DE3507943A1 - 1-nor-2-hydroxymethylderivate von carboprostacyclinen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents
1-nor-2-hydroxymethylderivate von carboprostacyclinen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthaltenInfo
- Publication number
- DE3507943A1 DE3507943A1 DE19853507943 DE3507943A DE3507943A1 DE 3507943 A1 DE3507943 A1 DE 3507943A1 DE 19853507943 DE19853507943 DE 19853507943 DE 3507943 A DE3507943 A DE 3507943A DE 3507943 A1 DE3507943 A1 DE 3507943A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- dihydroxy
- deoxy
- yic
- methylene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 126
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 80
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 101000837626 Homo sapiens Thyroid hormone receptor alpha Proteins 0.000 claims 1
- 102100028702 Thyroid hormone receptor alpha Human genes 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- -1 silyl ether radicals Chemical class 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical group C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- HENGQDHJJRVEDZ-UHFFFAOYSA-N 1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)octan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)CCCCCC)C1=CC=CC=C1 HENGQDHJJRVEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFMWNFNQTNSEAD-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryloctan-2-one Chemical compound CCCCCCC(=O)CP(=O)(OC)OC ZFMWNFNQTNSEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAHUKNBUIVOJJR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=CN2CCN1 FAHUKNBUIVOJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GABBEILMQFYEDX-UHFFFAOYSA-M [I-].C1(=CC=CC=C1)[P+](CC(CCCCCC)=O)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [I-].C1(=CC=CC=C1)[P+](CC(CCCCCC)=O)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 GABBEILMQFYEDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical class NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- MXWZJFMAKWUDJF-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl-[2-[methylidene(diphenyl)-lambda5-phosphanyl]phenyl]methanone Chemical compound C1(CCCCC1)C(=O)C1=C(C=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)=C MXWZJFMAKWUDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- WSGJXUNWWNFJMZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl-[2-[methylidene(diphenyl)-lambda5-phosphanyl]phenyl]methanone Chemical compound C1(CCCC1)C(=O)C1=C(C=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)=C WSGJXUNWWNFJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LARIUADDBBXHAD-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethylphosphonic acid Chemical compound COC(OC)P(O)(O)=O LARIUADDBBXHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical group 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004460 liquid liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- USVUMWSMZMQXIZ-UHFFFAOYSA-N phenyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 USVUMWSMZMQXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical compound [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
FARMITALIA CARLO ERBA S.p.Α., MAILAND / ITALIEN
1-Nor-2-hydroxymethylderivate von Carboprostacyclinen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel,
welche diese enthalten
Die Erfindungbetrifft neue 1-Nor-2-hydroxymethylderivate
von 13,^-Didehydrocarboprostacyclinen, ein Verfahren zu deren Herstellung und human- und
veterinärmedizinische Arzneimittelzusammensetzungen,
welche diese enthalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind optisch aktive
oder racemische Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
— Q —
(CH J -CH OH
Zm L
worin bedeuten:
m eine ganze Zahl von 1 bis 4,
einer der Reste R1 und R„ Wasserstoff oder C« ,-Alkyl
und der andere Hydroxy,
einer der Reste R_ und R4 Wasserstoff pder C. ,-Alkyl
und der andere unabhängig davon Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Fluor,
η Null oder 1,
ρ Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5, und 25
B C. .-Alkyl oder eine C4_7-monocycloaliphatische
Gruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere C -Alkylgruppen substituiert ist.
0 Die Erfindung schliesst auch human- und veterinärmedizinische Arzneimittelzusammensetzungen ein, die
einen geeigneten Träger und/oder ein Verdünnungsmittel
und als aktive Verbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthalten.
Alle möglichen Isomeren der Formel (I) und zwar sowohl Stereoisomere, z.B. eis (oder Z) und trans
(oder E) Isomere und optische Isomere, d.h. Entantiomere und Diastereoisomere und deren Mischungen,
sowie auch die Metaboliten und die metabolischen Vorläufer oder Biovorläufer der Verbindungen der
Formel (I) sind in die Erfindung eingeschlossen. In der Beschreibung bedeutet eine gestrichelte Linie
(''') einen Ringsubstituenten der o£/-Konfiguration,
d.h. unterhalb der Ringebene und in der Endokonfiguration
zu einem Bicyclooctansubstituenten.
Eine keilförmige Linie (^f) bedeutet entweder einen
Ringsubstituenten in der ß-Konfiguration (d.h. oberhalb der Ringebene) oder zu einem Bicyclooctansubstituenten
in der Exokonfiguration. Eine Wellenlinie (f ) bedeutet, dass ein Substituent entweder
in der <=Ό - oder ß-Konf iguration vorliegen kann.
Die absoluten "R"-oder "S"-Konfigurationen der chiralen
Zentren werden gemäss der IUPAC-Regeln für
die Nomenklatur in der organischen Chemie (J.O.C.
35, 9 2849, 1970) angewendet. Wenn nicht näher spezifiziert, sind "R,S"-Mischungen vorhanden.
Bei den erfindungsgemässen Verbindungen liegen zwei mögliche geometrische Isomere vor, die aus der Konfiguration
der Doppelbindung exoeyclisch zu dem
Bicyclooctanrxng hervorragen, in Abhängigkeit davon, ob die Kette, die an diese Doppelbindung gebunden
ist (Kette oü ) sich auf der gleichen Seite oder der gegenüberliegenden Seite zu der anderen
Kette (Kette co ), die an den Bicyclooctanrxng gebunden
ist, befindet: Im ersteren Fall wird die exocyclische Doppelbindung mit Z, d.h. eis und im
zweiten Fall mit E, d.h. trans, bezeichnet.
Das Symbol ^ in Formel (I) bedeutet, dass beide
geometrischen Isomeren unter die Erfindung fallen, d.h. sowohl getrennt als auch in Mischung vorliegend.
Weiterhin kann jede Z- oder E- oder Z,E-Verbindung
ein Racemat (+_) oder eine optisch aktive Verbindung (d.h. ein (+) oder (-) Enantiomer bedeuten. Wenn
nicht näher angegeben, dann ist eine racemische Verbindung gemeint.
Die Alkylgruppen können verzweigte oder geradkettige Gruppen sein. Bedeutet in der obigen Formel (I)
einer der Reste R1 und R„ oder einer der Reste R.,
und R. eine C._.-Alkylgruppe, dann ist dies vorzugsweise
eine Methylgruppe.
Vorzugsweise bedeutet einer der Reste R1 und R~
Wasserstoff und der andere Hydroxy.
0 Vorzugsweise sind sowohl R_ als auch R. beide Wasserstoff
oder der eine davon ist Wasserstoff und der
andere bedeutet Methyl oder Fluor.
Bedeutet B ein C .-Alkyl, dann ist dies vorzugsweise
Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl. 5
Bedeutet B eine C.^-monocycloaliphatische Gruppe,
dann ist dies entweder eine gesättigte oder ungesättigte monocycloaliphatische Gruppe, die gegebenenfalls,
wie vorher angegeben, substituiert sein kann.
Beispiele für gesättigte monocycloaliphatische Gruppen sind Cycloalkylgruppen, wie Cyclobutyl, Cyclopentyl
und Cyclohexyl. Beispiele für ungesättigte monocycloaliphatische Gruppen sind Cycloalkenylgruppen,
wie Cyclopentenyl und Cyclohexenyl. Besonders bevorzugte cycloaliphatische Gruppen B sind
Cyclopentyl und Cyclohexyl, die jeweils,wie vorher angegeben, gewünschtenfalls substituiert sein können.
Eine bevorzugte Verbindungsklasse gemäss der Erfindung
umfasst Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin m 3; einer der Reste R1 und R„ Wasserstoff
und der andere Hydroxy; η 1; einer der Reste R., und R. Wasserstoff und der andere Wasserstoff,
Methyl oder Fluor; ρ 3 oder 4; und B C...-Alkyl bedeuten.
Eine weitere bevorzugte Verbindungsklasse gemäss der Erfindung umfasst Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), worin m 3; einer der Reste R1 und R„
Wasserstoff und der andere Hydroxy; η Null; ρ Null; und B ein C. ^-monocycloaliphatischer Ring, der
gewünschtenfalls durch C1-4-Al]CyI substituiert ist,
bedeuten.
5
5
Bei dieser letzteren bevorzugten Verbindungsklasse ist der C.^-monocycloaliphatische Ring B vorzugsweise
Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Die zur Identifizierung der jeweils unter die Erfindung
fallenden Verbindungen angewendete Nomenklatur ist die gleiche wie die in der GB-PS 2 013 661B.
Gemäss dieser Nomenklatur, die sich auf Prostacyclansäurestrukturen
bezieht, werden die erfindungsgemässen Verbindungen als 9a-Deoxy-9a-methylen-prostacycl-5-en-13-ynsäurederivate
bezeichnet mit dem Zusatz, dass der Präfix "Z", "E" oder "Z,E" verwendet wird,
um die Konfiguration der Doppelbindung, die exocyclisch zu dem Bicyclooctansystem ist, zu identifizieren.
Bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind:
5E-1-Nor-^-hydroxymethyl-ga-deoxy-Qa-methylen-1100,15S-dihydroxy-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure;
5Z-1 -Nor-^-hydroxymethyl-Sa-deoxy^a-methylen-11
OU1 15S-dihydroxy-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure;
5 (Z, E) -1 -Nor^-hydroxymethyl-Sa-deoxy^a-methylen-11
CfJ , 1 5S-dihydroxy-20-methyl-prostacycl-5-en-1 3-ynsäure;
5E-1-Nor^-hydroxymethyl-ga-deoxy^a-methylen-11
φ,15S-dihydroxy-15R-16-fluor-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure;
SZ-i-Nor^-hydroxymethyl-ga-deoxy^a-methylen-11oO,15S-dihydroxy-16R-16-fluor-20-methyl-prosta-
cycl-5-en-13-ynsäure;
5 (Z,E) -i-Nor^-hydroxymethyl^a-deoxy-ga-methylen-11
d/ 115S-dihydroxy-16R-16-fluor-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure;
5E-1 -Nor^-hydroxymethyl-Sa-deoxy^a-methylen-11cL,15S-dihydroxy-16S-16-fluor-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure;
20
20
5Z-1-Nor-2-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylen-11o6,15S-dihydroxy-16S-16-fluor-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure;
5(Z,E)-i-Nor^-hydroxymethyl-Ba-deoxy-ga-methylen-11
00,15S-dihydroxy-16S-16-fluor-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure;
5E-1-Nor-2-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylen-11
(X/, 1 5S-dihydroxy-1 5-cyclohexyl-1 6 ,17,18,19, 20-pentanor-prostacycl-5-en-13-ynsäure;
SZ-i-Nor^-hydroxymethyl-^a-deoxy-^a-methylen-11
cfj , 1 5S-dihydroxy-1 5-cyclohexyl-i 6 ,17,18,19,20-pentanor-prostacycl-5-en-13-ynsäure;
5(ζ,E) -1-Nor^-hydroxymethyl-ga-deoxy-ga-methylen-11oC,15S-dihydroxy-15-cyclohexyl-i6,17,18,19,20-pentanor-prostacycl-5-en-13-ynsäure;
SE-i-Nor^-hydroxymethyl^a-deoxy^a-methylen-11
cCISS-dihydroxy-IS-cyclopentyl-iei^riSiig^
pentanor-prostacycl-5-en-13-ynsäure;
15
5Z-1-Nor-2-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylen-11oC,15S-dihydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-prostacycl-5-en-13-ynsäure;
und
20
5 (Z,E) -i-Nor^-hydroxymethyl-ga-deoxy^a-methylen-11oC,15S-dihydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-prostacycl-5-en-13-ynsäure.
Die Verbindungen gemäss der allgemeinen Formel (I) werden hergestellt, indem man
25 30
(a)
eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
(CH.) -COOR 2 m
(ID
2'p
worin m, R^, R4, η, ρ und B die vorher angegebenen
Bedeutungen haben, R Wasserstoff oder eine C1 ,-
1 —ο
Alkylgruppe, R Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe,
einer der Reste R'- und R1. Wasserstoff
oder C...-Alkyl und der andere eine Gruppe OR- bedeuten, wobei R1. die vorher angegebene Bedeutung
hat, reduziert und die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt oder
(b) indem man eine Verbindung der Formel (III)
R3 -(C)n-(CH2) -B
worin R1.., R' , R3, R4, n, p, B und R die vorher
angegebenen Bedeutungen haben und Y -CsC- oder -CH=CZ- bedeutet, worin Z Chlor, Brom oder Jod be
deutet, mit einem Wittig-Reagens der allgemeinen Formel (IV)
()()
(RÄ),P-CH-(CH.) -CH-OR'
(RÄ),P-CH-(CH.) -CH-OR'
umsetzt, wobei in der Formel (IV) m die vorher
angegebene Bedeutung hat, R' eine Hydroxy-Schutzgruppe und Rfi eine Aryl- oder C. _,-Alkylgruppe bedeuten
und die vorhandenen Schutzgruppen entfernt und gewünschtenfalls eine Isomerenmischung der Formel
(I) in die Einzelisomeren auftrennt.
Bei den Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV) ist eine Hydroxy-Schutzgruppe beispielsweise
ein Ether- oder Esterrest, der unter milden Bedingungen leicht gespalten werden kann, z.B. durch
Säurehydrolyse. Bevorzugte Gruppen sind Silyletherreste, beispielsweise Trialkylsilyl, wie Trimethyl-,
Dimethyl-tert-butyl-, Dimethyl-isopropyl- oder Dimethylethylsilyl; und auch Acetal und Enoletherreste,
beispielsweise Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl,
Dioxanyl, Oxathianyl oder eine Gruppe
J-AIk
worin Alk eine C. _fi-Alkylgruppe bedeutet.
Ein Esterrest kann beispielsweise Benzoyl sein.
Bedeutet in den Verbindungen der Formel (II) R C.,,--Alkyl, dann ist dies vorzugsweise Methyl oder
Ethyl.
Bedeutet in der Formel (III) Y -CH=CZ-, dann ist das Halogen Z vorzugsweise Brom.
30
Bedeutet Rg in Formel (IV) Aryl, dann ist dies vorzugsweise
Phenyl und bedeutet R_ C, ..-Alkyl, dann
b I —ο
Ϊ5Ό79Α3
wird Ethyl bevorzugt.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel (II) kann nach bekannten Methoden der organischen Chemie, z.B.
durch Reduktion von Carbonsäuren oder deren Estern zu primären Alkoholen durchgeführt werden.
So kann man beispielsweise die Reduktion einer Verbindung der Formel (II) mit Diisobutylaluminiumhydrid
(DIBAH), beispielsweise 20 %-igem DIBAH in η-Hexan, durchführen, wobei man vorzugsweise in
einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Toluol bei einer Temperatur,
die annähernd zwischen etwa -78 und etwa -650C
variieren kann und unter einer Inertgasatmosphäre arbeitet.
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (III) und einer Verbindung der Formel (IV) wird
vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses
des Wittig-Reagens der Formel (IV), d.h. von etwa 1,5 bis etwa 5 Molen des Wittig-Reagens pro 1 Mol
der Verbindung der Formel (III) vorgenommen. Das Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel, das bei
einer Wittig-Reaktion im allgemeinen verwendet wird, sein. Vorzugsweise ist es ein inertes organisches
Lösungsmittel, ausgewählt aus Ethern und zwar sowohl linearen und cyclischen, z.B. Diethyl-0
ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan; aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen,
z.B. η-Hexan, n-Heptan, Benzol, Toluol oder Xylol;
Dialkylsulfoxiden, z.B. Dimethylsulfoxid; aliphatischen
Säuredialkylamiden, z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; halogenierten Kohlenwasserstoffen,
z.B. Dichlormethan oder Chloroform; und Phosphorsäuretriamiden, beispielsweise Hexamethylphosphoramid.
Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethylsulfoxid. Die Umsetzungstemperatur
liegt im Bereich von etwa -100C bis zur Rückflusstemperatur
des verwendeten Lösungsmittels, wobei allerdings Raumtemperatur besonders bevorzugt wird.
Im allgemeinen wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, z.B. von Kalium-tert-butoxid oder Natriumhydrid,
durchgeführt, wobei man vorzugsweise unter einer Stickstoffatmosphäre arbeitet.
Das Wittig-Reagens der Formel (IV) wird im allgemeinen
in situ unter den vorgenannten Reaktionsbedingungen aus dem entsprechenden Triaryl- oder
Trialkyl-phosphoniumbromid hergestellt. Vorzugsweise wird eine Verbindung der Formel (III) verwendet,
worin Y -CH=CZ- bedeutet und worin Z die vorher angegebene Bedeutung, vorzugsweise Brom oder
Jod, hat und zwar insbesondere Brom, weil in diesem Fall die Ausbildung der Dreifachbindung und die
Alkylierung mit dem Wittig-Reagens gleichzeitig in nur einer Stufe abläuft. In diesem Fall wird es
bevorzugt, nicht weniger als etwa 2 Mol der Verbindung (IV) pro Mol der Verbindung (III) zu verwenden.
Einen grösseren überschuss des Wittig-Reagens von bis zu 5 Mol pro Mol der Verbindung (III) kann man
jedoch anwenden und auf diese Weise kann man die Reaktionszeiten erheblich verringern. Die für die Umsetzung
erforderliche Zeit kann erheblich variieren und hängt von den angewandten Reaktionsbedingungen
ab und liegt im Bereich von 0,5 bis 24 Stunden. Die Entfernung der Hydroxy-Schutzgruppen sowohl bei dem
Produkt, das man bei der Reduktion der Verbindung (II) erhält, als auch bei dem Produkt der Wittig-Reaktion
zwischen den- Verbindungen (III) und (IV) , kann unter Anwendung der nachfolgenden bekannten Verfahrensweisen
erfolgen. So kann man beispielsweise Etherrest-Schutzgruppen durch eine schwach saure
Hydrolyse, z.B. mit Mono- oder Polycarbonsäuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Citronensäure, Oxalsäure
oder Weinsäure, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder einem
niedrigmolekulargewichtigen Alkohol oder mit einer Sulfonsäure, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure,
in einem niedrigmolekulargewichtigen Alkohol, wie wasserfreiem Ethanol oder Methanol oder mit einem Polystyrolsulf
onsäureharz entfernen. Beispielsweise wird eine 0,1 bis 0,25 N Polycarbonsäure (wie Oxalsäure
oder Citronensäure) mit einem geeigneten niedrigsiedenden mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, welches
im Vakuum nach Beendigung der Umsetzung leichter entfernt werden kann, verwendet. Silyletherreste
können selektiv in Gegenwart von anderen Schutzgruppen mit F -Ionen in einem Lösungsmittel, beispielsweise
Tetrahydrofuran und Dimethylformamid, entfernt werden. Ester-Schutzgruppen können durch
typische Verseifungsverfahren entfernt werden.
35Ü7943
Die gewünschte Auftrennung von Isomerenmischungen in die Einzelisomeren kann nach den Methoden des
Standes der Technik erfolgen. Beispielsweise kann man die Einzelisomeren aus ihren Mischungen durch
fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatografie und zwar
sowohl Dünnschichtchromatografie, Säulenchromatografie oder Flüssig-Flüssig-Chromatografie, unter
niedrigen, mittleren oder hohen Drücken gewinnen.
Für die Säulen- oder Dünnschichtchromatografie kann man als Träger beispielsweise Kieselgel oder
Magnesiumsilicat zusammen mit einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Cyclohexan, η-Hexan, Benzol,
Methylenchlorid, Diethylether, Isopropylether, Ethylacetat oder Methylacetat als mobile Phase
verwenden.
So ergibt z.B. die oben beschrieben Umsetzung zwisehen
einer Verbindung (III) ind einer Verbindung (IV) eine Mischung von geometrischen Isomeren, wobei
die neue bei der Umsetzung gebildete, exocyclische Doppelbindung Z oder E sein kann und gewünschtenfalls
kann man die individuellen geometri-sehen Isomeren nach einer der vorerwähnten Methoden
abtrennen.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren hergestellt
werden, z.B. nach den Verfahren gemäss den GB-PSen 2 012 265B, 2 017 699B, 2 013 661B und
EP-PS 11591.
Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel (II) herstellen, indem man eine Verbindung der
obigen Formel (III) mit einem Wittig-Reagens der Formel (V)
() ()
(R/:Kp CH-(CH0) -COOR
(R/:Kp CH-(CH0) -COOR
6 3 2 m
umsetzt, worin R,, m und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben, und wobei man bei der Umsetzung
Standardbedingungen anwenden kann, die analog zu den vorher für die Umsetzung einer Verbindung der
Formel (III) und einer Verbindung der Formel (IV) angegebenen sind.
Die Verbindungen der Formel (III) sind ebenfalls bekannte Verbindungen oder können nach bekannten
Methoden hergestellt werden, z.B. nach den in den vorerwähnten britischen oder der europäischen Patentschrift.
Im einzelnen kann man eine Verbindung der Formel (III) durch folgende Stufen erhalten:
(1) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI) 30
- 23 -
(VI)
OR
worin R- die vorher angegebene Bedeutung hat und G
eine geschützte Carbonylgruppe ist, mit einem Wittig-Reagens der Formel (VII)
<R6>3P-
Θ h
-CH-C-(C)n-(CH2)p-B
° R4
(VII)
oder mit einem modifizierten Wittig-Reagens der Formel
(VIIa)
-CH—ς—
Μ® Ο
(Vila)
worin ρ, B, R3, R-, η und R6 die vorher angegebenen
Bedeutungen haben und M ein Kation ist und wobei man eine Verbindung der Formel (VIII)
(VIII)
OR.
35Ü7943
- 24 -
worin G, R1-, R-, R4, η, ρ und B die vorher angegebenen
Bedeutungen haben,
(2) durch Halogenieren einer Verbindung der Formel (VIII) unter Erhalt einer Verbindung der Formel
(IX)
(IX)
worin G, R5, Z. R3, R4, η, ρ und B die vorher angegebenen
Bedeutungen haben,
(3) durch Reduktion oder nukleophile Addition an der freien Oxogruppe der Verbindung (IX), worauf
man dann gewünschtenfalls die erhaltene Mischung von S- und R-Alkoholen auftrennt und gewünschtenfalls
die neu gebildete Hydroxygruppe schützt, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (X)
R', S3
(X)
OR,
R'
- 25 -
worin G, R1-, Z, ρ, B, R'w R'^/ R3/ R4 und η die vorher
angegebenen Bedeutungen haben,
(4) gewünschtenfalls durch Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel (X) unter erhalt
einer Verbindung der Formel (Xa)
-(CH9) -B 2 p
worin G, R5, p, B, R'1, R', R3, R. und η die vorher
angegebenen Bedeutungen haben, und
(5) Entfernen der Carbonyl-Schutzgruppe von G und gewünschtenfalls Entfernen der möglicherweise
entweder in einer Verbindung der Formel (X) oder in einer Verbindung der Formel (Xa) vorhandenen Hydroxy-Schutzgruppen.
Bei den Verbindungen der Formel (VI) ist die geschützte Carbonylgruppe G vorzugsweise eine solche,
die als Acetal oder Thioacetal geschützt ist, beispielsweise ein Dimethoxyacetal, ein Diethoxyacetal,
ein Dimethylthioacetal, ein Diethylthioacetal, vorzugsweise ein Dimethoxyacetal oder ein Ketal oder
Thioketal, beispielsweise ein Ethylendioxyketal £H 2_O-' ein Propylendithioketal·λη 27 Is_* ein
Propylendioxyketal ,A„27 Io_ , ein Ethylendithio-5
ketal Att2_s_ , vorzugsweise aber ein Ethylendioxyketal.
Bei einer Verbindung der Formel (VII) ist Rfi vorzugsweise
eine Phenylgruppe.
Bei einer Verbindung der Formel (VIIa) ist Rfi vorzugsweise
eine Methylgruppe und das Kation M ist vorzugsweise ein Alkalikation, wie Natrium oder
Kalium.
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (VI) und einer Verbindung der Formel (VII) oder
(VIIa) kann unter annähernd den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie vorher
für die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) beschrieben
wurden.
Die Halogenierung einer Verbindung der Formel (VIII) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (IX) kann
nach bekannten Standardverfahren erfolgen, z.B. durch Behandeln mit Pyridiniumbromidperbromid.
Die Reduktion der freien Oxogruppe bei einer Verbindung
35Ό7943
der Formel (IX), die zu einer Mischung von sekundären S- und R-Alkoholen führt, kann nach üblichen
Methoden erfolgen, z.B. durch Behandeln mit einem Mischhydrid, wie NaBH4 oder LiAlH4, vorzugsweise
NaBH4, und zwar unter den üblichen Reaktionsbedingungen,
wie sie für diese Art der Reduktionen in der organischen Chemie beschrieben werden. Die
nukleophile Addition an der freien Oxogruppe der Verbindung der Formel (IX), die zu einer Mischung
von tertiären S- und R-Alkoholen führt, kann ebenfalls in üblicher Weise erfolgen, z.B. durch Umsetzen
mit einem Grignard-Reagens der Formel Rx MgZ,
worin Rx eine C ,-Alkylgruppe und Z ein Halogenatom,
wie oben beschrieben, bedeuten und wobei man Standardreaktionsbedingungen anwendet.
Die Trennung der Mischung aus entweder sekundären oder tertiären S- und R-Alkoholen kann beispielsweise
durch fraktionierte Kristallisation oder chromatografisch erfolgen.
Die neu gebildeten Hydroxygruppen können gegebenenfalls geschützt werden, z.B. durch übliche Veretherungs-
oder Veresterungsverfahren.
Die gegebenenfalls durchgeführte Dehydrohalogenierung
einer Verbindung der Formel (X) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (Xa) kann mit einer geeigneten
Base nach üblichen Verfahren durchgeführt werden und übliche Verfahren kann man auch anwenden,
um die Carbony!-Schutzgruppe und gewünschtenfalls
die Hydroxy-Schutzgruppen in Verbindungen der Formeln (X) oder (Xa) zu entfernen.
Besonders geeignet zur Entfernung von Acetal- oder Thioacetalcarbonyl-Schutzgruppen ist die vorerwähnte
schwach saure Hydrolyse.
Die Verbindungen der Formel (IV) können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Sie werden
im allgemeinen in situ aus Verbindungen der Formel (XI)
(R6)3P-CH2-(CH2)m-CH2OR'5 HaI^ (XI)
hergestellt, worin m, R'5 und R, die vorher angegebenen
Bedeutungen haben, und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Brom bedeutet, indem man mit einer Base,
wie beispielsweise Kalium-tert-butoxid, behandelt.
Die Verbindungen der Formel (XI) können aus Verbindungen der Formel (XII)
Ha'"0V^2W5 (XU)
erhalten werden, worin m, R'5 und Hai die vorher angegebenen
Bedeutungen haben, indem man mit einem Überschuss einer Verbindung der Formel (RC)_P, worin
b j
M *
" 3Γ5ΤΠΓ7
- 29 -
Rfi die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (XII) sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren
hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formeln (V) und (VI) sind ebenfalls bekannte Verbindungen und können nach Methoden
hergestellt werden, wie sie beispielsweise in der GB-PS 2 013 661B beschrieben werden.
Die Verbindungen der Formeln (VII) und (VIIa) können nach den gleichen Verfahren hergestellt werden,
wie man sie zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V) anwendet, z.B. nach einem Verfahren gemäss
der GB-PS 2 013 661B, unter Erhalt der analogen Verb indungen.
Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (VII) hergestellt werden, indem man eine Verbindung der
Formel (XIII)
?3
° R4
in welcher R_ , R4, η, ρ und B die vorher angegebenen
Bedeutungen haben und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einer überschussmenge einer Verbindung
der Formel (Rg)3P umsetzt, in welcher Rß die vorher
angegebene Bedeutung hat, z.B.. mit Triphenylphosphin,
und zwar in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Acetonitril oder Diethylether,
worauf man dann das erhaltene Phosphoniumsalz mit einer äquivalenten Menge einer anorganisehen
Base, beispielsweise mit NaOH oder KOH, behandelt.
Analog kann eine Verbindung der Formel (VIIa) aus einer Verbindung der Formel (XIV) hergestellt werden
10
0 O
in welcher R-., R-,, R4, η, ρ und B die vorher angegebenen
Bedeutungen haben, unter Verwendung einer geeigneten Base mit einem M -Kation, wobei diese
Base beispielsweise ein Alkalihydrid, wie Natriumoder Kaliumhydrid, ein Alkalialkoxid, wie Natrium-
oder Kalium-tert-butoxid, ein Alkalisalz eines Carboxamids, wie N-Natriumacetamid oder N-Natriumsuccinimid,
sein kann.
Die Verbindunaen der Formeln (XIII) und (XIV) werden
nach üblichen Standardmethoden hergestellt, z.B. nach dem Verfahren, das von Corey et al in J. Amer.
Chem. Soc. 9O-, 3247 (1968) und 88, 5654 (1966) beschrieben
wird.
Die Verbindungen der Formel (I) weisen im wesentlichen die gleichen pharmakologischen Aktivitäten
auf, wie sie für Carboprostacyclxne bekannt sind und beispielsweise in GB-PS 2 013 661B und BE-PS 874
beschrieben werden.
Die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) bilden eine Klasse der Carboprostacyclxne, die weder in
GB-PS 2 013 661 noch in BE-PS 874 135 offenbart werden. Keines der beiden Patente erwähnt oder charakterisiert
ein spezielles 1-Nor-2-hydroxymethyl-13,14-didehydrocarboprostacyclin
im Umfang der Formel (I).
Weiterhin weisen die erfindungsgemässen Verbindungen
höhere und/oder langer andauernde Aktivitäten als die Verbindungen des Standes der Technik
auf: Man kann infolgedessen niedrigere Dosierungen bei ihrer Verabreichung anwenden und dadurch vermindert
sich auch die nachteilige Wirkung möglicher Nebenwirkungen.
Insbesondere wurde für die ausgewählte Klasse der 1-Nor-2-hydroxymethyIderivate der Formel (I) eine
besonders bemerkenswerte antiulcerogene und antisekretorische Aktivität festgestellt, welche diese
Verbindungen deutlich von den Verbindungen des Standes der Technik unterscheidet. Tatsächlich wurde
festgestellt, dass die Verbindungen der Formel (I), z.B. die Verbindung 5E-1-Nor-2-hydroxymethyl-9adeoxy-9a-methylen-11
,15S-dihydroxy-20-methylprostacycl-S-en-13-ynsäure,
wenn man sie nach den Methoden prüft, wie sie in "Gastroenterology 77, 761-767 (1979)" und in "Prostaglandins and Medicine 5,
131-139 (1980)" prüft, eine bemerkenswerte Aktivität auf ethanolinduzierte, stressinduzierte Magengeschwüre
und indomethacininduzierte Eingeweidegeschwüre zu verhindern und es wurde ebenfalls festgestellt,
dass sie Magensekretion bei einer Untersuchung nach der Methode von Shay et al, "Gastroenterology
^6, 906 (1954), inhibieren.
Aufgrund dieser Aktivitäten sind die erfindungsgemassen
Verbindungen für die Behandlung und Prophylaxe von gastrointestinalen Geschwüren und zum Inhibieren
der Magensekretion geeignet.
Für die antiulcerogene und antisekretorische Applikation
können die erfindungsgemässen Verbindungen beispielsweise durch intravenöse Infusion oder durch
intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden, wobei die Dosen für die intravenöse
Infusion im Bereich von 0,1 bis 500 μg/kg/min liegen.
Die gesamte tägliche Dosis beträgt sowohl für Injektionen als auch für Infusionen etwa 0,1 bis 20 mg/kg,
je nach Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Art der Verabreichungsmethode. Auch eine rektale
Verabreichung und eine orale Verabreichung sind möglich.
Die Verbindungen der Formel (I) weisen auch eine Plättchen-antiaggregierende und -disaggregierende
Aktivität auf, indem sie die Blutplättchenaggregation
inhibieren, vorbeugen und umkehren und diese Aktivität ermöglicht ihre Verwendung zum Inhibieren
der Plättchenaggregation und Anlagerungen zu vermindern und eine Pfropfbildung zu vermeiden und
sie lösen zuvor gebildete Pfropfen auf. Die Plättchen-Antiaggregationsaktivität
geht mit einer Relaxation der Koronararterien einher. Deshalb kann man die Verbindungen der Formel (I) auch anwenden, um
beispielsweise Myocardinfarkte zu behandeln oder diesen vorzubeugen oder ganz allgemein um Thrombosen
zu behandeln oder diesen vorzubeugen. Weiterhin kann man auch Zustände wie Atherosklerose, Arteriosklerose
und ganz allgemein Hyperlipidämien behandeln.
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen auch
vasodilatorische, d.h. hypotensive oder antihypertensive
lang wirkende Effekte auf, so dass man sie auch für Syndrome, die durch arteriale Hypertension
verursacht werden, anwenden kann.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I) zum Behandlen von obstruktiven Lungenerkrankungen,
z.B. Bronchialasthma, verwendet werden, wie durch die Tatsache belegt wird, dass sie bei einem Bronchodilatationstest
beim wachen oder anästhesierten Meerschweinchen aktiv waren /Prostagalandins and
Medicine, Bd. 2, 459-466 (1979)/.
Wendet man die erfindungsgemässen Verbindungen als Antiaggregationsmittel bzw. Disaggregationsmittel
an, so kann man die gleiche Verabreichungsroute wählen wie die üblichen, d.h. eine orale, intravenöse,
subkutane oder intramuskuläre. In Notsituationen v/endet man vorzugsweise die intravenöse
Route an und zwar mit Dosen, die für einen Erwachsenen Menschen zwischen 0,001 und 5 mg/kg/Tag variieren
können. Die genaue Dosis hängt vom Zustand des Patienten, seinem Gewicht und Alter und von
der Verabreichungsroute ab.
Die Dosierungen und die Methoden der Verabreichung für die Verbindungen bei deren Anwendung als vasodilatorische
Mittel, z.B. als hypotensive oder antihypertensive Mittel, sind ungefähr die gleichen wie
bei der zuvor erwähnten Antiaggregations-Anwendung. Bei der Behandlung von obstruktiven Lungenerkrankungen,
z.B. von Bronchialasthma, kann man die erfindungsgemässen
Verbindungen auf verschiedene Weise verabreichen, nämlich oral in Form von Tabletten,
Kapseln, beschichteten Tabletten, oder in flüssiger Form in Form von Tropfen oder Sirup, oder durch
Inhalieren als Aerosol oder als Lösungen für die Verwendung in Zerstäubern, oder in Pulverform zum Einblasen
in die Nase.
Dosierungen in der Grössenordnung von 0,01 bis 4 mg/kg können 1 bis 4 mal täglich an Erwachsene verabreicht
werden, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten sowie der Verabreichungsroute
abhängt. Bei der Anwendung als Antiasthmamittel können die erfindungsgemässen Verbindungen mit anderen
Antiasthmamitteln kombiniert werden, z.B. mit sympathicomimetischen
Arzneimitteln, wie Isoproterenol, Ephedrin, Xanthinderivaten, wie Theophyllin und
Aminophyllin, oder Corticosteroiden. Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ist zu vernachlässigen,
so dass man sie sicher therapeutisch anwenden kann.
Wie bereits festgestellt, kann man die erfindungsgemässen
Verbindungen sowohl beim Menschen als auch bei Tieren in einer Vielzahl von Dosierungsformen,
z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral,
subkutan oder intramuskulär anwenden, wobei eine intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt
wird, oder durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Zerstäuber, oder in Form von
sterilen Implantaten für eine länger andauernde Wirkung, sowie auch intravaginal in Form von beispielsweise
Bougies.
Wie bereits festgestellt, schliesst die Erfindung human- und veterinärmedizxnische pharmazeutische
Zusammensetzungen ein, welche eine der erfindungsgemässen Verbindungen und einen pharmazeutisch oder
Veterinär annehmbaren Träger und/oder ein Verdünnungsmittel enthalten. Der Träger und/oder das Verdünnungsmittel
in der Zusammensetzung können in geeigneter Weise ausgewählt werden. Beispielsweise werden
für intravenöse Injektionen oder Infusionen sterile wässrige, isotonische Lösungen bevorzugt.
Für subkutane oder intramuskuläre Injektionen werden sterile Lösungen oder Suspensionen in wässrigen
oder nicht-wässrigen Medien verwendet, für Gewebeimplantate werden sterile Tabletten oder Siliconkautschukkapseln,
die die Verbindung enthalten oder mit dieser imprägniert sind, verwendet.
Übliche Träger oder Verdünnungsmittel sind beispielsweise
Wasser, Gelatine, Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose, Talk, Stearinsäure,
Calcium- oder Magnesiumstearat, Glykol, Stärke, Gummiarabikum, Tragacanthharz, Alginsäure oder Alginate,
Lecithin, Polysorbat oder Pflanzenöle.
Für die Verabreichung als Suppositorien können geeignete Träger verwendet werden, z.B. Kakaobutter,
Polyethylenglykol oder Polyoxyethylensorbitanfettsäureester oder Lecithin. Für die Verabreichung
durch Zerstäuber kann eine Suspension oder eine Lösung der erfindungsgemassen Verbindungen, vorzugsweise
in Form eines Salzes, wie des Natriumsalzes, in Wasser verwendet werden. Alternativ kann man eine
Arzneimittelzubereitung auch in Form einer Suspension oder einer Lösung der erfindungsgemassen Verbindung
in einem der üblichen verflüssigten Treibmittel anwenden, wie Dichlor-difluormethan oder
Dichlor-tetrafluorethan, und dann aus einem Druckbehälter als Aerosol verabreicht werden.
Ist die Verbindung in dem Treibmittel nicht löslich, dann kann es erforderlich werden, ein Kolösungsmittel,
wie Ethanol, Dipropylenglykol und/oder ein oberflächenaktives
Mittel der pharmazeutischen Zusammensetzung zuzufügen.
Die Abkürzungen THF, DIBAH und DMF, die in den Beispielen verwendet werden, stehen jeweils für
Tetrahydrofuran, Diisobutylaluminiumhydrid und Dimethylformamid. Die nachfolgenden Beispiele beschreiben
die Erfindung, wobei Prozentsätze auf das Gewicht bezogen sind.
Zu einer Lösung von 6,2 g Dimethoxymethylphosphonat in 50 ml Tetrahydrofuran, die auf -7 00C gekühlt
worden war, wurden 46 ml 15 %-iges BuLi in n-Hexan gegeben und dann wurden 3,55 g einer o,25 M Lösung
von Methylheptanoat in 15 ml THF zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und 1 Stunde bei
-700C gehalten und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Lösung wurde auf -100C gekühlt und mit einer Lösung
von 5 ml Essigsäure in 5 ml THF behandelt und anschliessend filtriert und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid geteilt, die organische Phase wurde gewasehen,
getrocknet und im Vakuum destilliert.
35C7943
- 38 -
Man erhielt nach der Destillation Dimethyl(2-oxoocty1)phosphonat
(3,7 g, Siedepunkt 126-128°C, 0,8 mmHg).
In ähnlicher Weise wurden, ausgehend von dem entsprechenden aliphatischen Carbonsäuremethylester
die folgenden Verbindungen hergestellt:
Dimethyl(2-oxo-ethyl-2-cyclohexyl)phosphonat; Dimethyl(2-oxo-ethyl-2-cyclopentyl)phosphonat;
Dimethyl(2-oxo-3-R,S-3-fluoro-n-octyl)phosphonat;
Dimethyl(2-oxo-3R-3-fluoro-n-octyl)phosphonat; und
Dimethyl(2-oxo-3S-3-fluoro-n-octyl)phosphonat.
Zu einer gerührten Suspension von 117g Triphenylmethylphosphoniumjodid
und 68 g Kalium-tert-butoxid in 350 ml trockenem Toluol wurden 68 g Phenylheptanoat
zugegeben und die Temperatur bei etwa 4 00C gehalten. Die Mischung wurde 5 Stunden unter Rückfluss
behandelt, auf Raumtemperatur gekühlt und dann unter kräftigem Rühren mit 120 ml Wasser versetzt.
Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und dann mit 80 ml Essigsäure behandelt sowie
mit einer Lösung aus 80 g Kaliumiodid in 70 ml Wasser. Unter kräftigem Rühren wurden 70 ml n-Hexan
zugegeben und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, wobei man 102,6 g Triphenyl(2-oxo-octyl)-phosphoniumjodid
erhielt.
3507343
Zu einer Lösung dieser Verbindung in 130 ml Wasser wurden einige Tropfen Phenolphthalein gegeben und
die Mischung wurde unter kräftigem Rühren mit 130 ml Methylenchlorid und mit einer 1 N NaOH bis zu
einem schwach basischen pH-Wert behandelt.
Das Methylenchlorid wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde in Diethylether und n-Hexan (10:90) aufgenommen und der Niederschlag
wurde abfiltriert, wobei man n-Hexyl-carbonylmethyliden-triphenylphosphoran
erhielt.
In gleicher Weise erhielt man aus den jeweiligen entsprechenden, aliphatischen Carbonsäurephenylestern
die folgenden Verbindungen:
Cyclopentyl-carbonyl-methyliden-triphenylphosphoran;
20
20
Cyclohexyl-carbonyl-methyliden-triphenylphosphoran;
1-R,S-Fluor-1-n-hexyl-carbonyl-methyliden-triphenylphosphoran;
25
25
1-R-Fluor-1-n-hexyl-carbonyl-methyliden-triphenylphosphoran;
1-S-Fluor-1-n-hexyl-carbonyl-methyliden-triphenylphosphoran.
Eine Lösung aus 6,38 g 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exoformyl-T-endo-hydroxy-T-benzoyloxy-bicyclo/!!
,3,0?- octan in 20 ml Benzol wurde zu einer gerührten Lö-•sung
des Natriumsalzes von Dimethyl(2-oxo-octyl)-phosphonat
gegeben, wobei das Natriumsalz zuvor durch Zugabe einer Lösung von 6,13 g des Phosphonats
in 10 ml Benzol zu einer Suspension von 0,78 g 80 %-igem NaH in 100 ml Benzol hergestellt worden
war.
Die Kupplung des Aldehyds an das Phosphonat war innerhalb 15 Minuten beendet und dann wurde das Reaktionsgemisch
mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatografisch
gereinigt, wobei man 6,13 g 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-{1'-trans-3'-oxo-non-1'-enyl)-T-endo-hydroxy-V-benzoyloxy-bicyclo/S,3,07octan
erhielt.
In gleicher Weise wurden die nachfolgenden Verbindungen
hergestellt:
3-0x0-3,3-ethylendioxy-6-exo-(1'-trans-3'-oxo-3'-cyclohexyl-prop-1'-enyl)-V-endo-hydroxy-T-benzoyloxy-bicyclo/3,3,07octan;
3-0x0-3,3-ethylendioxy-6-exo-(1'-trans-3'-oxo-3'-cyclopentyl-prop-1'-enyl)-V-endo-hydroxy-T-benzoyl-
oxy-bicyclo/3,3,o7octan;
3-OXO-3,S-ethylendioxy-ö-exo-(1'-trans-3'-oxo-4'-R,S-4'-fluoro-non-1'-enyl)^-endo-hydroxy^-benzoyloxy-bicyclo/3,3,o7octan;
3-OXO-3,S-ethylendioxy-e-exo-(1'-trans-3'-oxo-4'-R-4'-fluoro-non-1'-enyl)-V-endo-hydroxy-V-benzoyloxy-bicyclo/3,3,o7octan;
und
3-OXO-3,3-ethylendioxy-6-exo-(1'-trans-3'-oxo-4'-S-4'-fluoro-non-1'-enyl)-V-endo-hydroxy-T-benzoyloxy-
bicyclo/3,3,o7octan.
Zu einer Lösung von 4 g 3,3-Ethylendioxy-3-oxo-6-exo-formyl-7-endo~hydroxy-7-benzoyloxy-bicyclo/3,3,
octan in 30 ml Benzol wurden 8,3 g n-Hexyl-carbonyl methylen-triphenylphosphoran gegeben. Über Nacht
wurde die Mischung auf eine Kieselgelsäule aufgegeben und dann mit η-Hexan:Ethylacetat (70:30)
eluiert, wobei man 4,8 g 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-(1'-trans-3'-oxo-non-1'-enyl)-7-endo-hydroxy-
7-benzoyloxy-bicyclo/3,3,o7octan erhielt.
Nach einem analogen Verfahren wurden die am Ende des Beispiels 3 aufgezählten Verbindungen hergestellt.
30
30
Eine Lösung aus 4,8 g 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-(1'-trans-3'-oxo-non-1'-enyl)-7-endo-hydroxy-7-benzoyloxy-bicyclo/3,3,07octan
in 4 0 ml Pyridin wurde unter Rühren 3 Stunden lang mit 7,5 g Pyridinhydrotribromid
behandelt. Die Mischung wurde mit 50 ml einer wässrigen 30 %-igen NaH3PO.-Lösung
verdünnt und dann gründlich mit Ethylacetat extrahiert.
Die gesammelten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und zur Trockne
eingedampft. Nach einer Kieselgel-Säulenchromatografie
unter Verwendung von η-Hexan:Ethylacetat (70:30) als Eluiermittel, wurden 4 g 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-(1'-trans-2'-trans-3'-oxo-non-1
'-enyl) ^-endo-hydroxy^-benzoyloxy-bicyclo/S,3 ,QJ
octan erhalten.
Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-OXO-3,3-ethylendioxy-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'
oxo-3'-cyclohexyl-prop-i'-enyl)-7-endo-hydroxy-7-benzoyloxy-bicyclo/3,3,o7octan;
3-OXO-3,3-ethylendioxy-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-oxo-3'-cyclopentyl-prop-i'-enyl)-7-endo-hydroxy-7-benzoyloxy-bicyclo/3,3,0/octan;
3-OXO-3 ,3-ethylendioxy-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-oxo-4'-R,S-4'-fluoro-non-1'-enyl)-7-endo-hydroxy-
7-benzoyloxy-bicyclo/3,3,O/octan;
3-0x0-3,S-ethylendioxy-ö-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-oxo-4'-R-4'-fluoro-non-1'-enyl)-7-endo-hydroxy-7-benzoyloxy-bicyclo/3,3,0_7octan;
3-0x0-3,3-ethylendioxy-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3
'-oxo-4'-S-4'-fluoro-non-1'-enyl)-7-endo-hydroxy-7-benzoyloxy-bicyclo/3,3,07octan;
Zu einer gerührten Lösung von 0,75 mg NaBH. in 3 0 ml Methanol, die auf -1O0C gekühlt worden war, wurde
eine Lösung von 2,6 g 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-oxo-non-1'-enyl)-7-endo-hydroxy-
7-benzoyloxy-bicyclo/3,3,07octan in 15 ml MeOH gegeben.
Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit 200 ml 30 %-igem wässrigen NaH3PO4 verdünnt und
dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden gesammelt, getrocknet und zur Trockne
eingedampft.
Der Rückstand wurde kieselgelchromatografisch mit Ethylacetat:n-Hexan (30:70) als Eluiermittel gerei-0
nigt, wobei man in der genannten Reihenfolge erhielt:
3-0x0-3,3-ethylendioxy-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-S-hydroxy-non-1'-enyl)-V-endo-hydroxy-V-benzoyloxy-bicyclo/3,3,07octan
(0,88 g) und
3-OXO-3,3-ethylendioxy-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-R-hydroxy-non-1'-enyl)-V-endo-hydroxy-V-benzoyloxy-bicyclo/3,3,o7octan
(0,48 g) .
Nach analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-OXO-3,3-ethylendioxy-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-S-hydroxy-3'-cyclopentyl-prop-i'-enyl)-7-endohydroxy-7-benzoyloxy-bicyclo/3,3,o/octan;
15
3-0x0-3,3-ethylendioxy-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-R-hydroxy-3'-cyclopentyl-prop-1'-enyl)-7-endohydroxy-7-benzoyloxy-bicyclo/3,3,07oc-an;
3-0x0-3,S-ethylendioxy-e-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-S-hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-enyl)-7-endohydroxy-7-benzoyloxy-bicyclo/3,3,o7octan;
3-OXO-3,3,-ethylendioxy-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-R-hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-enyl)-7-endo-
hydroxy-7-benzoyloxy-bicyclo/3 , 3 ,0_7octan ;
3-OXO-3,S-ethylendioxy-G-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-R-hydroxy-4'-S-4'-fluoro-non-1'-enyl)-7-endohydroxy-7-benzoyloxy-bicyclo/3,3,o7octan;
3-OXO-3 ,3-ethylendioxy-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-S-hydroxy-4'-S-4'-fluoro-non-1'-enyl}-7-endo-hydroxy-7-benzoyloxy-bicyclo/3,3,0/octan.
Eine Lösung aus 2,3 g 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-(T-trans-2'-bromo-3'-S-hydroxy-non-1'-enyl)-7-
endo-hydroxy-7-benzoyloxy-bicyclo/3,3,o7octan in
20 ml MeOH wurde unter Rühren mit 1 g Kaliumcarbonat behandelt. Nach 3 Stunden wurde das Methanol
im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 10 ml H~0 aufgenommen und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat
extrahiert. Die organische Phase wurde gesammelt, mit 30 %-iger NaH2PO.-Lösung und dann mit
einer gesättigten Kochsalzlösung bis zum Neutralpunkt gewaschen, getrocknet und dann zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wurde kieselgelchromatografisch unter Verwendung von Ethylacetat:n-Hexan
(60:40) als Eluiermittel gereinigt, wobei man 1,75 g 3-OXO-3,3-ethylendioxy-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-S-hydroxy-non-1'-enyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo/3,3,0/-
octan erhielt.
Nach analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-0x0-3,3-ethylendioxy-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-S-hydroxy-3'-cyclopentyl-prop-i'-enyl)-7-endohydroxy-bicyclo/3,3,0/octan;
3-OXO-3,3-ethylendioxy-e-exo-(1' —trans-2'-bromo-3'-S-hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-i'-enyl)-7-endo-hydroxybicyclo/3,3,
0_7octan;
3-OXO-3,3-ethylendioxy-e-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-S-hydroxy-4'-S-4'-fluoro-non-1'-enyl)-7-endo-hydroxybicyclo/3,3,0/octan;
3-OXO-3,S-ethylendioxy-ö-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-S-hydroxy-4'-R-4'-fluoro-non-1'-enyl)-7-endo-hydroxy-
bicyclo/3,3,07octan.
Eine Lösung von 1,55 g 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-S-hydroxy-non-1'-enyl)-7-endohydroxy-bicyclo/3,3,07octan
in 10 ml Aceton wurde mit 5 ml einer 1 N Oxalsäurelösung versetzt und dann
3 Stunden bei 500C behandelt. Das Aceton wurde im
Vakuum abgedampft. Die wässrige Emulsion wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte
wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen, über MgSO, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft,
wobei man 1,16 g 3-Oxo-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-S-hydroxy-non-1'-enyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo-/3,3,07octan
erhielt.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
35Ό7943
3-0x0-6-6X0-(1'-trans-2'-bromo-3'-S-hydroxy-3'-cyclopentyl-prop-1'-enyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo-/3,3,07octan;
3-Oxo-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-S-hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-enyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo-/3,3,o7octan;
3-Oxo-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-S-hydroxy-4'-S-4'-fluoro-non-1'-enyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo-
/3,3,07octan;
3-Oxo-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-S-hydroxy-4'-R-4' ·
fluoro-non-1'-enyl)-V-endo-hydroxy-bicyclo/S,3, o7~
octan.
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 10,86 g 4-Carboxy-butyl-triphenylphosphoniumbromid
zu einer Mischung von 5,9 g Kalium-tert-butoxid und 30 ml
trockenem THF gegeben. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 1,45 g 3-Oxo-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-S-hydroxy-non-1'-enyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo-/3,3,07octan
in 7 ml trockenem THF gegeben. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsprodukt zu 50 ml einer
30 %-igen NaH-PO.-Lösung gegeben und dann mit Diethylether
extrahiert. Die Etherphase wurde mit einer wässrigen 1 N NaOH-Lösung extrahiert und die
wässrigen alkalischen Extrakte wurden gesammelt, auf den pH-Wert 6,8 angesäuert und dann mit Diethylether
extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und
zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde kieselgelchromatografisch unter Verwendung von Diethylether/n-Hexan (50:50)
mit 1 % Essigsäure als Eluiermittel, gereinigt, wobei man in der nachfolgenden Reihenfolge erhielt:
5Z-9a-Deoxy-9a-methylen-11 Ci ,15S-dihydroxy-20-™iethyl-prostacycl-5-en-1
3-ynsäure (0,27 g) und
ra
5E-9a-Deoxy-9a-methylen-11 cO ,15S-dihydroxy-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure
(0,62 g).
Nach der gleichen Verfahrensweise wurden die folgenden
Verbindungen hergestellt: 20
5Z-9a-Deoxy-9a-methylen-11 oU ,15S, dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-prostacycl-5-en-13-ynsäure;
5E-9a-Deoxy-9a-methylen-11 CL ,15S-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-prostacycl-5-en-13-ynsäure;
5Z-9a-Deoxy-0a-methylen-11 ei, , 1 5S-dihydroxy-1 5-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-prostacycl-
5-en-13-ynsäure;
5E-9a-Deoxy-9a-methylen-11 d>
,15S-dihydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-prostacycl-5--en-1
3-ynsäure;
SZ-ga-Deoxy-ga-methylen-i1 d/ ,15S-dihydroxy-16S-16-fluoro-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure;
5E-9a-Deoxy-9a-methylen-11oL,15S-dihydroxy-16S-16-fluoro-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure;
10
5Z~9a-Deoxy-9a-methylen-11 d>,15S-dihydroxy-16-R-16-fluoro-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure;
5E-9a-Deoxy-9a-methylen-11 cL,15S-dihydroxy-16-R-16-fluoro-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure.
1,5 g 5(Z,E)-9a-Deoxy-9a-methylen-11cL,15S-dihydroxy-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure
wurden unter Argon in 60 ml wasserfreiem THF gelöst. Die Lösung wurde auf -700C gekühlt und dann mit einer 1,2 M
Lösung in DIBAH in 65 ml Toluol behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -7O0C gerührt
und dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht weiter gerührt. Es wurde dann auf -200C gekühlt
und mit 20 ml 2-Propanol und 10 ml Wasser abgeschreckt.
Die Mischung wurde abgesaugt und im Vakuum eingedampft, wobei man 1,8 g eines gelben
3507343
Öls erhielt. Das Rohmaterial wurde kieselgelchromatografisch
gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat/n-Hexan (1:1) als Eluiermittel, wobei man
1/2 g reines 5(Z,E)-1-Nor-2-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylen-11oO,15S-dihydroxy-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure
erhielt. NMR (CDCl..) 90 Mz, 6 ppm: 0,90 (3H, t); 3,60 (2H, t); 3,94 (1H, m); 4,34 (1H,
t); 5,25 (1H, breites t).
Diese Verbindung wurde chromatografisch in das einzelne
5E- und 5Z-Isomer getrennt:
5E-1-Nor-2-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylen-11
cL ,15S-dihydroxy-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure,
NMR (CDCl3) 90 Mz, cf ppm: 0,90 (3H, t) ;
3,60 (2H, t); 3,94 (1H, m); 4,34 (1H, t); 5,26 (1H, breites t); und
SZ-i-Nor^-hydroxymethyl^a-deoxy^a-methylen-11
Φ ,15S-dihydroxy-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure,
NMR (CDCl3) 90 Mz, 6 ppm: 0,90 (3H, t);
3,60 (2H, t); 3,94 (1H, m); 4,34 (1H, t); 5,28 (1H, breites t).
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5E-1 -Nor^-hydroxymethyl^a-deoxy-Sa-methy len-11
cL , 1 5S-dihydroxy-1 5-cyclohexyl-i 6,17,18,19, 20-0
pentanor-prostacycl-5-en-13-ynsäure, NMR (CDCl-.) 90 Mz, & ppm: 3,61 (2H, t); 4,01 (1H, m); 4,17 (1H,
d) ; 5,26 (1FI, breites t) ;
5Z-1-Nor-2-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylen-11
ob ,ISS-dihydroxy-IS-cyclohexyl-iö,17,18,19 ,20-pentanor-prostacycl-5-en-13-ynsäure,
NMR (CDCl3) 90 Mz, cJ ppm: 3,61 (2H, t) ; 4,91 (1H, m) ; 4,17
(1H, d); 5,27 (1H, breites t);
5E-1-Nor-2-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylen-11 oC , 15S-dihydroxy-15-cyclopentyl-i6,17,18,19,20-pentanor-prostacycl-5-en-13-ynsäure,
NMR (CDCl3) 90 Mz, d ppm: 3,60 (2H, t); 3,93 (1H, breites m);
4,22 (1H, breites d); 4,55 (3H, breites m); 5,22 (1H, m) ;
SZ-i-Nor^-hydroxymethyl^a-deoxy^a-methylen-11(^,ISS-dihydroxy-IS-cyclopentyl-ie,^,^,^^-
pentanor-prostacycl-5-en-i3-ynsäure, NMR (CDCl3)
90 Mz, 6 ppm: 3,60 (2H, t); 3,93 (1H, breites m); 4,22 (1H, breites d); 4,55 (3H, breites m); 5,24
(1H, m) ;
20
20
SE-i-Nor^-hydroxymethyl^a-deoxy-ga-methylen-11
oC , 15S-dihydroxy-16-S-fluoro-20-methyl-prostacycl-5-en-l3-ynsäure,
NMR (CDCl3) 90 Mz, 6 ppm: 0,88 (3H, t); 3,58 (2H, t); 3,96 (1H, q); 4,44 (1H, d);
4,50 (1H, doppelt m) ; 5,22 (113, breites t) ;
5Z-1 -Nor^-hydroxymethyl^a-deoxy^a-methylen-11cC,15S-dihydroxy-16-S-fluoro-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure,
NMR (CDCl3) 90 Mz, d ppm: 0,88 (3H, t) ; 3,58 (2H, t) ; 3,96 (1H, q) ; 4,44 MH,
d); 4,50 (IH, doppelt m); 5,25 (1H, breites t);
- 52 -
SE-i-Nor^-hydroxymethyl^a-deoxy-ga-methylen-11
Oi/, 1 5S-dihydroxy-16-R-f luoro-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure,
NMR (CDCl.,) 90 Mz, ό ppm:
0,90 (3H, t); 3,61 (2H, t); 3,94 (1H, m); 4,21 /T/2H, m (H16)Y; 4,46 (1H, dd); 4,72 /T/2H, m
(H16)^?; 5,24 (1H, m) ;
SZ-i-Nor^-hydroxymethyl-ga-deoxy-ga-methylen-11c6,15S-dihydroxy-16-R-fluoro-20-methyl-prostacycl-ö-en-IS-ynsäure,
NMR (CDCl-.) 90 Mz, 6 ppm:
0,90 (3H, t); 3,61 (2H, t); 3,94 (1H, m); 4,21
/T/2H, m (H16I?; 4,46 (1H, dd); 4,72 /T/2H, m
(H16).?; 5,25 (1H, m) .
Beispiel 11
0,26 g trockenes Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung
von 0,50 g" 5E-9a-Deoxy-9a-methylen-11 oC,15S-dihydroxy-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure
und 0,52 ml Methyljodid in 3,2 ml trockenem DMF gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Das organische Material wurde filtriert. Die organische Lösung wurde mit 20 ml Wasser verdünnt
und mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und
eingedampft, wobei man 0,4 2 g 5E-9a-Deoxy-9a-methylen-11
öC ,15S-dihydroxy-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäuremethylester
erhielt.
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5Z-9a-Deoxy-9a-methylen-11o(,,1 5S-dihydroxy-20-methyl-prostacycl-5-en-i3-ynsäuremethylester;
5E-9a-Deoxy-9a-methylen-11 ob ,15S-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-prostacycl-5-en-13-ynsäuremethylester;
10
10
5Z-9a-Deoxy-9a-methylen-11oC,15S-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-prostacycl-5-en-13-ynsäuremethylester;
5E-9a-Deoxy-9a-methylen-11ώ ,15S-dihydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-prostacycl-5-en-13-ynsäuremethylester;
5Z-9a-Deoxy-9a-methylen-11 cL ,15S-dihydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-prostacycl-
5-en-13-ynsäuremethylester;
5E-9a-Deoxy-9a-methylen-11oO,15S-dihydroxy-16-S-16-fluoro-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäuremethylester;
5Z-9a-Deoxy-9a-methylen-11oC,15S-dihydroxy-16-S-16-fluoro-20-methyI-prostacyc1-5-en-13-ynsäuremethy1-ester;
30
30
5E-9a-Deoxy-9a-methylen-11 cL ,15S-dihydroxy-16-R-16-fluoro-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäuremethylester;
5Z-9a-Deoxy-9a-methylen-11 <>
, 15S-dihydroxy-16-R-16-fluoro-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäuremethyl-
ester.
Eine Lösung aus 1,2 g 5E-9a-Deoxy-9a-methylen-11qL,15S-dihydroxy-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäuremethyl-
ester in 8 ml trockenem THF wurde unter Rühren mit 0,88 ml Dihydropyran und 7 mg p-Toluolsulfonsäure
behandelt. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch zu 40 ml einer wässrigen 30 %-igen NaH2PO.-Lösung gegeben
und dann mit Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 1,9 g 5E-9a-Deoxy-9a-methylen-11oC,1 5S-bis-/2 ' tetrahydropyrany1οχγ7~
2 0-methyl-pros tacyc1-5-en-13-ynsäure
erhielt. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet. Das rohe
gelbe Öl wurde in 50 ml Toluol gelöst, auf -700C gekühlt und unter Argon gerührt. Dazu wurden 9,9 ml
einer 1,2 N Lösung von DIBAH in Toluol getropft und die Mischung wurde 30 Minuten bei -700C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde auf -4 00C erwärmt und 1 Stunde gerührt. Dann wurde es auf -700C gekühlt und mit
5 ml Isopropanol abgeschreckt und anschliessend mit 7 ml einer 30 %-igen wässrigen NaH-PO -Lösung behandelt.
Die gesamte Mischung liess man auf Raumtemperatur erwärmen. Dann wurde unter Absaugen filtriert
und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Das
Rohmaterial wurde kieselgelchromatografisch mit n-Hexan/Ethylacetat (7:3) als Eluiermittel gereinigt,
wobei man 1,482 g 5E-1-Nor-2-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylen-11cC,15S-bis-/2'-tetrahydro-
pyranyloxY7~20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure
erhielt.
In analoger Weise wurden die 1-Nor-2-hydroxymethyl-11,15-bis-/2'-tetrahydropyranyloxYZ-derivate,
die am Ende des Beispiels 11 aufgezählt worden sind, erhalten.
1,3 g SE-i
11Φ,15S-bis-/2'-tetrahydropyranyloxYZ-^O-methylprostacycl-5-en-13-ynsäure
wurden in 25 ml Aceton gelöst und dazu wurden 7,5 ml 2 N Schwefelsäure gegeben. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und die wässrige Lösung
wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wässrigen Lösung von
(NH.)-SO. und dann mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na^SO. getrocknet,
filtriert und zur Trockne eingedampft.
Das erhaltene hellgelbe Öl wurde über Kieselgel, n-Hexan/Ethylacetat als Eluiermittel, gereinigt, wobei
man 445 mg reine 5E-1-Nor-2-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylen-11
co,1SS-dihydroxy-^O-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure
erhielt. NMR (CDCl3) 90 Mz, ό ppm:
0,90 (3H, t); 3,60 (2H, t); 3,94 (1H, m); 4,34 (1H, t); 5,26 (1H, breites t).
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
0 5Z-1 -Nor-^-hydroxymethyl-ga-deoxy^a-methylen-i 1 d* ,
15S-dihydroxy-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure,
NMR (CDCl3) 90 Mz, ά ppm: 0,90 (3H, t); 3,60 (2H, t);
3,94 (1H, m) ; 4,34 (1H, t) ; 5,28 ("IH, breites t) ;
5 5E-1 -Nor-^-hydroxymethyl-ga-deoxy^a-methylen-
11 oö ,ISS-dihydroxy-IS-cyclohexyl-iö,!?,^,^ ,20-pentanor-prostacycl-5-e™-13-ynsäure,
NMR (CDCl3) 90 Mz, 6 ppm: 3,61 (2H, t); 4,01 (1H, m); 4,17 (1H,
d); 5,26 (1H, breites t);
SZ-i-Nor^-hydroxymethyl^a-deoxy^a-methylen-11
cL , 1 5S-dihydroxy-15-cyclohexyl-i6,17,18,19, 20-pentanor-prostacycl-5-en-13-ynsäure,
NMR (CDCl3) 9 0 Mz, ώ ppm: 3,61 (2H, t); 4,01 (1H, m); 4,17 (1H,
d); 5,27 (1H, breites t);
SE-i-Nor^-hydroxymethyl^a-deoxy-ga-methylen-11
d/,15S-dihydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19 ,20-pentanor-prostacycl-5-en-i3-ynsäure,
NMR (CDCl3) 90 Mz, 6 ppm: 3,60 (2H, t); 3,93 (1H, breites m);
4,22 (1H, breites d); 4,55 (3H, breites m); 5,22 (1H, m) :
5Z-1-Nor-2-hydroxymethyl-9a-deoxy~9a-methylen-11oo,15S-dihydroxy-15-cyclopentyl-i6,17,18,19,20-pentanor-prostacycl-5-en-i3-ynsäure,
NMR (CDCl3) 90 Mz, 6 ppm: 3,60 (2H, t); 3,93 (1H, breites m);
4,22 (1H, breites d); 4,55 (3H, breites m); 5,24 (1H, m) ;
SE-i-Nor^-hydroxymethyl-ga-deoxy-^a-methylen-110C
115S-dihydroxy-16-S-fluoro-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure,
NMR (CDCl3) 90 Mz, 6 ppm: 0,88 (3H, t); 3,58 (2H, t); 3,96 (1H, q); 4,44
(1H, d); 4,50 (1H, doppelt m); 5,22 (1H, breites t) ;
5Z-1 -Nor^-hydroxymethyl^a-deoxy^a-methylen-11
(X-,15S-dihydroxy-16-S-fluoro-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure,
NMR (CDCl3) 90 Mz,ά ppm:
0,88 (3H, t); 3,58 (2H, t); 3,96 (1H, q); 4,44 (1H, d); 4,50 (1H, doppelt m); 5,24 (1H, breites t);
SE-i-Nor^-hydroxymethyl-ga-deoxy-^a-methylen-11ot,15S-dihydroxy-16-R-fluoro-20-methyl-prostacycl-
5-en-13-ynsäure, NMR (CDCl3) 90 Mz, ci ppm:
0,90 (3H, t); 3,61 (-H, t); 3,94 (1H, m); 4,21 /Ϊ/2Η, m (H16I?; 4,46 (1H, dd) ; 4,72 /T/2H, m (H16]_7;
5.24 (1H, m) ;
5Z-1-Nor-2-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylen-11cc
,15S-dihydroxy-16-R-fluoro-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure,
NMR (CDCl3) 90 Mz, d ppm: 0,90 (3H, t); 3,61 (2H, t); 3,94 (1H, m); 4,21
/T/2H, m (H16I?; 4,46 (1H, dd) ; 4,72 /T/2H, m (H16)_7;
5.25 (1H, ro).
Zu einer gerührten Mischung aus 0,450 g Kalium-tertbutoxid
und 1,732 g 4-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-butyl-triphenylphosphoniumbromid
wurden 8 ml wasserfreies THF unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben.
Nach 10-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Suspension auf 00C gekühlt und dazu wurde
tropfenweise eine Lösung von 0,527 g 3-Oxo-6-exo-/T'-trans-2'-bromo-3'-S-(2"-tetrahydropyranyl
oxy) -non-1'-enyl7-7-endo-(2"-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo/3,3,o7octan
in 5 ml THF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 00C gekühlt, durch
Zugabe von 10 ml einer 30 %-igen wässrigen NaH5PO4-Lösung
abgeschreckt, dann mit weiteren 200 ml NaH^PO. verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte
organische Phase wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei man ein gelbes Öl erhielt. Der Rückstand wurde über Kieselgel
chromatografiert, Eluiermittel: Diethylether/
n-Hexan (70:30), wobei man 0,541 g 5(Z,E)-1-Nor-2-(2'-tetrahydropyranyloxymethyl)-9a-deoxy-9a-methylen-11CO1 15S-bis-(2"-tetrahydropyranyloxy)-20-methyl-
prostacycl-5-en-13-ynsäure erhielt.
Beispiel 15
30
30
0,541 g 5(Z,E)-i-Nor-2-(2'-tetrahydropyranyloxymethyl)-
' 35Ö7943
9a-deoxy-9a-methylen-11 el· ,15S-bis-(2"-tetrahydropyranyloxy)-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure
Würden in 10 ml einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und THF (20:10:5) gelöst und das Reaktionsgemisch
wurde 18 Stunden bei 250C gerührt, mit Kochsalzlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert.
Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na^SO.
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatografiert, Eluiermittel:
Ethylacetat/n-Hexan (70:30), wobei man
0,285 g reine 5 (Z,E) -1 -Nor^-hydroxymethyl-ga-deoxy-9a-methylen-11
cC , 15S-dihydroxy-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure
erhielt. NMR (CDCl3) 90 Mz, 6 ppm: 0,90 (3H, t); 3,60 (2H, t); 3,94 (1H, m);
4,34 (1H, t); 5,25 (1H, breites t).
ORIGINAL INSPECTED
Claims (12)
- HOFFMANN · EITLE & PARTNERPATENT- UND RECHTSANWÄLTEPATENTANWÄLTE DIPL.-ING. W. EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · DIPL.-ΙΝβ. W. LEHN DIPL-ING. K. FCICHSLE . DR. RER. NAT. B. HANSEN · DR. RER. NAT. H -A. BRAUNS · DIPL.-INQ. K. DIPL.-ING. K. KOHLMANN · RECHTSANWALT A. NETTE41 557 o/wa-X-FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A., MAILAND / ITALIEN1-Nor-2-hydroxymethy!derivate von Carboprostacyclinen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthaltenPATENTANSPRÜCHEv λ j Optisch aktive oder racematische Verbindung der allgemeinen Formel (I)10ARABELLASTRASSE 4 - D-BOOO MÜNCHEN &1 - TELEFON CO89} 9110 87 ■ TELEX 5-29619 CPATHE} · TELEKOPIERER 9183worin bedeuten:m eine ganze Zahl von 1 bis 4,einer der Reste R1 und R„ Wasserstoff oder C1 .· Alkyl und der andere Hydroxy,einer der Reste R- und R. Wasserstoff oder C.,.-Alkyl und der andere unabhängig davon Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Fluor,η Null oder 1,ρ Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5, und 15B C...-Alkyl oder eine C4_7-monocycloaliphatische Gruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere C1 .-Alkylgruppen substituiert ist.
- 2. Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, worin m 3; einer der Reste R1 und R? Wasserstoff und der andere Hydroxy; η 1 ; einer der Reste R., und R4 Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Methyl oder Fluor; ρ 3 oder 4; und B C1-4-Alkyl bedeuten.
- Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, worin m 3; einer der Reste R1 und R„ Wasserstoff und der andere Hydroxy; η Null; ρ Null; und B einen C.^monocycloaliphatischen Ring, der gegebenenfalls durch Cj^-Alkyl substituiert ist, bedeuten.
- 4. Verbindung gemäss Anspruch 3, worin B unsubstituiertes Cyclopentyl oder Cyclohexyl ist.
- 5. Verbindung, ausgewählt aus
55E-1-Nor^-hydroxymethyl-Sa-deoxy-^a-methylen-11 dJ , 1 SS-dihydroxy^O-methyl-prostacycl-S-en-13-ynsäure;5Z-1-Nor~2-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylen-11 Φ,"ISS-dihydroxy^O-methyl-prostacycl-S-en-13-ynsäure;5 (Z,E) -i-Nor^-hydroxymethyl-ga-deoxy-ga-methylen-11 Φ,1SS-dihydroxy^O-methyl-prostacycl-S-en-13-ynsäure;11 φ , 1 5S-dihydroxy-1 6R-1 6-f luor-20-raethyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure;5Z-1-Nor-2-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylen-11 oi/ /1 5S-dihydroxy-1 6R-1 6-f luor-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure;
255 (Z,E) -i-Nor^-hydroxymethyl-ga-deoxy^a-methylen-11cü,15S-dihydroxy-16R-16-fluor-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure;5E-1 -Nor^-hydroxymethyl^a-deoxy^a-methylen-11 o(/,15S-dihydroxy-16S-16-fluor-20-methyl-prostacycl-5-en-13-ynsäure;SZ-i-Nor^-hydroxy-methyl-^a-deoxy-ga-methylen-11'5C/,15S-dihydroxy-16S-16-fluor-20-methylprostacycl-5-en-13-ynsäure; und5(Z,E)-i-Nor^-hydroxymethyl-ga-deoxy-Sa-methylen-11oö,15S-dihydroxy-16S-16-fluor-20-methylprostacycl-5-en-13-ynsäure. - 6. Verbindung, ausgewählt aus
105E-1-Nor-2-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylen-11o6,ISS-dihydroxy-IB-cyclohexyl-i6-17-18-19-20-pentanor-prostacycl-5-en-13-ynsäure;5Z-1-Nor-2-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylen-11 (X,, 1 5S-dihydroxy-1 5-cyclohexyl-i 6-1 7-1 8-1 9-20-pentanor-prostacycl-5-en-13-ynsäure;5 (Z ,E) -1 -Nor-2-hydroxyInethyl-9a-deoxy-9a-methylen-11oC,15S-dihydroxy-15-cyclohexyl-16-17-18-19-20- pentanor-prostacycl-5-en-13-ynsäure;5E-1-Nor-2-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylen-11 ob . 15S-dihydroxy-15-cyclopentyl-i6-17-18-19-20-pentanor-prostacycl-5-en-13-ynsäure;5Z-1-Nor-2-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylen-11o6 ,15S-dihydroxy-15-cyclopentyl-16-17-18-19-20-pentanor-prostacycl-5-en-13-ynsäure; und 305(Z,E)-1-Nor-2-hydroxymethyl-9a-deoxy-9a-methylen-11o6,15S-dihydroxy-15-cyclopentyl-16-17-18-19-20-pentanor-prostacycl-5-en-13-ynsäure. - 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass man(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)(CHj -COOR
2 m(IDworin m, R.,, R4, η, ρ und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R Wasserstoff oder eine C. ,-Alkylgruppe bedeutet, Rj. Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet, einer der Reste R' und R' Wasserstoff oder C. _. -Alkyl und der andere eine Gruppe OR,- bedeutet, in welcher R1- die vorher angegebene Bedeutung hat, reduziert und die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt; oder(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)\3 (in)(C) -(CH.) -B i η 2 ρworin R3, R , η, ρ und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R' , R' und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben, Y -C=C- oder -CH=CZ- bedeutet, worin Z Chlor, Brom oder Jod ist, mit einem Wittig-Reagens der allgemeinen Formel (IV)(R6J3P-CH-(CH2)m-CH2GR'5 (IV)worin m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R1,- eine Hydroxy-Schutzgruppe und R, eine Aryl- oder C. _-.-Alkylgruppe bedeuten, umsetzt und die vorhandenen Schutzgruppen entfernt und gewünschtenfalls eine Mischung der Isomeren der Formel (I) in die Einzelisomeren auftrennt. - 8. Human- oder veterinärmedizinisches Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1 neben einem human- oder veterinärmedizinisch annehmbaren pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
- 9. Arzneimittel gemäss Anspruch 8 für die Prophylaxis und Behandlung von Magen- und Eingeweidegeschwüren und zum Inhibieren der Magensekretion.
5 - 10. Arzneimittel gemäss Anspruch 8 für die Verwendung als Plättchen-Antiaggregations- und -Disaggregationsmittel.
- 11. Arzneimittel gemäss Anspruch 8 für die Verwendung als vasodilatorisches oder hypotensives oder antihypertensives Mittel.
- 12. Arzneimittel gemäss Anspruch 8 für die Behandlung von obstruktiven Lungenerkrankungen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB08407791A GB2156340A (en) | 1984-03-26 | 1984-03-26 | 1-Nor-2-hydroxymethyl-derivatives of carboprostacyclins and process for their preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3507943A1 true DE3507943A1 (de) | 1985-09-26 |
Family
ID=10558688
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19853507943 Withdrawn DE3507943A1 (de) | 1984-03-26 | 1985-03-06 | 1-nor-2-hydroxymethylderivate von carboprostacyclinen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60209538A (de) |
| BE (1) | BE902012A (de) |
| DE (1) | DE3507943A1 (de) |
| GB (1) | GB2156340A (de) |
| IT (1) | IT1200399B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4924817A (en) * | 1988-04-15 | 1990-05-15 | Josef Seelen | Seal for blast pipe or shaft |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2038333B (en) * | 1978-01-26 | 1982-10-06 | Erba Farmitalia | 12 -formyl- (20 12)octanor-9-deoxy-9 -methylene pgi derivatives |
| US4705806A (en) * | 1978-02-13 | 1987-11-10 | Morton Jr Douglas R | Prostacyclin analogs |
-
1984
- 1984-03-26 GB GB08407791A patent/GB2156340A/en not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-03-05 IT IT19766/85A patent/IT1200399B/it active
- 1985-03-06 DE DE19853507943 patent/DE3507943A1/de not_active Withdrawn
- 1985-03-22 JP JP60055775A patent/JPS60209538A/ja active Pending
- 1985-03-25 BE BE0/214700A patent/BE902012A/fr not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4924817A (en) * | 1988-04-15 | 1990-05-15 | Josef Seelen | Seal for blast pipe or shaft |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8519766A0 (it) | 1985-03-05 |
| GB2156340A (en) | 1985-10-09 |
| BE902012A (fr) | 1985-07-16 |
| GB8407791D0 (en) | 1984-05-02 |
| IT1200399B (it) | 1989-01-18 |
| JPS60209538A (ja) | 1985-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2828075A1 (de) | Neue strukturanaloge der prostaglandine | |
| DE2902442A1 (de) | 9-deoxy-9a-methylen-isostere von pgi tief 2 , verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel | |
| EP0119949B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0099538B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| CH618968A5 (de) | ||
| EP0069692B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0130142B1 (de) | Neue Prostacyclinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0051558A1 (de) | Prostacyclinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| CH638510A5 (de) | Prostacyclinanaloga. | |
| DE2539116C2 (de) | &omega;-Nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE2746932C2 (de) | ||
| EP0105288B1 (de) | Carbacycline, herstellung und verwendung | |
| DE3507943A1 (de) | 1-nor-2-hydroxymethylderivate von carboprostacyclinen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| CH643838A5 (de) | 15-epi-prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate. | |
| DE2945781A1 (de) | Prostacyclinzwischenprodukte und protacyclinanaloge | |
| DE3335389A1 (de) | 15-cycloaliphatische derivate von 13,14-didehydrocarboprostacyclinen, verfahren zu deren herstellung sowie pharmazeutische oder veterinaere mittel, die diese enthalten | |
| EP0086404B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DD244132A5 (de) | Verfahren zur herstellung von /4.2.0/ bicyclooctanderivaten | |
| CH623570A5 (de) | ||
| DE2737807A1 (de) | C tief 1 -p-biphenylester von omega-pentanorprostaglandinen | |
| EP0001255B1 (de) | Neue fluorhaltige Prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2739770C3 (de) | 19-Methyl-9-keto-15-hydroxy-prost-18-ensäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| EP0113311B1 (de) | 5-Fluorcarbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| CH638195A5 (de) | Prostacyclinanaloge. | |
| DE3507944A1 (de) | Furyl- und imidazolylderivate von carboprostacyclinen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L., MAILAND/MILANO, IT |
|
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: EITLE, W., DIPL.-ING. HOFFMANN, K., DIPL.-ING. DR. |
|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |