HU191197B - Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
HU191197B
HU191197B HU83412A HU41283A HU191197B HU 191197 B HU191197 B HU 191197B HU 83412 A HU83412 A HU 83412A HU 41283 A HU41283 A HU 41283A HU 191197 B HU191197 B HU 191197B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
tetrahydropyran
yloxy
methyl
prostaglandin
didehydro
Prior art date
Application number
HU83412A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Werner Skuballa
Bernd Raduechel
Helmut Vorbrueben
Michael H Town
Jorge Casals-Stenezl
Gerda Mannesmann
Original Assignee
Schering Ag,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag,De filed Critical Schering Ag,De
Publication of HU191197B publication Critical patent/HU191197B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids

Description

A jelen találmány (5E)-13,14.18,19,19-hexadchidro
- 6a - karba - prosztaglandin - 12 - származékokra, ezen vegyületek fiziológiai szempontból elviselhető sóira, mindezek előállítási eljárására, valamint az említett vegyületeket, illetve sóikat tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezek előállítási eljárására vonatkozik.
A 28 45 770 szánni Nemet Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánossági abozatali iratban már ismertetésre kerültek a csatolt rajz szerinti A általános képletű karbaciklinszármazékok és R, hidrogénatom jelentése esetén ezen vegyületek bázisokkal képezett sói ebben a képletben
R, hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy heterociklusos csoport,
A —CH2 CH2 vagy transz CH=CH vagy —C=C— képletű csoportot jelent;
W jelentése szabad vagy funkcionálisan módosított hidroxi-metilén-csoport, vagy pedig szabad vagy
CH.,
I lunkeionálisan módosított C - képletű csoI
OH port, melyben a hidroxilcsoport a-konfigurációban áll;
D és E együtt közvetlen vegyértékkötés, vagy D egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen, I 10 szénatomos alkiléncsoport, mely adott esetben fluoratommal helyettesítve lehet, míg
E jelentése —O—, —O^C— vagy közvetlen vegyértékkötés;
R2 alkilcsoportot, cikloalkilcsoportot, adott esetben helyettesített ariiesoportot vagy heterociklusos csoportot és
R., szabad vagy funkcionálisan módosított hidroxilcsoportot jelent.
Ezek a vegyületek a prosztaciklinekre jellemző tulajdonságokkal rendelkeznek. Ilyenek például a perifériás artériák és a koszorúerek ellenállásának csökkentése, a trombociták aggregaciójának gátlása, a vérlcmczkc-trombusok oldása, a szívizom sejtjeinek védelme cs ezzel a sziszlcmikus vérnyomás csökkenté5 se anélkül, hogy ezzel egyidejűleg akár a szív verőtérfogata, akár a koszorúerek átáramlása csökkenne. Az említett vegyületek ennélfogva szélütés (apoplexia) kezelésére, bizonyos koszorúér-eredetű szívbetegségek, koronárin-trombózis, szívinfarktus, perifériás vc10 rőérbetegségek, arterioszklerózis és trombózis megelőzésére, illetve kezelésére, továbbá sokkos állapot kezelésére, hörgőgörcsök gátlására, a gyomorsavelválasztás csökkentésére és gátlására, valamint a gyomor és a bél nyálkahártyájának védelmére alkuiig masak. A szóbanforgó vegyületek allergiaellenes tulajdonságokkal is rendelkeznek, valamint csökkentik a tüdőcrck ellenállását és a pulmonális vérnyomást. A vesékben fokozzák a vér átáramlását, heparin helyett vagy adjuvánsként dialízises kezelésnél (például hemofiltrációnál) alkalmazhatók. Használhatók tartósított vérplazma-készítmények, így különösen vériemezke-készítmenyek konzerválására. A szülési fájdalmakat (vagyis a inéhösszehúzódásokat) gátolják, alkalmasak a terhességi loxikózisok kezelésére, az agy vérellátását is javítják stb. Ezek a prosztaglandirtanalögok még antiproliferatív tulajdonságokkal is rendelkeznek.
A 28 45 770 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban levő, oltalmazni
3Q kívánt vegyületek közül az (5E) -13,14,18,18,19,19 hexadehidro - 6a - karbaprosztaglandin -12 - vegyületek vérnyomást csökkentő szerként, illetve mint trombociták aggregációját gátló szerek olyan kiváló tulajdonságokkal rendelkeznek, hogy a szükséges adagokat tovább lehet csökkenteni és ezzel a nem kívánt mellékhatásokat is eredményesebben vissza lehet szorítani. Az (5E)-13,14,18,18,19,19 - hexadehidro - 6a - karba - prosztaglandin -12 - vegyületeket a 28 45 770 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat név szerint nem ismerteti. Azok a vegyületek, melyekben A egy —C^C— csoportot képvisel, nem kerültek ismertetésre a szóbanforgó
Az összehasonlító farmakológiai vizsgálati eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti
TÁBLÁZAT összehasonlító formák ológiai vizsgálati eredmények
A vizsgált vegyület Trombocita- -aggregáciö- -gátlás Vérnyomás-csökke- nés i v. bohis-beadás után patkányokon vizsgálva Vazodilatáriás hatás izolált szarvasmarha-koszorús-éren Vérnyomáscsökkenés p.o., patkányon vizsgálva
Iloprost (DE-OS 28 45 770 11. példája szerinti vegy.) 1
A találmány (2. példa) szerinti vegyüld 3
1 1
10 4,5
Mint az a táblázatból is kitűnik, a találmányunk szerinti vegyületek lényegesen jobb farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, mint az ismert vegyületek.
191 197 antrerioritásban, ellentétben az olyan vegyületekkel, amelyekben A jelentése —CH2—CH2— vagy transz —CH—CH — csoport.
A vegyületek elnevezése Mol lon és Bi okaw (.1. Org. Chem. 44, 2280 [1979]) javaslatán alapszik, ennek értelmében az (5E) - 6a - karba - prosztaglandin - I2 szerkezeti képletét a csatolt rajz B képlete ábrázolja.
A találmány így az (I) általános képletű (5E)13,14,18-18,19,19 - hexadehidro - 6a - karba - prosztaglandin - I2 - származékok és ezek fiziológiai szempontból elviselhető sói előállítására vonatkozik, ebben a képletben
R, és Rjelentése hidrogénatom, vagy valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport és
Rs valamely 1-5 szénatomos alkilcsoportot képvisel.
Az R,, R2, és Rs helyettesítők egyenes vagy elágazó szcnláneú, I 4, illetve I 5 szénatomos alkilcsopoi lókat jelentenek, így például azok metil-, etil-, propil-, butil-, izopropil-, izobutil- vagy pentilcsoportot képviselhetnek. Előnyös ezek közül a metil-, az etil-, a propil- és az izopropilesoport cs különösen előnyös a metilcsoport és az etilcsoport.
Sókcpzcsrc mindazokat a szervetlen és szerves bázisokat alkalmazhatjuk, amelyeket a szakemberek fiziológiai szempontból elviselhető sók képzésére alkalmas bázisként tartanak számon. Példának okáért megemlítjük az alkálifém-hidroxidot, mint például a nátrium-hidroxidot és a kálium-hidroxidot, az alkáliföldfém-hidroxidokal, mint például a kalcium-hidroxidokat az ammóniát cs az aminokat, mint például az etanol-amint, a dietanol-amint, a trietanol-amint, az N - metil - glükamint, a morfolint, a trisz(hidroxi metil) - metil - amint és hasonlókat.
A jelen találmány tehát az (!) általános képletű prosztaciklinszármazékok előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik, melyre jellemző, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, melyben R,, R2 és Rs jelentése az előbbiekben már megadott és THP tetrahidropiranil - csoportot képvisel, adott esetben egy foszfóniumsóból in situ előállított, egy (III) általános képletű Wittig-reagenssei - ahol Ph fenilcsoportot jelent - reagáltatunk, majd a kapott terméket (Z) cs (E) izomerekre választjuk szét, a vedőesoportokat iehasítjuk és a karboxilcsoportnak valamilyen fiziológiai szempontból elfogadható bázissal végzett reagáltatásávai kívánt esetben sót képezünk.
A (II) általános képletű vegyület reagáltatását a (III) általános képletű Witlig-rcagcnsscl ez utóbbit a megfelelő foszfóniumsóból melánszulfinil - metil nátriummal vagy metán - szulfinil - metil - káliummal vagy kálium - tere - butilátlal állítjuk elő dimetil szulfoxidban vagy dimetil - szulfoxid és tetrahidro furán elegyében - 0 °C és 100 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 20 °C-60 °C között, valamilyen aprotikus oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében, előnyösen dimetil-szulfoxidban, dimetilformamidban vagy tetrahidrofuránban valósítjuk meg. A kapott Z- és E-konfigurációjú olefinek szétválasztását a szokásos módszerekkel, így például oszlopkromatográfiával vagy vékonyréteg-kromatográfiával végezzük. A fentiekben leírt Wittig-olefinczcsscl egyidejűleg hidrogén-bromid hasad le és 13,14-acetiiénkötés alakul ki.
A vcdöcsoportok lehasitását valamilyen szerves sav, mint például ecetsav, propionsav és hasonlók vizes oldatában, vagy pedig egy szervetlen sav, mint például sósav vizes oldatában végezzük cs az oldhatóság növelése érdekében célszerűen egy vízzel elegyedő inért szerves oldószert is adunk a reacióclegyhez. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, így például a metanol és az etanol, továbbá az éterek, mint például a dimetoxi-etán, a dioxán és a tetrahidrofurán. A tetrahidrofurán alkalmazása előnyös. A hasítást előnyös módon 20 ’C és 80 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.
Az I általános képletű karbonsavakat a szükséges mennyiségben alkalmazott megfelelő szervetlen bázisokkal semlegesítjük és így azokat sókká alakíthatjuk át. így például, ha a megfelelő savat sztöchiometrikus mennyiségű bázist tartalmazó vízben oldjuk, majd a vizet clpárologtatjuk, vagy az oldathoz valamilyen vízzel elegyedő oldószert, példának okáért alkoholt vagy acetont adunk, úgy szilárd alakban levő szervetlen sót kapunk. Aminsó előállítása céljából a PGsavat valamilyen alkalmas oldószerben, így például etanolban, acetonban, diclil-clcrbcn vagy benzolban oldjuk, majd az oldathoz legalább sztöchiometrikus mennyiségű amint adunk. Ekkor a só rendszerint szilárd alakban kiválik, vagy a sót az oldószer elpárologtatása révén, a szokásos módon izoláljuk.
A kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy valamilyen IV általános képletű aldehidet (lásd: 28 45 770 számú Nemet Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat) önmagában véve ismert módon egy V általános képletű foszfonáttal - ahol R,, R2, és Rs jelentése az előbbiekben már megadott - valamilyen deprotonizálószer, mint például nátrium-hidrid vagy kálium-terc-butilát, továbbá egy brómozószer, mint például N-bróm-szukcinimid jelenlétében reagáltatunk és így a VI általános képletű ketonokhoz jutunk. A ketoncsoportnak nátrium-bórhidriddel végzett redukálásával, az epimereknek adott esetben végzett elválasztásával, az észtercsoportnak például metanolos kálium-hidroxid-oidattal történő elszappanosításával, majd vizes ecetsavva! végzett ketálhasítássa! cs az cpimcrck adott cselben véghezvitt elválasztásával a VII általános kcpletű ketonokhoz jutunk. Végül a hidroxilcsoportokat dihidropirannal éterezzük katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében és így jutunk a II általános képletű kiindulási vegyületekhez.
Az V általános kcpletü l'oszfonátokat önmagában véve ismert módon lehet előállítani, így valamely VIII általános képletű alkil-halogenidet (ezeket a megfelelő alkohol halogénezésével állíthatjuk elő) egy IX általános képletű foszfonátbó! kapott dianionnal - az utóbb említett képletekben R,, R2, és Rs jelentése az előbbiekben megadott - reagáltatjuk.
Egy másik lehetséges út - amelyen keresztül az V általános kcpletü foszfonálokhoz eljuthatunk - abból áll, hogy a metilfoszfonsav-dimetilészterből származó aniont egy X általános képletű észterrel, ahol Rb R2, és R5 az előbbiekben megadott jelentésű és Re valamely 1-5 szénatomos alkilcsoportot képvisel, reagáltatjuk, inimellclt ez utóbbit a megfelelő malonsavcsztcrből egy VIII általános kcpletű haiogcniddel végzett alkilező reakcióval és ezt követő dckarboxilczéssel lehet előállítani. A X általános képletű észtereket
191 197 még úgy is előállíthatjuk, hogy a XI általános képletű karbonsavakat, ahol R, és R2 az előbbiekben már megadott jelentésű, a Vili általános képletű halogenidckkcl alkilczzük, majd az így kapott vegyületeket észterezzük.
A jelen találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatással rendelkeznek, továbbá a trombociták aggregáeiójának gátlására is alkalmasak. Ezért az 1 általános képletű új prosztaciklinszármazékok farmakológiai szempontból értékes hatóanyagok, nevezetesen a megfelelő prosztaglandinokhoz képest - hasonló hatásspektrum mellett nagyobb specifilásukkal és mindenekelőtt lényegesen hosszabb ideig tartó hatásukkal, valamint a PGI2-höz viszonyítva nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki. Az új prosztaglandinok nagyobb szövetspecífitását simaizmokkal rendelkező szerveken végzett vizsgálatokkal, így például tengcrimalacok csipöbelén vagy nyíllak izolált légcsövén mulattuk ki, amikoris lényegesen kisebb mértékű stimulációt lehet észlelni, mint az E-, A- vagy F-típusú természetes prosztaglandinok alkalmazása esetén.
Az új karbaciklinszármazékok a prosztaglandinokra jellemző tulajdonságokkal rendelkeznek. Ilyen tulajdonság például a perifériás artériák és a koszorúerek ellenállásának csökkentese, a trombociták aggregációjának gátlása, a vérlemezke-trombusok oldása, a szívizom sejtjeinek védelme és ezzel a szisztemikus vérnyomás csökkentése anélkül, hogy ezzel egyidejűleg akár a szív verőtérfogata, akár a koszorúerek átáramlása csökkenne. Az új vegyületek ennélfogva szélütés (apoplexia) kezelésére, bizonyos koszorúéreredetű szívbetegségek, koronária-trombózis, szívinfarktus, perifériás verőérbetegségek, arterioszklerózis és trombózis, továbbá a központi idegrendszer ischemiás rohamainak megelőzésére illetve kezelésére, továbbá sokkos állapot kezelésére, hörgőgörcsök gátlására, a gyomorsav-elválasztás gátlására,'valamint a gyomor és a bél nyálkahártyájának, a májnak cs a hasnyálmirigynek védelmére alkalmasak. A szóbanforgó új vegyületek alergiaellenes tulajdonságokkal is rendelkeznek, valamint csökkentik a tüdőerek ellenállását és a pulmonális vérnyomást. A vesékben fokozzák a vér átáramlásál, hepnrin helyett vagy adjuvánskent dialízises kezelésnél (például hemofiltrációnál) alkalmazhatók. Használhatók tartósított vérplazmakészítmények, így különösen vérlemezke-készítmények konzerválására. A szülési fájdalmakat (vagyis a mchösszchúzódásokal) gátolják, alkalmasak a terhességi toxikózisok kezelésére, az agy vérellátását is javítják stb. Az új karbaciklinszármazékok még antiproliferatív tulajdonságokkal is rendelkeznek. A jelen találmány szerinti karbaciklineket még például β-blokkolókkal vagy diuretikumokkal kombinálva is lehet alkalmazni.
A szóbanforgó vegyületeket embereknél 1-1500 pg/ kg/nap dózisban alkalmazzuk. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyag mellett ez a mennyiség adagolási egységenként 0,01 100 mg lehet.
A találmány szerinti vegyületek ébrenlevő hipertóniás patkányoknak 5, 20 és 100 pg/testsúly kg dózisban intravénásán beadva nagyobb mértékű és lioszszabb ideig tartó vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, mint a PGE2 vagy a PGA2, mimellett nem okozE5 nak hasmenést, amit a PGE2, illetve kardiális aritmiát, amit a PGA2 szokott okozni.
A találmány szerinti vegyületek narkotizált nyírtakon intravénás adagolás eseten » PGE2-höz és ti PGA2-höz képest nagyobb mértékű és jelentősen hosszabb ideig tartó vérnyomáscsőkkenést okoznak anélkül, hogy a kezelés a többi sima izmokkal rendelkező szervet vagy ezen szervek működését befolyásolná.
Parenterális alkalmazás céljaira steril, injektálható, vizes vagy olajos oldatokat használhatunk. Orális alkalmazásra például a tabletták, a drazsék vagy a kap szulázolt készítmények alkalmasak.
Ennélfogva az I általános képletű vegyületeket és a szokásos segédanyagokat, illetve hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények is a találmány tárgyához tallóznak.
Λ találmány szerinti hatóanyagokból, a gaienikus készítmények előállításához szokásosan használt és ismert segédanyagokkal kombinálva, például vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítményeket lehet előállítani.
/. példa (5E)-(I6RS)-13,14 - Didehidro - 16 - metil 18,18,19,19 - tetradehidro - 6a - karba - prosztaglandin - I2
9,4 g 4 - karboxi - butil - trifcnil - foszfónium bromid 20 ml dimetil-szulfoxiddal cs 7,8 ml tclrahidrofuránnal készült oldatához 5 ’C hőmérsékleten és 45 perc leforgása alatt hozzáadunk 4,75 g kálium tere - butilátot és az elegyet 45 percig 5 ’C-on keverjük. A vörös színű ilén-oldathoz hozzáadunk 1,83 g (I R,5S,6R,7R) - 7 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - 6
- [(3S,4RS) - 2 - bróm - 4 - metil - 3 - (tetrahidropirán
- 2 - il - oxi) - okt - í - én - 6 - inilj - biciklo{3.3.0]oktán
- 3 - ont 3 ml tetrahidrofuránban oldva, majd az elegyet 4 órán ál 40’C-on keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, 35 %-os citromsavoldattal 4-5 pH értékre megsavanyítjuk és metiléndikloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátrium - klorid - oldattal kirázzuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Hexán - etil-acetát (3 : 2) eleggyel előbb 180 mg 5Z - konfigurációjú olefint, majd polárosabb komponensként 680 mg (5E) - (16RS) - 13,14 - didehidro
- 16 - metil - 18,18,19,19 - tetradehidro - 6a - karba
- prosztaglandin - l2 - 11,15 - bisz(tetrahidro - piranil
- c1cr)-t kapunk színtelen olajos anyag formájában.
IR (CHC13) : 3500 (széles), 2940, 2860, 2225, 1710, 1440/cm.
A védőcsoportok lehasítása céljából az előbbiek szerinti olefinezési reakcióval kapott 680 mg terméket 20 órán keresztül 25 C hőmérsékleten 25 ml ecetsav
- víz - tetrahidrofurán (65 : 35 : 10) eleggyel keverjük. Ezulán vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Etil-acetát - f-cetsav (99,9 :0,l) eleggyel végzett eluálással 345 mg cím szerinti vegyűletet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
ÍR :3600, 3400 (széles), 2930, 2225, 1710, 1603, 1020,/cm.
-4Ί
191 197
Λ cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:
a) (1 R,5S,6R,7R) - 3,3 - Etilén - dioxi - 7 - benzoil
- oxi - 6 - [(4RS) - 2 - bróm - 4 - metil - 3 - oxo - okt
- 1 - én - 6 - inil] - biciklo[3.3.0]oktán 5
1,81 g nátrium-hidrid 180 ml dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához 0 °C-on hozzácsepegtetünk ml dimetoxi-etánban oldva 10,5 g 3 - metil - 2 - oxo
- hepl - 5 - in - foszfonsav - dimetilcsztert, majd az elegyet egy órán át 0 ’C-on keverjük és ezt követően ιθ
7.4 g finomra porított N - bróm - szukcinimidet adunk hozzá. Az így kapott elegyet 30 percig 0 ’C-on keverjük, majd hozzáadunk 11,4 g (1 R,5S,6R,7R) - 3,3 etilén - dioxi - 7 - benzoil - oxi - 6 - formil - biciklo{3.3.0]oktánt 90 ml dimetoxi-etánban oldva és az ele- 15 gyet még 2 órán át 0 ’C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet telített ammónium-klorid^oldatra öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel semlegesre mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilika- 20 gélen, hexán-éter (3 : 2) eleggyel kromatografáljuk és így 8,2 g telítetlen ketont kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR : 2930,2880, 1712,1688, 1602, 1595, 1450, 1275,
945/cm. 25
b) (IR,5S,6R,7R) - 7 - Hidroxi - 6 - f(3S,4RS) - 2
- bróm - 3 - hidroxi - 4 - metil - okt - 1 - én - 6 - inil]
- biciklo[3,3.0]oktán - 3 - on
Az 1. Példa a) pontja szerint előállított ketonból 5,9 g-ot feloldunk 140 ml metanolban, majd az oldathoz 30 -40 ’C hőmérsékleten részletekben 2,5 g nátrium - bőr
- hidridet adagolunk és a reakcióelegyet 30 percig -40 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárol- 35 juk.
A nyers terméket (15-epimerek elegye) 200 ml metanolban oldjuk, 2,5 g kálium-karbonátot adunk hozzá és argongáz alatt 23’C-on 17 órán át keverjük. Ezt követően az clcgycl vákuumban betöményítjük, majd 40 éterrel híígitjuk és nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk. Ezután magnézium-szulfáj felelt szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A bepárlási maradékot 16 órán át szobahőmérsékleten 300 ml ecetsav-víz-tetrahidrofurán 45 (65 : 35 : 10) eleggyel keverjük, mí)jd vákuumban bepároljuk. Szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással, amit éter - metilén-diklorid eleggyel végzünk, előbb 1,6 g 15β - konfigurációjú alkoholt, majd polárosabb komponensként 2,1 g cím szerinti vegyületet 59 (PG - nómenklatúra szerint 15p-hidroxi) kapunk, színtelen olajos anyag formájába^.
IR: 3600, 3430 (széles), 2960, 2920, 2870, 1738,
1600, 1400/cm.
c) (1R,5S,6R,7R) - 7 - (Tetrahidropiran - 2 - il - oxi) 55
- 6 - [(3S, 4RS) - 2 - bróm - 4 - metil - 3 - (tetrahidropirán - 2 - i! - oxi) - okt - 1 - én - 6 - inil] - biciklo[3.3.0]oktán - 3 - on
Az 1. Példa b) pontja szerint előállított a - alkoholból 1,6 g-ot, továbbá 16 mg p - tolpolszulfonsavat és go
1.5 g dihidropiránt feloldunk 50 ml ínetilcn-dikloridban és az oldatot 35 percig 0 ’C-on keverjük. Ezt követően az oldatot éterrel hígitjujc, maid híg nátrium
- hidrogén - karbonát - oldattal kirázzuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és 65 vákuumban bepároljuk. Λ maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást hcxán-cter (7 :3) eleggyel végezzük és így 2,17 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
ÍR : 2940, 2870, 1735, 1450, 1120, 1018, 965/cm.
2. Példa (5E) - (16RS) - 13,14 - Didehidro - 16,20 - dimetil -18,18,19,19- tetradehidro - 6a - karba - prosztaglandin - I2
Az I. Példával analóg eljárással, 1,6 g. (1R,5S,6R,7R) - 7 - (tetrahidropiran - 2 - il - oxi) - 6
- [(3S,4RS) - 2 - bróm - 4 - metil - 3 - (tetrahidroplrán
- 2 - il - oxi) - non - 1 - én - 6 - inil] - biciklo[3.3.0] oktán - 3 - ónból kiindulva, 640 mg (5E) - (16RS) 13,14 - didehidro - 16,20 - dimetil - 18,18,19,19 tetradehidro - 6a - karba - prosztaglandin -12 - 11,15
- bis7.(tctrahidropiranil - éter) - t kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
ÍR : 3500 (széles), 2942, 2860, 2224, 1710/cm.
A vcdöcsoportokat az I. Példa szerint lehasítjuk, ami után 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR : 3600, 3350 (széles), 2932, 2224, 1710, 1602/cm.
A cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:
a) (1R,5S,6R,7R) - 3,3 - Etilén - dioxi - 7 - benzoil
- oxi - 6 - [(4RS) - 2 - bróm - 4 - metil - 3 - oxo - non
- 1 - én - 6 - inil] - biciklo[3.3.0]oktán
Az I. Példa a) pontjával analóg módon, 6 g 3 - metil
- 2 - oxo - okt - 5 - inil - foszfonsav - dimetilészterből, 3,7 g N - bróm - szukcinimidből és 5,6 g (1R,5S,6R,7R) - 3,3 - etiléndioxi - 7 - benzoil - oxi 6 - formil - biciklo[3.3.0]oktánból kiindulva 4,0 g telítetlen ketont állítunk elő, színtelen olajos anyag formájában.
IR : 2935,2883, 1713, 1687. 1602, 1596, 1275,947/ cm.
b) (I R,5S,6R,7R) - 7 - Hidroxi - 6 - [(3S.4RS) - 2
- bróm - 3 - hidroxi - 4 - metil - non - 1 - én - 6 - inil]
- biciklo[3.3.0]oktán - 3 - on
Az I. Példa b) pontjában leírtakkal analóg módon, a 2. Példa a) pontja szerint előállított 3 g ketonból kiindulva előbb 1,3 g nátrium - bőr - hidriddel redukciót, majd 1,2 g kálium-karbonáttal elszappanosítási végzünk, ami után ketálhasítás következik, amit 150 ml ecetsav - víz - tetrahidrofurán eleggyel valósítunk meg. Ilymódon 1,2 g cím szerinti vegyületet (15a-hidroxi) kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
ÍR: 3610, 3400 (széles), 2960, 2870, 1739, 1600/cm.
c) (1 R,5S,6R,7R) - 7 - (Tetrahidropiran - 2 - il - oxi)
- 6 - [(3S.4RS) - 2 - bróm - 4 - metil - 3 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - non - 1 - én - 6 - inil] - biciklo[3.3.0]oktán - 3 - on
A 2. Példa b) pontja szerint előállított 0,78 g dióiból és 0,7 g dihidropiránból kiindulva az 1. Példa c) pontjában leírt eljárással analóg módon, 1,1 gcím szerinti vegyületet állítunk elő, színtelen olajos anyag formájában.
IR : 2940, 2872, 1736, 1450, 1120, 965/cm.
191 197
3. Példa (5E) - (I6RS) - 20 - Etil - 13,14 - didehidro - 16 metil - 18,18,19,19- tetradehidro - 6a - karba - prosztaglandin - I2
Az I. Példában leírtakkal analóg módon, 2 g (1 R,5S,6R,7R) - 7 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - 6
- ((3S.4RS) - 2 - bróm - 4 - metil - 3 - (tetraliidropirán
- 2 - il - oxi) - dec - I - én - 6 - inil] - biciklo(3.3.0]oktán
- 3 - ónból kiindulva, 900 mg (5E) - (16RS) - 20 - etil
- 13,14 - didehidro - 16 - metil - 18,18,19,19 - tetradehidro - 6a - karba - prosztaglandin - I2 - 11,15 bisz(tetrahidropiranil - éter)-t kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR : 3500 (széles), 2948, 2862, 2220, !708/cm.
A védőcsoportokat az 1. Példa szerint lehasítjuk és így 420 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR '.3600, 3360 (széles), 2930, 2858, 2220, 1708, 1601 /cm.
A cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:
a) (1R,5S,6R,7R) - 3,3 - Etilén - dioxi - 7 - benzoil
- oxi - 6 - [(4RS) - 2 - bróm - 4 - metil - 3 - oxo - dec
- I - én - 6 - inil] - biciklo[3.3.0]oktán
Az I. Példa a) pontjával leírtakkal analóg módon,
6,25 g 3 - metil - 2 - oxo - non - 5 - inil - foszfonsav
- dimetilészterből; 3,7 g N - bróm - szukcinimidből és
5,6 g (I R,5S,6R,7R) - 3,3 - etilén - dioxi - 7 - benzoil
- oxi - 6 - formil - biciklo[3.3.0]oktánból kiindulva, 4,5 g telítetlen ketont kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR : 2940, 2880, 1712, 1688, 1601, 1592, 1275, 948/ cm.
b) (1R,5S,6R,7R) - 7 - Hidroxi - 6 - [(3S,4RS) - 2
- bróm - 3 - hidroxi - 4 - metil - dec - 1 - én - 6 - inil]
- biciklo[3.3.0]oktán - 3 - on
Az I. Példa b) pontjával analóg módon járunk cl és a 3. Példa a) pontja szerint előállított ketonból 4 g-ot nátrium - bór - hidriddcl redukálunk, majd kálium-karbonáttal elszappanosítási, ezt követően pedig ecetsav - víz - tetrahidrofurán (65 : 35 : 10) eleggyel ketálhásítást végzünk. így 1,5 g cím szerinti vegyületet (15a-hidroxi) kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR : 3610, 3400 (széles), 2955, 2868, 1738, 1601/cm.
c) (1 R,5S,6R,7R) - 7 - (Tetrahidropirán - 2 - il - oxi)
- 6 - [(3S,4RS) - 2 - bróm'- 4 - metil - 3 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - dec - I - én - 6 - inil] - biciklo]3.3.0]oktán - 3 - on
Az 1. Példa c) pontjával analóg módon, a 3. Példa b) pontja szerint előállított 1,2 g dióiból kiindulva, 1,81 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR : 2942, 2868, 1738, 1450, 1125, 960/cm.
d) 3 - Metil - 2 - oxo - non - 5 - inil - foszlonsav dimctilészter
15,8 g nátriumot feloldunk 340 ml etilalkoholban, majd az oldathoz 20 °C hőmérsékleten 120 g metil malonsav - dietilésztert csepegtetünk hozzá. Ehhez 30 perc múlva hozzácsepcgictünk 135 g 1 - bróm - 2 hexint (a vegyületet hex - 2 - in - 1 - ólból foszfor-tribromidda! állítjuk elő piridinben) és az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően az elegyet szűrjük, a maradékot metilén-dikloriddal mossuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 500 ml mctilcn-dikloridban oldjuk, alkalmanként 50 50 ml vízzel kétszer kirázzuk. majd magnézium-szulfát lelett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, jq A maradékot 14 íorr vákuumban, 148-152 ’C hőmérsékleten desztilláljuk. Az így kapott desztillátum az alkilezett metil - malonsav - észter, melyet 1200 ml dimetil - szulfoxidban és 12 ml vízben 52 g lítiumkloridda! 4,5 órán ál visszafolyatás közben forralunk.
, 5 Ezt követően az elegyet 5 liter jeges vízre öntjük, majd éterrel extraháljuk, a kivonatot vízzel kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 94-96 ’C hőmérsékleten, 14 torr nyomás alatt desztilláljuk és így színtelen folya20 dék formájában 95 g 2 - metil - okt - 4 - insav ctilcsztert kapunk.
176 g mclánfoszlönsav-dimctilésztcr 2 liter tetrahidrofuránnal készített oldatához -70 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 640 ml 1,5 mólos, hexános butil-lítium-oldatot. Ehhez 15 perc múlva lassan hozzáadagolunk 300 ml tetrahidrofuránban oldott 90 g 2 - metil - okt - 4 - insav - ctilésztert. Az elegyet 4 órán át -70 ’C-on keverjük, majd ecetsavval semlegesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 200 ml
3Q vizel adunk és három ízben, alkalmanként 500 ml metilén - dikloriddal extraháljuk, majd a kivonatot 100 ml vízzel kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 0,35 forr nyomáson és 126-128 ’C hőmérsékleten desztil35 Íjuk. Ily módon 80 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen folyadék formájában.
4. Példa (5E) - 13,14 - Didehidro - 16,16 - chmetil 18,18,19,19 - tetradehidro - 6a - karba - prosztaglandin - I2
Az 1. Példával analóg módon, 1,5 g (! R,5S,6R,7R) lg - 7 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - 6 - [(3S) - 2 - bróm
- 4,4 - dimetil - 3 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - okt
- I - cn - 6 - inil] - biciklo]3.3.0]oktán - 3 - ónból kiindulva, 610 mg (5E) - 13,14 - didehidro - 16,16 dimetil - 18,18, - 19,19 - tetradehidro - 6a - karba prosztaglandin - I2 - 11,15 - bisz(tetrahidropirán - 2
- il - éter)-t kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR : 3500 (széles), 2944, 2862, 2222, 1708/cm.
A védőcsoportokat az I. Példában leírt módon 55 lehasítjuk, ami után 290 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR : 3600, 3400 (széles), 2930,2862, 1708, 1600/cm.
A cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:
30 a) (1 R.5S.6R.7R) - 3.3 - Etilén - dioxi - 7 - benzoil
- oxi - 6 - (2 - bróm - 4.4 - dimetil - 3 - oxo - okt - 1
- cn - 6 - inil) - biciklo|3.3.0|oktán
Az I. Példa a) pontjával analóg módon járunk el és
6,25 g 3,3 - dimetil - 2 - oxo - hept - 5 - in - foszfonsav
- dimetilészterből, 3,7 g N - bróm - szukcinimidből és
-611
5,6 g (1R,5S,6R,7R) - 3,3 - etilén - dioxi - 7 -benzoil
- oxi - 6 - formil - biciklo[3.3.0]oktánból kiindulva 4,7 g telítetlen ketont állítunk elő, színtelen olajos anyag formájában.
IR : 2940,2878, 1710, 1688, 1602, 1594, 1448, 1270, 944/cm.
b) (1 R,5S,6R,7R) - 7 - Hidroxi - 6 - [(3S) - 2 - bróm
- 4,4 - dimetil - 3 - hidroxi - okt - I - én - 6 - inil] biciklo[3.3.0]oktán - 3 - on
Az I. Példa b) pontja szerinti eljárással analóg módon a 4. Példa a) pontja szerint előállított ketonból 4 g-ot nátrium - bór - hidriddel redukálunk, majd a kapott vegyületet kálium-karbonáttal elszappanosítjuk és ezt követően ketálhasításnak vetjijk alá. Ily módon 1,40 g cím szerinti vegyületet (15a-hidroxi) kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR : 3600, 3410 (széles), 2958, 2865,1738, 1600/cm.
c) (1 R,5S,6R,7R) - 7 - (Tetrahidropirán - 2 - il - oxi)
- 6 - j(3S) - 2 - bróm - 4,4 - dimetil - 3 - (tetrahidropiran
- 2 - il - oxi) - okt - I - cn - 6 - inilj - biciklo[3.3.OJoktán
- 3 - on
Az I. Példa c) pontjával analóg módon, a 4. Példa b) pontja szerint előállított 1,2 g dióiból kiindulva, dihidropiránnal végzett reakcióval 1,6 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, olajos anyag formájában.
IR :2942, 2870, 1738, 1450, 1132, 960/cm.
5. Példa (5E) - 13,14 - Didehidro -18,18,19,19 - tetradehidro
- 16,16,20 - trimetil - 6a - karba - prosztaglandin -I2 Az I, Példában leírtakkal analóg módon, I g (IR,5S,6R,7R) - 7 - (tetrahidropirán - 2 - jí - oxi) - 6
- [(3S) - 2 - bróm - 4,4 - dimetil - 3 - (tetrahidropirán
- 2 - il - oxi) - non - 1 - én - 6 - inil] - biciklo[3.3.0] oktán - 3 - ónból kiindulva, 400 mg (5E) - 13,14 didehidro - 18,18,19,19 - tetradehidro - 16,16,20 trimetil - 6a - karba - prosztaglandin -12 - 11,15- hisz
- (tetrahidropiranil - éter)-t állítunk elő, színtelen olajos anyag formájában.
IR : 3510 (széles), 2940, 2858, 2220, 1708/cm.
A védőcsoportokat az 1. Példa szerint lehasitjuk és igy 410 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR : 3600, 3340 (széles), 2940, 2832, 2220, 1708, 1600/cm.
A cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:
a) (1R,5S,6R,7R) - 3,3 - Etilén - dioxi - 7 - benzoil
- oxi - 6 - (2 - bróm - 4,4 - dimetil - 3 - oxo - non - 1
- én - 6 - inil) - bicik!o[3.3.OJoktán
Az 1. Példa a) pontjával analóg módon 12,6 g 3,3
- dimetil - 2 - oxo - okt - 5 - inil - foszfonsav dimetilészterből, 7,4 g N - bróm - szukcinimidböl és
11,2 g (1R,5S,6R,7R) - 3,3 - etilén - dioxi - 7 - benzoil
- oxi - 6 - formil - biciklo(3.3.0]oktánbpl kiindulva, 8,7 g telítetlen ketont állítunk elő, színtelen olajos anyag formájában.
ÍR :2946,2880, 1712, 1687, 1601, 1594, 1272,948/ cm.
b) (I R,5S,6R,7R) - 7 - Hidroxi - 6 - [(3S) - 2 - bróm
- 4,4 - dimetil - 3 - hidroxi - non - I - én - 6 - inil] biciklo[3.3.0Joktán - 3 - on
Az. I. Példa h) pontjával analóg módon, az 5. Példa
a) pontja szerinl előállított 5 g ketonból kiindulva, nátrium - bór - hidriddel végzett redukció, káliumkarbonáttal végzett elszappanosítás és ezt követő ketálhasítás után 1,80 g cím szerinti vegyületet (15 - a hidroxi) kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
ÍR : 3600, 3404 (széles), 2958, 2864, 1738, 1601/cm.
c) (1 R,5S,6R,7R) - 7 - (Tetrahidropirán - 2 - il - oxi)
- 6 - [(3S) - 2 - bróm - 4,4 - dimetil - 3 - (tetrahidropirán
- 2 - il - oxi) - non -1 - én - 6 - inil] - biciklo[3.3.0]oktán
- 3 - on
Az 1. Példa c) pontjával analóg módon járunk el és az 5. Példa h) pontja szerint előállított 1,5 g dióiból kiindulva 2,20 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag alakjában.
IR : 2942, 2878, 1738, 1125, 968/cm.
6. Példa (5E)- 13,14- Didehidro-18,18,19,19- tetradehidro
- 6a - karba - prosztaglandin - I2
Az 1. Példával analóg módon, 400 mg (1R,5S,6R,7R) - 7 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - 6
- [(3S) - 2 - bróm - 3 - (tetrahidropirán - 2 - Íl - oxi)
- okt - I - én - 6 - inil] - bicik!o[3.3.0]oktán - 3 - ónból kiindulva, 130 mg (5E) - 13,14 - didehidro 18,18,19,19 - tetradehidro - 6a - karba - prosztaglandin -12 -11,15 - bisz(tetrahidropiranil - éter)-t állítunk elő, színtelen olajos anyag formájában.
ÍR : 3500 (széles), 2948, 2862, 2226, 1708/cm.
A védőcsoportokat az 1. Példában leírt módon lehasítjuk, ami után 62 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR :3610, 3350 (széles), 2930, 2862, 2226, 1709, 1600/cm.
A cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:
a) (IR,5S,6R,7R) - 3,3 - Etilén - dioxi - 7 - benzoil
- oxi - 6 - (2 - bróm - 3 - oxo - okt - 1 - én - 6 - inil)
- biciklo[3.3.0]oktán
Az I. Példa a) pontjában leírtakkal analóg módon,
5,8 g 2 - oxo - hept - 5 - inil - Toszfönsav - dimetilészterből, 3,7 g N - bróm - szukcinimidböl és 5,6 g (IR,5S,6R,7R) - 3,3 - etilén - dioxi - 7 - benzoil - oxi
- 6 - formil - biciklo[3.3.0]oktánból kiindulva 4,7 g telítetlen ketont állítunk elő, színtelen olajos anyag formájában.
IR : 2932,2880, 1712, 1688, 1600, 1592, 1272,948/ em.
b) (I R,5S,6R,7R) - 7 - Hidroxi - 6 - [(3S) - 2 - bróm
- 3 - hidroxi - okt -1 - én - 6 - inil] - biciklo[3.3.OJoktán
- 3 - on
Az I. Példa h) pontjával analóg módon, a 6. Példa
a) pontja szerint előállított 4 g ketonból kiindulva, nátrium - bór - hidriddel végzett redukció, káliumkarbonáttal végzett elszappanosítás és ezt követő ket7
-713
191 197 álhasítás után 1,35 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR : 3600, 3410 (széles), 2962, 28,66, 1740, 1601/cm.
c) (1 R,5S,6R,7R) - 7 - (Tetrahidropirán - 2 - il - oxi)
- 6 - [(3S) - 2 - bróm - 3 - (tetraludropirán - 2 - il - oxi)
- okt - 1 - én - 6 - inil] - biciklo[3.3.0]oktán - 3 - on. Az 1. Példa c) pontja szerint járunk el és a 6. Példa
b) pontja szerint előállított 1,20 g dióit dihidropiránna! reagáltatjuk. Ily módon 1,61 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR : 2945, 2882, 1739, 1125, 968/cm.
7. Példa (5E) - (16RS) - Í3,l4 - Didehidro - 16 - metil 18,18,19,19 - tclra -dehidro - 6a - karba - prosztaglandin - I2 írisz (hidroxi - írjetii) - amino - metánnal képezett sója
358 mg(5E) - (I6RS) - 13,14 - didehidro - 16 - metil - 18,18,19,19 - tetradehidro - 6a - karba - prosztaglandin - I2 60 ml acetonitrillel készített oldatához 65 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 121 mg (rísz - (hidroxi metil) - amino - metánt 0,4 inl vízben oldva. Az elegyet keverés közben hagyjuk lehűlni, majd 16 órával később az oldószert dekantáljuk és a maradékot 25 ’C hőmérsékleten és 0,1 torr nyomás alatt szárítjuk. Ily módon 310 mg cím szerinti vegyületet kapunk, viaszszerű massza formájában.
IR :3500 (széles), 2925, 2225, 1700 (széles)/ cm(kBr)

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (1) általános kcpletű karbaciklin-származékok és fiziológiai szempontból elviselhető bázisokkal képezett sóik előállítására - ebben a képletben Rt, Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
    Rs 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R,, Rj és R5 a fentiekben megadott jelentésű és THP tetrahidropiranil - csoportot képvisel, egy, adott esetben egy megfelelő foszfóniumsóból in situ előállított (III) általános képletű Wittingreagenssel, ebben a képletben Ph jelentése fenilcsoport, reagáltatunk és ezt követően a terméket (Z) és (E) izomerekre választjuk szét, a védőcsoportokai lehasítjuk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületból a karboxilcsoportnak valamilyen fiziológiai szempontból elfogadható bázissal végzett reagáltatása útján sót képzünk.
  2. 2. Az I. igénypont szerinti eljárás (5E) - (16RS) 13,14 - didehidro - 16 - metil - 18,18,19,19 - tetradehidro - 6a - karba - prosztaglandin - I2 előállítására, azzal jellemezve, hogy (1 R,5S,6R,7R) - 7 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - 6 - [(3S,4RS) - 2 - bróm - 4 - metil - 3 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - okt - 1 - cn - 6 inil] - biciklo - ]3.3.0]oktán - 3 - ont egy megfelelő foszfóniumsóból és előnyösen kálium - tere - butilátból készített Wilting-reagenssel reagállatunk, majd a kapott Z- és E-konfigurációjú olefineket szétválasztjuk és a védőcsoportokat lehasítjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E) - (16RS) 13,14 - didehidro - 16,20 - dimctil - 18,18,19,19 tetradehidro - 6a - karba - prosztaglandin -12 előállítására azzal jellemezve, hogy (1R,5S,6R,7R) - 7 (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - 6 - [(3S,4RS) - 2 - bróm
    - 4 - metil - 3 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - non 1 - én - 6 - inil] - biciklo[3.3.0]oktán - 3 - ont egy megfelelő foszfóniumsóból és előnyösen kálium - tere
    - butilátból készített Wittig-reagenssel reagáltatunk, majd a kapott Z- és E -konfigurációjú olefineket szétválasztjuk és a védöcsoportokat lehasitjuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E) - (16RS) - 20
    - etil - 13,14 - didehidro - 16 - metil - 18,18,19,19 tetradehidro - 6a - karba - prosztaglandin -12 előállítására azzal jellemezve, hogy (IR,5S,6R,7R) - 7 (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - 6 - ](3S,4RS) - 2 - bróm
    - 4 - metil - 3 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - dec 1 - én - 6 - inil] - biciklo[3.3.0]oktán - 3 - ont egy megfelelő foszróniumsóból és előnyösen kálium-tercbutilátból készített Wittig-rcagenssei reagáltatunk, majd a kapott Z- és E-konfigurációjú olefineket szétválasztjuk és a védőcsoportokat lehasítjuk.
  5. 5. Az I. igénypont szerinti eljárás (5E) - 13,14 didehidro - 16,16 - dimctil - 18,18,19,19 - tetradehidro
    - 6a - karba - prosztaglandin - I2 előállítására azzal jellemezve, hogy (1R,5S,6R,7R) - 7 - (tetrahidropirán
    - 2 - il - oxi) - 6 - [(3S) - 2 - bróm - 4,4 - dimetil - 3
    - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - okt - l - én - 6 - inil]
    - biciklo|3.3.0]ok(án - 3 - ont egy megfelelő foszfóniumsóból és előnyösen kálium-terc-butilátból készített Wittig-reagenssel reagáltatunk, majd a kapott Z- és E-konfigurációjú olefineket szétválasztjuk és a védőcsoportokat lehasitjuk.
  6. 6. Az I. igénypont szerinti eljárás (5E) - 13,14 didehidro - 18,18,19,19 - tetradehidro - 16,16,20 trimclil - fia - karba - prosztaglandin -12 előállítására azzal jellemezve, hogy (I R,5S,6R,7R) - 7 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - 6 - ](3S) - 2 - bróm - 4,4 - dimetil
    - 3 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - non - 1 - én - 6
    - inil] - biciklo[3.3.0]oktán - 3 - ont egy megfelelő foszfóniumsóból és előnyösen kálium-tcrc-butilátből készített Wittig-reagenssel reagáltatunk, majd a kapott Z- és E-konfigurációjú olefineket szétválasztjuk és a védőcsoportokat lehasítjuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E) - 13,14 didehidro - 18,18,19,19 - tetradehidro - 6a - karba prosztaglandin -12 előállítására azzal jellemezve, hogy (1 R,5S,6R,7R) - 7 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - 6
    - ](3S) - 2 - bróm - 3 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi)
    - okt - 1 - én - 6 - inil] - biciklo[3.3.0]oktán - 3 - ont egy megfelelő foszfóniumsóból és előnyösen káliumterc-butilátból készített Wittig-reagenssel reagáltatunk, majd a kapott Z- és E-konfigurációjú olefineket szétválasztjuk és a védőcsoportokat tehasítjuk.
  8. 8. Az 1. cs a 2. igénypont szerinti eljárás az (5E) (16RS) - 13,14 - didehidro - 16 - metil - 18,18,19,19 tetradehidro - 6a - karba - prosztaglandin - 12 trisz(hidroxi-metil) - amino - metánnal képezett sójának előállítására azzal jellemezve, hogy az (5E) - (16RS) 13,14 - didehidro - 16 - metil - 18,18,19,19 - tetradehidro - 6a - karba - prosztaglandin - I2-t legalább sztöchiometrikus mennyiségű trisz(hidroxi-nictil) amino - metánnal reagáltatjuk.
    -815
    91 197
  9. 9. Eljárás a természetes proszláglandinokhoz képest nagyobb spcciíilássál és hosszabban tartó hatással rendelkező, főleg magas vérnyomást csökkentő és hörgőtágító hatású, továbbá a trombociták aggregációját gátló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (1) általános kcpletű vcgyülete,t vagy ilyen vegyületnek valamilyen fiziológiai szempontból elviselhető bázissal képezett sóját ebben á képletben
    R,, Rjelentcse hidrogénalom, vagy I 5 szénatomos alkilcsoport és
    R3 15 szénalomos alkilcsoportot jelent a gyógyszereknél szokásosan használt segédanyagokkal, hordozóanyagokkal valamilyen orális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé, így elsősorban tablettákká, drazsékká, kapszulázott készítményekké, továbbá steril vizes vagy olajos injekciós oldatokká formulázzuk.
HU83412A 1982-02-08 1983-02-07 Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof HU191197B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823204443 DE3204443A1 (de) 1982-02-08 1982-02-08 Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU191197B true HU191197B (en) 1987-01-28

Family

ID=6155190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU83412A HU191197B (en) 1982-02-08 1983-02-07 Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0086404B1 (hu)
JP (1) JPH0611728B2 (hu)
AT (1) ATE24487T1 (hu)
AU (1) AU567867B2 (hu)
CA (1) CA1215362A (hu)
CS (1) CS235307B2 (hu)
DD (1) DD207901A5 (hu)
DE (2) DE3204443A1 (hu)
DK (1) DK156563C (hu)
ES (1) ES519627A0 (hu)
FI (1) FI78064C (hu)
GR (1) GR77967B (hu)
HU (1) HU191197B (hu)
IE (1) IE54554B1 (hu)
IL (1) IL67839A0 (hu)
NO (1) NO155729C (hu)
NZ (1) NZ203115A (hu)
SU (1) SU1145926A3 (hu)
ZA (1) ZA83851B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3225287A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3408699A1 (de) * 1984-03-08 1985-09-12 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4927963A (en) * 1989-04-28 1990-05-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel processes for the synthesis of certain bicyclo(4.2.0)octane derivatives with valuable therapeutic properties
DE4135193C1 (hu) * 1991-10-22 1993-03-11 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
CA1201712A (en) * 1980-02-28 1986-03-11 Paul A. Aristoff Carbacyclin analogs
DE3104044A1 (de) * 1981-02-02 1982-08-26 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue prostacyclin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI830414A0 (fi) 1983-02-07
DK52383D0 (da) 1983-02-08
NO155729C (no) 1987-05-20
FI78064C (fi) 1989-06-12
IL67839A0 (en) 1983-06-15
DE3368609D1 (en) 1987-02-05
NZ203115A (en) 1986-03-14
SU1145926A3 (ru) 1985-03-15
CS235307B2 (en) 1985-05-15
FI78064B (fi) 1989-02-28
ATE24487T1 (de) 1987-01-15
GR77967B (hu) 1984-09-25
NO830399L (no) 1983-08-09
EP0086404B1 (de) 1986-12-30
IE830246L (en) 1983-08-08
DK52383A (da) 1983-08-09
DK156563B (da) 1989-09-11
DE3204443A1 (de) 1983-08-18
JPH0611728B2 (ja) 1994-02-16
DK156563C (da) 1990-01-29
NO155729B (no) 1987-02-09
AU1118083A (en) 1983-08-18
JPS58146531A (ja) 1983-09-01
AU567867B2 (en) 1987-12-10
DD207901A5 (de) 1984-03-21
IE54554B1 (en) 1989-11-22
CA1215362A (en) 1986-12-16
FI830414L (fi) 1983-08-09
ES8400384A1 (es) 1983-11-16
ZA83851B (en) 1983-10-26
ES519627A0 (es) 1983-11-16
EP0086404A1 (de) 1983-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0055208B1 (de) Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JPS6312051B2 (hu)
US5013758A (en) Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents
FI77645B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1a,1b-dihomo-3-oxakarbacyklinderivat.
US4497830A (en) Carbacyclins, their preparation and pharmacological use
HU187466B (en) Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NO156524B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater.
HU191150B (en) Process for producing new prostacycline derivatives
HU191197B (en) Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
JPH0446256B2 (hu)
EP0113311B1 (de) 5-Fluorcarbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
HU207715B (en) Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
JPH036145B2 (hu)
HU206317B (en) Process for producing carbacyclines and pharmaceutical compositions containing them
JPH0437817B2 (hu)
HU190901B (en) Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds
IE58007B1 (en) Novel carbacyclins,processes for their production and their use as medicinal agents

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee