DE60012358T2

DE60012358T2 - Hydroxyeicosatetraensäureanaloge und Verfahren zu deren Verwendung zur Behandlung des trockenen Auges

Info

Publication number: DE60012358T2
Application number: DE60012358T
Authority: DE
Inventors: G. Peter KLIMKO; R. Mark HELLBERG; R. John FALCK; E. Raymond CONROW
Original assignee: Alcon Inc
Current assignee: Alcon Inc
Priority date: 1999-11-09
Filing date: 2000-10-23
Publication date: 2005-02-17
Anticipated expiration: 2020-10-24
Also published as: ES2220559T3; HK1063623A1; ES2233921T3; JP4663193B2; AR029769A1; HK1045983A1; MXPA02004704A; PT1228029E; PL202040B1; DE60017810D1; CA2386627C; JP2003528042A; CA2386627A1; PT1418167E; AU776254B2; ATE287866T1; ATE271534T1; BR0015424A; CN1390191A; EP1228029B1

Description

Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf Zusammensetzungen, die Hydroxyeicosatetraensäureanaloga enthalten, und auf die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von trockenem Auge.
Hintergrund der Erfindung
Trockenes Auge, allgemein auch bekannt als Keratoconjunctivitis sicca, ist ein häufiges ophthalmologisches Leiden, das Millionen von Amerikanern jedes Jahr befällt (Schein et al., Prevalence of dry eye among the elderly. American J. Ophthalmology, 124:723–738 (1997)). Der Zustand ist besonders weit verbreitet unter Frauen nach der Menopause aufgrund hormoneller Veränderungen nach dem Ende der Fruchtbarkeit. Das trockene Auge kann den Einzelnen in verschiedenem Schweregrad befallen. In milden Fällen kann ein Patient Brennen, ein Gefühl der Trockenheit und eine persistierende Reizung empfinden, wie sie oft durch kleine Körper verursacht wird, die sich zwischen Augenlid und Augenoberfläche einnisten. In schweren Fällen kann die Sicht wesentlich beeinträchtigt sein. Andere Krankheiten, wie Sjögren's Krankheit und narbiger Pemphigus manifestieren Komplikationen mit trockenem Auge.
Obwohl es scheint, dass das trockene Auge durch eine Anzahl nicht verwandter pathogener Ursachen entsteht, hat jedes Auftreten der Komplikation den gleichen Effekt, d.h. das Zusammenbrechen des präokularen Tränenfilms, was zur Dehydratisierung der freigelegten äußeren Oberfläche und vielen der oben aufgeführten Symptome führt (Lemp, Report of the Nation Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes, The CLAO Journal, Band 21, Nr. 4, Seiten 221–231 (1995)). Vier Ereignisse wurden gefunden, von denen angenommen wird, dass sie einzeln oder in Kombination zum Zustand des trockenen Auges führen: a) verringerte Tränenproduktion oder erhöhte Tränenverdampfung; b) verringerte Dichte von Becherzellen der Bindehaut; c) erhöhte Abschälung der Hornhaut und d) Destabilisierung der Hornhaut-Tränen-Zwischenschicht (Gilbard, Dry eye: pharmacological approaches, effects and progress. The CLAO Journal, 22:141–145 (1996)). Ein weiteres größeres Problem ist die verminderte Mucinerzeugung durch Bindehautzellen und/oder Hornhautepithelzellen von Mucin, das die Augenoberfläche schützt und schmiert (Gipson und Inatomi, Mucin genes expressed by ocular- surface epithelium, Progress in Retinal and Eye Research, 16:81–98 (1997)).
Praktiker haben verschiedene Ansätze zur Behandlung von trockenem Auge unternommen. Ein häufiger Ansatz besteht darin, den Augentränenfilm zu ergänzen und zu stabilisieren unter Verwendung so genannter künstlicher Tränen, die während des Tages eingetropft werden. Ein weiterer Ansatz besteht in der Verwendung von Augeneinlagen, die einen Tränenersatz liefern oder die endogene Tränenerzeugung stimulieren.
Beispiele für den Tränenersatzansatz schließen die Verwendung von gepufferten isotonischen Kochsalzlösungen und wässrigen Lösungen ein, die wasserlösliche Polymere enthalten, die die Lösungen viskoser machen und daher weniger leicht vom Auge abgestoßen werden. Die Tränenrekonstitution wird auch versucht, indem ein oder mehrere Komponenten des Tränenfilms bereitgestellt werden, wie Phospholipide und Öle. Beispiele für diese Behandlungsansätze werden in den U.S.-Patenten Nr. 4 131 651 (Shah et al.), 4 370 325 (Packman), 4 409 205 (Shively), 4 744 980 und 4 883 658 (Holly), 4 914 088 (Glonek), 5 075 104 (Gressel et al.) und 5 294 607 (Glonek et al.) offenbart.
U.S.-Patente, die die Verwendung von Augeneinlagen zur Behandlung von trockenem Auge offenbaren, schließen U.S.-Patent 3 991 759 (Urquhart) ein. Eine weitere halbfest-Therapie schließt die Verabreichung von Carrageenen (U.S.-Patent Nr. 5 403 841, Lang) ein, die bei Kontakt mit dem natürlich auftretenden Tränenfilm gelieren.
Ein weiterer Ansatz beinhaltet die Bereitstellung von schmierenden Substanzen anstelle von künstlichen Tränen. U.S.-Patent Nr. 4 818 537 (Guo) offenbart z.B. die Verwendung einer schmierenden auf Liposomen basierenden Zusammensetzung.
Außer den obigen Anstrengungen, die hauptsächlich auf die Linderung der mit dem trockenen Auge verbundenen Symptome gerichtet sind, wurden auch Methoden und Zusammensetzungen verfolgt, die auf die Behandlung des Zustandes des trockenen Auges gerichtet sind. Z.B. offenbart U.S.-Patent Nr. 5 041 434 (Lubkin) die Verwendung von Geschlechtssteroiden, wie konjugierten Östrogenen, um den Zustand des trockenen Auges bei Frauen in der Postmenopause zu behandeln; U.S.-Patent Nr. 5 290 572 (MacKeen) offenbart die Verwendung von fein verteilten Calciumionenzusammensetzungen, um den Präokulartränenfilm zu stimulieren und U.S.-Patent Nr. 4 966 773 (Gressel et al.) offenbart die Verwendung von mikrofeinen Teilchen von einem oder mehrenen Retinoiden zur Normalisierung des Augengewebes.
Obwohl diese Ansätze einigen Erfolg zeigten, bleiben immer noch Probleme bei der Behandlung von trockenem Auge. Die Verwendung von Tränenersatz erfordert, obwohl zeitweise wirksam, im Allgemeinen eine wiederholte Anwendung im Verlauf der Wachzeit des Patienten. Es ist nicht ungewöhnlich, dass ein Patient die künstliche Tränenlösung 10 bis 20 Mal im Verlauf des Tages anwenden muss. Eine solche Unternehmung ist nicht nur lästig und zeitaufwändig, sondern auch möglicherweise sehr teuer. Es wurde berichtet, dass vorübergehende Symptome von trockenem Auge, die mit einem refraktiven chirurgischen Eingriff verbunden sind, in einigen Fällen 6 Wochen bis 6 Monate oder mehr nach dem chirurgischen Eingriff dauern.
Die Verwendung von Augeneinlagen ist auch problematisch. Außer den Kosten sind sie oft beschwerlich und unangenehm. Weiterhin können sie als Fremdkörper, die ins Auge eingeführt werden, eine Kontaminationsquelle sein, die zu Infektionen führt. In Situationen, in denen der Einsatz bzw. die Einlage nicht selbst einen Tränenfilm erzeugt und liefert, müssen künstliche Tränen immer noch regelmäßig und häufig abgegeben werden.
Im Hinblick auf das Vorhergehende gibt es einen eindeutigen Bedarf für eine wirksame Behandlung von trockenem Auge, die die Symptome lindern kann und auch die zugrunde liegenden physikalischen und physiologischen Mängel bei trockenem Auge behandeln kann und sowohl angenehm zu verabreichen als auch billig ist.
Mucine sind Proteine, die stark glycosyliert sind mit auf Glucosamin basierenden Anteilen. Mucine liefern für Epithelzellen schützende und gleitende bzw. schmierende Wirkungen, insbesondere für solche von Schleimhautmembranen. Es wurde gezeigt, dass Mucine von Vesikeln ausgeschieden werden und an die Oberfläche des Bindehautepithels von menschlichen Augen abgegeben werden (Greiner et al., Mucus Secretology Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Wearers of Contact Lenses, Archives of Ophthalmology, Bd. 98, Seiten 1843–1846 (1980); und Dilly et al., Surface Changes in the Anaesthetic Conjunctiva in Man, with Special Reference to the Production of Mucus from a Non-Goblet-Cell Source, British Journal of Ophthalmology, Bd. 65, Seiten 833–842 (1981)). Eine Anzahl der vom Menschen stammenden Mucine, die sich in dem apicalen und subapicalen Hornhautepithel befinden, wurden gefunden und kloniert (Watanabe et al., Human Corneal and Conjunctival Epithelia Produce a Mucin-Like Glycoprotein for the Apical Surface, Investigative Ophthalmology and Visual Science, Bd. 36, Nr. 2, Seiten 337–344 (1995)). Kürzlich entdeckte Watanabe ein neues Mucin, das über die apicalen und su bapicalen Hornhautzellen ebenso wie über Bindehautepithel des menschlichen Auges ausgeschieden wird (Watanabe et al., IOVS, Bd. 36, Nr. 2, Seiten 337–344 (1995)). Diese Mucine liefern Schmierung und ziehen zusätzlich Feuchtigkeit und talgartiges Material zur Schmierung und zur Lichtbrechung der Hornhaut an und halten es.
Mucine werden auch in anderen Teilen des Körpers erzeugt und ausgeschieden, einschließlich der Lungenatemwege und genauer von Becherzellen, die zwischen Tracheal/Bronchialepithelzellen gestreut sind. Es wurde gezeigt, dass bestimmte Arachidonsäuremetaboliten die Mucinproduktion in diesen Zellen stimulieren. Yanni berichtete über die erhöhte Sekretion von Schleimhautglycoproteinen in Rattenlunge durch Hydroxyeicosatetraensäure-("HETE")-Derivate (Yanni et al., Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase Metabolites on Rat Tracheal Mucous Gel Layer Thickness, International Archives of Allergy Applied Immunology, Bd. 90, Seiten 307–309 (1989)). In ähnlicher Weise berichtete Marom über die Erzeugung von Schleimhautglycoproteinen in menschlicher Lunge durch HETE-Derivate (Marom et al., Human Airway Monohydroxy-eicosa-tetraenoic Acid Generation and Mucus Release, Journal of Clinical Investigation, Bd. 72, Seiten 122–127 (1983)). The Journal of Lipid Research Bd. 25, 1984, Seiten 1090 bis 1095, offenbart die Herstellung von monohydroxylierten HETE-Derivaten. Die Verbindungen wurden in einem serumfreien Mitogenesetestsystem getestet auf die Hemmung der zellulären Lipoxygenasen. Ophthalmische Zusammensetzungen werden nicht offenbart. Biochem. J. (1996), 314, 911–916 offenbart, dass 15-HETE die 5-Lipoxygenierung von Arachidonsäure unterdrückt, indem es zur Substratverwertung umschaltet. Andere HETE-Derivate werden auch untersucht. Dieses Dokument offenbart nicht ophthalmische Zusammensetzungen, die HETE-Derivate enthalten. Journal of Chromatography, 416 (1987), 219–235 untersucht gaschromatographische und massenspektrometrische Eigenschaften bestimmter HE-TE-Derivate. Ophthalmische Zusammensetzungen werden nicht offenbart.
Nirgendwo im Stand der Technik wurde jedoch die Verwendung von HETE-Derivaten vorgeschlagen, um die Mucinproduktion in Augengewebe als Behandlung für trockenes Auge zu stimulieren.
Die übliche Behandlung für trockenes Auge schließt, wie oben diskutiert, die Verabreichung künstlicher Tränen mehrere Male am Tag in das Auge ein. Andere Mittel, von denen beansprucht wird, dass sie die Augenmucin- und/oder Tränenproduktion erhöhen, schließen gefäßaktives intestinales Polypeptid (Dartt et al., Vasoactive intestinal peptide-stimulated glycoconjugate secretion from conjunctival goblet cells. Experimental Eye Research, Bd. 63, Seiten 27–34 (1996)), Gefarnat (Nakmura et al., Gefarnate stimulates secretion of mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in vitro and protects corneal epithelium from dessication in vivo, Experimental Eye Research, Bd. 65, Seiten 569–574 (1997)), und die Verwendung von Liposomen (U.S.-Patent Nr. 4 818 537), Androgenen (U.S.-Patent Nr. 5 620 921), Melanozyten stimulierenden Hormonen (U.S.-Patent Nr. 4 868 154), Phosphodiesteraseinhibitoren (U.S.-Patent Nr. 4 753 945), Retinoiden (U.S.-Patent Nr. 5 455 265) ein. Viele dieser Verbindungen oder Behandlungen leiden jedoch unter einem Mangel an Spezifität, Wirksamkeit und Potenz und keines dieser Mittel wurde bisher als therapeutisch nützliches Produkt zur Behandlung von trockenem Auge und verwandten Krankheiten der Augenoberfläche vermarktet. Von besonderer Relevanz für die vorliegende Erfindung ist die beanspruchte Verwendung von Hydroxyeicosatetraensäurederivaten, um trockenes Auge zu behandeln (U.S.-Patent Nr. 5 696 166). Es bleibt daher ein Bedarf für eine wirksame Therapie zur Behandlung von trockenem Auge und verwandten Leiden.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf Zusanmensetzungen und die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von trockenem Auge und anderen Leiden, die das Befeuchten oder Benetzen des Auges erfordern, einschließlich der Symptome von trockenem Auge, die mit refraktiver Chirurgie verbunden sind, wie LASIK-Chirurgie. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung Analoga von (5Z,8Z,11Z,13E)-15-Hydroxyeicosa-5,8,11,14-tetraensäure (15-HETE) und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Leiden des Typs trockenes Auge. Die Zusammensetzungen werden bevorzugt topisch in das Auge verabreicht.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, dass bestimmte 15-HETE-Analoga nützlich sind zur Behandlung von trockenem Auge oder anderen Leiden, die das Benetzen oder Befeuchten des Auges erfordern. Es wird angenommen, dass diese Analoga die Mucinproduktion in menschlichem Hornhautepithel stimulieren. Diese Verbindungen haben die Formel I: n-C₅H₁₁-Y-A-CH₂-R¹ Iworin
R¹ CO₂R, CONR²R³, CH₂OR⁴, CH₂NR⁵R⁶, CH₂N₃, CH₂Hal, CH₂NO₂, CH₂SR²⁰, COSR²¹ oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl ist, wobei
R H oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist oder CO₂R einen pharmazeutisch annehmbaren Esteranteil bildet;
NR²R³, NR⁵R⁶ gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe aufweisen;
OR⁴ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe beinhaltet;
Hal F, Cl, Br oder I ist;
R²⁰ H, Alkyl, Acyl ist;
R²¹ H oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist oder COSR²¹ einen pharmazeutisch annehmbaren Thioesteranteil bildet;
A L₁-A₁-L₂ ist,
A₁ CH₂CH₂ ist;
L₁ CH₂-B-D ist;
B und D gleich oder verschieden sind und CH₂CH₂, CH=CH oder C≡C sind;
L₂ CH₂-K-CH₂CH₂ ist;
K CH₂CH₂, CH=CH oder C≡C ist;
Y C(O) (d.h. eine Carbonylgruppe) ist oder Y
ist, worin R⁹O eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe bildet.
Verbindung 1 (siehe Beispiel 1 unten) wurde als Arachidonsäuremetabolit in menschlichem Blut gefunden [Evans und Sprecher, Prostaglandins, 29:431 (1985)].
Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Phospholipide als Glycerylester oder Sphingomyelinamide eingearbeitet werden. Phospholipidsphingomyelinamide der Verbindungen der Formel (I) weisen typischerweise eine Verbindung der Formel (I) auf, die über das Kohlenstoff-1-carboxylat mit der Aminogruppe des Sphingomyelingerüsts amidiert sind. Die Phospholipidester der Formel (I) enthalten verschiedene Phospholipide. Phospholipidester der Verbindungen der Formel (I) weisen typischerweise eine Verbindung der Formel (I) verestert über das Kohlenstoff-1-carboxylat mit dem Alkohol an Position sn-1 oder sn-2 des Glyceringerüsts des Phospholipids oder beiden auf. Wenn die sn-1- oder sn-2-Position der Glycerylesterklasse keinen Ester einer Verbindung der Formel (I) enthält, dann weisen die Kohlenstoffpositionen des Glyceringerüsts einen Methylen-, Ether- oder Esteranteil auf, der mit einem substituierten oder unsubstituierten C₁₂-C₃₀-Alkyl oder -alkenyl (die Alkenylgruppe enthält ein oder mehrere Doppelbindungen); Alkyl(cycloalkyl)alkyl; Alkyl(cycloalkyl); Alkyl-(heteroaryl); Alkyl(heteroaryl)alkyl oder Alkyl-M-Q verbunden ist, wobei die Substitution Alkyl, Halogen, Hydroxy oder funktionell modifiziertes Hydroxy ist; M O oder S ist und Q H, Alkyl, Alkyl(cycloalkyl)alkyl, Alkyl(cycloalkyl), Alkyl(heteroaryl) oder Alkyl(heteroaryl)alkyl ist. Mindestens einer der Alkohole an Position sn-1 oder sn-2 des Glyceringerüsts muss jedoch einen Ester mit einer Verbindung der Formel (I) über das Kohlenstoff-1-carboxylat des letzteren bilden. Bevorzugte Phospholipid-Formel-(I)-Ester sind solche vom Typ Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylcholin, Phosphatidylserin und Phosphatidylinosit. Die am meisten bevorzugten Phospholipid-Formel-(I)-Ester enthalten eine Verbindung der Formel (I) verestert über das Kohlenstoff-1-Carboxylat mit dem Alkohol an Position sn-2 von Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin oder Phosphatidylinosit. Die Phospholipid-Formel-(I)-Ester und Sphingomyelinamide können unter Verwendung verschiedener Phospholipidsynthesemethoden, die im Stand der Technik bekannt sind, synthetisiert werden, siehe z.B. Tsai et al., Biochemistry, Bd. 27, Seite 4619 (1988) und Dennis et al., Biochemistry, Bd. 32, Seite 10185 (1993).
Im Schutzbereich der Erfindung sind auch einzelne Enantiomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, ebenso wie deren racemische und nicht racemische Mischungen. Die einzelnen Enantiomere können enantioselektiv aus dem geeigneten enantiomerreinen oder angereicherten Ausgangsmaterial synthetisiert werden, wie unten beschrieben. Alternativ können sie enantioselektiv aus racemischen/nicht racemischen oder achiralen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden (Asymmetric Synthesis; J.D. Morrison und J.W. Scott, Herausgeber; Academic Press Publishers: New York, 1983–1985, Bd. 1 bis 5; Principles of Asymmetric Synthesis; R.E. Gawley und J. Aube, Herausgeber; Elsevier Publishers: Amsterdam 1996). Sie können auch aus racemischen und nicht racemischen Mischungen mit einer Anzahl bekannter Methoden isoliert werden, z.B. durch Reinigung einer Probe mit chiraler HPLC (A Practical Guide to Chiral Separations by HPLC; G. Subramanian, Herausgeber; VCH Publishers: New York 1994; Chiral Separations by HPLC; A.M. Krstulovic, Herausgeber; Ellis Horwood Ltd. Publishers, 1989) oder durch enantioselektive Hydrolyse einer Carbonsäureesterprobe durch ein Enzym (M. Ohno; M. Otsuka, Organic Reactions, Bd. 37, Seite 1 (1989)). Der Fachmann auf diesem Gebiet erkennt, dass racemische und nicht racemische Mischungen mit verschiedenen Mitteln erhalten werden können, unter anderem durch nicht-enantioselektive Synthese, teilweise Auftrennung oder sogar das Vermischen von Proben mit verschiedenen enantiomeren Verhältnissen, ohne darauf beschränkt zu sein. Im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung sind auch die einzelnen Isomere enthalten, die im wesentlichen frei sind von den jeweiligen Enantiomeren.
Die Ausdrücke "pharmazeutisch annehmbares Salz" und "pharmazeutisch annehmbarer Ester", wie sie hier verwendet werden, bedeuten jedes Salz oder jeden Ester, das/der für die therapeutische Verabreichung an einen Patienten mit jedem üblichen Mittel geeignet wäre, ohne erhebliche schädliche Folgen für die Gesundheit und "ophthalmisch annehmbares Salz" und "ophthalmisch annehmbarer Ester" bedeutet jedes pharmazeutisch annehmbare Salz oder jeden Ester, das/der geeignet wäre für eine ophthalmische Anwendung, d.h. nicht toxisch und nicht reizend.
Der Ausdruck "freie Hydroxygruppe" bedeutet ein OH. Der Ausdruck "funktionell modifizierte Hydroxygruppe" bedeutet ein OH, das funktionalisiert wurde, um einen Ether, bei dem eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl, Alkinyl- oder Heteroarylgruppe den Wasserstoff ersetzt; einen Ester, bei dem eine Acylgruppe den Wasserstoff ersetzt; ein Carbamat, bei dem eine Aminocarbonylgruppe den Wasserstoff ersetzt, oder ein Carbonat, bei dem eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkenyloxy-, Heterocycloalkenyloxy- oder Alkinyloxycarbonylgruppe den Wasserstoff ersetzt, zu bilden. Bevorzugte Anteile schließen OH, OCH₂C(O)CH₃, OCH₂C(O)C₂H₅, OCH₃, OCH₂CH₃, OC(O)CH₃ und OC(O)C₂H₅ ein.
Der Ausdruck "freie Aminogruppe" bedeutet ein NH₂. Der Ausdruck "funktionell modifizierte Aminogruppe" bedeutet ein NH₂, das funktionalisiert wurde, um eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Hydroxyaminogruppe, wobei die geeignete Gruppe eines der Wasserstoffatome ersetzt, eine Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl- oder Alkinylaminogruppe, wobei die geeignete Gruppe ein oder beide Wasserstoffatome ersetzt; ein Amid, wobei eine Acylgruppe eines der Wasserstoffatome ersetzt; ein Carbamat, wobei eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl- oder Alkinylcarbonylgruppe eines der Wasserstoffatome ersetzt oder einen Harnstoff, bei dem eine Aminocarbonylgruppe eines der Wasserstoffatome ersetzt, zu bilden. Kombinationen dieser Substitutionsmuster, z.B. ein NH₂, bei dem eines der Wasserstoffatome durch eine Alkylgruppe ersetzt ist und das andere Wasserstoffatom durch eine Alkoxycarbonylgruppe ersetzt ist, fallen auch unter die Definition einer funktionell modifizierten Aminogruppe und sind im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung enthalten. Bevorzugte Anteile schließen NH₂, NHCH₃, NHC₂H₅, N(CH₃)₂, NHC(O)CH₃, NHOH und NH(OCH₃) ein.
Der Ausdruck "freie Thiolgruppe" bedeutet ein SH. Der Ausdruck "funktionell modifzierte Thiolgruppe" bedeutet ein SH, das funktionalisiert wurde, um einen Thioether, bei dem eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Heteroarylgruppe den Wasserstoff ersetzt; oder einen Thioester, bei dem eine Acylgruppe den Wasserstoff ersetzt, zu bilden. Bevorzugte Anteile schließen SH, SC(O)CH₃, SCH₃, SC₂H₅, SCH₂C(O)C₂H₅ und SCH₂C(O)CH₃ ein.
Der Ausdruck "Acyl" bedeutet eine Gruppe, die mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das eine Doppelbindung zu einem Sauerstoffatom und eine Einfachbindung zu einem anderen Kohlenstoffatom aufweist.
Der Ausdruck "Alkyl" schließt geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die gesättigt sind und 1 bis 15 Kohlenstoffatome haben. Die Alkylgruppen können durch ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein, und können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Cycloalkyl, Aryloxy oder Alkoxy. Bevorzugte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und t-Butyl ein.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" schließt geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die verbunden sind, um einen oder mehrere Ringe zu bilden, die kondensiert oder isoliert sein können. Die Ringe können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Aryloxy, Alkoxy oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Cycloalkylgruppen schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein.
Der Ausdruck "Heterocycloalkyl" bezieht sich auf Cycloalkylringe, die mindestens ein Heteroatom, wie O, S oder N im Ring enthalten, und können kondensiert oder isoliert sein. Die Ringe können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Aryloxy, Alkoxy oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Heterocycloalkylgruppen schließen Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperazinyl und Tetrahydropyranyl ein.
Der Ausdruck "Alkenyl" schließt geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ein, wobei die Kette gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen ist. Die Kettenwasserstoffe können durch andere Gruppen, wie Halogen, ersetzt sein. Bevorzugte geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen schließen Allyl, 1-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl und 4-Pentenyl ein.
Der Ausdruck "Cycloalkenyl" schließt geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die verbunden sind, um einen oder mehrere nicht aromatische Ringe zu bilden, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten, die kondensiert oder isoliert sein können. Die Ringe können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Alkoxy oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Cycloalkenylgruppen schließen Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ein.
Der Ausdruck "Heterocycloalkenyl" bezieht sich auf Cycloalkenylringe, die ein oder mehrere Heteroatome, wie O, N oder S im Ring enthalten und kondensiert oder isoliert sein können. Die Ringe können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Aryloxy, Alkoxy oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Heterocycloalkenylgruppen schließen Pyrrolidinyl, Dihydropyranyl und Dihydrofuranyl ein.
Der Ausdruck "Carbonylgruppe" bedeutet ein an ein Sauerstoffatom doppelt gebundenes Kohlenstoffatom, wobei das Kohlenstoffatom zwei freie Valenzen hat.
Der Ausdruck "Aminocarbonyl" bedeutet eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe, die mit ihrem Stickstoffatom an das Kohlenstoffatom einer Carbonylgruppe gebunden ist, wobei die Carbonylgruppe selbst an ein weiteres Atom über sein Kohlenstoffatom gebunden ist.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl" bedeutet Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (C₁-C₆).
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet auf Kohlenstoff basierende Ringe, die aromatisch sind. Die Ringe können isoliert sein, wie Phenyl, oder kondensiert, wie Naphthyl. Die Ringwasserstoffatome können durch andere Gruppen ersetzt sein, wie Niedrigalkyl, Halogen, freies oder funktionalisiertes Hydroxy, Trihalogenmethyl, etc. Bevorzugte Arylgruppen schließen Phenyl, 3-(Trifluormethyl)phenyl, 3-Chlorphenyl und 4-Fluorphenyl ein.
Der Ausdruck "Heteroaryl" bezieht sich auf aromatische Kohlenwasserstoffringe, die mindestens ein Heteroatom, wie O, S oder N, im Ring enthalten. Heteroarylringe können isoliert sein, mit 5 oder 6 Ringatomen, oder kondensiert, mit 8 bis 10 Atomen. Die Heteroarylring-Wasserstoffatome oder Heteroatome mit offener Valenz können mit weiteren Gruppen substituiert sein, wie Niedrigalkyl oder Halogen. Beispiele für Heteroarylgruppen schließen Imidazol, Pyridin, Indol, Chinolin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Tetrahydrochinolin, Dihydrobenzofuran und Dihydrobenzindolein.
Die Ausdrücke "Aryloxy", "Heteroaryloxy", "Alkoxy", "Cycloalkoxy", "Heterocycloalkoxy", "Alkenyloxy", "Cycloalkenyloxy", "Heterocycloalkenyloxy" und "Alkinyloxy" bedeuten eine Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl- oder Alkinylgruppe, die über eine Sauerstoffbindung gebunden ist.
Die Ausdrücke "Alkoxycarbonyl", "Aryloxycarbonyl", "Heteroaryloxycarbonyl", "Cycloalkoxycarbonyl", "Heterocycloalkoxycarbonyl", "Alkenyloxycarbonyl", "Cycloalkenyloxycarbonyl", "Heterocycloalkenyloxycarbonyl" und "Alkinyloxycarbonyl" bedeuten eine Alkoxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkenyloxy-, Heterocycloalkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe, die von ihrem Sauerstoffatom an das Kohlenstoffatom einer Carbonylgruppe gebunden ist, wobei die Carbonylgruppe selbst an ein weiteres Atom über ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche der Formel (I), worin
R¹ CO₂R ist, wobei R H oder ein ophthalmisch annehmbares Salz ist oder CO₂R einen ophthalmisch annehmbaren Esteranteil bildet;
B C≡C oder cis-CH=CH ist und D C-C oder trans-CH=CH ist;
K cis-CH=CH ist und
Y
ist.
Zu den von den vorhergehenden Verbindungen besonders bevorzugten gehören solche, deren Herstellung im Detail in den folgenden Beispielen 1, 4 und 7 angegeben sind. Die anderen Beispiele sind Referenzbeispiele, die die Herstellung von HETE-Derivaten erläutern.
Beispiel 1 Synthese von 1
Verbindung 1
Die Behandlung von 1,6-Hexandiol (10) mit 0,9 Äquivalenten t-Butylchlordiphenylsilan (TBDPSCI) in Gegenwart von Imidazol und 4-(Dimethylamino)pyridin (DMAP) in N,N-Dimethylformamid (DMF) liefert Monosilylether 11, der mit einer stöchiometrischen Menge an N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) in Gegenwart einer katalytischen Menge von Tetra-n-propylammoniumperruthenat (TPAP) oxidiert wird, was Aldehyd 12 liefert. Die Dibromolefinierung von 12 unter Verwendung von CBr₄ und PPh₃ ergibt 13. Die Umwandlung von 13 zu dem Eninol 15 wird in zwei Stufen erreicht: Zuerst Behandlung von 13 mit einem Äquivalent Bu₃SnH in Toluol in Gegenwart einer katalytischen Menge von Pd(PPh₃)₄, was das entsprechende cis-Vinylbromid liefert, gefolgt von der Zugabe von CuI, HNEt₂ und chiralem enantioreinem Propargylalkohol 14 [bezüglich der Herstellung von 14 siehe: Midland et al., Tetrahedron, 40:1371 (1984)]. Die Reduktion von 15 mit Na[H₂Al(OCH₂CH₂OCH₃)₂] liefert Dien 16, das mit 3,4-Dihydro-H-pyran (DHP) und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (TsOH) versetzt wird, was Ether 17 ergibt. Die Desilylierung von 17 mit Tetran-butylammoniumfluorid (TBAF) liefert Alkohol 18, der mit TPAP/NMO oxidiert wird, was Aldehyd 19 liefert. Die Kondensation von 19 mit Ph₃P(CH₂)₄CO₂HBr in Gegenwart von KOBu¹ gefolgt von der Behandlung der entstehenden Ensäure mit Pyridinium-p-toluolsulfonat (PPTS) in warmem Methanol, liefert 1.
Referenzbeispiel 2 Herstellung von 2α und 2β
Verbindungen 2α und 2β
Monosilylierung von (2Z)-2-Buten-1,4-diol (20) mir TBDPSCI liefert Silylether 21, der mit Diiodmethan und Diethylzink umgesetzt wird, was Cyclopropan 22 liefert. Die aufeinander folgende Reaktion mit Mesylchlorid und NaCl liefert Nitril 23. 23 wird mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) bei niedriger Temperaturreduziert und das Zwischenprodukt Imin wird mit wässriger Essigsäure hydrolysiert, was Aldehyd 24 liefert. Die Kondensation von 24 mit CBr₄ und PPh₃ ergibt Dibromolefin 25. Die Monoreduktion von 25 unter Verwendung von stöchiometrischem Bu₃SnH und katalytischem Pd(PPh₃)₄ liefert als Zwischenprodukt Z-Vinylbromid, der im gleichen Gefäß umgesetzt wird mit 1-Octin-3-ol (im Handel erhältlich von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) in Gegenwart von CuI und Diethylamin, was Enin 27 liefert. Die Reduktion von 27 mit Natriumbis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid liefert Z,E-Dienylalkohol 28, der in den THP-Ether 29 umgewandelt wird unter Verwendung von DHP und TsOH. Die Desilylierung von 29 mit TBAF liefert Alkohol 30, der zu dem Cyanid 31 verlängert wird durch aufeinander folgende Behandlung mir Mesylchlorid und NaCN. Die Umwandlung in den Aldehyd 32 wird durch Reduktion mit DIBAL-H bei –78°C bewirkt, gefolgt von der Hydrolyse des entstehenden Metalloenamins mit wässriger Essigsäure bei 0°C. Die Wittig-Kondensation mit Ph₃P(CH₂)₄CO₂HBr in Gegenwart von KOBu¹ gefolgt von der Abspaltung der Schutzgruppen der entstehenden Ensäure mit PPTS in MeOH liefert 2α und 2β nach Auftrennung der beiden C₁₅-Diastereomere unter Verwendung von Silicagelchromatographie.
Referenzbeispiel 3 Synthese von 3α und 3β
Verbindungen 3α und 3β
Die Behandlung von trans-β-Hydroxymuconsäure (33) mit Diethylzink und Diiodmethan liefert Cyclopropan 34, das zu Diol 35 mit LiAlH₄ reduziert wird. Die Monosilylierung mit TBDPSCI liefert den Silylether 36, der zu dem Aldehyd 37 oxidiert wird unter Verwendung von TPAP/NMO. Die Reaktion von 37 mit CBr₄ und PPh₃ ergibt Dibromolefin 38, das in Z-Vinylbromid 39 umgewandelt wird unter Verwendung von stöchiometrischem Bu₃SnH in Gegenwart von katalytischem Pd(PPh₃)₄. Sonogishira-Kupplung von 39 mit 1-Octin-3-ol in Gegenwart von CuI, Pd(PPh₃)₂Cl₂ und HNEt₂ liefert Enin 40, das zu dem entsprechenden E-Allylalkohol 41 reduziert wird mit Na[H₂Al(CH₂CH₂OCH₃)₂). Die Behandlung von 41 mit DHP und TsOH liefert THP-Ether 42, der zu dem Alkohol 43 desilyliert wird mit TBAF in THF. Die Oxidation von 43 mit Aldehyd 44 wird erreicht unter Verwendung von TPAP/NMO. Dieser Aldehyd wird mit Ph₃P(CH₂)₄CO₂HBr in Gegenwart von KOBu¹ umgesetzt und bei dem Zwischenprodukt der Ensäure werden die Schutzgruppen abgespalten mit PPTS in Me-OH, was die Zielverbindungen 3α und 3β liefert nach Auftrennung der beiden C₁₅-Diastereomere unter Verwendung von Silicagelchromatographie.
Beispiel 4 Synthese von 4
Verbindung 4
Alkohol 15 wird als THP-Ether 45 geschützt durch Behandlung mit DHP und TsOH. Die Desilylierung von 45 mit TBAF in THF liefert Alkohol 46, der zu Aldehyd 47 oxidiert wird mit TPAP und NMO. Die Wittig-Reaktion 47 mit Ph₃P(CH₂)₄CO₂HBr in Gegenwart von KOBu¹ liefert eine Ensäure als Zwischenprodukt, bei der die Schutzgruppen abgespalten werden zu 4 unter Verwendung von PPTS in MeOH.
Referenzbeispiel 5 Herstellung von 5α und 5β
Verbindungen 5α und 5β
Die Behandlung des Eninols 27 mit DHP und TsOH liefert THP-Ether 48, der desilyliert wird unter Verwendung von TBAF in THF, was den Alkohol 49 liefert. Die aufeinander folgende Behandlung von 49 mit Mesylchlorid und dann NaCN liefert Nitril 50, das zu Aldehyd 51 reduziert wird durch Reaktion mit DIBAL-H bei –78°C und mit Essigsäure bei 0°C. Die Wittig-Kondensation von 51 mit Ph₃P(CH₂)₄CO₂HBr in Gegenwart von KOBu¹, gefolgt von der Behandlung der Ensäure als Zwischenprodukt mit PPTS in MeOH liefert 5α und 5β nach Auftrennung der beiden C₁₅-Diastereomere unter Verwendung von Silicagelchromatographie.
Referenzbeispiel 6 Synthese von 6
Verbindungen 6α und 6β
Die Reaktion des Eninols 40 mit DHP und TsOH liefert THP-Ether 52, der desilyliert wird unter Verwendung von TBAF in THF, was Alkohol 53 liefert. Die Oxidation von 53 unter Verwendung von TPAP und NMO liefert Aldehyd 54, der einer Wittig-Kondensation mit Ph₃P(CH₂)₄CO₂HBr/KOBu¹ unterzogen wird, wobei die Schutzgruppen mit PPTS in MeOH abgespalten werden, was die Verbindungen 6α und 6β nach Auftrennung der beiden C₁₅-Diastereomere unter Verwendung von Silicagelchromatographie ergibt.
Beispiel 7 Synthese von 7
Verbindung 7
Die Behandlung des Dibromolefins 13 mit n-BuLi und N,N-Dimethylformamid liefert Inal 55, das mit Dimethyl-(2-oxoheptyl)phosphonat in Gegenwart von NEt₃ und LiCl kondensiert wird, was Enon 56 liefert. 56 wird zu 15-S-Alkohol 57 reduziert durch Behandlung mit NaBH₄ und CeCl₃, gefolgt von einer Auftrennung der entstehenden racemischen Mischung unter Verwendung von HPLC mit einer chiralen stationären Phase. Die Behandlung von 57 mit DHP und TsOH ergibt den THP-Ether 58, der mit TBAF in THF desilyliert wird, was den Alkohol 59 liefert. Die Oxidation von 59 mit TPAP und NMO liefert den Aldehyd 60. 60 wird mit Ph₃P(CH₂)₄CO₂HBr in Gegenwart von KOBu¹ versetzt gefolgt von PPTS in MeOH, was 7 ergibt.
Referenzbeipiel 8 Herstellung von 8α und 8β
Verbindungen 8α und 8β
Die Behandlung des Dibromolefins 25 mit n-BuLi und N,N-Dimethylformamid liefert Inal 61, das mit Dimethyl-(2-oxoheptyl)phosphonat in Gegenwart von NEt₃ und LiCl kondensiert wird, was Enon 62 liefert. 62 wird zu 15-R,S-Alkohol 63 durch Behandlung mit NaBH₄ und CeCl₃ reduziert. Die Behandlung von 63 mit DHP und TsOH ergibt THP-Ether 64, der nur TBAF in THF desilyliert wird, was Alkohol 65 liefert. Die aufeinander folgende Behandlung von 65 mit Mesylchlorid und dann NaCN liefert Nitril 66. 66 wird in den Aldehyd 67 umgewandelt durch Reduktion mit DIBAL-H bei –78°C gefolgt von einer Hydrolyse mit Essigsäure bei 0°C. 67 wird mit Ph₃P(CH₂)₄CO₂HBr in Gegenwart von KOBu¹ versetzt und anschließend mit PPTS in MeOH, was die Zielverbindungen 8α und 8β ergibt nach Auftrennung der beiden C₁₅-Diastereomere unter Verwendung von Silicagelchromatographie.
Referenzbeispiel 9 Herstellung von 9α und 9β
Verbindungen 9α und 9β
Die Behandlung des Dibromolefins 38 mit n-BuLi und N,N-Dimethylformamid liefert Inal 68, das mit Dimethyl-(2-oxoheptyl)phosphonat in Gegenwart von NEt₃ und LiCl kondensiert wird, was Enon 69 liefert. 69 wird reduziert zu 15R,S-Alkohol 70 durch Behandlung mit NaBH₄ und CeCl₃. Die Behandlung von 70 mit DHP und TsOH ergibt THP-Ether 71, der mit TBAF in THF desilyliert wird, was Alkohol 72 liefert. Die aufeinander folgende Behandlung von 72 mit Mesylchlorid und dann NaCN liefert Nitril 73. 73 wird in den Aldehyd 74 umgewandelt durch Reduktion mit DIBAL-H bei –78°C gefolgt von einer Hydrolyse mit Essigsäure bei 0°C. 74 wird mit Ph₃P(CH₂)₄CO₂HBr in Gegenwart von KOBu¹ behandelt, gefolgt von PPTS in MeOH, was die Verbindungen 9α und 9β nach Auftrennung der beiden C₁₅-Diastereomere unter Verwendung von Silicagelchromatographie ergibt.
Referenzbeispiel 10 Herstellung von 75 und 76
Verbindungen 75 und 76
Die Reduktion von im Handel erhältlichen Dihydropyranon 82 nur Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) liefert Lactol 83, das cyclopropanisiert wird mit CH₂I₂/Et₂Zn, was 84 liefert. 84 wird mit Ph₃P=CHCO₂CH₃ kondensiert, was Enoat 85 liefert, das unter Wasserstoffatmosphäre unter Verwendung von Rhodium auf Aluminiumoxid als Katalysator reduziert wird, was 86 ergibt. 86 wird in Aldehyd 87 umgewandelt durch Reduktion mit DIBAL-H. Die Kondensation von 87 mit Ph₃P(CH₂)₄CO₂HBr in Gegenwart von Kalium-t-butoxid (KOBu¹) gefolgt von der Behandlung der Zwischenproduktsäure mit Diazomethan liefert Olefin 88. Die Oxidation von 88 unter Verwendung von katalytischem Tetra-n-propylammoniumperruthenat (TPAP) und stöchiometrischem N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) ergibt Aldehyd 89, der mit Dimethyl-(2-oxoheptyl)phosphonat in Gegenwart von NEt₃ und LiCl kondensiert wird, was Enon 90 ergibt. Die Behandlung von 90 mit NaBH₄ in Gegenwart von CeCl₃ liefert eine Mischung aus zwei stereoisomeren Alkoholen, 91 und 92, die getrennt werden unter Verwendung von Silicagelchromatographie. Die Behandlung der so getrennten Proben von 91 und 92 mit KOH in MeOH/Wasser liefert die entsprechenden Säuren 75 und 76.
Referenzbeispiel 11 Herstellung von 77 und 78
Verbindungen 77 und 78
Die Reaktion des Lactols 84 mit CBr₄, PPh₃ und Zn liefert Dibromolefin 93, das als THP-Ether 94 geschützt ist durch Behandlung mit 3,4-Dihydro-2H-pyran (DHP) in Gegenwart von katalytischem p-Toluol-sulfonsäuremonohydrat (TsOH). Die Metallierung von 94 mit n-BuLi, Transmetallierung zum Magnesiumacetylid durch Zugabe von MgBr₂ und Zugabe von Hexanal liefert Alkinol 95, das als t-Butyldiphenylsilylether geschützt ist durch Behandlung mit t-Butylchlordiphenylsilan (TBDPSCl) und Imidazol in Gegenwart von katalytischem 4-(Dimethylamino)pyridin (DMAP). Die Entfernung der THP-Schutzgruppe von 95 wird erreicht durch Behandlung mit TsOH in heißem THF/Wasser, was den Alkohol 96 liefert. Die aufeinander folgende Reaktion von 96 mit Methansulfonylchlorid (MsCl) in CH₂Cl₂ und dann mit NaCN in DMSO ergibt Nitril 97, das in Aldehyd 98 umgewandelt wird durch Reaktion mit DIBAL-H bei –78°C gefolgt von der sauren Hydrolyse mit wässriger Essigsäure bei 0°C. Die Wittig-Kondensation von 98 mit Ph₃P(CH₂)₄CO₂HBr in Gegenwart von KOBu¹ ge folgt von der Veresterung der Zwischenproduktsäure mir Diazomethan liefert Olefin 99. Die Behandlung von 99 mit Tetra-n-butylammoniumfluorid (TBAF) in THF gefolgt von der chromatographischen Reinigung ergibt die einzelnen Diastereomere 100 und 101. Diese werden in die entsprechenden freien Säuren 77 und 78 umgewandelt durch Behandlung mit KOH in MeOH/Wasser.
Referenzbeispiel 12 Herstellung von 79 und 80
Verbindungen 79 und 80
Die Behandlung von trans-β-Hydromuconsäure (103) mit CH₂I₂/Et₂Zn liefert Cyclopropan 104, das zu Diol 105 mit LiAlH₄ reduziert wird. 105 wird mit TBDPSCl in Gegenwart von Imidazol monosilyliert und DMAP liefert Silylether 106, der aufeinander folgend mit MsCl in CH₂Cl₂ und dann NaCN in DMSO behandelt wird, was Nitril 107 ergibt. 107 wird in Aldehyd 108 umgewandelt durch Behandlung mit DIBAL-H bei –78°C gefolgt von wässriger Essigsäure bei 0°C. 108 wird mit Ph₃P(CH₂)₄CO₂HBr in Gegenwart von KOBu¹ kondensiert gefolgt von einer Veresterung der Zwischenproduktsäure mit Diazomethan, was Olefin 109 liefert. Bei 109 werden die Schutzgruppen abgespalten unter Verwendung von TBAF in THF, was Alkohol 119 ergibt, der unter Verwendung von TPAP/NMO oxidiert wird, was Aldehyd 111 liefert. 111 wird mit Dimethyl-(2-oxoheptyl)phosphonat in Gegenwart von LiCl und NEt₃ kondensiert, was Enon 112 ergibt, das unter Verwendung von NaBH₄/CeCl₃ reduziert wird, was die α- und α-Allylalkoholdiastereomere 113 und 114 nach chromatographischer Reinigung ergibt. Die Verseifung jedes dieser Ester unter Verwendung von KOH in wässrigem Methanol liefert die Säuren 79 bzw. 80.
Referenzbeispiel 13 Herstellung von 81 und 82
Verbindungen 81 und 82
Alkohol 106 wird unter Verwendung von TPAP/NMO oxidiert, was Aldehyd 115 ergibt, der mit CBr₄ in Gegenwart von PPh₃ und Zn kondensiert wird, was Dibromolefin 116 liefert. Die Behandlung von 116 aufeinander folgend mit N-BuLi, dann MgBr₂ und schließlich Hexanal liefert Inol 117. 117 wird geschützt als THP-Ether durch Behandlung mit DHP und TsOH, was 118 ergibt. Die Desilylierung von 118 mit TBAF in THF liefert Alkohol 119, der aufeinander folgend mit MsCl in CH₂Cl₂ und dann NaCN in DMSO versetzt wird, was Nitril 120 liefert. Die Reduktion von 120 mit DIBAL-H bei –78°C gefolgt von der Hydrolyse mit wässriger Essigsäure bei 0°C ergibt Aldehyd 121. Die Kondensation von 121 mit Ph₃P(CH₂)₄CO₂HBr in Gegenwart von KOBu¹ gefolgt von der Behandlung des Zwischenprodukts THP-Ethersäure mit Pyridinium-p-toluolsulfonat (PPTS) in warmem Methanol liefert die einzelnen diastereomeren Säuren von α- und β-Propargylalkohol 81 und 82 nach chromatographischer Reinigung.
Referenzbeispiel 14 Synthese von 122 und 123
Verbindungen 122 und 123
Die Reduktion der Disäure 124 (zur Herstellung von 13 siehe Neset et al., Tetrahedron 1997, 53, 10459, die hier durch Bezugnahme miteingeschlossen wird) mit BH₃ liefert Diol 125, der mit t-Butyldiphenylsilylchlorid (TBDPSCl) in Gegenwart von 4-(Dimethylamino)pyridin (DMAP) und Imidazol silyliert wird, was Silylether 126 liefert. Die Behandlung von 126 mit I₂ und PPh₃ in Toluol in Gegenwart von Imidazol liefert Iodid 127. 127 wird aufeinander folgend mit t-Butyllithium bei –78°C, Lithium-(2-thienyl)cyanocuprat und t-Butylacrylat behandelt, was das Michael-Addukt 128 liefert nach Abschrecken mit wässriger Säure. 128 wird zu Alkohol 129 desilyliert unter Verwendung von Tetra-n-butylammoniumfluorid (TBAF) in THF. Die Oxidation von 129 mit katalytischem Tetra-n-propylammoniumperruthenat (TPAP) und stöchiometrischem N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) liefert Aldehyd 130, der in den Enolether 131 durch Wittig-Reaktion mit MeOCH=PPh₃ umgewandelt wird. Die Hydrolyse von 131 unter Verwendung von katalytischem p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (TsOH) in THF/Wasser unter Erwärmen liefert homologierten Aldehyd 132, der in Dibromolefin 133 umgewandelt wird durch Kondensation mit CBr₄ in Gegenwart von PPh₃. Die selektive Monoreduktion von 133 mit Bu₃SnH in Gegenwart von katalytischem Pd(PPh₃), liefert Z-Bromalken 134, das nach Behandlung mit 1-Octin-3-ol, CuI und katalytischem PdCl₂(PPh₃)₂ in HNEt₂ Eninol 135 liefert. 135 wird mir Na[H₂Al(OCH₂CH₂OCH₃)₂] (Red-Al^®) in Toluol reduziert, was Diendiol 136 liefert, das selektiv zu Hydroxyaldehyd 137 oxidiert wird unter Verwendung von katalytischem freien 2,2,6,6-Tetramethylpiperidinoxyl-Radikal (TEMPO) und stöchiometrischem N-Chlorsuccinimid (NCS). Die Oxidation von 137 mit Silber(II)oxid und anschließende chromatographische Auftrennung der Allylalkoholdiastereomeren liefert α-Isomer 122 und β-Isomer 123.
Referenzbeispiel 15 Synthese von 138 und 139
Verbindungen 138 und 139
Die Verseifung von Ester 135 mit LiOH in Methanol/Wasser gefolgt von einer chromatographischen Auftrennung der Propargylalkoholdiastereomeren liefert die Zielverbindungen 138 und 139.
Referenzbeispiel 16 Synthese von 144 und 145
Verbindungen 144 und 145
Die Reduktion des Esters 133 mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) liefert Alkohol 140, der mit drei Äquivalenten n-Butyllithium bei –78°C versetzt wird und dann mit N,N-Dimethylformamid (DMF), was Inal 141 liefert. Eine Horner-Emmons-Kondensation von 141 mit Dimethyl-(2-oxoheptyl)phosphonat in Gegenwart von LiCl und NEt₃ ergibt Inenon 142, das zu Säure 143 oxidiert wird unter Verwendung von Pyridiniumdichromat (PDC) in DMF. Die Reduktion von 143 unter Verwendung von NaBH₄ in Gegenwart von CeCl₃ gefolgt von einer chromatographischen Auftrennung der zwei Allylalkoholdiastereomeren liefert die Verbindungen 144 und 145.
Referenzbeispiel 17 Synthese von 160 und 161
Verbindungen 160 und 161
Die Reduktion der Disäure 146 (Neset et al., Tetrahedron 1997, 53, 10459) mit BH₃SMe₂ liefert Diol 147, das mit TBDPSCl in Gegenwart von DMAP und Imidazol silyliert wird, was Silylether 148 liefert. Die Behandlung von 148 mit I₂ und PPh₃ in Toluol in Gegenwart von Imidazol liefert Iodid 149. 149 wird aufeinanderfolgend mit t-Butyllithium bei –78°C, dann Lithium-(2-thienyl)cyanocuprat, dann t-Butylacrylat behandelt, was das Michael-Addukt 150 liefert nach Abschrecken mit wässriger Säure. 150 wird zu dem Alkohol 151 desilyliert unter Verwendung von TBAF in THF. Die Oxidation von 151 mit katalytischem TPAP und stöchiometrischem NMO liefert Aldehyd 152, der in den Enolether 153 durch Wittig-Reaktion mit MeOCH=PPh₃ umgewandelt wird. Die Hydrolyse von 153 unter Verwendung von TsOH in THF/Wasser unter Erwärmen liefert den homologisierten Aldehyd 154, der in Dibromolefin 155 umgewandelt wird durch Kondensation mit CBr₄ in Gegenwart von PPh₃. Die selektive Monoreduktion von 155 mit Bu₃SnH in Gegenwart von katalytischem Pd(PPh₃)₄ liefert Z-Bromalken 156, das bei Behandlung mit 1-Octin-3-ol, CuI und katalytischem PdCl₂(PPh₃)₂ in HNEt₂ Eninol 157 liefert. 157 wird mit Red-Al^® in Toluol reduziert, was Diendiol 158 liefert, das selektiv zu Hydroxyaldehyd 159 oxidiert wird unter Verwendung von TEMPO und stöchiometrischem NCS. Die Oxidation von 159 mit Silber(II)oxid gefolgt von der chromatographischen Auftrennung der Allylalkoholdiastereomere liefert das α-Isomer 160 und das β-Isomer 161.
Referenzbeispiel 18 Synthese von 162 und 163
Verbindungen 162 und 163
Ester 157 wird mit KOH in MeOH/Wasser versetzt und anschließend werden die Propargylalkoholdiastereomere chromatographisch aufgetrennt, was die Zielverbindungen 162 und 163 liefert.
Referenzbeispiel 19 Synthese von 168 und 169
Verbindungen 168 und 169
Die Reduktion von Ester 155 mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) liefert Alkohol 164, der mit drei Äquivalenten n-Butyllithium bei –78°C versetzt wird und dann mit N,N-Dimethylformamid (DMF), was Inal 165 liefert. Eine Horner-Emmons-Kondensation von 165 mit Dimethyl-(2-oxoheptyl)phosphonat in Gegenwart von LiCl und NEt₃ ergibt Inenon 166, das zu Säure 167 oxidiert wird unter Verwendung von Pyridiniumdichromat (PDC) in DMF. Die Reduktion von 167 unter Verwendung von NaBH₄ in Gegenwart von CeCl₃ liefert nach chromatographischer Auftrennung der beiden Allylalkoholdiastereomeren die Verbindungen 168 und 169.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in verschiedenen Arten von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten sein gemäß Formulierungstechniken, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind. Bevorzugt werden diese Verbindungen in Lösungen zur topischen ophthalmischen Verabreichung formuliert. Der Anteil an Peroxyverbindungen in den HETE-Derivat-Rohmaterialien, die verwendet werden, um die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung herzustellen, können einen Einfluss auf die biologische Aktivität der HETE-Derivate haben. Obwohl der genaue Zusammenhang nicht gefunden wurde, ist es bevorzugt, HETE-Derivat-Rohmaterialvorräte zu verwenden, die Peroxyverbindungen in einem Anteil von nicht mehr als etwa 0,3 ppm enthalten. Methoden zur Bestimmung des Peroxygehaltes sind im Stand der Technik bekannt (z.B. Europäische Pharmakopöe 1997, 3. Ausgabe, Methode 2.5.5 – Peroxidwert).
Die ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine oder mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger. Verschiedene Arten von Trägern können verwendet werden. Wässrige Lösungen sind allgemein bevorzugt wegen der Leichtigkeit der Formulierung, der biologischen Kompatibilität ebenso wie dadurch, dass der Patient diese Zusammensetzungen leicht verabreichen kann, indem er 1 bis 2 Tropfen der Lösung in das betroffene Auge tropft. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können jedoch auch leicht in andere Arten von Zusammensetzungen eingearbeitet werden, wie Suspensionen, viskose oder halbviskose Gele oder andere Arten von festen oder halbfesten Zusammensetzungen. Suspensionen können für solche erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt sein, die in Wasser weniger löslich sind. Die ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch verschiedene andere Inhaltsstoffe enthalten, wie Puffer, Konservierungsmittel, Co-Lösungsmittel und die Viskosität aufbauende Mittel.
Ein geeignetes Puffersystem (z.B. Natriumphosphat, Natriumacetat, Natriumborat) kann zu den Zusammensetzungen zugegeben werden, um eine pH-Verschiebung unter Lagerbedingungen zu verhindern.
Antioxidantien können zu erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zugegeben werden, um die aktiven Inhaltsstoffe vor einer Oxidation während der Lagerung zu schützen. Beispiele für solche Antioxidantien schließen Vitamin E und Analoga davon, Ascorbinsäure und butyliertes Hydroxytoluol (BHT) ein, ohne darauf beschränkt zu sein.
Ophthalmische Produkte werden typischerweise in Mehrfachdosisform verpackt. Konservierungsmittel sind daher erforderlich, um eine mikrobielle Verseuchung während der Verwendung zu verhindern. Geeignete Konservierungsmittel schließen ein: Benzalkoniumchlorid, Thimerosal, Chlorbutanol, Methylparaben, Propylparaben, Phenylethylalkohol, Edetatdinatrium, Sorbinsäure, Polyquaternium-1 oder andere Mittel, die dem Fach mann auf diesem Gebiet bekannt sind. Solche Konservierungsmittel werden typischerweise in einem Anteil von 0,001 bis 1,0 % G/V angewendet.
Allgemein variieren die für die oben beschriebenen Zwecke verwendeten Dosierungen, liegen aber in einer wirksamen Menge vor, um die Mucinproduktion im Auge zu erhöhen und dadurch den Zustand des trockenen Auges auszuräumen oder zu verbessern. Der Ausdruck "pharmazeutisch wirksame Menge", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Menge, die den Zustand des trockenen Auges bei einem menschlichen Patienten verbessert. Wenn die Zusammensetzungen topisch dosiert werden, liegen sie allgemein in einem Konzentrationsbereich von 0,001 bis etwa 1,0% G/V vor, wobei ein- bis viermal täglich 1 bis 2 Tropfen verabreicht werden.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbarer Träger", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf irgendeinen Träger, der, wenn er formuliert ist, sicher ist und die geeignete Abgabe über den gewünschten Weg bei Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der vorliegenden Verbindung liefert.
In einer Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen ophthalmischen Zusammensetzungen Ethanol zusätzlich zu einer Verbindung der Formel (I). Der Ausdruck "wirksame Konzentration an Ethanol", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Konzentration, die die biologische Wirksamkeit der Zusammensetzungen der Formel (I) in vivo verbessert. Allgemein wird angenommen, dass die Konzentration an Ethanol, die für eine Verstärkung der Verbindungen der Formel (I) notwendig ist, in etwa proportional der Konzentration der Verbindungen) der Formel (I), die verabreicht wird werden, ist. Wenn eine relativ hohe Konzentration von Verbindungen) der Formel (I), z.B. mehr als 0,01 % G/V, verabreicht wird, kann die Konzentration an Ethanol in solchen Zusammensetzungen proportional geringer sein als bei analogen Zusammensetzungen, die geringere Konzentrationen von Verbindungen der Formel (I) enthalten. Im Allgemeinen liegt die Ethanolkonzentration, die in den erfindungsgemäßen ophthalmischen Zusammensetzungen enthalten ist, in einem Bereich von etwa 0,001 bis 2% G/V. Zusammensetzungen, die Konzentrationen der Formel (I) von etwa 0,00001 bis 0,02% G/V enthalten, enthalten bevorzugt Ethanol in einer Konzentration von etwa 0,005 bis 0,2% G/V und am meisten bevorzugt etwa 0,02 bis 0,10% G/V. Ein Beispiel einer topisch verabreichbaren ophthalmischen Formulierung einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird unten angegeben.
Beispiel 20
Die obige Zusammensetzung wird mit der folgenden Methode hergestellt. Die Chargenmengen an Polyoxyl-40-Stearat, Borsäure, Natriumchlorid, Dinatriumedetat und Polyquaternium-1 werden eingewogen und gelöst, indem sie in 90% der Chargenmenge an gereinigtem Wasser gerührt werden. Der pH-Wert wird mit NaOH und/oder HCl auf 7,5 ± 0,1 eingestellt. Unter Gelblicht oder verminderter Beleuchtung wird die Chargenmenge einer Verbindung der Formel (I) als Vorratslösung in Ethanol und die zusätzliche Menge an Ethanol, die für die Charge notwendig ist, abgemessen und zugegeben. Gereinigtes Wasser wird auf 100% zugegeben. Die Mischung wird 5 Minuten lang gerührt, um sie zu homogenisieren und dann durch eine sterilisierende Filtermembran in ein steriles Aufnahmegefäß filtriert.
Bevorzugt wird das obige Verfahren durchgeführt unter Verwendung von Behältern aus Glas, Kunststoff oder anderem nicht metallischem Material oder Behältern, die mit solchen Materialien ausgekleidet sind.

Claims

Zusammensetzung zur Behandlung von trockenem Auge und anderen Leiden, die das Befeuchten des Auges erfordern, enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine pharmazeutisch wirksame Menge von einer oder mehreren Verbindungen der folgenden Formel I n-C₅H₁₁-Y-A-CH₂-R¹ Iworin R¹ CO₂R, CONR²R³, CH₂OR⁴, CH₂NR⁵R⁶, CH₂N₃, CH₂Hal, CH₂NO₂, CH₂SR²⁰, COSR²¹ oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl ist, wobei R H oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist oder CO₂R einen pharmazeutisch annehmbaren Esteranteil bildet; NR²R³, NR⁵R⁶ gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe aufweisen; OR⁴ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe beinhaltet; Hal F, Cl, Br oder I ist; R²⁰ H, Alkyl, Acyl ist; R²¹ H oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist oder COSR²¹ einen pharmazeutisch annehmbaren Thioesteranteil bildet; A L₁-A₁-L₂ ist, A₁ CH₂CH₂ ist; L₁ CH₂-B-D ist; B und D gleich oder verschieden sind und CH₂CH₂, CH=CH oder C≡C sind; L₂ CH₂-K-CH₂CH₂ ist; K CH₂CH₂, CH=CH oder C≡C ist; Y C(O) (d.h. eine Carbonylgruppe) ist oder Y
ist, worin R⁹O eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe bildet.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei für die Verbindung der Formel I R¹ CO₂R ist, worin R H oder ein ophthalmisch annehmbares kationisches Salz ist oder CO₂R einen ophthalmisch annehmbaren Esteranteil bildet; B C≡C oder cis-CH=CH ist und D C≡C oder trans-CH=CH ist; K cis-CH=CH ist und Y
ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Zusammensetzung für die topische Verabreichung in das Auge geeignet ist.
Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I n-C₅H₁₁-Y-A-CH₂-R¹ Iworin R¹ CO₂R, CONR²R³, CH₂OR⁴, CH₂NR⁵R⁶, CH₂N₃, CH₂Hal, CH₂NO₂, CH₂SR²⁰, COSR²¹ oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl ist, wobei R H oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist oder CO₂R einen pharmazeutisch annehmbaren Esteranteil bildet; NR²R³, NR⁵R⁶ gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe aufweisen; OR⁴ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe beinhaltet; Hal F, Cl, Br oder I ist; R²⁰ H, Alkyl, Acyl ist; R²¹ H oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist oder COSR²¹ einen pharmazeutisch annehmbaren Thioesteranteil bildet; A L₁-A₁-L₂ ist, A₁ CH₂CH₂ ist; L₁ CH₂-B-D ist; B und D gleich oder verschieden sind und CH₂CH₂, CH=CH oder C≡C sind; L₂ CH₂-K-CH₂CH₂ ist; K CH₂CH₂, CH=CH oder C≡C ist; Y C(O) (d.h. eine Carbonylgruppe) ist oder Y
ist, worin R⁹O eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe bildet, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von trockenem Auge und anderen Leiden bei Säugetieren, die das Befeuchten des Auges erfordern.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Säugetier ein Mensch ist und die Verbindung topisch verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 5 oder Anspruch 6, wobei für die Verbindung der Formel I R¹ CO₂R ist, wobei R H oder ein ophthalmisch annehmbares kanonisches Salz ist oder CO₂R einen ophthalmisch annehmbaren Esteranteil bildet; B C≡C oder cis-CH=CH ist und D C≡C oder trans-CH=CH ist; K cis-CH=CH ist und Y
ist.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 8, wobei das trockene Auge und andere Leiden, die das Befeuchten des Auges erfordern, Symptome von trockenem Auge sind, die mit refraktiver Chirurgie verbunden sind.