SE444437B - 15-epi-prostacyklinderivat samt farmaceutiska kompositioner innefattande nemnda derivat - Google Patents

Description

,7812124-l »10 15. 20 '25 30 35 '2 (enantiomererna), racemiska blandningar av de optiska Iantipoderna, geometriska isomerer och deras blandningar, samt blandningar av diastereomerer.

I Med de streckade linjerna ("") avses att en substituent till en ring är iyu- (eller endo) konfiguration eller att_en substituent till en kedja är i S-konfi- guration; Å andra sidan anger en kil Lflii) att en ringsubstituent är É- (eller exo) eller att en kedje- substituent är R. En våglinje ( à ) anger att substi- tuenten kan vara både i'a- (endo) eller B- (exo)-kon- figuration om den är ansluten till en ring, eller i S eller R form om den är ansluten till en kedja.

I formeln (i) är de två bindningama till den heterocykliska ringen B dragna med streckade linjer (""'), vilket anger att de är i cis-förhållande till» varandra, medan sidokedjorna som är bundna till cyklo- pentanringen A är i trans- förhållande till den hetero- cykliska ringen B. 7 V Föreningarna enligt uppfinningen är både isomererna med formeln (I), där dubbelbindningen som är exocyklisku till heterocykliska ringen B'är i Z (cis) eller i E ^(trans)-konfiguration,och_blandningarna av nämnda iso- merer; I föreningarna enligt den naturliga serien (nat-derivaten) är denna exocykliska dubbelbindning' företrädesvis Z;_medan i motsvarande enantio-derivat ~(ent-derivat), den företrädesvis är E.

Alkylgrupperna kan vara rakkedjiga eller grenkedjiga.

R är företrädesvis en grupp -COOH.

Gruppen Cl-C6-alkyl är företrädesvis metyl, etyl, »eller propyl.

Företrädesvis är R3 och R4 oberoende av varandra :valda bland väte och metyl. nl är noll och nz är företrädesvis ett heltal mellan 1 och 3.

Faramceutiskt eller veterinärmedicinskt acceptabla salter av föreningarna med formeln (I) bildas före" trädesvis med både oorganiska och organiska baser. _... ,....._...,.,...,..._...~ »vf-www ...,..........«..-.~..-..--_-,----~... . - 10 15 20 25 -30 35 7812124-1 3 Exempelvis är acceptabla oorganiska baser hydroxider av alkalimetaller, t ex natrium eller kalium och alkaliska jordartmetaller, t ex kalcium,_zink eller aluminium. Accep- tabla organiska baser inbegriper organiska aminer såsom metylamin, dietylamin, trimetylamin,Atrietylamin,"etyl~ amin, dibutylamin, triisopropylamin, N-metyl-hexylamin, dekylamin, dodekylamin, allylamin, krotylamin, dicyklo- pentylamin, dicyklohexylamin, bensylamin, dibensylamin, a-fenyletylamin,>B-fenyletylamin, etylendiamin, dietylen- 'triamin, samt liknande alifatiska, cykloalifatiska, aro- matiska eller heterocykliska aminer såsom piperidin, mor- folin, pyrrolidin och piperazin. Även substituerade derivat av de senare såsom 1-metylpiperidin, 4-etylmor- folin, l-isopropylpyrrolidin, 2-metylpyrrolidin, l,4-di- metylpiperazin, 2-metylpiperidin eller aminer som inne- vhåller hydrofila grupper såsom mono-, di- ooh tri-etanol- amin, 2-amino-l-butanol, 2-amino-2-etyl-l,3-butyl-etanol- amin, 2-amino-2-etyl-1,3-propandiol, 2-amino-2-metyl-l- -propanol, tris-(hydroxinetyl)-aminometan, Nffenyl- -etanolamin, N-(p-tert-amylfenyl)-dietanolamin, efedrin och prokain kan användas.

Exempel på föredragna föreningar enligt uppfin- ningen är: d,1-15-epi-Peizi nat-15-epi-PGI2; ent-15-epi-PGI2; nat-ll,l5-diepi-PGI2; ent-11,15-diepi-PGI2; samt de nedan uppräknade föreningarna både i d,l-formernä och som individuella nat- och enantio-isomerer: i5~epi-13;14-aehyaro-PG12; A V 15-epi-20-metyi-PGI2; , 15-epi-20-metyl-13,14-dehydro-PGI2; 15-epi-165,2O-dimetyl-PGI2; 15-epi-ien,2o-aimetyifpezz; 15-èpí-20-atyi-PGI2; 15-epi-l6S~metyl-PGI2: ...,..,.». _ l7s12124-1 "¿15-epi-11-deoxi-l6Sfmetyl-13,14-dehydro+PCI 10 15 29 25 30 '35 4 l5-epi+16S-metyl-13,l4-dehydro-PGI2; 15-epi~16R~metyl-PGI2; ~ g 15-epi~16,16+dimetyl-PGI2; V' A 15-epi~l3,14-dehydro-16(R) eller (S,R)-metyl-PGI2; 15-epifll-deoxi-PGI2;_ Å V , 2; 1S-epi-llfdeoxi-l6S~metyl~PGI2; 15-epiell-deoxi-16,16-dimetyl-17-oxa-PGI2; 15-epí-ll-deoxi-16,16,20-trimetyl-l7-oxa-PGI2; _och motsvarande ll,l5-diepi-derivat samt de farma- ceutiskt eller veterinärmedicinskt acceptabla salterna av alla de ovan uppräknade föreningarna. _ _ Belgiska patentet nr 85l l22_(DerwentFFarmdoc nr 57511 Y) beskriver 9-oxid-6,9drepoxi-ÄFLPGFIQ_ Förutom andra verkningar uppvisar denna förening blodplätts~ aggregation och hindrar trombosbildning medan den verkar som en hypotensiv vasodilatator. in Detta belgiska patent anger även att det bästa biologiska gensvaret uttryckt som effektens specifici- 'tet,_potens och varaktighet åstadkommas med l5S-hydroxi- ~9~oxid-6,9d-epoxi-A54PGFlG de enda föreningar som beskrivits i patentet. Detta -derivaten, vilka är nästan överensstämmer med flera litteraturrapporter som anger att 1s-epi- eller lsn-hyaroxi-derivat 1 allmänhet är mindre aktiva än motsvarande l5S-hydroxiepimerer.

Förutom att det inte specifikt nämnts i ovan an- givna belgiska patent är l5~epiderivaten i denna upp- finning viktiga på grund av deras_prostacyklinliknande~ aktivitet=-särskilt förmågan att inhibera bioaplätts- 'aggregation; att upplösa blodlever och att förmå koronarkärl att utvidga sig, alla utan några oönskade biverkningar. För de naturliga prostacyklinerna (155- --derivaten), exempelvis föreningarna som beskrivits i det ovannämnda belgiska patentet, är emellertid denna_ aktivitet förknippad med en allmänn vasodilatatorisk effekt som förorsakar hyootension. Det bör noteras att det belgiska patentet inte tillskriver de föreningar 10 15 20 25' "7s12124-1 5 som det täcker en trombolytisk aktivitet. l5-epi-prosta- cyklinderivaten som beskrives i föreliggande uppfin- ning åstadkommer emellertid inte allmänn vasodilatation och har således ingen hypotensiv effekt. V A Beroende på denna särskilda karaktäristika är_ föreningarna som täckes av föreliggande uppfinning gt- Vmärkta antitrombotiska och trombolytiska medel som är .användbara_vid behandling av akut myokardial infarkt. >En_förening som används för behandling av myokardial infarkt måste vara absolut fri från negativa effekter på systemiskt tryck: det får inte förekomma någon vasodilataumfiskoch hypotensiv effekt. Denna oönskade biverkning är karaktäristisk för naturliga prostacykliner såsom de i det belgiska patentet 851 122 beskrivna _ l5S-derivaten, men förekommer inte hos föreningarna som täckes av föreliggande uppfinning. Förutom att de upp: löser tromber och blodlever är dessa selektiva vasodi- latafinervid koronarnivån med ingen allmänn hypotensiv effekt eller oönskade biverkningar såsom stimuleringen 'av gastrointestinalkanalen.

I detta hänseende är en jämförelse mellan l5-epi- fd,l-PGI2 och den analoga l5S~d}l-PGI2 och mellan dessa- föreningar samt PGI2, PGEI, 5,6a-dihydro~PGI2 och w-tetranor-16-m-CF3-fenoxi-5,6a-dihydro-PGI2 av intresse.

Följande diagram visar deras inhibering av_blodplätts- aggregation (procent).inducerat av 2 PM-ADP i blodplätts- rikiplasma: ~beIíng 7812124-1 Z ínhí¥ ___. av blod- - p1ätts~ aggre~ gatíoñ -;-- 60+-- uy-te tra- 50-~-- nor-16- ^ ¿-mCF - 40 ...__ -fenoxí- 5,6fdí-r 30 ' hydra- -PG12 20--- 1o---- s,6a~¿i- hydro-PGI2> l I 1 10 ~ 160 löoo (koncentration i ng/ml PRP (blodplättsrik plasma) (loga- ritmisk skala) x från arakidonsyra biosyntes. _ Uttryckt som IC5O ng/ml (50 % blodplättsaggregatidn-ih- hiberande koncentration) är deras ungefärliga aktiviteter: PGI2 X -och d,1-PGI2 3 4,5 PGEl ' y 30 d,1+15-epi-PGE2 d 330 5,6a~dihydrQ-PGI2, N 400 w-tetfanor-16-m-cr3-fenoxi-s,eu-dinyaro-PG12 >sooo d,1-5,eu-aihyaro-15-epi-PGIZ inte aktiv V 'a,1-5,eß-aihyaro-15-ep1~PG12 inte_aktiv ,,7812124-1 7 'Ett annat viktigt šärdrag hos dessa nya ]5~epi-I -prostacyklinanaloger är att de uppvisar firaktiskt taget ingen PGE-liknande aktivitet i-gastrointestinalkanalen. 1 motsats till de analoga l5S-hydroxi~5,6q~dihydro- 5 -prostacyklinerna och deras 15-epi~derivat (helt in- aktiva i det föregående testet), inducerar dessa nya föreningar inga kontraktioner i råttkolon eller i mag- ' 5äcksremsor.V ' ' A» A i gMed PGE2 som standard (100), är potensförhållandena 10 följande:v ' i ' V rått-I «magsäcks- kolon remsor PGEZ _ I 100 1oo PGIZ x _ i g - o _ 20 15 d,1-PG12 o _ ,_2.o _15-epi-d,1-1>G12 o , 1 5,6q-dihydro-PGI2 »_ 2,76 1,86 s, sßfaihydro-PG12 2 o, so 16,16-dimetyl-17-oxa-5,6G- zo aihyaro-PGIZ _ o, 72 Ao, 4 1” w-tetranor-16~m-CF3-fenoxi- g V -5,6a-dihydro-PGI2 _ 2,8 0,91 d,1-5,6a-dihydro-15-epi-PGI2 ON 0,20 d,1-5,6ß-dihydro-l5~epi-PGI2 O 0,05 '25 3xDenna förening uppvisar svag blodplättsaggregerande akti- vitet. ' Ytterligare viktigt drag hos dessa 15-epi-Herivat iär deras effekt som ett relaxantium och en dilatator för oxkoronarartärer. Återigen är de bättre än 5,6-dihydro-* 30 -PGlà-anaiogerna (dvs än l5S-hydroxi): '7812124-1 10 15' 20 25 30 35 8 Dilatation, Kontraktion oxkoronar- oxkoronar- _ ' artär artär ~PG12 * _ loo o, d, 1_-PGI2 100 o dJ-ls-epi-PGIZ 1 o 5,6gfdihydro-PGI2 A 0,28 O_ 5,6B~dihydro-PGI¿ O 0,34 15-epi-d,l-5,6ufdihydr0-PGI2 ' VD O .ls-epi-a,bsßß-aihyaro-Psïz o » o m-tetranor-l6~m-CF3-fenoxi- _ I -5,6a-dihydro-PGI2 0,11 ' N O Ps-Ez o _ 100 På alla dessa områden (blodplättsaggregationinhibe- ring, koronarkärldilatation, frånvaro eller dämpning av oönskade biverkningar) skiljer sig inte aktivitetsom- rådet väsentligtfrån det för den naturliga produkten A PGI2, jämfört med vilken det finns en förut- *_ sägbar (för ett 15-epiderivat) minskning av potensen.

Därför föredras dessa nya föreningar inte nödvändigtvis framför den naturliga produkten, 5,6-dihydroanalogerna, t ex 5,6a-dihydro-PGI2 eller tetranor~derivatet, vilket är mindre aktivt än den naturliga produkten, men stabilare, Dessa nya 15-epiföreningars uppfinningsmässiga och nya aspekt avslöjas vid testning av dem med användning »av GrY9lewsky's teknik (Abstract II Int. Symp. on Prostaglandins, Halle, 9/l9f2l/1977, p 3) på bedövade och heparinbehandlade katter för att bestämma deras blodleverdisaggregationskapacitet in vivo. I detta test blockerar en PGI2 dos av 2,5 pg/kg i.v. blodplättsaggre- gationsfenomenet; den dos av 5,6o-dil1ydro-PGI2 - (ett ISS-hyd- roxiderivat) som uppvisar samma aktivitet är 250 pg/kg i.v. Sålunda är för samma aktiva disaggregationsdoser den hypotensiva effekten ungefär 25 % högre än den för PGI2 ett antiaggregationsmedel, medan d,1-15-epi-PGI2 erfordrar .my-tetranoranalogen är 15 ggr mindre aktiv som 10 15' 2op 25» 30 35 liknande spektrum av aktivitet. 781212441 . 9 . _ 125 pg/kg iiv. för att ge samma effekt som den ovan an- givna dosen av PGI2. Sålunda erhålles följande skala :'av lika aktiva doser: PGI2 2,5 pg/kg _ d,l-PGI2 V 4-5 p pg/kg d,lfl5-epi-PGI2 p _l25 'pg/k I 5,6a-dihydro-PGI2~ 250 _ pg/kg Ifråga om föreliggande uppfinning är det viktigt, och relevant att 15-epianalogerna, tgex d,l-15-epi-PGI i motsats till PGI2 (från arakidonsyra), d,l-PGIè och Wilka alla att dis- iharven 2! 5,6a-dihydro-PGI2 av biosyntetiskt ursprung; är prostacyklinliknande föreningar ifråga om aggregationsfenomenet åtföljs av hypotension) måttlig-och prolongerad hypertensiv effekt vilket» gör dem idealiska som antitrombmedel för vald I användning vid behandling av akut myokardial infarkt.- l5-epi-l3,14-dehydro-derivaten uppvisar även ett En typisk förening av denna serie är l5-epi-l3,l4- -dehydro-20-metyl-PGI2. _ Vi Jämfört med PGI2 verkar det som om en PGI2-lik före- ning är fullständigt berövad förmågan att sammandra då däremot oxkoronarartär, råttkolon och magsäcksremsor, vdess förmåga att relaxera oxkoronarartärremsor är unge- fär 15 % av den fa; PG12. _ Vid omkastning av blodplättsaggregationen,som indu- cerats av 2 pM ADP i blodplättsrik kaninplasma och i hepariniserat kattblod,är ICSO värdena (ng/ml) för l5-epi- -l3,14-dehydro-20-metyl-PGI2 75 respektive 100, varvid motsvarande värden för PGI2 är 3,9 och 1.

Titelföreningen 15-epi-13,14-dehydro-20-metyl-PGI2 saknar också varje systemisk hypotensiv effekt.

Föreningarna som täckes av föreliggande uppfinning framställs genomett förfarande som är baserat på dehydro- halogenering av en förening med formeln (II) 7812124-1 10 15 20 25 30 35 1o- H 2 i-, I CH-(cH2)p-R ¶_ß §cH2)q ' B R _ 1.* _, Y\ _ . _ RI , f"(CH2)n1"š*X*(C"2)n2“R6 ny; - oæsp 4 i vilken _ R, p, q, Rl, Y, R2, RS, nl, R3; R4, X, nz och R6 är samma som ovan definierats och Z2 är en halogenatom, företrä- ^desvis klor, brom eller jod, och om så önskas kan de- :hydrohalogeneringsprodukten med formeln (I) omvandlas till-en annan förening med formeln (I) och/eller om så önskas-omvandlas till dess salt och/eller om så önskas separeras till dess enskilda isomerer. 9 Dehydrohalogeneringen utföres företrädesvis i ett inert lösningsmedel med ett lämpligt dehydrohalogeneringsmedel, och lösningsmedlet väljes företrädesvis bland dimetyl- sulfoxid, dimetylformamid, hexametylfosforamid, en lineär eller cyklisk eter såsom dimetoxietan, tetrahydrofuran eller dioxan, ett aromatiskt kolväte såsom bensen eller 'toluen och flytande ammoniak. Dessa lösningsmedel kan även användas i blandningar och vid temperaturer som sträcker sig från ammoniakens kondensationspwkt till vattnets kokpunkt, ehuru rumstemperatur är särskilt föredragen.

Dehydrohalogeneringsmedlet är en bas som är vald bland natriumdimetylsulfinylkarbanjon, kaliumdimetyl- qsulfinylkarbanjon, diazabicykloundeken, diazabicyklo~ nonen och en alkalimetallamid eller ett alkalimetall- alkoholat. Den mängd av dehydrohalogeneringsbasen som 'användes i reaktionen kan variera från l till 5 moler per mol av förening,men det föredragna förhållandet är från 1,5 till 1,8 moler av bas per mol av förening (II). 78121É4f1 11 Som en funktion av lösningsmedlet, temperaturen, .reagensernas-molförhållande samt det halogenerade substratets natur kan reaktionstiden sträoka sig från '20-so min till 3f4 dygn. A _ _ 5 Det halogenerade substratets reaktivitet minskar från jod till brom till klor. V, 'Särskilt föredragna reaktionsbetingelser inbegriper användningen av diazabicykloundeken som denydrohalof generingsmedel vid rumstemperatur i ett lösningsmedel 10 såsom dimetylformamid eller dimetylsulfoxidt Tillfredsställande reaktionsbetingelser inbegriper användningen av kaliumalkoholat (företrädesvis tert- -butylat) eller natrium- eller kaliumdimetylsulfinyl- I karbanjon i dimetylsulfoxid vid rumstemperatur, samt d1s användningen ev ett eikelimeteilelkehelet eller eikaf lisk jordartsmetallalkoholat i en vattenfri alkoholv med låg molekylvikt. När i det senare fallet katjonens basstyrka minskar, ökar proportionellt mängden_av bas som erfordras för att genomföra dehydrohalogeneringen. 20 g Normalt ger dehydrohalogeneringsreaktionen en blandning av isomererna E och Z, vilken i sin tur kan separeras genom fraktionerad kristallisation eller kolonnkromatografi. Fraktionerad kristallisation ur ett lösningsmedel såsom etyleter eller ett kolväte .25 såsom n-pentan, n-hexan eller cyklohexan är föredraget.

Den valfria omvandlingen av en förening (I) till en annan förening med formeln (I), bildningen av ett salt av en förening med formeln (I) samt separeringen av blandningen till de enskilda isomererna utföres l 30 med användning av standardförfaranden. Enolëeterstruk- j turen hos föreningarna som täckes av föreliggande upp? finning gör dem emellertid känsliga för syror, varför de eventuella ovan uppräknade omvandlingarna måste_ ”_ ~utföras under milda betingelser, företrädesvis neutrala 35 eller basiska. .v,.»V........~.......,...e-_-.......«“Uwe-e »~« 7s12124-1 12 _ I själva verket katalyserar ett syramedium adhesionen .av vatten över exo-cykliska dubbelbindningen för att _ ge hemi-acetal (III) från förening (I). Föreningen med f0rmGln (III) är i sin tur i jämvikt med hvdroxiketonen (IV) ' ' ou du -(cu ) -n V, _ i ~- “ ~ -. - i ' ~9H .(0111) -c-(cn w CH -n i °f», .-“(°"2)q a-e l »'^ f. i 2 q 2 ( 2%; _ g I' -_ -I . .. R v _ ' _ R » R » 52 - . šz 33 ' ' i -g 'Y'\~ 5 ä W Y\ c-(cu ) -š-'x-(cz-n ) - ï f"(c"z)n"c”x*(c"g) 'Re RI ß m 1:4 "2 i nns _ _ (|_||)_v_ (IV) där snbstituenterna är samma som ovan definierats.

När eno1etern_i (I) är för syrakänslig kan de önska- de omvandlingarna utföras på utgångsmaterialet, före- ning (II).l För att selektivt eterifiera eller esterifiera endast en av flera fria hydroxylgrupper i en molekyl (exempelvis vid omvandling av en förening med formeln (I) eller (II), den förening där R1 är hydroxi och R5 är Cl-C6~alky1, där Rï är -OH och RS är väte till _ måste den hydroxvlfunktion som skall förbli oförändrad lämpligt skyddas före reaktionen med en känd skyddsgrupp, vilken sedan avlägsnas vid slutet.av reaktionen.

Dessa skyddsgrupper, i allmänhet etrar;är sådana som lätt kan omvandlas tillbaka till hydroxyl under milda reaktionsbetingelser) ekempelvis acetaletrar, enoletrar och silyletrar. Föredragna skyddsgrupper är: .7812124-1 13 ~ omr Q i i i .Or (cm ) -s;o+ D A '3 3 ' _ ' ' cH . , 3 q _ *O 0 sno- Oïr ' x: ' C113 I .x ' | ___ ___ 3 , V 0.13 ï C13 C113 . där. w är -o- eller -cnz- och Aik är Cl-cö-aikyl.

Skyddsgrupperna kan avlägsnas från föreningarna med formeln (II) genom t ex syrahydrolys, exempelvis med mono- eller po1y~karboxylsyror såsom myrsyra, ättiksyra, oxalsyra, citronsyra eller vinsyra i ettï lösningsmedel såsom vatten, aceton, tetrahydrofuran, dimetoxietan eller en alkohol med låg molekylvikt, >eller'med en sulfonsyra såsom p-toluensnlfonsyra i en alifatisk alkohol med låg molekylvikt såsom vatten- fri metanol eller etanol, eller med ett polystyren- sulfonatharts. _ g Å andra sidan måste skyddsgrupper avlägsnas från föreningar med formeln (I) under neutrala betingelser, exempelvis med F_joner i tetrahydrofuranynär silyl- etergrupper användes. _ Saltbildning av en förening (I) eller (II) utföres på konventionellt sätt liksom även den valfria sepa- greringen av isomerblandningar till optiska antipoder, till diastereomerer _eller till geometriska isomerer.

Exempelvis kan optiska antipoder separeras från en racemisk blandning genom saltbildning med optiskt aktiva "-föreningar; diastereomerer kan separeras genom fraktio- dnerad kristallisation eller kromatografi. 7812124-1 14 Fruktionerade krjstalljsatjoncr utföres j lösnings- medel såsom etyleter eller ett alifatiskt kolväte såsom n-pentan eller n-hexan. Både preparativ tunnskikt ooh kolonnkromatografi kan användas, på silikagel eller màgnesiumsilikat, med ett elueringsmedel såsom diklor- 'metan, dietyleter, isopropyleter, etylacetat, bensen¿ metylacetat eller cyklohexan, samt.blandningar av dem.

Diastereomerer av förening (II) är företrädesvis de enda som sepàreras genom kromatografi, eftersom 'den svagt sura kromatografiska bäraren (silikagel eller ~magnesiumsilikät) kan katalysera bildningen av föreningar (III) och (IV) från enoletrar (l). _ Föreningar med formeln (II) framställs genom halo- gencyklisering av en förening med formeln (V)- \__\(cH“2)q--D-(c|12)p_,¿.,, RII -C-x-(Cflz) av” ~ 1 å 2 . És 4 Ii vilken p, q, Y, R2, nl, R3, R4, X, n2 och R6 är samma som- ovan definierats; D är en cis- eller trans-dubbelbind- ning; R"' är -COOR', där R' är samma.som ovan definierats; R'l är väte, hydroxi, eller en känd skydds- grupp bunden till ringen genom en eterbindning; och 'R'5 är väte, Cl-C6-alkyl, eller återstoden av en känd skyddsgrupp såsom ovan definierats, varefter skydds- grupperna, när de är närvaránde, avlägsnàs genom kända metoder. 10 15 20 25 30 _ metalljodat.

Vcyklohexan; aromatiska kolväten såsom bensen, 7812124-1 15 Halogencykliseringen kan utföras med en stökiometrisk mängd eller ett litet överskott av halogeneringsmedel i ett inert lösningsmedel, både med och utan bas.'Föredrag- na halogeneringsmedel inbegriper jod, brom, klor, brom- dioxan, brompyridin, Brz-pyridin-HBr, KI3, pyrrolidon- -hydrotribromid, en N-halogenamid såsom N-klorsuccin- imid, N-bromsuccinimid, N-jodsuccinimid, en kopparhalo- genid, såsom CuCl2 eller CuBr2, en blandad halogenid så- som ICl eller IBr, klorid och alkalimetallklorat, av alkalimetallbromid och alkalirretallbroxret, eller av alkalinetalljodid och . alk ali - Lämpliga lösningsmedel inbegriper halogene- och blandningar av en alkalimetall, rade kolväten såsom CHCI3, CCI4, CH2Cl2; alifatiska och cykloalifatiska kolväten såsom n-hexan, n-heptan och toluen och pyridin; cykliska eller lineära etrar såsom dioxan, tetrahydrofuran, dietyleter och dimetoxietan,samt bland- ningar av dem. De föredragna lösningsmedlen är emeller- tid halogenerade kolväten såsom CH2Cl2, eftersom både förening (V) och halogeneringsmedlet vanligen är lös- liga i dessa lösningsmedel.

När en halogenvätesyra bildas under halogencykli- seringsreaktionen måste en stökiometrisk mängd av en bas vara närvarande, antingen oorganisk (såsom oxid, karbonat eller vätekarbonat av en alkalimetall eller en alkalisk jordartsmetall, t ex CaO, CaCO3 eller K2CO3) eller organisk (exempelvis en tertiär amin såsom trietyl- amin eller en aromatisk såsom substituerad eller osubsti- tuerad pyridin, eller ett jonbytarharts av anjontyp).

Halogencykliseringen kan utföras vid temperaturer som sträcker sig från -7o°c ti11'1oo°c, Reaktionstiden varierar från några få ehuru rumstempera- tur föredrages. minuter till flera dygn, men är vanligen inte längre än 2 h; ofta är bara några få minuter tillräckligt, 7812124-1 10 15 20 25 35~ ~York (l977); lDE Offenlegungsschrift _73279 U);' .DE Offenlegnngsschrift , 16 När föreningen (V) innehåller andra omättade bind- _ ningar förutom den som representeras av D kan även dessa undergå addition under halogencykliseringen. Denna' additionsprodukt kan emellertid lätt omvandlas till den nrsprnngligadmmättnaden genom behæuflingned enzflkalhæïall- jodid eller alkališk jordartsmetalljodid i ett lämpligt lösningsnedel (såsom aceton) vid en temperatur som sträcker sig från rumstemperatur till återflöde, ehuru den före- gående är föredragen. Reaktienstiden kan sträcka sig från 12 - 3'h till 2 § 3 dygn; _Föreningarna (V) är kända föreningar och kan fram-I štällas såsom beskrivits i följande: 'E.J. Corey et al., Ann of New York Äcad. of Sciences, igg, 24 (1971): J. Fried et al., J. Med. cnem., ig, 429 x1973); G. L; Bundy et al., J. Amer. Chem. Soc., 25, 2124 (1972);.

Gandolfi et al., II Farmaco Ed. Sc., 21, 1125 (l972); J. S. Bindra & R. Bindra, Prostaglandins Synthesis, New u.s. patenten nr 3 935 254 och nr 4 o41'oe4; nr 26 ll 788 (Derwent~Farmdoc 61615 x); _ DE Offenlegungsschrift 597l5); V DE Offenlegnngsschrift 85028 x); DE Offenlegungsschrift nr 26 lo soapflnerwent-Farmdoç nr 26 27 422 (Derwent-Farmdoc nr 23 22 673 (Derwent-Farmdoc nr 21 54 309 (Derwent-Farmdoc 31279 T); DE Offenlegungsschrift 19594 W); U.S. natent nr U.S. patent Ü.S. patent U.S. patent U.S.'patent nr 24 40 919 (Derwent-Farmdoc 706 728 903 962 969 789; 382; 131; 293¿ 380; D _ H w w oli» w“ 10 15 20 25 30 35 7812124-1 17 U.S. patent nr 3 890 372; »U.S. patent nr«3 636 120; ,U;S. patent.nr 3 883 5l3;' U.S. patent nr-3 932 389; U;S. patent nr 3 932 479; u.s. patent nr 4 021 477; u.s. patent nrd4 029 681; och GB patent nr l 483 880.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan an- vändas inom human-eller veterinärmedicin när natur? liga prostaglandiner är terapeutiskt indikerade, med ~fördelarna ifråga om mycket reducerade metabolismhastig- heter och selektivare terapeutisk verkan.

Enempelvis är dessa föreningar användbara vid behand- ling av astma eftersom de är starka bronkodilatatorer; för detta ändamål kan de administreras på många sättzw oralt (som tabletter, kapslar eller piller; i droppar eller syrupi); rektalt (som suppositoria); intravenöst,> intramuskulärt eller subkutant; genom inhalation I (i en aerosol eller i evaporatorlösningar); eller genom insufflation (som pulver). Doser av ca 0,01-4 mg/kg kan ges från l till 4 ggr/dygn, varvid den exakta dosen beror på patientens ålder, vikt och kondition samt administrationssättet. För anti-astmatisk tillämpning kan föreningarna enligt uppfinningen ges i kombination med andra anti-astmatiska medel: exempelvis sympatiko- mimetika såsom isoproterenol, efedrin, etc, xantin- derivat såsom teofyflin och aminofyhin; och kortiko- steroider såsom prednisolon samt ACTH. .

Vidare uppvisar föreningarna enligt föreliggande uppfinning oxytoçinaktivitet: dvs de kan användas istället för oxytocin för att inducera värkarbete eller utstötning av ett dött fetus, i human-samt veteri¥ närmedicin. Vid denna tillämpning administreras före- ningarna antingen genom intravenös infusion vid en dos “av ca 0,01 rg/kg/min tills värkarbetet är avslutat, eller. gê HOITI munnen . 17s12124g~1 lO 15» -20 25 w 35 18 , .Dessa föreningar uppvisar därtill luteolytisk akti- vitet och är därför användbara för fertilitetskontrolll l motsats till de naturliga prostaglandinerna erbjuder de den fördelen att de har en mycket reducerad förmåga Aatt stimuleraglatt muskulatur, med en resulterande avsaknad av biverkningar såsom kräkning och.diarrë.

Dessa föreningars utpräglade antiulcusframkallande effekt leder till deras tillämpning på däggdjur för att minska och kontrollera stark gastrisk sekretion, och sålunda för att blockera_bildningen av gastrointestinala ulcera och för att påskynda läkningen av' förekommande ' ulcera. För detta ändamål kan föreningarna ges genom_ intravenös infusion eller genom intravenös, subkutan eller intramuskulär injektion. Vid en infusion varierar dosen från ca O,l pg till 500 pg/kg_kroppsvikt och minut., .Den totala dagliga dosen för både injektion och infusion är ca~O,l-20 mg/kg, beroende på både patientens eller -djurets ålder, vikt och kondition samt på administrerings- sättet.

Såsom tidigare diskuterats är emellertid den vikti- gaste farmakologiska aktiviteten hos föreningarna enligt föreliggande uppfinning deras_antiaggreçmionsverkan på » blodplättar: dvs deras förmåga att inhibera blodplättsaggre- gation genom minskning av adhesivitet, att hindra bild- ningen av tromber och blodlever, och framförallt att upplösa redan bildade tromber samt blodlever hos dägg- djur. Därtill uppvisar de inga hypotensiva biverkningar.

Föreningarna kan sålunda användas för att förhindra och behandla-sådana tillstånd som hyperlipidemi, såsom ateroskleros och arterioskleros; och framförallt myo- kardiala infarkter, eftersom, såsom ovan diskuterats, dessa föreningars antitrombotiska och trombolytiska aktivitet inte är förknippad med någon systemisk hypo- tensiv effekt. _, .

Ovan angivna tillstånd kan behandlas med de normala administreringsmetoderna: dvs intravenöst, subkutant, intramuskulärt etc i doser som sträcker sig från 0,005 10 15 20 25 30 35 7s12124~1 . _ 19 ' - till 20 mg/kg/dygn, beroende på patientens ålder, Vikt. och tillstånd samt på administreringssättet. I kris- vvsituationer föredrages intravenös administrering. Be- roende på deras antitrombotiska och trombolytiska aktiviteter, vilka inte är förknippade med någon syste- ' misk hypotensiv effekt, kan föreningarna enligt upp- finningen användas under hemodialys och extrakorporeal hemoperfusion för människor. Infusion av vattenlös-I ningar av saltery t ex alkalimetallsalter, av l5-epi- -prostacykliner i doser som motsvarar 30-50 ng/kg/min i dialysapparatens inloppsledning och fortsatt vid samma hastighet under hela dialysen, minskar interaktion-H mellan blod och artificiell yta och tillåter att dialysen utföres utan att trombocytopeni och mikroembolism upp- träder. För närvarande användes heparin under hemodialys för att förhindra levring av blod. Trots detta uppträder interaktion mellan koagulationsfaktorer, blodceller och dialysapparatens artificiella ytor samt ledningar, var- vid trombavlagringar och intradialysapparatblodförluster uppträder. Dessa företeelser kan rninineras, dialysapparatens effektivitet förlängas och den systemiska cirkulations- rubbningen hindras, i frånvaro eller närvaro av heparin, genom tillsättning av l5-epi-prostacykliner. Användningen av 15-epi-prostacykliner som saknar systemisk hypotensiv .effekt är otvivelaktigt att föredra framför användningen av det naturliga hormonet. _ Såsom ovan diskuterats kan föreningarna enligt före- liggande uppfinning administreras på många sätt: beroenden på tillämpningen: intravenöst, intramuskulärt, subkutant, oralt, endovaginalt, rektalt eller topiskt.

Konventionella hjälpmedel och bärare används för de olika farmaceutiska beredningarna. För oral administre-- ring är några exempel: laktos, dextros, sackaros, manni- tol, sorbitol, cellulosa, talk, stearinsyra, kalcium- eller magnesiumstearat, glykol, amider, gummi arabicum, dragantgummi, alginsyra eller alginater, lecitin, poly- sorbater, laurylsulfater etc. För administrering medelst 7812124-1 10 15 20 25 30' 35 20 en evaporator använder en suspension eller lösning av föreningen (företrädesvis som ett salt, såsom natrium- derivatet) i vatten. Alternativt kan den farmaeeutiska beredningen vara en suspension eller lösning av före- ningen i ett vanligt, flytande drivmedel såsom diklor- difluormetan eller diklortetrafluoretan för admini- strering från en tryckbehållare såsom en aerosolbehål- iare. om föreningen inte är 1öe11g 1 arivmeaiet kan ett samverkande lösningsmedel (såsom etanol eller di- propylenglykol) och/eller ett ytaktivt medel tillsättas.

För parenteral administrering kan föreningen lösas, exempelvis i sterilt vatten, i en lydocainhydroklorid -eller fysilogisk koksaltlösning, i en dextroslösning _eller i ett av de övriga standardlösningsmedlen som an-I vändes för denna typ av administrering.

Följande exempel belyser föreliggande uppfinning utan att på något sätt begränsa densamma.

EXEMEL 1 , 5 _.

En lösning av 0,7 g dl-9-deoxi-5-jod-6ßH-6,9a- -oxid-lla,l5R-dihydroxi-prost-13-trans-ensyrametylester i 30 ml metanol samt 5 ml vatten behandlades i 6 h V vid rumstemperatur med 0,3 g litiumhydroxid. Efter avlägsgning av överskottet metanol extraherades den vattenhaltiga lösningen med etyleter för att avlägsna alla neutrala föroreningar, varpå den surgjordes till pH 5,2 och upprepade gånger extraherades med nyligen destillerad etyleter. De sammanförda organiska egtrakten torkades och indunstades för att ge 0,675 g av dI-9- -deoxi-5-jod-SBH-6,9QroXid-lla,l5R-dihydroxi-prost-l3- -trans-ensyra, som löstes i 10 ml t-butanol och be- handlades med 0,4 g kalium-t-butyiet vid 45°c 1 3 h.

Kaliumjodidfällningen separerades genom filtrering, och filtratet indunstades till torrhet för att ge en återstod av 0,545 g av kaliumsaltet av dl-l5-epi-PGI2- (c H o K, 390,55 g/mel). 20 31 5 10 15 20 25 30' 35 7612124-1 21 = 1692 ¿m'l Xo~å=c cíl) max 1 1 _ C NMR: 182,5 (C-1); 158,1 (C-6); 139,8 och 134,3 (C 13-14); 100,5 (C-5); 87,0 (C-15); 80,6 och 75,6 (C 9411); 58,1 (c-12); 49,0, 45,7, 42,5, 41,7;37,6, 35,8 (c-18); 31,6, 29,4, 26,6 (c-19); 18,3 (c-201 ppm- från _'1¿Ms i DMso. _ .

Ett prov av detta (O,l8 g) löstes i vatten (0,6 ml). pH-värdet justerades sedan till 7,0 med_2n svavelsyra..- och 20 % monobasiskt fosfat tillsattes, hölls vid pa 4,9 1 2o min. extraherades sedan med etylacetat och den organiska fasen gav 0,058 g av dl-15-epi-6-keto-PGFla¿ Genom att följa samma förfarande gav nat~ och ent-9- -aeoxi-5-jga-6ßH-6,96-oxia-11a,1sR-d1hyar0xi¥pr0st-13- :R (Kßuifir v 13 varpå blandningen Den_vattenhaltiga lösningen -trans-ensyra: nat-15-epi-PGI2: respektive Vent-lâ-epi-Pcïz.

EXEMEL 2 En lösning av 110 mg dl-9-aeoxi-5-jaa-66H-6,9a- -oxid-lld,l5R-dihydroxi-prost-13-trans-ensyrametyl~ ester hydrolyserades i enlighet med förfarandefi det föregående exemplet (3 mlnetanol, 0,5 ml vatten och 30 mg LiOH) för att ge 98 mg av den fria syran. 88,3 mg av denna löstes i 2 ml tert-butanol och behandlades vid rumstemperatur med 83 mg kalium~t-butylat. Detta hölls i 5 h vid rumstemperatur för att åstadkomma fullständig dehydrohalogenering. Upparbetning av bland- ningen på samma sätt som i det föregående exemplet gav 68 mg av kaliumsaltet av dl-15-epi-5E~PGI _ 2' IR (KBr>= v = 1692 cm"1 (o-å=c::). mäX På liknande sätt erhölls från de enskilda isomerernad följande: nat-15-epi-5E-PGI2; ent-l5-epi-5E-PGI2.

En vattenlösning av 80 mg av kaliumsaltet av dl-15-epi-5E~PGE2 bibringades ett pH-värde av 4,8 med en mättad lösning av mononatriumfosfat och hölls i 4 h LT! lO 15 20 25 30 35 .kyldes, separerades från Kßrffällningen genom filtre- Vvätekarbonat. Under omröring och kylning till O,2oC ,-PGI 1 vid rumstemperatur med en lösning av natriummetylat i Ä _~ ; 7812124-1 - 22 vid 30°C. Upprepad extraktion med etylacetat och in- dnnstning av den organiska fasen gav 51 mg av dl-6+keto- ~15-epi-PGF son: i alla avseenden var identisk med ll .den förening som framställdes i det föregående_exemplet.^- EXEMIGEAI, 3 4 g _ 1,2 g av sanrom-euu-sa-aeoxi-ß.,w-oxia-llonisrzéai- ' ' _ f hydroní-prost-l3¿transfensyrametylester i 18 ml meta- m1 förtlvåiaaès genom tillsättning av o,1s g litium- hydroxid i 1,8 ml vatten. Efter 8 h vid rumstemperatur avdunstades lösningsmedlet och tillsattes vatten. Vattenë 'lösningen extraherades med etylacetat och extraktet kasserades. Den vattenhaltiga-fasen.surgjordes-till pH 4,8 och extraherades med 5:1 etyleter:metylenklorid.

Torkning och avlägsning av lösningsmedlet gav 1,08 g av 5-brom-syran. En lösning av denna i 20 ml tertëhuta- nol behandlades med 1,3 g nyligen sublimerat kalium- _ bntylat. Reaktionsblandningen värmdes i 90 min vid SOOC, ring och indunstades för att ge 0,9 g 15-epi-PGI2-kaliumf saltet. V 13 (mar) vmax = 1692 cm* _v(o-è=c<.När aimramaerivaten behandlades som enant~estern erhölls: ' dl-l5fepi-PGI2; ent~l5fepi-PGI2, EmmaL 4 _ i En lösning av 0,4 g ll,15fdiepifPGF2a~metylester i 8 ml etyleter emulgerades med 12 ml mättat natrium* tillsattes en lösning av jod i etyleter (l2,5 ml, I2_ koncentration = 25 mg/ml). Omröringen fortsattes i ytterligare 8 h, varpå den organiska fasen separerades och tvättades upprepade gånger med O,ln Na2S2O3. Tork- ning och avlägsning av lösningsmedlet gav en återstod som renades på SiO2 (etyleter som elueringsmedel) för att ge 340 mg' av ren sßn-s-joa-ii,1s-aiepi-s,ea-aihyar<>- 2-metylester. 300 mg av denna bringades att reagera 10 15 20 25 30 35 5781212441 23 vattenfri metanol, som framställts genom upplösning av O,l4 g Na i 2,5 ml MeOH. Fullständig dehydrohalogenering uppnåddes på 12 h vid rumstemperatur för att ge 11,15- -diepi-PGI2-metylester. Reaktionen efterföljdes av . V tunnskiktskromatografi på silikagel och florisil, med etylacetatztrietylamin (lOO:2) som elueringsmedel. iMetylesterlösningen späddes sedan med 1,5 ml av en vat- _ _ten1ösning av l,On-natriumhydroxid; hydrolysen var full-I bordad efter 2 h. Avlägsgning av lösningsmedlet gav en återstod bestående av det råa natriumsaltet av 11,15- -diepi-PGI2, till vilket några droppar ln NaOH tillsat- tes. Efter några timmars avkylning separerade en kristal- li-n produkt, vilken upps-amlades genom centrifugering för att ge 68 mg av rent nat-ll,15-diepi-PGI2-natrium-n salt. - _ 5 IR (kar) vma¿ = 1692 cm"1 (-o-ê=c::y.

Ent-11,15-diepi-PGFZQ gav genom samma förfarande ent-ll,15-diepi-PGI2-natriumsalt.

EXEMPEL%5 Genom att följa förfarandet enligt exempel 4 er- hölls 66H-5-jod-9-deoxi-6,9a-oxid-lla,l5R-dihydroxi- -20-metyl-prost-13-ynsyrametylester från l5-epi-5- -cis-20-metyl-13,14-dehydro-PGF2Q-metylester. l g av denna produkt omrördes över natten under kvävgas med en natriummetylatlösning, som framställts genom upp- lösning av 0,5 g natrium i 7,5 ml metanol. Den resul- terande_gula lösningen späddes-med 5 ml ln natrium- hydroxid,och metylestern av 20-metyl-15-epi-13,14-der hydro-PGI2 hydrolyserades fullständigt efter 4 h.

Metanolen avlägsnades under vakuum,och vid kylning ut- föll natriumsaltet ur vattenlösningen. Det isolerades genom filtrering och torkades under vakuum för att ge 0,485 g av 20-metyl-15-epi-13,l4-dehydro-PGI2-natrium- salt. [d]D'= +72,4 (EtOH); IR (Kör): \>m = ax (“0-C=C<:). 1696 cm'l 10 15 20 25 30 35 -mety1«11-aeøxi-13,14-aehyaro-Ps: 7812124-1 24 _Ett 100 mg prov av denna produkt löstes i vatten, surgjordes med mättat mononatriumfosfat och extraherades för att ge o,o58 g av zo-metyl-15-epi-13,14-aehyarø-6- -ketoépesla. _ ~ r Genom att förfara på analogt sätt erhölls l5fepi- -13;14-dehydro*EGI2-natriumsalt. vi _ Z _ Å EXEMPEL 6» _ _* - _ , ä 0,3 g av l,5¥diazabicykloundeken sattes till en lös~ ning av 0,5 g 13t~s-jod-eßuèe,øa-Oxie-20-metyl-lla,isa- 4dihydroxi-prost~l3-ensyrametylester i 2,5 ml vatten~ fri dimetylformamid; den resulterande ölandningen hölls vid 60°C i 8 h. Lösningen späddes med 10 ml vatten och_ extraherades upprepade gånger med 1:1 etyleter:pentan.

De kombinerade organiska faserna tvättades med kallt vatten, med kall 5,l pH buffert och sedan med vatten till neutralitet. Efter torkning gav avlägsgning av lösnings- medlet 0,32 g av 15-epi-20-metyl-PGI2-metylester, xR (rßr>= vmax = 1735 cm'1 (co2cH3) och vmax = 1695 cm' (-O-C=C 1 saltet. Från det analoga dl-5-jod-dimetylamidderivatet framställdes dl-15-epi-20-metylQPGIZ-dimetylamiqeh. sxEMPs__1 » . _ . 180 mg av kalium-t~butylat sattes till en lösning av 250 mg l3t-5,14-dibrom-6ßH-6,9a-oxid-l5R-metoxi-l6S- -metyl-prostensyra i 4,4 ml dimetylsulfoxid. Den resule terande blandningen hölls i 4 h under kvävgas i från- varo av vatten. DMSO avlägsnades under vakuum och åter- stoden togs upp i 5;l.etyleter:dik1ormetan samt en 6,8 nfl buffert, medan temperaturen hölls vid 0-ZOC.

De kombinerade organiska faserna torkades och indunsta- des (och återstoden omvandlades till dess trietylamin- salt) för att ge ø,1o5 g av 15R-metoxi-16s-mety1~11- -deoxi-13,14-dehydro-PGI2. ' V _ ~1 ~ In (Kßr>= vmax ; 1694 cm (-0-c=c :1), Genom samma förfarande erhölls l5R-hydroxi-l6S- 2. 10 15 20 25 30 35 ' IR (KBr): V *7s12124f1 Im 'Jï išilßfiaëreel En omrörd lösning av 2,5 g (5,@6xlO_3 mel) d1-l3t- -20-metyl-5-jod-6ßH-6,9a-oxid-lld,15R-dihydroxi-prost- -13-ensyra i 12 ml vattenfri metenol behandlades vid I rumstemperatur med 3 g natriummetylat i 6 h under kväv- gas. Sedan avdunstades lösningsmedlet och den torra återstoden tcgs upp 1 2 ml lfi Naon, och vid kylning -bildades en kristallin_produkfi-som isolerades genom fil- 'trering för att ge natriumsaltet av-dl-20-metvl-15-epi -PGI.. , 2 . ._l a ' (__ max ~ 1690 cm (-O-C~C \) C NMR: 182,7 (C-1), 158,5 (C-6); 140,2 och 134,4 (c-13,14); 100,7 (c-5); 87,0 (c-15); 80,5 och 75,8 (C-9,11), 58,3 (C-12); 48,8, 45,8 42,5, 41,8, 37,5 35,7_(C-18); 31,6, 29,8, 29,2, 26,5 (C-19); 29,8, 28,2, 27,5, 24,2 (C-20); 18,3 (C-21) ppm från TMS i Dmso-dö.

På analogt sätt framställdes utgående från de mot- 13 svarànde 5-jod-6,9-oxiderna följande föreningar i form av deras natriumsalter (naturliga och dl-15-epi): 20-metyl-15-epi-PGI2; l6S-metyl-15-epi-PGI2; l6R-metyl-15-epi-PGI2; V 168,20-dimetyl-15-epi-PGI2; 16R,20-dimetyl-15-epi-PGI2; 15-metyl-15-epi-PGI2; l6,l6-dimetyl-l5~epi-PGI2; 13,14-dehydro-15-epi-PGI2; 13,14-dehydro-20-metyl-15-epi-PGIá; 13,14-dehydro-l6S-metyl-15-epi-PGI2; 13,l4-dehydro-16R-metyl-15-epi-PGI2; 13,14-dehydro-16(S,R)-metyl-15-epi-PGI2; 13,14-dehydro-16S,20-dimetyl-15-epi-PGI2;' 13,14-dehydro-15-metyl-15-epi-PGI ent-20-metyl-15-epi-PGI2} ent-165-metyl-15-epi-PGI2; ent-l6R-metyl-15-epi-PGI 25 25 7812124-1 10' 15 20 25 30 35 Qent-16,l6~dimety1-15-epi-PCI »IR (KBr): v m 26 ent~l6S,20-dimetylfll5-epi-PGI ent-16R,20~dimetyl-15-epi-PGI ent-15~metyI-15~epi-PGI2; 2; 25 13,l4-dehydró-ent-15¥epi-PGI:; 13,14~dehydro~ent-20-metyl-15-epi-PGI2; 13,14-dehydrofent-20~ety1-15-epi-PGI2;5 13.14-dehydrq-entflGS-mety1~l5-epi-PGI2; 13,14-dehydrofent~l6R-metyl-15-epi-PGI2; _ 13,14-dehydro-ent-16(S,R)-metyl-15¥epi-PGI2f 13,14-dehydro-ent-168,20-dimetyl-l5~epi-PGI2; V13,14-dehydro-ent-I5#mety1-15-epi~PGI2; 20-metyl-11,l5-diepi-PGI2; les-metyi-11,1s;diepi+PG12; 16R-metyl-11,15-diepi-PGI2ï 16S,2O-dimetyl-11,15-diepi-PGI2; 16R,20-dimetyl-11,15-diepifPGI2§ g15-metyl-11,15-diepi-PGI2; 16,16-dimetyl-ll,15-díepi-PGI2: 13,l4~dehydro-11,15-diepi-PGI2; 13,14-dehydro-20-metyl-ll,15-diepi~PGI2; 13,l4-dehydro-168-metyl-11,l5~diepi-PGI2; 13,14-dehydro-16R-metyl-11,15-diepifPGI2: 13,14-dehydro-16(S,R)-metyl-11,15-diepi*PGI2; 13,14-dehydro~16S,20-dimetyl-11,15~diepi~PGI2; 13,14-dehydro~15-metyl-11,l5~diepi-PGI2; EXEMEL 9 0,55 g av nyligen sublimerat kalium-t~butylat sat~ tes till en lösning av 0,8 g 5-k10r-6ßH-6,9a~oxid- -lSR-hydroxi-prost-13-ensyra i 6,5 ml dimetylsulfoxid.

Efter 24 h i en inert atmosfär avdunstades DMSO,och åter- stoden fördelades nellan etyleterzpentan och en pH 6,8 øurfert. Den organiska fasen torkades och indunstades för att ge 0,52 g av ll-deoxi-15-epi~PGI2, vilken lagra- des i form av dess trietylaminsalt. ax = 1697 cm"1 (o~å=c:í).

Genom att förfara på analogt sätt fpamställdes föl- jande föreningar: 'l1~deoxi-165-metyl-15-epi-PGI2; ll-deoxi-16,16-dimetyl-15-epi-PGI2; 27 EXEMPEL lo l __ W b 28Ö mg natrium-t-butylat sattes till en lösning av 461 mg 1st-1es,zo-aimetyl-sëbfom-ßßn-6,9a-qx1df1s-epi- -prost-l3-trans-ensyra i 9 ml vattenfri tert-butanol. 5. Den resulterande blandningen hölls vid 40-4s°c 1 lo n.

Efter kylning avdunštades lösningsmedlet under vakuum för att ge natriumsaltet av l6S-20-dimetyl-l5¥epl-PGI V (natriumbutylat och natriumbromidblandnine). 2 Kristallisation ur 2n ñatriumhydrat qev 0,21 g av ren 10 produkt. A V , __ I 13 (KBr>= vmax = 169e cm Å-<-o-c= =:).

'På analogt sätt framställdes ella de i exempel É uppräknade föreningarna från 5-brom-6BH-6,9a-oxiderna. 7s1212¿1-Ä1

Claims (6)

7s12124~1 28 PATENTKRAV

1. l. Förening med formeln (1) ,pH-(cH2)è-R V /\' ~ c¿ B ÄcH2)q V A I* ~° " ' - <1>~ šz 123 Y\~¿ c¿(cfl ) -c-x-(CH y -R Rl.» I 2 nl I 2 ng, § oR5 » _ R4 i vilken R är fcooR', där R' är väte eller cl-c6-alkyl; p är_3 q är ll Rl är väte eller hydroxi; Y är -CH=CH-(trans) eller -CÉC-; -R2 är väte; V _ _ " R5 är väte eller Cl-C6-alkyl; R3 och R4 är väte eller metyl X är 4(CH2)m-,_där m är noll eller l; 'R- är väte eller meryl; 6 n är noll och nz är ett heltal av l-4 sšmt ett farmaceutiskt eller veterinärmedicinskt accep- tabelt salt därav.

2. Förening enligt kravet 1, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den utgörs av 15-epi-PGI2 i d,l, natë och enantio-form samt ett farmaceutiskt eller veteri- närmedicinskt acceptabelt salt därav. 10 15 “ n a d därav, 7312124-1 29

3. Förening enligt kravet l, k ä n n e t e c k _ att den utgörs av l5-epi~2O-metyl-PGI2' i d,l, nat- och enantio-form samt ett farmaceutiskt eller veterinärmedicinskt acceptabelt salt därav,

4. Förening enligt kravet l, k ä n n e t e c k - att den utgörs av 15-epi-13,la-dehydró-PGI2 i d,l, nat- och enantioform samt ett farmaceutiskt eller n a d därav, _veterinärmedicinskt acceptabelt salt därav.

5. Förening enligt kravet 1, k ä n n e t e c k _ n a d därav, att den utgörs av 15-epi-20-metyl-l3,14_ -dehydro-PGIZ i (3,1, ' farmaceutiskt eller veterinärmedicinskt acceptabelt nat~ och enantio-form samt ett Salt därav. V

6. Farmaceutisk eller veterinärmedicinsk komposi- tion vilken såsom aktiv komponent innefattar en förening enligt något av kraven 1-5 och en farmaceutiskt eller veterinärmedicinskt acceptabel bärare och/eller ett farmaceutiskt eller veterinärmedicinskt acceptabelt spädmedel.