JP2670521B2 - プロスタグランジン誘導体の合成方法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ある13,14−ジヒドロプロスタグランジン
同族体、特にプロスタグランジンEおよびFの13,14−
ジヒドロ−17−フェニルトリノル−同族体の合成に関す
るものである。17−フェニルPGF同族体は特に、早くか
ら、最小の眼の刺激および結膜の充血とともに、眼の低
血圧活性を示すことが見出されている。
同族体、特にプロスタグランジンEおよびFの13,14−
ジヒドロ−17−フェニルトリノル−同族体の合成に関す
るものである。17−フェニルPGF同族体は特に、早くか
ら、最小の眼の刺激および結膜の充血とともに、眼の低
血圧活性を示すことが見出されている。
プロスタグランジン誘導体は、眼内血圧を低下する薬
剤として非常に重要であることが見出されている。例え
ば、US4599353(Bito)、EP87103714.9(Bito)、EP344
235(Stjernschantz)およびEP364417(Stjernschant
z)を参照されたい。若干のプロスタグランジンおよび
誘導体の実際の有用性に関して、緑内障または眼高血圧
を治療する適当な薬剤としての制限要因は、結膜におけ
る表面刺激および血管拡張を起す化合物の性質である。
さらに、おそらく、プロスタグランジンは、角膜の知覚
神経に対する刺激作用を有している。すなわち、投与さ
れたプロスタグランジンの量が全く小量であるとき、す
なわち投与量が最高の血圧減少を達成するのに望ましい
投与量より低いときに、局所的な副作用が眼内において
起こる。すなわち、例えば、これらの理由で、最高の血
圧減少を与える量でPGF2α−1−イソプロピルエステ
ルを使用することは臨床的に不可能である。天然に存在
するオータコイドであるプロスタグランジンは、薬理学
的に非常に強力であり、そして知覚神経および血管の平
滑筋の両方に対して影響を与える。眼に対するPGF2α
およびそのエステルの投与により起る作用は、血圧減少
のほかに、刺激および充血(増大した血流)からなるの
で、現在臨床状態において使用することのできる投与量
は、必然的に非常に低い。PGF2αまたはそのエステル
を適用した場合に経験される刺激は、主に、眼の中の砂
だらけまたは眼の中に異物を有する感じからなり、これ
は普通流涙を伴なう。
剤として非常に重要であることが見出されている。例え
ば、US4599353(Bito)、EP87103714.9(Bito)、EP344
235(Stjernschantz)およびEP364417(Stjernschant
z)を参照されたい。若干のプロスタグランジンおよび
誘導体の実際の有用性に関して、緑内障または眼高血圧
を治療する適当な薬剤としての制限要因は、結膜におけ
る表面刺激および血管拡張を起す化合物の性質である。
さらに、おそらく、プロスタグランジンは、角膜の知覚
神経に対する刺激作用を有している。すなわち、投与さ
れたプロスタグランジンの量が全く小量であるとき、す
なわち投与量が最高の血圧減少を達成するのに望ましい
投与量より低いときに、局所的な副作用が眼内において
起こる。すなわち、例えば、これらの理由で、最高の血
圧減少を与える量でPGF2α−1−イソプロピルエステ
ルを使用することは臨床的に不可能である。天然に存在
するオータコイドであるプロスタグランジンは、薬理学
的に非常に強力であり、そして知覚神経および血管の平
滑筋の両方に対して影響を与える。眼に対するPGF2α
およびそのエステルの投与により起る作用は、血圧減少
のほかに、刺激および充血(増大した血流)からなるの
で、現在臨床状態において使用することのできる投与量
は、必然的に非常に低い。PGF2αまたはそのエステル
を適用した場合に経験される刺激は、主に、眼の中の砂
だらけまたは眼の中に異物を有する感じからなり、これ
は普通流涙を伴なう。
本発明者は、PCT特許出願WO 90/02553に記載されてい
るように、上述した問題の解決は、緑内障または眼高血
圧の治療にプロスタグランジンのある誘導体を使用する
ことにあるということを見出した。これらの誘導体にお
いては、オメガ鎖が芳香族環を含有する共通の特徴によ
り変性されている。該特許出願に開示されている化合物
の中で、13,14−ジヒドロPGF同族体、特に13,14−ジヒ
ドロ−17−フェニルトリノル−PGF2α同族体が、望ま
しくない副作用を有することなしに、IOPを低下させる
高度な選択性を有することが見出された。
るように、上述した問題の解決は、緑内障または眼高血
圧の治療にプロスタグランジンのある誘導体を使用する
ことにあるということを見出した。これらの誘導体にお
いては、オメガ鎖が芳香族環を含有する共通の特徴によ
り変性されている。該特許出願に開示されている化合物
の中で、13,14−ジヒドロPGF同族体、特に13,14−ジヒ
ドロ−17−フェニルトリノル−PGF2α同族体が、望ま
しくない副作用を有することなしに、IOPを低下させる
高度な選択性を有することが見出された。
これらの複雑な分子の合成は、複雑でありそしてかな
りな数の反応が必要である。それ故に、所望の化合物が
高収量で得られる上にさらに、それが治療において望ま
しくない副作用を起こす程に中間体および試薬残留物を
含有してはならないということが非常に重要である。本
発明によって、13,14−ジヒドロPGEおよびPGF同族体、
特にプロスタグランジンE2およびF2αの13,14−ジヒ
ドロ−17−フェニルトリノル−同族体を製造する有利な
方法が開発された。方法は、13,14−ジヒドロ−17−フ
ェニル−18,19,20−トリノル−PGE2またはPGF2αエス
テルまたはアミドを製造する反応スキームIおよびIIに
より説明される。
りな数の反応が必要である。それ故に、所望の化合物が
高収量で得られる上にさらに、それが治療において望ま
しくない副作用を起こす程に中間体および試薬残留物を
含有してはならないということが非常に重要である。本
発明によって、13,14−ジヒドロPGEおよびPGF同族体、
特にプロスタグランジンE2およびF2αの13,14−ジヒ
ドロ−17−フェニルトリノル−同族体を製造する有利な
方法が開発された。方法は、13,14−ジヒドロ−17−フ
ェニル−18,19,20−トリノル−PGE2またはPGF2αエス
テルまたはアミドを製造する反応スキームIおよびIIに
より説明される。
以下の定義が、反応スキーム、ならびに明細書および
特許請求の範囲において使用される。
特許請求の範囲において使用される。
Rは、芳香族環上の水素または1個または2個以上の
ハロゲン、ヒドロキシル、シアナイド、アルキル(好ま
しくは1〜4個の炭素原子)、ヒドロキシアルキル、ト
リフルオロメチル、芳香族またはヘテロ芳香族環置換分
である。
ハロゲン、ヒドロキシル、シアナイド、アルキル(好ま
しくは1〜4個の炭素原子)、ヒドロキシアルキル、ト
リフルオロメチル、芳香族またはヘテロ芳香族環置換分
である。
R1およびR2は、それぞれ水素、アルキル(好適には1
〜4個の炭素原子)、ヒドロキシル、ハロゲンまたはヒ
ドロキシアルキル置換分である。
〜4個の炭素原子)、ヒドロキシル、ハロゲンまたはヒ
ドロキシアルキル置換分である。
R3は、O−アルキルまたはN(アルキル)でありそし
てnは、1〜10、好ましくは1〜5、そして特に1、
2、または3の範囲におけるような整数である。
てnは、1〜10、好ましくは1〜5、そして特に1、
2、または3の範囲におけるような整数である。
Pは、保護基、例えばテトラヒドロピランエーテル、
トリメチルシリルエーテル、t−ブチルジメチルシリル
エーテル、p−フェニルアセテートエステルなどであ
る。
トリメチルシリルエーテル、t−ブチルジメチルシリル
エーテル、p−フェニルアセテートエステルなどであ
る。
望ましくない副作用を起すことなしに眼内血圧を低下
するために使用される官能的に同様な誘導体を与える他
の置換分も、勿論本発明の範囲に含まれる。
するために使用される官能的に同様な誘導体を与える他
の置換分も、勿論本発明の範囲に含まれる。
本明細書において使用される点線 は置換分が分子の面の下方に配置していることを示し、
三角形 は分子の面の上方の配置を示しそして波線 は分子の上方および下方にある置換分を示す。
三角形 は分子の面の上方の配置を示しそして波線 は分子の上方および下方にある置換分を示す。
反応スキームは、上述したように、PGFのイソプロピ
ルエステルの合成を示す。しかしながら、何れの構造的
同族体もこの方法により製造することができるというこ
とは容易に理解される。このような同族体は、PGFおよ
びPGEの他のアルキルエステルまたはジエステルならび
にアミドを包含するが、これらに限定されるものではな
い。
ルエステルの合成を示す。しかしながら、何れの構造的
同族体もこの方法により製造することができるというこ
とは容易に理解される。このような同族体は、PGFおよ
びPGEの他のアルキルエステルまたはジエステルならび
にアミドを包含するが、これらに限定されるものではな
い。
13,14−ジヒドロ−17−フェニルPGF同族体を製造する
本発明の方法においては、式1に相当する二環式ラクト
ンである商業的に入手できる−(−)コレイスラクトン
(Coreys lactone)(4)を使用する。ジメトキシエタ
ン(DME)中のジシクロヘキシルカルボジイミド(DC
C)、ジメチルスルホキシド(DMSO)および燐酸を使用
して、Pfitzner Moffatt(5)により報告されている変
形法を使用して、ラクトン1の第1アルコールをおだや
かな酸化剤で酸化してアルデヒド2を得る。このもの
を、さらに、単離することなしに、Emmon−Horner法を
使用してジメチル−2−オキソ−4−フェニルブチルホ
スホネートと反応させて化合物3を得る。得られた結晶
性α,β−不飽和ケトンを、−120℃でトリ−sec−ブチ
ル硼水素化物(6)(リチウムセレクトリド)で立体選
択的に還元してR−異性体以上の70%のS.ヒドロキシル
異性体を得る。またはこのようにする代わりに、−78℃
でメタノール中で塩化セリウムの存在下硼水素化ナトリ
ウム(7)で不飽和ケトンを低選択的に還元する。エピ
マーを、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより分離して50%の収率で化合物4を得る。フ
ェニルベンゾイル基を、メタノールのような適当な溶剤
中で例えば炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムを使用
する塩基性加水分解により除去して、化合物6を得る。
化合物4におけるアリル性アルコールは、パラジウム触
媒上の二重結合の水素添加によって脱酸素化されそして
酸素の喪失は、約30%で二重結合飽和とともに起ること
が見出された。それ故に、ヒドロキシル基を保護基、例
えばテトラヒドロピランで保護して化合物7を得ること
が必要である。この化合物7を、THFまたはエタノール
のような適当な溶剤中でPd−CまたはPtのような触媒を
使用して水素雰囲気下で還元して、定量的収率で化合物
8を得る。−78℃でトルエン中でビステトラヒドロピラ
ニルエーテルをジイソブチルアルミニウム水素化物で処
理して、定量的収率でラクトール9を得、次いで(4−
カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロマイ
ドおよびナトリウムメチルスルフィニルメチドとのウィ
チッヒ反応により酸10を得る。この化合物を、単離する
ことなしに、沃化イソプロピルおよびDBUと反応させて
式11に相当するエステルを得る。この化合物を、単離し
そしてエタノール中でピリジニウム−4−トルエンスル
ホネートで処理してテトラヒドロピラニル保護基を除去
し、最終の所望の生成物12を得る。
本発明の方法においては、式1に相当する二環式ラクト
ンである商業的に入手できる−(−)コレイスラクトン
(Coreys lactone)(4)を使用する。ジメトキシエタ
ン(DME)中のジシクロヘキシルカルボジイミド(DC
C)、ジメチルスルホキシド(DMSO)および燐酸を使用
して、Pfitzner Moffatt(5)により報告されている変
形法を使用して、ラクトン1の第1アルコールをおだや
かな酸化剤で酸化してアルデヒド2を得る。このもの
を、さらに、単離することなしに、Emmon−Horner法を
使用してジメチル−2−オキソ−4−フェニルブチルホ
スホネートと反応させて化合物3を得る。得られた結晶
性α,β−不飽和ケトンを、−120℃でトリ−sec−ブチ
ル硼水素化物(6)(リチウムセレクトリド)で立体選
択的に還元してR−異性体以上の70%のS.ヒドロキシル
異性体を得る。またはこのようにする代わりに、−78℃
でメタノール中で塩化セリウムの存在下硼水素化ナトリ
ウム(7)で不飽和ケトンを低選択的に還元する。エピ
マーを、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより分離して50%の収率で化合物4を得る。フ
ェニルベンゾイル基を、メタノールのような適当な溶剤
中で例えば炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムを使用
する塩基性加水分解により除去して、化合物6を得る。
化合物4におけるアリル性アルコールは、パラジウム触
媒上の二重結合の水素添加によって脱酸素化されそして
酸素の喪失は、約30%で二重結合飽和とともに起ること
が見出された。それ故に、ヒドロキシル基を保護基、例
えばテトラヒドロピランで保護して化合物7を得ること
が必要である。この化合物7を、THFまたはエタノール
のような適当な溶剤中でPd−CまたはPtのような触媒を
使用して水素雰囲気下で還元して、定量的収率で化合物
8を得る。−78℃でトルエン中でビステトラヒドロピラ
ニルエーテルをジイソブチルアルミニウム水素化物で処
理して、定量的収率でラクトール9を得、次いで(4−
カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロマイ
ドおよびナトリウムメチルスルフィニルメチドとのウィ
チッヒ反応により酸10を得る。この化合物を、単離する
ことなしに、沃化イソプロピルおよびDBUと反応させて
式11に相当するエステルを得る。この化合物を、単離し
そしてエタノール中でピリジニウム−4−トルエンスル
ホネートで処理してテトラヒドロピラニル保護基を除去
し、最終の所望の生成物12を得る。
ビステトラヒドロピラニルエーテル11を、ジクロロメ
タン中でアルミナ上に吸着されたピリジニウムクロロク
ロメート(9)で処理して相当するPGE同族体21を得そ
してこの化合物を単離しそしてエタノール中でピリジニ
ウム−4−トルエンスルホネートで処理して17−フェニ
ル−18,19,20−トリノル−PGE2イソプロピルエステル22
を得る。
タン中でアルミナ上に吸着されたピリジニウムクロロク
ロメート(9)で処理して相当するPGE同族体21を得そ
してこの化合物を単離しそしてエタノール中でピリジニ
ウム−4−トルエンスルホネートで処理して17−フェニ
ル−18,19,20−トリノル−PGE2イソプロピルエステル22
を得る。
脱酸素化は、また、エタノールのような適当な溶剤中
でPd−CまたはPtのような触媒と混合したアルカリ金属
塩、例えば亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムを使
用して、非常に減少される。好ましくは、エタノール中
でPd−Cおよび5%の亜硝酸ナトリウムを使用して、水
素雰囲気下で還元して、良好な収率で化合物23を得る。
化合物23を単離しそして−70℃〜−75℃でジイソブチル
アルミニウム水素化物と反応させて、良好な収率でラク
トール24を得る。この化合物を、さらに、単離すること
なしに、メタノール中で炭酸カリウムと反応させて化合
物25を得る。この化合物を、溶離剤として酢酸エチル:
アセトン(4:1)を使用してシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理することにより精製し、次いで4−カルボ
キシルブチル−トリフェニルホスホニウムブロマイドお
よびナトリウムメチルスルフィニルメチドとのウィチッ
ヒ反応を行って、プロスタグランジン酸26を得る。この
化合物を、単離することなしに、さらに、沃化イソプロ
ピルおよびDBUと反応させて相当するエステルを得、こ
の化合物を、酢酸エチル:クロロホルム(1:1)および
イソプロパノール:イソプロピルエーテル(1:3)を使
用してシリカゲル上で2回クロマトグラフィー処理して
純粋な所望の生成物を得る。
でPd−CまたはPtのような触媒と混合したアルカリ金属
塩、例えば亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムを使
用して、非常に減少される。好ましくは、エタノール中
でPd−Cおよび5%の亜硝酸ナトリウムを使用して、水
素雰囲気下で還元して、良好な収率で化合物23を得る。
化合物23を単離しそして−70℃〜−75℃でジイソブチル
アルミニウム水素化物と反応させて、良好な収率でラク
トール24を得る。この化合物を、さらに、単離すること
なしに、メタノール中で炭酸カリウムと反応させて化合
物25を得る。この化合物を、溶離剤として酢酸エチル:
アセトン(4:1)を使用してシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理することにより精製し、次いで4−カルボ
キシルブチル−トリフェニルホスホニウムブロマイドお
よびナトリウムメチルスルフィニルメチドとのウィチッ
ヒ反応を行って、プロスタグランジン酸26を得る。この
化合物を、単離することなしに、さらに、沃化イソプロ
ピルおよびDBUと反応させて相当するエステルを得、こ
の化合物を、酢酸エチル:クロロホルム(1:1)および
イソプロパノール:イソプロピルエーテル(1:3)を使
用してシリカゲル上で2回クロマトグラフィー処理して
純粋な所望の生成物を得る。
したがって、本発明は、中間体化合物 の二重結合を、アルカリ性アルコールの脱酸素化なしに
水素添加して中間体化合物 (式中、R、R1、R2およびPは上述した意義を有す)の
1種を得る工程からなる13,14−ジヒドロ−17−フェニ
ル−18,19,20−トリノル−PGEおよびPGF誘導体の製法に
関するものである。
水素添加して中間体化合物 (式中、R、R1、R2およびPは上述した意義を有す)の
1種を得る工程からなる13,14−ジヒドロ−17−フェニ
ル−18,19,20−トリノル−PGEおよびPGF誘導体の製法に
関するものである。
本発明の好ましい実施化においては、完全な反応は反
応スキームIまたはIIの何れかの反応により実施され
る。
応スキームIまたはIIの何れかの反応により実施され
る。
本発明を、さらに以下の実施例によって説明する。こ
れらの実施例は、一般反応スキームIおよびIIに関して
行われそしてこれらの実施例の特定の化合物において、
置換分R1、R2およびR3は、それぞれ水素であり、R3はO
−イソプロピルであり、フェニル環は置換されておらず
(R=H)そしてn=1である。
れらの実施例は、一般反応スキームIおよびIIに関して
行われそしてこれらの実施例の特定の化合物において、
置換分R1、R2およびR3は、それぞれ水素であり、R3はO
−イソプロピルであり、フェニル環は置換されておらず
(R=H)そしてn=1である。
3,14−ジヒドロ−17−フェニル−18,19,20−トリノル
−PGF2α−イソプロピルエステルの製造(スキーム
I) 工程a 1−(S)−2−オキサ−3−オキソ−6R−ホルミル−
7R−(4−フェニルベンゾイルオキシ)シス−ビシクロ
−〔3.3.0〕−オクタン2の製造 アルコール1(20g、56.8ミリモル)、DCC(35.1g、1
70.0ミリモル)、DMSO(35.5g、454ミリモル)およびDM
E(80ml)の混合物、周囲温度で窒素下で5分機械的に
攪拌しそしてその後、オルト燐酸85%(3.3g、28.4ミリ
モル)を一度に加える。2時間攪拌した後、この温度で
反応は完了する(TLC監視)。得られた沈殿を濾去しそ
してDMEで洗浄して不安定なアルデヒド2を得る。Rf=
0.32(シリカゲル、EtOAc:トルエン2:1)。
−PGF2α−イソプロピルエステルの製造(スキーム
I) 工程a 1−(S)−2−オキサ−3−オキソ−6R−ホルミル−
7R−(4−フェニルベンゾイルオキシ)シス−ビシクロ
−〔3.3.0〕−オクタン2の製造 アルコール1(20g、56.8ミリモル)、DCC(35.1g、1
70.0ミリモル)、DMSO(35.5g、454ミリモル)およびDM
E(80ml)の混合物、周囲温度で窒素下で5分機械的に
攪拌しそしてその後、オルト燐酸85%(3.3g、28.4ミリ
モル)を一度に加える。2時間攪拌した後、この温度で
反応は完了する(TLC監視)。得られた沈殿を濾去しそ
してDMEで洗浄して不安定なアルデヒド2を得る。Rf=
0.32(シリカゲル、EtOAc:トルエン2:1)。
工程b 1−(S)−2−オキサ−3−オキソ−6R−〔3−オキ
ソ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル〕−7R−
(4−フェニルベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ−
〔3.3.0〕−オクタン3の製造 窒素下でDME(150ml)中のNaH(2.2g、74ミリモル)
(n−ペンタンで洗浄して鉱油を除去。80%)の懸濁液
に、DME(50ml)中のCorey等により記載されている方法
〔8〕により製造したジメチル−2−オキソ−4−フェ
ニルブチルホスホネート(20.9g、81.6ミリモル)を滴
加しそして室温で1時間機械的に攪拌する。次に、混合
物を−10℃に冷却しそして粗製アルデヒド2の溶液を滴
加する。0℃で15分および室温で1時間〔TLC監視〕
後、反応混合物を氷酢酸で中和し、溶剤を除去しそして
残留物に酢酸エチル(150ml)を加え、水(50ml)およ
び食塩水(50ml)で洗浄する。有機層を無水の硫酸ナト
リウム上で乾燥する。次に、溶剤を真空除去しそして得
られた白色の沈殿を濾過しそして冷エーテルで洗浄す
る。標記化合物3は、結晶性の物質である。融点13413
5.5℃。収量=28g(63%)。Rf=0.55(シリカゲル、Et
OAc:トルエン2:1)。▲〔α〕20 D▼=−116(CH3CN、C
=1.26)。
ソ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル〕−7R−
(4−フェニルベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ−
〔3.3.0〕−オクタン3の製造 窒素下でDME(150ml)中のNaH(2.2g、74ミリモル)
(n−ペンタンで洗浄して鉱油を除去。80%)の懸濁液
に、DME(50ml)中のCorey等により記載されている方法
〔8〕により製造したジメチル−2−オキソ−4−フェ
ニルブチルホスホネート(20.9g、81.6ミリモル)を滴
加しそして室温で1時間機械的に攪拌する。次に、混合
物を−10℃に冷却しそして粗製アルデヒド2の溶液を滴
加する。0℃で15分および室温で1時間〔TLC監視〕
後、反応混合物を氷酢酸で中和し、溶剤を除去しそして
残留物に酢酸エチル(150ml)を加え、水(50ml)およ
び食塩水(50ml)で洗浄する。有機層を無水の硫酸ナト
リウム上で乾燥する。次に、溶剤を真空除去しそして得
られた白色の沈殿を濾過しそして冷エーテルで洗浄す
る。標記化合物3は、結晶性の物質である。融点13413
5.5℃。収量=28g(63%)。Rf=0.55(シリカゲル、Et
OAc:トルエン2:1)。▲〔α〕20 D▼=−116(CH3CN、C
=1.26)。
1H−NMR(CDCl3/TMS):δ=2.9(m,8H),5.1(t,1
H),5.3(9,1H),6.2(d,1H),6.7(dd,1H),7.1〜7.6
(m,10H),8.1(d,4H)。
H),5.3(9,1H),6.2(d,1H),6.7(dd,1H),7.1〜7.6
(m,10H),8.1(d,4H)。
工程c(2つの方法AおよびBを示す) 1−(S)−2−オキサ−3−オキソ−6R−〔3S−ヒド
ロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル〕−
7R−(4−フェニルベンゾイルオキシ)シス−ビシクロ
−〔3.3.0〕−オクタン4の製造 方法A 窒素下で−120℃のTHF:エーテル(1:1、30ml)中のト
リ−sec−ブチル硼水素化物(0.5g、13.55ミリモル)の
攪拌溶液に、−78℃に冷却したエノン(5g、10.325ミリ
モル)の溶液を滴加する。1時間(TLC監視)後、反応
混合物を飽和塩化アンモニウムの添加により反応停止す
る。温度を±0℃上昇し、水を加えそして混合物を、分
離漏斗に移し、酢酸エチル(50ml)でうすめそして食塩
水(25ml)で洗浄する。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濃
縮し次にフラッシュカラムクロマトグラフィー処理(シ
リカゲル、酢酸エチル)して白色の結晶生成物として4
を得る。収量3g(60%)。Rf=0.5(シリカゲル、EtOA
c)。▲〔α〕20 D▼=−101.59(CH3CN、C=0.69)。
ロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル〕−
7R−(4−フェニルベンゾイルオキシ)シス−ビシクロ
−〔3.3.0〕−オクタン4の製造 方法A 窒素下で−120℃のTHF:エーテル(1:1、30ml)中のト
リ−sec−ブチル硼水素化物(0.5g、13.55ミリモル)の
攪拌溶液に、−78℃に冷却したエノン(5g、10.325ミリ
モル)の溶液を滴加する。1時間(TLC監視)後、反応
混合物を飽和塩化アンモニウムの添加により反応停止す
る。温度を±0℃上昇し、水を加えそして混合物を、分
離漏斗に移し、酢酸エチル(50ml)でうすめそして食塩
水(25ml)で洗浄する。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濃
縮し次にフラッシュカラムクロマトグラフィー処理(シ
リカゲル、酢酸エチル)して白色の結晶生成物として4
を得る。収量3g(60%)。Rf=0.5(シリカゲル、EtOA
c)。▲〔α〕20 D▼=−101.59(CH3CN、C=0.69)。
1H−NMR(CDCl3/TMS):δ=4.1(9,1H),5.05(m,1
H),5.3(9,1H),7.1〜7.6(m,10H),8.1(d,4H)。
H),5.3(9,1H),7.1〜7.6(m,10H),8.1(d,4H)。
方法B 窒素下で−78℃のメタノール(30ml)およびジクロロ
メタン(15ml)中のエノン(5g、10.3ミリモル)および
塩化第一セリウム七水和物(1.55g、4ミリモル)の攪
拌溶液に、硼水素化ナトリウム(0.24g、6.3ミリモル)
を小量ずつ加える。30分(TLC監視)後、反応混合物を
飽和塩化アンモニウムの添加により反応停止し、そして
次に、酢酸エチル(50ml)で抽出し、無水の硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発し次にフラッシュクロマトグラフ
ィー処理(シリカゲル酢酸エチル)して、白色の結晶性
生成物として4を得る。融点128.2〜129℃。収量1.7g
(37%)。
メタン(15ml)中のエノン(5g、10.3ミリモル)および
塩化第一セリウム七水和物(1.55g、4ミリモル)の攪
拌溶液に、硼水素化ナトリウム(0.24g、6.3ミリモル)
を小量ずつ加える。30分(TLC監視)後、反応混合物を
飽和塩化アンモニウムの添加により反応停止し、そして
次に、酢酸エチル(50ml)で抽出し、無水の硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発し次にフラッシュクロマトグラフ
ィー処理(シリカゲル酢酸エチル)して、白色の結晶性
生成物として4を得る。融点128.2〜129℃。収量1.7g
(37%)。
工程d 1−(S)−2−オキサ−3−オキソ−6R−〔3S−ヒド
ロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル〕−
7R−ヒドロキシ−シス−ビシクロ−〔3.3.0〕−オクタ
ン6の製造 メタノール(100ml)中のラクトン4(9.8g、20.0ミ
リモル)の溶液に、炭酸カリウム(1.7g、12ミリモル)
を加えそして周囲温度で3時間攪拌する(TLC監視)。
混合物を、1N HCl(40ml)で中和しそして生成物を酢酸
エチル(2×50ml)で抽出する。有機相を乾燥(Na2S
O4)しそして次に蒸発乾固する。粗製生成物を、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー処理(シリカゲル、酢酸
エチル:アセトン1:1)する。標記化合物6を、無色の
油として得る。収量=4.9g(85%)。▲〔α〕20 D▼=
−20.48(CH3CN、C=2.5)。Rf=0.31(シリカゲル、E
tOAc)。
ロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル〕−
7R−ヒドロキシ−シス−ビシクロ−〔3.3.0〕−オクタ
ン6の製造 メタノール(100ml)中のラクトン4(9.8g、20.0ミ
リモル)の溶液に、炭酸カリウム(1.7g、12ミリモル)
を加えそして周囲温度で3時間攪拌する(TLC監視)。
混合物を、1N HCl(40ml)で中和しそして生成物を酢酸
エチル(2×50ml)で抽出する。有機相を乾燥(Na2S
O4)しそして次に蒸発乾固する。粗製生成物を、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー処理(シリカゲル、酢酸
エチル:アセトン1:1)する。標記化合物6を、無色の
油として得る。収量=4.9g(85%)。▲〔α〕20 D▼=
−20.48(CH3CN、C=2.5)。Rf=0.31(シリカゲル、E
tOAc)。
1H−NMR(CDCl3/TMS):δ=1.9(m,2H),2.7(m,4
H),3.9(9,1H),4.1(m,1H),4.9(m,1H),5.5(m,1
H),5.6(m,1H),7.2(m,5H)。
H),3.9(9,1H),4.1(m,1H),4.9(m,1H),5.5(m,1
H),5.6(m,1H),7.2(m,5H)。
工程e 1−(S)−2−オキサ−3−オキソ−6R−〔3S−(2
−テトラヒドロピラニルオキシ)−5−フェニル−1−
トランス−ペンテニル〕−7R−(2−テトラヒドロピラ
ニルオキシ)−シス−ビシクロ−〔3.3.0〕−オクタン
7の製造 窒素下でジクロロメタン(50ml)中のアルコール6
(3.3g、11.6ミリモル)およびジヒドロピラン(4.4g、
52ミリモル)の攪拌溶液に、ピリジニウム−4−トルエ
ンスルホネート(0.3g、1.15ミリモル)を加える。混合
物を、室温で16時間放置し(TLC監視)、溶液を、メタ
ノール(10ml)で反応停止し、次に溶剤を真空除去す
る。残留物を、エーテル(100ml)でうすめ、分離漏斗
に移しそして食塩水(30ml)で洗浄する。有機相を乾燥
(Na2SO4)する。真空濃縮をすると、7が無色の油とし
て得られる。このものは、直接次の工程に使用する。Rf
=0.57(シリカゲル、エーテル)。
−テトラヒドロピラニルオキシ)−5−フェニル−1−
トランス−ペンテニル〕−7R−(2−テトラヒドロピラ
ニルオキシ)−シス−ビシクロ−〔3.3.0〕−オクタン
7の製造 窒素下でジクロロメタン(50ml)中のアルコール6
(3.3g、11.6ミリモル)およびジヒドロピラン(4.4g、
52ミリモル)の攪拌溶液に、ピリジニウム−4−トルエ
ンスルホネート(0.3g、1.15ミリモル)を加える。混合
物を、室温で16時間放置し(TLC監視)、溶液を、メタ
ノール(10ml)で反応停止し、次に溶剤を真空除去す
る。残留物を、エーテル(100ml)でうすめ、分離漏斗
に移しそして食塩水(30ml)で洗浄する。有機相を乾燥
(Na2SO4)する。真空濃縮をすると、7が無色の油とし
て得られる。このものは、直接次の工程に使用する。Rf
=0.57(シリカゲル、エーテル)。
工程f 1−(S)−2−オキサ−3−オキソ−6R−〔3R−(2
−テトラヒドロピラニルオキシ)−5−フェニル−1−
ペンチル〕−7R−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)
−シス−ビシクロ−〔3.3.0〕−オクタン8の製造 上記ラクトン7(5.5g、11.7ミリモル)を、THF(100
ml)に溶解しそしてPd−C触媒(2.1g)の存在下におい
て窒素雰囲気下で4時間攪拌する(TLC監視)。セライ
ト床を通して濾過し次いで濃縮して無色の油として純粋
な8を得、このものを、直接次の工程に使用する。収量
5.3g(97%)。Rf=0.55(シリカゲル、EtOAc)。
−テトラヒドロピラニルオキシ)−5−フェニル−1−
ペンチル〕−7R−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)
−シス−ビシクロ−〔3.3.0〕−オクタン8の製造 上記ラクトン7(5.5g、11.7ミリモル)を、THF(100
ml)に溶解しそしてPd−C触媒(2.1g)の存在下におい
て窒素雰囲気下で4時間攪拌する(TLC監視)。セライ
ト床を通して濾過し次いで濃縮して無色の油として純粋
な8を得、このものを、直接次の工程に使用する。収量
5.3g(97%)。Rf=0.55(シリカゲル、EtOAc)。
1H−NMR(CDCl3/TMS):δ=4.6(m,1H),4.9(m,1
H),7.2(m,5H)。
H),7.2(m,5H)。
工程g 1−(S)−2−オキサ−3−ヒドロキシ−6R−〔3R−
(2−テトラヒドロピラニルオキシ)−5−フェニル−
1−ペンチル〕−7R−(2−テトラヒドロピラニルオキ
シ)−シス−ビシクロ−〔3.3.0〕−オクタン9の製造 −78℃の乾燥トルエン(60ml)中の上記ラクトン8
(5.5g、11.7ミリモル)の攪拌溶液に、ジイソブチルア
ルミニウム水素化物の溶液(トルエン中1.5M、2.0g、1
4.0ミリモル)を滴加する。2時間攪拌(TLC監視)した
後、反応混合物をメタノール(60ml)の添加により反応
停止する。温度を、室温に上昇しそして攪拌を3〜4時
間つづける。濾過後、濾液を真空濃縮する。相当するラ
クトール9が無色の油として得られる。収量3.8g(76
%)。Rf=0.42(シリカゲル、EtOAc)。
(2−テトラヒドロピラニルオキシ)−5−フェニル−
1−ペンチル〕−7R−(2−テトラヒドロピラニルオキ
シ)−シス−ビシクロ−〔3.3.0〕−オクタン9の製造 −78℃の乾燥トルエン(60ml)中の上記ラクトン8
(5.5g、11.7ミリモル)の攪拌溶液に、ジイソブチルア
ルミニウム水素化物の溶液(トルエン中1.5M、2.0g、1
4.0ミリモル)を滴加する。2時間攪拌(TLC監視)した
後、反応混合物をメタノール(60ml)の添加により反応
停止する。温度を、室温に上昇しそして攪拌を3〜4時
間つづける。濾過後、濾液を真空濃縮する。相当するラ
クトール9が無色の油として得られる。収量3.8g(76
%)。Rf=0.42(シリカゲル、EtOAc)。
工程h 13,14−ジヒドロ−17−フェニル−18,19,20−トリノル
−PGF2α 10の製造 水素化ナトリウムおよびDMSOから新しく製造したナト
リウムメチルスルフィニルメチド(4.1g、40.9ミリモ
ル)を、DMSO(40ml)中の4−カルボキシブチルトリフ
ェニルホスホニウムブロマイド(5.5g、20.5ミリモル)
の溶液に滴加する。イリドの得られた赤色の溶液に、DM
SO(15ml)中のラクトール9(2.3g、5.9ミリモル)の
溶液に滴加しそして混合物を1時間攪拌する(TLC監
視)。反応混合物を、氷水(50ml)でうすめ、1N HCl
で酸性にしそして酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥
(Na2SO4)し次に真空濃縮して僅かに黄色の油として10
を得る。このものは、直接次の工程に使用する。Rf=0.
38(シリカゲル、EtOAc)。
−PGF2α 10の製造 水素化ナトリウムおよびDMSOから新しく製造したナト
リウムメチルスルフィニルメチド(4.1g、40.9ミリモ
ル)を、DMSO(40ml)中の4−カルボキシブチルトリフ
ェニルホスホニウムブロマイド(5.5g、20.5ミリモル)
の溶液に滴加する。イリドの得られた赤色の溶液に、DM
SO(15ml)中のラクトール9(2.3g、5.9ミリモル)の
溶液に滴加しそして混合物を1時間攪拌する(TLC監
視)。反応混合物を、氷水(50ml)でうすめ、1N HCl
で酸性にしそして酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥
(Na2SO4)し次に真空濃縮して僅かに黄色の油として10
を得る。このものは、直接次の工程に使用する。Rf=0.
38(シリカゲル、EtOAc)。
工程i 11,15−ビステトラヒドロピラニルオキシ−13,14−ジヒ
ドロ−17−フェニル−18,19,20−トリノル−PGF2α−
イソプロピルエステル11の製造 ±0℃のアセトン(25ml)中の粗製生成物10(3.27
g、5.9ミリモル)の攪拌溶液に、DBU(6.25g、41.0ミリ
モル)を滴加しそして混合物を室温に加温し、次いで連
続的に4時間攪拌しながら沃化イソプロピル(7.3g、3
5.2ミリモル)を滴加する(TLC監視)。混合物を、分離
漏斗に移し、エーテル(100ml)でうすめ、食塩水(30m
l)、クエン酸(3%)(2×25ml)および炭酸水素ナ
トリウム(5%)(2×25ml)で洗浄し、乾燥(Na2S
O4)し次に蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー処理(シリカゲル、エーテル)後、相当するエステ
ル11を無色の油として得る。収量=2.0g(57%)。Rf=
0.58(シリカゲル、エーテル)。
ドロ−17−フェニル−18,19,20−トリノル−PGF2α−
イソプロピルエステル11の製造 ±0℃のアセトン(25ml)中の粗製生成物10(3.27
g、5.9ミリモル)の攪拌溶液に、DBU(6.25g、41.0ミリ
モル)を滴加しそして混合物を室温に加温し、次いで連
続的に4時間攪拌しながら沃化イソプロピル(7.3g、3
5.2ミリモル)を滴加する(TLC監視)。混合物を、分離
漏斗に移し、エーテル(100ml)でうすめ、食塩水(30m
l)、クエン酸(3%)(2×25ml)および炭酸水素ナ
トリウム(5%)(2×25ml)で洗浄し、乾燥(Na2S
O4)し次に蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー処理(シリカゲル、エーテル)後、相当するエステ
ル11を無色の油として得る。収量=2.0g(57%)。Rf=
0.58(シリカゲル、エーテル)。
IR(neat)=V=3521,2939,2870,2327,1730,1685,14
54,1352,1246,1201,1111,1024。
54,1352,1246,1201,1111,1024。
1H−NMR(CDCl3/TMS):δ=4.6(m,1H),5.0(m,2
H),5.4(m,2H),7.2(m,5H)。
H),5.4(m,2H),7.2(m,5H)。
工程j 13,14−ジヒドロ−17−フェニル−18,19,20−トリノル
−PGF2αイソプロピルエステル12の製造 エタノール(25ml)中の上記エステル11(1.97g、3.2
5ミリモル)の攪拌溶液に、ピリジニウム−4−トルエ
ンスルホネート(0.1g、0.33ミリモル)を加えそして混
合物を3時間にわたり50℃に加温する。この時間におい
て反応は完了する(TLC監視)。混合物を真空濃縮し、
残留物を、酢酸エチル(40ml)でうすめ、水(20ml)お
よびそれから食塩水(20ml)で洗浄する。有機層を乾燥
しそしてフラッシュクロマトグラフィー処理(シリカゲ
ル、酢酸エチル)後、純粋な生成物12を無色の油として
得る。収量1.1g(78%)。Rf=0.24(シリカゲル、EtOA
c)。▲〔α〕20 D▼=+42.32(CH3CN、C=0.6)。
−PGF2αイソプロピルエステル12の製造 エタノール(25ml)中の上記エステル11(1.97g、3.2
5ミリモル)の攪拌溶液に、ピリジニウム−4−トルエ
ンスルホネート(0.1g、0.33ミリモル)を加えそして混
合物を3時間にわたり50℃に加温する。この時間におい
て反応は完了する(TLC監視)。混合物を真空濃縮し、
残留物を、酢酸エチル(40ml)でうすめ、水(20ml)お
よびそれから食塩水(20ml)で洗浄する。有機層を乾燥
しそしてフラッシュクロマトグラフィー処理(シリカゲ
ル、酢酸エチル)後、純粋な生成物12を無色の油として
得る。収量1.1g(78%)。Rf=0.24(シリカゲル、EtOA
c)。▲〔α〕20 D▼=+42.32(CH3CN、C=0.6)。
IR(neat)=V=3387,3060,3024,2978,2932,2863,23
61,2346,1728,1653,1603,1560,1507,1497,1453,1438,13
74,1311,1248,1181,1146,1109,1029,967,820,747,700,6
65。
61,2346,1728,1653,1603,1560,1507,1497,1453,1438,13
74,1311,1248,1181,1146,1109,1029,967,820,747,700,6
65。
1H−NMR(CDCl3/TMS):δ=1.2(d,6H),1.6〜1.9
(m,10H),2.3(t,4H),2.6〜2.9(m,4H),3.65(m,1
H),3.9(m,1H),4.2(m,1H),5.0(m,1H),5.4(m,2
H),7.2(m,5H)。
(m,10H),2.3(t,4H),2.6〜2.9(m,4H),3.65(m,1
H),3.9(m,1H),4.2(m,1H),5.0(m,1H),5.4(m,2
H),7.2(m,5H)。
工程t 11,15−ビステトラヒドロピラニルオキシ−13,14−ジヒ
ドロ−17−フェニル−18,19,20−トリノル−PGE2−イソ
プロピルエステル21の製造 ジクロロメタン(10ml)中の上記ビステトラヒドロピ
ラニルエーテル11(1.0g、1.66ミリモル)の攪拌溶液
に、アルミナ上に吸着したピリジニウムクロロクロメー
ト(1.4g、6.66ミリモル)を加える。反応の完了後、エ
ーテル(50ml)を加え、生成物を濾過しそしてエーテル
(50ml)で洗浄する。エーテル層を炭酸水素ナトリウム
(5%)(2×30ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそし
て真空蒸発する。粗製生成物を、フラッシュクロマトグ
ラフィー処理(シリカゲル、エーテル)して、無色の油
として21を得る。収率=43%。
ドロ−17−フェニル−18,19,20−トリノル−PGE2−イソ
プロピルエステル21の製造 ジクロロメタン(10ml)中の上記ビステトラヒドロピ
ラニルエーテル11(1.0g、1.66ミリモル)の攪拌溶液
に、アルミナ上に吸着したピリジニウムクロロクロメー
ト(1.4g、6.66ミリモル)を加える。反応の完了後、エ
ーテル(50ml)を加え、生成物を濾過しそしてエーテル
(50ml)で洗浄する。エーテル層を炭酸水素ナトリウム
(5%)(2×30ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそし
て真空蒸発する。粗製生成物を、フラッシュクロマトグ
ラフィー処理(シリカゲル、エーテル)して、無色の油
として21を得る。収率=43%。
工程u 13,14−ジヒドロ−17−フェニル−18,19,20−トリノル
−PGF2−イソプロピルエステル22の製造 エタノール中の上記エステル21(0.4g、0.67ミリモ
ル)の攪拌溶液に、ピリジニウム−4−トルエンスルホ
ネート(16.8mg、0.07ミリモル)を加えそして混合物を
3時間にわたり50〜55℃に加温する。この時間におい
て、反応は完了する(TLC監視)。混合物を真空濃縮
し、残留物を酢酸エチル(50ml)でうすめ、水(20ml)
そして次に食塩水(20ml)で洗浄する。有機層を乾燥し
そしてフラッシュクロマトグラフィー処理(シリカゲ
ル、酢酸エチル:エーテル2:1)した後、純粋な生成物2
2を無色の油として得る。収率=78%。Rf=0.31(シリ
カゲル、酢酸エチル)。
−PGF2−イソプロピルエステル22の製造 エタノール中の上記エステル21(0.4g、0.67ミリモ
ル)の攪拌溶液に、ピリジニウム−4−トルエンスルホ
ネート(16.8mg、0.07ミリモル)を加えそして混合物を
3時間にわたり50〜55℃に加温する。この時間におい
て、反応は完了する(TLC監視)。混合物を真空濃縮
し、残留物を酢酸エチル(50ml)でうすめ、水(20ml)
そして次に食塩水(20ml)で洗浄する。有機層を乾燥し
そしてフラッシュクロマトグラフィー処理(シリカゲ
ル、酢酸エチル:エーテル2:1)した後、純粋な生成物2
2を無色の油として得る。収率=78%。Rf=0.31(シリ
カゲル、酢酸エチル)。
1H−NMR(CDCl3/TMS):デルタ=1.2(6H,D),3.6(1
H,m),4.1(1H,m),5.0(1H,m),5.3(2H,m),7.2(5H,
m)。
H,m),4.1(1H,m),5.0(1H,m),5.3(2H,m),7.2(5H,
m)。
文献 1.K.Crawford,P.L.Kaufman and B.A.True Gabel.Inves
t.Ophthalmol.Vis.Sci.(1987)11 2.S.F.E.Nilsson,J.Stjernschantz and A.Bill.Invest.
Ophthalmol.Vis.Sci.(1987)284 3.L.Z.Bito,A.Draga,D.J.Blanco and B.Camras.Invest.
Ophthalmol.Vis.Sci.(1983)312〜319 4.E.J.Corey,Zdenek Arnold and Jonathan Hutton.Tetr
ah.Lett.4(1970)307〜310 5.K.E.Pfitzner and J.G.Mofatt. J.Am.Chem.Soc.87(1965)5670〜5678 6.H.C.Brown and S.Krishnamurthy. J.Am.Chem.Soc.94(1972)7159〜7161. 7.US Patent Number 4,739,078 8.E.J.Corey and G.T.Kwiatkowski J.Amer.Chem.Soc.88(1966)5654 9.M.C.Dart and H.B.Henbest Nature 183(1959)817 10.M.C.Dart and H.B.Henbest J.Chem.Soc.3(1960)3563
t.Ophthalmol.Vis.Sci.(1987)11 2.S.F.E.Nilsson,J.Stjernschantz and A.Bill.Invest.
Ophthalmol.Vis.Sci.(1987)284 3.L.Z.Bito,A.Draga,D.J.Blanco and B.Camras.Invest.
Ophthalmol.Vis.Sci.(1983)312〜319 4.E.J.Corey,Zdenek Arnold and Jonathan Hutton.Tetr
ah.Lett.4(1970)307〜310 5.K.E.Pfitzner and J.G.Mofatt. J.Am.Chem.Soc.87(1965)5670〜5678 6.H.C.Brown and S.Krishnamurthy. J.Am.Chem.Soc.94(1972)7159〜7161. 7.US Patent Number 4,739,078 8.E.J.Corey and G.T.Kwiatkowski J.Amer.Chem.Soc.88(1966)5654 9.M.C.Dart and H.B.Henbest Nature 183(1959)817 10.M.C.Dart and H.B.Henbest J.Chem.Soc.3(1960)3563
Claims (4)
- 【請求項1】式 (式中、Rは芳香族環上の水素または1個以上のハロゲ
ン、ヒドロキシル、シアナイド、アルキル、ヒドロキシ
アルキル、トリフルオロメチルまたは芳香族またはヘテ
ロ芳香族置換分であり、R1およびR2はそれぞれ水素、ア
ルキル、ヒドロキシル、ハロゲンまたはヒドロキシアル
キル置換分である)の化合物を、そのヒドロキシル基を
保護基で保護することにより式 (式中R、およびR1およびR2は前述の定義を有しそして
Pは保護基である)の化合物を得、次いでそれを水素添
加することにより式 (式中、R、R1、R2およびPは前述の定義を有する)の
化合物を製造する方法。 - 【請求項2】さらに請求項1で得られた化合物8をジイ
ソブチルアルミニウム水素化物で処理して式 (式中R、R1、R2およびPは請求項1に記載の定義を有
する)のラクトールを得、次いでそれをウィチッヒ反応
に付して式 (式中R、R1、R2およびPは前述の定義を有しそしてn
は1〜10である)の酸を得、それをエステル化またはア
ミド化することにより式 〔式中R、R1、R2、Pおよびnは前述の定義を有しそし
てR3はO−アルキルまたはN(アルキル)である〕の化
合物を製造する方法。 - 【請求項3】さらに請求項2で得られた化合物11からそ
の保護基を除去することによって式 (式中R、R1、R2、R3およびnは請求項2に記載の定義
を有する)で表されるPGF2αの13,14−ジヒドロ−17−
フェニル同族体を製造する方法。 - 【請求項4】さらに請求項2で得られた化合物11をアル
ミナ上に吸着したピリジニウムクロロクロメートで処理
して式 (式中R、R1、R2、R3、Pおよびnは請求項2に記載の
定義を有する)のPGE同族体を得、次いでその保護基を
除去することにより式 (式中R、R1、R2、R3およびnは前述の定義を有する)
のPGE2の13,14−ジヒドロ−17−フェニル同族体を製造
する方法。
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