CH643838A5 - 15-epi-prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate. - Google Patents

15-epi-prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate. Download PDF

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CH643838A5
CH643838A5 CH1207278A CH1207278A CH643838A5 CH 643838 A5 CH643838 A5 CH 643838A5 CH 1207278 A CH1207278 A CH 1207278A CH 1207278 A CH1207278 A CH 1207278A CH 643838 A5 CH643838 A5 CH 643838A5
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CH
Switzerland
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epi
pgi2
carbon atoms
radical
methyl
Prior art date
Application number
CH1207278A
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Carmelo Gandolfi
Carlo Passarotti
Alessandro Andreoni
Angelo Fumagalli
Franco Faustini
Roberto Ceserani
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Erba Farmitalia
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bicyclische Prostaglandine der folgenden allgemeinen Formel:
0'
;CH-(CH2i -R
-cC P'..
B /CH2>q
(I)
r
*
\
\
A
*1
r ' ^2
*
R-
gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder Phenylreste bedeuten;
e) einen -C ^ j| -Rest und f) -C=C-; •-NH-N
p die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet;
q die Zahl 1 oder 2 darstellt;
Rj das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine Alkoxy-gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkoxygrup-pe, deren Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Acyloxygruppe bedeutet;
H.
-ch2-CH2-,
oder
-C=C-3
*C=C
(eis)
25
35
(trans) darstellt, worin Zi das Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet;
R2 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest bedeutet;
R5 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest bedeutet .dessen Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist;
ni und n2, welche gleich oder verschieden sein können, die
Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeuten; R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder Fluoratome bedeuten oder aber mit einem Kohlenstoffatom, an welchem sie gebunden sind, eine
40
—C — II
CH.,
oder
/C\
CH2-CH2
45
-R,
'Cr(C.H ) -C~X-(CK0) j 2 n1 1 _ . 2 n2 6
OR
5 ;
R.
50
worin
R einen der folgenden Substituenten bedeutet, nämlich a) -COOR', worin R' das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen bedeutet;
b) -CH2OH; 55
OR"
c) —Cr OR ' , worin die Reste R", welche gleich
\ ' .. 60
OR
oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest bedeuten;
d)
-CO-N,
-R.
65
, worin Ra und Rb, welche
Gruppe bilden können;
X -O-, -S- oder -(CH2)m- bedeutet, worin m die Zahlen 0 oder
1 bedeutet; und R6 einen Substituenten aus einer der folgenden Gruppen, nämlich a') das Wasserstoffatom, b') einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, c') einen cycloaliphatischen Rest, welcher gegebenenfalls eine oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder einen oder mehrere Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist, d') eine Arylgruppe, welche gegebenenfalls als Substituenten mindestens ein Halogenatom, mindestens einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mindestens einen Halogen-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder mindestens einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen trägt, bedeutet und e ') einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest, welcher gegebenenfalls als Substituenten mindestens ein Halogenatom, mindestens einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, mindestens einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder mindestens einen Halogenalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist, bedeutet.
Die Erfindung bezieht sich ferner auf pharmazeutisch und Veterinär zulässige Salze von Verbindungen der Formel I sowie auf die optischen Antipoden (die Enantiomeren), die racemi-schen Gemische von optischen Antipoden, auf geometrische
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Isomere und deren Mischungen sowie auf Mischungen von Diastereomeren.
In der vorliegenden Beschreibung beziehen sich die punktierten Linien ( ) auf einen Substituenten an einem Ring in der a-
bzw. endo-Konfiguration oder auf einen Substituenten in der S- 5 Konfiguration an einer Kette. Andererseits gibt ein Keil (-^) an, dass ein Ringsubstituent ß- bzw. exo-Konfiguration hat oder dass ein an einer Kette haftender Substituent die R-Konfiguration hat. Eine wellenförmige Linie fl) gibt wieder, dass der Substituent, sofern er an einem Ring haftet, in der a-Konfiguration bzw. io end-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration bzw. exo-Konfiguration oder, sofern er an einer Kette haftet, in der S- oder R-Konfiguration vorliegen kann.
In der Formel I stehen die beiden Bindungen im heterocycli-
schen RingB, welche durch punktierte Linien ( ) wiederge- 15
geben werden, in der cis-Stellung zueinander, während die Seitenkette, welche am Cyclopentanring A haftet, in der transStellung zum heterocyclischen Ring B vorhanden ist.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind sowohl die Isomeren der Formel I, worin die zum heterocyclischen Ring B 20 exocyclisch vorhandene Doppelbindung in der Z (eis)- oder in der E (trans)-Konfiguration steht, als auch Mischungen dieser Isomeren. In den Verbindungen der natürlichen Reihe (nat-Derivate) hat diese exocyclische Doppelbindung vorzugsweise Z-Konfiguration, während sie bei den entsprechenden enantio- 25 Derivaten (ent-Derivaten) vorzugsweise E-Konfiguration hat.
Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy- und Alkanoyloxy-gruppen können geradkettige oder verzweigte Ketten sein.
R ist vorzugsweise die -COOH-Gruppe.
Als Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kommen vor- 30 zugsweise Methyl, Äthyl oder Propyl in Frage.
Die Alkanoylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoff atomen sind vorzugsweise Acetyl oder Propionyl.
Die Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind vorzugsweise Methoxy, Äthoxy oder Propoxy.
Als bevorzugte Alkenylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen kommen Vinyl-, Allyl- oder Propenylreste in Frage.
Ein bevorzugter Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist der Äthinylrest.
Die Arylgruppe ist vorzugsweise eine Phenyl-, Tolyl-, a-Naphthyl- oder ß-Naphthylgruppe.
Die Phenylgruppe kann eine unsubstituierte Gruppe oder eine solche Phenylgruppe sein, welche mindestens einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mindestens einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mindestens einen Halogenalkylrest mit 1 45 bis 6 Kohlenstoff atomen und/oder mindestens ein Halogenatom enthält.
Ein bevorzugter Aralkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, ist der Benzylrest und ein bevorzugter Aralkoxyrest, dessen Alkoxyteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome ent- 50 hält, ist vorzugsweise der Benzyloxyrest.
Ein bevorzugter Halogenalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist ein Trihalogenalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, insbesondere der Trifluormethyl- und der Trichlormethylrest.
Als bevorzugte Acyloxygruppen kommen Alkanoyloxygrup- 55 pen und insbesondere Acetoxy- oder Propionyloxy- oder aber Benzoyloxyreste in Frage.
Sofern Zi ein Halogenatom darstellt, handelt es sich vorzugsweise um das Chlor-, Brom- oder Jodatom.
Die Reste R3 und R4 sind unabhängig voneinander Wasser- 60 Stoffatome, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder Fluoratome.
nj ist vorzugsweise die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 und n2 ist vorzugsweise eine ganze Zahl von 1 bis 3.
Sofern R6 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 65 bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um den Methylrest.
Sofern R6 einen cycloaliphatischen Rest darstellt, kann es sich um einen mono-, di- oder tricyclischen Rest handeln. Sofern R6
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einen monocyclischen Rest darstellt, handelt es sich vorzugsweise um einen Cycloalkylrest oder Cycloalkenylrest mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, insbesondere um den Cyclopentyl-, Cyclo-hexenyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl- oder Cycloheptenylrest. Sofern R6 einen bicyclischen oder tricyclischen Rest darstellt, werden vorzugsweise die Norbornyl- oder Adamantylgruppen verwendet.
Sofern R6 einen cycloaliphatischen Rest darstellt, handelt es sich vorzugsweise um einen monocyclischen Cycloalkylrest, wie z. B. um den Cyclohexylrest.
Sofern Rf) einen heterocyclischen Rest bedeutet, kann es sich um einen mono- oder bicyclischen Rest handeln, welcher mindestens ein Heteroatom, wie ein Sauerstoffatom, Schwefelatom und/oder Stickstoffatom, enthält. Bevorzugte Beispiele von monocyclischen Heteroresten sind Tetrahydrofuryl, Furyl, Tetrahy-drothienyl, Thienyl, Tetrahydropyranyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazi-nyl. Bevorzugte bicyclische Heteroreste sind 2-Oxa- und 2-Thiobicyclo-[3,3,O]-octyl,2-Oxa-und2-Thio-bicyclo-[3,4,0]-no-nyl sowie deren aromatische analoge Verbindungen.
Pharmazeutisch oder Veterinär annehmbare Salze von Verbindungen der Formel I sind solche, welche mit annehmbaren anorganischen und organischen Basen erhalten werden.
Beispiele von annehmbaren anorganischen Basen sind Alkalihydroxyde, wiez. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Erdalkalihydroxyde, wiez. B. Calcium-, Zink- oder Aluminiumhydroxyde. Annehmbare organische Basen umfassen organische Amine, wie z. B. Methylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Triäthylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methyl-hexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Croty-lamin, Dicyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Di-benzylamin, a-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylen-diamin, Diäthylentriamin sowie ähnliche aliphatische, cycloali-phatische, aromatische oder heterocyclische Amine, wie Piperi-din, Morpholin, Pyrrolidin oder Piperazin. Es können auch substituierte Derivate der letzteren Gruppe von Verbindungen in Frage kommen, wiez. B. 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiper-azin, 2-Methylpiperidin oder Amine, welche hydrophile Gruppen enthalten, wiez. B. Mono-, Di-undTri-äthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,3-butyläthanolamin, 2-Amino-2-äthyl-l ,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, N-Phenyl-äthanolamin, N-(p-tert.-Amylphenyl)-diäthanolamin, Ephedrin und Procain.
Gemäss vorliegender Erfindung gelten als bevorzugte Salze von Verbindungen der Formel I solche, bei welchen R eine -COORd-Gruppe bedeutet, worin Rd ein pharmazeutisch oder Veterinär zulässiges Kation bedeutet, das sich von einer der oben erwähnten Basen ableitet.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin R den Rest -COOR', worin R' die obige Bedeutung hat, oder den Rest
-r
-co-n'
-r
.b worin Ra und Rb die obigen Bedeutungen haben, bedeutet; Y den eis- oder trans-CH=CH- oder -C=C-Rest bedeutet und p, 9, Rj, R2, R5, nb n2, R3, R4, Xund R6 die obigen Bedeutungen haben sowie die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salze dieser Verbindungen. Noch bevorzugtere erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin R den Rest -COOR', worin R' das Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, p eine ganze Zahl von 1 bis 5, q die Zahl 1 oder 2, Y die Gruppe trans-CH=CH- oder -C=C-, Ri Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe, R2 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, R5
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das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, nj und n2, die gleich oder verschieden sein können, die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3, R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Fluorreste, X die Gruppe -O- oder -(CH2)m-, worin m die Zahl 0 oder die Zahl 1 bedeutet, und Re einen Substituenten bedeuten, wobei dieser Substituent R6 (a') Wasserstoff, (b') einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, (c') einen monocyclischen cycloaliphatischen Rest mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, welcher gegebenenfalls mindestens einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder mindestens einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten trägt, oder (d') eine Phenylgruppe, welche gegebenenfalls als Substituenten mindestens ein Halogenatom, mindestens eine Trihalogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mindestens einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder mindestens einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist, darstellt. Auch die entsprechenden pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salze dieser Verbindungen sind besonders bevorzugt.
Noch bevorzugtere erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin R den Rest -COOR' bedeutet, worin R' das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, p die Zahl 3 darstellt, q die Zahl 1 bedeutet, R! das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe darstellt, Y die Gruppe trans-CH=CH- oder-C=C-, vorzugsweise -C=C- darstellt, R2 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R5 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, nt die Zahl 0 oder die Zahl 1 bedeutet, R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Methylreste und/oder Fluoratome bedeuten, X die Gruppe -O- oder -(CH2)m-bedeutet, worin m die Zahl 0 oder 1 darstellt, n2 die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und R6 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Auch die entsprechenden pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salze davon werden besonders bevorzugt.
Beispiele der erfindungsgemäss bevorzugten Verbindungen sind:
d,l-15-epi-PGI2;
nat-15-epi-PGI2;
ent-15-epi-PGI2;
nat-11,15-Di-epi-PGI2;
ent-11,15-Di-epi-PGI2;
und die weiter unten erwähnten Verbindungen und zwar sowohl in den d,l-Formen sowie die individuellen nat- und enantio-Isomeren:
15-epi-13,14-Dehydro-PGI2;
15-epi-20-Methyl-PGI2 ;
15-epi-20-Methyl-13,14-dehydro-PGI2;
15-epi-16S,20-Dimethyl-PGI2;
15-epi-16R,20-Dimethyl-PGI2;
15-epi-20-Äthyl-PGL ;
15-epi-16S-Methyl-PGI2;
15-epi-16S-Methyl-13,14-dehydro-PGI2;
15-epi-16R-Methyl-PGI2 ;
15-epi-16,16-Dimethyl-PGI2;
15-epi-17-Oxa-PGI2;
15-epi-17-Oxa-20-methyl-PGI2;
15-epi-17-Tri-nor-17-(2'-tetrahydrofuryl)-PGI->;
15-epi-17-Tri-nor-17-(2'-furyl)-PGI2;
15-epi-17-Tri-nor-17-phenyl-PGI2;
15-epi-17-Tri-nor-17-cyclohexyl-PGl2; •
15-epi-17-Tri-nor-17-cyclopentyI-PGl2;
15-epi-16-Tetra-nor-16-phenoxy-PGI2;
15-epi-16-Tetra-nor-16-m-trifluormethylphenoxy-PGI2;
15-epi-16-Tetra-nor-16-p-fluorphenoxy-PGI2;
15-epi-16-Tetra-nor-16-phenyl-PGÏ2;
15-epi-16-Tetra-nor-16-cy clohexyl-PGI2 ;
15-epi-16-Tetra-nor-16-(2'-norbornyl)-PGIi;
15-epi-13,14-Dihydro-PGI2;
15-epi-13,14-Dehydro-16(R) oder (S,R)-methyl-PGI2;
15-epi-16(S)-, (R)- oder (S,R)-Fluor-PGI2;
15-epi-17-Tri-nor-16-methyl-16-butoxy-PGI2;
15-epi-17-Tri-nor-16-methyl-16-propoxy-PGI2;
15-epi-17-Tri-nor-16-methyl-16-amyloxy-PGI2;
15-epi-17-Tri-nor-16(S)-, (R)- oder (S,R)-fluor-17-cyclohexyI-
PGI2;
15-epi-17-Tri-nor-13,14-dehydro-17-cyclohexyl-PGl2; 15-epi-17-Tri-nor-13,14-dehydro-17-phenyl-PGI2; 15-epi-17-Tri-nor-13,14-dehydro-16(S)-, (R)- oder (S,R)-fluor-17-cyclohexyl-PGI2;
15-epi-16-Tetra-nor-16-m-chlorphenoxy-PGI2; 15-epi-16-Tetra-nor-16-p-chlorphenoxy-PGI2; 15-epi-16-Tetra-nor-16-butoxy-PGI2;
15-epi-l l-Desoxy-PGI2 ;
15-epi-ll-Desoxy-16S-methyl-13,14-dehydro-PGI2; 15-epi-ll-Desoxy-16S-methyl-PGI2; 15-epi-ll-Desoxy-16,16-dimethyl-17-oxa-PGI2; 15-epi-ll-Desoxy-16,16-trimethyl-17-oxy-PGI2; 15-epi-ll-Desoxy-16,16-20-dimethyl-20-äthyl-17-oxa-PGI2 und die entsprechenden 11,15-Di-epi-derivate sowie die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salze aller der oben erwähnten Verbindungen.
Das belgische Patent Nr. 851122 (Derwent-Farmdoc Nr. 57511Y) beschreibt 9-Oxyd-6,9a-epoxy-A:,-PGFia. Neben anderen Wirkungen verhindert diese Verbindung die Blutplättchenagglutination und somit auch die Thrombenbildung, gleichzeitig wirkt sie als blutdrucksenkender Vasodilatator.
Dieses belgische Patent berichtet auch, dass man die besten biologischen Werte bezüglich der Spezifität, des Wirkungsaus-masses und der Wirkungsdauer mit den 15S-Hydroxy-9-oxyd-6,9d-epoxy-A5-PGFla-derivaten erzielt, wobei in dieser Patentschrift praktisch nur solche Verbindungen beschrieben werden. Dies ist in Übereinstimmung mit anderen Literaturstellen, worin berichtet wird, dass 15-epi- oder 15R-Hydroxyderivate im allgemeinen weniger wirksam sind als die entsprechenden 15S-Hydro-xyepimere.
Im Gegensatz zur besagten Belgischen Patentschrift sind die 15-epi-Derivate dieser Erfindung hinsichtlich ihrer prostacyclin-ähnlichen Wirkung wichtig. Besonders beachtenswert ist deren Vermögen, die Blutplättchenagglutination zu verhindern, Gerinsel aufzulösen und eine Erweiterung der Koronargefässe zu verursachen, und dies ohne unerwünschte Nebenwirkungen. Bei den natürlichen Prostacyclinen (15S-Derivate), z. B. den in der belgischen Patentschrift geoffenbarten Verbindungen ist diese Wirkung stets mit einer allgemeinen gefässerweiternden Wirkung, welche eine blutdrucksenkende Wirkung zur Folge hat, verbunden.
Bei den in der belgischen Patentschrift genannten Verbindungen findet sich kein Hinweis darauf, dass sie eine thrombushemmende Wirkung ausüben. Die erfindungsgemässen 15-epi-Pro-stacyclinderivate erzeugen keine allgemeine gef ässerweiternde Wirkung und haben somit auch keine blutdrucksenkende Wirkung.
Dank dieser besonderen Eigenschaft sind die erfindungsgemässen Verbindungen ausgezeichnete antithrombotische und thrombolytische Mittel, welche für die Behandlung des akuten Myocardinfarktes wertvoll sind.
Eine für die Behandlung eines Myocardinfarktes zu verwendende Verbindung darf durchaus keine negativen<Wirkungen auf den systemischen Druck ausüben. So darf keine gefässerweitern-de und blutdrucksenkende Wirkung verursacht werden. Diese unerwünschte Nebenwirkung ist aber charakteristisch für die natürlichen Prostacycline, beispielsweise die 15S-Derivate gemäss belgischer Patentschrift Nr. 851122. Diese unerwünschten
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Nebenwirkungen finden sich bei den erfindungsgemässen Verbindungen nicht. Ausser der Fähigkeit, Thromben und Gerinnsel aufzulösen, sind die erfindungsgemässen Verbindungen selektive Vasodilatatoren bei den Koronargefässen, ohne eine allgemeine blutdrucksenkende Wirkung oder sonstige unerwünschte Nebenwirkungen, wie z. B. die Stimulierung des gastrointestina-len Traktes, auszuüben.
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Diesbezüglich ist ein Vergleich von 15-epi-d,l-PGl2 mit dem analogen 15S-d,l-PGI2 und dieser Verbindungen mit PGI2, PGEi, 5,6a-Dihydro-PGI2undco-Tetra-nor-16-m-CF3-phenoxy-5,6a-dihydro-PG'I2 von Interesse. Die folgende graphische Dar-5 Stellung gibt deren Hemmwirkung auf die Blutplättchenagglutination in Prozenten wieder, welche durch 2 fiM ADP in an Blutplättchen reichem Plasma erzeugt wird.
60-
% Hern- "" mung'der Blut-plätt-chen-agglu-nita-tion • 50-
40-
30-
20-
10-
' * PGI
d,1-PGI
-f-1
fe-Tetra- ; /rior-l6-m-. CP-,-ph.en-joxy-5,6-dihydro- ■
PÖI2 ■ •
. 5j6a-Di-/. nydro-PGI^
10
100
1000
konz in ng/ml PRP (an Blutplättchen reiches Plasma) (logarithmische Skala)
*aus der Arachidonsäure-e-Biosynthese
Ausgedrückt als IC50 ng/ml (Konzentration zur Erzeugung einer 50%igenBlutplättchenagglutination), wurden die folgenden approximativen Wirkungswerte erhalten:
PGI,* und d, 1-PGI, = 4,5
PGEi = 30
d,l-15-epi-PGI2 — 330
5,6a-Dihydro-PGI2 = 400 co-Tetra-nor-16-m-CF3-phenoxy-
5,6a-dihydro-PGI2 > 5000
d,l-5,6a-Dihydro-15-epi-PGI2 unwirksam d,l-5,6ß-Dihydro-15-epi-PGI2 unwirksam
Eine weitere wichtige Eigenschaft dieser neuen 15-epi-Prost-acyclinanalogen ist darin zu erblicken, dass sie praktisch keine PGE-ähnliche Wirkung auf den gastrointestinalen Trakt bewirken. Im Gegensatz zu den analogen 15S-Hydroxy-5,6a-Dihydro-prostacyclinen und deren 15-epi-Derivaten, welche im vorhergehenden Test vollständig inaktiv sind, erzeugen die neuen Verbindungen im Rattencolon oder in Magenstreifen keinerlei Kontraktionen.
Mit PGI2 als Standardverbindung (100) sind die Wirkungsverhältnisse die folgenden:
Colon von Magen-Ratten streifen
100
100
0
20
0
20
0
1
2,76
1,86
2
0,80
0,72
0,41
2,8
0,91
0
0,20
0
0,05
* *Diese Verbindung zeigt eine geringe Blutplättchenaggluti-nationswirkung.
60
Weiterhin ist wichtig festzustellen, dass diese 15-epi-Derivate 65 als Relaxantien und Diktatoren für Coronararterien bei Rindern wirken. Auch hier fält der Vergleich mit den 5,6-Dihydro-PGI2-analogen (d. h. mit 15S-Hydroxyverbindungen) zugunsten der neuen Derivate:
45 PGE,
PGI2*
d,l-PGI2 15-epi-d,l-PGI2 5,6a-Dihydro-PGI2 so 5,6ß-Dihydro-PGI2 16,16-Dimethyl-17-oxa-5,6a-dihydro-PGI2** (ü-Tetra-nor-16-m-CF3-phenoxy-5, 6a-dihydro-PGI2 55 d,l-5,6ct-Dihydro-15-epi-PGI2 d,l-5,6ß-Dihydro-15-epi-PGI2
643 838
Erweiterung
Kontraktion
Vermögen zum Relaxieren von Koronararterienstreifen von
derCoronar-
der Coronar-
Rindern bei ungefähr 15%, bezogen auf PGI2, liegt.
arterie bei arterie bei
Bei der Aufhebung der Blutplättchenagglutination, welche
Rindern
Rindern mittels 2 uM ADP in blutplättchenreichem Kaninchenplasma pgi2*
100
0
5 und in heparinisiertem Katzenblut verursacht wird, liegen die d,l-PGI2
100
0
IC50-Werte (ng/ml) für 15-epi-13,14-Dehydro-20-methyl-PGI2
d,l-15-epi-PGI2
1
0
bei 75 bzw. 100, während die entsprechenden Werte für PGI2 bei
5,6a-Dihydro-PGI2
0,28
0
3,9 bzw. 1 liegen.
5,6ß-Dihydro-PGI2
0
0,34
Die besagte Verbindung, nämlich 15-epi-13,14-Dehydro-20-
15-epi-d ,1-5,6a-Dihydro-PGI2
0
0
10 methyl-PGI2, zeigt auch keinerlei systemische blutdrucksenken
15-epi-d,l-5,6ß-Dihydro-PGI2
0
0
de Wirkung.
œ-Tetra-nor-lô-m-œv
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden dadurch er phenoxy-5,6a-dihydro-PGI2
0,11
0
halten, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen pgi2
0
100
Formel:
Bei all diesen Bewertungen, wie Blutplättchenagglutinations-hemmung, Erweiterung der Coronargefässe, Nichtvorhandensein von oder geringere unerwünschte Nebenwirkungen, unterscheidet sich der Wirkungsbereich kaum von jenen des natürlichen Produktes PGI2, verglichen mit welchem eine voraussehbare (für ein 15-epi-Derivat) Abnahme der Wirksamkeit vorliegt. Insofern sind die neuen Verbindungen dem natürlichen Produkt nicht unbedingt vorzuziehen, auch nicht den analogen 5,6-Dihydroverbindungen, z. B. 5,6a-Dihydro-PGI2oder demTe-tra-nor-Derivat, welches weniger wirksam als das natürliche Produkt, jedoch beständiger ist.
Der neue Aspekt dieser neuen 15-epi-Verbindungen ergibt sich beim Testen derselben unter Anwendung der Gryglewsky-'schenTechnik (Abstract II Int. Symp. on Prostaglandins, Halle 9/19-21/1977, Seite 3) an anästhesierten und heparinisierten Katzen und zwar beim Bestimmen des Auflösungsvermögens von Gerinnseln in vivo. Bei diesem Testhemmt eine PGI2-Dosis von2,5 [ig/kg i.v. die Blutplättchenagglutination. Für5,6a-Dihydro-PGI2, einem 15S-Hydroxyderivat, liegt die Dosierung für die gleiche Wirkung bei 250 |ig/kgi.v. Daraus ergibt sich, dass bei Dosierungen zur Erreichung eines Auflösungsvermögens im gleichen Ausmass die blutdrucksenkende Wirkung ungefähr 25 % höher ist, als dies für PGI2 der Fall ist. Die analoge co-Tetra-nor-Verbindung ist 15mal weniger wirksam als Auflösungsmittel, während d,l-15-epi-PGI2 eine Dosis von 125 |ig/kgi.v. erfordert, um die gleiche Wirkung wie mit der obigen Dosis an PGI2 zu erreichen.
Daraus ergeben sich die folgende Dosierungsskala zur Erzielung einer gleichen Wirkung:
15 20
0"
pgi2
d,l-PGI2
d,l-15-epi-PGI2
5,6a-Dihydro-PGI2
2,5 ng/kg 4-5 (ig/kg 125 [ig/kg 250 ixg/kg z9
T-T $
CH-(CH2)p-R
B Wq
(II)
R3
-C-X-(CH •) ~Rg ■ j i| ' 2 5
ORr
R.
35
40
45
50
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ist es wichtig und treffend hervorzuheben, dass im Gegensatz zu Prostaglandin I2 biosynthetischen Ursprungs (nämlich aus Ara-chidonsäure), d,l-Prostaglandin I2 und 5,6a-Dihydroprostag-landin I2 (welche prostacyclinähnliche Verbindungen sind, bei welchen das Auflösungsvermögen von einer blutdrucksenkenden Wirkung begleitet ist) die analogen 15-epi-Verbindungen, z. B. d,l-15-epi-PGI2, eine mässige und verlängerte blutdrucksteigernde Wirkung besitzen, wodurch sie ideale thrombusverhindernde Mittel für die Behandlung eines akuten Myokardinfarktes sind.
Die 15-epi-13,14-Dehydro-derivate zeigen ebenfalls ein ähnliches Wirkungsspektrum.
Eine typische Verbindung dieser Reihe ist das 15-epi-13,14-Dehydro-20-methyl-PGI2.
Verglichen mit PGI2 wirkt sie wie eine PGI2-ähnliche Verbindung, welche die Koronararterie von Rindern, den Rattencolon und Magenstreifen nicht zu kontrahieren vermag, während das worin die Symbole R, p, q, Rlf Y, R2, R5, ni, R3, R4, X, n2 und R6 die gleichen Bedeutungen wie weiter oben haben und Z2 ein Halogenatom darstellt, dehydrohalogeniert und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch oder Veterinär zulässiges Salz davon überführt und/oder gewünschtenfalls eine Mischung von Isomeren in die einzelnen Isomeren aufspaltet.
Das Symbol Z2, welches ein Halogenatom darstellt, ist vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod.
Die Dehydrohalogenierung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Dehydrohalogenie-rungsmittel vorgenommen. Als Lösungsmittel wird man vorzugsweise Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Hexamethylpho-sphoramid, einen linearen oder cyclischen Äther, wie Dime-thoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder flüssiges Ammoniak verwenden. Diese Lösungsmittel können auch in Form von Mischungen Verwendung finden. Die Arbeitstemperaturen liegen zwischen dem Verflüssigungspunkt von Ammoniak bis zum Siedepunkt von Wasser. Vorzugsweise wird man allerdings bei Zimmertemperatur arbeiten.
Als Dehydrohalogenierungsmittel wird man vorzugsweise Na-triumdimethylsulfinylcarbanion, Kaliumdimethylsulfinylcarb-anion, Diazabicycloundecen, Diazabicyclononen, ein Alkalime-60 tallamid oder ein Alkoholat verwenden. Die Menge an für diese Reaktion zu verwendender Dehydrohalogenierungsbase kann zwischen 1 und 5 Mol pro Mol Verbindung schwanken. Bevorzugte Mengenverhältnisse liegen zwischen 1,5 und 1,8 Mol Base pro Mol einer Verbindung der Formel II.
Je nach der Art des Lösungsmittels, der Temperatur, des Molverhältnisses der Reaktionsteilnehmer und der Natur des halogenierten Substrates kann die Reaktionsdauer 20 bis 30 min bis 3 bis 4 Tage dauern.
55
65
9
643 838
Die Reaktionsfähigkeit des halogenierten Substrates nimmt vom Jodid zum Bromid und zum Chlorid ab.
Besonders bevorzugte Reaktionsbedingungen erzielt man bei Verwendung von Diazabicycloundecen alsDehydrohalogenie-rungsmittel bei Zimmertemperatur in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd. Sofern im erwünschten Reaktionsprodukt der Formel IY = -CH=Zr ist, worin Zi ein Halogenatom darstellt, erlauben diese Bedingungen eine selektive Dehydrohalogenierung ohne Bildung einer Dreifachbindung in der Stellung 13,14.
Zufriedenstellende Reaktionsbedingungen erzielt man bei Verwendungeines Kaliumalkoholats, vorzugsweise tert.-Buty-lat, oder von Natrium- oder Kaliumdimethylsulfinylcarbanion in Dimethylsulfoxyd bei Zimmertemperatur, oder bei Verwendung eines Alkali- oderErdalkalialkoholats in einem niedrigmolekularen , wasserfreien Alkohol. Im letzteren Falle nimmt die Menge an zur Bewirkung der Dehydrohalogenierung nötiger Base proportional zu und zwar in dem Masse, als die Stärke der Base des Kations abnimmt.
Die Dehydrohalogenierungsreaktion führt normalerweise zu einer Mischung der E- und Z-Isomeren, welche man ihrersei ts durch fraktionierte Kristallisation oder durch Säulenchromatographie trennen kann. Die fraktionierte Kristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Äthyläther, oder einer kohlenwasserstoffähnlichen Verbindung, wie n-Pentan, n-Hexan oder Cyclohexan, wird bevorzugt.
Die eventuelle Überführung einer Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I, die Bildung eines Salzes einer Verbindung der Formel I und die Trennung von Mischungen davon in die einzelnen Isomeren erfolgt in üblicher Weise. Indessen ist die Enol-Äther-Struktur der erfindungsgemässen Verbindungen gegen Säuren besonders empfindlich, wobei die oben erwähnte fakultative Überführung unter milden Bedingungen, vorzugsweise in neutralem oder basischem Medium, erfolgen muss.
Dabei ist zu beachten, dass ein saures Medium die Addition von Wasser an die exocyclische Doppelbindung katalytisch be-einflusst und zwar unter Bildung eines Halbacetals der Formel III aus einer Verbindung der Formel I. Die Verbindungen der Formel III stehen ihrerseits in einem Gleichgewicht mit einem Hydroxyketon der Formel IV.
•CV(CH2>p-R
(CVq oh
0
(chp)--c-(chp-(ch-).-r d q ti d p
'c- ( ch„ )
2 n.
■P
-c-x-
' FW
I3
=-(CH2)n1-^X-(CH2)n2-RS
or
•r
15
4-
5 .
(iv) .
20 worin die Substituenten die obigen Bedeutungen haben.
Sofern derEnolätherin der Formel I allzu säureempfindlich ist, lassen sich die gewünschten Umwandlungen an den Ausgangsmaterialien der Formel II durchführen.
So liefert beispielsweise eine Verbindung der Formel I oder vorzugsweise eine Verbindung der Formel II, worin R den Rest -COOH darstellt, eine Verbindung der Formel I oder eine Verbindung der Formel II, worin R den Rest -CH2OH bedeutet, sofern die Säure oder ein Ester davon (hergestellt möglicherweise durch Umsetzung mit einem aliphatischen Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators, wiez. B. p-Toluolsulfonsäure) mit LiAIH4 in DiäthylätheroderTetrahydrofuran bei Rückflusstemperatur reduziert wird. Andererseits kann manmitVerbin-dungen, in welchen R den Rest -COOH darstellt, Derivate erhalten, worin R den Rest
' '■ or"
/ .
•-c-or"
\)r"'
bedeutet, sofern das Hydrochlorid des Carboximidsäureesters mit einem geeigneten Alkohol gemäss den Angaben, wie sie sich beispielsweise in J. Amer. Chem. Soc.,64,1827 (1942) finden, umgesetzt wird.
Sofern R in den Verbindungen der Formel I oder vorzugsweise in Verbindungen der Formel II den Rest -COOH bedeutet, lässt sich ein Derivat, in welchem R den Rest
25
30
35
40
45
/r
50
-con
\
r,
:°Vn r.
(III)
fr
V
55 bedeutet, worin Ra und Rb die obigen Bedeutungen haben, beispielsweise so herstellen, dass man mit einem Amin der Formel NHRaRb in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B.
_P eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, behandelt.
5 Man kann weiterhin in einer Verbindung der Formel I oder 2 60 vorzugsweise in einer Verbindung der Formel II eine mit R bezeichnete Gruppe der Formel -COOH in eine Gruppe R = -C=N überführen .indem man die Carboxylgruppe in ein entsprechendes Acylhalogenid, vorzugsweise das Chlorid, beispielsweise durch Umsetzung mitThionylchlorid in Dio.xan oder 65 Dichloräthan bei Rückflusstemperatur überführt und hierauf das so erhaltene Halogenid mit Ammoniak umsetzt, um zu einem Amidzu gelangen, worauf man das Wasser entzieht, um zum Nitrii zu gelangen. Andererseits können Verbindungen der
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10
Formel I oder vorzugsweise der Formel II mit einem Rest R, welcher die Gruppe -C=N bedeutet, Verbindungen der Formel I oder II bilden, worin der Rest R den Rest
-C
N N
^NH—1\
10
bedeutet, indem man mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid bei Temperaturen im Bereich zwischen Zimmertemperatur und ungefähr 100° C umsetzt.
Sofern R] in den Verbindungen der Formel I oder II die Hydroxylgruppe bedeutet, lassen sich solche Verbindungen nach üblichen Verätherungsmassnahmen, beispielsweise durch Umsetzung mit einem gegebenenfalls arylsubstituierten Diazoalkan in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. Fluorborsäure oderBortrifluorid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, in Alkoxy- oder Aralkoxyreste, deren Alkoxy-reste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, überführen. Eine weitere Methode besteht in der Umsetzung der Hydroxylgruppe entweder in freier Form oder in Form eines Salzes mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid in Gegenwart einer Base, z. B. Ag20, in einem Lösungsmittel, z. B. Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid.
Beim Arbeiten in der gleichen Weise liefert eine Verbindung der Formel I oder der Formel II, worin R5 das Wasserstoffatom bedeutet, die entsprechenden Verbindungen der Formel I oder der Formel II, worin R5 einen Alkylrest oder einen Aralkylrest bedeutet, deren Alkylteile 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Eine Verbindung der Formel I, worin Rj die Hydroxylgruppe bedeutet, lässt sich in eine Verbindung überführen, in welcher R[ einen Acyloxyrest darstellt, sofern man nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Behandeln mit einem Anhydrid oder Halogenid, z. B. dem Chlorid einer geeigneten Carbonsäure, in Gegenwart einer Base arbeitet.
Um nur eine der verschiedenen freien Hydroxylgruppen in einem Molekül selektiv zu veräthern oder zu verestern (z. B. bei der Überführung einer Verbindung der Formel I oder der Formel II, worin Rj die Hydroxylgruppe und R5 das Wasserstoffatom bedeuten, in ein Derivat, worin Ri einen Alkoxy- oder Aralkoxy-15 rest, deren Alkoxyteile 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, oder einen Acyloxyrest und R5 das Wasserstoffatom bedeuten, oder in eine Verbindung, in welcher Rt die Hydroxylgruppe und R5 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest, worin der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf-20 weist, bedeuten), muss die nicht zu verändernde Hydroxylfunk-tion vor der Umsetzung mit einer bekannten Schutzgruppe geschützt werden, welche sich hierauf bei Abschluss der Umsetzung entfernen lässt.
Diese im allgemeinen aus Äthern bestehenden Schutzgruppen sind solcher Art, dass man sie unter milden Reaktionsbedingungen wiederum in eine Hydroxylgruppe überführen kann. Beispiele hierfür sind Acetaläther, Enoläther und Silyläther. Bevorzugte Schutzgruppen sind die folgenden:
25
(CH^.-SiO-,
OAlk"
0
0-
OAlk
Si-O
CH, — C-CH, 3 | 3
CH
3
worin W das Sauerstoffatom oder die Methylengruppe und Alk einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Solche Schutzgruppen lassen sich aus den Verbindungen der Formel II unter sauren Bedingungen durch Hydrolyse beispielsweise mit Mono- oder Polycarbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure oder Weinsäure, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran oder Di-methoxyäthan, oder mit einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht oder mit einer Sulfonsäure, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, in einem aliphatischen Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, wie wasserfreiem Methyl- oder Äthylalkohol, oder mit einem Polystyrol-Sulfonatharz beseitigen.
Andererseits sind die Schutzgruppen aus den Verbindungen " der Formel I unter neutralen Bedingungen, beispielsweise mit F-Ionen in Tetrahydrofuran, zu entfernen, sofern man Silyläther-gruppen verwendet.
Sofern R| in den Verbindungen der Formel I oder II eine Acyloxygruppe bedeutet, so kann man diese Gruppe durch Verseifung mit einem Alkali in eine Hydroxylgruppe überführen, wobei man bei Verbindungen der Formel I weitmöglichst die Kontaktnahme mit Wasser vermeidet.
50
55
60
Eine Verbindung der Formel I oder der Formel II, worin Y eine -CH=CZrGruppe bedeutet, worin Z[ ein Halogenatom darstellt, kann durch Dehydrohalogenierung in ein Derivat übergeführt werden, in welchem das Symbol Y eine -C=C-Gruppe bedeutet. Diese Umsetzung wird durch Behandeln mit einem Dehydrohalogenierungsmittel, wiez. B. Dimethylsulfi-nylcarbanion (CH3SOCH2"), Diazabicycloundecen, Diazabicy-clononen, und einem Alkalimetallamid oder-alkoholatin einem inerten Lösungsmittel unter ähnlichen Reaktionsbedingungen wie jenen, welche für die Überführung einer Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel I erwähnt worden sind, durchgeführt werden.
Die Salzbildung einer Verbindung der Formel I oder II erfolgt in üblicherweise. Das gleiche gilt für die gegebenenfalls erwünschte Trennung eines isomeren Gemisches in die optischen Antipoden, in Diastereomere oder in geometrische Isomere. So kann man beispielsweise optische Antipoden aus einem racemi-schen Gemisch durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Verbindung und Diastereomere durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie trennen.
11
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Die fraktionierte Kristallisation erfolgt in Lösungsmitteln, wie Äthyläther oder in einem aliphatischen kohlenwasserstoffähnlichen Material, wie n-Pentan oder n-Hexan. Dabei kann man sowohl die präparative Dünnschichtchromatographie als auch die Säulenchromatographie über Kieselgel oder Magnesiumsiii- 5 kat mit einemEluierumittel, wiez. B. Dichlormethan, Diäthyl-äther, Isopropyläther, Äthylacetat, Benzol, Methylacetat oder Cyclohexan oder aber Mischungen davon verwenden.
Die Diastereomeren einer Verbindung der Formel II sind vorzugsweise die einzigen Verbindungen, welche man durch io Chromatographie trennt, weil die schwach sauren chromatographischen Träger, wie Kieselgel oder Magnesiumsilikat, die Bildung von Verbindungen der Formel III und der Formel IV aus Enoläthern der Formel I zu katalysieren vermögen.
Die Verbindungen der Formel II lassen sich herstellen durch 15 halogenierende Cyclisierung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
oh ccftp) -d-(ch_) -r'" d q z p
(v)
r
/ ?2
20
25
3
C_(CH2}n~?"X~(CK2V~R6
J 1 | 2
orr
R.
worin p, q, Y, R2, nb R3, R4, X, n2und R6 die obigen Bedeutungen haben, und D eine eis- oder trans-Doppelbindung, R'" entweder (a") -COOR', worin R' die obige Bedeutung hat, 35 (b") -CH2-RIV, worin RIV die Hydroxylgruppe oder eine bekannte Schutzgruppe bedeutet, welche durch eine Ätherbindung an der Gruppe -CH2- haftet,
(c")
^OR" -c-or" \>r"
40
worin jedes der Symbole R" die obige Bedeutung hat, (d") den 45 Rest
-con
/Ra \
50
r
5
worin Ra und Rb die obigen Bedeutungen haben, (e") den Rest
;n n - 55
✓
-C
-NH—N
60
oder (f) den Rest -C=N bedeutet, R'j das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkoxygruppe, deren Alkoxyteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, eine Acyloxygruppe oder eine Schutzgruppe, welche durch eine Ätherbindung am Ring haftet, und R'5 das 65 Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder den Rest einer bekannten Schutzgruppe der oben definierten Art bedeuten, wobei, sofern mindestens eine solche Schutzgruppe vorhanden ist, diese Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen in bekannter Weise entfernt werden.
Die durch Halogenierung erfolgte Cyclisierung kann mit einer stöchiometrischen Menge oder mit einem geringen Überschuss an einem Halogenierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit einer Base durchgeführt werden. Bevorzugte Halogenierungsmittel sind Jod, Brom, Chlor, Bromdioxan, Brompyridin, Br2-pyridin-HBr, KI3, Pyrrolidon-hydrotribromid, N-Halogenamid, z. B. N-Chlorsuc-cinimid, N-Bromsuccinimid, N-Jodsuccinimid, Kupferhalogenide,z. B. CuCl2 oder CuBr2, Mischhalogenide, wie ICI oder IBr, sowie Mischungen eines Alkalichlorids mit einem Alkalichlorat, eines Alkalibromids mit einem Alkalibromat oder eines Alkali-jodids mit einem Alkalijodat. Geeignete Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wiez. B. CHC13, CC14,
CH2C12, aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. n-Hexan, n-Heptan und Cyclohexanon, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol und Pyridin, cyclische oder lineare Äther, wie z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Dimethoxyäthan, sowie Mischungen davon. Die bevorzugten Lösungsmittel sind allerdings halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. CH2C12, weil sowohl die Verbindung der Formel V als auch die Halogenierungsmittel üblicherweise in diesen Lösungsmitteln löslich sind.
Sofern sich während der halogenierten Cyclisierungsreaktion eine Halogenwasserstoffsäure bildet, muss eine stöchiometrische Menge einer Base vorhanden sein. Als solche Basen kommen beispielsweise anorganische Basen, wie Oxyde, Carbonate oder Bicarbonate von Alkali oder Erdalkalimetallen, z. B. Calcium-oxyd, Calciumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder organische Basen, wie z. B. ein tertiäres Amin, wie Triäthylamin, oder aromatische Basen, wiez. B. substituiertes oder unsubstituiertes Pyridin, oder ein Ionenaustauschharz vom Anionentypus in Frage.
Die halogenierte Cyclisierung kann bei einer Temperatur im Bereiche von —70° C bis 100° C durchgeführt werden, wobei man allerdings die Zimmertemperatur bevorzugt. Die Reaktionsdauer schwankt zwischen wenigen Minuten und einigen Tagen, liegt aber im allgemeinen bei nicht mehr als 2 h. Häufig genügen wenige Minuten.
Sofern eine Verbindung der Formel V andere unsubstituierte Bindungen zusätzlich zu jener, welche durch D wiedergegeben ist, enthält, kann während der halogenierten Cyclisierung eine Addition an diese eintreten. Dieses Additionsprodukt kann aber leicht durch Behandeln mit einem Alkali- oder Erdalkalijodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, bei Temperaturen im Bereiche von Zimmertemperatur bis Rückflusstemperatur in die ursprüngliche Mehrfachbindung übergeführt werden, wobei man vorzugsweise bei Zimmertemperatur arbeitet. Die Reaktionsdauer mag zwischen 2 bis 3 h bis 2 bis 3 Tagen dauern.
Verbindungen der Formel V sind bekannte Verbindungen und lassen sich nach den nachstehend wiedergegebenen Methoden herstellen:
E. J. Corey et al., Ann of New York Acad. of Sciences, 180,24 (1971);
J. Fried et al., J. Med. Chem., 16, 429 (1973);
G. L. Bundy et al., J. Amer. Chem. Soc., 94, 2124 (1972);
Gandolfi et al., II Farmaco Ed. Sc., 27,1125 (1972);
J. S. Bindra & R. Bindra, Prostaglandins Synthesis, New York
(1977);
USA-Patente Nr. 3935254 und Nr. 4041064;
DE-OS Nr. 2611788 (Derwent-Farmdoc 61615 X);
DE-OS Nr. 2610503 (Derwent-Farmdoc 59715 X);
DE-OS Nr. 2627422 (Derwent-Farmdoc 85028 X);
DE-OS Nr. 2322673 (Derwent-Farmdoc 73279 U);
DE-OS Nr. 2154309 (Derwent-Farmdoc 31279 T);
643 838
DE-OS Nr. 2440919 (Derwent-Farmdoc 19594 W);
USA-Patent Nr. 3706789;
USA-Patent Nr. 3728382;
USA-Patent Nr. 3903131;
USA-Patent Nr. 3962293;
USA-Patent Nr. 3969380;
USA-Patent Nr. 3 890 372;
USA-Patent Nr. 3636120;
USA-Patent Nr. 3883513;
USA-Patent Nr. 3932389;
USA-Patent Nr. 3932479;
USA-Patent Nr. 4021477;
USA-Patent Nr. 4029681;
und Britisches Patent Nr. 1483 880.
Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin dann anwenden, wenn natürliche Prostaglandine therapeutisch angezeigt sind, wobei die neuen Verbindungen die Vorteile aufweisen, dass sie eine viel langsamere Inaktivierung und eine selektivere therapeutische Wirkung ausüben.
So sind beispielsweise diese neuen Verbindungen wertvoll für die Behandlung von Asthma, da sie starke Bronchodilatatoren sind. Zu diesem Zwecke lassen sie sich in verschiedener Weise anwenden, nämlich oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen oder in Form von Tropfen oder Sirupen, rektal, z. B. als Suppositorium, intravenös, intramuskulär oder subkutan, durch Inhalieren in einem Aerosol oder in einer Zerstäuberlösung, oder durch Insufflation in Form von Pulvern. Dosierungen von ungefähr 0,01 bis 4 mg/kg lassen sich 1- bis 4mal täglich verabreichen, wobei die genaue Dosierung vom Alter, dem Gewicht und den Bedingungen des Patienten sowie von der Art der Verabreichung abhängt. Für die Anwendung gegen Asthma können die erfindungsgemässen Verbindungen in Verbindung mit anderen Antiasthmamitteln, z. B. Sympaticomimetica, wie Isoprotere-nol, Ephedrin usw., Xanthinderivaten, wie Theophylin und Aminophylin, und Corticosteroiden, wie Prednisolonen und ACTH, verabreichen.
Ferner besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen eine oxytocische Wirkung, indem sie anstelle von Oxytocin zur Wehenförderung oder zum Ausstossen eines verstorbenen Fötus bei Mensch und Tier verwendet werden können. In diesen Fällen werden die erfindungsgemässen Verbindungen entweder durch intravenöse Infusion bei einer Dosierung von ungefähr 0,01 (ig/ kg/min so lange verabreicht, bis die Wehen beendet sind. Die Verabreichung kann auch durch den Mund geschehen.
Überdies besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen lu-teolytische Wirkungen und sind somit wertvoll für die Empfängnisverhütung. Im Gegensatz zu den natürlichen Prostaglandinen besitzen sie den Vorteil einer stark reduzierten Fähigkeit, die glatte Muskulatur zu stimulieren, mit dem Resultat, dass Nebenwirkungen, wie z. B. Erbrechen und Diarrhöe, nicht vorkommen.
Die ausgeprägte, antiulcerogene Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen erlaubt die Anwendung derselben bei Säugetieren und Menschen zur Reduktion und zur Bekämpfung einer übermässigen Magensekretion, wodurch die Bildung von gastrointestinalen Geschwüren blockiert und die Heilung etwa bereits vorhandener Geschwüre dieser Art beschleunigt werden. Zu diesem Zweck lassen sich die erfindungsgemässen Verbindungen durch intravenöse Infusion oder durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion verabreichen. Bei einer Infusion schwankt die Dosierung von ungefähr 0,1 [xg bis 500 |Ag pro kg Körpergewicht pro min. Die totale tägliche Dosierung sowohl für Injektionen als auch für Infusionen liegt bei ungefähr 0,1 bis 20 mg/kg, je nach dem Alter des Patienten bzw. des Tieres, je nach dem Gewicht und dem Zustand und je nach der Art der Verabreichung.
12
Wie bereits weiter oben ausführlich diskutiert worden ist, ist die wichtigste pharmakologische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen ihre Hemmwirkung auf die Blutplättchenagglutination. Darunter ist zu verstehen deren Fähigkeit zur Hem-5 mung der Blutplättchenagglutination durch abnehmende Klebrigkeit, zur Verhinderung der Bildung von Thromben und Gerinnseln und letztendlich über alles zur Auflösung bereits gebildeter Thromben und Gerinnsel bei Mensch und Tier. Ausserdem besitzen sie keine blutdrucksenkenden Nebenwirkungen. 10 Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich daher für die Prophylaxe und Behandlung von Hyperlipidämie, wie Atherosklerose und Arteriosklerose verwenden. Über alles lassen sich aber die erfindungsgemässen Verbindungen bei Myokardinfarkten anwenden, weil, wie dies oben erwähnt worden ist, die 15 antithrombotischen und thrombolytischen Wirkungen dieser Verbindungen nicht mit irgendwelchen systemischen blutdrucksenkenden Wirkungen verbunden sind.
Bei den obigen Krankheitserscheinungen lassen sich die erfindungsgemässen Verbindungen nach üblichen Verabreichungs-20 methodenverabreichen, wiez. B. intravenös, subkutan, intramuskulär usw., und zwar in Dosierungen im Bereiche von 0,005 bis 20 mg/kg/Tag je nach dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten sowie je nach der Verabreichungsmethode . In Dringlichkeitsfällen kann man sie mit Vorteil intravenös 25 verabreichen.
Dank der antithrombotischen und thrombolytischen Wirkungen in Abwesenheit einer systemischen blutdrucksenkenden Wirkung können die erfindungsgemässen Verbindungen während einer Hämodialyse oder einer ausserkörperlichen Hämo-30 perfusion bei Menschen verwendet werden.
So bewirkt die Infusion einer wässerigen Lösung eines Salzes, z. B. eines Alkalisalzes, von 15-epi-Prostacyclinen in Dosierungen von 30 bis 150 ng/kg/min in einem Dialyseeinlassröhrchen bei kontinuierlicher gleicher Zugabe während der Dialyse eine Re-35 duktion der Wechselwirkungen zwischen dem Blut und den Kontaktflächen und erlaubt die Durchführung einer Dialyse ohne Bildung von Thrombocytopenie und Mikroembolisierun-gen. Zurzeit wird Heparin während der Hämodialyse verwendet, um eine grobe Blutgerinnung zu verhindern. Dabei treten aber 40 infolge der Wechselwirkung zwischen den Gerinnungsfaktoren, den Blutzellen und den künstlichen Kontaktflächen des Dialy-sierapparates eine Abscheidung von Thromben und ein Blutverlust innerhalb des Dialysierapparates ein. Diese Erscheinungen lassen sich verringern, während die Dialysierwirkung verlängert 43 und die Störungen des Zirkulationssystems, in Gegenwart oder in Abwesenheit von Heparin, durch Zugabe von 15-epi-Prostacy-clinen verhindert werden.
Die Verwendung von 15-epi-Prostacyclinen, denen eine systemische blutdrucksenkende Wirkung abgeht, stellt gewiss einen 50 Vorteil gegenüber den natürlichen Hormonen dar.
Wie bereits oben diskutiert worden ist, lassen sich die erfindungsgemässen Verbindungen in verschiedener Weise je nach der Applikation anwenden und dies sowohl intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, endovaginal, rektal und topisch. 55 Geeignete Arzneimittelträger werden für die verschiedenen pharmazeutischen Präparate verwendet. Für die orale Verabreichung kann man beispielsweise Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose, Talk, Stearinsäure, Calcium- oder Magnesiumstearat, Glycol, Amide, Gummiarabikum, Tragant-60 gummi, Alginsäure oder Alginate, Lecithin, Polysorbate, Lau-rylsulfate usw. verwenden. Für die Verabreichung in einem Stäubepräparat kann man eine Suspension oder eine Lösung einer solchen Verbindung (vorzugsweise in Salzform, z. B. in Form des Natriumderivates) in Wasser verwenden. Andererseits 55 kann man die pharmazeutischen Präparate auch in Form von Suspensionen oder Lösungen einer Wirksubstanz in einem üblichen verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluoräthan, aus einem Druckbehälter, wie einer
13
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25
Aerosolbombe, anwenden. Ist die in Frage kommende Wirksubstanz in einem Treibmittel nicht löslich, so kann man ein Co-lösungsmittel, z. B. Äthanol oder Dipropylenglycol, und/oder ein oberflächenaktives Mittel zusetzen. Für die parenterale Verabreichung kann man die erfindungsgemässen Verbindungen 5 beispielsweise in sterilem Wasser, in einer Lidocainhydrochlorid enthaltenden oder in einer physiologischen Kochsalzlösung, in einer Dextroselösung oder in einem anderen üblichen für diese Art der Verabreichung verwendeten Lösungsmittel lösen.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, io ohne sie einzuschränken.
Beispiel 1
Eine Lösung von 0,7 g d,l-9-Desoxy-5-jod-6ßH, 6,9a-oxyd-1 la, 15R-dihydroxy-prost-13-trans-ensäure-methylester in 30 ml 15 Methanol und 5 ml Wasser wurde während 6 h bei Zimmertemperatur mit 0,3 g Lithiumhydroxyd behandelt. Nach der Entfernung des überschüssigen Methanols wurde die wässrige Lösung mit Äthylacetat extrahiert, um irgendwelche neutrale Verunreinigungen zu entfernen. Hierauf wurde die Lösung auf einen pH- 20 Wert von 5,2 angesäuert und wiederholt mit frisch destilliertem Äthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,675 g d,l-9-Desoxy-5-jod-6ßH-6,9a-oxyd-lla,15R-dihydroxy-prost-13-trans-ensäure erhielt, die man in 10 ml tert.-Butanol löste und mit 0,4 g Kalium-tert.-butylat bei 45°C während 3 h behandelte. Der aus Kaliumjodid bestehende Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand von 0,54 g des Kaliumsalzes von dl-15-epi-PGI2 (C2oH3105K, 390,55 g/Mol) gelangte. 30
I.R. (KBr): Ymax = 1692 cm"1 (0-C=C<)
13c n m r : 182,5 (C-l); 158,1 (C-6); 139,8 und 134,3 (C13-14); 100,5 (C-5); 87,0 (C-15); 80,6und 75,6 (C 9-11); 58,1 (C-12); 49,0,45,7,42,5,41,7,37,6,35,8 (C-18); 31,6,29,4,26,6 (C-19); 18,3 (C-20) ppm aus TMS in DMSO.
0.18 g dieser Verbindung wurden in 0,6 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert wurde hierauf durch Zugabe von 2n Schwefelsäure auf 7,0 eingestellt, worauf man 20%iges monobasisches Phosphat hinzugab. Dieses Gemisch wurde hierauf während 20 min bei einem pH-Wert von 4,9 gehalten. Die wässrige Lösung wurde 40 dann mit Äthylacetat extrahiert, wobei die organische Phase 0,05
g dl-15-epi-ó-Keto-PGFja ergab.
Beim Arbeiten nach der obigen Methode erhielt man aus nat-undent-9-Desoxy-5-jod-6ßH-6,9a-oxyd-lla,15R-dihydroxy-prost-13-trans-ensäure nat-15-epi-PGI2 bzw- ent-15-epi-PGI2. 43
Beispiel 2
Eine Lösung von 110 mg dl-9-Desoxy-5-jod-6cxH-6,9a-oxyd-11a,15R-dihydroxy-prost-13-trans-ensäure-methylester wurde 50 nach den im obigen Beispiel erwähnten Verfahren hydrolysiert (3 ml Methanol, 0,5 ml Wasser, 30 mg LiOH), wobei man 98 mg der freien Säure erhielt. 88,3 mg dieser freien Säure wurden in 2 ml tert.-Butanol gelöst und die Lösung bei Zimmertemperatur mit 83 mg Kalium-tert.-butylat behandelt. Dann wurde dieses Reak- 55 tionsgemisch während 5 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen, um eine vollständige Dehydrohalogenierung zu bewirken. Die Aufarbeitung des Gemisches erfolgte nach den Angaben im obigen Beispiel, wobei man 68 mg des Kaliumsalzes von dl-15-epi-5E-PGI2 erhielt. 60
1.R. (KBr): ymax = 1692 cm"1 (0-C=C<).
In ähnlicher Weise erhielt man aus den einzelnen Isomeren die folgenden Verbindungen:
nat-15-epi-5E-PGI2;
ent-15-epi-5E-PGI2. 65
Eine wässrige Lösung von 80 mg des Kaliumsalzes von dl-15-epi-5E-PGE2 wurde durch Zugabe einer gesättigten Monona-triumphosphatlösung auf einen pH-Wert von 4,8 gebracht und
35
dann während 4 h bei 30° C stehen gelassen. Durch wiederholte Extraktion mit Äthylacetat und Verdampfen der organischen Phase erhielt man 51 mg dl-6-Keto-15-epi-PGFi. Dieses Produkt war in jeder Hinsicht mit dem nach dem obigen Beispiel erhaltenen Produkt identisch.
Beispiel 3
l,2g5-Brom-6aH-9-desoxy-6,9a-oxyd-lla,15R-dihydroxy-prost-13-trans-ensäure-methylester in 18 ml Methanol wurden durch Zugabe von 0,18 g Lithiumhydroxyd in 1,8 ml Wasser verseift. Nach 8-stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft und dann Wasser hinzugegeben. Die wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt beiseite gestellt. Die wässrige Phase wurde auf einen pH-Wert von 4,8 angesäuert und mit einer Mischung von Äthyläther und Methylenchlorid im Mischungsverhältnis von 5:1 extrahiert. Durch Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 1,08 g der 5-Bromsäure. Eine Lösung dieser Säure in 30 ml tert.-Butanol wurde mit 1,3 g frisch sublimiertem Kalium-butylat behandelt. Dann wurde das Reaktionsgemisch während . 90 min auf 50°C erwärmt, gekühlt, der Kaliumbromidnieder-schlag durch Filtrieren entfernt und die Lösung eingedampft, wobei man 0,9 g 15-epi-PGI2 als Kaliumsalz erhält.
I.R. (KBr): Ymax = 1692 cm"1 (0-C=C<).
Als enant-Ester behandelt, ergaben die dl-Bromderivate dl-15-epi-PGI2 bzw. ent-15-epi-PGI2.
Beispiel 4
Eine Lösung von 0,4 g 11,15-Di-epi-PGF2a-methylester in 8 ml Äthyläther wurde mit 12 ml einer gesättigten Natriumbicarbo-natlösung emulgiert. Unter Rühren und Kühlen auf 0 bis 2° C versetzt man mit einer Lösung von Jod in Äthyläther (12,5 ml, I2-Konzentration = 25 mg/ml). Dann wurde während weiteren 8 h gerührt und die organische Phase abgetrennt und wiederholt mit 0, In Na2S203 gewaschen. Durch Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, welcher über Si02 (Äthyläther als Eluierungsmittel) gereinigt wurde. Auf diese Weise erhielt man 340 mg reinen 6ßH-5-Jod-ll, 15-di-epi-5,6a-dihydro-PGI2-methylester. 300 mg dieses Produktes wurden bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von Natriummethylat in wasserfreiem Methanol, erhalten durch Lösen von 0,14 g Natrium in 2,5 ml MeOH, umgesetzt. Innerhalb von 12 h erzielte man bei Zimmertemperatur eine vollständige Dehydrohalogenierung unter Bildung des 11,15-Di-epi-PGI2-methylesters.
Dann wurde das Material der Dünnschichtchromatographie über Kieselgel und Florisil unterworfen und zwar unter Verwendung einer Mischung von Äthylacetat und Triäthylamin im Mischungsverhältnis von 100:2 als Eluiermittel. Die Methylesterlösung wurde hierauf mit 1,5 ml einer wässrigen Lösung von 1,0n Natriumhydroxyd verdünnt. Die Hydrolyse war nach 2 h beendet. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand des rohen Natriumsalzes von ll,15-Di-epi-PGI2, dem man einige Tropfen einer ln-Natriumhydroxydlösung zugab. Dann wurde das so erhaltene Material während einigen Stunden im Kühlschrank gehalten, wobei sich ein kristallines Produkt ausschied. Dieses wurde durch Zentrifugieren gesammelt. Auf diese Weise erhielt man 68 mg nat-ll,15-Di-epi-PGI2 in Form des Natriumsalzes.
I.R. (KBr): ymax = 1692 cm"1 (0-C=C<).
ent-11,15-Di-epi-PGI2a führte nach diesem Verfahren zum Natriumsalz von ent-ll,15-Di-epi-PGI2.
Beispiel 5
Es wurde nach den Angaben gemäss Beispiel 4 gearbeitet. Auf diese Weise erhielt man 6ßH-5-Jod-9-desoxy-6,9a-oxyd-lla,15R-dihydroxy-20-methyl-prost-13-insäure-methylester, wenn man von 15-epi-5-cis-20-Methyl-13,14-dehydro-PGF2a-me-
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14
thylester ausging. 1 g dieses Produktes wurde über Nacht in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Natriummethylatlösung, welche durch Lösen von 0,5 g Natrium in 7,5 ml Methanol erhalten worden war, gerührt. Die so erhaltene gelbe Lösung wurde mit 5 ml einer ln-Natriumhydroxydlösung verdünnt, worauf der Me- 5 thylester von 20-Methyl-15-epi-13,14-dehydro-PGI2 nach 4 h vollständig hydrolysiert war. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und nach dem Kühlen wurden das Natriumsalz aus der wässrigen Lösung als Niederschlag gewonnen. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren isoliert und im Vakuum getrocknet. Auf 10 diese Weise erhielt man 0,485 g 20-Methyl-15-epi-13,14-dehy-dro-PGI2 (Natriumsalz).
[ct]D = +72,4 (EtOH);
I.R. (KBr): Ymax = 1696 cm"1 (0-C=C<).
Eine 100 mg Probe dieses Produktes wurde in Wasser gelöst, 15 mit gesättigtem Mononatriumphosphat angesäuert und extrahiert. Auf diese Weise erhielt man 0,058 g 20-Methyl-15-epi-13,14-dehydro-6-keto-PGFla.
Arbeitete man in ähnlicher Weise, so erhielt man das Natriumsalz von 15-epi-13,14-Dehydro-PGI2. 20
Beispiel 6
0.3 g 1,5-Diazabicycloundecen wurde einer Lösung von 0,5 g 13t-5-Jod-6ßH-6,9a-oxyd-20-methyl-lla,15R-dihydroxy-prost- 25 13-ensäure-methylester in 2,5 ml wasserfreiem Dimethylformamid hinzugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde während 8 h auf 60° C gehalten. Dann wurde die Lösung mit 10 ml Wasser verdünnt und wiederholt mit einer Mischung von Äthyläther und Pentan im Mischungsverhältnis von 1:1 extrahiert. Die vereinigte 30 organische Phase wurde mit kaltem Wasser gewaschen, mit einem kalten Puffermaterial von einem pH-Wert von 5,1 behandelt und hierauf mit Wasser so lange gewaschen, bis sie neutral war. Nach demTrocknen und Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 0,32 g 15-epi-20-Methyl-PGI2-methylester. 35
1.R. (KBr): ymax = 1735 cm"1 (C02CH3) und Ymax = 1695 cm"1 (0-C=C<),
welcher hierauf unter Bildung des Natriumsalzes verseift wurde.
Aus dem analogen dl-5-Joddimethylamidderivat erhielt man das dl-15-epi-20-Methyl-PGIrdimethylamid. 40
Beispiel 7
180 mg Kalium-tert.-butylat wurden einer Lösung von 250 mg 13t-5,14-Dibrom-6ßH-6,9a-oxyd-15R-methoxy-16S-methyl-prostensäure in 4,4 ml Dimethylsulfoxyd hinzugegeben. Das so 43 erhaltene Gemisch wurde während 4 h in einer Stickstoffatmo-sphäre unter Wasserausschluss gehalten. Das Dimethylsulfoxyd wurde hierauf im Vakuum entfernt und der Rückstand in einer Mischung von Äthyläther und Dichlormethan in einem Mischungsverhältnis von 5:1 aufgenommen und mit einem Puffer- 50 material mit einem pH-Wert von 6,8 behandelt, wobei man die Temperatur auf 0 bis 2° C hielt. Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, wobei man 0,105 g 15R-Methoxy-16S-methyl-ll-desoxy-13,14-dehydro-PGI2 erhielt.
I.R. (KBr): = 1694 cm'1 (0-C=C<). 55
Der Rückstand wurde in das Triäthylaminsalz übergeführt.
In analoger Weise erhielt man 15R-Hydroxy-16S-methyl-ll-desoxy-13,14-dehydro-PGI2.
60
Beispiel 8
IneinerLösungvon2,5g(5,06 x 10"3Mol) dl-13t-20-Methyl-5-jod-6ßH-6,9a-oxyd-lla,15R-dihydroxy-prost-13-ensäure in 12 ml wasserfreiem Methanol wurden bei Zimmertemperatur 3 g Natriummethylat innerhalb von 6 h in einer Stickstoffatmosphäre 65 eingerührt. Dann wurde das Lösungsmittel verdampft und der trockene Rückstand in 2 ml einer In Natriumhydroxydlösung aufgenommen. Nach dem Kühlen bildete sich ein kristallines
Produkt, das durch Filtrieren isoliert wurde. Auf diese Weise erhielt man das Natriumsalz von dl-20-Methyl-15-epi-PGI->. I.R. (KBr): ymm = 1690 cm"1 (0-C=C<).
13c n m r : 182,7 (C-l) ; 158,5 (C-6) ; 140,2 und 134,4 (C-13,14) ; 100,7 (C-5); 87,0 (C-15); 80,5und75,8 (C-9,11); 58,3 (C-12); 48,8,45,8,42,5,41,8,37,5,35,7 (C-18); 31,6,29,8,29,2,26,5, (C-19) ; 29,8,28,2,27,5,24,2 (C-20); 18,3, (C-21) ppm aus T.M.S. in DMSO-d6.
In ähnlicherWeise gelangte man aus den entsprechenden 5-Jod-6,9-oxyden zu den folgenden Verbindungen in Form von Natriumsalzen (nat- und d,l-15-epi):
20-Methyl-15-epi-PGL ;
20-Äthyl-15-epi-PGL f
16S-Methyl-15-epi-PGI2;
16R-Methyl-15-epi-PGf2;
16S-Fluor-15-epi-PGI2;
16R-Fluor-15-epi-PGI2;
16(S,R)-Fluor-15-epi-PGI2;
16S,20-Dimethyl-15-epi-PGI2;
16R,20-Dimethyl-15-epi-PGI2;
15-Methyl-15-epi-PGL> ;
17-Oxa-15-epi-PGI2;
20-Methyl-17-oxa-15-epi-PGI2;
16,16-Dimethyl-17-oxa-15-epi-PGI2;
16,16-Dimethyl-15-epi-PGI2;
16,16,20-Trimethyl-17-oxa-15-epi-PGI2;
16,16-Dimethyl-20-äthyl-17-oxa-15-epi-PGI2;
oo-nor-19-Cyclohexyl-15-epi-PGI2;
(o-Bis-nor-18-cyclohexyl- 15-epi-PGI2 ;
co-Tri-nor-17-cyclohexyl-15-epi-PGI2;
ö)-Tri-nor-16(S) ,(R)- und (S,R)-fluor-17-cyclohexyl-15-epi-
PGI2;
cü-Tri-nor-17-phenyI-15-epi-PGI2;
cü-Tri-nor-17-cyclopentyl-15-epi-PGI2;
co-Tri-nor-17-(2'-norbornyl)-15-epi-PGI2;
co-Tri-nor-17-(2'-tetrahydrofuryl)-15-epi-PGI2;
co-Tri-nor-17-(2'-furyl)-15-epi-PGI2;
co-Tetra-nor-16-cyclohexyl-15-epi-PGI2;
co-Tetra-nor-16-phenyl-15-epi-PGI2;
co-Tetra-nor-16-phenoxy-15-epi-PGI2;
co-Tetra-nor-16-fluorphenoxy-15-epi-PGI2;
ca-Tetra-nor-16-p-ehlorphenoxy-15-epi-PGI2;
co-Tetra-nor-16-m-chlorphenoxy-15-epi-PGI2;
(o-Tetra-nor-16-m-trifluormethylphenoxy-15-epi-PGI2;
tü-Tetra-nor-16-(2'-norbornyl)-15-epi-PGI2;
co-Tetra-nor-16-butoxy-15-epi-PGI2;
Cü-Tri-nor-16-methyl-16-butoxy-15-epi-PGI2;
(i)-Tri-nor-16-methyl-16-propoxy-15-epi-PGI2;
co-Tri-nor-16-methyl-16-amyloxy-15-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-20-methyl-15-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-15-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-20-äthyl-15-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-16S-methyl-15-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-16R-methyl-15-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-15-methyl-15-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-16,16-dimethyl-17-oxa-15-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-16,16-dimethyl-15-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-16,16,20-trimethyl-17-oxa-15-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-16,16-dimethyl-20-äthyl-17-oxa-15-epi-PGI2 ;
13,14-Dihydro-co-nor-19-cyclohexyl-15-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-cü-bis-nor-18-cyclohexyl-15-epi-PGI2;
13.14-Dihydro-co-tri-nor-17-cyclohexyl-15-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-cü-tri-nor-17-phenyl-15-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-co-tri-nor-17-cyclopentyl-15-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-co-tri-nor-17-(2'-norbornyl)-15-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-(o-tri-nor-17-(2'-tetrahydrofuryl)-15-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-co-tetra-nor-16-cyclohexyl-15-epi-PGI2;
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643 838
16,16-Dimethyl-20-äthyl-17-oxa-ll,15-di-epi-PGI2; a)-nor-19-Cyclohexyl-l 1,15-di-epi-PGI2 ; co-Bis-nor-18-cyclohexyl-ll,15-di-epi-PGI2; co-Tri-nor-17-cyclohexyl-l 1,15-di-epi-PGI2 ;
co-Tri-nor-16(S) ,(R)- und (S ,R)-fluor-17-cyclohexyl-ll, 15-di-epi-PGI2;
co-Tri-nor-17-phenyl-ll,15-di-epi-PGI2;
co-Tri-nor-17-cyclopentyl-ll,15-di-epi-PGI2;
co-Tri-nor-17-(2'-norbornyl)-ll,15-di-epi-PGI2;
co-Tri-nor-17-(2'-tetrahydrofuryl)-ll,15-di-epi-PGI2;
co-Tri-nor-17-(2'-furyl)-ll,15-di-epi-PGI2;
co-Tetra-nor-16-cyclohexyl-ll,15-di-epi-PGI2;
co-Tetra-nor-16-phenyl-ll,15-di-epi-PGI2;
û)-Tetra-nor-16-phenoxy-ll,15-di-epi-PGI2;
(o-Tetra-nor-16-p-fluorphenoxy-ll,15-di-epi-PGI2;
a-Tetra-nor-16-p-chlorphenoxy-ll,15-di-epi-PGI2;
co-Tetra-nor-16-m-chlorphenoxy-ll,15-di-epi-PGI2;
co-Tetra-nor-16-m-trifluormethylphenoxy-ll,15-di-epi-PGI2;
co-Tetra-nor-16-(2'-norbornyl)-ll,15-di-epi-PGI2;
co-Tetra-nor-16-butoxy-ll,15-di-epi-PGI2;
o)-Tri-nor-16-methyl-16-butoxy-ll,15-di-epi-PGI2;
co-Tri-nor-16-methyl-16-propoxy-ll,15-di-epi-PGI2;
co-Tri-nor-16-methyl-16-amyloxy-ll,15-di-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-20-methyl-ll, 15-di-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-ll, 15-di-epi-PGI2;
13,14-Dihy dro-20-äthyl-l 1,15-di-epi-PGI2 ;
13,14-Dihydro-16S-methyl-l 1,15-di-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-16R-methyl-l 1,15-di-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-15-methyl-ll,15-di-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-16,16-dimethyl-17-oxa-ll,15-di-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-16,16-dimethyl-l 1,15-di-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-16,16,20-trimethyl-17-oxa-ll,15-di-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-16,16-dimethyl-20-äthyl-17-oxa-l 1,15-di-epi-
PGI2;
13,14-Dihydro-oo-nor-19-cyclohexyl-ll,15-di-epi-PGI2; 13,14-Dihydro-co-bis-nor-18-cyclohexyl-l 1,15-di-epi-PGI2; 13,14-Dihydro-co-tri-nor-17-cyclohexyl-ll,15-di-epi-PGI2; 13,14-Dihydro-co-tri-nor-17-phenyl-ll, 15-di-epi-PGI2; 13,14-Dihydro-o)-tri-nor-17-cyclopentyl-ll,15-di-epi-PGI2; 13,14-Dihydro-to-tri-nor-17-(2'-norbomyl) 11,15-di-epi-PGI2 ; 13,14-Dihydro-a>-tri-hor-17-(2'-tetrahydrofuryl)-l 1,15-di-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-co-tetra-nor-16-cyclohexyl-ll,15-di-epi-PGI2; 13,14-Dihydro-co-tetra-nor-16-phenyl-l 1,15-di-epi-PGI2; 13,14-Dihydro-co-tetra-nor-16-phenoxy-l 1,15-di-epi-PGI2; 13,14-Dihydro-co-tetra-nor-16-p-fluorphenoxy-l 1,15-di-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-co-tetra-nor-16-m-chlorphenoxy-ll,15-di-epi-PGI2;
13,14-Dihydro-co-tetra-nor-16-m-trifluormethylphenoxy-ll, 15-di-epi-PGI2;
13,14-D ehy dro-11,15-di-epi-PGI2 ;
13,14-Dehydro-20-methyl-l 1,15-di-epi-PGI2; 13,14-Dehydro-20-äthyl-l 1,15-di-epi-PGI2; 13,14-Dehydro-16S-methyl-l 1,15-di-epi-PGI2; 13,14-Dehydro-16R-methyl-ll,15-di-epi-PGI2;
13,14-Dehydro-16(S .R)-methyl-l 1,15-di-epi-PGI2;
13,14-Dehydro-16S,20-dimethyl-ll,15-di-epi-PGI2;
13,14-Dehydro-15-methyl-l 1,15-di-epi-PGI2;
13,14-Dehydro-co-nor-19-cyclohexyl-l 1,15-di-epi-PGI2;
13,14-Dehydro-co-bis-nor-18-cyclohexyl-ll,15-di-epi-PGI2;
13,14-Dehydro-co-tri-nor-17-cyclohexyl-ll,15-di-epi-PGI2;
13,14-Dehydro-co-tri-nor-16(S)-, (R)- und (S,R)-fluor-17-cy-
clohexyl-11,15-di-epi-PGI2;
13,14-Dehydro-(o-tri-nor-17-phenyl-ll,15-di-epi-PGI2; 13,14-Dehydro-o)-tri-nor-17-cyclopentyl-ll, 15-di-epi-PGI2; 13,14-Dehydro-o)-tri-nor-17-(2'-norbornyl)-ll ,15-di-epi-PGI2; 13,14-Dehydro-w-tri-nor-17-(2'-tetrahydrofuryl)-l 1,15-di-epi-PGI2;
13,14-Dehydro-co-tetra-nor-16-cyclohexyl-l 1,15-di-epi-PGI2;
13,14-Dehydro-co-tetra-nor-16-phenyl-ll,15-di-epi-PGI2;
13,14-Dehydro-co.tetra-nor-16-phenoxy-ll,15-di-epi-PGI2;
13,14-Dehydro-cü-tetra-nor-16-p-fluorphenoxy-ll,15-di-epi-
PGI2;
13,14-Dehydro-ca-tetra-nor-16-m-chlorphenoxy-l 1,15-di-epi-PGI2;
13,14-Dehydro-o)-tetra-nor-16-m-trifluormethylphenoxy-ll,15-di-epi-PGI2;
Beispiel 9
0.55 g frisch sublimiertes Kalium-tert.-butylat wurden einer Lösung von 0,8 g 5-Chlor-6ßH-6,9a-oxyd-15R-hydroxy-prost-13-ensäure in 6,5 ml Dimethylsulfoxyd hinzugegeben. Nach 24-stündigem Stehenlassen in einer inerten Atmosphäre wurde das Dimethylsulfoxyd verdampft und der Rückstand zwischen Äthyläther und Pentan in Gegenwart eines Puffermittels bei einem pH-Wert von 6,8 aufgenommen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, wobei man 0,52 g ll-Desoxy-15-epi-PGI2 erhielt, welches in Form des Triäthylaminsalzes gelagert wurde.
1.R. (KBr): Ymax = 1697 cm"1 (0-C=C<).
In analoger Weise liessen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
ll-Desoxy-16S-methyl-15-epi-PGI2; ll-Desoxy-16,16-dimethyl-15-epi-PGI2; ll-Desoxy-16,16,20-trimethyl-17-oxa-15-epi-PGI2; ll-Desoxy-16,16-dimethyl-20-äthyl-17-oxa-15-epi-PGI2.
Beispiel 10
280 mg Natrium-tert.-butylat wurden einer Lösung von 461 mg 13t-16S,20-Dimethyl-5-brom-6ßH-6,9a-oxyd-15-epi-prost-13-trans-ensäure in 9 ml wasserfreiem tert.-Butanol hinzugegeben. Das so entstandene Gemisch wurde während 10 h bei 40 bis 45° C gehalten. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, wobei man zum Natriumsalz von 16S ,20-Dime-thyl-15-epi-PGI2 (Natriumbutylat- und Natriumbromidgemisch) erhielt. Durch Umkristallisierenlassen aus einer 2n Natriumhydratlösung erhielt man 0,21 g des reinen Produktes. I.R. (KBr): Ymax = 1690 cm"1 (0-C=C<).
In analoger Weise liessen sich sämtliche in Beispiel 8 aufgezählten Verbindungen aus den 5-Brom-6ßH-6,9a-oxyden herstellen.
16
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
m

Claims (15)

  1. 643 838
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
    ✓ch-(ch ) -r '
    - p
    (CH2)q
    (I)
    Rs das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest bedeutet, dessen Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
    ni und n2, welche gleich oder verschieden sein können, die 5 Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeuten; R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder Fluoratome bedeuten oder aber mit einem Kohlenstoffatom, an welchem sie gebunden sind, eine
    10
    — C— oder —C^—-
    ch2
    R-
    ?-(CH2)n,-?-X-(CÖ2)„. ~R<
    1
    R,
    worin
    R einen der folgenden Substituenten bedeutet, nämlich a) -COOR', worin R' das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
    b) -CH2OH;
    or"
    /
    c) — c—or " j , worin die Reste R", welche gleich
    25
    \)r"
    30
    p die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet; q die Zahl 1 oder 2 darstellt;
    R.! das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine Alkoxy-
    gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkoxygrup- 50 pe, deren Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Acyloxygruppe bedeutet;
    y '-chp-chp-j -c=c-,
    h ch2-ch2
    15
    20
    oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest bedeuten;
    d) -co-n , worin Ra und Rb, welche 35
    gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder Phenylreste bedeuten;
    .^N-N
    e) einen-C II-Rest und f) -C=N;
    \nh-m
    40
    Gruppe bilden können;
    X -O-, -S- oder -(CH2)ra- bedeutet, worin m die Zahlen 0 oder
    1 bedeutet; und Rö einen Substituenten aus einer der folgenden Gruppen, nämlich a') das Wasserstoffatom, b') einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, c') einen cycloaliphatischen Rest, welcher gegebenenfalls eine oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder einen oder mehrere Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist, d') eine Arylgruppe, welche gegebenenfalls als Substituenten mindestens ein Halogenatom, mindestens einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mindestens einen Halogen-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen oder mindestens einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen trägt, bedeutet und e') einen gesättigten oder ungesättigten hete-rocyclischen Rest, welcher gegebenenfalls als Substituenten mindestens ein Halogenatom, mindestens einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mindestens einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder mindestens einen Halogenalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist, bedeutet,
    sowie die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R den Rest -COOR', worin R' die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, oder den Rest
    -CO-
    vc=c"
    (eis)
    55
    h\ /
    oder „C=C (trans)
    60
    (trans) darstellt, worin Zj das Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet;
    R; das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit Ibis 6 Kohlen- 65 Stoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffato-men, einen Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest bedeutet;
    worin Ra und Rb die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, und Y den Rest eis- oder trans-CH=CH- oder -O^C-bedeutet, während die Symbole p, q, Rl5 R2, R5, nl5 n2, R3, R4, X und R6 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben sowie die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R den Rest -COOR' bedeutet, worin R' das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, p eine ganze Zahl von 1 bis 5, q die Zahl 1 oder 2, Y den Rest trans-CH=CH- oder -C=C-, Rt das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe, R2 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R5 das Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, nj undn2, die gleich oder verschieden sein können, die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3, R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Fluorreste, X den Rest -O- oder -(CH2)m-, worin m die Zahl 0 oder 1 bedeutet, und»R6 einen Substituenten bedeuten, wobei dieser letztere Substituent Rfj aus einer der folgenden Gruppen entnommen ist, nämlich a') das Wasserstoff atom, b') einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, c') einen monocyclischen 3 bis 9 Kohlenstoffatome aufweisenden cycloaliphatischen Rest, welcher gegebenenfalls als Sub-
    3
    643 838
    stituenten mindestens einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder mindestens einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist, d') eine Phenylgruppe, welche gegebenenfalls mindestens ein Halogenatom, mindestens einen Trihalogen-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mindestens einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder mindestens einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten aufweist sowie die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R den Rest -COOR', worin R' das Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, p die Zahl 3, q die Zahl 1, Rj das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe, Y den Rest trans-CH=CH-; R2 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R5 das Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, n} die Zahl 0 oder die Zahl 1, R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Methylreste oder Fluorreste, X den Rest -O- oder -(CH2)m-, worin m die Zahl 0 oder 1 bedeutet, n2 die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R6 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten sowie die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salze dieser Verbindungen.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R den Rest -COOR', worin R' das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, p die Zahl 3, q die Zahl 1, Ri das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe, Y die Gruppe -C=C-, R2 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, R5 das Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, nj die Zahl 0 oder 1, R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffato-me, Methylreste oder Fluorreste, X den Rest -O- oder -(CH2)m-, worin m die Zahl 0 oder die Zahl 1 darstellt, n2 die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R6 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten sowie die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
  6. 6. Als Verbindungen nach Anspruch 1 d,l-15-epi-PGI2;
    nat-15-epi-PGL;
    ent-15-epi-PGI2;
    nat-ll,15-Di-epi-PGI2;
    ent-11,15-Di-epiPGI2;
    sowie die weiter unten aufgezählten Verbindungen und zwar sowohl in den d,l-Formen und als individuelle nat- und enantio-Isomeren:
    15-epi-20-Methyl-PGI2;
    15-epi-16S,20-Dimethyl-PGI2;
    15-epi-16R,20-Dimethyl-PGI2;
    15-epi-20-Äthyl-PGI2;
    15-epi-16S-Methyl-PGI2;
    15-epi-16R-Methyl-PGI2;
    15-epi-16,16-Dimethyl-PGI2;
    15-epi-17-Oxa-PGI2;
    15-epi-17-Oxa-20-methyl-PGI2;
    15-epi-17-Tri-nor-17-(2'-tetrahydrofuryl)-PGI2;
    15-epi-17-Tri-nor-17-(2'-furyl)-PGI2;
    15-epi-17-Tri-nor-17-phenyl-PGI2;
    15-epi-17-Tri-nor-17-cyclohexyl-PGI2;
    15-epi-17-Tri-nor-17-cyclopentyl-PGI2;
    15-epi-16-Tetra-nor-16-phenoxy-PGI2;
    15-epi-16-Tetra-nor-16-m-trifluormethylphenoxy-PGI2;
    15-epi-16-Tetra-nor-16-p-fluorphenoxy-PGI2;
    15-epi-16-Tetra-nor-16-phenyl-PGI2;
    15-epi-16-Tetra-nor-16-cyclohexyl-PGI2 ;
    15-epi-16-Tetra-nor-16-(2'-nor-bornyl)-PGI2;
    15-epi-16(S)-, -(R)- bzw. -(S,R)-fluor-PGI2;"
    15-epi-17-Tri-nor-16-methyl-16-butoxy-PGI2;
    15-epi-17-Tri-nor-16-methyl-16-propoxy-PGI2;
    15-epi-17-Tri-nor-16-methyl-16-amyloxy-PGI2; 15-epi-17-Tri-nor-16(S)-, -(R)-bzw. (S,R)-fluor-17-cyclohexyl-PGI2;
    15-epi-16-Tetra-nor-16-m-chlorphenoxy-PGI2; 5 15-epi-16-Tetra-nor-16-p-chlorphenoxy-PGI2; 15-epi-16-Tetra-nor-16-butoxy-PGI2;
    15-epi-ll-Desoxy-PGI2;
    15-epi-ll-Desoxy-16S-methyl-PGI2; 15-epi-ll-Desoxy-16,16-dimethyl-17-oxa-PGI2; 10 15-epi-ll-Desoxy-16,16,20-trimethyl-17-oxa-PGI2; 15-epi-ll-Desoxy-16,16-dimethyl-20-äthyl-17-oxa-PGI2 sowie die entsprechenden 11,15-Di-epi-derivate sowie die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
    15 7. Als Verbindungen nach Anspruch 1 15-epi-13,14-Dehydro-PGI2; 15-epi-20-Methyl-13,14-dehydro-PGI2; 15-epi-16S-Methyl-13,14-dehydro-PGI2 ; 15-epi-13,14-Dihydro-PGI2;
    20 15-epi-13,14-Dehydro-16(R)- oder -(S,R)-methyl-PGI2; 15-epi-17-Tri-nor-13,14-dehydro-17-cyclohexyl-PGI2; 15-epi-17-Tri-nor-13,14-dehydro-17-phenyl-PGI2; 15-epi-17-Tri-nor-13,14-dehydro-16(S)-, -(R)- oder -(S,R)-fluor-17-cyclohexyl-PGI2; 25 15-epi-ll-Desoxy-16S-methyl-13,14-dehydro-PGI2
    sowie die entsprechenden 11,15-Di-epi-derivate sowohl in den d,l-Formen als auch die einzelnen nat- und enantio-Isomeren sowie die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salze dieser Verbindungen.
    30 8.15-epi-PGI2 in der d,l-, nat- und enantio-Form und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon als ' Verbindungen nach Anspruch 1.
    9.15-epi-20-Methyl-PGI2 in der d,l-, nat- und enantio-Form sowie die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze 35 davon als Verbindungen nach Anspruch 1.
  7. 10.15-epi-13,14-Dehydro-PGI2in der d,l-, nat- und enantio-Form sowie die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salze davon als Verbindungen nach Anspruch 1. 11.15-epi-20-Methyl-13,14-dehydro-PGI2inderd,l-, nat-und 40 Enantio-Form sowie die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salze davon als Verbindungen nach Anspruch 1.
  8. 12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
    ' h .
    CH-(CVp-R
    45
    H
    B'^CH2>q
    55
    a
    R-,
  9. Y.
    ?2
    ?3
    60
    •ó-(CH,)n -Ç-X-(CH2) -Rg
  10. I . 1 ! 2
    orr
  11. R.
    worin die Symbole R, p, q, Rj, Y, R2, R5, ni, R3, R4, X, n2 und R6 65 die gleichen Bedeutungen wie in den obigen Ansprüchen haben und Z2 ein Halogenatom darstellt, dehydrohalogeniert und ge-wünschtenfalls die Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch oder Veterinär zulässiges Salz überführt.
    643 838
    4
  12. 13. Verfahren nach Patentanspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Mischung von Isomeren in die einzelnen Isomeren aufspaltet.
  13. 14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 gegebenen Formel I, worin die Symbole R, p, q, Y, 5 R2, RS, ni, R3, R4, X, n2 und R6 die daselbst angegebenen Bedeutungen haben und Rj die Hydroxylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 12 eine entsprechende Verbindung der Formel I,
    worin Ri eine Acyloxygruppe bedeutet, herstellt, die Acyloxy- 10 gruppe mit einem Alkali verseift und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch oder Veterinär zulässiges Salz überführt.
  14. 15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 gegebenen Formel I, worin die Symbole R, p, q, Rx, 15 R2, R5,n1,R3,R4,X,n2 und R6 die daselbst angegebenen Bedeutungen haben und Y die -C=C-Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 12 eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin Y eine -CH=CZrGruppe bedeutet, worin Zx ein Halogenatom 20 darstellt, herstellt, die Verbindung mit einem Dehydrohaloge-nierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel behandelt und gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch oder Veterinär zulässiges Salz überführt.
  15. 16. Pharmazeutische und Veterinäre Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 1 bis 11 und mindestens ein pharmazeutisch oder Veterinär zulässiges Trägermittel und/oder Verdünnungsmittel aufweisen.
    30
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