SU1272980A3 - Способ получени оптически активных или рацемических соединений или их фармацевтически или ветеринарно приемлемых солей - Google Patents
Способ получени оптически активных или рацемических соединений или их фармацевтически или ветеринарно приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1272980A3 SU1272980A3 SU833649762A SU3649762A SU1272980A3 SU 1272980 A3 SU1272980 A3 SU 1272980A3 SU 833649762 A SU833649762 A SU 833649762A SU 3649762 A SU3649762 A SU 3649762A SU 1272980 A3 SU1272980 A3 SU 1272980A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- multiplet
- oxo
- methylene
- deoxy
- cyclopentyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- -1 cyclic prostacyclins Chemical class 0.000 abstract description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 33
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101100521345 Mus musculus Prop1 gene Proteins 0.000 description 7
- 108700017836 Prophet of Pit-1 Proteins 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DWBQPWJMSOMTAK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)ethanone Chemical compound C1CCCC1C(=O)C=P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DWBQPWJMSOMTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1CCCCC1 ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N (R)-Humulone Chemical compound CC(C)CC(=O)C1=C(O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(O)(CC=C(C)C)C1=O VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUJCIYYOYHEJGX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethylcyclohexyl)-2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)ethanone Chemical compound C1CC(CC)CCC1C(=O)C=P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HUJCIYYOYHEJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTVKAJITWPEQNJ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-2-dimethoxyphosphorylethanone Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C1CCCC1 JTVKAJITWPEQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- FWDBZJBJTDRIIY-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[K] Chemical compound CC(C)(C)[K] FWDBZJBJTDRIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100293693 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) STO1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 101150050497 cbc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LARIUADDBBXHAD-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethylphosphonic acid Chemical compound COC(OC)P(O)(O)=O LARIUADDBBXHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYFBZDLXRHRLF-UHFFFAOYSA-N tritylphosphane;hydroiodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)([PH3+])C1=CC=CC=C1 IZYFBZDLXRHRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/535—Organo-phosphoranes
- C07F9/5352—Phosphoranes containing the structure P=C-
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5435—Cycloaliphatic phosphonium compounds
Abstract
Способ получени оптически активных или рацемических соединений общей формулы (CHj) -СООН СИ а другой - гидроксил; В - циклопентил или циклогексил , или их фармацевтически ветеринарно приемлемых солей, отличающийс тем, что соединение общей формулы О R. OR, (II) где В имеет указанное значение; атом водорода или тетраСО гидропиранильна группа; и R R один атом водорода, друRj имегой - группа OR,, ет указанные значени ; У группа или , где Z - галоген; подвергают взаимодействию с реа ю гентом Виттига общей формулы (R)j-Р-СН-(СН,)з -СООН, (III) QO ОО где R - фенильна или низша алкильна группа, и удал ют имеющиеии защитные тетрагидропиранильные группы, при необходимости омыл ют полученное соединение общей формулы (I) с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде СМ фармацевтически или ветеринарке приемлекых солей.
Description
Изобретение относитс к способам получени новых производных 15-цикл алифатических производных 13,14-дид гидрокарбопростациклинов, а именно оптически активных или рацемических соединений общей формулы (I) СН(СН) -СООН где R, и один атом водорода, а другой гидроксил; В - циклопентил или цикло гексил, или их фармацевтически или ветеринарно приемлемых солей, обладгдащих ценными фармакологическими свойства ми. Цель изобретени - получение новых производных простациклинов, обладающих преимуществами в фармаколо гическом отношении перед известны природным аналогом - простациклином Пример 1 . К раствору диметоксиметилфосфоната (62 г) в тетрагидрофуране (500 мл), охлажденному до -70 С, добавл ют бутиллитий (0,8 Моль) в н-гексане (460 мл), после чего ввод т 0,25 М раствор метоксикарбонилциклогексана (35„5 г) ТГФ (1-50 мл). Реакционную смесь Ьхлаждают и вьщерживают прИ-УО С в течение 1 ч, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, Раствор охлаждают до и затем обрабатьшают раствором уксусной кислоты (50 мл) в тетрагидрофуране (50 мл), фильтруют и упаривают досу ха. Остаток перераспредел ют между водой и хлористым метиленом, органи ческую фазу промывают, сушат и пере гон ют в вакууме. После перегонки выдел ют диметил- (2-циклогексш1-2-оксоэтил)-фосфонат (36,5 г, т. кип. 132-134°С 0,8 мм рт. ст.). Аналогичным методом , исход из соответствующих мети ловых эфиров циклоалифатических кар боновых кислот, получают следзтлцие соединени : диметил-(2-циклопентил-2-оксоэтил )-фосфонат, диметил- 2-(3 -метилциклопентил)-2-оксоэтил -фосфонат, диметил- 2-(3 -этилциклопентил)-2-оксоэтил -фосфонат , диметил- 2-(3 -изопропилиден-циклопентил )-2-оксозтил -фосфонат, диметил-12-(4 -метилциклогексил)-2-оксоэтил -фосфонат , диметил- 2-(4 -изопропилиден-циклогексил )-2-оксозтил -фосфонат. Пример 2. К суспензии трифенилметилфосфониййодида (118,3 г) и трет-бутилата кали (68 г) в сухом толуоле (350 мл) добавл ют при перемешивании фенокси-эфир 4-зтилциклогексанкарбоновой кислоты, поддержива температуру около 40С. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают водой при интенсивном перемешивании (120 мл). Органическую фазу промывают водой, после чего обрабатывают уксусной кислотой (80 мл) и раствором йодида кали (80 г) в воде (70 мл). К смеси добавл ют при интенсивном перемешивании 70 мл н-гексана и отфильтровывают образовавшийс осадок, получа в результате 108 г триметил-2-оксо-2-(4 этилциклогексил )зтилфосфониййодида. К раствору этого соединени в воде ( 130 мл) добавл ют несколько капель фенолфталеина, реакционную смесь обрабатывают при интенсивном перемешивании хлористым метиленом (130 мл) и 1н. раствором NaOH до достижени слабоосновной величины рН. Хлористый метилен отдел ют, промывают водой, сушат и упаривают досуха. Остаток извлекают диэтиловым эфиром и н -гексаном (0:90), отфильтровывают его, получа в результате 4-этилциклогексилкарбонилметилентрифенилфосфоран . Аналогичным способом получают циклопентилкарбонилметилидентрифенилфосфоран . Пример 3. Раствор 3-оксо-3 ,3-этиле1-щиокси-6-экзоформил-7-эндогидрокси-7- (2 -тетрагидрбпиранил ) бицикло 3,3,0 октана (6 г) в бензоле (20 мл) добавл ют при перемешивании к суспензии натриевой соли диметил-(2-циклогексш1-2-оксоэтил )-фосфоната в бензоле. Указанную соль натри предварительно получают в результате добавлени раствора ф фоната (6,08 г) в бензоле (10 мл) к суспензии 80% NaOH (0,78 г) в бе золе (100 мл), Сочетание альдегида и фосфоната завершают в течение 15 мин, после .чего реакционную смесь промывают во дой, сушат и упаривают досуха, Остаток очищают методом хроматографии на колонке, получа в резуль тате 6 г-3-оксо-З,З-этилендиокси-6-экзо- (1 -транс-З-оксо-З -циклогексилпроп-1-енил )-7-эндоокси-7-(2 --тетрагидропиранилокси)бицикло 3, 0 октана. Пример 4, К раствору 3,3-этилeндиoкcи-3-oкco-6-экзoфop п л-7-эндоокси-7- (2 -тетрагидропиранилокси ) бицикло 3,3, ОЛоктана (3 г) и бензола (30 мл) добавл ют 1,01 моль, эквивалента 4-этилциклогексилкарбонилметилидентрифенилфрсфоранилида . Через 2 ч реакционную смесь абсорбируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью н-гексана и этилацетата, получа 3-оксо-6-экзо- 1 -транс-З-оксо-3 -(А -этилциклогексил ) проп-1-енил -7-эндо-7- (2 -тетрагидропиранилокси)бицикло 3,3,0 октан (2,36 г). Пример 5, Использу в описанном в примере А способе 3,3-этилендиокси-3-оксо-6-экзоформил-7-эндоокси-7-ацетат-бицикло 3 ,3,0 октан и циклопентилкарбонилметилидентрифенилфосфоран , получают 3-оксо-6-экзо- ( -транс-З-оксо-3 -циклопентилпроп-1-енил )-7-эндоокси-7-аце тат-бицикло (3,3,0)октан, П р и м е р 6, Использу в описанном в примере 3 способе соответствующие фосфонаты, полученные согласно примеру I, получают следующие соединени : 3-оксо-З.З-этилидендиокси-6-эк ,г зо-(1-транс-З -оксо-3 -циклопентилпроп-1-енил )-7-ЭНДООКСИ-7-(2-тетра гидропиранилокси) бицикло (3,3,0) ок тан, 3-оксо-З,З-этилендиокси-6-экзо- Г -транс-З -оксо-З-1(3 -метил)-циклопентил проп-l-eнилl-7-эндooкcи-7- (2 -тетрагидропиранилокси)бицикло 3,3,0 октан, 3-оксо-З, З-этилендиок си-6-экзо- Г -транс-з-оксо-3-(З -этил)-цик лопентил проп-1-енил}-7-эндоокси804 -7-(2 -тетрагидропиранилокси) бицикло 3,3,0 октан, 3-окс о-3,3-зтилендиокси-6-экзо- l -транс-З-оксо-З -(3 -изопропилиденциклопентил проп-1-енил|-7-эндоокси-7- (2 -тетрагидропиранилокси бицикло 3,3,0 октан, 3-оксо-З,З-этилендиокси-6-зкзо-|l -транс-З -оксо-3 -(4 -метил)-циклогексил проп-1-енил|-7-эндо-7- (2 -тетрагидропиранилокси)бицикло 3 ,3,0 октан, 3-оксо-З,З-этилендиокси-6-экзо-I Г-транс-З -оксо-3-(4 -изопропилиден )-циклогексил проп-1-енил)-7-эндоокси-7- (2 -тетрагидропиранилокси ) бицикло 3,3,о октан. Пример 7, Раствор 3-оксо-3 ,3-этилендиокси-6-экзо-(1 -транс-З-оксо-3 -циклогексилпроп-1-енил)-7-ОКСИ-7- (2-тетрагидропиранилокси)бицикло (3,3,0)октана (4 г) в пиридине (40 мл) обрабатывают при перемешивании пиридингидротрибромидом (4,8г);з течение 2 ч1 Смесь разбавл ют водным 30%-гым раствором NaH РО (250 мл) тщательно экстрагируют этилацетатом . Собранные органические фазы промывают водой, сушат и упариваЮТ досуха. После хроматографировани на колонке с двуокисью кремни (элюент-смесь н-гексана и этилацетата 70:30) получают 2,5 г 3-оксо-З,3-этилендиокси-6-зкзо (Г-транс-2 -бром-З -оксо-3 -циклогексилпроп-1 -енил )-7-окси-(2 -тетрагидропиранилокси ) бицикло 3,3,0 октана, С использованием аналогичного способа получают следующие соединени : 3-оксо-З,З-этилендиокси-6-экзо- (Г -транс-2 -бром-З -оксо-З -циклопентилпроп-1-енил )-7-окси-(2 -тетрагидропиранолокси ) бицикло 3,3,0 октан , 3-оксо-З,З-этилендиокси-6-экзо- Г-транс-2-бром-З-оксо-3 -(3 -метил )-циклопентил проп-1 -енил --7-ОКСИ-7- (2 -тетрагидропиранилокси) бицикло 3,3,о октан, 3-оксо-З, 3 -этилендиокси-6-:экзо- (Г -транс-2 -бром-3-оксо-3-(3-этил )-циклoпeнтил) проп-1 -енил|-7-окси-7- (2 -тетрагидропиранилокси)бицикло 3,3,0 октан, 3-оксо-З,З-этилендиокси-6-экзо- (Г -транс-2 -бром-З -оксо-З - (З -изопропилиден )циклопентил1проп-1 -енил1-7-окси-7- (2 -тетрагидр01Шранилокси )-бицикло 3,3,0 октан,
3-оксо-3,3-этилендйокси-6--экзо-{ -транс-2 -бром-З -оксо-3 - (4 -метил ) циклогексил г1роп-Г -енил|-7--окси-7- (2 -тетрагидтэопиранилокси )бицикло 3,3,0 октанр
3-оксо-З,З-этилендиокси-6-экзо- - (Г -транс-2 -бром-З-оксо-З- (4 -этил )циклогексил проп-1 -енил}-7-окси-7- (2 -тетрагидропиранилокси)бицикло 3,3,0 октан,
3-оксо-З,З-этилендиокси-6-экзо-{Г -транс-2 -бром-З -оксо-З - (4 -изопропилиден )циклогексил проп-1-енил -7-окси-7- (2 -тетрагидропиранилокси )бицикло 3,3,0 -октан:, и 7-ацетатные производные указанных соединений.
Пример 8, К перемешиваемому раствору NaBH (0,75 мг) в метаноле (30 мл), охлажденному до -10°С, добавл ют раствор 3-оксо-З,3-этилендиокси-6-экзо- (1 -транс-2 -бром-З -оксо-3 -циклогексилпроп-1 -енил)-7-окси-7-(2 -гетрагидропиранилокси ) бицикле 3,3,0 октана (2,5 г) в метаноле (15 мл), По истечении 1 ч реакционную смесь разбавл ют 30%-ным водным раствором NaH РО (200 мл) и экстрагируют этилацетатом . Органические фазы собирают, сушат и после упаривани растворител в вакууме остаток извлекают ацетоном (20 мл). После добавлени водного 1н, раствора щавелевой кислоты (20 мл) реакционную смесь нагревают при 40С в течение 15 ч. Затем ацето удал ют в вакууме и экстрагируют водную эмульсию этилацетатом, Органические экстракты собирают, промывают водой, сушат над сульфатом магни и упаривают растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием дл элюировани смеси этилацетат: н-гексан 30:20, получа 3-оксо-6-экзо-( 1 --транс-2 -бром-З R-окси-З -циклогексилпроп-Г -енил)-7-эндоокси-бицикло 3,3,0 октан (0,48 г); 3-оксо-6-экзо-1-енил-7-эндоокси-бицикло 3,3,0 октан (0,48 г) и 3-оксо-6-экзо-(1-транс-2-бром-ЗR-окси-з -циклогексилпроп-Г -ешш)-7-эндоокси-бицикло 3,3,ОЬоктан (0,88 г).
Пример 9,С использованием в примере 8 способе с -бром-ct, л-ненасыщенных кетонов, полученньи в
примере 7, получают следующие бромаллильные спирты.
3-оксо-6-экзо-(1 -транс-2 -бром-З S-3 -циклопентилпроп- -енил)-7-эндоокси-бицикло 3 ,3,О1октан,
3-ОКСО-6-ЗКЗО- -транс-2 -бром-ЗS-окси-з- (З -метил) циклопентилТпроп-1 -енилj-7-эндо-бицикло 3,3,0 октан,
3-ОКСО-6-ЭКЗО- -транс-2 -бром-3 S-3 - (3 -этил)циклопентил -проп-l -енил -7-эндоокси-бицйкло 3,3,0 октан,
3-ОКСО-6-ЭКЗО-(l-транс-2 -бромI ( I
-3 S-3 -(3 -изопропилиден)-циклопетил проп- -енил)-7-эндо-окси-бицикло 3 ,3,о октан,
З-оксо-6-зкзо - t -транс-2 -бром-3 S-окси-З- (4 -метил)циклогексилпроп-1 -енилj-7-эндоокси-бицикло 3,3,0 октан,
3-ОКСО-6-ЭКЗО-{l -транс-2 -бром-3 S-окси-З - (4 -этил)циклогексил проп-1 -енш1|-7-эндоокси-бицикло 3,3,0 октан,
3-ОКСО-6-ЭКЗО- |Г -транс-2 -бром-3 S-окси-З - (4 -изопропилиден) циклогексил лроп-1 -енил}-7-эндоокси-бицикло 3,3,01-октан,
3-ОКСО-6-ЭКЗО-(Г -транс-2 -бром-3 S-окси-З-циклопентил-проп-i енил )-7-эндоокси-7-ацетат-бицикло 3,3,0 октан,
3-ОКСО-6-ЭКЗО-|Г -транс-2-бром-3 S-окси-З- (З -метил)-циклопентил проп-1 -енил -7-эндоркси-7-ацетат-бицикло {3,3,о октан,
3-ОКСО-6-ЭКЗО- 1 -транс-2 -бром-3 S-окси-З - (3 -этил)циклопентил проп-1 -енил -7-эндоокси-7-ацетат-бицикло 3,3,03-октан,
З-оксо-6-экзо - 1 -транс-2 -бром-3 S-окси-З- (3 -изопропилиден)-циклопентил проп-1 -енил1-7-эндоокси-7-ацетат-бицикло 3 ,3,0 октан,
3-оксо-6-экзо-(1 -транс-2-бром-З 8-окси-3 -циклогексил-проп-Г -енил )-7-эндоокси-7-ацетат-бицикло 3,3,0 октан,
3-ОКСО-6-ЭКЗО-J -транс-2-бром-3 -окси-3 - (4 -метил)-циклчгексил проп-1-енил -7-эндоокси-7-ацетат-бицикло ГЗ,3,0 -октан,
3-ОКСО-6-ЭКЗО- 1-транс-2-бром -3 S-окси-З - (4 -этил)циклогексил проп-1 -енил -7-эндоокси-7-ацетат-бицикле 3,3,0 -октан.
3-ОКСО-6-ЭКЗО- (l -транс-.2 -бром-ЗЗ-окси-З - (А -изопропилиден)циклогексил проп-1 -енилj-7-эндоокси-7-ацетат-бицикло 3,3,0 октан.
Пример 10, 4-Карбоксибутил- 5 трифенилфосфонийбромид (6,5 г) добавл ют в атмосфере азота к смеси трет-бутилата кали (3,2 г) и диметилсульфоксида (32 мл), затем реакционную смесь обрабатывают раствором Ю 3-оксо-6-зкзо-(Г ттранс-2 -бром-3 циклогексил-3 S-оксипроп-1 -енил)-7-окси-бицикло 3,3,0 октана (0,88 г) в диметилсульфоксиде (3 мл), Через 3 ч реакционную смесь разбав- 5 л ют водой, подкисл ют 2н, серной кислотой и экстрагируют диэтиловым . эфиром. Эфирную фазу экстрагируют 1н, водным раствором NaOH и собирают водные щелочные экстракты, под- 20 кисл ют до рН 5 и экстрагируют смесью н -пентана и диэтилового эфира (20:80), Конечные органические экстракты собирают, промывают водой, сушат и упаривают досуха. Остаток 25 хроматографируют на силикагеле (элюент - диэтиловый эфир 100 мл и уксусна кислота 0,4 мл), получа в результате:
5Z-lld, 153-диокси-9а-деокси-9а- зо -метилен-и)-пентанор-15-циклогексил-простацикл-5-ен-13-иновую кислоту (О,12 г), спектр ЯМР (CDClj),, м,д,: 5,27 (1Н, триплет)Н ; 4,17 (1Н, дублет) Н ; 4,00 (1Н, мульти- 35 плет) Н,;
5Е-11с. 158-диокси-9а-деокси-9а-метилен-схЬпентанор-15-циклогексил-простацикл-5-ен-13-иновую кислоту (0,18 г), спектр ЯМР (CDCl), В , 40 м,д,: 5,26 (2Н, триплет) 4,17 (1Н, дублет) Н ; 4,01 (Ш, мультиплет ) Н,.
С использованием аналогичного способа получают следующие соеди- 5 нени :
5Е-11Ы, 153-диокси-9а-деокси-9а-метилен-а )-пентаиор-15-(4 -метил)-иклогексил-простацикл-5-ен-13-иноую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ), 50 , Ы.Ц.: 0,98, (ЗН, дублет); 3,99 (1Н, мультиплет); 4,19 (1Н, широкий ублет); 5,25 (1Н, мультиплет),
5Е-11о., 158-диокси-9а-деокси-9аетилен-а )-пентанор-15-(4 -этил)цик- j5 огексил -простацикл-5-ен-13-ионовую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ),о , м, д,: 0,91 (ЗН, дублет); 1,31 (2Н,
мультиплет); 3,95 (1Н, мультиплет); 4,21 (1Н, широкий дублет); 5,27 (1Н, мультиплет),
5Е-11о(, 155-диокси-9а-деокси-9а-метилен-и -пентанор-15- (4 -изопропилиден )циклогексил простацикл-5-ен-13-ионовую кислоту, спектр ЯМР (CDCli) 6, м,д,: 1,70 (6Н, синглет); 4,01 (1Н, мультиплет); 4,22 (1Н, широкий дублет); 5,27 (1Н, мультиплет),
5Z-1 1о(., 155-диокси-9а-деокси-9а-метилен- пентанор-15- (4 -метил)циклогексил простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ),6 t м,д,: 0,98 (ЗН, дублет); 3,99 (Ш, мультиплет); 4,19 (1Н, широкий дублет ); 5,26 (Ш, мультиплет),
5Z-nol., 155-диокси-9а-деокси-9а-метилен-и -пентанор-15- (4 -этил)циклогексил простацикл-5-ен-I3-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ),§ , м,д,: 0,91 (ЗН, дублет); 1,31(2Н, мулътиштет); 3,95 (1Н, мультиплет); 4,21 (1Н, широкий дублет); 5,28 (1Н, мультиплет),
5Z-llci, 158-диокси-9а-деокси-9а-метилен- .О-пентанор-1 5- (4 -изопропилиден ) циклогексил простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDCl5),8 , м,д,: 1,70 (6Н, синглет) 4,01 (1Н, мультиплет); 2,22 (1Н, ш ирокий дублет); 5,28 (1Н, мультиплет)
Пример 11. 4-Карбоксибутилтрифенилфосфонийбромид (6,5 г) добавл ют к смеси трет-бутИлата кали (3,2 г) и диметилсульфоксида (32 кп) в атмосфере азота, после чего смесь обрабатывают раствором З-оксо-6-эк30- (1 -транс-2 -бром-3-циклопентил-3 S-окси-проп-l -енилТ-7-окси-бицикло 3 ,3,01октана (О,84-г) в диметилсульфоксиде (3 мл).
Через 3 ч реакционную смесь разбавл ют водой, подкисл ют 2н, раствором серной кислоты и экстрагируют дизтиловым эфиром. Эфирную фазу экстрагируют 1н, водным раствором гидрата окиси натри , собирают водные щелочные экстракты, подкисл ют их до рН 5 и экстрагируют смесью Н-пентена и диэтилового эфира (20: :80), Конечные органические экстракты собирают, промывают водой и сушат и упаривают досуха.
Остаток, содержащий 5 (Z, Е)-1 1(У, 158-диокси-9а-деокси-9а-метилен-и)-пентанор-1 5-циклопентил-простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, хроматеграфируют на силикагеле (элюент диэтиловый эфир 100 МП и уксусна кислота 0,4 мл), получа в результа те: 5Z-1, 153-диокси-9а-деокси-9а-метилен-иЬпентанор-15-циклопентил-простацикл-5-ен-13-иновую кислоту (0,10 г), ЯМР (CDClj), S, М.Д.: 3,93 (1Н, широкий мультигшет); 4,22 (Ш, широкий дублет); 4,55 (ЗН, широкий мультипле,т); 5,24 (1Н, мульти гшет) , 5Е-11о(, 158-диокси-9а-деокси-9а-метилен-а}-пентанор-15-циклопентил-простацикл-5-ен-13-иновую кислоту (0,17 г), спектр ЯМР (CDCl),, м.д.: 3,93 (1Н, широкий мультиплет) 4,22 (1Н, широкий дублет); 4,55 (ЗН, широкий мультиплет); 5,22 (Ш, мультиплет), Согласно аналогичной методике получают следующие соединени : 5Е-1 let, 158-диокси-9а-деокси-9а-метилен- (иЗ)-пентанор-15- (3 -метил циклопентил7простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ),S , М.Д.: 0,97 (ЗН, дублет); 3.97 (1Н, мультиплет); 4,20 (Ш, широкий дублет ); 5,24 (1Н, мультиплет), 5Е-1 JoL, 53-диокси-9а-деоксн-9а-метилен-иЬпентанор-15- ((3 -этил)-циклопентил простацикл-5-ен-13-ино вую кислоту, спектр ЯМР (CDC1),6 М.Д.: 0,93 (ЗН, дублет); 1,33 (2Е. муль типлет); 3,94 (1Н, мультиплет) 4,17 (Ш, широкий дублет); 5,25 (Ш, мультиплет), 5Е-1 lot, 158-диокси-9а-деокси-9а-метйлен-и -пентанор-15- (3 -изопропилиден )-циклопентил простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDClj), 8 , М.Д.: 1,70 (6Н, синглет ); 4,03 (1Н, мультиплет); 4,, 22 (1Н, широкий дублет); 5,27 (IH,, мультиплет),5Z-1 lot, 158-диокси-9а-деокси-9а-метйлен-01 )-пентанор-15- (3 -мёрил) -циклопентил простацикл-5-ен-13-ино вую кислоту, спектр ЯМР (CDClj)5j, М.Д.: 0,97 (ЗН, дублет); 3,97 (Ш, мультиплет); 4,20 (Ш, широкий дублет ); 5,25 (1Н, мультиплет), 5Z-1Id, 158-диокси-9а-деокси-9а-метилен-и -пентанор-15- (3 -этил)-циклопентил простацикл-5-ен-13-ино вую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ),6 М.Д.: 0,93 (ЗН, дублет); 1,33 (2Н, мультиплет) ; 3,94 (Н, мультиплёт) 4,17 (1Н, широкий дублет); 5,26 (1Н, мультиплет), 5Z-lli, 155-диокси-9а-деокси-9аметилен- пентанор- 15- (3 -изопропи- лиден)-циклопентил простацикл-5-ен-13-HHOjByTO кислоту о спектр ЯМР (CDCi ),оС, М.Д.: 1,70 (6Н, синглет); 4,03 (1Н, мультиплет); 4,22 (1Н, широкий дублет); 5,28 (1Н, мультиплет ) , Пример 12„ 4-Карбоксибутилтрифенилфосфонийбромид (6,5 г) добавл ют в атмосфере азота к смеси трет-бутилата кали (3,2 г) и диметилсульфоксида (32 мл), затем смесь обрабатывают раствором (+)-3-оксо-6-экзс- (1 -транс-2 -бром-3 -циклопентил-3s-оксипроп-Г -енил)-7-окси-бицикло 3 ,3,0 октана (0,04 г) в диметилсульфоксиде (3 мп). Через 3 ч реакционную смесь разбавл ют водой, подкисл ют 2н, серной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирную фазу экстрагируют 1н, водным раствором гидрата окиси натри , собирают водные шелочные экстракты , подкисл ют до рН 5 и экстрагируют и -пентаном и диэтиловым эфиром (20:80). Конечные органические экстракты собирают,, промывают водой, сушат и упаривают досуха. Остаток, содержащий (+)-5(Z,E)1 lot, 158-диокси-9а-деокси-9а-метилен-с 3-пентанор-15-циклопентил-простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, хроматографируют на силикагеле (элюент - диэтиловый эфир 100 мл и уксусна кислота 0,4 мл), получа в результате: ( +)-5Z- 1о, 158-диокси-9а-деокси-9а-метилен-и )-пентанор-15-циклопентил-простацикл-5-ен- 13-иновую кислоту (0,11 г), спектр ЯМР (CDC1),S , М.Д.: 3,93 (Ш, широкий мультиплет); 4,22 (1Н, широкий дублет ); 4,55 (ЗН, широкий мультиплет); 5,23 (1Н, мультиплет), (+) 5E-llri., 158-диокси-9а-деокси-9а-метилен-0| -пентанор-15-циклопентил-простацикл-5-ен-13-иновую кислоту (0,17 г), спектр ЯМР (CDC1),& , м.д,: 3,93 (1Н, широкий мультиплет); 4,22 (Ш, широкий дублет); 4,55 (ЗН, широкий мультиплет); 5,22 (Ш, мультиплет ) . Согласно аналогичному способу получают следующие соединени : ( +)5р-11о(, 1 55-диокси-9а-деокси-9а-метилен- (д)-пентанор-15- КЗ -метил )-циклопентил простацикл-5-ен-1 3 -иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ), 8, М.Д.: 0,97 (ЗН, дублет); 3,97 (1Н, мультиплет); й,20(1Н, широкий дублет); 5,24 (1Н, мультиплет), (+) 5Е-11Ы, 158-диокси-9а-деокси-9а-метилен-а )-пентанор-15-(3 -этил )-циклопентил простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDCl),8 , м,д.: 0,93 (ЗН, дублет) 1,33 (2Н, мультиплет); 3,9А (1Н, мультиплет); 4,17 (1Н, широкий дублет ); 5,25 (1Н, мультиплет); ( + ) 5Е-1 lot, 155-диокси-9а-деокси -9а-метилен-а пентанор-15(3 -изопропилиден )-циклопентенил простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDCl),o, М.Д.: 1,70 (6Н, синглет); 4,03 (1Н, мультиплет); 4,22 (1Н, широкий дублет); 5,27 (Ш, мультиплет), (+) 5Z-llot, 53-диокси-9а-деркси-9а-метилен-а -пентанор-15- (3 -ме тил)-циклопентил простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (СВС1з),(9 , М.Д.: 0,97 (ЗН, дублет) 3,97 (1Н, мультиплет); 4,20 (1Н, широкий дублет); 5,25 (1Н, мультиплет ) , (+) 5Z-llot-, 153-диокси-9а-деокси -9а-метилен-а)-пентанор-15- (3 -этил -циклопентил простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ),S , М.Д.: 0,93 (ЗН, дублет); ,33(2Н, мультиплет); 3,94 (1Н, мультиплет); 4,17 (Ш, широкий дублет); 5,26 flH мультиплет), (4-)5Z-lW, 155-диокси-9а-деокси-9аметилен-с -пентанор-15- (3 -изопропилиден )-циклопентил простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1),6, М.Д.: 1,70 (6Н, синглет ); 4,03 (1Н, мультиплет); 4,22 (1Н, широкий дублет); 5,28 (1Н, мультиплет), (+) 5Z-1 lol., 158-диокси-9а-деокси-9а-метилен-и )-пентанор-15-циклогексил-простацикл-5-ен-13-иновую кислоту (0,12 г), спектр ЯМР (CDC1),6 , м.д. : 5,27 (Ш, триплет) 4,17 (Ш, дублет) Н ; 4,00 (1Н, мультиплет ) Н, , (+) 5Е-11Ы, 158-диокси-9а-деокси-9а-метилен-а -пентанор-15-циклогексил-простацикл-5-ен-13-иновую киспоту (0,18 г), спектр ЯМР (CDC1),S , 1 12 М.Д.: 5,26 (Н, триплет) Н ; 4,17 ( 1Н, дублет) Н ; 4,01 (1Н, мультиплет ) Н,, (+) 5Е-1 lot, 158-диокси-9а-деокси-9а-метилен-иЬпентанор-15- (4 -метил )-циклогексил простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ),й , М.Д.: 0,98 (ЗН,дублет); 3,99 (1Н, мультиплет); 4,19 (1Н, широкий дублет); 5,25 (IH, мультиплет), (+) , 155-диокси-9а-деокси-9а-метилен-а}-пентанор-15- (4 -этил)-циклогексил простацикл-5-ен-15-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ),S , м.д.: 0,91 (ЗН, дублет); 1,31 (2Н, мультиплет); 3,95 (1Н, мультиплет); 4,21 (1Н, широкий дублет); 5,27 (Ш, мультиплет), ( + ) 5Е-1 lot, 155-диокси-9а-деокси-9а-метилен-1и )-пентанор-15- f(4 -изопропилиден )-циклогексилЗпростацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ),, М.Д.; 1,70 (6Н, синглет ); 4,01 (1Н, мультиплет); 4,22 (1Н, широкий дублет); 5,27 (1Н, мультиплет ) , () 5Z-llo., 158-диокси-9а-деокси-9а- .метилен-и1-пентанор-15- (4 -метил )-циклогексил простацикл-5-ен-1 3иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1,), §, М.Д.: 0,98 (ЗН, дублет); 3,99 (1Н, мультиплет); 4,19 (Ш, широкий дублет); 5,26 (1Н, мультиплет), (+) 5Z-1 lot, 158-диокси-9а-деокси-9а ,метилен-а)-пентанор-15- (4 -этил)-циклогексил простацикл-5-ен-I3-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ),8 , М.Д.: 0,91 (ЗН, дублет); 1,31(2Н, мультиплет); 3,95 (Ш, мультиплет); 4,21 (1Н, широкий дублет); 5,28 ( Ш, мультиплет), ( + ) 5Z-llci, 158-диокси-9а-деокси-9а-метилен-и )-пентанор- 15- (4 -изопропилиден )-циклогексил простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (СВС1з),§ , М.Д.: 1,70 (6Н, синглет); 4,01 (1Н, мультиплет); 4,22 (1Н, широкий дублет); 5,28 (1Н, мультйплет ) . Пример 13. Сухой карбонат кали (0,26 г) добавл ют к раствору 5Е-1 1о(, 155-диокси-9а-деокси-9а-метилен-а -пентанор-15- (циклопентил )-простацикл-5-ен-13-иновой кислоты (0,48 г) и йодистого метила (0,52 мп) в сухом диметилформамиде (3,2 мл). Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, Органический материал отфильтровывают, а органический раствор разбавл ют во- дои (20 мл) и тщательно экстрагируют диэтиловым эфиром, Эфирные экстракты собирают, промывают водой и упаривают , получа метиловый эфир 5Е-lid, 158-диокси-9а-деокси-9а-метилен-аЬпентанор-15- (циклопентил)-простацикл-5-ен-13-иновой кислоты ( 0,41 г), имеющий спектр ЯМР (CDC1, Б, м.д, : 3,55 (2Н, щирокий мзшьтиплет ); 3,65(ЗН, синглет);з„93 (1Н широкий мультиплет); 4,22 (1Н, широкий дублет); 5,22 (1Н, мультиплет) Пример 14, Сухой карбонат кали (0,26 г) добавл ют к раствору (+) 5E-lld, 153-диокси-9а-деокси-9а-метилен-а )-пентанор- 15-(циклопентил )-простацикл-5-ен-13-иновой кислоты (0,48 г) и йодистого метила ( 0,52 мл) в сухом диметилфорнамиде (3,2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Органиче кие продукты отфильтровывают, органический раствор разбавл ют водой (20 мл) и тщательно экстрагируют ди этиловым э(1иром. Эфирные экстракты собирают, промывают водой и упаривают , loлyчa метиловый эфир ( + ) 5Е -1 loL, 153-диокси-9а-деокси-9а-метилен-оО-пентанор- 15- (циклопентил) , -простацикл-5-ен-13-иновой кислоты (0,41 г), имеющий следующий ЯМРспектр (CDC1),8 , М.Д.: 3,55 (2Н, широкий мультиплет) ;3,65 (ЗН, синг лет); 3,93 (Ш, широкий мультиплет) 4,22 (1Н, широкий дублет); 5,22 (1Н мультиплет), Пример 15, Раствор (+) 5Е-1 Id, 158-диокси-9а-деокси-8а-метилен-оЬпентанор-15-диклопентил-простацикл-5-ен-13-иновой кислоты (0,60 г) в 5 МП этаноле обрабатываю стехиометрическим количеством 0,1 н водного раствора гидрата окиси натри . Спирт удал ют в вакууме и водный раствор лиофнлизируют, получа в результате 0,62 г натриевой соли сухой (+)5Е-11о-, 155-диокси-9а-деокси-9 а-метилен-и -пентанор-15-циклопентил-простацикл-5-ен-13-иновой кислоты. Пример 16,. Раствор ( + ) 5Е-11Ы , 158-диокси-9а-деокси-9а-метилен-слЗ-пентанор-15-циклопентил-простацикл-5-ен-18-иновой кислоты ( 500 мкг) в этаноле (6 мл) стерили
зуют с помощью пропускани через фильтр, задерживающий бактерии. Порции по О,1 мл помещают в ампулы по
I мм, которые затем запаивают. Содержимое ампулы разбавл ют 1 мл буферного раствора трис-ИС1, имеющего рН 8,6, с получением раствора, готового дл введени путем инъекций.
Соединени общей формулы (I) про вл ют высокую антиагрегационную и дисагрегационную активность по отношению к тромбоцитам, в весьма значительной мере инг ибиру , предотвраща и обраща в обратную сторону процесс агрегации тромбоцитов крови. В таблице привод тс данные, относ щиес к антиагрегационной активности по отношению к тромбоцитам, достигнутой при получении соединени (+) 5E-lld, 158-дигидрокси-9а-деокси-9а-метилен-и -пентанор-15-циклопентил-простацикл-5-ен-1-иновой кислоты и ее натриевой соли и 5Е-11Ы, 158-дигидрокси-9а-диокси-9а-метилен-схУ-пентанор-15-циклогексил-простацикл-5-ен-13-иновой кислоты, в сравнении с данными, полученными дл соединени (+) 5Е, 13Е-11о, 158-дигидрокси-9а-деокси-9а-метилен-простацикл-J5 , I 3-диеновой кислоты (Патент Великобритании № 2012265В), т,е. ( + ) 5Е-карбопростациклина. Соединение Ингибирующа концентраци , кг/мл (ИК-100) 5Е (+)-Карбопростациклин50 ( + )-11о(, 155-Дигидрокси-9 а-деокси-9 а-метилен-и )-пентанор- 15-циклопентил-простацикл-5-ен- 3-инова кислота2 ,7 Метилен-иУ-пентанор-I5-циклогексил-простацикл-5-ен-13-инова кислота12,5 ( + ) Ilot, 158-Дигидрокси-9а-деокси-9а-метилен-иЬпентанор-15-циклопентил-простацикл-5-ен-13-ионовой кислоты натриева соль2,7 Значение ИК-100 представл ет собой дозу соединени , котора осуществл ет 100%-ное ингибирование аг регации тромбоцитов, индуцированное in vitro посредством 0,4 мкг/мл АДФ Б плазме, богатой Громбоцитами, вз той у морских свинок, Данные, пр веденные в таблице, получены соглас но следующей методике. Кровь отбирают из брюшинной аорты самцов бе лых морских свинок, которым не дают пищи в течение 16 ч, имеющим средни вес 450 г, после слабой эфирной ане стезии, использу в качестве антикоагунта 3,8%-ный раствор цитрата натри в дистиллированной воде (1 раствора цитрата натри и 9 ч, крови ) . Плазму, богатую тромбоцитами, отбирают у каждого животного посред ством центрифугировани крови при скорости вращени 1000 об/мин в течение 8 мин. После проверки спонтан ной агрегации плазму, богатую тромбоцитами , которую наход т пригодной дл опыта, объедин ют в одну партию и провод т подсчет тромбоцитов. При необходимости число тромбоцитов кор ректируют аутологической плазмой, бедной тромбоцитами (ПБеТ), с получением партии плазмы, богатой тромбоцитами (ПБоТ), содержащей 750000 тромбоцитов/мм. Агрегацию тромбоцитов исследуют с использованием агломерата Элви мод. 840, св занного с двухканальным самописцем Сервогор 2S тип RE-573. Реагенты ввод т в агрегометр в следующем пор дке: 0,4 мл ПБоТ, 0,80 мл солевого физиологического раствора и 0,01 мл раствора испытуемого соединени или растворител . После инкубировани при 37°С в течение 5 мин к смеси добавл ют агрегирующий агент (АДФ, 0,4 мкг/мл). Протекание агрегации наблюдаетс в течение 10 мин после введени агрегирующего агента (скорость перемешивани ПБоТ об/мин). Все разбавлени испытуемого соединени испытывают на той же самой партии плазма, богатой тромбоцитами, собранной у 5-6 морских свинок. Приведенные в таблице данные свидетельствуют о том, что антиагрегационна активность предлагаемых соединений значительно выше активности противопос тавленного соединени . Высока антиагрегационна и дисагрегационна активность, про вл ема соединени ми общей формулы (I), предопредел ет их использование дл ингибировани агрегации тромбоцитов с целью уменьшени адгезионных влений , дл предотвращени образовани сгустков крови, а также дл растворени ранее образовавщихс сгустков . Антиагрегационна активность в отношении тромбоцитов св зана также с релаксацией коронарных артерий. Так, соединени общей формулы (I) могут быть полезными, например, дл предотвращени и лечени инфарктов миокарда и, в общем случае, при лечении и предотвращении тромбозов, при лечении заболеваний атеросклеротического типа, лечении артериосклероза и, в более общем случае, гиперлипидемии . Предлагаемые соединени обладают также некоторым вазодилаторным, т.е. понижающим давление, эффектом и могут быть полезными при лечении синдромов, вызываемых повышенным давлением. Хот соединени общей формулы (I) имеют особое значение в качестве селективных антиагрегационных и/или дисагрегационных агентов и, кроме того, в качестве вазодилаторных , т.е. понижающих давление, агентов , их можно также использовать дл лечени закупоривающих легочных заболеваний (например, бронхиальна астма) или можно использовать их активность в качестве противо звенных и антисекреторных средств, они про вл ют активность при бронходилатором тесте, на наход щихс в сознании ли анестезированных морских свинах , предотвраща индуцируемые этаноом , стрессовым состо нием и АСА жеудочные звы, а также индуцируемые ндометацином кишечные звы, а также нгибиру выделение желудочного сока огласно способу Ше и др. (Gastronterology , 26, 906, 1954). В тех случа х, когда предлагаемые оединени используют в качестве аниагрегационных или дисагрегац{ оных средств, можно использовать разичные способы введени , которые бычно примен ют дл этой цели: пеорапьшле , внутривенные, подкожные, нутри1«в шечные. В экстренных случах предпочтительным способом введе171 ни вл етс внутривенный, причем дозы могут мен тьс в пределах от 0,005 до 10 мг/кг/сут дл взрослого пациента. Точна даза зависит от состо ни пациента, его веса, возраст и способа введени . Дозировки и спо собы введени предлагаемых соединен при использовании их в качестве пон жающих давление и вазодилаториых средств вл ютс примерно теми же, что и в случае их использовани в качестве антиагрегационных средств, При лечении таких заболеваний как закупорка легких (например, в случае бронхиальной астмы) предлагаемые соединени могут вводитьс различными способами: перорально, в виде таблеток, капсул, таблеток с покрытием или в жидкой форме, в виде сиропов или капель, методом ингал ции, в виде аэрозолей или рас воров дл распылителей, при noMoinji вдувани в порошкообразной форме. Дозы, имеющие величину 0,01-4 мг/г могут вводитьс 1 - 4 раза в сутки из расчета на взрослого пациента, причем точное значение дозы зависит от возраста, веса и состо ни пациецта, а также от способа введени . При использовании в качестве 0 противоастматических средств предлагаемые соединени могут примен тьс в комбинации с другими противоастматическими средствами, в частности с симпетикомиметическими лекарственными средствами, такими как теофилин и аминофиллин или в сочетании с кортикостероидами. При использовании в качестве противо звенных средств и средств, преп тствующих желудочной секреции, предлагаемые соединени могут вводитьс , например, внутривенно вливанием или внутривенно, подкожно или внутримышечно путем инъекций; дозировка при внутривенном вливании 0,1 -.500 мкг/кг-мин. Обща суточна дозировка как в случае инъекции, так и в случае вливани составл ет 0,1 - 20 мг/кг в зависимости от возраста , веса и состо ни пациента, а также от способа введени . При аналогичном использовании соединений можно примен ть также пероральный и ректальный способы введени , Токсичность предлагаемых соединений вл етс незначительной, так что они могут быть использованы в терапевтических цел х с большой степенью безопасности.
Claims (2)
- Способ получения оптически активных или рацемических соединений общей формулыгде В( и К - один атом водорода,а другой - гидроксил;В - циклопентил или циклогексил ,или их фармацевтически ветеринарно приемлемых солей, отличающ и й с я тем, что соединение общей формулыоА.где В имеет указанное значение;- атом водорода или тетрагидропиранильная группа; и - один атом водорода, другой - группа ОК^, Вэ имеет указанные значения; У ‘ группа С=С или -ΟΗ=ΟΖ, где Ζ - галоген;подвергают взаимодействию с реагентом Виттига общей формулы© θ(К X -Р-СН-(СН У -СООН, (III) .43 2 эгде К - фенильная или низшая алкильная группа,и удаляют имеющиеся защитные тетрагидропиранильные группы, при необходимости омыляют полученное соединение общей формулы (I) с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде фармацевтически или ветеринарно приемлемых солей.5Ц „„1272980 АЗ1272980
- 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8228143 | 1982-10-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1272980A3 true SU1272980A3 (ru) | 1986-11-23 |
Family
ID=10533318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU833649762A SU1272980A3 (ru) | 1982-10-01 | 1983-09-30 | Способ получени оптически активных или рацемических соединений или их фармацевтически или ветеринарно приемлемых солей |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4514396A (ru) |
| JP (1) | JPS5982339A (ru) |
| AU (1) | AU557580B2 (ru) |
| BE (1) | BE897884A (ru) |
| CA (1) | CA1219861A (ru) |
| CH (1) | CH656120A5 (ru) |
| DE (1) | DE3335389A1 (ru) |
| DK (1) | DK454183A (ru) |
| FI (1) | FI78287C (ru) |
| FR (1) | FR2533917B1 (ru) |
| GR (1) | GR81276B (ru) |
| HU (1) | HU191110B (ru) |
| IL (1) | IL69848A0 (ru) |
| IT (1) | IT1163943B (ru) |
| NL (1) | NL8303363A (ru) |
| SE (1) | SE452613B (ru) |
| SU (1) | SU1272980A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA837286B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3526362A1 (de) * | 1985-07-19 | 1987-01-22 | Schering Ag | Prostacycline, ihre analoga oder prostaglandine und thromboxanantagonisten zur behandlung von thrombotischen und thromboembolischen krankheitsbildern |
| JPH0680027B2 (ja) * | 1985-09-18 | 1994-10-12 | 財団法人相模中央化学研究所 | プロスタサイクリン類及びこれらを含有する薬剤 |
| JPS62153258A (ja) * | 1985-12-26 | 1987-07-08 | Sagami Chem Res Center | （１−アルケニル）−ビシクロ〔３．３．０〕オクテン誘導体の製造法 |
| GB2192395B (en) * | 1986-07-08 | 1990-11-14 | Kotobuki Seiyaku Co Ltd | Carbacyclin derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2013661B (en) * | 1978-01-26 | 1982-11-10 | Erba Farmitalia | 9-deoxy-9 -methylene isosteres of pgi2 |
| DE2845770A1 (de) * | 1978-10-19 | 1980-04-30 | Schering Ag | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS56145239A (en) * | 1980-04-11 | 1981-11-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel bicyclooctane derivative and its preparation |
| DE3209702A1 (de) * | 1982-03-12 | 1983-09-22 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| GR77976B (ru) * | 1982-03-12 | 1984-09-25 | Schering Ag |
-
1983
- 1983-09-26 HU HU833327A patent/HU191110B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-09-27 IT IT23010/83A patent/IT1163943B/it active
- 1983-09-28 FI FI833501A patent/FI78287C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-09-28 IL IL69848A patent/IL69848A0/xx unknown
- 1983-09-28 AU AU19688/83A patent/AU557580B2/en not_active Ceased
- 1983-09-28 US US06/536,460 patent/US4514396A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-09-29 GR GR72581A patent/GR81276B/el unknown
- 1983-09-29 ZA ZA837286A patent/ZA837286B/xx unknown
- 1983-09-29 DE DE19833335389 patent/DE3335389A1/de not_active Withdrawn
- 1983-09-30 BE BE0/211622A patent/BE897884A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-09-30 FR FR8315667A patent/FR2533917B1/fr not_active Expired
- 1983-09-30 CH CH5338/83A patent/CH656120A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-30 JP JP58180937A patent/JPS5982339A/ja active Pending
- 1983-09-30 SE SE8305386A patent/SE452613B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-09-30 DK DK454183A patent/DK454183A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-09-30 CA CA000438109A patent/CA1219861A/en not_active Expired
- 1983-09-30 NL NL8303363A patent/NL8303363A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-09-30 SU SU833649762A patent/SU1272980A3/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент GB № 2012265, кл. С 07 С 61/38, опублик. 1979. Corey Е. 1„ et al. Stereo - ontrolled Synthesis of Prostaglandins F, and E(dl). - -I. Araer. Cham. Soc, 1969, 91, 5675, * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK454183A (da) | 1984-04-02 |
| FI833501A (fi) | 1984-04-02 |
| IT1163943B (it) | 1987-04-08 |
| IL69848A0 (en) | 1983-12-30 |
| SE8305386D0 (sv) | 1983-09-30 |
| FR2533917A1 (fr) | 1984-04-06 |
| ZA837286B (en) | 1984-06-27 |
| HU191110B (en) | 1987-01-28 |
| BE897884A (fr) | 1984-03-30 |
| FI78287C (fi) | 1989-07-10 |
| US4514396A (en) | 1985-04-30 |
| FI78287B (fi) | 1989-03-31 |
| DE3335389A1 (de) | 1984-04-05 |
| JPS5982339A (ja) | 1984-05-12 |
| SE452613B (sv) | 1987-12-07 |
| CH656120A5 (de) | 1986-06-13 |
| IT8323010A0 (it) | 1983-09-27 |
| FR2533917B1 (fr) | 1987-11-20 |
| NL8303363A (nl) | 1984-05-01 |
| CA1219861A (en) | 1987-03-31 |
| SE8305386L (sv) | 1984-04-02 |
| DK454183D0 (da) | 1983-09-30 |
| FI833501A0 (fi) | 1983-09-28 |
| AU557580B2 (en) | 1986-12-24 |
| GR81276B (ru) | 1984-12-11 |
| AU1968883A (en) | 1984-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0055208B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| NZ207061A (en) | Carbaprostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions | |
| SU1272980A3 (ru) | Способ получени оптически активных или рацемических соединений или их фармацевтически или ветеринарно приемлемых солей | |
| US3984400A (en) | 11-Desoxy-16-aryl-ω-tetranorprostaglandins | |
| DK163579B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| HU191150B (en) | Process for producing new prostacycline derivatives | |
| JPH0123445B2 (ru) | ||
| US4466969A (en) | 7-Oxoprostacyclin derivatives and their use as hypotensives and bronchodilators | |
| US3974195A (en) | 2A,2B-Dihomo-15-alkyl-PGF2.sub.α analogs | |
| FI78064C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara karbacyklinderivat. | |
| US4033992A (en) | Novel compounds of the 11-deoxyprostaglandin E3, R3.sub.α, and F3.sub.β series | |
| US3989736A (en) | Prostaglandin 5-indanyl esters | |
| JPH0222071B2 (ru) | ||
| US4001314A (en) | 15-Ethynyl-PGE2 | |
| US5124343A (en) | Carbacyclins, process for the preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| DE3209702A1 (de) | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| Grudzinskas et al. | Novel compounds of the 11-deoxyprostaglandin E 3, R 3 α, and F 3 β series | |
| Youngdale et al. | 2A, 2B-Dihomo-15-alkyl-PGF 2 α analogs | |
| Husbands et al. | 15-Ethynyl-PGE 1 | |
| EP0046597A1 (en) | 2,4-Diazabicyclo(3.3.0)octane-3-one derivatives, their preparation and their pharmaceutical formulation | |
| DE3507943A1 (de) | 1-nor-2-hydroxymethylderivate von carboprostacyclinen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| JPS60204737A (ja) | カルバサイクリン誘導体及びその製法 |