KR930006192B1 - 프로스타그란딘 e 및 그를 함유한 항궤양제 - Google Patents
프로스타그란딘 e 및 그를 함유한 항궤양제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR930006192B1 KR930006192B1 KR1019880000702A KR880000702A KR930006192B1 KR 930006192 B1 KR930006192 B1 KR 930006192B1 KR 1019880000702 A KR1019880000702 A KR 1019880000702A KR 880000702 A KR880000702 A KR 880000702A KR 930006192 B1 KR930006192 B1 KR 930006192B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pge
- dihydro
- methyl
- keto
- prostaglandin
- Prior art date
Links
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 title claims description 35
- -1 C 1 -C 4 alkyl Chemical group 0.000 claims description 110
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 65
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 claims description 48
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 158
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 145
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 107
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 75
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 59
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 53
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 44
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 24
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 19
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 18
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 18
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 17
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 16
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 16
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 15
- HJCMMOODWZOXML-UHFFFAOYSA-N bromo hypobromite Chemical compound BrOBr HJCMMOODWZOXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CUJMXIQZWPZMNQ-XYYGWQPLSA-N 13,14-dihydro-15-oxo-prostaglandin E2 Chemical compound CCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O CUJMXIQZWPZMNQ-XYYGWQPLSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 229930188012 Bromoether Natural products 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 7
- CDUVSQMTLOYKTR-ZHALLVOQSA-N 13,14-dihydro-15-oxoprostaglandin E1 Chemical compound CCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O CDUVSQMTLOYKTR-ZHALLVOQSA-N 0.000 description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OWTUAGFQGWALSI-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-6-methylheptan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)CCCC(C)C OWTUAGFQGWALSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- MHPUGCYGQWGLJL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-hexanoic acid Chemical compound CC(C)CCCC(O)=O MHPUGCYGQWGLJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 CCCCC(C(CCC([C@](CC=CCCC*C)CC1)[C@@]1O)=O)O Chemical compound CCCCC(C(CCC([C@](CC=CCCC*C)CC1)[C@@]1O)=O)O 0.000 description 4
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- WIYMDOCSCMPUJI-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,3-dimethylheptan-2-one Chemical compound CCCCC(C)(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC WIYMDOCSCMPUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCFDGADHJIWTML-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-(oxan-2-yloxy)heptan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(CCCC)OC1CCCCO1 UCFDGADHJIWTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VMHVFMBDCWCBHO-UHFFFAOYSA-N Methyl 5-methylhexanoate Chemical compound COC(=O)CCCC(C)C VMHVFMBDCWCBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- ZPTHCQZMOHLMLF-VXKWHMMOSA-N methyl 7-[(1s,2s)-2-decylcyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC ZPTHCQZMOHLMLF-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GYAOTYXYOKZNEJ-UHFFFAOYSA-N (4-carboxy-3-methylbutyl)-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCC(C)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 GYAOTYXYOKZNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYAQFMNDZGODW-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-fluoroheptan-2-one Chemical compound CCCCC(F)C(=O)CP(=O)(OC)OC OAYAQFMNDZGODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RADNLYZNRNNWSG-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-7-methoxyheptan-2-one Chemical compound COCCCCCC(=O)CP(=O)(OC)OC RADNLYZNRNNWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylheptan-2-one Chemical compound CCCCCC(=O)CP(=O)(OC)OC LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVMKPYXSQWWZFH-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylnonan-2-one Chemical compound CCCCCCCC(=O)CP(=O)(OC)OC CVMKPYXSQWWZFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFMWNFNQTNSEAD-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryloctan-2-one Chemical compound CCCCCCC(=O)CP(=O)(OC)OC ZFMWNFNQTNSEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000000258 13,14-dihydro-15-keto-prostaglandin D2 derivatives Chemical class 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KOVAQMSVARJMPH-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybutan-1-ol Chemical compound COCCCCO KOVAQMSVARJMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZGNJLHBTZMSMD-UHFFFAOYSA-N C[Cu]C Chemical compound C[Cu]C KZGNJLHBTZMSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 2
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- MPJCIHOJXMCSIM-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(3-methylbutyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CCC(C)C)C(=O)OCC MPJCIHOJXMCSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQFSNEWORATSCC-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-pentan-2-ylpropanedioate Chemical compound CCCC(C)C(C(=O)OCC)C(=O)OCC RQFSNEWORATSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- LFKWULYOKKJLPP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dimethylhexanoate Chemical compound CCCCC(C)(C)C(=O)OCC LFKWULYOKKJLPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N ethyl isobutyrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBJUIJQICLRPKF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(oxan-2-yloxy)hexanoate Chemical compound CCCCC(C(=O)OC)OC1CCCCO1 XBJUIJQICLRPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIEUUSMIIPUNRE-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methoxy-2,2-dimethylhexanoate Chemical compound COCCCCC(C)(C)C(=O)OC NIEUUSMIIPUNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N methyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- HMHWFDWPYUEHTN-UHFFFAOYSA-N (5-hydroxy-3-methylpentyl) acetate Chemical compound OCCC(C)CCOC(C)=O HMHWFDWPYUEHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CCBr YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CISDEVRDMKWPCP-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,3-difluoroheptan-2-one Chemical compound CCCCC(F)(F)C(=O)CP(=O)(OC)OC CISDEVRDMKWPCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCSYYMZXSIBJI-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methylheptan-2-one Chemical compound CCCCC(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC RYCSYYMZXSIBJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDCCZCRUKCUCC-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-7-methoxy-3,3-dimethylheptan-2-one Chemical compound COCCCCC(C)(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC YEDCCZCRUKCUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWYUTMRIBOHSBQ-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryldecan-2-one Chemical compound CCCCCCCCC(=O)CP(=O)(OC)OC LWYUTMRIBOHSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DULGSKUOZFWTAB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylbutyl)propanedioic acid Chemical compound CC(C)CCC(C(O)=O)C(O)=O DULGSKUOZFWTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGAJYTCRJPCZRJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopentane Chemical compound CCCC(C)Br LGAJYTCRJPCZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl methacrylate Chemical compound CC(O)COC(=O)C(C)=C VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-ol Chemical compound CCC(C)CO QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- XRMMWCIXXAENCM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC1OC=C(O)C(O)=C1O XRMMWCIXXAENCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXFJDZNJHVPHPH-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentane-1,5-diol Chemical compound OCCC(C)CCO SXFJDZNJHVPHPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 4-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)[O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGPPJOUHSSLJEJ-IBMKDWNXSA-N CCO[C@@H](C1)[C@H](C)C(CCC(C(C/C=C/C)F)O[Si+](C)C)[C@@H]1O Chemical compound CCO[C@@H](C1)[C@H](C)C(CCC(C(C/C=C/C)F)O[Si+](C)C)[C@@H]1O QGPPJOUHSSLJEJ-IBMKDWNXSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252983 Caecum Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000218378 Magnolia Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N Valeric acid Natural products CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- OURRXQUGYQRVML-AREMUKBSSA-N [4-[(2s)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=C([C@@H](CN)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C=C1 OURRXQUGYQRVML-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxolane;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.C1CCOC1 UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 229910021386 carbon form Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DZFYOYRNBGNPJW-UHFFFAOYSA-N ethoxythallium Chemical compound [Tl+].CC[O-] DZFYOYRNBGNPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- NJVOZLGKTAPUTQ-UHFFFAOYSA-M fentin chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Sn](C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 NJVOZLGKTAPUTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PCEBAZIVZVIQEO-UHFFFAOYSA-N iodocyclopentane Chemical compound IC1CCCC1 PCEBAZIVZVIQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylcyclohexanamine Chemical compound CC(C)NC1CCCCC1 UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000033116 oxidation-reduction process Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- KXXXUIKPSVVSAW-UHFFFAOYSA-K pyranine Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=C2C(O)=CC(S([O-])(=O)=O)=C(C=C3)C2=C2C3=C(S([O-])(=O)=O)C=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 KXXXUIKPSVVSAW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 210000005062 tracheal ring Anatomy 0.000 description 1
- 210000005090 tracheal smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXTIBZLKQPJVII-UHFFFAOYSA-N triethylsilicon Chemical compound CC[Si](CC)CC QXTIBZLKQPJVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
제1~57도는 본 발명에서 수득된 프로스타그란딘의 NMR스펙트라를 나타낸 것이다.
본 발명은 신규 종류의 프로스타그린딘 E 및 그를 함유한 궤양 예방제에 관한 것이다.
프로스타그란딘은 각종 프로스탄산의 일반명이며, 케토 및/또는 히드록실기가 5-원 고리 부위에 도입되는 방식에 따라 E.F.A.B.C.D 및 H와 같은 각종 군으로 분류된다. 프로스타그란딘은 자궁 근육을 자극하며, 혈관 확장, 혈소판응집 반응의 억제 및 항염증 작용에 같은 각종 생리적 및 약리적 작용을 갖는다.
5-원 고리 구조를 갖는 물질로서 프로스타그란딘 E(이후는 PGE로 약칭한다)는 하기의 기를 갖는다.
PGE는 크게 2가지 종류, 즉 5- 및 6-위치의 탄소-탄소결합(C5~C6결합)이 단일 결합인 PGE1
및 C5~C6결합이 이중 결합인 PGE2
가 알려져 있다. 예를들면 PGE2는 한편으로는 항궤양 활성을 가지며, 다른 한편으로는 자궁수축, 장수축 및 확장과 같은 작용을 갖는 것으로 알려져 있다. 더우기 심한 설사와 같은 부작용을 갖는다고 알려져 있다. 그러므로. PGE2를 항궤양제로 사용하는 것은 부적당 또는 불가능하다.
반면, 인간 또는 동물 대사물에서, C13~C14결합이 포화되어 있으며 15-위치의 탄소가 가르보닐기를 형성하는 프로스타그란딘 E와 유사한 물질이 존재한다고 알려져 있다.
이들 물질 또는 13,14-디히드로-15-케토프로스타그란딘 E는
이다. 이들은 각각 PGE1, PGE2및 6-케토 PGE1이며, 이들은 효소 대사 반응을 통해 생체내에서 천연 대사적으로 생산되는 물질이다. 이러한 종류의 13,14-디히드로-15케토 PGE는 PGE의 각종 생리적 활성을 거의 나타내지 않는 생리적 및 약리적으로 불활성인 대사 생산물로 보고 되었으며(Acta Physiologice Scandinavice.Vol 66.p.509~1966), 그렇게 간주되고 있다. 그러므로, 이들 대사 생산물 및 그와 유사한 화합물의 약리적 효과가 거의 기대되지 않고 있다.
상술한 대사 생산물의 유도체의 약리적 활성을 평가하는 동안, 본 발명자들은 에스테르염과 같은 유도체, 유리카르복실기 뿐만 아니라 카르복실기에 보호기를 갖는 유도체, 16-, 17-, 19- 및 또는 20-위치에 치환기를 갖는 유도체, 11-위치의 탄소가 메틸기 또는 히드록시메틸기를 갖는 유도체, 및
사슬의 말단에 알콕시기를 갖는 유도체가 항궤양 활성을 나타낸다는 것 및 이들이 항궤양 활성을 갖는 것으로 알려진 공지 또는 통상적인 PGE에 고유한 부작용으로 동시에 자타나는 중추 및 말초 생리적 효과를 거의 나타내지 않거나, 상당히 감소시킨다는 것을 발견하였다.
본 발명은 하기 일반깃(Ⅰ)의 13, 14-디히드로-15-케토프로스타그란딘 E 및 함유한 항궤양제에 관한 것이다.
(상기식중, X는
를 나타내며 ; R1은 수소원자, 생리적으로 수용 가능한염, 생리적으로 수용 가능한 보호기 C1~C4알킬, 벤질, 히드록시알킬 또는 알콕시 알킬기를 나타내고 ; R2는 수소원자 또는 메틸기를 나타내며 ; R3는 히드록실, 메틸 또는 히드록시메틸기를 나타내고 ; R4및 R5는 각각 수소원자 또는 메틸, 히드록실기, 또는 할로겐원자(단, R4및 R5는 같거나 서로 다르다)를 나타내며 ; R6는 측쇄 또는 이중 결합을 가질 수 있는 C1~C9알킬기, 또는 C2~C3결합이 이중 결합일 수 있는 알콜시치환기를 갖는 C1~C9알킬기를 나타낸다)
일반식(Ⅰ)에서, (X)-는 상기에 나타낸 구조의 어떤것일 수도 있다.
-(X)-가
인 화합물은 PGE1군에 속하는 프로스타그란딘이고, -(X)-가
인 화합물은 PGE2에 속하는 프로스타그란딘이다. 그러므로, -(X)-가
인 화합물은 6-케토 PGE1에 속하는 프로스타그란딘이다.
는 5,6-데히드로-PGE2에 속하는 프로스타그란딘 E이다.
일반식(Ⅰ)에서 R1은 수소원자, 알켈, 히드록시알킬, 1~4탄소원자를 갖는 알콜시알킬기, 생리적으로 수용 가능한 염잔기, 또는 생리적으로 수용 가능한 보호기를 나타낸다.
알킬기는 시클로알킬기(예, 시클로프로필기,시클로펜틸기) 또는 측쇄 또는 이중결합구조를 갖는 알킬기(예, 이소프로필기, t-부틸기 또는 알릴기)일 수 있다. 그러나, 바람직하게는 적쇄포화알킬기, 더욱 특별하게는 메틸 또는 에틸기이다. 히드록시알킬기의 예로는 히드록시에틸 및 히드록시이소프로필기가 있다. 또는 메톡시에틸기 또는 에톡시알킬기와 같은 알콕시알킬기일 수 있다.
R2는 수소 또는 메틸기를 나타내며, 여기서 2- 및 3-위치의 탄소가 이중결합을 가질 수 있다.
카르복실기는 유리된기, 염잔기 또는 보호기일 수 있다. 염은 생리적으로 수용 가능한 염, 예를들면 소듐염, 포타슘염등과 같은 알칼리금속염 ; 칼슘, 마그네슘 염과 같은 알칼리토금속염 ; 암모늄염 ; 메틸 아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 모노메틸모노에탄올아민, 트로메타민, 리신, 테트라알킬암모늄의 염등과 같은 생리적으로 수용 가능한 아민염이다. 보호기는 트리메틸실리콘, 트리에틸실리콘 등과 알킬실리콘 ; 테트라히드록시피란 등이다.
R3는 히드록시, 메틸 또는 에틸기를 나타내며, 여기서 11-위치와 탄소와 관련된 입체구조는 α,β 또는 그의 혼합물형태일 수 있다. 특히, 이 입체구조가 α-위치인 것이 있다.
R4및 R5는 각각 수소, 메틸 또는 히드록실기 또는 할로겐이다. R4및 R5는 같거나 서로 다르나, 바람직하게는 이들중 적어도 한개는 메틸기 또는 할로겐, 더욱 특별하게는 플루오르원자이다.
R6는 포화 또는 불포화 C1~C9알킬기, 또는 알콕시치환기를 갖는 C1~C9알킬이다. 알킬기는 C4~C9의 알킬기가 특히 바람직하다. C4~C9알킬기는 직쇄 알킬기 또는 하나의 메틸기 측쇄를 갖는 알킬기가 특히 바람직하다. 알콕시치환기를 갖는 알킬기에서, 알킬기는 메톡시 또는 에톡시가 바람직하고, 알킬기는 C2~C5의 것이 적당하다.
본 발명에 따른 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다 : 13,14-디히드로-15-케토-PGE2알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-15-케토-PGE2시콜로알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-15-케토-PGE2히드록시알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-15-케토-PGE2벤질에스테르 ; 13,14-디히드로-15-케토-PGE1알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-6,15-디케토-PGE1알킬에스테르 ; 13,14-디하드로-15-케토-18-메톡시-19,20-디노르-PGE2또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-15-케토-18-메톡시-PGE2또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-15-케토-Δ2-PGE2또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-15-케토-20-메톡시-Δ2-PGE2또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-15-케토-3R,S-메틸-PGE2또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-15-케토-3R,S-메틸-20-메톡시 PGE2또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-15-케토-11-데히드록시-11R-메틸 PGE2또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오토-11-데히드록시-11R-메틸-PGE2또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-히드록시-PGE2또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGE2또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-메틸-PGE2또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디메틸-PGE2또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디메틸-20-메톡시 PGE2또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-15-케토-17S-메틸-PGE2또는 알킬에스테르 : 13,14-디히드로-15-케토-19-메틸-PGE2또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-15-케토-20-이소프로필리덴 PGE2또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGE2또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-11-데히드록시-11R-메텔-PGE2또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-15-케토-20-n-프로필-PGE2또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGE1또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-플루오로-PGE1또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-플루오로-11-데히드록시-11R-메틸-PGE1또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-메틸-PGE1또는 알킬에스테르 ; 13,14-13,14-디히드로-6,15-디케토-16,16-디메틸-PGE1또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-6,15-디케토-19-메틸-PGE1또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-6,15-디케토-11-데히히드록시-11R-메틸-PGE1또는 알킬에스테르 ; 및 13,14-디히드로-6,15-디케토-20-메틸-PGE1또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-6,15-디케토-11-데히드록시-11R-히드록시메틸-PGE1또는 알킬에스테르 ; 13,14-15-디히드로-6,15-디케토-11-데히드록시-11R-히드록시메틸 PGE1또는 알킬에스테르 ; 13,14-15-디히드로-케토-20-메틸-PGE1또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-15-케토-Δ2-PGE1또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오르-20-메틸-PGE2또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE2또는 알킬에스테르 ; 13,14-디히드로-15-케토-5,6-데히드로-20-메톡시-PGE2또는 알킬에스테르.
본 발명의 프로스타그란딘 E는 실시예 및 첨부하는 합성도식(Ⅰ)~(XXI)에 설명된 방법에 의해 합성될 수 있다. 즉, 시판되는 (－) 또는 (±) 코레이 락톤(1)을 출발물질로 사용하여 콜린스 산화하여 알데히드(2)를 수득하고 : 알데히드(2)를 디메틸(2-옥소알킬) 포스포네이트와 반응시켜 α,β-불포화케톤(3)을 수득하고, 환원시킨다. 생성된 불포화 케톤(4)을 각각 그의 카르보닐기로 보호한다. 보호기인 p-페닐벤조에이트를 제거한후 히드록실기를 THP로 보호한다. 락톤(7)을 락톨(8)로 환원시킨후, 위티크 반응에 의해 α-사슬을 도입한다.
-(X)-가
인 PGE2는 락톤(7)을 락톨(8)로 환원시키고, 락톨(8)을 (4-카르복시부틸) 트리페닐포스포늄 브로마이드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
-(X)-가
인 PGE1은 PGE2의 환원을 통해 수득될 수 있다.
-(X)-가
인 6-케토 PGE1은 N-브로모숙신이미드 또는 요오드원자를 사용하여
의 C5~C6이중결합에 브롬 또는 요오드원자를 가하고, 동시에 9-위치에 C6-탄소 및 히드록실기를 고리화하여 브로마이드 또는 요오다이들를 수득한후, 브로마이드 또는 요오다이드를 DBU로 처리하여 6-위치의 탄소를 케톤화함으로써 수득될 수 있다.
-(X)-가
인 5,6-데히드로-PGE2s는 4R-t-부틸메틸실릴옥시-2-시클로펜텐-1-온(167)의 1,4위치에 하기 일반식의 모노알킬구리착화합물 또는 디알킬구리착화합물을 가함으로써 제조될 수 있는 구리에놀레이드를 6-카르보알콕시-1-요오드-2-헥신 또는 그의 유도체로 처리함으로써 제조될 수 있다.
R3가 메틸기인 화합물은 11-토실레이트에서 9-위치의 히드록실기를 존스-산화하여 PGA-형을 형성하고, 디메틸구리 착화합물을 작용시킴으로써 수득될 수 있다. 그렇지 않으면, 이 화합물은 불포화케톤(3)의 환원에 의해 수득된 포화 케톤(4)의 카르보닐기를 보호하고, P-페닐벤조일기의 방출후 수득된 알콜을 토실레이트로 전환시킨후, 토실레이트를 DBU로 처리하고, 생성된 불포화락톤을 락톨로 전환시킨 다음, 위티그 반응을 통해 락톨에 α-사슬을 도입하여 PGA-형을 형성하고, 디메틸구리 착화합물과 반응시킨후, 11-위치에 메틸기를 도입함으로써 합성될 수 있다.
R3가 히드록시메틸기인 화합물은 상술한 방법으로 수득된 A-형 프로스타그란딘(PGA)에 감광제로 벤조페논을 작용시키고, 메탄올을 가함으로써 수득될 수 있다.
R4또는 R5가 수소원자 이외의 기인 PGE 및 R6가 n-부틸이외의 기인 PGE의 합성을 위해, α,β-불포화케톤(3)을 수득하는데 사용된 화합물, 즉 디메틸(2-옥소알킬) 포스포네이트를 다른 적당한 화합물로 대치하여야 한다. 예를들면, R4가 플루오르원자이고, R6가 n-부틸이며, R5가 수소원자인 경우, 디메틸(3-플루오로-2-옥소펩틸) 포스포네이트를 사용할 수 있다. R4및 R5가 수소원자이고, R6가 이소펜틸기인 경우, 디메틸(6-메틸-2-옥소헵틸) 포스포네이트를 사용할 수 있다.
본 발명은 화합물의 합성은 상기의 방법에 제한되는 것은 아니다. 각각의 작용기의 보호 및 산화-환원을 위해 필요한 경우 적당한 방법을 사용할 수 있다.
본 발명의 프로스타그란딘 E는 동물 및 인간의 의약으로 사용될 수 있다. 보통, 이들은 경구투여, 정맥내 주사 및 피하주사와 같은 경로로 전신 또는 국부투여될 수 있다. 투여량은 투여대상, 동물 또는 인간, 나이, 체중, 중세, 처리효과, 투여방법 및 처리시간에 따라 변화된다.
본 발명의 화합물을 경구투여용 고체 조성물 형태로 사용하는 경우, 이들은 정제, 분말, 또는 과립이다. 이런 고체조성물에서, 한가지 이상의 활성물질을 적어도 한 종류의 비활성 희석제, 예를들면, 락토오즈, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오즈, 결정성셀룰로오즈, 녹말, 폴리비닐피롤리돈 또는 마그네슘 메타실리코알루미네이트와 혼합한다. 이런 조성물은 통상적인 방법에 따라, 비활성 회석제이외의 첨가제, 예를들면, 마그네슘 스테아테이트와 같은 윤활제, 칼슘 피브로글루코네이트와 같은 분해제, α-,β- 또는 γ-시클로덱스트린, 디메틸-α-, 디메틸-β-또는 히드록시프로필-β-시글로덱스트린과 같은 에테르화 시클로 덱스트린, 글로코실- 또는 말토실-시클로 덱스트린과 같은 측쇄시글로 덱스트린, 또는 포르밀화덱스트린, 황-함유 덱스트린, 미소프로톨 또는 인지질과 같은 안정화제를 함유할 수 있다. 상술한 시클로 덱스트린은 안정성을 증가시킬 수 있다. 안정성은 인지질과 함께 리포좀을 형성함으로써 형성될 수 있다.
정제 또는 환약은 정제당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오즈 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트와 같은 위에서 가용인 물질, 또는 이런 물질의 한가지이상의 층으로 피복 또는 포장될 수 있다. 또한, 젤라틴과 같은 흡수 가능한 물질로 캡슐화될 수 있다.
경구투여용 액체 조성물 형태인 경우, 본 발명의 화합물은 의약에 수용 가능한 유제, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르이다. 이들은 예를들면 정제수, 에탄올 및 코코낫유와 같은 통상적으로 사용되는 비활성 희석제를 함유할 수 있다. 이런 비활성 희석제와 더불어 조성물은 수화제, 현탁액, 감미제, 풍미제, 방향제 및 보존제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 액체 조성물은 연질 캡슐 등과 같이 캡슐화될 수 있다.
경구 투여용 또다른 조성물은 일종이상의 활성물질을 함유할수 있는 공지의 방법에 따라 제조된 분무형이다.
비경구 투여용 주사체 형태의 본 발병의 화합물은 멸균 수성 및 비-수성용액, 현탄액, 유제 및 청정제 형태이다.
수성용액 및 현탄액은 예를들면 증류수 및 생리적 염용액을 함유한다. 비-수성용액 및 현탄액은 예를들면 폴리에틸렌글리콜 및 올리브유와 같은 식물성오일, 에탄올과 같은 알콜 및 폴리소트베이트를 함유한다. 이런 조성물은 보존제, 수화제, 유제 및 분산액과 같은 보조제를 함유할 수 있다. 이들 조성물은 박테리아 유지필터에 통과시키거나, 살균제를 배합하거나, 광조사시킴으로써 살균된다. 또한 먼저 세균이 없는 고체 조성물을 제조하고, 주사체로 사용직전에 세균이 없는 주사용매에 용해시킬수 있다.
[실시예 1]
1) 디메틸(3R,S-플루오로-Z-옥소헵틸) 포스포네이트의 제법 :
1-1. 메틸 2-R,S-플루오로 카프로에이트 :
메틸 2R,S-브로모카프로에이트(40g)를, 105℃에서 유지된 아세토아미드(23g)에 용해시킨 무수 플루오르화 칼륨(23g)에 가한다. 혼합물을 105℃에서 6시간 동안 거세게 교반한다. 통상적인 처리후 수득된 조생성물을 감압하 증류시킨다. 수율 20g(71%). 비점 66℃/20㎜Hg.
1-2. 디메틸(3R,S-플루오로-2-옥소헵틸) 포스포네이트 :
디메틸 메틸포스포네이트(8.30g)을 건조 THF(200㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 -78℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(1.6M,42㎖)를 용액에 적가하고, 10분후, 메틸 2R,S-플루오로카프로에이트(20g)의 THF용액 10㎖를 적가한다. 적가후, 반응용액을 -78℃에서 45분 동안 및 실온에서 45분 동안 교반한다. 통상적인처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=1 : 1)한다. 수율 5.04(62%)
2) 디메틸(3R,S-메틸-2-옥소헵틸) 포스포네이트의 제법 :
2-1. 메틸 2R,S-메틸카프로에이트 :
디이소프로필아민(12.9㎖)의 THF(50㎖)용액을 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi(1.6M.57.6㎖)를 1,5시간동안 적가한다(LDA의 제조). THF(50㎖)에 용해시킨 메틸카프로에이트(10g) 용액을 미리 제조된 LDA에 50분 동안 적가한다. 2시간 동안 교반한후, THF(20㎖)에 용해시킨 메틸요오다이드용액(6.2㎖)을 40분동안 적가한다. 반응 용액을 -78℃에서 1시간 및 실온에서 밤새 교반한다.
통상적인 처리후, 생성된 잔류물을 감압하 증류하여 3.15g의 메틸 2R,S-메틸프로에이트(비점44℃/10㎜Hg)를 수득한다.
2-2. 디메틸(3-메틸-2-옥소헵틸) 포스포네이트 :
디메틸 메틸포스포에이트(5.04g)의 THF용액 (120㎖)에 -60℃에서 n-BuLi(1.6M.25.4㎖)를 적가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 메틸 2R,S-메틸카프로에이트(3.15g)의 THF용액(50㎖)를 적가한다. 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 및 실온에서 1,5시간 동안 교반한후, 0℃에서 아세트산(2㎖)를 가한다. 통상적인 처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트=1 : 5)한다. 수율 : 2.85(58%).
3) 디메틸(6-메틸-2-옥소헵틸) 포스포네이트의 제법 :
3-1. 메틸 5-메틸카프로에이트 :
소듐 에톡시드를 소듐 금속(9.1g) 및 새로 증류된 무수 에탄올(250㎖)로 부터 제조한다. 에탄올에 용해시킨 소듐 에톡시드에 디에틸 말로네이트(63.5g)를 가하고, 혼합물을 60~70℃에서 50분간 교반한다. 이소아밀브로마이드(60g)를 가하고, 반응 혼합물을 환류하 밤새 가열한다. 통상적인 처리후, 생성된 조생성물을 감압하 증류시켜 디에틸이소아밀말로네이트를 수득한다. 수율 : 71.7g(78%)
디에틸이소아밀말로네이트(71.7g)를 수산화나트륨의 50%에 수용액(60㎖)에 가하고, 혼합물을 환류하 6시간 동안 가열한다. 냉각시킨후, 혼합물을 에테르로 추출하고, 수층을 염상으로 산성화시킨 다음, 염화나트륨으로 포화시키고, 에테르로 추출한다. 산성 수층으로부터의 추출물을 감압하 농축하여 이소아밀말론산을 수득한다. 수득된 디카르복실산을 180℃에서 2시간동안 가열한다. 감압하 증류시킨후, 5-메틸-카프로산을 수득한다. 수율 : 30g(75%). 비점 : 107~108℃/11㎜Hg
5-메틸 -카프로산(30g)을 메탄올(600㎖) 및 황산(3㎖)으로 처리하여 메틸 5-메틸 카프로에이트를 수득한다. 수율 : 27g(81%).
3-2. 디메틸(6-메틸-2-옥소헵틸) 포스포네이트 : 디메틸(6-메틸-2-옥소헵틸) 포스포네이트를 공지방법에 따라 메틸 5-메틸 카프로에이트 및 디메틸메틸포스포네이트로 부터 제조한다.
4) 디메틸(3.3-디메틸-7-메톡시-2-옥소헵틸) 포스포네이트의 제법 :
4-1. 메틸 2,2-디메틸-6-메톡시 카프로에이트 :
1.4-부탄디올(50g)을 THF(150㎖)에 용해시킨 수소화나트륨(NaH)(66%.26.6g) 및 메틸요오다이드(250g)로 처리하여 4-메톡시-1-부탄올을 수득한다. 수율 : 21.8g.(38%). 비점 : 135℃/76㎜Hg.
4-메톡실-1-부탄올(8.49g)을 메틸렌클로라이드(150㎖)에 용해시킨 p-톨루엔 술포닐클로라이드 및 4-디메틸아미노 피라딘으로 처리하여 4-메톡시-부틸-1-토실레이트를 수득한다. 수율 : 16.1g(77%).
4-메톡시-부틸-1-토실레이트(16.1g)을 Nal(18.7g)과 함께 아세톤(80㎖) 중에서 실온으로 3시간동안 휘저어 1-요오드-4-메톡시부탄(9.05g.68%)을 수득한다.
THF(30㎖)에 용해시킨 N-이소프로필시클로헥실아민(5.96㎖)에 n-BuLi(1.6M.22.7㎖)를 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 30분간 교반한후, 메틸 이소부틸레이트(3.43g)의 THF용액(5㎖)을 가하고, -78℃에서 45분동안 교반한다. 이 혼합물에 1-요오오-4-메톡시부탄(9.05g)의 HMPA(6.3㎖)용액을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하여 통상적으로 처리후 메틸 2,2-디메틸-6-메톡시카프로에이트(4.81g.85%)을 수득한다.
4-2. 디메틸(3.3-디메틸-7-메톡시-2-옥소헵틸) 포스포네이트 : 메틸 2,2-디메틸-6-메톡시카프로에이트 및 디메틸메틸포스포네이트로부터 공지의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
5) 디메틸(3-(2-테트라히드로피라닐)옥시-2-옥소헵틸) 포스포네이트의 제법 :
5-1. 메틸 2-(2-테트라히드로피라닐) 옥시카프로에이트 :
시판되는 메틸 2R,S-히드록시카프로에이트로에이트로부터 통상적인 방법에 따라 테트라히드로피라닐에테르를 제조한다(수율 71%).
5-2. 디메틸(3-(2-테트라히드로피라닐)옥시-2-옥소헵틸) 포스포네이트 : 메틸 2-(2-테트라히드로피라닐)옥시 카프로에이트 및 디메틸메틸포스포네이트로부터 공지방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율 : 48%).
6) 디메틸(4S-메틸-2-옥소헵틸) 포스포네이트의 제법 :
6-1. 에틸 3S-메틸-카프로에이트 :
소듐 금속(7.61g) 및 무수 에탄올(200㎖)로 부터 소듐 에톡시를 제조한다. 디에틸말로네이트(50.3㎖)를 소듐 에톡시드를 함유한 에탄올에 적가한다. 80℃로 가열한후, 2-브로모펜탄(50g)을 가하고, 혼합물을 24시간 동안 환류한다. 통상적으로 처리한후, 디에틸(2-펜틸) 말로네이트(62.7g)을 수득한다. 디에틸(2-펜틸) 말로네이트를 50% 수산화칼륨 용액에 가하고, 물/에탄올을 증류시키면서 혼합물을 3시간 동안 가열한다. 냉각시킨후, 용액을 진한 염산으로 산성화한다. 용액을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출불을 감압하 농축하고, 생성물을 버블이 중단될때까지 180℃로 가열한다. 증류후, 무색 3R,S-메틸카프로산을 수득한다. 수율 : 27.7g(35%) 비점 : 200℃/760㎜Hg.
3R,S-메틸카프로산을 에탄올(160㎖)에 용해시키고, 신코니딘(64g)을 가하여 가열하면서 용해시킨다.
용액을 감압하농축하고, 생성된 염을 60% 메탄올로 6번 재결정하여 침상 결정을 수득한다.
수율 : 14.4g
[α]D31=-3.3(C=13.6(벤젠) : 이론치-3.1)
3S-메틸-카프로산(3.94g)을 에탄올 및 촉매량의 황산을 사용하여 상응하는 에틸에스테르로 전환시킨다. 수율4.04g(84%).
6-2. 디메틸(4S-메틸-2-옥소헵틸) 포스포네이트 :
이 화합물을 에틸 3S-메틸카프로에이트 및 디메틸메틸포스포네이트로 부터 공지방법에 따라 제조한다.
7) 디메틸(3.3-디메틸-2-옥소헵틸) 포스포네이트의 제법 :
7-1. 에틸 2,2-디메틸-카프로에이트 :
-78℃에서 통상의 방법으로 제조된 LDA에, THF에 용해시킨 에틸이소부티레이트(45g)을 가하고, 1시간 동안 교반한다. 부틸요오다이드(107g)의 건조 HMPA 용액을 가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반한다.
통상적인 처리후 수득된 조생성물을 증류시킨다. 수율 : 50g(75%). 비점 : 68℃/25㎜Hg.
7-2. 디메틸(3.3-디메틸-2-옥소헵틸) 포스포네이트 :
에틸 2,2-디메틸-카프로에이트 및 디메틸 메틸포스포네이트로 부터 통상의 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.
8) (3R,S-메틸-4-카르복시부틸) 드리페닐포스포늄 브로마이드의 제법 :
에테르(300㎖) 중에서, 3-메틸-1,5-펜탄디올(23.3g)을 피리딘(16㎖) 및 아세틸글로라니드(14㎖)를 사용하여 0℃에서 5-아세톡시-3-메틸-1-펜탄올로 전환시킨다. 수율 : 18.4g.
5-아세톡시-3-메틸-1-펜탄올을 -20℃에서 아세톤(200㎖)에 용해시킨 존스시약으로 산화시켜 5-아세톡시-3R,S-메틸발레르산을 수득한다. 수율 : 8.2g(24%).
5-아세톡시-3R,S-메틸발레르산(8.2g)에 브롬화수소산(40㎖) 및 진한황산(10㎖)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 휘젓는다. 용액얼 빙수에 붓는다. 통상적인 처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1.5)하여 8.0g의 5-브로모-3R,S-메틸발레르산(87%)을 수득한다.
5-브로모-3R,S-메틸발레르산을 트리페닐포스핀(21.5g)과 함께 아세토니트릴(100㎖) 중에서 2일 동안 환류시킨다. 반응용액을 에테르에 붓고, 생성된 침전물을 여과 분리하여(3-R.S-메틸-4-카르복시부틸) 트리페닐포스포늄 브로마이드를 수득한다.
수율 : 9.78g(52%).
[실시예 2]
(도식 Ⅰ 참고)
13,14-디히드로-6,15-디케토-PGE1에틸에스테르(15)(R:Et)의 제법
2-1. 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(3-옥소-1-트랜스-옥테닐)-7R-(4-페닐벤조일)옥시-시스-비시클로(3,3,0)옥탄(3)의 제법 :
THF(40㎖)에 용해시킨 수소화나트륨(NaH)(60%,250㎎)의 현탄액에 디메틸(2-옥소헵틸)포스포네이트를 적가하고, 반응용액을 30분간 교반한다. (-)-코레이락톤(1)(2g)의 콜린스산화에 의해 미리 제조된 알데히드(2)의 THF용액(40㎖)을 가한다. 실온에서 밤새 반응시키고, 아세트산을 가한다. 통상적으로 처리한후, α,β-불포화 케톤(3)을 수득한다.
수율 : 1.95g(50%).
2-2. 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(3,3-에틸렌디옥시옥타닐)-7R-(4-페닐벤조일)옥시-시스-비시클로(3,3,0)옥탄(5)의 제법 :
불포화 케톤(3)을 5% 팔라듐-탄소(100㎎) 및 수소를 사용하여 에틸아세테이트(100㎖)에서 수소화하여 상응하는 포화 케톤(4)을 수득한다.
케톤(4)(1.95g)을 톨루엔(150㎖)에 용해시키고, 에틸렌글리콜 및 p-톨루엔술폰산(촉매량)을 가한다. 생성된 물을 증류 제거하면서 용액을 밤새 환류하 가열한다. 통상적인 처리후, 케탈(5)을 수득한다.
수율 : 1.8g(84%).
2-3. 1S-2-옥사-3-옥소-6S-(3,3-에틸렌디옥시-1-옥타닐)-7R-히드록시-시스-비시클로(3,3,0)옥탄(6)의 제법 :
화합물(5)(1.8g)을 메탄올(80㎖) 및 THF(20㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(0.563g)을 가한후, 용액을 실온에서 7시간 동안 교반한다. 통상의 방법으로 수득된 조생성물을 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 3→1 : 1)하여 알콜(6)을 수득한다.
수율 : 0.95g(82%).
2-4. 테트라히드로피라닐에테르(7)의 제법 :
화합물(6)(0.95g)을 디클로로메탄(100㎖)에 용해시키고, 디히드로피란(0.76g) 및 p-톨루엔술포네이트(촉매량)를 가한다. 생성된 용액을 밤새 교반한다. 통상적 처리 및 정제후 테트라히드로피라닐에테르(7)를 수득한다.
수율 : 1.06g(88%).
2-5. 락톨(8)의 제법 :
무수톨루렌(30㎖)에 용해시킨 테트라히드로피라닐에테르(7)(1.06g)에 -78℃에서 디이소부틸알루미늄 수소화물(DIBAL-H)(1.5M,2.3㎖)를 적가하고, 60분간 교반한다. 통상적인 처리후 락톨(8)을 수득한다.
2-6. 13,14-디히드로-11-(2-테트라히드로피라닐)옥시-15,15-에틸렌디옥시 PGE2α(9)의 제법 :
펜탄으로 세척된 수소화나트륨(60%,0.86g)을 DMSO(50㎖)에 현탁시키고, 60~70℃에서 90분간 교반한다. 반응용액을 실온으로 냉각시킨후, DMSO에 용해시킨(4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드를 가하고, 30분간 휘저은 다음, DMSO(10㎖)에 용해시킨 락톨(8)을 가한다. 밤새 교반한후, 반응용액을 빙수에 붓고, 20% 수산화나트륨 용액을 가하여 염기화하고, 에테르도 추출한다. 수층을 4N 염산에 의해 pH4~5로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한후, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 그후, 용매를 증류 제거한다. 에테르를 가하고, 불용물을 여과 분리한다. 여과액을 감압하 농축하여 화합물(9)를 수득한다.
2-7. 화합물(9)의 에스테르화 ; 화합물(10)(R=Et)의 제법 :
카르복실산(9)을 무수아세토니트릴(50㎖)에 용해시키고, DBU(0.48g) 및 에틸요오다이드(1.76g)를 가한다. 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 통상적인 처리후 조생성물을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 3)하여 1.04g의 에틸에스테르(10)를 수득한다(수율 : (7)로부터 76%).
2-8. 화합물(11)의 제법 :
알콜(10)(1.04g)을 무수테트라히드로푸란(3.4㎖) 및 무수메틸렌클로라이드(26.4㎖)에 용해시키고, 0℃에서 NBS(0.364g)를 가한후, 반응용액을 5분 동안 교반한다. 통상적인 처리후 조생성물을 수득하고, 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 3)하여 화합물(11)을 수득한다.
수율 : 0.61g(51%).
2-9. 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-6-케토-11-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGE1α에틸에스테르(13)의 제법 :
브로모에테르(11)(0.61g)을 무수톨루엔(30㎖)에 용해시키고, DBU(25㎖)를 가한다. 용액을 40℃에서 밤새 휘젓는다. 종료후, 용액을 얼음 냉각시키고, 1N 염산을 가하여 용액을 산성화한 다음, 10분 동안 휘젓는다. 이어서, 용액을 에틸아세테이트로 추출한다. 통상적인 처리후 조생성물을 수득하고, 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 3→1 : 1)하여 화합물(13)을 수득한다.
수율 : 0.332g(61%).
2-10. 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-6-케토-11-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGE1에틸에스테르(14)의 제법 :
알콜(13)(0.332g)을 -20℃의 아세톤(20㎖)중에서 존스시약(2.67M,0.36㎖)으로 산화한다. 통상적인 처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 3)하여 화합물(14)를 수득한다.
수율 : 0.198g(58%).
2-11. 13,14-디히드로-6,15-디케토-PGE1에틸에스테르(15)의 제법 :
테트라히드로피라닐에테르(14)(0.198g)을 아세트산 : 물 : THF(4 : 2 : 1)의 혼합용매(14㎖)에 용해시키고, 용액을 45℃에서 1시간동안 교반한다. 벤젠을 가하고, 용매을 감압하 제거한다. 생성된 조생성물을 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 3)하여 13,14-디히드로-6,15-디케토-PGE1에틸에스테르(15)를 수득한다.
수율 : 0.098g(65%).
13,14-디히드로-6,15-디케토-PGE1에틸에스테르(15)의 NMR 스펙트럼은 제1도에 나타낸다.
Mass(SIMS)m/z : 397(M+H)+, 379((M+H)+-18), 287, 157, 111, 99.
[실시예 3]
(도식 Ⅰ 참고)
(±)13,14-디히드로-6,15-디케토-PGE1에틸에스테르(15)(R : Et)의 제법 :
표제 화합물의 제법은 (±)-코레이락톤(1) 및 실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 수행된다.
(±)-13,14-디히드로-6,15-디케토-PGE1에틸에스테르(15)의 NMR 스펙트럼은 제2도에 나타낸다.
Mass(SIMS)m/z : 397(M+H)+, 379((M+H)+-18), 287, 157, 111, 99.
[실시예 4]
(도식 Ⅰ 참고)
13,14-디히드로-6,15-디케토-PGE1메틸에스테르(15)(R : Me)의 제법 :
표제 화합물의 제법은 (-)-코레이락톤(1)을 사용하여, 카르복실산(9)을 디아조메탄으로 메틸화하여 화하불(10)(R=CH3)를 수득하는 것을 제외하고는 실시예 2 및 3과 같은 방법으로 수득한다.
13,14-디히드로-6,15-디케토-PGE1메틸에스테르(15)의 NMR 스펙트럼은 제2도에 나타낸다.
Mass(SIMS)m/z : 405(M+H)+, 383((M+H)+-18), 365, 287, 143, 121, 111, 99.
[실시예 5]
(도식 Ⅰ 및 Ⅱ 참고)
13,14-디히드로-15-케토-3R,S-메틸-PGE2메틸에스테르(19)의 제법 :
펜탄으로 세척된 수소화나트륨(60%,1.72g)을 건조 DMSO에 현탁시키고, 현탁액을 70℃에서 45분간 휘젓는다. 반응용액을 빙냉시킨후, (3R,S-메틸-4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드의 DMSO 용액을 가한다. 반응물을 실온에서 방치한다. (-)-코레이락톤으로 부터 실시예 2~4의 방법에 따라 제조된 락톨(8)의 DMSO 용액을 가하고, 2시간동안 휘젓는다. 생성물을 에테르 및 에틸아세테이트(1 : 1)의 혼합 용매로 희석하고, 5% 탄산칼륨 용액에 붓는다. 거세게 교반한후, 분리된 유기층을 탄산칼륨 수용액으로 2번 추출한다. 합한 염기성 수층을 0℃에서 염산으로 산성화하고, 에틸아세테이트로 3번 추출한다. 합한 에틸아세테이트 층을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 감압하 농축한다. 수득된 잔류물을 에테르에 용해시키고, 불용물을 여과 제거한다. 여과액을 부분 농축하고, 디아조메탄으로 처리한다. 이어서 농축후, 조생성물을 수득하고, 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=2 : 5)하여 무색 유성물질(17)(2.15g,56%)을 수득한다.
알콜성물질(17)(2.15g)을 -30℃의 아세톤(60㎖)중에서 존스시약(2.7M)(2.20㎖)으로 산화시킨다.
통상적인 처리후 수득된 잔류물을 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 3)하여 무색 유성물질(18)(1.64g,77%)을 수득한다.
테트라히드로피라닐에테르(18)(1.64g)을 아세트산 : 물 : THF(4 : 2 : 1)의 혼합용매(50㎖)에 용해시키고, 45℃에서 3시간 동안 휘젓는다. 반응용액을 감압하 농축하고, 생성된 조생성물을 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 벤젠=4 : 5)하여 무색 유성물질 13,14-디히드로-15-케토-3R,S-메틸-PGE2메틸에스테르(19)를 수득한다.
수율 : 0.98g(80%).
13,14-디히드로-15-케토-3R,S-메틸-PGE2메틸에스테르(19)의 NMR 스펙트럼은 제3도에 나타낸다.
Mass(DI)m/z : 380(M+), 362(M+-18), 208, 109, 94, 81.
[실시예 6]
(도식 Ⅲ 참고)
13,14-디히드로-15-케토-16R,S-메틸-PGE2에틸에스테르(29)(R=Et)의 제법 :
6-1. 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(4R,S-메틸-3-옥소-1-트랜스-옥테닐)-7R-(4-페닐)벤조일옥시-시스-비시클로(3,3,0)옥탄(20)의 제법 :
수소화나트륨(60%,0.228g)을 무수 THF(40㎖)에 현탁시키고, 디메틸(3R,S-메틸-2-옥소헵틸)포스포네이트(1.4g)의 THF(30㎖)용액을 휘저으면서 30분 동안 가한다. 생성물에 (-)코레이락톤의 콜린스 산화후 수득된 알데히드(2)의 THF용액(30㎖)를 가한다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 유지하고, 아세트산을 가하여 중화시킨다. 통상적인 처리 및 정제후 α,β-불포화케톤(20)을 수득한다.
수율 : 1.606g(61%).
6-2. 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(3,3-에틸렌디옥시-4R,S-메틸-1-옥타닐)-7R-(4-페닐)벤조일옥시-시스-비시클로(3,3,0)옥탄(22)의 제법 :
α,β-불포화케톤(20)을 에텔아세테이트에서 5% 팔라듐-탄소(0.150g) 및 수소로 수소화한다. 수득된 포화케톤(21)을 무수벤젠(150㎖)에 용해시키고, p-톨루엔술폰산(촉매량) 및 에틸렌글리콜(10㎖)을 가하고, 물을 증류하면서 밤새 환류한다. 통상적인 처리후 케탈(22)을 수득한다.
수율 : 1.538g(87%).
6-3. 케탈(22)의 트랜스에스테르화 : 알콜(23)의 합성 :
케탈(22)(1.538g)을 무수메탄올(100㎖)에 용해시키고, K2CO3(0.503g)을 가한후, 반응물을 5시간 동안 교반한다.
아세트산을 가하여 반응용액을 중화시킨다.
통상적인 처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 2)하여 알콜(23)을 수득한다.
수율 : 0.8682g(88%).
6-4. 테트라히드로피라닐에테르(24)의 제법 :
화합물(23)(0.8682g)을 무수CH2CI2(100㎖)에 용해시키고, 디히드로피란(5㎖) 및 p-톨루엔술폰사(촉매량)을 가한다. 반응용액을 20분간 교반한다. 통상적 처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=5:1)하여 테트라히드로피라닐에테르(24)를 수득한다.
수율 : 1.040g(94%).
6-5. 락톨(25)의 제법 :
테트라히드로피라닐에테르(24)를 -78℃의 무수톨루엔(30㎖)중에서 DIBAL-H(1.5M,5㎖)로 처리하여 락톨(25)을 수득한다.
수율 : 1.030g.
6-6. 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-16R,S-메틸-11-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGE2α(26)의 제법 :
무수에테르로 세척된 수소화나트륨(50%,0.600g)을 DMSO(8㎖)에 현탁시키고, 현탁액을 휘저으면서 60℃에서 1시간 동안 가열한다. (4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(3.3g)의 DMSO(10㎖)용액을 적가한다. 암적색 일리드를 수득하고, 여기에 DMSO(8㎖)에 용해시킨 상기의 락톨(25)을 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하면서 방치하고, 빙수에 붓고, 수용액을 10% 수산화나트륨 용액으로 pH 12로 조절한다. 염기성 수용액을 에틸아세테이트로 추출한다. 수층을 0℃에서 1N 염산에 의해 pH 6으로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출한후, 합한 유기 추출물을 염수로 세척한다. 건조시킨후, 추출물을 감압하 농축하여 카르복실산(26)을 수득한다.
수율 : 1.299g.
6-7. 에틸에스테르(27)(R=Et)의 제법 :
화합물(26)의 에스테르화 :
카르복실산(26)(1.299g)을 무수아세토니트릴(50㎖)에 용해시킨다. 이 용액에 에틸요오다이드(0.6g) 및 DBU(0.4750g)을 가한다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 유지한다. 통상적인 처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=2:1)하여 0.6226g의 에틸아세테이트(27)를 수득한다(수율 : 48%,(24)로 부터).
6-8. 케톤(28)의 제법 :
에틸에스테르(27)(0.6226g)를 -4℃의 아세톤(40㎖)에서 존스시약(2.67M,0.45㎖)으로 산화시킨다.
통상적인 처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트=3 : 1)한다.
수율 : 0.3942g(63%).
6-9. 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-메틸-PGE2에틸에스테르(29)의 제법 :
케톤(28)(0.3942g)을 아세트산 : 물 : THF(3 : 1 : 1)의 혼합용매(10㎖)에 용해시키고, 용액을 40℃에서 4시간 동안 유지한다. 통상적인 처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트=4 : 1)하여 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-메틸-PGE2에틸에스테르(29)을 수득한다.
수율 : 0.1559g(53%).
13,14-디히드로-15-케토-16R,S-메틸-PGE2에틸에스테르(29)의 NMR 스펙트럼은 제4도에 나타낸다.
Mass(SIMS)m/z : 395(M+H)+, 377((M+H)+-18), 331, 203, 109, 85.
[실시예 7]
(도식 Ⅲ 참고)
13,14-디히드로-15-케토-16R,s-메틸-PGE2메틸에스테르(29)(R=Me)의 합성 :
카르복실산(26)을 디아조메탄으로 메틸화하는 것을 제외하고는 실시예 6과 같은 방법으로 표제 화합물(29)를 제조한다.
13,14-디히드로-15-케토-16R,S-메틸-PGE2메틸에스테르(29)의 NMR 스펙트럼은 제5도에 나타낸다.
Mass(DI)m/z : 380(M+), 362(M+-18), 331, 249, 234, 222, 137, 109.
[실시예 8]
(도식 Ⅳ 참고)
13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-메틸-PGE1에틸에스테르(33)(R=Et)의 합성 :
8-1. 브로마이드(30)(R=Et)의 제법 :
PGF2-에틸에스테르 유도체(27)(1.405g)을 THF-CH2Cl2(2 : 5)의 혼합용매(50㎖)에 용해시킨다. 이 용액에 NBS(0.5250g)의 THF-CH2Cl2(2 : 5 ; 20㎖) 용액을 0℃에서 가하고, 20분 동안 휘젖는다. 통상적인 처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=3 : 1)하여 브로마이드(30)를 수득한다.
수율 : 1.592g(98%).
8-2. 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-6-케토-16R,S-메틸-11-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGF2α에틸에스테르(31)의 제법 :
브로마이드(30)(1.592g)을 톨루엔(4㎖) 및 DBU(3.5㎖)에 용해시키고, 이 용액을 50℃에서 밤새 교반한다. 냉각시킨후, 용액을 에테르로 희석하고, 아황산수소나트륨 용액으로 세척한다. 통상적인 처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=1.5 : 1)하여 화합물(31)을 수득한다.
수율 : 1.031g(72%).
8-3. 케톤(31)의 제법
6-케노-PGE 유도체(31)(0.5012g)을 -25℃의 아세톤(35㎖)중에서 존스시약(2.6M : 1.2㎖)으로 산화시킨다. 통상적인 처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=1 : 1)하여 케톤(32)을 수득한다.
수율 : 0.3907g(78%).
8-4. 13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-메틸-PGE1에틸에스테르(33)의 제법 :
6-케토-PGE 유도체(32)(0.3907g)을 아세트산 : 물 : THF(3 : 1 : 1)의 혼합용매(24㎖)에 용해시키고, 용액을 50℃에서 3.5시간 동안 유지한다. 냉각시킨후, 용액을 감압하 농축한다. 생성된 조생성물을 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=1 : 1)하여 13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-메틸-PGE1에틸에스테르(33)를 수득한다.
수율 : 0.2100g(71%).
13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-메틸-PGE1에틸에스테르(33)(R : Et)의 NMR 스펙트럼은 제6도에 나타낸다.
Mass(SIMS)m/z : 411(M+H)+, 393((M+H)+-18), 375, 347, 301, 149, 130.
[실시예 9]
(도식 Ⅳ 참고)
13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-메틸-PGE1메틸에스테르(33)(R=Me)의 합성 :
메틸에스테르(27)로 부터 13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-메틸-PGE1 DP틸에스테르(33)의 제법과 같은 방법에 따라 표제 화합물(33)을 제조한다.
13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-메틸-PGE1메틸에스테르(33)의 NMR 스펙트럼은 제7도에 나타낸다.
Mass(SIMS)m/z : 397(M+H)+, 379(M+H)+-18), 365, 347, 301, 143, 121, 111.
[실시예 10]
(도식 Ⅴ 참고)
13,14-디히드로-15-케토-3R,S, 16R,S-디메틸-PGE2메틸에스테르(36)의 제법
10-1. 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-3R,S, 16R,S-디메틸-11-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGE2α메틸에스테르(34)의 제법 :
수소화나트륨(60%,0.4660g)을 무수에테르로 세척하고, 무수DMSO(8㎖)에 현탁시킨후, 현탁액을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. (3R,S-메틸-4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄브로마이드(2.66g)의 DMSO 용액을 소듐메틸술피닐카르보니온에 가하여 암적색 일리드를 수득한다. 적가후, 반응용액을 15분 동안 교반한다. 락톨(25)(0.8g)의 DMSO 용액(10㎖)을 적가하고, 혼합물을 밤새 휘젓는다. 반응용액을 빙수에 붓고, 10% 수산화나트륨 용액에 의해 pH 12로 조절하고, 에테르로 추출한다. 수층을 1N 염산에 의해 pH 5~6으로 조절하고, 에테르로 추출한다. 산성수용액의 유기 추출물을 건조시키고, 감압하 농축한다. 수득된 조생성물을 디아조메탄으로 에스테르화하고, 크로마토그래피하여 13,14-디히드로-3R,S, 16R,S-디메틸-15,15-에틸렌디옥시-11-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGE2-메틸에스테르(34)를 수득한다.
수율 : 0.7483g.
10-2. 13,14-디히드로-15-케토-3R,S, 16R,S-디메틸-PGE2메틸에스테르(36)의 제법 :
PGF2유도체(34)를 사용하여 실시예 2~9와 유사한 방법에 따라, 13,14-디히드로-15-케토-3R,S, 16R,S-디메틸-PGE2메틸에스테르(36)을 제조한다.
13,14-디히드로-15-케토-3R,S, 16R,S-디메틸-PGE2메틸에스테르(36)의 NMR 스펙트럼은 제8도에 나타낸다.
Mass(SIMS)m/z : 395(M+H)+, 377(M+H)+-18), 345, 121, 109, 95.
[실시예 11]
(도식 Ⅵ 참고)
13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-플루오로-PGE1에틸에스테르(50)의 제법 :
11-1. 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(4R,S-플루오로-3-옥소-1-트랜스-옥테닐)-7R-(4-페닐벤조일)옥시-시스-비시클로(3,3,0)옥탄(37)의 제법 :
수소화나트륨(60%,1.70g)을 THF에 현탁시키고, 디메틸(3R,S-플루오로-2-옥소헵틴)포스포네이트(4)(10.23g)의 THF용액을 현탁액에 가하고, 실온에서 20분 동안 휘젓는다. 혼합물에 (-)-락톤(1)(15.00g)의 콜린스-산화후 수득된 알데히드(2)의 THF용액을 가한다.
실온에서 2시간 휘저은후, 반응용액을 아세트산(15㎖)으로 중화시킨다. 통상적인 처리후 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 2)으로 정제하여 무색 유성에논(37)을 수득한다.
수율 : 10.45g(53%).
11-2. 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(4R,S-플루오로-3R,S-히드록시-1-옥틸)-7R-(4-페닐벤조일)옥시-시스-비시클로(3,3,0)옥탄(39)의 제법 :
에논(37)(10.45g)을 에틸아세테이트(50㎖)중에서 5% 팔라듐-탄소(1.0g) 및 수소로 수소화한다.
수율 : 9.35g(89%).
케톤(38)(9.35g)을 무수메탄올(200㎖)중에서 수소화붕소나트륨(1.15%)으로 환원시켜 무색 유성물질(39)을 수득한다.
수율 : 6.50g(69%).
11-3. 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(4R,S-플루오로-3R,S-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥틸)-7R-히드록시-시스-비시클로(3,3,0)옥탄(41)의 제법 :
알콜(39)(6.50g)을 무수 DMF(30㎖)에 용해시킨 t-부틸디메틸실릴클로라이드(6.27g) 및 이미다졸(5.67g)을 사용하여 상응하는 t-부틸디메틸실릴에테르(40)로 전환시킨다.
수율 : 8.80(100%).
t-부틸디메틸실릴에테르(40)(8.80g)을 메탄올(80㎖)에 용해시키고, 이 용액에 무수탄산칼륨(2.09g)을 가한다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 통상적인 처리후 무색 유성알콜(41)을 수득하고, 정제한다.
수율 : 4.11g(67%).
11-4. 13,14-디히드로-16R,S-플루오로-15R,S-t-부틸디메틸실릴옥시-11-(2-테트라히드로피라닐-1)옥시-PGE2α(44)의 제법 :
알콜(41)(4.11g)을 무수디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 이 용액에 디히드로피란(4.10㎖) 및 p-톨루엔술폰산(촉매량)을 가한다. 반응용액을 실온에서 10분 동안 교반한다. 통상적인 처리후 수득된 잔류물을 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 4~1 : 3)하여 무색 유성 테트라히드로피라닐에테르(42)를 수득한다.
수율 : 5.08g(100%).
테트라히드로피라닐에테르(42)(5.08g)을 -78℃의 무수톨루엔(60㎖)중에서 DIBAL-H(1.5M,20㎖)으로 산화시키고, 무색 유성 락톨(43)을 수득한다.
통상적인 방법에 따라 (4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄브로마이드(18.51g)으로 부터 일리드를 제조하고, 이 일리드에 미리 제조된 락톨(43)의 DMSO 용액을 가한다. 반응용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 통상적인 처리후 수득된 잔류물을 에테르에 용해시킨다. 불용물을 여과하여 분리한후, 여과액을 감압하 농축하고, 조 카르복실산(44)를 수득한다.
수율 : 8.0g.
11-5. 13,14-디히드로-16R,S-플루오로-15R,S-히드록시-11-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGE2α에틸에스테르(46)의 제법 :
조 카르복실산(44)(8.0g)을 무수아세토니트릴(40㎖)에 용해시키고, DBU(3.0㎖) 및 에틸요오다이드(6.0㎖)를 가한 후, 60℃에서 60분간 휘젓는다. 통상적인 처리후 수득된 잔류물을 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 4~1 : 2)하여 무색 유성 에스테르(45)를 수득한다.
수율 : 1.84g.
에스테르(45)(1.84g)을 무수THF(30㎖)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M,45㎖)를 가한다. 반응용액을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 통상적인 처리후 수득된 잔류물을 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 2~1 : 3)하여 무색 유성 알콜(46)을 수득한다.
수율 : 1.34g(90%).
11-6. 13,14-디히드로-16R,S-플루오로-15R,S-히드록시-6-케토-11-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGE2에틸에스테르(48)의 제법 :
알콜(46)(0.6254g)을 무수디클로로메탄(30㎖) 및 무수THF(3㎖)에 용해시키고, N-브로모숙신이미드(0.229g)를 가한다. 반응용액을 10분 동안 교반한다. 통상적인 처리후 수득된 잔류물을 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=2 : 3)하여 무색 유성 브로모-에테르(47)를 수득한다.
수율 : 0.6837g(94%).
브로모-에테르(47)(0.8243g)을 무수톨루엔(20㎖) 및 DBU(2.20㎖)에 용해시킨다. 혼합물을 65℃에서 밤새 교반한다. 반응용액에 물을 가한후 혼합물을 빙냉하 묽은 염산으로 산성화하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 통상적인 처리후 수득된 잔류믈을 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 1~2 : 1)하여 무색 유성 6-케토물질(48)을 수득한다.
수율 : 0.482g(66%).
11-7. 13,14-디히드로-6,15-디케로-16R,S-플루오로-PGE1에틸에스테르(50)의 제법 :
디알콜성물질(48)(0.230g)을 -10℃~-8℃의 아세톤(20㎖)중에서 존스시약(2.67M,1.5㎖)으로 산화시킨다.
통상적인 처리후 수득된 잔류물을 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 2)하여 무색 유성 케토물질(49)을 수득한다.
수율 : 0.100g(44%).
테트라히드로피라닐에테르(49)(0.200g)을 아세트산 : 물 : THF(4 : 2 : 1)의 혼합용매(20㎖)에 용해시키고, 용액을 47℃에서 3시간 동안 교반한다.
반응용액을 감압하 농축하고, 생성된 잔류물을 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 1)하여 13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-플루오로-PGE1에틸에스테르(50)를 수득한다.
수율 : 0.153g(92%).
13,14-디히드로-15-디케토-16R,S-플루오로-PGE1에틸에스테르(50)의 NMR 스펙트럼은 제9도에 나타낸다.
Mass(SIMS)m/z : 415(M+H)+, 397(M+H)+-18), 377, 351, 305, 157, 111.
[실시예 12]
(도식 Ⅶ 참고)
13,14-디히드로-6,15-16R,S-플루오로-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE2에틸에스테르(54)의 제법 :
12-1. 13,14-디히드로-15R,S-t-부틸디메틸실릴옥시-16R,S-플루오로-11-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGE2에틸에스테르(51)의 제법 :
알콜(45)(0.506g)을 -30℃의 아세톤에서 존스시약(2.67M)으로 산화시킨다. 통상적 처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=2:9)하여 케톤성물질(51)을 수득한다.
수율 : 0.380g(75%).
12-2. 13,14-디히드로-16R,S-플루오로-15R,S-히드록시-PGE2에틸에스테르(52)의 제법 :
테트라히드로피라닐에테르(51)을 아세트산 및 물(20 : 3)의 혼합용매 23㎖에 용해시키고, 용액을 70℃에서 교반한다. 반응 생성물을 감압하 농축하고, 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 3~1 : 1)하여 무색 유성 에논(52)을 수득한다.
수율 : 0.078(32%)
12-3. 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오르-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE2에틸에스테르(54)의 제법 :
요오드화 제1구리(0.318g)을 무수에테르(30㎖)에 현탁시키고, 메틸리듐(15M ; 2.23㎖)을 -13℃에서 현탁액에 적가하여, 맑은 용액을 수득하고, 에테르(20㎖)에 용해시킨 에논(52)(0.080g)을 가한다. 반응용액을 45분 동안 교반하고, 아세트산(0.84㎖)을 가한다. 혼합물을 수성 염화암모늄에 붓고, 에테르로 추출한다.
추출물을 세척, 건조 및 감압하 농축한다. 생성된 조생성물을 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=2 : 5)하여 무색 유성 알콜성물질(53)을 수득한다.
수율 : 0.075g(90%).
알콜성물질(53)(0.136g)을 -10℃~-8℃의 아세톤(20㎖)중에서 존스시약(2.67M)으로 산화시킨다. 통상적 처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 4)하여 무색 유성 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE2에틸에스테르(54)를 수득한다.
수율 : 0.122g(90%).
13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE2에틸에스테르(54)의 NMR스펙트럼은 제10도에 나타낸다.
Mass(SIMS)m/z : 397(M+H)+, 379(M+H)+-18), 329, 301, 258, 207, 167, 132.
[실시예 13]
13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGE2에틸에스테르(56)의 제법 :
디올(46)(도식 Ⅳ)(0.501g)을 아세톤(35㎖)에 용해시키고, -35℃에서 존스시약(2.6M : 1㎖)으로 산화시킨다.
통상적인 처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피하여 테트라히드로피라닐에테르(55)를 수득한다.
수율 : 0.347g(70%).
테트라히드로피라닐에테르(55)(0.347g)을 아세트산 : THF : 물(3 : 1 : 1)의 혼합용매 25㎖에 용해시키고, 용액을 40℃에서 12시간동안 교반한다.
통상적인 처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피하여 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGE2에틸에스테르(56)를 수득한다.
수율 : 0.204g(71%).
13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGE2에틸에스테르(56)의 NMR 스펙트럼은 제11도에 나타낸다.
Mass(DI)m/z : 398(M+H)+, 380(M+-18), 226, 109, 95, 81.
[실시예 14]
13,14-디히드로-6,15-디케토-16,16-디메틸-PGE2에틸에스테르(57)의 제법 :
(-)-코레이락톤(1) 및 디메틸(3,3-디메틸-2-옥소헵틸)포스포네이트를 사용하여 실시예 2~13과 유사한 방법에 따라 표제 화합물(57)을 제조한다.
13,14-디히드로-6,15-디케토-16,16-디메틸-PGE2에틸에스테르(57)의 NMR 스펙트럼은 제12도에 나타낸다.
Mass(DI)m/z : 398(M+H)+, 380(M+-18), 226, 109, 95, 81.
[실시예 15]
13,14-디히드로-15-케토-17S-메틸-PGE2에틸에스테르(58)의 제법 :
실시예 1~14와 같은 방법에 따라, 디메틸(4S-메틸-2-옥소헵틸) 포스포네이트 및 (-)-코레이락톤(1)을 사용하여 13,14-디히드로-15-케토-17S-메틸-PGE2에틸에스테르(58)를 합성한다.
13,14-디히드로-15-케토-17S-메틸-PGE2에틸에스테르(58)의 NMR 스펙트럼은 제13도에 나타낸다.
Mass(DI)m/z : 394(H+), 376(M+-18), 222, 109, 94.
[실시예 16]
(도식 Ⅷ 참고)
13,14-디히드로-15-케토-19-메틸-PGE2에틸에스테르(60)(R=Et)의 제법 :
디메틸(6-메틸-2-옥소헵틸) 포스포네이트 및 (-)를 사용하여 실시예 2~15와 같은 방법에 따라, 13,14-디히드로-15-케토-19-메틸-PGE2에틸에스테르(60)를 합성한다.
13,14-디히드로-15-케토-19-메틸-PGE2에틸에스테르(60)의 NMR 스펙트럼은 제14도에 나타낸다.
Mass(DI)m/z : 394(M+), 376(M+-18), 331, 222, 109, 95, 94.
[실시예 17]
(도식 Ⅷ 참고)
13,14-디히드로-15-케토-1α-메틸-PGE2메틸에스테르(61)(R=Me)의 제법 :
실시예 2~16과 같은 방법으로 불포화케톤(59)을 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
13,14-디히드로-15-케토-19-메틸-PGE2메틸에스테르(61)의 NMR 스펙트럼은 제15도에 나타낸다.
Mass(DI)m/z : 380(M+), 362(M+-18), 331, 222, 109, 95, 94.
[실시예 18]
(도식 Ⅷ 참고)
13,14-디히드로-6,15-디케토-19-메틸-PGE1에틸에스테르(62)(R=Et)의 제법 :
불포화케톤(59) 및 실시예 2~17와 같은 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
13,14-디히드로-6,15-디케토-19-메틸-PGE1에틸에스테르(62)의 NMR 스펙트럼은 제16도에 나타낸다.
Mass(SIMS)m/z : 411(M+M)+, 393(M+H)+-18), 323, 292, 291, 217, 201, 109.
[실시예 19]
(도식 Ⅷ 참고)
13,14-디히드로-6,15-디케토-19-메틸-PGE1메틸에스테르(63)(R=Me)의 제법 :
불포화케톤(59) 및 실시예 2~18과 같은 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
13,14-디히드로-6,15-디케토-19-메틸-PGE1메틸에스테르(63)의 NMR 스펙트럼은 제17도에 나타낸다.
Mass(DI)m/z : 369(M+), 378(M+-18), 265, 235, 143, 111.
[실시예 20]
13,14-디히드로-15-케토-16,16-디메틸-20-메톡시-PGE2메틸에스테르(64)의 제법 :
실시예 2~19와 같은 방법으로 디메틸(3,3-디메틸-7-메톡시-2-옥소헵틸) 포스포네이트 및 (-)-코레이락톤(1)을 사용하여 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디메틸-20-메톡시-PGE2메틸에스텔(64)를 제조한다.
13,14-디히드로-15-케토-16,16-디메틸-20-메톡시-PGE2메틸에스테르(64)의 NMR 스펙트럼은 제18도에 나타낸다.
Mass(EI)m/z : 424(M+), 406(M+-18), 375, 266, 245, 217, 129.
[실시예 21]
13,14-디히드로-15-케토-16R,S-히드록시-PGB2에틸에스테르(65)의 제법 :
실시예 2~20과 같은 방법에 따라 (-)-코레이락톤(1) 및 디메틸(3-(2-테트라히드로피라닐) 옥시-2-옥소헵틸) 포스포네이트를 사용하여 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-히드록시-PGE2에틸에스테르를 합성한다.
13,14-디히드로-15-케토-16R,S-히드록시-PGB2에틸에스테르(65)의 NMR 스펙트럼은 제19도에 나타낸다.
Mass(DI)m/z : 396(M+), 378(M+-18), 333, 309, 96, 81.
[실시예 22]
(도식 Ⅸ 참고)
13,14-디히드로-15-케토-PGB2에틸에스테르(66)(R=Et)의 제법 :
22-1. 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-11-(2-테트라히드로피라닐옥시)-PGE1α에틸에스테르(64)(R=Et)의 제법 :
13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시드-11-(2-테트라히드로피라닐) 옥시-PGE2α에틸에스테르(10)(R=Et)(3.56g)을 에탄올(150㎖)중에서 산화 백금 및 수소로 수소화시킨다. 통상적인 처리후, 3.50g의 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-11-(2-테트라히드로피라닐) 옥시-PGE1α에틸에스테르(64)를 수득한다.
22-. 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-11-(2-테트라히드로피라닐) 옥시-PGE1에틸에스테르(65)의 제법 :
13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-11-(2-테트라히드로피라닐) 옥시-PGE1α에틸에스테르(64)(3.25g)을 -30℃의 아세톤(100㎖)중에서 존스시약(2.67M : 3.2㎖)으로 산화시킨다. 통상적인 처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=5:2)하여 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-11-(2-테트라히드로피라닐) 옥시-PGE1에틸에스테르(65)를 수득한다.
수율 : 2.72g.
22-3. 13,14-디히드로-15-케토-PGE1에틸에스테르(66)의 제법 :
13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-11-(2-테트라히드로피라닐) 옥시-PGE1에틸에스테르(65)(2.72g)을 아세트산 : 물 : THF(4 : 2 : 1)의 혼합용액(90㎖)에 용해시키고, 용액을 40~45℃에서 3시간 동안 휘젓는다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 생성된 조생성물을 2번 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=1 : 1, 및 에틸아세테이트 : 벤젠=1 : 1)하여 13,14-디히드로-15-케토-PGE1에틸에스테르(66)을 수득한다.
13,14-디히드로-15-케토-PGE1에틸에스테르(66)의 NMR 스펙트럼은 제20도에 나타낸다.
[실시예 23]
(도식 Ⅸ 참고)
13,14-디히드로-15-케토-PGE1메틸에스테르(66)(R : Me)의 제법 :
실시예 22와 같은 방법에 따라 카르복실산(9) 및 디아조메탄으로부터 수득된 화합물인 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-11-(2-테트라히드로피라닐) 옥시-PGE2α메틸에스테르(10)를 사용하여 13,14-디히드로-15-케토-PGE1 메틸에스테르(66)를 합성한다.
13,14-디히드로-15-케토-PGE1메틸에스테르(66)의 NMR 스펙트럼은 제21도에 나타낸다.
[실시예 24]
(도식 Ⅹ 참고)
13,14-디히드로-15-케토-PGE2에틸에스테르(68)(R=Et)의 제법 :
24-1. 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-11-(2-테트라히드로피라닐) 옥시-PGE2에틸에스테르(67)의 제법 :
에틸에스테르(10)(3.4g)를 -40℃의 아세톤(150㎖)중에서 존스시약으로 산화시켜 케톤(67)을 수득한다.
수율 : 2.6g
24-2. 13,14-디히드로-15-케토-PGE2에틸에스테르(68)의 제법 :
케톤(67)(2.6g)을 아세트산 : 물 : THF(4 : 2 : 1)의 혼합용매(20㎖)에 용해시키고, 용액을 40~50℃에서 3시간동안 유지한다. 통상적 방법에 따라, 1.4g의 13,14-디히드로-15-케토-PGE2에틸에스테르(68)을 수득한다.
13,14-디히드로-15-케토-PGE2에틸에스테르(68)의 NMR 스펙트럼은 제22도에 나타낸다.
[실시예 25]
(도식 Ⅹ 참고)
13,14-디히드로-15-케토-PGE2메틸에스테르(68)(R=Me)의 제법 :
카르복실산(9)을 디아조메탄에 의해 상응하는 메틸에스테르로 전환시키는 것을 제외하고는 실시예 24의 방법을 반복하여 13,14-디히드로-15-케토-PGE2메틸에스테르(68)(R=Me)를 수득한다.
13,14-디히드로-15-케토-PGE2메틸에스테르(68)의 NMR 스펙트럼은 제23도에 나타낸다.
[실시예 26]
(도식 Ⅹ 참고)
13,14-디히드로-15-케토-PGE2n-프로필에스테르(68)(R=n-Pro)의 제법 :
실시예 24 및 25와 같은 방법에 따르 카르복실산(9)을 아세토니트릴 중에서 DBU 및 n-프로필요오다이드에 의해 상응하는 n-프로필에스테르(10)로 전환시켜 13,14-디히드로-15-케토-PGE2n-프로필에스테르(68)을 수득한다.
13,14-디히드로-15-케토-PGE2n-프로필에스테르(68)의 NMR 스펙트럼은 제24도에 나타낸다.
[실시예 27]
(도식 Ⅹ 참고)
13,14-디히드로-15-케토-PGE2이소프로필에스테르(68)(R=iso-Pro)의 제법 :
카르복실산(9)를 아세토니트릴에 용해시킨 DBU 및 이소프로필요오다이드에 의해 상응하는 이소프로필에스테르(10)로 전환시키는 것을 제외하고는 실시예 24, 25 및 26과 같은 방법에 따라 13,14-디히드로-15-케토 PGE2이소프로필에스테르(68)를 수득한다.
13,14-디히드로-15-케토-PGE2이소프로필에스테르(68)의 NMR 스펙트럼은 제25도에 나타낸다.
[실시예 28]
13,14-디히드로-15-케토-PGE2-n-부틸에스테르(68)(R=n-Bu)의 제법 :
카르복실산(9)를 아세트산에 용해시킨 DBU 및 n-부틸 요오다이드에 의해 상응하는 n-부틸에스테르(10)로 전환시키는 것을 제외하고는 실시예 24, 25, 26 및 27과 같은 방법에 따라 13,14-디히드로-15-케토-PGE2-n-부틸에스테르(68)를 수득한다.
13,14-디히드로-15-케토-PGE2-n-부틸에스테르(68)의 NMR 스펙트럼은 제26도에 나타낸다.
[실시예 29]
(도식 Ⅹ 참고)
13,14-디히드로-15-케토-PGE2시클로펜틸 에스테르(68)(R=시클로펜틸)의 제법 :
카르볼실산(9)을 아세토니트릴에 용해시킨 DBU 및 시클로펜틸 요오다이드에 의해 상응하는 시클로펜틸-에스트르(10)로 전환시키는 것을 제외하고는 실시예 24, 25, 26, 27 및 28과 같은 방법에 따라 13,14-디히드로-15-케토-PGE2시클로펜틸에스테르(68)를 수득한다.
13,14-디히드로-15-케토-PGE2시클로펜틸 에스테르(68)의 NMR 스펙트럼은 제27도에 나타낸다.
[실시예 30]
(도식 Ⅹ 참고)
13,14-디히드로-15-케토-PGE2벤질에스테르(68)(R=벤질)의 제법 :
카르복실산(9)을 아세토니트릴에 용해시킨 DBU 및 벤질브로마이드에 의해 상응하는 벤질에스테르(10)로 전환시키는 것을 제외하고는 실시예 24, 25, 26, 27, 28 및 29와 같은 방법에 따라, 13,14-디히드로-15-케토-PGE2벤질에스테르(68)를 수득한다.
13,14-디히드로-15-케토-PGE2벤질에스테르(68)의 NMR 스펙트럼은 제28도에 나타낸다.
[실시예 31]
13,14-디히드로-15-케토-16,16-플디메틸-PGE2메틸에스테르(69)(R=Me)의 제법 :
실시예 24~30과 같은 방법에 따라 통상의 방법으로 수득된 디메틸(3,3-디메틸-2-옥소헵틸) 포스포네이트 및 (-)-코레이락콘(1)을 사용하여 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디메틸-PGE2메틸에스테르(69)를 제조한다.
13,14-디히드로-15-케토-16,16-디메틸-PGE2메틸에스테르(69)의 NMR 스펙트럼은 제29도에 나타낸다.
[실시예 32]
13,14-디히드로-15-케토-16,16-디메틸-PGE2에틸에스테르(70)(R=Et)의 제법 :
실시예 24~31과 같은 방법에 따라 (-)-코레이락톤(1) 및 디메틸(3,3-디메틸-2-옥소헵틸) 포스포네이트를 사용하여 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디메틸-PGE2에틸에스테르(70)를 제조한다.
13,14-디히드로-15-케토-16,16-디메틸-PGE2에틸에스테르(70)의 NMR 스펙트럼은 제30도에 나타낸다.
[실시예 33]
(도식 Ⅹ 및 XI 참고)
13,14-디히드로-15-케토-3-R,S-메틸-PGE2에틸에스테르(74)의 제법 :
일리드를(3-메틸-4-카르복시부틸) 트리페닐 포스포늄 브로마이드로부터 제조하며, 락톤(8)을 사용하여 13,14-디히드로-15,15-에틸렌시옥시-3-메틸-11-(2-테트라히드로피라닐) 옥시-PGF2α(71)를 제조하는 것을 제외하고는 13,14-디히드로-15-케토-3R,S-메틸-PGE2에틸에스테르(74)를 수득한다.
13,14-디히드로-15-케토-3-R,S-메틸-PGE2에틸에스테르(74)의 NMR 스펙트럼은 제31도에 나타낸다.
[실시예 34]
(도식 Ⅹ 및 Ⅶ 참고)
13,14-디히드로-15-케토-20-메톡시-PGE2메틸에스테르(79)의 제법 :
통상적인 방법으로 제조된 디메틸(7-메톡시-2-옥소헵틸) 포스포네이트 및 (-)-코레이락톤 (1)을 사용하여 실시예 24~30과 같은 방법에 따라, 13,14-디히드로-15-케토-20-메톡시-PGE2메틸에스테르(79)를 수득한다.
13,14-디히드로-15-케토-20-메톡시-PGE2메틸에스테르(79)의 NMR 스펙트럼은 제32도에 나타낸다.
[실시예 35]
(도식 XⅡ 참고)
13,14-디히드로-15-케토-3R,S-메틸-20-메톡시-PGE2메틸에스테르(80)의 제법 :
통상적인 방법으로 제조된(3-메틸-4-카르복시부틸) 트리페닐포스포늄 브로마이드 및 락톨(75)을 사용하여 실시예 24~30, 33 및 34의 같은 방법으로 13,14-디히드로-15-케토-3R,S-메틸-20-메톡시-PGE2메틸에스테르(80)을 수득한다.
13,14-디히드로-15-케토-3R,S-메틸-20-메톡시-PGE2메틸에스테르(80)의 NMR 스펙트럼은 제33도에 나타낸다.
[실시예 36]
(도식 XⅢ 참고)
13,14-디히드로-15-케토-Δ2-PGE2메틸에스테르(85)(R=H)의 제법 :
36-1 11-(t-부틸디에틸실릴) 옥시-13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-2-페닐셀레실-PGF2α메틸에스테르(82)의 제법 :
무수 THF에 용해시킨 디이소프로필아민(0.13㎖) 및 n-부틸리튬(1.6M ; 0.58㎖)로부터 -78℃에서 LDA를 제조한다. LDA에 THF에 용해시킨 0.1850g의 (81)을 가하고, 1.5시간동안 건조시킨다. 디페닐 디셀페나이드(0.18g)의 무수 THF 용액을 가하고, 반응 용액을 -78℃에서 30분 및 실온에서 1시간동안 교반한다. 통상적인 방법에 따라 0.1366g의 2-페닐셀레닐-PGF2α메틸에스테르(82)를 수득한다.
36-2 11-(t-부틸디메틸실릴) 옥시-13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-Δ2-PGF2α메틸에스테르(83)의 제법 :
2-페닐셀레닐-PGF2α메틸에스테르(82)(0.1366g)을 에틸아세테이트 -THF(1 : 1) 혼합용매(4㎖)에 용해시키고, 탄산수소나트륨(0.1g) 및 30% 과산화수소(0.3㎖)를 가한다.
반응 용액을 실온에서 15분 동안 교반한다. 통상적인 방법에 따라, 0.0850g의 11-(t-부틸디메틸실릴)옥시-13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-Δ2-PGF2α메틸에스테르(83)를 수득한다 수율 : 0.0850g.
36-3 11-(t-부틸디메틸실릴)옥시-13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-Δ2-PGE2α메틸에스테르(84)의 제법 :
Δ2-PGF2α메틸에스테르 (83)(0.0717g)을 벤젠(2㎖)중에서 산화알루미늄(1g)에 침착시킨 PCC로 산화시킨다. 통상적인 방법에 따라 0.0554g의 Δ2-PGE2메틸에스테르(84)를 수득한다. 수율 : 0.0554g.
36-4 13,14-디히드로-15-케토-Δ2-PGE2메틸에스테르(85)의 제법 :
Δ2-PGE2메틸에스테르 (84)(0.0554g)를 아세토니트릴(2㎖)에 용해시키고, 46% 수성플루오르화수소 및 아세토니트릴(1 : 2)의 혼합물(1.5㎖)을 가한다. 반응 용액을 실온에서 50분간 교반한다. 통상적인 방법에 따라 13,14-디히드로-15-케토-Δ2-PGE2메틸에스테르(85)를 수득한다. 수율 : 0.0312g.
13,14-디히드로-15-케토-Δ2-PGE2메틸에스테르(85)의 NMR 스펙트럼은 제34도에 나타낸다.
[실시예 37 (도식 XⅢ 참고)]
13,14-디히드로-15-케토-20-메톡시-Δ2-PGE2메틸에스테르(85)(R=-OMe)의 제법 :
실시예 24~30,34 및 36과 같은 방법으로 (-)-코레이락톤(1) 및 디메틸-(7-메톡시-2-옥소헵틸)포스포네이트를 사용하여 13,14-디히드로-15-케토-20-메톡시-Δ2-PGE2메틸에스테르(85)(R=-OMe)를 수득한다.
13,14-디히드로-15-케토-20-메톡시-Δ2-PGE2메틸에스테르(85)의 NMR 스펙트럼은 제35도에 나타낸다.
[실시예 38]
13,14-디히드로-15-케토-18-메톡시-19,20-비스노르-PGE2메틸에스테르(86)의 제법.
실시예 24~30 및 34와 같은 방법으로, (-)-코레이락톤 (1) 및 디메틸 (5-메톡시-20-옥소펜틸) 포스포네이트를 사용하여 13,14-디히드로-15-케토-18-메톡시-19,20-비스노르-PGE2메틸에스테르(86)를 수득한다.
13,14-디히드로-15-케토-18-메톡시-19,20-비스노르-PGE2메틸에스테르(86)의 NMR 스펙트럼은 제36도에 나타낸다.
[실시예 39]
13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGE2메틸에스테르(87)(R=Me)의 제법 :
실시예 24~30과 같은 방법으로 (-)-코레이락톤 (1) 및 디메틸(2-옥소노닐)포스포네이트를 사용하여 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸 PGE2메틸에스테르(87)를 수득했다.
13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGE2메틸에스테르(87)의 NMR 스펙트럼은 제 37도에 나타낸다.
[실시예 40]
13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGE2에틸에스테르(87)(R=Et)의 제법 :
실시예 24~28과 같은 방법으로, 공지 방법으로 제조된 디메틸(2-옥소노닐)포스포네이트 및 (-)-코레이락톤(1)을 사용하여 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGE2에틸에스테르(87)를 수득한다.
13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGE2에틸에스테르(87)(R=Et)의 NMR 스펙트럼은 제38도에 나타낸다.
Mass(DI)m/z : 408, 390, 345.
[실시예 41(실시예 39에 나타낸 구조식(87) 참고)]
13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGE1메틸에스테르(88)의 제법 :
실시예 39과 같은 방법으로 수득된 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸 PGE2메틸에스테르(87)(R=Me)를 에탄올중에서 산화백금 및 수소로 수소화하여 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGE1메틸에스테르(88)을 제조한다.
13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGE1메틸에스테르(88), R=Me의 NMR 스펙트럼은 제39도에 나타낸다.
[실시예 42]
13,14-디히드로-15-케토-20-n-프로필-PGE2메틸에스테르(89)의 제법 :
실시예 24~30 및 39와 같은 방법으로, 공지 방법에 따라 제조된 디메틸(2-옥소데실)포스포네이트 및 (-)-코레이락톤(1)을 사용하여 13,14-디히드로-15-케토-20-n-프로필-PGE2메틸에스테르(89)를 합성한다.
13,14-디히드로-15-케토-29-n-프로필-PGE2메틸에스테르(89)의 NMR 스펙트럼은 제40도에 나타낸다.
Mass(SIMS) : 409, 391, 369.
[실시예 43 (도식 XⅣ 참고))
13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE2메틸에스테르(98)의 제법 :
43-1 1S-2-옥시-3-옥소-6R-(3,3-에틸렌디옥시-1-데실)-7R-히드록시-시스-비시클로(3,3,0)옥탄(90)의 토실화 :
토실레이트(91)의 제법 :
알콜(90)(1.723g)을 피라닌(5㎖)에 용해시킨 p-톨루엔술포닐클로라이드(2.893g)로 처리하여 토실레이트(91)를 수득한다. 수율 : 1.812g(74%)
43-2 1S-2-옥사-3-옥소-6S-(3,3-에틸렌디옥시-1-데실)-시스-비시클로(3,3,0)옥트-7-엔(92)의 제법 :
DBU(5.6㎖)를 토실레이트(91)(1.812g)의 톨루엔용액(1.9㎖)에 가하고, 반응 용액을 60℃에서 7시간동안 유지한다. 통상적인 처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트=3 : 1)하여 올레핀(92)을 수득한다. 수율 : 0.7594g(63%)
43-3 1S-2-옥사-3-옥소-6S-(3,3-에틸렌디옥시-1-데실)-시스-비시클로(3,3,0)옥트-7-엔(92)의 DIBAL-H 환원 :
락톨 (93)의 제법 :
올레핀 (92)(0.7594g)을 DIBAL-H (1.5M ; 6.2㎖)로 처리하여 락톨(93)을 제조한다.
43-4 메틸-15,15-에틸렌디옥시-20-에틸-9S-히드록시-시스-Δ5-Δ0-프로스타노에이트(95)의 제법 :
DMSO중에서 (4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄브로마이드 및 소듐 메틸술피닐카르바니온으로 부터 발생된 일리드에 락톨을 가함으로써 프로스탄산(94)을 수득한다. 산(94)을 디아조메탄으로 에스테르화하여 메틸 20-에틸-프로스타노에이트(5)를 수득한다. 수율 : 0.6600g(67%)
43-5 15,15-에틸렌디옥시-20-에틸-13,14-디히드로-PGA2메틸에스테르(96)의 제법 :
메틸 20-에틸프로스타노에이트 (95)(0.6600g)을 -20℃의 아세톤(40㎖)에서 존스시약으로 산화한다. 통상적인 처리후 수득된 조 생성물을 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트=3 : 1)하여 15,15-에틸렌디옥시-20-에틸-13,14-디히드로-PGA2메틸에스테르(96)을 수득한다. 수율 : 0.6182g(99%)
43-6 15,15-에틸렌디옥시-20-에틸-13,14-디히드로-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE2메틸에스테르(97)의 제법 :
에논 (96)(0.6100g)을 에테르(15㎖)에 용해시킨 요오드화 제1구리(0.8380g) 및 메틸리튬(1.5M ; 5.8㎖)으로 부터 수득된 리튬 디메틸큐프레이트로 처리하여 15,15-에틸렌디옥시-20-에틸-13,14-데히드록시-11R-디히드록시-11R-메틸-PGE2메틸에스테르(97)을 수득한다. 수율 : 0.5728g(94%)
43-7 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE2메틸에스테르(98)의 제법 :
15,15-에틸렌 디옥시-20-에틸-13,14-디히드로-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE2메틸에스테르(97)(0.2300g)을 아세트산 : 물 : THF(3 : 1 : 1)의 혼합용매 25㎖에 용해시키고, 용액을 50℃에서 2시간동안 유지한다. 통상적인 처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피하여 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE2메틸에스테르(98)를 수득한다. 수율 : 0.200g
13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE2메틸에스테르(98)의 NMR 스펙트럼은 제41도에 나타낸다.
Mass(DI)m/z : 392, 374, 361, 343.
[실시예 44]
13,14-디히드로-15-케토-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE2에틸에스테르(99)의 제법 :
실시예 43과 같은 방법으로 (-)-코레이락톤(1), 디메틸(2-옥소헵틸)포스포네이트 및 (4-카르복시부틸) 트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하여 13,14-디히드로-15-케토-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE2에틸에스테르(99)를 제조한다.
13,14-디히드로-15-케토-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE2에틸에스테르(99)의 NMR 스펙트럼은 제42도에 나타낸다.
Mass(SIMS) m/z : 387, 360, 333, 315.
[실시예 45 (도식 XV 참고)]
13,14-디히드로-15-케토-20-이소프로필리덴-PGA2메틸에스테르(103)의 제법 :
(-)-코레이 락톤(1) 및 디메틸(2-옥소-7-이소프로필리덴헵틸)포스포네이트로부터 제조된 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(8-이소프로필리덴-3-케토-1-트랜스-옥테닐)-7R-(4-페닐벤조일)옥시-시스-비시클로(3,3,0)-옥탄(100)을 THF(40㎖)에 용해시킨 디메틸페닐실란(0.9㎖) 및 윌킨슨촉매(50㎎)에 의해 상응하는 실릴에놀에테르(101)로 전환시킨다. 실릴에놀에테르(101)을 통상의 방법으로 벤젠에서 케탈화하여 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(8-이소프로필리덴-3,3-에틸렌디옥시-1-옥틸)-7R-(4-페닐벤조일)옥시-시스-비시클로(3,3,0) 옥탄(102)을 수득한다. 수율 : 2.32g(82%)
이어서, 실시예 24~30,40,41 및 42와 같은 방법에 따라 13,14-디히드로-15-케토-20-이소프로필리덴-PGE2메틸에스테르(103)을 수득한다.
13,14-디히드로-15-케토-20-이소프로필리덴-PGE2메틸에스테르(103)의 NMR 스펙트럼은 제43도에 나타낸다.
[실시예 46 (도식 XⅥ 참고)]
13,14-디히드로-6,15-디케토-PGE1-n-부틸에스테르(107)(R=n-Bu)의 제법 :
46-1 브로모-에테르(104)의 제법 :
15,15-에틸렌디옥시-13,14-디히드로-11-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGE2αn-부틸에스테르(10)로 부터 브로모-에테르 형성 :
부틸에스테르(10)(1.165g)을 THF-디클로로메탄 혼합물(3㎖+30㎖)에 용해시키고, 용액을 빙냉한다. N-브로모 숙신이미드(0.405g)을 가한후 용액을 1시간동안 교반한다. 반응용액을 수성 묽은 아황산나트륨에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 감압하 농축한다. 생성된 조생성물을 크로마토그래피하여 브로모-에테르(104)를 수득한다.
46-2 15,15-에틸렌디옥시-13,14-디히드로-6-케토-11-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGF2αn-부틸에스테르(105)의 제법 :
브로모-에테르(104)(1.057g)을 무수톨루엔(6㎖) 및 DBU(2.6㎖)에 용해시키고, 55℃에서 18시간동안 휘젖는다. 에틸아세테이트로 희석한후, 혼합물을 pH3으로 조절한다. 용액의 유기층을 통상의 방법으로 처리한다. 수율 : 0.7132g(75%)
46-3 15,15-에틸렌디옥시-13,14-디히드로-6-케토-11-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGE2n-부틸에스테르(106)의 제법 :
아세톤(40㎖)중에서 6-케토-PGF2(105(0.7132g)을 -40℃에서 존스시약으로 산화하여 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-6-케토-11-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGE2n-부틸 에스테르(106)(0.4404g)를 수득한다. 수율 : 0.4404g(62%)
46-4 13,14-디히드로-6,15-디케토-PGE2n-부틸에스테르(107)의 제법 :
13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-6-케토-11-(2-테트라히드로피라닐옥시)-PGE2n-부틸에스테르(106)(0.4404g)를 아세트산 : THF : 물(3 : 1 : 1)의 혼합용매중에서 55℃로 3.5시간동안 유지하여 13,14-디히드로-6,15-디케토-PGE2n-부틸에스테르(107)를 수득한다. 수율 : 0.200g(59%)
13,14-디히드로-6,15-디케토-PGE2n-부틸 에스테르(107)의 NMR 스펙트럼은 제44도에 나타낸다.
[실시예 47]
13,14-디히드로-6,15-디케토-20-메틸-PGE2에틸에스테르(108)의 제법 :
실시예 46의 방법에 따라 (-)-코레이 락톤 (1) 및 디메틸(2-옥소옥틸)포스포네이트를 사용하여 13,14-디히드로-6,15-디케토-20-메틸-PGE2에틸에스테르(108)를 수득한다.
13,14-디히드로-6,15-디케토-20-메틸-PGE2에틸에스테르(108)의 NMR 스펙트럼은 제45도에 나타낸다.
[실시예 48 (도식 XⅦ 참고)]
13,14-디히드로-6,15-디케토-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE2에틸에스테르(115)(R=Et)의 제법 :
48-1 15,15-에틸렌디옥시-13,14-디히드로-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE2α에틸에스테르(110)의 제법 :
실시예 43과 같은 방법으로 수득된 15,15-에틸렌디옥시-13,14-디히드로-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE2에틸에스테르(109)(1.775g)을 THF-메탄올 혼합용매에 용해시키고, 0.1600g의 NaBH4를 가한다. 용액을 -18℃에서 밤새 유지한다. 통상적인 처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트=3.5 : 1)하여 9α-히드록시물질(110)(0.9464g) 및 9α-히드록시물질(111)(0.5867g)을 수득한다.
5β-히드록시물질(111)을 존스시약으로 산화시킴으로써 15,15-에틸렌디옥시-13,14-디히드로-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE2에틸에스테르(109)를 회수하고, 다시 NaBH4로 환원시킨다. 이 반응을 반복하여 1.446g의 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE2α에틸에스테르(110)를 수득한다.
48-2 브로모-에테르(112)의 제법 :
13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE2α에틸에스테르(110)(1.446g)을 THF(12㎖) 및 디클로로메탄(3.5㎖)이 혼합 용매에 용해시키고, -18℃에서 NBS(0.6453g)를 가한다. 통상적인 방법에 따라 1.932g의 브로모-에테르(112)를 수득한다.
48-3 15,15-에틸렌디옥시-13,14-디히드로-11R-데히드록시-6-케토-11R-메틸-PGE2α에틸에스테르(113)의 제법 :
브로모에테르(112)(1.932g)을 DBU(6㎖) 및 톨루엔(3㎖)에 용해시키고, 용액을 75℃에서 유지한다. 통상적인 처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트=3 : 1)하여 표제 화합물(113)을 수득한다. 수율 : 1.230g.
48-4 15,15-에틸렌디옥시-13,14-디히드로-11R-데히드록시-6-케토-11R-메틸-PGE1에틸에스테르(114)의 제법 :
6-케토-11R-메틸-PGE2α에틸에스테르(113)(1.230g)을 아세톤 중에서 존스시약으로 산화시킴으로써 15,15-에틸렌디옥시-13,14-디히드로-11R-데히드록시-6-케토-11R-메틸-PGE1에틸에스테르(114)를 수득한다. 수율 : 0.7614g(62%).
48-5 13,14-디히드로-6,15-디케토-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE1에틸에스테르(115)의 제법 :
15,15-에틸렌디옥시-13,14-디히드로-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE1에틸에스테르(114)(0.7614g)를 아세트산 : THF : 물(3 : 1 : 1)의 혼합용매에 용해시키고, 50℃에서 5시간동안 유지한다. 통상의 방법에 따라 0.6290g의 13,14-디히드로-6,15-디케토-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE1에틸에스테르(115)(R=Et)를 수득한다.
13,14-디히드로-6,15-디케토-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE1에틸에스테르(115)의 NMR 스펙트럼은 제46도에 나타낸다.
Mass(SIMS)m/z : 395(M+1)+, 377, 349.
[실시예 49 (도식 XⅦ 참고)]
13,14-디히드로-6,15-디케토-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE1메틸에스테르(115)(R=Me)의 제법 :
메틸-에스테르화를 위해 디아조메탄을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 48과 같은 방법으로 13,14-디히드로-6,15-디케토-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE1메틸에스테르(115)(R=Me)를 수득한다. 13,14-디히드로-6,15-디케토-1R-데히드록시-11R-메틸-PGE1메틸에스테르(115)(R=Me)의 NMR 스펙트럼은 제47도에 나타낸다.
Mass(DI) : 380, 362, 349, 331.
[실시예 50 (도식 XⅧ 참고)
13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGE2메틸에스테르(125)(R=Me)의 제법 :
50-1 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(4-플루오로-3-케토-1-옥틸)-7R-히드록시-시스-비시클로(3,3,0) 옥탄(118)의 제법 :
(-)-코레이락톤(1) 및 디메틸(3-플루오로-2-옥소헵틸)포스포네이트로부터 제조된 불포화 케톤(116)의 촉매수소화후 수득된 포화케톤(117)(5.20g)을 THF 및 메탄올(3 : 1)의 혼합용매(18㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(1.54g)을 가한다. 용액을 3시간동안 교반한다.
통상적인 처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=1 : 1)하여 알콜(118)을 수득한다. 수율 : 1.81g(57%).
50-2 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(4R,S-플루오로-3-옥소-1-옥틸)-7R-(2-테트라히드로피라닐) 옥시-시스-비시클로(3,3,0) 옥탄(119)의 제법.
알콜(118)(1.81g)을 디클로로메탄에 녹인 디히드로피란 및 p-톨루엔술폰산에 의해 상응하는 테트라히드로피라닐에테르(119)로 전환시킨다. 수율 : 2.33g
50-3 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(4R,S-플루오로-3R,S-히드록시-1-옥틸)-7R-(2-테트라히드로피라닐)옥시-시스-비시클로(3,3,0)옥탄(120)의 제법 :
테트라히드로피라닐에테르(119)(2.33g)을 메탄올에 용해시킨 NaBH4로 환원시켜 알콜성 락톤(120)을 수득한다.
50-4 락톨(121)의 제법 :
알콜성락톤(120)(0.84g)을 톨루엔에 용해시킨 DIBAL-H(1.5M,6㎖)로 환원시켜 상응하는 락톨(121)을 수득한다.
50-5. 16R,S-플루오로-13,14-디히드로-15R,S-히드록시-11R-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGE2α메틸에스테르(123)(R=Me)의 제법 :
(4-카르복시부틸)트리페닐 포스포늄 브로마이드(3.50g)으로부터 통상적인 방법으로 제조된 일리드를 DMSO중에서 미리 합성된 락톨(121)과 반응시킨다. 통상적인 방법에 따라 수득된 카르복실산(122)을 디아조 메탄으로 처리하여 메틸에스테르를 수득한다.
수율 : 0.470g(44%).
50-6. 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGE2메틸에스테르(125)(R=Me)의 제법 :
메틸에스테르(123)(0.470㎖)를 -30℃의 아세톤(25㎖)중에서 존스시약으로 산화시킨다. 통상적인 처리후, 조생성물을 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=5:2)하여 0.298g의 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-11R-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGE2메틸에스테르(124)를 수득한다.
메틸에스테르(124)(0.298g)를 아세트산, THF 및 물(4 : 1 : 2)의 혼합용매(25㎖)에 용해시키고, 용액을 45℃에서 3시간동안 유지한다. 통상적인 처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(벤젠-에틸아세테이트=2 : 3)하여 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGE2메틸에스테르(125)(R=Me)를 수득한다.
수율 : 0.202g.
13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGE2메틸에스테르(125)의 NMR 스펙트럼은 제48도에 나타낸다.
Mass(DI) : 384, 366, 346, 335.
[실시예 51 (도식 XⅨ 참고)]
13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-플루오로-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE1에틸에스테르(135)의 제법 :
51-1. (16R,S-플루오로-13,14-디히드로-15R,S-(t-부틸디메틸실릴)옥시-PGE2α에틸에스테르(126)의 토실화 :
토실레이트(127)의 제법 :
(-)-코레이락톤(1) 및 디메틸(3-플루오로-2-옥소헵틸)포스포네이트로부터 통상의 방법에 따라 제조된 16R,S-플루오로-13,14-디히드로-15R,S-(t-부틸디메틸실릴)옥시-PGE2α에틸에스테르(126)(1.00g)를 0℃의 피리딘(10㎖)중에서 토실클로라이드(4.00g)로 토실화한다.
수율 : 1.04g.
51-2. 16R,S-플루오로-13,14-디히드로-15R,S-(t-부틸디메틸실릴)옥시-PGA2에틸에스테르(128)의 제법 :
토실레이트(127)(1.04g)를 -20℃의 아세톤(30㎖)에서 존스시약(2.67M,2㎖)으로 산화한다. 통상적인 처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트=5 : 1)하여 16R,S-플루오로-13,14-디히드로 15R,S-(t-부틸디메틸실릴)옥시 PGA2에틸에스테르(128)를 수득한다.
수율 : 0.627g.
51-3. 16R,S-플루오로-13,14-디히드로-11R-데히드록시-11R-메틸-15R,S-(t-부틸디메틸실릴)옥시-PGE2에틸에스테르(129)의 제법 :
에테르(70㎖)중에서 요오드화 제1구리(1.28g) 및 메틸리듐(1.5M ; 9.0㎖)으로부터 제조된 리튬 디메틸 큐프레이트에 에논(128)(1.114g)의 에테르용액(40㎖)을 가한다. 혼합물을 30분간 교반하고, 통상적인 처리후 16R,S-플루오로-13,14-디히드로-11R-데히드록시-11R-메틸-15R,S-t-부틸디메틸실릴)옥시-PGE2에틸에스테르(129)을 수득한다.
수율 : 0.931g.
51-4. 16R,S-플루오로-13,14-디히드로-11R-데히드록시-11R-메틸-15R,S-(t-부틸디메틸실릴)옥시-PGE2α에틸에스테르(130)의 제법 :
케톤(129)(0.931g)을 메탄올(40㎖)중에서 NaBH4(0.688g)으로 환원시켜 9α-히드록시-PGE 유도체(130) 및 9-β-히드록시-PGE 유도체(131)를 수득한다.
9β-히드록시-PGE 유도체(131)을 존스시약으로 산화하여 케톤(129)을 수득하고, 케톤(129)을 NaBH4로 다시 환원시킨다. 총수율이 0.677g인 16R,S-플루오로-13,14-디히드로-11R-데히드록시-11R-메틸-15R,S-(t-부틸디메틸실릴)옥시-PGE2α에틸에스테르(130)을 수득한다.
51-5. 16R,S-플루오로-13,14-디히드로-11R-데히드록시-15R,S-히드록시-11R-메틸-PGE2α에틸에스테르(132)의 제법 :
테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M ; 8㎖)를 15R,S-(t-부틸디메틸실릴)옥시-PGE2α에틸에스테르(130)(0.677g)의 THF 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 통상적인 처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트=3:1)하여 16R,S-플루오로-13,14-디히드로-11R-데히드록시-15R,S-히드록시-11R-메틸-PGE2α에틸에스테르(132)(0.503g)을 수득한다.
51-6 13,14-디히드로-6,15-디케토-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE1에틸에스테르(135)의 제법 :
실시예 48 및 49와 같은 방법으로 16R,S-플루오로-13,14-디히드로-11R-데히드록시-15R,S-히드록시-11R-메틸-PGE2α에틸에스테르(132)를 사용하여 13,14-디히드로-6,15-디케토-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE1에틸에스테르(135)를 수득한다.
13,14-디히드로-6,15-디케토-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE1에틸에스테르(135)의 NMR 스펙트럼은 제49도에 나타낸다.
Mass(DI) : 412,394,367.
[실시예 52 (도식 XX 참고)]
13,14-디히드로-6,15-디케토-11R-데히드록시-11R-히드록시메틸-19-메틸-PGE1메틸에스테르(138)의 제법 :
52-1. 15,15-에틸렌디옥시-13,14-디히드로-11R-데히드록시-11R-히드록시메틸-PGE2메틸에스테르(137)의 제법 :
(-)-코레이락톤(1) 및 디메틸(6-메틸-2-옥소헵틸)포스포네이트로부터 제조된 15,15-에틸렌 디옥시-13,14-디히드로-19-메틸-PGA2메틸에스테르(136)(0.410g) 및 0.255g의 벤조페논을 80㎖의 메탄올에 용해시킨다.
300W 고압수은 램프로 피렉스 필터를 통해 조사시킨다. 통상적인 처리 및 정제후, 15,15-에틸렌디옥시-13,14-디히드로-11R-데히드록시-11R-히드록시메틸-PGE2메틸에스테르(137)를 수득한다.
52-2. 13,14-디히드로-6,15-디케토-11R-데히드록시-11R-히드록시메틸-PGE1메틸에스테르(138)의 제법 :
화합물(137)을 실시예 47,48 및 49와 같은 방법으로 처리하여 13,14-디히드로-6,15-디케토-11R-데히드록시-11R-히드록시메틸-PGE1메틸에스테르(138)를 수득한다.
13,14-디히드로-6,15-디케토-11R-데히드록시-11R-히드록시메틸-PGE1메틸에스테르(138)의 NMR 스펙트럼은 제50도에 나타낸다.
Mass m/z 410(m+), 392(M+-18), 379, 361.
[실시예 53 (도식 XXⅠ 참고)]
13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGE2(140)의 제법 :
53-1. 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-11R-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGE2(139)의 제법 :
카르복실산(122)를 -15℃의 아세톤(25㎖)중에서 존스시약(2.67M ; 1.1㎖)으로 산화시킨다. 통상적인 처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피하여 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-11R-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGE2(139)를 수득한다.
수율 : 0.247g.
53-2. 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGE2(140)의 제법 :
13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-11R-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGE2(139)(0.247g)을 아세트산-물-THF(4 : 2 : 1)의 혼합물(25㎖)에 용해시키고, 45℃에서 3시간동안 유지시킨다. 통상적인 처리 후 수득된 조생성물을 크로마토그래피하여 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGE2(140)을 수득한다.
수율 : 0.148g.
13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGE2(140)의 NMR 스펙트럼은 제51도에 나타낸다.
Mass 352(M+-18), 282, 281, 226.
[실시예 54]
13,14-디히드로-15-케토-20-메틸-PGE1메틸에스테르(141)의 제법 :
실시예 41과 같은 방법에 따라 (-)-코레이락톤을 디메틸(2-옥소옥틸)포스포네이트와 함께 사용하여 13,14-디히드로-15-케토-20-메틸-PGE1메틸에스테르(141)를 수득한다.
표제화합물(141)의 NMR 스펙트럼은 제52도에 나타낸다.
Mass(DI)m/z 382(M+), 364, 333.
[실시예 55 (도식 XXⅡ 참고)]
13,14-디히드로-15-케토-Δ2-PGE1메틸에스테르(146)의 제법 :
실시예 36과 같은 방법에 따라, 화합물(10)의 촉매수소화에 의해 수득될 수 있는 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-11-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGE1α메틸에스테르(142)를 사용하여, 13,14-디히드로-15-케토-Δ2-PGE1메틸에스테르(146)을 제조한다.
표제화합물(146)의 NMR 스펙트럼은 제53도에 나타낸다.
Mass(DI)z/m 366, 348, 316.
[실시예 56 (도식 XXⅡ 참고)
13,14-디히드로-15-케토-Δ2-PGE1(149)의 제법 :
56-1. 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-11-(2-테트라히드로피라닐)옥시-Δ2-PGE1α(147)의 제법 :
THF(15㎖)에 용해시킨 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-11-(2-테트라히드로피라닐)옥시-Δ2-PGE1α메틸에스테르(144)(0.7687g)의 용액에 0.5M 수산화리튬 수용액(20㎖)을 가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 통상적인 처리후, 조카르복실산(147)을 수득한다.
수율 : 0.8779g.
56-2. 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-11-(2-테트라히드로피라닐)옥시-Δ2-PGE1α(148)의 제법 :
카르복실산(147)(0.8779g)을 -35℃의 아세톤(50㎖)중에서 존스시약(2.67M,1.7㎖)으로 산화시킨다. 통상적 처리후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(3~5% 이소프로판올-헥산)하여 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-11-(2-테트라히드로피라닐)옥시-Δ2-PGE1(148)을 수득한다.
수율 : 0.5972g.
56-3. 13,14-디히드로-15-케토-Δ2-PGE1(149)의 제법 :
아세트산 : THF : 물(3 : 1 : 1)의 혼합용매(15㎖)에 Δ2-PGE1(148)(0.5972g)을 용해시키고, 40℃에서 3.5시간동안 유지시킨다. 통상적인 처리후 수득된 조생성물을 2번 크로마토그래피(산 세척된 말린클로트 실리카겔, 헥산 : 에틸아세테이트=3 : 1~1 : 1, 및 8% 이소프로판올-헥산)하여 13,14-디히드로-15-케토-Δ2-PGE1(149)를 수득한다.
수율 : 0.2473g.
표제 화합물(149)의 NMR 스펙트럼은 제54도에 나타낸다.
Mass(DI)z/m 352(M+), 334, 316.
[실시예 57]
13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-20-메틸-PGE2메틸에스테르(150)의 제법 :
(-)-코레이락톤 및 디메틸(3R,S-플루오로-2-옥소 옥틸)포스포네이트를 사용하여 실시예 50과 같은 방법에 따라 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-20-메틸-PGE2메틸에스테르(150)을 제조한다.
표제 화합물(150)의 NMR 스펙트럼은 제55도에 나타낸다.
Mass(DI)m/z 398(M+), 380.
[실시예 58 (도식 XXⅢ 참고)]
13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE2메틸에스테르(160)의 제법 :
58-1. 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(4,4-디플루오로-3-옥소-트랜스-1-옥테닐)-7R-(4-페닐벤조일)옥시-시스-비시클로(3,3,0) 옥탄(151)의 제법 :
(-)-코레이락톤(1)(6.33g)을 콜린스 시약으로 산화시킴으로써 알데히드(2)를 수득한다. 별도로, 탈륨에톡시드(4.26g)를 벤젠에 용해시키고, 벤젠에 용해시킨 디메틸(3,3-디플루오로-2-옥소헵틸)포스포네이트(4.64g)의 용액을 냉각온도에서 가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 생성물에 상기에서 제조된 벤젠에 용해시킨 알데히드(2)의 용액을 가하고, 실온에서 3시간동안 교반한다. 혼합물을 아세트산으로 중화시킨후, 요오드화 칼륨의 포화 수용액을 가하고, 셀라이트 컬럼에 통과시킨다. 통상적인 처리후, 목적하는 불포화 케톤(151)을 수득한다.
수율 : 3.88g.
58-2. 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(4,4-디플루오로-3R,S-히드록시-1-옥틸)-7R-(4-페닐벤조일)옥시-시스-비시클로(3,3,0)옥탄(153)의 제법 :
불포화 케톤(151)(3.88g)을 에틸 아세테이트(40㎖)에 용해시킨 팔라듐-탄소(5%)로 수산화시켜 포화케톤(152)을 수득한다. 포화케톤(152)을 메탄올-THF(70:30)의 혼합 용매에서 NaBH4로 환원시켜 알콜(153)을 수득한다.
수율 : 4.02g.
58-3. 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(4,4-디플루오로-15R,S-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥틸)-7R-히드록시-시스-비시클로(3,3,0)옥탄(155)의 제법 :
알콜(153)을 DMF에 용해시킨 이미다졸 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드로 처리하여, 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(4,4-디플루오로-15R,S-t-부틸디메틸 실릴옥시-1-옥틸)-7R-(4-페닐벤조일)옥시-시스-비시클로(3,3,0)옥탄(154)을 수득한다. 생성물(154)을 메탄올(20㎖)에 용해시킨 탄산칼륨(1.14g)으로 가메탄을 분해하여 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(4,4-디플루오로-15R,S-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥틸)-7R-히드록시-시스-비시클로(3,3,0)옥탄(155)을 수득한다.
수율 : 2.89g.
58-4. 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(4,4-디플루오로-15R,S-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥틸)-7R-(2-테트라히드로피라닐)옥시-시스-비시클로(3,3,0)옥탄(156)의 제법 :
알콜(155)을 공지 방법에 따라 테트라히드로피라닐 에테르(156)로 전환시킨다.
수율 : 3.38g.
58-5. 16,16-디플루오로-13,14-디히드로-15R,S-t-부틸디메틸실릴옥시-11-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGE2α메틸에스테르(157)의 제법 :
실시예 50 및 51과 같은 방법에 따라 테트라히드로피라닐에테르(156)(3.38g)로부터 목적하는 실릴에테르(157)를 수득한다.
수율 : 3.02g.
58-6. 16,16-디플루오로-13,14-디히드로-15R,S-히드록시-11R-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGE2α메틸에스테르(158)의 제법 :
실릴에테르(157)(0.882g)을 THF(25㎖)에 용해시킨 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(1.1M,10.6㎖)로 처리하여 목적하는 디올(158)을 수득한다.
수율 : 0.710g.
58-7. 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE2메틸에스테르(160)의 제법 :
디클로로메탄(40㎖)에 용해시킨 크롬산무수물(2.57g) 및 피라딘(4.15㎖)으로부터 콜린스 시약을 제조한다. 생성물에 디클로로메탄(15㎖)에 용해시킨 디올(158)(0.360g)의 용액을 가한다. 통상적인 처리 및 정제후, 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-11-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGE2메틸에스테르(159)를 수득한다.
수율 : 0.277g.
수득된 화합물(159)(0.208g)을 아세트산 : THF : 물(4 : 2 : 1)의 혼합용매(30㎖)에 용해시키고, 45℃에서 3.5시간 동안 유지한다. 통상적인 처리 후 수득된 조생성물을 크로마토그래피하여 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE2메틸에스테르(160)를 수득한다.
수율 : 0.208g.
표제 화합물(160)의 NMR 스펙트럼은 제56도에 나타낸다.
Mass(DI)z/m 402(M+), 384(M+-18), 364.
[실시예 59 (도식 XXⅣ 및 XXⅤ 참고)]
13,14-디히드로-15-케토-5,6-데히드로-20-메톡시-PGE2메틸에스테르(171)의 제법 :
에테르(15㎖)에 용해시킨 8-메톡시-3,3-에틸렌디옥시-1-요오드옥탄(167)(0.985g)의 용액에 -78℃에서 t-부틸리튬(2.3M,2.87㎖)을 가하고, 생성된 혼합물을 3시간동안 교반한 후, 요오드화 제 1 구리 및 트리부틸포스핀의 에테르 용액을 한번에 가하고, 20분간 교반한다. 반응 혼합물에 THF(21㎖)에 용해시킨 4R-t-부틸디메틸실릴옥시-2-시클로펜텐-1-온(168)(0.637g)을 15분동안 적가한다. 15분후, 생성물에 HMPA(2.61㎖)를 가하고, 30분후 THF(6㎖)에 용해시킨 트리페닐틴 클로라이드(1.217g)를 가한 후, 15분간 교반한다. 반응 혼합물을 -30℃에서 냉각시키고, HPMA(2.61㎖)에 용해시킨 6-카르복시 메톡시-1-요오드-2-헥신(169)(3.19g)의 용액을 가하고, 4.5시간동안 교반하고, 실온에서 12시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 거세게 휘저으면서 포화염화 암모늄 용액에 붓는다. 유기층을 수거한다. 수층을 에테르로 추출하고, 추출된 층을 유기층과 함께 취하여 염화나트륨 포화수용액으로 세척한다. 건조시킨 후, 유기층을 감압하 농축하여 조생성물을 수득한다. 조생성물을 크로마토그래피하여 11-t-부틸디메틸실릴옥시-15,15-에틸렌디옥시-13,14-디히드로-5,6-데히드로-20-메톡시-PGE2메틸에스테르(170)를 수득한다.
수율 : 0.3700g.
NMR : δ0.08(3H,s), 0.10(3H,s), 1.3~2.8(24H,m), 3.30(3H,s), 3.32(2H,t), 3.74(3H,s), 3.90(4H,s), 4.10(1H,m).
59-2. 13,14-디히드로-15-케토-5,6-데히드로-20-메톡시-PGE2메틸에스테르(171)의 제법 :
0℃에서 냉각된 플루오르화 수소산(45%) : 아세토니트릴(1 : 2)의 혼합물(3㎖)를 11-t-부틸디메틸실릴옥시-15,15-에틸렌디옥시-13,14-디히드로-5,6-데히드로-20-메톡시-PGE2메틸에스테르(170)(0.035g)에 가하고, 실온에서 25분동안 교반한 후, 여기에 물을 붓고, 반응 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 수득된 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액으로 중화시키고, 감압하 농축하여 조생성물을 수득한 후, 크로마토그래피하여 13,14-디히드로-15-케토-5,6-데히드로-20-메톡시-PGE2메틸에스테르(171)를 수득한다.
수율 : 0.0081g.
수득된 화합물(171)의 NMR 스펙트럼은 제57도에 나타낸다.
상기 실시예에서 화합물의 NMR 데이타는 하기에 나타내며, 화합물 번호는 괄호안의 번호이다.
(6) δ : 0.88(3H,6㎐), 1.1-3.0(19H,m), 3.8-4.1(1H,m), 3.90(4H,s), 4.93(1H,dt,J=6㎐,J=3㎐).
(7) 0.88(3H,6㎐), 1.0-2.9(24H,m), 350(1H,m), 3.88(4H,s), 3.6-4.1(2H,m), 4.63(1H,bs), 4.8-5.06(1H,m).
(11) 0.88(3H,t,J=6㎐), 1.24(3H,t,J=7.5㎐), 1.0-2.7(30H,m), 3.3-3.6(1H,m), 3.89(4H,s), 3.6-4.35(5H,m), 4.10(2H,q,8.75㎐), 4.35-4.7(1H,m).
(23) 0.7-1.0(6Hm), 1.0-3.0(18H,m), 3.8-4.1(1H), 3.90(4H,s), 4.92(1H,dt,J=6㎐,J=3㎐).
(30) 0.73-1.0(6H,m), 1.24(3H,t,J=7㎐), 1.0-2.5(29H,m), 3.3-4.7(7H,m), 3.88(4H,s), 4.11(2H,q,J=7㎐).
(38) 0.88(3H,t,J=6㎐), 1.1-3.6(16H,m), 4.43(0.5H,t,J=6㎐), 4.9-5.3(2.5H,m), 7.3-8.2(9H,m).
(39) 0.90(3H,t,J=6㎐), 1.1-3.1(17H,m), 3.3-3.8(1H,m), 3.8-4.16(0.5H,m), 4.33-4.75(0.5H,m), 4.9-5.16(1H,bs), 5.16-5.33(1H,m), 7.3-8.2(9H,m).
(40) 0.07(6H,s), 0.87(9H,s), 0.7-1.05(3H), 1.05-3.2(16H,m), 3.5-3.85(1H,m), 3.85-4.15(0.5H,m), 4.3-4.6(0.5H,m), 4.95-5.15(1H,m), 5.15-5.33(1H,m), 7.3-8.2(9H,m).
(41) 0.07(6H,s), 0.88(9H,s), 0.75-1.05(3H), 1.05-3.0(17H,m), 3.45-3.85(1H,m), 3.85-4.15(1.5H,m), 4.4-4.65(0.5H,m), 4.93(1H,dd,J=6㎐,J=3㎐).
(42) 0.05(6H,s), 0.88(9H,s), 0.75-1.05(3H), 1.05-3.0(22H,m), 3.3-5.1(7H,m).
(45) 0.07(6H,s), 0.88(9H,s), 0.75-1.0(3H), 1.23(3H,t,J=7㎐), 1.05-2.6(29H,m), 3.2-4.7(7H,m), 4.07(2H,q,J=7㎐), 5.1-5.65(2H,m).
(46) 0.88(3H,t,J=6Hz), 1.23(3H,tMJ=7Hz), 1.1-2.6(30H,m), 3.3-4.2(6H,m), 4.01(2H,q,J=6Hz), 4.60(1H,bs), 5.1-5.7(2H,m).
(47) 0.90(3H,t,J=6㎐), 1.25(P3H,t,J=6㎐), 1.03-2.07(29H,m), 3.25-4.70(9H,m), 4.07(2H,q,J=6㎐).
(52) 0.92(3H,t,J=6㎐), 1.24(3H,t,J=6㎐), 1.05-2.75(21H,m), 3.3-3.8(1H,m), 4.10(2H,q,6㎐), 4.10(0.5H), 4.4-4.7(0.5H,m), 5.67(2H,m), 6.10(1H,dd,J=6㎐,J=3㎐), 7.57(1H,dd,J=6㎐,J=3㎐).
(92) 0.88(3H,t,J=6㎐), 1.1-1.8(16H,m), 2.2-3.0(4H,m), 3.88(4H,s), 5.4-5.57(1H,m), 5.80(1H,dd,J=6㎐,J=3㎐), 6.02(1H,dd,J=6㎐,3㎐).
(95) 0.88(3H,t,J=6㎐), 1.0-2.6(27H,m), 3.62(3H,s), 3.88(4H,s), 4.5-4.7(1H,m), 5.1-5.6(2H,m), 5.6-6.0(2H,m).
(96) 0.87(3H,t,J=6㎐), 1.1-2.7(26H,m), 3.62(3H,s), 3.87(4H,s), 5.15-5.60(2H,m), 6.07(1H,dd,J=6㎐,J=3㎐), 7.53(1H,dd,J=6㎐,J=3㎐).
(97) 0.87(3H,t,J=6㎐), 1.10(3H,d,J=5㎐), 1.0-2.(29H,m), 3.62(3H,s), 3.7-4.0(4H), 5.1-5.6(2H,m).
(104) 0.7-1.03(6H,m), 1.03-2.6(34H,m), 3.3-4.3(6H,m), 3.88(4H,s), 4.08(2H,q,J=7㎐), 4.60(1H,m).
(112) 0.88(3H,t,J=6㎐), 0.97(3H,d,J=6㎐), 1.23(3H,t,J=7㎐), 1.1-2.5(25H,m), 3.90(4H,s), 4.10(2H,q,J=7㎐), 3.8-4.7(3H,m).
(118) 0.90(3H,t,J=6㎐), 1.1-3.1(17H,m), 3.93(1H,q,J=6㎐), 4.41(0.5H,t,J=6㎐), 4.7-5.1(1.5H,m).
(127) 0.05(6H,s), 0.88(9H,s), 0.75-1.(3H), 1.23(3H,t,J=7㎐), 1.05-2.4(23H,m), 2.42(3H,s), 4.08(2H,q,J=7㎐), 3.9-4.7(4H,m), 5.35(2H,m), 7.27(2H,d,J=9㎐), 7.75(2H,d,J=9㎐).
(129) 0.05(6H,s), 0.88(9H,s), 0.7-1.0(3H), 1.23(3H,t,J=7㎐), 1.05-2.65(20H,m), 3.4-3.85(1H,m), 4.07(2H,q,J=7㎐), 3.85-4.15(0.5H), 4.35-4.65(0.5H,m), 5.35(2H,m), 6.08(1H,dd,J=6㎐,J=3㎐), 7.53(1H,dd,J=6㎐,J=3㎐).
(137) 0.85(6H,d,J=7㎐), 1.0-2.7(25H,m), 3.62(3H,s), 3.5-3.75(2H), 3.88(4H,s), 5.1-5.6(2H,m).
상기의 데이타는 히다찌세이사꾸쇼 제품인 NMR 측정장치 R-90H에 의해 결정된 것이다.
[시험예 1]
항궤양 활성 :
시험시료로는 상술한 실시예 2-52에서 수득된 PGE를 사용하여 대조시료로 13,14-디히드로-15-케토-PGE2(후나고시 ＆ Co제품)을 사용한다.
사용된 각 군의 시험 동물은 체중이 180~230g인 Crj : 위스타르계의 숫컷 쥐 8~10마리로 구성된다. 시험시료를 경구 투여 하기전 시험 동물을 24시간 동안 단식시킨다. 물에 침지시켜 감금 스트레스-유발 궤양을 일으키는 경우, 시험시료 경구 투여후 10분 되었을 때, 동물을 동경대학에서 개발한 스트레스장에 감금시키고, 물을 23℃에서 4시간 동안 흉골의 검상 돌기까지 침지시킨후 사망시키며 ; 인도메타신-유발궤양을 형성하는 경우, 시험시료를 투여한 직후, 10㎎/㎏의 인도메타신을 경구 투여한 다음 5시간 후에 사망시킨다.
위를 잘라내어 1% 포르말린으로 고정시키고, 큰 만곡을 따라 절개하여 조명이 있는 확대경으로 궤양 형성을 조사한다. 병변 및 궤양의 정도를 하기의 5등급으로 분류된 궤양 형성지수를 기초로 등급을 매긴다.
0 : 정상, 병변이 관찰되지 않음 ;
1 : 위점막의 출혈 또는 침식 ;
2 : 5개 이하의 작은 궤양(직경 2㎜ 이하)이 관찰됨 ;
3 : 5개 이상의 작은 궤양 또는 큰 궤양(직경 2㎜이상)이 발생됨 ;
4 : 2개 이상 큰 궤양이 발생됨.
"2"이상의 궤양 형성 지수를 갖는 쥐를 표준으로 하여 대준 군에서 궤양 발생비 및 시험군에서 비로 부터 궤양 억제율(ED50)을 계산한다.
결과는 표 1(물침지를 통한 금금 스트레스 유발 궤양) 및 표 2(인도메타신-유발궤양)에 나타낸다.
[표 1]
(물침지 감금 스트레스 궤양 억제 효과)
[표 2]
(인도메타신 궤양 억제 효과)
표 1 에 시험된 물질은 이후에 나타낸다.
(1) 13,14-디히드로-15-케토-PGE2,
(2) 13,14-디히드로-15-케토-PGE2메틸에스테르,
(3) 13,14-디히드로-15-케토-PGE2에틸에스테르,
(4) 13,14-디히드로-15-케토-PGE2-n-프로필에스테르,
(5) 13,14-디히드로-15-케토-PGE2이소프로필에스테르,
(6) 13,14-디히드로-15-케토-PGE1메틸에스테르,
(7) 13,14-디히드로-15-케토-PGE1에틸에스테르,
(8) 13,14-디히드로-6,15-디케토-PGE1메틸에스테르,
(9) 13,14-디히드로-6,15-디케토-PGE1에틸에스테르,
(10) 13,14-디히드로-6,15-디케토-PGE1n-부틸에스테르,
(11) (±) 13,14-디히드로-6,15-디케토-PGE1에틸에스테르,
(12) 13,14-디히드로-15-케토-3R,S-메틸-PGE2메틸에스테르,
(13) 13,14-디히드로-15-케토-3R,S-메틸-PGE2에틸에스테르,
(14) 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-11-데히드록시-11R-메틸-PGE2에틸에스테르,
(15) 13,14-디히드로-15-케토-11-데히드록시-11R-메틸-PGE2에틸에스테르,
(16) 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-히드록시-PGE2에틸에스테르,
(17) 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGE2,
(18) 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGE2메틸에스테르,
(19) 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGE2에틸에스테르,
(20) 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-메틸-PGE2메틸에스테르,
(21) 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-메틸-PGE2에틸에스테르,
(22) 13,14-디히드로-15-케토-3R,S,16R,S-디메틸-PGE2메틸에스테르,
(23) 13,14-디히드로-15-케토-19-메틸-PGE2메틸에스테르,
(24) 13,14-디히드로-15-케토-19-메틸-PGE2에틸에스테르,
(25) 13,14-디히드로-15-케토-20-이소프로필리덴-PGE2메틸에스테르,
(26) 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGE2메틸에스테르,
(27) 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGE2에틸에스테르,
(28) 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-11-데히드록시-11R-메틸-PGE2메틸에스테르,
(29) 13,14-디히드로-15-케토-20-n-프로필-PGE2메틸에스테르,
(30) 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGE1메틸에스테르,
(31) 13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-플루오로-PGE1에틸에스테르,
(32) 13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-플루오로-11-데히드록시-11R-메틸-PGE1에틸에스테르,
(33) 13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-메틸-PGE1메틸에스테르,
(34) 13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-메틸-PGE1에틸에스테르,
(35) 13,14-디히드로-6,15-디케토-19-메틸-PGE1메틸에스테르,
(36) 13,14-디히드로-6,15-디케토-19-메틸-PGE1에틸에스테르,
(37) 13,14-디히드로-6,15-디케토-20-메틸-PGE1에틸에스테르,
(38) 13,14-디히드로-6,15-디케토-11-데히드록시-11R-메틸-PGE1메틸에스테르,
(39) 13,14-디히드로-6,15-디케토-11-데히드록시-11R-메틸-PGE2에틸에스테르,
상기의 결과로 부터, 13,14-디히드로-15-케토-PGE2는 생리적 및 약리학적 불활성 대사물질로서 항궤양 효과를 나타내지않는 반면, 13,14-디히드로-15-케토-PGE의 에스테르 화합물 또는 그와 유사한 화합물의 경우 항궤양 효과를 가질 수 있다.
[시험예 2]
하기의 4물질에 대해 그의 궤양예방, 장수축, 기관이완 및 자궁수축 효과를 측정하고, 서로 비교 시험한다. 결과는 표 3 에 나타낸다.
[표 3]
시험물질 :
A : PGE2(후나고시야꾸힝 K.K.제품)
B : PGE2에틸에스테르(어플리컨트 Co.제품)
C : 13,14-디히드로-15-케토-PGE2(후나고시아꾸힝 K.K.제품)
D : 13,14-디히드로-15-케토-PGE2에틸에스테르.
(1) 항궤양 효과
시험예 1의 방법에 따라 물침지 감금(hydrorestraint) 스트레스-궤양 예방 효과의 값(ED50)을 결정한다.
＋＋ : 1㎎/㎏ 이하의 농도에서 단순설사.
＋ : 1~10㎎/㎏의 농도에서 단순설사.
－ : 10㎎/㎏ 이상의 농도에서 설사없음.
(2) 장수축 효과
체중 250~300g의 수컷 위스타르 쥐를 때려서 사망시키고, 즉시 그의 경동맥을 절개하여 구혈시킨다. 맹장으로 부터 약 10㎝에 위치한 회장부분을 잘라내어, 그의 내용물을 티로데(Tyrode) 액체로 씻어내고, 그의 1.5~2㎝ 길이 부분을 절단하여 마그누스 튜브에 매단다. 회장이 안정화될때까지 15~20분동안 회장을 수축시키고, 이어서 회장을 10-6g/㎖의 아세틸콜린으로 수축시킨다. 같은 수축 공정을 2번 반복한후, 시험물질을 1분 간격으로 누적 투여한다.
10-6g/㎖의 아세틸콜린의 수축을 기준으로 시험물질에 의한 수축을 비로 나타내고, ED50의 것을 결정한다.
＋ : ED50＜10-6M
± : 10-4M≤ED50≤10-6M
－ : 10-4M＜ED50
(3) 기관이완
체중 약300g의 수컷 기니피그를 때려서 사망시키고, 그의 동맥을 절개하여 구혈시킨다. 그의 기관을 잘라내어 기관 평활근의 반대쪽에서 길이로 절개하고, 사슬형 태턴에서 7기관 고리를 단선으로 연결시킨후, 마그누스 튜브에 매단다.
기관을 기관평형에 도달할때까지 60~90분간 방치한다. 수축피크에 도달한후 6분 간격으로 누적 투여하는 방법으로 5.4×10-4M의 히스타민을 투여한다. 시험물질에 의한 기관이완을 히스타민 투여하의 수축억제율로 표시하고, IC50값을 측정한다.
＋ : IC50＜10-7M
± : 10-5M≤IC50≤10-7
－ : 10-5M＜IC50
(4) 자궁수축
체중 150g의 암컷 쥐를 구혈 사망시키고, 그의 자궁을 잘라내어 길이 1.5~2.5㎝ 길이로 절개한다. 절개된 자궁을 마그누수 튜브에 매단다. 1mU 옥시토신으로 자궁을 몇번 수축시킨다. 안정한 자궁 운동을 수득한후, 시험물질을 각각 투여한다. 시험물질에 의한 수측을 1mU의 옥시토신에 의한 수축(=100)을 기준으로 한 비율로 표시하고, 하기의 표준에 따라 EC50값을 측정한다.
＋ : EC50＜10-7M
± : 10-5M≤EC50≤10-7M
－ : 105M＜EC50
상기의 시험결과로 부터, PGE2및 PGE2에틸에스테르는 그의 궤양 억제 효과와 더불이 장수축, 기관이완 및 자궁수축 효과를 나타낼 수 있다. 반면, 궤양 억제 효과와 같은 약리적 또는 생리적 효과는 13,14-디히드로-15-케토-PGE2에서 발견되지 않는다. 그러나, 13,14-디히드로-15-케토-PGE2의 에스테르 화합물인 13,14-디히드로-15-케토-PGE2에틸에스테르는 고도의 항궤양 효과를 나타내며, 장, 자궁수측, 기관이완과 같은 작용은 나타내지 않는다.
＜도식 Ⅰ＞
＜도식 Ⅱ＞
＜도식 Ⅲ＞
＜도식 Ⅳ＞
＜도식 Ⅴ＞
＜도식 Ⅵ＞
＜도식 Ⅶ＞
＜도식 Ⅷ＞
＜도식 Ⅸ＞
＜도식 Ⅹ＞
＜도식 XⅠ＞
＜도식 XⅡ＞
＜도식 XⅢ＞
＜도식 XⅣ＞
＜도식 XⅤ＞
＜도식 XⅥ＞
＜도식 XⅦ＞
＜도식 XⅧ＞
＜도식 XⅨ＞
＜도식 XX＞
＜도식 XXⅠ＞
＜도식 XXⅡ＞
＜도식 XXⅢ＞
＜도식 XXⅣ＞
＜도식 XXⅤ＞
Claims (50)
- 하기 일반식 (Ⅰ)이 프로스타그란딘 E.
(상기시중, X는을 나타내고 : R1은 수소원자, 생리적으로 수용 가능한 염, 생리적으로 수용 가능한 보호기, C1~C4알킬, 벤질 또는 히드록시알킬을 나타내며 : R2는 수소원자 또는 메틸기를 나타내며 : R3는 히드록실, 메틸 또는 히드록시 메틸기를 나타내며 : R4및 R5는 각각 수소원자, 메틸기, 히드록실기 또는 할로겐원자를 나타내고(R4및 R5는 같거나 서로 다를 수 있다) : R6는 측쇄 또는 이중 결합을 가질 수 있는 C1~C9알킬기, 또는 알콕시 치환기를 갖는 C1~C9알킬기(C2~C3결합은 이중 결합일 수 있다)를 나타내며 : R1,R2,R4및 R5는 소수원자, R6는 n-부틸 및 R3는 히드록실인 경우는 제외한다).
- 제1항에 있어서, R4및/또는 R5가 할로겐인 프로스타그란딘 E.
- 제1항에 있어서, R4및/또는 R5가 플루오르 원자인 프로스타그란딘 E.
- 제1항에 있어서, R4및/또는 R5가 메틸기인 프로스타그란딘 E.
- 제1항에 있어서, R3가 메틸기인 프로스타그란딘 E.
- 제1항에 있어서, 그의 19위치에 메틸기를 갖는 프로스타그란딘 E.
- 제1항에 있어서, R6가 헥실기인 프로스타그란딘 E.
- 제1항에 있어서, R6가 이소펜틸기인 프로스타그란딘 E.
- 제1항에 있어서, R6가 펜틸-2S-기인 프로스타그란딘 E.
- 제1항에 있어서, α-사슬의 말단 위치의 카르복실기가 알킬기에 의해 에스테르화된 프로스타그란딘 E.
- 제1항에 있어서, 16-위치에 메틸기 또는 플루오르 원자를 갖는 13,14-디히드로-15-케토-PGE 또는 그의 알킬 에스테르인 프로스타그란딘 E.
- 제1항에 있어서, 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-메틸-PGE2또는 그의 알킬 에스테르인 프로스타그란딘 E.
- 제1항에 있어서, 13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-메틸-PGE1또는 그의 알킬 에스테르인 프로스타그란딘 E.
- 제1항에 있어서, 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGE2또는 그의 알킬 에스테르인 프로스타그란딘 E.
- 제1항에 있어서, 13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-플루오로-PGE1또는 그의 알킬 에스테르인 프로스타그란딘 E.
- 제1항에 있어서, 13,14-디히드로-15-케토-19-메틸-PGE2또는 그의 알킬 에스테르인 프로스타그란딘 E.
- 제1항에 있어서, 13,14-디히드로-6,15-디케토-19-메틸-PGE1또는 그의 알킬 에스테르인 프로스타그란딘 E.
- 제1항에 있어서, 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGE2또는 그의 알킬에스테르인 프로스타그란딘 E.
- 제1항에 있어서, 13,14-디히드로-15-케토-11-데히드록시-11R-메틸-PGE2또는 그의 알킬 에스테르인 프로스타그란딘 E.
- 제1항에 있어서, 13,14-디히드로-6,15-디케토-11-디히드록시-11R-메틸-PGE1또는 그의 알킬 에스테르인 프로스타그란딘 E.
- 제1항에 있어서, 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE2또는 그의 알킬 에스테르인 프로스타그란딘 E.
- 제1항에 있어서, 13,14-디히드로-15-케토--20-메틸-PGE1또는 그의 알킬 에스테르인 프로스타그란딘 E.
- 제1항에 있어서, 13,14-디히드로-15-케토-Δ2-PGE1또는 그의 알킬 에스테르인 프로스타그란딘 E.
- 제1항에 있어서, 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-20-메틸-PGE2또는 그의 알킬 에스테르인 프로스타그란딘 E.
- 제1항에 있어서, 13,14-디히드로-15-케토-5,6-데히드로-20-메톡시-PGE2또는 그의 알킬 에스테르인 프로스타그란딘 E.
- 하기 일반식(Ⅰ)의 프로스타그란딘 E를 함유한 항궤양 조성물.
(상기식중, X는
를 나타내고 ; R1은 수소원자, 생리적으로 수용 가능한 염, 생리적으로 수용가능한 보호기, C1~C4알킬, 벤질 또는 히드록시 알킬을 나타내며 ; R2는 수소원자 또는 메틸기를 나타내며 ; R3는 히드록실, 메틸 또는 히드록시메틸기를 나타내며 ; R4및 R5는 각각 수소원자, 메틸기, 히드록실기 또는 할로겐원자를 나타내고(R4및 R5는 같거나 서로 다를 수 있다) ; R6는 측쇄 또는 이중 결합을 가질 수 있는 C1~C9알킬기, 또는 알콕시 치환기를 갖는 C1~C9알킬기(C2~C3결합은 이중 결합일 수 있다)를 나타내며 ; R1,R2,R4및 R5는 수소원자, R6는 n-부틸 및 R3는 히드록실인 경우는 제외한다). - 제26항에 있어서, R4및/또는 R5는 할로겐인 항궤양 조성물.
- 제26항에 있어서, R4및/또는 R5는 플루오르원자인 항궤양 조성물.
- 제26항에 있어서, R4및/또는 R5는 메틸기인 항궤양 조성물.
- 제26항에 있어서, R3가 메틸기인 항궤양 조성물.
- 제26항에 있어서, 그의 19위치에 메틸기를 갖는 프로스타그란딘 E를 함유한 항궤양 조성물.
- 제26항에 있어서, R6가 헥실기인 항궤양 조성물.
- 제26항에 있어서, R6가 이소펜틸기인 항궤양 조성물.
- 제26항에 있어서, R6가 펜틸-2S-기인 항궤양 조성물.
- 제26항에 있어서,α-사슬의 말단 위치의 카르복실기가 알킬기에 의해 에스테르화된 프로스타그란딘 E를 함유한 항궤양 조성물.
- 제26항에 있어서, 프로스타그란딘 E가 16-위치에 메틸기 또는 플루오르원자를 갖는 13,14-디히드로-15-케토-PGEs 또는 그의 알킬 에스테르인 항궤양 조성물.
- 제26항에 있어서, 프로스타그란딘 E가 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-메틸-PGE2알킬 에스테르인 항궤양 조성물.
- 제26항에 있어서, 프로스타그란딘 E가 13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-메틸-PGE1알킬 에스테르인 항궤양 조성물.
- 제26항에 있어서, 프로스타그란딘 E가 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGE2또는 그의 알킬 에스테르인 항궤양 조성물.
- 제26항에 있어서, 프로스타그란딘 E가 13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-플루오로-PGE1또는 그의 알킬 에스테르인 항궤양 조성물.
- 제26항에 있어서, 프로스타그란딘 E가 13,14-디히드로-15-케토-19-메틸-PGE2또는 그의 알킬 에스테르인 항궤양 조성물.
- 제26항에 있어서, 프로스타그란딘 E가 13,14-디히드로-6,15-디케토-19-메틸-PGE2또는 그의 알킬 에스테르인 항궤양 조성물.
- 제26항에 있어서, 프로스타그란딘 E가 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGE2또는 그의 알킬 에스테르인 항궤양 조성물.
- 제26항에 있어서, 프로스타그란딘 E가 13,14-디히드로-15-케토-11-데히드록시-11R-메틸-PGE2또는 그의 알킬 에스테르인 항궤양 조성물.
- 제26항에 있어서, 프로스타그란딘 E가 13,14-디히드로-6,15-디케토-11-데히드록시-11R-메틸-PGE1또는 그의 알킬 에스테르인 항궤양 조성물.
- 제26항에 있어서, 프로스타그란딘 E가 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE2또는 그의 알킬 에스테르인 항궤양 조성물.
- 제26항에 있어서, 프로스타그란딘 E가 13,14-디히드로-15-케토-20-메틸-PGE1또는 그의 알킬 에스테르인 항궤양 조성물.
- 제26항에 있어서, 프로스타그란딘 E가 13,14-디히드로-15-케토-Δ2-PGE1또는 그의 알킬 에스테르인 항궤양 조성물.
- 제26항에 있어서, 프로스타그란딘 E가 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-20-메틸-PGE2또는 그의 알킬 에스테르인 항궤양 조성물.
- 제26항에 있어서, 프로스타그란딘 E가 13,14-디히드로-15-케토-5,6-데히드로-20-메톡시-PGE2또는 그의 알킬 에스테르인 항궤양 조성물.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62-18820 | 1987-01-28 | ||
| JP18820 | 1987-01-28 | ||
| JP1882087 | 1987-01-28 | ||
| JP65352 | 1987-03-18 | ||
| JP62-65352 | 1987-03-18 | ||
| JP6535287 | 1987-03-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR880008985A KR880008985A (ko) | 1988-09-13 |
| KR930006192B1 true KR930006192B1 (ko) | 1993-07-08 |
Family
ID=26355556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019880000702A KR930006192B1 (ko) | 1987-01-28 | 1988-01-28 | 프로스타그란딘 e 및 그를 함유한 항궤양제 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0284180B1 (ko) |
| KR (1) | KR930006192B1 (ko) |
| CA (1) | CA1323364C (ko) |
| DE (1) | DE3873797T2 (ko) |
| ES (1) | ES2043798T3 (ko) |
| GR (1) | GR3005677T3 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101456298B1 (ko) * | 2005-03-21 | 2014-11-03 | 수캄포 아게 | 염증성 장 질병, 암, 위식도역류병 또는 바렛식도 치료용 조성물 |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1324129C (en) * | 1987-04-30 | 1993-11-09 | Ryuzo Ueno | Prostaglandins of the f series |
| US5236907A (en) * | 1988-10-01 | 1993-08-17 | R-Tech Ueno Ltd. | Ocular hypotensive agents |
| ATE82499T1 (de) * | 1987-09-18 | 1992-12-15 | R Tech Ueno Ltd | Okulare hypotensivagenzien. |
| US6420422B1 (en) | 1987-09-18 | 2002-07-16 | Sucampo Pharmaceuticals, Inc. | Ocular hypotensive agents |
| JP2597629B2 (ja) | 1988-02-26 | 1997-04-09 | 株式会社 上野製薬応用研究所 | １３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジン類の安定化 |
| ATE122563T1 (de) * | 1989-07-27 | 1995-06-15 | Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk | Verwendung von 15-keto-prostansäure-derivaten zur herstellung eines medikaments für die verbesserung der ausscheidung des kaliumions. |
| US5234954A (en) * | 1989-07-27 | 1993-08-10 | K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Treatment of hyperlipidemia with 15-keto-prostaglandin compounds |
| CA2022372C (en) * | 1989-08-09 | 2000-05-02 | Ryuji Ueno | Improvement of excretion of nonprotein nitrogen into the intestine by prostanoic acid derivatives |
| CA2027814C (en) * | 1989-10-20 | 1996-07-30 | Ryuji Ueno | Treatment of hepatobiliary disease with 15-keto-prostaglandin compounds |
| US5254588A (en) * | 1989-11-22 | 1993-10-19 | Kabushikikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Treatment of pulmonary dysfunction with 15-ketoprostaglandin compounds |
| US5256696A (en) * | 1989-11-22 | 1993-10-26 | Kabushikikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Treatment of cardiac dysfunction with 15-ketoprostaglandin compounds |
| CA2030345C (en) * | 1989-11-22 | 1998-12-08 | Ryuji Ueno | Use of 15-keto-prostaglandin compound for improvement of encephalic function |
| CA2039420C (en) * | 1990-04-04 | 1996-12-10 | Ryuji Ueno | Treatment of cataract with 15-keto-prostaglandin compounds |
| CA2046069C (en) * | 1990-07-10 | 2002-04-09 | Ryuji Ueno | Treatment of inflammatory diseases with 15-keto-prostaglandin compounds |
| DE69213057T2 (de) * | 1991-03-14 | 1997-01-09 | R Tech Ueno Ltd | Stimulierung von Wundheilung mit 15-Keto-prostaglandinverbindungen |
| CA2150287C (en) * | 1994-06-03 | 2004-08-10 | Ryuji Ueno | Agent for treating hepato-biliary diseases |
| AU739343B2 (en) * | 1997-11-28 | 2001-10-11 | Sucampo Ag | Endothelin antagonist |
| BR0009520A (pt) | 1999-04-01 | 2002-06-11 | Esperion Therapeutics Inc | Composto, método para sintetizar o mesmo, composição, metódos para o tratramento ou prevenção, em um paciente, de doença cardiovascular, dislipidemia, dislipoproteinemia, distúrbio de metabolismo de glucose, doença de alzheimer, sìndrome x ou sìndrome metabólica, septicemia, distúrbio trombótico, distúrbio associado com receptor ativado por proliferador de peroxissoma, obesidade, pancreatite, hipertensão, doença renal, câncer, inflamação, impotência, para reduzir o teor de gordura de carne de gado bovino, e, para reduzir o teor de colesterol de ovos de aves |
| US7732487B2 (en) | 2001-11-19 | 2010-06-08 | Sucampo Ag | Method for treating a disease or condition responsive to opening of C1C-2 channel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3836578A (en) * | 1965-12-16 | 1974-09-17 | Kemiska Inst | Prostanoic acid derivatives |
| GB1476661A (en) * | 1974-05-13 | 1977-06-16 | American Cyanamid Co | Prostaglandins |
-
1988
- 1988-01-26 CA CA000557407A patent/CA1323364C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-28 DE DE8888300709T patent/DE3873797T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-28 KR KR1019880000702A patent/KR930006192B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 EP EP88300709A patent/EP0284180B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-28 ES ES88300709T patent/ES2043798T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-09-10 GR GR920402003T patent/GR3005677T3/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101456298B1 (ko) * | 2005-03-21 | 2014-11-03 | 수캄포 아게 | 염증성 장 질병, 암, 위식도역류병 또는 바렛식도 치료용 조성물 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3873797D1 (de) | 1992-09-24 |
| DE3873797T2 (de) | 1993-01-21 |
| EP0284180B1 (en) | 1992-08-19 |
| EP0284180A1 (en) | 1988-09-28 |
| ES2043798T3 (es) | 1994-01-01 |
| KR880008985A (ko) | 1988-09-13 |
| CA1323364C (en) | 1993-10-19 |
| GR3005677T3 (ko) | 1993-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR930006192B1 (ko) | 프로스타그란딘 e 및 그를 함유한 항궤양제 | |
| US5284858A (en) | Prostaglandins E and anti ulcers containing same | |
| US6265440B1 (en) | Prostaglandins E and anti ulcers containing same | |
| US5225439A (en) | Prostaglandins E and anti ulcers containing same | |
| KR930006202B1 (ko) | 프로스타글란딘 f류 | |
| KR930006201B1 (ko) | D 계열 프로스타글란딘, 및 그를 함유하는 정신안정제와 최면제 | |
| US4073934A (en) | Novel acetylenic prostaglandin analogs | |
| US5221763A (en) | Prostaglandins of the F series | |
| DD146594B3 (de) | Verfahren zur herstellung von prostanderivaten | |
| KR930001833B1 (ko) | 설사약 | |
| US4217360A (en) | Novel 1,3-benzodioxaneprostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| US4436934A (en) | Bicyclic prostaglandin analogs and method of synthesis | |
| US4004020A (en) | Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| JP2670521B2 (ja) | プロスタグランジン誘導体の合成方法 | |
| CA1091664A (en) | Prostaglandin derivatives | |
| US5359095A (en) | Method for synthesis of prostaglandin derivatives | |
| IE47549B1 (en) | Acetyleneprostaglandins and process for their production | |
| US4088775A (en) | 15-Ethylenedioxy-prostanoic acid derivatives and esters thereof and intermediates thereof | |
| US4351949A (en) | Bicyclic prostaglandin analogs and method of synthesis | |
| DK152750B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater | |
| JPH0688966B2 (ja) | プロスタグランジンｅ類およびそれを含む抗潰瘍剤 | |
| US4618696A (en) | 9-oxo-15α-hydroxy-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13,(E)-trienoates | |
| DD140745A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen prostaglandinen | |
| US4036832A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins | |
| US4792617A (en) | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienioc acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| G160 | Decision to publish patent application | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20070605 Year of fee payment: 15 |
|
| EXPY | Expiration of term |