NO146280B - Bis-tetrahydropyranyleter for anvendelse som mellomprodukt for fremstilling av en fysiologisk aktiv p-bifenylester av en prostaglandinanalog av e- eller f-serien - Google Patents

Bis-tetrahydropyranyleter for anvendelse som mellomprodukt for fremstilling av en fysiologisk aktiv p-bifenylester av en prostaglandinanalog av e- eller f-serien Download PDF

Info

Publication number
NO146280B
NO146280B NO743588A NO743588A NO146280B NO 146280 B NO146280 B NO 146280B NO 743588 A NO743588 A NO 743588A NO 743588 A NO743588 A NO 743588A NO 146280 B NO146280 B NO 146280B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
series
bis
biphenyl
phenyl
prostaglandins
Prior art date
Application number
NO743588A
Other languages
English (en)
Other versions
NO146280C (no
NO743588L (no
Inventor
Michael Ross Johnson
Thomas Ken Schaaf
Jasit Singh Bindra
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO743588L publication Critical patent/NO743588L/no
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO146280B publication Critical patent/NO146280B/no
Publication of NO146280C publication Critical patent/NO146280C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye mellomprodukter
egnet for fremstilling av visse nye analoger av naturlige forekommende prostaglandiner, særlig de nye 15-substituerte-oj-pentanorprostaglandiner beskrevet i patent nr. 145 437.
Prostaglandinene er C-2 0 umettede fettsyrer som har
diverse fysiologiske virkninger. Prostaglandinene av E- og A-seriene er f.eks. kraftige vasodilatatorer (Bergstrom et al., Acta Physiol. Scand. 64:332-33 1965 og Bergstrom et al., Life
Sei. 6:449-455, 1967) og senker systemisk arterielt blodtrykk (vasodepresjon) ved intravenøs administrering (Weeks og King, Federation Proe. 23:327, 1964; Bergstrom, et al., 1965 op. eit.; Carlson, et al., Acta Physiol. Scand. 75:161-169, 1969). En annen velkjent fysiologisk virkning av PGE^ og PGE2 er bronko-dilatasjon (Cuthbert, Brit. Med. J. 4:723-726, 1969).
En ytterligere viktig fysiologisk rolle for de naturlige prostaglandiner er i forbindelse med forplantningscyklusen.
PGE2 er kjent for å ha evnen til å fremkalle veer (Karim, et al., J. Obstet. Gynaec. Brit. Cwlth. 77:200-210, 1970), å fremkalle terapeutisk abort (Bygdeman, et al., Contraception, 4, 293 (1971) og er nyttig for å regulere fruktbarhet (Karim, Contraception 3, 173 (1971). Det er oppnådd patenter for en rekke prostaglandiner av E- og F-seriene for fremkalling av veer i pattedyr (belgisk patent 754 158 og vest-tysk patent 2 034 641) og når det gjelder anvendelsen av PGF^ F2 og F3 for regulering av fruktbarhets-cyklusen (syd-afrikansk patent 69/6089). Det har vist seg at det kan finne sted luteolyse som et resultat av administreringen av PGF2a [Labhsetwar, Nature 230 528 (1971)] og prostaglandiner kan således anvendes for fruktbarhetsregulering ved hjelp av en fremgangsmåte hvor det ikke er nødvendig med stimulering av glatt muskulatur.
Ytterligere kjente fysiologiske virkninger for PGE^ er
ved hemningen av mavesyreutskillelsen (Shaw and Ramwell, i: Worcester Symp. on Prostaglandins, New York, Wiley, 1968, s. 55-64) og også ved blodplateagglomereringen (Emmons, et al., Brit. Med. J. 2:468-472, 1967).
Det er nå kjent at slike fysiologiske virkninger bare kan produseres in vivo i korte perioder efter administreringen av et prostaglandin. En stor bevismengde indikerer at grunnen til dette hurtige opphør av virkning er at de naturlige prostaglandinene hurtig og effektivt deaktiveres metabolisk ved 3-oksydasjon av karboksylsyre-sidekjeden og ved oksydasjon av 15o-hydroksylgruppen (Anggard, et al., Acta. Physiol. Scand.,
81, 396 (1971) og referanser som er angitt der). Det er blitt vist at innføringen av en 15-alkylgruppe i prostaglandinet har den virkningen at den øker varighetsvirkningen sannsynligvis ved å forhindre oksydasjonen av C15-hydroksyl [Yankee og Bundy, JACS 94, 3651 (1972), Kirton and Forbes, Prostaglandins, 1,
319 (1972)].
Det er selvfølgelig ansett ønskelig å fremstille analoger av prostaglandiner som ville ha fysiologiske virkninger som var ekvivalente med de naturlige forbindelser, men hvor virkningsselektiviteten og virkningsvarigheten var øket. Øket virkningsselektivitet ville forventes å dempe de alvorlige bi-virkninger, spesielt mave- og tarmbivirkninger, som ofte obser-veres efteir systemisk administrering av naturlige prostaglandiner (Lancet, 536, 1971).
Det ansees dessuten nødvendig å fremstille forbindelser
som lett kan krystalliseres siden isoleringen og rensingen av ikke-krystallinske produkter krever lang tid og er lite effektiv.
Disse krav imøtekommes av de nye fysiologisk aktive para-bifenylestere av prostaglandinanaloger av E- eller F-serien med formelen
hvor
A 0 etr il Ar2, (Cm H2 „e) r n - et elhleer lt -t(aCHll 2 -.) m fr-a OR 21 , thivl or 4, n R e_r er et ahlkeylt l mtaed ll fr<f>a<ra>
1 til 3 karbonatomer, Ar er a-furyl, Ø-furyl, a-tienyl, |3-tienyl, a-naftyl, &-naftyl, fenyl eller monosubstituert fenyl hvor substituenten er metoksy, metyl eller fenyl,
R er para-bifenyl,
R er hydrogen eller metyl,
W er en enkeltbinding eller cis-dobbeltbinding,
Z er en enkeltbinding eller trans-dobbeltbinding, og
M er okso, Ved en av fremgangsmåtene for fremstilling av de nye forbindelser med formel I ovenfor anvendes nye mellomprodukter, og i henhold til oppfinnelsen tilveiebringes mellomprodukter med formelen hvor A, R, R1, M, W og Z er som angitt ovenfor, og THP er 2-tetrahydropyranyl.
Foretrukne mellomprodukter er 1) en forbindelse med formelen: og 2) en forbindelse med formelen:
hvor A, R, Z, W, THP og R"'' er som ovenfor angitt.
Det vil forstås at betegnelsen "prostaglandin av "null"-seriene", f.eks. PGE^, refererer seg til prostaglandin hvor 5-6 og 13-14 dobbeltbindingene er mettede; dvs. PGEQ er 5-6, 13-14-tetrahydro-PGE2. I tillegg refererer betegnelsene "en-seriene" eller "to-seriene" til graden av umettethet i sidekjeden, f.eks. PGE2 og PGF2q, er prostaglandiner av "to-seriene" mens PGE^ og PGF^a er prostaglandiner av "en-seriene". Betegnelsen prostaglandin skal forstås å omfatte begge epimerer ved C^. Dessuten anvendes betegnelsen "lavere alkylgruppe" til alkylgrupper som inneholder fra 1 til 3 karbonatomer. Oppfinnelsen vil lettere forstås ved referanse til de følgende reaksjonsskjemaer som sammen med beskrivelsen illustrerer fremstilling av de nye mellomprodukter ifølge oppfinnelsen og anvendelse av dem ved syntesen av co-pentanorprostaglandiner.
Som vist i skjema A er det første trinnet (1 -»■ 2) konden-sasjonen av en egnet ester med et dialkylmetylfosfonat, som gir oksofosfonat 2. Den ønskede metylester kondenseres vanligvis med dimetylmetylfosfonat.
12+3 omsettes oksofosfonatet 2 med det kjente [Corey
et al., J. Am. Chem. Soc. , 93 , 1491 (1971] aldehyd H for å fremstille enonet 3^.
Efter kromatografi eller krystallisasjon enonet 3_ over-føres til en blanding av tertiære alkoholer _13 og IA ved å omsette det egnede litiumalkyl og de isomere 13 og 14 adskilles ved kolonnekromatografi. Enonet 3_ reduseres med sinkborhydrid til en blanding av alkoholer, 4_ og _5, som kan adskilles som angitt ovenfor. Isomeradskillelsen i dette trinn er ikke abso-lutt nødvendig og den epimere blanding kan føres gjennom de følgende trinn til de resulterende prostaglandinanaloger som derefter kan adskilles. Ved denne reaksjonen anvendes vanligvis etere slik som tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan som løsningsmidler, skjønt metanol er foretrukket av og til for å sikre spesifikk reduksjon. Ytterligere overføringer av £ er vist i skjema B: 4 + 6 er en basekatalysert hydrolyse hvor den beskyttende gruppen for p-bifenyl-karbonyl er fjernet. Dette utføres passende med kaliumkarbonat i metanol ebler metanol-tetrahydrofuran-løsningsmiddel. 6^ ■+ 1_ omfatter beskyttelsen av de to frie hydroksylgruppene med den syrelabile beskyttende gruppe, 2-tetrahydropyranyl, som innføres i molekylet ved behandling med dihydropyran og en syrekatalysator i et vannfritt medium. Katalysatoren er vanligvis p-toluensulfonsyre.
7 8 er en reduksjon av laktonet 1_ til hemiacetalet 8^
ved å anvende diisobutylaluminiumhydrid i et inert løsnings-middel. Lave reaksjonstemperaturer er foretrukne og -60°
til -70°C er vanlig. Imidlertid kan det anvendes høyere temperaturer dersom det ikke finner sted overreduksjon. 8 renses om ønsket ved kolonnekromatografi. 8 + 9 er en Wittig-kondensasjon hvor hemiacetalet f5 omsettes med (4-karbohydroksy-n-butyl)-trifenylfosfoniumbromid i dimetylsulfoksyd, i nærvær av natriummetylsulfinylmetid.
9 renses som ovenfor angitt.
9 + 10 er en oksydasjon av den sekundære alkohol £ til ketonet 10_. Dette kan utføres ved å anvende oksydasjonsmidler som ikke angriper dobbeltbindingene; imidlertid er det foretrukket å anvende Jones reagens. Produktet renses som ovenfor angitt.
Eventuelt kan forbindelsene med formel 5_, 1J3 og 1£ i skjema A anvendes istedenfor 4_ i skjema B for å danne tilsvarende mellomprodukter analoge med forbindelsene 9 og 10.
Skjema C illustrerer syntesen av forløperne til 13,14-dihydro-15-substituerte- w-pentanorprostaglandiner. 1 3.."*" il i 19<<> reduseres enonet 3^ til tetrahydroforbindelsen ved å anvende komplekse metallhydrider som reduseringsmidler, LiAlH4, NaBH4, KBH^, LiBH^ og Zn(BH4)2. Spesielt foretrukket er NaBH4. Produktene 19. °<3 19.'» avskilles fra hverandre ved kolonnekromatograf i.
Forbindelsene 4^ og 5 i skjema A kan dessuten reduseres katalytisk med hydrogen til _19 og 19/ . Det trinnet som dobbeltbindingen reduseres ved er ikke kritisk, og hydreringen av J5 eller 1_ i skjema B vil også gi nyttige mellomprodukter for den påfølgende fremstilling av 13,14-dihydroprostaglandinanaloger. Denne reduksjonen kan oppnås enten med en homogen katalysator slik som tris-(trifenylfosfin)klorrodium I eller med en hetero-gen katalysator slik som platina, palladium eller rhodium. På lignende måte syntetiseres forløperne til 15-lavere alkyl-15-substituerte-cj-pentanorprostaglandiner ved å erstatte _13 og 14 med 4^ og _5 i syntesen som nettop er beskrevet. Overføringen av 1_9, 19', 20' og 20_ følger veien som er vist i skjema B når 4_ er erstattet med lj), _19' , 20' og 20 og man får de relevante 13,14-dihydro-mellomprodukter ifølge oppfinnelsen som inneholder hydrogen eller lavere alkylgruppe ved karbon 15.
Skjema D illustrerer fremstillingen av forskjellige redu-serte 15-substituerte-u)-pentanorprostaglandin-f or løpere:
19 -*■ 2_2 utføres som illustrert i skjema B for 4_ -»• 9_. 2_2
kan anvendes både som en forløper til et 13,14-dihydro-15-sub-stituert-cQ-pentanorprostaglandin av "2-seriene" eller som et mellomprodukt til 2J3, en forløper til et 13,14-dihydro-15-substituert-03-pentanorprostaglandin av "1-seriene". 22_ •* 23_ utføres ved katalytisk hydrering ved å anvende katalysatoren som er beskrevet for reduksjonen av 4 ■> 19 i skjema C. Mellomproduktene av typen _21 fremstilles ved selektiv hydrogenering av 5,6-cis-dobbeltbindingen ved lav temperatur ved å anvende katalysator slik som de som er beskrevet for 4_ ■+ 1_9. For denne hydrogenering er spesielt foretrukket å anvende palladium på karbon som en katalysator og en reaksjonstemperatur på -20°. Mellomproduktene av typen 21 er ikke bare forløpere til 15-substituerte-w-pentanorprostaglandiner av "1-seriene", men er også forløpere til forbindelsen av typen 2_3 via den veien som er omtalt for 22 -> 2j3.
C-^-epimerene av 21, 2/ 2 og 2_3 kan anvendes som forløpere til 15-epi-seriene av prostaglandinderivatene som beskrevet ovenfor, og 15-lavere-alkyl-15-substituerte-ou-pentanorprostaglandiner som er redusert i 5,6 og/eller 13,14-stillingen og deres C^-epimerer kan fremstilles fra de egnede substituerte analoger av 9^ og 1_9; syntesene av disse følger skjema A og B.
13,14-dihydro-15-lavere-alkyl-15-substituerte-io-pentanorprostaglandiner er tilgjengelig fra de egnede substituerte forløpere via skjema D.
Syntesen av de naturlige prostaglandiner er blitt utført
av Prof. E. J. Corey og medarbeidere (Corey, et al., J. Amer. Chem. Soc. , 92_, 2586 (1970); og refereanser angitt der), og prostaglandiner fremstilt efter denne reaksjonssekvensen, så-vel som efter andre reaksjonsskjemaer eller isolert fra naturlige materialer er egnet for anvendelse som forløpere til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Innføringen av p-bifenylgruppen for å fremstille de nye p-bifenylestermellomprodukter ifølge foreliggende oppfinnelse er vist i skjema E som også illustrerer omdannelsen av mellomproduktene til de endelige prostaglandin p-bifenylestere
("PBE").
p-bifenylgruppen innføres ved hjelp av en forestringsreak-sjon som passende kan utføres ved å bringe den egnede forløper-syre i berøring med 1-10 mol av p-fenylfenol i nærvær av 1-2
mol dicykloheksylkarbodiimid i et reaksjonsinert løsningsmiddel, vanligvis metylenklorid. Som angitt i skjema E, kan 9_ over-føres til 9 PBE ved forestringsreaksjonen som angitt ovenfor og 9 PBE kan overføres til 10 PBE efter de samme metoder som er angitt for overføringen av 9_ til 1_0 som tidligere angitt.
Forbindelsene 10 PBE og 9 PBE kan omdannes til henholdsvis 11 PBE og 12 PBE ved sur hydrolyse av tetrahydropyranylgruppene. Det kan anvendes en hvilken som helst syre som ikke medfører nedbrytning av molekylet mens beskyttelsesgruppen fjernes, men vanligvis anvendes 65 %ig vandig eddiksyre. Produktet renses ved kolonnekromatografi som beskrevet ovenfor.
p-bifenylestere slik som 9 PBE, 10 PBE, 11 PBE og 12 PBE kan anvendes som substrater for forskjellige hydrogenerings-skjemaer som tidligere er beskrevet for fremstillingen av prostaglandinanalogene av "en" og "null"-seriene for å fremstille de tilsvarende p-bifenylesterne av "en" og "null"-seriene.
Dersom man ved de foregående fremgangsmåter ønsker å
rense ved hjelp av kromatografi er egnede kromatografiske bærere nøytral aluminiumoksyd og silikagel, og 60-200 mesh silikagel er vanligvis foretrukne. Kromatografi utføres passende i reaksjonsinerte løsningsmidler slik som eter, etyl-acetat, benzen, kloroform, metylenklorid, cykloheksan eller n-héksan.
Det vil fremgå at formlene angir optisk aktive forbindelser. Det fremgår imidlertid klart at de tilsvarende racemater også er nyttige for å danne endelige prostaglandin-racemater som har verdifull biologisk virkning på grunn av innholdet av den biologisk aktive optiske isomer, og slike racemater om-fattes også av de foregående formler og av kravene. Racemat-blandingene fremstilles lett efter de samme metoder som anvendes for å syntetisere de optisk aktive forbindelser ved bare å anvende de tilsvarende racemiske forløpere istedenfor de optisk aktive utgangsmaterialer.
De følgende eksempler er angitt for å illustrere oppfinnelsen. I eksemplene er alle temperaturer angitt i °C, og alle smelte-punkter er ukorrigerte.
Eksempel 1
p- bif enyl- 9- okso- lla, 15ot- bis- ( tetrahydropyran- 2- yloksy) - 16- f enyl-cis- 5- trans- 13- 6o- tetranorprostadienoat
En løsning av 9-okso-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenyl-cis-5-trans-13-(D-tetranorprostadiensyre (10a) (1 ekvivalent) , p-fenylfenol (10 ekvivalenter) og dicykloheksylkarbodiimid (1,25 ekvivalenter) i metylenklorid omrøres natten over, konsentreres (i vakuum) og renses ved kolonnekromatografi, og man får p-bifenyl-9-okso-lla-15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-f enyl-cis-5-trans-13-u)-tetranor-prostadienoat.
Uten separering hydrolyseres produktet med 65 %ig vandig eddiksyre for å danne p-bifenyl-9-okso-lla,15a-dihydroksy-16-fenyl-cis-5-trans-13-w-tetranorprostadienoat, sm.p. 120-121°C (eter-pentan), IR-spektra, massespektra og UV spektra var i overensstemmelse med strukturen.
Ved å anvende fremgangsmåten ovenfor kan på lignende måte oppnås de andre 15-substituerte-o)-pentanorprostaglandin-p-bifenylestere av E-serien ifølge foreliggende oppfinnelse ved å erstatte forbindelsen 10a i eksemplet ovenfor med det passende 11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-15-substituert-ui-pentanor-prostaglandin.
Eksempel 2
p- bifenyl- 9a- hydroksy- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy)-16- f enyl- cis- 5- trans- 13- 0)- tetranorpro stad ierioat
En løsning av 9a-hydroksy-lla, 15tx-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy) -16-f enyl-cis-5-trans-13-to-tetranorprostadiensyre (9a) (1 ekvivalent), p-fenylfenol (10 ekvivalenter) og dicyklo-heksyl-karbodiimid (1,25 ekvivalenter) i metylenklorid omrøres natten over, konsentreres (i vakuum) og renses ved kolonnekromatograf i og man får p-bifenyl-9a-hydroksy-lla, 15ci-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy) -16-f enyl-cis-5-trans-13-u)-tetranor-prostadienoat.
Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor kan man på lignende måte oppnå andre 15-substituerte-a)-pentanorprostaglandin-p-bifenylestere ifølge foreliggende oppfinnelse ved å erstatte forbindelsen 9a i eksemplet ovenfor med det egnede 11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-15-substituert-(D-pentanorprosta-glandin.
Uten separering hydrolyseres produktet med 65 %ig vandig eddiksyre for å danne p-bifenyl-9a,lia,15a-trihydroksy-16-fenyl-cis-5-trans-1 3-cj-tetranorprostadienoat, sm.p. 117-119°C.

Claims (1)

  1. Bis-tetrahydropyranyleter for anvendelse som mellomprodukt for fremstilling av en fysiologisk aktiv para-bifenylester av en prostaglandinanalog av E- eller F-serien med formelen:
    hvor
    A er Ar(CH-) - eller - (CH„) -OR2, hvor n er et helt tall fra 2 n 2 m 2 0 til 2, m er et helt tall fra 1 til-4, R er alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer, Ar er a-furyl, 3-furyl, a-tienyl, 13-tienyl, a-naftyl, |3-naftyl, fenyl eller monos ubs ti tue rt fenyl hvor substituenten er metoksy, metyl eller fenyl, R"<*>" er para-bi fenyl,
    R er hydrogen eller metyl,
    W er en enkeltbinding eller cis-dobbeltbinding,
    Z er en enkeltbinding eller trans-dobbeltbinding, og M er okso,
    karakterisert ved at den har formelen:
    hvor A, R, r\ M, W og Z er som angitt ovenfor, og THP er 2-tetrahydropyranyl.
NO743588A 1972-11-08 1974-10-03 Bis-tetrahydropyranyleter for anvendelse som mellomprodukt for fremstilling av en fysiologisk aktiv p-bifenylester av en prostaglandinanalog av e- eller f-serien NO146280C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30481572A 1972-11-08 1972-11-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO743588L NO743588L (no) 1974-05-09
NO146280B true NO146280B (no) 1982-05-24
NO146280C NO146280C (no) 1982-09-01

Family

ID=23178143

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO4290/73A NO145437C (no) 1972-11-08 1973-11-07 Analogifremgangsmaate for fremstilling av en fysiologisk aktiv p-bifenylester av en prostaglandinanalog av e- eller f-serien
NO743588A NO146280C (no) 1972-11-08 1974-10-03 Bis-tetrahydropyranyleter for anvendelse som mellomprodukt for fremstilling av en fysiologisk aktiv p-bifenylester av en prostaglandinanalog av e- eller f-serien

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO4290/73A NO145437C (no) 1972-11-08 1973-11-07 Analogifremgangsmaate for fremstilling av en fysiologisk aktiv p-bifenylester av en prostaglandinanalog av e- eller f-serien

Country Status (24)

Country Link
JP (1) JPS5644068B2 (no)
AR (2) AR204816A1 (no)
AT (1) AT347607B (no)
BE (1) BE807047A (no)
CA (1) CA1027559A (no)
CH (1) CH601222A5 (no)
CS (1) CS188175B2 (no)
DD (2) DD111370A5 (no)
DE (2) DE2365999A1 (no)
ES (2) ES420326A1 (no)
FI (1) FI58116C (no)
FR (2) FR2205339B1 (no)
GB (1) GB1456511A (no)
HU (2) HU171818B (no)
IE (1) IE39686B1 (no)
IL (1) IL43553A (no)
IN (1) IN139905B (no)
NL (1) NL7315240A (no)
NO (2) NO145437C (no)
PH (2) PH15504A (no)
SE (2) SE420198B (no)
SU (2) SU538659A3 (no)
YU (2) YU287973A (no)
ZA (1) ZA738593B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2361410A1 (fr) * 1972-07-13 1978-03-10 Pfizer Alkylphosphonates de dialkyle, utiles comme intermediaires de synthese de prostaglandines
US3929862A (en) * 1974-01-08 1975-12-30 Upjohn Co Substituted tolylesters of PGF{HD 2{B {60
US3998869A (en) * 1974-11-14 1976-12-21 The Upjohn Company Substituted anilide esters of 16-substituted PGE2
DE2737807A1 (de) * 1976-08-27 1978-03-09 Pfizer C tief 1 -p-biphenylester von omega-pentanorprostaglandinen
US6531504B2 (en) * 2001-05-17 2003-03-11 Allergan, Inc. Prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure

Also Published As

Publication number Publication date
DE2365999A1 (de) 1977-05-12
ATA937173A (de) 1978-05-15
YU264480A (en) 1983-04-27
NO146280C (no) 1982-09-01
GB1456511A (en) 1976-11-24
AR202311A1 (es) 1975-05-30
DE2355042A1 (de) 1974-05-22
IE39686B1 (en) 1978-12-06
PH15504A (en) 1983-02-03
NO145437C (no) 1982-03-24
YU287973A (en) 1982-02-25
NO743588L (no) 1974-05-09
SE7704369L (sv) 1977-04-15
FR2275452B1 (no) 1977-12-16
SU538659A3 (ru) 1976-12-05
JPS5644068B2 (no) 1981-10-16
ES420326A1 (es) 1976-03-16
ES434687A1 (es) 1976-12-16
FR2205339B1 (no) 1980-01-04
IL43553A0 (en) 1974-03-14
CH601222A5 (no) 1978-06-30
AT347607B (de) 1979-01-10
ZA738593B (en) 1974-10-30
PH13794A (en) 1980-10-01
DD111370A5 (no) 1975-02-12
FI58116B (fi) 1980-08-29
IE39686L (en) 1974-05-08
FR2275452A1 (fr) 1976-01-16
AR204816A1 (es) 1976-03-05
SE420198B (sv) 1981-09-21
CA1027559A (en) 1978-03-07
CS188175B2 (en) 1979-02-28
SU1021340A3 (ru) 1983-05-30
HU171945B (hu) 1978-04-28
IL43553A (en) 1979-10-31
BE807047A (fr) 1974-05-08
NO145437B (no) 1981-12-14
HU171818B (hu) 1978-03-28
FR2205339A1 (no) 1974-05-31
FI58116C (fi) 1980-12-10
NL7315240A (no) 1974-05-10
JPS49100060A (no) 1974-09-20
DD113211A5 (no) 1975-05-20
AU6222573A (en) 1975-05-08
IN139905B (no) 1976-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4024179A (en) Substituted ω-pentanorprostaglandins
US4011262A (en) 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins of the two series
IE45863B1 (en) Prostanoic acid derivatives and process for their preparation
US4035414A (en) Prostanoic acid derivatives
IE43916B1 (en) 16-phenoxy-and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof
IE42937B1 (en) 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-y6)-11-desoxy-15-substituted-w-pentanorprostaglandins
FI58912B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva foereningar tillhoerande prostaglandinserierna e och f
US4122282A (en) 2-Decarboxy-2-carboxyamino-methyl-PGFα compounds
US4169895A (en) Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins
US3984424A (en) P-biphenyl esters of 15-substituted-ω-pentanorprostaglandins
US4268522A (en) 13,14-Dihydro-15-alkenyl- and 13,14-dihydro-15-alkynyl prostaglandins and analogs thereof
NO143741B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser av e- og f-serien
US4071530A (en) Pyrrolidones and process for preparing them
US3956284A (en) Heterocyclic 15-substituted-ω-pentanorprostoglandins
US3971826A (en) 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins
IE44016B1 (en) 11-deoxy-16-aryl-17,18,19,20-tetranorprostaglandins
NO146280B (no) Bis-tetrahydropyranyleter for anvendelse som mellomprodukt for fremstilling av en fysiologisk aktiv p-bifenylester av en prostaglandinanalog av e- eller f-serien
US4088775A (en) 15-Ethylenedioxy-prostanoic acid derivatives and esters thereof and intermediates thereof
US4035415A (en) Omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins
IE45773B1 (en) 11-deoxy-11-oxaprostaglandin compounds
US3851052A (en) Stabilized e-series prostaglandins
HUT62874A (en) Process for the synthesis of prostaglandin derivatives
Hayashi et al. Prostaglandin analogs possessing antinidatory effects. 2. Modification of the. alpha. chain
NO754195L (no)
US4029693A (en) 2A,2B-Dihomo-11-deoxy-17(substituted phenyl)-18,19,20-trinor-PGE2 compounds and their corresponding esters