JP3164368B2 - １５―デオキシプロスタグランジン誘導体 - Google Patents

１５―デオキシプロスタグランジン誘導体

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JP3164368B2
JP3164368B2 JP50531991A JP50531991A JP3164368B2 JP 3164368 B2 JP3164368 B2 JP 3164368B2 JP 50531991 A JP50531991 A JP 50531991A JP 50531991 A JP50531991 A JP 50531991A JP 3164368 B2 JP3164368 B2 JP 3164368B2
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守男 岸
喜美男 高橋
健司 川田
保正 郷
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Shionogi and Co Ltd
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Shionogi and Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、15−デオキシプロスタグランジン誘導体、
およびそれを含有する医薬組成物に関する。
発明の背景 プロスタグランジンは、アラキドン酸のようなエイコ
サポリエン酸から動物組織で生合成される一群の生理活
性物質であり、以下のプロスタン酸を基本骨格とする： プロスタグランジンは各種の組織で生合成されており、
種々のプロスタグランジンが存在し、上記５員環部分に
結合する酸素原子と二重結合の違いに応じて、Ａ〜Ｊの
各群に区別される。また、側鎖の二重結合によって、１
〜３群があり、これら両者を組み合わせてPGA2、PGE1、
PGF２αというように分類、表記されている。
これらプロスタグランジン類は、個々に多様な生物活
性を有しており、それには、たとえば血管拡張作用、血
小板凝集阻害作用、子宮収縮作用、腸管運動亢進作用等
がある。
プロスタグランジン類を薬効の１つとして、さらに眼
圧下降作用が挙げられる。たとえば、特開昭59−1418号
にはPGF２αが高い眼圧下降作用を有し、15−ケト−PGF
２αがわずかではあるが眼圧下降作用を有することが記
載されている。しかしながら、これら天然のプロスタグ
ランジン類は、13と14位間の二重結合および15位ヒドロ
キシ基からなるアリルアルコール部分構造をω鎖に有す
るため、化学的および生物学的に不安定であり、生体内
で代謝されて分解され易い。
この不安定要素を持っていない化合物として、プロス
タグランジン類の代謝産物である13,14−ジヒドロ−15
−ケトプロスタグランジン類が知られており、これは眼
圧下降作用を有する有用な化合物であることが見いださ
れている。
今回、本発明者らは、安定であり、かつ化学的に合成
可能なプロスタグランジン類を広くスクリーニングする
ことにより、従来知られていない知見と新規な化合物を
見いだすに至った。
本発明は、式（Ｉ）： の中から選ばれる５員環であり、 R1は水素または低級アルキリであり、 R2はC6〜C12アルキル、C6〜C12アルケニルまたはC6〜
C12アルカジエニルである。
（式中、Ｒ′は水素またはCH3） で示される化合物は除外する。］ で示される15−デオキシプロスタグランジン誘導体また
はその製薬上許容しうる塩を提供するものである。R2の
定義におけるC6〜C12アルキルとは、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル
である。また、R2は１つ以上の二重結合を含有する不飽
和炭化水素鎖であってよく、好ましくはC8〜C10アルケ
ニルまたはC8〜C10アルカジエニルであり、具体的には
１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、1,3−ヘキサジエニ
ル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、1,3−ヘプタジ
エニル、１−オクテニル、２−オクテニル、1,3−アク
タジエニル、１−ノネニル、２−ノネニル、1,3−ノナ
ジエニル、１−デセニル、２−デセニル、1,3−デカジ
エニル、１−ウンデセニル、２−ウンデセニル、1,3−
ウンデカジエニル、１−ドデセニル、２−ドデセニル、
1,3−ドデカジエニルを挙げることができる。
さらには、上記式中、 である15−デオキシプロスタグランジン誘導体が好まし
い。
式（Ｉ）で示される15−デオキシプロスタグランジン
誘導体には、式（Ｉ）で示されるすべての立体異性体お
よびそれらの混合物が包含される。
本発明は別の態様として新規な眼圧降下剤を提供する
ものである。本発明者らは、15位ヒドロキシ基が除去さ
れたプロスタグランジン類は従来のプロスタグランジン
と比較して安定性が、特に液中における安定性が高めら
れていると共に、それらが一般に眼圧下降作用を示すこ
とを見いだし、それら化合物の新規な用途を開発した。
特に、上記の本発明化合物は、眼圧下降作用を有してお
り、従来知られているプロスタグランジン類に認められ
る結膜充血および一過性の眼圧上昇等の副作用を示さな
い。したがって、15−デオキシプロスタグランジン誘導
体は、眼圧上昇が原因と考えられる眼疾病、特に緑内障
の治療薬として極めて有用であり得る。
本発明に係る15−デオキシプロスタグランジン誘導体
は、天然のプロスタグランジン類（好ましくはPGA1、PG
A2、PGB1、PGB2、PGE1、PGE2、PGE3、PGF１α、PG
F２α、PGF３α、PGJ1またはPGJ2など）のω鎖の15位か
らヒドロキシ基を除去したものであればよく、そのω鎖
はすべてが飽和されていてもよく、また不飽和結合、す
なわち二重結合または、三重結合あるいはその双方を１
以上含有していてもよい。二重結合はＥ体、Ｚ体または
それらの混合体でよいが、好ましいのはα鎖がＺ体、ω
鎖がＥ体の化合物である。また、ω鎖の末端部位（20
位）に低級アルキル、または低級アルケニルが置換され
た形態の化合物も包含され得る。さらにこれらの化合物
は、２個ないし４個の不斉炭素原子を有するが、これら
のすべての立体異性体およびそれらの混合物も本発明に
包含される。
これら本発明の眼圧下降剤のうち、より好ましいもの
は、上記の の中から選ばれる５員環であり、 R1は水素または低級アルキルであり、 R2はC6〜C12アルキル、C6〜C12アルケニルまたはC6〜
C12アルカジエニルである］ で示される15−デオキシプロスタグランジン誘導体また
はその製薬上許容しうる塩を含有する眼圧降下剤であ
る。
特に好ましいものは、式： で示される（5Z,13E,9S,11R）−9,11−ジヒドロキシ−
5,13−プロスタジエン酸およびその製薬上許容しうる塩
やエステルを含有する眼圧降下剤である。この中でも、
水溶解性を考慮すれば、（5Z,13E,9S,11R）−9,11−ジ
ヒドロキシ−5,1−３−プロスタジエン酸のNa塩を含有
する眼圧降下剤が特に好ましい製剤である。
尚、式： で示される（5Z,13E,9S,11R）−9,11−ジヒドロキシ−
5,13−プロスタジエン酸またはそのメチルエステルはゴ
ールマン（Gorman）らのProc.Natl.Acad.Sci.,U.S.A.74
巻，９,4007−4011に記載されているが、その緑内症治
療薬としての用途は記載されておらず、示唆すらされて
いない。
上記式中、カルボン酸部は、遊離カルボン酸、その製
薬上許容しうる塩（アルカリ金属塩、例えばリチウム
塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩など、アルカリ土
類金属塩、例えばカルシウム塩など、アンモニウム塩、
有機塩基、例えばトリエチルアミン、２−アミノブタ
ン、tert−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ｎ−ブチルメチルアミン、ｎ−ブチルジメチルアミ
ン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン、トロメタ
ミン、フルフリルアミン、ベンジルアミン、メチルベン
ジルアミン、ジベンジルアミン、N,N−ジメチルベンジ
ルアミン、２−クロロベンジルアミン、４−メトキシベ
ンジルアミン、１−ナフチレンメチルアミン、ジフェニ
ルベンジルアミン、トリフェニルアミン、１−ナフチル
アミン、１−アミノアントラセン、２−アミノアントラ
セン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ンもしくはピリジンなど、またはアミノ酸塩、例えばリ
ジンもしくはアルギニンなど）、または低級アルキルエ
ステル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはペンチル
エステルなど）のいずれでもよく、低級アルキルエステ
ルはさらに置換されていてもよい。
本発明の種々の化合物は以下の工程により製造するこ
とができる。
式（IV）： ［式中、Ｒはヒドロキシ保護基を表し、R2は前記と同意
義である］ で示されるラクトンを金属ハライドで還元し、式（II
I）： ［式中、ＲおよびR2はそれぞれ前記と同意義である］ で示されるラクトール（III）を得、該ラクトール（II
I）とイリドをウィッチヒ（wittig）反応条件下で反応
させ、式（II）： ［式中、ＲおよびR2は前記と同意義である］ で示される化合物（II）を得た後、該化合物（II）を脱
保護反応、および所望によりエステル形成反応または塩
形成反応に付す。これによりPGF２α型15−デオキシプ
ロスタグランジン誘導体が得られる。ここに、ヒドロキ
シ保護基とは、例えばプロテクティブ・グループス・イ
ン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in
Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley ＆ Sons,I
nc.,New York,p.10,1981）に記載されている種々の保護
基、特にメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、
２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、
１−エトキシエチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル
などのアルキルエーテル型の保護基；トリエチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニル
シリルなどのシリルエーテル型の保護基；アセチル、ベ
ンゾイル、ｐ−メチルベンゾイル、ｏ−メトキシベンゾ
イルなどのエステル型の保護基を意味する。
出発物質であるラクトン（IV）は、市販のコリーラク
トンを酸化することにより得られるアルデヒドを出発物
質として以下のようにして製造される。
（ｉ）R2が１−アルケニルである化合物 前記アルデヒドとアルキルトリフェニルホスホニウム
ハライドより得られるイリドとをウィッチヒ反応条件
下、反応させることにより得られる。所望により、シス
−トランス異性化反応に付してもよい。
（ii）R2がアルキルである化合物 （ｉ）で得られたラクトン（IV）を、接触還元条件
下、処理することにより得られる。
（iii）R2が１−アルケニル以外の不飽和アルキルであ
る化合物 前記アルデヒドを、保護されたヒドロキシを有するア
ルキルトリフェニルホスホニウムハライドより得られる
イリドまたはホルミルアルキレントリフェニルホスホラ
ンなどとウィッチヒ反応条件下、反応させる。所望によ
り、接触還元条件下、処理またはシス−トランス異性化
反応に付してもよい。保護されたヒドロキシを有するイ
リドを用いた場合は、脱保護し、ホルミルに酸化する。
このようにして得られたアルデヒドを（ｉ）の方法に従
って処理することにより得ることができる。
PGF２α型化合物以外のPGD2型、PGE2型、PGJ2型およ
びPGA2型15−デオキシプロスタグランジン誘導体は、PG
F２α型15−デオキシプロスタグランジン誘導体を出発
物質として製造することができる。そのフローチャート
を以下に示す。尚、詳細は実施例において説明する。
本発明に係る15−デオキシプロスタグランジン誘導体
は、局所的または全身的に公知の投与方法で投与するこ
とができる。投与に際しては、薬剤を経口的、経動・静
脈内、経皮下的、経筋肉的、経直腸的、経眼的などの投
与方法に適した医薬製剤の形で投与することができる。
また、最近の本発明者らの知見によれば、薬理活性の
面では、カルボン酸部は低級アルキルエステルであるこ
とが望ましいと思われる。しかしながら、カルボン酸部
をエステル化すれば水溶性が低下するので、点眼剤など
への製剤化に際しては、必要に応じて、油性製剤として
供するかまたは界面活性剤の添加によって可溶化を図っ
ても良いし、さらにエステル残基への親水性基［例え
ば、ヒドロキシ、低級アルコキシ（メトキシなど）］の
導入などにより可溶化を図っても良い。
投与量は、目標とする治療目的および効果、投与方法
は、年齢、体重によって変わるので、一概には規定でき
ないが、通常、経口投与の場合、１日あたり、約200μg
/kg〜約20mg/kgであり、好ましくは、約1mg/kg〜約10mg
/kgである。緑内障治療剤として経眼的に投与する場合
には、通常、約0.01μｇ〜約1000μg/eye/day、好まし
くは約0.1μｇ〜約200μg/eye/dayであり、これを１〜
５回に分割して使用すれば良い。
実施例 以下に、本発明をさらに詳細に説明するため、実施例
を記載して本発明化合物の製造方法を明らかにする。し
かし、これらは本発明の範囲の限定を意図するものでは
ない。
実施例１ （1S,6R,7R）−２−オキサ−３−オキソ−６−［（1Z）
−オクテニル］−７−テトラヒドロピラニルオキシ−シ
ス−ビシクロ［3.3.0］オクタン ２ 臭化ヘプチルトリフェニルホスホニウム（3.78g、8.5
8mmole）をテトラヒドロフラン（23ml）に懸濁し、これ
に氷冷下で第三ブトキシカリウム（0.873g、7.79mmol
e）を加え、同温で10分間撹拌する。こうして得た深橙
色の混合物を−78℃に冷却し、コリー（Corey）ラクト
ンから［E.J.Corey,H.Shirahama.H.Yamamoto,S.Terashi
ma,A.Venkateswarlu and T.K.Schaaf,J.Am.Chem.Soc.,9
3,1490（1971）］文献記載の方法により得た（1S,6R,7
R）−２−オキサ−３−オキソ−６−ホルミル−７−テ
トラヒドロピラニルオキシ−シス−ビシクロ［3.3.0］
オクタン１（0.99g、3.89mmole）のテトラヒドロフラン
（10ml）溶液を加える。冷却浴を取除き、反応混合物を
撹拌しながら30分かけて室温に戻す。室温でさらに１時
間撹拌した後は、塩化アンモニウム水溶液を加える。混
合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテル−酢酸エチル
（2:1）で抽出する。抽出液を希塩酸、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去する。こうして得た褐色の
半固体（3.1g）をシリカゲル（39g）のカラムにかけ酢
酸エチル−ｎ・ヘキサン（1:7〜1:3）で溶出して粗生成
物（600mg）を得る。これをさらにローバーカラム（酢
酸エチル−ｎ・ヘキサン＝1:3）で精製して標題化合物
２（484mg、収率37％）を無色油状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.1〜3.05
（m,22H）、3.50（m,1H）、3.8〜4.1（m,2H）、4.67
（m,1H）、5.05（m,2H）、5.50（m,1H）、 IR（CHCl3）;1765cm-1。
実施例２ （1S,6R,7R）−２−オキサ−３−オキソ−６−［（1E）
−オクテニル］−７−テトラヒドロピラニルオキシ−シ
ス−ビシクロ［3.3.0］オクタン ３ 先に得た化合物２（336mg、1mmole）をベンゼン（15m
l）に溶かし、５−メルカプト−１−メチルテトラゾー
ル ジスルフィド（115mg、0.5mmole）およびα，α′
−アゾビスイソブチロニトリル（16mg、0.1mmole）を加
え、還流下10時間加熱撹拌する。反応混合物を炭酸ナト
リウム水溶液、次いで食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去する。こうして得た無色
油状物質（400mg）をシリカゲル（10g）のカラムにか
け、酢酸エチル−ｎ・ヘキサン（1:7〜1:5）で溶出して
粗生成物（260mg）を得る。これをさらにローバーカラ
ム（酢酸エチルｎ・ヘキサン＝1:3）で精製して、標題
化合物３（202mg、60％）を無色油状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.1〜2.8
（m,22H）、3.50（m,1H）、3.7〜4.2（m,2H）、4.68
（m,1H）、4.95（m,1H）、5.25（m,1H）、5.50（m,1
H）、 IR（CHCl3）;1765cm-1。
実施例３ （5Z,13E,9S,11R）−９−ヒドロキシ−11−テトラヒド
ロピラニルオキシ−5,13−プロスタジエン酸 ５ 先に得た化合物３（336mg、1mmole）をトルエン（12m
l）に溶かし、−78℃で1M水素化ジイソブチルアルミニ
ウム−トルエン溶液（1.1ml、1.1mmole）を加える。こ
の反応液を同温で１時間撹拌した後、塩化アンモニウム
水溶液を加え、室温に戻す。反応混合物を酢酸エチルで
抽出し、抽出液を食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒留去する。残渣（340mg）をシリカゲル
（3.4g）のカラムにかけて酢酸エチル−ｎ・ヘキサン
（1:2）で溶出して、無色油状のラクトール４（314mg、
93％）を得る。IR（CHCl3）;3610、3390cm-1。臭化４−
カルボキシブチルトリフェニルホスホニウム（1.219g、
2.76mmole）をテトラヒドロフラン（15ml）に懸濁し、
氷冷下で第三ブトキシカリウム（680mg、6.07mmole）を
加え同温で10分間撹拌する。こうして得た赤色の混合物
を−30℃に冷却し、これに上で得たラクトール４（310m
g、0.92mmole）のテトラヒドロフラン（6ml）溶液を加
える。冷却浴を取除き、反応混合物を撹拌しながら室温
に戻しさらに１時間撹拌する。生じた黄色混合物に塩化
アンモニウム水溶液を加え、減圧下で濃縮する。残渣に
氷水を加え、冷却下希塩酸を加えて酸性化（pH4〜５）
し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を炭酸ナト
リウム水溶液で抽出し、水層を冷却下塩酸で再び酸性化
（pH4〜５）した後、塩化メチレン−酢酸エチル（2:1）
で抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒留去して半結晶（790mg）を得る。これにエチルエ
ーテルを加え、可溶部を濾過して取り、溶媒留去後、粗
生成物（288mg）を得る。これをケイ酸（8.6g）のカラ
ムにかけ、酢酸エチル−ｎ・ヘキサン（1:10〜1:3）で
溶出し標題化合物５（234mg、60％）を無色油状物質と
して得た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.2〜2.5
（m,30H）、3.45（m,1H）、3.85（m,1H）、4.07（m,2
H）、4.69（m,1H）、5.2〜5.6（m,4H）、 IR（CHCl3）;3500、2700〜2400（broad）、1705c
m-1。
実施例４ （5Z,13E,9S,11R）−9,11−ジヒドロキシ−5,13−プロ
スタジエン酸 ６ 先に得た化合物５（205mg、0.485mmole）を酢酸−水
−テトラヒドロフラン（65:35:10）の混液（4ml）に溶
かし、40〜45℃で１時間半加熱撹拌した後、減圧下で蒸
発乾固する。残渣（184mg）をケイ酸（5.5g）のカラム
にかけ酢酸エチル−ｎ・ヘキサン（1:5〜1:1）で溶出し
て標題化合物６（149mg、91％）を無色油状物として得
た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hs,3H）、1.2〜2.5
（m,22H）、3.94（m,1H）、4.17（m,1H）、4.0〜4.8（b
road,3H）、5.2〜5.6（m,4H）、 IR（CHCl3）;3400、2700〜2400（broad）、1705c
m-1。
実施例５ （5Z,13E,9S,11R）−9,11−ジヒドロキシ−5,13−プロ
スタジエン酸 メチルエステル ７ 先に得た化合物６（104mg、0.307mmole）をアセトニ
トリル（5ml）に溶かし、1,8−ジアザビシクロ［5.4.
0］−７−ウンデセン（70μ、0.46mmole）を加え室温
で15分間撹拌する。次いでヨウ化メチル（0.19ml、3mmo
le）を加え室温で５時間撹拌した後、減圧下濃縮する。
残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を順次、希
塩酸、亜硫酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得た残渣
（113mg）をローバーカラム（酢酸エチル−ｎ・ヘキサ
ン＝1:1）で精製して標題化合物７（103mg、95％）を無
色油状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.2〜2.4
（m,24H）、3.67（s,3H）、3.92（m,1H）,4.17（m,1
H）、5.18〜5.61（m,4H）、 IR（CHCl3）;3450、1720cm-1。
実施例６ （5Z,13E,9S,11R）−9,11−ジヒドロキシ−5,13−プロ
スタジエン酸 イソプロピルエステル ８ 先に得た化合物６（33mg、0.1mmole）をアセトニトリ
ル（1ml）に溶かし、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］−
７−ウンデセン（40μ、0.3mmole）を加え、次いでヨ
ウ化イソプロピル（90μ、1mmole）を加え、実施例５
と同様に処理して標題化合物８（36mg、95％）を無色油
状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.22（d,J＝
6Hz,6H）、1.25〜2.35（m,24H）、3.92（m,1H）、4.17
（m,1H）、5.00（sept,J＝6Hz,1H）、5.18〜5.60（m,4
H）、 IR（CHCl3）;3450、1720cm-1。
実施例７ 化合物６にかかる安定性を示唆する実験［（5Z,13E,9S,
11R）−9,11−ジヒドロキシ−5,13−プロスタジエン酸
６の生成］ 先に得た化合物７（73mg、0.207mmole）をメタノール
（2ml）に溶かし、1N水酸化カリウム水溶液（1ml）を加
え、還流下１時間加熱撹拌する。減圧下で濃縮してメタ
ノールを除き、残渣の水溶液をエチルエーテルで洗浄す
る。水溶液を冷却下希塩酸を加えて酸性化し、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒留去して粗生成物（70mg）を得
る。これをケイ酸（2g）のカラムにかけ酢酸エチル−ｎ
・ヘキサン（1:1）で溶出して標題化合物６（68mg、97
％）を無色油状物質として得た。
上記の反応は下記反応式で表される。
実施例８ （1S,6R,7R）−２−オキサ−３−オキソ−６−［（1Z）
−デセニル］−７−テトラヒドロピラニルオキシ−シス
−ビシクロ［3.3.0］オクタン ２′ 臭化ノニルトリフェニルホスホニウム（3.85g、8.20m
mole）をテトラヒドロフラン（25ml）に懸濁し、これに
氷冷下で第三ブトキシカリウム（0.836g、7.46mmole）
を加え、同温で10分間撹拌する。こうして得た深橙色の
混合物を−78℃に冷却し、先に得た化合物１（0.95g、
3.74mmole）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を加え
る。この後、実施例１の場合と同様に処理を行い標題化
合物２′’（573mg、42％］を無色油状物質として得
た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.1〜3.05
（m,26H）、3.50（m,1H）、3.8〜4.1（m,2H）、4.68
（m,1H）、5.05（m,2H）、5.50（m,1H）、 IR（CHCl3）;1765cm-1。
実施例９ （1S,6R,7R）−２−オキサ−３−オキソ−６−［（1E）
−デセニル］−７−テトラヒドロピラニルオキシ−シス
−ビシクロ［3.3.0］オクタン ３′ 先に得た化合物２′（566mg、1.55mmole）をベンゼン
（30ml）に溶かし、５−メルカプト−１−メチルテトラ
ゾール ジスルフィド（180mg、0.78mmole）およびα，
α′−アゾビスイソブチロニトリル（25mg、0.15mmol
e）を加え、還流下２時間半加熱撹拌する。この後、実
施例２の場合と同様に処理を行い標題化合物３′（383m
g、67％）を無色油状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.1〜2.85
（m,26H）、3.50（m,1H）、3.75〜4.15（m,2H）、4.68
（m,1H）、4.97（m,1H）、5.25（m,1H）、5.50（m,1
H）、 IR（CHCl3）;1765cm-1。
実施例10 （5Z,13E,9S,11R）−20−エチル−９−ヒドロキシ−11
−テトラヒドロピラニルオキシ−5,13−プロスタジエン
酸 ５′ 先に得た化合物３′（398mg、1.09mmole）をトルエン
（14ml）に溶かし、−78℃で1M水素化ジイソブチルアル
ミニウム−トルエン溶液（1.2ml、1.2mmole）を加え
る。この後、実施例３の場合と同様に処理を行いラクト
ール４′（395mg、98％）を無色油状物質として得る。I
R（CHCl3）;3600、3390cm-1。臭化４−カルボキシブチ
ルトリフェニルホスホニウム（1.409g、3.18mmole）を
テトラヒドロフラン（15ml）に懸濁し、氷冷下で第三ブ
トキシカリウム（780mg、6.99mmole）を加え同温で10分
間撹拌する。こうして得た赤色の混合物を−30℃に冷却
し、これに上で得たラクトール４′（388mg、1.06mmol
e）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を加える。この
後、実施冷３の場合と同様に処理を行い標題化合物５′
（304mg、64％）を無色油状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.1〜2.5
（m,34H）、3.45（m,1H）、3.85（m,1H）、4.07（m,2
H）、4.70（m,1H）、5.2〜5.6（m,4H）。
IR（CHCl3）;3512、2700〜2400（broad）、1708c
m-1。
実施例11 （5Z,13E,9S,11R）−20−エチル−9,11−ジヒドロキシ
−5,13−プロスタジエン酸 ６′ 先に得た化合物５′（297mg、0.66mmole）を酢酸−水
−テトラヒドロフラン（65:35:10）の混液（6ml）に溶
かし、40〜45℃で２時間加熱撹拌する。この後、実施例
４の場合と同様に処理を行い標題化合物６′（194mg、8
0％）を無色油状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.2〜2.4
（m,26H）、3.93（m,1H）、4.18（m,1H）、3.4〜4.5（b
road,3H）、5.15〜5.60（m,4H）。
IR（CHCl3）;3400、2700〜2400（broad）、1705c
m-1。
実施例12 （5Z,13E,9S,11R）−20−エチル−9,11−ジヒドロキシ
−5,13−プロスタジエン酸 イソプロピルエステル
８′ 先に得た化合物６′（37mg、0.1mmole）をアセトニト
リル（1ml）に溶かし、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］
−７−ウンデセン（75μ、0.5mmole）、ヨウ化イソプ
ロピル（0.29ml、3mmole）を順次加える。この後、実施
例５と同様に処理して標題化合物８′（35mg、85％）を
無色油状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.22（d,J＝
6Hz,6H）、1.25〜2.40（m,28H）、3.92（m,1H）、4.18
（m,1H）、5.01（sept,J＝6Hz,1H）、5.15〜5.60（m,4
H）。
IR（CHCl3）;3500、1715cm-1。
既述した、実施例１から12に係る一連の反応を系統的
に以下に示す。
実施例13 （1S,6R,7R）−２−オキサ−３−オキソ−６−オクチル
−７−テトラヒドロピラニルオキシ−シス−ビシクロ
［3.3.0］オクタン ９ 先に得た化合物２（405mg、1.20mmole）をメタノール
（10ml）に溶かし、５％パラジウム−炭素（80mg）を加
え、一気圧の水素の下で１時間撹拌する。濾過、次いで
溶媒を留去し、残渣（405mg）をシリカゲル（4g）のカ
ラムにかけ酢酸エチル−ｎ・ヘキサン（1:10〜1:3）で
溶出して標題化合物９（393mg、97％）を無色油状物質
として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.1〜2.9
（m,26H）、3.50（m,1H）、3.75〜4.15（m,2H）、4.66
（m,1H）、5.01（m,1H）。
IR（CHCl3）;1764cm-1。
実施例14 （5Z,9S,11R）−９−ヒドロキシ−11−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−５−プロステン酸 11 先に得た化合物９（378mg、1.12mmole）をトルエン
（12ml）に溶かし、−78℃で1M水素化ジイソブチルアル
ミニウム−トルエン溶液（1.23ml、1.23mmole）を加え
る。この後、実施例３の場合と同様に処理を行いラクト
ール10（370mg、97％）を無色油状物質として得る。IR
（CHCl3）;3594、3384cm-1。臭化４−カルボキシブチル
トリフェニルホスホニウム（1.427g、3.21mmole）をテ
トラヒドロフラン（15ml）に懸濁し、氷冷下で第三ブト
キシカリウム（794mg、7.06mmole）を加え同温で10分間
撹拌する。こうして得た赤色混合物を−30℃に冷却し、
これに上で得たラクトール10（365mg、1.07mmole）のテ
トラヒドロフラン（7ml）溶液を加える。この後、実施
例３の場合と同様に処理を行い標題化合物11（317mg、7
0％）を無色油状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.1〜2.45
（m,34H）、3.50（m,1H）、3.85（m,1H）、4.06（m,2
H）、4.69（m,1H）、5.3〜5.6（m,2H）。
IR（CHC3）;3512、2700〜2400（broad）、1708cm-1。
実施例15 （5Z,9S,11R）−9,11−ジヒドロキシ−５−プロステン
酸 12 先に得た化合物11（220mg、0.518mmole）を酢酸−水
−テトラヒドロフラン（65:35:10）の混液（4ml）に溶
かし、40〜45℃で１時間半加熱撹拌する。この後、実施
例４の場合と同様に処理を行い標題化合物12（156mg、8
8％）を無色油状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.1〜2.45
（m,26H）、3.96（m,1H）、4.18（m,1H）、3.6〜4.9（b
road,3H）、5.3〜5.6（m,2H）。
IR（CHCl3）;3664、3432、2700〜2400（broad）、170
7cm-1。
実施例16 （5Z,9S,11R）−9,11−ジヒドロキシ−５−プロステン
酸 イソプロピルエステル 13 先に得た化合物12（80mg、0.235mmole）をアセトニト
リル（3ml）に溶かし、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］
−７−ウンデセン（0.21ml、1.4mmole）、次いでヨウ化
イソプロピル（0.69ml、7.0mmole）を加える。この後、
実施例５の場合と同様に処理を行い標題化合物13（82m
g、91％）を無色油状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.22（d,J＝
6Hz,6H）、1.2〜2.45（m,28H）、3.95（m,1H）、4.18
（m,1H）、5.01（sept,J＝6Hz,1H）、5.3〜5.6（m,2
H）。
IR（CHCl3）;3512、1716cm-1。
既述した、実施例13から16に係る一連の反応を系統的
に以下に示す。
実施例17 （1S,6R,7R）−２−オキサ−３−オキソ−６−［７−第
三ブチルジメチルシリルオキシ−（1Z）−ヘプテニル］
−７−テトラヒドロピラニルオキシ−シス−ビシクロ
［3.3.0］オクタン 14 臭化（６−第三ブチルジメチルシリルオキシヘキシ
ル）トリフェニルホスホニウム（2.56g、4.59mmole）を
テトラヒドロフラン（26ml）に溶かし、これに氷冷下で
第三ブトキシカリウム（467mg、4.17mmole）を加え、同
温で10分間撹拌する。こうして得た深橙色の混合物を−
78℃に冷却した。先に得た化合物１（530mg、2.08mmol
e）のテトラヒドロフラン（6ml）溶液を加える。この
後、実施例１の場合と同様の処理を行い標題化合物14
（520mg、55％）を無色油状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.05（s,6H）、0.89（s,9H）、1.2
〜3.0（m,20H）、3.48（m,1H）、3.60（t,J＝7Hz,2
H）、3.76〜4.07（m,2H）、4.68（m,1H）、4.9〜5.15
（m,2H）、5.48（m,1H）。
IR（CHCl3）;1765cm-1。
実施例18 （1S,6R,7R）−２−オキサ−３−オキソ−６−（７−第
三ブチルジメチルシリルオキシヘプチル）−７−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−シス−ビシクロ［3.3.0］オク
タン 15 先に得た化合物14（335mg。0.741mmole）をメタノー
ル（10m）に溶かし、５％パラジウム−炭素（67mg）
を加え、一気圧の水素の下で１時間撹拌する。濾過し、
濾液を減圧下溶媒留去して標記化合物15（320mg、95
％）を無色油状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.05（s,6H）、0.89（s,9H）、1.2
〜2.9（m,24H）、3.49（m,1H）、3.60（t,J＝7Hz,2
H）、3.75〜4.15（m,2H）、4.65（m,1H）、5.01（m,1
H）。
IR（CHCl3）;1764cm-1。
実施例19 （1S,6R,7R）−２−オキサ−３−オキソ−６−（７−ヒ
ドロキシヘプチル）−７−テトラヒドロピラニルオキシ
−シス−ビシクロ［3.3.0］−オクタン 16 先に得た化合物15（320mg、0.704mmole）をテトラヒ
ドロフラン（4ml）に溶かし、1Mフッ化テトラブチルア
ンモニウム−テトラヒドロフラン溶液（0.845ml、0.845
mmole）を室温で加え同温で３時間撹拌する。冷却下酢
酸（40μｌ、0.668mmole）を加えた後、反応混合物を減
圧下で蒸発乾固する。残渣をシリカゲル（7.2g）のカラ
ムにかけ、酢酸エチル−ｎ・ヘキサン（1:3〜1:2）で溶
出して標題化合物16（224mg、93％）を得た。
NMR（CDCl3）；δ1.1〜2.9（25H）、3.50（m,1H）、
3.64（t,J＝7Hz,2H）、3.75〜4.15（m,2H）、4.65（m,1
H）、5.01（m,1H）。
IR（CHCl3）;3622、3468、1764cm-1。
実施例20 （1S,6R,7R）−２−オキサ−３−オキソ−６−（６−ホ
ルミルヘキシル）−７−テトラヒドロピラニルオキシ−
シス−ビシクロ［3.3.0］オクタン 17 塩化オキサリル（35μ、0.4mmole）を塩化メチレン
（1ml）に溶かし、−60℃でジメチルスルホキシド（57
μ、0.8mmole）の塩化メチレン（1ml）溶液を加え同
温で10分間撹拌する。これに先に得た化合物16（68mg、
0.2mmole）の塩化メチレン（2ml）溶液を加え、次いで
トリエチルアミン（0.11ml、0.8mmole）を加えた後、冷
却浴を取除く。反応温度を徐々に０℃に上げ、生じた白
色懸濁液に水を加え塩化メチレンで抽出する。抽出液を
順次、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して標題
化合物17（68mg、定量的）を無色油状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ1.1〜2.9（m,24H）、3.50（m,1
H）、3.75〜4.15（m,2H）、4.64（m,1H）、5.01（m,1
H）、9.77（t,J＝2Hz,1H）。
IR（CHCl3）;2726、1764、1720cm-1。
実施例21 （1S,6R,7R）−２−オキサ−３−オキソ−６−（７−オ
クテニル）−７−テトラヒドロピラニルオキシ−シス−
ビシクロ［3.3.0］オクタン 18 臭化メチルトリフェニルホスホニウム（642mg、1.79m
mole）をテトラヒドロフラン（4ml）に懸濁し、氷冷下
1.6M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（1.0ml、1.6mm
ole）を加え同温で10分間撹拌する。こうして得た黄色
混合物を−78℃に冷却し、先に得た化合物17（66mg、0.
195mmole）のテトラヒドロフラン（2ml）溶液を加え
る。この後、実施例１の場合と同様に処理を行い標題化
合物18（24mg、37％）を無色油状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ1.1〜3.05（m,24H）、3.50（m,1
H）、3.75〜4.17（m,2H）、4.64（m,1H）、4.87〜5.10
（m,3H）、5.80（m,1H）。
IR（CHCl3）;1761、1639cm-1。
実施例22 （5Z,9S,11R）−９−ヒドロキシ−11−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−5,19−プロスタジエン酸 20 先に得た化合物18（62mg、0.184mmole）をトルエン
（2ml）に溶かし、−78℃で1M水素化ジイソブチルアル
ミニウム−トルエン溶液（0.20ml、0.20mmole）を加え
る。この後、実施例３の場合と同様に処理を行いラクト
ール19（50mg、80％）を得る。IR（CHCl3）;3590、338
0、1640cm-1。臭化４−カルボキシブチルトリフェニル
ホスホニウム（196mg、0.442mmole）をテトラヒドロフ
ラン（2ml）に懸濁し、氷冷下で第三ブトキシカリウム
（99mg、0.884mmole）を加え同温で10分間撹拌する。こ
うして得た深橙色混合物を−30℃に冷却し、上で得たラ
クトール19（50mg、0.148mmole）のテトラヒドロフラン
（1ml）溶液を加える。この後、実施例３の場合と同様
に処理を行い標題化合物20（34mg、55％）を無色油状物
質として得た。
NMR（CDCl3）；δ1.0〜2.5（m,32H）、3.50（m,1
H）、3.84（m,1H）、4.05（m,2H）、4.67（m,1H）、4.9
0〜5.10（m,2H）、5.30〜5.65（m,2H）、5.80（m,1
H）。
IR（CHCl3）;3500、2700〜2400（broad）、1705、164
0cm-1。
実施例23 （5Z,9S,11R）−9,11−ジヒドロキシ−5,19−プロスタ
ジエン酸 21 先に得た化合物20（31mg、0.073mmole）を酢酸−水−
テトラヒドロフラン（65:35:10）の混液（1ml）に溶か
し、40〜45℃で１時間15分加熱撹拌する。この後、実施
例４と同様の処理を行い、標題化合物21（22mg、89％）
を無色油状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ1.0〜2.5（m,24H）、3.96（m,1
H）、4.17（m,1H）、3.6〜3.8（broad,3H）、4.90〜5.1
0（m,2H）、5.30〜5.60（m,2H）、5.80（m,1H）。
IR（CHCl3）;3450、2700〜2400（broad）、1708、164
0cm-1。
既述した、実施例17から23に係る一連の反応を系統的
に以下に示す。
実施例24 （1S,6R,7R）−２−オキサ−３−オキソ−６−［２−ホ
ルミル−（1E）−エテニル］−７−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−シス−ビシクロ［3.3.0］オクタン 22 先に得た化合物１（4.0g、15.73mmole）およびトリフ
ェニルホスホラニリデンアセトアルデヒド（5.75g、18.
88mmole）をベンゼン（50ml）に溶かし、還流下１時間
半加熱撹拌した後、溶媒を留去する。残渣をローバーカ
ラム（酢酸エチル:n−ヘキサン＝7:3）で精製して標題
化合物22（3.29g、59％）を淡黄色油状物質として得
た。
NMR（CDCl3）；δ1.40〜1.80（m,6H）、2.25〜3.00
（m,6H）、3.35〜3.60（m,1H）、3.70〜3.95（m,1H）、
4.00〜4.30（m,1H）、4.66（m,1H）、5.02（m,1H）、6.
18、6.70（各dd,J＝8Hz,16Hz,各1H）、9.54（d,J＝8Hz,
1H）。
実施例25 （1S,6R,7R）−２−オキサ−３−オキソ−６−（２−ホ
ルミルエチル）−７−テトラヒドロピラニルオキシ−シ
ス−ビシクロ［3.3.0］オクタン 23 先に得た化合物22（3.0g、10.70mmole）を酢酸エチル
（60ml）に溶かし、10％パラジウム−炭素（0.3g）を加
え一気圧の水素の下で30分間撹拌する。濾過し、濾液の
溶媒を留去して標題化合物23（3.0g、99％）を得た。
NMR（CDCl3）；δ1.40〜1.80（m,6H）、2.20〜2.90
（m,10H）、3.40〜3.60（m,1H）、3.70〜4.10（m,2
H）、4.64（m,1H）、4.98（m,1H）、9.80（s,1H）。
実施例26 （1S,6R,7R）−２−オキサ−３−オキソ−６−［（3Z）
オクテニル］−７−テトラヒドロピラニルオキシ−シス
−ビシクロ［3.3.0］オクタン 24 臭化ペンチルトリフェニルホスホニウム（8.27g、20m
mole）をテトラヒドロフラン（50ml）に懸濁し、氷冷下
で第三ブトキシカリウム（2.69g、24mmole）を加え同温
で30分間撹拌する。こうして得た深橙色の混合物を−78
℃に冷却し、先に得た化合物23（2.82g、10mmole）のテ
トラヒドロフラン（10ml）溶液を加える。この後、実施
例１の場合と同様に処理を行い標題化合物24（2.0g、60
％）を無色油状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.90（t,J＝7Hz,3H）、1.20〜2.90
（m,22H）、3.52（m,1H）、3.75〜4.12（m,2H）、4.66
（m,1H）、5.02（m,1H）、5.35（m,2H）。
実施例27 （1S,6R,7R）−２−オキサ−３−オキソ−６−［（3E）
−オクテニル］−７−テトラヒドロピラニルオキシ−シ
ス−ビシクロ［3.3.0］オクタン 25 先に得た化合物24（1.30g、3.86mmole）をベンゼン
（20ml）に溶かし、５−メルカプト−１−メチルテトラ
ゾール ジスルフィド（0.44g、1.93mmole）およびα，
α′−アゾビスイソブチロニトリル（63mg、0.386mmol
e）を加え、還流下２時間加熱撹拌する。この後、実施
例２の場合と同様に処理を行い標題化合物25（1.05g、8
0％）を無色油状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.89（t,J＝7Hz,3H）、1.20〜2.90
（m,22H）、3.52（m,1H）、3.75〜4.12（m,2H）、4.66
（m,1H）、5.02（m,1H）、5.39（m,2H）。
実施例28 （5Z,15E,9S,11R）−９−ヒドロキシ−11−テトラヒド
ロピラニルオキシ−5,15−プロスタジエン酸 27 先に得た化合物25（336mg、1.0mmole）をトルエン（1
2ml）に溶かし、−78℃で1M水素化ジイソブチルアルミ
ニウム−トルエン溶液（1.1ml、1.1mmole）を加える。
この後、実施例３の場合と同様に処理を行いラクトール
26（285mg、84％）を得る。IR（CHCl3）;3600、3400cm
-1。臭化４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウ
ム（1.12g、2.53mmole）をテトラヒドロフラン（15ml）
に懸濁し、氷冷下で第三ブトキシカリウム（623mg、5.5
6mmole）を加え同温で30分間撹拌する。こうして得た赤
色の混合物を−30℃に冷却し、これに上で得たラクトー
ル26（285mg、0.843mmole）のテトラヒドロフラン（6m
l）溶液を加える。この後、実施例３の場合と同様に処
理を行い標題化合物27（210mg、59％）を無色油状物質
として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.20〜2.40
（m,30H）、3.55（m,1H）、3.87（m,1H）、4.00〜4.28
（m,2H）、4.70（m,1H）、5.42（m,4H）。
実施例29 （5Z,15E,9S,11R）−9,11−ジヒドロキシ−5,15−プロ
スタジエン酸 28 先に得た化合物27（200mg、0.474mmole）を酢酸−水
−テトラヒドロフラン（65:35:10）の混液（3ml）に溶
かし、40〜45℃で１時間半加熱撹拌する。この後、実施
例４の場合と同様に処理を行い標題化合物28（128mg、8
0％）を無色油状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.89（t,J＝7Hz,3H）、1.20〜2.30
（m,20H）、2.32（t,J＝6Hz,2H）、3.95（broad s,1
H）、4.14（broad s,1H）、4.4〜6.1（broad,3H）、5.4
3（m,4H）。
IR（CHCl3）;3490、2700〜2400（broad）、1708c
m-1。
実施例30 （5Z,15E,9S,11R）−9,11−ジヒドロキシ−5,15−プロ
スタジエン酸 イソプロピルエステル 29 先に得た化合物28（237mg、0.70mmole）をアセトニト
リル（3ml）に溶かし、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］
−７−ウンデセン（0.178ml、1.2mmole）およびヨウ化
イソプロピル（0.12ml、1.2mmole）を加えて、室温で15
時間撹拌する。この後、実施例５の場合と同様に処理を
行い標題化合物29（266mg、定量的）を無色油状物質と
して得た。
NMR（CDCl3）；δ0.89（t,J＝7Hz,3H）、1.23（d,J＝
6Hz,6H）、1.20〜2.25（m,22H）、2.30（t,J＝6Hz,2
H）、3.97（broad s,1H）、4.18（broad s,1H）、5.01
（sept,J＝6Hz,1H）、5.43（m,4H）。
IR（CHCl3）;3496、1714cm-1。
実施例31 （1S,6R,7R）−２−オキサ−３−オキソ−６−［（3Z）
−デセニル］−７−テトラヒドロピラニルオキシ−シス
−ビシクロ［3.3.0］オクタン 24′ 臭化ヘプチルトリフェニルホスホニウム（10.94g、2
4.8mmole）をテトラヒドロフラン（50ml）に懸濁し、氷
冷下で第三ブトキシカリウム（3.33g、29.76mmole）を
加え同温で30分間撹拌する。こうして得た深橙色の混合
物を−78℃に冷却し、先に得た化合物23（3.5g、12.4mm
ole）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を加える。こ
の後、実施例１の場合と同様に処理を行い標題化合物2
4′（2.09g、46％）を無色油状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.89（t,J＝7Hz,3H）、1.20〜2.80
（m,26H）、3.40〜3.60（m,1H）、3.60〜4.18（m,2
H）、4.66（m,1H）、5.02（m,1H）、5.36（m,2H）。
実施例32 （1S,6R,7R）−２−オキサ−３−オキソ−６−［（3E）
−デセニル］−７−テトラヒドロピラニルオキシ−シス
−ビシクロ［3.3.0］オクタン 25′ 先に得た化合物24′（1.0g、2.74mmole）をベンゼン
（20ml）に溶かし、５−メルカプト−１−メチルテトラ
ゾール ジスルフィド（316mg、1.37mmole）およびα，
α′−アゾビスイソブチロニトリル（45mg、0.274mmol
e）を加え、還流下２時間加熱撹拌する。この後、実施
例２の場合と同様に処理を行い標題化合物25′（320m
g、32％）を得た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.20〜2.85
（m,26H）、3.40〜3.55（m,1H）、3.75〜3.96（m,1
H）、4.16〜4.20（m,1H）、4.66（m,1H）、5.02（m,1
H）、5.40（m,2H）。
実施例33 （5Z,15E,9S,11R）−20−エチル−９−ヒドロキシ−11
−テトラヒドロピラニルオキシ−5,15−プロスタジエン
酸 27′ 先に得た化合物25′（550mg、1.51mmole）をトルエン
（20ml）に溶かし、−78℃で1M水素化ジイソブチルアル
ミニウム−トルエン溶液（1.66ml、1.66mmole）を加え
る。この後、実施例３の場合と同様に処理を行いラクト
ール26′（550mg、99％）を得る。IR（CHCl3）;3600、3
400cm-1。
臭化４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウム
（1.33g、3.0mmole）をテトラヒドロフラン（15ml）に
懸濁し、氷冷下で第三ブトキシカリウム（672mg、6.0mm
ole）を加え同温で30分間撹拌する。こうして得た赤色
の混合物を−30℃に冷却し、これに上で得たラクトール
26′（550mg、1.50mmole）のテトラヒドロフラン（15m
l）溶液を加える。この後、実施例３の場合と同様に処
理を行い標題化合物27′（484mg、72％）を無色油状物
質として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.89（t,J＝7Hz,3H）、1.20〜2.42
（m,34H）、3.55（m,1H）、3.88（m,1H）、4.00〜4.30
（m,2H）、4.71（m,1H）、5.42（m,4H）。
実施例34 （5Z,15E,9S,11R）−20−エチル−9,11−ジヒドロキシ
−5,15−プロスタジエン酸 28′ 先に得た化合物27′（242mg、0.537mmole）を酢酸−
水−テトラヒドロフラン（65:35:10）の混液（3ml）に
溶かし、40〜45℃で１時間半加熱撹拌する。この後、実
施例４の場合と同様に処理を行い標題化合物28′（87m
g、44％）を無色油状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.20〜2.30
（m,24H）、2.36（t,J＝7Hz,2H）、3.98（broad s,1
H）、4.17（broad s,1H）、4.1〜5.3（broad,3H）、5.4
2（m,4H）、 IR（CHCl3）;3498、2700〜2400（broad）、1708c
m-1。
実施例35 （5Z,15E,9S,11R）−20−エチル−9,11−ジヒドロキシ
−5,15−プロスタジエン酸 イソプロピルエステル 2
9′ 先に得た化合物28′（87mg、0.237mmole）をアセトニ
トリル（2ml）に溶かし、1,8−ジアザビシクロ［5.4.
0］−７−ウンデセン（0.716ml、4.8mmole）およびヨウ
化イソプロピル（0.24ml、2.4mmole）を加え、室温で16
時間撹拌する。この後、実施例５の場合と同様に処理を
行い標題化合物29′（62mg、64％）を無色油状物質とし
て得た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.22（d,J＝
6Hz,6H）、1.20〜2.30（m,26H）、2.29（t,J＝7Hz,2
H）、3.96（broad s,1H）、4.17（broad s,1H）、5.01
（sept,J＝6Hz,1H）、5.43（m,4H）。
IR（CHCl3）;3504、1714cm-1。
既述した、実施例24から35に係る一連の反応を系統的
に以下に示す。
実施例36 （5Z,13E,9S,11R）−9,11−ジヒドロキシ−5,13−プロ
スタジエン酸ナトリウム 先に得た（5Z,13E,9S,11R）−9,11−ジヒドロキシ−
5,13−プロスタジエン酸６（169mg,0.5mmole）を1N水酸
化ナトリウム水溶液（0.475ml,0.475mmole）に溶かし、
純水（4ml）を加えて希釈した後、濾過する。濾液を８
時間かけて凍結乾燥し、無色結晶（194mg）を得る。ジ
イソプロピルエーテルを加え、結晶を粉砕、濾取し、ジ
イソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物（153mg,
85％）を無色結晶として得た。
M.p.40〜43℃ NMR（CD3OD）；δ0.89（t,J＝7Hz,3H）、1.2〜2.4
（m,22H）、3.77（m,1H）、4.07（m,1H）、5.19〜5.60
（m,4H）。
IR（Nujol）:3350、1565、1550、1425cm-1。
元素分析、理論値:C20H33O4Na・1.5H2O:C,61.83;H,9.
34;Na,5.90,実測値:C,62.14;H,9.44;Na,5.94％。
実施例37 （5Z,13E,9S,11R）−9,11−ジヒドロキシ−5,13−プロ
スタジエン酸 ｐ−メトキシベンジルアンモニウム 先に得た（5Z,13E,9S,11R）−9,11−ジヒドロキシ−
5,13−プロスタジエン酸６（208mg,0.615mmole）を乾燥
したジエチルエーテル（3ml）に溶かし、ｐ−メトキシ
ベンジルアミン（85μ,0.645mmole）を加える。生成
した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して無色結
晶（278mg）を得る。これをジクロロメタン−ジエチル
エーテルから再結晶して、標題化合物（245mg,84％）を
無色結晶として得た。
M.p.101〜104℃。
NMR（D2O）；δ0.85（t,J＝7Hz,3H）、1.1〜2.4（m,2
2H）、3.79（s,3H）、3.82（m,1H）、4.05（m,1H）、4.
09（s,2H）、5.15〜5.60（m,4H）、7.00、7.40（各々d,
J＝8Hz,各々2H）。
IR（Nujol）;3375,1610,1560,1515,1410cm-1。
元素分析、理論値:C28H45O5N;C,70.70;H,9.54;N,2.9
5、実測値:C,70.31;H,9.40;N,2.93％。
実施例38 （1S,6R,7R）−２−オキサ−３−オキソ−６−（２−メ
トキシビニル）−７−テトラヒドロピラニルオキシ−シ
ス−ビシクロ［3.3.0］オクタン 103 塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウム（13.2
g,38.4mmole）をテトラヒドロフラン（132ml）に懸濁
し、氷冷下で第三ブトキシカリウム（4.32g,38.4mmol
e）を加え同温で10分間撹拌する。こうして得た赤色の
混合物を−35℃に冷却し、先に得た化合物１（4.9g,19.
2mmole）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液を加える。
反応混合物を１時間かけて室温に戻し、塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、減圧下で大部分のテトラヒドロフラン
を留去する。残渣をエーテルで抽出し、冷希塩酸、炭酸
ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄する。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得た褐色固体
（13.6g）をシリカゲル（136g）のカラムにかけ、酢酸
エチル−ｎ・ヘキサン（1:1）で溶出し、黄色油（6.7
g）を得る。これをローバーカラム（酢酸エチル−ｎ・
ヘキサン＝2:1）で精製して標題化合物103（3.47g,64
％）をビニル基に関する幾何異性体の混合物として得
た。
NMR（CDCl3）；δ1.40〜2.85（m,12H）、3.45（m,1
H）、3.52、3.53、3.60、3.61（各々s,3H total）、3.7
5〜4.17（m,2H）、4.45〜4.60（m,1H）、4.65〜4.75
（m,1H）、4.85〜5.05（m,1H）、5.89〜5.98、6.33〜6.
45（各々m,1H total）。
IR（CHCl3）;1763、1654、1112、1033cm-1。
実施例39 （1S,6R,7R）−２−オキサ−３−オキソ−６−ホルミル
メチル−７−テトラヒドロピラニルオキシ−シス−ビシ
クロ［3.3.0］−オクタン 104 先に得た化合物103（3.94g,13.96mmole）をテトラヒ
ドロフラン−水（10:1,66ml）に溶かし、酢酸第二水銀
（5.34g,16.77mmole）を加え室温で30分間撹拌する。次
いでヨウ化カリウム（11.6g,69.85mmole）−水（20ml）
を加え30分間撹拌した後、減圧下で濃縮し、残渣をクロ
ロホルムで抽出する。抽出液をヨウ化カリウム水溶液お
よび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留
去して標題化合物104（3.52g,94％）を得た。
NMR（CDCl3）；δ1.40〜1.92（m,8H）、2.08〜2.96
（m,6H）、3.40〜4.10（m,3H）、4.62〜4.74（m,1H）、
4.94〜5.02（m,1H）、9.88（t,J＝1Hz,1H）。
実施例40 （1S,6R,7R）−２−オキサ−３−オキソ−６−［（2Z−
オクテニル］−７−テトラヒドロピラニルオキシ−シス
−ビシクロ［3.3.0］オクタン 105 臭化ｎ・ヘキシルトリフェニルホスホニウム（11.47
g,26.84mmole）をテトラヒドロフラン（110ml）に懸濁
し、氷冷下で第三ブトキシカリウム（3.01g,26.84mmol
e）を加え室温で30分間撹拌する。これを０℃に冷却
し、先に得た化合物104（3.60g,13.42mmole）のテトラ
ヒドロフラン（36ml）溶液を加え室温で30分間撹拌す
る。塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下で濃縮し、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去する。残渣をシリカ
ゲル（20g）のカラムにかけ、酢酸エチル−ｎ・ヘキサ
ン（1:4,600ml）で溶出して標題化合物105（4.24g,94
％）を得た。
NMR（CDCl3）；δ0.89（t,J＝7Hz,3H）、1.18〜1.84
（m,14H）、1.88〜2.32（m,6H）、2.48〜2.86（m,2
H）、3.44〜4.12（m,3H）、4.62〜4.68（m,1H）、4.94
〜5.08（m,1H）、5.24〜5.56（m,2H）。
実施例41 （1S,6R,7R）−２−オキサ−３−オキソ−６−［（2E）
−オクテニル］−７−テトラヒドロピラニルオキシ−シ
ス−ビシクロ［3.3.0］オクタン 107 先に得た化合物105（4.20g,12.48mmole）をベンゼン
（125ml）に溶かし、５−メルカプト−１−メチルテト
ラゾール ジスルフィド（1.44g,6.42mmole）および
α，α′−アゾビスイソブチロニトリル（0.205g,1.25m
mole）を加え、還流下で３時間加熱する。室温に戻し、
炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル
（100g）のカラムにかけ酢酸エチル−ｎ・ヘキサン（1:
4,1000ml）で溶出して標題化合物107（3.624g,86％）を
得た。
NMR（CDCl3）；δ0.89（t,J＝7Hz,3H）、1.18〜2.28
（m,20H）、2.46〜2.86（m,2H）、3.42〜4.12（m,3
H）、4.62〜4.68（m,1H）、4.92〜5.06（m,1H）、5.24
〜5.56（m,2H）。
実施例42 （5Z,14E,9S,11R）−９−ヒドロキシ−11−テトラヒド
ロピラニルオキシ−5,14−プロスタジエン酸 109 先に得た化合物107（3.60g,10.7mmole）をテトラヒド
ロフラン（72ml）に溶かし、−78℃に冷却して1M水素化
ジイソブチルアルミニウム−ｎ・ヘキサン溶液（10.7m
l）を加える。反応液を同温で１時間撹拌した後、酢酸
エチル（2ml）を加え、０℃に上げる。同温で塩化アン
モニウム水溶液（5ml）、酒石酸カリウムナトリウム水
溶液（40ml）および酢酸エチル（80ml）を順次加え、１
時間撹拌後、有機層を分離する。これを無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒留去してラクトール108（3.39g,93
％）を得た。
NMR（CDCl3）；δ0.89（t,J＝7Hz,1H）、1.18〜1.40
（m,8H）、1.42〜1.84（m,6H）、1.84〜2.08（m,6H）、
2.16〜2.52（m,2H）、3.40〜4.14（m,3H）、4.56〜4.78
（m,2H）、5.02〜5.64（m,3H）。
臭化（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニ
ウム（8.86g,20mmole）をテトラヒドロフラン（100ml）
に懸濁し、氷冷下で第三ブトキシカリウム（4.48g,40mm
ole）を加え室温で１時間撹拌する。これを−78℃に冷
却し先に得た化合物108（3.39g,10mmole）のテトラヒド
ロフラン（50ml）溶液を加え、１時間かけて室温に戻
す。氷冷下で塩化アンモニウム水溶液を加えた後、減圧
下で濃縮して大部分のテトラヒドロフランを除く。残渣
に冷希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒留去する。残渣にエーテルを加
え、不溶物を濾過して除く。濾液を濃縮した後、ローバ
ーカラム（酢酸エチル−ｎ・ヘキサン−酢酸＝50:50:
1）で精製して標題化合物109（3.42g,77％）を得た。
NMR（CDCl3）；δ0.89（t,J＝7Hz,3H）、1.18〜2.30
（m,26H）、2.34（t,J＝7Hz,2H）、3.42〜3.56（m,1
H）、3.78〜3.96（m,1H）、3.98〜4.18（m,2H）、4.58
〜4.76（m,1H）、5.38〜5.58（m,4H）。
実施例43 （5Z,14E,9S,11R）−9,11−ジヒドロキシ−5,14−プロ
スタジエン酸メチルエステル 111 先に得た化合物109（3.42g,7.73mmole）を酢酸（27m
l）−テトラヒドロフラン（9ml）−水（9ml）の混液に
溶かし、65℃で３時間撹拌した後、減圧下で溶媒留去す
る。残渣を酢酸エチルに溶かし、食塩水で洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去する。残渣をローバ
ーカラム（酢酸エチル−ｎ・ヘキサン−酢酸＝50:50:
1）にかけ、粗製のジヒドロキシカルボン酸110（2.31g,
88％）を得た。この化合物110（1.85g,5.46mmole）をア
セトニトリル（18ml）に溶かし、1,8−ジアザビシクロ
［5.4.0］−７−ウンデセン（2.50g,16.40mmole）およ
びヨウ化メチル（3.88g,27.33mmole）を順次加え室温で
３時間撹拌する。減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに
溶かし、溶液を希塩酸および食塩水で洗浄、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒留去する。残渣をローバーカラ
ム（塩化メチレン−メタノール＝97:3）で精製して標題
化合物111（1.59g,83％）を得た。
NMR（CDCl3）；δ0.89（t,J＝7Hz,3H）、1.18〜1.55
（m,6H）、1.60〜2.30（m,15H）、2.34（t,J＝7Hz,2
H）、3.67（s,3H）、3.94〜4.02（m,1H）、4.16〜4.22
（m,1H）、5.30〜5.58（m,4H）。
実施例44 （5Z,14E,9S,11R）−9,11−ジヒドロキシ−5,14−プロ
スタジエン酸 110 先に得た化合物111（720mg,2.04mmole）をメタノール
（4ml）に溶かし、1N水酸化ナトリウム（4ml）を加え室
温で２時間撹拌する。減圧下でメタノールを留去した
後、氷冷下で希塩酸を加えて酸性とし酢酸エチルで抽出
する。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒留去する。残渣をケイ酸（7g）のカラムに
かけ、酢酸エチル−ｎ・ヘキサン（1:1,100ml）で溶出
して標題化合物110（681mg,99％）を得た。
NMR（CDCl3）；δ0.89（t,J＝7Hz,3H）、1.18〜1.56
（m,6H）、1.60〜2.30（m,14H）、2.36（t,J＝7Hz,2
H）、3.92〜4.02（m,1H）、4.16〜4.20（m,1H）、4.60
（broad,3H）、5.30〜5.58（m,4H）。
IR（CHCl3）;3396、2660（broad）、1707cm-1。
既述した実施例38から44に係る一連の反応を系統的に
以下に示す。
実施例45 （5Z,13Z,9S,11R）−９−ヒドロキシ−11−テトラヒド
ロピラニルオキシ−5,13−プロスタジエン酸メチルエス
テル 114 先に得た化合物２（12.66g,37.6mmole）をトルエン
（240ml）に溶かし、−78℃に冷却して0.94M水素化ジイ
ソブチルアルミニウム−ヘキサン溶液（60ml）を加え
る。以下、実施例５の場合と同様に処理してラクトール
112を得る。臭化（４−カルボキシブチル）トリフェニ
ルホスホニウム（50.0g,112.8mmole）をテトラヒドロフ
ラン（270ml）に懸濁し、氷冷下で第三ブトキシカリウ
ム（23.6g,210.6mmole）を加え40分間撹拌する。これを
−15℃に冷却し、先に得たラクトール112のテトラヒド
ロフラン（100ml）溶液を加える。以下、実施例42と同
様に処理してカルボン酸113を得る。これをテトラヒド
ロフラン−メタノール（5:1,240ml）に溶かし、少過剰
のジアゾメタン−エーテル溶液を加える。溶媒留去して
得た残渣をシリカゲル（750g）のカラムにかけ、酢酸エ
チル−ｎ・ヘキサン（1:4）で溶出して標題化合物114
（14.78g,90％）を得た。
NMR（CDCl3）；δ0.89（t,J＝7.5Hz,3H）、1.19〜2.3
8（m,25H）、2.33（t,J＝7.5Hz,2H）、2.68〜2.93（m,1
H）、3.39〜4.18（m,4H）、3.67（s,3H）、4.63〜4.72
（m,1H）、5.11〜5.58（m,4H）。
IR（CHCl3）;3600、3500、1726cm-1。
実施例46 （5Z,13Z,9S,11R）−9,11−ジヒドロキシ−5,13−プロ
スタジエン酸メチルエステル 115 先に得た化合物114（14.78g,33.9mmole）を酢酸（90m
l）−テトラヒドロフラン（30ml）−水（30ml）の混液
に溶かし、55℃で５時間撹拌する。水を加えて希釈後、
酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液および
食塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
留去して得られる残渣をシリカゲル（300g）のカラムに
かけ、酢酸エチル−ｎ・ヘキサン（1:2）で溶出して標
題化合物115（10.35g,87％）を得た。
NMR（CDCl3）；δ0.89（t,J＝7.5Hz,3H）、1.20〜2.4
0（m,19H）、2.36（t,J＝7.5Hz,2H）、2.63〜2.77（m,1
H）、3.68（s,3H）、3.85〜3.95（m,1H）、4.16〜4.24
（m,1H）、5.09〜5.62（m,4H）。
IR（CHCl3）;3600、3500、1726cm-1。
実施例47 （5Z,13Z,9S,11R）−9,11−ビス（第三ブチルジメチル
シリルオキシ）−5,13−プロスタジエン酸メチルエステ
ル 116 先に得た化合物115（10.35g,29.4mmole）をジメチル
ホルムアミド（64ml）に溶かし、氷冷下でイミダゾール
（9.01g,132mmole）および塩化第三ブチルジメチルシリ
ル（17.73g,118mmole）を加え室温で５時間撹拌する。
酢酸エチルを加えて希釈し、混合物を食塩水で洗浄す
る。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して得られ
る残渣をシリカゲム（750g）のカラムにかけ、酢酸エチ
ル−ｎ・ヘキサン（1:50）で溶出して標題化合物116（1
6.34g,96％）を得た。
NMR（CDCl3）；δ−0.04、−0.02、0.02、0.05（各々
s,各々3H）、0.85、0.90（各々s,各々9H）、0.88（t,J
＝7.5Hz,3H）、1.18〜2.26（m,19H）、2.29（t,J＝7.5H
z,2H）、2.66〜2.83（m,1H）、3.66（s,3H）、3.68〜3.
81（m,1H）、4.04〜4.13（m,1H）、4.99〜5.57（m,4
H）。
IR（CHCl3）;1727cm-1。
実施例48 （5E,13E,9S,11R）−9,11−ビス（第三ブチルジメチル
シリルオキシ）5,13−プロスタジエン酸メチルエステル
117 先に得た化合物116（7.27g,12.5mmole）をベンゼン
（400ml）に溶かし、５−メルカプト−１−メチルテト
ラゾール ジスルフィド（2.88g,12.5mmole）および
α，α′−アゾビスイソブチロニトリル（205mg,1.25mm
ole）を加え、還流下19時間加熱する。以下、実施例41
と同様に処理して得た残渣をシリカゲル（330g）のカラ
ムにかけ、酢酸エチル−ｎ・ヘキサン（1:50）で溶出し
て二重結合の幾何異性体混合物（5.34g）を得る。これ
を10％硝酸銀−シリカゲル（500g）のカラムにかけ、エ
ーテル−ｎ・ヘキサン（50:1）で溶出して標題化合物11
7（3.64g,50％）を得た。
NMR（CDCl3）；δ−0.02、−0.01、0.01、0.04（各々
s,各々3H）、0.85、0.89（各々s,各々9H）、0.89（t,J
＝7.5Hz,3H）、1.18〜2.26（m,20H）、2.29（t,J＝7.5H
z,2H）、3.66（s,3H）、3.70〜3.83（m,1H）、4.02〜4.
11（m,1H）、5.03〜5.53（m,4H）。
IR（CHCl3）;1727cm-1。
実施例49 （5E,13E,9S,11R）−9,11−ジヒドロキシ−5,13−プロ
スタジエン酸メチルエステル 118 先に得た化合物117（4.81g,8.28mmole）を1.0Mフッ化
テトラ（ｎ・ブチル）アンモニウム−テトラヒドロフラ
ン溶液（41.4ml）に溶かし、室温で14時間撹拌する。水
を加えて希釈後、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄す
る。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去して得られ
る残渣をシリカゲル（330g）のカラムにかけ、酢酸エチ
ル−ｎ・ヘキサン（1:1）で溶出して標題化合物118（2.
81g,96％）を得た。
NMR（CDCl3）;0.89（t,J＝7.5Hz,3H）、1.20〜2.32
（m,20H）、2.31（t,J＝7.5Hz,2H）、3.68（s,3H）、3.
85〜3.98（m,1H）、4.16〜4.25（m,1H）、5.13〜5.60
（m,4H）。
IR（CHCl3）;3580、3500、1727cm-1。
実施例50 （5E,13E,9S,11R）−9,11−ジヒドロキシ−5,13−プロ
スタジエン酸 119 先に得た化合物118（2.81g,7.97mmole）をメタノール
（28ml）に溶かし、1.0M水酸化カリウム水溶液（28ml）
を加え65℃で２時間撹拌する。減圧下でメタノールを除
き、残渣に水を加えて希釈後、水溶液をエーテルで洗浄
する。水層に硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて酸性化
した後、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄する。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られる残渣
をケイ酸（13.5g）のカラムにかけ、酢酸エチル−ｎ・
ヘキサン（1:2）で溶出して標題化合物119（2.70g,ほぼ
定量的）を得た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7.5Hz,3H）、1.17〜2.4
0（m,20H）、2.34（t,J＝7.5Hz,2H）、3.80〜4.06（m,1
H）、4.06〜4.33（m,1H）、5.13〜5.60（m,4H）。
IR（CHCl3）;3400、2660（broad）、1705cm-1。
既述した実施例45から50に係る一連の反応を系統的に
以下に示す。
実施例51 （5Z,13E,15E,9S,11R）−9,11−ジアセトキシ−5,13,15
−プロスタトリエン酸 121 プロスタグランジンF2α（3.545g,10mmole）、ピリジ
ン（10ml）および無水酢酸（10ml）の混合物を室温で２
時間撹拌した後、減圧下で溶媒留去する。残渣を酢酸エ
チルに溶かし、希塩酸および食塩水で洗浄する。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して得られる残渣をシ
リカゲル（30g）のカラムにかけ、酢酸エチル−ｎ・ヘ
キサン（1:1,300ml）で溶出してプロスタグランジンF2
αの9,11,15−Ｏ−トリアセテート120（4.50g,94％）を
得た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.20〜1.42
（m,6H）、1.48〜1.78（m,6H）、2.02、2.06、2.07（各
々s,各々3H）、1.90〜2.22（m,4H）、2.34（t,J＝7Hz,2
H）、2.42〜2.62（m,2H）、4.82〜4.92（m,1H）、5.06
〜5.14（m,1H）、5.20〜5.30（m,1H）、5.35〜5.40（m,
2H）、5.50〜5.60（m,2H）。
先に得た化合物120（4.50g,9.36mmole）をテトラヒド
ロフラン（45ml）に溶かし、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（1.082g,0.936mmole）および
トリエチルアミン（1.89g,18.72mmole）を加え、窒素気
流中65℃で２時間撹拌する。減圧下で溶媒を留去し、残
渣をシリカゲル（40g）のカラムにかけ、酢酸エチル−
ｎ・ヘキサン（1:1,200ml）で溶出して標題化合物121
（3.90g,99％）を得た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.18〜1.42
（m,4H）、1.48〜1.76（m,4H）、2.02、2.07（各々s,各
々3H）、1.96〜2.22（m,6H）、2.34（t,J＝7Hz,2H）、
2.45〜2.65（m,2H）、4.82〜4.94（m,1H）、5.04〜5.15
（m,1H）、5.30〜5.50（m,3H）、5.58〜5.72（m,1H）、
5.82〜6.18（m,2H）。
実施例52 （5Z,13E,15E,9S,11R）−9,11−ジヒドロキシ−5,13,15
−プロスタトリエン酸 122 先に得た化合物121（3.90g,9.27mmole）をメタノール
（40ml）に溶かし、10％水酸化ナトリウム水溶液を加え
室温で１時間撹拌する。以下、実施例44の場合と同様に
処理して得られる残渣（2.84g）をローバーカラム（酢
酸エチル−ｎ・ヘキサン−酢酸＝50:50:1）で精製して
標題化合物122（2.67g,84％）を得た。
NMR（CDCl3）；δ0.89（t,J＝7Hz,3H）、1.22〜1.40
（m,4H）、1.42〜1.82（m,4H）、2.00〜2.30（m,8H）、
2.36（t,J＝7Hz,2H）、3.92〜4.02（m,1H）、4.16〜4.2
2（m,1H）、5.20（broad,3H）、5.30〜5.50（m,3H）、
5.56〜5.70（m,1H）、5.94〜6.18（m,2H）。
IR（Neat）;3376、2620（broad）、1706cm-1。
既述した実施例51および実施例52に係る反応を系統的
に以下に示す。
実施例53 （5Z,13E,9S,11R）−9,11−ジヒドロキシ−5,13−プロ
スタジエン酸ジフェニルメチルエステル 123 先に得た化合物６（820mg,2.42mmole）とジフェニル
ジアゾメタン（565mg,2.88mmole）を塩化メチレン（14m
l）に溶かし、還流下で２時間加熱する。減圧下で濃縮
し、残渣をシリカゲル（14g）のカラムにかけ、酢酸エ
チル−ｎ・ヘキサン（1:10〜2:1）で溶出して標題化合
物123（1.16g,95％）を無色油状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.20〜2.30
（m,22H）、2.44（t,J＝7Hz,2H）、3.91（m,1H）、4.13
（m,1H）、5.15〜5.60（m,4H）、6.89（s,1H）、7.32
（m,10H）。
IR（CHCl3）;3590、3510、1726、1599cm-1。
実施例54 （5Z,13E,9S）−９−ヒドロキシ−11−オキソ−5,13−
プロスタジエン酸ジフェニルメチルエステル124および
（5Z,13E,11R）−９−オキソ−11−ヒドロキシ−5,13−
プロスタジエン酸ジフェニルメチルエステル 125 先に得た化合物123（1.13g,2.24mmole）をアセトン
（20ml）に溶かし、−20℃に冷却しJones（ジョーン
ズ）試薬（1.3ml）を滴下する。同温で１時間撹拌した
後、イソプロパノール（0.5ml）を加え、反応温度を０
℃まで上げる。酢酸エチル−ｎ・ヘキサン（1:2,80ml）
を加えて希釈し、上澄液をシリカゲル（10g）のカラム
を通過させる。溶媒を留去して得た黄色油（0.97g）を
ローバーカラム（酢酸エチル−ｎ・ヘキサン＝1:3）で
精製して、溶出の順に無色油状の標題化合物124（405m
g,36％）、124と標題化合物125の油状混合物（105mg,9
％）および結晶性の125（240mg,21％）を得た。
124,NMR（CDCl3）；δ0.87（ｔ＝Ｊ＝7Hz,3H）、1.15
〜2.50（m,22H）、2.75（dd,J＝12.5,7.5Hz,1H）、4.47
（m,W1/2＝7Hz,1H）、5.19（dd,J＝15,7.5Hz,1H）、5.4
2（m,2H）、5.56（dt,J＝15,6Hz,1H）、6.89（s,1H）、
7.32（m,10H）。
IR（CHCl3）;3600、3520、1735、1600cm-1。
125,NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.15〜
2.50（m,22H）、2.72（dd,J＝17.5,7.5Hz,1H）、4.03
（q,J＝8Hz,1H）、5.20〜5.47（m,3H）、5.61（dt,J＝1
5,6Hz,1H）、6.88（s,1H）、7.32（m,10H）。
IR（CHCl3）;3590、1735、1600cm-1。
実施例55 （5Z,13E,9S）−９−ヒドロキシ−11−オキソ−5,13−
プロスタジエン酸 126 先に得た化合物124（47mg,0.094mmole）とアニソール
（50μ,0.46mmole）を塩化メチレン（2.5ml）に溶か
し、−40℃に冷却して塩化アルミニウム（32mg,0.23mmo
le）のニトロメタン（1ml）溶液を加える。30分かけて
反応温度を−10℃に上げ、飽和食塩水を加える。エーテ
ルを加えて二層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出す
る。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒留去して得た黄色油（56mg）
をケイ酸（1.1g）のカラムにかけ、酢酸エチル−ｎ・ヘ
キサン（1:20〜1:1）で溶出して標題化合物126（24mg,7
7％）を無水油状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.89（t,J＝7Hz,3H）、1.15〜2.55
（m,23H）、2.78（dd,J＝12.5,7.5Hz,1H）、4.47（m,W1
/2＝7Hz,1H）、5.21（dd,J＝15,7.5Hz,1H）、5.38〜5.7
0（m,3H）。
IR（CHCl3）;3500、3454、2660（broad）,1735、1707
cm-1。
実施例56 （5Z,13E,11R）−９−オキソ−11−ヒドロキシ−5,13−
プロスタジエン酸 127 先に得た化合物125（40mg,0.08mmole）とアニソール
（43μ,0.4mmole）を塩化メチレン（2ml）に溶かし、
−40℃に冷却して塩化アルミニウム（27mg,0.2mmole）
のニトロメタン（1ml）溶液を加える。以下、実施例55
の場合と同様に処理して標題化合物127（25mg,92％）を
無色油状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.89（t,J＝7Hz,3H）、1.15〜2.50
（m,23H）、2.75（dd,J＝17.5,7.5Hz,1H）、4.07（q,J
＝8Hz,1H）、5.25〜5.55（m,3H）、5.66（dt,J＝15,6H
z,1H）。
IR（CHCl3）;3586、3500、3400、2660（broad）、173
7、1707cm-1。
実施例57 （5Z,13E）−11−オキソ−5,9,13−プロスタトリエン酸
ジフェニルメチルエステル 128 先に得た化合物124（150mg,0.3mmole）を塩化メチレ
ン（3ml）に溶かし、氷冷下でトリエチルアミン（0.125
ml,0.9mmole）および塩化メタンスルホニル（35μ,0.
45mmole）を加える。氷冷下で30分間撹拌した後、反応
液をシリカゲル（1.5g）のカラムにかけ、酢酸エチル−
ｎ・ヘキサン（1:4）で溶出して標題化合物128（136mg,
94％）を淡黄色油状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.15〜2.50
（m,18H）、2.55（dd,J＝7.5,2Hz,1H）、2.73（m,1
H）、5.20〜5.70（m,4H）、6.12（dd,J＝6,2Hz,1H）、
6.89（s,1H）、7.32（m,10H）、7.51（dd,J＝6,2Hz,1
H）。
IR（CHCl3）;1726、1701、1586cm-1。
実施例58 （5Z,13E）−11−オキソ−5,9,13−プロスタトリエン酸
129 先に得た化合物128（123mg,0.25mmole）とアニソール
（0.136ml,1.25mmole）を塩化メチレン（5ml）に溶か
し、−40℃に冷却して塩化アルミニウム（84mg,0.625mm
ole）のニトロメタン（2.5ml）溶液を加える。以下、実
施例55の場合と同様に処理して標題化合物129（60mg,75
％）を無色油状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.15〜2.45
（m,19H）、2.58（dd,J＝7.5,2Hz,1H）、2.78（m,1
H）、5.25〜5.70（m,4H）、6.16（dd,J＝6,2Hz,1H）、
7.57（dd,J＝6,2Hz,1H）。
IR（CHCl3）;2670（broad）、1703、1586cm-1。
実施例59 （5Z,13E）−９−オキソ−5,10,13−プロスタトリエン
酸ジフェニルメチルエステル 130 先に得た化合物125（150mg,0.3mmole）を塩化メチレ
ン（3ml）に溶かし、氷冷下でトリエチルアミン（0.125
ml,0.9mmole）および塩化メタンスルホニル（35μ,0.
45mmole）を加える。以下、実施例57の場合と同様に処
理して標題化合物130（135mg,93％）を無色油状物質と
して得た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.15〜2.55
（m,19H）、3.13（m,1H）、5.20〜5.60（m,4H）、6.13
（dd,J＝6,2Hz,1H）、6.88（s,1H）、7.32（m,10H）、
7.45（dd,J＝6,2Hz,1H）。
IR（CHCl3）;1725、1698、1584cm-1。
実施例60 （5Z,13E）−９−オキソ−5,10,13−プロスタトリエン
酸 131 先に得た化合物130（123mg,0.25mmole）とアニソール
（0.136ml,1.25mmole）を塩化メチレン（5ml）に溶か
し、−40℃に冷却して塩化アルミニウム（84mg,0.625mm
ole）のニトロメタン（2.5ml）溶液を加える。以下、実
施例55の場合と同様に処理して標題化合物131（66mg,83
％）を無色油状物質として得た。
NMR（CDCl3）；δ0.88（t,J＝7Hz,3H）、1.15〜2.60
（m,20H）、3.17（m,1H）、5.25〜5.60（m,4H）、6.14
（dd,J＝6,2Hz,1H）、7.49（dd,J＝6,2Hz,1H）。
IR（CHCl3）;2670（broad）、1701、1583cm-1。
既述した実施例53から63に係る一連の反応を系統的に
以下に示す。
薬理試験 以下に試験例を挙げて、本発明化合物に係る薬理試験
およびその試験結果を説明する。
試験例１ ネコ（3.0〜6.5kg）をケタミン（10mg/kg、筋注）で
軽く麻酔した後、0.4％塩酸オキシブプロカインで点眼
麻酔し、空圧圧平式眼圧計（日本アルコン社製）を用い
て眼圧を測定した。
被験薬は生理食塩水に懸濁し、その25μを片眼に点
眼した。また、もう一方の眼には生理食塩水のみを25μ
点眼した。点眼後、0.5、１、２、３時間の各時点で
眼圧を測定した。
結果を第１表に示す。なお、ネコは一群３〜６匹であ
り、表中、眼圧下降幅は点眼後各時点で測定した眼圧の
差（対照眼眼圧−投与眼眼圧）の平均を示す。
A:PGE2 B:PGF２α C:PGF２αイソプロピルエステル D:13,14−ジヒドロ−15−ケトPGF２α E:20−エチル−13,14−ジヒドロ−15−ケトPGF２αイ
ソプロピルエステル 以上の結果から、一群の15−デオキシPG誘導体は顕著
な眼圧下降作用を有することが明らかである。
試験例２ アカゲザル（メス、4.2〜6.1kg）に被験薬を点眼し、
眼圧を４時間にわたって測定した。眼圧は、0.4％オキ
シブプロカイン点眼により表面麻酔を施した後、空圧圧
平式眼圧計（日本アルコン社製）を用いて測定した。被
験薬は生理食塩水に懸濁し、その25μを片眼に点眼し
た。他眼は生理食塩水のみを同量点眼し対照とした。以
下の第２表にその結果を示す。なお、サルは一群３〜７
頭であり、表中眼圧下降幅は点眼後の平均眼圧の差（対
照眼眼圧−投与眼眼圧）を示す。
第２表より明らかな様に、15−デオキシPG誘導体はい
ずれもサルでも有効な眼圧下降物質である。また現在臨
床的に最も高頻度で使用されている眼圧下降剤（マレイ
ン酸チモロール）と比較しても15−デオキシPG誘導体は
同等あるいはそれ以上の眼圧下降作用を有することが分
かる。
試験例３ ウサギ（オス、2.2〜2.5kg）をウサギ用固定器に固定
し、被験薬についての点眼後の各種副作用を観察した。
被験薬は生理食塩水に懸濁し、その25μを片眼に点眼
した。他眼には生理食塩水のみを同量点眼し対照とし
た。副作用としては結膜充血、虹彩充血および刺激感
（眼瞼の閉塞反応）について点眼後４時間にわたり文献
記載の基準［Y.Goh,M.Nokajima,I.Azuma and O.Hayaish
i,Jpn,J.Ophthalmol.,32,471（1988）］に従って観察し
た。結果を以下の第３表に示す。なお、ウサギは一群３
〜５匹であり、第３表の結果はその平均的代表値を示
す。
表中、−は反応なし、±は弱い反応、＋は明らかな反
応、＋＋は強い反応を示す。
第３表の結果から明らかな様に、15−デオキシPG誘導
体はいずれも極め副作用が弱い。特に特開昭59−1418号
で推奨されているPGF２αやPGF２αイソプロピルエステ
ル、および既知の13,14−ジヒドロ−15−ケトPG類と比
較すると15−デオキシPG誘導体の副作用が著しく弱いこ
とは明らかである。
A:PGE2 B:PGF２α C:PGF２αイソプロピルエステル D:13,14−ジヒドロ−15−ケトPGF２α E:20−エチル−13,14−ジヒドロ−15−ケトPGF２αイ
ソプロピルエステル F:15−ケトPGF２α G:9β−PGF２α H:15−（Ｒ）PGF２α 試験例４ ウサギ（オス、2.2〜2.5kg）をウサギ用固定器に固定
し、被験薬を点眼し点眼後０、0.5、１、２、３時間の
各時点で経時的に眼圧を測定した。眼圧は0.4％オキシ
ブプロカイン点眼により表面麻酔を施した後、空圧圧平
式眼圧計（日本アルコン社製）を用いて測定した。被験
薬は生理食塩水に懸濁し、その25μを片眼に点眼し
た。他眼は生理食塩水のみを同量点眼し対照とした。以
下の第４表にその結果を示す。なお、ウサギは一群３〜
４匹であり、表中の値は、それらの平均眼圧（±SEM）
を示す。
第４表より明らかな様に、15−デオキシPG誘導体はPG
F２αやPGF２αイソプロピルエステルとは異なり、一過
性の眼圧上昇を示さない。
安定性試験 以下に試験例を挙げて、本発明組成物に係る安定性試
験およびその試験結果を説明する。
試験例５ pH6.5のリン酸緩衝液（0.05M）10mlに15−デオキシプ
ロスタグランジンＦ２α・Na（実施例36）の結晶10.63m
gを加えて溶解した。得られた溶液をメンブラン（ミリ
ポア,MILLEX−HV）で濾過しpH6.5の0.1％溶液を得た。
この溶液の安定性試験の結果を以下の第５表と第６表に
示す。
試験例６ pH7.0のリン酸緩衝液（0.05M）10mlに15−デオキシプ
ロスタグランジンＦ２α・Naの結晶10.84mgを加えて溶
解した。得られた溶液をメンブラン（ミリポア,MILLEX
−HV）で濾過しpH7.0の0.1％溶液を得た。この溶液の安
定性試験の結果を以下の第５表と第６表に示す。
試験例７ pH7.5のリン酸緩衝液（0.05M）10mlに15−デオキシプ
ロスタグランジンＦ２α・Naの結晶10.35mgを加えて溶
解した。得られた溶液をメンブラン（ミリポア,MILLEX
−HV）で濾過しpH7.4の0.1％溶液を得た。この溶液の安
定性試験の結果を以下の第５表と第６表に示した。
試験例８ pH7.5のリン酸緩衝液（0.05M）10mlに15−デオキシプ
ロスタグランジンＦ２α・Naの結晶1.10mgを加えて溶解
した。得られた溶液をメンブラン（ミリポア，ミリポ
ア,MILLEX−HV）で濾過しpH7.4の0.01％溶液を得た。こ
の溶液の安定性試験の結果を以下の第５表に示す。
試験例９ メチルパラベン0.05％、プロピルパラベン0.02％およ
び塩化ナトリウム0.6％を溶解したpH7.5のリン酸緩衝液
（0.05M）10mlに15−デオキシプロスタグランジンＦ
２α・Naの結晶の10.29mgを加えて溶解した。得られた
溶液をメンブラン（ミリポア,MILLEX−GV）で濾過しpH
7.2の0.1％点眼液を調製した。この点眼液の安定性試験
の結果を以下の第７表と第８表に示す。
試験例10 メチルパラベン0.05％、プロピルパラベン0.02％およ
び塩化ナトリウム0.6％を溶解したpH7.5のリン酸緩衝液
（0.05M）10mlに15−デオキシプロスタグランジンＦ
２α・Na（実施例36）の結晶1.06mgを加えて溶解した。
得られた溶液をメンブラン（ミリポア,MILLEX−GV）で
濾過しpH7.2の0.01％点眼液を調製した。この点眼液の
安定性試験の結果を以下の第７表と第８表に示す。
以上の結果から、本発明組成物が非常に安定な製剤で
あることが分かる。したがって、本発明組成物が医薬品
として極めて有用であることは明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−216155（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−85052（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−32151（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−37753（ＪＰ，Ａ) 米国特許3847962（ＵＳ，Ａ) 米国特許3872139（ＵＳ，Ａ) 米国特許3296091（ＵＳ，Ａ) 米国特許3290226（ＵＳ，Ａ) 西独国特許出願公開2337581（ＤＥ, Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 405/00 A61K 31/557 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｖ）： 【化１】 ［式中、 【化２】 は、 【化３】 であり、 R1は水素または低級アルキルであり； R4は、C5〜C11直鎖アルケニルである。］ で示される15−デオキシプログランジン誘導体またはそ
    の製薬上許容し得る塩。
  2. 【請求項２】R4は、C7〜C9直鎖アルケニルである、請求
    項１に記載の15−デオキシプログランジン誘導体。
  3. 【請求項３】PGA2、PGD2、PGE2、PGF2α、およびPGJ2か
    ら選択されるプロスタグランジン類のω鎖の15位からヒ
    ドロキシを除去した化合物またはその製薬上許容し得る
    塩を有効成分として含有することを特徴とする眼圧降下
    剤。
  4. 【請求項４】式（Ｉ） 【化４】 ［式中、 【化５】 は、 【化６】 であり、 R1は水素または低級アルキルであり、 R2は、C6〜C12アルキル、C6〜C12アルケニルまたはC6〜
    C12アルカジエンである］ で示される15−デオキシプログランジン誘導体またはそ
    の製薬上許容し得る塩を有効成分として含有することを
    特徴とする眼圧降下剤。
  5. 【請求項５】15−デオキシプロスタグランジン誘導体
    が、式： 【化７】 で示される（5Z、13E、9S、11R）−9,11−ジヒドロキシ
    −5,13−プロスタジエン酸またはその製薬上許容し得る
    塩である請求項４に記載の眼圧降下剤。
  6. 【請求項６】15−デオキシプロスタグランジン誘導体が
    Na塩である請求項４または５のいずれかに記載の眼圧降
    下剤。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06107547A (ja) * 1992-10-01 1994-04-19 Aarutetsuku Ueno:Kk 眼科用組成物
SE9401087D0 (sv) * 1994-03-31 1994-03-31 Pharmacia Ab New prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US20020052413A1 (en) * 2000-07-19 2002-05-02 Christine Percicot Treatment of ocular complications
CN114262288B (zh) * 2020-09-16 2023-07-07 凯特立斯（深圳）科技有限公司 一类前列腺素类化合物合成关键中间体及其制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3290226A (en) * 1964-02-19 1966-12-06 Upjohn Co Microbiological conversion of unsaturated fatty acids
US3847962A (en) * 1972-05-12 1974-11-12 Syntex Inc Prostaglandins and process and intermediates therefor
US3872139A (en) * 1972-05-12 1975-03-18 Syntex Inc 15 Deoxy PGE{HD 2
GB1440361A (en) * 1972-07-24 1976-06-23 American Cyanamid Co 11-deoxyprostaglandins of the e and f series and the preparation thereof
GB1444971A (en) * 1972-07-24 1976-08-04 American Cyanamid Co Derivatives of prostanoic acid
JPS5032151A (ja) * 1973-07-27 1975-03-28
JPS5037753A (ja) * 1973-08-13 1975-04-08
US4599353A (en) * 1982-05-03 1986-07-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma
JPS58216155A (ja) * 1982-06-10 1983-12-15 Ono Pharmaceut Co Ltd 新規なプロスタグランジンｄ類似化合物
NZ212914A (en) * 1984-07-31 1988-08-30 Syntex Inc Tetranorprostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions
ES2053458T3 (es) * 1986-03-13 1994-08-01 Univ Columbia Utilizacion de prostaglandinas a, b y c y derivados de las mismas, para el tratamiento de la hipertension ocular y glaucoma.
GB2209939B (en) * 1987-09-18 1992-01-02 R Tech Ueno Ltd The use of 13,14-dihydro-15-keto-prostaglandins as ocular hypotensive agents
JPH022108A (ja) * 1988-06-15 1990-01-08 Nec Corp シンクロトロン放射光露光装置
CA2037009C (en) * 1990-02-26 1998-01-27 Ryuji Ueno 15-dehydroxy-16-oxoprostaglandins
US5157052A (en) * 1990-12-27 1992-10-20 Monsanto Company Method for inhibiting ige production

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