PL202040B1 - Analogi kwasu hydroksyeikozatetraenowego, ich zastosowanie i zawierająca je kompozycja do leczenia zespołu suchego oka - Google Patents

Abstract

Przedmiotem wynalazku s a analogi kwasu hydroksyeikozatetraenowego, ich zastosowanie i zawieraj ace je kompozycje do leczenia zespo lu suchego oka oraz innych chorób wymagaj acych nawil zania oczu. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są analogi kwasu hydroksyeikozatetraenowego, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje do leczenia zespołu suchego oka i innych chorób.

Stan techniki

Suche oko, ogólnie znane także jako suche zapalenie rogówki i spojówki, jest częstym schorzeniem okulistycznym dotykającym corocznie miliony Amerykanów (Schein i in., Prevalance of dry eye among the elderly. American J. Ophthalmology, 124: 723-738, (1997)). Choroba ta jest szczególnie rozpowszechniona u kobiet po menopauzie ze względu na zmiany hormonalne w organizmie po utracie płodności. Zespół suchego oka może występować w różnym nasileniu. W łagodnych przypadkach pacjent odczuwać może pieczenie, doświadczać uczucia suchości i stałego podrażnienia, podobnie jak w przypadku dostania się niewielkiego obcego ciała między powiekę a powierzchnię oka. Natomiast w poważnych przypadkach dojść może do znacznego osłabienia wzroku. Zespół suchego oka towarzyszy również innym schorzeniom, takim jak zespół Sjorgena i pemfigoid oczny bliznowaciejący.

Choć wydaje się, że przyczyn suchego oka szukać należy w kilku niezwiązanych ze sobą czynnikach chorobotwórczych, w każdym przypadku efekt jest ten sam, a mianowicie uszkodzenie powłoki łzowej, co prowadzi do odwodnienia odsłoniętej powierzchni oka oraz wielu objawów chorobowych, opisanych powyżej (Lemp, Report of the National Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes, The CLAO Journal, tom 21, nr 4, str. 221-231 (1995)). Wyróżniono cztery przyczyny, które niezależnie lub w połączeniu z pozostałymi odpowiadają za wystąpienie zespołu suchego oka: a) ograniczenie wytwarzania łez lub wzmożone parowanie łez; b) obniżenie gęstości komórek kubkowych w spojówce; c) wzmożone złuszczanie rogówki; d) destabilizacja powłoki łzowej rogówki (Gilbard, Dry eye: pharmacological approaches, effects, and progress, The CLAO Journal, 22: 141-145 (1996)). Kolejnym istotnym problemem jest ograniczone wytwarzanie mucyny przez komórki spojówki i/lub nabłonkowe komórki rogówki, która to mucyna odpowiedzialna jest za ochronę i smarowanie powierzchni oka (Gipson, Inatomi, Mucin genes expressed by ocular surface epithelium, Progress in Retinal and Eye Research, 16: 81-98 (1997)).

Lekarze reprezentują różne podejście do metod leczenia zespołu suchego oka. Powszechnym sposobem jest uzupełnienie i stabilizowanie powłoki łzowej przy użyciu tak zwanych sztucznych łez zakrapianych w ciągu dnia. Inne sposoby przewidują zastosowanie wkładek do oka stanowiących substytut łez lub stymulujących endogenne wytwarzanie łez. Wśród sposobów na zastąpienie łez wymienić należy zastosowanie buforowanych, izotonicznych roztworów soli fizjologicznej zawierających polimery rozpuszczalne w wodzie, dzięki którym wzrasta lepkość roztworu, przez co lepiej utrzymuje się on na powierzchni oka. Dokonywane są również próby odtwarzania łez poprzez podawanie jednego lub więcej składników powłoki łzowej, takich jak fosfolipidy i oleje. Przykłady powyższych sposobów leczenia ujawniono w patentach US 4,131,651 (Shah i in.), US 4,370,325 (Packman), US 4,409,205 (Shively), US 4,744,980 i US 4,883,658 (Holly), US 4,914,088 (Glonek), US 5,075,104 (Gressel i in.) oraz US 5,294,607 (Glonek i in.).

Jednym z patentów USA, w których ujawnione jest zastosowanie wkładek do oka w leczeniu zespołu suchego oka jest patent US 3,991,759 (Urquhart). Kolejny rodzaj terapii wykorzystujący substancje półstałe przewiduje podawanie karagenin (US 5,403,841, Lang), które żelują w zetknięciu z naturalną powłoką łzową.

Kolejne rozwiązanie obejmuje zastosowanie substancji smarujących w miejsce sztucznych łez. Przykładowo - w patencie US 4,818,537 (Guo) ujawniono zastosowanie kompozycji smarującej na bazie liposomów.

Niezależnie od powyższych prób złagodzenia objawów towarzyszących zespołowi suchego oka, zaproponowano również sposoby i kompozycje stosowane do jego leczenia. Przykładowo w patencie US 5,041,434 (Lubkin) ujawniono zastosowanie steroidów płciowych, takich jak estrogeny sprzężone, do leczenia zespołu suchego oka u kobiet po menopauzie; w patencie US 5,290,572 (MacKeen) ujawniono zastosowanie subtelnie rozdrobnionych kompozycji opartych na jonach wapnia w pobudzaniu procesu wytwarzania powłoki łzowej; zaś w patencie US 4,966,773 (Gressel i in.) ujawniono zastosowanie bardzo drobnych cząstek jednego lub więcej retinoidów do przywracania prawidłowego stanu tkanki ocznej.

Chociaż powyższe rozwiązania do pewnego stopnia przyniosły pożądane efekty, problem leczenia zespołu suchego oka nie został rozwiązany. Zastosowanie substytutów łez, choć przynosi skutek przez pewien czas, wymaga wielokrotnego podawania preparatu w ciągu dnia. Nierzadkie są

PL 202 040 B1 przypadki, gdy pacjentowi należy podać roztwór sztucznych łez dziesięć do dwudziestu razy dziennie.

Jest to nie tylko niewygodne i czasochłonne, ale może również narazić pacjenta na wysokie koszty.

Przejściowe objawy zespołu suchego oka po przeprowadzeniu zabiegu chirurgii refrakcyjnej mogą w niektórych przypadkach ustępować po okresie od sześciu tygodni do sześciu miesięcy lub nawet później, licząc od chwili przeprowadzenia operacji.

Zastosowanie wkładek do oczu również sprawia problemy. Pomijając kwestię kosztów, wkładki tego rodzaju są często niewygodne. Co więcej, jak każde ciało obce wprowadzone do oka, mogą one być źródłem zanieczyszczeń prowadzących do infekcji. W sytuacji, gdy wkładka sama nie wytwarza powłoki łzowej, konieczne jest częste (w regularnych odstępach czasu) podawanie sztucznych łez.

W zwią zku z powyższym istnieje zapotrzebowanie na skuteczny sposób leczenia zespoł u suchego oka pozwalający nie tylko złagodzić towarzyszące mu objawy, ale również leczyć leżące u jego podstaw nieprawidłowości fizyczne i fizjologiczne, który jest dogodny a przy tym niedrogi.

Mucyny są białkami, które są w dużym stopniu glikozylowane za pomocą grup opartych na glukozaminie. Mucyny mają właściwości ochronne i smarujące w stosunku do komórek nabłonkowych, zwłaszcza komórek błon śluzowych. Wykazano, że mucyny wydzielane są przez pęcherzyki i uwalniane na powierzchnię nabłonka spojówki ludzkiego oka (Greiner i in., Mucus Secretory Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Wearers of Contact Lenses, Archives of Ophthalmology, tom 98, str. 1843-1846 (1980); Dilly i in., Surface Changes in the Anaesthetic Conjunctiva in Man, with Special Reference to the Production of Mucus from a Non-Goblet-Cell Source, British Journal of Ophthalmology, tom 65, str. 833-842 (1981)). Do tej pory wykryto i sklonowano pewną liczbę ludzkich mucyn znajdujących się w szczytowym i podszczytowym nabłonku rogówki (Watanabe i in., Human Corneal and Conjunctival Epithelia Produce a Mucin-Like Glycoprotein for the Apical Surface, Investigative Ophthalmology and Visual Science, tom 36, nr 2, str. 337-344 (1995)). Watanabe odkrył ostatnio nową mucynę, która jest wydzielana przez szczytowe i podszczytowe komórki rogówki, jak również nabłonek spojówki ludzkiego oka (Watanabe i in., IOVS, tom 36, nr 2, str. 337-344 (1995)). Mucyny te zapewniają nadawanie śliskości, a ponadto przyciągają i zatrzymują wilgoć oraz substancje łojowe w celu smarowania i refrakcji światła w rogówce.

Mucyny są również wytwarzane i wydzielane w innych narządach, w tym w drogach oddechowych, a dokładniej przez komórki kubkowe rozmieszczone między komórkami nabłonkowymi tchawicy/oskrzeli. Wykazano, że pewne metabolity kwasu arachidonowego stymulują proces wytwarzania mucyn w tych komórkach. Yanni informuje o zwiększonym wydzielaniu śluzówkowych glikoprotein w płucach szczura pod wpływem pochodnych kwasu hydroksyeikozatetraenowego (HETE) (Yanni i in., Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase Metabolites on Rat Tracheal Mucous Gel Layer Thickness, International Archives of Allergy And Applied Immunology, tom 90, str. 307-309 (1989)). Również Marom donosi o zwiększonym wydzielaniu śluzówkowych glikoprotein w płucach człowieka pod wpływem pochodnych HETE (Marom i in., Human Airway Monohydroxy- eicosatetraenoic Acid Generation and Mucus Release, Journal of Clinical Investigation, tom 72, str. 122-127 (1983)). Niemniej jednak w żadnym z rozwiązań znanych ze stanu techniki nie przedstawiono zastosowania pochodnych HETE, stymulujących proces wytwarzania mucyn w tkance ocznej, do leczenia zespołu suchego oka.

Konwencjonalny sposób leczenia zespołu suchego oka przewiduje, zgodnie z tym, co napisano powyżej, wielokrotne podawanie w ciągu dnia sztucznych łez. Wśród innych zastrzeganych środków zwiększających wytwarzanie mucyny w oku i/lub łez, wymienić należy jelitowy polipeptyd naczyniowoczynny (Dartt i in., Vasoactive intestinal peptide-stimulated glycoconjugate secretion from conjunctival goblet cells, Experimental Eye Research, 63:27-34, (1996)), gefarnat (Nakmura i in., Gefarnate stimulates secretion of mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in vitro and protects corneal epithelium from dessication in vivo, Experimental Eye Research, 65:569-574 (1997)), liposomy (US 4,818,537), androgeny (US 5,620,921), hormony stymulujące melanocyty (US 4,868,154), inhibitory fofsodiesterazy (US 4,753,945) oraz retinoidy (US 5,455,265). Jednak w przypadku wielu spośród wymienionych związków lub sposobów ich zastosowania nie można mówić o swoistości, skuteczności, czy dostatecznej mocy i żaden z powyższych środków nie został dotąd zakwalifikowany jako przydatny w leczeniu zespołu suchego oka oraz związanych z nim chorób powierzchni oka. W sposób szczególny z niniejszym rozwiązaniem związany jest patent US 5,696,166, ujawniający zastosowanie pochodnych kwasu hydroksyeikozatetraenowego do leczenia zespołu suchego oka. W związku z powyższym istnieje zapotrzebowanie na skuteczny sposób leczenia zespołu suchego oka oraz związanych z nim schorzeń.

PL 202 040 B1

Streszczenie wynalazku

Przedmiotem wynalazku są w szczególności kompozycje do leczenia zespołu suchego oka i innych schorzeń wymagających nawilżania oczu, w tym objawów suchego oka towarzyszących zabiegom chirurgii refrakcyjnej, takim jak zabiegi przeprowadzane metodą LASIK. Wynalazek dotyczy również analogów kwasu (5Z,8Z,11Z,13E)-15-hydroksyeikoza-5,8,11,14-tetraenowego (15-HETE) oraz ich zastosowania do leczenia schorzeń, którym towarzyszy zespół suchego oka. Korzystnie kompozycje te podawane są miejscowo do oka pacjenta.

Szczegółowy opis wynalazku

Obecnie stwierdzono, że określone analogi 15-HETE znajdują zastosowanie do leczenia zespołu suchego oka oraz innych chorób wymagających nawilżania oka. Sądzi się, że analogi tego rodzaju stymulują proces wytwarzania mucyny w komórkach nabłonka spojówki ludzkiego oka. Kompozycje te określane są wzorem I:

n-C5H11-Y-A-CH2-R¹ w którym: R¹ oznacza CO2R, CONR²R³, CH2OR⁴, CH2NR⁵R⁶, CH2N3, CH2Hal, CH2NO2, CH2SR²⁰, COSR²¹ lub 2,3,4,5-tetrazol-1-il, przy czym:

R oznacza H lub farmaceutycznie dopuszczalny kation lub też CO2R oznacza resztę farmaceutycznie dopuszczalnego estru;

NR²R³, NR⁵R⁶ są takie same lub różne i zawierają wolną lub funkcyjnie zmodyfikowaną grupę aminową;

OR⁴ oznacza wolną lub funkcyjnie zmodyfikowaną grupę hydroksylową;

Hal oznacza F, Cl, Br lub I;

R²⁰ oznacza H, alkil, acyl;

R²¹ oznacza farmaceutycznie dopuszczalny kation lub też COSR²¹ oznacza resztę farmaceutycznie dopuszczalnego tioestru;

A oznacza L₁-A₁-L₂, L₁-A₂-L₂, L₃-A₂-L₄ lub L₅-A₂-L₃;

A1 oznacza CH2CH2;

A2 oznacza

L1 oznacza CH2-B-D;

B i D są takie same lub różne i oznaczają CH₂CH₂, CH=CH lub C=C ;

L2 oznacza CH2-K-CH2CH2;

K oznacza CH₂CH₂, CH=CH lub ChC;

L₃ oznacza CH₂CH₂CH₂; CH₂CH=CH, CH₂CHhC, CH=CHCH₂, ChCCH₂, CH=C=CH;

L4 oznacza X-CH2CH2;

X oznacza CH2CH2CH=CH, CH2CH2ChC, CH2CH2CH2CH2, CH2CH=CHCH2, CH2ChCCH2 CH=CHCH2CH2, ChCCH2CH2, CH2CH=C=CH lub CH=C=CHCH2;

L5 oznacza CH2CH2-B-D;

Y oznacza C(O) (to jest grupę karbonylową) lub też Y oznacza grupę o wzorze r⁹c>

.c;

^ZH

lub w którym R⁹O tworzy wolną lub funkcyjnie zmodyfikowaną grupę hydroksylową.

Uważa się, że wszystkie związki według wynalazku są nowe z wyjątkiem związku 1 (patrz przykład 1 poniżej), który oznacza metabolit kwasu arachidonowego występujący w krwi człowieka [Evans i Sprecher, Prostaglandins, 29:431 (1985)].

Związki o wzorze I mogą być ponadto włączone w skład fosfolipidów jako estry glicerolowe lub amidy sfingomielinowe. Amidy sfingomielinowe związków o wzorze I są typowo związkami o wzorze I amidowanymi przez karboksylan przy węglu 1 grupą aminową szkieletu sfingomieliny. Fosfolipidowe estry związków o wzorze I obejmują różne fosfolipidy. Estry fosfolipidowe związków o wzorze I są typowo związkami o wzorze I, w których karboksylan przy węglu 1 jest zestryfikowany za pomocą grupy

PL 202 040 B1 alkoholowej w pozycji sn-1 lub sn-2, lub też obu, szkieletu glicerolowego fosfolipidu. Jeśli pozycja sn-1 lub sn-2 estru glicerolowego nie jest zestryfikowana związkiem o wzorze I, wówczas w tych pozycjach szkieletu glicerolowego znajduje się grupa metylenowa, eterowa lub estrowa związana z podstawioną lub niepodstawioną grupą C12-30 alkilową lub alkenylową (grupą alkenylową zawierającą jedno lub więcej podwójnych wiązań); alkilo(cykloalkilo)-alkilowa; alkilo(cykloalkilowa); alkilo(heteroarylowa); alkilo(heteroarylo)alkilowa lub alkilo-M-Q, przy czym podstawnik stanowi grupa alkilowa, atom fluorowca, grupa hydroksylowa, funkcyjnie zmodyfikowana grupa hydroksylowa; M oznacza O lub S; zaś Q oznacza H, grupy alkilową, alkilo(cykloalkilo)-alkilową, alkilo(cykloalkilowa), alkilo(heteroarylową ) lub alkilo(heteroarylo)alkilową. Jednakże co najmniej jedna z alkoholowych pozycji sn-1 lub sn-2 szkieletu glicerolowego musi tworzyć ester ze związkiem o wzorze I poprzez karboksylan przy węglu 1 tego związku. Korzystnymi estrami fosfolipidowymi związków o wzorze I są estry z fosfatydyloetanoloaminą, fosfatydylocholiną, fosfatydyloseryną oraz fosfatydyloinozytolem. Najbardziej korzystnymi estrami fosfolipidowymi związków o wzorze I są związki o wzorze I zestryfikowane przez karboksylan przy węglu 1 za pomocą grupy alkoholowej w pozycji sn-2 fosfatydylocholiny, fosfatydyloetanoloaminy lub fosfatydyloinozytolu. Estry fosfolipidowe związków o wzorze I oraz amidy sfingomielinowe syntetyzować można stosując różne syntetyczne sposoby wytwarzania fosfolipidów znane ze stanu techniki; patrz przykładowo Tsai i in., Biochemistry, tom 27, str. 4619 (1988) oraz Dennis i in., Biochemistry, tom 32, str. 10185 (1993). Zakres wynalazku obejmuje również poszczególne enancjomery tytułowych związków, a także ich mieszaniny racemiczne i nieracemiczne. Poszczególne enancjomery syntezować można enancjoselektywnie w sposób opisany poniżej z odpowiedniego materiału wyjściowego enancjomerycznie czystego lub wzbogaconego. Sposób alternatywny przewiduje syntezę enancjoselektywną z racemicznego/nieracemicznego lub achiralnego materiału wyjściowego. (Asymmetric Synthesis, J. D. Morrison i J. W. Scott (red.), Academic Press Publishers, Nowy Jork 1983-1985, tom 1-5; Principles of Asymmetric Synthesis, R. E. Gawley i J. Aube (red.), Elsevier Publishers, Amsterdam 1996). Można je również wyodrębnić z racemicznych lub nieracemicznych mieszanin kilkoma znanymi sposobami, przykładowo poprzez oczyszczanie metodą chiralnej HPLC (A Practical Guide to Chiral Separations by HPLC, G. Subramanian (red.), VCH Publishers, Nowy Jork 1994; Chiral Separations by HPLC, A. M. Krstulovic (red.), Ellis Horwood Ltd. Publishers, 1989) lub poprzez enancjoselektywną hydrolizę próbki estru kwasu karboksylowego z pomocą enzymu (Ohno, M., Otsuka, M., Organic Reactions, tom 37, str. 1 (1989)). Specjalistom znany jest fakt, że mieszaniny racemiczne i nieracemiczne otrzymywać można na wiele sposobów, w tym, między innymi, poprzez syntezę nieenancjoselektywną, częściowy rozdział, czy nawet mieszanie próbek o różnym stosunku zawartości enancjomerów. Możliwe jest przy tym dokonywanie pewnych zmian w ramach zakresu wynalazku wyznaczonego przez zastrzeżenia patentowe bez odchodzenia od istoty wynalazku i osiąganych korzyści. Zakres niniejszego wynalazku obejmuje również pojedyncze izomery, zasadniczo wolne od odpowiednich enancjomerów.

Terminy „farmaceutycznie dopuszczalna sól” oraz „farmaceutycznie dopuszczalny ester” oznaczają dowolną sól oraz ester, znajdujące zastosowanie w tradycyjnej terapii, nie wywołującej szkodliwych skutków zdrowotnych, zaś „sól dopuszczalna oftalmicznie” oraz „ester dopuszczalny oftalmicznie” oznaczają dowolną sól oraz ester, odpowiednie w zastosowaniach oftalmicznych, to jest nietoksyczne i nie wywołujące podrażnień.

Określenie „wolna grupa hydroksylowa” oznacza grupę OH, zaś „funkcyjnie zmodyfikowana grupa hydroksylowa” oznacza grupę OH, którą sfunkcjonalizowano z wytworzeniem: eteru, w którym atom wodoru zastąpiono grupą alkilową, arylową, cykloalkilową, heterocykloalkilową, alkenylową, cykloalkenylową, heterocykloalkenylową, alkinylową lub heteroarylową; estru, w którym atom wodoru zastąpiono grupą acylową; karbaminianu, w którym atom wodoru zastąpiono grupą aminokarbonylową; węglanu, w którym atom wodoru zastąpiono grupą aryloksy-, heteroaryloksy-, alkoksy-, cykloalkoksy-, heterocykloalkoksy-, alkenyloksy-, cykloalkenyloksy-, heterocykloalkenyloksy- lub alkinyloksy-karbonylową. Korzystne grupy stanowią OH, OCH2C(O)CH3, OCH2C(O)C2H5, OCH3, OCH2CH3, OC(O)CH3 i OC(O)C2H5.

Termin „wolna grupa aminowa” oznacza grupę NH2.

Termin „funkcyjnie zmodyfikowana grupa aminowa” oznacza grupę NH2, którą sfunkcjonalizowano z wytworzeniem grupy aryloksy-, heteroaryloksy-, alkoksy-, cykloalkoksy-, heterocykloalkoksy-, alkenylo-, cykloalkenylo-, heterocykloalkenylo-, alkinylo- lub hydroksyl-aminowej, w których jeden z atomów wodoru zastąpiono odpowiednią grupą; grupy arylo-, heteroarylo-, alkilo-, cykloalkilo-, heterocykloalkilo-, alkenylo-, cykloalkenylo-, heterocykloalkenylo- lub alkinylo-aminowej, w których jeden lub

PL 202 040 B1 obydwa atomy wodoru zastąpiono odpowiednią grupą; amidu, w którym jeden lub oba atomy wodoru zastąpiono grupą acylową; karbaminianu, w którym jeden z atomów wodoru zastąpiono grupą aryloksy-, heteroaryloksy-, alkoksy-, cykloalkoksy-, heterocykloalkoksy-, alkenylo-, cykloalkenylo-, heterocykloalkenylo- lub alkinylokarbonylową; mocznika, w którym jeden z atomów wodoru zastąpiono grupą amino-karbonylową. Kombinacje tych modeli podstawień, przykładowo, gdy jeden z atomów wodoru w NH2 zastąpiony jest grupą alkilową, zaś drugi grupą alkoksykarbonylową, również odpowiadają definicji funkcyjnie zmodyfikowanej grupy aminowej i są objęte zakresem niniejszego wynalazku. Korzystne grupy stanowią NH2, NHCH3, NHC2H5, N(CH3)2, NHC(O)CH3, NHOH oraz NH(OCH3).

Termin „wolna grupa tiolowa” oznacza grupę SH.

Termin „funkcyjnie zmodyfikowana grupa tiolowa” oznacza grupę SH, którą sfunkcjonalizowano z wytworzeniem tioeteru, w którym atom wodoru zastąpiono grupą alkilową, arylową, cykloalkilową, heterocykloalkilową, alkenylową, cykloalkenylową, heterocykloalkenylową, alkinylową lub heteroarylową; tioesteru, w którym atom wodoru zastąpiono grupą acylową. Korzystne grupy stanowią SH, SC(O)CH3, SCH3, SC2H5, SCH2C(O)C2H5 oraz SCH2C(O)CH3.

Termin „acyl” oznacza grupę połączoną przez atom węgla, który połączony jest z kolei podwójnym wiązaniem z atomem tlenu i pojedynczym wiązaniem z innym atomem węgla.

Termin „alkil” oznacza alifatyczne grupy węglowodorowe o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, nasycone, o 1-15 atomach węgla. Grupy alkilowe mogą być przerwane przez jeden lub więcej heteroatomów, takich jak atom tlenu, azotu oraz siarki, a ponadto mogą być podstawione innymi grupami, takimi jak atom fluorowca, grupa hydroksylowa, arylowa, cykloalkilowa, arylosylowa i alkoksylowa. Korzystne grupy alkilowe o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu obejmują: metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl i t-butyl.

Termin „cykloalkil” oznacza alifatyczne grupy węglowodorowe o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, nasycone lub nienasycone, które łączą się, tworząc jeden lub więcej pierścieni, które mogą być skondensowane lub pojedyncze. Pierścienie mogą być podstawione innymi grupami, takimi jak atom fluorowca, grupa hydroksylowa, arylowa, aryloksylowa, alkoksylowa Iub grupa niższo-alkilowa. Korzystne grupy cykloalkilowe obejmują: cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl.

Termin „heterocykloalkil” oznacza pierścienie cykloalkilowe, zawierające co najmniej jeden heteroatom w pierścieniu, taki jak O, S lub N, przy czym pierścienie te mogą być skondensowane lub pojedyncze. Pierścienie mogą być podstawione innymi grupami, takimi jak atom fluorowca, grupa hydroksylowa, arylowa, aryloksylowa, alkoksylowa lub grupa niższo-alkilowa. Korzystne grupy heterocykloalkilowe obejmują: pirolidynyl, tetrahydrofuranyl, piperazynyl oraz tetrahydropiranyl.

Termin „alkenyl” obejmuje grupy węglowodorowe o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, o 1-15 atomach węgla, z co najmniej jednym podwójnym wiązaniem węgiel-węgiel. Łańcuch może być przerwany przez jeden lub więcej heteroatomów. Łańcuchy węglowodorowe mogą być podstawione innymi grupami, takimi jak atom fluorowca. Korzystne grupy alkenylowe o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu obejmują: allil, 1-butenyl, 1-metylo-2-propenyl i 4-pentenyl.

Termin „cykloalkenyl” oznacza alifatyczne grupy węglowodorowe o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, nasycone lub nienasycone, które łączą się, tworząc jeden lub więcej niearomatycznych pierścieni, zawierających podwójne wiązanie węgiel-węgiel, przy czym pierścienie te mogą być skondensowane lub pojedyncze. Pierścienie mogą być podstawione innymi grupami, takimi jak atom fluorowca, grupa hydroksylowa, alkoksylowa lub grupa niższo-alkilowa. Korzystne grupy cykloalkenylowe obejmują: cyklopentenyl i cykloheksenyl.

Termin „heterocykloalkenyl” oznacza pierścienie cykloalkenylowe, zawierające co najmniej jeden heteroatom w pierścieniu, taki jak O, N lub S. Pierścienie te mogą być skondensowane lub pojedyncze. Pierścienie mogą być podstawione innymi grupami, takimi jak atom fluorowca, grupa hydroksylowa, arylowa, aryloksylowa, alkoksylowa lub grupa niższego alkilu. Korzystne grupy heterocykloalkenylowe obejmują: pirolidynyl, dihydropiranyl oraz dihydrofuranyl.

Termin „grupa karbonylowa” oznacza atom węgla połączony podwójnym wiązaniem z atomem tlenu, przy czym atom węgla ma dwie wolne wartościowości.

Termin „aminokarbonyl” oznacza wolną lub funkcyjnie zmodyfikowaną grupę aminową połączoną przez atom azotu z atomem węgla grupy karbonylowej, przy czym grupa karbonylowa połączona jest przez atom węgla z jeszcze innym atomem.

Termin „niższy alkil” oznacza grupę alkilową zawierającą 1-6 atomów węgla (C1-C6).

Termin „atom fluorowca” oznacza fluor, chlor, brom lub jod.

PL 202 040 B1

Termin „aryl” oznacza aromatyczne pierścienie na bazie atomów węgla. Pierścienie te mogą być pojedyncze, jak na przykład fenyl, lub skondensowane, jak na przykład naftyl. Atomy wodoru w pierś cieniu mogą być podstawione innymi grupami, takimi jak niż szy alkil, atom fluorowca, wolna lub funkcyjnie zmodyfikowana grupa hydroksylowa, trifluorowcometylowa i inne. Korzystne grupy arylowe obejmują: fenyl, 3-(trifluorometylo)fenyl, 3-chlorofenyl oraz 4-fluorofenyl.

Termin „heteroaryl” oznacza aromatyczne pierścienie węglowodorowe, zawierające co najmniej jeden heteroatom w pierścieniu, taki jak O, S lub N. Pierścienie heteroarylowe mogą być pojedyncze z 5-6 atomami w pierś cieniu lub skondensowane z 8-10 atomami. W pierś cieniu (pierś cieniach) heteroarylowym atomy wodoru lub heteroatomy z wolną wartościowością mogą być podstawione innymi grupami, takimi jak niższy alkil, czy atom fluorowca. Przykładowe grupy heteroarylowe obejmują grupy: imidazolu, pirydyny, indolu, chinoliny, furanu, tiofenu, pirolu, tetrahydrochinoliny, dihydrobenzofuranu i dihydrobenzoindolu.

Terminy „aryloksy”, „heteroaryloksy”, „alkoksy”, „cykloalkoksy”, „heterocykloalkoksy”, „alkenyloksy”, „cykloalkenyloksy”, „heterocykloalkenyloksy” oraz „alkinyloksy” oznaczają odpowiednio grupę arylową, heteroarylową, alkilową, cykloalkilową, heterocykloalkilową, alkenylową, cykloalkenylową, heterocykloalkenylową oraz alkinylową połączone przez wiązanie tlenowe.

Terminy „alkoksykarbonyl”, „aryloksykarbonyl”, „heteroaryloksykarbonyl”, „cykloalkoksykarbonyl”, „heterocykloalkoksykarbonyl”, „alkenyloksykarbonyl”, „cykloalkenyloksykarbonyl”, „heterocykloalkenyloksykarbonyl” oraz „alkinyloksykarbonyl” oznaczają odpowiednio grupę alkoksylową, aryloksylową, heteroaryloksylową, cykloalkoksylową, heterocykloalkoksylową, alkenyloksylową, cykloalkenyloksylową, heterocykloalkenyloksylową oraz alkinyloksylową połączone przez atom tlenu z atomem węgla w grupie karbonylowej, przy czym grupa karbonylowa połączona jest z kolei przez atom węgla z innym atomem.

Korzystne związki według niniejszego wynalazku obejmują związki o wzorze I, w którym:

R¹ oznacza CO2R, gdzie R oznacza H lub dopuszczalny oftalmicznie kation, lub też CO2R oznacza resztę dopuszczalnego oftalmicznie estru;

A oznacza L1-A1-L2 lub L1-A2-L2;

A1 oznacza CH2CH2;

A2 oznacza

L1 oznacza CH2-B-D;

L2 oznacza CH2-K-CH2CH2;

B oznacza ChC lub c/s-CH=CH, zaś D oznacza ChC lub frans-CH=CH; K oznacza cis-CH=CH;

Y oznacza

Inne korzystne związki według niniejszego wynalazku obejmują związki o wzorze I, w którym:

R¹ oznacza CO2R, przy czym R oznacza H lub dopuszczalny oftalmicznie kation, lub też CO2R oznacza resztę dopuszczalnego oftalmicznie estru;

A oznacza L3-A2-L4;

A2 oznacza

L3 oznacza trans-CH2CH=CH, trans-CH=CHCH2 lub CH2ChC;

L4 oznacza X-CH2CH2;

X oznacza c/s-CH2CH2CH=CH, CH2CH2ChC, c/s-CH2CH=CHCH2 lub c/s-CH=CHCH2CH2

PL 202 040 B1

Y oznacza ^cZ ^cZ

HO ^ZH H ^ZOH lub .

Jeszcze inne, również korzystne, związki według niniejszego wynalazku obejmują związki o wzorze I, w którym:

R¹ oznacza CO2R, przy czym R oznacza H lub dopuszczalny oftalmicznie kation, lub też CO2R oznacza resztę dopuszczalnego oftalmicznie estru;

A oznacza L5-A2-L3;

A2 oznacza

L5 oznacza CH2CH2-B-D;

L₃ oznacza frans-CH₂CH=CH, f/ans-CH=CHCH₂, CH₂CeC lub CH₂CH₂CH₂;

B oznacza c/s-CH=CH lub CeC;

D oznacza frans-CH=CH lub CeC;

Y oznacza ^cZ ^cZ

HO ^ZH H t>H lub .

Szczególnie korzystne spośród przedstawionych wyżej związków uwzględniono w poniższych przykładach 1-19, przedstawiających szczegółowo sposób ich otrzymywania.

P r z y k ł a d 1

PL 202 040 B1

Związek 1

1,6-heksanodiol (10) poddano działaniu t-butylochlorodifenylosilanu (TBDPSCI) (0,9 równoważnika) w obecności imidazolu i 4-(dimetyloamino)pirydyny (DMAP) w N,N-dimetyloformamidzie i otrzymano eter monosililowy 11, który utleniono stechiometryczną ilością N-tlenku N-metylomorfoliny (NMO) w obecności katalitycznej ilości nadrutenianu tetra-n-propyloamoniowego (TPAP), otrzymując aldehyd 12. W reakcji dibromoolefinowania związku 12 CBr4 i PPh3 uzyskano związek 13. Konwersji związku 13 w enynol 15 dokonuje się dwuetapowo: najpierw na związek 13 działa się Bu3SnH (1 równoważnik) w toluenie w obecności katalitycznej ilości Pd(PPh3)4, uzyskując odpowiedni cis-bromek winylu, po czym dodaje się Cul, HNEt2 oraz chiralny enancjomerycznie czysty alkohol propargilowy 14 [na temat wytwarzania 14 patrz: Midland i in., Tetrahedron, 40:1371 (1984)]. W wyniku redukcji związku 15 przy użyciu Na[H₂Al(OCH2CH₂OCH3)2] uzyskano dien 16, potraktowany następnie 3,4-dihydro-2H-piranem (DHP) w obecności katalitycznej ilości monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (TsOH), w wyniku czego uzyskano eter 17. W wyniku desililowania związku 17 fluorkiem tetra-n-butyloamoniowym (TBAF) uzyskano alkohol 18, który utleniono przy użyciu TPAP/NMO, w wyniku czego uzyskano aldehyd 19. W wyniku kondensacji związku 19 z Ph3P(CH2)4CO2HBr w obecności KOBu^t, a następnie po potraktowaniu uzyskanego enekwasu p-toluenosulfonianem pirydyniowym (PPTS) w ciepłym metanolu uzyskano związek 1.

P r z y k ł a d 2

PL 202 040 B1

Związki 2α i 2β

W wyniku monosililowania (2Z)-2-buteno-1,4-diolu (20) przy użyciu TBDPSCI uzyskano eter sililowy 21, który poddano reakcji z dijodometanem oraz dietylocynkiem, uzyskując cyklopropan 22. W wyniku kolejnych reakcji z chlorkiem metanosulfonylu oraz NaCN uzyskano nitryl 23. Związek 23 poddano redukcji wodorkiem diizobutyloglinu (DIBAL-H) w niskiej temperaturze, zaś produkt przejściowy, iminę, hydrolizowano wodnym roztworem kwasu octowego, uzyskując aldehyd 24. W wyniku kondensacji związku 24 z CBr4 i PPh3 uzyskano dibromoolefinę 25. W wyniku monoredukcji związku 25 stechiometryczną ilością Bu3SnH i katalityczną ilością Pd(PPh3)4 uzyskano produkt pośredni, bromek Z-winylu, który w tym samym naczyniu potraktowano 1-oktyn-3-olem (producent: Aldrich Chemical Co., USA) w obecności Cul oraz dietyloaminy, w wyniku czego uzyskano eninę 27. W wyniku reakcji redukcji związku 27 bis(2-metoksyetyloksy)glinowodorkiem sodu uzyskano alkohol Z,E-dienylowy 28, który przeprowadzono w eter THP 29 stosując DHP i TsOH. W wyniku desililowania 29 przy użyciu TBAF uzyskano alkohol 30, który przeprowadzono w cyjanek 31 w wyniku kolejnego działania chlorkiem metanosulfonylu i NaCN. Konwersja do aldehydu 32 nastąpiła w wyniku reakcji redukcji DIBAL-H w temperaturze -78°C, a następnie hydrolizy powstałej w ten sposób metaloenaminy w obecności wodnego roztworu kwasu octowego w temperaturze 0°C. W wyniku kondensacji Wittiga z Ph3P(CH2)4CO2HBr w obecności KOBu^t oraz odblokowania uzyskanego enekwasu przy użyciu PPTS w MeOH otrzymano związki 2α i 2β po rozdzieleniu dwóch diastereomerów C-15 metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.

PL 202 040 B1

Związki 3α i 3β

Kwas frans-e-hydromukonowy (33) poddano działaniu dietylocynkiem i dijodometanem, w wyniku czego uzyskano cyklopropan 34, który zredukowano do diolu 35 przy użyciu LiAlH4. W wyniku monosilowania TBDPSCI uzyskano eter sililowy 36, który utleniono TPAP/NMO do aldehydu 37. W wyniku reakcji z CBr4 i PPh3 uzyskano dibromoolefinę 38, którą potraktowano stechiometryczną ilością Bu3SnH w obecności katalitycznej ilości Pd(PPh3)4 i uzyskano bromek Z-winylu 39. W wyniku sprzęgania Sonogishiry związku 39 z 1-oktyn-3-olem w obecności Cul, Pd(PPh3)2Cl2 oraz HNEt2 uzyskano eninę 40, którą zredukowano Na[H2Al(OCH2CH2OCH3)2] do alkoholu E-allilowego 41. Związek 41 poddano działaniu DHP i TsOH i uzyskano eter THP 42, który desililowano TBAF w THF do alkoholu 43. W wyniku utleniania związku 43 przy zastosowaniu TPAP/NMO uzyskano aldehyd 44. Aldehyd potraktowano Ph3P(CH2)4CO2HBr w obecności KOBu^t, a uzyskany produkt pośredni, enekwas, odblokowano stosując PPTS w MeOH i otrzymano związki 3α i 3β po rozdzieleniu dwóch diastereomerów C-15 metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.

P r z y k ł a d 4

Zwiazek 4

Alkohol 15 poddano działaniu DHP i TsOH, uzyskując eter THP 45. W wyniku desililowania związku 45 przy użyciu TBAF w THF uzyskano alkohol 46, który utleniono przy zastosowaniu TPAP i NMO, uzyskując aldehyd 47. W wyniku reakcji Wittiga związku 47 z Ph3P(CH2)4CO2HBr w obecności KOBu^t uzyskano produkt pośredni, enekwas, który odblokowano stosując PPTS w MeOH i otrzymano związek 4.

P r z y k ł a d 5

Bu^fPh₂SiO

Bu'Ph₂SiO

OTHP

OTHP n-CsHi,

OTHP

OTHP

Otrzymywanie związków 5a i 5B

DHP, TsOH

TBAF. THF

--CsH,,

MsCI; NaCN

Ph₃P(CH₂)₄CO₂H Br. KOBu';

DIBAL-H, -78 C; L η-Ο₅Η_η -_ η-Ο₅Η_η1

AcOH. 0 C

PPTS, MeOH

0C5H1,

PL 202 040 B1

Związki 5α i 5β

W wyniku dział ania DHP i TsOH na enynol 27 uzyskano eter THP 48, który desililowano przy użyciu TBAF w THF i uzyskano alkohol 49. W wyniku kolejnych reakcji 49 z chlorkiem metanosulfonylu oraz z NaCN uzyskano nitryl 50, który poddano reakcji z DIBAL-H w temperaturze -78°C oraz z kwasem octowym w temperaturze 0°C i uzyskano aldehyd 51. W wyniku kondensacji Wittiga związku 51 Ph3P(CH2)4CO2HBr w obecności KOBu^t, a następnie po potraktowaniu produktu przejściowego, enekwasu, PPTS w MeOH otrzymano związki 5α i 5β po rozdzieleniu dwóch diastereomerów C-15 metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.

Związek 6α i 6β

Enynol 40 poddano działaniu DHP i TsOH, otrzymując eter THP 52, który desililowano TBAF w THF i uzyskano alkohol 53. W wyniku utleniania przy zastosowaniu TPAP oraz NMO uzyskano aldehyd 54, który poddano następnie kondensacji Wittiga z Ph3P(CH2)4CO2HBr/KOBu^t oraz odblokowaniu stosując PPTS w MeOH, w wyniku czego otrzymano związki 6α i 6β po rozdzieleniu dwóch diastereomerów C-15 metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.

PL 202 040 B1

Związek 7

Dibromoolefinę 13 poddano działaniu n-BuLi oraz N,N-dimetyloformamidem i uzyskano ynal 55, który poddano z kolei kondensacji z dimetylo(2-oksoheptylo)fosfonianem w obecności NEt3 oraz LiCl i uzyskano enon 56. Związek 56 zredukowano do 15S-alkoholu 57 przez działanie NaBH4 oraz CeCl3 i rozdzielenie uzyskanej mieszaniny racemicznej metodą HPLC z chiralną fazą nieruchomą. Związek 57 potraktowano DHP i TsOH, uzyskując eter THP 58, który desililowano przy użyciu TBAF w THF z wytworzeniem alkoholu 59. Związek 59 utleniono TPAP i NMO do aldehydu 60. Związek 60 potraktowano Ph3P(CH2)4CO2HBr w obecności KOBu^t, a następnie PPTS w MeOH i otrzymano związek 7.

Dibromoolefinę 25 poddano działaniu n-BuLi oraz N,N-dimetyloformamidem i uzyskano ynal 61, który poddano z kolei kondensacji z dimetylo(2-oksoheptylo)fosfonianem w obecności NEt3 oraz LiCI i uzyskano enon 62. Związek 62 zredukowano do 15R,S-alkoholu 63 stosując NaBH4 oraz CeCl3. Związek 63 potraktowano DHP i TsOH i uzyskano eter THP 64, który desililowano przy użyciu TBAF w THF i uzyskano alkohol 65. W wyniku kolejnych reakcji związku 65 z chlorkiem mesylu oraz NaCN uzyskano nitryl 66. Związek 66 poddano reakcji redukcji stosując DIBAL-H w temperaturze -78°C, a następnie reakcji hydrolizy kwasem octowym w temperaturze 0°C i uzyskano aldehyd 67. Związek 67 potraktowano Ph3P(CH2)4CO2HBr w obecności KOBu^t, a następnie PPTS w MeOH i otrzymano związki 8α i 8β po rozdzieleniu dwóch diastereomerów C-15 metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.

PL 202 040 B1

Związki 9α i 9β

Dibromoolefinę 38 poddano działaniu n-BuLi oraz N,N-dimetyloformamidem, uzyskując ynal 68, który poddano z kolei kondensacji z dimetylo(2-oksoheptylo)fosfonianem w obecności NEt3 oraz LiCI, w wyniku czego uzyskano enon 69. Związek 69 zredukowano do 15R,S-alkoholu 70, stosując NaBH4 oraz CeCl3. Związek 70 potraktowano DHP i TsOH i uzyskano eter THP 71, który desililowano TBAF w THF do alkoholu 72. W wyniku kolejnych reakcji związku 72 z chlorkiem metanosulfonylu oraz NaCN uzyskano nitryl 73. Związek 73 przeprowadzono w aldehyd 74 przez redukcję DIBAL-H w temperaturze -78°C, a następnie hydrolizę kwasem octowym w temperaturze 0°C. Związek 74 potraktowano Ph3P(CH2)4CO2HBr w obecności KOBu^t, a następnie PPTS w MeOH i otrzymano związki 9α i 9β po rozdzieleniu dwóch diastereomerów C-15 metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.

P r z y k ł a d 10

PL 202 040 B1

Związki 75 i 76

Dostępny w handlu dihydropiranon 82 zredukowano wodorkiem diizobutyloglinu (DIBAL-H) do laktolu 83, który poddano reakcji cyklopropanowania CH2I2/Et2Zn i uzyskano związek 84. Związek 84 poddano z kondensacji Ph3P=CHCO2CH3 i uzyskano enoan 85, który zredukowano wodorem przy ciśnieniu na poziomie 1 atmosfery w obecności katalizatora rod na tlenku glinu, w wyniku czego uzyskano związek 86. Związek 86 zredukowano z wytworzeniem aldehydu 87, stosując DIBAL-H. W wyniku kondensacji związku 87 z Ph3P(CH2)4CO2HBr w obecności t-butanolanu potasu (KOBu^t), a następnie po potraktowaniu produktu przejściowego, kwasu, diazometanem uzyskano olefinę 88. Związek 88 utleniono przy użyciu katalitycznej ilości nadrutenianu tetra-n-propyloamoniowego (TPAP) i stechiometrycznej ilości N-tlenku N-metylomorfoliny (NMO) i uzyskano aldehyd 89, który poddano kondensacji z dimetylo(2-oksoheptylo)fosfonianem w obecności NEt3 oraz LiCI i uzyskano enon 90. Związek 90 potraktowano NaBH4 w obecności CeCl3 i uzyskano mieszaninę dwóch alkoholi stereoizomerycznych 91 i 92, które rozdzielono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Rozdzielone w ten sposób próbki 91 i 92 potraktowano KOH w mieszaninie MeOH/woda, w wyniku czego uzyskano kwasy 75 i 76.

PL 202 040 B1

Związki 77 i 78

W wyniku reakcji laktolu 84 z CBr4, PPh3 oraz Zn uzyskano dibromoolefinę 93, którą zabezpieczono jako eter THP 94, poddając działaniu 3,4-dihydro-2H-piranu (DHP) w obecności katalitycznej ilości monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (TsOH). W wyniku metalacji związku 94 n-BuLi, transmetalacji do acetylenku magnezu przez addycję MgBr2 oraz w wyniku addycji heksanalu uzyskano alkinol 95, który poddano z kolei zabezpieczeniu z wytworzeniem eteru t-butylodifenylosililowego, stosując t-butylochlorodifenylosilan (TBDPSCI) oraz imidazol w obecności katalitycznej ilości 4-(dimetyloamino)pirydyny (DMAP). Związek 95 poddano działaniu TsOH w gorącej mieszaninie THF/woda, usuwając grupę ochronną THP i uzyskując alkohol 96. W wyniku kolejnych reakcji związku 96 z chlorkiem metanosulfonylu (MsCl) w CH2Cl2, a następnie z NaCN w DMSO uzyskano nitryl 97, który przeprowadzono w aldehyd 98, w wyniku reakcji z DIBAL-H w temperaturze -78°C, a następnie hydrolizy wodnym roztworem kwasu octowego w temperaturze 0°C. W wyniku kondensacji Wittiga związku 98 z Ph3P(CH2)4CO2HBr w obecności KOBu^t, a następnie po poddaniu produktu przejściowego, kwasu, reakcji estryfikacji diazometanem otrzymano olefinę 99. Związek 99 potraktowano fluorkiem tetra-n-butyloamoniowym (TBAF) w THF, a następnie oczyszczono chromatograficznie, uzyskując poszczególne diastereomery 100 i 101. Potraktowano je KOH w mieszaninie MeOH/woda, otrzymując odpowiednie wolne kwasy 77 i 78.

PL 202 040 B1

Związki 79 i 80

W wyniku reakcji kwasu frans-e-hydromukonowego (103) z CH2I2/Et2Zn uzyskano cyklopropan 104, który zredukowano LiAlH4, z wytworzeniem diolu 105. Związek 105 poddano monosililowaniu TBDPSCI w obecności imidazolu i DMAP, uzyskując eter sililowy 106, który poddano z kolei reakcji z MsCl w CH2Cl2, a następnie potraktowano NaCN w DMSO, uzyskując nitryl 107. Związek 107 przeprowadzono w aldehyd 108, poddając działaniu DIBAL-H w temperaturze -78°C, a następnie wodnego roztworu kwasu octowego w temperaturze 0°C. Związek 108 poddano kondensacji z Ph3P(CH2)4CO2HBr w obecności KOBu^t, a następnie produkt przejściowy, kwas, poddano estryfikacji diazometanem, otrzymując olefinę 109. Związek 109 odblokowano stosując TBAF w THF, uzyskując alkohol 119, który utleniono stosując TPAP/NMO i otrzymano aldehyd 111. Związek 111 poddano kondensacji z dimetylo(2-oksoheptylo)fosfonianem w obecności LiCI oraz NEt3 i uzyskano enon 112, który zredukowano stosując NaBH4/CeCl3 i otrzymano diastereomery α i β alkoholu allilowego 113 i 114 po przeprowadzeniu oczyszczania chromatograficznego. W wyniku zmydlania obu estrów przy zastosowaniu KOH w wodnym roztworze metanolu uzyskano kwasy 79 i 80.

Związki 81 i 82

Alkohol 106 utleniono do aldehydu 115, stosując TPAP/NMO, po czym aldehyd poddano kondensacji z CBr4 w obecności PPh3 oraz Zn, uzyskując dibromoolefinę 116. Związek 116 potraktowano kolejno n-BuLi, MgBr2 oraz heksanalem, otrzymując ynol 117. Związek 117 zabezpieczono z wytworzeniem eteru THP 118, stosując DHP i TsOH. Związek 118 desililowano z TBAF w THF, otrzymując alkohol 119, który poddano kolejnym reakcjom z MsCl w CH2Cl2, a następnie z NaCN w DMSO, w wyniku czego uzyskano nitryl 120. Związek 120 zredukowano do aldehydu 121, stosując DIBAL-H w temperaturze -78°C oraz zhydrolizowano wodnym roztworem kwasu octowego w temperaturze 0°C. W wyniku kondensacji związku 121 z Ph3P(CH2)4CO2HBr w obecności KOBu^t, a następnie po potraktowaniu produktu przejściowego, kwasu eteru THP, p-toluenosulfonianem pirydyniowym (PPTS) w ciepłym metanolu uzyskano, po oczyszczeniu chromatograficznym, poszczególne diastereomeryczne kwasy α i β 81 i 82 alkoholu propargilowego.

PL 202 040 B1

P r z y k ł a d 14

Związki 122 i 123

Przez redukcję dikwasu 124 [na temat wytwarzania 13 patrz: Neset i in., Tetrahedron, 53:10459 (1997)] BH₃ uzyskano diol 125, który sililowano chlorkiem t-butylochlorodifenylosililu (TBDPSCI) w obecności 4-(dimetyloamino)pirydyny (DMAP) i imidazolu, uzyskując eter sililowy 126. Związek 126 poddano działaniu I2 oraz PPh3 w toluenie w obecności imidazolu, uzyskując jodek 127. Związek 127 potraktowano, kolejno, t-butylolitem w temperaturze -78°C, (2-tienylo)cyjanomiedzianem litu oraz akrylanem t-butylu, w wyniku czego uzyskano addukt Michaela 128 po wygaszeniu reakcji wodnym roztworem kwasu. Związek 128 desililowano fluorkiem tetra-n-butyloamoniowym (TBAF) w THF, uzyskując alkohol 129. W wyniku utleniania związku 129 przy użyciu katalitycznej ilości nadrutenianu tetra-n-propyloamoniowego (TPAP) oraz stechiometrycznej ilości N-tlenku N-metylomorfoliny (NMO) uzyskano aldehyd 130, który przeprowadzono w eter enolowy 131 w wyniku reakcji Wittiga z MeOCH=PPh3. W wyniku hydrolizy związku 131 przy użyciu katalitycznej ilości monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (TsOH) w mieszaninie THF/woda podczas ogrzewania uzyskano homologowany aldehyd 132, który przeprowadzono w dibromoolefinę 133 przez kondensację z CBr4 w obecności PPh3. W wyniku

PL 202 040 B1 monoredukcji selektywnej związku 133 Bu3SnH w obecności katalitycznej ilości Pd(PPh3)4 uzyskano Z-bromoalken 134. Związek 134 potraktowano 1-oktyn-3-olem, Cul oraz katalityczną ilością PdCl2(PPh3)2 w HNEt2, uzyskując enyol 135. Związek 135 zredukowano stosując Na[H2Al(OCH2CH2OCH3)2] (Red-Al^®) w toluenie do dienodiolu 136, który utleniono selektywnie do hydroksyaldehydu 137 przy użyciu katalitycznej ilości wolnego rodnika 2,2,6,6-tetrametylopiperydynoksylowego (TEMPO) oraz stechiometrycznej ilości N-chlorosukcynoimidu (NCS). W wyniku utleniania związku 137 tlenkiem (II) srebra, a następnie po chromatograficznym rozdzieleniu diastereomerów alkoholu allilowego uzyskano izomer α 122 oraz izomer β 123.

P r z y k ł a d 15

Synteza związków 138 i 139

138 139

Związki 138 i 139

W wyniku zmydlania estru 135 LiOH w mieszaninie metanol/woda, a następnie po rozdzieleniu chromatograficznym diastereomerów alkoholu propargilowego uzyskano związki 138 i 139.

Ester 133 zredukowano wodorkiem diizobutyloglinu (DIBAL-H) do alkoholu 140, który następnie potraktowano 3 równoważnikami n-butylolitu w temperaturze -78°C, a następnie N,N-dimetyloformamidem (DMF), uzyskując ynal 141. W wyniku kondensacji Horner-Emmonsa związku 141 z dimetylo(2-oksoheptylo)fosfonianem w obecności LiCI oraz NEt3 uzyskano ynenon 142, który utleniono do kwasu 143, stosując dichromian pirydyniowy (PDC) w DMF. Związek 143 zredukowano NaBH4 w obecności CeCl3, po czym rozdzielono chromatograficznie dwa diastereomery alkoholu allilowego, uzyskując związki 144 i 145.

PL 202 040 B1

W wyniku redukcji dikwasu 146 (Neset i in., Tetrahedron, 53:10459 (1997)) BH₃OMe₂ otrzymano diol 147, który sililowano z TBDPSCI w obecności DMAP i imidazolu, uzyskując eter sililowy 148. Związek 148 potraktowano I2 oraz PPh3 w toluenie w obecności imidazolu, uzyskując jodek 149. Związek 149 potraktowano, kolejno, t-butylolitem w temperaturze -78°C, (2-tienylo)cyjanomiedzianem litu oraz akrylanem t-butylu, w wyniku czego uzyskano addukt Michaela 150 po wygaszeniu reakcji wodnym roztworem kwasu. Związek 150 desililowano do alkoholu 151 przy użyciu TBAF w THF. W wyniku utleniania związku 151 katalityczną ilością TPAP oraz stechiometryczną ilością NMO uzyskano aldehyd 152, który przeprowadzono w eter enolowy 153 przez reakcję Wittiga z MeOCH=PPh3. W wyniku hydrolizy związku 153 TsOH w mieszaninie THF/woda podczas podgrzewania uzyskano homologowany aldehyd 154, który w wyniku kondensacji z CBr4 w obecności PPh3 uległ przemianie w dibromoolefinę 155. W wyniku monoredukcji selektywnej związku 155 przy udziale Bu3SnH w obecności katalitycznej ilości Pd(PPh3)4 uzyskano Z-bromoalken 156. Związek 156 potraktowano 1-oktyn-3-olem, Cul oraz katalityczną ilością PdCl2(PPh3)2 w HNEt2, uzyskując enynol 157. Związek 157

PL 202 040 B1 zredukowano stosując Red-Al^® w toluenie do diendiolu 158, który następnie selektywnie utleniono z wytworzeniem hydroksyaldehydu 159 przy uż yciu TEMPO oraz stechiometrycznej iloś ci NCS.

W wyniku utleniania zwią zku 159 tlenkiem (II) srebra, a nastę pnie po chromatograficznym rozdzieleniu diastereomerów alkoholu allilowego uzyskano izomer α 160 oraz izomer β 161.

Ester 157 potraktowano KOH w mieszaninie MeOH/woda, a następnie rozdzielono chromatograficznie diastereomery alkoholu propargilowego, w wyniku czego otrzymano związki 162 oraz 163.

W wyniku redukcji estru 155 wodorkiem diizobutyloglinu (DIBAL-H) otrzymano alkohol 164, który poddano działaniu 3 równoważników n-butylolitu w temperaturze -78°C, a następnie N,N-dimetyloformamidu (DMF), uzyskując ynal 165. W wyniku kondensacji Horner-Emmonsa związku 165 z dimetylo(2-oksyheptylo)fosfonianem w obecności LiCI oraz NEt3 uzyskano ynenon 166, który utleniono do kwasu 167 stosując dichromian pirydyniowy (PDC) w DMF. Związek 167 zredukowano NaBH4 w obecności CeCl3, po czym rozdzielono chromatograficznie dwa diastereomery alkoholu allilowego, otrzymując związki 168 i 169.

Związki według wynalazku mogą być zawarte w różnych typach kompozycji farmaceutycznych zgodnie z technikami otrzymywania preparatów znanymi ze stanu techniki. Korzystnie związki te stosowane są w roztworach oftalmicznych podawanych miejscowo. Zawartość związków nadtlenowych w surowcu zawierającym pochodne HETE, stosowanym do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych według wynalazku może mieć wpływ na aktywność biologiczną pochodnych HETE. Choć nie określono w precyzyjny sposób tej zależności, korzystne jest zastosowanie surowca, z którego uzyskiwane są pochodne HETE, w którym zawartość związków nadtlenowych jest nie większa niż około 0,3 ppm. Sposoby ustalania zawartości związków nadtlenowych znane są ze stanu techniki (na przykład European Pharmacopoeia 1997, wydanie III, Method 2.5.5 - Peroxide Value).

PL 202 040 B1

Kompozycje oftalmiczne według wynalazku zawierają jeden lub więcej związków według wynalazku w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, przy czym możliwe jest zastosowanie różnych typów nośników. Zasadniczo korzystne są wodne roztwory, ze względu na prostotę ich sporządzania, zgodność biologiczną, jak również łatwość podawania jednej do dwóch kropli do dotkniętego schorzeniem oka pacjenta. Niemniej związki według wynalazku mogą wchodzić w skład kompozycji innego rodzaju, takich jak zawiesiny, lepkie lub półlepkie żele lub inne stałe lub półstałe kompozycje. Zawiesiny mogą okazać się korzystniejsze w przypadku związków według wynalazku mniej rozpuszczalnych w wodzie. Oftalmiczne kompozycje według wynalazku obejmować mogą ponadto inne składniki, takie jak bufory, środki konserwujące, współrozpuszczalniki oraz czynniki wpływające na lepkość roztworu.

Aby zapobiec zmianom pH w warunkach przechowywania, istnieje możliwość dodania odpowiedniego układu buforowego (na przykład fosforanu sodu, octanu sodu, lub boranu sodu). Aby zabezpieczyć składniki aktywne przed utlenianiem w trakcie przechowywania do kompozycji według wynalazku można dodawać przeciwutleniacze. Przykładowe przeciwutleniacze obejmują witaminę E i jej analogi, kwas askorbinowy oraz butylowany hydroksytoluen (BHT).

Produkty oftalmiczne do podawania miejscowego zwykle są pakowane w postaci wielodawkowej. Dlatego też zastosować należy środki konserwujące, zapobiegające zanieczyszczeniom mikroorganizmami w czasie stosowania produktu. Korzystnymi środkami konserwującymi są: chlorek benzalkonium, thimerosal, chlorobutanol, metyloparaben, propyloparaben, alkohol β-fenyloetylowy, sól disodowa EDTA, kwas sorbinowy, polyquaternium-1 lub inne znane ze stanu techniki. Zasadniczo stężenie środków konserwujących wynosi od około 0,001 do 1,0% wag./obj.

Zasadniczo wielkość dawki jest zmienna - powinna odpowiadać skutecznej ilości koniecznej do zwiększenia wytwarzania mucyny w oku, a tym samym do wyeliminowania objawów lub poprawienia stanu pacjenta. Określenie „ilość skuteczna terapeutycznie oznacza ilość, która poprawia stan oczu pacjenta.

W przypadku podawania miejscowego, stężenie kompozycji wynosi zasadniczo od 0,001 do około 1,0% wag./obj., przy czym podawane są 1-2 krople 1-4 razy dziennie.

Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik” oznacza dowolną substancję bezpieczną dla oka, gwarantującą właściwy sposób podawania skutecznej ilości co najmniej jednego związku według wynalazku.

Zgodnie z jednym rozwiązaniem kompozycje oftalmiczne według wynalazku zawierają obok związku o wzorze (I) również etanol. Określenie „skuteczne stężenie etanolu” oznacza tutaj stężenie wspomagające skuteczność biologiczną związku o wzorze (I) w warunkach in vivo. Zasadniczo uważa się, że stężenie etanolu wspomagające działanie związków o wzorze (I) jest proporcjonalne do stężenia podawanego związku (związków) o wzorze (I). W przypadku podania związku (związków) (I) o stosunkowo wysokim stężeniu, na przykład powyżej 0,01% wag./obj., stężenie etanolu w kompozycjach tego rodzaju może być proporcjonalnie mniejsze niż w przypadku podobnych kompozycji o niższym stężeniu związków o wzorze (I). Jednak zasadniczo stężenie etanolu zawartego w kompozycji do oczu według wynalazku wynosi od około 0,001-2% wag./obj. Kompozycje o stężeniu związku o wzorze (I) rzędu 0,00001-0,02% wag./obj. charakteryzują się korzystnie stężeniem etanolu około 0,005-0,2% wag./obj., a szczególnie korzystnie około 0,02-0,10% wag./obj. Przykład podawanego miejscowo preparatu do oczu według tego rozwiązania przedstawiono poniżej.

P r z y k ł a d 20

Składnik	Ilość (% wag./obj.)
Związek o wzorze (I)	0,00001-0,01
Etanol	0,0505
Stearynian polioksyetylenu (40)	0,1
Kwas borowy	0,25
Chlorek sodu	0,75
Sól disodowa EDTA	0,01
Polyquaternium-1	0,001
NaOH/HCl	qs, pH = 7,5
Woda oczyszczona	qs 100%

PL 202 040 B1

Powyższą kompozycję wytworzono w następujący sposób. Odmierzone porcje stearynianu polioksyetylenu (40), kwasu borowego, chlorku sodu, soli disodowej EDTA i polyquaternium-1 rozpuszczono, mieszając, z porcją stanowiącą 90% ogólnej ilości wody oczyszczonej. Wartość pH ustalono na poziomie 7,5±0,1, dodając NaOH i/lub HCl. W żółtym świetle lub przy zmniejszonym dostępie światła odmierzono i dodano porcję wybranego związku o wzorze (I) w postaci roztworu podstawowego w etanolu oraz dodatkową, niezbędną ilość etanolu. Mieszaninę dopełniono do 100% wodą oczyszczoną. Całość mieszano przez 5 minut w celu uzyskania jednorodnej postaci, po czym przesączono przez filtr sterylizujący do wnętrza wyjałowionego zbiornika.

Powyższy proces przeprowadza się korzystnie przy użyciu naczyń szklanych, plastikowych lub innych, niemetalowych, lub też przy użyciu naczyń wyłożonych tymi materiałami.

Niniejszy wynalazek opisano na podstawie jego korzystnych wykonań, należy jednak przyjąć, że może on uwzględniać inne wykonania i konkretne postaci lub warianty bez odchodzenia od istoty wynalazku, nie wykraczające poza jego zakres, który określony jest w załączonych zastrzeżeniach patentowych, a nie w powyższym opisie.

Claims (23)

1. Kompozycja do leczenia zespołu suchego oka i innych schorzeń wymagających nawilżania oczu, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz farmaceutycznie skuteczną ilość jednego lub więcej związków o wzorze I:

n-C5H11-Y-A-CH2-R¹ w którym: R¹ oznacza CO2R, CONR²R³, CH2OR⁴, CH2NR⁵R⁶, CH2N3, CH2Hal, CH2NO2, CH2SR²⁰, COSR²¹ lub 2,3,4,5-tetrazol-1-il, przy czym:

R oznacza H lub farmaceutycznie dopuszczalny kation lub też CO2R oznacza resztę farmaceutycznie dopuszczalnego estru;

NR²R³, NR⁵R⁶ są takie same lub różne, oznaczają wolną lub funkcyjnie zmodyfikowaną grupę aminową;

OR⁴ oznacza wolną lub funkcyjnie zmodyfikowaną grupę hydroksylową;

Hal oznacza F, Cl, Br lub I;

R²⁰ oznacza H, alkil, acyl;

R²¹ oznacza farmaceutycznie dopuszczalny kation lub też COSR²¹ tworzy resztę farmaceutycznie dopuszczalnego tioestru;

A oznacza L₁-A₁-L₂, L₁-A₂-L₂, L₃-A₂-L₄ lub L₅-A₂-L₃;

A1 oznacza CH2CH2;

A2 oznacza

L1 oznacza CH2-B-D;

B i D, takie same lub róż ne i oznaczają CH2CH2, CH=CH lub Ce C;

L2 oznacza CH2-K-CH2CH2;

K oznacza CH2CH2, CH=CH lub CeC;

L3 oznacza CH2CH2CH2; CH2CH=CH, CH2CHeC, CH=CHCH2, CeCCH2, CH=C=CH;

L4 oznacza X-CH2CH2;

X oznacza CH2CH2CH=CH, CH2CH2CeC, CH2CH2CH2CH2, CH2CH=CHCH2, CH2CeCCH2, CH=CHCH2CH2, CeCCH2CH2, CH2CH=C=CH lub CH=C=CHCH2;

L5 oznacza CH2CH2-B-D;

Y oznacza C(O) (to jest grupę karbonylową ) lub te ż Y oznacza grup ę o wzorze:

w którym R⁹O oznacza wolną lub funkcyjnie zmodyfikowaną grupę hydroksylową.

PL 202 040 B1

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I, w którym:

R¹ oznacza CO2R, przy czym R oznacza H lub dopuszczalny w okulistyce kation, lub też CO2R tworzy resztę dopuszczalnego w okulistyce estru;

A oznacza L1-A1-L2 lub L1-A2-L2;

A1 oznacza CH2CH2;

L1 oznacza CH2-B-D;

L2 oznacza CH2-K-CH2CH2;

B oznacza ChC lub c/s-CH=CH, a D oznacza ChC lub frans-CH=CH;

K oznacza cis-CH=CH;

Y oznacza _H0' 'h H '^ZOH lub .

3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera związek wybrany z grupy obejmującej:

PL 202 040 B1

4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I, w którym:

R¹ oznacza CO2R, gdzie R oznacza H lub dopuszczalny w okulistyce kation, lub też CO2R tworzy resztę dopuszczalnego w okulistyce estru;

A oznacza L3-A2-L4;

A2 oznacza

L₃ oznacza trans-CH₂CH=CH, trans-CH=CHCH₂ lub CH₂ChC;

L4 oznacza X-CH2CH2;

X oznacza cis-CH₂CH₂CH=CH, CH₂CH₂ChC, cis-CH₂CH=CHCH₂ lub cis-CH=CHCH₂CH₂; a Y oznacza

HO ^ZH H ^Z/OH

5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I wybrany z grupy obejmującej:

6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I, w którym:

₁

R¹ oznacza CO2R, przy czym R oznacza H lub dopuszczalny w okulistyce kation, lub też CO2R tworzy resztę dopuszczalnego w okulistyce estru;

A oznacza L5-A2-L3;

A2 oznacza

L5 oznacza CH2CH2-B-D;

L₃ oznacza trans-CH₂CH=CH, trans-CH=CHCH₂, CH₂ChC, lub CH₂CH₂CH₂; B oznacza cis-CH=CH lub ChC;

D oznacza trans-CH=CH lub ChC;

Y oznacza

HO* ^ZH H OH lub .

PL 202 040 B1

7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera związek wybrany z grupy obejmującej:

OH OH

8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać odpowiednią do podawania miejscowego do oka pacjenta.

9. Zastosowanie związku o wzorze I:

n-C5H11-Y-A-CH2-R¹ w którym:

R¹ oznacza CO2R, CONR²R³, CH2OR⁴, CH2NR⁵R⁶, CH2N3, CH2Hal, CH2NO2, CH2SR²⁰, COSR²¹ lub 2,3,4,5-tetrazol-1-il, przy czym:

R oznacza H lub farmaceutycznie dopuszczalny kation lub też CO2R tworzy resztę farmaceutycznie dopuszczalnego estru;

NR²R³, NR⁵R⁶, takie same lub różne, oznaczają wolną lub funkcyjnie zmodyfikowaną grupę aminową;

OR⁴ oznacza wolną lub funkcyjnie zmodyfikowaną grupę hydroksylową;

Hal oznacza F, Cl, Br lub I;

R²⁰ oznacza H, alkil, acyl;

R²¹ oznacza farmaceutycznie dopuszczalny kation lub też COSR²¹ tworzy resztę farmaceutycznie dopuszczalnego tioestru;

A oznacza L₁-A₁-L₂, L₁-A₂-L₂, L₃-A₂-L₄ lub L₅-A₂-L₃;

A1 oznacza CH2CH2;

A2 oznacza

L1 oznacza CH2-B-D;

B i D, takie same lub różne, oznaczają CH2CH2, CH=CH lub ChC;

L2 oznacza CH2-K-CH2CH2;

K oznacza CH2CH2, CH=CH lub ChC;

L3 oznacza CH2CH2CH2, CH2CH=CH, CH2CHhC, CH=CHCH2, ChCCH2, CH=C=CH;

PL 202 040 B1

L4 oznacza X-CH2CH2;

X oznacza CH₂CH₂CH=CH, CH₂CH₂CeC, CH₂CH₂CH₂CH₂, CH₂CH=CHCH₂, CH₂CeCCH_z

CH=CHCH₂CH₂, CeCCH₂CH₂, CH₂CH=C=CH lub CH=C=CHCH₂;

L5 oznacza CH2CH2-B-D;

Y oznacza C(O) (to jest grupę karbonylową) lub też Y oznacza grupę o wzorze:

lub w którym R⁹O tworzy wolną lub funkcyjnie zmodyfikowaną grupę hydroksylową, do wytwarzania leku do leczenia zespołu suchego oka i innych schorzeń wymagających nawilżania oczu u ssaków.

10. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym lek ma postać kompozycji zawierającej jeden lub więcej związków o wzorze I w ilości skutecznej farmaceutycznie.

11. Zastosowanie według zastrz. 9 albo 10, w którym ssakiem jest człowiek, zaś związek podawany jest miejscowo.

12. Zastosowanie według zastrz. 9 albo 10, w którym stosuje się związek o wzorze I, w którym: R¹ oznacza CO2R, przy czym R oznacza H lub dopuszczalny w okulistyce kation, lub też CO2R tworzy resztę dopuszczalnego w okulistyce estru;

A oznacza L1-A1-L2 lub L1-A2-L2;

A1 oznacza CH2CH2;

A2 oznacza

L1 oznacza CH2-B-D;

L2 oznacza CH2-K-CH2CH2;

B oznacza CΞC lub c/s-CH=CH, a D oznacza CΞC lub trans-CH=CH; K oznacza cis-CH=CH;

Y oznacza

C

HO 'Η H ^Z°H

13. Zastosowanie według zastrz. 12, w którym stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej:

PL 202 040 B1

14. Zastosowanie według zastrz. 9 albo 10, w którym stosuje się związek o wzorze I, w którym:

R¹ oznacza CO2R, przy czym R oznacza H lub dopuszczalny w okulistyce kation, lub też CO2R tworzy resztę dopuszczalnego w okulistyce estru;

A oznacza L3-A2-L4;

A2 oznacza

L3 oznacza trans-CH2CH=CH, trans-CH=CHCH2 lub CH2ChC;

L4 oznacza X-CH2CH2;

X oznacza c/s-CH2CH2CH=CH, CH2CH2ChC, c/s-CH2CH=CHCH2 lub c/s-CH=CHCH2CH2; a Y oznacza

HO* ^ZH H OH lub .

16. Zastosowanie według zastrz. 9 albo 10, w którym stosuje się związek o wzorze I:

R¹ oznacza CO2R, przy czym R oznacza H lub dopuszczalny w okulistyce kation, lub też CO2R tworzy resztę dopuszczalnego w okulistyce estru;

A oznacza L5-A2-L3,;

A2 oznacza

L5 oznacza CH2CH2-B-D;

L3 oznacza trans-CH2CH=CH, trans-CH=CHCH2, CH2ChC lub CH2CH2CH2; B oznacza c/s-CH=CH lub ChC;

D oznacza trans-CH=CH lub ChC;

Y oznacza

HO* ^ZH H ^ZOH lub .

PL 202 040 B1

17. Zastosowanie według zastrz. 16, w którym stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej:

18. Zastosowanie według zastrz. 9 albo 10, w którym zespół suchego oka i inne schorzenia wymagające nawilżania oczu stanowią symptomy suchego oka związane z przeprowadzonym zabiegiem chirurgii refrakcyjnej.

19. Związek o wzorze I:

n-C5H11-Y-A-CH2-R¹ w którym:

R¹ oznacza CO2R, CONR²R³, CH2OR⁴, CH2NR⁵R⁶, CH2N3, CH2Hal, CH2NO2, CH2SR²⁰, COSR²¹ lub 2,3,4,5-tetrazol-1-il, przy czym:

R oznacza H lub farmaceutycznie dopuszczalny kation lub te ż CO2R tworzy resztę farmaceutycznie dopuszczalnego estru;

NR²R³, NR⁵R⁶, takie same lub różne, oznaczają wolną lub funkcyjnie zmodyfikowaną grupę aminową;

OR⁴ oznacza wolną lub funkcyjnie zmodyfikowaną grupę hydroksylową;

Hal oznacza F, Cl, Br lub I;

R²⁰ oznacza H, alkil, acyl;

21 21

R²¹ oznacza farmaceutycznie dopuszczalny kation lub też COSR²¹ tworzy resztę farmaceutycznie dopuszczalnego tioestru;

A oznacza L1-A2-L2, L3-A2-L4 lub L5-A2-L3;

A2 oznacza

L1 oznacza CH2-B-D;

B i D, takie same lub różne, oznaczają CH₂CH₂, CH=CH lub ChC;

L2 oznacza CH2-K-CH2CH2;

K oznacza CH2CH2, CH=CH lub ChC;

L3 oznacza CH2CH2CH2, CH2CH=CH, CH2CHhC, CH=CHCH2, ChCCH2, CH=C=CH; L4 oznacza X-CH2CH2;

PL 202 040 B1

X oznacza CH2CH2CH=CH, CH2CH2C hC, CH2CH2CH2CH2, CH2CH=CHCH2, CH2ChCCH2,

CH=CHCH2CH2, ChCCH2CH2, CH2CH=C=CH lub CH=C=CHCH2;

L5 oznacza CH2CH2-B-D;

Y oznacza C(O) (to jest grupę karbonylową) lub też Y oznacza grupę o wzorze:

w którym R⁹O oznacza wolną lub funkcyjnie zmodyfikowaną grupę hydroksylową.

20. Związek według zastrz. 19, znamienny tym, że:

R¹ oznacza CO2R, przy czym R oznacza H lub dopuszczalny w okulistyce kation, lub też CO2R tworzy resztę dopuszczalnego w okulistyce estru;

A oznacza L1-A2-L2;

L1 oznacza CH2-B-D;

L2 oznacza CH2-K-CH2CH2;

B oznacza Ch C lub c/s-CH=CH, a D oznacza Ch C lub trans-CH=CH; K oznacza c/s-CH=CH;

Y oznacza lub

21. Związek według zastrz. 19, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej:

PL 202 040 B1

22. Związek według zastrz. 19, w którym:

R¹ oznacza CO2R, przy czym R oznacza H lub dopuszczalny w okulistyce kation, lub też CO2R tworzy resztę dopuszczalnego w okulistyce estru;

A oznacza L3-A2-L4;

A2 oznacza

L3 oznacza trans-CH2CH=CH, trans-CH=CHCH2 lub CH2CeC;

L4 oznacza X-CH2CH2;

X oznacza c/s-CH2CH2CH=CH, CH2CH2CeC, c/s-CH2CH=CHCH2 lub c/s-CH=CHCH2CH2; a Y oznacza c; c;

HÓ ^ZH H ^ZOH lub .

24. Związek według zastrz. 19, w którym:

R¹ oznacza CO2R, przy czym R oznacza H lub dopuszczalny w okulistyce kation, lub też CO2R tworzy resztę dopuszczalnego w okulistyce estru;

A oznacza L5-A2-L3;

A2 oznacza

L5 oznacza CH2CH2-B-D;

L3 oznacza trans-CH2CH=CH, trans-CH=CHCH2, CH2CeC lub CH2CH2CH2; B oznacza c/s-CH=CH lub CeC;

D oznacza trans-CH=CH lub Ce C;

Y oznacza ^cZ ''cZ

HO ^ZH H lub .

PL 202 040 B1

25. Związek według zastrz. 24, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej: