CH630352A5

CH630352A5 - Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14.

Info

Publication number: CH630352A5
Application number: CH102577A
Authority: CH
Inventors: Herman Walden Smith
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1976-02-17
Filing date: 1977-02-17
Publication date: 1982-06-15
Also published as: DE2704959A1; AU509971B2; BE851360A; ZA77158B; AU2133677A; US4086258A; JPS52100447A; US4107191A; NL7701623A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Analoga einiger bekannter Prostaglandine, die sich von den betreffenden bekannten Prostaglandinen dahingehend unterscheiden, dass sie eine Dreifachbindung zwischen C-13 und C-14 aufweisen, das heisst der C-13/C-14-Rest besteht aus -C=C-,

Zu den bekannten Prostaglandinen gehören die PGE-Verbin-düngen, z. B. ProstaglandinE, (PGEi), Prostaglandin E2 (PGE2), Prostaglandin E3 (PGE3) und Dihydroprostaglandin Ei (Dihydro-PGE|), ferner PGFa-Verbindungen, z. B. Prostaglandin Fk( (PGF|c) Prostaglandin F2a (PGE2a), Prostaglandin F3a (PGF3a) und Dihydroprostaglandin F)<x (Dihydro-PGFla), ferner PGFp-Verbindungen, z. B. Prostaglandin F,p (PGFiß), Prostaglandin F2|ì (PGE:|i), Prostaglandin F3ß (PGF3p) und Dihydroprostaglandin Fjj; (Dihydro-PGFip), ferner PGA-Verbindungen, z. B. Prostaglandin A, (PGAj), Prostaglandin A2 (PGA2), Prostaglandin A3 (PGA3) und Dihydroprostaglandin Ai (Dihydro-PGA]), undPGB-Verbindungen,z. B. ProstaglandinB[ (PGB[), Prostaglandin B2 (PGB2), Prostaglandin B3 (PGB3) und Dihydroprostaglandin B) (Dihydro-PGBi).

Jedes dieser erwähnten bekannten Prostaglandine ist ein Derivat der Prostansäure, die folgende Formel und Bezifferung hat:

30

35

PGF,a:

ho

\

40

45

PGF101:

ho ho cooh so

55

vergleiche z. B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20,1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Die systematische Bezeichnung für Prostansäure lautet 7-[(2ß-Octyl)-cyclopent-la-yl]-heptan-

saure.

Die genannten Prostaglandeine besitzen folgende Formeln:

60

PGF3a:

PGE,:

00h h9

65

HO

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Dihydro-PGFi«:

?GA<

PGF2ß:

PGF,ß:

c00h cooh

H■< sOH

PGF.ß: ho

/ 7 cooh h noh

Dihydro-PGAi:

25

h oh

PGBt: 0

35

h oh

PGB2: 0

Dihydro-PGFjß:

ho cooh so

PGB.v

55

60

h* v oh

PGA,: 0

Dihydro-PGB,:

cooh 0

65

h oh h m cooh ooh cooh cooh

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In den obigen Formeln wie auch in später gezeigten Formeln bezeichnen gestrichelte Linien zum Cyclopentanring Substituen-ten in a-Konfiguration, das heisst unterhalb der Ebene des Cvclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien zum Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, 5 das heisst oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Wellenlinien (~) bezeichnen die Bindung der Substituenten in a- oder ß-Konfiguration oder in einem Gemisch aus a- und ß-Konfiguration.

Die seitenkettenständige Hydroxylgruppe am C-15 liegt in den obigen Formeln in S-Konfiguration vor. Zur Diskussion der 10 Stereochemie der Prostaglandine sei auf Nature 212,38 (1966) verwiesen. Bezeichnungen wie C-13, C-14, C-15 und dergleichen beziehen sich auf dasjenige Kohlenstoffatom im Prostaglandin-Analogon, das sich in der Stellung befindet, die der Stellung mit gleicher Ziffer in der Prostansäure entspricht. 15

Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in razemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heisst rechts- oder linksdrehend. Die gezeigten Formeln geben jeweils die spezielle optisch aktive 20 Form des betreffenden Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, z. B. Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma, oder durch Carbonyl- und/oder Doppelbindungsreduktion eines der- 2J artigen Prostaglandins erhält (siehe z. B. Bergstrom et al., loc. cit.). Die Spiegelbilder sämtlicher Formeln geben die anderen Enantiomeren der betreffenden Prostaglandine wieder. Die razemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl enantiomerer Moleküle, und zur korrekten Darstellung des entsprechenden razemischen Prostaglandins benötigt man eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild. Bei der späteren Verwendung der Bezeichnung Prostaglandin oder «PG» ist diejenige optisch aktive Form des Prostaglandins mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGE, aus Säugetiergewebe zu verstehen. 3J Soll auf die razemische Form eines dieser Prostaglandine Bezug genommen werden ^so wird dem Prostaglandinnamen das Wort razemisch oder die Bezeichnung «dl» vorangestellt.

Unter einem «prostaglandinartigen» (PG-artigen) Produkt wird in vorliegender Beschreibung jedes Cyclopentanderivat verstanden, das für mindestens einen der bei den Prostaglandinen bekannten pharmakologischen Zwecke brauchbar ist.

Unter einem prostaglandinartigen Zwischenprodukt wird ein Cyclopentanderivat verstanden, welches zur Herstellung eines prostaglandinartigen Produkts geeignet ist.

Diejenigen Formeln, die ein prostaglandinartiges Produkt oder ein zur Herstellung eines prostaglandinartigen Produkts geeignetes Zwischenprodukt darstellen, geben jeweils das betreffende Stereoisomer des prostaglandinartigen Produkts mit gleicher relativer stereochemischer Konfiguration wie das betreffende Prostaglandin aus Säugetiergeweben oder das betreffende Stereoisomer des Zwischenprodukts, das zur Herstellung des genannten Stereoisomeren des prostaglandinartigen Produkts geeignet ist, wieder.

Unter einem «Prostaglandin-Analogon» wird dasjenige Stereoisomer eines prostaglandinartigen Produkts verstanden, das 55 gleiche relative stereochemische Konfiguration wie das betreffende Prostaglandin aus Säugetiergeweben oder ein Gemisch aus diesem Stereoisomerund dessen Enantiomeren besitzt. Dient eine Formel zur Wiedergabe einer prostaglandinartigen Verbindung, so bezieht sich der Ausdruck Prostaglandin-Analogon auf die Verbindung dieser Formel oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren.

Die verschiedenen vorstehend beschriebenen Prostaglandine, ihre Ester, Acylate und pharmakologisch zulässigen Salze sind äusserst wirksam hinsichtlich der Verursachung ver- 65 schiedener biologischer Reaktionen, vergleiche z. B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20.1 (1968) und dortiger Literaturnachweis.

Bei den PGE-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) Die Herabsetzung des Blutdrucks (gemessen z, B. an anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),

(b) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z. B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen),

(c) lipolytische Aktivität (nachgewiesen am Antagonismus gegen die durch Epinephrin induzierte Freisetzung von Glycerin aus isolierten Rattenfettpolstern),

(d) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(e) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(f) das Abschwellen der Nasenräume,

(g) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z. B. Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ATP, ADP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung,

(h) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Zervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus und

(i) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bei Tieren.

Bei den PGFa-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) Die Erhöhung des Blutdrucks (gemessenz. B. an anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),

(c) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(d) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(e) das Abschwellen der Nasenräume,

(f) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibie-rang der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z. B. ADP, ATP, Serotinin, Thrombin oder Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung und

(g) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Zervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus.

Bei den PGF-ß-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) Die Herabsetzung des Blutdrucks (gemessen z. B. an anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),

(b) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen,

(e) das Abschwellen der Nasenräume,

(f) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z. B. Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z. B. ADP,

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ATP, Serotinin. Thrombin und Kollagen) verursachten Blut-plättchenaggregation und Thrombusbildung und

Bei den PGA-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(b) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen),

(e) das Abschwellen der Nasenräume und

(f) die Erhöhung des Blutflusses in der Niere.

Bei den PGB-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) Die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen) und

(b) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bei Tieren.

Aufgrund dieser biologischen Reaktionen sind diese bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschliesslich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Die vorstehend als hypotensive Mittel bezeichneten Prostaglandine eignen sich zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren und Menschen. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös infundiert in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 ng/kg Körpergewicht pro Minute oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 ug/kg Körpergewicht pro Tag.

Die PGFa-Verbindungen sind brauchbar zur Erhöhung des Blutdrucks bei Säugetieren und Menschen. Diese Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Schocks (hämorrhagischer Schock, Endotoxin-Schock, cardiogener Schock, chirurgischer Schock oder toxischer Schock). Der Schock ist gekennzeichnet durch Blässe und feuchtkalte Haut, verminderten Blutdruck, schwachen und schnellen Puls, verminderte Atmung, Unruhe, Angst und gelegentlich Bewusstlosigkeit. Der Schock erfolgt gewöhnlich nach Verletzungen und Traumen. Fachmännische und rasche Notmassnahmen sind erforderlich, um derartige Schockzustände erfolgreich zu behandeln. Die Prostaglandine sind in Kombination mit einem zur intramuskulären, intravenösen oder subkutanen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Träger insbesondere in den frühen Stadien des Schocks brauchbar, in denen eine Erhöhung des Blutdrucks einen kritischen Faktor darstellt, zur Unterstützung und Aufrechterhaltung des erforderlichen Blutflusses, zur Perfundierung der lebenswichtigen Organe und zur Ausübung einer Druckreaktion durch Verengung der Venen und Erhöhung des Blutdrucks auf normale Werte. Die Prostaglandine sind daher brauchbar zur Verhütung eines irreversiblen Schocks, der durch einen starken Blutdruckabfall . Venenerweiterung und Ansammlung von venösem Blut gekennzeichnet ist. Bei der Schockbehandlung wird das Prostaglandin in einer Menge von 0,1—25 mcg/kg/min infundiert. Es kann mit Vorteil mit bekannten Vasokonstriktoren wie Phenoxy-benzamin, Norepinephrin oder dergleichen kombiniert werden. Bei der Behandlung von Schocks wird das Prostaglandin ferner zweckmässig mit Steroiden kombiniert (z. B. Hydrocortison oder

Methylprednisolon), mit Tranquilizern und Antibiotika (z. B. Lincomycin oder Clindamycin).

Die als wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur genannten Verbindungen sind auch hochaktiv bei der Verstär-5 kung anderer bekannter Stimulantien der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschliesslich ihren Derivaten und Analoga. Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den io üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, z. B.zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Ileus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstossung der Plazenta wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird 15 das Prostaglandin durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 [ig/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg 20 Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.

Wie erwähnt, sind die PGE-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier 25 Fettsäuren. Aus diesem Grund eignet sich diese Verbindung in der experimentellen Medizin zu Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren wie Kaninchen und Ratten und beim Menschen, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten dienen, die mit abnormaler Lipidmobi-30 lisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, z. B. Diabetes mellitus, Gefässkrankheiten und Hyperthyro-idismus.

Diejenigen Prostaglandine, die vorstehend als brauchbar zur Herabsetzung und Steuerung übermässiger Magensekretion 35 bezeichnet wurden, vermindern oder verhüten auf diese Weise Geschwürbildung im Magen und Darm und beschleunigen die Heilung bereits vorhandener Geschwüre im gastrointestinalen Trakt. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer 40 Infusionsdosis von etwa 0,1 bis etwa 500 ug/kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und Art der 45 Verabreichung abhängt.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte .die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandin-50 synthetase-Inhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandins mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibi-tor gegeben. In der US-PS 3 781429 wird beschrieben, dass die ulzerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden beste-55 henden Entzündungshemmern bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und A-Reihe einschliesslich PGE,, PGE2, PGE3,13,14-Dihydro-PGE, und der betreffenden 11-Deoxy-PGE- und -PGA-Verbindungen inhibiert wird. Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar zur 60 Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung von Indometha-cin, Phenylbutazon oder Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostag-65 landinsynthetase-Inhibitoren bekannt.

Der entzündungshemmende Synthese-Inhibitor, z. B. Indo-methacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannterWeise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern.

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io

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beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.

Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht. Wird beispielsweise 5 die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Prostaglandin oral oder aber rektal in Form von Suppositorien oder bei Frauen in Form von Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe z. B. die US-PS 3545439) gegeben werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so kann man das Prostaglandin ebenfalls rektal verabreichen. Ferner ist orale oder bei Frauen vaginale Verabreichung möglich. Ist der Verabreichungsweg für entzündungshemmende Substanz und Prostaglandin derselbe, so vereinigt man zweckmässig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.

Das Dosierungsschema für das Prostaglandin hängt in diesem Fall von verschiedenen Faktoren einschliesslich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetiers, dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Syn- 20 thetase-Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetiers auf den Synthetase-Inhibitor bezüglich der Magen/Darmwirkung und dem zu verabreichenden Prostaglandin ab. So empfindet z. B.

nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz 2J benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestinalen Effekte. Diese ändern sich häufig in Art und Ausmass. Es liegt im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes, festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte beim Mensch oder Tier erzeugt und die wirksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.

Die als zur Behandlung von Asthma geeignet bezeichneten Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar als Bronchiendila-toren oder als Inhibitoren von Mediatoren wie SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern des Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectase, Pneumonie und Emphysem. Für diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, z.B. oral in Form von T abletten, Kapseln oder Flüssigkeiten,

rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpgerge-wicht werden 1 bis 4-mal täglich angewendet, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können diese Prostaglandine mit Vorteil mit anderen Anti-Asthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympa-thomimetica (Isoproterenol, Phenylephrin, Epinephrin und dergleichen) , Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon). Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen wird auf die US-PS 3 644638 verwiesen.

Die als zum Abschwellen der Nase geeignet bezeichneten Prostaglandine sind für diese Zwecke brauchbar in Dosen von etwa 10 ij.g bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder in Form eines Aerosol-Sprays, jeweils zur topischen Anwendung.

Die vorstehend entsprechend erwähnten Prostaglandine sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchenaggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung von Thromben bei Säugetiereneinschliess-lich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von

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Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-opera-tiver Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefäss-pfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arterioscierose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zu Grunde liegende Äthiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z. B. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implanate zur verlängerten Wirkung verabreicht. -Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,05 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen ausserkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, z. B. von Gliedern und Organen verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet sind oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulationen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blok-kierung der Blutgefässe und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder zwei oder sämtlichen dieser Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa0,001 bis 10 mg/1 zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.

Die Prostaglandine, die als brauchbar anstelle von Oxytocin bezeichnet werden, werden verwendet zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen und beim Menschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös mit einer Dosis von 0,01 bis 50 |xg/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heisst der Ausstos-sung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reissen der Membran, ohne dass die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.

Diese Verbindungen eignen sich ferner zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren und Menschen. Unter menstruierenden weibliehen Säugetieren werden solche vorstanden, die bereits die zur Menstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, dass die regelmässige Menstruation aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird das Prostaglandin systemisch in einer Menge von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmässig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstossung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.

Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden

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weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindungen verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch Prostaglandine hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie z. B. bei D und C (Zervikalerweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Für diese Zwecke wird das Prostaglandin lokal oder systemisch verabreicht.

Beispielsweise wird das Prostaglandin oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Das Prostaglandin kann auch intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden. Die genauen Mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.

Diese Verbindungen sind ferner brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen) und als Hilfsmittel zur Ermittlung der Brunst und zur Regulierung oder Synchronisierung der Brunst. Zu den Nutztieren gehören Pferde, Rinder, Schafe und Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst erlauben eine wirksamere Beeinflussung von Empfängnis und Wehen und ermögli-

Aussen, und zur Vcrgrösserung einer Abstossung eigener Haut (homografts).

Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch oder nahe der Stelle, an der Zellwachstum 5 oder Keratinbildung erwünscht sind, vorzugsweise als Aerosol-Flüssigkeit oder feinteiliger Pulver, Spray, als isotonische Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Crème oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln verabreicht. In manchen Fällen, beispielsweise bei 10 starkem Flüssigkeitsverlust als Folge grossflächiger Verbrennungen oder Hautverlust aus anderen Gründen empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, z. B. durch intravenöse Injektion oder Infusion, allein oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreich-15 ungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, buccale, rektale oder vaginale Verabreichung.

Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Beispielsweise 20 verwendet man in einem nassen Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades mit Bereichen von 5 bis 25 cm2 zweckmässig eine isotonische wässrige Lösung mit 1 bis 500 [xg/ml Prostaglandin. Insbesondere bei topischer Anwendung werden diese Prostaglandine zweckmässig mit Antibiotika wie z. B. Gentamycin, Neomycin, Polymixin, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetracyclin, mit anderen antibakteriellen Mitteln, wie z. B. Mafenid-hydrochlorid, Sulfadia-zin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon und mit Corticoidste-roiden, z. B. Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon

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chen es dem Herdenbesitzer, dass alle weiblichen Tiere in kurzen 30 und Fluprednisolon eingesetzt, wobei diese Zusätze in der Kom-

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vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Das Prostaglandin wird injiziert oder im Futter verabreicht in Mengen von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemen hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten die Prostaglandine 5 bis 8 Tage nach Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmässigen Abständen innerhalb einer 3-Wochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

Die PGA-Verbindungen, ihre Derivate und Salze erhöhen den Blutfluss in der Säugetierniere, wodurch Volumen und Elektrolytgehalt des Urins erhöht werden. Die PGA-Verbindungen sind daher brauchbar bei Nierendisfuktion, insbesondere bei 45 Blockierung der Nierengefässschicht. Die PGA-Verbindungen sind beispielsweise nützlich zur Erleichterung oder Behebung von Ödemen, die aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesen Zwek-ken werden die PGA-Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in einer Menge von 10 bis 1000 |xg/kg Körpergewicht oder intravenös infundiert in einer Menge von 0,1 bis 20 Hg/kg Körpergewicht pro Minute, bis der erwünschte Effekt erzielt ist. Anschliessende Dosen können intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert werden in Mengen von 0,05 bis 2 mg Körpergewicht pro Tag.

Die als Beschleuniger des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bezeichneten Verbindungen sind brauchbar bei Menschen und Tieren einschliesslich Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren. Man verwendet die Verbindungen zur Förderung und Beschleunigung der Heilung beschädigter Haut, beispielsweise bei Verbrennungen, Wunden, Abschürfungen und nach chirurgischen Eingriffen. Die Verbindungen sind weiterhin brauchbar zur Förderung und Beschleunigung des Anwachsens von Hautstücken (autografts), insbesondere kleinen tiefen (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Stellen überdecken sollen durch anschliessendes Wachstum nach bination j eweils in der bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentration verwendet werden.

Es sind bestimmte PG2-Verbindungen bekannt, bei welchen der C-13/C-14-Anteil aus einer -CsC-Gruppe besteht. Z. B. wurden von Gandolfi C., et al., Il Farmaco, 27,1125,13,14-Didehydro-PGF2a und 13,14-Didehydro-PGE2 und deren 15-Epimere beschrieben. Die ZA-PS 73-2329 (Derwent Farmdoc CPI54179U) beschreibt 13,14-Didehydro-PGF2a-, -PGF2fr, -PGE-2 und -PGA2-artige Verbindungen mit fakultativer C-16-Alkylsubstitution und fakultativer Oxa- oder Thia-Substitution am C-3. Die genannte ZS-PS beschreibt auch das 8ß,12a-Stere-oisomer der vorstehend beschriebenen Verbindungen; zur Offenbarung von 13,14-Didehydro-PGF2a siehe auch J. Fried, et al., Tetrahedron Letters, 3899 (1963).

Ferner sind auch bestimmte 13,14-Didehydro-PGrartige Verbindungen bekannt, siehe z. B. J. Fried, et al., Annais of the New York Academy of Science 18,38 (1971), wo das 7-Oxa-13,14-didehydro-PGFiH offenbart wird. R. Pappo, et al., Tetrahedron Letters, 2627,2630 (1972) beschreiben razemisches 13,14-50 Dihydro-llß-PGE|, und R. Pappo, et al., Annais. of the New York Academy of Science 18,64(1971) das 13,14-Didehydro-llß-PGBi. Schliesslich beschreiben folgende Patentschriften 13,14-Dihydro-PGB,-artige Verbindungen: BE-PS 777022 (Derwent Farmdoc CPI 43791T), DOS 1925 672 (Derwent Farmdoc CPI 55 41084) und DOS 2357781 (Derwent Farmdoc 42046V).

Die Erfindung betrifft Verbindungen zur Herstellung neuer Prostaglandin-Analoga, Ester dieser Analoga und pharmakologisch zulässige Salze, ferner Alkanoate dieser Analoga der Formel

60

CH2-(CH2)3-(ch2)g-CH2-c00r1

Yl1_J}"(CH2)ra"CH3

Mi ' Li

(CIXXX. Ii)

630 352

10

,D

worin 1 J einen der Reste

Weitere erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen weisen die folgenden Formeln auf ho oder bedeutet,

Y, -C=C- ist,

g die Zahl 1, 2 oder 3 und m eine Zahl von 1 bis 5 bedeuten,

M,

oder rs ore

.Rs ORe*

ï\xh2-(ch2 )3-(ch2)g-ch2-cö0r;

yrc-gj-(ch2)m-ch3

CLXXXIÄ

einen der Reste ist, wobei R3 und Rfi Wasserstoff oder Methyl sind, unter der Massgabe, dass eine der Reste R5 und Rfi nur dann Methyl ist, wenn der andere Wasserstoff bedeutet,

Li r

4 y y

r3

'\

R-4,

oder bedeutet und die restlichen Substituenten weiter oben definiert 30 sind. ist nur dann ein PGE-oder 8-ß, 12-a-PGE-artiger Rest, wenn mindestens einer der Reste R3 und R4 nicht Wasserstoff ist.

Im Rahmen der obigen neuen erfindungsgemäss herstellba-35 ren Prostaglandin-Analoga handelt es sich um

(a) PGE-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus

0

40

45

besteht,

(b) PGF„-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus oder ein Gemisch aus r3 r4

und

R3 ^4*

50

55

besteht,

(c) PGFp-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus ist, wobei Ri und R4, die gleich oder verschieden sein können, 60 Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe,

dass einer der Reste R? und R4 nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und R, Wasserstoff,

einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kolenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellt. besteht.

65

11

630 352

(d) 8|ì. 12,,-PGE-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus

0

besteht.

(e) 8|î, 12„-PGEa-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus besteht, und

(f) 8ß,12a-PGF(i-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus besteht.

Diejenigen Verbindungen, die den Rest -(CH2)3-(CH2)g-CHi- aufweisen, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung hat, sind PGpVerbindungen. Ist g die Zahl 2 oder 3, so liegen «2a-homo»- bzw. «2a,2b-dihomo»-Verbindungen vor.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga besitzen einen -C=C-Rest in der Stellung C-13/C-14 und werden daher als 13,14-Didehydro-Verbindungen bezeichnet.

Die neuen Verbindungen, welche den Rest -(CH2)m-CH3, worin m die vorstehend angegebene Bedeutung hat, aufweisen, bezeichnet man als «19,20-dinor»-, «20-nor»-, «20-Methyl»- oder «20-Äthyl»-Verbindungen, falls n die Zahl 1, 2, 4 bzw. 5 ist.

Bedeutet mindestens einer der Reste R3 und R4 keinen Wasserstoff, dann handelt es sich, abgesehen von den 16-Phe-noxy-Verbindungen, um die 16-Methylverbindungen, einer der Reste R3 und R4 ist Methyl, die 16,16-Dimethylverbindungen, beide Reste R3 und R4 sind Methyl, die 16-Fluorverbindungen, einer der Reste R3 und R4 bedeutet Fluor, oder die 16,16-Difluorverbindungen, R3 und R4 bedeuten beide Fluor. Sind R3 und R4 verschieden, so enthält das entsprechende Prostaglandin-Analogon ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Dem-gemäss sind zwei epimere Konfigurationen möglich, nämlich «( 16S)» und«(16R)». Bei diesen Verbindungen kommt ausserdem das C-16-Epimerengemisch «(16RS)» in Frage.

Bedeutet R5 den Methylrest, so bezeichnet man die Verbindungen als 15-Methylverbindungen. Bedeutet Rfiden Methylrest, so handelt es sich um die 15-Methyläther-Verbindungen.

Erfindungsgemäss können ferner die beiden epimeren Konfigurationen der Hydroxyl- oder Methoxygruppe am C-15 hergestellt werden. Wie bereits erwähnt, besitzt PGE, aus Säugetiergeweben am C-15 die S-Konfiguration. Ferner ist beim PGE| aus

Säugetiergeweben in der vorliegenden Darstellung die 15-Hydroxylgruppe in a-Konfiguration.

Für das 13,14-Didehydroderivat von PGE, aus Säugetiergeweben stellt die S-Konfiguration am C-15 a-Hydroxy-Konfigura-5 tion dar, wenn man die Konvention anwendet, nach der die Seitenketten der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga vorliegend dargestellt wurden. Ferner besitzt (15R)-PGEi nach der zur Darstellung der Prostaglandine vorliegend verwendeten Konvention den 15-Hydroxy-Substituenten in io ß-Konfiguration. Die entsprechende (15R)-13,14-Didehydro-PGE|-Verbindung besitzt ebenfalls die Darstellung unter Verwendung der vorliegend angewandten Konvention die 15-Hydro-xylgruppe in ß-Konfiguration .Diejenigen neuen Prostaglandin-Analoga, deren 15-Hydroxyl- oder 15-Methoxygruppe gleiche 15 absolute Konfiguration wie (15R)-13,14-Didehydro-PGE| amC-15 besitzt, werden daher als 15-epi-Verbindungen bezeichnet. Fehlt das vorangestellte «15-epi», so handelt es sich um Verbindungen, deren Konfiguration von 15-Hydroxyl- oder 15-Methoxygruppe die gleiche absolute Konfiguration wie 15(S)-13,14-20 Didehydro-PGE| hat, das heisst 15a-Hydroxy-Konfiguration.

Wie aus vorstehenden Erläuterungen ersichtlich, werden die vorliegend offenbarten neuen PG-Analoga nach dem System von Nelson, N. A., J. Med. Chem. 17, 911 (1974) benannt.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind 25 der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isomere Formen.

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschliesslich alkylsubstituierter Cycloalkylreste sind der Cyclo-30 propyl-,2-Methylcyclopropyl-,2,2-Dimethylcyclopropyl-,2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyelobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-TriäthylcycIobu-tyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopen-tyl-, 3-tert-Butyleyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert-Butylcyclo-35 hexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cyclo-heptyl-, Cyclooetyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylrest.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind derBenzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-PhenylbutyI-, 2-(l-Naphthyläthyl)- und l-(2-40 Naphthylmethyl)rest.

Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trich-lorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert-45 Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl-und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga entsprechen den vorstehend beschriebenen Prostaglandinen insofern, als sie prostaglandinartige Wirkung zeigen. 50 Insbesondere die neuen 8ß,12a-PGE- und PGE-Verbindungen stimmen mit den vorstehend beschriebenen PGE-Verbindungen dahingehend überein, dass sie für jeden der vorstehend beschriebenen Zweck, für den man die PGE-Verbindungen verwendet, brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese verwendet 5S werden können.

Die erfindungsgemäss erhältlichen 8ß,12cc-PGF„- und PGF„-artigen Verbindungen stimmen mit den vorstehend beschriebenen PGF„-Verbindungen dahingehend überein, dass sie für jeden der vorstehend beschriebenen Zweck, für den man die PGF„-60 Verbindungen einsetzt, brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese verwendet werden können.

Die erfindungsgemäss herstellbaren 8ß,12a-PGF|>- und PGFp-artigen Verbindungen stimmen mit den vorstehend beschriebe-65 nen PGF(rVerbindungen dahingehend überein, dass sie für jeden der vorstehend beschriebenen Zweck, für den man die PGF(i-Verbindungen einsetzt, brauchbar sind und in gleicher Weise verwendet werden können.

630 352 12

Die vorstehend beschriebenen Prostaglandine verursachen kologisch zulässigen Metallkationen, Ammonium-, Amin- oder sämtlich mehrere biologische Reaktionen, auch bei niedrigen quaternären Ammoniumkationen.

Dosen. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Besonders bevorzugte Metallkationen sind solche der Alkali-Prostaglandine ausserdem eine sehr kurze Dauer der biologi- metalle wie z.B. Lithium, Natrium und Kalium und der Erdalkaschen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäss 5 limetalle wie z. B. Magnesium und Calcium, obgleich auch Salze herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga wesentlich spezifi- mit Kationen anderer Metalle wie z. B. Aluminium, Zink und scher in ihrer Wirkung und sie besitzen eine wesentlich längere Eisen in den Rahmen der Erfindung fallen.

Wirkungsdauer. Die neuen Prostaglandin-Analoga sind daher Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich insbe-

überraschenderweise für mindestens einen der oben genannten sondere von primären, sekundären und tertiären Aminen ab.

pharmakologischen Zweck brauchbarer als die erwähnten 10 Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin,

bekannten Prostaglandine, da die neuen Prostaglandin-Analoga Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-

ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotyl-

besitzen als das entsprechende bekannte Prostglandin und daher amin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin,

in ihrer Wirkung spezifischer sind und geringere und weniger Dibenzylamin, a-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylenunerwünschte Nebeneffekte erzeugen als das entsprechende 15 diamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloalipha-Prostaglandin. Ferner verwendet man häufig wegen der längeren tische und araliphatische Amine bis zu etwa 18 Kohlenstoffato-Wirkungsdauer weniger und kleinere Dosen der neuen Prostag- men, ferner heterozyklische Amine wie z. B. Piperidin, Morpho-landin-Analoga zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses. Iin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niedrig-Alkylderivate, bei-

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäss herstellbaren spielsweise 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropyl-

neuen Prostaglandin-Analoga, insbesondere der nachstehend 20 Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-

definierten bevorzugten PG-Analoga besteht im Vergleich zu Methylpiperidin und dergleichen, sowie wasserlöslichmachende den bekannten Prostaglandinen darin, dass die neuen Verbin- oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wiez. B. Mono-,

düngen mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanol-

rektal gegeben werden können in Fällen, in denen das betref- amin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l ,3-propandiol, 2-

fende Prostaglandin nur bei intravenöser, intramuskulärer oder Amino-2-methyl-l-propanol, Tris(hydroxymethyl)aminome-

subkutaner Injektion oder Infusion wirksam ist. Diese weiteren than, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)-diäthanoJ-

Verabreiehungswege sind vorteilhaft, da sie die Aufrechterhai- amin, Galactamin, N-Methylgycamin, N-Methylglucosamin,

tung gleichmässiger Spiegel der Verbindungen im Körper mit Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen,

selteneren, kürzeren oder kleineren Dosen erleichtern und die Weitere brauchbare Aminsalze sind basische Aminosäuresalze,

30

Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglichen. z. B. mit Lysin und Arginin.

Die genannten neuen Prostaglandin-Analoga können für die Beispiele für pharmakologisch zulässige quaternäre Ammo-

verschiedenen Zwecke in verschiedenen Formen verabreicht niumkationen sind das Tetramethylammonium-, Tetraäthylam-

werden, z. B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intrava- monium-, Benzyltrimethylammonium-, Phenyltriäthylammo-

ginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler nium und dergleichen.

Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur intravenösen Inj ek- Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen PG-Analoga kön-tion oder Infusion werden gewöhnlich sterile wässrige isotoni- nen für die vorstehend beschriebenen Zwecke in Form der freien sehe Lösungen bevorzugt. Wegen der erhöhten Wasserlöslich- Hydroxylverbindung verwendet werden oder nach Umwandlung keit ist in diesen Fälle Ri vorzugsweise Wasserstoff oder ein der Hydroxylgruppe in einen niederen Alkanoatrest, wie z. B. pharmakologisch zulässiges Kation. Zur subkutanen oder intra- den Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Hexmuskulären Injektion können sterile Lösungen oder Suspensio- 40 anoyloxy, Heptanoyloxy-, Octanoyloxyrest oder ein verzweigt-nen der Säure, eines Salzes oder Esters in wässrigen oder nicht- kettiges Alkanoyloxyisomer dieser Reste. Besonders bevorzugt wässrigen Medien verwendet werden. Zur oralen und sublingua- werden für die beschriebenen Zwecke die Acetoxyverbindun-len Verabreichung verwendet man z.B. Tabletten, Kapseln und gen. Die freien Hydroxylverbindungen und die Alkanoyloxyver-flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen, bindungen werden gewöhnlich als freie Säuren, als Ester und diedieüblichenpharmazeutischenTrägerenthalten.Zurrekta- Salze eingesetzt.

len oder vaginalen Verabreichung werden in der Regel in Zur Erzielung einer optimalen Kombination aus biologischer bekannter Weise Suppositorien verwendet. Als Gewebeimplan- Wirkung, Spezifizität, Wirkkraft und Wirkungsdauer werden tate verwendet man z. B. eine sterile Tablette oder Silikonkaut- bestimmte neue Verbindungen bevorzugt. Vorzugsweise enthält schuk-Kapsel oder einen anderen Gegenstand, der den Wirkstoff die Carboxy-terminierte Seitenkette entweder 7 oder 9 Kohlenenthält oder mit diesem imprägniert ist. 50 Stoffatome (bzw. Kohlenstoff-und Sauerstoffatome) und beson-

Die ehemische Struktur der neuen 11-Deoxy-PGE-artigen ders bevorzugt 7 Atome, das heisst sie besitzt die natürliche

Verbindungen macht diese weniger empfindlich gegenüber Kettenlänge der Prostaglandine. Ist die andere Seitenkette der

Dehydratisierung und Umlagerung als die entsprechenden Pro- Rest -(CH2)m"CH3, so ist vorzugsweise m die Zahl 3.

staglandine. Diese Verbindungen sind daher überraschend In Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste R3

beständig und lagerfähig. 55 und R4 Methyl oder Fluor bedeutet, sind vorzugsweise R5 und Ra

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen PG-Analoga kön- beide Wasserstoff. In Verbindungen, in denen mindestens einer nen für die vorstehend beschriebenen Zwecke in Form der freien der Reste R5 und Rfl Methyl bedeutet, sind vorzugsweise R3 und

Säure, als Ester oder pharmakologisch zulässige Salze verab- R4 beide- Wasserstoff.

reicht werden. Bei Verwendung der Esterform gebraucht man z. Vorzugsweise liegt ferner die 15-Hydroxy- oder 15-Methoxy-

B. solche, bei denen Ri obiger Definition entspricht. Bevorzugt 60 grappe nicht in 15-epi-Konfiguration vor, das heisst die Hydroxy-

werden Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. gruppe soll a-Konfiguration haben, wenn man die Formeln für die

Unter diesen sind widerum der Methyl-und Äthylester beson- neuen 13,14-Didehydro-PG-Analoga wie vorliegend zeichnet,

ders bevorzugt wegen optimaler Absorption durch den Körper Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, die oder das Versuchstiersystem. Die geradkettigen Octyl-, Nonyl-, einer oder mehreren der obigen Bevorzugungen entsprechen.

Decyl-, Undecyl- und Dodecylester werden besonders wegen 65 Die obigen Bevorzugungen beschreiben die bevorzugten Verbin-

verlängerter Wirkung im Körper bevorzugt. düngen im Rahmen jeder allgemeinen Formel der vorliegend

Pharmakologisch zulässige Salze der erfindungsgemäss her- beschriebenen neuen Prostaglandin-Analoga. Die obigen Bevor-

stellbaren neuen Prostaglandin-Analoga sind solche mit pharma- zugungen beschreiben somit bevorzugte Verbindungen im Rah-

13

630 352

men jeder Formel eines Prostaglandin-Analogen, das in den nachstehenden Schemata erscheint.

Die verschiedenen verwendeten Prostaglandin-Cyclopentan-ringstrukturen sind jeweils repräsentativ für eine bestimmte «Stammstruktur» , die zur Benennung und Kategorisierung der Prostaglandin-Analoga dient. Gibt eine Formel eine bevorzugte Gattung von PG-Analoga mit einer einzigen Cyclopentanring-struktur wieder, dann soll jede entsprechende Gattung von PG-Analoga mit den restlichen vorliegend erwähnten Cyclopentan-ringstrukturen gleichermassen bevorzugt sein. Beispielsweise stellen für jede Gattung von durch eine bestimmte Formel wiedergegebenen PGF„-artigen Produkten die entsprechenden Gattungen der PGF(1- und PGE-artigen Produkte gleichermassen bevorzugte Ausführungsformen dar.

Wird eine Untergruppe von PG-Analoga einer beliebigen Cyclopentanringstruktur beschrieben, so stellen die entsprechenden Untergruppen von PG-Analoga mit den restlichen Cyclopentanringstrukturen ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel

CH2 -(CH2 )3- (CH2 )g-CH2 -COORj 25

worin D.R(,L|.M|.gundm weiter oben definiert sind und Y--den Rest trans-CH=C(Hal)

bedeutet, worin Hai Chlor, Brom oder Jod ist, dehydrohaloge-5 niertund erhaltene Verbindungen, in welchen R, Wasserstoff ist, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

Die neuen Verbindungen der Formel

10

CH2 - ( C'H2 ) 3 - ( C H2 ) g -CH2 -COOK !

0

20

%-n^)a-cn,

M, Li

CLxxxxa

■fi

-(cha)m-ch

CLXXXII

worin die Substituenten weiter oben definiert sind, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

35

CH2-(CH2 )s-(CH2 )g-CH2-CÖORt

-(CH

worin die Substituenten ebenfalls weiter oben definiert sind, 30 werden erfindungsgemäss erhalten, indem man zuerst, wie weiter oben beschrieben, eine Verbindung der Formel CLXXXII herstellt und anschliessend die C-9-Hydroxylgruppe zur Oxo-Gruppe oxidiert und erhaltene Verbindungen, in welchen R( Wasserstoff ist, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

Die folgenden Schemata beschreiben bevorzugte Methoden, nach welchen die neuen Prostaglandin-Analoga sowie auch die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der Formel CLXXXI hergestellt werden können.

In den folgenden Schemata besitzen die Substituenten Ri, Y,, Y2, M] und L| die weiter oben angegebene Bedeutung, R7 ist die Gruppe der Formel -(CH2)m-CH-3, worin m weiter oben definiert ist und Zt bedeutet (CH2);r(CH2)g-CH2-, worin g weiter oben definiert ist. Das Symbol ist auch weiter oben definiert. Z-> CLXXXI 45 hat die gleiche Bedeutung wie Zj.

40

50

55

60

65

630 352

Schema A

14

HO

A

18

ch2-z2-c00ri y2-c—c-r7

II ii

Ms Li

V

0

„ch2-z2-cq0ri

, y2-c—c-r7

Ria lì H

Ms Lx ch2-z2-c00Ri y2-c—c-r7

ii »

Hs Li s ch2-z2-c00ch3

Ys-C C-Rr

II II

Mix Li

>ch2-z2-cooch3

y2-c C-Rr

II

12 Li

1

LXX I

LXX I I

10

15

20

25

Ml 8

4 „cha-za-coqrx

Ra

» 2

■c—c-r7

Mi Li ho

30

LXX i ! 1

35

ch2-z2-coori

Y2-C— C-RT rs Ii II

Mi Li

Schema B

0 v

40

A

LXX IV

LXX V

45

50

55

60

HO'

cho oh v

?^S

Ri oO

Y-C—C-R7 H II Me Li

65

LXX VI

V

LXX VI

LXX VI I

CXXI

CXXI I

15

HR

, CH2-Z2-COOR1

' y2-c— ç-r7

Rioö jl ?

Ms Li

HO

\ ,CH2-Z2-C00RI ✓

^Ya-C—C-R7 HÒ i! !|

Mi Li rao t t

CXXIII

/

Ri'a

10

15

.ch2-zi-c00ri y3-c—c-r7

Ii. II

0 Li

V

R90

CXXI v 20

,ch2-zi-c00ri

25 Rie

Y2-C— C-R7 ii ii

0 Li

630 352

CXXXlII

CXXXIV

30

Schema C

HO

Rs

.CHa-Zi-COORi

Y3-C—C-R7 Ii H

Mg Li

R90

35

,ch2-zi-c00rx

CXXXl / Ya-C—C-R7 a il Ii

Mi Li

40 ri

45

50

CX.XXV

ho

Ra ch2-z1-coor1

y3-c—c-rr

0 li ho xh2-z1-coor1

55

CXXXlI

_/ 60 ra

Ya-C—C-R7

Ii II Mi Li

CXXXVI

65

630 352

16

Schema D

cha-zi-coori

Ya-C—C-Rr clxxx li li

Hi Li

Mf, bedeutet

10

h orio*

h or io,

h 0ch3,

CH2-Zi-C00Ri

Yi-C—C-R7

ti li

Mi Li clxxxi

15

h och3,

20 oder ein Gemisch aus y x

25

und

/ s ch3 orioi

,'X

CH3 0Rio>

30

35

wobei R,o eine Schutzgruppe darstellt. M9 bedeutet h oh

M5 bedeutet h oh,

h - oh,

h^ \)ch3, h och3,

oder

H OH.

40

Mn bedeutet ein Gemisch aus

45

50

und

M,2 bedeutet

55

ch3 oh ch3 oh.

ch3 oh oder ein Gemisch aus und ch3 oh ch3 oh.

60

oder

M|X ist

65

oder ch3 oh,

h oh.

17

630 352

Rs bedeutet eine Hydroxvgruppe, Rir, bedeutet einen Rest-OR.,, worin Ry eine Acvl-Schutzgruppe gemäss nachstehender Definition ist. Rls bedeutet den Rest -ORln, worin Rm die nachstehend angegebene Bedeutung besitzt.

R„ bedeutet eine Acvl-Schutzgruppe. Zu den Acyl-Schutz-gruppen R() gehören bevorzugt:

(a) der Benzoylrest,

(b) durch 1 bis 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Nitrogrup-pen substituierte Benzoylreste, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Substituenten von Alkyl verschieden sind, und dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten 10 nicht überschreitet und unter Massgabe, dass die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

(c) durch Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Benzoylreste,

(d) der Naphthoylrest.

(e) durch 1 bis 9 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Nitrogrup-pen substituierte Naphthoylreste, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Substituenten an jedem der annelierten aromatischen Ringe von Alkyl verschieden sein können, und dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten an jedem annelierten aromatischen Ring die Zahl 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Massgabe, dass die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und

(f) Alkanoylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.

Bei der Herstellung dieser Acylderivate hydroxylgruppenhal-tiger Verbindungen können allgemein bekannte Verfahren angewandt werden. Beispielsweise wird eine aromatische Säure der Formel R.jOH, worin R9 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, z. B. Benzoesäure, mit derhydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid oder mit einem Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (R9)20, z.B. mit Benzoesäureanhydrid, umgesetzt.

Vorzugsweise wird jedoch das in vorstehendem Absatz beschriebene Verfahren mit dem betreffenden Acylhalogenid z. B. der Formel RgHal, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichnet, ausgeführt. Beispielsweise wird Benzoylchlorid mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-Fängers, z. B. eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt in der Regel unter verschiedenen Bedingungen nach an sich bekannten Verfahren. Im allgemeinen werden milde Bedingungen angewandt, nämlich 20 bis 60°C und in-Berührung-bringen der Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium (z.B. überschüssiges Pyridin oder ein inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel kann entweder in stöchiometrischer Menge oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuss angewandt werden.

Die folgenden Reste R9 sind in Säuren (RyOH), Anhydriden ((Ry)^O) oder Acylchloriden (Rt)Cl) verfügbar: Der Benzoylrest, substituierte Benzoylreste, z. B. (2-,3-oder4-)Methylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Äthylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-Isopropylbenzoyl, (2-, 3- oder4-)-tert-Butylbenzoyl, 2,4-Dimethylbenzoyl, 3,5-Dimethylbenzoyl, 2-Isopropyltoluyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyl, Pentamethylbenzoyl, a-Phenyl-(2-, 3- oder 4-)-toluyl, (2-, 3- oder 4-)-Phenäthylbenzoyl, (2-, 3- oder4-)-Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5-oder 2,3-)-Dinitrobenzoyl, 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 2-Nitro-6-phenäthyIbenzoyl, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl-, 3-Nitro-2-phenathylbenzoyl. monoveresterte Phthaloyl-, Isophthaloyl-oderTerephthaloylreste. der 1- oder2-Naphthoylrest, substituierte Naphthoylreste, z. B. (2-. 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)-Methyl-l-naphthoyl, (2- oder 4)-Äthyl-l-naphthoyl, 2-Isopropyl-l-naph-thoyl. 4,5-Dimethyl-l -naphthoyl, 6-Isopropyl-4-methyl- 1-naph-thoyl, 8-BenzyI-l-naphthoyl, (3-, 4-, 5- oder 8-(-Nitro-l-naph-

30

thoyl, 4,5-Dinitro-1 -naphthoyl, (3-, 4-, 6-. 7- oder 8-)-Methy 1-1 -naphthoyl, 4-Äthyl-2-naphthoyl und (5- oder 8-)Niotro-2-naph-thoyl und der Acetylrest.

Man kann somit Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid, 3,5-5 Dinitrobenzoylchlorid oder dergleichen, das heisst Verbindungen Ri)Cl anwenden. Falls das Acylchlorid nicht verfügbar ist, kann es aus der betreffenden Säure und Phosphorpentachlorid in bekannter Weise hergestellt werden. Vorzugsweise sollte das Reagens RoOH, (R.,)20 oder R9CI keine raumfüllenden hindern-10 den Substituenten wie z. B. den tert.-Butylrest an den beiden der Carbonylgruppe benachbarten Ringkohlenstoffatomen aufweisen.

Die Acylschutzgruppen R9 werden im allgemeinen durch Deacylierung entfernt. Zu diesem Zweck verwendet man mit 15 Erfolg Alkalimetallcarbonate bei Raumtemperatur. Mit Vorteil wird z. B. mit Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 25° C gearbeitet.

Schutzgruppen R|fl sind sämtliche Reste, die das Wasserstoffatom einer Hydroxylgruppe ersetzen und bei den anstehenden 20 Umwandlungen weder angegriffen werden noch gegenüber den verwendeten Reagentien so reaktionsfähig sind wie die Hydroxylgruppe, und die anschliessend bei der weiteren Darstellung der prostaglandinartigen Verbindungen durch Wasserstoff ersetzbar sind. Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z. B. der 25 Tetrahydropyranylrest und substituierte Tetrahydropyranylre-ste, vergleiche E. H. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, S. 51—79 (1969). Zu den Schutzgruppen, die sich als geeignet erwiesen, gehören

(a) der Tetrahydropyranylrest,

(b) der Tetrahydrofuranylrest und

(c) Reste der Formel

-C(ORll)(Ri2)-CH(R13)(RI4),

worin R) t einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cyclo-35 alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R]2 und R,3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1,2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 40 Kohlenstoffatòmen substituierte Phenylreste oder zusammen Reste -(CH2).,- oder-(CH2)b-0-(CH2)c, worin a die Zahl 3,4 oder 5, b die Zahl 1,2 oder 3 und c die Zahl 1,2 oder 3 ist, unter der Massgabe, dass b+c 2,3 oder 4 ergeben, unter der weiteren Massgabe, dass RI2 und Rl3 gleich oder verschieden sein können, 45 und R|4 Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen.

Ist die Schutzgruppe derTetrahydropyranylrest, so erhält man das Tetrahydropyranylätherderivat beliebiger Hydroxylgruppen der PG-artigen Zwischenprodukte vorzugsweise durch 50 Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydrochlorid. Das Dihydropy-ran kann in grossem stöchiometrischem Überschuss, vorzugs-55 weise der 4- bis 10-fachen stöchiometrischen Menge, eingesetzt werden. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach weniger als einer Stunde bei 20 bis 50° C beendet.

Besteht die Schutzgruppe z. B. aus dem Tetrahydrofuranylrest, so arbeitet man wie im vorangehenden Absatz beschrieben, 60 jedoch mit 2,3-Dihydrofuran anstelle des 2,3-Dihydropyrans.

Entspricht die Schutzgruppe der Formel

-C(OR„)(R12)-CH(R13)(R14).

worin R, |, R,;, R|3 und R,4 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das betreffende Reagens vorzugsweise 65 aus einem Vinyläther, z. B. Isobutylvinyläther oder einem Vinyläther der Formel

C(OR„)(R12)=C(Rt3)(Rl4),

oder einer ungesättigten zyklischen oder heterozyklischen Ver-

630 352 18

bindung.z. B. l-Cyclohexen-l-yl-methylätheroder5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vergleiche C. B. Reese, et al., Journal of the Chemical Society 89,3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen sind bei diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich wie beim Dihydropyran. s

Die Schutzgruppen RH1 können durch mild saure Hydrolyse entfernt werden. Beispielsweise erreicht man die Hydrolyse der Schutzgruppe durch Umsetzung mit (1) Salzsäure in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3) wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure 10 in Tetrahydrofuran bei Temperaturen unterhalb 55° C.

Schema A liefert ein Verfahren, wonach aus prostaglandinartigen Zwischenprodukten entsprechende 14-Halogen-PGF-Ver-bindungen, die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, hergestellt werden können. 15

Die Verbindung der Formel LXXI kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung der Formel LXXH wird aus der Verbindung LXXI durch Oxidation nach bekannten Methoden gebildet, z.B. unter Verwendung von Jones-Reagens. Die Verbindung LXXIII wird aus der Verbin- 20 dung LXXI oder Verbindung LXXII durch Hydrolyse der Schutzgruppen erhalten. Die Hydrolyse erfolgt, wenn man die Verbindungz. B. mit Wasser, Tetrahydrofuran und Essigsäure wie vorstehend beschrieben vermischt.

Die Verbindung der Formel LXXIV wird aus der Verbindung LXXIII durch Umwandlung des Rests R| in die Methylestergruppe gebildet, wobei man die nachstehend beschriebenen Methoden anwendet. Die C-15-Epimeren werden voneinander getrennt, wobei man die Verbindung LXXV erhält.

Die Verbindung der Formel LXXVI, die durch die Formel LXXIII wiedergegeben wird, wenn M5 aus den einzelnen C-15-Epimeren besteht, wird fakultativ aus der Verbindung LXXV durch Umwandlung des Methylesters in einen Rest Ri gebildet.

Die Verbindung der Formel LXXVII wird aus der Verbin-

35

dung LXXVI, worin Mls = 0 bedeutet, durch Carbonylreduktion erhalten, wobei man die nachstehend beschriebenen Methoden anwendet.

Das Schema B liefert ein bevorzugtes Verfahren zur Umwandlung des bizyklischen Lactonaldehyds der Formel CXXI in das PGF2(t-artige Zwischenprodukt CXXIV, das nach 40 dem Verfahren von Schema C zur Herstellung neuer 13,14-Dehydro-PGF-2«-artiger Verbindungen dient.

Die Verbindung der Formel CXXI ist bekannt. Sie ist entweder in einer der beiden reinen enantiomeren Formen oder als Gemisch aus den beiden Enantiomeren erhältlich. Die Verbindung der Formel CXXÌI wird aus der Verbindung CXXI auf bekannte Weise hergestellt. Man verwendet somit allgemein bekannte Methoden. Die Verbindung der Formel CXXIII wird dann aus der Verbindung CXXII hergestellt. Die Verbindung der Formel CXXIV wird dann aus der Verbindung CXXIII 50 gebildet, indem man zunächst die Schutzgruppe Rm hydrolysiert (unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren), worauf man die C-15-Epimeren trennt, wenn R5 die Methylgruppe bedeutet. Man wendet vorstehend beschriebene Methoden an, z. B. Silikagelchromatographie oder Hochdruck-Flüssig- 55 keitschromatographie.

Wie weiter oben beschrieben, werden die hergestellten PGF„-artigen Verbindungen erfindungsgemäss in die betreffenden PGE-artigen Verbindungen überführt. 60

Schema C liefert ein Verfahren, nach welchem eine bekannte Verbindung der Formel CXXXl in die entsprechende 14-Halo-gen-PGF-artige Verbindung CXXXVI überführt wird. Die Verbindung der Formel CXXXII wird aus der Verbindung CXXXl durch selektive Oxidation des C-15-Alkohols gebildet. Die Oxi- 65 dation erfolgt nach konventionellen Methoden, z. B. mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon, aktiviertem Mangandioxid oder Nickelperoxid, siehe Fieser, et al., «Reagents for Organic

Synthesis» John W'iley and Sons, New York, N. Y., S. 125,637 und 731.

Die Verbindung der Formel CXXXIII wird aus der Verbindung CXXXII durch Schutz der freien Hydroxylgruppe mit Acylgruppen R9 gebildet. Dabei wendet man vorstehend beschriebene Verfahren an. Gegebenenfalls können auch Silyl-gruppen der Formel -Si(Gi)3, worin G, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, anstelle der Acylschutzgruppen verwendet werden. Ferner kann ein Schutz durch Acyl- oderSilylgrup-pen unterbleiben, wenn R? und Rfi im Rest Mj der Formel CXXXVI beide aus Wasserstoff bestehen.

Die Verbindung der Formel CXXXl V wird aus der Verbin-dung CXXXIII durch Halogenierungin 14-Stellung hergestellt. Diese Halogenierung erfolgt nach einer von mehreren bekannten Methoden.

Ein besonders nützliches Reagens zur vorliegenden Umsetzung ist Sulfurylchlorid. Die Produktgemische werden in konventioneller Weise zerlegt. Die Verbindung der Formel CXXXV wird dann aus der Verbindung CXXXIV durch Umwandlung der 15-Oxogruppein einen Rest M| erzeugt, wobei man bekannte Methoden anwendet. Dann wird die Verbindung der Formel CXXXVI aus der Verbindung CXXXV hergestellt unter Entfernung allfällig vorhandener Acyl- oder Silyl-Schutzgruppen,

wobei man den vorstehend beschriebenen Verfahren folgt.

Schema D liefert das erste erfindungsgemässe Verfahren zur Umwandlung der beschriebenen 14-Halogenverbindungen 13,14-Didehy dro-PG-Produkte.

Die erfindungsgemässe Umwandlung gemäss Schema D (CLXXXI-^CLXXXI) erfolgt durch Dehydrohalogenierung. Nach dem bevorzugten Verfahren dient als Verdünnungsmittel ein Gemisch aus Dimethylsulfoxid oder einem ähnlichen aproti-schen Lösungsmittel und Methanol im Volumenverhältnis 5:1 bis 10:1. Dann wird eine starke organische Base, z. B. Kalum-t-butylat oder Natriummethylat zugegeben, worauf man die Reaktion zu Ende laufen lässt, was gewöhnlich innerhalb etwa 24 h erfolgt. Zweckmässig verwendet man Reaktionstemperaturen von 0 bis 25° C.

Wirdz. B. dieseDehydrohalogenierungaufPGE-oderPGA-artige Verbindungen oder 8ß,12a-PGE- oder PGA-artige Verbindungen angewandt, so erfolgt unerwünschte Dehydratisierung und/oder Doppelbindungswanderung. Daher werden diese Dehydrohalogenierungen an PGF-artigen Verbindungen ausgeführt, worauf man die 13,14-Didehydro-PGF-Verbindungen nach dem weiteren erfindungsgemässen Verfahren in die betreffenden 13,14-Didehydro-PGE- oder -PGA-artigen Produkte umwandelt. Nach diesen erfindungsgemässen Verfahren wird somit die 14-Halogen-PGF-Verbindung nacheinander in eine 13,14-Didehydro-PGF-Verbindungund dann in 1-3,14-Didehy-dro-PGE-Verbindungen umgewandelt.

Nach den Verfahren der obigen Schemata erhält man gewöhnlich aus optisch aktiven Zwischenprodukten optisch aktive PG-Produkte.

Werden z. B. razemische Zwischenprodukte eingesetzt, so erhält man razemische Produkte. Diese Produkte können in razemischer Form verwendet oder nach bekannten Methoden in die optisch aktiven Enantiomeren zerlegt werden. Erhält man z.B. eine PG-artige freie Säure, so wird die razemische Form in d-und 1-Form zerlegt, indem man die Säure in bekannter Weise mit einer optisch aktiven Base (z. B. Brucin oder Strychnin) umsetzt, wobei man ein Gemisch aus 2 Diastereomeren erhält, das in bekannter Weise zerlegt werden kann (z. B. durch fraktionierte Kristallisation) unter Bildung der diastereomeren Salze.' Die optisch aktive Säure kann dann nach bekannten Methoden aus dem Salz rückgewonnen werden.

Bei sämtlichen beschriebenen Umsetzungen können die Produkte in konventioneller Weise von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen befreit werden. Beispielsweise werden die Produkte der verschiedenen Stufen durch eine dünnschichtenchro-

19

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matographisch verfolgte S i I i k a g e ! c h r o m a t o g r a p h i e von den jeweiligen Ausgangsmaterialien und Verunreinigungen befreit.

Wie bereits erwähnt, führen die Verfahren verschieden zu Säuren (R, bedeutet Wasserstoff) oder Estern bzw. Salzen.

Wurde ein Alkylester erhalten, während man eine Säure anstrebt, so kann die Verseifung nach Verfahren, die für PGF-Verbindungen bekannt sind, erfolgen.

Bei Alkylestern von erhaltenen PGE-artigen Verbindungen können enzymatische Verfahren zur Umwandlung der Ester in die Säuren in bekannter Weise angewandt werden, falls die Verseifung eine Dehydratisierung des Prostaglandins bewirken würde. Die Herstellung einer Esterase wird in der US-PS 3761356 beschrieben.

Wurde eine Säure hergestellt, während man einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylester wünscht, so erfolgt die Veresterung zweckmässig durch Umsetzung der Säure mit dem betreffenden Diazokohlenwasserstoff. Beispielsweise erhält man mit Diazomethan die Methylester. Analog führt die Verwendung beispielsweise von Diazoäthan, Diazobutan, l-Diazo-2-äthyl-hexan, und Diazodecan zum Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Decylester. Diazocyclohexan und Phenyldiazomethan ergeben die Cyclohexyl- und Benzylester.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt insbesondere, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diä-thyläther, mit der Säure vermischt, die zweckmässig im gleichen oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel gewöhnlich abgedunstet und der Ester wird gegebenenfalls in konventioneller Weise gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographieren. Der Kontakt zwischen Säure und Diazokohlenwasserstoff sollte nicht länger als zur gewünschten Veresterung nötig sein und vorzugsweise etwa 1 bis 10 min betragen, um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z. B. OrganicReactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y., Bd. 8, S. 389-394 (1954).

Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylestern besteht in der Umsetzung der freien Säure zum Silbersalz, das dann mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert-Butyljodid, Cyclo-propyljodid, Cyclopentyljodid, Benzyljodid, Phenäthyljodid und dergleichen. Die Silbersalze werden in der Regel nach konventionellen Methoden hergestellt, beispielsweise unter Lösen der Säure in kaltem verdünntem wässrigem Ammoniak, Abdunsten von überschüssigem Ammoniak bei vermindertem Druck und Zugabe der stöchiometrischen Menge Silbernitrat.

Zur Herstellung der Phenyl- oder substituierten Phenylester aus den aromatischen Alkoholen und den PG-Verbindungen in Form der freien Säure stehen mehrere Methoden zur Verfügung, die sich hinsichtlich Ausbeute und Produktreinheit unterscheiden.

Gemäss einem bevorzugten Verfahren wird die PG-artige Verbindung in ein tertiäres Aminsalz überführt, mit Pivaloylha-logenid zum gemischten Säureanhydrid umgewandelt und dann mit dem aromatischen Alkohol umgesetzt. Anstelle des Pivaloyl-halogenids kann man auch ein Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid wie z. B. p-Toluolsulfonylchlorid verwenden, siehe die BE-PS 775106 und 776294, Derwent Farmdoc Nos. 33705T und 3901 IT.

Ein weiteres bevorzugtes Verfahren verwendet das Kupplungsmittel Dicyclohexylcarbodiimid, vergleiche Fieser et al., «Reagents for Organic Synthesis», S. 231—236, John Wiley and Sons. Inc., New York ( 1967). Die PG-Verbindung wird vorzugsweise mit 1 bis 10 Moläquivalenten des aromatischen Alkohols in Gegenwart von 2 bis 10 Moläquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin als Lösungsmittel umgesetzt.

Ein bevorzugtes neues Verfahren zur Herstellung dieser Ester besteht jedoch in folgenden Stufen:

(a) Bildung eines gemischten Anhydrids aus der PG-Verbindung und Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart eines

5 tertiären Amins und

(b) Umsetzung des Anhydrids mit dem aromatischen Alkohol.

Das gemischte Anhydrid bildet sich leicht bei Temperaturen von —40 bis +60° C, vorzugsweise bei —10 bis +10° C, wo die io Geschwindigkeit hinreichend ist, Nebenreaktionen jedoch minimal bleiben. Der Chlorameisensäureisobutylester wird vorzugsweise im Überschuss von beispielsweise 1,2 bis 4,0 Moläquivalenten pro Mol der PG-Verbindung angewandt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wobei Aceton 15 bevorzugt wird, obgleich auch andere relativ unpolare Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid oder Chloroform verwendet werden können. Die Reaktion kann in Gegenwart eines tertiären Amins, z. B. Triäthylamin, durchgeführt werden. Gleichzeitig gebildetes Aminhydrochlorid kristallisiert gewöhn-20 lieh aus, muss jedoch vor der nächsten Verfahrensstufe nicht entfernt werden.

Der aromatische Alkohol wird vorzugsweise in äquivalenten Mengen oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuss eingesetzt, um sicherzustellen, dass das gesamte gemischte 25 Anhydrid in den Ester überführt wird. Überschüssiger aromatischer Alkohol kann nach vorliegend beschriebenen oder bekannten Methoden entfernt werden, z. B. durch Kristallisieren. Das tertiäre Amin dient nicht nur als basischer Veresterungskatalysator, sondern auch als bequemes Lösungsmittel. Weitere Bei-30 spiele geeigneter tertiärer Amine sind N-Methylmorpholin, Triäthylamin, Diisopropyläthylamin und Dimethylanilin. Auch 2-Methylpyridin und Chinolin können verwendet werden, führen jedoch zu einer langsamen Reaktion. Ein stark gehindertes Amin wie 2,6-Dimethyllutidin hingegen ist beispielsweise nicht brauch-35 bar wegen der geringen Reaktionsgeschwindigkeit.

Die Umsetzung mit dem Anhydrid verläuft insbesondere glatt bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 30 °C) und kann in konventioneller Weise dünnschichtenchromatographisch verfolgt werden.

Das Reaktionsgemisch kann nach bekannten Methoden auf 40 den Ester aufgearbeitet und das Produkt wird gereinigt werden, z. B. durch Silikagelchromatographie.

Durch Kristallisieren aus verschiedenen Lösungsmitteln wie Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol und Aceton, durch Abkühlen oder Einengen einer gesättigten Lösung des Esters im 45 Lösungsmittel oder durch Zusatz eines mischbaren nichtLösungsmittels wie Diäthyläther, Hexan oder Wasser, können feste Ester in freifliessende kristalline Form überführt werden. Die Kristalle werden dann gewöhnlich in konventioneller Weise gesammelt, z. B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren, mit wenig 50 Lösungsmittel gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Man kann auch in einem Strom aus warmem Stickstoff oder Argon oder durch Erwärmen auf etwa 75° C trocknen. Obgleich die Kristalle für zahlreiche Anwendungsfälle genügend rein sind, können sie in gleicher Weise umkristallisiert werden, wobei man 55 nach jeder Umkristallisierung erhöhte Reinheit erzielt.

Die nach den erfindungsgemässen Verfahren in freier Säureform hergestellten neuen Verbindungen können durch Neutralisieren mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Basen in pharmakologisch zulässige 60 Salze überführt werden, wobei entsprechende Kationen und Amine vorstehend aufgeführt sind. Diese Umwandlung kann nach verschiedenen bekannten Verfahren erfolgen, die sich allgemein zur Herstellung von anorganischen, das heisst Metalloder Ammoniumsalzen, eignen. Die Wahl des Verfahrens hängt 65 teilweise von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, eine erfindungsgemäss erhaltene Säure in Wasserzu lösen, das die stöchiometrische Menge eines Hydroxids, Carbonats

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20

25

30

oder Bicarbonats entsprechend dem angestrebten anorganischen Salz enthält. Beispielsweise erzielt man mit Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes. Beim Abdampfen des Wassers oder Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mässiger Polarität, z.B. 5 eines niederen Alkanols oder eines niederen Alkanons, wird das feste anorganische Salz gebildet, falls man diese Form anstrebt.

Zur Herstellung eines Aminsalzes kann eine erfindungsgemäss hergestellte Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mässiger oder niedriger Polarität gelöst werden. Beispiele für erstere 10 sind Ethanol, Aceton und Ethylacetat, für letztere Diethylether und Benzol. Dann wird vorzugsweise mindestens eine stöchio-metrische Menge des dem gewünschten Kation entsprechenden Amins zur Lösung zugegeben. Falls das resultierende Salz nicht ausfällt, wird es gewöhnlich in fester Form durch Zusatz eines 15 mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität oder durch Einengen gewonnen. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuss leicht abgedunstet werden. Bei weniger flüchtigen Aminen empfiehlt sich die Verwendung stöchiometrischer Mengen. 20

Salze, deren Kation ein quaternäres Ammoniumion ist, können hergestellt werden durch Vermischen der erfindungsgemäss erhaltenen Säuren mit der stöchiometrischen Menge des betreffenden quaternären Ammoniumhydroxids in wässriger Lösung und anschliessendes Abdunsten des Wassers.

Die neuen Verbindungen der Formel CLXXXII werden erfindungsgemäss ebenfalls in die C2-Cs-Alkanoate überführt, indem man die eine freie Hydroxylgruppe enthaltende Verbindung mit einem entsprechenden Acylierungsmittel, vorzugsweise dem Anhydrid einer Alkancarbonsäure, d. h. einer Alkan-carbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, umsetzt. Mit Acet-anhydrid beispielsweise wird das entsprechende Acetat erhalten. Die analoge Verwendung von Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid oderHexansäureanhydrid führt zum entsprechenden Acylat.

Die Acylierung wird zweckmässig durchgeführt, indem man die Hydroxylverbindung und das Säureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin, vermischt. Man arbeitet insbesondee mit einem wesentlichen Überschuss an Anhydrid, vorzugsweise mit etwa 10 bis etwa 10 000 Mol Anhydrid pro Mol Hydroxylverbindung. Das überschüssige Anhydrid dient als Rèaktionsverdûnnungsmittel und -lösungsmittel.

Auch ein inertes organisches Verdünnungsmittel (z. B. Dio-xan) kann zugegeben werden. Vorzugsweise verwendet man ausreichend tertiäres Amin, um die bei der Reaktion gebildete Carbonsäure sowie in der Hydroxylverbindung allfällig vorhandene freie Carboxylgruppen zu neutralisieren.

Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise bei etwa 0 bis etwa 100° C ausgeführt. Die Reaktionszeit hängt von Faktoren wie der Reaktionstemperatur, der Art von Anhydrid und tertiärem Amin ab. Mit Acetanhydrid und Pyridin beträgt die Reaktionszeit z. B. bei 25°C 12 bis 24 h.

Das acylierte Produkt kann nach konventionellen Methoden 55 aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Beispielsweise wird überschüssiges Anhydrid mit Wasser zersetzt und das resultierende Gemisch wird angesäuert und dann mit einem Lösungsmittel wie Diäthyläther extrahiert. Das Acylat wird vorzugsweise aus dem Diäthylätherextrakt durch Eindunsten gewonnen. Es kann dann in konventioneller Weise gereinigt werden,

zweckmässig durch Chromatographieren oder Kristallisieren.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben,

wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultraviolett-Spek tren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wur40

45

50

60

65

den mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60Ü und T-60 an Deuterochloroformlösungen, mitTetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokussierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEC-Modeü 21-110B oder einem Gaschro-matographen/Massenspektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden die Trimethylsilyl-derivate verwendet.

Das Sammeln der chromatographischen Eluatfraktionen beginnt, sobald die Front des Eluierungsmittels den Boden der Säule erreicht. Das Lösungsmittelsystem A-IX, das bei der Dünnschichtchromatographie verwendet wird, bestand aus Äthylacetat/Essigsäure/Cyclohexan/Wasser (90:20:50:100) nach der Abwandlung von M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241,257 (1966). Unter Skellysolve B wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.

Unter Silikagelchromatographie werden Eluierung, das Sammeln der Fraktionen und Kombination derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt, das heisst frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen, enthalten.

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-Schmelzpunktsapparat bestimmt. Die spezifischen Drehungen [a] wurden an Lösungen der Verbindung im angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur bestimmt unter Verwendung eines automatischen Polarimeters Perkin-Elmer Modell 141.

Präparat 1

14-Chlor-16,16-dimethyl-PGF2a-methylester-l 1,15-Bis-tetra-hydropyranyläther g = 1, R3 und R4 von Li = Methyl, M6 =

35

/\

H OTHP,

Ri = Methyl, R2 = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, Ri8 = Tetrahydropyranyloxy, Y2 = trans-CH=C(Cl)-) oder dessen 15-Epimer.

A. Natriumhydrid (0,40 g, 57 % in Mineralöl) in 20 m Dimethylsulfoxid wird zu 1,82 g 4-Carboxybutyltriphenylphos-phoniumbromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 25 min unter Rühren bei 20°C gehalten, dann wird eine Lösung von 0,38 g3a,5a-Dihydroxy-2ß-[2-Chlor-(3R)-3-hydroxy-4,4-dimethyl-trans-l-octenyl]-la-cyclopentan-acetaldehyd-y-lactol-bis-tetrahy-dropyranyläther in 10 ml Toluol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Benzol verdünnt. Dann werden langsam 2,7 g Kaliumbisulfat in 30 ml Wasser zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei 10° C oder darunter gehalten wird. Die wässrige Phase wird mit 50 ml Benzol extrahiert und die organischen Extrakte werden nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann vereinigt, getrocknet und eingeengt. Dabei erhält man einen halbkristallinen Rückstand, der an 100 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert wird unter Eluieren mit 20 % Äthylacetat/n-Hexan .Dabei erhält man 0,241

g der der Titelverbindung entsprechenden freien Säure mit NMR-Absorptionen bei 0,65—1,1,1,1—1,4,1,4—1,8, ,8—2,6, 2,8-4,4, 4,05, 4,4-4,8, 5,2-5,75 und 6,0-6,9 Ô.

B. Das Reaktionsprodukt gemäss Teil A, in 15 ml Diäthyläther gelöst, wird mit Diazomethan verestert, wobei man einen stöchiometrischen Überschuss anwendet. Der rohe Methylester wird an 100 g mit 2 % Aceton/Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromatographiert. Beim Eluieren mit 2 bis 12 % Aceton in Methylenchlorid erhält man die Titelverbindung.

21

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Wiederholt man das Verfahren von Präparat 1, jedoch mit dem (3R)-Lactol, so erhält man den 15-epi-14-Chlor-PGF2„-methvlester-11,15-bis-tetrahydropyranyläther, NMR-Absorp-tionen bei 0,7-1.1,1,1-1,4.1,4-1,8,1,8-2,55,3.15-4,2,3,66, 4.05. 4.5-4,8. 5,2-5.8 und 5,6 6.

Wiederholt man ferner das hier beschriebene Verfahren, jedoch unter Verwendung von 5-Carboxypentyltriphenylphos-phoniumbromid oder 6-Carboxyhexyltriphenylphosphonium-bromid anstelle des 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbro-mids. so erhält man die 2a-Homo- oder 2a,2b-Dihomo-14-chlor-PGF:„-Verbindungen oder deren 15-Epimere.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 1,

jedoch bei Ersatz des 3-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbro-mids durch 4,4-Difluor-4-carboxybutyltriphenylphosphonium-bromid den 2,2-Difluor-14-chlor-PGF2a-artigen Tetrahydropyra-nyläther oder dessen 15-Epimer.

Weiterhin erhält man nach dem Verfahren von Präparat 1 bei Ersatz des Lactols durch andere Lactole und gegebenenfalls des Wittig-Reagenses durch eines der obigen Reagentien die betreffenden 14-Chlor-PGF2a-artigen Produkte.

Präparat 2

15-Methyl-14-chlor-PGF2a-methylester (Formel LXXVI: R3 und R4 von L, = Wasserstoff,

M, =

/\

CH^ OH,

A

Mlx = H OH,

Ri = Methyl, R7 = n-Butyl, Rs= Hydroxy, Y2 = trans-CH=C(C1)-) oder dessen 15-Epimer.

A. Eine Lösung von 5,7 g 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-[2-chlor-(3S)-3-hydroxy-3-methyl-trans-l-octenyl]-la-cyclopentan-essigsäure-Y-lacton in 150 ml Methanol wird deacyliert, wobei man das 3a,5a-Dihydroxy-2ß-[2-chlor-(3S)-3-hydroxy-3-methyl-trans-l-octenyl]-la-cyclopentanessigsäure-y-lacton erhält.

Eine Probe des entsprechenden (3R)-Ausgangsmaterials wird analog deacyliert, wobei man das betreffende (3R)-Produkt erhält.

B. Eine Lösung von 3,65 g des Reaktionsproduktes gemäss Teil A in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf — 60°C abgekühlt,

dann wird Diisobutylaluminiumhydrid und Toluol (85 ml) im Verlauf von 23 min bei —70°Czugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 24min gerührt, dann werdenbei—60°Clangsam 100 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben. Das resultierende Gemisch wird gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei sich ein Gel als Niederschlag bildet. Dieses Gemisch wird dann mit 70 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat verdünnt, sorgfältig gemischt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser und Äthylacetat gewaschen, die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das dem Ausgangslacton entsprechende Lactol erhält.

C. Nach dem Verfahren von Präparat 1 wird Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid mit4-Carboxybutyltriphenylphosphonium-bromid und dann mit Lactol gemäss Teil B vereinigt, wobei man die freie Säureform der Titelverbindung erhält.

Das Reaktionsprodukt gemässTeil C wird nach obigem Verfahren mit Diazomethan verestert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Wiederholt man die Stufen B bis D, jedoch mit dem deacylier-ten (3R)-Lacton, so erhält man den 15-epi-15-Methyl-14-chlor-

PGFi„-methylester.

Die Herstellung der Titelverbindung oder ihres 15-Epimeren kann auch nach dem Verfahren von Schema A erfolgen. Dabei wird das 3(RS)-3-Methyl-lacton hergestellt, wobei die chromatographische Trennung unterbleibt. Sodann wird noch das 3(RS)-3-Methyl-lactol hergestellt. Dann wird nach dem Verfahren von Präparat 1 der ( 15RS)-15-Methyl- 14-chlor-PGF2U-bis-tetrahydro-pyranyläther-methylester durch Methylveresterung der freien Säure gebildet. Die Tetrahydropyranylreste können dann hydro-lysiert werden, worauf die C-15-Epimeren chromatographisch getrennt werden.

Nach dem Verfahren von Präparat 2 oder dem vorstehenden Alternativverfahren werden aus anderen entsprechenden Lacto-len die 15-epi-15-Methyl- oder 15-MethyI-PGF2H-artigen Verbindungen erhalten.

Präparat 3

15-Methyl-14-chlor-PGF2a (Formel LXXVI: R3 und R4 und L| = Wasserstoff, M| =

/\

CH5 OH

/V

Mis - H OH,

R, = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, R8 = Hydroxy, Y, = trans-CH=C(C1)-) oder dessen 15-Epimer.

Eine Lösung von 2,0 g des Reaktionsproduktes gemäss Präparat 2 oder seines 15-Epimeren in 20 ml Methanol wird auf 0° C abgekühlt. Zu dem resultierenden Gemisch werden in Stickstoffatmosphäre 12 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhy-, droxidlösung zugetropft. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 h gerührt. Nach Abdunsten des Methanols bei vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Eis gekühlt und mit 24 ml einer 2-molaren wässrigen Natriumbisulfatlösung behandelt und sofort mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt kann dann an 150 g Silikagel chromatographiert werden, wobei man die Titelverbindung oder ihr 15-Epimer erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 3, jedoch mit einem der beschriebenen 15-Methyl-14-chlor-PGF„-artigen Methylester, so erhält man die betreffenden freien Säuren.

Präparat 4

14-Chlor-16,16-dimethyI-PGF2lI-methylester (Formel LXXVI: Rj und R4 von L| = Methyl

M, =

/\ A

H OH Mm = H OH,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

630 352

22

R, = Methyl, R7 = n-Butyl, Rs = Hydroxy, Y = trans-CH=C(C1)-) oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema A.

0,241 g 14-Chlor-16,16-dimethyl-PGF2((-bis-tetrahydropyra-nyläther werden mit 20 ml Tetrahydrofuran, Wasserund Essigsäure (l:3:6)bei40°C4humgesetzt. Dann wird das resultierende s Gemisch mit 60 ml Wasser verdünnt und lyophylisiert. Der Rückstand wird mit Diazomethan verestert, wobei mit Essigsäure in Äther abgestoppt wird, dann wird mit Natriumbicarbo-natlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand ergibt 10 beim Chromatographieren unter Eluieren mit Methylenchlorid und Aceton (3:1) 0,056 g reines Produkt mit NMR-Absorptionen bei 0,44,0,98,1.1-1,42,1,42-2,6,2,7-3,4,3,7,3,8-4,5,4,04, 5,25—5,8 und 5,65 ô. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 395, 340,331,296 und 281 ; charakteristische Ester-IR-Absorptionen 15 bei 1550, 1577, 1760 und 3450 cm"1.

Aus dem betreffenden 15-epimeren Ausgangmaterial erhält man das 15-epimere Produkt.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 4, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch einen der in und im 20

Anschluss an Präparat 1 beschriebenen 11,15-Bis-tetrahydropy-ranyläther, 11-Tetrahydropyranylätheroder 15-Tetrahydropyra-nyläther, so erhält man die betreffenden 14-Chlor-PGF2a-15-methyläther- oder 14-Chlor-PGF2„-Verbindungen.

25

Präparat 5

15-Methyl-14-chlor-PGE2-methylester (Formel LXXVI: R., und R4 und Lj und Rft von M| = Wasserstoff, M18 = O,

30

_ 40

Ri und Rs = Methyl, R7 = n-Butyl, Rg = Hydroxy, Y2 = trans-CH=C(Cl)-)oder dessen 15-Epimer.

A. Eine Lösung des auf obige Weise hergestellten 15-Methyl-

14-chlor-PGF2a-methylester-ll,15-bis-tetrahydropyranyläthers in 60 ml Aceton wird auf — 25°C abgekühlt. Dann werden 1,9 ml Jones-Reagens zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 25 min bei —25° C gerührt und mit 1,9 ml Isopropylalkohol versetzt. Nach weiteren 15 min bei —25°C wird das Gemisch mit 200 ml Wasser von 0° C verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit 75 ml kalter 0,ln Kaliumbicarbonatlö sung und 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den

15-Methyl-14-chlor-PGE2-methylester-ll,15-bis-tetrahydropy-ranyläther erhält.

B. Eine Lösung des Rohproduktes gemäss Teil A wird mit 16 ml Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:3:6) umgesetzt und 4 h bei 40°C stehen gelassen. Das resultierende Gemisch wird mit 120 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung wird mit Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, wobei man das Rohprodukt erhält. Dieses wird an 25 g in 5 % Aceton in Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 5 bis 40 % Aceton in Methylenchlorid. Dabei wird das reine Produkt erhalten.

Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit dem 15-epimeren Ausgangsmaterial, so erhält man das 15-epimere Produkt.

Wiederholt man ferner das Verfahren von Präparat 5, jedoch mit den verschiedenen, in oder im Anschluss an Präparat 1 beschriebenen 15-Methyl-14-chlor-PGEf(-methylester-ll,15-bis-tetrahydropyranyl-äther oder -15-tetrahydropyranyläther, so erhält man die betreffenden 14-Methyl-14-chlor-PGE-Produkte.

Präparat 6

14-Chlor-PGF|„-methylester oder dessen 15-Epimer.

Eine Lösung von 4,8 g 14-Chlor-PGF2(,-methylester in 90 ml

65

Aceton und 60 ml Benzol, die 0,75 gTris(triphenylphosphin)-rhodium-(I)-chlorid enthält, wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff von 1 bis 3 Atmosphären 3'A h geschüttelt. Dann wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Rückstand wird an 400 g in Methylenchlorid gepacktem Silicagel chromatographiert unter Eluieren mit 1 bis 6 % Methanol in Methylenchlorid. Dabei werden 0,90 g unreines Produkt erhalten. Es wird durch Silika-gelchromatographie zum reinen Produkt gereinigt.

Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit dem 15-epi-14-Chlor-PGF2a-methylester, so erhält man den 15-epi-14-Chlor-PGF| «-methylester.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 6, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch eine der in oder im Anschluss an Präparat 1 beschriebenen PGF2a-Verbindungen, so erhält man die betreffenden PGF-ia-artigen Produkte.

Präparat 7

14-Chlor-16,16-dimethyl-PGF2a-Natriumsalz.

Eine Lösung von 100 mg 14-Chlor-16,16-dimethyl-PGF2a- in 50 ml Wasser und Äthanol (1:1) wird auf 5° C abgekühlt und mit der äquivalenten Menge 0,ln wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die neutrale Lösung wird zu einem Rückstand aus der Titel Verbindung eingeengt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 24 mit Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Tetramethylammoniumhydroxid oder Benzyltrimethylammoniumhyroxid anstelle des Natriumhydroxids, so erhält man die entsprechenden Salze des 14-Chlor-16,16-dimethyl-PGF2a. Ebenso werden nach dem Verfahren von Beispiel 24 die verschiedenen anderen prostaglandinartigen Säuren, die vorstehend beschrieben wurden, in ihre Natrium-, Kalium-, Calcium-, Trimethylammonium- oder Benzyltrimethylammo-niumsalze überführt.

35

Beispiel 1

15-Methyl-13,14- didehydro-PGF2a-methylester (Formel CLXXXII: R, und R5 = Methyl, R3 und R4 von L, und R6 von M, = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, Y] = -C=C-). ^ =

HO

45

50

55

60

ho

Vergleiche Schemata C und D.

A. 14,4 g 15-Keto-PGF2a-methylester der Formel CXXXII in 35 ml Pyridin werden mit 10,5 ml Benzoylchlorid behandelt und die Reaktion wird 2 h ablaufen gelassen. Dann wird das resultierende Gemisch mit Eiswasser verdünnt, abgekühlt und mit eiskalter 10%iger Schwefelsäure und Methylenchlorid verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei 24,18 g rohes Produkt der Formel CXXXIII (R)6 = Benzoyloxy) erhalten werden. Die chromatographische Reinigung von 15,8 g dieses Rohproduktes an 600 g Silikagel ergibt unter Eluieren mit 15 % Äthylacetat in Hexan 13,6 g reine Verbindung.

B. 5,0 g des Reaktionsproduktes gemäss Teil A in 35 ml Tetrachlorkohlenstoff werden zum Einfrieren abgekühlt und es werden 1,38 g Brom zugetropft. Das Reaktionsprodukt wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mitNatriumbicarbonatlö-sung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 5,6 g rohes 13,14-Dibrom-Produkt erhält. Diese rohe Dibromverbin-dung wird in 25 ml Pyridin 1 Vi h auf 90 bis 95° C erwärmt. Das

23 630 352

Gemisch wird 24 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und wobei man 0.126 g der rohen (15R)-Titelverbindung erhält,

dann mit Methylenchlorid verdünnt. Die resultierende dunkel Das 15-Epimere wird nach obigem Verfahren hergestellt oder gefärbte Lösung wird dann mit eiskalter 5%iger Schwefelsäure durch Verseifen des Methylesters der Verbindung CXXXVI,

verteilt. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natrium- Dehydrohalogenierung des verseiften Produkts und schliesslich chloridlösung und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, 5 Methylveresterung des dehydrohalogenierten Produkts. Bei die-

getrocknet und eingeengt, wobei 5 g rohes Produkt der Formel ser Arbeitsweise wird eine Lösung von 0,55 g Reaktionsprodukt

CXXXIV erhalten werden. Die chromatographische Reinigung gemäss Teil D in 30 ml Methanol mit 5 ml 2n Natriumhydroxidlö-

an 320 g Silikagel ergibt beim Eluieren mit 5 % Äthylacetat in sung 18 h lang behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit

Benzol 2,13 g Produkt. Benzol und 0,2 m-Kaliumbisulfatlösung verdünnt. Dieorgani-

C. Zu einer Lösung von 6,32 g des Reaktionsprodukts gemäss io sehe Phase wird mit 5%iger Natriumchloridlösung gewaschen, Teil B in 45 ml Tetrahydrofuran von -78°C wird überschüssiges getrocknet und eingeengt, wobei man 0,49 g 15-epi-15-Methyl-Methylmagnesiumbromid in Äther zugetropft. Die Reaktion 14-brom-PGF2(l erhält; NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1,

läuft 15 min und wird dann durch Zusatz von wässriger Kaliumbi- 1,1 -3,4,3,7-4,4,5,1-5,75 und 5,95 ô; charakteristische IR-

sulfatlösung beendet. Das Reaktionsgemiseh wird mit Diäthyl- Absorptionen bei 3300,2600 und 1725 cm"1. Die Dehydrohaloge-

äther verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewa- 15 nierung erfolgt, indem man 0,49 g der freien Säure in 10%igem sehen, getrocknet und eingeengt, wobei man 6,5 g rohe Verbin- methanolisehem Dimethylsulfoxid (7 ml) mit 4,43 Millimol dung CXXXV erhält. Das Rohprodukt wird an 315 g Silikagel Natriummethylat in 10,2 ml 10%igem methanolischem Dime-

gereinigt unter Eluieren mit 7,5 % Äthylacetat in Benzol. Dabei thylsulfoxid behandelt und das Gemisch 20 h reagieren lässt.

werden 4,28 g der Verbindung CXXXV als Gemisch der C-15- Dann wird das Reaktionsgemisch mit Benzol verdünnt und mit

Epimeren erhalten. 20 Äthylacetat und Benzol (1:1) gewaschen. Die vereinigten organi-

D. Eine Lösung von 4,28 g des Reaktionsprodukts gemäss sehen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung Teil C in 45 ml Methanol wird mit 1,5 g Kaliumcarbonat bei gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,31 g rohes 15-epi-Raumtemperatur 72 h behandelt. Die resultierende Lösung wird 15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2« erhalten werden. Dieses Roh-bei vermindertem Druck eingeengt, dann wird mit 5%iger produkt wird dann mit überschüssigem Diazomethan in Stick-Natriumchloridlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extra- 25 stoffatmosphäre verestert, beim Einengen werden 2,8 g des hiert. Die wässrige Phase wird abgekühlt, mit 0,2-molarer rohen Methylesters erhalten. Die Reinigung an 25 g Silikagel Kaliumbisulfatlösung angesäuert und nacheinander mit Methy- unter Eluieren mit Methylenchlorid in Aceton ergibt 0,211 g lenchlorid und Äthylacetat extrahiert. Die die Carbonsäure reinen 15-epi-15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2a-methylester. enthaltende Fraktion wird mit gesättigter Natriumchloridlösung Für die freie Säure wurden NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1, gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 3,2 g der Verbin- 30 1,1-3.2,1,45,4,0-4,5 und 5,4-6,0 ò beobachtet; charakteristi-dung CXXXVI (R, = Wasserstoff) als Epimerengemisch erhal- sehe IR-Absorptionen bei 3200 bis 3400,2600 bis 2700,2220 und ten werden. Dieses Epimerengemisch wird mit überschüssigem 1710 cm"1. Für den Methylester wurden NMR-Absorptionen bei Diazomethan verestert, wobei man 2,32 g des Methylesters 0,8—1,1, 1,1—3,2, 1,46, 4,0—4,5, 5,3—5,6 ô beobachtet.

erhält. Die Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie des Methyl- Nach dem Alternativverfahren zur Herstellung von 15-epi-15-

estergemischs an 512 g Silikagel ergibt 0,75 g 15-epi-15-Methyl- 35 Methyl-13,14-didehydro-PGF2a-methylester wird auch der 15-

14-brom-PGF2cl-methylester und 0,21 g 15-Methyl-14-brom- Methyl-13,14-didehydro-PGF2a-methylester erhalten. Eine

PGF2n-methylester. Weitere chromatographische Trennungen Lösung von 0,41 g 15-Methyl-14-brom-PGF2a-methylester in 25

ergeben 0,26 g der (15S)-Verbindung. ml Methanol wird mit 6 ml 10%iger wässriger Natriumhydroxid-

Das Reaktionsprodukt gemäss Teil A zeigt NMR-Absorptio- lösung behandelt und die Reaktion wird über Nacht bei Raum-

nen bei 0,89,1,3—1,5,3,61,5,25—5,75,6,36,8—7,25,7,25—7,7 40 temperatur ablaufen gelassen. Die Säure wird wie im Fall des 15-

und7,75—8,2ô;IR-Absorptionenbei 1250,1575,1594,1625, Epimeren beschrieben, isoliert, die Ausbeute beträgt 0,34 g

1680 und 1740 cm"'. Rohprodukt.

Das Reaktionsprodukt gemäss Teil B zeigt NMR-Absorption bei 0,70—1,1,1,1—3,05,3,63,5,25-5,8,7,17 und 7,2—8,256; Ohne weitere Reinigung werden 0,32 g der rohen Säure in

Peaks im Massenspektrum bei 652,530,451,408,328,497 und 45 einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Methanol (9:1,10 ml)

105; charakteristische IR-Absorptionen bei 1720,1610 und 1270 mit 0,43 m-Natriummethylat in einem Gemisch aus Dimethylsul-

cm"1. foxid und Methanol (9:1,6,6 ml) behandelt. Nach 20 h wird die

Das (15RS)-Epimerengemisch aus Stufe C zeigt NMR- resultierende Lösung durch Zusatz von eiskaltem 0,2 m-Kalium-

Absorptionen bei 0,8—1,1,1,1—3,4,1,48,3,62,3,9—5,8,6,15, bisulfat in Benzol verteilt. Die wässrige Phase wird mit einem 1:1-

6,06 und 7,10—8,2 ô. 50 Gemisch aus Benzol und Äthylacetat extrahiert und die vereinig-

Für den 15-Methyl-14-brom-PGF2a-methylester wurden ten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewa-

MMR-Absorptionen bei 0,7-1,1.1,1—1,3,1,49,3,68,3,85—4,4, sehen, getrocknet und eingeengt, wobei man 0,180 g rohes 15-

5,2-5,6 und 5,90 ò beobachtet. Das Massenspektrum zeigt einen Methyl-13,14-didehydro-PGF2a erhält. Nach der Veresterung

Grundpeak bei 604,2587 und weitere Peaks bei 586,571,533, mit Diazomethan (siehe obiges Verfahren) erhält man die rohe

525,507,347 und 217. Für den 15-epi-15-Methyl-14-brom-PGF2(I- 55 Titelverbindung, die an 25 g Silikagel chromatographiert wird methvlester wurden NMR-Absorptionen bei 0,7 -1,1,1,1 -3,4, unter Eluieren mit Aceton und Methylenchlorid (4:1). Dabei

1,47,3,8—4,4,4,25 —5,6 und 5,93 ò beobachtet; Grundpeak im werden 0,109 g reiner 15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2„-methyl-

Massenspektrum bei 504,2615 und weitere Peaks bei 586,573, ester erhalten, NMR-Absorptionen bei 0,7—1,1,1,1—3,5,1,46,

571, 533, 525, 514 507, 496, 437 und 217. 3,69,4,0—4,5 und 5,3—5,7 ö. Das Massenspektrum zeigt einen

E. Eine Lösung von 0,19 g der 15-epi-Verbindung gemäss Teil 60 Grundpeak bei 581,3508 und weitere Peaks bei 596,525,506,

D in 9 ml Dimethylsulfoxid wird mit 0,5-molarem Kalium-tert.- 491,435,416,345,255 und 217, charakteristische IR-Absorptio-

butylat in Dimethylsulfoxid (0,9 ml) behandelt. Zur Verfolgung nen bei 3350, 2900, 2220 und 1740 cm"1.

des Reaktionsverlaufs verwendet man eine Dünnschichtenchromatographie mit mit Silbernitrat imprägniertem Silikagel. Nach 2 Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter h ist die Reaktion beendet und das Reaktionsgemisch wird mit 65 Ersatz des 15-Keto-PGF2„-methylesters durch die verschiedenen Diäthyläther verdünnt, mit eiskalter Kaliumbisulfatlösung, bekannten oder nach bekannten Methoden leicht herstellbaren 5%iger Natriumchloridlösung und 5%iger Natriumbicarbonatlö- 15-Keto-PGF-Verbindungen, so erhält man die entsprechenden sung gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, 13,14-Didehydro-PGF-Produkte. Somit wird jede der vorliegend

630 352

24

beschriebenen 13,14-Didehydro-PGFa-artigen Verbindungen nach dem Verfahren von Beispiel 1 durch Wahl des geeigneten PGFa-Ausgangsmaterials hergestellt.

Beispiel 2 5

15-Methyl-13,14-didehydro-PGE2-methylester (Formel CLXXXII: R| und R5 = Methyl, R3und R4von L| und R(, von M| = Wasserstoff, Rt = n-Butyl, Rx = Hydroxy, Y i = -C=C~), vergleiche Schema D.

A. Eine Lösung von 0,142 g 15-Methyl-14,15-didehydro- 10 PGFi.j-methylester (siehe Beispiel 1) in 18 ml Aceton von -45°C wird mit 0,6 ml Trimethylsilyldiäthylamin behandelt. Nach 2'A h werden 2,1 ml weiteres Reagens zugegeben und die Reaktion wird noch 5 h fortgesetzt. Das resultierende Gemisch wird dann mit vorgekühltem Diäthyläther verdünnt und mit wässriger 15 Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und zu einem gelben Öl eingeengt (15-Methyl-13,14-didehydro-PGFju-methylester-l l-(trimethylsilyläther).

B. Das gemäss Teil A erhaltene Öl wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird zu einer Lösung von 0,26 g 20 Chromtrioxid in 20 ml Methylenchlorid und 0,4 ml Pyridin von

0°C zugegeben. Dieses Oxidationsgemisch wird dann bei 0° C 5 min und bei Raumtemperatur 10 min lang kräftig gerührt. Die resultierende Suspension wird durch Silikagel filtriert, das Methylenchlorid wird abgedunstet und man erhält 0,103 g 15-Methyl-13,14-didehydro-PGE2-methylester der Formel CLXXIII.

C. Das rohe Reaktionsprodukt gemäss Teil B in 20 ml Methanol wird mit 10 ml Wasser und 1 ml Essigsäure behandelt und 5 min bei 0°C und dann 10 min bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther verdünnt und mit 0,2 m-Natriumbisulfatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit Natriumchloridlösung und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,082 g rohe Titelverbindung erhalten werden.

Nach obigem Verfahren wird auch das 15-Epimer erhalten.

Für den 15-Methyl-13,14-didehydro-PGE2-methylester zeigt das Massenspektrum einen Grundpeak bei 407,2981 und weitere Peaks bei 522,491,451,432,361,307,277 und 187. Für das 15-Epimer wurden NMR-Absorptionen bei 0,8—1,1,1,1—3,2,1,48, 3,68,4,1—4,7 und 5,3—5,6 ô beobachtet; das Massenspektrum zeigt Peaks bei 507,2981,522,491,451,432,361,307,277 und 187: charakteristische IR-Absorptionen bei 3300,2257 und 1740 cm'1.

Nach dem Verfahren von Beispiel 2 werden die verschiedenen, im Anschluss an Beispiel 1 beschriebenen 13,14-Didehydro-PGF-artigen Verbindungen in die entsprechenden 13,14-Dide-hydro-PGE-Verbindungen überführt.

Beispiel 3

15-Methyl-13,14-didehydro-PGF|„-methylester oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schemata C und D.

A. Eine Lösung von 8,5 g PGFi„-Methylester in 60 ml Dioxan wird mit 6,8 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l ,4-benzochinon behandelt. Die Reaktion läuft 21h, dann wird die Suspension filtriert und der Filterkuchen wird mit Dioxan gewaschen. Filtrat und Waschlösung werden bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit Methylenchlorid verrieben und abfiltriert, das Filtrat wird vom Lösungsmittel befreit, wobei man 11,6g rohen 15-Keto-PGFU!-methylester erhält. Das Rohprodukt wird an 450 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (1:1). wobei 7,04 g reine Verbindung erhalten werden; NMR-Absorptionen bei0,89,1,05 —2,05,2,05 —2,75, 3,20-3,8, 3,67, 6,13 und 6,76 ö.

B. Eine Lösung von 7,07 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 40 ml Pyridin wird mit 6,3 ml Benzoylchlorid behandelt und die Reaktion wird bei Raumtemperatur 3 h ablaufen gelassen. Das resultierende Gemisch wird dann mit Eiswasser ver25

30

35

40

45

50

55

60

65

dünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit eiskalter verdünnter Schwefelsäure, Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 11,4 g eines viskosen Öls erhalten werden. Dieses wird an 200 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan in Äthylacetat (85:15). Dabei erhält man 10,76 greinen 15-Keto-9,ll-dibenzoyl-PGFkrmethylester; NMR-Absorptionen bei 0,89,1,5— 1,80,2,0—2.3,2,3—2,7,3,63, 5,1-5,65, 6,26, 6,92, 7,2-7,7 und 7,8-8,2 ö.

C. Zu einer Lösung von 4,77 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil B in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff wird eine Lösung von 8,3 Millimol Brom in 30 ml Tetrachloräthan zugetropft. Die Färbung verschwindet nach 10 min. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck eingeengt und man erhält 5,0 g 13,14-Dibrom-•9,ll-dibenzoyl-15-keto-PGFk(-methylester; NMR-Absorptionen bei 0,9,1,10-2,0,2,0-3,3,3,65,4,4-4,95,5,08,5,45 -5,85, 7,10-7,8 und 7,9-8,2 Ô.

D. 2,56 g des Reaktionsproduktes gemäss Teil C in 18 ml Pyridin werden 1 h auf 90 bis 95° C erwärmt. Dann wird die resultierende dunkelgrüne Lösung mit Methylenchlorid verdünnt, mit eiskalter 10%iger Schwefelsäure, 5%igerNatriumbi-carbonatlösung und 5 %iger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und man erhält dabei 9,0 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an 210 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (85:15). Dabei werden 5,5 g reiner 14-Brom-9,ll-dibenzoyl-15-keto-PGFia-methylester erhalten, NMR-Absorptionen bei 0,92,1,1—2,0,2,0—2,6,2,6—13,1,3,64,

5.1-5,7, 7,12, 7,2-7,7 und 7,8-8,7 ô.

E. Eine Lösung von 0,43 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil D in 15 ml Tetrahydrofuran wird auf —78°C abgekühlt und mit 1,6 ml ätherischem Methylmagnesiumbromid in 10 ml Tetrahydrofuran behandelt. Nach 3!4h wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in ein kaltes Gemisch aus Diäthyläther und gesättigter Ammoniumchloridlösung gegossen. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt und ergeben 0,43 g rohen (15RS)-15-Methyl-14-brom-9,ll-dibenzoyl-PGFia-methylester. Beim Chromatographieren an 25 g Silikagel unter Eluieren mit Benzol in Aceton (97:3) erhält man 0,280 g reines Produkt, NMR-Absorptionen bei 0,83,1,0-2,0,1,47,2,0-3,4,3,63,5,0-5,8,6,13,

7.2-7,7 und 7,8-8,2 Ò.

F. Eine Lösung von 0,28 g des Reaktionsproduktes gemäss Teil E in 15 ml Methanol wird mit 0,1 g Kaliumcarbonat behandelt. Die Lösung wird 24 h gerührt und dann bei vermindertem Druck eingeengt, mit Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Dabei erhält man 0,197 g rohes deacyliertes Produkt. 0,19 g dieses Rohprodukts werden an 25 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid in Aceton (85:15), wobei 43 mg 14-Brom-15-methyl-PGFia-methylester und 40 mg 15-epi-14-Brom-15-methyl-PGF, „-methyl-ester erhalten werden. Für das (15S)-Produkt wurden NMR-Absorptionen bei 0,88,1,10—2,1,1,45,2,1—2,7,3,67,3,7—4,4 und 5,92 ô beobachtet; Peaks im Massenspektrum bei 426,395 und 372. Für die 15-epimere Verbindung wurden NMR-Absorptionen bei 0,88,1,10-2,1,1,45,2,1-2,5,2,5-3,3,3,67,3,8-4,4 und 5,97 ô beobachtet; Peaks im Massenspektrum bei 408 und 329.

G. EineLösungvon0,37gKalium-tert.-butylatin 15mltert.-butanol wird mit 0,36 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil F behandelt. Nach 3'A h wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt und mit l%iger wässriger Kaliumbisulfatlösung versetzt. Die wässrige Phase wird mit Diäthyläther und Benzollösungen extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,35 g Rohprodukt erhalten werden. Das Rohprodukt wird an Silikagel gereinigt unter Eluieren mit 40 % Äthylacetat in Benzol, wobei man.78 mg 15-Methvl-13,14-didehvdro-PGF2„ erhält.

630 352

Beim Verestern des Produkts gemäss vorangehendem Abschnitt mit Diazomethan erhält man nach dem Chromatographieren an Silikagel unter Eluieren mit 12 % Aceton in Methylenchlorid 38 mg der reinen Titelverbindung vom F. 50°C, Peaks im Massenspektrum bei 598,583,527,508,469,411,217 und 187, charakteristische IR-Absorptionen bei 1740 und 2220 cm"1.

Nach dem Verfahren von Teil G werden 0.362 g 15-epi-15-Methyl-14-brom-PGFi„-methylesterzu 30 mg der 15-epimeren Titelverbindung umgesetzt, NMR-Absorptionen bei 0,9,1,45, 2,1-2,4.3,67 und 4,0—4,4 ò, Peaks im Massenspektrum bei 598, 583,508,493.477.469,411,217 und 187; charakteristische IR-Absorptionen bei 1740 und 2240 cm"1.

Beispiel 4

13,14-Didehydro-PGF|a-methylester oder dessen 15-Epimer.

A. 0,44 g Natriumborhydrid in 30 ml Methanol von —35°C werden mit einer Lösung von 5,04 g des Reaktionsprodukts gemäss Beispiel 28, Teil D und Methanol behandelt. Die Lösung wird 20 min gerührt, dann werden 20 ml Essigsäure zugegeben, es wird mit Diäthyläther verdünnt und dann wird eiskalte 0,2 m-Schwefelsäure zugegeben. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der rohe Rückstand aus 5,0 g 14-Brom-( 15RS)-9,11-dibenzoyl-PGF]a-methylester wird ohne weitere Reinigung weiterverwendet; NMR-Absorptionen bei0,7—1,0,1,0-1,9,1,9—2,3,

2,3 -3,3. 3,63, 3,9-4,3, 5,0-5,6, 6,02, 7,2-7,7 und 7,2-8,2 Ô.

B. Eine Lösung von 5,0 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 35 ml Methanol wird mit 1,5 g Kaliumcarbonat versetzt und 20 h bewegt. Die resultierende Suspension wird bei vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Nach demTrocknen und Abdunsten des Lösungsmittels erhält man 4,52 g des rohen, epimer gemischten deacylierten Produkts. Die obige wässrige Phase wird angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, wobei man 0,45 g der freien Säure des epimer gemischten acylierten Produkts erhält. Diese Säuren werden mit überschüssigem Diazomethan in Äther verestert und die vereinigten Methylesterfraktionen werden zusammen an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid und Aceton (7:3), wobei 1,38 g 14-Brom-PGFla-methylester und 1,23 g 15-epi-14-Brom-PGFta-methylester erhalten werden. Für die ( 15S)-Verbindung wurden NMR-Absorptionen bei 0,7—1,1, 1,1 —2,0,2,0—2,6,2,6—3,5,3,68,3,75,4,4und5,85 ò beobachtet. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 414,412,360,358,351,333, 279 und 278.

Für das 15-epimere Produkt wurden NMR-Absorptionen bei 0,7-1,10,1,1-2,0,2,0-2,5,2,5-3,5,3,68,3,8-4,5 und 5,88 Ò beobachtet, das Massenspektrum dieser Verbindung zeigt Peaks bei 360, 258, 333, 279 und 278.

C. Eine Suspension von 50 % Natriumhydrid (0,7 g) in 10 ml Dimethylsulfoxid wird mit 1,3 ml tert.-Butanol behandelt und gerührt, bis das Aufschäumen aufhört. Dann wird eine Lösung von 1,38 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil B in 15 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Nach 20 h wird das Reaktionsgemisch mit Benzol und Diäthyläther (1:1) verdünnt und mit eiskalter Kaliumbisulfatlösung in Wasser versetzt. Dann werden die Phasen.getrennt, die organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wird mit Diazomethan verestert. Der resultierende rohe Ester (1,13 g) wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid in Aceton (7:3). Dabei erhält man 0,61 g der reinen Titelverbindung vom F. 68° C, NMR-Absorptionen bei0,90,1.1-2.0.2,0-3.0,3,0-3,9,3,68 und 4,0-4,45 ö; charakteristische IR-Absorptionen bei 1740, 2250 und 3200 bis 3600 cm"1 : Peaks im Massenspektrum bei 322, 319, 306. 297, 295, 294, 279, 278, 276, 250 und 222.

Nach dem Verfahren von Beispiel 4 werden 1,23 g 15-epi-14-Brom-PGF|„-methylester in 0,53 g 15-epi-13,14-Didehydro-

PGFi„-methvlester überführt. NMR-Absorptionen bei 0,90, 1,1—2,0,2,0—3,4,3,68 und 3,9—4,7 ò; charakteristische IR-Absorptionen bei 1740,2250 und 3450; Peaks im Massenspektrum bei 350,337,332,319,306,297.295,294,279,278,276,250 5 und 222.

Beispiel 5

13,14-Didehydro-PGE|-methylester oder dessen 15-Epimer.

A. Eine Lösung von 0,22 g 13,14-Didehydro-PGF i ,,-methyl-10 ester (siehe Beispiel 4) in 18 ml Aceton von —45° C wird mit 0,8

ml Trimethylsilyldiäthylamin behandelt und das resultierende Gemisch wird 3'A h gerührt. Dann werden weitere 0,8 ml Silylierungsmittel zugesetzt. Nach 45 min erfolgt Zusatz von Natriumbicarbonatlösung und das Gemisch wird mit Diäthylät-15 her extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdunsten des Lösungsmittels erhält man 0,34g rohen 13,14-Didehydro-PGF|0-methyle-ster-11,15-bis-(trimethylsilyläther).

B. 0,6 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 25 ml Methylenchlorid von 0° C werden mit 0,5 g Chromtrioxid, 40 ml

20 Methylenchlorid und 0,8 ml Pyridin behandelt. Die Oxidations-bedingungen (0°C) werden 15 min beibehalten, dann lässt man weitere 10 min auf Raumtemperatur erwärmen. Das resultierende Gemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt und durch Silikagel filtriert. Das Eluat wird eingeengt und ergibt 0,41 g 25 rohen 13,14-Didehydro-PGE]-methylester-ll,15-bis(trimethyl-silyläther).

C. Das Produkt gemäss Teil B wird mit einem Gemisch aus Methanol, Wasser und Essigsäure (20:10:1,31 ml) vereinigt. Man lässt die Reaktion 5 min bei 0° C und dann 15 min bei

30 Raumtemperatur ablaufen. Das resultierende Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,33 g der rohen Titelverbindung erhalten 35 werden. Dieses Rohprodukt wird dann an 25 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid in Aceton (9:1), wobei 80 mg reiner 13,14-Didehydro-PGE rmethylester vom F. 46° C erhalten werden. NMR-AbsorptionbeiO,9,1,1—2,05, 2,05—3,4,3,67 und 4,0—4,6 ô, Peaks im Massenspektrum bei 348, 40 320,319,295,292 und 263. Das IR-Spektrum zeigt charakteristische Absorptionen bei 1675, 1740, 2220 und 3400 cm"1.

Nach dem Verfahren von Beispiel 5, Teil A, B und C werden 130 mg 15-epi-13,14-Didehydro-PGFia-methylester in 26,5 mg der 15-epi-Titelverbindung überführt; charakteristische IR-45 Absorptionen bei 1740,2225 und 3450 cm"1, Peaks im Massenspektrum bei 348, 320, 319, 317, 295, 292 und 263.

Beispiel 6

50 13,14-Didehydro-PGF|„ oder dessen 15-Epimer.

6,79 g Kalium-tert.-butylat in 45 ml tert.-Butanol und 8 ml Methanol werden mit 3,02 g 14-Brom-PGF,a (siehe Beispiel 4) 25 h umgesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther verdünnt und mit eiskalter 8%iger Phosphorsäure 55 gewaschen, worauf die Phasen getrennt werden. Die wässrige Phase wird mit Benzol extrahiert und dann mit Äthylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 2,86 g Titelverbindung vom F. 74 bis 75° C erhalten werden. Das Massen-60 Spektrum zeigt einen Grundpeak bei 642,3961 und weitere Peaks bei 627,571,552,537,481 und 436; charakteristische IR-Absorptionen bei 3150 bis 3525,2700,2220,1710 und 1680 cm"1.

Nach dem Verfahren des vorangehenden Abschnitts erhält man aus 1,84 g 15-epi-14-Brom-PGF|„ als Ausgangsmaterial 1,46 65 g 15-epi-13,14-Didehydro-PGFkl vom F. 95 bis96°C; NMR-Absorptionen bei0,8-l,l, 1,1-1,9,2,0-2,8 und3,9-4,7 6, Grundpeak im Massenspektrum bei 642,4021 und weitere Peaks bei 627,571,552,537,481 und 217; das Infrarotspektrum zeigt

630 352

26

charakteristische Absorptionen bei 3150 bis 3300,2700,2220, 1725 und 1700 cm"1.

Beispiel 7

13,14-Didehydro-16,16-dimethyl-PGF2„-methyiester. Vergleiche Schema D.

Eine Lösung des Reaktionsprodukts von Präparat 4 in 10 ml Dimethylsulfoxid wird mit 40 mg Kalium-tert.-butylat bei Raumtemperatur 28 h umgesetzt. Die resultierende Lösung wird mit Diäthyläther verdünnt und dann in ein Gemisch aus eiskalter Kaliumbisulfatlösung und Diäthyläther gegossen. Das Gemisch wird mit Benzol verteilt, mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit überschüssigem Diazomethan in Äther verestert. Der rohe Methylester wird an 10 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid und Aceton (75:35). Dabei werden 0,016 g der Titelverbindung erhalten, bei welcher eine charakteristische IR-Absorption (-C=C-) bei 2250 cm"1 beobachtet wird; Peaks im 5 Massenspektrum bei327,320,304,303,302,295,284,263,247, 245, 235, 227 und 57.

Nach dem Verfahren von Beispiel 7 werden sämtliche der vorstehend beschriebenen 14-Halogen-ll-PGF„-artigen Verbindungen in die betreffenden 14-Halogen-ll-PGFct-Produkte über-10 führt.

Ferner werden nach dem Verfahren der obigen Beispiele die verschiedenen 13,14-PGFa-artigen Produkte in die 13,14-Didehy-dro-PGE-Produkte umgewandelt.

M

Claims

630 352

2

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Prostaglandin-Analogen der Formel oder ein Gemisch aus

5

CH2-(CH2 ^-(CHsJg-CHg-C'OORx

Syi~ifCCHa)m"CH3

■ D

rin

Mi Li worin -j 1 einer der Reste

HO

HO

HO

und

^3

R3 R4j

10

bedeutet,

worin R:, und R4, die gleich oder verschieden sein können, CLXXXIX Wasserstoff, Methyl oder Fluor sind unter der Massgabe, dass 15 einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, undR| Wasserstoff, einen Alkylrestmit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrestmit3 bis lOKohlenstoffatomen, Aralkylrestmit7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder

HO

oder bedeutet Y, -C=C- ist,

g die Zahl 1, 2 oder 3 und m eine Zahl von 1 bis 5 ist, M,

20 Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

CH2-(CH2 )3-(CH2)g-CH2-C'00R1

SV,<j-|j-(CHa>m-CHi

Mi Li

CLXXXI

oder-

Rs ORs

R5 ORe^

40

45

50

worin D, R), Lt, M!, q und m weiter oben definiert sind und Y2 den Rest trans-CH=C(Hal)

bedeutet, worin Hai Chlor, Brom oder Jod ist, dehydrohaloge-niert und erhaltene Verbindungen, in welchen Ri Wasserstoff ist, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die als Säure vorliegen, in die entsprechenden Ester überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die als Ester vorliegen, zur freien Säure verseift.
4. Verfahren zur Herstellung von Co—C8-Alkanoaten von neuen Prostaglandin-Analogen der Formel bedeutet, wobei R5 und Rfi Wasserstoff oder Methyl bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R5 und R(1 nur dann Methyl ist, wenn der andere Wasserstoff bedeutet.

R3 R4.1

R3 R 4 i

65

CH2-(CH2)3-(CH2)q-CH2-C00R1

M, Lj

CLXXXIÏ

worin.

einen der Reste

3

630 352

HO

HO

HO \

oder

Y, -C=.C- ist,

g die Zahl 1, 2 oder 3 und m eine Zahl von 1 bis 5 ist, M,

dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel CLXXXII herstellt und diese mit einem entsprechenden Acylierungsmittel umsetzt. 5. Verfahren zur Herstellung von neuen Prostaglandin-Ana-5 logen der Formel

ÌN CH2-(CH2)3-(CH2)g-CH2-C00Rl w A •
i. iT

Hi Lj,

\w

YrC-fi-(CH2)m-CH3

CLXXXII A

Ï)

20 worin - S einen der Reste oder

Rs ORs

Rs 0R6,

25

oder

30 HO

35

bedeutet, wobei R5 und R6 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, Mi unter der Massgabe, dass einer der Reste R5 und Rf) nur dann Methyl ist, wenn der andere Wasserstoff bedeutet,

L,

bedeutet,

Y, -C=C- ist,

g die Zahl 1, 2 oder 3 und m eine Zahl von 1 bis 5 ist,

oder ein Gemisch aus und

R3 R4#

R3

R3 R-4,

R3 R^j

40

oder

Rs ORs

Pv5 0RS,

45

50 .

55

60

bedeutet, wobei R, und R6 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste Rs und R6 nur dann Methyl ist, wenn der andere Wasserstoff bedeutet,

bedeutet, worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor sind, unter der Massgabe. dass einer der Reste R? und R4 nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und R, Wasserstoff, ocjer e;n Gemisch aus einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrestmit7bis 12 Kohlen- 65

Stoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten

Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellt, und

R3 R4J

R3 R 4>

R 3 R 4 >

R3 R4J

630 352

io bedeutet, worin R? und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor sind, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und R| Wasserstoff,

einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellt, mit derMassgabe, dass mindestens einer der Reste R3 und R4 nicht Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel CLXXXII herstellt und anschliessend die C-9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe oxidiert wird und erhaltene Verbindungen, in welchen Rt Wassertoff ist, gegebenenfalls in die entsprechenden 15 Salze überführt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, in die entsprechenden Ester überführt.
7. Verfahren nach Anspruch5, dadurch gekennzeichnet, dass 20 man erhaltene Verbindungen, die als Ester vorliegen, zur freien Säure verseift.

PGEi

Hd

PGE,:

Dihydro-PGE,:

25