HUT62874A - Process for the synthesis of prostaglandin derivatives - Google Patents
Process for the synthesis of prostaglandin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT62874A HUT62874A HU921194A HU119492A HUT62874A HU T62874 A HUT62874 A HU T62874A HU 921194 A HU921194 A HU 921194A HU 119492 A HU119492 A HU 119492A HU T62874 A HUT62874 A HU T62874A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- mmol
- compound
- ethyl acetate
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 claims description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 claims 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- -1 -isopropyl ester Chemical class 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Substances [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONYIBVIIOCEBIV-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-4-phenylbutan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)CCC1=CC=CC=C1 ONYIBVIIOCEBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIIEHBULBHJKX-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylalumane Chemical compound CC(C)C[AlH2] LQIIEHBULBHJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXEHNTXXMAHNAY-UHFFFAOYSA-N OC(CCCCC1=CC=CC=C1[BrH]P([BrH]C1=CC=CC=C1)([BrH]C1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound OC(CCCCC1=CC=CC=C1[BrH]P([BrH]C1=CC=CC=C1)([BrH]C1=CC=CC=C1)=O)=O WXEHNTXXMAHNAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- CCNWZGXOWHXIJE-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxane Chemical compound CCOCC.C1CCOCC1 CCNWZGXOWHXIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Α találmány tárgya eljárás bizonyos 13,14-dihidroprosztaglandin analógok előállítására, különösen a prosztaglandin E és F 13,14-dihidro-7-fenil-trinor analógjainak előállítására. Különösen a 17-fenil PGF analógokról találták korábban azt, hogy a szemben uralkodó nyomás csökkentésére képesek minimális szemirritáló hatás és kötőszöveti hiperémia mellett.
A prosztaglandin-származékokat nagy jelentőségűnek találták a szemben uralkodó nyomás csökkentése szempontjából [lásd például a 4 599 353 (Bitó) számú amerikai egyesült államokbeli és a 87 103 714.9 (Bitó), 344 235 (Stjernschantz) és a 364 417 (Stjernschantz) számú európai szabadalmi leírásokban. Az egyes prosztaglandinok és származékaik glaukoma vagy szemben uralkodó magas nyomás kezelésére való gyakorlati használhatósága tekintetében limitáló tényező ezen vegyületeknek az a sajátsága, hogy a kötőhártyában értágulatot és felületi irritációt okoznak. Valószínű továbbá, hogy a prosztaglandinok irritálják a szaruhártya érzőidegeit is. Ennek megfelelően a szemben helyi mellékhatások lépnek fel már meglehetősen alacsony prosztaglandin mennyiség adagolásakor is, azaz olyan dózisnál, amely még alacsonyabb, mint amely a nyomáscsökkentés maximumának eléréséhez szükséges. Ennek folytán például azt találták, hogy a PGFja-l-izopropil-észter klinikailag nem adagolható olyan mennyiségben, amellyel elérhető lenne a nyomás maximális csökkentése. A prosztaglandinok, természetben előforduló autacoidok lévén, farmakológiailag igen hatásosak, és a véredényeknek mind az érzőidegeire, mind a simaizmaira hatnak. Ezért a PGF2a és észterei adagolásának szemre kifejtett hatása a nyomás csökkentésén kívül irritáciö és
- 3 / ·· hiperémia (megnövekedett véráramlás) kiváltása, a klinikai alkalmazásban jelenleg használható dózisok ezért szükségszerűen igen alacsonyak. A PGF2a vagy észterei alkalmazásakor tapasztalt irritáció főként olyan érzésben nyilvánul meg, mintha a szemben homokos anyag, idegen test lenne, ezt általában fokozott könnyezés kíséri.
Korábbi, a W090/02553 számú PCT bejelentésben ismertetett munkánkban azt a felismerést közöltük, hogy a fenti probléma megoldása bizonyos prosztaglandin-származékok alkalmazása glaukoma és szemben uralkodó magas nyomás kezelésére. Ezekben a származékokban az omega-lánc módosított, a módosítások közös vonása, hogy a lánc aromás gyűrűt tartalmaz. A fenti szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületek közé tartoznak a 13,14-dihidro PGF analógok, különösen a 13,14-dhidro-17-fenil trinor PGF2a analógok, ezekről azt találtuk, hogy igen szelektíven csökkentik a szemben uralkodó nyomást anélkül, hogy nemkívánt mellékhatásokkal bírnának.
Ezen rendkívül bonyolult molekulák szintézise komplex, nagyszámú reakciót tartalmaz. Ezért különös jelentőséggel bír, hogy a nagy hozam mellett az előállított célvegyület ne tartalmazzon köztitermékeket, sem reagens maradékokat olyan mértékben, amelyek a kezelés során nemkívánt mellékhatást váltanának ki. Ennek a követelménynek a kielégítésére megfelelő módszert fejlesztettünk ki a 13,14-dihidro-PGE és PGF analógok, különösen a 13,14-dihidro-17-fenil trinor prosztaglandin E2 és F2ct analógok előállítására. Az eljárást az I és II. reakcióvázlatokban a 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor PGE2 vagy’ • « ··· · · · « • · · · · * ··· · ··* · · ··
PGF2q észterek vagy amidok példáján mutatjuk be.
A reakcióvázlatokban, a leírásban és az igénypontokban alkalmazott helyettesítők és jelölések jelentése az alábbi: R jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több halogénatom, hidroxil-, cianid-, alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-alkil- vagy trifluor-metil-csoport, aromás vagy heteroaromás gyűrű helyettesítő az aromás gyűrűn, Rj és R2 mindegyike hidrogénatom, alkilcsoport, előnyösen
1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, halogénatom vagy hidroxi-alkil-csoport,
R3 jelentése O-alkil- vagy N-alkil-csoport, n jelentése egész szám, például 1 és 10 közötti, előnyösen és 5 közötti egész szám, még előnyösebben 1, 2 vagy 3, P jelentése védőcsoport, például tetrahidropirán-éter, trimetil-szilil-éter, terc-butil-dimetil-szilil-éter, p-fenil-acetát-észter.
Természetesen a találmány körébe tartoznak az egyéb helyettesítőket tartalmazó, funkcionálisan hasonlós olyan származékok is, amelyek a szemben uralkodó nyomás csökkentésére alkalmasak.
A pontozott vonal (....) azt jelöli, hogy az ilyen jelöléssel kapcsolt helyettesítő konfigurációját tekintve a molekula síkja alatt helyezkedik el, a háromszög jelölés (A) azt jelöli, hogy a helyettesítő konfigurációját tekintve a molekula síkja fölött helyezkedik el, és a hullámvonal (αλ*) azt jelöli, hogy a helyettesítő mind a molekula síkja alatt, mind fölötte elhelyezkedhet .
Az előzőekben említett reakcióvázlatokban a PGF izopropil• * t ·····« ····*··»····
- 5 Λ»
-észterek szintézisét mutatjuk be, de magától értetődik, hogy bármely szerkezeti analóg előállítható ezzel az eljárással. Ezen analógok közé tartoznak többek között a PGF és PGE más alkil-észterei vagy diészterei, valamint amidjai.
A 13,14-dihidro-17-fenil-PGF-analógok találmány szerinti előállítására egy kereskedelmi forgalomban beszerezhető -(-) Corey laktont [E.J. Corey, Zdenek Arnold és Jonathan Hutton, Tetrah. Lett., 4, 307-310 (1970)], egy az (1) képletnek megfelelő biciklusos laktont alkalmazunk. A lakton (1) képletü primer alkoholját enyhe oxidálószerrel (2) képletü aldehiddé oxidáljuk Pfitzner és Moffatt [J. Am. Chem. Soc., 87, 5670-5678 (1965)] módosított eljárásával, diciklohexil-karbodiimid (DCC), dimetil-szulfoxid (DMSO) és foszforsav dimetoxi-etánban (DME) történő alkalmazásával, majd a kapott reakcióterméknek elkülönítés nélkül dimetil-2-oxo-4-fenil-butil-foszfonáttal Emmon - Horner eljárással való reagáltatásával, majd a kapott (3) általános képletü kristályos a,B-telítetlen ketonnak tri-(szek-butil)-bór-hidriddel való sztereoszelektív redukálásával [H.C. Brown és S. Krishnamurthy, J. Am. Chem. Soc., 94, 7159-7161 (1972)] (lítium-szelektrid), amely reagáltatást -120 °C hőmérsékleten végezve 70 % S-hidroxil-izomert nyerünk. A hidroxil tekintetében R izomer előállítására más eljárás szerint a telítetlen ketont nátrium-bór-hidriddel redukáljuk metanolban -78 ’C hőmérsékleten cérium-klorid jelenlétében [4 739 078 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás], így alacsonyabb szelektivitást érünk el. Az epimereket ezután szilikagélen flash-oszlopkromatográf iás eljárással választjuk el, a (4) általános képletff VeI
• · · · gyületet 50 %-os hozammal nyerjük. A fenil-benzoil-csoportot lúgos hidrolízissel távolítjuk el, például kálium-karbonátot vagy nátrium-hidroxidot alkalmazunk megfelelő oldószerben, például metanolban, így a (6) általános képletű vegyületet nyerjük. Azt találtuk, hogy a (4) általános képletű vegyület alliles alkoholja a kettőskötés palládiumkatalizátoron való hidrogénezésekor dezoxigéneződik, a kettőskötés telítésekor bekövetkező oxigénveszteség mintegy 30 %. Ezért a hidroxilcsoport védőcsoporttal való ellátása szükséges, például tetrahidropirán védőcsoporttal, az így kapott (7) általános képletű vegyületet hidrogéngáz atmoszférában katalizátor, például szénhordozós palládium vagy platina jelenlétében, megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy etanolban redukáljuk. így a (8) általános képletű vegyületet kvantitatív hozammal nyerjük. A kapott bisz(tetrahidropiranil)-étert diizobutil-alumínium-hidriddel reagáltatjuk toluolban -78 °C hőmérsékleten, így a (9) általános képletű laktont kvantitatív hozammal nyerjük. Ezt a vegyületet Wittigreakcióban (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfor-bromiddal és nátrium-metil-szulfinil-metiddel reagáltatva a (10) általános képletű savat nyerjük, amelyet elkülönítés nélkül tovább reagáltatunk izopropil-jodiddal és DBU-val, majd az így kapott (11) általános képletű étert izoláljuk, és piridinium-4-toluolszulfonáttal reagáltatjuk etanolban a tetrahidropiranil védőcsoportok eltávolítására. így nyerjük a kívánt (12) általános képletű végterméket.
A (11) általános képletű bisz(tetrahidropiranil)-étert alumínium-oxidon adszorbeált piridinium-klór-kromáttal dikló’r• » ·· · ·
- 7 -metánban reagáltatva [M.C. Dart és H.B. Henbest, Natúré, 183, 817 (1959)] a megfelelő (21) általános képletű PGE analógot nyerjük, ezt izoláljuk, majd etanolban piridinium-4-toluolszulfonáttal reagáltatva a (22) általános képletnek megfelelő 17-fenil-18,19,20-trinor-PGE2~izopropil-észtert nyerjük.
A dezoxigénezés jelentős mértékben csökkenthető alkálifém-só alkalmazásával is, például katalizátorral, például szénhordozós palládiumkatalizátorral vagy platinával kevert nátriumvagy kálium-nitrit megfelelő oldószerben, például etanolban való alkalmazásával. A (4) általános képletű vegyületeket előnyösen hidrogéngáz atmoszférában redukáljuk szénhordozós palládiumkatalizátor és 5 % nátrium-nitrit jelenlétében etanolban, igy a (23) általános képletű vegyületeket jó hozammal nyerjük. A kapott (23) általános képletű vegyületet elkülönítjük, majd -70 és -75 °C közötti hőmérsékleten diizobutil-alumínium-hidriddel reagáltatjuk, így a (24) általános képletnek megfelelő laktolt nyerjük jó hozammal. A kapott laktolt elkülönítés nélkül tovább reagáltatjuk kálium-karbonáttal metanolos közegben, majd a kapott (25) általános képletű vegyületet szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és aceton 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kapott terméket Wittig-reakcióban 4-karboxil-butil-trifenil-foszfónium-bromiddal és nátrium-metil-szulfinil-metiddel reagáltatjuk, majd a kapott, a (26) általános képletnek megfelelő prosztaglandinsavat elkülönítés nélkül tovább reagáltatjuk izopropil-jodiddal és DBU-val. A kapott megfelelő észtert szilikagélen kétszer kromatográfáljuk, eluensként etil-acetát és kloroform 1:1 arányú és izopropanol:izopropil$
-éter 1:3 arányú elegyét alkalmazzuk. így a kívánt terméket tiszta állapotban nyerjük.
A találmány a fentiek szerint eljárás 13,14-dihidro-17fenil-18-19-20-trinor PGE és PGF származékok előállítására egy (I) általános képletű köztitermék kettőskötésének hidrogénezésével, az alliles alkohol dezoxigénezése nélkül, amely reakció során a (II) és (III) általános képletű köztitermékek valamelyike keletkezik - a képletben R, Rj, R£, R3 és P jelentése az előzőekben megadott.
A találmány egy előnyös megvalósítása szerint a teljes eljárás az 1. vagy 2. reakcióvázlat szerint játszódik le.
A találmányt a következőkben példákban mutatjuk be. Hivatkozunk az 1. és 2. reakcióvázlatban bemutatott általános reakciókra, a példák szerinti vegyületekben az Rj, R2 és R3 helyettesítők mindegyike hidrogénatom, R3 jelentése O-izopropil-csoport, a fenilcsoport helyettesítő nélküli (R=H), és n értéke 1.
3,14-dihidro-17-fenil-18,19,2 0-trinor-PGF2a--izopropil-
-észter előállítása (1. reakcióvázlat)
a) Lépés
1-(S)-2-oxa-3-oxo-6R-formil-7R-(4-fenil-benzoil-oxi)-cisz-biciklo[3,3,0]oktán [(2) képletű vegyület] előállítása g, 56,8 mmól (1) képletű alkohol, 35,1 g, 170,0 mmól DCC, 35,5 g, 454 mmól DMSO és 80 ml DME elegyét mechanikusan keverjük nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten 5 percig, majd egyszerre hozzáadunk 3,3 g, 28,4 mmól 85 %-os ortofoszforsavat. Az elegyet két órán át keverjük, ezalatt a reakció (vé• ·
- 9 ? * konyrétegkromatográfiás ellenőrzés szerint) lejátszódik, a kapott csapadékot kiszűrjük és DME-nal mossuk. így a (2) képletű instabil nyers aldehidet nyerjük. Rf = 0,32 (szilikagélen, etil-acetát és toluol 2:1 arányú elegyével).
b) Lépés l-(S)-2-oxa-3-oxo-6R-[3-oxo-5-fenil-l-transz-pentenil]-7R-(4-fenil-benzoil-oxi)-cisz-biciklo[3,3,0]oktán [a (3) általános képletnek megfelelő vegyület] előállítása
2,2 g, 74 mmól 80 %-os, az ásványolaj eltávolítására n-
-pentánnal mosott nátrium-hidrid 150 ml DME-ban készült szuszpenziójához nitrogéngáz atmoszférában cseppenként hozzáadunk
20,9 g, 81,6 mmól Corey és munkatársai [E.J. Corey és G.T. Kwiatkowski, J. Amer. Ch em. Soc., 88, 5654 (1966)] eljárásával előállított dimetil-2-oxo-4-fenil-butil-foszfonát 50 ml DME-ban készült szuszpenzióját, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át mechanikusan keverjük. Az elegyet ezután -10 ’C hőmérsékletre hűtjük, és cseppenként hozzáadjuk a (2) képletű nyers aldehid oldatát. Az elegyet 15 percen át 0 ’C hőmérsékleten, majd 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzést végzünk), majd a reakcióelegyet jégecettel semlegesítjük, az oldószert eltávolítjuk róla, és a visszamaradó anyaghoz 150 ml etil-acetátot adunk, majd 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletről vákuumban lepároljuk az oldószert. A kapott fehér csapadékot kiszűrjük, és hideg éterrel mossuk. A kapott, a (3) általános képletnek megfelelő cím szerinti vegyület kristályos anyag, olvadáspontja 134 -' “ fi*
135,5 °C. 28 g terméket nyerünk 63 %-os hozammal. Rf = 0,55 (szilikagélen, etil-acetát és toluol 2:1 arányú elegyével). [a]D 20 = -116 (c = 1,26, CH2CN).
1H-NMR (CDCI3/TMS): δ = 2,9 (m, 8H), 5,1 (t, 1H), 5,3 (9, 1H),
6,2 (d, 1H), 6,7 (dd, 1H), 7,1-7,6 (m, 10H), 8,1 (d, 4H).
c) Lépés (két alternatív eljárást, az A és B eljárásokat ismertetjük)
1-(S)-2-oxa-3-oxo-6R-[3S-hidroxi-5-fenil-l-transz-pentenil]-7R-(4-fenil-benzoil-oxi)-cisz-biciklo[3,3,0]oktán [a (4) általános képletnek megfelelő vegyület] előállítása
A eljárás
0,5 g, 13,55 mmól tri(szek-butil)-bór-hidrid 30 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán:éter elegyben készült oldatához keverés közben -120 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában cseppenként hozzáadjuk 5 g, 10,325 mmól enon -78 ’C hőmérsékletre hűtött oldatát, 1 óra múlva (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzést követően) a reakcióelegyhez telített ammónium-kloridot adunk a reakció leállítására. Az elegy hőmérsékletét 0 °Cra emeljük, vizet adunk az elegyhez, majd választótölcsérbe visszük, 50 ml etil-acetáttal meghígítjuk, és 25 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen, etil-acetát alkalmazásával flash-oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. így 60 %-os hozammal 3 g cím szerinti, a (4) általános képletnek megfelelő terméket nyerünk fehér, kristályos anyag formájában.
I
- 11 Rf = 0,5 (szilikagélen, etil-acetáttal) [a]D 25 = “101,59 (C = 0,69, CH3CN) 1H-NMR (CDCI3/TMS): δ = 4,1 (9, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,3 (9, 1H), 7,1-7,6 (m, 1OH) , 8,1 (d = 4H) .
B eljárás g, 10,3 mmól enon és 1,55 g, 4 mmól cérium(III)-klorid-heptahidrát 30 ml metanolban és 15 ml diklór-metánban készült elegyéhez keverés közben, -78 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában kis részletekben hozzáadunk 0,24 g, 6,3 mmól nátrium-bór-hidridet. 30 perc elteltével (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés után) a reakció leállítására az elegyhez telített ammónium-kloridot adunk, majd az elegyet 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélen, etil-acetát alkalmazásával, így 37 %-os hozammal 1,7 g a (4) általános képletnek megfelelő cím szerinti vegyületet nyerünk kristályos anyag formájában. A termék olvadáspontja 128,2-129 °C.
d) Lépés
1-(S)-2-oxa-3-oxo-6R-[3S-hidroxi-5-fenil-l-transz-pentenil]-7R-hidroxi-cisz-biciklo[3,3,OJoktán [a (6) általános képletnek megfelelő vegyület] előállítása
9,8 g, 20,0 mmól (4) képletű lakton 100 ml metanolban készült oldatához 1,7 g, 12 mmól kálium-karbonátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzést végzünk). Az elegyet 40 ml 1 n hidrogén-kloriddal semlegesítjük, majd 2 x 50 ml etil-acetáttal
V · f> · · ·9 ·♦ *»·
extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket flash oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk etil-acetát és aceton 1:1 arányú elegyének eluensként való alkalmazásával. 85 %-os hozammal 4,9 g cím szerinti, a (6) általános képletnek megfelelő vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.
[a]D20 = 20,48 (C = 2,5, CH3CN)
Rf = 0,31 (szilikagélen, etil-acetáttal) 1H-NMR (CDC13/TMS): S = 1,9 (m, 2H), 2,7 (m, 4H), 3,9 (9, 1H),
4,1 m, 1H), 4,9 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 5,6 (m, 1H), 7,2 (m, 5H) .
e) Lépés
1-(S)—2—oxa—3—oxo—6R—[38—(2-tetrahidropiranil-oxi)-5-fenil-1-transz-pentenil]-7R-(2-tetrahidropiranil-oxi)-cisz-biciklo[3,3,0]oktán [a (7) általános képletnek megfelelő vegyület] előállítása
3,3 g, 11,6 mmól a fenti, (6) általános képletnek megfelelő alkohol és 4,4 g, 52 mmól dihidropirán 50 ml diklór-metánban készült oldatához keverés közben, nitrogéngáz atmoszférában hozzáadunk 0,3 g, 1,15 mmól piridinium-4-toluolszulfonátot. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk (vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük), majd az oldathoz 10 ml metanolt adunk, és az elegyről az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot 100 ml éterrel meghígítjuk, választótölcsérbe visszük, 30 ml sóoldattal mossuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. így a cím szerinti, a (7) általános képletnek mégfe- lelő vegyületet színtelen olaj formájában nyerjük, ezt a terméket közvetlenül használjuk fel a következő lépésben.
Rf = 0,57 (szilikagél, éter)
f) Lépés
1-(S)—2—oxa—3—oxo—6R—[3R-(2-tetrahidropiranil-oxi)-5-fenil-l-pentil-7R-(2-tetrahidropiranil-oxi)-cisz-biciklo[3,3,0]oktán [a (8) általános képletnek megfelelő vegyület] előállítása
5,5 g, 11,7 mmól fenti, a (7) általános képletnek megfelelő laktont 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot 4 órán át hidrogéngáz atmoszféra alatt, 2,1 g szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 4 órán át keverjük (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzést végzünk). Az elegyet Celite-párnán szűrjük, majd bepároljuk. így 97 %-os hozammal 5,3 g cím szerinti, a (8) általános képletnek megfelelő terméket nyerünk színtelen olaj formájában. Ezt az olajat közvetlenül használjuk fel a következő reakciólépésben.
Rf = 0, 55 (szílíkagélen, etil-acetáttal). iH-NMR (CDCI3/TMS): 6 = 4,6 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 7,2 (m, 5H).
g) Lépés
1-(S)-2-oxa-3-hidroxi-6R-[3R-(2-tetrahidropiranil-oxi)-5-fenil-l-pentil]-7R-(2-tetrahidropiranil-oxi)-cisz-biciklo[3,3,Ojoktán [a (9) általános képletnek megfelelő vegyület] előállítása
5,5 g, 11,7 mmól fenti, a (8) általános képletnek megfelelő lakton 60 ml száraz toluolban készült oldatához keverés közben, -78 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 2,0 g, 14,0 mmól* *di14
A » izobutil-alumínium-hidrid 1,5 mól/l-es toluolos oldatát. Az elegyet 2 órán át keverjük (vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük) , majd 60 ml metanolt adunk hozzá. Az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük, és az elegyet további 3-4 órán át keverjük. Az elegyet ezután szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. 76 %-os hozammal 3,8 g cím szerinti, a (9) általános képletnek megfelelő laktolt nyerünk színtelen olaj formájában. Rf = 0,42 (szilikagélen, etil-acetáttal).
h) Lépés
13,14-Dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2a [a (10) általános képletnek megfelelő vegyület] előállítása
5,5 g, 20,5 mmól 4-karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromid 40 ml DMSO-ban készült oldatához cseppenként hozzáadunk nátriumhidridből és DMSO-ból frissen készített 4,1 g, 40,9 mmól nátrium-metil-szulfinil-metidet. A kapott vörös színű ilid-oldathoz cseppenként hozzáadjuk 2,3 g, 5,9 mmól, a (9) általános képletnek megfelelő fenti laktol 15 ml DMSO-ban készült oldatát, és az elegyet 1 órán át keverjük (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzést végzünk). A reakcióelegyet 50 ml jeges vízzel meghígítjuk, 1 n hidrogén-kloriddel megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így a cím szerinti, a (10) általános képletnek megfelelő vegyületet nyerjük halványsárga olaj formájában, a vegyületet a következő lépésben közvetlenül használjuk fel.
Rf = 0,38 (szilikagél, etil-acetát)
I
i) Lépés
11,15-bisz(tetrahidropiranil-oxi)-13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2a“izoProPi1“®szt®r ía (11) általános képletnek megfelelő vegyület] előállítása
3,27 g, 5,9 mmól fenti, a (10) általános képletnek megfelelő nyerstermék 25 ml acetonban készült oldatához keverés közben, 0 ’C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 6,25 g, 41,0 mmól DBU-t, és az elegyet állni hagyjuk, amíg szobahőmérsékletre melegszik, majd cseppenként, állandó keverés mellett hozzáadunk 7,3 g, 35,2 mmól izopropil-jodidot. A keverést 4 órán át folytatjuk (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzést végzünk). Az elegyet ezután választótölcsérbe visszük, 100 ml éterrel meghígítjuk, 30 ml sóoldattal, 2 x 25 ml 3 %-os citromsavval, majd 2 x 25 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen flash oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként étert alkalmazunk. így 57 %-os hozammal 2,0 g cím szerinti, a (11) általános képletnek megfelelő észtert nyerünk színtelen olaj formájában.
Rf = 0,58 (szilikagélen, éterrel)
IR (tisztán) = 0 = 3521, 2939, 2870, 2327, 1730, 1685, 1454, 1352, 1246, 1201, 1111, 1024.
^-H-NMR (CDCI3/TMS) : <5 = 4,6 (m 1H) , 5,0 (m, 2H) , 5,4 (m, 2H) ,
7,2 (m, 5H).
- 16 Λ»
j) Lépés
13,14-Dihidro-17-fenil-18,19,2O-trinor-PGF2Q—izopropil-észter [a (12) általános képletnek megfelelő vegyület] előállítása
1,97 g, 3,25 mmól fenti, a (11) általános képletnek megfelelő észter 25 ml etanolban készült oldatához keverés közben hozzáadunk 0,1 g, 0,33 mmól piridinium-4-toluolszulfonátot, és az elegyet'50 °C-ra melegítjük 3 órán át, ez idő alatt a reakció lejátszódik (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzést végzünk). Az elegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot 40 ml etil-acetáttal meghígítjuk, 20 ml vízzel, majd 20 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen, etil-acetát alkalmazásával tisztítjuk. 78 %-os hozammal 1,1 g cím szerinti, a (12) általános képletnek megfelelő vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.
Rf = 0,24 (szilikagélen, etil-acetáttal) [a]D 20 = +42,32 (c = 0,6, CH3CN).
IR (tisztán) = = 3387, 3060, 3024, 2978, 2932, 2863, 2361,
2346, 1728, 1653, 1603, 1560, 1507, 1497, 1453, 1438, 1374, 1311, 1248, 1181, 1146, 1109, 1029, 967, 820, 747, 723, 700, 665.
l-H-NMR (CDC13/TMS) : δ = 1,2 (d, 6H) , 1,6-1,9 (m, 10H) , 2,3 (t, 4H) , 2,6-2,9 (m, 4H), 3,65 (m, IH), 3,9 (m, IH), 4,2 (m, IH), 5,0 (m, IH), 5,4 (m, 2H), 7,2 (m, 5H).
I • ·
- 17 Λt) Lépés
11,15-bisz(tetrahidropiranil-oxi)-13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGE2-izopropil-észter [a (21) általános képletnek megfelelő vegyület] előállítása
1,0 g, 1,66 mmól az előzőek szerint előállított, a (11) általános képletnek megfelelő bisz(tetrahidropiranil-éter 10 ml diklór-metánban készült oldatához keverés közben hozzáadunk 1,4 g, 6,66 mmól, alumínium-oxidon adszorbeált piridinium-klór-kromátot. A reakció lejátszódása után az elegyhez 50 ml étert adunk, a terméket szűrjük, 50 ml éterrel mossuk, majd az éteres fázist 2 x 30 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként étert alkalmazunk. így 43 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti, a (21) általános képletnek megfelelő vegyületet színtelen olaj formájában.
u) Lépés
13,14-Dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2~izopropil-észter [a (22) általános képletnek megfelelő vegyület] előállítása
0/4 g, 0,67 mmól az előző lépés szerint előállított, a (21) általános képletnek megfelelő észter etanolos oldatához keverés közben hozzáadunk 16,8 mg, 0,07 mmól piridinium-4-toluolszulfonátot, és az elegyet 3 órán át 50 - 55 °C hőmérsékleten tartjuk, ezalatt a reakció lejátszódik (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzést végzünk). Az elegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot 50 ml etil-acetáttal meghígítjuk, 20 ml vízzel, majd*20
I • · · k · * • « *· . ·«* · • * · · · · ·»·· · ·»· > · «· ml sóoldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk, majd flashkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként etil-acetát és éter 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 78 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti, a (22) általános képletnek megfelelő tiszta terméket színtelen olaj formájában.
Rf = 0,31 (szilikagélen, etil-acetáttal) iH-NMR (CDCI3/TMS): δ = 1,2 (6H, d), 3,6 (IH, m) , 4,1 (IH, m), 5,0 (IH, m), 5,3 (2H, m) , 7,2 (5H, m).
Claims (1)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás PGF2a vagy PGE2 13,14-dihidro-17-fenil-analógok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű köztitermék kettőskötését hidrogénezzük az alliles alkohol dezoxigénezése nélkül, így a (II) vagy (III) általános képletű köztitermékek egyikét kapjuk - a képletbenR jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több halogénatom, hidroxil-, cianid-, alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-alkil- vagy trifluor-metil-csoport vagy aromás vagy heteroaromás gyűrű helyettesítő az aromás gyűrűn,R1 és R2 mindegyike hidrogénatom, alkilcsoport, előnyösen1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, halogénatom vagy hidroxi-alkil-csoport,R3 jelentése O-alkil- vagy N-alkil-csoport,P jelentése védőcsoport.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9002596A SE9002596D0 (sv) | 1990-08-08 | 1990-08-08 | A method for synthesis of prostaglandin derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT62874A true HUT62874A (en) | 1993-06-28 |
Family
ID=20380110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU921194A HUT62874A (en) | 1990-08-08 | 1991-08-08 | Process for the synthesis of prostaglandin derivatives |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0495069B1 (hu) |
| JP (1) | JP2670521B2 (hu) |
| AT (1) | ATE133162T1 (hu) |
| BG (1) | BG61143B1 (hu) |
| CA (1) | CA2067341C (hu) |
| DE (1) | DE69116541T2 (hu) |
| HU (1) | HUT62874A (hu) |
| RO (1) | RO109332B1 (hu) |
| RU (1) | RU2073668C1 (hu) |
| SE (1) | SE9002596D0 (hu) |
| WO (1) | WO1992002496A1 (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5223537A (en) * | 1991-07-23 | 1993-06-29 | Kabi Pharmacia Ab | Method and composition for treatment of gastric and duodenal disorders |
| US5516796A (en) * | 1994-03-24 | 1996-05-14 | Kabi Pharmacia Ab | Thioprostaglandins and -prostaglandin-like compounds and therapeutic uses thereof |
| AU7672096A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-03 | Alcon Laboratories, Inc. | Conformationally rigid aryl- or heteroaryl prostaglandins for use in glaucoma therapy |
| GB0112699D0 (en) | 2001-05-24 | 2001-07-18 | Resolution Chemicals Ltd | Process for the preparation of prostglandins and analogues thereof |
| GB0126076D0 (en) * | 2001-10-31 | 2001-12-19 | Cascade Biochem Ltd | Improvements relating to prostaglandins and their analogues |
| JP2008037782A (ja) * | 2006-08-04 | 2008-02-21 | Daiichi Fine Chemical Co Ltd | プロスタグランジン誘導体の製造方法 |
| US7642370B2 (en) | 2006-08-07 | 2010-01-05 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. | Method for preparing prostaglandin derivative |
| US20110293549A1 (en) | 2009-02-03 | 2011-12-01 | Athena Cosmetics, Inc. | Composition, method and kit for enhancing hair |
| AU2009354014B2 (en) * | 2009-10-16 | 2014-08-28 | Cayman Chemical Company, Incorporated | Process for the preparation of F-series prostaglandins |
| KR102277188B1 (ko) * | 2011-06-02 | 2021-07-15 | 키노인 제트알티. | 프로스타글란딘 아미드의 신규한 제조 방법 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES416865A1 (es) * | 1972-07-13 | 1976-03-01 | Pfizer | Procedimiento para preparar w-pentanorprostaglandinas sus- tituidas en la posicion 15. |
| US3962312A (en) * | 1972-09-21 | 1976-06-08 | Ono Pharmaceutical Company | 9,11,15-Trihydroxy prost-5-enoic acid analogues |
-
1990
- 1990-08-08 SE SE9002596A patent/SE9002596D0/xx unknown
-
1991
- 1991-08-08 WO PCT/SE1991/000525 patent/WO1992002496A1/en active IP Right Grant
- 1991-08-08 AT AT91914853T patent/ATE133162T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-08 HU HU921194A patent/HUT62874A/hu unknown
- 1991-08-08 RO RO92-200479A patent/RO109332B1/ro unknown
- 1991-08-08 CA CA002067341A patent/CA2067341C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-08 DE DE69116541T patent/DE69116541T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-08 RU SU915011925A patent/RU2073668C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-08-08 JP JP3513618A patent/JP2670521B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-08 EP EP91914853A patent/EP0495069B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-07 BG BG96194A patent/BG61143B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0495069B1 (en) | 1996-01-17 |
| WO1992002496A1 (en) | 1992-02-20 |
| ATE133162T1 (de) | 1996-02-15 |
| SE9002596D0 (sv) | 1990-08-08 |
| JPH05502043A (ja) | 1993-04-15 |
| EP0495069A1 (en) | 1992-07-22 |
| BG96194A (bg) | 1993-12-24 |
| AU645129B2 (en) | 1994-01-06 |
| AU8391591A (en) | 1992-03-02 |
| RO109332B1 (ro) | 1995-01-30 |
| CA2067341C (en) | 1997-09-30 |
| RU2073668C1 (ru) | 1997-02-20 |
| JP2670521B2 (ja) | 1997-10-29 |
| BG61143B1 (bg) | 1996-12-31 |
| DE69116541D1 (en) | 1996-02-29 |
| DE69116541T2 (de) | 1996-09-19 |
| CA2067341A1 (en) | 1992-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5284858A (en) | Prostaglandins E and anti ulcers containing same | |
| US6265440B1 (en) | Prostaglandins E and anti ulcers containing same | |
| EP0783308B1 (en) | Use of 9-deoxy prostaglandin derivatives to treat glaucoma | |
| US5225439A (en) | Prostaglandins E and anti ulcers containing same | |
| IE45863B1 (en) | Prostanoic acid derivatives and process for their preparation | |
| EP0284180B1 (en) | Prostaglandins e and anti ulcers containing same | |
| US4035414A (en) | Prostanoic acid derivatives | |
| US4033989A (en) | 9-Deoxy-PGF2 Analogs | |
| HUT62874A (en) | Process for the synthesis of prostaglandin derivatives | |
| US4217360A (en) | Novel 1,3-benzodioxaneprostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| US5359095A (en) | Method for synthesis of prostaglandin derivatives | |
| US4004020A (en) | Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| US4490537A (en) | Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs | |
| US4088775A (en) | 15-Ethylenedioxy-prostanoic acid derivatives and esters thereof and intermediates thereof | |
| IE47549B1 (en) | Acetyleneprostaglandins and process for their production | |
| US4346228A (en) | Novel 11-oxoprostaglandin derivatives | |
| GB1583263A (en) | Nor-aryl-13,14-dehydro-prostaglandins and process for their preparation | |
| JPS5918391B2 (ja) | 光学活性又はラセミのプロスタグランジンもしくはその薬理的に許容しうる塩の製法 | |
| AU645129C (en) | A method for synthesis of prostaglandin derivatives | |
| US4490548A (en) | Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs | |
| US4490549A (en) | Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs | |
| NO146280B (no) | Bis-tetrahydropyranyleter for anvendelse som mellomprodukt for fremstilling av en fysiologisk aktiv p-bifenylester av en prostaglandinanalog av e- eller f-serien | |
| DE2704960A1 (de) | Prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14 und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4220759A (en) | 13,14-Dehydro-11-deoxy-prostaglandins and process for their preparation | |
| US4490538A (en) | Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |