KR100224951B1 - 15-데옥시프로스타글란딘유도체 - Google Patents

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시오노 요시히코
시오노기세이야쿠가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 15-데옥시프로스타글란디 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
이루어진 그룹중에서 선택된 5-원 환이며;
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 C6-C12알킬, C6-C12알케닐 또는 C6-C12알카디에닐 이며;
단, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물중에서 일반식
메틸이다)의 화합물은 제외된다.
본 발명은 또한 15-데옥시프로스타글란딘 유도체를 활성성분으로서 포함하는, 안압 강하제로서 유용한 약제에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
15-데옥시프로스타글란딘 유도체
[발명의 상세한 설명]
[발명의 분야]
본 발명은 15-데옥시프로스타글란딘 유도체 및 이를 함유한 약학 조성물에 관한 것이다.
[발명의 배경]
프로스타글란딘은 동물 조직내에서 생합성 경로를 통해 아라키돈산과 같은 에이코사폴리에노산으로부터 유도된 생리학적 활성물질의 분류이며, 기본 화학구조로서 하기 구조식의 프로스타노산을 갖는다 :
프로스타글란딘은 다양한 조직내에서 생합성을 통해 제조되며, 몇가지 부류로 분류된다. 따라서, 프로스타글란딘은 5원 환 잔기에 결합한 산소원자의 위치 및 환 잔기내의 이중결합 위치에 따라 A 내지 J 그룹으로 분류된다. 다르게는, 프로스타글란딘은 측쇄내의 이중결합 갯수에 따라 3 그룹으로 분류될 수 있다. 그 결과로서, 프로스타글란딘은 상기 2 가지 분류법에 따라 PGA2, PGE1, PGF2α로서 나타낸다.
프로스타글란딘은 총괄하여, 예를들면 혈관 확장 작용, 혈소판 응집-억제 작용, 자궁 수축 작용, 운동 자동-촉진 작용등을 비롯한 다양한 생체작용을 가지고 있다.
또한, 몇가지 프로스타글란딘은 안압-강하(intraocular pressure-reducing) 작용을 가지고 있다. 예를들면, 일본국 특허 출원 공개공보 제 1418/1984 호에는, PGF2α가 높은 안압-강하 작용을 가지고 있고, 15-케토-PGF2α가 좀 약하긴 하지만 동일한 작용을 가지고 있다고 기재되어 있다. 그러나, 이러한 천연 프로스타글란딘은 화학적 및 생물학적으로 불안정하며 쉽게 대사 분해되는데, 그 이유는 천연 프로스타글란딘이 13 위치와 14 위치사이에 이중결합을, 또한 ω 쇄의 15 위치에 하이드록시 그룹을 포함하는 불안정한 알릴 알콜 잔기를 화학 구조내에 함유하기 때문이다.
프로스타글란딘의 대사산물인 13,14-디하이드로-15-케토프로스타글란딘은 불안정한 잔기를 함유하지 않는 화합물로서 공지되어 있으며, 안압-강하 작용을 갖는 유용한 화합물이라고 공지되어 있다.
본 발명의 발명자들은 안정하고 화화적으로 합성할 수 있는 다량의 프로스타글란딘 유도체를 선별함으로써 신규의 유용한 화합물을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(I)의 15-데옥시프로스타글란딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다 :
상기식에서,
이루어진 그룹중에서 선택된 5 원 환이고, R1은 수소 또는 저급 알킬이며, R2는 C6-C12알킬, C6-C12알케닐 또는 C6-C12알카디에닐이나, 단, 상기 일반식(I)의 화합물중에서 일반식
수소 또는 메틸이다)의 화합물은 제외된다.
R2의 정의에서 C6-C12알킬 이란 용어는 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실을 지칭한다. R2는 하나 이상의 이중결합을 함유한 불포화 탄화수소 쇄일 수 있고, 이중에서 C8-C10알케닐 또는 C8-C10알카디에닐이 바람직하다. 불포화 탄화수소 쇄의 구체적인 실례는 1-헥세닐, 2-헥세닐, 1,3-헥사디에닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 1,3-헵타디에닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 1,3-옥타디에닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 1,3-노나디에닐, 1-데케닐, 2-데케닐, 1,3-데카디에닐, 1-운데케닐, 2-운데케닐, 1,3-운데카디에닐, 1-도데케닐, 2-도데케닐 및 1,3-도데카디에닐이다.
일반식의 15-데옥시프로스타글린딘 유도체도 바람직하다.
일반식(I)의 15-데옥시프로스타글린딘 유도체에는 모든 입체이성체 및 그의 혼합물이 포함된다.
또다른 태양으로서, 본 발명은 안압 강하제로서 유용한 신규 제재를 제공한다. 본 발명의 발명자들은 15-위치의 하이드록시 그룹을 제거함으로써 통상의 프로스타글린딘으로부터 유도된 상기 통상적인 프로스타글린딘의 유도체가 특히 액상에서 통상의 프로스타글란딘보다 더욱 안정하고, 안압-강하 작용을 나타낸다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 이러한 유도체들의 신규한 용도를 제공한다. 특히, 상기 기재한 바와 같은 본 발명의 화합물들은 상당한 안압-강하 작용을 가지고 있으나, 결막의 충혈, 및 공지된 프로스타글란딘에서 가끔 관찰되는 안압의 초기 증가와 같은 어떠한 부작용도 나타내지 않는다. 따라서, 본 발명의 15-데옥시프로스타글란딘은 안구질환, 특히 증가된 안압에 의해 초래되는 것으로 추측되는 녹내장을 치료하는데 유용한 치료제일 수 있다.
본 명세서 및 특허청구범위에 사용한 15-데옥시프로스타글란딘 유도체 란 용어는 ω 쇄의 15 위치에 하이드록시그룹이 없는 천연 프로스타글란딘 (바람직하게는 PGA1, PGA2, PGB1, PGB2, PGE1, PCE2, PGE3, PGF1α, PGF2α, PGF3α, PGJ, 또는 PGJ2)으로부터의 임의의 유도체를 지칭한다. 상기 ω 쇄는 포화되거나 불포화될 수 있으며, 하나 이상의 이중결합 및/또는 삼중 결합을 가질 수 있다. 또한, 이중결합은 E형, Z형 또는 이의 혼합일 수도 있다. 그러나, α 쇄는 Z 형을, ω 쇄는 E 형을 갖는 것이 바랍직하다. 또한, 본 발명의 유도체에는 ω 쇄의 말단 탄소(20 위치)가 저급 알킬 또는 저급 알케닐에 결합된 유도체가 포함된다. 이 유도체는 2 내지 4개의 비대정 탄소원자를 가질 수 있다. 본 발명에는 모든 광학 이성체 및 이의 혼합물이 포함된다.
안압-강하제로서 유용한 본 발명의 15-데옥시프로스타글란딘 유도체중에서, 하기 일반식(I)을 갖는 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다 :
상기식에서,
선택된 5원 환이고, R1은 수소 또는 저급 알킬이며, R2는 C6e-C12알킬, C6-C12알케닐 또는 C6-C12알카디에닐이다.
가장 바람직한 유도체는 하기 일반식의 (5Z, 13E, 9S, 11R)-9,11-디하이드록시 -5,13-프로스타디에노산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르이다 :
상기 바람직한 유도체중에서, (5Z, 13E, 9S, 11R)-9,11-디하이드록시-5,13-프로스타디에노산의 나트륨 염이 수용해도 관점에서 특히 바람직하다.
하기 일반식의 (5Z, 13E, 9S, 11R)-9,11-디하이드록시-5,13-프로스타디에노산 및 그의 메틸 에스테르는 고만(Gorman)의 문헌[Proc., Natl., Acad., Sci., U.S.A. 74 vol., 9, 4007-4011]에 기재되어 있음을 인지해야 한다 :
그러나, 고만은 상기 화합물의 안압-강하재로서의 용도를 기재하지도 않고 제안하지도 않았다.
상기 언급한 바람직한 화합물의 카복시 잔기는 유리 카복실산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르일 수 있다. 이 염은, 예를들면 리튬 염, 나트륨 염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 트리에틸아민, 2-아미노부탄, 3급-부틸아민, 디이소프로필에틸아민, n-부틸메틸아민, n-부틸디메틸아민, 트리-n-부틸아민, 디사이클로헥실아민, N-이소프로필사이클로헥실아민, 트로메타민, 푸르푸릴아민, 벤질아민, 메틸벤질아민, 디벤질아민, N, N-디메틸 벤질아민, 2-클로로벤질아민, 4-메톡시벤질아민, 1-나프틸메틸아민, 디페닐벤질아민, 트리페닐아민, 1-나프틸아민, 1-아미노안트라센, 2-아미노안트라센, 데하이드로아비에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘과 같은 유기 염기 염, 라이신 또는 아르기닌 염과 같은 아미노산 염일 수 있다. 에스테르의 실례는 저급 앝킬 에스테르, 예를들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸 또는 펜틸 에스테르이다. 저급 알킬 에스테르 잔기는 임의적인 그룹으로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다 :
하기 일반식(IV)의 락톤을 할로겐화 금속으로 환원시켜 하기 일반식(III)의 락톨을 형성시킨다 :
상기식들에서, R 은 하이드록시-보호 그룹이고, R2는 상기 정의된 의미와 동일한 의미를 갖는다.
이어서, 생성된 락톨(III)을 위티그 반응의 조건하에 일라이드와 반응시켜 하기 일반식(II)의 화합물을 생성시킨다 :
상기식에서, R 및 R2는 상기 정의된 의미와 동일한 의미를 갖는다.
상기 화합물의 탈보호 및 선택적 에스테르화 또는 조염 반응(salification)에 이어서, PGF2α유형의 15-데옥시프로스타 글란딘 유도체를 수득할 수 있다. 하이드록시-보호 그룹은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley Sons, Inc., New York, p. 10, 1981]에 기재된 다양한 보호 그룹으로부터 선택될 수 있다. 보호 그룹의 실례는 메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 1-에톡시에틸, 벤질 및 p-메톡시벤질과 같은 앝킬 에테르 형성 보호 그룹, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴 및 t-부틸디페닐실릴과 같은 실릴 에테르 형성 보호 그룹, 아세틸, 벤조일, p-메틸벤조일 및 o-메톡시벤조일과 같은 에스테르 형성 보호 그룹이다.
출발물질로서 락톤(IV)은, 시판되는 코리(Corey) 락톤을 하기 기재된 방법을 사용하여 산화시킴으로써 수득한 알데하이드 유사체로부터 제조한다 :
(i) R2가 1-알케닐인 화합물(IV)의 합성
위티그 반응의 조건에서 상기 언급한 알데하이드와, 알킬트리페닐포스포늄 할라이드로부터 제조한 일라이드를 반응시킴으로써 화합물(IV)을 제조할 수 있다. 필요에 따라, 생성된 화합물 상에서 시스-트랜스 이성체화 반응을 수행할 수 있다.
(ii) R2가 알킬인 화합물(IV)의 합성
상기 방법(i)에서 수득한 락톤(IV)의 접촉 환원에 의해 화합물(IV)을 제조할 수 있다.
(iii) R2가 1-알케닐 이외의 불포화 알킬인 화합물(IV)의 합성.
위티그 반응의 조건에서, 보호된 하이드록시를 갖는 알킬트리페닐포스포늄 할라이드로부터 스득가능한 일라이드 또는 포르밀알킬렌트리페닐포스포란과 상기 알데하이드를 반응시킨다. 필요에 따라, 접촉 환원 또는 시스-트랜스 이성체화 반응을 수행할 수 있다.
보호된 하이드록시를 갖는 일라이드를 사용하는 경우, 탈보호 및 산화를 수행하여 포르밀 화합물을 형성시킨다. 이렇게 수득한 생성된 알데하이드를 방법(i)에 따라 처리함으로써 목적 화합물(IV)을 제조할 수 있다.
출발물질로서 PGF2α유형의 유도체를 사용함으로써 PGD2, PGE2, PGJ2또는 PGA2유형의 15-데옥시프로스타글란딘 유도체를 제조할 수 있다. 공정의 개략도는 하기 기재된 도식에 나타나 있다. 세부사항은 이후 기재된 실시예에 예시되어 있다.
본 발명의 15-데옥시프로스타글란딘 유도체는 투여를 위한 공지된 공정을 사용하여 국부적으로 또는 전신적으로 투여할 수 있다. 본 발명의 유도체는 경구투여, 동맥내투여, 정맥내투여, 피내투여, 근육내투여, 직장내투여 또는 안구투여에 적합한 투여 형태로 제형화할 수 있다.
최근, 본 발명자들은 카복시 잔기가 저급 알킬 에스테르인 화합물이 약리학적 활성의 관점에서 바람직하다는 것을 발견하였다. 그러나, 카복실산의 에스테르화는 수-용해성을 감소시킨다. 따라서, 점안액으로서 사용하기 위한 제제의 제조시, 에스테르 형태의 화합물은 유성 제제로 제형화하는 것이 바람직하거나, 또는 임의의 계면 활성제를 제제에 가하거나 임의의 친수성 그룹(예를들면 하이드록시, 또는 메톡시와 같은 저급 알콕시)을 화합물의 에스테르 잔기에 도임시킴으로써 화합물의 용해성을 개선시킬 수도 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 치료 목적 및 효과, 투여 방법, 또는 특수 환자의 연령 및 체중에 따라 변한다. 전형적으로, 경구 투여의 경우, 투여량은 약 200㎍/㎏/일 내지 약 20㎎/kg/일, 바람직하게는 약 1㎎/kg/일 내지 약 10㎎/kg/일이지만, 이러한 투여량으로 한정되지는 않는다. 녹내장 치료를 위한 안구적용의 경우, 투여량은 약 0.01㎍ 내지 약 1000㎍/안구/일, 바람직하게는 약 0.1㎍ 내지 약 200㎍/안구/일이고, 이 투여량은 적용시 1 내지 5회 분량으로 나눌 수도 있다.
[실시예]
하기 기재된 실시예들은 본 발명의 특정 태양을 구체적으로 예시하는 방법으로 제시되어 있다. 이 실시예들은 단지 대표적인 것이며, 어떠한 과정에서도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
[실시예 1]
(1S, 6R, 7R )-2-옥사-3-옥소-6-[(1Z)-옥테닐]-7-테트라하이드로피 라닐옥시-시스-비사이클로[3.3.0]옥탄 (화합물 2)의 제조
헵틸트리테닐포스포늄 브로마이드 (3.78g, 8.58 밀리몰)를 테트라하이드로푸란(23㎖)중에 현탁시키고, 여기에 칼륨 3급-부톡사이드(0.873g, 7.79 밀리몰)를 빙-냉각하에 가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 10분동안 교반한다. 수득한 검은 오렌지색의 혼합물을 -78℃ 까지 냉각시키고, 여기에 코리(E.J. Corey), 시라하마(H. Shirahama), 야먀모또(H. Yamamoto), 데라시마(S. Terashima), 벤카테스왈루(A. Venkateswarlu) 및 샤야프(T.K. Schaaf)의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 93, 1490(1971)]에 따른 코리(Corey) 락톤으로부터 제조한(1S, 6R, 7R)-2-옥사-3-옥소-6-포르밀-7-테트라하이드로피라닐옥시-시스-비사이클로[3.3.0]-옥탄(화합물 1)(0.99g, 3.89 밀리몰)의 테트라하이드로푸란중의 용액 10㎖를 가한다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 교반하면서 30분에 걸쳐 실온까지 가온시킨다. 실온에서 1시간동안 더 교반한 후, 염화 암모늄 수용액을 가한다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 에테르-에틸아세테이트(2 : 1)로 추출한다. 추출물을 희석된 염산, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 연속적으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발제거한다. 생성된 갈색의 반고상 물질(3.1g)을 1 : 7 내지 1 : 3의 에틸 아세트이트: n-헥산으로 용출하면서 실리카겔(39g)상에서 크로마토그라피하여 600㎎의 조질 생성물을 수득한다. 생성물을 Lobar 컬럼(에틸 아세테이트 : n-헥산=1 : 3)을 사용하여 정재하여, 무색의 오릴로서 484㎎의 표제 화합물 2 를 수득한다(수율 37%).
[실시예 2]
(1S, 6R, 7R )-2-옥사-3-옥소-6-[(1E)-옥테닐]-7-테트라하이드로피라닐옥시-시스-비사이클로[3,3,0]옥탄 (화합물 3)의 제조
실시예 1에서 수득한 화합물 2(336㎎, 1 밀리몰)를 벤젠(15㎖)중에 용해시키고, 여기에 5-머캅토-1-메틸테트라졸디설파이드(115㎎, 0.5 밀리몰) 및 α,α'-아조비스-이소부티로니트릴(16㎎, 0.1 밀리몰)을 가하며, 이 혼합물을 10 시간동안 교반하면서 환류시킨다. 반응 혼합물을 수성 탄산나트륨으로, 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키며, 용매를 증발제거한다. 생성된 무색의 오일(400㎎)을 1 : 7 내지 1 : 5의 에틸 아세테이트: n-헥산으로 용출하면서 실리카겔(10g)상에서 크로마토그라피하여 조질 생성물(260㎎)을 수득한다. 이 생성물을 Lobar 컬럼 (에틸 아세테이트: n-헥산=1 : 3)으로 더 정제하여 무색의 오일로서 202㎎ 의 표제 화함물 3 을 수득한다 (수율 60%).
[실시예 3]
(5Z, 13E, 9S, 11R)-9-하이드록시-11-테트라하이드로피라닐옥시-5,13-프로스타디에노산(화합물 5)의 제조
상기 수득한 화합물 3(336㎎, 1 밀리몰)을 톨루엔(12㎖)중에 용해시키고, 여기에 툴루엔중의 1M 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(1.1㎖, 1.1밀리몰)를 -78℃ 에서 가한다. 이 용액을 동일한 온도에서 1 시간동안 교반하고, 이어서 여기에 수성 염화암묘늄을 가하고, 온도를 실온까지 가온한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척 하며, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 증발제거한다. 잔사(340㎎)을 1 : 2 의 에틸 아세테이트: n-헥산으로 용출하면서 실리카겔(3.4g)상에서 크로마토그라피하여 무색의 오일로서 락톨 4(314㎎, 93%)를 수득한다. IR (CHCl3); 3610, 3390㎝-1
4-카복시부틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.219g, 2.76 밀리몰)를 테트라하이드로푸란(15㎖)중에 현탁시킨 후, 여기에 칼륨 3급-부톡사이드 (680㎎, 6.07 밀리몰)를 빙-냉각하에 가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 10분동안 교반한다. 생성된 적색의 혼합물을 -30℃ 까지 냉각시키고, 여기에 테트라 하이드로푸란중의 상 수득한 락톨 4(310㎎, 0.92 밀리몰)의 용액 6㎖를 가한다. 냉각욕을 제거한 후, 반응 혼합물을 교반하면서 실온까지 가온시키고, 1시간동안 더 교반한다. 생성된 황색의 혼합물에 물중의 염화암모늄 용액을 가하고, 이 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 빙수를 잔사에 가하고, 이 혼합물을 희석된 염산을 사용하여 냉각하에 pH 4 내지 5 까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세트이트 층을 수성 탄산나트륨으로 추출하고, 수층을 다시 pH 4 내지 5 까지 산성화시킨 후, 염화메틸렌과 에틸 아세테이트와 혼합물(2 : 1)로 추출한다. 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 증발 제거하여 790㎎ 의 반결정성 생성물을 수득한다. 이 생성물에 에틸 에테르를 가하고, 용해된 일부분을 여과하며, 용매를 증발 제거하여 288㎎ 의 조질 생성물을 수득한다. 생성물을 1 : 10 내지 1 : 3의 에틸 아세테이트: n-헥산으로 용출하면서 규산(8.6g)상에서 크로마토그라피하여 무색의 오일로서 234㎎ 의 표제 화합물을 수득한다(수율 60%).
[실시예 4]
(5Z, 13E, 9S, 11R)-9,11-디하이드록시-5,13-프로스타디에노산(화합물 6)의 제조
상기 수득한 화합물 5(205㎎, 0.485 밀리몰)를 아세트산, 물 및 테트라하이드로푸란의 혼합물(65 : 35 : 10) 4㎖ 에 용해시킨다. 이 혼합물을 40 내지 45℃ 에서 1시간 30분동안 가열하면서 교반하고, 진공에서 증발건조시킨다. 잔사(184㎎)를 1 : 5 내지 1 : 1의 에틸 아세테이트: n-헥산으로 용출하면서 규산(5.5g)상에서 크로마토그라피하여 무색의 오일로서 149㎎ 의 표제 화합물 6 을 수득한다(수율 91%).
[실시예 5]
(5Z, 13E, 9S, 11R)-9,11-디하이드록시-5,13-프로스타디에노산 메틸 에스테르 (화합물 7)의 제조
상기 수득한 화합물 6 (104mg, 0.307 밀리몰)을 아세토니트릴(5㎖)중에 용해시키고, 여기에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운덴센(70㎕, 0.46 밀리몰)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 15분동안 교반한다. 이어서, 여기에 요오드화 메틸(0.19㎖, 3 밀리몰)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반한 후 진공에서 농축시킨다. 잔사에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 희석된 염산, 수성 아황산나트륨 및 염수로 연속적으로 세척한 후 무수 황산마그네슘상에서 건조 시킨다. 용매를 증발제거한 후, 113㎎ 부의 잔사를 Lobar 컬럼(에틸 아세테이트: n-헥산=1 : 1)을 사용하여 정제하여, 무색의 오일로서 103㎎ 의 표제 화합물 7 을 스득한다(수율 95%).
[실시예 6]
(5Z, 13E, 9S, 11R)-9,11-디하이드록시-5,13-프로스타디에노산이소프로필 에스테르(화합물 8)의 제조
상기 수득한 화합물 6 (33㎎, 0.1 밀리몰)을 아세토니트릴(1㎖)중에 용해시키고, 여기에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운덴센 (40㎕, 0.3 밀리몰) 및 이어서 이소프로필 요오다이드 (0.19㎕, 1 밀리몰)를 가함을 제외하고, 실시예 5 에 기재된 공정과 유사한 공정으로 표제 화합물 8 을 무색의 오일로서 수득한다(36㎎, 95%).
[실시예 7]
화합물 6 의 안정성을 증명하기 위한 시럼 [(5Z, 13E, 9S, 11R)-9,11-디하이드록시-5,13-프로스타디에노산 (화합물 6)의 형성]
상기 수득한 화합물 7 (73㎎, 0.207 밀리몰)을 2㎖의 메탄올중에 용해시킨다. 여기예 1㎖ 의 1N 수산화칼륨 수용액을 가하고, 이 혼합물을 교반하면서 1 시간동안 환류시킨다. 용액을 농축시켜 메탄올을 제거한 후, 잔사를 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 이 수용액을 냉각시키면서 희석된 염산을 가하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 이어서, 용매를 증발제거하여 70㎎의 조질 생성물을 수득한다. 생성물을 1 : 1 의 에틸 아세테이트: N-헥산으로 용출하면서 규산 (2g)상에서 크로마토그라피하여 무색의 오일로서 표재 화합물(68mg, 97%)을 수득한다.
상기 반응은 하기 도식에 예시되어 있다.
[실시예 8]
(1S, 6R, 7R)-2-옥사-3-옥소-6-[(1Z)-데세닐]-7-테트라하이드로피라닐옥시-시스-비사이클로[3.3.0]옥탄 (화합물 2' )의 제조
노닐트리테닐포스포늄 브로마이드 (3.85g, 8.20 밀리몰)를 25㎖ 의 테트라하이드로푸란중에 현탁시키고, 여기에 0.836g (7.46 밀리몰)의 칼륨 3급-부톡사이드를 가하며, 이 혼합물을 동일한 온도에서 10 분동안 교반한다. 여기서 수득한 진한 오렌지색의 혼합물을 -78℃ 까지 냉각시키고, 여기에 테트라하이드로푸란중의 상기 수득한 화합물 1 (0.95g, 3.74 밀리몰)의 용액 10㎖ 를 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 1에 기재된 공정과 유사한 공정에 따라 처리하여 무색의 오일로서 표제 화합물 2' (573㎎, 42%)를 수득한다.
[실시예 9]
(1S, 6R, 7R)-2-옥사-3-옥소-6-[(1E)-데세닐]-7-테트라하이드로피라닐옥시-시스-비사이클로[3.3.0]옥탄 (화합물 3')의 제조
상기 수득한 화합물 2' (566㎎, 1.55 밀리몰)를 30㎖ 의 벤젠중에 용해시키고, 여기에 5-머캅토-1-메틸테트라졸 디설파이드((180㎎, 0.78 밀리몰) 및 α,α'-아조비스-이소부티로니트릴(25㎎,0.15 밀리몰)을 가하며, 이 혼합물을 2.5 시간동안 교반 하면서 환류시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 2 의 공정과 유사한 공정에 따라 처리하여 무색의 오일로서 화합물 3' (383㎎, 67%)를 수득한다.
[실시예 10]
(5Z, 13E, 9S, 11R)-20-에틸-9-하이드록시-11-테트라하이드로피라닐옥시-5,13-프로스타디에노산 (화합물 5' )의 제조
상기 수득한 화합물 3' (398㎎, 1.09 밀리몰)를 14㎖ 의 톨루엔중에 용해시키고, 여기에 톨루엔중의 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(1, 2 밀리몰)의 1M 용액 1.2㎖ 를 -78℃에서 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 3의 공정과 유사한 공정에 따라 처리하여 무색의 오일로서 화합물 4' (395㎎, 98%)를 수득한다.
IR (CHCl3); 3600, 3390㎝-1
4-카복시 부틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.409g, 3.18 밀리몰)를 테트라하이드로푸란(15㎖ )중에 현탁시키고, 칼륨 3급-부톡사이드 (780mg, 6.99 밀리몰)를 빙냉하에 가하며, 이 혼합물을 동일한 온도에서 10 분동안 교반한다. 이어서 수득한 적색의 혼합물을 -30℃ 까지 냉각시키고, 이 혼합물에 테트라 하이드로푸란중의 상기 수득한 락톨 화합물 4' (388㎎, 1.06 밀리몰)의 용액 10㎖를 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 3의 공정과 유사한 공정에 따라 처리하여 무색의 오일로서 표제 화합물 5' (304㎎, 64%)를 수득한다.
[실시예 11]
(5Z, 13E, 9S, 11R)-20-에틸-9,11-디하이드록시-5,13-프로스타디에노산 (화합물 6' )의 제조
상기 수득한 화합물 5' (297㎎, 0.66 밀리몰)를 아세트산, 물 및 테트라하이드로푸란의 혼합물 (65 : 35 : 10) 6㎖ 중에 용해시키고, 이 용액을 40 내지 45℃ 에서 2 시간동안 교반하면서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 4의 공정과 유사한 공정에 따라 처리하여 무색의 오일로서 표제 화합물 6' (194㎎, 80%)를 수득한다.
[실시예 12]
(5Z, 13E, 9S, 11R)-20-에틸-9,11-디하이드록시-5,13-프로스타디에노산 이소프로필 에스테르(화합물 8' )의 제조
상기 수득한 화합물 6' (37㎎, 0.1 밀리몰)를 아세토니트릴(1㎖)중에 용해시키고, 여기에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운덴센 (75㎕, 0.5 밀리몰) 및 이소프로필 요오다이드 (0.29㎖, 3 밀리몰)를 연속적으로 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 5의 공정과 유사한 공정에 따라 처리하여 무색의 오일로서 표제 화합물 8' (35㎎, 85%)를 수득한다.
실시예 1 내지 12 에 기재된 반응들을 예시하는 포괄적인 도식은 하기에 나타나 있다.
△-3-PG 를 제조하기 의한 반응도식
(실시예 1 내지 12)
[실시예 13]
(1S, 6R, 7R)-2-옥사-3-옥소-6-옰 7-테트라하이드로피라닐옥시-시스-비아싱클로[3.3.0]옥탄 (화합물 9)의 제조
상기 수득한 화합물 2 (405㎎, 1.20 밀리몰)를 메탄올 (10㎖)중에 용해시키고, 여기에 5% 팔라듐-탄소(80㎎)를 가하며, 이 혼합물을 1 시간동안 1 기압의 수소하에 교반한다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시킨 후 잔사를 1 : 10 내지 1 : 3 의 에틸 아세테이트: n-헥산으로 용출하면서 실리카겔(4g)상에서 크로마토그라피하여 무색의 오일로서 표제 화합물 2(393㎎, 97%)를 수득한다.
[실시예 14]
(5Z, 9S, 11R)-9-하이드록시-11-테트라하이드로피라닐옥시-5-프로스테노산 (화합물 11)의 제조
상기 수득한 화합물 9 (378㎎, 1.12 밀리몰)를 톨루엔(12㎖)중에 용해시키고, 여기에 톨루엔중의 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드의 1M 용액 (1.23㎖, 1.23 밀리몰)을 -78℃ 에서 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 3의 공정과 유사한 공정에 따라 처리하여 무색의 오일로서 락톨 10 (370㎎, 97%)을 수득한다.
4-카복시부틸트리페닐포스포늄 브로마이드(1.427g, 3.21 밀리몰)를 테트라하이드로푸란(15㎖)중에 현탁시키고, 여기에 칼륨 3급-부톡사이드 (794㎎, 7.06 밀리몰)를 빙-냉각하에 가하며, 이 혼합물을 동일한 온도에서 10 분동안 교반한다. 이어서 수득한 적색의 혼합물을 -30℃ 까지 냉각시키고, 이 혼합물에 테트라 하이드로푸란중의 상기 수득한 락톨 10 (365㎎, 1.07 밀리몰)의 용액 7㎖ 를 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 3의 공정과 유사한 공정에 따라 처리하여 무색의 오일로서 표제 화합물 11 (317㎎, 70%)을 수득한다.
[실시예 15]
(5Z, 9S, 11R)-9,11-디하이드록시-5-프로스테노산 12의 제조
상기 수득한 화합물 11 (220㎎, 0.518 밀리몰)을 아세트산-물-테트라하이드로푸란의 혼합물 (65 : 35 : 10) 4㎖ 중에 용해시키고, 이 용액을 40 내지 45℃ 에서 1 시간 30 분동안 교반하면서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 4 의 공정과 유사한 공정에 따라 처리하여 무색의 오일로서 표제 화합물 12 (156㎎, 88%)를 수득한다.
[실시예 16]
(5Z, 9S, 11R)-9,11-디하이드록시-5-프로스테노산 이소프로필에스테르 (화합물 13)의 제조
상기 수득한 화합물 12 (80㎎, 0.235 밀리몰)을 아세토니트릴(3㎖)중에 용해시키고, 여기에 1,8-디아자비사이클로 [5.4.0]-7-운덴센 (0.21㎖, 1.4 밀리몰) 및 이소프로필 요오다이드 (0.69㎎. 7.0 밀리몰)을 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 5 의 공정과 유사한 공정에 따라 처리하여 무색의 오일로서 표제 화합물 12 (82㎎, 91%)을 수득한다.
실시예 13 내지 16 에 기재된 반응들을 예시하는 포괄적인 도식은 하기에 나타나 있다.
포화 PG 의 제조를 위한 반응도식
(실시예 13 내지 16)
[실시예 17]
(1S, 6R, 7R)-2-옥사-3-옥소-6-[7-3급-부틸디메틸실릴옥시-(1Z)-헵테닐]-7-테트라하이드로피라닐옥시-시스-비사이클로[3.3.0]옥탄(화합물 14)의 제조
(6-3급-부틸디메틸실릴옥시헥실 )-트리페닐포스포늄
브로마이드 (2.56g, 4.59 밀리몰)를 테트라하이드로푸란(26㎖)중에 용해시킨 후, 여기에 칼륨-3급-부톡사이드 (467㎎, 4.17 밀리몰)를 빙-냉각하에 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 10 분동안 교반 한다. 이어서 수득한 진한 오렌지색의 혼합물을 -78℃ 까지 냉각시키고, 여기에 테트라하이드로푸란중의 상기 수득한 화합물 1 (530㎎, 2.08 밀리몰)의 용액 6㎖를 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 1의 공정과 유사한 공정에 따라 처리하여 무색의 오일로서 표제 화합물 14 (520㎎, 55%)를 수득한다.
[실시예 18]
(1S, 6R, 7R)-옥사-3-옥소-6-(7-3급-부틸디메틸실릴옥시헵틸)-7-테트라하이드로피라닐옥시-시스-비사이클로[3.3.0]옥탄 (화합물 15)의 제조
상기 수득한 화합물 14 (335㎎, 0.741 밀리몰)를 메탄올(10㎖)중에 용해시키고, 여기에 5% 팔라듐-탄소(67㎎)를 가하며, 이 혼합물을 1기압에서 1 시간동안 수소하에 교반한다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 무색의 오일로서 표제 화합물 15 (320㎎, 97%)를 수득한다.
[실시예 19]
(1S, 6R, 7R)-2-옥사-3-옥소-6-(7-하이드록시헵틸)-7-테트라하이드로피라닐옥시-시스-비사이클로[3.3.0]옥탄 (화합물 16)의 제조
상기 수득한 화합물 15 (320㎎, 0.704 밀리몰)를 테트라하이드로푸란(4㎖)중에 용해시키고, 여기에 테트라하이드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 (0.845㎖, 0.845 밀리몰)을 실온에서 가하며, 이 혼합물을 3 시간동안 교반한다. 여기에 아세트산 (40㎕, 0.668 밀리몰)을 냉가하에 가한 후, 반응 혼합물을 증발건조시킨다. 잔사를 1 : 3 내지 1 : 2 의 에틸 아세테이트: n-헥산으로 용출하면서 실리카겔(7.2g)상에서 크로마토그라피 하여 무색의 오일로서 표제 화합물 16 (224㎎, 93%)을 수득한다.
[실시예 20]
(1S, 6R, 7R)-2-옥사-3-옥소-6-(6-포르밀헥실)-7-테트라하이드로피 라닐옥시-시스-비사이클로[3.3.0]옥탄 (화합물 17)의 제조
35㎕(0.4 밀리몰)의 옥살릴 클로라이드를 염화메틸렌(1㎖)중에 용해시키고, 여기에 염화메틸렌중의 디메틸설폭사이드 (57㎕, 0.8 밀리몰)의 용액 1㎖를 -60℃ 에서 가하며, 이 혼합물을 동일한 온도에서 10 분동안 교반한다. 여기에 염화메틸렌중의 상기 수득한 화합물 16 (68㎎, 0.2 밀리몰)의 용액 2㎖ 및 트리에틸아민(0.8 밀리몰) 0.11㎖ 를 연속적으로 가한 후, 냉욕을 제거한다. 반응을 0℃ 까지 가온시키고, 물을 생성된 흰색의 현탁액에 가하며, 이 혼합물을 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 희석된 염산, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 이어서, 용매를 증발 제거하여 무색의 오일로서 표제 화합물 17 (68㎎, 정량적임)을 수득한다.
[실시예 21]
(1S, 6R, 7R)-2-옥사-3-옥소-6-(7-옥테닐 )-7-테트라하이드로피라닐옥시-시스-비사이클로[3.3.0]옥탄 (화합물 18)의 제조
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (642㎎, 1.79 밀리몰)를 테트라하이드로푸란(4㎖)중에 현탁시키고, 여기에 1.6M n-부틸리튬-헥산 용액(1.0㎖, 1.6 밀리몰)을 빙-냉각하에 가하며, 이 혼합물을 동일한 온도에서 10 분동안 교반한다. 이어서 수득한 황색의 혼합물을 -78℃ 까지 냉각시키고, 이 혼합물에 테트라 하이드로푸란중의 상기 수득한 화합물 17 (66㎎, 0.195 밀리몰)의 용액 2㎖ 를 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 1의 공정과 유사한 공정에 따라 처리하여 무색의 오일로서 표제 화합물 18(24mg, 37%)을 수득한다.
[실시예 22]
(5Z, 9S, 11R)-9-하이드록시-11-테트라하이드로피라닐옥시-5,19-프로스타디에노산 (화합물 20)의 제조
상기 수득한 화합물 18(62㎎, 0.184 밀리몰)을 톨루엔 (2㎖)중에 용해시키고, 여기에 톨루엔층의 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드의 1M 용액(0.20㎖, 0.20 밀리몰)을 -78℃ 에서 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 3의 공정과 유사한 공정에 따라 처리하여 무색의 오일로서 락톨 19 (50㎎, 80%)를 수득한다.
4-카복시부틸트리페닐포스포늄 브로마이드(196㎎, 0.442 밀리몰)를 테트라하이드로푸란(2㎖)중에 현탁시키고, 여기에 칼륨 3급-부톡사이드 (99㎎, 0.884 밀리몰)를 빙-냉각하에 가하며, 이 혼합물을 10 분동안 교반한다. 이어서 수득한 진한 오렌지색의 혼합물을 -30℃ 까지 냉각시키고, 이 혼합물에 테트라하이드로푸란중의 상기 수득한 락톨 19 (50㎎, 0.148 밀리몰)의 용액 1㎖ 를 가한다. 이이서, 반응 혼합물을 실시예 3 의 공정과 유사한 공정에 따라 처리하여 무색의 오일로서 표제 화합물 20 (34㎎, 55%)을 수득한다.
[실시예 23]
(5Z, 9S, 11R)-9,11-디하이드록시-5,19-프로스타디에노산(화합물 21)의 제조
상기 수득한 화함물 20(31㎎, 0.073 밀리몰)을 아세트산-물-테트라하이드로푸란의 혼합물(65 : 35 : 10) 1㎖ 중에 용해시키고, 이 용액을 40 내지 45℃ 에서 1 시간 15 분동안 교반하면서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 4 의 공정과 유사한 공정에 따라 처리하여 무색의 오일로서 표제 화합물 21 (22㎎, 89%)을 수득한다.
실시예 17 내지 23에 기재된 반응들을 예시하는 표괄적인 도식은 하기에 나타나 있다.
△ 19 -PG의 제조를 위한 반응도식
(실시예 17 내지 23)
[실시예 24]
(1S, 6R, 7R )-2-옥사-3-옥소-6-[2-포르밀-(1E )-에테닐]-7-테트라 하이드로피라닐옥시-시스-비사이클로[3.3.0]옥탄 (화합물 22)의 제조
상기 수득한 화합물 1 (4.0g, 15.73 밀리몰) 및 트리페닐포스포라닐리덴 아세트알데하이드 (5.75g, 18.88 밀리몰)를 벤젠(50㎖)중에 용해시키고, 이 혼합물을 1시간 30 분동안 교반 하면서 환류시키며, 용매를 증발제거한다. 잔사를 Lobar 컬럼(에틸 아세테이트: n-헥산=7 : 3)을 사용하여 정제하여 연한 황색의 오일로서 표제 화합물 22 (3.29g, 59%)를 수득한다.
[실시예 25]
(1S, 6R, 7R )-2-옥사-3-옥소-6-(2-포르밀에틸)-7-테트라하이드로피 라닐옥시-시스-비사이클로[3.3.0]옥탄 (화합물 23)의 제조
상기 수득한 화합물 22 (3.0g, 10.70 밀리몰)를 에틸 아세테이트(60㎖)중에 용해시키고, 여기에 10% 팔라듐-탄소 (0.3g)를 가하며, 이 혼합물을 30분동안 1 기압의 수소하에 교반한다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 표제 화합물 23 (3.0g, 99%)을 수득한다.
[실시예 26]
(1S, 6R, 7R )-2-옥사-3-옥소-6-[(3Z)-옥테닐]-7-테트라하이드로 피닐옥시-시스-비사이클로[3.3.0]옥탄 (화합물 24)의 제조
펜틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (8.27g, 20 밀리몰)를 테트라하이드로푸란(50㎖)중에 현탁시키고, 여기에 칼륨 3급-부톡사이드(2.69g, 24 밀리몰)를 빙-냉각하에 가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 30 분동안 교반한다. 이어서 수득한 진한 오렌지색의 혼합물을 -78℃ 까지 냉각시키고 여기에 테트라하이드로푸란중의 상기 수득한 화합물 23 (2.82g, 10 밀리몰)의 용액 10㎖ 를 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 1의 공정과 유사한 공정에 따라 처리하여 무색의 오일로서 표제 화합물 24(2.0g, 60%)를 수득한다.
[실시예 27]
(1S, 6R, 7R )-2-옥사-3-옥소-6-[(3E)-옥테닐]-7-테트라하이드로피라닐옥시-시스-비사이클로[3.3.0]옥탄 (화합물 25)의 제조
상기 수득한 화합물 24 (1.30g, 3.86 밀리몰)를 벤젠(20㎖)중에 용해시키고, 여기에 5-머캅토-1-메틸테트라졸 디설파이드(0.44g, 1.93 밀리몰) 및 α,α'-아조비스-이소부티로니트릴(63㎎, 0.386 밀리몰)을 가하며, 혼합물을 2 시간동안 교반하면서 환류시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 2 의 공정과 유사한 공정에 따라 처리하여 무색의 오일로서 표제 화합물 25 (1.05g, 80%)를 수득한다.
[실시예 28]
(5Z, 15E, 9S, 11R)-9-하이드록시-11-테트라하이드로피라닐옥시-5,15-프로스타디에노산 (화합물 27)의 제조
상기 수득한 화합물 25 (336㎎, 1.0 밀리몰)를 톨루엔 (12㎖)중에 용해시키고, 여기에 톨루에중의 1M 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 (1.1㎖, 1.1 밀리몰)를 -78℃ 에서 가한다. 이어서, 이 혼합물을 실시예 3의 공정과 유사한 공정에 따라 처리하여 락톨 26(285㎎, 84%)을 수득한다.
4-카복시 부틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.12g, 2.53 밀리몰)를 테트라하이드로푸란(15㎖)중에 현탁시킨 후, 여기에 칼륨 3급-부톡사이드 (623㎎m 5.56 밀리몰)를 빙-냉각하에 가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 30 분동안 교반한다. 생성된 적색의 혼합뭍을 -30℃ 까지 냉각시키고, 여기에 테트라하이드로푸란중의 상기 수득한 락톨 26 (285㎎, 0.843 밀리몰)의 용액 6㎖를 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 3의 공정과 유사한 공정에 따라 처리하여 무색의 오일로서 210㎎의 표제 화합물을 수득한다(수율 59%).
[실시예 29]
(5Z, 15E, 9S, 11R)-9,11-디하이드록시-5,15,-프로스타디에노산 (화합물 28)의 제조
상기 수득한 화합물 27 (200㎎, 0.474 밀리몰)을 아세트산, 물 및 테트라하이드로푸란의 혼합물 (65 : 35 : 10) 3㎖ 중에 용해시킨다. 혼합물을 40 내지 45℃ 에서 1 시간 30 분동안 교반하면서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 4 의 공정 유사한 공정에 따라 처리하여 무색의 오일로서 128㎎ 의 표제 화합물 28을 수득한다(수율 80%).
[실시예 30]
(5Z, 15E, 9S, 11R)-9,11-디하이드록시-5,15,-프로스타디에노산이소프로필 에스테르(화합물 29)의 제조
상기 수득한 화합물 28 (237㎎, 0.70 밀리몰)을 아세토니트릴(3㎖)중에 용해시키고, 여기에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 (0.178㎖, 1.2 밀리몰) 및 이소프로필 요오다이드 (0.12㎖, 1.2 밀리몰)를 가하며, 이 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 5의 공정과 유사한 공정에 따라 처리하여 무색의 오일로서 266㎎ 의 표제 화함물 29를 수득한다(정량적임).
[실시예 31]
(1S, 6R, 7R)-2-옥사-3-옥소-6-[(3Z)-데세닐]-7-테트라하이드로피라닐옥시-시스-비사이클로[3.3.0]옥탄 (화합물 24')의 제조
헵틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (10.94g, 24.8 밀리몰)를 테트라하이드로푸란(50㎖)중에 현탁시키고, 여기에 칼륨 3급-부톡사이드 (3.33g, 29.76 밀리몰)를 빙-냉각하에 가하며, 이 혼합물을 동일한 온도에서 30 분동안 교반한다. 이어서 수득한 진한 오렌지색의 혼합물을 -78℃ 까지 냉각시키고, 여기에 테트라하이드로푸란중의 상기 수득한 화합물 23 (3.5g, 12.4 밀리몰)의 용액 10㎖ 를 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 1 의 공정과 유사한 공정에 따라 처리하여 무색의 오일로서 표제 화합물 24' (2.09g, 46%)를 수득한다.
[실시예 32]
(1S, 6R, 7R)-2-옥사-3-옥소-6-[(3E)-데세닐]-7-테트라하이드로피라닐옥시-시스-비사이클로[3.3.0]옥탄 (화합물 25')의 제조
상기 수득한 화합물 24' (1.0g, 2.74 밀리몰)를 벤젠(20㎖)중에 용해시키고, 여기에 5-머캅토-1-메틸테트라졸 디설파이드 (316㎎, 1.37 밀리몰) 및 α,α'-아조비스-이소부티로니트릴 (45㎎, 0.274 밀리몰)을 가하며, 이 혼합물을 2 시간동안 교반 하면서 환류시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 2 의 공정과 유사한 공정에 따라 처리하여 무색의 오일로서 표제 화합물 25' (320㎎, 32%)를 수득한다.
[실시예 33]
(5Z, 15E, 9S, 11R)-20-에틸-9-하이드록시-11-테트라하이드로피라닐옥시-5,15-프로스타디에노산(화합물 27')의 제조
상기 수득한 화합물 25' (550㎎, 1.51 밀리몰)를 톨루엔(20㎖)중에 용해시키고, 여기에 톨루엔층의 1M 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 (1.66㎖. 1.66밀리몰)를 -78℃ 에서 가한다.
이어서, 혼합물을 실시예 3 의 공정과 유사한 공정에 따라 처리하여 락톨 26' (550㎎, 99%)를 수득한다.
4-카복시부틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.33g, 3.0 밀리몰)를 테트라하이드로푸란(15㎖ )중에 현탁시킨 후, 여기에 칼륨 3급-부톡사이드 (672㎎, 6.0 밀리몰)를 빙-냉각하에 가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 30 분동안 교반한다. 생성된 적색의 혼합물을 -30℃ 까지 냉각시키고, 여기에 테트라하이드로푸란중의 상기 수득한 락톨 26' (550㎎, 1.50 밀리몰)의 용액 15㎖ 를 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 3의 공정과 유사한 공정에 따라 처리하여 무색의 오일로서 484㎎ 의 표제 화합물 27' 를 수득한다(수율 72%)
[실시예 34]
(5Z, 15E, 9S, 11R)-20-에틸-9,11-디하이드록시-5,15-프로스타디에노산 (화합물 28')의 제조
상기 수득한 화합물 27' (242㎎, 0.537 밀리몰)를 아세트산, 물 및 테트라하이드로푸란의 혼합물 (65 : 35 : 10) 3㎖ 중에 용해시킨다. 이 혼합물을 40 내지 45℃ 에서 1 시간 30 분동안 교반하면서 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 4 의 공정과 유사한 공정에 따라 처리하여 무색의 오일로서 87㎎ 의 표제 화합물 28' 를 수득한다(수율 44%).
[실시예 35]
(5Z, 15E, 9S, 11R)-20-에틸-9,11-디하이드록시-5,15-프로스타디에노산이소프로필에스테르 (화합물 29' )의 제조
상기 수득한 화함물 28' (87㎎, 0.237 밀리몰)를 아세트니트릴 (2㎖)중에 용해시키고, 여기에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운덴센 (0.716㎖, 4.8 밀리몰) 및 이소프로필 요오다이드 (0.24㎖, 2.4 밀리몰)를 가한 후, 이 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 5 의 공정과 유사한 공정에 따라 처리하여 무색의 오일로서 62㎎ 의 표제 화합물 29' 를 수득한다(수율 64%).
실시예 24 내지 35에 기재된 반응들을 예시하는 포괄적인 도식이 하기에 나타나 있다.
△15-PG 의 제조를 위한 반응도식
[실시예 36]
(5Z, 13E, 9S, 11R)-9,11-디하이드록시-5,13-프로스타디에노산의 나트륨 염의 제조
상기 수득한 (5Z, 13E, 9S, 11R)-9,11-디하이드록시-5,13-프로스타디에노산, 즉 화합물 6 (169㎎,0.5 밀리몰)을 1N 수산화나트륨 수용액 (0.475㎖, 0.475 밀리몰)중에 용해시키고, 이 용액을 증류수(4㎖)로 희석하며, 이어서 희석된 용액을 여과한다. 여액을 8 시간에 걸쳐 동결건조시켜 무색의 결정(194㎎)을 수득한다. 이 물질을 디이소프로필 에테르로 연마시켜 여과한다. 생성된 필터 케이크를 디이소프로필 에테르로 세척하여 무색의 결정으로서 153㎎ 의 표제 화합물을 수득한다(수율 85%).
[실시예 37)
(5Z, 13E, 9S, 11R)-9,11-디하이드록시-5,13-프로스타디에노산 p-메톡시벤질 암묘늄의 제조
(5Z, 13E, 9S, 11R)-9,11-디하이드록시-5,13-프로스타 디에노산 (화합물 6)(208㎎, 0.615 밀리몰)을 무수 디에틸 에테르(3㎖)중에 용해시킨 후, 여기에 p-메톡시벤질아민 (85㎕, 0.645 밀리몰)을 가한다. 생성된 결정을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 무색의 결정(278㎎)을 수득한다. 생성물을 디클로로 메탄-디에틸 에테르로부터 재결정화하여 무색의 결정으로서 245㎎ 의 표제 화합물을 수득한다(수율 84%).
[실시예 38]
(1S, 6R, 7R)-2-옥사-3-옥소-6(2-메톡시비닐)-7-테트라하이드로피라닐옥시-시스-비사이클로[3.3.0]옥탄 (화합물 103)의 제조
메톡시메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 (13.2g, 38.4 밀리몰)를 테트라하이드로푸란(132㎖)중에 현탁시키고, 여기에 3급-부톡시화칼륨(4.32g, 38.4 밀리몰)을 빙냉하에 가하며, 이 혼합물을 동일한 온도에서 10 분동안 교반한다. 이렇게 수득한 적색의 혼합물을 -35℃ 까지 냉각시키고, 여기에 테틀하이드로푸란중의 상기 수득한 화합물 1 (4.9g, 9.2 밀리몰)의 용액 50㎖를 가한다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온까지 가온시키고, 여기에 염화암모늄의 수용액을 가하며, 이 혼합물을 진공에서 증발시켜 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거한다. 잔사를 에테르로 추출하고, 추줄물을 희석된 염산, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 연속적으로 세척한다. 이어서, 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발제거한다. 생성된 갈색의 고형 물질 (13.6g)을 1 : 1 의 에틸 아세테이트: n-헥산으로 용출하면서 실리카겔(139g)상에서 크로마토그라피하여 6.7g 의 황색 오일을 수득한다. 생성물을 Lobar 컬럼 (에틸 아세테이트: n-헥산=2 : 1을 사용하여 정제하여, 비닐 그룹에 대하여 기하이성체의 혼합물 무색의 오일로서 3.47g 의 표제 화합물 103 을 수득한다(수율 64%).
[실시예 39]
(1S, 6R, 7R)-2-옥사-3-옥소-6-포르멜메틸-7-테트라하이드로 피라닐옥시-시스-비사이클로[3.3.0]옥탄 (화합물 104)의 제조
상기 수득한 화합물 103(3.74g, 13.97 밀리몰)을 테트라하이드로푸란-물 (10 : 1, 66㎖ )중에 용해시키고, 이 용액에 초산수은(II)(5.34g, 16.77 밀리몰)을 가한 후, 이 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반한다. 이어서, 여기에 요오드화 칼륨(11.gg, 69.85 밀리몰)-물(20㎖)을 가한다. 이 혼합물을 30 분동안 교반하고, 진공에서 농축한다. 잔사를 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 수성 요오드화 칼륨 및 물로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키며, 이어서 용매를 증발제거하여 3.52g 의 표제 화합물 104 를 수득한다(수율 94%).
[실시예 40]
(1S, 6R, 7R )-2-옥사-3-옥소-6-[(2Z)-옥테닐]-7-테트라하이드로 피라닐옥시-시스-비사이클로[3.3.0]옥탄 (화합물 105)의 제조
n-헥실트리페닐포스포늄 브로마이드 (11.47g, 26.84 밀리몰)를 테트라하이 드로푸란(110㎖)에 현탁시키고, 여기에 t-부톡시화칼륨 (3.01g, 26.84 밀리몰)을 빙냉하에 가한 다음, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한다. 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란중의 상기에서 수득한 화합물 104 (3.60g, 13.42 밀리몰)의 용액 36㎖ 를 혼합물에 가한 다음, 혼합물을 30 분간 교반한다. 여기에 염화암늄 수용액을 가하고, 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척한다. 이어서, 세척된 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 용매를 증발제거한다. 생성 잔사를 실리카켈(20g)상에서 1 : 4 에틸 아세테이트: n-헥산 600㎖ 로 용출 하면서 크로마토그라피하여 표제 화합물 105 4.24g을 수득한다(수율 94%).
[실시예 41]
(1S, 6R, 7R )-2-옥사-3-옥소-6-[(2E)-옥테닐]-7-테트라하이드로피라닐옥시-시스-비사이클로[3.3.0]옥탄 (화합물 107)의 제조
상기에서 수득한 화합물 105 (4.20g, 12.48 밀리몰)을 벤젠(125㎖)에 용해시키고, 여기에 5-머캅토-1-메틸테트라졸 디설파이드(1.44g, 6.42 밀리몰) 및 α,α'-아조비스-이소부티로 니트릴 (0.205g, 1.25 밀리몰)을 가한 다음, 혼합물을 3 시간동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 탄산트륨 및 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 증발제거한다. 생성된 잔사를 실리카겔(100g)상에서 1 : 4 에틸 아세테이트: n-헥산 100㎖ 로 용출시키면서 크로마토그라미피하여 표제 화합물 107 (3.624g, 86%)을 수득한다.
[실시예 42]
(5Z, 14E, 9S, 11R)-9-하이드록시-11-테트라하이드로피라닐옥시-5,14-프로스타디에노산 (화합물 109)의 제조
상기에서 수득한 화합물 107(3.60g, 10.7 밀리몰)을 테트라하이드로푸란(72㎖)에 용해시키고, -78℃ 에서 톨루엔(10.7㎖)중의 1M 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드를 여기에 가한다. 반응물을 1 시간동안 동일한 온도에서 교반하고, 여기에 에틸 아세데이트(2㎖)를 가한 다음, 온도톨 0℃ 로 가온한다. 동일한 온도에서, 상기 혼합물에 수성 염화암모늄(5㎖), 수성 타르타르산 나트륨 칼륨(40㎖) 및 에틸 아세테이트(80㎖)를 연속해서 가한다. 혼합물을 1 시간동안 교반하고, 유기층을 단리시킨다. 상기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 용매를 증발제거하여 락톨 108 (3.39g, 93%)을 수득한다.
(4-카복시부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 (8.86g, 20 밀리몰)를 테트라하이드로푸란(100㎖)에 현탁시킨 후, 여기에 t-부톡시화칼륨 (4.48g ,40 밀리몰)을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반한다. 생성 혼합물을 -781℃ 로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란중의 상기에서 수득한 락톨 108 (3.39㎎, 10 밀리몰)의 용액 50㎖ 를 여기에 가한다. 혼합물을 l 시간에 결쳐 실온으로 가온한다. 혼합물에 염화암모늄 수용액을 빙냉하에 가하고, 이어서 혼합물을 진공농축시켜 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거한다. 냉각되고 희석된 염산을 잔사에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발제거한다. 잔사에 에테르를 가한 다음, 불용성 물질을 여과하여 제거한다. 영액을 농축시킨 다음, 잔사를 Lobar 컬럼 (에틸 아세테이트: n-헥산:아세트산=50:50:1)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 109 (3.42g, 77%)를 수득한다.
[실시예 43]
(5Z, 14E, 9S, 11R)-9,11-디하이드록시-5,14-프로스타디에노산 메틸 에스테르 (화합물 111)의 제조
상기에서 수득한 화합물 109 (3.42g, 7.73 밀리몰)을 아세트산(27㎖), 테트라하이드로푸란(9㎖) 및 물(9㎖)의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 3 시간동안 65℃ 에서 교반한 다음, 용매를 증발시켜 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 염수로 세척하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 증발 시킨다. 잔사를 Lobar 컬럼 (에틸 아세테이트: n-헥산:아세트산=50:50:1)상에서 크로마토그라피 하여 조질 디하이드록시 카복실레이트(화함물 110)를 2.31g (수율 88%) 수득한다. 화함물 110(1.85g, 5.46 밀리몰)을 아세토니트릴 (18㎖)에 용해시키고, 여기에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운덴센 (2.50g, 16.40 밀리몰)에 이어 메틸 요오다이드(3.88g, 27.33 밀리몰)를 가한 다음, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 용액을 묽은 염산 및 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 제거한 다음, 잔사를 Lobar 컬럼 (메틸렌 클로라이드:메탄올=97:3)상에서 정제하여 표제 화합물 111(1.59g, 83%)을 수득한다.
[실시예 44]
(5Z, 14E, 9S, 11R)-9,11-디하이드록시-5,14-프로스타디에노산(화합물 110)의 제조
상기에서 수득한 화합물 111(720㎎, 2.04 밀리몰)을 메탈올(4㎖)에 용해시키고, 여기에 1N 수산화나트륨 용액을 가한 다음, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한다. 메탄올을 진공에서 증발시켜 제거하고, 이어서 묽은 염산을 빙냉하에 가하여 잔사를 산성화시킨다. 산성화된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추줄물을 염수로 세척하여 무수 황산나트륨 상에서 건조 시킨 다음, 용매를 증발시켜 제거한다. 잔사를 규산(7g)상에서 1 : 1 에틸 아세테이트: n-헥산 100㎖ 로 용출시키면서 크로마토그라피 하여 표제 화합물 110 (681㎎, 99%)을 수득한다.
실시예 38 내지 44에 기술된 반응을 예시하는 포괄적인 도식을 하기에 나타내었다 :
△14-PG의 제조를 위한 반응도식
(실시예 38 내지 44)
[실시예 45]
(5Z, 13Z, 9S, 11R)-9-하이드록시-11-테트라하이드로피라닐옥시-5,13-프로스타디에노산 메틸 에스테르 (화합물 114)의 제조
상기에서 수득한 화합물 2 (12.66g, 37.6 밀리몰)를 톨루엔(240㎖)에 용해시키고, 용액을 -78℃ 로 냉각시킨 다음, 여기에 헥산중 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드의 0.94M 용액 60㎖ 를 가한다. 이어서, 혼합물을 실시예 5 에서와 유사한 절차에 따라 처리하여 락톨 112 을 수득한다. (4-카복시부틸) 트리페닐포스포늄 브로마이드 (50.0g, 112.8 밀리몰)를 테트라 하이드로푸란(270㎖)에 현탁시킨 후, 여기에 t-부톡시화칼륨 (23.6g, 210.6 밀리몰)을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 40 분동안 교반한다. 생성 혼합물을 -15℃ 로 냉각시킨 다음, 여기에 테트라하이드로푸란중의 상기에서 수득한 락톨 12 의 용액 100㎖ 를 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 42 에서와 유사한 절차에 따라 처리하여 카복시 화합물 113 을 수득한다. 이 화합물을 테트라하이드로푸란-메탄올 혼합물 (5 : 1) 240㎖ 에 용해시킨 다음, 조금 과량의 디아조메탄-에테르 용액을 여기에 가한다. 용액을 증발시키고, 잔사를 실리카겔 (750g)상에서 에탈 아세테이트: n-헥산 (1 : 4)으로 용출시키면서 크로마토그라피하여 표제 화합물 114 를 14.78g (수율 90%) 수득한다.
[실시예 46]
(5Z, 13Z, 9S, 11R)-9,11-디하이드록시-5,13-프로스타디에노산 메틸 에스테르 (화합물 115)의 제조
화합물 114 (14.78g, 33.9 밀리몰)을 아세트산(90㎖), 테트라하이드로푸란(30㎖) 및 물(30㎖)의 혼합물에 용해시킨 다음, 용액을 55℃ 에서 5 시간동안 교반한다. 물로 희석시킨 후, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 증발시킨다. 이이서, 잔사를 실리카겔(300g)상에서 에틸아세테이트: n-헥산(1 : 2)으로 용출시키면서 크로마토그라피 하여 표제 화합물 115 10.35g (수율 87%)을 수득한다.
[실시예 47]
(5Z, 13Z, 9S, 11R)-9,11-비스(t-부틸디메틸실릴옥시 )-5,13-프로스타디에노산 메틸 에스테르 (화합물 116)의 제조
화합물 115 (10.35g, 29.4 밀리몰)을 디메틸포름아미드 (64㎖)에 용해시키고, 이 용액에 이미다졸(9.01g, 132 밀리몰) 및 t-부틸 디메틸실릴클로라이드 (17.73g, 118 밀리몰)를 빙내항에 가한 다음, 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반한다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 혼합물로 염수로 세척하고 무수 황산 나토륨상에서 건조시킨 다음 증발시킨다. 이어서, 잔사를 실리카겔(750g)상에서 에틸아세테이트: n-헥산(1 : 50)으로 용출시키면서 크로마토그라피하여 표제 화합물 116 을 16.34g (수율 96%) 수득한다.
[실시예 48]
(5E, 13E, 9S, 11R)-9,11-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-5,13-프로스타디에노산 메틸 에스테르 (화합물 117)의 제조
상기에서 수득한 화합물 116 (7.27g, 12.5 밀리몰)을 벤젠(40㎖)에 용해시키고, 여기에 5-머캅토-1-메티테트라졸 디설파이드 (2.88g, 12.5밀리몰) 및 α,α'-아조비스-이소부티로니트릴(205㎎, 1.25 밀리몰)을 가한 다음, 혼합물을 교반하면서 19 시간동안 환류시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 41 에서와 유사한 방법에 따라 처리하여 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔(330g)상에서 에틸 아세테이트: n-헥산(1 : 50)으로 용출시키면서 크로마토그라피하여 이중결합에 대한 기하 이성체의 혼합물 5.34g 을 수득한다. 상기 물질을 10% 질산은-실리카겔(500g)상에서 에테르-n-헥산 (1 : 50)으로 용출시키면서 크로마토그라피 하여 표제 화합물 117 을 3.64g (수율 50%) 수득한다.
[실시예 49]
(5E, 13E, 9S, 11R)-9,11-디하이드록시-5,13-프로스타디에노산 메틸에스테르 (화합물 118)의 제조
상기에서 수득한 화합물 117(4.81g, 8.28 밀리몰)을 테트라하이드로푸란 용액(41.4㎖)중의 테트라(n-부틸)암모늄 플루오라이드의 1.0M 용액 (41.4㎖)에 용해시키고, 용액을 실온 에서 14 시간동안 교반한다. 물로 희석시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척한다. 추출물을 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음 증발시킨다. 이어서 잔사를 실리카겔 (330g)상에서 에틸 아세테이트: n-헥산(1 : 1)으로 용출시키면서 크로마토그라피하여 표제 화합물 118 을 2.81g (수율 96%) 수득한다.
[실시예 50]
(5E, 13E, 9S, 11R)-9,11-디하이드록시-5,13-프로스타디에노산(화합물 119)의 제조
상기에서 수득한 화합물 118(2.81g, 7.97 밀리몰)을 메탈올(28㎖) 및 1.0M 수성 수산화칼륨(28㎖)에 용해시키고, 혼합물을 65℃ 에서 2 시간동안 교반한다. 메탄올을 진공에서 혼합물로부터 제거하고, 잔사를 물로 희석한다. 수용액을 에테르로 세척한다. 수성상을 중황산나트륨으로 산성화시킨 다음, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 염수로 세척한다. 세척된 추줄물을 무수 황산나트륨상에서 건조시켜 증발시킨다. 이어서, 잔사를 규산(13.5g)상에서 에틸아세테이트: n-헥산 (1 : 2)으로 용출시키면서 크로마토그라피 하여 표제 화합물 119을 2.70g (거의 정량적) 수득한다.
실시예 45 내지 50 에 기술된 반응을 예시하는 포괄적인 도식을 하기에 나타내었다.
△5트랜스 (E)-PG 제조 반응도식(실시예 45-50)
[실시예 51]
(5Z, 13E, 15E, 9S, 11R)-9,11-디아세톡시-5,13,15-프로스타 트리에노산(화합물 121)의 제조
프로스타글란딘 F2α(3.545g, 10 밀리몰), 피리딘(10㎖) 및 무수 아세트산(10㎖)을 포함하는 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 용매를 진공증발시켜 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 묽은 염산 및 염수로 세척한다. 세척된 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시킨다. 이어서, 잔사를 실리카겔(30g)상에서 에틸 아세테이트: n-헥산(1 : 1, 300㎖)으로 용출시키면서 크로마토그라피 하여 프로스타글란딘 F2α9,11,15-0-트리아세테이트 120 을 4.50g (수율 94%) 수득한다.
상기에서 수득한 화합물 120 (4.50g, 9.36 밀리몰)을 테트라하이드로푸란(45㎖)에 용해시키고, 여기에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.082g, 0.936 밀리몰) 및 트리에틸아민 (1.89g, 18.72 밀리몰)을 가한 다음, 혼합물을 65℃ 에서 질소 대기하에 2 시간동안 교반한다. 용매를 증발시켜 제거한 다음, 잔사를 실리 카겔(40g)상에서 에틸아세테이트: n-헥산(1 : 1, 200㎖) 으로 용출시키면서 크로마토그라피하여 표제 화합물 121 3.90g (수율 99%)을 수득한다.
[실시예 52]
(5Z, 13E, 15E, 9S, 11R)-9,11-디하이드록시-5,13,15-프로스타트리에노산(화함물 112)의 제조
상기에서 수득한 화합물 121 (3.90g, 9.27 밀리몰)을 메탄올(40㎖)에 용해시키고, 이 용액에 10%수성 수산화나트륨을 가한 다음, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 실시예 44 에서와 유사한 절차에 따라 처리하여 잔사 (2.84g)를 수득한다. 잔사를 Lobar 컬럼 (에틸 아세테이트: n-헥산: 아세트산=50:50:1)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 122 (2.67g, 84%)을 수득한다.
실시예 51 및 52 에 기술된 반응을 예시하는 포괄적인 도식을 하기에 나타내었다.
△ 디엔-PG (실시예 51-52)의 제조를 위한 반응도식
[실시예 53]
(5Z, 13E, 9S, 11R)-9,11-디하이드록시-5,13-프로스타이에노산 디페닐메틸 에스테르 (화합물 123)의 제조
상기에서 수득한 화함물 6 (820㎎, 2.42 밀리몰) 및 디페닐디아조메탄 (565㎎, 2.88 밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(14㎖)에 용해시키고, 용액을 2 시간동안 환류시킨다. 반응 용액을 진공에서 농축시킨 다음, 잔사를 실리카켈(14g)상에서 에틸 아세테이트: n-헥산 (1 : 10-2 : 1)으로 용출시키면서 크로마토그라피하여 표제 화합물 123(1.16g, 95%)을 무색 오일로서 수득한다.
[실시예 54]
(5Z, 13E, 9S)-9-하이드록시-11-프로스타이에노산 디페닐메틸 에스테르 (화합물 124) 및 (5Z, 13E, 11R)-9-옥소-11-하이드록시-5,13-프로스타디에노산 디페닐메틸 에스테르(화합물 125)의 제조
상기에서 수득한 화합물 123(1.13g, 2.24 밀리몰)을 아세톤(20㎖)에 용해시키고, 용액을 -20℃ 로 냉각시킨 다음, 여기에 죤스 시약(1.3㎖)을 적가한다. 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 이소프로판올(0.5㎖)을 가한 다음, 혼합물을 0℃ 로 가온한다. 가온된 혼합물을 에틸 아세테이트: n-헥산(1 : 2, 80㎖)으로 희석하고, 상등액을 실리카겔(10g)에 통과시킨다. 용액을 증발시켜 황색 오일(0.97g)을 수득한 다음, 수득된 오일을 Lobar 컬럼 (에틸 아세테이트: n-헥산=1 : 3)을 사용 하여 정제한다. 오일상 표제 화합물 124 (405㎎, 36%), 표제 화합물 124 및 표제 화합물 125 의 오일상 혼합물 (105㎎, ,9%), 및 결정으로서의 표제 화합물 125 (240㎎, 21%)를 용출순서대로 수득한다.
[실시예 55]
(5Z, 13E, 9S)-9-하이드록시-11-옥소-5,13-프로스타디에노산(화합물 126)의 제조
상기에서 수득한 화합물 124(47㎎, 0.094 밀리몰) 및 아니솔(50㎕, 0.46 밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(2.5㎖)에 용해시키고, 용액을 -40℃ 로 냉각시킨 다음, 여기에 니트로메단(1㎖)중 염화알루미늄(32㎎, 0.23 밀리몰)의 용액을 가한다. 혼합물을 30 분간에 걸쳐 -10℃ 로 가온하고, 여기에 포화 염수를 가한다. 혼합물에 에테르를 가하여 2 가지의 별개의 상을 형성시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추줄물을 상기 유기상과 합하고, 합한 추출물을 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 건조된 추출물을 증발시켜 황생 오일(56㎎)을 수득한다. 오일을 규산(1.1g)상에서 에틸 아세테이트: n-헥산 (1 : 20-1 : 1)으로 용출시키면서 크로마토그라피 하여 표제 화합물 126(24㎎, 77%)을 무색 오일로서 수득한다.
[실시예 56]
(5Z, 13E, 11R )-9-옥소-11-하이드록시-5,13-프로스타디에노산[화합물 127)의 제조
상기에서 수득된 화합물 125 (40㎎, 0.08 밀리몰) 및 아니솔 (43㎕, 0.4 밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(2㎖)에 용해 시키고, 용액을 -40℃ 로 냉각시킨 다음, 여기에 니트로메탄(1㎖)중 염화알루미늄 (27㎎, 0.2 밀리몰)의 용액을 가한다. 이어서, 혼합물을 실시예 55 에서와 유사한 절차에 따라 처리 하여 표제 화합물 127 (25㎎, 92%)을 무색 오일로서 수득한다.
[실시예 57]
(5Z, 13E)-11-옥소-5,9,13-프로스타트리에노산 디페닐메틸 에스테르 (화합물 128)의 제조
상기에서 수득된 화합물 124 (150㎎, 0.3 밀리몰)를 메틸렌 클로라이드(3㎖)에 용해시키고, 이 용액에 트리에틸아민 (0.125㎖, 0.9 밀리몰) 및 메탄설포닐 클로라이드 (35㎕, 0.45 밀리몰)를 빙냉하에 가한다. 용액을 빙냉하에서 30 분동안 교반한 후, 반응물을 실리카겔(1.5g)상에서 에틸 아세테이트: n-헥산(1:4)으로 용출시키면서 크로마토그라피하여 표제 화합물 128 (136㎎, 94%)을 담황색 오일로서 수득한다.
[실시예 58]
(5Z, 13E)-11-옥소-5,9,13-프로스타트리에노산(화합물 129)의 제조
상기에서 수득한 화합물 128 (123㎎, 0.25 밀리몰) 및 아니솔 (0.136㎖, 1.25 밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(5㎖)에 용해시키고, 용액을 -40℃ 로 냉각시킨 다음, 여기에 니트로메탄(2.5㎖)중의 염화알루미늄 (84㎎, 0.625 밀리몰)의 용액을 가한다. 이어서, 혼합물을 실시예 55 에서와 유사한 절차에 따라 처리하여 표제 화합물 129 (60㎎, 75%)를 무색 오일로서 수득한다.
[실시예 59]
(5Z, 13E)-9-옥소-5,10,13-프로스타트리에노산 디페닐메틸 에스테르(화합물 130)의 제조
상기에서 수득한 화합물 125 (150mg, 0.3 밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(3㎖)에 용해시키고, 이 용액에 트리에틸아민 (0.125㎖, 0.9 밀리몰) 및 메탄설포닐 클로라이드(35㎕, 0.45 밀리몰)를 빙냉하에 가한다. 이어서, 혼합물을 실시에 57 에서와 유사한 절차에 따라 처리하여 표제 화합물 130 (135㎎, 93%)을 무색 오일로서 수득한다.
[실시예 60]
(5Z, 13E)-9-옥소-5,10,13-프로스타트리에토산 (화합물 131)의 제조
상기에서 수득한 화합물 130 (123㎎, 0.25 밀리몰) 및 아니솔 (0.136㎖, 1.25 밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(5㎖)에 용해시키고, 이 용액을 -40℃ 로 냉각시킨 다음, 여기에 니트로메탄 (2.5㎖)중의 염화알루미늄 (84㎎, 0.625 밀리몰)의 용액을 가한다. 이어서, 혼합물을 실시예 55 에서와 유사한 절차에 따라 처리하여 표제 화합물 131 (66㎎, 83%)을 무색 오일로서 수득한다.
실시예 53 내지 63 에 기술된 반응을 예시하는 포괄적인 반응 도식을 하기에 나타내었다.
(실시예 53-60)
[약리학적 시험]
본 발명의 화합물을 그들의 약리학적 활성에 대해 시험한다. 시험 결과는 아래와 같다.
[시험 1]
케타민(10㎎/kg, 근육내주사)을 사용하여 고양이(3.0 내지 6.5㎏)를 마취시킨 다음, 0.4% 옥시부프로카인을 점안액의 형태로 동물의 눈에 적용한다. 평탄 검식계(Japan Alcan Inc. 제품)를 사용하여 안압을 측정한다.
시험 화합물을 생리 식염수에 현탁시킨다. 각 25㎕ 분량의 현탁액을 동물의 어느 한쪽 눈에 적용하고, 다른쪽 눈에는 생리 식염수 25㎕ 를 적용시킨다. 투여후 0.5, 1, 2, 3 시간후에 안압을 측정한다. 하나의 그룹은 3 내지 6 마리의 동물을 포함 한다.
그 결과는 하기 표 1에서와 같다. 표의 수치값은 처리된 눈과 대조용 눈에 대한 안압 값사이의 차이의 평균값을 의미한다.
[표 1]
상기 결과는 15-데옥시-PG 유도체가 상당한 안압-강하 활성을 가지고 있음을 입증한다.
[시험 2]
시험 화합물을 붉은털 원숭이(Rhesus monkey) (암컷, 4.2 내지 6.1㎏)의 눈에 국소적으로 투여하고, 4 시간에 걸쳐 안압을 측정한다. 안압은 0.4% 옥시부프로카인을 사용하여 표면 마취 처리를 한 후에 평탄 검식계(Japan Alcan Inc.)를 사용하여 측정 한다. 시험 화합물을 생리식염수에 현탁시킨다. 각 25㎕ 분량의 현탁액을 동물의 어느 한쪽 눈에 적용시키고, 다른쪽 눈에는 대조용 으로서 생리 식입수 25㎕ 만을 적용시킨다. 하나의 그룹은 3 내지 7 마리의 동물을 포함한다. 그 결과는 하기 표 2 에 나타내었다. 표에서의 수치값은 처리된 눈과 대조용 눈에 대한 안압 값들사이의 차이의 평균값이다.
표 2에서 보는 바와 같이, 각각의 15-데옥시 PG 유도체는 원숭이에 있어서 효과적인 안압-강하제이다. 추가로, 표 2는 또한 15-데옥시 PG 유도체가 오늘날 임상분야에서 가장 흔히 사용되는 티몰을 말레에이트와 활성면에서 동등하거나 또는 그 이상임을 입증한다.
[표 2]
[시험 3]
집토끼 보정기(rabbit retainer)에 고정시킨 집토끼(숫켯, 2.2 내지 2.5㎏)를 사용하여 본 발명의 화합물에 의해 야기될 수 있는 가능한 부작용을 시험한다. 시험 화합물을 생리식염수에 현탁시킨다. 각 25㎕ 분량의 현탁액을 동물의 어느 한쪽 눈에 투여하고, 다른쪽 눈에는 대조용으로서 생리식염수 25㎕ 를 투여한다. 문헌[Y. Goh, M. Nakajima, I. Azuma 및 O. Hayaishi, Jpn, J. Ophthalmol., 32, 4-71 (1988)]에 기술되어 있는 기준에 따라, 안구 투여후 4 시간에 걸쳐 결막 충형, 홍채 충혈 및 (안구 폐쇄 응답으로부터 판단하는) 자극 등과 같은 부작용을 관찰한다. 하나의 그룹은 3 내지 5 마리의 동물을 포함한다. 그 결과를 하기 표 3 에 나타내었다. 표 3 의 데이타는 대표값을 나타낸 것이다.
다음의 부호를 사용하여 평가를 행한다.
-: 무반응, ±: 약반응, +: 가시적 반응(apparent reaction), ++: 강반응.
표 3 의 결과는 모든 15-데옥시 PG 유도체가 그들의 부작용에 있어서 휠씬 더 적음을 분명히 보여준다. 특히, 15-데옥시 PG 유도체는 일본국 특허 공고 제 1418/1984 호에 추천되어 있는 PGF2α및 PGF2α이소프로필 에스테르 및 공지된 13,14-디하이드로-15-케토 PG 유도체보다 부작용이 상당히 더 적다.
[표 3]
[시험 4]
시험 화합물을 집토끼 보정기에 고정시킨 집토끼(숫컷, 2.2 내지 2.5㎏)의 눈에 적용시키고, 투여후 0.05, 1, 2, 3시간째에 안압을 측정한다. 0.4% 옥시부프로카인으로 표면 마취처리한 후, 평탄 검식계(Japan Alcan Inc. 제품)를 사용하여 안압을 측정한다. 시험 화합물을 생리식염수에 현탁시키고, 각 25㎕ 분량의 현탁액을 동물의 어느 한쪽 눈에 투여하고 다른쪽 눈에는 대조용으로서 생리식염수 25㎕ 를 투여한다. 하나의 그룹은 3 내지 4 마리의 동물을 포함한다. 결과는 표 4 에 기재되어 있다. 표의 수치값은 각 동물에 대한 결과의 평균값(±SEM)이다.
표4에서 보는 바와 같이, 15-데옥시 PG 유도체는 PGF2α또는 PGF2α이소프로필 에스테르에 의해 야기되는 안압의 초기 증가를 전혀 나타내지 않는다.
[표 4]
[안정성 시험]
하기의 기술내용은 본 발명 화합물의 안정성 시험에 대한 절차 및 결과를 나타낸 것이다.
[시험 5]
15-데옥시프로스타글란딘 F2α·Na (실시예 36)의 결정(10.65㎏)을 0.05M 인산염 완층액(pH 6.5) 10㎖ 에 용해시킨다. 막(membrane) (Millipore, MILLEX-HV)을 통하여 용액을 여과하여 0.1% 용액 (pH 6.5)을 수득한다. 생성 용액에 대해 안정성 시험을 행하여 이후에 기술하는 표 5 및 6 에 나타난 바와 같은 데이타를 얻는다.
[시험 6]
15-데옥시프로타글란딘 F2α·Na 의 결정(10.84㎎)을 0.05M 인산염 완충액(pH 7.0) 10㎖ 에 용해시킨다. 막(Millipore, MILLEX-HV)을 통해 용액을 여과하여 0.1% 용액 (pH 7.0)을 수득 한다. 생성 용액에 대해 안정성 시험을 행하여 이후에 기술하는 표 5 및 6 에 나타난 데이타를 얻는다.
[시험 7]
15-데옥시프로스카글란딘 F2α·Na 의 결정(10.35㎎)을 0.05M 인산염 완충액(pH 7.5) 10㎖ 에 용해시킨다. 막(Millipore), MILLEX-HV)을 통해 용액을 여과하여 0.1% 용액 (pH 7.4)을 수득 한다. 생성 용액에 대해 안정성 시험을 행하여 이후에 기술하는 표 5 및 6 에 나타난 데이타를 얻는다.
[시험 8]
15-데옥시프로스타글란딘 F2α·Na 의 결정(1.10㎎)을 0.05M 인산염 완충액(pH 7.5) 10㎖ 에 용해시킨다. 막(Millipore, MILLEX-HV)을 통해 용액을 여과하여 0.01% 용액 (pH 7.4)을 수득 한다. 생성 용액에 대해 안정성 시험을 행하여 이후에 기술하는 표 5 에 나타난 데이타를 얻는다.
[표 5]
비등수 욕중에서의 15-데옥시PGF 2α·Na용액의 안정성 시험의 결과(잔류 %)
[표 6]
15-데옥시PGF 2α·Na용액의 촉진 안정성 시험의 결과(잔류 %)
[시험 9]
15-데옥시프로스타글란딘 F2α·Na 의 결정(10.29㎎)을 0.05% 메틸피라벤, 0.02% 프로필파라벤 및 0.6% 염화나트륨이 첨가 되어 있는 0.05M 인산염 환충액(pH 7.5) 10㎖ 에 용해시킨다. 막(Millipore, MILLEX-GV)을 통해 용액을 여과하여 점안액으로서 유용한 0.1% 용액 (pH 7.2)을 수득한다. 생성 용액에 대해 안정성 시험을 행하여 이후에 기술하는 표 7 및 8 에 나타난 데이타를 얻는다.
[시험 10]
15-데옥시프로스타글란딘 F2α·Na (실시예 36)의 결정(1.06㎎)을 0.05% 몌틸파라벤, 0.02% 프로필파라벤 및 0.6% 염화 나트륨이 첨가되어 있는 0.05M 인산염 완충액(pH 7.5) 10㎖ 에 용해시킨다. 막(Millipore, MILLEX-GV)을 통해 용액을 여과하여 점안액으로서 유용한 0.01% 용액 (pH 7.2)을 수득한다. 생성 용액에 대해 안정성 시험을 행하여 이후에 기술하는 표 7 및 8 에 나타난 데이타를 얻는다.
[표 7]
비등수 옥중에서의 15-데옥시PGF 2α·Na용액의 안정성 시험의 결과(잔류 %)
[표 8]
15-데옥시PGF 2α·Na용액의 촉진 안정성 시험의 결과(잔류 %)
상기 데이타는 본 발명의 제제가 실제로 안정함을 입증한다. 이러한 결과는 본 발명의 제제가 약한 용도에 유용함을 보여준다.

Claims (8)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 15-데옥시프로스타글란딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 :
    상기식에서,
    이루어진 그룹중에서 선택된 5-원 환이며, R1은 수소 또는 저급 알킬이고, R2는 C6-C12선형 알킬, C6-C12선형 알케닐 또는 C6-C12선형 알카디에닐이나, 단, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물중에서 일반식
    메틸이다)의 화합물은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 C8-C10선형 알킬 또는 C8-C10선형 알케닐인 15-데옥시프로스타글란딘 유도체.
  3. 15-데옥시프로스타글란딘 유도체를 활성성분으로서 포함하는, 안압 강하제로서 유용한 약학 제제.
  4. 제3항에 있어서, 15-데옥시프로스타글란딘 유도체가 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 약학 제제.
    상기식에서,
    R1은 수소 또는 저급 알킬이며, R2는 -CH2R4이고, R4는 C5-C11선형 알킬, C5-C11선형 알케닐 또는 C5-C11선형 알카디에닐이다.
  5. 제3항에 있어서, 15-데옥시프로스타글란딘 유도체가 하기 일반식의(5Z, 13E, 9S, 11R)-9,11-디하이드록시-5,13-프로스타디에노산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 약학 제제.
  6. 제4항에 있어서,
    R4가 C7-C9선형 알킬 또는 C7-C9선형 알케닐인 약학 제제.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    15-데옥시프로스타글란딘 유도체.
  8. 제3항에 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, 15-데옥시프로스타글란딘 유도체의 나트륨 염을 포함하는 약화 제제.
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