FI58116C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva parabifenylestrar av prostaglandinserierna e och f - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva parabifenylestrar av prostaglandinserierna e och f Download PDF

Info

Publication number
FI58116C
FI58116C FI3444/73A FI344473A FI58116C FI 58116 C FI58116 C FI 58116C FI 3444/73 A FI3444/73 A FI 3444/73A FI 344473 A FI344473 A FI 344473A FI 58116 C FI58116 C FI 58116C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
ester
phenylphenol
biphenyl
methylene chloride
Prior art date
Application number
FI3444/73A
Other languages
English (en)
Other versions
FI58116B (fi
Inventor
Michael Ross Johnson
Thomas Ken Schaaf
Jasjit Singh Bindra
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI58116B publication Critical patent/FI58116B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI58116C publication Critical patent/FI58116C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

rBl KU ULUTUSJULKAISU
JETa IBJ (") UTLÄGGNINGSSKRIFT O O 1 Ί O
ijijpSik (^Patent r-'iirlat (51) Kv.ik?/intci.3 c 07 C 177/00 // C 07 D 307Λ2, 333/16 SUOMI —FINLAND (M) ^wnttlWcmm·—P)Mf«MBkiiing 31+1*4/73 (22) M*k#ml*pUvt—AnaSknlngtdtg 07.11.73 (23) ΑΙΙαιρβΜ—GIWth«tada« 07.11.73 (41) Tullut lulkMuI — Bllvtt offentilf g^ PMMttl· Ja rekisterihallitus (44) Nlhttvttolpwon i» kuuLjulkaiaun pvm.—
Patent- och registerstyrelsan Anattkan υά«|4 oeh uti^kmtm pubiinnd 29.08.80 (32)(33)(31) Pyydetty «tuoik«is—Baglrd prlorltet q8.11.72 USA(US) 30^815 (71) Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York 17» N.Y., USA(US) (72) Michael Ross Johnson, Gales Ferry, Connecticut, Thomas Ken Schaaf,
Old Lyme, Connecticut, Jasjit Singh Bindra, New London, Connecticut, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ah
(5*0 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten prostaglandiinisarjojen E ja F parabifenyyliestereiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva parabifenylestrar av prostaglandinserierna E och F
Tämä keksintö kohdistuu luonnossa esiintyvien prostaglandiinien tiettyjen uusien analogien, erityisesti uusien 15-substituoitujen MApentanorprostaglandii-nien valmistukseen.
Prostaglandiinit ovat C-20-tyydyttämättömiä rasvahappoja, joilla on erilaisia fysiologisia vaikutuksia. Esimerkiksi E-sarjan prostaglandiinit ovat voimakkaita ^ verisuonien laajentajia (Bergström et ai., Acta Physiol, Scand. 64:332-33, 1965 ja Bergström et ai., Life Sei. 6:449-^55, 1967) ja alentavat laskimojen sisäistä verenpainetta (vasodepression) suoneen annosteltuina (Weeks ja King, Federation Proc. 23:327, 196U; Bergström, et. ai., 1965 op. cit., Carlsson, et ai., Acta Physiol, Scand. 75:161 — 169> 1969). Toinen hyvin tunnettu fysiologinen vaikutusmuoto PGE^lle ja PGE^lle on niiden toimiminen keuhkoputken laajentajina (Cuthberth,
Brit, Med. J. 4:723-726, 1969).
Vielä toinen fysiologinen rooli luonnon-prostaglandiineille on yhteydessä lisääntymiskiertoon. PGE^illa tiedetään olevan kyky aikaansaada synnytyspolttoja 2 58116 (Karim, et ai., J. Obstet, Gynaec. Brit. Cwlth. 77:200-210, 1970), indusoida terapeuttista keskenmenoa (Bygdeman, et ai., Contraception, L, 293 (1971) ja olevan hyödyllinen syntyvääsyyden säännöstelyssä (Karim, Contraception, 3, 173 (1971)-Useille E- ja F-sarjojen prostaglandiineille on myönnetty patentteja synnytys-polttojen indusoijina imettäväisillä (BE-patenttijulkaisu n:o 75^ 158 ja DE-patent-tijulkaisu n:o 2 03^ 6Ul) sekä PGF^n, F,.,:n ja F^;n käytölle lisääntymiskierron säätelemiseen (ZA-patenttijulkaisu n:o 69/6089). On osoitettu, että luteolyysi voi tapahtua PGF^^n annostelun tuloksena (Labhsetwar, Nature 230 528 (1971 )) ja tästä syystä Prostaglandiineilla on käyttöä syntyvääsyyden säännöstelyssä sellaisen prosessin kautta, jossa sileä-lihaksen stimuloiminen ei ole tarpeen.
Vielä muut fysiologiset aktiivisuudet PGE^:lle ovat ruuansulatushapon erittymisen ehkäiseminen (Shaw ja Ramwell, In: Worcester Symp. on Prostaglandins,
New York, Wiley, 1968, s. 55-6L) ja myös verihiutaleiden kasaantumisen ehkäiseminen (Emmons, et ai., Brit. Med. J. 2:^68-1+72, 1967).
On tunnettua, että tällaiset fysiologiset vaikutukset esiintyvät in vivo vain lyhyen ajan prostaglandiinien annostamisen jälkeen. Huomattava todisteiden joukko osoittaa, että syynä tähän aktiivisuuden nopeaan lakkaamiseen on siinä, että luonnon prostaglandiini! deaktivoituvat nopeasti ja tehokkaasti karboksyyli-hapon sivuketjun /3-oksidoitumisen kautta ja 15«<--hydroksyyliryhmän hapettumisen kautta (Anggrad, et ai. Acta Physiol. Scand., 81, 396 (1971) sekä tässä esitetyt viitteet). On osoitettu, että 15-alkyyliryhmän tuominen prostaglandiineihin lisää vaikutuksen kestoaikaa, mahdollisesti estämällä C -hydroksyylin hapettumisen (Yankee ja Bundy, JACS 9I+, 3651 (1972); Kirton ja Forbes, Prostaglandins, 1, 319 (1972)).
Pidettiin toivottavana saada aikaan prostaglandiinien analogeja, joilla olisi samat fysiologiset aktiivisuudet kuin luonnon yhdisteillä, mutta joilla aktiivisuuden selektiivisyys ja vaikutuksen kestoaika olisivat lisääntyneet. Lisääntyneen vaikutuksen selektiivisyyden voisi olettaa lievittävän haitallisia sivuvaikutuksia, erityisesti ruuansulatuskanavan alueella, joita usein havaitaan luonnon prostaglandiinien sisäisen annostelun seurauksena (Lancet, 536, 1971)-
Edelleen pidettiin tarpeellisena saada aikaan yhdisteitä, jotka kiteytyisivät helposti, koska ei-kiteisten tuotteiden eristäminen ja puhdistaminen on vaivalloista ja tehotonta.
Nämä vaatimukset täyttävät keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet U-pentanorprostaglandiinien parabifenyyliesterit, joissa on yksi vety tai metyyli C -asemassa ja yksi substituentti, jonka kaava on • 9 3 581 1 6
Ar-(CH-) - tai -(CHJ -OB2 2 n 2 m 2 jossa n on kokonaisluku 0-2; m on kokonaisluku 1-1; R on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli; ja Ar on oi- tai /Ä-furyyli; nl- tai Λ-tienyyli; tai /3-naftyylij fenyyli tai monosubstituoitu fenyyli, jossa substituenttina on metoksi, metyyli tai fenyyli.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisten prosta-glandiinisarjojen E ja F parabifenyyliestereiden valmistamiseksi, joiden kaava on M w _ / \ C00R ’
X-----L (D
ho" R * "oh 2 jossa A on AriCH^^- tai -(CH^) -0R , jossa n on kokonaisluku 0-2, m on kokonaisluku 1-1, R^ on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, Ar on «k-furyyli, /3-furyyli, '^-tienyyli, β-tienyyli, <X-naftyyli, ^-naftyyli, fenyyli tai monosubstituoitu fenyyli, jossa substituenttina on metoksi, metyyli tai fenyyli, R' on para-bife-nyyli, R on vety tai metyyli, W on yksinkertainen sidos tai cis-kaksoissidos, Z on yksinkertainen sidos tai trans-kaksoissidos ja M on . _ . C=0 tai C, '"'ΌΗ
Keksinnölle on tunnusomaista, että prekursorihappo, jonka kaava on s' N··' \ C00H
_____ A 1'
HO
R ~ 'ΌΗ jossa A, R, M, W ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan p-fenyy- lifenolin kanssa disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.
15-substituoitujen-Ui-pentanorprostaglandiinien p-bifenyyliestereiden, joissa mainittu prostaglandiini on PGF^, PGE^, 13,11-dihydro PGF ^ ja PGE^ ; PGF^, PGE , 13,11-dihydro PGF0 ja PGE ; erityisen edullisia tämän keksinnön mukaisesti 2 dot. d valmistettuja yhdisteitä ovat seuraavien prostaglandiinien p-bifenyyliesterit: 11 58116 l6-fenyyli-dM;etranorprostaglandiini ISjI^-dihydro-lö-fenyyli-^tetranor PGE^, 16- fenyyli-U/-tetranor PGE1, 1ö-fenyyli-ttf-tetranor PGEQ, 17-fenyyli-UAtetranor PGE,,, 17- fenyyli-4y-trisnor PGF , 16/Vnaftyyli-u^tetranor PGE_, l6-o-tolyyli-UAtetranor-PGEg, 16-p-tolyyli-0/-tetranor PGEg, 16-par ametoksifenyyli-ttAtetranor PGE^, 16<*.-tienyyli-d>-tetranor PGE^, l6/i-tienyyli-U/-tetranor PGE^ ja muita edullisia tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat 15-fenyyli-13,1^-dihydro-tW--pentanor PGE^, IS-metyyli-lö-fenyyli-IS^-dihydro-UA-tetranor PGE2> 19-oksa PGE^, 19-oksa PGF2> 20-oksa-*i^-homo PGE , 17~oksa PGF0 , l6-fenyyli-tt*-tetranor PGF , ISjlU-dihydro-
2 2 <λ 2cC
lö-fenyyli-tu-tetranor PGF0/a, 16-parabifenyyli-OA-tetranor PGE0, 20-oksa-ltt-homo PGF'
2/¾ 2 2<?C
ja l6ot-tienyyli-<£*-tetranor PGE^.
On ymmärrettävä, että tässä käytettynä viittaa ilmaisu "nolla"-sarjojen prostaglandiini, esim PGEq, viittaa prostaglandiiniin, jossa 5-6- ja 13-lU-kaksoissidok-set on tyydytetty; ts. PGEq on 5-6, 13-1^, tetrahydro PGE^. Lisäksi viittaavat sanonnat "yksi-sarjat" tai "kaksi-sarjat" tässä käytettyinä tyydyttäraättömyyden asteeseen sivuketjuissa, ts. PGE,, ja PGF^ ovat "kaksi-sarjojen" prostaglandiineja, kun taas PGE1 ja PGE.^ ovat "yksi-sarjojen" prostaglandiineja. Sekä tässä että patenttivaatimuksissa käytettynä on käsitteeseen prostaglandiini luettava molemmat epimeerit C1^-asemassa. Edelleen viittaa käsite "alempi alkyyliryhmä" tässä käytettynä 1 —U hiiliatomia sisältäviin alkyyliryhmiin.
Alan asiantuntijat käsittävät, ettei hemiasetaaleja kuvaaviin rakenteisiin ole sisällytetty stereokemiaa laktoli-hiilessä.
Keksintöä ymmärretään paremmin, kun ensiksi viitataan reaktiokaavioihin A-E, jotka niihin liittyvän selostuksen kanssa kuvaavat (//-pentanorprostaglandii-nien synteesejä.
Kuten kaaviossa A osoitetaan, on ensimmäinen vaihe (1—^2) sopivan esterin kondensoiminen dialkyylimetyylifosfonaatin kanssa ketofosfonaatin 2 tuottamiseksi. Tavallisesti kondensoidaan haluttu metyyliesteri dimetyylimetyylifosfonaatin kanssa.
2—*3:ssa reagoitetaan ketofosfonaatti 2 tunnetun (Corey et ai., J. Am.
Chem. Soc., 93, 1^91 (1971)) aldehydi-H:n kanssa enonin 3 tuottamiseksi.
Kromatografoinnin tai kiteyttämisen jälkeen voidaan enoni 3 muuttaa ter-tiääristen alkoholien 13 ja 1^ seokseksi reaktiolla sopivan litiumalkyylin kanssa ja isomeerit 13 ja voidaan erottaa kolonnikromatografiällä. Enoni 3 voidaan pelkistää sinkkihorohydridillä alkoholien H ja 5 seokseksi, jotka voidaan erottaa kuten yllä. Isomeerien erottaminen tässä vaiheessa ei ole ehdottoman välttämätöntä ja epimeerien seos voidaan viedä peräkkäisten vaiheiden kautta lopullisiin pros-taglandiini-analogeihin, jotka sitten voidaan erottaa. Tässä reaktiossa käytetään 5 581 1 6 liuottimina eettereitä, kuten tetrahydrofuraania tai 1,2-dimetoksietaania, vaikkakin joskus pidetään metanolia edullisena pelkistymisen spesifisyyden varmistamiseksi. U:n lisämuunnoksia on esitetty kaaviossa B.
It —^6 on emäs-katalysoitu trans-esteröinti, jossa p-bifenyylikarbonyyli-suojaava ryhmä poistetaan. Tämä suoritetaan sopivimmin kaliumkarbonaatilla metanolia tai metanolin ja tetrahydrofuraanin seosta liuottimena käyttäen. 6—^7:än kuuluu kahden vapaan hydroksyyliryhmän suojaaminen happo-labiililla suojäävällä ryhmällä. Mikä tahansa riittävästi happo-labiili ryhmä on tyydyttävä; kuitenkin on tavallisin tetrahydropyranyyli, joka voidaan tuoda molekyyliin käsittelemällä dihydropyraanilla ja happo-katalyytillä vedettömässä ympäristössä. Katalyytti on tavallisesti p-tolueenisulfonihappo.
Kaavio A 0 9 " 1 A-COOCH3 -» A-C-CH2~P(OCH3)2 - ,·0-—- 0^,0 'C/ Ί r'V© H 0 '-' '-' - ό' · Λ" ,-v /-V 0 W _ Λ ©©c©·0, ^ .—, o ^... „ 1 . ©K©-' 11 ,0 o \ / ,0.0 ©IS’"" " 11+ 6 58116
Kaavio B
ö A
k HO' - Hr ΌΗ 6
<o-^° °H
rV3 _>
THPO \^_7 A
H^ ' - OTHP THPO '' '''j*'-
H^ - OTHP
1 -
HO O
-·\ x-=^^''-^'\cooh ' " COOH \ / -) .*- .., ^ .* THPO’ l^-OTHP THP0
OTHP
9 jo.
\/
'V
OH
’ , 0 V' ^\-==^^\^^''\coOH
\ / \ ] \C00H
H°' H^'"OH Η0" > OH
n il 21 7 58116 7—>8 on laktonin 7 pelkistäminen hemiasetaaliksi 8 käyttäen di-isobutyyli-alumiinihydridiä inertissä liuottimessa. Edullisena pidetään alhaisia reaktio-lämpötiloja ja lämpötila-alue välillä -60 ja ~70°C on tavallinen. Kuitenkin voidaan käyttää korkeampia lämpötiloja, jos ei tapahdu yli-pelkistymistä. Haluttaessa puhdistetaan 8 kolonnikromatografisesti. 8 —>9 on Wittig-kondensaatio, jossa hemiasetaali 8 saatetaan reagoimaan (U-karbohydroksi-n-butyyli)trifenyylifosfo-niumbromidin kanssa dimetyylisulfoksidissa natriummetyylisulfinyylin läsnäollessa. 9 puhdistetaan kuten edellä.
Konversio 9—>12 on tetrahydropyranyyliryhmien happohydrolyysi. Voidaan käyttää mitä tahansa happoa, joka ei aiheuta molekyylin hajoamista suojaavan ryhmän poistamisen aikana; kuitenkin tämä suoritetaan useimmiten käyttämällä 65~#:ista etikkahapon vesiliuosta. Tuote puhdistetaan kuten edellä.
9— >10 on sekundaarisen alkoholin 9 hapettaminen ketoniksi 10. Tämä voidaan suorittaa käyttäen mitä tahansa hapettavaa ainetta, joka ei vaikuta kaksoissidok-siin; kuitenkin käytetään tavallisesti Jones'in reagenssissa. Tuote puhdistetaan kuten edellä.
10— >11 suoritetaan samalla tavalla kuin 9—^12. Tuote puhdistetaan kuten edellä.
β 58116
Kaavio C
OH
^ \ / A 12' H0' ^hcT 'ή 5 (^^Ύ' "'Ννχ==^^
\ , ,^.a HL
H0 HO^Mi
OH
<^'^y ' ' COOH
\--A^^/A — R^ ''ΌΗ 11 ’ 0
""-'- A*V COOH
j \_y /A ϋ HO''
R^ ' OH OH
A - r r -=-/ '-' \ cooh
^_/ a J6L
HO'
HO '-R
1+ " O
Ay· '^=/^/^cooh ^ HO ''
HO VR
9 581 1 6
Kuten kaaviossa C esitetään, voidaan kaavion B k korvata 5:llä, 13:11a ja 1U:11a prostaglandiinijohdannaisten 11’-12’, 16* — 17 ' ja 16-17 saamiseksi.
Kaavio D kuvaa 13,1U-dihydro-15-substituoitujen-tfl-pentanorprostaglandii-nien esituotteiden synteesiä.
3—>19 + 19J:ssa pelkistetään enoni 3 tetrahydroyhdisteeksi käyttämällä mitä tahansa kompleksista metallihydridiä olevaa pelkistävää ainetta, LiAlH^,
NaBH^, KBH^, LiBH^ ja ΖηίΒΗ^)^. Erityisen edullinen on NaBH^. Tuotteet, 19 ja 19’ erotetaan toisistaan kolonnikromatografiällä.
Edelleen voidaan kaavion A yhdisteitä 1* ja 5 pelkistää katalyyttisesti vedyllä tuotteiksi 19 ja 19’· Vaihe, jossa kaksoissidos pelkistetään, ei ole kriittinen ja kaavion B 6:n ja 7:n hydrogenaatio tuottaa myös käyttökelpoisia välituotteita tämän keksinnön mukaisille 13,1^-dihydroprostaglandiini-analogeille. Tämä pelkistäminen voidaan saada aikaan joko homogeenisella katalyytillä, kuten tris-(trifenyylifosfiini)-kloridium I:llä tai heterogeenisellä katalyytillä, kuten platinalla, palladiumilla tai rodiumilla. Samalla tavalla valmistetaan esituotteita 15-alempi alkyyli-15-substituoiduille yhdisteille 13 ja 1U, tässä järjestyksessä, korvaamalla h ja 5 yhdisteillä 13 ja 1U, tässä järjestyksessä, juuri kuvatussa synteesissä. 19 = n, 19':n, 20’:n ja 20:n i
S
10 581 1 6
Kaavio D
3 II
,0—£ j. } /0^0 .0^0 0 O Λ fV· ,'Λ--
" ' <9 / /A \ / \ V
C"°' ^ 0=C-0''^< /v. A
I, " Λ, ^X. °r' ^ .
O y P
9' O
19 191 20 Λ il ,9 o o <Cf , o-- c-o ho^-'.r ί Φ
I ! O
1 1 201 11 58116 konversio vastaaviksi prostaglandiineiksi seuraa kaaviossa B esitettyä reittiä, kun U korvataan 19:11a, 19':11a, 20':11a ja 20:11a, jolloin saadaan prostaglandiini johdannaisien ISjI^-dihydro-PGEg ja PGF^sarjoja, jotka sisältävät hiili-#:ssa vedyn tai alemman alkyyliryhmän.
Kaavio E kuvaa erilaisten pelkistettyjen 15~substituoitujen-uA-pentanor-prostaglandiinien esituotteiden valmistusta.
19—>22 suoritetaan kuten kaaviossa B on kuvattu U —>9:n yhteydessä.
22:ta voidaan käyttää esituotteena "kaksi-sarjojen" 13,1^-dihydro-15~suhstituoi-dulle-^-pentanorprostaglandiinille että välituotteena 23:lie, joka on esituote "yksi-sarjojen" 13»l^-substituoidulle-UA-pentanorprostaglandiinille. 2223 suo-ritetaan katalyyttisenä hydrogenaationa käyttäen kaavion D reaktion U—>19 yhteydessä käytettyä katalyyttiä. 21-tyyppisiä välituotteita valmistetaan pelkistämällä selektiivisesti 5,6-cis-kaksoissidos alhaisessa lämpötilassa käyttäen ^ reaktioiden U—>19 ja 17—>23 yhteydessä kuvattuja katalyyttejä. Erityisen edul lista tässä pelkistyksessä on palladium-hiili-katalyytin käyttö sekä reaktio-lämpötila -20°. 21-tyyppiset välituotteet eivät ole vain esituotteita "yksi-sar-jojen" 15-substituoiduille-ui-pentanorprostaglandiineille kaavion B reittiä 9—>15, vaan ovat myös esituotteita 23-tyyppisille yhdisteille jo aiemmin mainittua reittiä 22—>23. Edelleen voidaan E^- ja F^-sarjojen 15-substituoituja-UAprostaglan-diineja saada suoraan "kaksi-sarjojen" vastaavista prostaglandiini-analogeista, ensiksi suojaamalla hydroksyyliryhmä dimetyyli-isopropyylisilyyliryhmiä tuomalla, pelkistämällä selektiivisesti cis-kaksoissidos ja poistamalla suojaava ryhmä.
Kaavio E
19 9
1 I
OH OH
X.. i ^ .C00H
1 "Y" ^ ^ ^cooh / \ ·'
' J__! A ___I A
THPO'-' H^OTHP ^^0ΐΗρ 22 21 \ > ur
OH
THP0 ” '"^^η'^^οτηρ 23 12 581 1 6
Suojaavan ryhmän tuominen suoritetaan tavallisesti käsittelemällä prosta-glandiini-analogia dimetyyli-isopropyylikloorisilaanilla ja trietyyliamiinilla, pelkistäminen suoritetaan kuten edellä reaktion 9 —>21 yhteydessä kuvattiin, ja suojaavan ryhmän poistaminen suoritetaan saattamalla pelkistetty, suojattu yhdiste kosketukseen etikkahapon ja veden seoksen kanssa (3:1) kymmenen minuutin ajaksi tai kunnes reaktio on oleellisesti loppuun kulunut.
5,6- ja/tai 13,1^-asemassa pelkistettyjä 15-metyyli-15-substituoituja-i<A pentanorprostaglandiineja voidaan valmistaa 9:n ja 19:n sopivasti substituoiduista analogeista, joiden synteesit seuraavat kaavioissa A ja B esitettyjä synteesejä.
13,1U-dihydro-l 5~nietyyli-K/-pentanorprostaglandiineja saadaan sopivasti substituoiduista esituotteista kaavion E kautta.
Luonnon prostaglandiinien synteesin on suorittanut prof. E.J. Corey ja hänen työtoverinsa (Corey et ai., J. Amer. Chem. Soc., 92, 2586 (1970); sekä tässä esitetyt viitteet) ja tällä reaktiosarjalla sekä muilla reaktiosarjoilla tehdyt tai luonnonmateriaalista eristetyt prostaglandiinit ovat sopivia käytettäviksi prekursoreina tämän keksinnön mukaisille yhdisteille.
Kaavio F esittää reittiä p-bifenyyliestereihin ("PBE").
Parabifenyyliryhmä tuodaan esteröintireaktiolla, joka suoritetaan saattamalla sopiva prekursorihappo kosketuksiin noin 1-10 moolin p-bifenyyliesteriä kanssa 1-2 moolin disykloheksyylikarbodi-imidiä läsnäollessa reaktioon nähden inertissä liuottimessa, tyypillisesti metyleenikloridissa.
Kaavio F
° U
s' ' γ - "\/^\.C00H S 'N-''q\
l..............i A -} .'-------V ,-A
HO H0-'
n 11 PBE
13 581 1 6
Edellä esitetyissä menetelmissä haluttaessa puhdistusta kromatografisesti kuuluvat sopiviin kromatografisiin kantaja-aineisiin neutraali alumiinioksidina piidioksidigeeli ja tavallisesti suositaan 60-200 mesh'in piidioksidigeeliä. Kromatografoiminen suoritetaan sopivasti reaktioon nähden inertissä liuottimessa, kuten eetterissä, etyyliasetaatissa, bentseenissä, kloroformissa, metyleeniklori-dissa, sykloheksaanissa tai n-heksaanissa, kuten myöhemmin seuraavissa esimerkeissä kuvataan.
Terapeuttiset ominaisuudet
In vivo- ja in vitro-kokeilla voidaan osoittaa, että prostaglandiinien ja niiden analogien uusilla p-bifenyyliestereillä on fysiologista aktiviteettia, joka on verrattavissa luonnon prostaglandiinien vastaaviin ominaisuuksiin. Näihin kokeisiin kuuluu mm, vaikutuskoe marsun kohdusta, koiran sykkyräsuolesta ja rotan kohdusta eristettyyn sileä-lihakseen, norepinefriinillä indusoidun lipolyysin ehkäiseminen eristetyissä rotan rasvasoluissa, histamiinilla aikaansaadun keuhkoputken kouristuksen ehkäiseminen marsulla, vaikutus rotan verenpaineeseen, stressillä indusoidun vatsahaavan ehkäiseminen rotalla, ruuansulatushapon ja pepsiinin erittymisen ehkäiseminen rotalla ja koiralla sekä ADPrllä tai kollageenilla indusoidun verihiutaleiden kasaantumisen ehkäiseminen.
Näissä kokeissa havaitut fysiologiset reaktiot ovat hyödyllisiä määritettäessä aineen käyttökelpoisuutta erilaisten luonnollisten ja patogisten tilojen käsittelyssä. Tällaisiin määritettyihin käyttöaloihin kuuluvat: hypotonian vastainen aktiviteetti, bronkodilataattoriaktiviteetti, trombogeneesin vastainen aktiviteetti, vatsahaavaa vastustava aktiviteetti, vaikutus sileä-lihakseen (käyttökelpoinen ehkäisysineenä, synnytyspolttojen aikaansaajemä ja keskenmenoa aikaansaavana aineena) ja raskautta estävä aktiviteetti sellaisen mekanismin kautta, joka ei vaikuta sileä-lihakseen, esim. luteolyyttisten mekanismien kautta.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla p-bifenyyliestereillä on sama aktiviteetti kuin prostaglandiinilla, josta ne on johdettu, mutta lisäksi niillä on paljon pienemmät sivuvaikutukset. Tässä suhteessa on keksinnön mukaisesti valmistettujen parabifenyyliestereiden tärkein piirre siinä, että ne aiheuttavat huomattavasti vähemmän diarreaa verrattuna vapaisiin happoihin, joista ne on johdettu. Lisäksi nämä spesifiset esterit ovat arvokkaita, koska ne kiteytyvät helposti, näin niitä voidaan saada hyvin puhtaassa muodossa ja suurella saannolla, kun taas Prostaglandiineilla yleensä on vaikeita kiteytymisongelmia. Esimerkiksi 16-fenyyli-ULtetranor PGE^n metyyli- ja p-metyylifenyyliesterit ovat ei-kiteisiä, kun taas 1l+ 58116 saman prostaglandiini-analogin p-bifenyyliesterit ovat hyvin kiteisiä. Tällaiset esterit ovat osoittaneet pienentynyttä taipumista ruuansulatuskanavan alueella esiintyviin sivuvaikutuksiin in vivo-kokeissa. Edelleen on uusilla parabifenyyli-estereillä tasainen aktiviteettiaika-käyrä, mikä on usein edullista. Pääesimerkki keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden terapeuttisesta tärkeydestä on suuresti kiteisen lö-fenyyli-it^-tetranorprostaglandiini-EQin p-bifenyyliesteri, jonka hypotensiivinen aktiviteetti ja aktiviteetin kesto on huomattavasti kasvanut verrattuna PGE^ieen itseensä. Samalla on sileää lihasta stimuloiva aktiviteetti huomattavasti alentunut verrattuna PGE^:een.
Toinen esimerkki keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien yhdisteiden korkeasta aktiviteetista, spesifisyydestä ja kiteisyydestä on 19~oksaprostaglan-diini E^in p-bifenyyliesteri, jolla on suuri aktiviteetti sileä-lihakseen, mikä on hyödyllistä raskaudenesto- ja keskenmenon aikaansaantitarkoituksiin. Uusilla 15-metyyli-yhdisteillä on sama aktiviteetti profiili kuin sellaisilla uusilla prostaglandiinianalogeilla, joissa R on vety ja joista edelliset on johdettu.
Niiden erityisellä käyttökelpoisuudella on yhteyttä siihen seikkaan, että vaikutusaika on suuresti lisääntynyt verrattuna edellä mainittuihin yhdisteisiin nähden, joissa R on vety; ja niissä tapauksissa, joissa tämä on tärkeää, pidetään tavallisesti edullisina 15-metyyli-yhdisteitä.
Luonnon prostaglandiinien p-bifenyyliesterit ovat samoin helposti kiteytettävissä ja niillä on samat terapeuttiset ominaisuudet kuin niillä Prostaglandiineilla, joista ne on johdettu.
Hoitava lääkäri määrää optimiannoksen kullekin potilaalle, ja annokset ovat yleensä seuraavassa esitetyissä rajoissa.
Keskenmenon aikaansaamiseksi voidaan sopivasti annostella E- tai F-sarjojen 17-substituoidun-ttM;risnorprostaglandiinin p-bifenyyliesterin vesisuspensiota tai samaa ainetta sisältäviä tabletteja suun kautta annettavina noin 1-20 mg:n annoksina, käyttäen 1-7 annosta päivittäin. Tällaiseen käsittelyyn voidaan sopivasti annostella oksaprostaglandiinin p-bifenyyliestereitä tasolla noin 5~100 mg, käyttäen 1-5 suun kautta annettavaa annosta päivittäin. Emättimeen tapahtuvaan annosteluun sopiva annosmuoto voi olla samoja aineita sisältävät laktoositabletit tai näillä kyllästetty tempooni. Tällaisiin käsittelyihin on sopiva annosalue noin 1-20 mg 17~fenyyli-PGE^-johdannaisen p-bifenyyliesterille, noin 10-200 mg 17~fenyyli-PGF -johdannaisen p-bifenyyliesterille, käyttäen 1-7 annosta, tai noin 10-100 mg oksaprostaglandiinin p-bifenyyliesterille käyttäen 1-2 annosta.
15 581 1 6
Vaihtoehtoisesti voidaan keskenmenon aikaansaamiseksi 17-substituoitujen-U^-trisnorprostaglandiinin p-bifenyyliestereitä annostella vatsansisäisesti 5-1»0 mg:n annoksina, 1-5 kertaa päivässä, tai infusoida suoneen annoksina 5~500 pg/min noin l-2b tunnin ajan.
Toinen sopiva käyttöala 17~, 18-, 19- ja 20-Ar-substituoitujen prosta-glandiinianalogien ja oksaprostaglandiinien p-bifenyyliestereille on synnytyspolt-tojen aikaansaajina. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää 17-substituoidun-^-trisnor-PGF„ :n tai -PGE ;n p-bifenyyliesterin etanoli-suolaliuosta suoneen infusoituna määrässä noin 0,05-50 pg/min noin 1-10 tunnin ajan.
Keuhkoputken laajentamisen tai nenäontelon avaamisen aikaansaamiseksi on sopiva annosmuoto 16-Ar-substituoidun-U'-tetranor-PGE.) :n tai -PGE^in p-bifenyyli-esterin vesi-etanoliliuos aerosolina, käyttäen fluorattuja hiilivetyjä ponnekaasuina noin 3-500 pg/annos.
”” Eq- ja 1 3,1 ^-dihydro-E^-sarjan lö-Ar-substituoitujen-n^tetranorprostaglan- diinien p-bifenyyliesterit ovat hyödyllisiä hypotensiivisiä aineita. Samoin ovat E-sarjojen 1 5-Ar-substituoitujen-ii£-pentanorprostaglandiinien p-bifenyyliesterit käyttökelpoisia bronkodilataattoreita. Ylijännittyneisyyden hoitoon annostellaan näitä lääkeaineita sopivasti suonensisäisesti annoksina noin 0,5-10 pg/kg tai edullisesti kapseleiden tai tablettien muodossa annoksina noin 0,005-0,5 mg/kg/ päivä, I Suoritetut vertailukokeet A. Spasmodinen vaikutus marsun eristettyyn kohtuun: koe osoittaa kohdun ärsytyksellä aikaan saadun syntyvyyden säännöstelyaktiviteetin.
B. Marsini suojaaminen histamiinin aerosolina annettua myrkyllistä annosta vastaan antamalla lääkettä aerosolina: koe osoittaa bronkodilataattoriaktiviteetin.
C. Nukutetuilla koirilla annetun lääkkeen hypotoninen vaikutus: koe osoittaa hypotonian vastaisen aktiviteetin.
D. Diarrean aiheuttaminen hiirille: kokeella saadaan selville prostaglan-diinien aiheuttamat tavalliset sivuvaikutukset.
E. Stressillä aiheutetun haavauman esto rotilla: koe osoittaa haavauman vastaisen aktiviteetin.
F. Abortiivinen aktiviteetti rotilla: II Tutkitut yhdisteet 1. ip-okso-PGE^-p-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen hypotonian vastaisena aineena ja vasodilataattorina.
2. lö-fenyyli-ISjI^-dihydro-itf-pentanor-PGEg-p-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen bronkodilataattorina.
16 581 1 6 3. 15~epi-13,1 lt-dihydro-16-fenyyli-PGE^-p-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen haavauman vastaisena aineena.
l6-p-bifenyyli-PGE2-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen bronkodilataat- torina.
5. l6-(^-naftyyli)-PGE2~p-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen hypotonian vastaisena aineena.
6. 16- (oi-1 i enyyli)-PGE2~p-bi fenyyliesteri on käyttökelpoinen haavauman vastaisena aineena.
7. 17-fenyyli-UAtrisnor-PGE2~p-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen syntyvyyden säännöstelyaineena, syystä että sillä on suuri selektiivinen spasmodinen vaikutus kohtuun.
8. 7~(»<-furyyli)-UAtrisnor-PGE2o^-p-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen syntyvyyden säännöstelyaineena ja estronin synkronointiseen nisäkkäillä, syystä että sillä on abortiivista aktiviteettia.
9. 15-metyyli-16-fenyyli-1 3,1 ^-dihydro-UF-tetranor-PGE^p-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen hypotonian vastaisena aineena ja vaskodilaattorina.
10. lö-fenyyli-^jlU-dihydro-U^-tetranor-PGF -p-bifenyyliesteri on käyttö-kelpoinen hypotonian vastaisena aineena ja vaskodilaattorina.
11. l6-fenyyli-13, l^-dihydro-U/'-tetranor-PGA^p-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen hypotonian vastaisena aineena ja vaskodilaattorina.
12. lö-fenyyli-it-tetranor-PGEg-p-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen hypotonian vastaisena aineena ja vaskodilaattorina.
13. l6-fenyyli-1 3,1^-dihydro-&-tetranor-PGE.j-p-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen hypotonian vastaisena aineena ja vaskodilaattorina.
1U. l6-(p-tolyyli )-d.£-tetranor-PGE2-p-bifenyyli on käyttökelpoinen hypotonian vastaisena aineena ja vaskodilaattorina.
15· l6-(o-tolyyli)-it-tetranor-PGE2~p-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen hypotonian vastaisena aineena ja vaskodilaattorina.
16. l6-(p-metoksifenyyli)-itr-tetranor-PGE2~p-bifenyyli-esteri on käyttökelpoinen hypotonian vastaisena aineena ja vaskodilaattorina.
17· 16-(oi-tienyyli)-<^:-tetranor-PGE2-p-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen hypotonian vastaisena aineena ja vaskodilaattorina.
18. l6-(/3-tienyyli )-U/-tetranor-PGE2-p-bifenyyliesteri on käyttökelpoinen hypotonian vastaisena aineena ja vaskodilaattorina.
,7 581 1 6 (ο) ¢7 (0) (0] φ Φ φ Φ 0 0 0 /" _~\ 0 ,..
? v / / / (O) / fr/i 0=0 \ 0 = 0 0 = 0 0 = 0 v__/ 0 = 0 ! vj i I i © /Φ {9 K ' \ * \ 'C as \ \ as \ \ as i \« δ 11 >» 0 || >»0 j| /—0 | >"o | y'1 0 <J P () W p °λ i ° -J °\Λ Μ ~ν-ί
'o "o ' O O
as as 0 as as as
pH
< φ. < m <; O 0 0 in , « A ^
T- < -~ O
0
^ UN UN
·*} *
3 p UN CM CM
iH · s s
E-ι II II
C C cd bO 0 C d Ο ΐ lIH S. ^SOTHÖD —
• «·—' ·Η I—I ' *H <—I ft I
Pl, I α)α}·ΗΟ I aJeö-H l— . ^ [>-pmc\j --- > +3 to 0 -a
PQO CO A! 0 03 AS CM O
• « ·Η 0 O NJI " -H 0 O V.I »
Q .- Cl -p C -- «J P B ” O
«. I
pH o UN CM O
. UN ·*- UN 1-
O
CÖ
p> VO
. on on 0 - P 1 1 * * * • cm 000 0 a <u Φ co 1— cm on -j- un
•H
-Ö 0 Λ ··
>H G
0 0 O m d\ 0 m tal -- o c\j . a; «- >— 00 ft 0 c·- -pi 1 1 • O OO G -~ t— On to I *H — 0 c— C*— I Ή .
CO P AS I l IOI -H J 3 -a a ·η rH .1 I d 1 11 I ·Η N— CÖ Η S 3 pi *H I Ph *H P, ·Η
•H ftP " -P i>a Slip .HIP .HIP
g I O no G S CO OJO H W 41 H CM O
•H CMP ’-OC OCW-P S w +2 f>j(h£l+3 C w co iftd P-, Ό O co S O to So to oai ή I Ch i so, <u cP4d ft a, 0 a ft .h h a ·η mo as 1 ·η ω i -h p i ·η
Cl I H . ·Η p 1—I tppr—I OtJpr—I
o d ;>i S01 1 -ö o S ·η o S g o S
0 CO S G P Pt -H ·Η I G S ft G S I G S
to as C ci Ό I P ft-a d c 1 d e -a>_ d C
•H O 41 <Pi>jCMO 4) - P 4) ftpd '— PC) Ό I p IÄW+3 I+jCh I43C-1
JB ON "Η ΙΛ·Η O to LT\ no 0) ·Η MO Ο ·Η MO C) "H
>H T- ,Ο r-xJftO) .-+301 t-43^3 2 18 581 1 6 ΙΟ) Θ © © Loi (Oi (°> §> <ψ Φ Ύ ο ? Ο ° / _ / / / C / Ο = Ο γ'ν\ °= 0:υ 0 = 0 Γ·" Ο <φ (V <© (β Υ’ Κ/(’ IP /Γ °:Λ_ °\J §"\1 «Q §^vl '-- -> '' 'o O O O ffi o « k tn o o o <p < — 3 3 0)
Λί · <C H
-P P LA LA
cö · * «*
•i“3 < O O
<— n3
O Ω LT\ t- LTN
I s w u 'ύ o (fl · ·—> - eh a, i ^ i i
pq o . j· X
• * O *» * P -3 C\J o o
rQ
pq e— en o o% ft t— «- ti <d o • o <- D -- m o • ro I I o ft «> o oo o
• o LA
O ^ 3 Φ ω p no t— co σ\ o ω —
•rH
ό o S3 ··
>H C
O O O o ’— LA -3 O «- CM — CV) tr- no
• TTT i T
(¾ O O _=j- CVJ -3- σ\ ^ O CM «-CVI t- CM 1 2 3 4 5 2 I i cm q i 3
I I t)H'H I O -H
4 II dl (D >>Ö P -=f S rl
* * ft ·Η I »H I ft -H Oh ,3 ft 01 «— cd S
•H ·Η I C-t ft Ph ' I . Ph I ·Η I -p « p
0 rl CM CU 1101 -H T> 01 LO d Ih m OO-PC
H SW P 3 CM P rl CM -p r|O0) «-0)01 e ko m i w tn S ft w i p- s ·η i p <p 5 ft 0) ·Η O 0) ho dl ·Η r ai rl 'H l ·Η s a> i ·η rdcq.H q ft -h h * q >> <υ -Hinri Sift 3 I H S no p> S>, S I l <u p o s S p« s q p h h- ω e soft P I, G S S O I O S PIPQJ B q I Ή ω "% cd 3 0 3 3 ¢30 Q)-h.JVi 0) Π <1. Sh • h Οί μ a> ft to ω ^ to a> s h 3 ·η ft s cm ω I -P ft I ·Η ft I ·γΗ ft I SI <p I ,3 ft -p
S3 LO D ·Η C— 3·Η t- 3 ·Η iaSoI NO ·Η O M
S Ρ P r +i p «~ Ρ P 3 S-l ft «“ «Ö ft <D
19 581 1 6 (Ol (o) ® (o) (O) , § $ Φ Φ , S cvi <M !w 8 Ϊ R w R / o o °
•3 Y ,—,8 /—\ f /—\ P
“ < © > ^2> \ (2> (foX((ö)
Jl )',§ ( )"§ Jl /"° J )"§ |i /’S
O <j O O j O I
^ O O O o o www w w s O ft aj <c Ό 0
----=( < ▼— I—I M
D UA UA LT\ UA UA
Q · r\ es es ts e w <c o o — *- o -¾ rH W 3 aj O m to o -— o
Eh · v- ' \/ -— s v oil ---- —' i
Ph W W- '— — -=t O O W- W- o PQ e e es e e • o o o o o Ω
O
m uv to co ro i-
Ph t— -=t CAJ co vo d a}
d UA
" t- OJ CO
P | Λ H» «S — • o o o o o O »- a 0 0 O cm ro _=)- UA vo
•H
W o w ·· o
Sh G O O UA O
o o » --
CM O OO — O
---- OO CA --
• Il II I
ft O O VO . VO «- o
•O CM ON OO CA O
tn I — I —
Cd -H
Sh I J P J
Oi Π I I SI ^ I I
00 -— oö 0 Ift Tft-H 01
•h -p ft ·> Sh ft --1 — I Sh ft aj I
S I -H ro -p -H -H CM -H -H CM 0 -rt h Ή -H
•H 30 -— 0 O H W Sh HW -P tn O P Sh G Tl -H loi -H S O 0 S O tn AS 0 1 0
•H ft Sh Ή I ft Sh S Ph O S Ah 0 O-Pft-P
a rH I 0 H ä I 0 H I tn Hl -H -P jl CO
0 CM O S I — O O Sh 0 O Sh H 0 3 CM 0
0 Sw tn S O W tn OO-H O O S S T W -H
O G O 0 G Sh O 0 I G H löf», I—OH
tn 0 Ph -h 0 W Ph -h ft aj S o cd G ft-H Ph S»»
•H ft I H ft Sa I H — Sh S — Sh 0 '— H I S
W I Sh S I O Sh S I O G lOft 1 >» Sh G
O VO O S VO -H OS VO00 VO 0 -H VO S O 0 X —Cd - O G G r-oft — OP — G G ft 20 581 1 6 (o') (oj (o) (Q) g 8W f ^ 03
1 / _ / f^xn - -S
2 \ \ L § Ά
/ \\ tQ > 3 O
\ ( \\ir! OG a} ii y° li / ° g s s / 4 / ^ $ 3 »
-/ -/ P 0 IA
V.__/ --( <U ·Η - ·> / | / -P i> hO · o
Or/ m M X ^
o-Λ -1 —\ ·Η (U ^ O X
V L \_,. G bp O
>- 0) nj Ä. *- C\J
0 o ro W « G to rj n cd o
3 <U » GO
M H O OJ 3 —
G H W -P
CÖ O II O -p II
a ο., ai
. G OJ - G OJ
hh <D (jq GW
.—. < O ro O icd a) U
3 O X Ah H CG
G O -— rH -H -—
X to G ·Η -P
5 · H Il G G G M CÖ
OjW LO V <0 0) -H <l· H
Ό J- " f\J *H φ Ή CQ I I
< Ο Γ_ςν| Η ω Λ ·Η ·Η ÄO O M -p
— _ £ ro ro ro ro O
Ό -Ä O G 3 3 G
O · „ OJ G ·Η -P g p Q o o w ro ro 3 o -h 2· ^ ’-, O cö Pi M +>
3 55 ^ CGG-HCÖ-P
,-ι -— cd · o aj e-1 o
G ° ^ T-J-—V G > rH OJ
te· I -—- ro o o ro ·η -ρ
EhW ^ I 3 3 O t> cö -Ρ ·Η • rf -ptQr-j>Oi> « O O 3 G G G · ·Η
• - »> W G II cd -Ρ ^ -P
Q O J- -HO G -p tn G 2 tö G OJ Ή 3 30 ro
l> ·Η W O 01 -P -P
G HOW-G30G
• G (TO Ph -H W -G 0>
PQ <D CÖ — CÖ ·Η ro G
• g 3 · ro -p -h
Ph *- ro -H -P · > ro > > • ro vo τ3 G ^ · ro il -h
O O <D OJ -H <D G -H
-P a n w GOM+J
οβ •HCOOObDGGG
• ro ro G Ph Λ3 ro -h » O
G3 ro t— JiPift N..HljGfl • ·> «· rororHCsOO-procö
Ph O O Td G a Px W G
• G G O)''-.·—' G ro -H G
ο ·Η0)βα<υ>>α) ro g ·η ro o g -h g
h ·η :ro ro > ·Η G -H -H
G CÖ r—I G ·· G .H CÖ -P r-l o w .ro to ro .—i a (—i ro ^ro:ro3vwro3roro -p r- co ro a 1>> ro ro ro
ω *- ·- G-P-HOG-Pf»ll-P
•h onwoGjqrojG
tö O 2ρ<·Η^Ι>>3α5<3
G ·· 3 CQ i-1 — W (O G —- CO
>H G H
o o rorojooOroro-.
f- f- e-h — ^ ^ ^
f- OJ
1 T
P. O MO MO
• O ·— OJ
ro «- t-
f ^ I
^ Ph --- Ph ·Η
•G ·Η I Ή I G
a H OJ ·Η H OJ ro
•h >»W P >»W -P
G >> Cj ro Sow G (G -P G fG ro g ro i w ro i ·η ro *h g ro ·η g r—i
ro -ρ o ·η -p o S
P I G H I G S
ro o ro to_ro G
•h — G S — g ro τι i p> G i -p ä mo ro ro md ro ·η >H r- +5 tn h- -p ja 2' 58116
Taulukko 2
Biologisia ja fysikaalisia arvoja n:o Yhdiste M.D.^8^ A.U.^^ Sp.
1 l6-fenyyli-13, l^-dihydro-i^-tetranor- prostaglandiini-E^-fenyyliesteri 170 0,51 öljy (vertailuyhdi ste)c 2 l6-fenyyli-13,1 4-dihydro-U1-tetranor- prostaglandiini-Eg-jD-tolyyliesteri 31 0,51 öljy (vertailuyhdiste) 3 lö-fenyyli-^lL-dihydro-Uf-tetranor-
prostaglandiini-E^-p^-bifenyyliesteri 10 0,25A 104-105 C
(esimerkin 14 yhdiste) ^ k l6-fenyyli-^-tetranorprostaglandiini- E^ja-tolyyliesteri (vertailuyhdiste) 100 öljy 5 16-fenyyli-Uti-tetranorprostaglandiini-
E2-£-bifenyyliesteri (esimerkin 22 3 120-121 C
" yhdiste)
Taulukon 2 alaindeksit (a) Suhteellinen diarreaa aiheuttava vaikutus hiirillä (PGE^ = 100) (h) Haavauman vastainen vaikutus rotilla oraalisesti annettuna 2 x 0,5 mg:n annoksina (A' = aktiivinen, I = tehoton).
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Näissä esimerkeissä on lämpötilat ilmaistu Celsius-asteina, sulamis- ja kiehumispisteet ovat korjaamattomia.
Esimerkki 1 p-bifenyyli-9-okso-1 1o<, 15<*-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi )-l6-fenyyli- c i s - 5 -t rans -13-d/-t et ranorpro st adi enoaatt i
Liuosta, joka sisältää 9-okso-11 <*, 15oi-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi )- l6-fenyyli-cis-5-trans-13-^tetranorprostadienolinihappoa ((10a) 1 ekvivalentti), p-fenyylifenolia (10 ekvivalenttia) ja disykloheksyylikarbodi-imidiä (1,25 ekvivalenttia) metyleenikloridissa, voidaan sekoittaa yli yön, väkevöidä (vakuumissa) ja puhdistaa kolonnikromatografisesti p-bifenyyli-9~okso-11°<, 1 5<*"bis-(tetrahydro-pyran-2-yylioksi)-l6-fenyyli-cis-5~trans-13-ui-tetranorprostadienoaatin saamiseksi .
Käyttämällä edellä esitettyjä menetelmiä voidaan vastaavasti saada tämän keksinnön mukaisia E-sarjan muita 15 substituoituja-dApentanorprostaglandiini-p-bifenyyliestereitä korvaamalla sopivalla 11,15_bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-15-substituoidulla-«^-pentanorprostaglandiinilla yllä mainitun esimerkin yhdiste 10a.
Esimerkki 2 p-bifenyyli-9»*-hydroksi-1 lot, 15<*-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi )-l6-fenyyli- cis-5-trans-1 S-ttA-tetranorprostatienoaatti
Liuosta, joka sisältää 9o4-hydroksi-11ot, 15<*-bis-(tetrahydropyran-2-yyiioksi)- 22 58116 lö-fenyyli-cis-ö-trans-IS-^tetranorprostadienoiinihappoa (9a) (1 ekvivalentti) p-fenyylifenolia (10 ekvivalenttia) ja disykloheksyylikarbodi-imidiä (1,25 ekvivalenttia) metyleenikloridissa, sekoitetaan yli yön, väkevöidään (vakuumissa) ja puhdistetaan kolonnikromatografisesti p-bifenyy 1 i-9««<-hy droksi-1 15<*-bis-(tetra- hydropyran-2-yylioksi)-16-fenyyli-cis-5~trans-1S-^tetranorprostadienoaatin saamiseksi .
Käyttäen yllä esitettyä proseduuria saadaan samoin muita tämän keksinnön lö-substituoituja-^pentanorprostaglandiini-p-bifenyyliestereitä korvaamalla sopivalla 11,15~bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-15-substituoidulla-ttApentanor-prostaglandiinilla yllä mainitun esimerkin yhdiste 9a.
Esimerkki 3 lö^ei-tienyyli-iJAtetranorprostaglandiini-Egrn p-fenyylifenoliesteri
Liuosta, joka sisälsi 2k6 g (0,65 mmoolia) l6-«:-tienyyli-i^-tetranorprosta-glandiini-Eg, 680 mg (1+ mmoolia) p-fenyylifenolia, )+12 mg (1 mmoolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 15 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonnikromatogra-fointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 60 mg lö-oi-tienyyli-ttf-tetra-norprostaglandiini-E^in p-fenyylifenoliesteriä, sp. oli 115—117°» kiteytyksen jälkeen (liuottimena eetteri-pentaani).
Samalla tavalla valmistettiin lö-^-tienyyli-i^-tetranorprostaglandiini-E^:n p-fenyylifenoliesteriä, sp. 126-8°.
Esimerkki 1+ 17~0<~furyyli-uAtrisnorprostaglandiini-PGFo jn p-fenyylifenoliesteri det
Liuosta, joka sisälsi 177 mg (0,35 mmoolia) ^-«^“furyyli-^trisnorprosta-glandiinia, 668 g (0,39 mmoolia) p-fenyylifenolia, 1+,95 ml 0,1 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 15 ml metyleenikloridia sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonnikromatogra-fointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 28 mg 17-*-furyyli-UAtrisnor-prostaglandiinin p-fenyylifenoliesteriä, sp. 122-2)+° kiteytyksen jälkeen, (liuottimena eetteri-pentaani).
Esimerkki 5 l6-/3-naftyyli-u*-tetranorprostaglandiini-E2 :n p-fenyylifenoliesteri
Liuosta, joka sisälsi 200 mg (0,)+7^ mmoolia) lö/^-naftyyli-uAtetranorpros-taglandiini-E^, 900 mg (5,3 mmoolia) p-fenyylifenolia, 7 ml 0,097 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 20 ml metyleenikloridia, 23 5 81 1 6 sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonni-kromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 72 mg l6-/$-naftyyli-«/-tetranorprostaglandiini-E2:n p-fenyylifenoliesteriä, sp. 79-02°, kiteytyksen jälkeen (liuottimena eetteri-pentaani). IR- ja massaspektrit vahvistivat aineelle sille otaksutun rakenteen.
Esimerkki 6 13,1 l+-dihydro-15-metyyli-l6-fenyyli-U£tetranorprostaglandiini-E2:n p-fenyylifenoliesteri
Liuosta, joka sisälsi 50 mg (0,388 mmoolia) ^»l^-dihydro-^-metyyli-lö-fenyyli-t^-tetranorprostaglandiini-Eg, 61+5 mg (3,8 mmoolia) p-fenyylifenolia, 1+ ml 0,1 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 12 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonnikromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti ^ 2k mg 13,11+-dihydro-15-metyyli-l6-fenyyli-i<i-tetranorprostaglandiini-E2:n p-fenyyli fenoliesteriä, sp. Tk-J°t kiteytyksen jälkeen (liuottimena eetteri-pentaani).
IR- ja massaspektrit vahvistivat aineelle sille otaksutun rakenteen. 15 R- ja 15 S-epimeerien erottaminen aikaansaatiin neste-kromatografiällä.
Esimerkki J
19-oksa-prostaglandiini-E2:n p-fenyylifenoliesteri
Liuosta, joka sisälsi 167 mg (0,1+7 mmoolia) 19-oksa-prostaglandiini-E2, 800 mg (1+,7 mmoolia) p-fenyylifenolia, 6 ml 0,1 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 20 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöiminen (vakuumissa) ja kolonnikromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 53 mg (23 1) 19-oksa-prostaglandiini-E2:n p-fenyylifenoliesteriä, sp. 87-87,5°, kiteytyksen jälkeen (liuottimena eetteri-pentaani). IR-spektri vahvisti aineelle sille otaksutun rakenteen.
Esimerkki 8 19-oksa-prostaglandiini-F :n p-fenyylifenoliesteri
Liuosta, joka sisälsi 180 mg (0,55 mmoolia) 19-oksa-prostaglandiini-F0 , 9I+0 mg (5»5 mmoolia) p-fenyylifenolia, 7 ml 0,97 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 20 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöiminen (vakuumissa) ja kolonnikromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 156 mg (56 %) 19-oksa-prostaglandiini-
F :n p-fenyylifenoliesteriä, sp. 10U-5°, kiteytyksen jälkeen (liuottimena eetteri). d oC
IR-spektri vahvisti aineelle sille otaksutun rakenteen.
211 5 8116
Esimerkki 9 p-bifenyyli-9-okso-11®<, 15ot-dihydroksi-l6-fenyyli-cis-5-trans-13-tit-tetra- norprostadienoaatti
Liuosta, joka sisälsi 200 mg (0,535 mmoolia) 9-okso-1 lot, 15°<-dihydroksi-l6-fenyyli-cis-5~trans-13-^-tetranorprostadienoiinihappoa (11a), 900 mg (5,3 mmoo-lia) p-fenyylifenolia, 7 ml 0,097 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä mety-leenikloridissa ja 20 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöiminen (vakuumissa) ja kolonnikromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) käyttäen eluointiaineina ensin kloroformia, sitten etyyliasetaattia, tuotti tetranorprostadienoaatin, sp. 120-121° (eetteri-pentaani).
Esimerkki 10 15- epi-l6-/3-naftyyli-U/:-tetranorprostaglandiini-E2 :n p-fenyylifenoliesteri
Liuosta, joka sisälsi 200 mg (0,47^ mmoolia) 15-epi-l6-/Ä-naftyyli-u^-tetra- norprostaglandiini-E^, 900 mg (5j3 mmoolia) p-fenyylifenolia, 7 ml 0,097-molaa-rista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 20 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonnikromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 50 mg 15~epi-l6-/S-naftyyli-^tetranorprostaglandiini-E^:n p-fenyylifenoliesterin, sp. 101-3°, kiteytyksen eetteri-pentaanista jälkeen.
Samalla tavalla valmistettiin 1ö-ye-naftyyli-tfAtetranorprostaglandiini-E^:n p-fenyylifenoliesteriä, sp. 79-82 .
Esimerkki 11 16- fenyyli-13,1^-dihydro-tt^tetranorprostaglandiini-E,,:n p-fenyylifenoliesteri
Liuosta, joka sisälsi 120 mg (0,32 mmoolia) lö-fenyyli-IS.I^-dihydro-UA- tetranorprostaglandiini-E^, 5^*5 mg (3,2 mmoolia) p-fenyylifenolia, U,1 ml 0,097 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 18 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonnikromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 75 mg (LU %) l6-fenyyli-13,1 ^-dihydro-ftA-tetranorprostaglandiini-E,,:n p-fenyylifenoliesterin, sp. 90,1-92°, kiteytyksen eetteri-pentaanista jälkeen. IR-, NMR- ja massaspektrit vahvistivat otaksutun rakenteen.
Analyysi: laskettu C^gH^gO^ varten: C 77,53, H 7,27 löydetty: C 77,23, H 7,31.
25 581 1 6
Esimerkki 15 l6-/3-tienyyli-t^-tetranorprostaglandiini-E2:n p-fenyylifenoliesteri
Liuosta, joka sisälsi 130 mg (0,3^ mmoolia) l6-/3-tienyyli-*0-tetranorpros-taglandiinia, 653 mg (0,38 mmoolia) p-fenyylifenolia, U,85 ml 0,1 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 15 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonni-kromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 17 mg l6-/3-tienyyli-fcf-tetranorprostaglandiinin p-fenyylifenoliesteriä, sp, 126-28°, kiteytyksen eet-teripentaanista jälkeen. IR-, massa-, NMR-, ja UR-spektrit vahvistivat otaksutun rakenteen.
Esimerkki 12 13,1 U-dihydro-16-fenyyli-ltAtetranorprostaglandiini-E.j :n p-fenyylifenoliesteri
Liuosta, joka sisälsi 36 mg (0,096 mmoolia) ISjI^-dihydro-lö-fenyyli-·^-^ tetranorprostaglandiini-E.], '\6k mg (0,96 mmoolia) p-fenyylifenolia, 1,5 ml 0,097 mo laarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 5 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonnikromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 10 mg 13,1^-dihydro-lö-fenyyli-fc^-tetranorprostaglandiini-E.! :n p-fenyyliesteriä, sp. 96-100°, kiteytyksen jälkeen (liuottimena eetteri-pentaani).
Esimerkki 13 13,1^-dihydro-15-fenyyli-ttApentanorprostaglandiini-E2:n p-fenyylifenoliesteri
Liuosta, joka sisälsi 1U6 mg (0,U05 mmoolia) 13,1 U-dihydro-15~fenyyli-M/S-pentanorprostaglandiini-E^, 770 mg (U,53 mmoolia) p-fenyylifenolia, 6 ml 0,097 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 15 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonnikromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 76 mg 13,1^-dihydro-l5_fenyyli-tt*-pentanorprostaglandiini-E2:n p-fenyylifenoliesteriä, sp. 87-90o, kiteytyksen jälkeen (liuottimena eetteri-pentaani). IR- ja massaspektrit vahvistivat otaksutun rakenteen. 15 (R)~ ja 15 (S)-epimeerit erotettiin ohut-kerroskromatografiällä.
Esimerkki 1U
16-fenyyli-dAtetranorprostaglandiini-E^:n p-fenyylifenoliesteri
Liuosta, joka sisälsi kk mg (0,12 mmoolia) lö-fenyyli-i^tetranorprosta-glandiini-E1, 20k mg (1,2 mmoolia) p-fenyylifenolia, 2,6 ml 0,097 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 5 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonnikromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti l6-fenyyli-ti^-tetranorpros-taglandiini-E1:n p-fenyylifenoliesterin, sp. 95-6°, kiteytyksen jälkeen (liuottimena eetteri-pentaani).
26 581 1 6
Esimerkki 15 l6-p-metoksifenyyli-tfM;etranorprostaglandiinin p-fenyylifenoliesteri
Liuosta, joka sisälsi 76 mg (0,19 mmoolia) l6-p-metoksifenyyli-6i/-tetranor-prostaglandiini-Egj 322 mg (1,9 mmoolia) p-fenyylifenolia, 2,27 ml 0,097 molaaris-ta disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 10 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonni-kromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 26 mg (25 %) 16-p-metoksifenyyli-U^-tetranorprostaglandiini-E^:n p-fenyylifenoliesteriä, sp. 100-110°, kiteytyksen jälkeen (liuottimena eetteri-pentaani).
Esimerkki 16 l6-p-tolyyli-0tf-tetranorprostaglandiini-E2:n p-fenyylifenoliesteri
Liuosta, joka sisälsi 200 mg (0,52 mmoolia) lö-p-tolyyli-it^tetranorprosta-glandiini-E2> 875 mg (5»2 mmoolia) p-fenyylifenolia, 6,2 ml 0,097 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 20 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonnikro-matografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 75 mg (27 %) 16-p-tolyyli-tff-tetranorprostaglandiini-E^n p-fenyylifenoliesteriä, sp. 10U°, kiteytyksen jälkeen (liuottimena eetteri-pentaani).
Esimerkki 17 ^-fenyyli-ii^-trisnorprostaglandiini-F :n p-fenyylifenoliesteri
Liuosta, joka sisälsi 50 mg (0,13 mmoolia) 17-fenyyli-UJ-trisnorprosta-glandiini-F , 220 mg (1,30 mmoolia) p-fenyylifenolia, 1,79 ml 0,10 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 5,0 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonni-kromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 63 mg (90,5 l) 17-fenyyli-ii/-trisnorprostaglandiini-F0 :n p-fenyylifenoliesteriä, sp. 116-117°, c. Λ kiteytyksen jälkeen (liuottimena metyleenikloridi-heksaani). IR-spektri vahvisti otaksutun rakenteen.
Esimerkki 18 lö-fenyyli-U.^tetranorprostaglandiini-E,^:n p-fenyylifenoliesteri
Liuosta, joka sisälsi 200 mg (0,535 mmoolia) 16-fenyyli-tu-tetranor-prosta-glandiini-E2> 900 mg (5,3 mmoolia) p-fenyylifenolia, 7 ml 0,097 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 20 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonnikromatogra-fointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 185 mg (66,5 %) 16-fenyyli-K^-tetranorprostaglandiini-E^n p-fenyylifenoliesteriä, sp. 120-1°, kiteytyksen jälkeen (liuottimena eetteri-pentaani). IR-, massa- ja UV-spektrit vahvistivat otaksutun rakenteen.
27 581 1 6
Esimerkki 19 lö-o-tolyyli-MZ-tetranorprostaglandiini-E^:n p-fenyylifenoliesteri
Liuosta, joka sisälsi 77 mg (0,20 mmoolia) 16-o-tolyyli-c^-tetranorprosta-glandiini-E^, 3*+0 mg (2,0 mmoolia) p-fenyylifenolia, 2,58 ml 0,097 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 7>7 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonnikro-matografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 1OU mg (97 %) 16-o-tolyyli-U-'-tetranorprostaglandiini-E^:n p-fenyylifenoliesteriä, sp. 9-9,15°, kiteytyksen jälkeen (liuottimena eetteri-pentaani). IR-spektri vahvisti otaksutun rakenteen.
Esimerkki 20 17-fenyyli-ttt-trisnorprostaglandiini-E2:n p-fenyylifenoliesteri
Liuosta, joka sisälsi 50 mg (0,13 mmoolia) 17-fenyyli-UM;risnorprostaglan-diini-E^, 220 mg (1,30 mmoolia) p-fenyylifenolia, 1,79 ml 0,10 molaarista disykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa ja 5 ml metyleenikloridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Väkevöinti (vakuumissa) ja kolonnikromatografointi piihappogeelillä (Baker, 60-200 mesh) tuotti 51 mg (73,6 %) 17-fenyyli-0V-trisnor-prostaglandiini-E2:n p-fenyylifenoliesteriä, sp. 11^,5-115,5°, kiteytyksen jälkeen (liuottimena metyleenikloridi-heksaani). IR-spektri vahvisti otaksutun rakenteen.
Edellisten esimerkkien mukaan valmistettuja prostaglandiiniparabifenyyli-estereitä:
Sulamispiste °C
16-fenyyli-i^tetranorprostaglandiini E2 120-121 13,1^-dihydro-l6-fenyyli-W-tetranor PGE^ 108- l6-fenyyli-UÄ-tetranor PGE1 95~96 16-fenyyli-*tLtetranor PGE^ 96-100 n-fenyyli-tf^tetranor PGE^ 11**,5-115,5 n-fenyyli-t^-trisnor PGE^ 116-117
17o<-furyyli-i^-trisnor PGF0 . 122-12U
lö/S-naftyyli-^-tetranor PGE^ 79-82 l6-o-tolyyli-tf>-tetranor PGE^ 91,91,5
16-p-tolyyli-^-tetranor PGE^ 10U
16-parametoksifenyyli-U^tetranor PGE^ 108-110 16<?i-tienyyli-^-tetranor PGE^ 115-117 l6/5-tienyyli-i^-tetranor PGEg 126-128 15~fenyyli-13,1U-dihydro-i^-pentanor PGEg 87~90 28 5811 6
Sulamispiste °C
15-metyyli-l6-fenyyli-13,1^-dihydro-U/-tetranor PGE^ 87-87,5 19- oksa PGF0 10l*-105 20- oksa-tfHiamo PGE2 72-73 17-oksa PGF^ 93-9*1,5 13,1*+-dihydro-15-epi-l6-fenyyli-Ultetranor PGF2 111,5-113,5 13, l^-dihydro-lö-fenyyli-U^-tetranor PGF^ 129-131 lö-parabifenyyli-tt^-tetranor PGE2 107-109 15- epi-l6yS-naftyyli-tt/-tetranor PGE2 101-103 20-oksa-^-homo PGF2oi 10^-105 löofc-tienyyli-^-tetranor PGE^ 120-121 16- fenyyli-u/-tetranor PGF2öt 117-119

Claims (1)

  1. » 58116 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten prostaglandiinisarjojen E ja F parabifenyyliestereiden valmistamiseksi, joiden kaava on I .A (I) R ''OH 2 jossa A on AriCH^^- tai -(CH^^-OR , jossa n on kokonaisluku 0-2, m on kokonaisluku 1-U, R^ on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, Ar on οί-furyyli, ^-furyyli, .^-tienyyli, /S-tienyyli, oi-naftyyli, /9-naftyyli, fenyyli tai monosubstituoitu fenyyli, jossa substituenttina on metoksi, metyyli tai fenyyli, R’ on para-bife-nyyli, R on vety tai metyyli, W on yksinkertainen sidos tai cis-kaksoissidos, Z on yksinkertainen sidos tai trans-kaksoissidos ja M on . C—0 tai ^ C, X 't. 'ΌΗ tunnettu siitä, että prekursorihappo, jonka kaava on ''' ._1 ^ .A HO'' R^ % OH jossa A, R, M, W ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan p-fenyy-lifenolin kanssa disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.
FI3444/73A 1972-11-08 1973-11-07 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva parabifenylestrar av prostaglandinserierna e och f FI58116C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30481572A 1972-11-08 1972-11-08
US30481572 1972-11-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI58116B FI58116B (fi) 1980-08-29
FI58116C true FI58116C (fi) 1980-12-10

Family

ID=23178143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI3444/73A FI58116C (fi) 1972-11-08 1973-11-07 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva parabifenylestrar av prostaglandinserierna e och f

Country Status (24)

Country Link
JP (1) JPS5644068B2 (fi)
AR (2) AR204816A1 (fi)
AT (1) AT347607B (fi)
BE (1) BE807047A (fi)
CA (1) CA1027559A (fi)
CH (1) CH601222A5 (fi)
CS (1) CS188175B2 (fi)
DD (2) DD113211A5 (fi)
DE (2) DE2355042A1 (fi)
ES (2) ES420326A1 (fi)
FI (1) FI58116C (fi)
FR (2) FR2205339B1 (fi)
GB (1) GB1456511A (fi)
HU (2) HU171945B (fi)
IE (1) IE39686B1 (fi)
IL (1) IL43553A (fi)
IN (1) IN139905B (fi)
NL (1) NL7315240A (fi)
NO (2) NO145437C (fi)
PH (2) PH15504A (fi)
SE (2) SE420198B (fi)
SU (2) SU538659A3 (fi)
YU (2) YU287973A (fi)
ZA (1) ZA738593B (fi)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2361381A1 (fr) * 1972-07-13 1978-03-10 Pfizer Ethers tetrahydropyranyliques, utiles comme intermediaires de synthese de prostaglandines
US3929862A (en) * 1974-01-08 1975-12-30 Upjohn Co Substituted tolylesters of PGF{HD 2{B {60
US3998869A (en) * 1974-11-14 1976-12-21 The Upjohn Company Substituted anilide esters of 16-substituted PGE2
DE2737807A1 (de) * 1976-08-27 1978-03-09 Pfizer C tief 1 -p-biphenylester von omega-pentanorprostaglandinen
US6531504B2 (en) * 2001-05-17 2003-03-11 Allergan, Inc. Prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure

Also Published As

Publication number Publication date
CA1027559A (en) 1978-03-07
ES420326A1 (es) 1976-03-16
GB1456511A (en) 1976-11-24
AT347607B (de) 1979-01-10
SE7704369L (sv) 1977-04-15
DE2365999A1 (de) 1977-05-12
FR2205339A1 (fi) 1974-05-31
ZA738593B (en) 1974-10-30
CH601222A5 (fi) 1978-06-30
JPS5644068B2 (fi) 1981-10-16
NO146280C (no) 1982-09-01
NO145437B (no) 1981-12-14
IN139905B (fi) 1976-08-14
FI58116B (fi) 1980-08-29
YU264480A (en) 1983-04-27
PH15504A (en) 1983-02-03
AU6222573A (en) 1975-05-08
HU171818B (hu) 1978-03-28
FR2275452B1 (fi) 1977-12-16
NL7315240A (fi) 1974-05-10
AR202311A1 (es) 1975-05-30
BE807047A (fr) 1974-05-08
AR204816A1 (es) 1976-03-05
NO743588L (no) 1974-05-09
JPS49100060A (fi) 1974-09-20
NO146280B (no) 1982-05-24
IE39686B1 (en) 1978-12-06
ATA937173A (de) 1978-05-15
IE39686L (en) 1974-05-08
YU287973A (en) 1982-02-25
FR2205339B1 (fi) 1980-01-04
FR2275452A1 (fr) 1976-01-16
ES434687A1 (es) 1976-12-16
PH13794A (en) 1980-10-01
SU538659A3 (ru) 1976-12-05
CS188175B2 (en) 1979-02-28
IL43553A0 (en) 1974-03-14
SE420198B (sv) 1981-09-21
DD111370A5 (fi) 1975-02-12
SU1021340A3 (ru) 1983-05-30
HU171945B (hu) 1978-04-28
DD113211A5 (fi) 1975-05-20
DE2355042A1 (de) 1974-05-22
IL43553A (en) 1979-10-31
NO145437C (no) 1982-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0299914B1 (de) 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4055602A (en) 2-Decarboxy-2-hydroxy-methyl-5-oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF-analogs
CA1237718A (en) Ester and amide derivatives of 13,14-didehydro- prostaglandins
US4024179A (en) Substituted ω-pentanorprostaglandins
IE45863B1 (en) Prostanoic acid derivatives and process for their preparation
FI58912B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva foereningar tillhoerande prostaglandinserierna e och f
US4011262A (en) 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins of the two series
FI60389B (fi) Nya 16-aryloxisubstituerade omega-tetranorprostaglandiner vilka aer anvaendbara saosomberfruktning foerhindrande medel
US4081478A (en) 2-Decarboxy-2-amino-methyl-PGF.sub.α compounds
FI58116C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva parabifenylestrar av prostaglandinserierna e och f
US3984424A (en) P-biphenyl esters of 15-substituted-ω-pentanorprostaglandins
US3956284A (en) Heterocyclic 15-substituted-ω-pentanorprostoglandins
US4028419A (en) 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-4,5-didehydro-PGE, compounds
IE44016B1 (en) 11-deoxy-16-aryl-17,18,19,20-tetranorprostaglandins
US3971826A (en) 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins
IE47549B1 (en) Acetyleneprostaglandins and process for their production
US4091015A (en) 15-Substituted prostanoic acids
DE2719901A1 (de) Pge- und 11-deoxy-pge-verbindungen mit einer methylengruppe am c-9
DE2606051A1 (de) 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung
IE43815B1 (en) 11-desoxy-15-substituted-16,17,18,19,20-pentanorprostaglandins
US3980642A (en) 15-Substitute D-ω-pentanorprostaglandins
US4036832A (en) 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins
US4094899A (en) Oxaprostaglandins
US4113766A (en) Oxaprostaglandins
US4113723A (en) 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins