DK156563B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK156563B
DK156563B DK052383A DK52383A DK156563B DK 156563 B DK156563 B DK 156563B DK 052383 A DK052383 A DK 052383A DK 52383 A DK52383 A DK 52383A DK 156563 B DK156563 B DK 156563B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
general formula
colorless oil
bromo
tetrahydropyran
Prior art date
Application number
DK052383A
Other languages
English (en)
Other versions
DK52383D0 (da
DK52383A (da
DK156563C (da
Inventor
Werner Skuballa
Bernd Raduechel
Helmut Vorbrueggen
Jorge Casals-Stenzel
Gerda Mannesmann
Michael Harold Town
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK52383D0 publication Critical patent/DK52383D0/da
Publication of DK52383A publication Critical patent/DK52383A/da
Publication of DK156563B publication Critical patent/DK156563B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK156563C publication Critical patent/DK156563C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids

Description

DK 156563 B
Den foreliggende opfindelse angâr en analogi f remgangstnàde til fremstilling af hidtil ukendte (5E)-13,14,18,18,19,19-hexade- hydro-6a-carbaprostaglandin-I2-derivater samt deres fysiolo- gisk acceptable salte.
I DE offentliggsrelsesskrift nr. 28 45 770 l- beskrivelsen til 5 DK patentansagning nr. 4414/79) Beakrives carbacyklinderiva-ter med den almene formel COO^ <?H2>3
CH
A-W-D-E-R2 *3 15 hvori Rj er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, aryl eller en hete-rocyklisk rest, A er en trans-CH-CH- eller -C=C-gruppe, W er en fri eller funktionelt afledt hydroxymethylengruppe CH0 i ^ 20 eller en fri eller en funktionelt afledt -C-gruppe, hvor
OH
OH-gruppen er a-stillet, D og E sammen er en direkte binding/ eller D er en ligekædet eller forgrenet mættet eller umættet alkylengruppe med 1 -25 10 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med fluor- atomer, E er et oxygenatom eller en -CsC-gruppe eller en direkte bin-ding, 2
DK 156563 B
R2 er en alkyl-, cykloalkyl- eller en eventuelt substitueret aryl- eller en heterocyklisk gruppe, R3 er en fri eller funktionelt afledt hydroxygruppe, 5 og, sâfremt R^ betegner et hydrogenatom, deres salte med fy-siologisk acceptable baser.
Forbindelserne besidder de for prostacykliner typiske egen-10 skaber og anvendelsesmuligheder, sâsom f.eks. sænkning af den perifere artérielle og koronare vaskulære modstand, inhibe-ring af thrombocytaggregationen og oplesning af blodpla-dethromber, myocardial cytoprotektion og dermed sænkning af det systemiske blodtryk uden samtidig sænkning af slagvolumen 15 og koronar gennemblodning, behandling af slagtilfælde, profy-lakse og terapi af koronare hjertesygdomme, koronare thrombo-ser, hjerteinfarkt, perifere arteriesygdomme, arteriesclerose og thrombose, chokterapi, inhibering af bronchokonstriktion, inhibering af mavesyresekretionen, cytoprotektion af mave- og 20 tarmslimhinden, antiallergiske egenskaber, sænkning af den pulmonare vaskulære modstand og det pulmonare blodtryk, frem-me af nyregennembledningen, anvendelse i stedet for heparin eller som hjælpestof ved hæmofi1treringsdialysen, konser-vering af blodplasmakonserves, specielt af blodpladekonser-25 ves, inhibering af fodselsveer, behandling af svangerskabs- toksikose og forhejelse af den cerebrale gennemblodning. Desuden besidder forbindelserne antiproliférative egenskaber.
Det har nu vist sig, at visse (5E)-13,14,18,18,19,19-hexadehy-30 dro-6a-carbaprostaglandin-l2_forbindelser, som er omfattet af den ovenfor nævnte, almene formel i DE offent1iggorelses-skrift nr. 2.845.770, men som ikke er specifikt nævnt i dette skrift, udviser sâ fremragende egenskaber som blodtrykssæn-kende midler og thrombocytaggregationshæmmende midler, at 35 doseringen dermed kunne reduceres yderligere, hvorved ogsâ uonskede bivirkninger kunne undertrykkes endnu kraftigere.
Forbindelser, hvor A er en -CsC-gruppe, fremhæves ikke over- n_____1__X__·__I - n___ 1_____.· *____ fMJ__.11.»
DK 156563 B
3 trans-CHsCH-gruppe i ovennævnte offent1iggarelsesskrift.
5
Forbindelsernes nomenklatur er baseret pâ et forslag af Morton & Brokaw (J.Org.Chem.44, 2280 [1979]). (5E)-6a-carba= prostaglandin-:^ bar herefter f01gende strukturformel:
COOH
J
x.
\ /
ÔH OH
Opfindelsen angâr sâledes en analogifremgangsmâde til fremstilling af (5E)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-6a-carbaprostaglandin-ü^-derivater med den almene formel I
COOH
J
„ ^
v O
ν>Η'·^Η \^X\C2C-ÇH—C-- C— C=C-R5
DK 156563 B
4 hvori og R2 betegner et hydrogenatom eller en methyl·-gruppe, og R5 betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, eller deres salte med fysiologisk acceptable baser.
^ Som alkylgruppe R^ kommer ligekædede og forgrenede alkyl- rester med 1-3 carbonatomer i betragtning,neirïlig methyl, ethyl, propyl og isopropyl. Foretrukne rester er specielt methyl og ethyl.
10 Til saltdannelsen egner sig uorganiske og organiske baser som dem, fagfolk kender til dannelsen af fysiologisk acceptable salte. Eksempelvis skal nævnes alkalihydroxider sâsom natri= um- og kaliumhydroxid, jordalkalihydroxider sâsom calcium= hydroxid, ammoniak, aminer sâsom ethanolamin, diethanolamin, 15 triethanolamin, N-methylglucamin, morpholin og tris-(hydroxy= methyl) -methylamin·
Fremgangsmâden ifelge opffndelsen er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel II
20
O
A
^ (II)
<{ \ V/R2H-N/H
N CH=CBr-CH-C-— C-C=C-R5
= ÔTHP
OTHP
5
DK 156563B
hvori R^, R2 og R^ har ovennævnte betydninger, og
THP betegner tetrahydropyranylresten, med et Wittig-reagens raed formlen III
Ph3P=CH- (CH2) θ (III) 5 hvori Ph betegner en pheny1gruppe, og derefter adskiller iso-merer, afspalter beskyttelsesgrupper og, om onsket, med en fysiologisk acceptabel base overferer carboxyIgruppen i et sait.
Omsætningen af forbindelsen med den almene formel II med Wit-10 tig-reagenset med formlen III, som man kan fremstille af det tilsvarende phosphoniumsalt ved omsætning med methansulfinyl-methylnatrium eller methansulfinylmethylkalium eller kalium--tert.-butylat i dimethylsulfoxid eller dimethylsulfoxid-tetra-hydrofuranb1 anding, foretages fortrinsvis ved temperaturer 15 fra 0°C til 100°C, især ved 20 - 60*0, fortrinsvis i et apro-tisk oplosningsmiddel eller oplosningsmiddelblanding, især dimethylsulfoxid, dimethylformamid eller tetrahydrofuran. Ad-skillelsen af de derved opnàede Z- og E-konfigurerede ole-finer sker fortrinsvis pâ sædvanlig mâde, f.eks. ved hjælp af 20 sojle- eller 1agkromatografi. Ved den ovenfor beskrevne Wit-tig-olefinering sker samtidigt under afspaltning af hydrogen-bromid dannelse af 13,14-acetylenbindingen.
Beskyttelsesgruppeafspaltningen gennemfores fortrinsvis i en vandig oplosning af organisk syre sâsom f.eks. eddikesyre el-25 1er propionsyre, eller i en vandig oplosning af uorganisk syre sâsom f.eks. saltsyre. Til forbedring af oploseligheden tilsættes der hensigtsmæssigt et med vand blandbart inaktivt
DK 156563B
e organisk oplesningsmiddel. Egnede organiske oplosningsmidler er f.eks. alkoholer sèsom methanol og éthanol, og ethere sâsom dimethoxyethan, dioxan og tetrahydrofuran. Tetrahydro-furan anvendes fortrinsvis. Afspaltningen gennemferes fortrinsvis ved temperaturer mellem 20 og 80°C.
Carboxylsyrerne med den almene formel I kan med egnede mæng- der af de tilsvarende uorganiske baser under neutralisering 5 overfores i salte. Eksempelvis fâr man oplosning af de tilsvarende syrer i vand, som indeholder den stekiometriske mængde base, efter afdampning af vandet eller efter tilsæt-ning af et med vand blandbart oplesningsmiddel, f.eks. alko-^ hol eller acetone, det faste uorganiske sait. Til fremstil-ling af et aminsalt opleses PG-syren fortrinsvis i et egnet oplosningsmiddel, f.eks. éthanol, acetone, diethylether eller benzen, og til denne oplesning sættes fortrinsvis mindst den stekiometriske mængde af aminen. Saltet udfælder derved sæd- ,vanligvis i fast form eller isoleres pâ sædvanlig mâde efter 15 fordampning af oplesningsmidlet.
De som udgangsmaterialer anvendte forbindelser med den almene formel II kan f.eks. fremstilles ved, at man omsætter et al-dehyd med formlen IV (DE offent 1 iggere 1 sesskrift nr. 28 45 770) i 3 20 (IV) \ s *_ <>«.
o-co^)
7 DK 156563B
med et phosphonat med den almene formel V
CH-0 0 OR. R„ H H
3 \ π „ ls / 2 , / (V) ^P-CH„-C-C- C--C=C-Rc K / 2 5 5 CH30 ' hvori R2.r R2- og R5 ^ar oven^or anf0rte betydnin- ger, i nærværelse af et deprotoneringsmiddel sâsom f.eks. natrumhydrid eller kalium-tert.-butylat og et bromerings-10 middel sâsom f.eks. N-bromsuccinimid til en keton med den
almene formel VI
ΓΊ 15 ;-? (vi) •Tx VA VA„ NCH=CBr— C— C-C-C=C-R5
Ico/^> ° 20 \ZZ/ hvori Rj , R2 og R5 har de ovenfor anferte betydninger.
Efter reduktion af ketogruppen med natriumborhydrid og even- tuelt epimeradskillelse, forsæbning af estergruppen, f.eks.
25
med kaliumcarbonat i methanol og ketalspaltning med vandig eddikesyre samt i givet fald epimeradskillelse fâr man ke= tonen med den almene formel VII
O
30
% \ VA VA
\/\CH=CBr-ÇH—C-C-C=C-R5 (VII)
35 Ξ ÔH
OH
hvori Rx , R2 og R5 har de ovenfor anforte betydninger.
8
DK 156563 B
Forethring af hydroxylgrupperne med dihydropyran i nær- > værelse af katalytiske nnngder p-toluensulfonsyre giver for-bindelserne med den almene formel II. |
Fremstillingen af phosphaterne med den almene formel V sker 5 pâ i og for sig kendt mâde ved omsætning af et alkylhalogenid (der kan fremstilles af den tilsvarende alkohol ved haloge-nering) med den almene formel VIII
HH , \ // (VIII)
Hal-C-C=C-R5 10 med den af phosphonatet med den almene formel IX opnâede anion CH-0 0 0 R, R0 «3 H 11 ^ * CH2—C-C-H (IX) CHjO'' 15 hvori R^, R2 og R^ har de ovenfor anf0rte betydninger.
En yderligere vej til phosphonaterne med den almene formel V bestâr i omsætning af anionen af methylphosphonsyredimethyl= esteren med en ester med den almene formel X
0 Rk -H
20 R0-C“-C —--C —-CsC-Rj.
O O
hvori R^, R2 og R^ har de ovenfor anf0rte betydninger, og Rg betegner en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, som man kan fâ af den tilsvarende malonsyreester ved alkylering med halogenidet med den almene formel VIII og efterf01gende de=
25 carbalkoxylering. Esteren med den almene formel X kan fâs af carboxylsyren med den almene formel XI
9
DK 156563 B
0 R1 R9 HO-C-~C—-H (XI) hvori og R2 har de ovenfor anf0rte betydninger, ved alky-lering med halogenidet med den almene formel VIII og efter-5 f0lgende forestring.
Forbi ndelserne fremstillet ifolge opfindelsen virker blod-trykssænkende og bronchodi1atorisk. De egner sig desuden ti' at hæmme aggregationen af thrombocyter. De hidtil ukendti carbacyklinderivater med formlen I udger sâledes værdifuld* 1° farmaceutisk virksomme stoffer. Desuden udviser de ved e1 1ignende virkningsspektrum i sammenligni ng med t i1 svarend prostaglandiner en hojere specificitet og fremfor ait en læn gere varende virkning. I sammenligning med PGI2 udmærker d sig ved en hojere stabilitet. Den hoje vævsspecificitet af d 15 hidtil ukendte carbacykliner viser sig ved undersegelsen p glatmuskulære organer sâsom f.eks. pà marsvine-i1eum eller p isoleret kanin-trachea, hvor der ses en væsentligt ringer stimulering end ved app1ikationen af naturlige prostanglan diner af E-, A- eller F-typen.
20
De hidtil ukendte carbacyklinderivater besidder de for pro stacykliner typiske egenskaber og anvendelsesmuligheder sâsom f.eks. sænkning af den perifere artérielle og koronar· vaskulære modstand, inhibering af thrombocytaggregationen o< oplosning af blodpladethromber, myokardial cytoprotektion o< 25 dermed sænkning af det systemiske blodtryk uden samt idi< sænkning af slagvolumen og koronar gennembledning, behandlinç af s 1agti1fælde, profylakse og terapi af koronare hjertesyg-domme, koronar thrombose, hjerteinfarkt, perifere arteriesyg- domme, arteriesclerose og thrombose, profylakse og terapi ai iskæmiske angreb af centralnervesystemet, chokterapi, inhibering af bronchokonstriktionen, inhibering af mavesyresekre-
J_ . rn U A 1 J J- & ik A J. A I-» i. J A b. A A Μ. M t I A ... A M J· A H MM A I « M U IM Μ Λ WM A i r ^ A MM Μ A
30 10 ;
DK 156563 B
tektion i lever og i pankreas, antiallergiske egenskaber, sænkning af den pulmonare vaskulasre modstand og det pulmonare ; blodtryk, fremme af nyregennemblodning, behandlïng af svan-gerskabstoksikose og forhojelse af den cerebrale gennemblod- ning. Desuden besidder de hidtil ukendte carbacyklinderivater 5 antiproliférative egenskaber. Carbacyklinerne fremstillet ifolge denne opfindelse kan ogsâ anvendes i kombination, f.eks. med β-blokkere eller diuretika.
Dosen af forbindelserne er 1 - 1500 ug/kg/dag, nâr de indgi-ves til humane patienter. Enhedsdosen for den farmaceutisk acceptable bærer udger 0,01 - 100 mg.
Ved intravenes injektion i voksne hypertone rotter i doser pâ 5, 20 og 100 pg/kg legemsvægt udviser forbindelserne frem stillet ifolge opfindelsen en stærkere blodtrykssænkende og en mere langvarig virkning end PGE2 og PGA2, uden at de, ligesom PGE2, udloser diarré eller, ligesom PGA2, udleser kardiale arytmier.
Ved intravenos injektion i narkotiserede kaniner udviser for- 20 bindelserne fremstillet ifolge opfindelsen i sammenligning med PGE2 og PGA2 en staarkere og vasentligt mere langvarig blodtrykssænkning, uden at andre glatmuskulære organer eller organfunktioner bliver pâvirket.
Til den parenterale indgift kan anvendes stérile, injicerbare 25 vandige eller olieagtige oplasninger. Til den orale applika-tion egner sig f.eks. tabletter, drageer eller kapsler.
DK 156563 B
11
De virksomme stoffer fremstillet ifolge opfindelsen skal i forbindelse med de i den galeniske farmaci kendte og sæd-vanlige hjælpestoffer tjene f.eks. til fremstilling af blodtrykssænkende midler.
5 EKSEMPEL !♦ (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetrade= hydro-6a-carbaprostaglandin-I2.
Til en opl0sning af 9,4 g 4-carboxybutyltriphenylphosphonium: 10 bromid i 20 ml dimethylsulfoxid og 7,8 ml tetrahydrofuran sæt· tes ved 5°C i I0bet af 45 minutter 4,75 g kalium-tert.-buty= lat, og der efterr0res i 45 minutter ved 5°C. Til den r0de ylenopl0sning sættes en opl0sning af 1,83 g (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-2-brom-4~methyl-3-15 (tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyklo[3,3,0]-octan-3-on i 3 ml tetrahydrofuran, og der omr0res i 4 timer ved 40°C. Reaktionsblandingen hældes derefter pâ isvand, syrnes med 35%-ig citronsyreopl0sning til pH-værdi 4-5 og eks-traheres tre gange med methylenchlorid. Den organiske fase 20 udrystes med saltvand, t0rres over magnesiumsulfat og inddam-pes i vakuum. Resten renses ved kromatografi pâ kiselçel.
Med hexan/eddikeester (3+2) fâs f0rst 180 mg af den 5Z-konfigurerede olefin samt som mere polær komponent 680 mg (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydrc 25 6a-carbaprostaglandin-l2-ll/15-bis-(tetrahydropyran^lether) son en farvel0s olie.
IR (CHC13): 3500 (bred), 2940, 2860, 2225, 1710, 1440/cm.
Til beskyttelsesgruppeafspaltningen omr0res 680 mg af det ovenfor opnâede olefineringsprodukt med 25 ml af en blanding Ο Λ ai λΛΛ i ν<Ληττν/-> /ττηηΛ / 4*/a4-V"a ΙλττλΙ -î O A 4- ί τπλ v· ττλΛ 12 .
DK 156563 B
25°C. Derëfter inddampes i vakuum, og resten kromatograferes pâ kiselgel. Med eddikeester/eddikesyre (99,9+ 0,1) fâs 345 mg af titelforbindelsen som en farvel0s olie.
IR: 3600, 3400 (bred), 2930, 2225, 1710, 1603, 1020/cm.
5 üdgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse frem- stilles pâ f0lgende mâde: a) (1R,5S,6R,7R) -3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(4RS)- 2-brom-4-methyl-3-oxo-oct-l-en-6-inyl]-bicyklo[3,3,0]octan.
Til en opl0sning af 1,81 g natriumhydrid i 180 ml dimethoxy= 10 ethan drypper man ved 0°C en opl0sning af 10,5 g 3-methyl-2-oxo-hept-5-in-phosphonsyredimethylester i 70 ml dimethoxy= ethan, omr0rer i 1 time ved 0°C og tilsætter derpâ 7,4 g fin-pulveriseret N-bromsuccinimid. Der omr0res i 30 minutter ved 0°C, behandles med en opl0sning af 11,4 g (lR,5S,6R,7R)-3,3-15 ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyklo[3,3,0]octan i 90 ml dimethoxyethan og omr0res i 2 timer ved 0°C. Reaktions-blandingen hældes pâ mættet ammoniumchloridopl0sning og eks-traheres med ether. Den organiske ekstrakt vaskes neutral med vand, t0rres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum.
20 Efter kromatografi af resten pâ kiselgel fâs med hexan/ether (3+2) 8,2 g af den umættede keton som en farvel0s olie.
IR: . 2930, 2880, 1712, 1688, 1602, 1595, 1450, 1275, 945/cm.
b) (lR,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[(3S,4RS)-2-brom-3-hydroxy-4-methyl-oct-l-en-6-inyl]-bicyklo[3,3,0]octan-3-on.
25 Til en opl0sning af 5,9 g af den if0lge eksempel la) fremstil-lede keton i 140 ml methanol sættes ved -40°C portionsvis 2,5 g natriumborhydrid og omr0res i 30 minutter ved -40°C. Derefter fortyndes med ether, vaskes neutral med vand, t0r- 13
DK 156563 B
res over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum.
Râproduktet (15-epimerblanding) opl0ses i 200 ml methanol, hvorefter der tilsættes 2,5 g kaliumcarbonat og omr0res i 17 timer ved 23°C under argon. Derefter inddampes i vaku-5 um, fortyndes med ether og vaskes neutral med saltvand.
Der t0rres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum.
Inddampningsresten omr0res i 16 timer ved stuetemperatur med 300 ml af en blanding af eddikesyre/vand/tetrahydrofuran (65/35/10) og inddampes derpâ i vakuum. Ved s0jlekromato-10 grafi pâ kiselgel med ether/methylenchlorid fâs f0rst 1,6 g af den 153-konfigurerede alkohol samt som mere polær kompo-nent 2,1 g af titelforbindelsen (pG-nomenklatur 15<x-hydroxy) som en farvel0s olie.
IR: 3600, 3430 (bred), 2960, 2920, 2870, 1738, 1600, 1400/cm.
15 c) (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-2- brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyklo[3,3,0]octan-3-on.
En opl0sning af 1,6 g af den if0lge eksempel lb) fremstille-de a-alkohol, 16 mg p-toluensulfonsyre og 1,5 g dihydropyran 20 i 50 ml methylenchlorid omr0res i 35 minutter ved 0°C. Derpâ fortyndes med ether, rystes med fortyndet natriumbicarbo= natopl0sning og vaskes neutral med vand, t0rres over magne= siumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografi af re-sten pâ kiselgel fâs med hexan/ether (7 + 3) 2,17 g af ti-25 telforbindelsen som en farvel0s olie.
IR: 2940, 2870, 1735, 1450, 1120, 1018, 965/cm.
DK 156563 B
14 EKSEMPEL 2.
(5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-ôa-carbaprostaglandin-^.
Pâ samme mâde som beskrevet i eksempel 1 fâs af 1,6 g (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-2-5 brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-inyl]- bicyklot3,3, 0]octan-3-on 640 mg (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglan= din-l2_Hf15-bis-(tetrahydropyranylether) som en farvel0s olie.
10 IR: 3500 (bred), 2942, 2860, 2224, 1710/cm.
Efter afspaltning af beskyttelsesgrupperne if0lge eksempel 1 fâs 0,3 g af titelforbindelsen som en farvel0s olie.
IR: 3600, 3350 (bred), 2932, 2224, 1710, 1602/cm.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse frem-15 stilles pâ f01gende mâde: a) (lR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(4RS)-2-brom-4-methyl-3-oxo-non-l-en-6-inyl]-bicyklo[3,3,0 3octan.
Pâ samme mâde som beskrevet i eksempel la) fâs af 6 g 3-me= thyl-2-oxo-oct-5-inyl-phosphorsyredimethylester/ 3,7 g N-brom= 20 succinimid og 5,6 g (lR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyl= oxy-6-formyl-bicyklo[3,3,0]octan 4,0 g af den umættede keton som en farvel0s olie.
IR; 2935, 2883, 1713, 1687, 1602, 1596, 1275, 947/cm.
DK 156563 B
15 b) (IR,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[(3S,4RS)-2-brom-3-hydroxy-4-methyl-non-l-en-6-inyl]-bicyklo[3,3,0]octan-3-on.
Pâ samme mâde som beskrevet i eksempel lb) fâs af 3 g af den if0lge eksempel 2a) fremstillede keton efter reduktion 5 med 1,3 g natriumborhydrid, forsæbning med 1,2 g kaliumcar= bonat og efterf0lgende ketalspaltning med 150 ml af en blan-ding af eddikesyre/vand/tetrahydrofuran 1,2 g af titelforbin-delsen (15a-hydroxy) som en farvel0s olie.
IR; 3610, 3400 (bred), 2960, 2870, 1739, 1600/cm.
10 c) (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-2-brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-inyl]-bicyklo[3,3,0]octan-3-on.
Pâ samme mâde som beskrevet i eksempel le) fâs af 0,78 g af den if0lge eksempel 2b) fremstillede diol og 0,7 g dihydro= 15 pyran 1,1 g af titelforbindelsen som en farvel0s olie.
IR: 2940, 2872, 1736, 1450, 1120, 965/cm.
EKSEMPEL 3.
(5E)-(16RS)-20-ethy1-13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-te= tradehydro-6a-carbaprostaglandin-l2.
20 Pâ samme mâde som beskrevet i eksempel 1 fâs af 2 g (1R,5S,-6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-2-brom-4-me= thyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-dec-l-en-6-inyl]-bicyklo-[3,3,0]octan-3-on 900 mg (5E)-(16RS)-20-ethyl-13,14-didehydro- 16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-l2~ 25 11,15-bis-(tetrahydropyranylether) som en farvel0s olie.
IR; 3500 (bred), 2948, 2862, 2220, 1708/cm.
16
DK 156563 B
Efter afspaltning af beskyttelsesgrupperne if01ge eksempel 1 fâs 420 mg af titelforbindelsen som en farvel0s olie.
IR: 3600, 3360 (bred), 2930, 2858, 2220, 1708, 1601/cm.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse frem-5 stilles pâ f0lgende mâde: a) (lR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(4RS)- 2- brom-4-methyl-3-oxo-dec-l-en-6-inyl]-bicyklo[3,3,0]octan.
Pâ sairane mâde som beskrevet i eksempel la) fâs af 6,25 g 3- methyl-2-oxo-non-5-inyl-phosphonsyredimethylester, 3,7 g 10 N-bromsuccinimid og 5,6 g (lR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy- 7-benzoyloxy-6-formyl-bicyklo[3,3,0]octan 4,5 g af den umæt-tede keton som en farvel0s olie..
IR: 2940, 2880, 1712, 1688, 1601, 1592, 1275, 948/cm.
b) (1R,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[(3S,4RS)-2-brom-3-hydroxy-4- 15 methyl-dec-l-en-6-inyl]-bicyklo[3,3,0]octan-3-on.
Pâ samme mâde som beskrevet i eksempel lb) fâs af 4 g af den if0lge eksempel 3a) fremstillede keton efter reduktion med natriumborhydrid, forsæbning mâdkaliumcarbonat og efterf01-gende ketalspaltning med eddikesyre/vand/tetrahydrofuran 20 (65/35/10) 1,5 g af titelforbindelsen (15a-hydroxy) som en farvel0s olie.
IR: 3610, 3400 (bred), 2955, 2868, 1738, 1601/cm.
DK 156563 B
17 c) (1R,5S,6R,7R) -7- (tetrahydropyran-2-ylox3$-€~-Î (3S,4RS)- 2-brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy) -dec-l~en-6-inyl] -bicyklo[3,3,0]octan-3-on.
Pâ samme mâde som beskrevet i eksempel le) fâs af 1,2 g af 5 den if0lge eksempel 3b) fremstillede diol 1,81 g af titel-forbindelsen som en farvel0s olie.
IR: 2942, 2868, 1738, 1450, 1125, 960/cm.
d) 3-methyl-2-oxo-non-5-inyl-phosphonsyredimethylester.
Til en oplesning af 15,8 g natrium i 340 ml ethylalkohol 10 dryppes ved '20eC 120 g methylmalonsyrediethylester. Efter 30 minutters forl0b tildryppes 135 g l-brom-2-hexin (fremstillet af hex-2-in-l-ol ved omsætning med phosphortribromid i pyri-din), og blandingen opvarmes i 16 timer under ti1bagesvaling. Derpâ filtreres resten, vaskes med methy1enchlorid og inddam-15 pes i vakuum. Resten opleses i 500 ml methylenchlorid, udrys-tes to gange med 50 ml vand hver gang, terres over magnesium-sulfat og inddampes i vakuum. Resten destilleres i vakuum ved et tryk pâ 14 mm Hg og en temperatur pâ 148 - 152°C. Som destinât fâs 155 g af den alkylerede methylmalonsyreester, som 2o opvarmes i 1200 ml dimethylsulfoxid og 12 ml vand med 52 g 1ithiumchlorid i 4¾ time under ti1bagesvaling. Derefter hæl-des i 5 1 isvand, ekstraheres med ether, ekstrakten rystes med vand, terres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Destination af resten giver ved 94 - 96eC og 14 mm Hg 95 g 25 2-methyl-oct-4-in-syreethylester som en farveles væske.
Til en opl0sning af 176 g metbyl.phosphonsyredimethylester i 2 1 tetrahydrofuran dryppes 640 ml af en 1,5M butyllithium-opl0sning i hexan ved -70°C. Efter 15 minutters forl0b til-sasttes langsomt en opl0sning af 90 g 2-methyl“Oct-4-in-30 ονΓΡΑΉ.ΐΊΧ/Ί OCfôr *5 ^ Π Π ml +*ûf Har nmv-Mrûc' ή A
DK 156563 B
18 timer ved -70°C, neutraliseres med eddikesyre og inddampes i vakuum. Resten behandles med 200 ml vand, ekstraheres tre gange, hver gang med 500 ml methylenchlorid, ekstrak-ten udrystes med 100 ml vand, t0rres over magnesiumsulfat og 5 inddampes i vakuum. Destillationen af resten giver ved 0,35 mm Hg og 126 - 128°C 80 g af titelforbindelsen som en farvel0s væske.
EKSEMPEL 4.
(5E)-13,14-didehydro-16,16-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-lO 6a-carbaprostaglandin-Î2.
Pâ samme mâde som beskrevet i eksempel 1 fâs af 1,5 g (1R,-5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-2-brom-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyk= lo[3,3,0]octan-3-on 610 mg (5E)-13,14-didehydro-16,16-di= 15 methyl-18,18,19,19-t:etradehydro-6a-carbaprostaglandin-l2-ll ,15- bis-(tetrahydropyran-2- .ylether) som en farvel0s olie.
IR: 3500 (bred), 2944, 2862, 2222, 1708/cm.
Efter afspaltning af beskyttelsesgrupperne if0lge eksempel 1 fâs 290 mg af titelforbindelsen som en farvel0s olie.
20 IR: 3600, 3400 (bred), 2930, 2862, 1708, 1600/cm.
a) (lR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-(2-brom- 4,4-dimethyl-3-oxo-oct-l-en-6-inyl)-bicyklo[3,3,0]octan.
Pâ samme mâde som beskrevet i eksempel la) fâs af 6,25 g 3,3-dimethyl-2-oxo-hept-5-in-pbosphonsyredimethylester/ 3,7 g 25 N-bromsuccinimid og 5,6 g (lR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7- benzoyloxy-6-formyl-bicyklo[3,3,0]octan 4,7 g af den umætte-de keton som en farvel0s olie.
DK 156563 B
19 b) (lR,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[(3S)-2-brom-4,4-dimethyl-3-hydroxy-oct-l-en-6-inyl]-bicyklo[3,3,0]octan-3-on.
Pâ samme mâde som beskrevet i eksempel lb) fâs af 4 g af den if01ge eksempel 4a) fremstillede keton efter reduktion med 5 natriumborhydrid, forsæbning med kaliumcarbonat og efter£0lgende ketalspaltning 1,40 g af titelforbindelsen (15a-hydroxy) som en farvel0s olie.
IR: 3600, 3410 (bred), 2958, 2865, 1738, 1600/cm.
c) (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-2-brom- 10 4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]- bicyklo[3,3,0]octan-3-on.
Pâ samme mâde som beskrevet i eksempel le) fâs af 1,2 g af den if0lge eksempel 4b )fremstillede diol ’ved emsaetning med dihydropyran I, 6 g af titelforbindelsen som en olie.
15 IR: 2942, 2870,, 1738, 1450, 1132, 960/cm, EKSEMPEL· 5.
(5E) -13,14-didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,2 ''-tri= methyl-ôa-carbaprostaglandin-^.
Pâ samme mâde som beskrevet i eksempel 1 fâs af 1 g (1R,5S-20 6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-2-brom-4,4-dime= thyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-inyl]-bicyklo-[3,3,0]octan-3-on 400 mg (5E)-13,14-didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl-6a-carbaprostaglandin - 1^- II, 15-bis-(tetrahydropyranylether) som en farvel0s olie.
25 IR: 3510 (bred), 2940, 2858, 2220, 1708/cm.
20
DK 156563 B
Efter afspaltning af beskyttelsesgrupperne if0lge eksempel 1 fâs 410 mg af titelforbindelsen som en farvel0s olie.
IR: 3600, 3340 (bred), 2940, 2832, 2220, 1708, 1600/cm.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse frem-5 stilles pâ f0lgende mâde: a) (IR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-(2-brom- 4,4-dimethyl-3-oxo-non-l-en-6-inyl)-bicyklo[3,3,0]octan.
Pâ samme mâde som beskrevet i eksempel la) fâs af 12,6 g 3,3-dimethyl~2-oxo-oct-5-inyl-phosphonsyredimethylester/ 10 7,4 g N-bromsuccinimid og 11,2 g (1R,5S,6R,7R)-3,3-ethylen= dioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyklo[3,3,0]octan 8,7 g af den umætcede keton som en farvel0s olie.
IR: 2946, 2880, 1712, 1687, 1601, 1594, 1272, 948/cm.
b) (lR,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[(3S)-2-brom-4,4~dimethyl-3- 15 hydroxy-non-l-en-6-inyl]-bicyklo[3,3,0]octan-3-on.
Pâ samme mâde som beskrevet i eksempel lb) fâs af 5 g af den if01ge eksempel 5a) fremstillede keton efter reduktion med natriumborhydrid, forsæbning med kaliumcarbonat og efterf01-gende ketalspaltning 1,80 g af titelforbindelsen (15a-hydroxy) 20 som en farvel0s olie.
IR: 3600,3404 (bred), 2958, 2864, 1738, 1601/cm.
DK 156563 B
21 c) (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-2-brom 4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-inyl]-bicyklo[3,3,0]octan-3-on.
Pâ samme mâde som beskrevet i eksempel le) fâs af 1,5 g af 5 den if01ge eksempel 5b) fremstillede diol 2,20 g af titel-forbindelsen som en farvel0s olie.
IR: 2942, 2878, 1738, 1125, 968/cm.
EKSEMPEL 6.
(5E)-13,14-didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprosta; 10 glandin-^. .
Pâ samme mâde som beskrevet i eksempel 1 fâs af 400 mg (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-2-brom- 3-(tetrahydropyran-2-y]oxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyklo[3,3,0]-octan-3-on, 130 mg (5E)-13,14-didehydro-18,18,19,19-tetra= 15 dehydro-6a-carbaprostaglandin- I2-ll,15-bis-(tetrahydropyra= nylether) som en farvel0s olie.
IR: 3500 (bred), 2948, 2862, 2226, 1708/cm.
Efter afspaltning af beskyttelsesgrupperne if01ge eksempel 1 fâs 62 mg af titelforbindelsen som en farvel0s olie.
20 IR: 3610, 3350 (bred), 2930, 2862, 2226, 1709, 1600/cm.
üdgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse frem-stilles pâ f0lgende mâde:
DK 156563B
22 a) (lR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-ben zoyloxy-6-(2-brom-3-oxo-oct-l-en-6-inyl)-bicyklo[3,3,0]octan.
Pâ samme mâde som beskrevet i eksempel la) fâs af 5,8 g 2-oxo-hept-5-inyl-phosphonsyredimethylester, 3,7 g N-bromsuc= 5 cinimid og 5,6 g (lR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyl= oxy-6-formyl-bicyklo[3,3,0]octan 4,7 g af den umættede keton som en farvel0s olie.
IR: 2932, 2880, 1712, 1688, 1600, 1592, 1272, 948/cm.
b) (lR,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[ (3S)-2-brom-3-hydroxy-oct-l- 10 en-6-iny1]-bicyklo[3,3,0]octan-3-on.
Pâ samme mâde som beskrevet i eksempel lb) fâs af 4 g af den if0lge eksempel 6a) fremstillede keton efter reduktion med natriumborhydrid, forsæbning med kaliumcarbonat og efterf0l~ gende ketalspaltning 1,35 g af titelforbindelsen som en far-15 vel0s olie.
IR: 3600, 3410 (bred), 2962, 2866, 1740, 1601/cm.
c) (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-2-brom- 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyklo[3,3,0]-octan-3-on.
20 pâ samme mâde som beskrevet i eksempel le) ïâs af 1,20 g af den ifolge eksèmpel 615) fremstillede diol ved cmsætning med dihydropyran 1,61 g af titelforbindelsen som en farvel0s olie.
IR: 2945, 2882, 1739, 1125, 968/cm.
23
DK 156563 B
EKSEMPEL 7.
(5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetrade= hydro-ôa-carbaprostaglandin-^-tris-(hydroxymethyl)-amino= methansalt.
5 Til en opl0sning af 358 mg (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16- methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2 i 60 ml acetonitril sættes ved 65°C en opl0sning af 121 mg tris-(hydroxymethyl)-aminomethan i 0,4 ml vand. Dnder omr0-ring lader man afk0le, efter 16 timers forl0b dekanteresop-10 losningsmidlet fra, og resten t0rres ved 25°C og et tryk pâ 0,1 mm Hg. Der fâs 310 mg af titelforbindelsen som en voks-agtig masse.
IR: 3500 (bred), 2925, 2225, 1700 (bred)/cm (KBr).
Sammenligningsforseg
Forbindelse: Trombocyt- Blodtryks-' Vasodila- Blodtryks-, aggrega- sænkning torisk saenkning | tions- efter i.v.; virkning p.o., rotte • hæmning bolusind- pâ isole- ! gift, ret okse- 20 i rotte koronar- ' arterie r i 111 " ' '
COOH
S, lirsprost A (Eks. ll'-i-DK- ,, < > ans··. 4414/79) 25 \ / ' 20 1 1 1
ÇW’W
ôn
J500H
30 C
Ç (Eksempel 2) \_r* 60 2 10 4,5
«i OH
35 :
Resu 1taterne viser klart den overlegne thrombocytaggregati~ onshæmmende og blodtrykssænkende virkning af forbindelserne fremstillet ifolge opfindelsen i forhold til de fra beskri- usl ςρη tïl ΓΙΚ naf-pnfancanninn η k> AA 1 Λ /70 fm-hinrlal-

Claims (2)

  1. 5 Analogifremgangsmâde til fremstilling af carbacyklinderi- vater med den almene formel COOH J· 10 .H (I) \ / 15 <~X V/E2 H-v^H XC=C-CH-C-C-C=C-R5 OH °H 20 hvori og R2 betegner et hydrogenatom eller en methyl- gruppe, og R^ betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, 25 eller deres salte med fysiologisk acceptable baser, k e n- detegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel II Λ \ / / \ R R H H (II) CH=CBr-CH-C-C-C=C-R5 Ξ OTHP 35 0THP hvori R^f R2 og Rj. har de ovenfor anferte betydninger, og THP betegner tetrahydropyranylresten, med et Wittig- DK 156563 B reagens med formlen III Ph3P=CH-(CH2)3-C θ (III)
  2. 6 X0 hvori Ph betegner en phenylgruppe, og derefter adskiller isomerer, afspalter beskyttelsesgrupper og, om onsket, med en fysiologisk acceptabel base overforer carboxylgruppen i et sait. 15 20 30 35
DK052383A 1982-02-08 1983-02-08 Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater DK156563C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823204443 DE3204443A1 (de) 1982-02-08 1982-02-08 Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3204443 1982-02-08

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK52383D0 DK52383D0 (da) 1983-02-08
DK52383A DK52383A (da) 1983-08-09
DK156563B true DK156563B (da) 1989-09-11
DK156563C DK156563C (da) 1990-01-29

Family

ID=6155190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK052383A DK156563C (da) 1982-02-08 1983-02-08 Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0086404B1 (da)
JP (1) JPH0611728B2 (da)
AT (1) ATE24487T1 (da)
AU (1) AU567867B2 (da)
CA (1) CA1215362A (da)
CS (1) CS235307B2 (da)
DD (1) DD207901A5 (da)
DE (2) DE3204443A1 (da)
DK (1) DK156563C (da)
ES (1) ES519627A0 (da)
FI (1) FI78064C (da)
GR (1) GR77967B (da)
HU (1) HU191197B (da)
IE (1) IE54554B1 (da)
IL (1) IL67839A0 (da)
NO (1) NO155729C (da)
NZ (1) NZ203115A (da)
SU (1) SU1145926A3 (da)
ZA (1) ZA83851B (da)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3225287A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3408699A1 (de) * 1984-03-08 1985-09-12 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4927963A (en) * 1989-04-28 1990-05-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel processes for the synthesis of certain bicyclo(4.2.0)octane derivatives with valuable therapeutic properties
DE4135193C1 (da) * 1991-10-22 1993-03-11 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
CA1201712A (en) * 1980-02-28 1986-03-11 Paul A. Aristoff Carbacyclin analogs
DE3104044A1 (de) * 1981-02-02 1982-08-26 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue prostacyclin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI830414A0 (fi) 1983-02-07
DK52383D0 (da) 1983-02-08
NO155729C (no) 1987-05-20
FI78064C (fi) 1989-06-12
IL67839A0 (en) 1983-06-15
DE3368609D1 (en) 1987-02-05
NZ203115A (en) 1986-03-14
SU1145926A3 (ru) 1985-03-15
CS235307B2 (en) 1985-05-15
FI78064B (fi) 1989-02-28
ATE24487T1 (de) 1987-01-15
GR77967B (da) 1984-09-25
NO830399L (no) 1983-08-09
EP0086404B1 (de) 1986-12-30
IE830246L (en) 1983-08-08
DK52383A (da) 1983-08-09
DE3204443A1 (de) 1983-08-18
JPH0611728B2 (ja) 1994-02-16
DK156563C (da) 1990-01-29
NO155729B (no) 1987-02-09
AU1118083A (en) 1983-08-18
JPS58146531A (ja) 1983-09-01
AU567867B2 (en) 1987-12-10
DD207901A5 (de) 1984-03-21
IE54554B1 (en) 1989-11-22
CA1215362A (en) 1986-12-16
FI830414L (fi) 1983-08-09
ES8400384A1 (es) 1983-11-16
HU191197B (en) 1987-01-28
ZA83851B (en) 1983-10-26
ES519627A0 (es) 1983-11-16
EP0086404A1 (de) 1983-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169815B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacykliner
DK170889B1 (da) 9-halogen-prostanderivater og lægemidler indeholdende dem
DK160246B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyclinderivater
DK155828B (da) (5e)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a-carba-prostaglandin-i2-derivater og laegemiddel indeholdende disse
DK149954B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 18-umaettede prostacyklinderivater
IE57233B1 (en) Novel carbacyclins,process for their manufacture and their use as medicaments
DK156563B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater
NO156524B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater.
CS226448B2 (en) Method of preparing 3-oxa-6a-carbaprostaglandine 12
DK153759B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af prostansyrederivater
EP0105288B1 (de) Carbacycline, herstellung und verwendung
HU191150B (en) Process for producing new prostacycline derivatives
IE51792B1 (en) 7-oxoprostacyclin derivatives and process for the preparation thereof
DK160759B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater
DE3308561A1 (de) 19,20-methylenprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DD202010A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer carbacycline

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed