FI78064B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara karbacyklinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara karbacyklinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI78064B
FI78064B FI830414A FI830414A FI78064B FI 78064 B FI78064 B FI 78064B FI 830414 A FI830414 A FI 830414A FI 830414 A FI830414 A FI 830414A FI 78064 B FI78064 B FI 78064B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
colorless oil
bromo
dimethyl
methyl
Prior art date
Application number
FI830414A
Other languages
English (en)
Other versions
FI830414A0 (fi
FI78064C (fi
FI830414L (fi
Inventor
Werner Skuballa
Gerda Mannesmann
Michael Harold Town
Helmut Vorbrueggen
Jorge Casals-Stenzel
Berndt Raduechel
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of FI830414A0 publication Critical patent/FI830414A0/fi
Publication of FI830414L publication Critical patent/FI830414L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78064B publication Critical patent/FI78064B/fi
Publication of FI78064C publication Critical patent/FI78064C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids

Description

1 78064
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten karba-sykliinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukais-5 ten terapeuttisesti käyttökelpoisten karbasykliinijohdannaisten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,
10 COOH
. k φ *
\_X
CX \ > Y CSC-CH— C-CH^—CSC-R5 20 2
OH OH
jossa kaavassa R1 ja R2 ovat vetyatomeja tai metyyliryh-miä ja R5 on 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä.
25 DE-hakemusjulkaisussa 2 845 770 käsitellään karba sykliini johdannaisia, joilla on yleinen kaava COOR, I 1 (CH9) 9 30 | 2 3
CH
/V
M, 35 a-W-D-E-R2 R3 78064 jossa on vety, alkyyli, sykloalkyyli, aryyli tai hete-rosyklinen tähde, A on trans-CH=CH- tai -CsC- ryhmä, W on vapaa tai funktionaalisesta muunnettu CH, 33 5 -C-ryhmä, jossa OH-ryhmä on tt-asemassa, D ja E ovat
OH
yhdessä suora sidos tai D on suora tai haarautunut, tyydyttynyt tai tyydyttymätön, 1-10 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, joka valinnaisesti on substituoitu fluori-10 atomeilla, E on happiatomi tai -CiC-sidos tai suora sidos, R2 on alkyyli-, sykloalkyyli- tai valinnaisesti substituoitu aryyli- tai heterosyklinen ryhmä ja on vapaa tai funktionaalisesti muunnettu hydroksiryhmä ja jos R^ on vetyatomi, näiden johdannaisten fysiologisesti hyväksyttä-15 vien emästen kanssa muodostuvia suoloja.
Yhdisteillä on prostasykliineille tyypillisiä ominaisuuksia, esim. perifeerisen valtimo- ja koronaa-rivastuksen alentaminen, trombosyyttiaggregaation esto ja verihiutaletrombien liuotus, sydänlihaksen solusuo-20 jaus ja siten systeemisen verenpaineen alentaminen ilman samanaikaista lyöntitilavuuden ja koronaariläpi-virtauksen laskua, halvauskohtauksen hoito, koronaari-sairauksien, koronaaritromboosien, sydäninfarktin, perifeeristen valtimosairauksien, arterioskleroosin 25 ja tromboosien ennaltaehkäisy ja hoito. Sokin hoito, keuhkoputkien supistumisen esto, mahahappoerittymisen esto, mahan ja suoliston limakalvon solusuojaus , anti-allergiset ominaisuudet, keuhkojen verisuonivastuksen ja keuhkojen verenpaineen alentaminen, munuaisläpivir-30 tauksen edistäminen, käyttö hepariinin asemasta tai apuaineena veren dialyysissä, veriplasmatuotteiden, erityisesti verihiutaletuotteiden kestävöinti, synnytystuskien esto, raskauteen liittyvien myrkytystilojen hoito, aivojen läpivirtauksen lisääminen jne. Lisäksi 35 uusilla prostaglandiinianalogeilla on uudiskasvua ehkäiseviä ominaisuuksia.
78064 3 DE-OS 28 45 770:ssa käsitellyistä yhdisteistä (5E)-13,14,18/18,19,l9-heksadehydro-6a-karbaprostaglan-diini-I2-yhdisteillä on osoittautunut olevan niin erinomaisia ominaisuuksia verenpainetta alentavina ainei-5 na ja trombosyyttiaggregaatiota estävinä aineina, että niiden annostusta voidaan tuntuvasti vähentää ja siten myös ei-toivotut sivuvaikutukset ovat entistäkin pienempiä. DE-OS 28 45 770:ssa (5E)-13,14,18,18,19,19-heksa-dehydro-6a-karbaprostaglandiini-I2yhdisteitä ei ole 10 kuvattu nimettyinä. Yhdisteet, joissa A on -C=C-ryhmä , ei ole asetettu erikoisasemaan verrattuna yhdisteisiin, joissa A on -CH2“CH2- tai trans-CH=CH-ryhmä.
Yhdisteiden nimistö perustuu Morton'in ja Brokaw'n /j. Org. Chem. 44, (1979), s. 2280^ ehdotukseen. Siten 15 (5E)-6-a-karbaprostaglandiini-I2:n rakennekaava on seu- raava: 20 C00H 25 * 3 0
OH °H
Keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on kaava I, 35 ovat heksadehydro-6a-karbaprostaglandiini-I2-johdannaisia .
4 78064
Sopivia suolanmuodostajia ovat epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset, jotka ammattimies tuntee fysiologisesti hyväksyttävien suolojen muodostajina. Esimerkkeinä mainittakoon alkalihydroksidit, kuten natrium- ja kaliumhydr-5 oksidi, maa-alkalihydroksidit, kuten kalsiumhydroksidi, ammoniakki, amiinit, kuten etanoliamiini, dietanoliamiini, trietanoliamiini, N-metyyliglukamiini, morfoliini, tris-(hydroksimetyyli)-metyyliamiini jne.
Kaavan I mukaisia prostasykliinijohdannaisia valio mistetaan keksinnön mukaisesti siten, että annetaan yhdisteen, jolla on kaava II
O
Λ ; " CH=CBr-CH-C—CH2— CsC-R5
20 OTHP OTHP
jossa R^, R2 ja Rj. merkitsevät samaa kuin edellä ja THP on tetrahydropyranyylitähde, reagoida Wittig-reagenssin kanssa, jolla on kaava III 25 .0
Ph-,P=CH-(CH~)--C^ ® III
j Δ S
30 jossa Ph on fenyyliryhmä, ja erotetaan sitten isomeerit toisistaan, pilkotaan suojaryhmät ja valinnaisesti muutetaan karboksyyliryhmä fysiologisesti hyväksyttävällä emäksellä suolaksi.
5 78064
Kaavan II mukaisen yhdisteen ja kaavan III Wittig-reagenssin reaktio, joka reagenssi valmistetaan vastaavasta fosfoniumsuolasta ja metaanisulfinyylimetyyli-kaliumista tai kalium-tert-butylaatista dimetyylisulfok-5 sidissa tai dimetyylisulfoksidin ja tetrahydrofuraanin seoksissa, suoritetaan lämpötilassa 0-100°C, mieluiten 20-60°C, aproottisessa liuottimessa tai liuotin-seoksessa, mieluiten dimetyylisulfooksidissa, dimetyy-liformamidissa tai tetrahydrofuraanissa. Tällöin muodos-10 tuvien Z- ja E-konfiguraation omaavien olefiinien erottaminen toisistaan tapahtuu tavalliseen tapaan esim. pylväs- tai kerroskromatografioimalla. Yllä kuvatussa Wittig-olefinoinnissa tapahtuu samalla 13 ,14-asetylee-nisidoksen muodostuminen bromivedyn pilkkoutuessa.
15 Suojaryhmät pilkotaan orgaanisen hapon, kuten etikkahapon, propionihapon jne. vesiliuoksessa tai epäorgaanisen hapon,kuten suolahapon vesiliuoksessa. Liukoisuuden parantamiseksi on sopivaa lisätä veteen sekoittuvaa inerttiä orgaanista liuotinta. Sopivia orgaa-20 nisiä liuottimia ovat esim. alkoholit, kuten metanoli ja etanoli ja eetterit,kuten dimetoksietaani, dioksaani ja tetrahydrofuraani. Tetrahydrofuraani on suositeltava.
Pilkkominen suoritetaan mieluiten lämpötilassa 20-30°C.
Kaavan I mukaiset karboksyylihapot voidaan muut-25 taa suolaksi neutraloimalla sopivilla määrillä vastaavia epäorgaanisia emäksiä. Esim. liuottamalla vastaavia happoja veteen, joka sisältää stökiometrisen määrän emästä, saadaan veden haihduttamisen jälkeen tai lisää- „ mällä veteen sekoittuvaa liuotinta, esim. alkoholia 30 tai asetonia, kiinteä, epäorgaaninen suola. Amiinisuo-lan valmistamiseksi prostaglandiinihappo liuotetaan sopivaan liuottimeen, kuten etanoliin, asetoniin, dietyy-lieetteriin tai bentseeniin ja lisätään tähän liuokseen vähintään stökiometrinen määrä amiinia. Tällöin suola 35 tavallisesti saostuu kiinteänä tai voidaan eristää haihduttamalla liuotin tavalliseen tapaan.
6 78064 Lähtöaineena käytettävät kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. antamalla sinänsä tunnetulla tavalla aldehydin, jolla on kaava (DE-OS 2 845 770)
5 I I
>< t 0C0-<T")
15 reagoida fosfonaatin kanssa, jolla on kaava V
CH,0 O O R1 R2 3 \ h k \ /
/P-CH„-C— C - CH_-C=C-Rc V
ch3o^ 2 2 5 20
jossa , r3 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, deproto-noimisaineen, kuten natriumhydridin tai kaliumtert.-buty-laatin ja bromausaineen, kuten N-bromisukkiini-imidin läsnäollessa, ketoniksi, jolla on kaava VI
25 1—1 O o X,
VI
30 ·._/ / \ ^ /2 ^ CH=CBr— C -C-CH2-C3C-R5 ° 35 7 78064
Kun ketoryhmä on pelkistetty natriumboorihydridil-lä ja epimeerit mahdollisesti erotettu toisistaan, esteri-ryhmä saippuoitu esim. kaliumkarbonaatilla metanolissa ja ketaali pilkottu etikkahaponvesiliuoksella sekä epimeerit 5 mahdollisesti erotettu toisistaan, päädytään ketoniin, jolla on kaava VII
0 i
10 ^VII
CH=CBr-CH-C- CB- C=C-R,_ • φ • ·
ÖH OH
15
Eetteröimällä hydroksyyliryhmät dihydropyraanil-la katalyyttisen p-tolueenisulfonihappomäärän läsnäollessa saadaan kaavan II mukaiset yhdisteet.
Kaavan V mukaiset fosfonaatit valmistetaan tunne-20 tulla tavalla antamalla alkyylihalogenidin (voidaan valmistaa vastaavasta alkoholista halogenoimalla), jolla on kaava VIII
Hal-CH2-C5C-R5 VIII
25 reagoida kaavan IX mukaisesti fosfonaatista johdetun di-anionin kanssa
Rl CH,0 O O V / 3 \ Il I» \ /
30 P-CH„-C— C-H IX
/ 2 ch3o jossa , R2 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä.
8 78064
Toinen mahdollisuus kaavan V fosfonaattien saamiseksi on antaa metyylifosfonihappodimetyyliesterin anio-nin reagoida esterin kanssa, jolla on kaava X
5 0 R. R0 H \/
RgO-C C CH2-CsC-R5 X
jossa R^, R2 ja R,- merkitsevät samaa kuin edellä ja Rg on 10 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja joka voidaan
saada vastaavasta malonihappoesteristä alkyloimalla kaavan VIII mukaisella halogenidilla ja tämän jälkeen dekarboksy-loimalla. Kaavan X mukainen esteri saadaan myös karboksyy-lihaposta, jolla on kaava XI
15 R1 R2 ° \/
HO-C-C -H XI
jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, alkyloimal-20 la kaavan VIII mukaisella halogenidilla ja tämän jälkeen esteröimällä.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet alentavat verenpainetta ja laajentavat keuhkoputkia. Lisäksi ne sopivat trorabosyyttiaggregaation estoon. Näin kaavan I mukaiset 25 uudet prostasykliinijohdannaiset ovat arvokkaita farmaseuttisia tehoaineita. Verrattaessa tehokirjoltaan vastaaviin prostaglandiineihin niiden spesifisyys on suurempi ja tehonkesto pidempi. Verrattaessa PG^sesn ne ovat stabiilimpia. Uusien prostaglandiinien kudos-30 spesifisyys ilmenee tutkittaessa niiden vaikutusta sileälihaksisiin elimiin kuten marsun sykkyräsuoleen tai kaniinin eristettyyn henkitorveen, jolloin voitiin havaita stimulaation olevan huomattavasti pienempi kuin käytettäessä E-, A- tai F-tyyppiä olevia luonnonprosta-35 glandiineja.
78064 9
Uusilla karbasykliinijohdannaisilla on prosta-sykliineille tyypillisiä ominaisuuksia/ kuten esim. perifeerisen valtimo- ja koronaarivastuksen alentaminen, trombosyyttiaggregaation esto ja verihiutaletrombien 5 liuotus, sydänlihaksen solusuojaus ja siten systeemisen verenpaineen alentaminen ilman samanaikaista lyöntitila-vuuden ja kronaariläpivirtauksen laskua, halvauskoh-tauksen hoito, koronaarisairauksien, koronaaritromboo-sien, sydäninfarktin, perifeeristen valtimosairauksien, 10 arterioskleroosin ja tromboosien ennaltaehkäisy ja hoito , keskushermoston verettömyyskohtausten ennaltaehkäisy ja hoito, Sokin hoito, keuhkoputkien supistumisen esto, maha-happoerittymisen esto, mahan ja suoliston limakalvon solusuojaus, solusuojaus maksassa ja haimassa, antialler-15 giset ominaisuudet, keuhkojen verisuonivastuksen ja keuhkojen verenpaineen alentaminen, munuaisläpivirtauk-sen edistäminen, käyttö hepariinin asemasta tai apuaineena veren dialyysissä, veriplasmatuotteiden, erityisesti verihiutaletuotteiden kestävöinti, synnytystuskien esto, 20 raskauteen liittyvien myrkytystilojen hoito, aivojen läpivirtauksen lisääminen jne. Lisäksi uusilla karbasykliini johdannaisilla on uudiskasvua ehkäiseviä ominaisuuksia. Tämän keksinnön karbasykliinejä voidaan myös käyttää yhdistelminä esim. beetasalpaajien tai diureettien 25 kanssa.
Ihmispotilaalle yhdisteiden annostus on 1-1500 pg/kg/päivä. Farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien yksikköannos on 0,01 - 100 mg.
Ruiskutettaessa valveilla olevien hypertonisten 30 rottien laskimoon annoksina 5, 20 ja 100 pg/kg kehon painoa keksinnön mukaisilla yhdisteillä osoittautui olevan voimakkaammin verenpainetta alentava ja kauemmin kestävä vaikutus kuin PGE2 :11a ja PGA2:lla aiheuttamatta kuten PGE2 ripulia, tai kuten PGA2 sydämen rytmihäi-35 riöitä.
10 78064
Ruoansulatuskanavan ulkopuolisessa annossa käytetään steriilejä, ruiskeena annettavia vesi- ja öljyliuok-sia. Suun kautta annettaviksi sopivia ovat esim. tabletit, rakeet tai kapselit.
5 Keksinnön mukaisia tehoaineita voidaan käyttää yhdessä galeenisesti tunnettujen ja tavanomaisten apuaineiden kanssa esim. verenpainelääkkeiden valmistamiseksi.
Taulukossa I esitetyistä vertailukoetuloksista ilmenee, että esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä 10 (esimerkin 2 mukainen yhdiste) on sekä voimakkaampi trom-bosyyttien aggregaatiota estävä vaikutus että voimakkaampi verenpainetta alentava vaikutus kuin julkaisusta EP 11 591 tunnetuilla, tunnettua tekniikan tasoa edustavilla yhdisteillä.
11 78064
β (0 φ H
φ Η C ·Η m •Η -μ Ή (0 Ο "»· Λ Μ β β Φ 44 · μ Μ Ο Φ πJ · > Ή di
•H I
-μ φ ι φ Φ > -μ tn β tn ο φ ο Λ! -H +J β ο Ο -μ tn (0 g ιΗ Φ ·Η Td ·Η β φ μ β 4-> ή ° +J rH φ (0 ιΗ «“· φ -Η β (0 Ο Ό tn > 44 Ο β β Ή β tn -μ >ι Φ Η Λ 3 >ift · •η > χ -μ (θ' "----------------- --- μ μ β Φ φ β Φ > β tn « η φ 44 Φ ή φ β Μ ·Η β Η Η +1 Ή Η ·Η Ο :Φ Ο ^ ιίΛ·π μ O Ch 44 β β β · 44 Φ 44 Ο > β μ tn β · Ή φ Φ C ·Η β > Η Φ . _________ φ
E-t rH
β W
Φ Ο •Η β (¾
+» O SC
μ ·Η * >,4-> VO Ο Ο
>, φ ·*Τ (N VD
U) φ - Ο Οι Ή Λ Φ — ε μ ο ο β>·μ ή μ (τι ω Η Φ Φ ______«- I - Φ φ ·“· ι +* , -Q ν «,1-· . 2 ο/ φ μ \ -μ \ ε -η 4-1 Φ ·Η \ 10 ·Η >- \ Ό ·Η \ Λ ιη 44 β / Ο 44 ή Αι β ,β 44 Η ·Η ·Η < μ 44 σι Μ 50 5η44 «ςΐ •ο .—ι ·η \ α,μιη χ βμ 'ν
A >ιΗ " > OOJH <p ) β β g V
>ι tn 44 Η §1-1 δ—ι ·Η 2 § δ /c 4-1 >ι U^\ _ H H U-\ tn β -H 0*»Λ* β Φ tn N....S s to A Y..3C 44 -H tn \ ac +J g / * *u WW /’"O φ Φ W )».o μ l / — />444 / •H vo v. \ ' \\ 44 rH Λ < y \ s 1 ._/"-r\-sl; νγλί § /.....γλ..·5 ______ν\λ/ 6 V-Tv-L/ 6 12 78064
Esimerkki 1 (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-metyyli-18 ,18,19-tetradehydro-öa-karbaprostaglandiini-Ij Liuokseen, jossa oli 9,4 g 4-karboksibutyylitri-5 fenyylifosfoniumbromidia 20 ml:ssa dimetyylisulfoksi- dia ja 7,8 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 5°C:ssa 45 minuutin aikana 4,75 g kalium-tert-butylaattia ja sekoitettiin vielä 45 minuuttia 5°C:ssa. Punaiseen yleeniliuokseen lisättiin liuos, jossa oli 1,83 g 10 (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(3S,4RS)- 2-bromi-4-metyy1i-3-(tetrahydropyran-2-yylioks i)-okt- l-en-ö-inyyliZ-bisyklo/^ ,3,o7oktan-3-onia 3 ml:ssa tetrahydrofuraania ja sekoitettiin neljä tuntia 40°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin jääveteen, hapotettiin 35 %:isella 15 sitruunahappoliuoksella pH-arvoon 4-5 ja uutettiin kol masti metyleenikloridilla. Ravisteltiin orgaanista faasia ja ruokasuolaliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä. Hek-20 saani-etyyliasetaatilla (3 + 2) saatiin ensiksi 180 mg 5Z-konfiguraation omaavaa olefiinia sekä poolisempana komponenttina 680 mg (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-me-tyyli-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandiini-l2~ll,15-bis-(tetrahydropyranyylieetteriä) värittömänä 25 öljynä.
IR (CHC13): 3500 (leveä), 2940, 2860, 2225, 1710, 1440 cm-1.
Suojaryhmien pilkkomiseksi sekoitettiin 680 mg yllä saatua olefinointituotetta ja 25 ml seosta, jossa 30 oli etikkahappoa, vettä ja tetrahydrofuraania (65/35/10) 20 tuntia 25°C:ssa. Sitten haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös kromatografioitiin silikageelillä. Etyyliasetaatti-etikkahapolla (99,9 + 0,1) saatiin 345 mg otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
35 IR: 3600, 3400 (leveä), 2930, 2225, 1710, 1602, 1020 cm"1.
13 78064
Yllä mainitun otsikkoyhdisteen lähtöaine valmistettiin seuraavasti: a) (1R,5S,6R,7R)-3, S-etyleenidioksi^-bentsoyyli-oksi-ö-^MRS) -2-bromi-4-metyyli-3-okso-okt-l-en-6-inyy-5 li^-bisyklo^ä,3, O^oktaani
Suspensioon, jossa oli 1,81 g natriumhydridiä 180 mlsssa dimetoksietaania, tiputettiin 0°C:ssa liuos, jossa oli 10,5 g 3-metyyli-2-oksohept-5-iinifosfonihap-podimetyyliesteriä 70 ml:ssa dimetoksietaania, sekoitet-10 tiin tunti 0°:ssa ja lisättiin sitten 7,4 g hienoksi jauhettua N-bromisukkiini-imidiä. Sekoitettiin 30 minuuttia 0°C:ssa, lisättiin liuos, jossa oli 11,4 g (1R,5S,6R,-7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyylioksi-6-formyylibi-syklo/^ ,3,0<7oktaania 90 ml:ssa dimetoksietaania ja se-15 koitettiin kaksi tuntia 0°C:ssa. Reaktioseos kaadet tiin kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen uute pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kun jäännös oli kromato-20 grafioitu silikageelillä saatiin heksaani-eetteril- lä (3 + 2) 8,2 g tyydyttymätöntä ketonia värittömänä öljynä.
IR: 2930, 2880, 1720, 1688, 1602, 1595, 1450, 1275, 945 cm ^.
25 b) (1R,5S ,6R ,7R)-7-hydroksi-6-^(3S ,4RS)-2-bromi- 3-hydroksi-4-metyyliokt-l-en-6-inyyli<7-bisyklo^5,3,0,7“ oktan-3-oni
Liuokseen, jossa oli 5,9 g esimerkin 1 a) mukaan valmistettua ketonia 140 mlsssa metanolia, lisät-30 tiin -40°C:ssa annoksittain 2,5 g natriumboorihydridiä ja sekoitettiin 30 minuuttia -40°C:ssa. Tämän jälkeen laimennettiin eetterillä, pestiin neutraaliksi vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
35 Epäpuhdas tuote (15-epimeeriseos) liuotettiin 200 ml:aan metanolia, lisättiin 2,5 g kaliumkarbonaat- i4 78064 tia ja sekoitettiin 17 tuntia 23°C:ssa argonsuojassa. Sitten haihdutettiin kuiviin vakuumissa, laimennettiin eetterillä ja pestiin ruokasuolaliuoksella neutraaliksi. Kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin 5 kuiviin vakuumissa.
Sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa haihdutus jäännöstä ja 300 ml seosta, jossa oli etikkahappoa, vettä ja tetrahydrofuraania (65/35/10) ja haihdutettiin sitten kuiviin vakuumissa. Pylväskromatografioimalla 10 silikageelillä eetteri-metyleenikloridilla saatiin en sin 1,6 g 15/3-konfiguraation omaavaa alkoholia ja poolisempana komponenttina 2,1 g otsikkoyhdistettä (pG-nimistön mukaan 16»<rhydroksi) värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3430 (leveä), 2960, 2920, 2870, 1738, 1600, 15 1400 cm ^.
c) (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 6-/^(3S,4RS)-2 -bromi - 4 -me ty y 1 i - 3 - (te t r ahydropy r an - 2 -yylioksi) -okt-l-en-ö-inyyli/bisyklo/^ ,3,0,/oktan-3-oni Liuosta, jossa oli 1,6 g esimerkin 1 b) mukaan 20 valmistettua oC-alkoholia, 16 mg p-tolueenisulfonihappoa ja 1,5 g dihydropyraania 50 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitettiin 35 minuuttia 0°C:ssa. Sitten laimennettiin eetterillä, ravisteltiin laimean natriumbikarbonaatti-liuoksen kera, pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin 25 magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin va kuumissa. Kromatografioimalla jäännös silikageelillä heksaani-eetterillä (7+3) 2,17 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 2940, 2870, 1735, 1450, 1120, 1018, 965 cm’1.
30 Esimerkki 2 (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16,20-dimetyyli- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandii-ni-^
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 saatiin 1,6 g:sta 35 (1R,5S ,6R,7R) -7— (tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-^*(3S ,4RS) - 15 78064 2- bromi-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-non- l-en-e-inyyli^-bisyklo^fS/Q^oktan-S-onia 640 mg (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16,20dimetyyli-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandlini-I2-ll,15-bis-5 (tetrahydropyranyylieetteriä) värittömänä öljynä.
IR: 3500 (leveä), 2942, 2860, 2224, 1710 cm-1.
Kun suojaryhmät oli pilkottu esimerkin 1 mukaisesti saatiin 0,3 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3350 (leveä), 2932, 2224, 1710, 1602 cm"1.
10 Yllä kuvatun otsikkoyhdisteen lähtöaine valmis tetaan seuraavasti: a) (1R,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentsyyli-oksi-6-^’(4RS)-2 -bromi - 4 -metyy 1 i -3 -oksonon-1 -en-6 -inyyli^-bisyklo£5 ,3 ,0.7oktaani 15 Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 a) saatiin 6 g:sta 3- metyyli-2-okso-okt-5-inyylifosfonihappodimetyylieste-riä, 3,7 g:sta N-bromisukkiini-imidiä ja 5,6 g:sta (lR,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyylioksi-6-formyylibisyklo^S ,3,0,7oktaania 4,0 g tyydyttämätöntä 20 ketonia värittömänä öljynä.
IR: 2935, 2883, 1713, 1687, 1602, 1596, 1275, 947 cm"1.
b) (1R,5S,6R,7R)-7-hydroksi-6-^(3S,4RS)-2-bromi- 3-hydroksi-4-metyylinon-l-en-6-inyyli^-bisyklo/*3 ,3,0.7-oktan-3-oni 25 Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 b) saatiin 3 g:sta esimerkin 2 a) mukaan valmistettua ketonia, kun oli pelkistetty 1,3 g :11a natriumboorihydridiä, saippuoitu 1,2 g jlla kaliumkarbonaattia ja lopuksi pilkottu ketaali 150 ml:11a etikkahapon, veden ja tetrahydrofuraanin 30 seosta, 1,2 g otsikkoyhdistettä (15«*«-hydroksi) värittö mänä öljynä.
IR: 3610, 3400 (leveä), 2960, 2870, 1739, 1600 cm"1.
c) (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 6-^(3S,4RS)-2-bromi-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2- 35 yylioksi)-non-l-en-6-inyyli7-bisyklo^3,3,07oktan-3-oni 78064
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 c) saatiin 0,78 g:sta esimerkin 2 b) mukaan valmistettua diolia ja 0,7 g:sta dihydropyraania 1,1 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
5 IR: 2940, 2872, 1736, 1450, 1120, 965 cm"1.
Esimerkki 3 (5E)-(16RS)-20-etyyli-13,14-didehydro-16-metyyli- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandii-ni-I2 10 Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 saatiin 2 g:sta (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(3S,4RS)- 2-bromi-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-dek-1-en-6-inyyli/-bisyklo^3,3,0/oktan-3-onia 900 mg (5E)-(16RS)-20-etyyli-13,14-didehydro-16-metyyli-18,18 ,19,19-15 tetradehydro-6a-karbaprostaglandiini-l2~ll,15-bis- (tetrahydropyranyylieetteriä) värittömänä öljynä.
IR: 3500 (leveä), 2948, 2862, 2220, 1708 cm"1.
Suojaryhmien pilkkomisen jälkeen esimerkin 1 mukaisesti saatiin 420 mg otsikkoyhdistettä värittömänä 20 öljynä.
IR: 3600, 3360 (leveä), 2930, 2858), 2220, 1708, 1601 cm 1.
Yllä kuvatun otsikkoyhdisteen lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 25 a) (IR,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyyli- oksi-6-^(4RS)-2-bromi-4-metyyli-3-oksodek-l-en-6-inyy-li,/-bisyklo/3,3,0,/oktaani
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 a) saatiin 6,25 g:sta 3-metyyli-2-oksonon-5-inyylifosfonihappodi-30 metyyliesteriä, 3,7 g:sta N-bromisukkiini-imidiä ja 6,6 g:sta (lR,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentso-yylioksi-ö-formyylibisyklo^,3,O^oktaania 4,5 g tyydyt-tymätöntä ketonia värittömänä öljynä.
IR: 2940, 2880, 1712, 1688, 1601, 1592, 1275, 948 cm”1.
35 17 78064 b) (1R,5S,6R,7R)-V-hydroksi-ö-^OS,4RS)-2-bromi- 3-hydroksi-4-metyylidek-l-en-6-inyylil/-bisyklo/!),3, Oj-oktan-3-oni
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 b) saatiin 5 4 g:sta esimerkin 3 a) mukaan valmistettua ketonia, kun oli pelkistetty natriumboorihydridillä, saippuoitu kaliumkarbonaatilla ja lopuksi pilkottu ketaali etikka-hapon, veden ja tetrahydrofuraanin seoksella (65/35/10), 1,5 g otsikkoyhdistettä (15<-hydroksi) värittömänä öljy-10 nä.
IR: 3610, 3400 (leveä), 2955, 2868, 1738, 1601 cm”1.
c) (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi- 6-^(3S ,4RS)-2-bromi-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi) -dek-l-en-6-inyyli7-bisyklo^”3,3 ,0,/oktan-3-oni 15 Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 c) saatiin 1,2 g:sta esimerkin 3 b) mukaan valmistettua diolia 1,81 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 2942, 2868, 1738, 1450, 1125, 960 cm"1.
d) 3-metyyli-2-oksonon-5-inyylifosfonihappodi- 20 metyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 15,8 g natriumia 340 ml:ssa etyylialkoholia, tiputettiin 20°C:ssa 120 g metyylima-lonihappodietyyliesteriä. Kolmenkymmenen minuutin kuluttua lisättiin tiputtaen 135 g l-bromi-2-heksiiniä (val-25 mistettu heks-2-in-l-olista ja fosforitribromidista pyridiinissä) ja kuumennettiin 16 tuntia pystyjäähdyt-täen. Tämän jälkeen suodatettiin, jäännös pestiin mety-leenikloridillä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 500 ml:aan metyleenikloridia, ravis-30 teltiin kahdesti 50 ml:n annoksilla vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös tislattiin vakuumissa (14 torria) ja lämpötilassa 148-152°C. Tisleenä saatiin 155 alkyloitua metyylimalo-nihappoesteriä, jota 1200 ml:ssa dimetyylisulfoksidia 35 ja 12 ml:ssa vettä 52 g:n kera litiumkloridia kuumennet- 18 78064 tiin pystyjäähdyttäen 4,5 tuntia, Tämän jälkeen kaadettiin 5 litraan jäävettä, uutettiin eetterillä, uutetta ravisteltiin veden kera, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin vakuumissa kuiviin.
5 Jäännös tislattiin lämpötilassa 94-96°C ja pai neessa 14 torria ja saatiin 95 g 2-metyyli-okt-4-iini-happoetyyliesteriä värittömänä nesteenä.
Liuokseen, jossa oli 176 g metaanifosfonihappo-dimetyyliesteriä 2 litrassa tetrahydrofuraania, lisät-10 tiin tiputtaen 640 ml butyylilitiumin 1,5-m heksaani- liuosta -70°C:ssa. Viidentoista minuutin kuluttua lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 90 g 2-metyyliokt- 4-iinihappoetyyliesteriä 300 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sekoitettiin neljä tuntia -70°c:ssa, neutraloitiin 15 etikkahapolla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
Tislaamalla jäännös paineessa 0,35 torria ja lämpötilassa 126-128°C saatiin 80 g otsikkoyhdistettä värittömänä nesteenä.
Esimerkki 4 20 (5 E)-13,14-didehydro-16,16-dimetyyli-18,18,19,19- tetradehydro-6a-karbaprostaglandiini-l2 Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 saatiin 1,5 gssta (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^”(3S)- 2-bromi-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi) -25 okt-l-en-6-inyylj^-bisyklo^B,3,Oj'-oktan-S-onia 610 mg (5E)-13,14-didehydro-l£,16-dimetyyli-18,18,19,19-tetra-dehydro-6a-karbaprostaglandiini-I2~ll,15-bis-(tetra-hydropyran-2-yylieetteriä) värittömänä öljynä.
IR: 3500 (leveä), 2944, 2862, 2222, 1708 cm-1.
30 Suojaryhmien pilkkomisen jälkeen esimerkin 1 mu kaisesti saatiin 290 mg otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3400 (leveä), 2930, 2862, 1708, 1600 cm"1.
19 78064 a) (1R,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentso-yylioksi-6-(2-bromi-4,4-dimetyyli-3-okso-okt-l-en-6-inyyli) -bisyklo^S ,3 ,0,/oktaani
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 a) saatiin 6,25 5 g:sta 3,3-dimetyyli-2-oksohept-5-iinifosfonihappodime-tyyliesteriä, 3,7 g: sta N-bromisukkiini-imidiä ja 5,6 g: sta (1R,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyylioksi- 6-formyylibisyklo/^,3,07oktaania 4,7 g tyydyttymätöntä ketonia värittömänä öljynä.
10 IR: 2940, 2878, 1710, 1688, 1602, 1594, 1448, 1270, 944 cm 1.
b) (1R,5S,6R,7R)-7-hydroksi-6~r(3S)-2-bromi-4,4-dimetyyli-3-hydroksiokt-l-en-6-inyyli7-bisyklo/5,3,0j-oktan-3-oni 15 Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 b) saatiin 4 g: sta esimerkin 4 a) mukaan valmistettua ketonia, kun oli pelkistetty natriumboorihydridillä, saippuoitu kalium-karbonaatilla ja lopuksi pilkottu ketaali, 1,40 g otsik-koyhdistettä värittömänä öljynä.
20 IR: 3600, 3410 (leveä), 2958, 2865, 1738, 1600 cm”1.
c) (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 6-^(3S)-2-bromi-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okt-l-en-ö-inyyli^-bisyklo/-!/3, O^-oktan-3-oni
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 c) saatiin 1,2 25 gssta esimerkin 4 b) valmistettua diolia ja dihydropy-raanista 1,6 g otsikkoyhdistettä öljynä.
IR: 2942, 2870, 1738, 1450, 1132, 960 cm"1.
Esimerkki 5 (5E)-13,14-didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-30 16,16,20-trimetyyli-6a-karbaprostaglandiini-l2
Samalla kuin esimerkissä 1 saatiin 1 g:sta (IR ,5S, 6R,7R) -7- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-^*(3S) - 2-bromi-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-non-l-en-ö-inyylJ^-bisyklo^S,3,Q7oktan-3-onia 400 mg 35 (5E)-13,14-didehydro-18,18,19,l9-tetradehydro-16,16,20- 20 78064 trimetyyli-öa-karbaprostaglandiini-^-ll,15-bis-(tetra-hydropyranyylieetteriä) värittömänä öljynä.
IR: 3510 (leveä), 2940, 2858, 2220, 1708 cm”1.
Suojaryhmien pilkkomisen jälkeen esimerkin 1 mu-5 kaisesti saatiin 410 mg otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3340 (leveä), 2940, 2832, 2220, 1708, 1600 cm”1.
Yllä kuvatun otsikkoyhdisteen lähtöaines valmistettiin seuraavasti: 10 a) (1R,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyy- lioksi-6-(2-bromi-4,4-dimetyyli-3-oksonon-l-en-6-inyyli) -bisyklo^"3 ,3,0)oktaani
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 a) saatiin 12,6 g:sta 3,3-dimetyyli-2-okso-okt-5-inyylifosfonihap-15 podimetyyliesteriä, 7,4 g:sta N-bromisukkiini-imidiä ja 11,2 g:sta (lR,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bent-syylioksi-6-formyylibisyklo/'3,3, O^oktaania 7,7 g tyydy ttymätöntä ketonia värittömänä öljynä.
IR: 2946, 2880, 1712, 1687, 1601, 1594, 1272, 948 cm”1.
20 b) (lR,5S,6R,7R)-7-hydroksi-6-/’(3S)-2-bromi-4,4- dimetyyli-3-hydroksinon-l-en-6-inyyli7-bisyklo£3,3,0]- oktan-3-oni
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 b) saatiin 5 g:sta esimerkin 5 a) mukaan valmistettua ketonia, 25 kun oli pelkistetty natriumboorihydridillä, saippuoitu kaliumkarbonaatilla ja lopuksi pilkottu ketaali, 1,80 g otsikkoyhdistettä (15«fr-hydroksi) värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3404 (leveä), 2958, 2864, 1738, 1601 cm”1.
c) (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-30 6-^”(3S)-2-bromi-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2- yylioksi)-non-l-en-6-inyyli^bisyklo/3,3,07oktan-3-oni
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 c) saatiin 1,5 g: sta esimerkin 5 b) mukaan valmistettua diolia 2,20 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
35 IR: 2942, 2878, 1738, 1125, 968 cm”1.
21 78064
Esimerkki 6 (5E)-13,14-didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandiini-I2
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 saatiin 400 mg: 5 sta (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6- ^(3S)-2-bromi-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okt-l-en- 6-inyyli/-bisyklo^3,3,Q7oktan-3-onia 130 mg (5E)-13,14-didehydro-18/18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglan-diini-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranyylieetteriä) vä-10 rittömänä öljynä.
IR: 3500 (leveä)/ 2948, 2862, 2226, 1708 cm"1.
Suojaryhmien pilkkomisen jälkeen esimerkin 1 mukaisesti saatiin 62 mg otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
15 IR: 3610, 3350 (leveä), 2930, 2862, 2226, 1709, 1600 cm 1.
Yllä kuvatun otsikkoyhdisteen lähtöaines valmistettiin seuraavasti: a) (IR,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentso- 20 yylioksi-6-(2-bromi-3-okso-okt-l-en-6-inyyli)-bisyklo- ^3,3 /0/oktaani
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 a) saatiin 5,8 g: sta 2-oksohept-5-inyylifosfonihappodimetyyliesteriä, 3,7 g»sta N-bromisukkiini-imidiä ja 5,6 g:sta 25 (1R,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyylioksi-6- formyylibisyklo/^ ,3,07oktaania 4,7 g tyydyttymätöntä ke-tonia värittömänä öljynä.
IR: 2932, 2880, 1712, 1688, 1600, 1592, 1272, 948 cm"1.
b) (IR, 5S ,6R, 7R) -7-hydroksi-6-/'(3S) -2-bromi-3- 30 hydroksiokt-l-en-ö-inyyliZ-bisyklo^ ,3,Q7oktan-3-oni
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 b) saatiin 4 g: sta esimerkin 6 a) mukaan valmistettua ketonia, kun oli pelkistetty natriumboorihydridillä, saippuoitu kalium-karbonaatilla ja lopuksi pilkottu ketaali, 1,35 g otsik-35 koyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3410 (leveä), 2962, 2866, 1740, 1601 cm"1.
22 7 8 0 6 4 c) (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 6-^”(3S)-2-bromi-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okt-1-en-6-inyyli7“bisyklo^3,3,o7oktan-3-oni
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 c) saatiin 5 1,20 g:sta esimerkin 6 b) mukaan valmistettua diolia ja dihydropyraanista 1,61 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 2945, 2882, 1739, 1125, 968 cm"1.
Esimerkki 7 10 (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-metyyli- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandii-ni-l^-tris(hydroksimetyyli)aminometaanisuola Liuokseen, jossa oli 358 mg (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-metyyli-18,18,19 ,19-tetradehydro-6a-15 karbaprostaglandiini-l^:ta 60 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin 65°C:ssa liuos, jossa oli 121 mg tris(hydroksi-metyyli)aminometaania 0,4 ml:ssa vettä. Annettiin jäähtyä samalla sekoittaen, 16 tunnin kuluttua liuotin poistettiin dekantoimalla ja jäännös kuivattiin lämpötilas-20 sa 25°C ja paineessa 0,1 torria. Saatiin 310 mg otsikko- yhdistettä vahamaisena massana.

Claims (5)

  1. 78064 23
  2. 1. Menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten karbasykliinijohdannaisten ja niiden 5 fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, COOH H X 15 \_/ \ > S CsC-CH C CH^—CsC-R5 OH ÖH 20 jossa kaavassa R^ ja R2 ovat vetyatomeja tai metyyliryh-miä ja Rj on 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tunnettu siitä, että annetaan yhdisteen, jolla on kaava II 25 O Λ
  3. 30 V O v S CH=CBr-CH-C—CH0— C = C-Rc Z ~ CO OTHP ÖTHP 35 jossa R1# r2 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä ja THP on tetrahydropyranyylitähde, reagoida Wittig-reagenssin kanssa, jolla on kaava III 24 78064 θ Ph,P=CH-(CHj)?-C ^ III jossa Ph on fenyyliryhmä, ja erotetaan sitten isomeerit 5 toisistaan, pilkotaan suojaryhmät ja valinnaisesti muutetaan karboksyyliryhmä fysiologisesti hyväksyttävällä emäksellä suolaksi.
  4. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (5E)-(16RS)-10 13,14-didehydro-16,20-dimetyyli-18,18,19,19-tetradehydro- 6a-karbaprostaglandiini-I2· 25 7 8 0 6 4
  5. 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara karbacyklinderivat med formeln I och fysiolo-5 giskt godtagbara salter därav, COOH S 10 H X \ > Y CsC-CH—C-CHj—C5C-R5 OH ÖH 20 väri och R2 är väteatomer eller metylgrupper och R^ är en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, känneteck-n a t därav, att man omsätter en förening med formeln II 25 O A. λ v,- " Y CH=CBr-CH-C—CH2- C = C-R5 5 r OTHP OTHP 35 väri Rj, R2 och R5 har samma betydelse som ovan och THP är en tetrahydropyranylrest, med ett Wittig-reagens med formeln III
FI830414A 1982-02-08 1983-02-07 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara karbacyklinderivat. FI78064C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823204443 DE3204443A1 (de) 1982-02-08 1982-02-08 Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3204443 1982-02-08

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI830414A0 FI830414A0 (fi) 1983-02-07
FI830414L FI830414L (fi) 1983-08-09
FI78064B true FI78064B (fi) 1989-02-28
FI78064C FI78064C (fi) 1989-06-12

Family

ID=6155190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI830414A FI78064C (fi) 1982-02-08 1983-02-07 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara karbacyklinderivat.

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0086404B1 (fi)
JP (1) JPH0611728B2 (fi)
AT (1) ATE24487T1 (fi)
AU (1) AU567867B2 (fi)
CA (1) CA1215362A (fi)
CS (1) CS235307B2 (fi)
DD (1) DD207901A5 (fi)
DE (2) DE3204443A1 (fi)
DK (1) DK156563C (fi)
ES (1) ES519627A0 (fi)
FI (1) FI78064C (fi)
GR (1) GR77967B (fi)
HU (1) HU191197B (fi)
IE (1) IE54554B1 (fi)
IL (1) IL67839A0 (fi)
NO (1) NO155729C (fi)
NZ (1) NZ203115A (fi)
SU (1) SU1145926A3 (fi)
ZA (1) ZA83851B (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3225287A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3408699A1 (de) * 1984-03-08 1985-09-12 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4927963A (en) * 1989-04-28 1990-05-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel processes for the synthesis of certain bicyclo(4.2.0)octane derivatives with valuable therapeutic properties
DE4135193C1 (fi) * 1991-10-22 1993-03-11 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
CA1201712A (en) * 1980-02-28 1986-03-11 Paul A. Aristoff Carbacyclin analogs
DE3104044A1 (de) * 1981-02-02 1982-08-26 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue prostacyclin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI830414A0 (fi) 1983-02-07
DK52383D0 (da) 1983-02-08
NO155729C (no) 1987-05-20
FI78064C (fi) 1989-06-12
IL67839A0 (en) 1983-06-15
DE3368609D1 (en) 1987-02-05
NZ203115A (en) 1986-03-14
SU1145926A3 (ru) 1985-03-15
CS235307B2 (en) 1985-05-15
ATE24487T1 (de) 1987-01-15
GR77967B (fi) 1984-09-25
NO830399L (no) 1983-08-09
EP0086404B1 (de) 1986-12-30
IE830246L (en) 1983-08-08
DK52383A (da) 1983-08-09
DK156563B (da) 1989-09-11
DE3204443A1 (de) 1983-08-18
JPH0611728B2 (ja) 1994-02-16
DK156563C (da) 1990-01-29
NO155729B (no) 1987-02-09
AU1118083A (en) 1983-08-18
JPS58146531A (ja) 1983-09-01
AU567867B2 (en) 1987-12-10
DD207901A5 (de) 1984-03-21
IE54554B1 (en) 1989-11-22
CA1215362A (en) 1986-12-16
FI830414L (fi) 1983-08-09
ES8400384A1 (es) 1983-11-16
HU191197B (en) 1987-01-28
ZA83851B (en) 1983-10-26
ES519627A0 (es) 1983-11-16
EP0086404A1 (de) 1983-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI69056B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara karbacyklinderivat
US4708963A (en) Novel carbacyclins, their preparation and use
FI78065B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (5e)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a- karbaporstaglandin-i2-derivat.
FI77645C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1a,1b-dihomo-3-oxakarbacyklinderivat.
US4497830A (en) Carbacyclins, their preparation and pharmacological use
FI78064C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara karbacyklinderivat.
FI82040C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara prostacyklinderivat.
JPH0446256B2 (fi)
FI77644C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat.
CS226440B2 (en) Method of preparing 7-oxoprostacycline derivatives
JPH036145B2 (fi)
IE58007B1 (en) Novel carbacyclins,processes for their production and their use as medicinal agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT