NO754195L - - Google Patents

Info

Publication number
NO754195L
NO754195L NO754195A NO754195A NO754195L NO 754195 L NO754195 L NO 754195L NO 754195 A NO754195 A NO 754195A NO 754195 A NO754195 A NO 754195A NO 754195 L NO754195 L NO 754195L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
trans
acid
thienyl
hydroxy
Prior art date
Application number
NO754195A
Other languages
English (en)
Inventor
M R Johnson
T K Schaaf
J F Eggler
J S Bindra
H J E Hess
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO754195L publication Critical patent/NO754195L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/06—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C07F9/4059—Compounds containing the structure (RY)2P(=X)-(CH2)n-C(=O)-(CH2)m-Ar, (X, Y = O, S, Se; n>=1, m>=0)

Description

"Fremgangsmåte for fremstilling av prostaglandinderivater".
Denne oppfinnelse vedrører fremstilling av visse nye ana-• loger av naturlig forekommende prostaglandiner. Spesielt vedrører den fremstilling av nye ll-desoksy-15-substituerte-u)-pentanorpro-staglandiner. Videre angår den forskjellige nye mellomprodukter egnet til fremstilling derav.
Prostaglandinene er C-20 umettede fettsyrer som har diverse fysiologiske virkninger. Prostaglandinene av E- og A-seriene er f.eks. kraftige vasodilatorer (Bergstrøm et al., Acta Physiol. Scand. 64:332-33, 1965'og Bergstrøm, et al., Life Sei. 6:449-455, 1967) og senker det systemiske arterieblodtrykk (vasodepresjon)
ved intravenøs administrering (Weeks og King, Federation Proe. 23 : 327', 1964 ; Bergstrøm, et al., 1965 , op. eit.; Karlson, et al., Acta Med. Scand. 183:423-430, 1968;.og Carlson et al., Acta Phusiol. Scand. 75:161-169, 1969). En annen velkjent fysiologisk virkning for PGE-j^og PGE2er som bronkodilator (Cuthbert, Brit. Med. J. 4:723-726, 1969). En annen viktig fysiologisk rolle for de naturlige prostaglandiner er i forbindelse med forplantningscyklusen. PGE^er kjent for å ha. evnen til å fremkalle veer (Karim et al.,
J. Obstet. Gynaec. Brit. Cwlth. 77:200-210, 1970), å fremkalle terapeutisk abort (Bygdeman, et al., Contraception, 4, 293 (1971)) og å være nyttig til regulering av fruktbarhet (Karim, Contraception, 3, 173 (1971)). Det er oppnådd patenter for en rekke prostaglandiner av E- og F-seriene som fremkaller veer i pattedyr (Bel-gisk patent 754.158 og Vesttysk patent 2.034.641), og på PGE^ F2og F^for regulsering av forplantningscyklusen (Sydafrikansk patent 69/6089). Det er vist at luteolyse kan finne sted som et res-ultat av administrering av PGF2a[Labhsetwar, Nature, 230, 528
(1971)], og prostaglandiner er derfor nyttige til regulering av fruktbarhet ved en prosess hvor stimulering av glatte muskler ikke er nødvendig.
Andre kjente fysiologiske virkninger for PGE^er hemning
av mavesyreutskillelse (Shaw og Ramwell, In: Worchester Symp. on Prostaglandins, New York, Wiley, 1968, s. 55-64) og også av blod-plate-agregatdannelse (Emmons, et al., Brit. Med. J. 2:468-472, 1967).
Det er nu kjent at slike fysiologiske virkninger fremkalles in vivo bare i en kort periode efter administreringeoQay et prostaglandin. Tegn tyder pa at grunnen til denne hurtige opphøring av virkning er at de naturlige prostaglandiner raskt og- effektivt de-aktiveres metabolsk ved 3-oksydasjon av karboksylsyre-sidekjeden og ved oksydasjon av 15a-hydroksygruppen (Anggard, et al., Acta. Physiol. Scand. 81, 396 (1971). og de der angitte litteratursitater). Det er vist at anbringelse av en 15-alkylgruppe i prostaglandinene virker til å øke varigheten av virkningen, muligens ved å hindre oksydasjonen av C15-hy,droksylgruppen [Yankee og Bundy, JACS 94, 3651 (1972)], Kirton og Forbes, Prostaglandins, 1, 319 (1972).
Det var selvsagt ansett som ønskelig å tilveiebringe analoger av prostaglandinene som hadde fysiologisk virkning svarende til virkningen av de naturlige forbindelser, men hvor virknings-selektiviteten og virkningsvarigheten var øket. Øket virknings-selektivitet ville ventes å dempe de alvorlige bivirkninger, spesielt mave- og tarmbivirkninger, som man ofte får ved systemisk administrering av de natrulige prostaglandiner (Lancet, 536, 1971).
Disse fordringer oppfylles av 11-desoksy-w-pentanorprosta-glandiner og deres C, ^ epimerer som i 15-stilling har en hydroksyl-eller ketogruppe og en substituent med formelen:
hvor Ar er a- eller 3-tienyl; 5-fenyl-a- eller -3-tienyl; 5-lavere-alkyl-a- eller -3-tienyl; a- eller 3-naftyl; tropyl; fenyl; 3,4-dimetoksyfenyl; 3,4-metylendioksyfenyl; 3,4-diklorfenyl; 3,5-dimetylfenyl; og monosubstituert fenyl hvor substituenten er brom, klor, fluor, trifluormetyl, fenyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy; og R er hydrogen eller metyl,,og farmasøytisk akseptable salter derav. Foretrukne forbindelser er 15-substituerte-ll-desoksy-a)-pentanor-prostaglandiner av E- og F-seriene, deres C^j--epimerer og C^^-keto-
derivater, og deres estere hvor den forestrende gruppe er alkyl med fra 1-10 karbonatoraer; aralkyl med 7-9 karbonatomer; a-eller 3-naftyl; fenyl eller substituert fenyl hvor substituenten er lavere alkyl, lavere alkoksy, klor, brom, fluor eller, fenyl.
Slike foretrukne forbindelser har formelen:
hvor Ar er a- eller 3-tienyl; 5-fenyl-a- eller -3-tienyl; 5-lavere-alkyl-a- eller -3-tienyl; a- eller 3-naftyl; tropyl, fenyl; 3,5 dimetylfeny1; 3,4-dimetoksyfenyl; 3,4-metylendioksyfenyl; 3,4-diklorfenyl; og monosubstituert fenyl hvor substituenten er brom, klor, fluor, trifluormety1, fenyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy; R er hydrogen eller metyl; og M og N er hver
W er en enkeltbinding eller cis-dobbeltbinding; Z er en enkeltbinding eller trans-dobbeltbinding, og R' er hydrogen, alkyl med 1 - 10'karbonatomer, aralkyl med fra 7-9 karbonatomer, a- eller 3-naftyl, fenyl eller•substiuert fenyl hvor substituenten er lavere alkyl, lavere alkoksy, klor, brom, fluor eller fenyl.
I tillegg til 11-desoksy-prostaglandiner hvor 11-desoksy-prostaglandinet er ll-desoksy-PGE„, -PGE,, -PGF„ , -PGF„n, -PGF, ,
22' 1 2a 23 la
-PGF1(3, -PGEq , -PGFQa, -PGFQ(3, -13 ,14-dihydro PGE2, -13,14-dihydro PGF2aog -13,14-dihydro PGF,,^, og deres C^-estere hvor den forestrende gruppe er alkyl med fra 1-10 karbonatomer, aralkyl med fra 7-9 karbonatomer, a- eller 3-naftyl, fenyl eller substituert fenyl hvor substituenten er lavere alkyl, lavere alkoksy, klor, brom, fluor eller fenyl, og deres C^^-epimerer og C^-ketoderivater med en hydroksy- eller ketogruppe i 15-stilling og en substituent med formelen
hvor Ar er a- eller '3-tiényl; 5-fenyl-a- eller 3-tienyl; 5-lavere-
alkyl-a- eller -3-tienyl; a- eller 3-naftyl; tropyl, fenyl, 3,5-dimetylfenyl; 3,4-dimetoksyfenyl; 3,4-metylendioksyfenyl; 3,4-diklorfenyl; og monosubstituert fenyl hvor substituenten er brom, klor, fluor, trifluormetyl, fenyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy; og R er hydrogen eller metyl,
har en særlig foretrukket serie av nye forbindelser formelen:
En annen særlig foretrukket serie av nye forbindelser har formelen:
En ytterlige særlig foretrukket serie av nye forbindelser
har formelen:
I de ovenstående formler har W, R<1>, R og Z de ovenfor angitte betydninger.
En annen særlig ^foretrukket serie av nye forbindelser har f nrmo 1 ar\ •
En annen særlig foretrukket serie av nye forbindelser har formelen:
En ytterligere fortrukket serie av nye forbindelser har formelen:
I de ovenstående formler har W, Z, R og R' de ovenfor angitte betydninger.
Særlig foretrukne forbindelser er: ll-desoksy-16-fenyl-u-tetranor PGEq, ll-desoksy-16-fenyl-co-tetranor PGE2 , rac-ll-desoksy-16- (3-naftyl) -u-tetranor PGE2 ' ll-desoksy-16-(5-fenyl-a-tienyl)-u-tetranor PGE2'll-desoksy~15~
((1)-1-fenyl- -ety1)-u-pentanor PGE2, ll-desoksy-16-(m-tolyl)-u-tetranor PGE2>15-epi-ll-desoksy-16-(m-tolyl)-w-tetranor PGE2'11_ desoksy-15-keto-16-(m-tolyl)-u-tetranor PGE2'H_desoksy~l3/14~ dihydro-16-fenyl-u-tetranor PGE2, 15-epi-ll-desoksy-16-fenyl-u-tetranor PGE2, ll-desoksy-15-((+)-1-fenyl-l-etyl)-w-pentanor PGE2, 15- ipi-ll-desoksy-15-((+)-1-fenyl-l-etyl)-u-pentanor PGE2'rac-11_ desoksy-16- (p-klorf enyl) -to-tetranor PGE2 ' rac-H-desoksy-15-keto-16- (3-naftyl)-u-tetranor PGE2og 15-epi-ll-desoksy-16-(p-klorfenyl)-u-tetranor PGE2*
Verdifulle mellomprodukter for fremstilling av disse forbindelser er følgende:
en forbindelse med formelen:
hvor R<1>er 2-tetrahydropyranyl eller dimetyl-tert-butylsilyl, og M, W, Z, Ar, R' og R er som ovenfor angitt...
En forbindelse med formelen:
og C,r epimerene derav, hvor Q er =0 eller
og R"<*>" er 2-tetrahydropyranyl, dimetyl-tert-butylsilyl eller hydrogen.
En forbindelse med formelen:
hvor R, Z og Ar er som ovenfor angitt. ..En forbindelse med formelen:
hvor R 2 og R 3hver er alkyl med fra 1 - 8 karbonatomer, fenylalkyl
med opptil 9 karbonatomer, fenyl, tolyl, a- eller 3-naftyl eller p-bifenyl, og R 3 kan også være hydrogen.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et 11-desoksy-to-pentanorprostaglanding med formelen:
'hvor Ar er a- eller 3-tienyl, 5-fenyl-a- eller -3-tienyl, 5-lavere-alkyl-a- eller -3-tienyl, a- eller 3-naftyl, tropyl, fenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3,4-metylendioksyfenyl, 3,4-diklorfenyl, 3,5-dimetylfenyl og monosubstituert fenyl hvor substituenten er brom, klor, fluor, trifluormetyl, fenyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy; R er hydrogen eller metyl; og R' er hydrlgen,. alkyl med 1 10 karbonatomer, aralkyl med 7-9 karbonatomer, a- eller 3-naftyl, fenyl eller substituert fenyl hvor substituenten er lavere alkyl, lavere alkoksy, klor, brom, fluor eller fenyl; og W er en enkeltbinding eller cis-dobbeltbinding; Z er en enkeltbinding eller trans-dobbeltbinding; og N og M er hver keto,
og de farmasøytisk akseptable salter derav. Fremgangsmåten karak- teriseres ved at et 15-blokkert prostaglandin med formelen:
hvor R<1>., M, W, Z, R og Ar er som ovenfor angitt, og R"*" er 2-tetra hydropyranyl eller dimetyl-tert-butylsilyl, hydrolyseres for å danne en forbindelse med formel I hvor N er
og når M i hydrolyseproduktet er keto, reduseres det hvis det ønskes til sluttprodukt hvor M er
og hvis N i formel I skal være keto, oksyderes hydrolyseproduktet mens M er beskyttet under oksydasjonen når det gjelder de slutt-produkter hvor M inneholder OH, og når R' er en ester, forestres et sluttprodukt hvor R' er H, og eventuelt når R<1>er H, dannes de farmasøytisk akseptable salter.
Som vist på skjema A, er det første trinn (I—*-2) en kon densasjon mellom det kjent aldehyd 1 (Corey og Ravindranathan, Tetrahedron, Lett., 1971, 4753) med et passende 3-keto-fosfat for
å danne enonet 2. Ketofosfatet dannes vanligvis ved kondensasjon av den passende karboksylsyreester med et dialkylmetylfosfonat. Typisk kondenseres den ønskede metylester med dimetylfosfonat.
Enonet 2 reduseres derefter til enol 3^ med sinkborhydrid eller et hindret alkyIborhydrid såsom litiumtrietylborhydrid eller kalium-tri-sek-butylborhydrid. Den reduksjon fører til en blanding av epimerer som begge kan anvendes som utgangsmaterialer for videre omsetninger. Forbindelsen 3^anvendes for å danne prostaglandinanaloger med en a-hydroksylgruppe ved C^^. Epimeren av _3 anvendes til å danne prostaglandinganaloger med en 3-hydroksylgruppe ved . I tillegg kan blandingen av C-^-epimerer anvendes for å danne 15-keto-prostaglandinganaloger. Epimerene som fremstilles ved hydridreduksjonen, kan separeres ved kolonne-, preparativ tynnskikt- eller preparativ høytrykks-væske-kromatografi. Ved reduksjonen anvendes vanligvis etre såsom tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan eller acetonitril som oppløsningsmidler.
Enonet 2 kan reduseres katalytisk med hydrogen til ketonet 6, et egnet utgangsmateriale for fremstilling av 13,14-dihydro-prostaglandinanaloger med formel I. Denne reduksjon kan oppnåes med enten en homogen katalysator såsom tris-trifenylfosfinrhodiumklorid eller med et heterogent katalysatorsystem såsom platina, palladium eller rhodium. Det trinn som reduksjonen utføres på, er ikke kri-tisk som det vil fremgå av det nedenstående.
Enonet 2 kan også reduseres med borhydridion for å danne
en alkohol 7 i et enkelt trinn, eller alternativt kan enolen 3_ reduseres katalytisk for å danne alkoholen 2 under anvendelse av de ovenfor beskrevne betingelser.
( 3_ ^ 4_) omfatter beskyttelse, av den frie hydroksylgruppe som er en syrelabil beskyttende gruppe. Enhver tilstrekkelig syrelabil gruppe er tilfredsstillende, men de mest vanlige er imidlertid tetrahydropyranyl eller dimetyl-tert-butylsilyl som kan innføres i molekylet ved behandling med henholdsvis dihydropyran og en syrekatalysator, vanligvis p-touensulfonsyre, i et vannfritt medium eller dimetyl-tert-butylsilylklorid og imidazol.
(4_ -> 5_) er en reduksjon av laktonet 4 til hemiacétalet
5_ under anvendelse av et egnet reduksjonsmiddel såsom diisobutylaluminiumhydrid i et inert oppløsningsmiddel. Lave reaksjonstemp-eraturer foretrekkes, og -60 til -80°C er vanlig. Høyere temperaturer kan imidlertid anvendes hvis overreduksjon ikke finner sted. 1 5_ renses derefter eventuelt ved kolonnekromatograf i. Som angitt i skjema' A kan forbindelse 4 og 5 reduseres katalytisk til henholdsvis £5 og 9_, ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte.
Omdannelsen av C6 ^ 90 følger den som er redegjort for
ved omdannelsen av ( 2 -> _5) .
Resten av syntesene av to-serien av prostaglandinanaloger med formel I er. illustrert i skjema B. (5_ > 1_0) er en Wittig kondensasjon hvor hemiacétalet 5_ omsettes med 4-(karboksy) butyltri-fenylfosfonium ( 22) bromid i dimetylsulfoksyd i nærvær av natrium-metylsulfinyl-metid. 10 renses derefter som ovenfor. Omdannelsen av JJD 1_1 er en syrekatalysert hydrolyse av beskyttende gruppe. Det kan anvendes enhver syre som ikke forårsaker ødeleggelse av molekylet under fjernelsen av den beskyttende gruppe, men vanligvis anvendes 65 %ig vandig eddiksyre. Alternativt kan den beskyttende dimetyl-tert-butylsilylgruppe fjernes ved innvirkning av tetraalkylammonium-fluorid i et oppløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran. Produktet renses som ovenfor. 11 er et ll-desoksy-15-substituert-co-pentanorprostaglandin av F2a_serien. Prostaglandinanalogene av E2~serien med formel I ( 13) fremstilles fra mellomproduktet _10 som. kan oksyderes ved hjelp av et hvilket som helst reagens som kan oksydere hydroksylgrupper og som ikke angriper dobbeltbindinger. Vanligvis foretrekkes imid lertid Jones reagens. Produktet renses som ovenfor for å danne mellomproduktet 12. Mellomproduktet _12_ kan omdannes til prostaglandinanalogene av E2-serien (L3) med formel I på samme måte som beskrevet for ' (10_ 1_1) . Videre kan mellomproduktet 12^ reduseres med natriuborhydrid til en blanding av mellomproduktet 15 og dets Cg-epimer som kan separeres ved kolonne-, preparativ tynnskikt- eller preparativ høytrykk-væske-kromatografi, og som kan omdannes til prostaglandinanaloger av F_ - og F_0-seriene ^ ^ r 2a ^ 23 med formel I ved hjelp av fremgangsmåtene angitt for (10_ 11) . Alternativt kan forbindelsen 13_ reduseres med natriumborhydrid for å gi F2a~°^F23~Prosta9^an^n9ana-'-09ené me<^ formel I direkte. Denne epimere blanding kan separares som beskrevet for L5 for å gi. ren PGF2aog PGF^ De forskjellige reduserte prostaglandinanaloger fremstilt ifølge oppfinnelsen, dvs. prostaglandiner av én-, null- og 13,14-dihydro- to-seriene dannes som vist på skjema C. Mellomproduktet 6^kan omdannes til 19_ ved hjelp av de trinn som er beskrevet ovenfor for omdannelsen av ( 2 > . 10) . 19_ kan derefter omdannes til 20 ved hjelp av de trinn som er omtalt ovenfor for omdannelsen av 10 > 15_. 20_ kan omdannes katalytisk for å gi 18 (P^= THP eller (CH^^Si C(CH^)^) som er forløperen for prostaglandinanalogene av null-serien, ved hjelp av de ovenfor beskrevne trinn.
( 16 > 17) er en selektiv katalytisk hydrogenering av
5-6 cis-dobbeltbindingen ved lav temperatur under anvendelse av slike katalysatorer som er beskrevet ovenfor. Særlig foretrukket for denne reduksjon er anvendelse av palladium-på-kull som katalysator og en reaksjonstemperatur på -20°C. 11_ (R^= THP eller (CH^^ Si C(CH-j).j) er ikke bare en forløper for prostaglandinanalogene av "én" serien med formel I, men også for "null" serien, eftersom 17_ kan reduseres til 18 ved anvendelse av metodene beskrevet for (£ ^ 8^) . Tilsvarende kan 16_ reduseres til 18_ ved samme fremgangsmåte. Fjernelse av de beskyttende grupper utføres som beskrevet tidligere, og 17, 18, 19 og 20_ hvor R1= THP eller (CH3) 2 Si C8CH3)^ kan "avbeskyttes" på denne måte for å danne prostaglandiner av "én"-, "null", og 13,14-dihydro-to-seriene med formel I. Fremstilling av prostglandiner av E- og F-seriene hvor prostaglan-dinet er av "null"-, "én"- eller 13,14-dihydro-to-seriene fra 16, 17, 18, 19 og _2_0 følger den metode som tidligere er beskrevet for omdannelse av 1£ ->11, 1_2, 13, 14^og 15.
Videre kan de 15-substituerte- -pentanorprostaglandinana-loger av E^-, F^^- og F .^-seriene oppnåes direkte fra den tilsvarende prostaglandinanalog av "2-serien", ved først å beskytte hydro-ksylgruppen ved innføring av dimetylisopropylsilylgrupper og sele-ktivt redusere cis-dobbeltbindingen, og å fjerne den beskyttende gruppe.
Reduksjonen utføres vanligvis som omtalt ovenfor for 1_6 og fjernelse av den beskyttende gruppe oppnåes ved å bringe den reduserte, beskyttede forbindelse i kontakt med 3:1 eddiksyre: vann i 10 minutter inntil omsetningen er tilnærmet fullstendig.
11-de soksy-15-subst i tuert-to-pentanorpros tagl andinana logene av "én"-serien kan fremstilles ved den alternative syntese som er illustrert i skjema D. For det første trinn ved fremstillingen av de ovennevnte prostaglandinanaloger, bringes hemiacétalet 2-[ 5a-hydroksy-23-benzyloksymetylcyklopent-la-yl]-acetaldehyd, y-hemiacetal til å reagere med dinatriumsaltet av 4-(karboksy)butyltri-fenylfosfoniumbromid (2_2) som beskrevet ovenfor for _5 10 . Dette mellomprodukt kan omdannes ved fremgangsmåter beskrevet i detalj i eksemplen som vist nedenfor.
Som vist i. skjema D bringes hemiacétalet 21 til å reagere med reagenset 2_2 for å danne 23.
23 2_4 omfatter forestring av karboksylgruppen med diazometan for å danne et metylester-mellomprodukt. Andre blokkerende grupper kan anvendes forutsatt at gruppen er stabil overfor hydrogenering og mild syrehydrolyse og kan fjernes ved mild basehydrolyse. Slike grupper omfatter alkyl med fra 1-8 karbonatomer, fenylalkyl med opptil 9 karbonatomer, fenyl, tolyl, p-bifenyl eller a- eller 3-naftyl. Acylering av metylester-mellomproduktet med eddiksyreanhydrid og pyridin fører til dannelse av et acetat-mellomprodukt. Andre blokkernede grupper kan anvendes forutsatt at gruppen er stabil overfor hydrogenering og mild syrehydrolyse. Slike grupper omfatter alkanoyl med fra 2-9 karbonatomer, fenylalkanoyl med opptil 10 karbonatomer, benzoyl, toloyl, p-fenylbenzoyl eller a- eller 3-naftoyl. Ved reduksjon med hydrogen og palladium-på-kull i et passende oppløsningsmiddel inneholdende en egnet syrekatalysator, idet etanol og eddiksyre eller acetylacetat og saltsyre særlig foretrekkes, gir den beskyttede benzyleter en hyd-roksyforbindelse som ved oksydasjon med Collin's reagens gir alde-hydet 24_. 24 * ±1_ omfatter behandling av 2A_ med natriumsaltet av det passende 3-ketbfosfonat under betingelser beskrevet for 1 V 2_, for å danne et enon, som ved reduksjon med et hindret alkylbor-hydrid såsom litiumtrietylborhydrid eller kalium-tri-sec-butylborhydrid'eller sinkborhydrid, gir en enol.Hydroksylgruppen beskyt-tes derefter ved behandling med dihydropyran for å danne en tetra-hydropyranyleter. Andre beskyttende grupper kan anvendes forutsatt at de er stabile overfor mild basehydrolyse og lett kan fjernes ved mild syrehydrolyse. Slike grupper omfatter tetrahydrofuryl eller dimetyl-t-butylsilyl. Denne beskyttede forbindelse bringes derefter i kontakt med vandig natriumhydroksyd for å gi .Omdannelsen av 17 til ll-desoksy-15-substituert-w-pentanorprostaglandinene av "én"-serien følger den ovenfor beskrevne prosess.
11-desoksy-15-keto-15-substituert-w-pentanorprostaglandiner E med formel I kan fremstilles som oppsummert i skjema E. _2J5 * 26 omfatter oksydasjon av C. ,- alkoholdelen av 25. Ethvert reagens
som kan oksydere h.ydroksylgrupper og som ikke angriper dobbeltbindinger, kan anvendes, men Jones<1>reagens foretrekkes vanligvis. 15-keto-prostaglandin-E-analogene med formel I av 13,14-dihydro-to-, én- og null-seriene kan fremstilles fra forbindelser 2_7, 29_ og 3_1 som beskrevet for 2_5 y 26^ovenfor.
Skjema F oppsummerer fremstilling av ll-desoksy-15-kéto-15-substituert-co-pentanorprostaglandin-F2a- og F2^-analogene med formel I. 3_3 ——> 3_4 omfatter acylering av 3_3 med eddiksyreanhydrid og pyridin for å danne et acetat-mellomprodukt. Andre blokkerende grupper kan anvendes forutsatt at gruppen er stabil overfor mild syrehydrolyse. Slike grupper omfatter alkanoyl med fra 2-9 karbonatomer, fenylalkanoyl med opptil 10 karbonatomer, benzoyl, toloyl, p-fenylbenzoyl eller a- eller (3-naf toyl. Den beskyttende gruppe ved C-^^fjernes derefter som beskrevet ovenfor for å gi et annet mellomprodukt. Det neste trinn omfatter oksydasjon av C-, j-alkoholdelen for å danne et tredje mellomprodukt. Ethvert reagens som kan oksydere hydroksylgrupper og som ikke angriper dobbeltbindinger, kan anvendes, men normalt foretrekkes Jones<1>reagens. Det siste trinn av denne rekke omfatter transforestring av den beskyttende gruppe med Cn.
Dette oppnåes vanligvis ved behandling med vannfritt kal-iumkarbonat i et alkoholisk oppløsningsmiddel såsom metanol, som gir 15-keto-F2Q- eller -F2^-analogene med formel. 15-keto-prostaglandin-FQ- eller F^-analogene av 13,14-dihydro-to-, én- og null-seriene kan fremstilles fra forbindelsene 35, _37 og 3_9 som beskrevet for 3_3 _34 . Det skal forståes at stereokjemien for hydroksyl-gruppen ved C^j. er' uvesentlig for fremstillingen av alle 15-keto-forbindelsene, og 153-, 15a- eller en epimer blanding vil alle gi den samme 15-keto-analog.
Når rensning ved kolonnekromatografi ønskes ved de foregå-<J>>ende fremgangsmåter, omfatter passende bærere for kromatogråfi nøytral aluminiumoksyd og silikagel og 60-200 mesh silikagel foretrekkes generelt. Kromatograferingen foretaes hensiktsmessig i reaksjonsinerte oppløsningsmidler såsom eter, etylacetat, benzen, kloroform, metylenklorid, cykloheksan og n-heksan, som også illustrert i eksemplene. Når man ønsker rensning ved høytrykk-væskekrom-atografi, omfatter passende bærerer "Corasil", "Porasil" og "Lichro-sorb", som anvendes sammen med inerte oppløsningsmidler såsom eter, kloroform, metylenklorid, cykloheksan og n-heksan.
Det vil sees at de foregående formler omfatter optisk aktive forbindelser. Det skal forståes at begge optiske antipoder, f.eks i 8,12-nat og 8,12-ent, omfattes av formlene i beskrivelsen og kravene. De to optiske antipoder fremstilles lett ved de samme metoder ved bare å anvende det passende optisk aktive forløper-aldehyd. Det vil imidlertid være klart at de tilsvarende racemater vil ha verdifull biologisk virkning p.g.a. sitt innhold av de ovennevnte biologisk aktive optiske isomerer, og også slike racemater omfattes derfor av de foregående formler og i kravene. De racemiske blandinger fremstilles lett ved de samme metoder som her er anvendt for å fremstille de optisk aktive forbindelser, ved bare å anvende de tilsvarende racemiske forløpere istedenfor optisk aktivt utgangs-• materiale. Det vil dessuten sees at de foregående formler omfatter et" optisk senter ved C-16 når R er metyl. Begge C-16 optiske antipoder (f.eks. R og S) omfattes av de her angitt formler. De to C, , optiske antipoder fremstilles lett ved de samme metoder véd bare å anvende det passende optisk'aktive forløper-fosfonat.
Ved tallrike in vivo og in vitro forsøk har vi vist at de nye prostaglandinanaloger har fysiologiske virkninger som kan sam-menlignes med, men er meget mer vev-selektive og langvarige enn de virkninger som naturlige prostaglandiner har (se ovenfor). Disse forsøk omfatter blant annet et forsøk på virkningen på isolert glatt muskel fra marsvin-livmor, marsvin-tynntarm og rotte-livmor, hemning av histamin-fremkalt bronkospasmer i marsvin, virkning på blodtrykk hos hunder, hemning av stress-fremkalt sårdannelse hos •rotter, virkning på diaré hos mus, og hemning av stimulert mavesyreutskillelse hos rotter og hunder.
De fysiologiske reaksjoner som iakttaes ved disse forsøk,
er verdifulle for å bestemme nytten av prøveforbindelsene for behandling av forskjellige naturligere og patologiske tilstander. Slike bestemte anvendelser omfatter: vasodilator-aktivitet, anti-hypertensiv aktivitet, bronkodilator-aktivitet, antiarytmsik aktivitet, hjertestimulerende aktivitet, antifruktbarhets-aktivitet
og antisår-aktivitet.
En fordel ved 11-desoksy-prostaglandiner av E-serien generelt er deres økede stabilitet sammenlignet med slike som PGE2.
I tillegg har de nye ll-desoksy-15-substituert-0)-pentanorprosta-glandiner meget selektive aktivitetsprofiler sammenlignet med de tilsvarende naturlig forekommende prostaglandiner og har i mange tilfeller lengre varighet. De nye prostaglandinanaloger har nyttig vasodilator-aktivitet. Et viktig eksempel på den terapeutiske betydning av disse prostaglandinanaloger er effektiviteten av 11-desoksy-16-fenyl-w-tetranorprostaglandin Eo og 15-epi-ll-desoksy-16-(m-tolyl)-(jj-tetranorprostaglandin E2som har hypotensiv aktivitet med meget øket styrke og varighet sammenlignet med PGE2selv. Samtidig er den stimulerende aktivitet på glatte muskler tydelig redusert sammenlignet med PGE2- På tilsvarende måte har andre E-og F^-analoger gunstig hypotensiv aktivitet.
I tillegg har ll-desoksy-16-(m-tolyl)-w-tetranorprostaglandin-E2og ll-desoksy-16-(5-fenyl-a-tienyl)-w-tetranorprostaglandin-E2høy bronkodilator-aktivitet med redusert ikke-vaskulær glatt muskel aktivitet. På tilsvarende måte har andre ll-desoksy-15-substituert- -pentanorprostaglandin-E^ og -E2~anaologer gunstig bronkodilator-aktivitet.
Et annet godt eksempel på den terapeutiske betydning av
de nye prostglandinanaloger er den sterke, selektive antisår- og
antisekretoriske virkning som oppvises av ll-desoksy-16-(3-naftyl)-tø-tetranor-PGE2og ll-desoksy-15-keto-16-(3-nfatyl)-w-tetranor-PGE2.
Tilsvarende har de andre nye PGE- og 15-keto-analoger disse ønskede
gastrointestinale virkninger.
fenylestrene av prostaglandinanalogene fremstilles fra de tilsvarende syrer ved å bringe dem i kontakt med den ønskede fenol i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid i et inert reaksjons-oppløsningsmiddel. C-^ alkyl- eller f enalkylestrene av de nye prostaglandinanaloger fremstilles fra de tilsvarende syrer ved å bringe dem i kontakt med den passende diazoforbindelse i nærvær av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Slike estre har virkningen av syren som de avledet fra. Estrene av de nye prostaglandinanaloger som er acylert ved Cg og/eller C^5fremstilles lett fra den tilsvarende syre ved acylering som vanligvis utføres under anvendelse av karboksylsyreanhydrid eller karboksylsyreklorid som acyl-eringsmiddel.'Slike acylgrupper er lavere alkanoyl, benzoyl og substituert benzoyl hvor substituenten er halogen, trifluormetyl, lavere alkoksy eller fenyl eller formyl. Slike estre har aktivi-teten' av prostaglandinanalogen som de er avledet fra.
Prostaglandinanalogene som har en (3-hydroksylgruppe ved
C^i- og har en C^,- lavere alkylgruppe, har en virkning som svarer til virkningen av deres epimerer. I noen tilfeller vil imidlertid selektiviteten som oppvises av disse forbindelser, såsom den hypotensive aktivitet av 15-epi-16-m-tolyl-PGE2~analogen, overstiger virkningen av de epimere forbindelser. Farmakologisk godtagbare salter-som er nyttige for de ovenfor beskrevne formål, er de med farmakologisk godtagbare metallkationer, ammonium, amin-kationer eller kvartære ammoniumkationer.
Særlig foretrukne metallkationer er de som er avledet fra alkalimetallene, f.eks. litium, natrium og kalium, og fra jord-alkalimetallene, f.eks. magnesium og kalsium, selv om kationer av andre metaller, f.eks. aluminium, sink og jern, også kan anvendes.
Farmakologisk godtagbare amin-kationer er de som er avledet fra primære, sekundære eller tertiære aminer. Eksempler på egnede aminer er metylamin, dimetylamin, trietylamin, étylamin, dibutyl-amin, triisopropylamin, N-metylheksylamin, decylamin, dodecylamin, allylamin, krotylamin, cyklopentylamin, dicykloheksylamin, benzyl-amin, dibenzylamin, a-f enyletylamin, (3-f enyletylamin, etylendiamin, dietylentriamin, og lignende alifatiske, cykloalifatiske og arali-fatiske aminer inneholdende opptil ca. 18 karbonatomer, såvel som heterocykliske aminer, f.eks. piperidin, morfolin, pyrrolidin, pip-erazin og lavere alkylderivater derav, f.eks. 1-metylpyrroldidin, 1,4-dimetylpiperazin, 2-metylpiperidin, og lignende såvel som
aminer inneholdende vann-solubiliserende eller hydrofile grupper, f.eks. mono-, di-, og trietanolamin, etyldietanolamin, N-butyl-etanolamin, 2-amino-l-butanol, 2-amino-2 - etyl-1,3-propandiol, 2-amino-2-metyl-l-propanol, tris(hydroksymetyl)aminometan, N-fenyletanolamin, N-(p-tert-amylfenyl)dietanolamin, galaktamin, N-metylglukamin, N-metylglukosamin, efedrin, fenylepedrin, epine-frin, prokain, og lignende.
Eksempler på egende farmakologisk godtagbare kvartære ammonium-kationer er tetrametylammonium, tetraetylammonium, benzyltrimetylammonium, fenyltrietylammonium og lignende.
De nye forbindelser kan anvendes i en rekke forskjellige farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsen eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, og de kan administreres på samme måte som naturlige prostaglandiner på en rekke forskjellige måter, såsom intravenøst, oralt og topisk, innbefattet aerosol, intravaginalt og intranasalt.
For å frembringe bronkodilatering eller for å øke nesens aktivitet, vil en passende doseringsform være en vandig etanolisk oppløsning av ll-desoksy-16-Ar-substituert-ui-tetranor-PGE-^ eller -PGE2anvendt som en aerosol under anvendelse av fluorerte hydro-karboner som drivmiddel, i en mengde på fra ca. 3 - 500 yg/dose.
" De nye 16-Ar-substituert-w-tetranorprostaglandinanaloger
av ' Eo~°913,14-dihydro-E2~eller -F^-seriene er nyttige hypotensive midler. For behandling av hypertensjon kan disse midler passende administreres som en intravenøs injeksjon i doser på ca. 0,5 - 10 ug/kg, eller fortrinnsvis i form av kapsler eller
tabletter i doser på 0,005 - 0,5 mg/kg/dag.
De nye 15-keto-16-Ar-substituert-w-tetranorprostaglandinanaloger eller 16-Ar-substituert-ai-tetranorprostaglandin-E-analoger er nyttige midler mot sår. For behandling av peptiske sår kan disse midler administreres i form av kapsler eller tabletter i doser på 0,00 5 - 0,5 mg/kg/dag.
For å fremstille en hvilken som helst av de ovennevnte dos-eringsformer eller de andre tallrike former som er mulige, kan forskjellige reaksjonsinerte fortynningsmidler, hjelpestoffer eller bæremidler anvendes. Slike stoffer omfatter f.eks. vann, etanol, gelatiner, laktose, stivelser, magnesiumstearat, talk, vegetabilske oljer, benzylalkohol, gummier, polyalkylenglykoler, petroliumgelé, kolesterol og andre kjente bæremidler for lege-midler. Eventuelt kan disse farmasøytiske preparater inneholdende slike hjelpestoffer som konserveringsmidler, fuktemidler, stabiliseringsmidler eller andre terapeutiske midler såsom anti-biotika.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere. I disse eksempler er alle temperaturer i °C, og alle smeltepunkter og kokepunkter er ukorrigerte.
EKSEMPEL 1
2-[23-benzyloksymetyl-5a-hydroksycyklopent-la-yl]acetaldehyd, a-hemiacetal (21).
Til en omrørt oppløsning, avkjølt til -78°, av 10,0 g
(40,5 mmol) 2-[23_benzyloksymetyl-5a-hydroksycyklopent-la-yl]-eddiksyre-a-lakton i 100.ml toluen ble satt.dråpevis 55,5 ml av en 20 %ig oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i heksan. Oppløsningen ble omrørt i avkjølt tilstand og under nitrogen i
40 minutter, og reaksjonen ble derefter stanset ved dråpevis tilsetning av metanol inntil gassutvikling opphørte. Blandingen
ble derefter oppvarmet til romtemperatur og ble konsentrert.
Den resulterende olje ble oppslemmet med vår metanol, filtrert,
og filtratet ble konsentrert. Rensning av råproduktet med kisel-syre-olje-kromatografi under anvendelse av blandiner av benzen: etylacetat som elueringsmidler, ga farveløst, oljeaktig 2-[23~benzyloksymetyl-5a-hydroksy-cyklopen-lct-yl] acetaldehyd, y-hemiacetal (21) med en vekt på 8,91 g (86% utbytte).
EKSEMPEL 2
7-[23-benzyloksymetyl-5a-hydroksycyklpent-la-yl]-cis-5-heptensyre (23).
Til en oppløsning av 4,96 g (11,2 mmol) 4-karbohydroksy-n-butyl)trifenylfosfoniumbromid (22) i 8,85 ml dimetylsulfoksyd settes dråpevis 9,73 ml (21,2 mmol) av en 2,18 M oppløsning av natriummetylsulfinylmetid i dimetylsulfoksyd. Til den resulterende røde ylid-oppløsning settes en oppløsning, av 1,12 g (4,50 mmol) 2-[23-benzyloksymetyl-5a-hydroksycyklpent-la-yl]-acetaldehyd, a-hemiacetal (2) i 11 ml dimetylsulfoksyd. Efter omrøring i
ytterligere 45 minutter helles reaksjonsblandingen i isvann.
Den basiske vandigeooppløsning ekstraheres med en 2:1 blanding av etylacetat:eter, og dekkes derefter med etylacetat og sur-gjøres med 1,0 N saltsyre til pE^ 3. Det vandige lag ekstraheres videre med etylacetat, de samlede etylacetatekstrakter vaskes med vann, tørres (vannfritt magnesiumsulfat) og konsentreres. Rensning av råproduktet med silikagel-kromatografi gir den ønskede 7- [ 23-benzyloksymetyl-5a-hydroksycyklopent-la-yl]-cis-5-heptensyre (23).
EKSEMPEL 3
Mety1-7-[23_benzyloksymetyl-5a-hydroksycyklopent-la-yl]-cis-5-heptenoat.
En oppløsning av 1,41 g (4,06 mmol) 7-[23-benzyloksymetyl-5a-hydroksycyklopent-la-yl]-cis-5-heptensyre (23) i 17,5 ml vannfri eter titreres ved romtemperatur med en eterisk diazometan-oppløsning inntil den gule farve, holder seg i 5 minutter. Reaksjonsblandingen avfarves derefter ved dråpevis tilsetning av iseddik. Eteroppløsningen vaskes derefter med mettet natriumbikarbonat og mettet saltoppløsning, tørres (vannfritt magnesiumsulfat) og konsentreres for å gi det ønskede metyl-7-[23-benzyloksymetyl-5a-hydroksy-cyklopentan-la-yl]-cis-5-heptenoat.
EKSEMPEL 4
Metyl-7-[23~benzyloksyrnetyl-5a-acetoksycyklopent-la-yl]-cis-5-heptenoat.
En blanding av 1,28 g (3,54 mmol) metyl-7-[23-benzyloksy-. metyl-5a-hydroksycyklopent-la-yl]-cis-5-heptenoat fremstilt i eksempel 3, 5,0 ml pyridin og 0,736 ml (7,78 mmol) eddiksyreanhydrid omrøres under nitrogen ved 50° natten over. Blandingen avkjøles derefter til romtemperatur og fortynnes med eter (75 ml) . Eteroppløsningen vaskes med vann (1 gang) og med mettet kobber-(II)sulfat (3 ganger), tørres (vannfritt magnesiumsulfat) og konsentreres for å gi det ønskede metyl-7-[23-benzyloksymetyl-5a-acetoksycyklopent-la-yl]-cis-5-heptenoat.
EKSEMPEL 5
Metyl-7- [ 23-hy'droksymetyl-5a-acetoksycyklopent-la-yl] -heptenoat.
En heterogen blanding av 1,27 g (3,14 mmol) metyl-7-[23-benzyloksyrnetyl-5a-acetoksycyklopent-la-yl]-cis-5-heptenoat fremstilt i eksempel 4, 305 mg 10% palladium-på-kull og 13 ml av en 20:1 blanding av absolutt etanol:iseddik omrøres ved romtemperatur under en atmosfære av hydrogen i 20 timer. Blandingen filtreres derefter gjennom "Celite 545", og filtratet konsentreres for å gi det ønskede mety1-7-[23-hydroksymetyl-5a-acetoksycyklo-pental-la-yl]heptenoat.
EKSEMPEL 6
Metyl-7-[23-formyl-5a-acetoksycyklopent-la-yl]heptanoat (24).
Til en mekanisk omrørt oppløsning av 3,37 ml (41,7 mmol) pyridin i 50 ml metylenklorid avkjølt til 10 til 15° under nitrogen, settes porsjonsvis over en periode på 30 minutter 1,89 g (18,9 mmol) kromtrioksyd. Den mørke, burgunderfarvede oppløs-ning ble derefter oppvarmet til romtemperatur og avkjølt til 0°. Til den kolde oppløsning ble satt en oppløsning av 747 mg (2,37 mmol) metyl-7-[23-hydroksymetyl-5a-acetoksycyklopent-la-y1]hept-anoat fremstilt i eksempel 5 i 7,0 ml metylenklorid med ledsag-ende dannelse av et tett, sort bunnfall. Suspensjonen ble omrørt i kold tilstand i 15 minutter, og derefter ble 7,21 g (52,2 mmol) finmalt natriumbisulfat-monohydrat tilsatt. Efter omrøring i 10 minutter ble 6,25-g (52,2 mmol) vannfritt magnesiumsulfat tilsatt. Efter omrøring i 5 minutter ble den mørke suspensjon filtrert gjennom en pute av "Celite", vasket med metylenklorid og derefter konsentrert ved rotasjonsinndampning for å gi urenset metyl-7-[23-formyl-5a-acetoksy-cyklopent-la-yl]heptanoat (24), som ble anvendt uten rensning.
EKSEMPEL 7
Metyl-9a-acetoksy-15-okso-16 - (p-klorf enyl) -13-trans-aj-tetranorprostenoat.
Til en suspensjon av 110 mg (2,61 mmol) av'en 57,0%ig dis-persjon av natriumhydrid i mineralolje i 20 ml tetrahydrofuran 740 mg (2,61 mmol) dimetyl-2-okso-3-(p-klorfenyl)propyl-fosfonat. Blandingen omrøres derefter ved romtemperatur i 1 time under nitrogen. Til denne blanding settes en oppløsning av 744 mg (2,37 mmol) av det urensede metyl-7-[23-formyl-5a-acetoksy-cyklopent-la-yi]-heptenoat (_24) i 4 ml tetrahydrof uran. Den resulterende reaksjons-blanding omrøres ved romtemperatur i 2,0 timer under nitrogen. Reaksjonen stanses derefter ved tilsetning av iseddik til pH ~* 7, og reaksjonsblandingen konsentreres ved hjelp av rotasjonsfordamper. Det urensede produkt renses ved kromatografi på silikagel for å gi det ønskede metyl-9a-acetoksy-15-okso-16- (p-klorfenyl) -13-trans-co-tetranorprostenoat.
EKSEMPEL 8
Metyl-9a-acetoksy-15a-hydroksy-16-(p-klorfenyl)-13-trans- -tetranorprostenoat og metyl-9a-acetoksy-15(3-hydroksy-16- (p-klorf enyl) - 13-trans- -tetranorprostenoat.
Til en oppløsning, avkjølt under nitrogen til -78°, av
900 mg (2,0 mmol) metyl-9a-acetoksy-15-okso-16-(p-klorfenyl)-13-trans-co-tetranorprostenoat fremstilt i eksempel 7 i 30 ml tetrahydrofuran settes 2,0 ml av en 1,0 m oppløsning av litiumtrietylborhydrid i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres i kold tilstand i 30 minutter,bg reaksjonen stanses derefter ved tilsetning av 1 ml av en 9:1 blanding av vann:eddiksyre. Reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og konsentreres derefter. Det resulterende produkt fortynnes med etylacetat, det organiske lag vaskes med vann og mettet natriumbikarbonat, tørres (vannfritt magnesiumsulfat) og konsentreres. Rensning av det resulterende produkt ved silikagel-kromatografi gir metyl-9a-acetoksy-150-hydroksy-16- (p-klorfenyl) -13-trans-a)-tetranorprostenoate og metyl-9a-acetoksy-15a-hydroksy-16- (p-klorfenyl) -13-trans-to-tetranorprostenoat. 153-produktet i dette eksempel kan omdannes til 15-epi-11-desoksy-l6-p-klorf enyl- co-tetranorprostaglanding-E.^ , -F.^ - og -F^-forbindelsen med formel I ifølge eksemplene 9 - 12, 23 og 26.
EKSEMPEL 9
9a,15a-dihydroksy-16-(p-klorfenyl)-13-trans- -tetranorprostensyre (17a)
En blanding av 100 mg metyl-9a-acetoksy-15a-hydroksy-16-(p-klorfenyl)-13-trans-w-tetranorprostenoat fremstilt i eksempel 8, 1,0 ml 1,0 N vandig natriumhydroksyd, 1,0 ml tetrahydrofuran og 1,0 ml absolutt metanol omrøres under nitrogen ved romtemperatur i 1,5 timer. Oppløsningen surgjøres derefter ved tilsetning av 1,0 ml 1,0 N vandig saltsyre (pH av surgjort oppløsning var ca..
5) . Den surgjorte oppløsning ekstraheres derefter med etylacetat.
De samlede ekstrakter tørres (vannfritt magnesiumsulfat) og konsentreres. Rensning av råproduktet gir 9a,15a-dihydroksy-16-(p-klorfenyl)-13-trans-w-tetranorprostensyre ( 17a).
EKSEMPEL 10
Metyl-9a-acetoksy-15a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-(p-klorfenyl)-13-trans- oj-tetranorprostenoat.
En blanding av 453 mg (1,0 mmol) metyl-9a-acetoksy-15a-hydroksy-16-(p-klorfenyl)-13-trans-u-tetranorprostenoat fremstilt i eksempel 8, 0,14 ml (1,53 mmol) dihydropyran, 4,2 ml metylenklorid og 1 krystall av p-toluensulfonsyre-monohydrat omrøres ved romtemperatur under nitrogen i 20 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes derefter med eter, vaskes med mettet vandig natriumbio-karbonat, tørres (vannfritt magnesiumsulfat) og konsentreres for å gi metyl-9a-acetoksy-15a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-(p-klorfenyl) -trans-13-oj-tetranorprostenoat.
EKSEMPEL 11
9a-hydroksy-15a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-(p-klorfenyl) -13-trans-to-tetranorprostensyre ( 17a) .
En homogen oppløsning av 537 mg (1,0.mmol) metyl-9a-acetoksy-15a- (tetrahydropyran-2-yloksy) -16- (p-klorfenyl) -13-trans-a)-tetranorprostenoat fremstilt i eksempel 10, 3,0 ml (3,0 mmol) av én 1,0 N vandig natriumhydroksydoppløsning, 3,0 ml metanol og 3,0 ml tetrahydrof uran omrøres under nitrogen natten over. Reaksjonen stanses derefter ved tilsetning av 3,0 ml (3,0 mmol) av en 1,0 N vandig saltsyreoppløsning. Oppløsningen fortynnes derefter med etylacetat. Det organiske lag tørres (vannfritt magnesiumsulfat) og konsentreres. Råproduktet renses ved silikagel-kromatografi for å gi den ønskede 9a-hydroksy-15a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-(p-klorfenyl)-13-trans- u-tetranorprostensyre ( 17a) .
E KSEMPEL 12
9-okso-15a- (tetrahydropyran-2-yloksy) -16-(p-klorf enyl) -13-trans- . oj-tetranorprostensyre (17a) .
Til en oppløsning, avkjølt under nitrogen til -15 til -20°, av 199 mg (0,371 mmol) 9a-hydroksy-15a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-(p-klorfenyl)-13-trans-w-tetranorprostensyre (17a)i 4,0 ml aceton settes dråpevis 0,163 ml (0,408 mmol) av Jones<1>reagens. Reaksjonsblandingen omrøres i kold tilstand i 15 minutter, og derefter stanses reaksjonen ved tilsetning av 0,194 isopropanol. Reaksjonsblandingen omrøres i kold tilstand i 5 minutter og fortynnes derefter med etylacetat. Den organiske oppløsning vaskes med vann og mettet saltoppløsning, tørres (vannfritt magnesiumsulfat) og konsentreres for å gi 9-okso-15a-(tetrahydropyran)-2-yloksy)-16-(p-klorfenyl)-13-trans-w-tetranorprostensyre ( 17a)
som anvendes.uten rensning.
EKSEMPEL 13
9-okso-15a-hydroksy-16-(p-klorfenyl)-13-trans-u-tetranorprostensyre (17a) .
En homogen oppløsning av 175 mg (0,328 mmol) 9-osko-15a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-(p-klorfenyl)-13-trans-w-tetranorprostensyre ( 17a) i 5 ml av en 65:35 blanding av eddiksyre:vann omrøres under nitrogen i 20 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres ved rotasjonsinndampning fulgt av oljepumpe. Råproduktet renses ved silikagel-kromatografi for å gi 9-okso-15a-hydroksy-16-(p-klorfenyl)-13-trans-u-tetranorprostensyre (17_cxi . Produktet ifølge dette eksempel ( 17a) kan reduseres som beskrevet i eksempel 23 for å gi de tilsvarende PGF2q- og PGF^-analoger<:>.
EKSEMPEL 14
Dimety.l-2-okso-3-f enylpropylf osf onat.
En oppløsning av 6,2 g(50 mmol) dimetyl-metylfosfonat (Aldrich) i 125 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°C i en tørr nitrogenatmosfære. Til den omrørte fosfonatoppløsning ble satt 21 ml 2,37 M n-butyllitium i heksanoppløsning (Alfa Inorganics, Inc.) dråpevis over en periode på 18 minutter med
en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ikke steg over -65°. Efter ytterligere 5 minutters omrøring ved -78° ble 7,5 g (50,0 mmol) metylfenylacetat tilsatt dråpevis med en hastighet som
holdt reaksjonstemperaturen under -70° (20 minutter). Efter 3,5 timer ved -78° ble reaksjonsblandingen oppvarmet til omgivelses-temperatur, nøytralisert med 6 ml eddiksyre og rotasjonsinndampet til en hvit gel. Det gelatinøse materiale ble tatt opp i 75 ml vann, den vandige fase ble ekstrahert med 100 ml porsjoner av kloroform (3 ganger), de samlede organiske ekstrakter ble tilbakevasket (50 ml H20) , tørret (MgSC<4) og konsentrert (vannaspirator) til et urenset residuum og destillert, k.p. 134-5° (*vO,l .mm) for å gi 3,5 g (29%) .dimetyl-2-okso-3-f eny lpropylf osf onat (2^) .
Det kjernemagnetiske resonansspektrum (CDC1-.) viste en
J 0 dublett sentrert ved 3,76 (J=ll,5 eps, 6H) for q)-P- en tri-plett sentrert ved 3,376 (2H) for CH3-0-CH2-CH2", en singlett ved 3,286q(3H) £or.CH3-0-CH2-, en dublett sentrert ved03,146 (J=23 eps,
2H) " '„ " , en singlett ved 3,96 (2H) for „„ " og en bred
—L—L*ti 2~ " — 2~
singlett ved 7,26 (6H) for CgH5-.
EKSEMPEL . 15
(nat.)-2-f 5a-hydroksy-23-(3-okso-4-fenyl-trans-l-buten-l-y1)cyklopent-la-yl]eddiksyre,y-lakton (2b).
Dimetyl-2-okso-3-fenylpropylfosfonat (6,93 g, 28,6 mmol)
i 420 ml vannfritt THF ble behandlet med 1,21 g (28,6 mmol) 57%ig natriumhydrid i en tørr nitrogenatmosfære ved romtemperatur. Efter 60 minutters omrøring ble 2-[5a-hydroksy-23-formylcyklopentan-la-yl]eddiksyre, y-lakton (1) i 50 ml vannfri THF tilsatt. Efter 95 minutter ble reaksjonen stanset med 4,2 ml iseddik, reaksjonsbland^ingen ble filtrert, inndampet og blandet med 250 ml etylacetat, og blandingen ble vasket suksessivt med 100 ml mettet natriumbikarbonat-oppløsning (2 ganger) 150 ml (1 gang), 150 ml mettet saltoppløsning (1 gang), tørret (Na2S04) og inndampet for å gi 2,51 g (nat)-2-.
[5ot-hydroksy-23- (3-okso-4-f enyl-trans-l-buten-l-yl) cyklopent-la-yl] - eddiksyre, y-lakton (2b) som et fast stoff efter kolonnekromatografi
(siikagel, Baker 60-200 mesh) , sm.p. 52 - 56°, [cx] ^5=+35,0° (C=0,8 CHCL3).
Det kjernemagnetiske resonnansspektrum (nmr) (CDCl^) oppviste en dublett av dubletter sentrert ved 6 , 806 (1H, J.=7, 16 eps) og en dublett sentrert ved 6,276 (1H, J=16 eps) for de olefiniske protoner, en bred singlett ved 7,266 (5H) for^H _ ru , en
6 5 2
singlett, ved 3,826 (2H) for „ u, og multipletter ved C ^ ri^ —L-n 2 —,
4,78-5,186 (l'H) og 1,2-2,86 (8H) for resten av protonene.
EKSEMPEL 16
(nat.).2-[5a-hydroksy-23_(3a-hydroksy-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl)-cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton (3b).
Til en oppløsning av 2,5 g (9,25 mmol) (nat.) 2,[5a-hydroksy-23-(3-oks0-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton (3_) i 30 ml tørr THF (tetrahydrof uran) i en tørr nitrogenatmosfære ved -78° ble satt dråpevis 9,25 ml av en 1,0 M litiumtrietylborhydrid-oppløsning. Efter omrøring ved -78° i 30 minutter ble 20 ml eddiksyre/vann (40:60) tilsatt. Efter at reaksjonsblandingen hadde nådd romtemperatur ble 40 ml vann tilsatt, og reaks jonsblandingen ble ekstrahert med metylenklorid (3x50 ml), vasket med saltoppløsning (2x5 ml), tørret (Na2S04) og konsentert (vann-åspirator). Den resulterende olje ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Baker "Analyzed" Reagens 60-200 mesh) under anvendelse av. cykloheksan og eter som elueringsmidler. Efter eluering av mindre polare forurensninger fikk man en fraksjon inneholdende 365 mg (nat.) 2-[5a-hydroksy-23~(3a-hydroksy-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl) cyklopent-la-yl] eddiksyre, y-lakton (3b), en 578 mg fraksjon av (blandet 3b og epi-3b og endelig en fraksjon (489 mg) av
(nat.) 2-[5a-hydroksy-23-(33~hydroksy-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl)-cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton epi 3b.
(nat.) 3b hadde [a]^5=+6,623° (C=1,0 CHC13) og (nat.) epi-3b hadde [a]^5 =+24,305° _(C=l,69, CHC13).
15-epiproduktet ifølge dette eksempel (epi-3b) kan omdannes til de nye 15-epi-ll-deshydroksyprostaglandiner ved fremgangsmåten ifølge eksempel 17 - 30 og 32 - 35.
. Produktene ifølge dette eksempel (3b og epi-3b) kan omdannes til de nye 13,14-dihydro-ll-desoksyprostaglandin-to-serie-analoger ved fremgangsmåtene ifølge eksemplene 32, 18 - 21, 23, 26, 27 - • 30 og 34 - 35 . EKSEMPEL 17■ (nat.)-2-[5a-hydroksy-23~(3a-(te.trahydropyran-2-yloksy)-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl ) cyklopent-la-yl] eddiksyre , y-lakton (4b). Til en oppløsning av 805 mg (2,96 mmol) (nat.) 2-[5a-hydroksy-23-(3a-hydroksy-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl]cyklopent-la-yl] eddiksyre , y-lakton (3b) i 20 ml vannfritt metylenklorid og 0,735 ml 2,3-dihydropyran ved 0° i en tørr nitrogenatmosfære ble satt 35,3 mg p-toluentsulfonsyre, monohydrat. Efter omrøring . i 35 minutter ble reaksjonsblandingen blandet med 150 ml eter, eteroppløsningen ble vasket med mettet natriumbikarbonat (2x100 ml), derefter med mettet saltoppløsningen (1x100 ml), tørret (Na2SO^) og konsentrert for å gi 1,2. g (>100%) urenset (nat.) 2-[5a-hydroksy-23~(3a-tetrahydropyran-2-yloksy)-4-fenyl-trans-1-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, Y-lakton (4b).
Det infrarøde spektrum (CHC1-.) hadde en middels absorb-sjon ved 975 cm for trans-dobbeltbindingen og en sterk absorb-sjon ved 1770 cm for lakton-karbonylgruppen.
. EKSEMPEL 18
(nat.)-2-[5a-hydroksy-23~(3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-fenyl-trans-l--buten-l-yl)cyklopent-la-yl] acetaldehyd, Y-hemiacetal (5b).
En oppløsning av 1,1 g (2,96 mmol) 2-[5a-hydroksy-23~(3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-la-yl] eddiksyre , y-lakton (4b) i 15 ml tørr toluen ble avkjølt til -78° i en tørr nitrogenatmosfære. Til denne avkjølte oppløsning ble satt 4,05 ml 20% diisobutylaluminiumhydrid i n-heksan (Alfa Inorganics) dråpevis med en slik hastighet at den indre temperatur ikke steg over -65° (15 minutter). Efter ytterligere 30 minutters omrøring ved -78° ble vannfri metanol tilsatt inntil gassutvikling opphørte, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble blandet med 150 ml eter, vasket med 50% natrium-kalium-tartratoppløsning (2x50 ml), med saltoppløsning (1x75 ml) , tørret (Na2SC>4) og konsentrert for å gi 883 mg (nat.)-2-[5a-hydroksy-23~(3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-l-yl]acetaldehyd, Y-hemiacetal (5b) efter kolonnekromatografi.
EKSEMPEL 19
9a-hydroksy-15a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenyl-cis-5-trans-13-tetranorprostadiensyre ( 10 b).
Til en oppløsning av 3,83 g (4-karbohydroksy-n-butyl)tri-f enylf osf oniumbromid (2_3) i en tørr nitrogenatmosf ære i 10 ml tørt dimetylsulfoksyd ble satt 11,9 ml.av en 2,1 M oppløsning av natriummetylsulfinylmetid i dimetylsulfoksyd. Til denne røde ylidoppløsning ble satt dråpevis en oppløsning av 1,2 g (3,3 mmol) 2-[5a-hydroksy-23-(3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-fenyl-trans-l-buten-l-yl) cyklopent-la-yl] acetaldehyd , Y-hemiacetal (^5b) i 15,0
ml tørt dimetylsulfoksyd over en periode på 20 minutter. Efter ytterligere 20 timers omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen hellet i isvann, 10% HCl (60 ml) og etylacetat (100 ml).
Den sure oppløsning ble ekstrahert med etylacetat (2x100 ml), og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (1x100 ml), med saltoppløsning (100 ml), tørret (MgSO^) og inndampet til et residuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Baker "Analyzied" Reagens 60-200 mesh) under anvendelse av kloroform og etylacetat som elueringsmidler. Efter fjernelse av forurensninger med høy Rf, ble 2,0 g 9a-hydroksy-15a-(tetrahydro-pyran-2-yloksy) -16-fenyl-cis-5-trans-13-ai-tetranorprostadiensyre ( 10b) oppsamlet.
Produktet fra dette eksempel ( 10b) kan hydrolyseres ved fremgangsmåten ifølge eksempel 21 til 9a,15a-dihydroksy-16-fenyl-cis-5-trans-13-co-tetranorprostadiensyre ( 11b) . Produktet ifølge eksempel ( 10b), kan også omdannes ved fremgangsmåtene ifølge eksemplene 24 og 25 til 9a,15a-dihdihydroksy-16-fenyl-trans-13-w-tetranorprostensyre ( 17b), ved fremgangsmåtene ifølge eksemplene
■22 og 21 til 9a,15a-dihydroksy-16-fenyl-w-tetranorprostanoinsyre ( 18b) eller ved fremgangsmåtene ifølge eksemplene 21 og 26 til 9 ,15-diokso-16-f enyl-cis-5-trans-13-co-tetranorprostadiensyre (34b) .
EKSEMPEL 20
9-okso-15a- (tétrahydropyran-2-yloksy) -16-f enyl-cis-5-trans-l3-u)-tetranorprostadiensyre ( 12b) .
Til en oppløsning avkjølt til -10° under nitrogen, av 1,33 g
(2,9 mmol) 9a-hydroksy-ll-desoksy-15a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenyl-5-trans-13-w-tetranorprostadiensyre ( 10b) i 30 ml aceton av reagenskvalitet ble satt dråpevis 1,26 ml av Jones<1>reagens. Efter 5 minutter ved -10° ble 1,0 ml 2-propanol tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter, og den ble da blandet med 100 ml etylacetat, vasket med vann (3x50 ml), med saltoppløsning (1x50 ml), tørret (MgSO^) og konsentrert for å gi 1,3 g 9-okso-15a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenyl-cis-5-trans-13-u-tetranorprostadiensyre ( 12b) .
Produktet ifølge dette eksempel (12b) kan omdannes ved fremgangsmåtene ifølge eksemplene 23 og 21 til de tilsvarende 11-desoksy-prostaglandin-F2a_ og -F2^-analogene. Produktet ifølge dette eksempel (12b) kan også omdannes ved fremgangsmåten ifølge eksemplene 22 og 21 til 9-okso-15a-hydroksy-l6-fenyl-w-tetranorprostansyre ( 18b) .
EKSEMPEL 21
9-okso-15a-hydroksy-16-fenyl-cis-5-trans-13- -tetranorprostadiensyre ( 13b) .
En- oppløsning av 1, 3 g 9-okso-15ot- (tetrahydropyran-2-yloksy) - 16-fenyl-cis-5-trans-13-prostadiensyre ( 12b) i 20 ml av en 65:35 blanding av iseddik:vann ble omrørt under nitrogen ved 25° i 18 timer og ble derefter konsentrert ved rotasjonsinndampning. Den resulterende urensede olje ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Mallinckrodt CC-7) under anvendelse av kloroform og etylacetat som elueringsmidler. Efter eluering av de mindre polare forurensninger ble den ønskede 9-okso-15a-hydroksy-16-fenyl-cis-5-trans-13- -tetranorprostadiensyre (13b) med en vekt på 450 mg oppsamlet. Det infrarøde spektrum (CHC1-.) oppviste en bred hydroksyl-absorpsjon (3200-3650 cm -1), sterke karbonylabsorpsjoner ved 1740 cm (keton) og 1710 cm (syre), og en middels absorpsjon ved
970 cm for trans-dobbeltbindingen.
EKSEMPEL 22
9-okso-ll-desoksy-15a-hydroksy-16-fenyl- -tetranorprostansyre ( 18b).
En heterogen blanding av 800 mg 9-okso-ll-desoksy-15a-hyd-
• roksy-16-fenyl-cis-5-trans-13- w-tetranorprostansyre ( 13b) og
100 mg 10% palladium-på-kull i 50 ml metanol omrøres under 1 atmosfære av hydrogen i 2,0 timer. Blandingen filtreres derefter gjennom en pute av Celite, og filtratet konsentreres. Rensning av råproduktet ved silikagel-kromatografi under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel gir den ønskede 9-okso-ll-desoksy-15a-hydroksy-16-fenyl-u>-tetranorprostansyre ( 18b) .
EKSEMPEL 23
9a,15a-dihydroksy-16-fenyl-w-tetranorprostansyre (18b) og 93,15a-dihydroksy-16-f enyl-u-tetranorprostansyre ( 18b)..
Til en oppløsning av 100 mg 9-okso-15a-hydroksy-16-f enyl-oj - tetranorprostansyre ( 18b) i 30 ml metanol, avkjølt til 0°C, ble satt en oppløsning av 500 mg natriumborhydrid i 50 ml metanol av-kjølt til 0°. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0° i 20 minutter og derefter i 1,0 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble derefter fortynnet med 6 ml vann og ble konsentrert. Den konsen-trerte oppløsning ble dekket med etylacetat og derefter surgjort til pH 3 med 10% saltsyre. Etylacetatlaget ble vasket med vann (2x10 ml) og mettet saltoppløsning (10 ml), ble tørret (natrium-sulfat) og ble konsentrert. Det urensede residuum ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av blandinger av kloroformrmetanol som elueringsmidler for å gi først 9a,15a-dihyd-roksy-16-f enyl-to-tetranorprostansyre ( 18b) som en viskøs olje med en vekt på 16 mg, 58 mg av en blanding av C y-epimerer, og endelig 93,15a-dihydroksy-16-fenyl-w-tetranorprostansyre ( 18b) som en vis-køs olje med en vekt på 10 mg.
EKSEMPEL 24
9-okso-153~ (tetrahydropyran-2-yloksy) -16- (m-tolyl) -13-trans-to-tetranorprostensyre ( 17c).
En oppløsning av 200 mg (0,445 mmol) 9-okso-153~(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-16-(m-tolyl)-5-cis, 13-trans-prostadiensyre ( 16c)
i 20 ml etylacetat inneholdende 30 mg 10% Pd/C ble omrørt i 1 atmosfære hydrogen ved 0-5° i 1 time. Ved dette tidspunkt hadde hydro-genopptagelsen opphørt. Blandingen ble filtrert og inndampet for
å gi 200 mg 9-okso-153_(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-(m-tolyl)-13-trans-w-tetranorprostensyre ( 17c) som en farveløs olje.
EKSEMPEL 25
9-okso-153_hydroksy-16- (m-tolyl) -13-trans-oj-tetrånorprostensyre ( 17c)
En oppløsning av 200 mg (0,445 mmol) 9-okso-153~(tetra-hydropyran-2-yloksy) -16- (m-tolyl) -13-trans-ai-tetranorprostensyre ( 17c) i 10 ml av en 65:35 blanding av iseddik:vann ble omrørt under nitrogen ved 25° i 18 timer og derefter konsentrert ved rotasjonsinndampning. Den resulterende urensede olje ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Mallinckrodt CC-7) under anvendelse av metylenklorid og eter som elueringsmidler. Efter eluering av mindre polare forurensninger ble denønskede 9-okso--153-hydroksy-16-(m-tolyl)-13-trans-u-tetranorprostensyre (17c), 50 mg, oppsamlet. Det infrarøde spektrum (CHC1-.) oppviste en bred hydryoksyl-absorpsjon ved (3650-3200 cm -1), sterk karbonylabsorpsjon ved 1740 cm og 1710 cm for henholdsvis keton og syre, og absorpsjon ved 970 cm 1 for trans-dobbeltbindingen.
EKSEMPEL 26
9,15-diokso-16-(m-tolyl)-5-cis, 13-trans-w-tetranorprostadiensyre ( 26c) .
Til en oppløsning, avkjølt til -10° under nitrogen, av
130 mg (0,35 mmol) 9-okso-15a-hydroksy-16-(m-tolyl)-5-cis, 13-, trans-^-tetranorprostadiensyre ( 25c) i 20 ml aceton av reagenskvalitet ble satt 0,14 ml Jones' reagens. Efter 3 minutter ved 0° ble 5 dråper 2-pro'panol tilsatt, og reaks jonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter, og ble så fortynnet med 50 ml etylacetat, vasket med vann (2x20 ml), saitoppløsning (1x20 ml), tørret (Na2S04) og konsentrert ved rotasjonsinndampning. Den resulterende urensede olje ble renset ved kolonnekromatografi på sil-'ikagel (Brinkmann). Efter eluering av mindre polare forurensninger ble den ønskede 9,15-diokso-16-(m-tolyl)-5-cis, 13-trans-w-tetranorprostadiensyre ( 26c), 100 mg, oppsamlet. Det infrarøde spektrum (CHC13) oppviste sterk karbonylabsorpsjon ved 1740 cm"<1>for ketonet, 1710 cm<1>for syren og ved 1660 cm<-1>og 1610 cm"<1>for enonet.
EKSEMPEL 27
9a-acetoksy-15a-(tetrahydrpoyran-2-yloksy)-16-(m-tolyl)-5-cis, 13-trans-co-tetranorprostadiensyre .
En blanding av 300 mg (0 , 625 mmol) 9a-hydroksy-15cx-(tetra-hydropyran-2-yloksy) -16- (m-tolyl) -5-cis , 13-trans-to-tetranorprostadiensyre ( 33c), 1,88 ml pyridin og 0,28 ml eddiksyreanhydrid ble omrørt under N ved.50° i 5 timer og derefter hellet i isvann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraken ble vasket med vann (1x20 ml) og saltoppløsning (1x20 ml), tørret (Na-jSO^) og konsentrert for å gi 306 mg 9a-acetoksy-15a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16- (m-tolyl) -5-cis , 13-trans-co-tetranorprostadiensyre .
EKSEMPEL 28
9a-acetoksy-15a-hydroksy-16- (m-tolyl) -5-cis-13-trans-co-tetranorprostadiensyre .
En oppløsning av 306 mg 9a-acetoksy-15a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-(m-tolyl)-5-cis-13-trans-co-tetranorprostadiensyre i 10 ml av en 65:35 blanding av iseddik:vann ble omrørt under nitrogen ved 25° i 18 timer og derefter konsentrert ved rotasjonsinndampning. Den resulterende urensede olje ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Baker) under anvendelse av etylacetat og metylenklorid som elueringsmidler. Efter eluering av mindre polare forurensninger ble denønskede 9g-acetoksy-15a-hydroksy-16-(m-tolyl)-5-cis-13-trans-co-tetranorprostadiensyre, 85 mg, oppsamlet. Det infrarøde spektrum (CHC1-J oppviste karbonyl-absorps.jon ved 1730 cm ^ og bred hydroksyl-absorpsjon ved 3650-3200 cm
EKSEMPEL 29
9a-acetoksy-15-okso-16- (m-tolyl) -5-cis-13-trans-co-tetranorprostadiensyre.
Til en oppløsning avkjølt til -10° under N2av 85 mg (0,19 mmol) 9ct-acetoksy-15a-hydroksy-16- (m-tolyl) -5-cis-13-trans-co-tetranorprostadiensyre i 10 ml aceton av reagenskvalitet ble satt 0,07 ml Jones' reagens. Efter 3 minutter ved 0° ble 5 dråper 2-propanol tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter og ble så fortynnet med 50 ml etylacetat, vasket med vann (2x20 ml), med saltoppløsning (1x20 ml), tørret (Na2SO^) og konsentrert for å gi 80 mg 9a-acetoksy-15-okso-16-(m-tolyl) -5-cis-l 3-trans-to - tetranorprostadiensyre.
EKSEMPEL 30
9a-hydroksy-15-okso-16- (m-tolyl) -5-cis , 13-trans-oj-tetranorprostadiensyre ( 34c) .
En blanding av 80 mg (0,18 mmol) 9a-acetoksy-15-okso-16-(m-tolyl)-5-cis-13-trans-to-tetranorprostadiensyre, 0,5 ml 1,0 N vandig natriumhydroksyd, 2 ml tetrahydrofuran og 1,5 ml metanol ble omrørt ved 27° i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved rotasjonsinndampning, og råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel (Mallincrodt CC-7) ved eluering med metylenklorid og etylacetat. Efter eluering av de mindre polare forurensninger ble 9a-hydroksy-15-okso-16-(m-tolyl)-5-cis-13-trans-co-tetranorprostadiensyre ( 34c) , 18 mg, oppsamlet. Det infra-• røde spektrum oppviste sterkt karbonylabsorpsjon ved 1660 cm ^ •og 1610 cm for enonet og bred hydroksyabsorpsjon ved 3650-3200 -1
cm
EKSEMPEL 31
2-[5a-hydroksy-23-(3-okso-4-(m-tolyl)but-l-yl)cyklopent-la-yl]-eddiksyre, Y-lakton ( 6c) .
En heterogen . blanding av 6,8 g 2- [ 5a-hydroksy-2(3- (3-okso-4-(m-tolyl)-trans-buten-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, Y-lakton (2c) og 670 mg 10% palladium-på-kull i 55 ml etylacetat ble ristet i et Parr risteapparat i 30 minutter. Blandingen ble derefter filtrert gjennom en pute av "Celite" og ble konsentrert. Rensning av de urensede residuum ved silikagel-kromatografi under anvendelse av 10% etylacetat i benzen som elueringsmiddel ga den ønskede 2-[5a-hydroksy-23~(3-okso-4-(m-tolyl)but-l-yl)cyklopent-la-yl]-eddiksyre, Y-lakton (6c) som et fast stoff med smeltepunkt 60,5-62,5° og med en vekt på 2,9 g.
Produktet ifølge dette eksempel ( 6c_) kan omdannes til de nye 13,14-dihydro-prostaglandin-to-serie-analoger ved fremgangsmåtene ifølge eksemplene 16-21, 23, 26-30 og 34-35.
EKSEMPEL 32
2- [ 5a-hydroksy-2(3- (3a- (tetrahydropyran-2-yloksy) -4-f enylbut-l-yl) - cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton (8b).
En heterogen blanding av 500 mg 2-[ 5a-hydroksy-2[3- (3a-(tetrahydropyran-2-yloksy-4-fenyl-trans-buten-1-yl)cyklopent-la-yl] eddisyre, (4b) og 50 mg 5% rhodium-på-aluminiumoksyd i 5 ml etylacetat omrøres under 1 atmosfære av hydrogen i 2 timer. Blandingen filtreres derefter gjennom en pute av "Celite" og konsentreres. Rensning av det urensede residuum ved silikagelkromatografi gir det ønskede produkt 2-[ 5a-hydroksy-2(3- ( 3a-(tetrahydropyran-2-yloksy) -4-f enylbut-l-yl) cyklopent-la-yl ] eddiksyre , y-lakton (8b)..
Produktet ifølge dette eksempel (8b) kan omdannes til de
nye 13,14-dihydroprostaglandin-to-serie-analoger ved fremgangsmåtene ifølge eksemplene 28-21, 23, 26-30 og 34-35.
EKSEMPEL 33
2- [ 5a-hydroksy-23- ( 3a-dimetyl-tert-butylsilylok'sy-4- ( 3 , 5-dimetylfenyl)-trans-butenl-lyl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton (4d).
En oppløsning av 1,47 g (4,95 mmol) 2-[5a-hydroksy-23~(3a-hydroksy-4-(3,5-dimétylfenyl)-trans-buten-l-y1)cyklopent-la-yl] eddiksyre, y-lakton (3d) , 945 mg (6,3 mmol) dimetyl-tert-buty.lsil-ylklorid og 910 mg (13,4 mmol) imidazol i 2,5 ml dimetylformamid ble omrørt under nitrogen ved 37° i 18 timer. Oppløsningen ble derefter konsentrert, residuet ble fortynnet med metylenklorid, og det organiske lag ble vasket med vann (3 ganger) ble tørret (vannfritt magnesiumsulfat), og ble konsentrert.. Rensning av det urensede residuum ved silikagelkromatografi under anvendelse av kloroform som elueringmiddel ga detønskede produkt 2-[5a-hydroksy-23-(3a-dimetyl-tert-butylsilyloks'y-4- ( 3 , 5-dimetylf enyl) - trans-buten-1-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y -lakton (4d) som en viskøs olje med en vekt på 1,67 g.
Produktet ifølge dette eksempel (4d) kan omdannes til de tilsvarende nye 11-desoky-prostaglandiner ved fremgangsmåten iføl-ge eksemplene 18-30, 32 og 34-35.
EKSEMPEL 34
p-bifenyl (ent)-9-okso-ll-desoksy-15a-hydroksy-16-fényl-cis-5-trans-13-co-tetranorprostadienoat.
Til en oppløsning av 365 mg (1,02 mmol)(ent)-9-okso-ll-desoksy-15a-hydroksy-16-f enyl-c is-5-tr ans-13-oj-tetranorprostadiensyre i 40 ml metylenklorid ble satt 11,7 ml av en 0,1 M oppløsning av 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid i metylenklorid. Oppløsningen ble omrørt under nitrogen i 18 timer og ble derefter konsentrert. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi under anvendelse av blandinger av benzen: kloroform som elueringsmidler for å gi det ønskede p-biferiyl (ent)-9-okso-ll-desoksy-15tx-hydroksy-16-fenyl-cis-5-trans-13-to-tetranorprostadienoat som et hvitt stoff med smeltepunkt 68-70° og vekt 200 mg.
EKSEMPEL 35
n-decyl (rac)-9-okso-ll-desoksy-15a-hydroksy-16-fenyl-cis-5-trans-w-tetranorprostadienoat.
Til en oppløsning av 30 mg (rac)-9-okso-ll-desoksy-15a-hydroksy-16-fenyl-cis-5-trans-u-tetranorprostadiensyre i 25 ml eter ble satt en oppløsning av diazodekan i eter (reaksjonen ble fulgt ved tynnskiktkromatografi under anvendelse av 10% metanol i metylenklorid som elueringsmiddel: Rf for utgangsmateriale 0,33, Rf for produktet 0,82) . Oppløsningen ble derefter konsentrert og det urensede produkt ble renset ved kolonnekromatografi for å gi det ønskede n-decyl (rac) -9-okso-ll-desoksy-15ct-hydroksy-16-fenyl-cis-5-trans-co-tetranorprostadienoat som en viskøs olje med vekt 5 mg.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et 11-desoksy-u-penta norprostaglandin med formelen
hvor Ar ér a- eller 3-tienyl, 5-fenyl-a- eller -3-tienyl, 5-lavere-alkyl-a- eller -3-tienyl, a- eller 3-naftyl, tropyl, fenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3,4-metylendioksyfenyl, 3,4-diklorfenyl, 3,5-dimetylfenyl og monosubstituert fenyl hvor substituenten er brom, klor, fluor, trifluormetyl, fenyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy; R er hydrogen eller metyl; og R' er hydrogen, alkyl med fra 1 til 10 karbonatomer, aralkyl med fra 7 til 9 karbonatomer, a- eller 3-naftyl, fenyl eller substituert fenyl hvor substituenten er lavere alkyl, lavere alkoksy, klor, brom, fluor eller fenyl; og W er en enkeltbinding eller cis-dobbeltbinding; • Z er en enkeltbinding eller trans-dobbeltbinding; og N og M er hver keto,
eller
og de farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at et 15-blokkert prostaglandin med formelen
hvor R <1> , M, W, Z, R og Ar er som ovenfor angitt, og R1 er 2-tetrahydropyranyl eller dimetyl-tert-butylsilyl, hydrolyseres for å gi en forbindelse hvor N er
ellerd< det hvis det ønskes en forbindelse hvor M er
og når M i hydrolyseproduktet er keb
og hvis N i forbindelsen med formel I skal være keto, oksyderes ■ hydrolyseproduktet mens M holdes beskyttet under oksydasjonen når M i sluttproduktene skal inneholde OH, og når detø nskes at R' er en estergruppe, forestres produktet hvor R' er H, og eventuelt når R' er H fremstilles de farmasøytisk akseptable salter.
2. Enon som er et mellomprodukt for fremstilling av prostaglandiner, karakterisert ved .at det har formelen
og C^-epimerene og C^-e<p> imere blandinger derav, hvor Ar er a- eller 3-tienyl, 5-fenyl-a- eller -3-tienyl, 5-lavere-alkyl-a- eller -3-tienyl, a- eller 3-naftyl, tropyl, fenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3,4-metylendioksyfenyl, 3,4-diklorfenyl, 3,5-dimetylfenyl og monosubstituert fenyl hvor substituenten er brom,.klor, fluor, trifluormetyl, fenyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy; R er hydrogen eller metyl; N er keto eller og hvor' R <1> er hydrogen,.2-tetrahydropyranyl eller dimetyl-tert-butylsilyl, og Z er en enkeltbinding eller trans-dobbeltbinding, og Q er =0 eller
3. 15-prostaglandin som er et mellomprodukt for fremstilling av prostaglandiner, karakterisert ved at det har. formelen og C^^ -epimerene og C^-epimere blandinger derav, hvor R1 er 2-tetrahydropyranyl eller dimetyl-tert-butylsilyl; M er 0,
eller
og Ar er a- eller 3-tienyl, 5-fenyl-a- eller -3-tienyl, 5-lavere-alkyi-a- eller -3-tienyl, a- eller 3-naftyl, tropyl, fenyl,
3.4- dimetoksyfenyl, 3,4-metylendioksyfenyl, 3,4-diklorfenyl,
3.5- dimetylfenyl og monosubstituert fenyl hvor substituenten er brom, klor, fluor, trifluormetyl, fenyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy; R er hydrogen eller metyl; og R <1> er hydrogen, alkyl med fra 1 til 10 karbonatomer, aralkyl med fra 7 til 9 karbonatomer, a- eller 3-naftyl, fenyl eller substituert fenyl hvor substituenten er lavere alkyl, lavere alkoksy, klor, brom, fluor eller fenyl; og W er en enkeltbinding eller cis-dobbeltbinding; og Z er en enkeltbinding eller trans-dobbeltbinding.
4. Substituert pentan som er et mellomprodukt for fremstilling av prostaglandiner, karakterisert ved at det har formelen
hvor R' og R 2hver er alkyl med 1 til 10 karbonatomer, aralkyl med 7 til 9 karbonatomer, a- eller 3-naftyl, fenyl eller substituert fenyl hvor substituenten er lavere alkyl, lavere alkoksy, klor, brom, fluor eller fenyl, og R' kan også være hydrogen.
NO754195A 1974-12-11 1975-12-10 NO754195L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53167674A 1974-12-11 1974-12-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO754195L true NO754195L (no) 1976-06-14

Family

ID=24118594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO754195A NO754195L (no) 1974-12-11 1975-12-10

Country Status (21)

Country Link
JP (3) JPS51125257A (no)
AT (1) AT351185B (no)
BE (1) BE836564A (no)
CH (1) CH610302A5 (no)
CS (3) CS194745B2 (no)
DD (3) DD129783A5 (no)
DE (1) DE2555210A1 (no)
DK (1) DK559975A (no)
ES (1) ES443421A1 (no)
FI (1) FI753475A (no)
FR (1) FR2293923A1 (no)
GB (3) GB1508170A (no)
GR (1) GR60310B (no)
IE (1) IE43815B1 (no)
IL (2) IL48617A0 (no)
LU (1) LU73997A1 (no)
NL (1) NL166015C (no)
NO (1) NO754195L (no)
NZ (1) NZ179502A (no)
SE (1) SE7513602L (no)
ZA (1) ZA747723B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5486540A (en) * 1993-10-28 1996-01-23 Allergan, Inc. Cyclopentane heptanoic or heptenoic acid, 2-arylalkyl or arylalkenyl and derivatives as therapeutic agents
EP1114816A4 (en) * 1998-09-14 2002-09-04 Ono Pharmaceutical Co SUBSTITUTED PHENYL-PROSTAGLANDIN E DERIVATIVES- $ g (V) AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM AS ACTIVE INGREDIENT
US9284274B2 (en) 2005-12-07 2016-03-15 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Chemical derivatives of jasmonate, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
JP5464856B2 (ja) * 2005-12-07 2014-04-09 ラモト アット テル − アビブ ユニバーシティー リミテッド ジャスモネートの化学的誘導体、医薬組成物及びこれらの使用方法
US9284252B2 (en) 2009-06-09 2016-03-15 Sepal Pharma Ltd. Use of jasmonate ester derivatives for treating benign hyperproliferative skin disorders
WO2014015246A1 (en) * 2012-07-19 2014-01-23 Cayman Chemical Company, Inc. Difluorolactam compositions for ep4-mediated osteo related diseases and conditions

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES416865A1 (es) * 1972-07-13 1976-03-01 Pfizer Procedimiento para preparar w-pentanorprostaglandinas sus- tituidas en la posicion 15.

Also Published As

Publication number Publication date
NL7514446A (nl) 1976-06-15
FI753475A (no) 1976-06-12
AT351185B (de) 1979-07-10
ATA941675A (de) 1978-12-15
ES443421A1 (es) 1977-04-16
AU8736275A (en) 1977-10-13
GB1508168A (en) 1978-04-19
SE7513602L (sv) 1976-06-14
ZA747723B (en) 1976-11-24
JPS51125257A (en) 1976-11-01
GR60310B (en) 1978-05-08
DD129783A5 (de) 1978-02-08
LU73997A1 (no) 1976-11-11
BE836564A (fr) 1976-06-11
IL48617A0 (en) 1976-02-29
CS194745B2 (en) 1979-12-31
CS194746B2 (en) 1979-12-31
DE2555210A1 (de) 1976-06-16
NZ179502A (en) 1979-01-11
JPS52102258A (en) 1977-08-27
CH610302A5 (en) 1979-04-12
FR2293923A1 (fr) 1976-07-09
JPS52102270A (en) 1977-08-27
IE43815L (en) 1976-06-11
IL56863A0 (en) 1979-05-31
FR2293923B1 (no) 1979-02-23
GB1508170A (en) 1978-04-19
IE43815B1 (en) 1981-06-03
NL166015C (nl) 1981-06-15
DD125828A5 (no) 1977-05-18
CS194733B2 (en) 1979-12-31
NL166015B (nl) 1981-01-15
DK559975A (da) 1976-06-12
GB1508169A (en) 1978-04-19
DD129649A5 (de) 1978-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3932389A (en) 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-.omega.-pentanorprostaglandins
US4024179A (en) Substituted ω-pentanorprostaglandins
NO147836B (no) Nye 16-aryloksy-substituerte omega-tetranorprostaglandiner for anvendelse som fruktbarhetsregulerende middel, svangerskapsavbrytende middel eller middel for synkronisering av brunstcyklusen hos husdyr
US4169895A (en) Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins
US4138576A (en) 11-Deoxy-2,2-difluoro-ω-aryl-PGF compounds
NO147750B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive og optisk aktive 11-desoksy-16-aryloksy-omega-tetranorprostaglandiner
US3984424A (en) P-biphenyl esters of 15-substituted-ω-pentanorprostaglandins
US4154949A (en) 11-Desoxy-15-substituted-ω-pentanor prostaglandins
NO754195L (no)
NO143741B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser av e- og f-serien
US4035415A (en) Omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins
IE45773B1 (en) 11-deoxy-11-oxaprostaglandin compounds
US4084063A (en) 8β,12α-PGF2α Compounds
US4078021A (en) Dimethyl 2-oxo-6-cyanohexyl-phosphonate
US4029693A (en) 2A,2B-Dihomo-11-deoxy-17(substituted phenyl)-18,19,20-trinor-PGE2 compounds and their corresponding esters
US4130721A (en) 11-Deoxy PGE2 compounds
US3969376A (en) 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin E1 analogs
US3969381A (en) 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin B1 analogs
US3987085A (en) 8β,11β,12α-PGF2.sub.α compounds
US4035360A (en) Magnesium salts of 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-omega-pentanoprostaglandins
US3969379A (en) 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin A1 analogs
US3969377A (en) 16-Fluoro prostaglandin E1 analogs
US3969380A (en) 16-Fluoro prostaglandin F2 analogs
US3969378A (en) 16-Fluoro prostaglandin A2 analogs
EP0022443B1 (en) N-alkanesulfonyl 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandin carboxamides