NO155729B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive carbacycliner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive carbacycliner. Download PDF

Info

Publication number
NO155729B
NO155729B NO830399A NO830399A NO155729B NO 155729 B NO155729 B NO 155729B NO 830399 A NO830399 A NO 830399A NO 830399 A NO830399 A NO 830399A NO 155729 B NO155729 B NO 155729B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tetrahydropyran
yloxy
bicyclo
methyl
general formula
Prior art date
Application number
NO830399A
Other languages
English (en)
Other versions
NO830399L (no
NO155729C (no
Inventor
Werner Skuballa
Bernd Raduechel
Helmut Vorbrueggen
Jorge Casals-Stenzel
Gerda Mannesmann
Michael Harold Town
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO830399L publication Critical patent/NO830399L/no
Publication of NO155729B publication Critical patent/NO155729B/no
Publication of NO155729C publication Critical patent/NO155729C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive (5E)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-derivater.
I tysk offentliggjørelsesskrift 28 45 770 er det beskrevet carbacyclinderivater av generell formel:
hvori R^ betegner hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl eller en heterocyclisk rest,
A betegner en -CH2-CH2-, trans-CH=CH- eller -CHC-gruppe,
W betegner en fri eller funksjonelt modifisert hydroxy-methylengruppe eller en fri eller funksjonelt modifisert
CH,
-C- gruppe, hvori OH-gruppen star i a-stilling,
6h
D og E betegner sammen en direkte binding eller
D betegner en rettkjedet eller forgrenet mettet eller umettet alkylengruppe med 1-10 C-atomer, som eventuelt kan være sub-stituert med fluoratom,
E betegner et oxygenatom eller en -C=C-binding eller en direkte binding,
1*2 betegner en alkyl-, cycloalkyl-, eller en eventuelt substi-tuert aryl- eller en heterocyclisk gruppe,
R_ betegner en fri eller funksjonelt modifisert hydroxygruppe, og såfremt betegner et hydrogenatom, deres salter med fysiologisk akseptable baser.
I
Forbindelsene utviser typiske egenskaper for prostacycliner, slik som f.ekb. senkning av den perifere artierielle og koronare vaskulære motstand/ inhibering av trombocyt-
i
aggregering og oppløsning av blodplatetromber, myocardial cytobeskyttelse og dermed senkning av det systemiske blodtrykk uten samtidig å senke minuttvolum og koronargjennom-blødning, de kan anvendes for behandling av slaganfall, profylakse og terapi av koronare hjertesykdommer, koronar trombose, hjerteinfarkt, perifere arteriesykdommer, arteriosklerose og trombose, behandling av sjokk, inhibering av bronchokonstriksjon, inhibering av magesyresekresjon, cytobeskyttelse av mage- og tarmslimhinne, de utviser antiallergiske egenskaper, senker den pulmonare vaskulære motstand og det pulmonare blodtrykk, øker nyregjennomblødningen, kan anvendes istedenfor! heparin eller som hjelpestoff ved hemofiltreringen ved dialysen, for konservering av blodplasma-konserver, spesielt av blodplatekonserver, inhibering av fødselssmerter, behandling av svangerskapstoksikose, økning av den cerebrale gjennomblødning etc. Ennvidere utviser de nye prostaglandinanaloger formeringshindrende egenskaper.
Blant de i DE-OS |28 45 770 krevede forbindelser utviser (5E)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-forbindelsene som blodtrykksenkende middel og trombocyt-aggregeringshemmende middel fremragende egenskaper slik at doseringen kan ytterligere nedsettes og hvorved også uønskede bivirkninger enda sterkere tilbaketrenges. (5E)-13,14,18,18,19,19-hexadI ehydro-6a-carba-prostac~rlandin-I_-forbindelsene er ikke nevnt ved navn i DE-OS 28 45 770. Forbindelsene med A lik -C=C-gruppen er i forhold til de andre forbindelser hvori A betegner en -CI^-CH.,- eller trans-CH=CH-gruppe, ikke angitt. I
Nomenklaturen av .forbindelsene er basert på et forslag av Morton und Brokaw (J. Org. Chem. A±, 2280 [1979]). (5E)-6a-carba-prostaglandin-l2 har derved følgende strukturformel: Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater av generell formel I
hvori R^, R^ r R^ og R^ betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 C-atomer, og
Ri- betegner en alkylgruppe med 1-5 C-atomer,
såvel som deres salter med fysiologisk akseptable baser.
Som alkylgrupper , R2, R3, R^, R^ kommer rettkjedede og forgrenede alkylrester med 1-5 carbonatomer i betraktning, slik som f.eks. methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, pentyl. Foretrukne rester er methyl, ethyl, propyl og isopropyl, i særdeleshet methyl og ethyl.
For saltdannelsen er uorganiske og organiske baser
i
egnet, hvilke for fagmannen er kjent for dannelse av fysiologisk akseptable salter. Eksempelvis skal nevnes alkali-hydroxyder slik som natrium- og kaliumhydroxyd, jordalkali-hydroxyder slik som calciumhydroxyd, ammoniakk, aminer slik som ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methyl-glucamin, morfolin, tris-(hydroxymethyl)-methylamin osv.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse av generell formel II
hvori Rx, <R>2, <R>3, r4 og R5 har de ovenfor angitte betydninger og THP betegner tetrahydropyranylresten, omsettes med et Wittig-reagens av formel III 1
hvori Ph betegner én fenylgruppe, hvorpå isomerer separeres, beskyttelsesgrupper avspaltes og eventuelt at carboxylgruppen overføres med en fysiologisk akseptabel base til et salt.
Omsetningen av forbindelsen av generell formel II med Wittig-reagenset av formel III, som fremstilles fra det tilsvarende fosfoniumsalt med methansulfinylmethylnatrium eller
j
methansulfinylmethylkalium eller kalium-tert.-butylat i dimethylsulfoxyd eller dimethylsulfoxyd-tetrahydrofuranbland-inger, utføres ved temperaturer på fra 0 til 100°C, fortrinnsvis 20 til 60°C, i et aprotisk løsningsmiddel eller løsnings-middelblanding, fortrinnsvis dimethylsulfoxyd, dimethyl-formamid eller tetrahydrofuran. Separeringen av det derved erholdte Z- og E-konfigurerte olefin skjer på vanlig måte, eksempelvis ved søyle- eller skiktkromatografi. Ved den foregående beskrevne Wittig-olefinering skjer samtidig dannelse av 13,14-acetylenbindingen under avspaltning av hydrogen-bromid.
Avspaltning av beskyttelsesgruppene utføres i en vandig løsning av en organisk syre slik som f.eks. eddiksyre, propionsyre e.l. eller i en vandig løsning av en uorganisk syre, slik som f.eks. saltsyre. For å forbedre løseligheten tilsettes hensiktsmessig et vannblandbart inert organisk løsningsmiddel. Egnede organiske løsningsmidler er f.eks. alkoholer slik som methanol og ethanol, og ethere slik som dimethoxyethan, dioxan og tetrahydrofuran. Fortrinnsvis anvendes tetrahydrofuran. Avspaltningen utføres fortrinnsvis ved temperaturer på mellom 20 og 80°C.
Carboxylsyrene av generell formel I kan overføres med egnede mengder av de tilsvarende uorganiske baser til salter under nøytralisering. Eksempelvis erholdes ved oppløsning av de tilsvarende syrer i vann som inneholder den støkiometriske mengde base, det faste uorganiske salt etter avdampning av vann eller etter tilsetning av et vannblandbart løsnings-middel, f.eks. alkohol eller aceton. For fremstilling av et aminsalt oppløses PG-syren i et egnet løsningsmiddel, eksempelvis ethanol, aceton, diethylether eller benzen, og minst den støkiometriske mengde av aminet tilsettes til denne løs-ning. Derved utfelles saltet vanligvis i fast form, eller isoleres på vanlig måte eller fordampning av løsningsmidlet.
Forbindelsene av generell formel II som anvendes som utgangsmateriale, kan eksempelvis fremstilles ved at på i og for seg kjent måte et aldehyd av formel IV (DE-OS 28 45 770) omsettes med et fosfonat av generell formel V:
i
hvori R^, R2, R^, R^°i<9> R5 nar ^e ovenfor angitte betydninger, i nærvær av et deprotøniseringsmiddel, slik som f.eks. natriumhydrid eller kalium-tert.-butylat og et bromerings-
i
middel slik som f.eks. N-bromsuccinimid, under dannelse av et keton av generell formel VI:
Etter reduksjon lav ketogruppen med natriumborhydrid og eventuelt epimerseparering, forsåpning av estergruppen, eksempelvis med kaliumcarbonat i methanol og ketalspaltning med vandig eddiksyre såvel som eventuell epimerseparering, erholdes ketonet av generell formel VII:
Forethring av hydroxylgruppen med dihydropyran i nærvær av katalytiske mengder p-toluensulfonsyre gir forbindelsene av generell formel II.
Fremstilling av fosfonatet av generell formel V skjer på i og for seg kjent måte ved omsetning av et alkylhalogenid (som lar seg fremstille fra den tilsvarende alkohol ved halogenering) av generell formel VIII: med det fra fosfonatet av generell formel IX tilvirkede dianion:
hvori R1# R2, R^, R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger.
En ytterligere tilgang til fosfonatet av generell formel V består i omsetning av anionet av methylfosfonsyre-dimethylester med en ester av generell formel X:
hvori R^, R2» R^« R4°9 har de ovenfor angitte betydninger og Ro, betegner en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, hvilken kan erholdes fra den tilsvarende malonsyreester ved alkylering med halogenidet av generell formel VIII og etter-følgende decarbalkoxylering. Esteren av generell formel X er også tilgjengelig fra carboxylsyren av generell formel XI:
hvori R^ og R2 nar dejovenfor angitte betydninger, ved alkylering med halogenidet av generell formel VIII og etterfølg-ende forestring.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, virker blodtrykkssenkende og!bronchodilaterende. De er videre egnet til inhibering av trombocyt-aggregering. Følgelig utgjør de nye prostacyclinderivater av formel I verdifulle farmasøytiske virkestoffer. Ennvidere utviser disse sammenlignet med de tilsvarende prostaglandiner ved lignende virkningsspekter en høyere spesifisitet og fremfor alt en vesentlig lengre aktivitet. Sammenlignet med PGI2 utviser de større stabilitet. Den høye vevsspesifisitet til de nye prostaglandiner vises ved undersøkelse av glattmuskulære organer slik som f.eks. marsvinileum eller på isolert kanin-trachea, hvor en vesentlig mindre stimulering observeres enn ved administrering av naturlige prostaglandiner av E-, A-eller F-type.
De nye carbacyclinderivater utviser egenskaper som er typiske for prostacycliner, slik som f.eks. senkning av den perifere arterielle og koronare vaskulære motstand, inhibering av trombocyt-aggregering og oppløsning av blodplatetromber, myocardial cytobeskyttelse og dermed senkning av det systemiske blodtrykk uten samtidig å senke minuttvolum og koronar gjennomblødning; de kan anvendes for behandling av slaganfall, for profylakse og behandling av koronare hjertesykdommer, koronar trombose, hjerteinfarkt, perifere arteriesykdommer, arteriosklerose og trombose, profylakse og behandling av ischaemiske angrep på ZNS-systemet, behandling av sjokk, inhibering av bronchokonstriksjon, inhibering av magesyresekresjon, cytobeskyttelse av mage- og tarmslim-hinnen, cytobeskyttelse i leveren og i pankreas; de utviser antiallergiske egenskaper, senker den pulmonare vaskulære motstand og det pulmonare blodtrykk, øker nyregjennomblød-ning, kan anvendes istedenfor heparin eller som hjelpestoff ved hemofiltreringen ved dialysen; de kan anvendes ved konservering av blodplasma, i særdeleshet blodplater, til inhibering av fødselssmerter, for behandling av svangerskapstoksikose, økning av den cerebrale gjennomblødning etc. Ennvidere utviser de nye carbacyclinderivater formeringshindrende egenskaper. Carbacyclinene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes i kombinasjon med f.eks. 3-blokkere eller diuretika.
Dosen av forbindelsene er 1 - 150Cyug/kg/dag når de administreres til mennesker. Enhetsdosen for den farma-søytisk akseptable bærer utgjør 0,01 - 100 mg.
Ved intravenøs injeksjon på våkne, hypertone rotter i doser på 5, 20 og lOO^ug/kg kroppsvekt utviser de nye forbindelser en sterkere blodtrykkssenkende og mer langvarig virkning enn PGE2 og PGA2 uten å utløse trykkfall slik som PGE2 eller kardiale arytmier slik som PGA2>
Ved intravenøs injeksjon på narkotiserte kaniner utviste de nye forbindelser i sammenligning med PGE2 og PGA2 en sterkere og betydelig lengre virkende blodtrykkssenkning uten å påvirke andre glattmuskulære organer eller organfunksjoner.
Søkeren har sammenlignet aktiviteten av (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetra-dehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 (forbindelse A) med forbindelsen ifølge eksempel 11 (forbindelse B) i norsk patentskrift 151 318 (relativ sammenligningsangivelse):
De ovenfor angitte data viser at forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen, utviser en meget fordelaktig terapeutisk aktivitet sammenlignet med den kjente forbindelse.
For parenteral administrering anvendes sterile, injiserbare, vandige løsninger eller oljeløsninger. For oral administrasjon er eksempelvis tabletter, dragéer eller kapsler egnet.
De nye virkestoffer skal anvendes i forbindelse med de innen den galeniskej farmasi kjente hjelpestoffer til fremstilling av blodtrykkssenkende midler.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
I
Eksempel 1
(5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetra-dehydro-6a-carba-prostaglandin-l2
Til en løsning av 9,4 g 4-carboxybutyltrifenylfosfoniumbromid i 20 ml dimethylsulfoxyd og 7,8 ml tetrahydrofuran ble ved 5°C og i løpet av 45 minutter tilsatt 4,75 g kalium-tert.-butylat, hvoretter blandingen ble omrørt i 45 minutter ved 5°C. Til den røde ylenløsning ble tilsatt en løsning av 1,83 g (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S, 4RS)-2-brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on i 3 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved 40°C. Reaksjonsblandingen ble helt over1 i isvann, ble surgjort med 35%-ig sitron-syreløsning til pH 4-5 og ble ekstrahert tre ganger med methylenklorid. Den organiske fase ble ristet med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel. Med hexan/eddikester (3 + 2) ble det først erholdt 180 mg av det 5Z-konfigurerte olefin og som polar komponent 680 mg (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydro-pyranylether) som farve-løs olje.
IR (CHC13): 3500 (bredt), 2940, 2860, 2225, 1710, 1440/cm.
For avspaltning av beskyttelsesgruppen ble 680 mg av
det ovenfor erholdte olefineringsprodukt omrørt med 25 ml av en blanding av eddiksyre/vann/tetrahydrofuran (65/35/10)
i 20 timer ved 25°C. Deretter ble løsningen inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på kiselgel. Med eddikester/eddiksyre (99,9 + 0,1) ble det erholdt 345 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3400 (bredt), 2930, 2225, 1710, 1603, 1020/cm.
Utgangsmaterialet for den ovenfor fremstilte tittelfor-bindelse fremstilles som følger: a) (1R,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(4RS)-2-brom-4-methyl-3-oxo-oct-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan
Til en suspensjon av 1,81 g natriumhydrid i 180 ml dimethoxyethan ble ved 0°C dråpevis tilsatt en løsning av 10,5 g 3-methyl-2-oxo-hept-5-in-fosfonsyredimethylester i 70 ml dimethoxyethan, blandingen ble omrørt i 1 time ved
0°C, hvoretter 7,4 g finpulverisert N-bromsuccinimid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C, ble tilsatt en løsning av 11,4 g (IR,5S,6R,7S)-3,3-ethylen-dioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo[3.3.0]octan i 90 ml
dimethoxyethan og b'le omrørt i 2 timer ved 0°C. Reaksjonsblandingen blé helt over i mettet ammoniumkloridløs-ning og ekstrahert |ined ether. Det organiske ekstrakt ble vasket nøytralt med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum.! Etter kromatograf! av residuet på kiselgel ble det med hexan/ether (3+2) erholdt 8,2 g av det umettede keton som farveløs olje.
IR: 2930, 2880, 1712, 1688, 1602, 1595, 1450, 1275,
945/cm.
I
b) (lR,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[(3S,4RS)-2-brom-3-hydroxy-4-
i
methyl-oct-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on
Til en løsning av 5,9 g av det ifølge eksempel 1 a) fremstilte keton i |140 ml methanol ble ved -40°C porsjons-vis tilsatt 2,5 g natriumborhydrid, og blandingen ble om-rørt i 30 minutter 1 ved -40 oC. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med ether, ble vasket nøytral med vann,
tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum.
Råproduktet (15-epimerblanding) ble løst i 200 ml methanol, 2,5 g kaiiumcarbonat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 17 timer ved 23°C under argon. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum, fortynnet med ether og vasket nøytral med saltvann. Reaksjonsblandingen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum.
Inndampningsresiien ble omrørt i 16 timer ved romtempera-tur med 300 ml av en blanding av eddiksyre/vann/tetrahydrofuran (65/35/10) og ble deretter inndampet i vakuum. Ved
I
I
I
i
i
i
søylekromatografi på kiselgel med ether/methylenklorid ble det først erholdt 1,6 g av den 15&-konfigurerte alkohol og som polar komponent 2,1 g av tittelforbindelsen (pG-nomenklatur 15a-hydroxy) som farveløs olje.
IR: 3600, 3430 (bredt), 2960, 2920, 2870, 1738, 1600,
1400/cm.
c) (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-2-brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on
En løsning av 1,6 g av den i eksempel 1 b) fremstilte a-alkohol, 16 mg p-toluensulfonsyre og 1,5 g dihydropyran i 50 ml methylenklorid ble omrørt i 35 minutter ved 0°C. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med ether, ristet med fortynnet natriumbicarbonat, vasket nøytralt med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter kromatografi av residuet på kiselgel ble det med hexan/ether (7+3) erholdt 2,17 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2940, 2870, 1735, 1450, 1120, 1018, 965/cm.
Eksempel 2
(5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetra-dehydro-6a-carba-prostaglandin-I^
Analogt med eksempel 1 ble det fra 1,6 g (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-2-brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on erholdt 640 mg (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2_ 11,15-bis-(tetrahydro-pyranylether) som farveløs olje.
IR: 3500 (bredt), 2942, 2860, 2224, 1710/cm.
■ Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen som angitt i eksempel 1, ble det erholdt 0,3 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3350 (bredt), 2932, 2224, 1710, 1602/cm.
Utgangsmaterialet for den ovenfor erholdte tittelfor-bindelse ble fremstilt som følger: a) (lR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(4RS)-2-brom-4-methyl-3-oxo-non-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan
Analogt med eksempel 1 a) ble det fra 6 g 3-methyl-2-oxo-oct-5-inyl-fosfonsyre-dimethylester, 3,7 g N-bromsuccinimid og 5,6 gj (IR, 5S, 6R, 7R)-3, 3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl!-bicyclo [3 . 3 .0] octan erholdt 4,0 g av det umettede keton ;som farveløs olje.
IR: 2935, 2883, 1713, 1687, 1602, 1596, 1275, 947/cm.
b) (1R,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[(3S,4RS)-2-brom-3-hydroxy-4-methyl-non-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on
Analogt med eksempel 1 b) ble det fra 3 g av det i eksempel 2 a) fremstilte keton etter reduksjon med 1,3 g natriumborhydrid, forsåpning med 1,2 g kaliumcarbonat og etterfølgende ketalspaltning med 150 ml av en blanding av eddiksyre/vann/tetrjahydrofuran erholdt 1,2 g av tittelforbindelsen (15ct-hydroxy) som f arveløs olje.
IR: 3610, 3400 (brejdt) , 2960, 2870, 1739, 1600/cm.
c) (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-2-brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on
Analogt med eksempel 1 c) ble det fra 0,78 g av den i eksempel 2 b) fremstilte diol og 0,7 g dihydropyran erholdt 1,1 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2940, 2872, 1736, 1450, 1120, 965/cm.
Eksempel 3
(5E) - (16RS) -20-ethyl-lj3,14-didehydro-16-methyl-18 ,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-|i<p>rosta<g>landin-I„
Analogt med eksempel 1 ble det fra 2 g (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-2-brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-dec-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on erholdt 900 mg (5E)-(16RS)-20-ethyl-l3,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranylether) som farveløs olje.
IR: 3500 (bredt), 2948, 2862, 2220, 1708/cm.
Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen som beskrevet
i eksempel 1, ble det erholdt 4 20 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3360 (bredt), 2930, 2858, 2220, 1708, 1601/cm.
Utgangsmaterialet for den ovenfor fremstilte tittelfor-bindelse ble fremstilt som følger: a) (IR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(4RS)-2-brom-4-methyl-3-oxo-dec-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan
Analogt med eksempel 1 a) ble det fra 6,25 g 3-methyl-2-oxo-non-5-inyl-fosfonsyre-dimethylester, 3,7 g N-bromsuccinimid og 5,6 g (IR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo[3.3.0]octan erholdt 4,5 g av det umettede keton som farveløs olje.
IR: 2940, 2880, 1712, 1688, 1601, 1592, 1275, 948/cm.
b) (IR,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[(3S,4RS)-2-brom-3-hydroxy-4-methyl-dec-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on
Analogt med eksempel 1 b) ble det fra 4 g av det i eksempel 3 a) fremstilte keton etter reduksjon med natriumborhydrid, forsåpning med kaliumcarbonat og etterfølgende ketalspaltning med eddiksyre/vann/tetrahydrofuran (65/35/10) erholdt 1,5 g av tittelforbindelsen (15a-hydroxy) som farveløs olje.
IR: 3610, 3400 (bredt), 2955, 2868, 1738, 1601/cm.
c) (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-2-brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-dec-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on
Analogt med eksempel 1 c) ble det fra 1,2 g av den i eksempel 3 b) fremstilte diol erholdt 1,81 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2942, 2868, 1738, 1450, 1125, 960/cm.
d) 3-methyl-2-oxo-non-5-inyl-fosfonsyre-dimethylester
Til en løsning av 15,8 g natrium i 340 ml ethylalkohol
ble ved 20°C dråpevis tilsatt 120 g methylmalonsyrediethylester. Etter 30 minutter ble dråpevis tilsatt 135 g l-brom-2-hexin (fremstilt fra hex-2-in-l-ol med fosfortribromid i pyridin), og
blandingen ble oppvarmet i 16 timer under tilbakeløpskjøling. Blandingen ble deretter filtrert, residuet ble vasket med methylenklorid og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i
i
500 ml methylenklorid, ristet to ganger, hver gang med 50 ml
i
vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble destillert i vakuum ved 14 torr og 148 - 152°C. Som destillat ble erholdt 155 g alkylert methylmalonsyreester som deretter ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1200 ml dimethyl-sulf oxyd og 12 ml vann sammen med 52 g lithiumklorid i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over 15 1 isvann, ekstrahert<!>med ether, ekstraktet ble ristet med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum.
Destillasjonen av residuet ga ved 94-96°C og 14 torr
95 g 2-methyl-oct-4-insyreethylester som en farveløs væske.
Til en løsnini<g> av 176 g methanfosfonsyredimethylesteren
i 2 1 tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt 640 ml av en 1,5 M butyllithiumløsning i hexan ved -70°C. Etter 15 minutter ble det langsomt tilsatt en løsning av 90 g 2-methyl-oct-4-insyre-ethylester i 300 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved -70°C, nøytralisert med eddiksyre og inndampet i vakuum. Residuet ble tilsatt 200 ml vann, ekstrahert tre ganger, hver gang med 500 ml methylenklorid, ekstraktet ble ristet med 100i ml vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum1. Destillasjonen av residuet ga ved 0,35 torr og 126-128°C 80 g av tittelforbindelsen som en farveløs væske.
i
Eksempel 4
(5E) -13,14-didehyd'ro-16 ,16-dimethyl-18 ,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2
Analogt med eksempel 1 ble det fra 1,5 g (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-2-brom-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on erholdt 610 mg (5E)-13,14-didehydro-16,16-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-ylether) som en farveløs olje.
IR: 3500 (bredt), '2944, 2862, 2222, 1708/cm.
Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen som beskrevet
i eksempel 1, ble det erholdt 290 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3400 (bredt), 2930, 2862, 1708, 1600/cm.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) (IR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-(2-brom-4,4-dimethyl-3-oxo-oct-l-en-6-inyl)-bicyclo[3.3.0]octan
Analogt med eksempel 1 a) ble det fra 6,25 g 3,3-dimethyl-2-oxo-hept-5-in-fosfonsyredimethylester, 3,7 g N-bromsuccinimid og 5,6 g (IR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo[3.3.0]octan erholdt 4,7 g av det umettede keton som farveløs olje.
IR: 2940, 2878, 1710, 1688, 1602, 1594, 1448, 1270, 944/cm.
b) (1R,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[(3S)-2-brom-4,4-dimethyl-3-hydroxy-oct-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on
Analogt med eksempel 1 b) ble det fra 4 g av det i eksempel 4 a) fremstilte keton etter reduksjon med natriumborhydrid, forsåpning med kaliumcarbonat og etterfølgende ketalspaltning erholdt 1,40 g av tittelforbindelsen (15a-hydroxy) som farveløs olje.
IR: 3600, 3410 (bredt), 2958, 2865, 1738, 1600/cm.
c) (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-2-brom-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran —2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on
Analogt med eksempel 1 c) ble det fra 1,2 g av den i eksempel 4 b) fremstilte diol med dihydropyran erholdt 1,6 g av tittelforbindelsen som olje.
IR: 2942, 2870, 1738, 1450, 1132, 960/cm.
Eksempel 5
(5E)-13,14-didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-tri-methyl-6a-carba-prostaglandin-l2
Analogt med eksempel 1 ble det fra 1 g (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-2-brom-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on erholdt 400 mg (5E)-13,14-didehydro-18,18,19,19-tetra-dehydro-16,16,20-trimethyl-6å-carba-prostaglandin-I2-ll/15-bis-(tetrahydropyranylether) som farveløs olje.
IR: 3510 (bredt), 2940, 2858, 2220, 1708/cm.
Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen som beskrevet i eksempel 1, ble det erholdt 410 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3340 (bredt), 2940, 2832, 2220, 1708, 1600/cm.
Utgangsmaterialet for den ovenfor erholdte tittelfor-bindelse ble fremstilt som følger:
i
a) (IR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-(2-brom-4,4-dimethyl-3-oxo-rion-l-en-6-inyl)-bicyclo[3.3.0]octan
Analogt med eksempel 1 a) ble det fra 12,6 g 3,3-dimethyl-2-oxo-oct-r5-inyl-fosfonsyredimethylester, 7,4 g N-bromsuccinimid og 11,2 g (IR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo[3.3.0]octan erholdt 8,7 g av det umettede keton som farveløs olje.
IR: 2946, 2880, 17l2, 1687, 1601, 1594, 1272, 948/cm.
b) (IR,5S,6R,7R)-7+hydroxy-6-[(3S)-2-brom-4,4-dimethyl-3-hydroxy-non-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on
Analogt med eksempel 1 b) ble det fra 5 g av det i eksempel 5 a) fremstilte keton etter reduksjon med natriumborhydrid, forsåpningimed kaliumcarbonat og etterfølgende ketalspaltning erholdt 1,80 g av tittelforbindelsen (15a-hydroxy) som farveløs olje.'
IR: 3600, 3404 (bredt), 2958, 2864, 1738, 1601/cm.
c) (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-2-brom-4,4-dimethyl-3-!(tetrahydropyran-2-yloxy) -non-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on
Analogt med eksempel 1 c) ble det fra 1,5 g av den i eksempel 5 b) fremstilte diol erholdt 2,20 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.'<I>
IR: 2942, 2878, 1738, 1125, 968/cm.
j
i
Eksempel 6
(5E)-13,14-didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-^
Analogt med eksempel 1 ble det fra 400 mg (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-2-brom-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.3]octan-3-on erholdt 130 mg (5E)-13,14-didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l^-ll,15-bis-(tetrahydropyranylether)
som farveløs olje.
IR: 3500 (bredt), 2948, 2862, 2226, 1708/cm.
Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen som beskrevet i eksempel 1, ble det erholdt 62 mg av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3610, 3350 (bredt), 2930, 2862, 2226, 1709, 1600/cm.
Utgangsmaterialet for den ovenfor fremstilte tittelfor-bindelse ble fremstilt som følger: a) (IR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-(2-brom-3-oxo-oct-l-en-6-inyl)-bicyclo[3.3.0]octan
Analogt med eksempel 1 a) ble det fra 5,8 g 2-oxo-hept-5-inyl-fosfonsyre-dimethylester, 3,7 g N-bromsuccinimid og 5,6 g (IR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo-[3.3.0]octan erholdt 4,7 g av det umettede keton som farveløs olje.
IR: 2932, 2880, 1712, 1688, 1600, 1592, 1272, 948/cm.
b) (1R,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[(3S)-2-brom-3-hydroxy-oct-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on
Analogt med eksempel 1 b) ble det fra 4 g av det i eksempel 6 a) fremstilte keton etter reduksjon med natriumborhydrid, forsåpning med kaliumcarbonat og etterfølgende ketalspaltning erholdt 1,35 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 3600, 3410 (bredt), 2962, 2866, 1740, 1601/cm.
c) (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-2-brom-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyclo-
[3.3.0]octan-3-on
Analogt med eksempel 1 c) ble det fra 1,20 g av den i
eksempel 6 b) fremstilte diol med dihydropyran erholdt 1,61 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR: 2945, 2882, 1739, 1125, 968/cm.
i
Eksempel 7 I
(5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalt
Til en løsning av 358 mg (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2
i 60 ml acetonitril ble ved 65°C tilsatt en løsning av 121 mg tris- (hydroxymethyli) -aminomethan i 0,4 ml vann. Reaksjons-
blandingen ble avkj'ølt under omrøring, og etter 16 timer ble løsningsmidlet dekantert fra og residuet ble tørket ved 25°C og 0,1 torr. Det ble erholdt 310 mg av tittelforbindelsen som en voksaktig masse.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater av generell formel I
hvori R^, R2, R^ og R^ betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 C-atomer, og R,, betegner en alkylgruppe med 1-5 C-atomer, såvel som deres salter med fysiologisk akseptable baser,karakterisert ved at en forbindelse av generell formel II hvori R^, R2, R^, R4 og R5 har de ovenfor angitte betydninger og THP betegner tetrahydropyranylresten, omsettes med et Wittig-reagens av formel III hvori Ph betegner en fenylgruppe, hvorpå isomerer separeres, beskyttelsesgrupper avspaltes og eventuelt at carboxylgruppen overføres med en fysiologisk akseptabel base til et salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetra-dehydro-6a-carba-prostaglandin-I2,karakterisert ved at (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-2-brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.
3.O]octan-3-on omsettes med 4-carboxybutyltrifenylfosfoniumbromid, hvoretter beskyttelsesgruppene avspaltes.
NO830399A 1982-02-08 1983-02-07 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive carbacycliner. NO155729C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823204443 DE3204443A1 (de) 1982-02-08 1982-02-08 Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO830399L NO830399L (no) 1983-08-09
NO155729B true NO155729B (no) 1987-02-09
NO155729C NO155729C (no) 1987-05-20

Family

ID=6155190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO830399A NO155729C (no) 1982-02-08 1983-02-07 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive carbacycliner.

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0086404B1 (no)
JP (1) JPH0611728B2 (no)
AT (1) ATE24487T1 (no)
AU (1) AU567867B2 (no)
CA (1) CA1215362A (no)
CS (1) CS235307B2 (no)
DD (1) DD207901A5 (no)
DE (2) DE3204443A1 (no)
DK (1) DK156563C (no)
ES (1) ES8400384A1 (no)
FI (1) FI78064C (no)
GR (1) GR77967B (no)
HU (1) HU191197B (no)
IE (1) IE54554B1 (no)
IL (1) IL67839A0 (no)
NO (1) NO155729C (no)
NZ (1) NZ203115A (no)
SU (1) SU1145926A3 (no)
ZA (1) ZA83851B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3225287A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3408699A1 (de) * 1984-03-08 1985-09-12 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4927963A (en) * 1989-04-28 1990-05-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel processes for the synthesis of certain bicyclo(4.2.0)octane derivatives with valuable therapeutic properties
DE4135193C1 (no) * 1991-10-22 1993-03-11 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
CA1201712A (en) * 1980-02-28 1986-03-11 Paul A. Aristoff Carbacyclin analogs
DE3104044A1 (de) * 1981-02-02 1982-08-26 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue prostacyclin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
NO830399L (no) 1983-08-09
HU191197B (en) 1987-01-28
DK156563C (da) 1990-01-29
DE3204443A1 (de) 1983-08-18
FI78064C (fi) 1989-06-12
IE830246L (en) 1983-08-08
AU567867B2 (en) 1987-12-10
DD207901A5 (de) 1984-03-21
EP0086404B1 (de) 1986-12-30
IL67839A0 (en) 1983-06-15
FI830414A0 (fi) 1983-02-07
FI78064B (fi) 1989-02-28
DK156563B (da) 1989-09-11
DK52383A (da) 1983-08-09
DK52383D0 (da) 1983-02-08
ATE24487T1 (de) 1987-01-15
GR77967B (no) 1984-09-25
NO155729C (no) 1987-05-20
IE54554B1 (en) 1989-11-22
DE3368609D1 (en) 1987-02-05
CA1215362A (en) 1986-12-16
ZA83851B (en) 1983-10-26
EP0086404A1 (de) 1983-08-24
JPH0611728B2 (ja) 1994-02-16
AU1118083A (en) 1983-08-18
FI830414L (fi) 1983-08-09
JPS58146531A (ja) 1983-09-01
SU1145926A3 (ru) 1985-03-15
NZ203115A (en) 1986-03-14
ES519627A0 (es) 1983-11-16
CS235307B2 (en) 1985-05-15
ES8400384A1 (es) 1983-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169815B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacykliner
US4692464A (en) Novel prostacyclin derivatives and a process for the preparation thereof
US5013758A (en) Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents
IE831630L (en) Carbacyclin derivatives
US4497830A (en) Carbacyclins, their preparation and pharmacological use
NO156524B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater.
NO155729B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive carbacycliner.
HU191150B (en) Process for producing new prostacycline derivatives
JPH0446256B2 (no)
US4618626A (en) Novel carbacyclin esters, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents
IE58007B1 (en) Novel carbacyclins,processes for their production and their use as medicinal agents
JPH0510330B2 (no)
DK160759B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater
HU190901B (en) Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds
NO170850B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-oxoprostaglandinderivater