JPS58146531A - 新規カルバサイクリン誘導体、その製法及びプラスタグランジン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、（５ｇ）−１３，１４，１８，１８，１９，
１９−ヘキサデヒ）’ｏ　−６ａ−カル／々−プロスタ
グランジンーエ２−誘導体、その生理学的に認容性の塩
、その製法及びこれを含有する医薬組成物に関する。

西ドイツ特許出願公開第２８４５７７０号明細書中には
、一般式： 〔式中Ｒ１け水素、アルキル、シクロアルキル、アＩＩ
−ル又はヘテロ珊式基を表わし、Ａけ−（Ｈ−ＣＨ、−
、トランス−ＣＨ＝　ＯＨ−２ 又は−Ｃ１Ｃ−基を表わし、ＷＩ／ｉ遊離の又は官能的
に変じられたヒドロキシメチレン基又は遊１１ ここでＯＨ丼けα−位にあり、 ＤとＥは一緒になって直接結合であるか又はＤは弗素原
子で置換されていてもよい炭素原子数１〜１０の直鎖又
は分枝鎖の飽和又は不胞和のアルキレン基を表わし、 岩は酸素県子又は−ａ＝Ｃ−結合又ｉｌｔ直接結合を表
わし、 Ｒ２ｄアルキル基、シクロアルキル基又は置換又は非ｆ
ｆＩｔＯ換のアＩｌ−ル又はヘテロ還式基を表わし・ Ｒ３Ｉ／′ｉ遊離又は官能的に変じられたヒＰロキシ基
を表わす〕のカルバサイクリン誘導体及びＲ１が水素原
子を表わす場合には生理学的に認容性この化合物は、プ
ロスタサイクリンにとって典型的な特性例えば末梢動脈
疾患及び動脈管抵抗の低下−血小板凝固の阻止及び血小
板血栓症の緩解、心筋性細胞保護作用及び、これに伴な
う、収縮期送血量及び冠状血流を低めることなしに、系
統的血圧低下作用を有し、卒中発作の処置、冠状心臓疾
患、冠状血栓症、心臓稈状出血、末梢動脈疾患、動脈硬
化症及び血栓症の予防及び治療、ショックの治療、気管
支収縮の抑制、胃酸分易の抑制、胃及び腸粘膜の細Ｊｔ
ＩＩＪ保騰、抗アレルギー特性、肺血管抵抗及び肺血圧
の低下、腎臓血流の促進、ヘノリン代用又は血液濾過の
透析時のアジュバントとしての使用、血漿貯蔵物特に血
小板貯蔵物の保存、陣痛の抑制、＠娠中毒の処置、脳血
流の促進等の作用を有する。更にこの新規プロスタグラ
ンジン類縁体は抗異常増殖特性を有する。

西ドイツ特許出願公開第２８４５７７０号明細書に記載
の化合物のうちで（５Ｆｉ）−１，３゜１４．１８．１
８，１９．１９−ヘキサデヒＰロー６ａ−カルノぐ一プ
ロスタグランリンーＩ、−化合物は、血圧降下剤及び血
小板凝固阻止剤としてその適用量を更に減少することが
できる程度の優れた特性を示し、これによって、不所望
の副作用もなお著るしく抑制される。この（５ｇ）−１
３，１４，１８，１ｇ、１９．１９−へキサデヒＰロー
６ａ−カルノ々−ゾロスタグランジンーＩ２−化合物は
、西ドイツ特許出願公開第２８４５７７０号明細書には
記載されていない。Ａとして−ＱｍＱ−基を有する化合
物は、式中のＡが一０Ｈ２−、ＯＨ，−又はトランス−
Ｃ！Ｈ＝　ＯＨ−基を表わす他の化合物に比べて明白で
はない。

この化合物の命名は、゛モル）　ｙ　（Ｍｏｒｔｏｎ　
）及びブロカウ（Ｂｒｏｋａｗ　）の′提案（Ｊ、　Ｏ
ｒｇ、Ｏｈｅｍ。

す、２２８０頁（１９７９年）参照）に基づく。従って
（５ｇ）−６ａ−カルノ々−ゾロスタグラン・ジン−■
、は次の構造式を有する：ＯＨＯＨ 従って本発明は、一般式■： 〔式中Ｒ□、　Ｒ２ｅ　Ｒ３ｅ　Ｒ４は水素原子又は炭
素原子数１〜５のアルキル基を表わし、Ｒ５は炭素原子
数１〜５のアルキル基を表ゎｆ　）　０）　（５ｇ　）
−１３，１４，１８，１８，１９，１９−へキサデヒド
ロ−６ａ−カルノ々−プロスタグランジン−■２−誘導
体並びに生理学的に認容性塩基とのその塩に関する。

アルキル基Ｒ１ｅ　Ｒ２＋　Ｒ３ｅ　Ｒ４ｔ　Ｒ５とし
ては、炭素原子数１〜５の直鎖及び分枝鎖のアルキル基
例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、インゾロビ
ル、イソブチル、ペンチルがこれに該当する。有利な基
はメチル、エチル、プロピル及びイソプロピル殊にメチ
ル及びエチルである。

造塩のために、当業者にとって、生理学的に認容性の塩
を形成するために公知であるような無機及び有機の塩基
が好適である。例えば、水酸化アルカリ例えば水酸化ナ
トリウム及び水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化
物例えば水酸化カルシウム、アンモニア、アミン、例工
ばエタノールアミン、ジェタノールアミン、トリエタノ
ール１ミン、Ｎ−メチルグルカミン、七ルホリン、トリ
ス−（ヒドロキシメチル）−更に、本発明は、一般式Ｉ
力本発明のプロスタサイクリン誘導体の製法に関し、こ
れは、一般式璽： 〇 ０ＴＨＰ　　　　　０ＴＨＰ 〔式中Ｒ１ｔ　Ｒ，Ｉ　Ｒ，Ｊ　Ｒ４１Ｒ，は前記のも
のを表わし、ＴＨＰ　はテトラヒドロピラニル基を表わ
す〕の化合物と弐厘： 〔式中ｐｂはフェニル基を表わす〕のウイティッヒー試
薬とを反応させ、引続き異性体を分離し、保鏝基を離脱
させ、場合によってはカルゼキシル基を生理学的に認容
性の塩基で塩に変えることよりなる。

一般式層の化合物と大蓋のウイテイツヒー試薬（これは
相応するホスホニウム塙から、メタンスルフィニルメチ
ルナトリウム又はメタンスルフィニルメチルカリウム又
はカリウム−ｔ−ブチレートを用いてジメチルスルホキ
シｒ又はジメチルスルホキシＰ−テトラヒＰロアラン混
合物中−１製造した）との反応を０〜Ｚｏｏ℃特に２０
〜６０℃の温度ｆ１中性溶剤又は溶剤混合物特にジメチ
ルスルホキシＩ’、−／ｄチルホルムアミｒ又はテトラ
ヒドロフラン中１実施する。この際に得られる２−及び
Ｅ−配位のオレフィンの分離は、常法で、例えばカラム
−又は層クロマトグラフィにより行なう。前記のウイテ
イッヒーのオレフィン化の際に、臭化水素の離脱丁に１
３．１４−アセチレン結合の形成が同時に行なれれる。

保饅基離脱は、有機酸例えば酢酸、プロピオン陵等の水
溶液中又は無機酸例えば塩酸の水溶液中で実施される。

溶解性の改良のために１水と混ざりつる不活性有機溶剤
を添加するのが有利ｆある。好適な有機溶剤は、例えば
アルコール例えばメタノール及びエタノール、エーテル
例えば・クメトキシエタン、ジオキサン及びテトラヒド
ロフランである。テトラヒドロフランを使用するのが有
利！ある。この離脱は、２０〜３０℃の温度で実施する
のが有利である。

一般式１のカルーン酸は、適当な量の相応する無機塩基
を用いて中和しながら塩に変じること−ができる。例え
ば相応する酸を、水（これは当量の塩基を含有する）中
に溶かす際に、水の蒸発又は水と混♂りつる溶剤例えば
アルコール又はアセトンの添加の後に、固体の無機塩が
得られる。アミン塩の製造のために、このＰＯ−酸を、
適当な溶剤例えばエタノール、アセトン、ジエチルエー
テル又はペンゾール中に溶かし、少なくとも当量のアミ
ンをこの溶液に添加する。この際、塩は通例固体形１得
られるか又は溶剤の蒸発の後に常法で単離する。

出発物質として使用される一般式層の化合物は、例えば
、公知方法１、式■のアルデヒド（西ｒイツ特許出願公
開第２８４ζｎｑＢ号明細書参照）： アルデヒＰと一般式Ｖ： 〔式中ＲＩ　’　Ｒ１＃　Ｒ３Ｉ　Ｒａ及びＲ６前記の
ものを表わす〕のホスホネートとを、脱プロトン化剤例
えば水素ナトリウム又はｔ−酪酸カリウム及び臭素化剤
例えばＮ−ブロムスクシンイミドの存在ｆ反応させて、
一般式■： のケトンにすることにより製造することができる。

ホウ水素化ナトリウムを用いるケトンの還元及び場合に
よってはエピマー分離、例えばメタノール中の炭酸カリ
ウムを用いるエステル基Ｑ）鹸化及び酢酸水を用いるケ
タール分解並びに場合によってはエピマー分離の後に、
一般式■：のケトンが得られる。

接触量のｐ−）ルオールスルホン酸の存在におけるジヒ
ドロビランを用いるヒドロキシル基のエーテル化により
、一般式層の化合物が得られる。

一般式Ｖのホスホネートの製造は、公知方法により、一
般式−のアルキルハロゲニド（相応するアルコールから
ハロゲン化により製造できる）： 〔式中Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ，ｆｉ前記のもも
のを表わす〕のホスホネートから得られるジアニオンと
の反応により行なう。

一般式Ｖのホスホネートのもう１つの入手法は、メチル
ホスホン酸・ジメチルエステルのアニオンと一般式Ｘ： １式中”１　’　Ｒ２、Ｒ３ｖ　Ｒ４及びＲ６け旬記の
ものを表わし、Ｒ６Ｆｉ炭素原子数１〜５のアルキル基
を表わす〕のエステル（これは相応するマロン酸エステ
ルから、一般式−の／）ロゲニｒを用いるアルキル化及
び引続く脱カルＩアルコキシル化Ｃ二より得られる）と
の反応より成る。

一般式Ｘのエステルは、一般式Ｍ： 〔式中Ｒ１及−びＲ２は前記のものを表わす〕のカルー
ン酸から、一般式層のハロゲニドを用いるアルキル化及
び引続くエステル化によっても入手できる。

本発明の化１合物は、血圧降下及び気管支波長作用をす
る。更にこれらは、血小板凝固の阻止ｌ二好適である。

従って、これら新規の式１のプロスタサイクリン誘導体
は、重要な薬物学的作用物質である。更にこれらは、類
似の作用スベクトルにおいて相応するプロスタゲランジ
ンと比べて高い＠異性を有し、特に、著るしく長い作用
を有する。、ＰＧ工２と叶べて、こね、らけ、大きい安
定性で優れている。この新規プロスタグラン、クン弊の
高い絹織特界性け、平滑筋組織例えばモルモット叫又は
摘出したウサギ気管支ｆの試験〒、明らかであり、ここ
では、Ｂ−Ａ−又けＦ−型の天然のプロスタゲラン、ジ
ンの適用の際よりも著るしく１１【い刺激が観察される
。

１？規のカルバサイクリン誘導体はプロスタサイクリン
に典型的な特性例えば末梢動脈血管及び動脈管抵抗の低
下、血小板凝固の抑制及ｒ＄血小板血栓症の緩解、心筋
岬絢伶護及び同時に収縮期送血量及び冠状血流を低める
ことのない系統的血圧低下作用、卒中発作の処置、冠心
臓疾患、冠血栓症、心不全、末梢動脈疾病、動脈硬化症
汝び血栓症の予防及び治療、中枢神経系の局所的貧血性
発作の予防及び治療、ショックの治療、気管支収縮の抑
制、胃嘴分泌の抑制、冑及び腸粘嗅の細胞保饅、肝臓及
びすい臓中の細胞保護、抗アレルギー特性、肺脈管抵抗
伎び肺面圧の低下、腎臓血流の促進、ヘパリンの代用又
は血液濾過の透析時のアジュバントとしての使用、面漿
貯蔵物特り二血小板貯蔵物の保存、陣掃の抑制、妊娠中
毒症の処置、脳血流の増大等の作用を有する。更に、こ
の新規カルバサイクリン誘導体は、抗異常増殖特性を有
する。本発明のカルバサイクリン誘導体は、例えばβ−
作動神軽遮断剤又は利尿剤と組合せて使用することもｆ
きる。

これら化合物の適用量はヒト患者に適用する際Ｃ：はｌ
−１５ｔｊＯμ９　／　ｋｐ　／　１日である。薬剤学
的に認容しうる担体に対する単位適用量に０．０１〜１
００ηｆある。

覚醒高血圧ラッテに体重１　ｋ５ｉ当り５，２ｏ及び１
ｏ　ｏ　ｐ９の適用量１静脈注射する際に、本発明の化
合物は、ＰＣ）ｆｆｌ、及びＰＧＡ、よりも強力な血圧
低下及び長時間保持作用を示し、ＰＧＥ２のような下痢
又はＰＧＡ、による心臓不整脈を起こすことはない。

麻酔ウサギの静脈内注射の際に、本発明による化合物は
、ＰＧ］！！２及びＰＧＡ２に比べて、強力かつ奢るし
く長時間保持される血圧低下作用を示し、他の平滑筋組
織又は組織機能に影響を及ぼすことはない。

本発明の例１で得られ念化合物は、０．０５〜０．５ｕ
１／−の適用範囲で、特願昭５４−１３５０３７号明細
書例１１に記載の化合物イロプロスト（工１ｏｐｒｏｓ
ｔ　）よシも１．３５倍強力な血小板凝固阻止作用（Ｔ
Ｈ）を有し、この特願昭５４−１３５０３７号例１１の
化合物に比べて、本発明の例２で得られた化合物の２種
のジアステレオドのうち、１６８−化合物は、１．３２
倍、１６Ｒ−化合物は２．２倍も強力な血小板凝固阻止
作用を有する。

血圧検査において、本発明の例１の化合物は、同じ作用
時間で、イロプロストよりも５〜１゜−良好な血圧降下
作用をする。

本発明の例２の４′Ｒ−化合物は、ラッテに２〜／１ｅ
９を経口投与する際に、当初値よりも収縮期血圧を６４
％まで、拡張期血圧を４５％まで降下し、イロプロスト
は、収縮期血圧を７９％まで、拡張期血圧を７１％まで
降下させるつイロゾ冒ストにおいて、これら作用が６０
分後に消失するが、本発明例２の４Ｒ−化合物は３６０
分以上も作用を示す。その最大作用はそれぞれ適用後５
〜１０分にある。

非経腸適用のために、無菌の注射可能な水溶液又は油溶
液を使用する。経口適用の念めには例えば錠剤、糖衣光
又はカプセルが好適である。

従って本発明は、一般式■の化合物及び慣用の助剤及び
担持剤よシなる医薬品にも関する。

本発明による作用物質は、ガレヌス裂剤に公知で、例え
ば血圧降下剤の製造のために慣用の助剤と組合せて使用
すべきである。

例１ （５１Ｃ）−（１６Ｒ８）−１３，１４−ジデヒドロ−
１６−メチル−１８，１８，１９，１９−ブトラブＥ）
１０−６＆−カルノ々プロスタグランジンーエ。

ジメチルスルホキシｒ２ｏ−及びデトラヒｒロフラン７
．８−中の４−カルゼキシゾチルトリフェニルホスホニ
ウムブロミ）’　９．４９！　（１’）溶液ｃ、５℃〒
４５分間にわたりｔ−酪酸力＋１ウム４゜７５９を導入
し、５℃′？％４５分間後攪拌する。

赤色イレン溶液にテトラヒドロフラン３　ＫＩ　Ｉ’ｌ
＋　ノ（１Ｆ＋、５８，６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラヒ
ｒロピランー２−イルオキシ１−６−［（３Ｂ、４Ｒ８
）−２−ブロム−４−メチル−３−（テトラヒドロぎラ
ン−２−イルオキシ］−オクトー１−エン−６−イニル
ヨービシクロ〔３゜３．０〕オクタン−３−オン１．８
３７の溶液を導入し、４０℃〒４時間攪拌する。反応混
合物を氷水上に注ぎ、３５％クエン酸溶液−１４ｐｑ４
〜５まで酸性（ニし、塩化メチレンで３回抽出する。有
機相を塩溶液と共Ｃ二撮り、健酸マグネシウム上〒乾燥
させ、真空中ｆ蒸発濃縮させる。

残分を、シ１１カゲルでのクロマトグラフィにより精饗
する。ヘキサン／酢酸エステル（３＋２）を用いて、ま
ず、５ｚ配位のオレフィン１８０１１９が、かつ極性成
分として、無色油状の（５Ｋ）−（１６Ｒ８）−１３，
１４−ジデヒｒロー１６−メチル−１８，１８，１９，
１９−テトラデヒドロ−６ａ−力ルバープロスタグラン
、ジンー’Ｉ２−１１．１５−ビス−（テトラヒドロ−
ピラニルエーテル）６８０■が得られるつ工Ｒ（ＣＨＯ
Ｑ３）　：　３５００（広）、２９４０．２　Ｆ＋　６
　（１゜２２２５．１７１０、ｔ４４０／（ｍ。

保護基離脱のために、先に得られたオレフィン化生成物
６８０■を、酢酸／水／テトラヒドロフラン（６５／　
３５　／　１０　）からなるＧ合物２５Ｎｌと共ζ二２
５　Ｃ？’２０時間攪拌する。引続き、真空中１蒸発濃
縮させ、残分をシリカゲルのクロマトグラフィ（二かけ
る。酢酸ニスデル／酢酸（９９，９−１−０，１）を用
いて、表題化合物３４５Ｍ９が無色油状物として得られ
る。

工Ｒ：　３６００．３４００（広）、２９３０．２２２
５．１７１０．１６０３．１０２０　／ｃｍ０前記表題
化合物を得るための出発物質は、次のようにして製造さ
れる： ａ）（ＩＲ，５Ｆ３，６Ｒ，７Ｒ）−３，３−エチレン
ジオキシ−７−ペンゾイルオキシー６−ｒ　（４Ｒ８）
−２−ブロム−４−メチル−３−オキソ−オフチー１−
ニンー６−イニル〕−ビシクロ（３，３，０’）−オク
タン ジメトキシエタンｔＢｏｍｚ中の水素化ナトリウム１．
８１９のＩｌｌ！！渭液に、０℃で・クメトキシエタン
７０１１１中の３−メチル−２−オキンーペプチー５−
インーホスホン酸ジメチルエステル１０．５２の溶液を
滴加し、０℃″Ｔ！１時間攪拌し、次に微細粉状Ｎ−プ
ロムスクシンイミｙ　７．４　ｇを添加する。０℃で３
０分攪拌し１．ジメトキシエタン９ｏＩＩｌ中の（ＩＲ
，５１３，６Ｒ，７Ｒ）−３，３−エチレンジオキシ−
７−ベンゾイルオキシ−６−ホルミルーピシクロ［３，
３，０〕−オクタン１１，４りの溶液を加え、０℃で２
時間攪拌する。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム
溶液上に注ぎ、エーテルで抽出する。

有機抽出物を水で中性になるまで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮させる。残分をシ
リカゲルのクロマトグラフィにかけた後に−ヘキサン／
エーテル（３＋２）で、不飽和ケトン８．２２が無色油
状物として得られたう 工Ｒ：　２９３０．２８８０，１７１２．１６８８．１
６０２．１５９５．１４５０．１２７５．９４５／ＩＭ
０ｂ）　　（ＩＲ，５８，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキ
シ−５−（（３日、４Ｒ８）−２−ブロム−３−ヒドロ
キシ−４−メチル−オクト−１−工／−６−イニルヨー
ビシクロ（３，３，ｏ］オクタン−３−オン メタノール１４０１中の例１ａ）？製造したケトン５．
９りの溶液に一４０℃ｆホウ水素化ナトリウム２．５Ｆ
を少量宛加え、−４０℃−ｔ’３０分間攪拌する。引続
き、エーテル″＋４稀釈し、水で中性（二なるま１洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮
させる。

粗生成物（１５−エピマー混合物）をメタノール２００
−中Ｃ；溶かし、炭酸カリウム２．５２ヲ添加し、２３
℃でアルゴン気下に１７時間攪拌する。引続き、真空中
で濃縮し、エーテルで稀釈し、塩水１中性になるまｆ洗
浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中１蒸発
濃縮させる。

蒸発濃縮残分を室温ｆ酢酸／水／テトラヒＰロフラン（
６５／ｌ　５．／１０　）からの混合物３ｎｏｗ／と共
に１６時間攪拌し、引研き、真空中で蒸発濃縮させる。

エーテル／［化メチレンを用いるシリカゲルでのカラム
クロマトグラフィにより、まず、１５β−配位アルコー
ル１．６２並びに極性成分としての無色油状の表題化合
物（ＰＧ−命名１５α−ヒドロキシ）　２．１９が得ら
れる。

工Ｒ：　３６０Ｇ、３４３０（広）、２９６０，２９２
Ｇ、２８７０．１７３８．１６００．１４０ｏ１５１１
゜Ｃ）　　（ＩＲ，５Ｂ、６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラ
ヒＰロビランー２−イルオキシ）−６−（（３８，４Ｒ
８）−２−ブロム−４−メチル３−（テトラヒドロビラ
ン−２−イルオキシ）−オフチー１−エン−６−イニル
〕−ヒシクロ〔３，３，０）オクタン−３−オン 塩化メチレン５〇−中の例１　ｔ））　　↑−造したα
−アルコール１．６ｐ、ｐ−）ルオールスルホン酸１６
５９及びジヒＰ口ぜラン１．５ｙからの溶液を、０℃で
３５分間攪拌する。引続き、エーテル１稀釈し、稀重炭
酸す）　ＩＪウム溶液と共に振り、水で中性になるまで
洗浄し、硫酸マグネシウム上ｆ乾燥させ、真空中で蒸発
濃縮させる。残分をシリカゲルでのクロマトグラフィに
かけた後に、ヘキサン／エーテル（７−１−３）ｉ’、
表題化合物２．１７９が無色油状物として得られる。

工Ｒ：　２９４０．２８７０．１７３５．１４５０．１
１２０．１０１８、ｇ　６５　／　ｃｘ６ 例２ （５Ｋ）−（１６Ｒ８）−１３，１４−ジデヒドロ−１
６，２０−ジメチル−１８，１８゜１９．１９−テトラ
デヒドｏ−６ローカルパープロスタダランジンーエ。

例１と同様にして、（ＩＲ，５８，６Ｒ，７Ｒ）−７−
（テトラヒ・ドロピラン−２−イルオキシ）−６−（（
３８，４Ｒ８）−２−ブロム−４−メチル−３−（テト
ラヒＦｌ　ｃ２−ラン−２−イルオキシ）−ノネー１−
エンー６−イニル〕−ビシクロ［３，３，０）オクタン
−３−オフ１．６Ｆから（５Ｎ　）−（１６Ｒ８）−１
３゜１４−ジデヒドロ−１１’ｉ、９０−ジメチル−１
８、ｌｌ’ｌ、１９．１９−テトラゾ？：）Ｐａ−５ａ
−カルパープロスタグランジンーエ、−１１，１５−ビ
ス−（テトラヒドロ−ピラニルエーテル）　６４０Ｍｇ
が無色油状物として得られる。

工Ｒ：　３５００（広）、２９４２．２８６０．２２２
４．１フ１０１５゜ 例１による保膜基の離脱の彼に、表題化合物０．３　ｆ
Ｉが無色油状物として得られる。

工Ｒ：　３６００．３３５０（広）、２２９３．２２２
４．１７１０．１６０２　／　ｃｗｔ。

前記表題化合物を得るため出発物質は次のようにして製
造される。

ａ）　　　　（ＩＲ，５８，６ｋ（、〕　　Ｒ）−３，
３−ｘチレンジオキシー７−ペンゾイルオＡ”／−６−
（Ｉ（４Ｒ８，２−ブロム−４−メチル−３−オキンー
ノネー１−エン−６−イニル〕−ビシクロｃｓ、５ｔｏ
）オクタン 例１Ｂ）　　と同様Ｃ二して、３−メチル−２−オキン
ーオクチー５−イニルーホスホン酸−・ジメチルエステ
ル６Ｐ ３、７ｙ及び（　ＩＲ，５８　、６Ｒ，７Ｒ　）−３　
。

３−エチレンジオキシ−７−ベンゾイルオキシ−６−ホ
ルミルーピシクロ［３，３．０］オクタン５．６Ｆから
、不飽和ケトン４．Ｏ　ｆＩ−が無色油状物として得ら
れる。

工Ｒ　：　　２９３５、２８８３、ｌフ１３、１６８７
、１６０２、１５９６、１２７５、９４７／１ｖｓ０１
））　　（ＩＲ，５８，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ
−ｓ−［（ｓｓ，＋ａｓ）−２−ブロム−３−ヒトルキ
シー４−メチルーノネーｌ−エン−６−イニル〕−♂シ
クロ［３，３．０］オクタン−３−オン 用いる還元、炭酸カリウム１．２　５ｉＥを用いる鹸化
及び引続く酢酸／水／テトラヒドロフランの混合物１Ｓ
Ｏｔ／を用いるケタール分解の後に、表題化合物（１５
α−ヒドロキシ）１．２２が無色油状物として得られる
。

工Ｒ：　３６１０，３４００（広）、２９６０．２８７
０゜１７３９．１６００　／　ｎＲｏ ｃ）　　（ＩＲ，５Ｂ、ＳＲ，７Ｒ）−７−（テトラヒ
ドロビランー２−イルオキシ）−６−（（３Ｂ、４Ｒ８
）−２−ブロム−４−メチル−３−（テトラヒドロビラ
ンー２−イルオキシ）−ラネー１−エン−６−イニル〕
−♂シクロ〔３ｅ　３ｅ　Ｏ’）オクタン−３−オン 例ｉ　ｃ）　　と同様にして、例２　ｋｌ）　　で製造
したジオール０．７８　ｐ及びジ、ヒドロぜラン０．７
ノから、表題化合物１．ＩＰが無色油状物として得られ
る。

工Ｒ：　２９４Ｇ、２８７２．１７３６．１４５０゜１
１２０、９６５７６１０ 例３ （５ｆｆｉ）−（１６Ｒ８）−２０−エチル−１３，１
４−？）デヒドロ−１６−メチル−１８，１８，１９，
１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルハーフロスタグラン
ジン−１２ 例１と同様にして、（ＩＲ，５８，６Ｒ，７Ｒ）−７−
（テトラヒドロぜラン−２−イルオキシ）−＋ｓ−［（
ｓｓ　、４Ｒ８）−２−ブロム−４−メチル−３−（テ
トラヒドロビランー２−イルオキシ）−ｆセーｌ−エン
−６−イニルツービシクロ［３，３，Ｏ”ｌ−オクタン
−３−オン２Ｆから、（５ｍ）−（１６Ｒ８）−２０−
エチル−１３、１４−−）デヒＰロー１６−メチル−１
８，１８，１９，１９−テトラデヒドｏ−６ａ−カルパ
ーゾロスタグランジンーエ−１１，１５−ビス−（テト
ラヒドロピラニルエーテル）　９００１１Ｊが無色油状
物として得られる。

工Ｒ：　３５００（広）、２９４８．２８６２．２２２
Ｇ。

１７０８７ｅｘａ０ ） 例１による保護基の離脱の後ｌ二、表題化合物４２０ｑ
が無色油状物として得られる。

ＸＲ：　３６０Ｇ、３３！Ｏ（広）、２９３Ｇ、２ｇ’
５ｇ、２２２０．１７０８．１６０１１５１゜前ＩＰＩ
！題化合物化合物ための出発物質は、次のようＣＩ、て
製造される： ａ）（ＩＲ，５Ｂ、ｓＲ，７Ｒ）−３，３−エチレン・
ジオキシ−７−ペンゾイルオキシー６−［（４Ｒ８）−
’１−クロムー４−メチルー３−オキソーデセーｌ−エ
ン−６−イニル）ｔｅシクロ［３，３，０］オクタン 例１　ａ）　　と同様にして、３−メチル−２−オキソ
ーノニー５−イニルーホスホン酸−ジメチルエステル６
．２５ｆ／、Ｍ−プロムスクシンイミｐ３．７ｇ及び（
ＩＲ，５Ｂ、ＳＲ，７Ｒ）−３，３−エチレンジオキシ
−７−ベンゾイルオキシ−６−ホルミルーピシクロ（３
＊３＊’）オクタン５．６２から、不飽和ケトン４．５
　Ｐが無色油状物として得られる。

ＩＲ：２９４０．２８８０％１７１２．１６８８．１６
０１．１５９２．１２７５．９４８　／　ｔｘｓ　。

ｋｌ）　　（ＩＲ，５Ｂ、ＳＲ，７Ｒ）−７−ヒトロキ
シー６−（（３８，４Ｒ８）−２−ブロム−３−ヒドロ
キシ−４−メチルーデセ−１−エン−６−イニルツービ
シクロ［３，ａ、ｏ〕オクタン−３−オン 例１　ｍ））　　と同様にして、例３ａ）　　で製造し
たケトン４２から、ホウ水素化ナト１Ｊウムを用いる還
元、炭酸カリウムを用いる鹸化及び引続く酢酸／水／テ
トラヒドロフラン（６５／３５／１０）を用いるケター
ル分解の後に、表題化合物（１５ａ−ヒドロキシ）　ｉ
−ｓ　ｙが無色油状物として得られる。

工Ｒ：　３６１０，３４０Ｇ（広）、２９５５．２８６
８．１７３８．１６０１７ｃｍ（。

ｃ）（ＩＲ，５Ｂ、６Ｒ，７Ｒ）−７−（テトラヒドロ
ビラン−２−イルオキシ−６−（（３Ｂ、４Ｒ８）−２
−ブロム−４−メチル−３−（テトラヒＦ１０ぜラン−
２−イルオキシ）−テセー１〜エンー６−イニル〕−ビ
シクａ〔３゜３、Ｏ〕オクタ−３−オン 例ｉ　ｃ）　　と同様にして、例ｓｂ）　　で製造した
ジオールｌ、２２から、表題化合物１．８１　Ｆが無色
油状物とし得られる。

工Ｒ：　２９４２．２８６８．１７３８．１４５０．１
１２５．９６０／儒。

（１）　　３−メチル−２−オキソークニー５−イニル
−ホスホン酸−ジメチルエステル エチルアルコール３４０　ｖｌｌ中のナトリウム１５．
８２溶液に、２０℃！メチルマロン酸ジエチルエステル
１２０２を滴加する。３０分後に１−ブロム−２−ヘキ
シン（ヘキシ−２−イン−１−オールからピリジン中ｆ
三臭化燐から製造）１３５ｐを滴加し、還流下に１６時
間加熱する。引続き、濾過し、残分を塩化メチレンで洗
浄し、真空中で濃縮する。残分を塩化メチレン５００１
中に溶かし、水苔ｓｏｄで２回振出し、硫酸マグネシウ
ム上ｆ乾燥させ、真空中で濃縮する。残分を真空中１４
　ｍｍ）ｌｙ　及び１４８〜１５２℃ｆ蒸溜させる。溜
出黒部してアルキル化されたメチルマロン酸エステルが
得られるから、これを・クメチルスルホキシド１２ｏｏ
ｄ及び水１２−中１塩化リチウム５２２と共に、還流下
に４．５時間加熱する。引続き、氷水５Ｑ上（二注ｒ、
エーテルで抽出し、抽出物を水と振り、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、真空中１４縮させる。

残分を蒸溜させると、９４〜９６℃、１４罵ｍ１１９　
　Ｍ、　２−メチル−オフチー４−イン酸エチルエステ
ル９５Ｆが無色液体として生じる。

テトラヒドロフラン２意中のメタンホスホン酸ジメチル
エステル１７６）の溶液に、ヘキサン中の１．５　Ｍジ
チルリチウム溶液６４０ｄを一７０℃で滴加する。１５
分後に、徐々にテトラヒドロフラン３００Ｒ１中の２−
メチル−オフチー４−イン酸エチルエステル９０ｙの溶
液を添加する。−７０℃で４時間攪拌し、酢酸ｆ中和し
、真空中１蒸発濃縮させる。残分に水２００ｍ１を加え
、塩化メチレン各５００１１１７−１’３回抽出し、抽
出物を水’１００１ｕと振り、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、真空中マ濃縮させる。残分を蒸溜させると、０
．３ト騙Ｈ５Ｉ’、１２６〜１２８℃ｆ１表題化合物ｓ
ｏｐが無色液体として得られる。

例４ （５Ｋ）−１３，１４−ジデヒドロ−１６゜１６−シメ
チルー１８．１８，１９．１９−テトラデヒドロ−６ａ
−カルノ９−プロメタグラン、ジン−１２ 例１と同様にして、（ＩＲ、５Ｂ　、　６　Ｒ、）Ｒ）
−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−６−
［（３Ｂ　）−２−ブロム−４，４−ジメチル−３−（
テトラヒドロ−ラン−２−イルオキシ）−オフチー１−
ニンー６−イニル〕−♂シクロ［３，３，０］−オクタ
ン−３−オンｔ、ｓりから、（ｓｌ！ｆ）−１３，１４
−ジデヒドロ−１６，１６−−Ｐ）メチル−１８，１８
゜１９．１９−テトラデヒドロ−６ａ−力ルノ９−プロ
スタグランクン−１，−１１，Ｉｓ−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルエーテル）６１０Ｍｇが、無色油
状物として得られる。

ＩＲ：３５０Ｇ（広）、２９４４．２８６２．２２２２
．１７０８／ｆｆｉ。

例１による保腰基の離脱の後に、表題化合物２９０岬が
無色油状物として得られる。

工Ｒ：　３６０Ｇ、３４００（広）、２９３０．２８６
２．１７０８．１６００１５１０ ａ）　　（Ｉ　Ｒｔ　５日、６Ｒ，７Ｒ）−３，３−エ
チレンジオキシ−ツーベンゾイルオキシ−６−（２−ク
ロム−４，４−ジメチル−３−オキンーオクテー１−エ
ン−６−イニル）−ビシクロ［３ｅ３ｅＯ）オクタン 例１　ａ）　　と同様Ｃ二して、３，３＝ジメチル−２
−オキンーへブチ−５−インーホスホン＃ｌジメチルエ
ステル６．２５ノ、Ｎ−ブロムスクシンイミド３．７ｙ
及び（ＩＲ，５８，６Ｒ，７Ｒ）−３，３−エチレンジ
オキシ−７−ベンゾイルオキシ−６−ホルミルーピシク
ロ［Ｉ３，３．０〕−オクタン５．６２から、不飽和ケ
トン４゜７ｆＩが無色油状物として得られる。

工Ｒ：　２９４０．２８７８．１７１０．１６８８．１
６０２．１５９４．１４４Ｂ、１２１０．９４４／ｃｍ
０ｂ）　　（ＩＲ，５８，６Ｒ１７Ｒ）−７−ヒドロキ
シ−ａ−〔（３８ン−２−ブロム−４，４−ジメチル−
３−ヒｒロキシーオクテーｌ−エン−６−イニル〕−♂
シクロｒ３，３，０）オクタン−３−オン 例１　ｋｌ）　　と同様にして、例４ａ）ｉ！！製造し
たケトン４Ｆから、ホウ水素化ナトリウムを用いる老兄
、炭酸カリウムを用いる鹸化及び引続くケタール分解の
後に、表題化合物（１５α−ヒドロキシ）　１．４０　
ｆ！が無色油状物として得られる。

工Ｒ：　３６００．３４１０（広）、２９５８．２８６
５．１７３８．１６００／倒。

Ｃン　　（ＩＲ，５８，６Ｒ，７Ｒン　−７−（テ　ト
ラヒＰロ♂ランー２−イルオキシ）−６−（（３１３）
−２−ブロム−４，４−ジメチル−３−（テトラヒドロ
ビラン−２−イルオキシ）−オフチー１−ニンー６−イ
ル〕−ビシクロ〔３゜３、Ｏ〕オクタン−３−オン 例ｔ　ｃ）　　と同様Ｃ二して、例４ｂ）′１’製造し
たジオール１．２９から、ジヒドロビランを用いて、表
題化合物１６６ノが油状物として得らオフる。

工Ｒ：　２９４２．２８７０，１７３８．１４５０．１
１３２．９６０／ｅｓ。

例５ （５１）−１３，１４−ジデヒドロ−１８゜１８．１９
．１９−テトラヒドロ−１６，１６、２０−）　１）メ
チル−６ａ−カルバープロスタグランジンーエ２ 例１と同様にして、（ＩＲ，５８，６Ｒ，７Ｒ）−７−
（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−６−［（３
Ｂ）−２−ブロム−４，４−ジメチル−３−（テトラヒ
ｒロピランー２−イルオキシ］−ノネー！−エンー６−
イニル〕−ビシクロ（：３，３．０”）オクタン−３−
オンＩＰから、（５Ｋ）−１３，１４−ジデヒドロ−１
８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−１６，１６，
２０＝）　Ｑ　ｉｆｋ　−６ａ　−カルＡ−プロスタグ
ランジン−Ｉ２−１１．１５−ビス−（テトラヒドロピ
ラニルエーテル３４００ｍｇが無色油状物として得られ
る。

工Ｒ：　３５１０（広）、２９４０．２８５８．２２２
０．１７０８／惰。

例１記載の方法による保護基の離脱の後に、表題化合物
４１０１ｊｐが無色油状物として得られる。

工Ｒ：　３６０Ｇ、３３４０（広）、２９４０．２８３
２．２２２０．１７０８、ｔ６ｏｏ／１Ｍ。

前記表題化合物を得るための出発物質は次のようにシて
製造できる： ａ）（ＩＲ，５８，６Ｒ，７Ｒ）−３，３−エチレンジ
オキシ−７−ペンゾイルオキシー６−（２−ブロム−４
，４−、ツメチル−３−オキソーノネー１−二ン−６−
イニル）−ビシクロ〔３，３，０）オクタン 例ＩＬ）　　と同様にして、３．３−ジメチル−２−オ
キーンーオクチー５−イニルーホスホン酸、クメチルエ
ステル１２．６ｙＳＮ−ｆａムスクシフイミｒ７．４９
Ｈｔびｃ　ＩＲ，５８，ＦＩＲ，７Ｒ）−３、３−エチ
レンジオキシ−７−ペンソイルオキシ−６−ホルミル−
ビシクロ〔３，３，ｏ〕オクタン１１．２Ｆから、不飽
和ケトン８．７ノが無色油状物として得られる。

ＩＲ：２９４６、２８８０、　ｌ　７１２、１６８７、
１ｆｉＯ１゜１５９４．１２７２．９４８／−０ ｔ））　　（ＩＲ，５Ｂ、６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒトロキ
シー６−［（３Ｂ）−２−ブロム−４，４−・ジメチル
−３−ヒｒロキシーノネー１−エン−６−イニル〕−ビ
シクロ〔３，３，０〕オクタン−３−オン 例１　ｂ）　　と同様にして、例５　ａ）　　で製造し
たケトン５Ｆから、ホウ水素化ナトリウムを用いる還元
、炭酸カリウムを用いる鹸化及び引続くケタール分解の
後に、表題化合物（１５α−ヒドロキシ）１．８が無色
油状物として得られる。

工Ｒ：　３６００．３４０４（広）、２９５８．２８６
４．１７３８．１６０　ｉ　／　ｃｘｓ。

ｃ）　　（ＩＲ，５Ｂ、ＳＲ，７Ｒ）−７−（テトラヒ
ドロビラン−２−イルオキシ）−６−４（３８）−２−
ブロム−４，４−ジメチル−３＝（テトラヒドロぎラン
−２−イルオー’１−／）−／ネーｌ−エンー６−イニ
ル〕−ビシクロ〔３゜３，０〕オクタン−３−オン 例１　ｃ）　　と同様にして、例５　ｔ））　　でｌｌ
！！造した、ジオールｔ、ｓ　Ｐから表題化合物２．２
０９が無色油状物として得られる。

ＸＲ：２９４２．２８７８．１７３８．１１２５．９６
８／ｃｍ０ 例６ （５］Ｃ）−１３，１４−ジデヒド０−１８　。

１８．１９．１９−テトラデヒｒロー６ａ−カルパープ
ロスタグランジンーエ。

例１と同様にして、（ＩＥＬ、Ｓｓ、ＳＲ，）Ｒ）−７
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−［（
３Ｂ　）−２−ブロム−３−（テトラヒドロビラン−２
−イルオキシ）−オフチー１−ニンー６−イニル〕−ビ
シクロ〔３゜３．０〕オクタン−３−オン４００ダから
、（５Ｋ）−１３，１４−ジデヒドロ−１８、１８，１
９，１９−テト５ｆｅ　Ｐ　Ｈ−６６−カルパーブロス
タゲランジンーエ、−，１１，１５−一スー（テトラ・
ＪヒＰロビラニルエーテル）１３０１６７が無色の油状
物として得られる。

工Ｒ：　３５００（広）、２９４８．２８６２．２２２
６．１７０８／画。

例１による保護基の離脱の後Ｃ二、表題イＬ合物６２ｍ
１ｐが無色油状物として得られる。

工Ｒ：　３６１Ｇ、３３５Ｇ（広）、２９３０．２８６
２．２２２６．１７０９．１６００　／　ｅｌｌ１６前
記表題化合物を得るための出発物質は次のようにして製
造される： ａ）（ＩＲ，５８，６Ｒ，７Ｒ）−３，３−エチレンジ
オキシ−７−ペンゾイルオキシー６−（２−ブロム−３
−オキソーオクテ−１−、”ｃン一６−イニル）−Ｓシ
クロ［３，３，０１オクタン 例ｉ　ａ）　　と同様ｃ；シて、２−オキンーペデ千−
５−イニルーホスホン酸−ジメチルエステル５．８ｙ、
ＩＩ−ブロムスクシンイミｆ３．７ｙ−及び（ＩＲ，５
８，６Ｒ，７Ｒ）−３，３−エチレンジオキシ−７＋＋
　＋＋＠ンゾイルオキシ−６−ホルミルーピシクロ［３
，３，０’］オクタ２ン５．６２から、不飽和ケトン、
ｔ、７ｐが無色油状物として得られる。

１１ｔ：２９３２．２Ｒ８０，１７１２，１６８８，１
６００，１５９２，１２フ２．９４８／ａｍ０ ｂ）　　（ＩＲ，５８，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒトロキシ
ー６−［（３８）−２−ブロム−３−ヒドロキシ−オフ
チー１−エン−６−イニル〕−ヒシクロ〔３，３，０〕
オクタン−３−オン例１　ｔ））　　と同様にして、例
６ａ）１！Ｉ製造したケトン４２から、ホウ水素化ナト
リウムを用いる還元、炭酸カリウムを甲いる鹸化及び引
続くケタール分解の後に、表題化合物１．３５　Ｐが無
色油状物として得られる。

１１１：３６００、−３４１　Ｑ　（広）、２９６２．
２８６６．１７４０、　ｔ　ｓｏｔ　／一つ Ｃ）　　（１１１ｔ、５８，６Ｒ，７Ｒ）−７−（テト
ラヒドロ♂う／−２−イルオキシ）−６−Ｃ（３８）−
２−ブロム−３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキ
シ）−オクテリーエ／−６−イニル］−ビシクロ［ａ、
３．ｏ’）オクタン−３−オン 例１　ａ）　　と同様にして、例６　ｂ）　　≠製造し
たジオール１．２　Ｏｆから、ジヒドロビランを用いて
表龜化合物１．６１　Ｐが無色油状物として得られる。

工Ｒ：　２９４５．２８８２．１７３９．１１２５．９
６８／Ｎ１０ 例７ （５１８）−（１６１８）−１３，１４−ジデヒＰロー
１６−メチル−１８，１８，１９，］］９−テトラデヒ
ドロー６ａ−カルパーゾロスタグランジンーエ−トリス
（ヒドロキシメチル）−アミノメタン塩 アセトニトリル６０−中の（５Ｆｉ）−（１６Ｒ８）−
１３，，１４−ジデヒドロ−１６−メチル−１８，１８
，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバープロス
タグランジンーエ、３ｓｓｓｐの溶液５二、６５Ｃ−ｔ
ｌ、水０．４１１１中のトリス−（ヒドロキシメチル）
−アミノメタシ１２１岬の溶液を加える。攪拌下６二冷
却させ、１６時間後に溶剤を傾斜分離し、残分を２５℃
及び帆ｌ　ｔ＊ｖ＊Ｔ１９　　で乾燥させる。表題化合
物３１０ＷＩｇがワックス状物質として得られる。

第１頁の続き ０発　明　者　ヨルゲ・カザルスーステンツエル ドイツ連邦共和国マインツ２１ゾ ルトリウスリング２９５ （１’　　間者’７’ルダ・マンネスマンドイツ連邦共
和国ケルン１ザク ゼンリング２２−２４ ０発　明　者　マイケル・ハロルド・タウンドイツ連邦
共和国ベルリン４７ブ ーフスバウムヴエーり３ 手続補正書（自発） 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１７５８４　　号 ２、発明の名称 プロスタグランジン製剤 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名　称シエーリング・アクテエンゲゼルシャフト４、復
代理人 ６、補正の対象 明細書の発明の名称の欄及び発明の詳細な説明の欄７、
　補正の内容 （１、発明の名称を次のように補正する。

「新規カルノζサイクリン誘導体、その製法及びプロス
タグランジン製剤　　　　　　　」（２）　　明細書３
４頁１８行の［メチルマロン酸エステルＪ　ヲｒＶチル
マロン酸エステルｌ　５５　ｆ−Ｊと補正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式１： ％式％ 〔式中Ｒ，、Ｒ，ｌ　Ｒ，ｔ　Ｒ４は水素原子又は炭素
   原子数１〜５のアルキル基を表わし、Ｒ６は炭素原子数
   １〜５のアルキル基を表わす〕のカルノ々サイクリン誘
   導体並びに生理学的に紹容性の塩基とのその塩。 ２、　　　　（５Ｆ）−（１６Ｒ８）−１３，１４−、
   ゾデヒＰロー１６−メチル−１８，１８，１ｑ、１９−
   テト抗ドロー６ａ−力ルノ々−プロスタグランジン−Ｉ
   ２’ｔ’ある、特許請求の範囲＠１項記載の化合物。 ３、　　（５Ｅ）−（１６Ｒ８）−１３，１４−・クデ
   ヒｒｏ−ｘ６．ｚｏ−ジ）ｌｆシル−８、１８，１９，
   １９−テトガヒドａ−６ａ−カルノ？−プロスタグラン
   ジンーエ２である、特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ４、　　（５Ｅ）−（１６Ｒ８）−２−エチル−１３，
   １４−ジデヒドロ−１６−メチル−１８，１８，１９，
   １９−テトラデヒドロ−６３−カルノ々−プロスタグラ
   ン、ジン−Ｉ２である、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ５、　　（５１１ｅ）−１３，１４−ジデヒＦｆ−１６
   ，１６−シメチルー１８．１８，１９．１９−テトラデ
   ヒＰロー６ａ−カルパープロスタグランジンーエ２であ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、　　（５Ｅ）−１３，１４−ジデヒドロ−１８，１
   ８，１９，１９−テトラデヒドロ−１６，１６，２０−
   トリメチル−６８−カルノ々−プロスタグラン・り／−
   １□１ある、會許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、　　（５Ｅｌ−１３，１４−・ジデヒドロ−１８，
   １８，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルノ々−
   プロスタクランジンーエ、！ある、特許請求の範＃Ｉ！
   ４第１　、Ｌｌ記載の化合物。 ８、　　（５Ｆ）−（１６Ｒ８ｌ−１３，１４−ジデヒ
   ドロ−１６−メチル−１８，１８，１９，１９−テトラ
   デヒＰロー６ａ−カルノ々−ゾロスタグランジンーエ、
   −トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン塩゛であ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ＯＨ品 〔式中Ｒ１ｅ　Ｒ２ｗ　Ｒ３＊　Ｒ４は水素原子又は炭
   素原子数１〜５のアルキル基を表わし、Ｒ５は炭素原子
   数１〜５のアルキル基を表わす〕のカルノ々サイクリ／
   誘導体を製造するために、一般式Ｈ： ０ＴＨＦ’　　　　　　　　　　ｕ″１°１−ｉＦ〔式
   中Ｒ１，Ｒ２，）ｔ、、Ｒ４，Ｒ，は前記のものを表わ
   し、ＴＨＰはテトラヒＰロピラニル基を表わす〕の化合
   物を式璽： 〔式中Ｐｈはフェニル基を表わす〕のウイテイツヒー試
   薬と反応させ、引続き異性体を分離し、保護基を離脱さ
   せ、場合によってはカルゼキシル基を生理学的にＶ容性
   の塩基１塩に変じることを特徴とする、カルノぐサイク
   リン誘導体の製法。 １〇　　一般式Ｉ： ００Ｈ ＯＨ 〔式中Ｒ１，Ｒ，ｌ　Ｒ，ｌ　Ｒ４は水素又は炭素原子
   数１〜５のアルキル基を表わし、Ｒ６は炭素原子数１〜
   ５のアルキル基を表わす〕のカル、６サイクリン誘導体
   及び生理学的に認容性の塩基とのその塩１種以上及び慣
   用の助剤及び担持物質よりなるプロスタグランジン製剤
   。