DE2357781A1

DE2357781A1 - Neue 15-substituierte prostansaeurederivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2357781A1
Application number: DE2357781A
Authority: DE
Inventors: Ivo Dr Felner-Caboga; Erwin F Prof Dr Jenny
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1972-11-28
Filing date: 1973-11-20
Publication date: 1974-05-30
Also published as: NL7316289A; JPS4982650A; AU6287973A; FR2207723A1; BE807849A

Description

Neue 15-substituierte Prostansäurederivate und
Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate der Prostansäure mit wertvollen pharmakologisehen Eigenschaften, Verfahren zu deren Herstellung, neue Zwischenprodukte, Arzneimittel, welche die neuen Derivate enthalten und deren Anwendung.

Die' Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel

ν? or in eine der Gruppen TL und R^ VJa sse-r st: off und die

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ORIGINAL INSPECTED

andere eine freie oder funktionell abgewandelte · Hydroxygruppe, oder R, zusammen mit R« eine freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppe, R~ eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, eine der Gruppen R, und R₁- Trif luormethyl und die andere eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, R, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, R-, je ein Wasserstoff atom oder beide R₇ zusammen eine Bindung und A eine Vinylengruppe bedeuten, die optischen Antipoden davon und diese optisch aktiven Verbindungen enthaltende Racemate, sowie Ester davon und Salze der freien Säuren mit Basen.

Unter einer funktionell abgewandelten Hydroxygruppe wird eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe verstanden. Eine veresterte Hydroxygruppe ist mit einer anorganischen oder organischen Säure verestert.

Geeignete Säuren sind beispielsweise Halbester der Kohlensäure, wie gegebenenfalls substituierte, z.B. durch Halogen oder Phenyl substituierte Kohlensäuremononiederalkylester, wie tert.Butyl-, 2-Methylbutyl-, α,α-Dimethyl-p-phenylbenzyl- , a-Phenylbenzyl-, 2,2,2-Trichlor2thyl-, 2-Brom- oder 2-Jodäthyloder Phenacylkohlensäurehalbester, ferner aliphatische Mono-

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carbonsäuren, beispielsweise gegebenenfalls durch Halogen substituierte Niederalkanearhonsäureny'wie Essigsäure,, Propionsäure, Buttersäure, Trifluor-oder Triehloressigsäure, äliphatische Dicarbonsäuren, \jiic. Öxal- oder Malonsäure, -aromatische Carbonsäuren,die gegebenenfalls, z.B* durch Alkyl, ^Alkoxy, Phenyl, Nitro oder Halogen, substituiert sein können, wie Benzoe-, p-Methylbenzoe-, p-Nitrobenzoe- oder p-Ghlor- : benzoe-, Biphenylcarbon-, wie p^Phenylbenzoe-, oder auch aromatische Dicarbonsäuren, wie die Phthalsäure,

Eine verätherte Hydroxygruppe kann eine mit einem aliphatischen, eycloaliphatischen oder aromatischen Alkohol verätherte Hydro.-— xygruppe sei«, wobei in dem a3:iph:atischen oder cyaloälipha- ■ . tischen Alkohol ein oder memre^S Methylengrappen €urch Heteroatome, wie Sauer stoff, ersetzt sein kb'imen. Geeignete . Alkohole ■sind beispielsweise gegebenenfalls Substituierte:, z/B. Halogen,

Niederalkoxy oder Phenyl enthaltende, Niederalkänole, wie Methanol, Aethänol, Propanol, Isöpropanol, Butanol, sec.Butanol, Isobutanol, 'tert.-Butanol, 2-Brom- oder 2-Jodäthanol, 2,2,2-Trichloräthanol, 1-Methoxy- oder 1-Aethoxy-aethänol, Benzylalkohol, DiphenylmethanoL, Tripheriylcarbinol·, 2-Phenäthyl-alkohol, Cycloalkanole mit vorzugsweise 5-7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopenta-

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nol oder Cyclohexanol, oder falls ein oder mehrere Methylengruppen durch Heteroatome, beispielsweise Sauerstoff, ersetzt sind, bevorzugterweise Tetrahydrofuran-2-ol oder Tetrahydropyran-2-ol, oder gegebenenfalls, z.B. durch Halogen oder Nitro, substituierte Phenole, wie Phenol, p-Chlor- oder p-Nitrophenol.

Eine verätherte Hydroxygruppe kann auch eine mit einer Triniederalkylsilyl-, wie Trimethylsilyl- oder Dimethyltert .-butyl-silylgruppe verätherte Hydroxygruppe sein.

Funktionell abgewandelte Oxogruppen sind beispielsweise ketalisiert oder acylalisiert.

Ketalisierte Oxogruppen in den erfindungsgemässen Verbindungen kb'nnen beispielsweise mit den weiter oben angegebenen Alkoholen, vorzugsweise mit Niederalkanolen V7ie Aetilranol, ferner aber auch mit Diolen, z.B. mit Niederalkandiolen ,wie Aethylenglykol,

ketalisierte Oxogruppen bedeuten. Ferner kb'nnen die Oxogruppen beispielsweise mit Carbonsäuren^wie Niederalkancarbonsäuren und Niederalkan-dicarbonsäuren, wie Essigsäure, acylalisiert sein

R_fi als Alkylgruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen ist eine verzweigte oder bevorzugt geradkettige Gruppe, wie Pentyl,

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Hexyl, Heptyl, Octyl,'Nonyl oder Decyl. R^ als Alkenylgruppe ist ebenfalls verzweigt oder bevorzugt geradkettig, wobei die Doppelbindung bevorzugt■in der 2-Stellung steht. Solche Gruppen sind z.B. die 2-Pentenyl-, 2-Hexenyl-, 2-Heptenyl-, 2-Octenyl-, 2-Nonenyl- und 2-Decenylgruppe.

A als Vinylengruppe kann die eis- oder trans-Konfiguration besitzen .

Ester von Verbindungen der Formel I bezüglich der freien Carboxygruppe und ihre Racemate sind z.B. abgeleitet von gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy substituierten Alkanolen mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, wie Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Ündecyl-, Dodecyl- und insbesondere Methylester, ferner 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Bromäthyl-, 2-Jodäthyl- oder Pivaloyloxymethylester, oder von Triniederalkyl-hydroxysilanen, wie Trimethyl- oder t.Butyl-, dimethyl-silylester. _;

Als Salze der unter die erfindungsgemässen Verbindungen fallenden freien Säuren mit anorganischen oder" organischen Basen kommen vor allem nicht toxische Salze mit Kationen, bevorzugterweise

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mit' quaternären Ammoηiumionen oder den kationischen Formen eines Metalls, des Ammoniaks oder eines Amins in Frage. Besonders bevorzugt sind Salze mit Kationen von Alkalimetallen,

z.B. von Lithium, Natrium und Kalium, sov/ie von Erdalkalimetallen, z.B. von Magnesium und Calcium, ferner Salze mit kationischen Formen anderer- Metalle, z.B. von Aluminium, Zink und Eisen.

Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamine Aethylamin, Dibutylamin, Trilsopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylauiin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenyläthylamin., ß-Phenyläthylamin, Aethylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphati-sche, cycloaliphatische und araliphatisch^ Amine-, ferner heterocyclische Amine, beispielsv/eise Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, niedere Alkylderivate derselben, z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Aethylmorpholin, l-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidini 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, so;-?ie . Amine, die in Wasser löslich machende oder hydrophile Gruppen enthalten, z.B. Mono-, Di- und Triethanolamin, Aethyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-Hthyl-l,3-

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propandiol, ■ 2-Amiiio~2-inethyl--l--p-rfc>panol, Tris- (hydroxymethyl) -amino methan, N -Ph enylS than olamin, N- (p -1 er t -Amy Ipheny 1) - dia thanol amin, GalacfcanaLnr, K-MethyXglucamin»■ N-MethylglucOsamin, Ephedrin, Phenylephrin,Adrenalin, Procain und dergleichen.

Beispiele für quaternäre Ammoniumkatiönen sind Tetraniederalkyl-, Pheny1-triniederalky1- oder Phenylniederalky1-1riniederalky1-ammoniumionen, z.B. Tetramethylammpnium-, Tetraäthylammonium-i B en zyltr imethy lammonium-, Phenyltriathylammoniumionen und dergleichen.

Der im Zusamnienhang mit organischen Gruppen verwendete Ausdruck "nieder", wie er z.BV in Niederalkan, Riederalkyl, Niedfcralkoxy, liiederalkylen und dergleichen" vorkonHit, bedeutet, dass die betreffenden Kohlenv7asserstoffreste bis zu 7, vorzugsweise bis zu. 4 Kohienstoffatome enthalten. -^'

■Es ist bekannt, dass die Prostaglandine, die als Derivate der 7-(2ß-Qctyl-la-cyclopentyl)-heptansäure (Prostansäure) der F ärmel

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9 8 7 6 5 4 3 2

COOH

11 12 13 14 15 16 17 · 18 19 2ο

aufgefasst werden können, biologisch hochwirksame Verbindungen sind. Von den natürlich vorkommenden Prostaglandinen seien vor allem die Prostaglandine der E Reihe, beispielsweise PGE, der Formel O ·

>COOH

der Formel

HO H

COOH

HO H

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PGE,-, der Formel

COOH

HO H

sowie die entsprechenden Prostaglandine der F Reihe, beispielsweise PGF_la> PGF₂ und PGF _3(χ, erwähnt.

Die letzteren unterscheiden sich von den Prostaglandinen der E Reihe dadurch, dass sie anstatt einer Oxogruppe in der 9-Stellung eine· a-Hydroxygruppe aufweisen.

In den obigen, sowie in den nachstehenden Formeln zeigen gestrichelte Linien Substituenten an, die hinter der durch den Cyclopentanring definierten Ebene zu liegen kommen; solche Substituenten werden mit α bezeichnet. Dick ausgezogene Linien zeigen Substituenten an, die vor dieser Ebene liegen; diese werden mit β bezeichnet. Mit Wellenlinien verbundene Substituenten können in α- oder β-Konfiguration vorliegen. Es wird die übliche Prostaglandinnumerierung verwendet, wie sie oben in der Formel der Prostansäure dargestellt ist. Für die übliche

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Prostaglandinnornenklatur vergleiche man ferner S. Bergström, Science, 157, 382 (1967), M.P.L. Cartow, Progr. Med. Chem. 8, 317, (1971) und Niels Andersen, Annals of the Kev/ York Academy of Sciences, Vol. ISO, S. 14, April 30, 1971.

Prostaglandine sind für pharinakologischc und therapeutische Zwecke viertvoll, weil sie zahlreiche biologische Wirkungen hervorrufen können. Beispiele dafür sizid die Wirkung gegen Adjuvant-Polyarthritis, festgestellt beispielsweise an der Ratte mit PGE-, , die Hemmung der Blutkörperchenaggregation durch PGE,, die auf eine bedeutende Rolle der Prostaglandine bei der Verhinderung thrornbotischer Prozesse hinweist, und die Wirkung auf die glatte Muskulatur der Bronchien, insbesondere die dilatorische Wirkung von PGE, und PGE„, womit diese Verbindungen bei der Behandlung des Bronchialasthmas in Frage kommen. Ein weiteres Beispiel für die biologische Wirkung der Prostaglandine ist die Stimulation der glatten Muskulatur, wie sie beispielsweise am Ileumstreifen von Meerschweinchen, am Duodenum von Kaninchen, Kolon von Springmäusen oder an Uterusstreifen und Ovldukten von Menschen oder Ratten festgestellt v/erden kann. Ueber die Beeinflussung der Motilität des Uterus durch Prostaglandine der E und F Reihe ist es möglich, vor allem

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im ersten Drittel der Schwangerschaft einen therapeutischen Abort und am Ende der Schwangerschaft die Geburt einzuleiten. Ferner kann man bei intravenöser Applikation von·beispielsweise PGE, oder PGA₅ ei<ne Blutdrucksenkung als tfolge der Verringerung

des periphären Blutgefässwiderstandes und der über einen diuretisehen Effekt erzielten Abnahme des Blutvolumens beobachten. ~

Weitere biologische Wirkungen der Prostaglandine sind die, Senkung der ■ Blutprogesteronkonzentration, wie sie beispielsweise mit Prostaglandinen der E und F Reihe in in vivo-Versuchen an der "Ratte und am Hamster demonstriert werden kann, wodurch eine Möglichkeit der Einflussnahme auf den Verlauf einer bereits bestehenden Schwanger-

schaft gegeben ist ♦'Die Hemmung der gastritischen Sekretion z.B. durch PGE₁ und PGE₂, die bei Hunden, deren Sekretion-durch Futter oder durch Histaraininfusion stimuliert -worden war, nachweisbar ist, führt zu einer Reduktion oder Vermeidung von Magengeschwüren. Die Hemmung der Lypolyse, zum Beispiel durch PGE₁, die durch den Antagonismus von Epinephrin-induziert er Mobilisierung fx-eier Fettsäuren oder Hemmung der spontanen Freisetzung von Glycerin aus' isolierten Fettpolstern von Ratten

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nachgev7iesen werden kann, macht die Prostaglandine für Versuche wertvoll, die dazu dienen, Krankheiten, einschliesslich anormale Lipidmobilisierung und hohen freien Fettsä'urespiegel, Diabetes mellitus, Gefässkrankheiten soxcle Schilddrüsehhypertrophie, zu erkennen, zu verhindern, zu heilen oder die Symptome zu mildern.

Der Nachteil der bisher bekannten Prostaglandine ist jedoch ihre geringe chemische und biologische Stabilität, hauptsächlich in wässrigen Lösungen, beispielsweise in Injektions- und Infusionslb'sungen, insbesondere aber ihre geringe Stabilität im intakten Organismus, die ihrer Verwertbarkeit Grenzen setzt.

Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung überraschenderweise diese Nachteile in viel geringerem Masse besitzen- In erster Linie ist ihre chemische und/oder biologische Stabilität grosser als die der natürlich vorkommenden Prostaglandine.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wirkungamäs-sig vergleichbar mit den natürlichen Prostaglandinen. Sie führen zum Beispiel, bei Konzentrationen von 1 bis 10 pg/ml, zur

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Kontraktion der glatten Muskulatur, wie sich beispielsweise am isolierten Ileum des Meerschweinchens (nach Magnus) und am isolierten Trachealsegment des Meerschweinchens (modifiziert nach GTuanko et.al. Fed. Proc. 27_, (1968/1), 3501), nachweisen lässt. Sie kommen daher zur Hauptcache für die gleichen Zwecke wie die natürlich vorkommenden Prostaglandine in Frage. Sie können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen pharmakologisch aktiven, wertvollen Verbindungen verwendet werden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können je nach ihrem Vervrendungs zweck beispielsweise intravenös, intramus- ·. kulär, subkutan, oral, nasal, intravaginal, rektal, sublingual, topisch sowie in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirksamkeit, verabreicht werden.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz allein oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flussigen, pharmazeutisch verwendbaren Träger· stoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen

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Verabreichung eignen. Beispielsweise verwnedet iuan Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycerin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium-· oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufwe-lsen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesj.umaluininiumsil5.kat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke., Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriurncarboxyinethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder .Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Gescliniackstoffe und SUssmittel. Die Wirksubstanzen können auch in Form von Aerosolen verabreicht werden, die durch Versprühen ihrer wässrigen Lösungen oder Suspensionen, gegebenenfalls mittels eines der-Üblichen Treibmittel, erzeugt werden. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise

isoConische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien in erster. Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Für Gewebeimplantate wird eine sterile Tablette oder Silikonkautschuk-Kapsel oder ein anderes Material, welches die Substanz enthält oder mit

ihr imprägniert ist, verwendet. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-^ Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, IiöslichkeitsvermiUtler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwlinscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe ent-

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BAD ORIGfNAL

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halten können, ν ei: den in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventionelle^ Hisch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% Bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 5ö% des Aktivstoffes.

Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejeiiigen besonders viertvoll, die aus den natürlich VOrkommenden Prostagländinen der E und F Reihe durch Austausch des Wasserstoffs durch die Trifluormethylgruppe in der 15-Stellung abgeleitet werden können, und ihre Räcemate, z.B. Verbindungen der Formel Ij in welchen R, Wasserstoff und R^ eine freie Hydroxygruppe oder Rj zusammen mit R^ die OxOgruppe, R* und R, freie Hydroxygruppen, R₁. die Trif luormethylgruppe, R_fi die Pen ty I öder die eis-2-Penteny!gruppe, beide R-* je V/asserstöff oder . zusammen eine cis-poppelbindüng und Ä eine Cfans-Vinylengruppe bedeuten, ihre Racemate, sowie Salze dieser freien Carbonsäuren. , .

Hefvorzuhebende Einzelverbindungen der vorliegenden Erfindung

ÖL-153-Trlf luormethyl-9a, llä, I5ot-i:rihydrüxy*5-cis-13-transprostadiensäure, DL-lSa-Trifluormethyl-gajllajlSß-trihydroxy-S-cis-13-trans-prostadiensäure und Diastereomerengemische davon,

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prostadiensäuremethylester, DL
droxy-5-cis-13-trans-prostadiensäuremethylester und Diasteromerengemische davon,

lS-trans-

prostadiensäure, DL-lla,15ß-Dihydroxy-9-oxo-15a-trifluromethyl-5 cls-.13-trans-prostadiensäure und Diastereomerengemische davon,

prostadiensäuremethylester, DL-llcc,15ß-Dihydroxy-9-oxo-15a-trifluormethyl-5-cis-13-trans-prostadiensäuremethylester und Diastereomerengemische davon,

sowie insbesondere die daraus herstellbaren, den natürlichen Prostaglandinen entsprechenden, optisch aktiven Verbindungen.

Die erfindungsgeraässen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man sie nach einem ersten Veorfahren erhalten, in dem man eine Verbindung der Formel

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in der R^, R_2> R^.;. R^, R- ,R^ und A die unter Formel I genannten Bedeutungen haben und die, falls R~ eine freie Ilydroxygruppe bedeutet, in der cyclischen Halbacetalforin der Formel

OH

(in),

in der R„ , R_/ , RyRg und A die vorstehend genannten Bedeutungen haben, vorliegen kann, oder ein entsprechendes Räcemat mit einem Ylid, hergestellt .in Anwesenheit einer Base aus einer Ver- .-. bindung der Formel

X₁- (CH₂)₄-COOH

(IV),

worin X₁ eine Phosphoniumgruppe bedeutet, oder einem Ester oder Salz davon^kondensiert, und wenn er*7ünscht, eine erhaltene Verbindung oder Raccmat innerhalb des de

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finierten Rahmens in eine andere Verbindung der Erfindung oder dessen Raceniat überführt, und/oder wenn erwünscht, ein gegebenenfalls erhaltenes Raceniat in die optischen Antipoden trennt.

Als Ausgangsraaterialien werden Verbindungen der Formeln II oder III oder entsprechende Racemate bevorzugt, worin R₁ Wasserstoff, R^ und eine der Gruppen R, oder R₁-, insbesondere die Gruppe R,, freie und R₃ funktionell abgewandelte, beispielsweise durch Tetrahydropyranyl oder t.-Butylsilyldimethylsilyl verätherte, Hydroxygruppen bedeuten.

Als Ausgangsmaterialien der Formel II oder III können auch deren Diastereomerengemische eingesetzt werden, die aus einer Verbindung der Formel II oder III bestehen, worin R₅ die Trifluormethylgruppe ist und einer solchen worin R, die Trifluor· methylgruppe ist.

In der Sa'ure der Formel IV bedeutet X, beispielsweise Triniederalkylphosphoniumj wie Tributylphosphonium, insbesondere'aber Triary!phosphonium, worin Aryl z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet. Bevorzugt als X-, ist die Triphenylpbosphoniunigruppe.

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Die Phosphoniumverbindungen liegen als Salze mit Anionen vor, beispielsweise mit organischen Anionen, v/ie SuIfonationen, z.B.

gegebenenfalls durch Halogen, Nitro oder Alkyl substituierten Benzol- oder Niederalkansulfonat-, wie Toluolsulfonationen, oder bevorzugt mit anorganischen Anionen, -wie.Halogen, insbesondere Brom- oder Jodionen.

Die Herstellung des Ylids aus den Verbindungen der Formel IV und die Kondensation können in einem Arbeitsgang durchgeführt werden. Bevorzugt arbeitet man in Anwesenheit einer Base. Gewlinschtenfalls kann man zuerst ,die Verbindung der Formel IV in einem -Lösungsmittel mit einer Base umsetzen und dann das dabei entstehende Ylid mit der Verbindung der Formel II oder III oder deren Racemat reagieren lassen. Als Base verwendet man z.B. eine anorganische Base, wie ein Alkalihydroxid, -niederalkanolät, -hydrid oder -amid, z.B. Natriumhydroxid, Kalium-tert.-butylat, Natriumhydrid oder Lithiumamid, oder eine organische Base, z.B. eine alkalimetallorganische Verbindung, wie ein Alkaliaryl oder -alkyl, z.B. Phenyllithium oder η-Butyl lithium, oder ein-Alkalimetalldiniederalkylamid, wie Lithiumdiisopropylamid, oder ein Alkalimetal-alkylenimid, wie Lithiumpiperidid, oder ein Diniederalkylsulfinyl-Salz, z.B. ein Alkali-Salz, wie Methylsulfinylmethyl-natrium, ferner eine organische Stickstoffbase, wie

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ein Tetraniederalkylammonium-niederalkanolat, z.B. Tetramethylammoniummethylat, oder eine heterocyclische Base, wie l,5-Diazabicyclo[5,4,0]undec-5-en, in einem Lösungsmittel.

Verwendbar sind beispielsweise ätherartige Lösungsmittel, z.B. Diniederalkyläther, wie Diethylether, Aethylenglykol-nie·- deralkylather, wie Aethylenglykoldimethylather, oder cyclische Aether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, ferner Alkohole, z.B. Niederalkanole, wie tert.-Butanol, Diniederalkylsulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Amide, wie Diniederalkylamide von Niederalkancarbonsäuren, z.B. Dimethylformamid.

Die Kondensation erfolgt unter den Bedingungen der Wittig-Reaktion. Eine bevorzugte Base ist Natriumhydrid. Bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran und Gemische davon. Bei dieser Kondensation wird bevorzugt eine cis-Doppelbindung gebildet.

Bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel II oder ihrem cyclischen Halbacetal der Formel III, worin R~ eine veresterte oder durch Triniederalkylsilyl verätherte Hydroxygruppe ist, mit einem Ylid, hergestellt aus einer Verbindung der Formel IV, kann gegebenenfalls die Acyl- oder die Triniederalkyl· sily!gruppe von der 11-Hydroxy- zur 9-Hydroxygruppe wandern.

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Nach einem anderen Verfahren kann man die erfindungsgemässeri Verbindungen herstellen, indem man in einer Verbindung der Formel

R₁ R₂ ,■ R₇ R₇

COOH

(V)

worin R, bis R₇ die unter der Formel I- angegebene Bedeutung haben, in einem Ester davon öder in einem entsprechenden Racemat die Dreifachbindung zu einer Doppelbindung reduziert und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung oder Racemat innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der Erfindüng Überführt und/oder, wenn erwünscht, ein gegebenenfalls erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.

Die Reduktion kann man beispielsweise mit einem Alkalimetall in einem Amin, bevorzugt mit Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak, oder mit einem Uebergangsmetallsalz niederer Oxidationsstufe, z.B. mit einem Chrom-(H)-salz, wie Chrom-(II)-sulfat, -äcetat oder -chlorid, durchfuhren. Bei der letzteren Methode arbeitet man in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Niederalkansäure-diniederalkylamid, wie

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Dimethylformamid, oder in Wasser. Man kann die Reduktion auch mit einem komplexen Hydrid des Bors oder des Aluminiums, vrLe mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, z.B. in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, durchführen. Vorher werden gegebenenfalls vorhandene andere, durch dieses Reagenz ebenfalls reduzierbare Reste, wie die Carboxylgruppe, vorzugsweise geschützt, z.B. als st-erisch gehinderte Estergruppe, wie tert.Butylestergruppe. Bei diesen Reduktionen werden transDoppelbindungen erhalten.

Nach einer anderen Variante kann man die Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff zu einer cis-Doppelbindung durchführen. Als Katalysatoren bei der Hydrierung verwendet man vorzugsweise Uebergangsraetall-, wie Palladium-, oder Nickelkatalysatoren, die auf inerte Trägermaterialien, wie Calcium- oder Bariumcarbonat oder -sulfat aufgezogen und/oder durch geeignete Zusatzstoffe, wie Bleisalze, Chinolin oder Pyridin, desaktiviert sein können. Ein bevorzugter Katalysator ist der Lindlar-Katalysator. Die Hydrierung führt man vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in gesättigten Kohlenwasserstoffen, wie Petroläther, einem Niederalkanol,

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wie Methanol, oder einem Niederalkaasäare-niederalkyl-ester, ^iLe Essigsäure:ät;hyLester, tei erfebibtem ©riaek oder ^bevorzugt bei Ifeonaldruck durch,.

Nach einem weiteren Verfahren feßn man die erfindtrmgsgemässen Verbindungen herstellen, indem man eine Verbindung der Forinel

(VI)

worin E.^ land JR₇ die unter 'Formel I amgegeben'e Bedeutung haben, einen: Ester davon oder, ein &a;eemat mit einer Verbindung der Formel .

. M-A

worin A, R^₅ R₅ und Rg die unter Formel I. angegebene Bedeutung haben und M einen metallischen Rest bedeutet, oder mit einem. Racemat davon umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung oder Racemat innerhalb des defi-

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nierten Rahmens in eine andere Verbindung der Erfindung überführt und/oder, wenn erwünscht, ein gegebenenfalls erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.

In der Verbindung der Formel VII ist M beispielsweise ein Halogenmagnesiumrest oder bevorzugt ein Lithiumatom. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Phosphine, wie eines Triaryl-, z.B. Triphenyl-, Triniederalkyl-, z.B.

Tributyl- oder eines tris-(Diniederalkylamin)-phosphine und eines Kufpersalzes, insbesondere eines Kupfer-(I)-halogenide wie Kupfer-(I)-jodid, oder einer Kupfer-(I)-acetylenverbindung, wie Kupfer-(I)-n-pentin, durchgeführt. Man arbeitet vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.

Unter die beanspruchten Verfahren fallen auch diejenigen, bei denen man eine erhaltene Verbindung oder Racemat innerhalb des definierten Rahmens, in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Oxidation, Reduktion, Veresterung,

Hydrolyse, Veretherung, Ketalisierung, Acylalisierung, Aetherspaltung,cis-trans-Umlagerung oder Salzbildung . in eine andere Verbindung der Erfindung oder ihr Racemat überfuhrt.

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Beispielsweise, können erhaltene Hydroxyverbindungen, z.B. Verbindungen der Formel I oder ihre Racemate, worin eine der beiden Gruppen R-. und R^ Hydroxy und die andere Wasserstoff bedeutet, durch Oxidation in die entsprechenden Oxoverbindungen Übergeführt werden, z.B. mittels gebräuchlicher Oxidationsmittel, wie Verbindungen mit 6-wertigern Chrom oder 7-wertigem Mangan, z.B. Chromsäure, ihre Salze oder · Permanganatsalze, wie Kaliumpermanganat, bevorzugterweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Diniederalky!keton, wie Aceton oder einer Niederalkylcarbonsäure, wie Essigsäure. Bei der Oxidation geht man vorteilhaft von Verbindungen der Formel I aus, worin Hydroxygruppen, deren Oxidation nicht erwünscht ist, veräthert oder verestert vorliegen*

Erhaltene Ketone", z.B. Verbindungen der Formel I, worin R₁ und R^ zusammen die Oxogruppe bedeuten, oder entsprechende Racemate können durch Reduktion in die entsprechenden Hydroxyverbindungen übergeführt werden, beispielsweise durch Behandeln mit einem der üblichen Reduktionsmittel,

wie mit einem Alkalimetall, z.B. Natrium, in einem Niederalkanol, wie Aethanol, oder bevorzugt mit einem komplexen Hydrid des Bors oder Aluminiums? wie Natriumborhydrid, z.B. in wässriger oder niederalkanolischer, z.B.

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. methanolischer Lösung, ferner Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluininiumhydrid, bevorzugt in einem ätherartigen Lösungsmittel, z.B. in einem Diniederalkylather, wie Diiithyläther, oder cyclischen Aether, wie Tetrahydrofuran.

In erhaltenen ungesättigten Verbindungen, z.B. Verbindungen der Formel I, worin beide Gruppen R-, zusammen eine Bindung bedeuten, und/oder R, eine Alkenylgruppe ist, oder den entsprechenden Racematen, können eine oder auch mehrere Doppelbindungen reduziert werden. Die Reduktion führt man beispielsweise mittels katalytisch, z.B. durch einen Uebergangsmetallkatalysatcr, wie Palladium, aktiviertem Wasserstoff in einem Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, z.B. Aethanol, aus. Dabei werden bevorzugt cis-Doppelbindungen reduziert.

In erhaltenen Hydroxyverbindungen, z.B. Verbindungen der Formel I und ihren Racematen, worin eine oder mehrere Gruppen R.,, R-, Ro₅ Ra oder R₁. freie Hydroxygruppen bedeuten, können diese verestert werden. Die Veresterung kann z.B. durch Umsetzung mit den unter der Definition veresterter Hydroxygruppen aufgeführten Säuren, vorzugsweise in Anwesenheit von Wssserabspaltungsmitteln^wie von Alkyl- oder Cycloalkylcarbodiimiden, z.B. Dicyclohexy!carbodiimide

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-τι -:

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oder Diiinidazrolcarfeny/l·;, oder: vorzugsweise mit; reaktlonsf ähigen Derivaten dieser S-äuren-^ z/.%^ Anhydriden* beispleXs?· weise einem Nieder al&ane:arb on säuren wie* Essigsäureanhydrid; oder Keten, incl·. einem gemischten Anhydrid^:_:> beispielsweise mit einem Eohlensäure-niederalkylHai.bester, wie Kohlensäureäthyl^ haibester, Halogeniden, wie Chloriden, z.B. einem gegebenenfalls substituierten Bfenzoylchlorid, wie p-Phenylbenzoylchlorid, aktivierten Estern , wie düreh eine oder mehrere Mitrograppen substituierte Phenylester, z.B. p-liiitrophenylester, vorgenommen werden. Die^;Veresterung^ mit solchen Säurederivaten .erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, ζ-,Ev eines Älkalis^alzes einer schwachen Säure, wie Kohlensäure, z;.B>* von. Kalium&arbon;a;t,_; eines¹ Amins:, wie eines Triniederalkylamins,; ζ■-*}$■„.. Täriüthylamiinx, oder vorzugsweise einer sticksto£Ehal£igen heterocytilisehen; Base, z.B.; Eyridin, Alleylpyridin oder Ghinolin..: .

Erhaltene freie Säuren der Formel I oder ihre Racemate kann man zum Beispiel mit ÄlkohOlen_Awie mit gegebenenfalls durch Halogen oder Niederalkoxy substituierten Alkanolen,in Gegenwart von Veresterungsmitteln, wie starken Säuren, z.B. Halogenwasserstoff säuren, viie Chlorwasserstoffsäure, Sauerstoffsäuren, wie Schwefelsäu-

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re, gegebenenfalls substituierten Benzolsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Wasserabspaltungsmitteln, wie Diniederalkyl- oder Dicycloalkylcarbodiimiden, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder mit Diazoverbindungen, wie Diazoniederalkanen, z.B. 'Diazomethan, oder Diazophenylalkanen, z.B. Dipheny!diazomethan, verestern. Zur Veresterung der freien Carbonsäuren brauchbar sind auch Silylierungsmittel, wie Trimethylchlorsilan, Dimethyl-t.butyl-chlorsilan, Hexamethyldisilazan, Trimethylsilylamin, Trimethylsilyldiäthylamin, Trimethylsilylimidazol, N-Trimethylsilylacetamid oder auch Bis-(trimethylsilyl)-acetamid. Man silyliert bevorzugt in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulf oxid oder. Acetonitril, gegebenenfalls in Gegenwart einer wasserfreien Base, wie Triethylamin, Piperidin, Pyridin oder Imidazol. Ferner können erhaltene Ester, z.B. Verbindungen der Formel I,. worin e5.ne oder mehrere der Gruppen R, -R₁- veresterte Hydroxygruppen darstellen und/oder worin die Caj-boxygruppe verestert ist, oder deren Racemate durch Hydrolyse in Hydroxyverbindungen bzw. freie Carbonsäuren gespalten werden. Die Hydrolyse führt man vorteilhafterweise in wässrig basischem Medium aus.. Geeignete Basen sind beispielsweise anorganische Basen, wie Alkali-

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carbonate, z.B. Kaliumcarbonat, ferner organische Basen, vie .quaternärα Airunoniuincarbonate, z.B. quaternare Niederalkylnnimonium-, V7ie Tetramethy!ammoniumcarbonat, oder die entsprochenden Ilydrocarbonate.

Die basische. Hydrolyse führt man in Wasser, vorteilhafterweise in einer Mischung 'von Wasser und einem unter den Pvcaktiönsbedingungen inerten, mit Wass'cr mischbaren'Lösungsmittel durch. Solche Lösungsmittel sind beispielsweise mit Wasser mischbare Htherartige Flüssigkeiten, wie Dioxan, Aethylenglykolniederälkyl äther, wie Aethylenglykolmonomethyläther oder -dimethyläther, niedere Alkanole, z.B. Methanol,-oder Sulfoxyde, wie Diniederalkylsulfoxyde, z.B. Dimethylsulfoxyd.

Die saure Hydrolyse führt man vorteilhafterweise in Anwesenheit von starken Säuren, z.B. von anorganischen Säuren, wie Salzoder Schwefelsäure, oder organischen Säuren, wie gegebenenfalls substituierten Niederalkan- oder Benzolsulfonsäuren, z.B. Toluolsulfonsäure, durch. Als Lösungsmittel verwendet man vorteilhaft Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und einem damit mischbaren Lösungsmittel, z.B. Essigsäure, oder einer der oben erwähnten ätherartigen Flüssigkeiten. Die Hydrolyse einer, beispielsweise durch einen Niederalkanol, wie Aethanol, veresterten Carboxygruppe kann auch enzymatisch, z.B. durch Behandeln mit Bäckerhefe durchgeführt werden. ..

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Carboxylgruppen, die durch geeignete halogensubstituierte Niederalkanole, wie 2,2,2-Trichloräthanol oder 2-Jodäthanol, verestert sind, oder Hydroxygruppen, die durch halogensubstituierte Kohlensäuremononiederalkylester, wie 2,2,2-Trichloräthyl- oder 2-Jodäthylkohlensäurehalbester, verestert sind, können unter schonenden Bedingungen reduktiv gespalten werden. Man arbeitet beispielsweise mit einem unedlen Metall, wie Zink, in Anwesenheit einer schwachen Säure, wie einer Niederalkancarbonsäure, z.B. Essigsäure, vorzugsweise in Gegenwart von Wasser. Die 2-Jodäthylgruppe wird vorzugsweise vor der Reduktion z.B. durch Behandeln mit einem Jodid, aus der 2-Bromäthylgruppe erhalten. Besonders schonend spaltbar sind die Silylester, beispielsweise durch Behandeln mit Wasser, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gewünschtenfalls in Anwesenheit einer Säure, wie Salz- oder Essigsäure.

In erhaltenen Hydroxyverbindungen, z.B. in Verbindungen der Formel I, oder deren Racematen, worin eine oder mehrere der ■ Gruppen R, -R₁- freie Hydroxygruppen bedeuten, können diese durch Verätherung in die entsprechenden verätherten Hydroxygruppen übergeführt werden. Zur Verätherung setzt man eine solche

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Hydroxyverbindung z.B. mit einem Alkohol oder mit einem reaktionsfähigen Ester eines Al-ko.nol.sVz-.Bv' eines gegebenenfalls durch Halogen oder Phenyl substituierten Niederalkanols um. - ■

Reaktionsfähige Ester von solchen Alkoholen sind beispielsweise solche von starken Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, ζ^B.Jod- oder Bromwasserstoffsäure, oder von starken organischen,- wie aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren, z.B.gegebenenfalls halogen-substituierte KiGderalkansulfonsäuren, wie Kethansulfonsäure, oder gegebenenfalls,.z.B. durch Niederalkyl-, wie. Methyl, Phenyl, Nitro oder Halogen,. z.B. Chlor oder Brom, :substituierte .Benzolsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäiire, oder p-Broiubenzolsulfonsäure. .

3>ie Veretherung führt man vorteilhafterv^eise in Anwesenheit einer Base,z.B. eines Alkalimetall-amids oder-hydrids, wie NatriumaiTiid oder Katriumhydrid, oder einer Kiederalkyl-alkali-TOetallveirbindung, z.B. Butyllithium, . ferner einer starken organischen Stielestoffbase.z.B;. eines tert. -Niederalkylarains, wie Aethyl-diisopropylaniin, vorteilhaf terweise in Gsgenwart ea.nes organischen Lösungsmittels, z.B. einer iitherartigen

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Flüssigkeit, vie Diniederalkyläthcr, ζ.fr. Diethylether, Aethylenglykol-diniederalkyläther, wie Acthylenglykol-dimethyläther oder cyclischer Aether, vie Tetrahydrofuran oder Dioxän, eines Kohlenwasserstoff es, wie Benzol oder ToIual, eines Diniederalkylainids einer Niederalkancarbonsäure, wie Dimethylformamid oder Diniethylacctanrid durch.

Verbindungen der vorliegenden Erfindungen, in denen eine oder mehrere Gruppen R, , R₂, Ro, R/ und R₁- mit Niederälkoxy·- niederalkanolen, wie mit 1-Methoxy- oder 1-Aethoxyäthanol, oder mit 5-7 Kohlenstoffatome enthaltenden Cyeloalkanolen,

worin ein oder mehrere Methylengruppe^ insbesondere die α-ständige Ringmethylengruppe durch Heteroatome, wie Sauerstoff, ersetzt sind, bevorzugterweise mit Tetrahydropyran-2-ol, verätherte Hydroxygruppen bedeuten, können aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen mit Hilfe der entsprechenden Olefine, wie Methyl- oder Aethylvinyläther ,

oder Cycloolefine, z.B. 2,3-Dihydropyran, und unter Einwirkung einer Säure, wie einer Lev/is-Säure, ζ .B .Bortrif luorid, oder einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einer ätherartigen Flüssigkeit, z.B. Niederalkyläther, wie Diäthyläther, einem gegebenenfalls chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Methylenchlorid, unter schonenden Bedingungen hergestellt werden.

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Mit Tririiederalkyl- , wie Trimethyl- oder; Dime thy 1-t .-butylsilylgruppen,verätherLe Hydroxyverbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Behandeln der entsprechenden Hydroxyverbindungen mit einem entsprechenden Silylierungsmittel, wie Trimethylchlorsilan, Dimethyl-t.-butyl-chlorsilan, Hexamethyldisilazan, Trimethylsilylamin, Trimethylsilyldiäthylamin, Trime'thyTsilylimidazol, N-Trimethylsilylacetamid oder auch Bis-(trirrethylsilyl)-acetamid, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid.oder Acetonitril, gegebenenfalls in Gegenwart einer wasserfreien ßase, v/ie Triäthylamin, Piperidin, Pyridin oder Imidazol hergestellt werden.-

In erhaltenen Ketonen, z.B. in Verbindungen der Formel I oder ihren Racematen, worin R-, und R„ zusammen eine Oxogruppe bedeuten, kann eine solche in ein entsprechendes Ketal oder AcyIaI übergeführt werden, z.B.

indem man die Verbindungen mit entsprechenden Alkoholen.oder Derivaten, wie Orthoester davon, z.B. mit Niederalkanolen, Orthoestern von Niederalkanolen, wie Orthoameisensäureäthylester,

aber auch mit Diolen, wie Aethylenglykol, bzw. mit Sauren, wie Niederalkan- monocarbonsäuren oder -dicarbonsäuren,

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in Anv7e senile it einer der oben ermahnten Säuren, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Ueberschus« der für die Ketalisierung oder Acylalisierung benutzten Alkohole oder Säuren behandelt.

In erhaltenen Aethern, z.B. in Verbindungen der Formel I und Racematen, worin eine oder mehrere der Gruppen R., R R R^ und R₁-verHtheirte Hydroxygruppen bedeuten, können diese zu freien Hydroxygruppen gespalten vjerden, z.B. durch die Einwirkung einer

Leviis-Säure, v;ie Aluminiumchlorid . oder Bortribromid, gewunscliLenfalls in einem Lb's.ungsniittel, v;ie in einem gegebenenfalls chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Mcühylcnchlorid. Besonders leicht spaltbare Aethergruppcn sind die (1-Niederalkoxy)-niederalkylwie 1-Aethoxy- oder 1-Methoxy-äthylather, und 2-Tetrahydropyranyläther, die schon durch verdünnte Lösungen von starken, aber auch von schwachen Säuren, wie Niederalkancarbonsäuren, z.B. Essigsäure, in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Aceton oder einem niederen Alkanol, wie Aethanol, gespalten werden können. Aehnlich leicht spaltbar sind die Ketale, beispielsweise Verbindungen der Formel I, worin R-^ und R₂ gleichzeitig verätherte Hydroxygruppen bedeuten.

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1-Phenylsubstituierte Niederalkyläther, wie Benzylä'ther, können auch hydrogenolytisch, z.B. durch Einwirkung von katalytisch, z.B. durch einen Uebergangsmetallkatalysator, wie Palladium, aktiviertem Wasserstoff gespalten werden. Die Spaltung der AcyLaie kann analog der Hydrolyse von Ketalen erfolgen. ' " .

In erhaltenen Triniederalkyl- , wie Trimethyl- oder . .. Dime thy L-1 .-butylsilyläthern "können die TriniederalkyL-silylgruppen leicht wieder abgespalten werden, z.B. durch Behandeln mit Wasser, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure oder Essigsäure, oder durch Behandeln mit einem Salz der Fluorwasserstoffsäure, wie mit Tetrabutylammoniumfluorid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Acetonitril. '

In erhaltenen^ eine oder mehrere cis-Doppelbindungen enthaltenden Verbindungen, z.B. in Verbindungen der Formel I, ihren Estern und Racematen, worin A eine cis-Vinylengruppe ist, können diese in trans-Doppelbindungen umgelagert werden. Die Umlagerung der cis-Doppelbindung in die trans-Doppelbindung kann durch Bestrahlung mit sichtbarem oder ultraviolettem Licht und/oder in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie Jod, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in einem gegebenenfalls chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Pentan oder Methylenchlorid, erfolgen.

" A 0 9,8 2 2/. 1 19.8.

Verfahrensgemäss hergestellte freie Säuren können z.B. durch Neutralisation mit äquivalenten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Base, beispielsv7eise den vorstehexid aufgeführten Kationen und Aminen, in Salze, bevorzugt in

pharmakologisclr zulässige Salze umgewandelt werden. Diese Reaktionen können nach an sich bekannten Verfahren,die allgemein zur · Herstellung von organischen oder anorganischen Salzen, d.h. Metallöder' Ammon5.umsalzen, Am'insäureadditionssalzen und quaternär en Ammoniumsalzen, brauchbar sind, durchgeführt werden. Die Wahl' des ..Verfahrens hangt teilvjeise von den Löslichkeitsei-genschaf ten de.; herzustellenden Salzes ab. Im Fall der anorganischen Salze ist es gewöhnlich zweckmMssig, die Säuren in einer wässrigen Losung, welche ein Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonate das dem gewünschten anorganischen Salz entspricht, in stöchionietrischer Menge enthalt, zu Ibsen. Beispielsweise erhalt man durch Verwendung von Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat das Natriumsalz der Säure. Durch Verdampfen des Wassers oder Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels massiger Polarität, beispielsweise eines niederen Alkanols oder einet: niederen Alksnons , kann das Salz isoliert werden.

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Zur Herstellung eines Aminsalzes wird eine Lösung der Säure in einem geeigne.ten Lösungsmittel massiger Polarität, z.B. in Aethanol, Aceton, Aethylacetat oder auch niedrigerer Polarität, z.B. in Diäthyläther oder Benzol, mit einer mindestens stöchiometrischen Menge des gewünschten Amins versetzt. Die Isolierung erfolgt durch Abdampfen des Lösungsmittels, Zugabe eines Lösungsmittels niederer Polarität und Zentrifugieren oder Filtrieren. · ,

Quaternäre Ammoniumsalze können auf die gleiche Weise aus der'entsprechenden Säure und dem gewünschten quaternären Ammoniumhydroxid erhalten werden. ·

Endprodukte der Formel I und Ausgangsmaterialien der Formeln II, III, V-XII und XIV-XVI weisen jeweils mindestens ein Asymmetriezentrum auf und jede der durch diese Formeln dargestellten Verbindungen besitzt einen optischen Antipoden. Die vor- und nachstehende Beschreibung dieser Verbindungen umfasst daher die racemische dl-Form und die enantiomeren optisch aktiven d- und 1-Formen.

Bei Verwendung von geeigneten optisch aktiven Ausgangsmaterialien kann unmittelbar.eine optisch aktive Verbindung der Formel I

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erhalten v/erdcn. Falls von racemischen Ausgangsmaterialien ausgegangen vzird, erhält man ein Racemat bestehend aus einer. Verbindung der Formel I und ihrem Enantiomere!!.

Die Spaltung der racoinischen Zwischenprodukte und Endprodukte in ihre optischen Antipoden erfolgt nach an sich bekannten Methoden.

Eine dieser Methoden besteht darin, dass man ein Racemat. mit einem optisch aktiven Hilfsstoff reagieren lässt, das dabei entstandene Gemisch zweier diastereornp.rer Verbindungen mit

Hilfe von geeigneten physikalisch-chemischen Methoden trennt und die einzelnen diastereomeiren Verbindungen dann in die optisch aktiven Ausgangsrnaterialien spaltet.

Zur Trennung in Antipoden besonders geeignete Race.riate sind solche, die eine saure Gruppe besitzen. Andere der beschriebenen Racernate kann man durch einfache Reaktionen in saure Racernate umwandeln. Beispielsweise reagieren die Aldehyde . ' mit einem saure Gruppen tragenden Hydrazinderivat, z.B. 4-(4-Carboxyphenyl)-semicarbazid zu den entsprechenden liydrazondcrivaten oder die Alkohole mit einem Dicarbonsiiureanhydrid, z.B. Phthalsäureanhydrid, zum Racemat' eines sauren Halbesters.

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Diese sauren Racemate können mit optisch aktiven Basen, z.B.Estern von optisch aktiven Aminosäuren, oder (-)-Brucin, (-I)-Chinidiri, (-) -Chinin, (-!-)-Cinchonin, (Ψ) -Dshydroabictyiamin., '(+)- und (-)-Ephedrifi, (+) ·· und (-)-l-Phenyl-Sühyla-.nin oder deren K-rnqno- oder dialky'licr-tcn Derivaten-zu Gemischen,_ bestehend aus zwei "diastoreornercn Salzen,um&cs'etzt .worden. Die vorstehend genannten, Hydroxygruppen enthaltenden Racemate können ebenfalls in ihre optischen Antipoden gespalten

werden, v?obei insbesondere optisch aktive Säuren oder deren reaktionsfähige, funktionclle Derivate■Verwendung finden, die mit den genannten Alkoholen diastereomcre· Ester bilden. Solche Scjurai sind, beiirpi elir.-case (-)--Abietinsiiure, D(-l)·- und Ί^ί') -AvpfelsZurc._} M-acylierte opjtisclv aktive ■-Aminosäuren, " L(+)-Ascorbinsäure, ■(+) -Camphersäure, (+)-Carapher-10-sulf onsäure(ß) , (+) oder (-■) -a-Bromcampher-^f-sulf onsäure, D(-)-Chisäure, D(-)-Isoascorbinsäure, D(-)- und L(+) -Mandelsäure, (+)-!-Methoxyessigsäure, D (-)- und. L (+)-Weinsäure und deren Di-0-benzoyl- und Di-0-p-toluylderivate.

Aldehydgruppen enthaltende Racemate können' beispielsweise mit optisch aktiven Hydrazinderivaten v;ie (-)-Henthyl-hydrazin, (-O-^inyl-phonyl-hydra^in, (-) -Menthyl-hydrazid , (-)■-g-Msiithyl-.semicarbazid, (+)-bzw. (-)^-(a-Phenylathyl)~semicarba_Zid, (-i-)-

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(α-Phenylpropyl) -semicarbazid , (-!-) - bzw. (-) -£,- (oc-Phenyla'thyl) sernioxaiiiazid, (+)-Ncomenthyl-glyzirihydi-azid , (-!-) -Mcmdelsaurchydrazid, (-I^-Tartrarnidsäurehydrazid und (-I)-Citronellsc;urehydrazid, in ein Gemisch diastereomerer Hydrazone oder mit einera optisch aktiven Diol wie D-(-)-Butan-2,3-diol oder Dithiol, wie L-(+)-Butan-2,3-dithiol in ein Gemisch diastereomerer Acetale oder Thioacetale umgewandelt werden. Auch können aus den Aldehyden racemische Enamine hergestellt und diese mit den oben angegebenen optisch aktiven Säuren zu Gemischen diastereomerer Salze umgesetzt werden.

Doppelbindungen enthaltende Racemate können beispielsweise mit Platinchlorid und (+)-1-Phenyl-2-aminopropan in Gemische diastereomerer Komplexsalze übergeführt werden.

Zur Trennung der Diastereomerengemische eignen sich physikalischchemische Methoden, in erster Linie die fraktionierte Kristallisation. Brauchbar sind aber auch chromatographische Methoden, vor allem fest-flüssig- Chromatographie. LeichtfRichtige Diastereomerengemische können auch durch Destillation oder Gaschromatographie getrennt werden.

Die Spaltung der aufgetrennten Diastereomeren in die optisch aktiven Ausgangsrnaterialien erfolgt ebenfalls nach üblichen Methoden. Aus den Salzen befreit man die Säuren oder die Basen z.B. durch Behandeln mit stärkeren Sauren bzv?. Basen

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als die ursprünglich eingesetzten. Aus den Estern und aus den Dejrivaten der Aldehyde erhält man die ge\v^Tünschten optisch aktiven Verbindungen beispielsweise nach vorsichtiger saurer oder alkalischer Hydrolyse.

Eine weitere " Methode zur Auftrennung der Racernate besteht in der Chromatographie, an optisch aktiven Absorptionsschichten, beisp5.elsv:eise auf .Rohrzucker. ■

Nach einer ^r dritten Methode V7crden die Racemate in optisch, aktiven Lösungsmitteln gelöst und der schwerer lösliche optische Antipode auskristallisiert. .

Bei einer vicrte'n Methode benützt man die verschiedene Reaktionsfähigkeit der optischen Antipoden gegenüber biologische::.-. Materially;ie M5.kroorganisrr.en oder isolierten Eiizymen.

Nach einer fünften Methode.löst man die Racemate und kristallisiert einen der optischen Antipoden durch Animpfen mit einer kleinen Menge eines.nach öen obigen Methoden erhaltenen optisch aktiven Produktes aus.

. Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausfuhr rxmgsforrtien/ wonach als Zwischenprodukte anfallende Ver—

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!»indungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt worden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von .Derivaten verwendet. oder vährend der Reaktion gebildet werden. Vorzugsweise werden solche /msgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zn den eingangs als besonders bevorzugt ciufgeführten Verbindungen gelangt.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II, cyclische Halbacetale dieser Aldehyde der Formel III und die entsprechenden Racemate sind ebenfalls neu und können beispielsweise nach dem folgenden Reaktionsschema I. hergestellt werden:

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Reaktionsschema I

it

1.

CK₂R¹

K-

(VIII)

.R*

\ j

2.

CKO

(X)

3.

•H"

O 5. CF^COR, (XIII) \ I

C* Ξ CH

(XU)

CH a. Ci

(XI).

R"

(XIV) ,

(Ill)

(XV)

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Von den Verbindungen der Formel Viii, worin R„ eine freie oder verätherte und R¹ eine, vorzugsweise durch ein 1-phenylsubstituiertes Niederalkanol, verätherte Hydroxygruppe, und R" eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Oxogruppe bedeutet, und von ihren Racematen, ist das DL-6-exo-Benzyloxymethyl-7-endo-(t.-butyldimethylsilyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0.]octan-3-on bekannt [vergl.Corey et al., J.Amer-Chem.Soc. _94. 619o (1972) ] . Andere Verbindungen der FormelVHIund ihre Racemate können analog erhalten werden.

In einer solchen Verbindung kann z.B. eine Oxogruppe R" zu einer freien Hydroxygruppe reduziert werden, wobei z.B. das DL-6-exo-Benzyloxymethyl-7-endo-(t .-butyldimethylsilyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0.]octan-3-ol, entsteht. Man arbeitet

vorzugsweise nach den weiter vorn fllr die Reduktion von Carboxylgruppen beschriebenen Methoden, beispielsweise mit einem komplexen Hydrid des Bors oder des Aluminiums, wie Diisobutylaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol. In einer Verbindung der Formel VIII, worin R" eine freie Hydroxygruppe ist, oder in ihrem Racemat, kann diese beispielsweise nach den weiter

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" ■ - 45 -

vorn beschriebenen Verätherungsmethoden, beispielsweise mit einem Niederalkanol, wie Methanol, in Anwesenheit einer Säure, wie Bortrifluorid, in eine verätherte Hydroxygruppe Übergeführt werden.

In einer Verbindung der Formel VIII, .worin R', und R₃ verätherte Hydroxygruppen und R" eine verätherte Hydroxygruppe oder die Öxogruppe bedeutet, oder ihrem Racemat, kann R' in einem 1. Schritt zu einer freien Hydroxygruppe gespalten werden, beispielsweise, wenn R' eine 1-phenylsubstituierte Alkoxygruppe, wie die Benzylgruppe, ist, durch Hydrierung, Diese führt man bevorzugt mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durch, wobei als Katalysatoren Uebergangsmetall-,

wie Palladium-katalysatoren verwendet werden können. Man hydriert bevorzugt ein einem Lösungsmittel, z.B. in einem . Niederalkanol, wie Methanol) oder in Tetrahydrofuran.

Eine so erhaltene Verbindung der Formel-IX , worin R~ eine verätherte Hydroxygruppe und R" eine verätherte Hydroxygruppe oder die Öxogruppe bedeutet, oder ihr Racemat, z.B. das DL-7-endo- (t .■-Butyldimethylsilyloxy)-6-exo-hydroxymethyl-3-methoxy-2-oxabicyclo'3.3.0.]octan, oder die entsprechende

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3-Oxo-verbindung kann in einem 2 .Schritt zu einem Aldehyd der Formel X oder seinem Racemat, beispielsweise zum DL-7-endo-(t.-Butyldimethylsilyloxy)-ö-exo-formyl^-methoxy-2-oxabicyclo[3.3.0.!octan, oder zur entsprechenden 3-0xoverbindung oxidiert werden. Diese Reaktion flihrt man nach den weiter vorn für die Oxidation von freien Hydroxygruppen beschriebenen Methoden, beispielsweise mit Chromtrioxid in Anwesenheit von Pyridin, "in einem Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, durch. . .

Einen Aldehyd der Formel X oder sein Racemat kann man in einem 3. Schritt mit einem Wittig-Reagenz, hergestellt aus einem Halogenmethyl-triphenylphosphoniumsalz, wie aus Chlormethyl- triphenylphosphoniumchlorid, mit einer Base, wie Butyllithium, umsetzen. Man arbeitet vorteilhaft unter den weiter vorn beschriebenen Bedingungen der Wittig-Reaktion, z.B. in Anwesenheit einer Base, wie Butyllithium, in einem Lösungsmittel, wie in einem ätherartigen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran. Dabei entsteht eine Verbindung der Formel XI, worin R~ eine verätherte Hydroxygruppe, R'^r eine verätherte Hydroxy oder die Oxogruppe ist und eine der Gruppen Z, und Z₂ Halogen, wie Chlor, die andere Wasserstoff

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bedeutet, oder ihr Racemat, wie das DL-6-exo-Chlorvinyl-7-endo-(t.-butyldimethylsilyloxy)-3-methoxy-2-oxabicyclo[3.3 .0.] octan oder die entsprechende 3-Oxo-verbindung; ..

Man kann den Aldehyd der Formel X oder sein Racemat auch .mit einem Tetrahalogenmethan, wie 'Tetrabrommethan, und mit einem Phosphin, ζ. B. Triarylphosphin, wie Triphenylphosphin, und gegebenenfalls in Anwesenheit eines unedlen Metalls, wie Zink, umsetzen, wobei eine Verbindung der Formel Xl, worin R^ und R" die unter Formel XIt angegebene Bedeutung haben und beide Gruppen Z^ und Z~ Halogenatome bedeuten oder ihr Racemat, z.B. das DL-7-endo-(t .-Butyl-.dimethylsilyloxy)-6-Θχο-(2,2,-dibroiiivinyl)-3-methoxy-2-oxabicyclo-[3 .3 .0]octan, oder die entsprechende 3-Oxo-verblndung entsteht. Man arbeitet · bei dieser Umsetzung ebenfalls unter den Bedingungen der Wittig-Reaktion. ■

Eine Verbindung der Formel XI oder ihr Racemat kann in einem 4. Schritt z.B. mit einer Base umgesetzt werden.

Dabei entsteht eine Verbindung der Formel XH oder ihr Racemat, beispielsweise das DL-6-exo-Aethiny1-7-endo-(dimethylt-.-butylsilyloxy)-3-methoxy-2-oxabicyclo [3 .3 .0, loctan oder die entsprechende 3-'0xo-verbindung. Als Base verwendet man, falls

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R" eine verätherte Hydroxygruppe ist, z.B. ein Alkyl- oder Aryllithium, wie Butyllithium, falls R" die Oxogruppe ist, z.B. ein Alkalimetall-diniederalkylamid, wie Lithium-diisopropylamid. cder ein Alkalimetallamalgam, wie Lithiumamalgam. Die Reaktion führt man vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durch.

In einer erhaltenen Verbindung der Formel XII, worin R" eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe ist, kann diese nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren in eine freie Hydroxygruppe Übergeführt werden. Eine Metjh oxy gruppe R" kann beispielsweise mit einer wässrigen Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, eine Trimethylsilyloxygruppe R" beispielsweise mit Wasser oder ebenfalls mit einer wässrigen Säure zu einer freien Hydroxygruppe gespalten werden. Eine Hydroxygruppe R" kann, beispielsweise mit Jones Reagenz, zu einer Oxogruppe oxidiert oder, wiederum veräthert oder verestert werden, beispielsweise mit absolutem Methanol und p-Toluolsulfonsäure methyliert oder durch Behandeln mit Trimethylchlorsilan in Pyridin trimethylsilyliert werden. In einer erhaltenen Verbindung der Formel XII, worin R" eine Oxogruppe darstellt, kann diese durch Reduktion in eine freie Hydroxygruppe umge-

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wandelt werden. Die Reduktion fuhrt man beispielsweise nach einer der vorstehend für die Reduktion von Carbonylgruppen beschriebenen Methoden, bevorzugt beispielsweise mit einem komplexen Hydrid des Bors oder Aluminiums, insbesondere mit Diisbbutylaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol, durch. Bei diesen Umwandlungen von Verbindungen der Formel XII liegt eine Hydroxygruppe Ro bevorzugt in veretherter oder veresterter Form vor, z.B. als Tetrahydropyranylether, p-Bhenylbenzoylester oder bevorzugt als t.-Butyl-dimethylsilyläther. Eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe R„ kann, wie vorstehend beschrieben, in eine freie Hydroxygruppe oder eine andersartig verätherte oder veresterte Hydroxygruppe R^. umgewandelt werden..

In einem 5. Schritt kann eine Aethinylverbindung der Formel XII oder ihr Racemät nach Austausch des Aethiny!wasserstoffes gegen einen Metallrest, wie Lithium oder Natrium, mit einem Keton der Formel XIII worin R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, z.B. mit 1,1,1-Trifluor-2-heptanon, umgesetzt werden. Bei der Umsetzung, die man vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthylather, oder auch in flüssigem Ammoniak, durchführt,

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entsteht ein Gemisch, bestehend aus zwei diastereomeren Verbindungen der Formel XIV oder aus den entsprechenden Racematen. Beispiele für ein solches Diastereomerengemisch sind das Gemisch aus DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-(3oc-hydroxy-3ß-trif luormethy1-1-octinyl) -S-methoxy-^-oxabicyclo[3,3,0]octan und aus der entsprechenden 3ß-Hydroxy-3cttrifluormethylverbindung oder das Gemisch der entsprechenden 3-Oxo-verbindungen. Die einzelnen Diastereomeren unterscheiden sich dadurch, dass im einen R, Hydroxy und R₁- Trifluormethyl, im anderen R₅ Hydroxy und R, Trifluormethy1 ist. Das Diastereomerengemisch kann, beispielsweise durch Chromatographie, aufgetrennt, oder direkt weiterverarbeitet werden. In einer erhaltenen Verbindung der Formel XIV kann eine Gruppe R" oder R~, wie bei Verbindungen der Formel XII beschrieben, in eine andere Gruppe R" oder R- umgewandelt werden.

Eine Verbindung der Formel XIV, ein entsprechendes Racemat oder Diastereomerengemisch kann in einem 6. Schritt durch Reduktion der Dreifachbindung zu einer Doppelbindung in eine Verbindung der Formel XV, ihr Racemat oder ein entsprechendes Diastereomerengemisch, .z.B. in ein Gemisch aus DL-7-endo-(t .-Butyldimethylsilyloxy) -6-exo-( 3a-hydroxy-3/3-

trifluormethy1-trans-1-octenyl) -S-

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clo[3,3,0]octan und der entsprechenden 3ß-Hydroxy-3cc-trifluormeChy!verbindung, oder eine entsprechende 3-Oxoverbindung, umgewandelt werden. Die Reduktion der Dreifachbindung zur· trans-Doppelbindung kann man nach einem der weiter vorn für die Reduktion von Verbindungen der Formel VII beschriebenen · Methoden, bevorzugt mit Lithiumaluminiumhydrid oder auch einem Alkalimetall, wie Natrium, im flüssigem Ammoniak, oder mit einem,Chrom(II)-salz, wie Chrom (II) sulfat in Dimethylformamid durchfuhren. Die Verbindung der Formel XV, ihr Racemat oder Diastereomerengemisch kann wie weiter vorn beschrieben weiterbehandelt werden. In einer erhaltenen Verbindung der Formel XV kann eine Gruppe R", wie bei Verbindungen der Formel XII beschrieben, in eine andere Gruppe R" umgewandelt werden. Eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe R~ kann, wie vorstehend beschrieben,in eine freie Hydroxygruppe oder eine"andersartig verätherte oder veresterte Hydroxygruppe R~ umgewandelt werden. Beispielsweise kann eine t.-Butyl-dimethylsilyloxygruppe R₀, z.B. mit Verdünnter Salzsäure in Acetonitril, in eine freie Hydroxygruppe übergeführt werden, die anschliessend, beispielsweise mit 2,3-Dihydropyran und p-Toluolsulfonsäure, in den Tetrahydropyranylether übergeführt werden kann. Gleichermassen kann eine verätherte Hydroxygruppe R₄ oder R in eine freie Hydroxy-

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gruppe Übergeführt werden, eine 1-Aethoxy-äthoxygruppe beispielsweise mit einem sauren Mittel wie Bortrifluorid-diäthylätherat. Bevorzugte Ester der Formel XV sind diejenigen, in denen R₃ die p-Phenylbenzoyloxygruppe ist. Sie können beispielsweise durch Behandeln einer Verbindung der Formel XV mit einer freien Hydroxygruppe R₃ mit p-Phenylbenzoylchlorid in Fyridin, gegebenenfalls in Gegenwart von katalytischen Mengen 4-Dimethylamino-pyridin, erhalten werden. Die diesastereomeren p-Phenylbenzoylester der Formel XV, beispielsweise das Diastereomerengemisch bestehend aus dem DL-6-exo-(3a-Hydroxy-3ß-trifluoromethyltrans-1-octenyl)-7-endo-p-phenylbenzoylpxy-2-oxabicyclo[3, 3,0] octan-3-on und dem entsprechenden 3ß-Hydroxy-3a-trifluormethyl-Isomeren, eignen sich besonders gut zur Auftrennung in die einzelnen Diastereomere oder diasteromeren Racemate beispielsweise durch Chromatographie an Silicagel mit Aether/Hexan als Elutionsmittel. Man kann das Gemisch aber auch weiterverarbeiten und in einer beliebigen späteren Stufe der Synthese trennen. Auf dieser Stufe kann eine gegebenenfalls vorhandene eis-Doppelbindung in eine trans-Doppelbindung umgelagert werden.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XV, worin R" eine verätherte oder veresterte Hydroxy- oder eine Oxogruppe darstellt, kann nach den vorstehend beschriebenen Methoden in einem 7.Schritt erfolgen und führt zu den Ausgangsverbin-

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düngen der Formel III bzw. II. Auch mit diesen Verbindungen, und den entsprechenden Racematen oder Diastereomerengemischen kann analog den innerhalb des Rahmens der Endprodukte der Formel I beschriebenen Umwandlungen, die Veresterung, Verätherung oder Oxidation von freien, die Spaltung von veresterten oder verätherten Hydroxygruppen, die eis-trans Umlagerung, sowie die Diastereomerentrennung durchgeführt werden . .

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel XV oder ihren Racematen besteht darin, dass man ein Epoxid der Formel

R" ■'■■■'■-■ ■■--.-

(XVI)

worin R" eine verätherte Hydroxygruppe, wie die Methoxygruppe, bedeutet, oder ihr Racemat mit einer Verbindung der Formel VII oder mit einem entsprechenden Racemat umsetzt,

und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel XV., worin R" eine verätherte 'und Ro eine freie Hydroxygruppe ist, oder In ihrem Racemat, die freie Hydroxygruppe funktionell abwandelt. .

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In bevorzugten Verbindungen der Formel VII ist eine der Gruppen R, und R^ eine Trifluorraethylgruppe, die andere eine verätherte Hydroxy-, wie die 1-Aethoxyäthoxy-jdie 2-Tetrahydropyranyloxy- oder die t.-Butyldimethylsilyloxygruppe. Die Umsetzung führt man vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol, oder in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, aus. Die Verbindung der Formel XV erhält man als optisch aktives Produkt, wenn sowohl die Verbindung der Formel XVI wie auch die der Formel .VII in optisch aktiver Form eingesetzt werden. Ist mindestens eine der Verbindungen der Formel XVI und VII als Raceraat vorhanden, so erhält man das Produkt der Formel XV als Diastereornerengemisch, z.B. als ein Gemisch aus DL-6-exo-[3a- (L-Aethoxyäthoxy) -3/3-trif luormethy 1-trans-l-octenyl ]-3-methoxy-7-endo-hydroxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan und der entsprechenden 3ß-(l-Aethoxy-äthoxy>3cc- trifluormethylverbindung. Dieses kann, wie weiter vorn beschrieben, getrennt, oaer weiterverarbeitet werden.

Die nach einer der oben beschriebenen Verfahrensvarianten hergestellte Verbindung der Formel XV oder ihr R.acemat kann,

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wenn erwünscht, innerhalb des definierten Rahmens umgewandelt und/oder ein gegebenenfalls entstandenes Racemat oder Diastereomerengemisch aufgetrennt werden.

Das Ausgangsmaterial _der Formel XVl oder sein Racemat, worin R" die Methoxygruppe bedeutet, nämlich das DL-6,7-endo-Epoxy-3-methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan, ist bekannt [vergl.Corey et.al.., Tetrahedron Letters 197o . 3o7 . ] Andere Verbindungen der Formel XVI oder deren Racemate können analog erhalten werden.

Ausgangsmaterialien der Formel IV und/oder daraus in situ hergestellte Ylide sind bekannt oder können analog bekannten Verbindungen hergestellt werden.

Zwischenprodukte der Formel V, ihre Ester, und Racemate dieser Verbindungen sind _> neu und können wie folgt hergestellt werden: -

In einer Verbindung der im Reaktionsschema I aufgeführten Formel XIV, · worin R" eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet,oder in ihrem Racemat, kann diese Gruppe in eine freie Hydroxygruppe Übergeführt werden. Die Reaktion kann analog weiter

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vorn beschriebenen Spaltungsmethoden, z.B. mit einer wässrigen Säure erfolgen. Die entstandene Verbindung der Formel XIV, worin R" eine freie Hydroxygruppe ist, oder ihr Racemat, kann auch in der offenen Form der Formel

CHO

(XIVa)

worin R- eine verätherte Hydroxygruppe ist, und R, bis R_fi die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ihrem Racemat, vorliegen. Diese kann mit einer Verbindung der Formel IV nach den weiter vorn beschriebenen Reaktionsbedingungen der Wittig-Reaktion kondensiert werden. Diese Reaktion kann gegebenenfalls unter Wanderung einer Acyl- oder Triniederalkylsilylgruppe von der 11-Hydroxy- zur 9-Hydroxygruppe erfolgen. Die enstehende Verbindung der Formel V, worin R, Wasserstoff, R₂ eine freie Hydroxygruppe, beide R zusammen eine Bindung und R~ bis R_fi die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, ihren Ester oder ihr Racemat kann man

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innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der Formel V, ihren Ester oder Racemat überführen, beispielsweise durch Spaltung von veresterten oder verätherten Hydroxygruppen zu freien Hydroxygruppen oder durch Veresterung, Veretherung oder Oxidation von freien Hydroxygruppen nach weiter vorn beschriebenen Methoden.

Die Verbindungen der Formel V, ihre Salze und Ester, sowie Racemate dieser Verbindungen zeigen eine, den Endprodukten der Formel I, ihren Salzen und Estern ähnliche biologische Aktivität und können deshalb ähnliche pharmazeutische Verwendung finden.' Sie sind ebenfalls Gegenstand " der vorliegenden Erfindung. ' -

Bevorzugte Verbindungen der Formel V sind diejenigen, die aus den natürlich vorkommenden Prostaglandinen der E und F Reihe durch Austausch des Wasserstoffs durch die Trifluormethylgruppe in der 15-Stellung und durch Einführung der Dreifachbindung in der 13-Steilung abgeleitet werden können,- und ihre Racemate,z.B. Verbindungen der Formel V, in welchen R, Wasserstoff und-R, eine freie Hydroxygruppe oder R, zusammen mit R„ die Oxogruppe, Ro und R, freie Hydroxygruppen, R₅ die TrIfluormethylgruppe,

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Rr die Eentyl-oder die cis-2-Penteny !gruppe und. beide R₇ je Wasserstoff oder zusammen eine cis-Doppelbindung bedeuten,-ihre Racemate, sowie Salze dieser freien Carbonsäuren.

Verbindungen der Formel VI , entsprechende Ester und Racemate sind bekannt oder können analog bekannter Verbindungen erhalten werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel VII und ihre Racemate sind neu, und können z.B. aus einem Keton der. Formel XIII, worin R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, z.B. aus dem 1,1,1-Trifluormethyl-2-heptanon, erhalten werden. Dieses kann mit einem Metallderivat des Acetylens, wie mit Aethinyl-magnesiur.ibromid oder Aethinyllithium, oder -natrium zu einem Racemat der Formel

HC^C R₆

X (XV)

r\ r.

worin eine der Gruppen R^ und R₁- eine freie Hydroxygruppe, die andere eine Trifluormethylgruppe ist, und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, z.B. zum DL-3-Trifluormethyl-l-octin-3-ol,umgesetzt werden. Die Reaktion wird

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vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol, oder in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Diathyläther und Tetrahydrofuran, oder in flüssigem Ammoniak durchgeführt. Das racemische Gemisch kann auf dieser Stufe aufgetrennt oder weiterverarbeitet werden. Danach wird die freie Hydroxygruppe R, oder R₁. vor-

zugsweise in eine verätherte Hydroxygruppe Übergeführt, z.B. durch Umsetzung mit Aethyl-vinyläther in Anwesenheit einer Säure, wie Toluolsulfonsäure, in einem Lösungsmittel, wie in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. in Methylenchlorid. Die Aethinylverbindung der Formel XV oder ihr Racemat kann durch Umsetzung mit einem Diniederalkylaluminiumhydrid, wie Diisobutylaluminiumhydrid und darauffolgenden Umsatz mit einem Alkyl- oder Arylmagnesiumhalogenid oder bevorzugt

Alkyl- oder Aryllithium, wie Methyllithium, in eine Verbindung der Formel VXI oder in ihr Racemat, z.B. in das DL-3-(l*-Aethoxyäthoxy)-3-trif luormethyl-trans- · 1-octen-l-yl-lithium,übergeführt werden. ,

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert. Die Beispiele sollen jedoch die Erfindung in keiner

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Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Die

Infrarotspektren (IR-Spektren) wurden in Methylenchlorid,

19 19

die -Fluor-Kernmagnetischen-Resonanz-Spektren ( F-NMR-Spektren) in Deuterochloroform, mit Trifluoressigsäure als externem Standard, aufgenommen.

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Beispiel 1

DL_6-exo-Benzyloxymethyl-7-endo- (t.-butyl-dimethylsilyloxy) 2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-ol

Zu einer Lösung von 6,1 g (16,2 iriMol) DL-6-exo-Benzyloxymethyl-7-endo-.(t. -butyl-dimethylsilyloxy)-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-on in 160 ml absolutem Toluol gibt man unter Stickstoff und gleichzeitigem Rühren bei -65° 25 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol iinert 5 Minuten hinzu. Nach weiteren 10 Minuten Rühren bei -70° fügt man ein Gemisch aus 20 g Silicagel und 8 ml Wasser dazu, rührt weitere 15 Minuten ohne Kühlbad und nutscht alles über Kieselguhr ab. Aus dem Filtrat wird nach Eindampfen und Umkristallisieren aus Aether/Fentän das DL-6-exo-Benzyloxymethyl-7-endo-(t.-butyl-dimethylsilyloxy)-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-ol als farbloses Kristallisat vom Smp. 96-98° erhalten.

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Beispiel 2

DL-ö-exo-Benzyloxymethyl-^-endo-(t.-butyl-dimethylsilyloxy)-3-methoxy-2-oxabicyclo [3.3.0] octan

Eine Lösung von 2,16 g (5,71 mMol) DL-6-exo-Benzyloxymethyl-7-endo-(t.-butyl-dimethylsilyloxy)-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-ol in 30 ml absolutem Methanol werden unter Zusatz von 5 Tropfen Bortrifluorid-diäthylätherat während 80 Minuten im Eisbad gerührt. Das Reaktionsge-. misch wird mit 2 N Natriumhydroxydlösung neutralisiert, dann mit einem grossen Ueberschuss Wasser versetzt und mehrmals rait Aether extrahiert. Die organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Filtration durch eine kurze Silicagelsäure mit Hexan/ Aether 50:50 erhält man das DL-6-exo-Benzyloxymethyl-7-endo-(t.-butyl-dimethylsilyloxy)-S-methoxy-^-oxabicyclo [3.3.0] octan als farbloses OeI, IR-Spektrum: 1110, 1100, 840 cm" . Auf analoge Art kann man auch das 3-Isopropyloxy und 3.-t-Butoxy-derivat erhalten, beide als farblose, viskose OeIe.,

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Beispiel 3

DL-7-endo-(t.^-Butyl-diraethylsilyloxy)-6-exo-hydroxymethyl-3-methoxy-2-oxabicyclo'[3.3.0] octan

Eine Lösung von 2,15 g (5,48 mMol) DL-6-exo-Benzyloxymethyl-7-endo-(t.-butyl-dimethylsilyloxy)-S-methoxy^- oxabicyclo [3.3.0] octan in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Zusatz von 5 Tropfen 1 N Salzsäure und 500 mg" 10%igem Palladium/Aktivkohle bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck so lange hydriert, bis .die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen wird. Man nutscht vom Katalysator ab, neutralisiert die/Lösung mit 2 N Natriumhydroxid und entfernt das.Lösungsmittel im Vakuum. Das Rohprodukt wird durch eine kurze Silicagelsa'ule zuerst mit Hexan/Aether 50:50, dann mit Aether allein filtriert. Man erhält das DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilylcxy)-6-exo-hydroxymethyl-3-methoxy-2-oxabicyclo [3.3.0] octan als farbloses OeI, IR-Spektrum: 3600, 3500, 840 cm" .

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Beispiel 4

DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-formyl-3-methoxy-2-oxabicyclo [3.3.0] octan

Zu einer auf 0° gekühlten Lösung von 4,85 ml absolutem . Pyridin in 90 ml. absolutem Methylenchlorid gibt man unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss auf einmal 3,01 g über Phosphorpentoxid getrocknetes Chromtrioxid. Nach 20 Minuten bei 0° gibt man zuerst 7,5 g getrocknetes Kieselguhr und 15 ml absolutes Methylenchlorid, dann eine Lösung von 910 mg (3,01 mMol) DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy) -o-exo-Hydroxymethyl-S-metboxy-Z-oxabicyclo [3.3.0] octan in 10 ml absolutem Methylenchlorid hinzu und rührt während 15 Minuten bei 0° weiter. Nun werden 7,5 g Natriumhydrogensulfat (1 Mol Kristallwasser) eingetragen. Nach weiteren 15 Minuten Rühren bei 0° wird das Reaktionsgemisch Über Kieseiguhr abgenutscht und mit Methylenchlorid nachgespült. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unterhalb 25° eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen, über

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Aktivkohle gereinigt und das farblose Filtrat im Vakuum eingedampft. Man erhält das DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-f ormyl-3-metl:ioxy-2-oxabicyclo [3.3.0] octan als leicht gelbliches OeI', IR-Spektrum: 1720, 840 crn~ , das direkt im nächsten Schritt eingesetzt wird.

Beispiel 5

DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-(2,2-dibromvinyl)-S-methoxy-^-oxabicyclo [3.3.0] octan

Zu einer Lösung von 1,765 g (5,33 mMol) Tetrabrommethan in 100 ml absolutem Methylenchlorid gibt man unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss eine Lösung von 2,79 g (10,68 mMol) Triphenylphosphin in 10 ml absolutem Methylenchlorid bei 0^ö hinzu. Nach 2 Minuten tropft man schnell eine Lösung von 800 mg (2,67 mMol) DL-7-endo-(t,-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-formyl-3-methoxy-2-oxabicyclo [3.3.0] octan in 10 ml absolutem Methylenchlorid dazu, rührt während 6Minuten bei 0° vJeiter und schüttelt die Reaktionslösung anschlies_fsend sofort mit einem grossen Ueberschuss einer gesättigten Natrium-

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hydrogencarbonatl'dsung. Die organische Phase wird noch mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,.über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Pentan gerührt, abgenutscht, das Filtrat eingedampft und dieses Verfahren mit dem Rückstand nochmals wiederholt. Das DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-(2,2-dibromvinyl)-3-methoxy-2-oxabicyclo [3.3.0] octan wird-als hellgelbes OeI erhalten, IR-Spektrum: keine Absorption im Carbonylbereich, 840 cm

Beispiel 6

DL-G-exo-Aethinyl^-endo-Ct. -butyl-dimethylsilyloxy)-3-methoxy-2-oxabicyclo [3·3·θ] octan

Zu einer Lösung von 5J0 mg (1,16 mMol) DL-7-endo-(fc.-Buytl-dimethylsilyloxy)-6-exo(2,2-dibromvinyl)-3-methoxy-2-oxabicyclo [3.3.0] octan in 7 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man in einer Argonatmosphäre unter Rühren bei -70 1,5 ml einer 1,56 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Nach 1 Stunde bei -70° und 1 Stunde bei Raumtemperatur giesst man die. Reaktionslösung in

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Eiswasser und-.extrahiert das ausgeschiedene Produkt mit Aether. Die organischen Auszüge werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie an Silicagel mit -Hexan/Aether 3:1 Gemisch als Elutionsmittel erhält man DL-6-exo--Aethinyl--7-endo-(t. -butyl-dimethyl- . silyloxy)-3-methdxy-2-öxabicyclo [3.3.0] octan als farbloses OeI. IR-Spektrum: 3550, 84-0 cm"¹.

Das im Beispiel 6 beschriebene Zwischenprodukt kann auch nach der in den Beispielen 7 bis 14 beschriebenen Methode erhalten werden. ■

Beispiel 7

DL-7-endo-(t'.-butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-hydrox3rmethyl-2-oxabicyclo [3·3·θ] octan-3-on

Eine Lösung von 5,97 g (15,9 mMol) DL-6-exo-Benzyloxymethyl-7-endo-(t.-butyl-diraethylsilyloxy)-2-oxabicyclo [3·3·θ] octan-3-on in 130 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Zusatz von 1,6 g lO^igem Palladium/Aktivkohle und 10 Tropfen 1 N Salzsäure bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck so lange hydriert, bis die berechnete Menge

A0 9 8 22/.1.1;9i8 ■ ~ ■. ■

Wasserstoff aufgenommen wird. Die sehr schnelle Hydrierung, bleibt bei dem theoretischen. Wert stehen. Man nutscht vom Katalysator ab, neutralisiert die Lösung mit 2 N Natriumhydroxid und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum kristallisiert man das Rohprodukt aus Aether/ Pentan und erhält so das DL-7-endo-(t.-butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-hydroxymethyl-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-S-on als farblose Plättchen, Smp. 97-98°.

Beispiel 8

DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-formyl-2-oxabicyclo [3·3·θ] octan-3-on

Zu einer auf 0° gekühlten Lösung von 19 ml absolutem Pyridin in 350 rnl absolutem Methylenchlorid gibt man unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss auf einmal 11,9 6 über Phosphorpentoxid getrocknetes Chromtrioxid. Nach 20 Minuten bei 10° gibt man zuerst 30 g getrocknetes Kieseiguhr, dann 3,4-0 g (11,9 niMol) DL-7-endo(t.-

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Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-hydroxyiT_lGthyl-2-oxabicyclo [3·3·θ] octan-3-on in 30 ml absolutem Mcthylenchlorid gelöst hinzu und iKihrt während 15 Minuten bei 0° weiter. Nun werden 30 g Natriunihydrogensulfat (1 Mol Kristallwasser) eingetragen, und nach weiteren 15 Minuten bei 0° wird das Reaktionsgemisch über Kieseiguhr abgenutscht und mit Methylenchlorid gespült. Das Filtrat'wird über· Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird rn Aether aufgenommen, über Aktivkohle gereinigt und das farblose Filtrat im Vakuum eingegengt. Durch Zugabe von Pentan wird das DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-formyl-2-oxabicyclo [3·3·θ] octan-3.-on in Form farbloser Kristalle, Snip. 78-80°₎erhalten

Beispiel 9₍ ■.

eis- und trans-DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-(2-chlorvinyl)-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-on

a) 2A-,A ml einer 1,53 M Lösung von Butyllithium in Hexan werden bei -70° zu- einer Lösung von 3jl8 g (37^ Piperidin, in 60 ral absolutem Tetrahydrofuran unter Argon zugetropft. Die Kühlung wird entfernt und das GemisctTwird weiter gerührt bis der ausgefallene Niederschlag ganz gelöst ist (ca 0 ).

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b) Zu einer'Suspension von 12,95 6 (37^ mMol) Chlormethyltriphenylphosphoniumchlorid in 120 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt roan bei -?0° unter Argon und Rühren die unter "a" beschriebene Lösung von Lithiumpiperidid tropfenweise hinzu. Man entfernt die Kühlung und rührt weiter während 1 Stunde. Die fast klare gelbrote Lösung wird wieder auf -70 abgekühlt, und eine Lösung von 8,48 g (29,9 mHol) BL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy )-6-exo-formyl-2-oxabicyclo [3·3·θ] octan-J-on in 12 ml absolutem 'l'etrahydrofuran wird schnell zugetropft. Das Kühlbad wird entfernt und das Rea.ktionsgemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die hollgelbe·Suspension v/ird auf verdünnte Salzsäure gegeben und mit Hexan/Aether 1:1 Gemisch ausgeschüttelt. Die organischen Lösungen werden mit gesättigter Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel mit Hexan/Aether 1:1 in die beiden Isomeren getrennt. Man erhält so cis-DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-(2-chlorvinyl)-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-on vom Smp. 53-54° und das entsprechende trans Isomere, Smp. 88-89°.

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■■■■■■ ;· - ■ - 71 -■■ , ■■-...:. =

Beispiel 10 ' - .

DL-6-exo-Aeth,inyl-7-endo-(t. -butyl-dimethylsilyloxy)-2-oxabicyclo [3·3·θ] octan-j-on

Zu einer Losung von Lithium-diisopropylamid, dargestellt durch Zugabe von I5I ml einer 1,56 M Lösung von Butyllithium in Hexan zu 23,8 g (236 mMol) Diisopropylamin in 560 ml absolutem Tetrahydrofuran bei -75 » wird bei gleicher Temperatur eine Lösung von 23>,3 g, (72,5 mKiol) eis/trans DL-7-endo~(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exochlorvinyl-2-oxabicyclo [3.3.Ö] octan-3-on in 70 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Rühren und in einer Argonatmosphäre zugetropft. Nach 6r Stunden bei- -75° wird.die noch kalte Lösung auf 250 ml 2 N Salzsäure und 5OO.ml gesättigte Kochsalzlösung gegeben und dreimal. mit Pentan extrahiert. Die organischen Auszüge werden mit gesättigter Katriumhydrogencarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so das DL-6-exo-Aethinyl-7-endo~(t.-butyl-dimethylsilyioxy)-2-öxabicyclo ' [3·-5·0] octan-3-on, das aus Pentan kristallisiert wird, Smp. 83-84-°. ■.- ■ ■ ·· ...

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Das im Beispiel 10 beschriebene Zwischenprodukt lässt sich auch gemäss den Beispielen 11 und 12 herstellen.

Beispiel H

DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-(2,2-dibromvinyl)-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-on

Zu einer Lösung von 4,178 g (12,6 irMol) Tetrabrommethan in 230 ml absolutem Methylenchlorid gibt man unter B.ühren und Feuchtigkeitsausschluss eine Lösung von 6,602 g (25,2 mMol) Triphenylphosphin in 30 ml absolutem Methylenchlorid bei 0° hinzu. Nach 2 Minuten tropft man schnell eine Lösung von 1,-79 g (6,3 mMol) DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-formyl-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-on in 30 ml absolutem Methylenchlorid dazu, rührt während 6 Minuten bei 0° weiter und schüttelt die Reaktionslösung anschliessend sofort mit einem grossen Ueberschuss einer gesättigten Natriumhydrogencar-

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■ - 73 -

bonatlösung. Die organische Phase wird noch mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen, gut verrührt und abgenutscht. Das Filtrat wird eingedampft, in wenig Methylenchlorid gelöst und auf eine mit Hexan/Aether 50:50 vorbereitete Silicagelsäule aufgetragen. Die EIution zuerst mit Hexan/Aether 50:50, dann Aether ergibt reines DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy).-6-exo-(2, 2-dibromvinyl)-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-on, Smp. 129-131°.

Beispiel 12 .

DL-ö-exo-Aethinyl^-endo-(t.-butyl-dimethylsilyloxy)-2-oxabicyclo [3.3,0] octan-3-on·

I- -

Eine Lösung von 860 mg .(1,-9.5) mMol) DL-7-endo-(t. -Butyldimethylsilyloxy) -6-exo-(2,2-dibromvinyl)-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-on in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran wird während 24 Stunden mit 7 g l,5%igem Lithiumamalgam behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Wasser versetzt, die Lösung vom ausgeschiedenen Quecksilber abdekantiert und mehrmals mit Aether extrahiert. Die

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organischen Auszüge werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so das DL-6-exo-Aethinyl-7-endo-(t...-butyl-dimethylsilyloxy)-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-on, Smp. 83-84°.

Beispiel 13

DL-6-exo-Aethinyl-7-endo-(t.-butyl-dimethylsilyloxy)-2-oxabicyclo [3·3·θ] octan-3-ol .

Zu einer auf -75° abgekühlten Lösung von 1,40 g (5,0 iaMol) DL-6-exo-Aethinyl-7-endo-(t.-butyl-dimethylsilyloxy)-2-oxabicyclo [j.3.0] octan-3-on in 50 ml absolutem Toluol • gibt man unter Argon und gleichzeitigem Rühren 7»5 ¹¹¹I . einer 1,2 M Lösung von Diisobutylalumiiiiumhydr-id in Toluol langsam hinzu. Nach weiteren 18 Minuten bei -75 fügt man ein Gemisch, aus 7i5 g Silicagel und 3»1 ml Wasser dazu. Nach weiteren 5 Minuten wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch wird noch 10 Minuten weiter gerührt. Nach Zugabe von Natriumsulfat wird das Reaktions-

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gemisch über Kieseiguhr abgenutseht und mit Aether gewaschen, Das Filtrat ' wird im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie an Silicagel mit Hexan/Aether 3:1, dann 1:1, er- . hält man DL-6-exo-Aethinyl-7-endo-(t.-butyl-dimethylsilyloxy)-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-ol als farbloses OeI, das beim stehen kristallisiert, Smp. 47-50°.

Beispiel 14 '

DL-6-exo-Aethinyl-7-endo-(t.-butyl-diinethylsilyloxy)-5-methoxy-2-oxabicyclo [3·3·θ] octan - ' ■

4,80g (17,OmMQl) DLr-6-exo-Aethinyl-7-endo-(t.-butyl- - dimetliylsilyloxy)-2-oxabicyclo [$.3..O] octan-J-ol v/erden in $0 ml absolutem Methanol gelöst und unter Zusatz von 19 mg p-Toluolsulfonsäure während 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit festem Katriumhydrogencarbonat versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Aether gelbst, über Kieseiguhr filtriert und eingedampft. Durch Filtration über Silicagel .und Eluieren mit Hexän/Aether 3:1 Gemisch erhält man DL-6~exo-Aethinyl-7^endo-(t.-butyl-diraethylsilyloxy)-r3-methoxy-2-oxabicyclo [3·3·θ] octari als farbloses OeI,

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das nach Dünnschichtchromatogramm (Silicagel Hexan/Aether 3:1) aus den zwei C-3 Epimeren besteht. IR-Spektrum: 355O₃

.840 cm" . \

Beispiel 15

DL-7r-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-(3-hydroxy- · 3-trifluormethyl-1-octinyl)-3-methoxy~2~oxabicyclo [3·3·θ] octan . . .- · . . .

Zu einer Lösung von 3,817 g (12,9 mMol) DL-6-exo-Aethinyl-7-endo-(t.-butyl-dimethylsilyloxy)-S-methoxy^-oxabicyclo [3.3.0] octan (vgl. die Beispiele 6 und 14). in 26 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man in einer Argonatmosphäre unter Rühren bei -70° 8,6 ml einer 1,56 M Lösung von Butyllithium in Hexan. Nach 2 Minuten gibt man 2,3 g (13,7 mMol) 1,1,1-Trifluor-2-heptanon · [L.B. Barkley und R. Levine, J. Am. Chem. Soc. 75_, 2059 (1953)] gelöst in 4 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzu. Das KUhlbad wird nach 10 Minuten entfernt und das Reaktionsgemisch wird nach weiteren 5 Minuten auf verdünnte Kochsalzlösung gegeben. Das Produkt wird mehrmals mit Aether ausgeschüttelt, die or-

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• - 77 -

ganischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Durch Chromatographie .an Silicagel mit Hexan/Aether 3:1 erhält man DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluormethyl-1-octinyl)-S-methoxy^-oxabicyclo [3.3.0] octan als farbloses OeI. Das Produkt besteht aus einem Gemisch der 3a-hydroxy-3/3-trlfluOrmethyl- und 3/3-hydroxy^a-trifluormethyl-Isomeren. IR-Spektrum: 3560, 2235, 8.40 cm"¹. " ■

Beispiel 16 ,

DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-5-exo- (3-hydroxy- ^3-trii"l"uormethyl-trans-l-octeiiyl)-3-niethoxy-2-oxabicyclo [j.3«0] octan - " " ." " " . ' ' '

Zu einer Suspension von 960 rag Lithiumälumihiumhydrid in 150 ml.absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren eine Lösung von 4,20 g (9,5 iaMol) DL-7-endo-(t.-Butyl- · dimethylsilyloxy)-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluormethyl-1-octinyl) ^-methoxy^-oxabicyclo [3.3·θ] octan in. 20 ml absolutem Tetrahydrofuran schnell ein, wobei die Temperatur 25° nicht Überschreiten soll. Kach 20 Minuten

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ν.

Rühren bei Raumtemperatur gibt man noch 5° ^ml Tetrahydrofuran hinzu, kühlt im Eis/Methanol Bad auf ca 5° ab und .tropft vorsichtig nacheinander 1 ml V/asser, 1 ml 5 N Katronlauge und 3 nil Wasser unter starkem Rühren ein. Das Gemisch v/ird über Kieseiguhr abgenutscht und mit Aether nachgespült. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Aether gelöst und mit Natriumsulfat und Aktivkohle behandelt. Nach Filtrieren Über Kieseln guhr und Eindampfen im Vakuum erhält man ein Gemisch aus DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-(3a-hydroxy-3ßtrifluormethyl-trans-l-octenyl)-3-methoxy-2-oxabicyclo [3.3.0] octan und dem entsprechenden 3ß-Hydroxy-3a-trifluormethyl-Isomeren als farbloses OeI. IR-Spektrum: 3600, 840 cm

Beispiel 17

DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-(3-hydroxy-' 3-trifluormethyl-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo [3-3.0] octan-3-on ' "■"■- -

Zu einer Lösung von 3,4-30 g (7,35 mMol) DL-?-endo-(t.-Butyldimethylsilyloxy)-6-exo-(3-hydroxy-3-trJf luormethyl-transl-octenyl)-3-methoxy-2-oxabicyclo [3.5.0] octan in 200 ml Aceton werden bei Raumtemperatur und unter Rühren 5j5 nil einer 2,67 M Jones-Reagenz Lösung langsam zugetropft.

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Das Eeaktionsgeinisch wird noch 5 Hinuten weiter gerührt und anschliessend mit iso-Propylalkohol versetzt bis der Ueberschuss des Oxydationsmittels zerstört ist. Die Lösung wird"über Kieseiguhr abgenutscht und der feste Rückstand mit'Aether gespült. Der nach dem Eindampfen im Vakuum zurückbleibende Rückstand wird in Aether gelöst, mit Natriumsulfat-und Aktivkohle behandelt und nach dem Abnutschen über Kieseiguhr im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie an Silicagel mit Hexan/Aether 1:1 als Elutionsmittel erhält man ein Gemisch'aus DL-7-endo-(t.-Buty1-dimethylsilyloxy)-6-exo-(3a-hydroxy-3ß-trifluormethyltrans-1-octenyl)-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-on und dem entsprechenden 3ß-Hydroxy-3a.-trifluormethyl-Isomeren als farbloses OeI. IR-Spektrum: 3600, 1775, 840 cm" . Das Produkt erstarrt bei etwa 0° zu einer wachsartigen Masse.

S- -

Durch Chromatographie an Silicagel mit Methylenchlorid/ Aethylacetat 99:1 als Elutionsmittel können die beiden Isomeren getrennt werden; Smp. 105-1068, RF-Wert 0,45 und Smp. 99-100', RF-Wert 0,35. Die RF-Werte beziehen sich auf das Dlinnschichtchromatogramm mit Silicagel "und Methylenchlorid/ 'Essigester 95:5. .

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Beispiel 18

DL~7-endo-Hydroxy-6-exo- ( J-hydroxy-jjj-t rif luormethyltrans-l-octenyl)-2-oxabicyclo [3·3·θ] octan-3-on

1,840 g (4,07 mMol) DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy>6-exo-O-hydroxy^-t^ifluormethyl—trans-1-octenyl) -2-oxabicyclo [j.3·θ] octan-3-on v/erden in 4-0 ml Acetonitril/ 1 N Salzsäure 9:1 Gemisch gelöst und während 3 Stunden " " bei 40° gerührt. Die Lösung ' wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Aether aufgenommen, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie am Silicagel zuerst" mit Hexan/Aether 1:1 dann mit Aether als Elutionsmittel erhält man ein Gemisch aus DL-7-endo-Hydroxy-6-exo-(3a-hydroxy-3ß-trifluormethyl-trans-loctenyl)-2-oxabicyclo [3·3·θ] octan-3-on und dem entsprechenden 3ß-Hydroxy-3oc-trifluormethyl-Isomeren als farbloses viskoses OeI. IR-Spektrum: 3550,3400 (breit), 1775 cm"¹.

Auf analoge Weise können hergestellt werden:

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Ausgehend von DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-(3ct-hydroxy-3ß-trifluormethyl-trans-l-Octenyl)-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-on das DL-Z-endo-Hydroxy-öexo-(3a-hydroxy-3ß-trifluormethyl-trans^-l-octenyl)-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-on;

ausgehend vom DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-(3ß-hydrpxy-3a-trifluormethyl-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-on das DL-7-endo-Hydroxy-6-exo-(3ß-hydroxy-3α-trifluormethyl-trans-l·-octenyl)-2-oxa-' bicyclo [3.3.0] octan-3-on.

Die beiden Isomeren unterscheiden sieh durch folgende physikalischen Eigenschaften:

SmP. 78-80°, ¹⁹F-NMR-Spektrum: -2,51 ppm, RF-Wert 0,26; bzv/. OeI, ¹⁹F-NMR-Spektrum:-2,26 ppm, RF-Wert 0,30. Die RF-Werte" beziehen sich auf Dlinnschichtchromatographie auf Silicagel mit Aether.

k 03 8 2 2 / 1 1 9 8

«J

Die beiden Isomeren können auch auf folgende Weise getrennt werden:

a) DL-6-exo-(3-Hydroxy-3-trifluormethy1-trans-1-octenyl) -7 -endo-p-phenylbenzoyloxy^-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-on

Zu einer Lösung von 160 mg (0,48 mMol) eines Gemisches von DL-7-endo-Hydroxy-6-exo-(3a-hydroxy-3ß-trifluormethy1-trans 1-octenyl)-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-on und des entsprechenden 3j3-Hydroxy-3a-trifluormethyl-Isomeren (Beispiel 18) in 1 ml absolutem Pyridin in Gegenwart von katalytischen Mengen 4-Dimethylamino-pyridin tropft man in einer Stickstoffatmosphäunter RUhren bei ca. 0° eine Lösung von 128,5 mg (0,59 mMol) p-Phenylbenzoy!chlorid in Pyridin. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Methylenchlorid aufgenommen, nacheinander mit gesättigter Kochsalzlösung, 1 N Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und¹ im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie an Silicagel mit Aether/Hexan 4:1 Gemisch als Elutionsmittel erhält man das DL-6-exo-(3a-Hydroxy-3ß-trifluormethyl-trans-l-octenyl)-7-endo-p-phenylbenzoyloxy-2-oxabicyclo [3.3.0] octanr3-on und das DL-6-exo(3ß-Hydroxy-3a-trif luormethyl-trans-1-octenyl7-7-endo-p-phenylbenzoyloxy-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-on, welche sich folgendermassen voneinander unterscheiden: OeI, ¹⁹F-NMR-Spektrum:-2,58 ppm* RF-Wert 0,45; bzw.

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n«5C*7*7O1

Snip 151-152°, ¹⁹F-NMR-Spektrum:-2,74 ppm, RF-Wert 0,36. Die RF-Werte beziehen sich auf DUtinschichtchromatrographie auf Silicagel mit Aether-Hexan 90,10.

b) BL-7-endo-Hydroxy-6-exo-(3a-hydroxy-3j3-trifluormethyl-trans-1-octenyl)-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-on _

Eine Lösung von 258 mg (O,5 mMol) DL-6-exo-(3cc-Hydroxy-5ß-trif luormethyl-trans-l-octenyl)~7-endo-p-phenylbenzoyloxy-2-oxabicyc.lo [3·3·θ] octan-3-on" in 5 ml absolutem Methanol wird mit 70 mg" pulverisiert em_v Kaliumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 l/2 " Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Eiskühlung mit Essigsäure auf pH 7 gestellt. Das"Methanol wird im Vakuum bei ca 30. entfernt und der Rückstand in ca 5 nil Wasser aufgenommen. Das Produkt wird mit Aether ausgeschüttelt, die organischen Lösungen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie an Silicagel mit Aether als Elutionsmittel erhält man DL-7-e.ndo-H-ydroxy-6-exo-(3oc-hydroxy-3ß-trifluormethyl-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo [3·3·θ] octan-3-on.

Auf analoge Weise erhält man aus DL-6-exo-(3ß-Hydroxy- ."· " 3ct-trifruormethyl-trans-l-octenyl)-7-endo-p-phenylbenzoyloxy-2-oxabicyclo, [3.3.Ο] octan-3-on'das. DL-7-endo-

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ORIGINAL 114SPEGTED

Hydroxy-6-exo-(3ß-hydroxy-3oc-trifluormethyl-transl-octenyl)-2-oxabicyclo [3·3,θ] octan-3-on. Die physikalischen Eigenschaften der beiden Isomeren sind die gleichen wie oben angegeben.

Das gemäss Beispiel 18 erhältliche 1:1 Gemisch der beiden Diastereomeren von DL-7-endo-Hydroxy-6-exo?-(3-Hydroxy-3-trifluormethyl-trans-1-octenyl)-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-on kann auch gemäss den Beispielen 19 bis 23 erhalten werden .

Beispiel 19

DL-6-exo-[3-Aethoxyäthoxy-3-trifluormethyl-trans-1-octenyl] -S-methoxy-y-endo-hydroxy-Z-oxabicyclo [3.3.0] octan

Zu einer Lösung von 1,33 g (5 mMol) DL-3-[1-Aethoxyäthoxy]-3 -trifluormethyl-1-octin in 5 ml n-Heptan werden unter Kühlen (die Temperatur soll 40 nicht überschreiten) und Rühren 3,55 ml einer 20%igen Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol zugegeben. Nach Abklingen der exothermen Reaktion erwärmt man während 2 Stunden auf 50 . Nun werden zuerst

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bei Raumtemperatur 2,5 ml einer 2 M Lösung von Methyllithium in Aether, und anschliessend bei -30° 780 mg (5 mMol)

• j - -

DL-6,7-endo-Epoxy-3-methoxy-2-oxabicycLo[3.3.0]octan, gelöst in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran, zugegeben. Nach 6 Stunden bei -30 wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und sofort mit Aether extrahiert. Die organischen Lösungen werden mit 2 N Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie an Silicagel wird das Gemisch aus DL-6-exo- [3a-Q.-Aethoxy.äthoxy)-3ß-trif luormethyl- trans-1-octenyl]-3-methoxy-7-endo-hydroxy-2-oxabicyclo [3.3.0] octan und seinem 3ß -l-^.ethoxyäthoxy>- 3 a- tr if luormethyl Isomeren isoliert. Das als Ausgangsmaterial· benützte Dt> >3~ (1-Aethoxyäthoxy)-3-trif luormethyl-l-octin wird wie

folgt hergestellt:

a) 70 ml einer Aethylmagnesiumbromid-Lösung in absolutem Tetrahydrofuran, hergestellt aus 2,4 g Magnesium und 11,0 g Aethylbromid, werden unter RUhren innert 40 Minuten in 40 ml,mit Acetylen gesättigtem absolutem Tetrahydrofuran eingetropft. Gleichzeitig leitet man einen massigen Acetylenstrom in das Reaktionsgemisch ein (Acetylen vorher durch eine Kühlfalle bei -70° geleitet). Nach beendeter

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Zugabe leitet man das Acetylen noch weitere 30 Minuten ein.. Anschliessend tropft man unter Rühren 10,0 g (60 mMol) 1,1,1-Trifluor-2-heptanon ein und rührt dann weiter bei Raumtemperatur während 2 Stunden. Dann wird das Reaktionsgemisch in 400 ml Wasser und 50 ml 2 N Salzsäure eingetragen und mit Pentan extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum unterhalb 2o% eingedampft. Das Rohprodukt ergibt nach Destillation das DL-3-Trifluormethyl-l-octin-3-ol als farbloses OeI, Sdp. 51-53°/4O Torr.

b) 6,9 g (35,5 nMol) DL-3-Trifluormethyl-l-octin-3-ol und 10 ml frisch destillierter Aethyl-vinyläther werden in 20 ml a.bsolutein Methylenchlorid gelöst, und unter Rühren im Eisbad mit 5 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach dem die exotherme Reaktion abgeklungen ist, rührt man noch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die Lösung wird mit festem Kaliumcarbonat während 10 Minuten gerührt, über Kieseiguhr abgenutscht und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum unterhalb 20 eingedampft. Der Rückstand, das DL-3-[1-Aethoxyäthoxy ]-3-trif luormettiyl-l-octin wird ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt.

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Beispiel 20 . ·

DL-6-exo-[3-Hydroxy-3-trifluormethyl-trans-1-octenyl]-3-methoxy-7-endo-hydroxy-2-oxabicyclo [3.3.0] octan

424 mg (ImMoI) eines Diastereomerengemisches von DL-6-exo- [3a-(1 -Aethoxyäth'oxy) -3ß-trif luormethy 1 -trans-I-octenyll-S-methoxy-T-endo-hydroxy-^-oxabicyclo [3.3.0] octan und seinem 3ß-(l-Aethoxyäthoxy)-3a-trifluormethyl-Isomeren werden in 4 ml absolutem Methanol gelöst und unter Zusatz von katalytischen Mengen Bortrifluorid-diäthylätherat

1 Stunde bei 10° gerührt. Nach Zugabe' von einigen Tropfen 2 N Natriumcarbonatlösung wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Aether aufgenommen, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält das DL-6-exo-[3-Hydroxy-3-trif.luormethy 1-trans-l-octenyl]-3-methöxy-7-endo-hydröxy-2-oxabicyclo [3.3.0] octan als Gemisch von epiriieren Racematen ,

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Beispiel 21

DL-6-exo-(3-Hydroxy-3-trifluormethyl-trans-1-octenyl)-3-methoxy-7-endo~tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyGlo [3·3·θ] octan

Eine Lösung von 218 mg (0,515 mMol) DL-6-exo-(3-Hydroxy-3-trifluormethyl-trans-l-octenyl)--3-inethoxy~7-endohydroxy-2-oxabicyclo [3·3·θ] octan in 5 ^l absolutem Methylenchlorid wird mit .60 mg / 2,3-Dihydropyran und 2 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch lässt man 45 Minuten bei Raumtemperatur stehen, verdünnt es mit Aether und versfetzt mit festem Natriumhydrogencarbonat. Nach dem Abnutschen über Kieseiguhr und Eindampfen im Vacuum erhält man das DL-6-exo- (3a-Hydroxy-3ß-trifluormethyl-trans-l-octenyl)-3-methpxy-7-endotetrahydropyranyloxy—2-oxabicyclo [3·3·θ] octan und das entsprechende 3ß-Hydroxy-3a-trifluormethyl-Isomere als Gemisch.

A G S e ■.- 2 / 1 1 9 8

Beispiel 22

DL-6-cxo-(3-Kydroxy-3-trifluormethyl~trans-l-octenyl)-7-endo-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo [.$■· 3 ·ö] octan-3-on

Zu einer Lösung von 512 mg (1,0 m.Mol) DL-6-exo-(3-Hydroxy-3-trifluormethyl-trans-l-octenyl)-3-niethoxy-7-endotetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo [3.3·θ] octan in JO ml Aceton werden bei. Raumtemperatur und unter Rühren 0,75 Kl einer 2,67 M Jones-Reagenz Losung langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 5 Minuten "weiter gerührt und anschliessend mit iso-Propylalkohol versetzt bis der Ueberschuss des-Oxidationsmittels zerstört ist. Die Lösung wird Über Kieselguhr abgenutseht und der feste Rückstand mit Aether gewaschen. Der nach dem Ein^ dampfen im Vakuum zurückbleibende Rückstand wird in Aether gelöst, mit Natriumsulfat und Aktivkohle behandelt und nach dem Abnutschen über Kieseiguhr im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie an Silicagel .mit Hexan/Aether .3:1 als Elutionsmittel erhält man ein Gemisch bestehend aus DL-6-exo-(3a-Hydroxy-3ß-trifluormethyl-trans-1-octenyl)-7-endotetrahydropyranyloxy-2-roxabicyelo [3.3.0] octan-3-on und dem entsprechenden 3ß-Hydroxy-3<x-trifluormethyl-Tsomeren. IR-Spektrum: 3550, 1775 cm"¹. .

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Beispiel 23

DL-7-endo~Hydroxy-6-exo-(3-nydro>:y-3-trifluorraethyl-trans-1-octenyl)-2-oxabicyclo [3·3·θ] octan-3-on .

433 mg (0,85 mMol) DL-6-exo-(3-Hydroxy-3~trifluormethyltrans~l-oetenyl)-7-endo-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo- [3·3·θ] octan-3-on werden in 10 ml Acetonitril/l N Salzsäure

■ Ό ' 9:1 Gemisch gelöst und während 3 Stunden bei 40 gerührt.

Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Aether aufgenommen, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie an Silicagel zuerst mit Hexan/Aether 1:1 dann Aether als Elutionsmittel erhält man ein Gemisch aus DL-y-endo-Hydroxy-e-exo- (3<x-h ydroxy-3/3-trifluormethyl-trans-1-octenyl)-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-on und dem entsprechenden 3/3-Hydroxy-3a-trifluormethyl-Isomeren. IR-Spektrum: 3550, 3400, 1775 cm" .

Λ09Β22/1 198

Beispiel 24

DL-6-exo- (3-Hydroxy-3-trifluormethyl-trans-1-octenyl)-7-endo-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo [3.3·θ] octan-3-on

Eine Lösung von 1,72 g (5₅1 mMol) DL-7-endo-Hydroxy- 6-exo-(3-hydroxy-3-trifiuormethyl-trans-1-octenyl)-2-oxabicyclo (3.3"."O]

octan-3-on (vgl. die Beispiele 18 und 23) in 10 ml absolutem Methylenchlorid wird mit A50 mg 2,3-Dihydropyran und

5 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch lässt man 4-5 Minuten bei Raumtemperatur stehen, verdünnt es mit Aether undvesetzt mit festem Natriumhydrogencarbonat.

Nach dem Abnutschen über Kieselguhr und Eindampfen im Vakuum' erhält man das DL-6-exo-(3a- Hydroxy-Jß-trif luorüiethyltrans-l-octenyl)-7-endo-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo [3.3.O] octan-3-on und das entsprechende 3ß-Hydroxy-3oc-trifIuormethyl - Isomere als Gemisch. IR-Spektrum:

355O₁ 1775 cm"¹. ■■ ■' .

Auf analoge Weise können erhalten werden:

Ausgehend von DL-y-endo-Hydroxy-o-exo-(3oc-hydroxy-3ß-trifluormethyl-trans-1-octenyl)-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-on und 2,3-Dihydropyran das DL-6-exO-(3a-Hydroxy-3ß-trifluormethyl-trans-1-octenyl) -y-endo-tetrahydropyranlyoxy^-oxa- ibicyclo [3.3.0] octan-3-on; ,

4 0 9 t; 2 2/1 198

ausgehend von DL-7-endo-Hydroxy-6-exo- (3/3-hydroxy-3a-trif luormethyl-trans-1-octenyl)-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-on und 2,3-Dihydropyran das DL-6-exo-(3j3-Hydroxy-3a-trifluormethyltrans-l-octenyl)-7-endo-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo

[3.3.0] octan-3-on.
Beispiel 25

DL-6-exc-( 3-Hydroxy-3-trifluormethyl-trans-1-octenyl) 7-endo-tetiⁱahydropyranyloxy-2-oxabIcyclo [3·3»θ] octan-3-ol

Zu einer gerührten Lösung von 900 mg (2,14 mföol) DL-6-exo-(3-Hydroxy-3-trifluormethyl-trans-l-octenyl)-7-endo-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo [3»3-O] octan-J-on in 25 ml absolutem Toluol werden unter Stickstoff bei -75° 6,5 ml einer 1,2 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol langsam eingespritzt. Nach weiteren 20 Minuten bei gleicher Temperatur v/ird das Reaktionsgemische mit; 6 g Silicagel, das 2,3 g V/asser enthält, vorsichtig' versetzt und weitere 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wird über Kieseiguhr abgenutscht und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Aether gelöst, mit Natriumsulfat und Aktivkohle behandelt und unter Zusatz von Kieseiguhr abgenutscht. Nach dem Ein-

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dampf en im Vakuum erhäit man ein Gems ich aus DL-6:~exo-(3a-Hy dr öxy - 3β-trifIu orme thy 1 - tr ans -1 - oc t eny I) -7 - end ο -t et rahydrο pyranyloxy--2-oxabicyclo [3*3.0] octan-3-ol und dem entsprechenden 3/3-Hydroxy-3d-tr ifluormethyl-Isomeren als farbloses OeI. IR-Spektrum: 3550, 3350 cm"¹.

Auf analoge Weise können hergestellt werden:

Ausgehend von DL-6-exo- (3a -Hydroxy-3/3-tr if;luormethy 1,-trans-L-octenyl)-7-endo-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicycXo [3.3.0] octan-3-on und Diisobutylalumlniumhydrid das DL-6-exo-(3a-Hydroxy^S'ß-trifluo.raefcnyl-^
pyranyloxy-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-öl;

ausgehend von DL"-6:-'ejca~C3j3--Hydroxy-3a-fcrIflüo:niie^yX-^:träns--' l-octenyl)-7-endo-tetrahydropyränyloxy-2-oxabicycLo [3.3.0] oetan-3-on und DiisObutylaluminiumhydrid das DL\--6,-exo-(-3ß-Hydroxy-3a-trifluormethyl-trans-l-octenyl)-7-endo-tetrahydropy-ranyloxy-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-oL._;

40:9 8 2 2/ 1 1.9 8

Beispiel· 26

DL- 9α,^-Dihydroxy-lla-tetrahydropyranyloxy-^'-trifluormethyl-S-cis-lS-trans-prostadiensaure

• . Einem Gemisch von 2,30 g (5,2 mMol) 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromxd und 1 ml Dimethylsulfoxid

^v werden bei ca. 20° unter Rühren und Argon 13,9 mi einer 0,75 M Lösung von ifatriumhydrid in Dimethylsulfoxid langsam zugegeben.= - Anschliessend gibt man 6$0 mg (Ij4-9 mMol) DL-6-exo-(3-r-Hydroxy-3-trifluormethyl-transl-octenyl)-7-endo-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo [3·3·θ] octan-3-ol, gelöst in 8 ml absolutem Tetrahydrofuran zu, und rührt während 90 Minuten bei A-O . Nach. . beendeter Reaktion entfernt man das Lösungsmittel im . Hochvakuum und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Die wässrige .Phase wird mit Aether extrahiert und anschliessend mit; gesättigter Oxalsäurelösung auf pH ca 2,5 angesäuert. Das ausgeschiedene Produkt wird mit Aether ausgeschüttelt, die organischen Lösungen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat und Aktivkohle getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie an Silicagel mit

4Q9822/ 11 9"8

Hexan/Methylscetat 1:1 alsElutionsmittel erhält man ein Gemisch aus DL-9a,15o:-Dihyaroxy-lla-tetrahydropyranyloxy-15ß -trifluormethyI- 5 -eis -13 - trans - pro s tad iens äur e und dein entsprechenden 15ß-Hydröxy-15a-trifluormethyl-

Isomeren als farbloses OeI. IR-Spektrum: 3550-2500,1710 cm"¹.

Auf analoge Weise können hergestellt werden:

Ausgehend von DL-6-exo-(3a-Hydroxy-3/3-trif Iuormethyl-trans-1-octenyl)-7-endo-tetrahydroρyranyloxy-2-oxabicyclo [3.3,0] octan-3-ol, 4-CarboxybutyItriphenylphosphoniumbromid und Natriumhydrid die DL-9a, 15a-Dihydroxy-lla-tet:rahydropyranyLoxy-l5ß-trifluormethyl-S-cis-13-trans-prostadien-

säure;

ausgehend von DL-o-exo-CSp-Hydroxy-Sa-trifluormethyl-trans'-1-octenyl)-y-endo-tetrahydropyranyloxy-Z-oxabicyclo [3.3.0] octan--3-ol, 4-Carboxybutyltriphenyl-phosphoniumbromid und .

Natriumhydrid die DL-^ajlSß-Dihydroxy-lla-tetrahydropyranyloxy-15a-trifluormethyl-5-cis-13-trans-prostadiensaure.

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Beispiel 27

DIi-15-Trifluorinethyl-9a₁lla,15-trihydroxy-5-cis-13-trans~ prostadiensäure. ·

Eine Lösung von 505 rag (1,0 mMol) DL-9oc,15-Dihydroxylla-tetrahydropyranyloxy-l^-trifluorinethyl-S-cis- 13-trans-prostadiensäure ⁱⁿ 3 ml Essigsäure/Tetrahydrofuran/Wasser Gemisch (3:1:1) wird bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis nach Dünnschichtchromatograram kein

Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. Nach Eindampfen im Hochvakuum wird das Produkt in Aether aufgenommen, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft.

Durch Chroma.tograpb.ie an Silicagel iait Hexan/Merhylacetat 4Ό:<$0 erhält man ein Gemisch aus DL-15ß-Trifluorinethyl-9a,lla, 15a- tzüydroxy-5.__ci_s-__trane_p_rostadiensäure und dem entsprechenden 15ß-Hydroxy-15a-trifluormethyl-Isomeren als farbloses OeI. IR-Spektrum: 355O-25ÖO, 1710 cm" .

Auf analoge Weise können erhalten werden:

Ausgehend von DL-9a,15a-Dihydroxy-lla-tetrahydropyranyloxylSß-trifluormethyl-^-cis-lS-trans-prostadiensäure und dem Essigsäure/Tetrahydrofuran/Wasser Gemisch die DL-15/3-

A09822/ 1 1 98

Trifluormethyl-9a-lla,15a-trihydroxyr5__cis-13-transr prostadiensäure;

ausgehend von DL-9a-15ß-Dihydroxy-lla-tetrahydropyranyloxy-15a-trifluormethyl--5~Gis-13-trans-prostadiensäure und dem Essigsäure/Tetrahydrofuran/Wasser Gemisch die DL-15a-Trifluormethyl-9a,11a,ISß-trihydroxy-S-cis-l^-transproStadiensäure.

Beispiel 28

13-trans-prostadiensäure-methylester - · '.

Eine Lösung von 160 mg.(O,38 mMol) DL-15-Trifluormethyl-· 9a_illa₁15-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostädiensäure in 10 ml Aether wird mit einem kleinen Ueberschuss einer frisch, hergestellten Diazomethanlösung in Aether unter Kühlen versetzt. Nach 5 Minuten wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie an Silicagel mit Hexan/Methylacetat 25:75, später 50:50 erhält man ein Gemisch aus DL·-15ß-Trifluormethyl-9α₎llα,15ct-trihydroxy-S-cis-lS-trans-prostadiensäure-methylester und dem entsprechenden 15ß-Hydroxy-15a-trifluormethyl-Isomeren als-farbloses OeI. IR-Spektrum:3550,2900,1735 cm -

40 9822/1198

Auf analoge Weise können erhalten werden:

Ausgehend von DL-15ß-Trifluormethyl-9a,lla,15a-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiensäure und Diazomethan der DL-15ß-" Trif luormethyl-9a, 11a, ISa-trihydroxy-S-cis-ia-transprostadiensäure-methylester;

ausgehend von DL-15a-Trifluormethyl-9a, 11a, 15j3-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiensäure und Diazomethan der DL-15oc-Trifluormethyl-9(x, 11a, lSß-trihydroxy-S-cis-lS-transpröstadiensäure-methylester.

Beispiel 29

DL-15-Hydroxy-9-oxo-llα-tetrahydropyrany.loxy-15-trifluorraethyl-5-cis-13-trans-prostadiensäure

Eine Lösung von 410 mg (0,81 mMol) DL-9a,15-Dihydroxyllα-tetrahydropyranyloxy-15-trifluoΓmethyl-.5--cis--

13-traris-prostadiensä'ure in 6 ml Aceton wird bei -18° unter' Stickstoff mit 0,5 ml 2,67 M Jones-Reagenz langsam versetzt. Nach total 15 Minuten Reaktionsdauer v/ird Isopropanol zugetropft bis der Ueberschuss an Jones-Reagenz zerstört ist. . Das Reaktionsgemisch wird in. Wasser aufgenommen und mit Aether mehrmals ausgeschüttelt. Die

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organischen Lösungen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über !Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie an Silicagel mit Hexan/Methylacetat 50:50 erhält man ein Gemisch aus DL-15a-Hydroxy-9-oxo-lla-tetrahydropyranyloxy~15ß-trifluormethyl-5-cis-i3-trans-pro'staäiensäure und-dem

entsprechenden 15ß-Hydroxy-15a-trifluormethyl-Isomeren als _t£arbloses OeI. IR-Spektrum: 3550,1745,1710 cm""¹.

Auf analoge Weise können hergestellt werden:

Ausgehend von DL-^ajlSa-Dihydroxy-lla-tetrahydropyranyloxy-15j3-trif lübrmethyl- 5-cis-13-trans-prostadiensäure und Jones-Reagenz die DL-15a-Hydroxy-9-oxo-lla-tetrahydropyranyl·- oxy-15ß-trifluormethyl- S-cis-lS-trans-prostadiensäure;

ausgehend von DL-9a,15ß-Dihydroxy-lla-tetrahydropyranyloxy-15a-trifluormethyl-S-cis-lS-trans-prostadiensäure und Jones Reagenz die DL-15ß-Hydroxy-9-oxo-lla-tetrahydropy,ranyloxy-15a-trifluormethyl-5-cis-13-trans-prostadiensäure.

409822/1198

Beispiel 30

DL-lla,15-Dihydroxy-9-oxo-15-trif.luormethyl-.5rcis- . 13-träns-prOStadiensäure

Eine Lösung von I50 mg (0,29 mMol) DL-15-Kydroxy~9-oxolla-tetrahydropyranyloxy-l^-trifluorrnethyl-5-cis^ 13-trans-prostadiensäure in 4 ml Essigsäure/Tetrahydro- . furan/V/asser Gemisch (1:2:1) wird während 7τ Stunden bei

■ O O

4-5 und 7 Stunden bei -10 stehen gelassen. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Hochvakuum wird der Rückstand in Toluol aufgenommen und nochmals im Vakuum 'eingedampft. Durch anschliessende Chromatographie an Silicagel mit Hexan/Methylacetat 50:50 als Elutionsmittel erhält man ein Gemisch aus DL-llcc,15a-Dihydroxy-9-oxo-15ß-trifluorraethyl-5-cis-13-trans-prostadiensäure .und dem entsprechenden 15ß-Hydroxy-15a-trifluormethyl-Isomeren als farbloses Gel. IR-Spektrum: 3550-2500,174-0, I7IO cm"¹.

Auf analoge Weise können hergestellt werden:

Ausgehend von DL-lSa-Hydroxy-Q-oxo-lla-tetrahydropyranyloxy-15ß-trifluormethyl-S-cis-lS-trans-prostadiensMure und dem Essigsäure/Tetrahydrofuran/Wasser Gemisch (1:2:1)

4096 22/1198

die DL-llct, 15a-Dihydroxy-9-oxo-15ß-trifluormethyl -5-cis-13-trans-prostadiensäure;

ausgehend von DL-lSß-Hydroxy-Q-oxo-lla-tetrahydropyranyLoxy-15a-trif luormejthyl -S-cis-lS-trans-prostadiensäure und dem Essigsäure/Tetrahydrofuran/Wasser Gemisch (1:2:1) die DL-lla, 15/3-Dihydroxy-9-OXO-ISa-trifluormethyl- 5-eis-13-trans· prostadiensäure.

Beispiel 31

DL-lla,15-Dihydroxy-9-oxo-15-trifluormethy1-5-cis-13-trans-prostadiensä'ure-methylester „ ' ■

Eine Lösung von 587 'mg (1,35 mMol) DL-lla,15-Dihydroxy-9-oxo-15-trifluormethyl-5-c is-13-trans-pros tad iensäure .in 40 ml Aether Wird mit einem kleinen' __..-.-

Ueberschuss einer frisch hergestellten Diazomethanlösung in Aether unter Kühlen versetzt. Nach 5 Minuten wird .das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie an Silicagel mit Hexan/Methylacetat 65:55 als Elutionsmittel erhält man ein Gemisch- aus DL-lla,15et-Dihydroxy-9-oxo-15ß-trifluorniethyl-5-cis-13-trans-prostadiensä"uremethylester und dem entsprechenden 15ß-Hydroxy-15a- ■ trifluormethyl-Is.omeren als viskoses OeI. IR-Spektrum-: 3550,34-00,1740,1170 cm"¹. /

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Durch sorgfältige, gegebenenfalls wiederholte Chromatographie können die beiden Isomeren getrennt werden.

Auf analoge Weise können hergestellt werden:

Ausgehend von DL-lla,15a-Dihydroxy-9-oxo-15ß-trifluormethyl· 5-cis-13-trans-prostadiensäure und¹ Diazomethan der DL-lloc, lSoc-Dihydroxy^-oxo-lSß-trifluormethyl-S-cis-lS-transprostadiensMure-methylester;

ausgehend von DL-lla,15ß-Dihydroxy-9-oxo-15a-trifluonnethyl· 5-cis~13-trans-prostadiensäure und Diazomethan der DL-lloc, 15β-Dihydroxy-9-oxo-15α-trifluormethyl-5-cis-13-transprostadiensäure-methylester.

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Beispiel 32

DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluormethyl-trans-1-octenyl)-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-ol ^

Zu einer auf -75° abgekühlten Lösung von 2,327 g (5,17 nMol) DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluormethyl-trans-1-octenyl)-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-on (Beispiel 17) in 55 ml absolutem Toluol gibt man unter Argon und gleichzeitigem Rühren 15 ml einer 1,2 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol langsam hinzu. Nach weiteren 20 Minuten bei -75° fügt man ein Gemisch aus 15 g Silicagel und 5g Wasser dazu. Das Kühlbad wird darauf.entfernt und das Reaktionsgemisch noch 10 Minuten gerührt.. Man gibt Natriumsulfat dazu, nutscht über Kieseiguhr ab und dampft im Vakuum ein. Der in Aether gelöste Rückstand wird mit Aktivkohle behandelt und nach Eindampfen im Vakuum an. Silieagel mit Hexan/ Aether 1:2 chromatographiert. Man erhält ein Gemisch aus DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-(3cx-hydr oxy-3ßtrifluormethyl-trans-1-octenyl)-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-ol und dem entsprechenden 3ß-Hydroxy-3a-trifluormethyl-Isomeren als farbloses OeI, das beim Stehen im Kühlschrank

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kristallisiert. Durch Kristallisation aus Pentan erhält man farblose Kristalle vom Smp. 109-110°.

Beispiel 33

DL-9a-(t_rButyl-dimethylsilyloxy)-lla,15-dihydroxy-15-trifluormethyl-5 -eis -13- trans -pros tadiensä'ure

Zu einem Gemisch von 2,016 g (4-, 55 mMol) 4-Carboxybutyl~ triphcnylphosphoniumbromid und 1 ml Diraethylsulfoxid werden bei ca 20 unter Rühren und Argon 16,9 ml einer 0,54- M Lösung von Katriumhydrid in Dimethylsulfoxid ' langsam eingetragen. Anschliessend gibt man 588 mg (1,3 mMol) DL-7-endo-(tr-Butyl-diinethylsilyloxy)-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluormethyl-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo [3·3·θ] octan—3-ol, gelöst in 16 ml absolutem Tetrahydrofuran zu, und rührt während 90 Minuten bei 40°. Nach beendeter Reaktion entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert die wässrige Lösung mit Aether. Die organischen Lösungen werden mit 0,1 N Schwefelsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat und Aktivkohle getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie

AÜ3G22/1 198

an Silicagel mit,Hexan/Aether 1:1, dann 1:3 ^a]-^s Elutionsmittel erhält man ein Geraisch aus DL-9a-(t.~Butyl-dimethylsilyloxy)-lla,15a-dihydroxy-15ß-Trifluormethyl-5-cis-

13-trans-prostadiensäure und dem entsprechenden 15ß-Hydroxy-15a-trixluormethyl-Isomeren als farbloses

OeI. IR-Spektrum $550-2500, 1710cm"¹. . Beispiel 34 .

DL-15-Trifluormethyl-9q,llα,15-trihydroxy-5-cis- . 13-trans-proStadiensäure

Eine Lösung von 34-0 mg (0,63 mMol) DL-Sa-(t_rButyl- · .

diinethylsilyloxy )-11α, 15-dihydroxy-15-trif luorinethy 1- S-cis-lS-traris-prostadiensäure in einem Gemisch von

7. ml Acetonitril und 0,7 ml 1 N Salzsäure wird während 3 Stunden bei 40 gerührt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in Aether aufgenommen, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie an Silicagel mit Hexan/Methylacetat 4-0:60 als Elutionsmittel erhält, man ein Gemisch aus DL-15ß-Trifluormethyl-9a₁ila,15a-

trihydroxy-S-cis-lS-trans-prostädiensäure und dem

entsprechenden 15ß-Hydroxy-l5oc-trifluormethyl-Isomeren als farbloses OeI. IR-Spektrum: 3550-2500, 1710 cm (identisch mit dem gemäss Beispiel 27 erhaltenen Produkt).

■ 4 0-9 8 2 2-/1 19 8

Beispiel 35

DL-6-exo-Aetbinyl-7-endo-(t.-butyl-dimethylsilyloxy)-3-trimethylsilyloxy-2-oxabicyclo [3.3.0] octan

Zu einer Lösung von 511 mg (1,81 mMol) DL-6-exo-Aethinyl-7-endo-(t.-butyl-dimethylsilyloxy)-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-ol (Beispiel 13) in 5 ml absolutem Pyridin gibt man bei 0° unter Rühren 0,5.ml Trimethylchlorsilan hinzu. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Aether verdünnt, über Kieseiguhr abgenutscht und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen, nochmals über Kieseiguhr abgenutscht und eingedampft. Man erhält das DL-6-exo-Aethinyl-7-endo-(t.-butyl-dimethylsilyloxy)-3-trimethyIsilyloxy-2-oxabicyclo [3.3.0] octan als farbloses OeI. IR-Spektrum: 3270, 2900, 2100, 840 cm"¹.

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ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 36

DL-7-enao-(t-Bxityl-diiT!ethylsilyloxy)-6-exo-(3-hydroxy-3-trif luorniethyl—1-octinyl) - J-trimethylsilyloxy- ' 2-oxabicyclo [3·3·θ] octan

Zu einer Lösung von 1,77 g (5jO mMol) DL-6-exo-Aethinyl-7-endo-(t_rbutyl~dimethylsilyloxy)-3-trimethylsilyloxy-2-oxabicyclo [3·3·θ] octan in 10-ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren in einer Argonatmosphäre bei -75^C eine Lösung von Lithium-diisopropylamid, dargestellt durch Zugabe von 5,8 ml einer 1,54- M Lösung von Butyllithium in Hexan zu 910 mg Diisopropylamin in 12 ml absolutem Tetrahydrofuran, hinzu. Nach 5 Minuten werden 1,85 g (11 mHol) l,l,l-a}rifluor-2-heptanon gelöst in 2 ml. absolutem Tetrahydrofuran, zugegeben. Nach-'"-15 Minuten Rühren bei -75 wird das .Reaktionsgemisch auf 100 ml einer Pufferlösung von pH 2 gegeben und mehrmals mit Aether ausgeschüttelt. Die organischen "Auszüge v/erden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Katriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält ein Gemisch aus DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-(3a-hydroxy-3ß-trifluormethyl-1-octinyl)-3-trimethylsilyloxy-2-oxabicyclo [3.3.0] octan und dem

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entsprechenden 3ß-Hydroxy-3a-trifIuormethyl-Isomeren als viskoses OeI. IR-Spektrum: 3550, 2900, 2240, 840 cm" .

Beispiel 37

DL-7-endo-(t-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-(3 -hydroxy-3-trifluormethyl-l-octinyl)-2-oxatoicyclo [3·3·θ] octan-3-on

Zu einer Lösung von 2',46J g. (4,72 mMol)DL-7-endo-(t,-Butyldimethylsilyloxy)-6-exo-(3~hydroxy-3-trifluormethyl-loctinyl) ^-tEimethylsilyloxy-^-oxabicyclo [3.3.0] octan in 20 ml Aceton werden unter Kühlen und Rühren 2 ml einer 2,67 M Jones-Reagenz Lösung langsam zugetropft. Nach weiteren 15 Minuten ohne Kühlung wird ein kleiner Heberschuss Isopropanol zugegeben und das Reaktiönsgemisch auf V/asser gegossen. Das Produkt wird mit Aether ausgeschüttelt, die organischen Phasen werden mit gesättigte Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und.im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie an Silicagel mit Hexan/Aether 2:1, dann 1:1 als Elutionsmittel erhält man ein Gemisch aus DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-(3a-hydroxy-3ß-trifluormethyl-l-octinyl)-2-oxabicyclo [3·3·θ] octan-3-on und dem entsprechenden 3ß-Hydroxy-3a-trifluormethyl-Isomeren als viskoses OeI. IR-Spektrum: 3550,2240,1775,840 cnT¹-

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Beispiel 38

DL-7-endo-(t~Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluorinethyl-l-octinyl)-2-oxabicyclo [3·3·θ] octan-3-pl

S (2,80 mMol) DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethyl silyloxy)-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluormethyl-l-octinyl) -3-trimethylsilyloxy-2-oxabicyclo [3.3·θ] octan v/erden in einem Gemisch aus 30 ml Methanol und 10 ml Wasser v/ährend 1 Stunde bei 55 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in V/asser gegossen, mit Aether extrahiert, die organischen Lösungen v/erden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, • über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie am Silicagel mit Hexan/Aether 3=Ii

^: dan 1:1 erhält man ein Gemisch aus DL-7-endo-(t-Butyl- .

"dimethylsilyloxy)-6-exo-(3a-hydroxy-3ß-trifluormethyl-" i-octinyl) -2-oxabicyclo [3·3·θ] octan-3-ol und dem

.. entsprechenden 3ß*-Hydroxy-3a-trifluormethyl-Isomeren als farbloses OeI, das beim Stehen zu farblosen Kristallen erstarrt, Smp. 105-109°.

409822/1198

Beispiel 39

DL-7-endo-(t-Butyl-dimethylsilylox,y)-6-exo-(3-byd.roxy-3~trifluormethyl-l-octinyl) -2-oxabicyclo [3·3·θ]· octan-3-ol

Zu einer gerührten Lösung von 2,82 g (6,3 mMol) DL-7-endo-(t-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-(3-hydroxy-3-trifluormethyl~ 1-octinyl)-2-oxabicyclo [3·3·θ] octan-3-on in 45 nil absolutem Toluol werden unter Stickstoff bei -75° 16,2 ml einer 1,2 M Lösung von Diisobutylaluminiurahydrxd in Toluol langsam eingespritzt.Nach weiteren 20 Hinuten bei gleicher Temperatur wird das Reaktionsgemisch mit 17 g Silicagel, das 7 ml V/asser enthält, vorsichtig versetzt und weitere 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wird über Kieseiguhr abgenutscht und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Aether gelöst, mit Natriumsulfat und Aktivkohle behandelt und über Kieseiguhr abgenutscht. Nach dem Eindampfen im Vakuum und Chromatographie an Silicagel mit Hexan/Aether 3:li dann 1:1 als.Elutionsmittel erhält man ein Gemisch aus DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo-(3oc-hydroxy-3ß-trifluormethyl-l-octinyl·)-' 2-oxabicyclo [3·3·θ] octan-3-ol und dem entsprechenden 3ß-Hydroxy-3a-trifluormethyl-Isomeren als farbloses OeI, das beim Stehen kristallisiert, Smp. 105-109°·

A 0 98 2.2/ 1 1 98

Beispiel 40

DL-IΙα-■(tr-Butyl-dimethylsilyloxy) -9«, 15-d-ihydroxy- ' ·. 15-triflnormethyl-S-cis-prosten-lS-ynsaure

Einem Gemisch von 4,683-· S (10157 mMol) 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid und 1? ml Dimethylsulfoxid werden bei ca 20 unter Rühren und Argon 16,7 ml einer 1,26 M Lösung von Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid langsam'zugegeben. Anschliessend gibt man 1,358 S (3,02mMol) DL-7-endo-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-6-exo- : (3-hydroxy-3-trif luormethyl-lr-octinyl)-2-oxabicyclo .[3»-3·θ] octan-3-ol, gelöst in 18 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und rührt während 90 Minuten bei ,Raumtemperatur. Das Realctionsgemisch wird unter Kühlen mit 5/ml Wasser versetzt und im Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in verdünnter Kochsalzlösung aufgenommen·und mit Aether ausgeschüttelt. Die 'organischen Phasen i^erden nacheinander mit gesättigter Kochsalzlösung, Puffer pH 2 und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat und Aktivkohle ■getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie an Si'licägel mit Hexan/Aether 2:1, darin l:i_} erhält mail

22/1198

ein Gemisch aus DL-lla-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-9a,15adihydroxy-15ß-trifluormethyl-5-cis-prosten-13-ynsä'ure und dem entsprechenden 15ß-Hydroxy-15a-trifluormethyl-Isomeren. IR-Spektrum: 3550-2500,2240,1710,840 cm" .

Die Vorfraktionen enthalten ein Gemisch bestehend aus DL-9a-(t.-Butyl-dimethylsilyloxy)-11a,15a-dihydroxy-15ß-trifluor- methyl-5-cis-prosten-13-ynsä"ure und dem entsprechenden 15a-Hydroxy-15ß-trifluormethyl-Isomeren.

Beispiel 41

DL-9«,11a,15-Trihydroxy-15-trifluormethyl-5-cis-prosten-13-ynsäure. .

Eine Lösung von 170 mg (0,32 mMol) DL-lla-(t-Butyl-dimethylsilyloxy)-9a_l15-dihydroxy-15-trifluormethyl-5-cisprpsten-13-ynsäure in 3 ml eines Äcetonitril/1:..N Salzsäure Gemisches (9:1) wird während 2 Stunden bei Kaumtemperatur gerührt. Nach kurzem Erwärmen auf 40° wird das Reaktionsgomisch auf gesättigte Kochsalzlösung gegeben und mit Aether ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden

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mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfatgetrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie an Silicagel mit Kethylacetat als Elutionsmittel erhält man ein Gemisch aus DL-15ß-Trifluora«

und dem entsprechenden 15ß-Hydroxy-15a-trifluorip.ctftyl-Isomeren. IH-Spektrum: 5550-2500,224-0,1710,1180 cm*"¹.

Beispiel 42

DL-15-Tri

-pros tad iens äure

mg (0,35 ml'iol) •DL-^-
hydroxy-5-cis-prosten-13-ynsäure werden in · 10 ml Methanol· gelöst und über 80 mg Lindlar-Katalysator bei.Normaldruck und Raumtemperatur hydriert bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist.. Kach Ansäuern mit verdünnter Salzsäure und Abnuts'chen wird das Piltrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

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Durch Chromatographie an Silicagel mit Methylacetat als Elutionsmittel erhält man ein Gemisch aus DL-15_a-Trifluormethyl-9oc, 11a,

und dem entsprechenden 15a-Hydroxy-15ß-trifluorraethyl-Isomeren. IR-Spektrum: 3550-2500,1710 cm""¹.

Beispiel 43

15-(l-Aethoxyäthoxy)-9-oxo-lla-tetrahydropyranyloxy-15-trifluormethy 1-5-CiS-IS-trans-prostadiens'äure-methylester

Zu einer Suspension von 457 mg (3,5 iriMol) Kupfer-(I)-n-pentin in 8 ml absolutem Aether gibt man unter Argon bei Raumtemperatur 1,29 ml tris-(Dimethylamino)-phosphin und rührt das Gemisch bis alles gelöst ist. Diese Lösung wird bei -75° unter Rühren zu einer Lösung von DL-3-(l-Aethoxy-äthoxy)-3-trifluormethyl-trans-1-octenyllithium gegeben, dargestellt

durch Behandlung von 1,34 g (3,4 mMol) DL-3-(l-Aethoxyäthoxy)-l-jod-3-trifluormethyl-trans-l-octen mit 2 Aequivalenten einer t.-Butyllithium-Lösung in n-Pentan. Man rUhrtnoch 15 Minuten bei -75°, gibt darauf eine Lösung von 1,043 g (3,2 mMol) 2-(7-Ca*bo- : . , !

409822/119«

methoxy-trans-2-heptenyl)-Aa-tetrahyaropyranyloxy-cyclopent-2-en-l-on(J.R.Heather,R.Sood,P.Price, G.P.Peruzzotti,S.S.Lee, -L.F.H.LeevC.jr.Sih; Tetrahedron Letters 1973,2313) in 2 ml absolutem Äether hinzu und rührt noch 30 Minuten bei -75°--. Das Reaktionsgemisch wird in eiskalte Ammoniumsulfat-Lösung eingetragen und mit Aether ausgeschüttelt. Die organischen Phasen -werden mit verdünnter Schwefelsäure/Eis, Natriumhydrogencarbonat- und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie an Silicagel mit Hexan/Methylacetat 70:30 als Elutionsmittel erhält man den 15öt-(l-Aethoxyäthoxy) -9-oxo-lla-tetrahydropyranyloxy-15ß-trifluormethyl-5-cis-

13-trans-pros^adiensäure-methylester und das entsprechende 15ß-(l-Aethoxyäthoxy)-lSa-trifluormethyl-Isomere:·

Das als Ausgangsmaterial verwendete DL-3-l-<^ethoxyäthoxy)-ljod-3-trifluormethyl-trans-l-octen kann wie folgt hergestellt werden:

a) Eine Lösung von 532 mg (2,0 mMol)^v DL-3-(l-Aethoxyäthoxy)-3-triflüormethyl-l-octin in 1 ml Diglym wird zu 3,1 ml einer 0,65' M Lösung von Disiamylboran in Diglym bei 0° unter Argon zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur so lange gerührt bis das Ausgangsprodukt verbraucht

40.9822/1 198

ist (Kontrolle mit Gaschromatogramm). Nachdem das Reaktionsgemisch wieder auf 0° abgekühlt ist, fügt man 0,6 g (8 mMol) Trimethylaminoxid dazu und rührt weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird darauf in 20 ml 15%ige Natronlauge eingetragen und mit einer Lösung von 1,6 g Jod in 4 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach weiteren 30 Minuten wird das Produkt mit Aether ausgeschüttelt, die organischen Lösungen werden mit ges. Natriumthiosulfat- und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie an Silicagel mit Hexan/Aether 9; 1 als Elutionsmittel erhält man das DL-3-(l-Aethoxyäthoxy)-l-jod-3-trifluormethyltrans-1-octen.

Beispiel 44

lla,15-iDihydroxy-9-oxo-15-trifluormethyl-5__ci_Sri3_transprostadiensäure-methylester

Eine Lösung von 297 mg (0,5 mMol) 15-(l-Aethoxyäthoxy)-9-oxo-llα-tetrahydropyranyloxy-15-trifluormetbyl-5-cis- 13-trans-prostadiensäure-methylester in 8 ml

Essigsäure/Tetrahy&rofuraix/Wässer Gemisch (1:2:1) wird v/ährend 5 Stunden bei 4-0 gerührt. Nach Entfernen des

409822/1 198-

Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Toluol aufgenommen und nochmals im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie an Silicagel mit Hexan/Methylacetat 65:35 ' ■ als Elutionsmittel erhält man ein Gemisch aus lla,15a-Dihydroxy-9-oxo-15ß-trifluormethy1-5-eis-13-trans-

prostadiensäure-methylester und dem entsprechenden 15ß-Hydroxy-15a-trifluormethyl-Isomeren. IR-Spektrum: 3550, 3400, 1740,

' 1170cm"¹.

Beispiel 45 -

-Trif luormethyl-9cc,
13-trans~prostadiensäure Natriumsalz

Eine Lösung von 420 mg (1,0 mMol) DL-15ß-Trifluormethyl-9«, Ha, 15a-trihydroxy-5-c is-13-tr ans-pro Stadiensäure . . in 5 ml Methanol wird mit einem Aequivalent Natriummethy lat in Methanol neutralisiert. Die Lösung wird mit 5.0 ml Benzol verdünnt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird anschliessend im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet, und man erhält das Natriumsalz der DL-15ß-Trifluormethyl-9a-lla, lSa-trihydroxy-S-cis-lS-trans-prostadiensäure als fast weisses, wasserlösliches Pulver. "

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Beispiel 46 ■"■■.:

•prostadiensäure, Tris- (hydroxymethyl)-aminomethan-Salz

Zu einer Lösung von 420 mg (1,0 mMol) DL-15ß-Trifluorraethyl-9a,11a,15a-trihydroxy-S-cis-lS-trans-prostadiensäure._;in 40 ml Acetonitril gibt man unter Rühren 121 mg (1,0 mMol·) Tris-hydroxymethyl-aminomethan gelöst in 0,5 ml Wasser hinzu. Die nach Abkühlen ausgeschiedenen Kristalle werden abgenutscht, mit wenig kaltem Acetonitril und Aether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält das Tris-(hydroxymethyl) aminomethan Salz der DL-lSß-Trifluormethyl-QajllotjlScc-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiensäure als farbloses, wasserlösliches Pulver.

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Aerosole enthaltend 0,275 mg Wirksubstanz pro SprUhvorgang werden hergestellt, indem man auf übliche Weise in eine Sprühdose mit Dosierventil,das erlaubt pro SprUhvorgang 65 ul der Aerosolmischung zu versprühen,die folgende Mischung einfüllt:

Aethanol abs. 6,67 g

Dichlortetrafluoräthan: Dichlordi- 3,33 g

flurmethan 60:40 .

Wirksubstanz, z.B. DL-lla,15a-Di- ■

hydroxy-9-oxo-15β-trifluormethy1-

5-cis-13-trans-prostadiensäure 39,6 jig.

Beispiel 48

Aerosole enthaltend 27.5 |ig Wirksubstanz pro SprUhvorgang werden hergestellt, indem man auf übliche Weise in eine Sprühdose mit Dosierventil, das erlaubt pro SprUhvorgang 65 jil der Aerosolmischung zu versprühen, die folgende Mischung einfüllt, Aethanol abs. .6,67 g

Dichlortetrafluoräthan: Diehlordi- 3,33 g fluormethan 60:40 '-

Wirksubstanz, z.B. DL-lla,15a-Dihydroxy-9-oxo-15ß-trifLuormethyl-.

5-13-trans-prostadiensäure 3,96 mg.

40 9 8 2 2/1 198

Beispiel 49

Sterile wässrige Lösungen enthaltend 30 mg Wirksubstanz pro ml werden hergestellt, indem man die folgenden Bestandteile mischt:

Wirksubstanz, z.B. DL-15ß-Trifluormethyl-9a,lla,15a-Trihydroxy-

5-cis-13-trans-prostadiensäure 30 mg

Lactose, wasserhaltig 50 g

Natriumbiphosphat, wasserfrei · 1,6 g

Natriumphosphat, getrocknet 17,5 g

Injektionswasser ad 1000 ml.

Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und sterilisiert.

Beispiel 50

Sterile wässrige Lösungen enthaltend 30 mg Wirksubstanz pro ml werden hergestellt, indem man die folgenden Bestandteile mischt: Wirksubstanz, z.B. DL-15-Trifluormethyl-9a,11a,15a-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiensäure Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz 30 g

physiologische wässrige Kochsalzlösung ad 1000 ml.

Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und sterilisiert.

Beispiel 51

Tabletten werden hergestellt indem man die folgenden Bestandteile gründlich mischt und zu 1000 Tabletten verpresst:

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Wirksubstanz, z.B. DL-15ß-Trifluormethyl-9a,lla,15a-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiensäure . 50 g

Polyäthylenglycol 4000, pulverisiert 150 g

Polyäthylenglycol 6000, pulverisiert 75 g

Die Tabletten enthalten je 50 mg Wirksubstanz und sind zur sublingualen Einnahme geeignet.
Beispiel 52 .

Von einer Mischung enthaltend die folgenden Bestandteile werden lOOO Intravaginalsuppositorien hergestellt: .

Wirksubstanz, z.B. 15ß-Trif luormethyl■-9α,llα.,15α-trihydroxy-5-cis-13-trans-·prostadiensäure, fein vermählen . 250 g Polyäthylenglycol 6000 650 g Lactose ■".".. 100 g Die Suppositorien enthalten je 250 mg Wirksubstanz. ^Ä

Ä 0 9 S 2 2 /Ί -1 9 8

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

COOH . (1) ,

worin eine der Gruppen R₁ und R„ Wasserstoff und die andere eine freie, oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, oder R zusammen mit R~ eine freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppe, R~ eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, eine der Gruppen R, und R_n. Trifluormethyl und die andere eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, R_fi eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, R₇ je ein Wasserstoffatom oder beide R zusammen eine Bindung und A eine Vinylengruppe" bedeuten, deren optischen Antipoden und diese optisch aktiven Verbindungen enthaltenden Racematen, sowie Estern davon und von

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Salzen der freien Säuren mit Basen, dadurch, gekennzeichnet, dass man

eine Verbindung der F ormel

GH₉CHQ

(II) ,

in der BL , R^, R„, R, , R>, Rg und Ä die unter Formel I gekannten Bedeutungen haben und die, falls R₇ eine freie Hydroxygruppe bedeutet, in der cyclischen Halbac etalf orm der Formel

GH .

"4 ⁿ5

in der R_, L, R₁-, R, und'.-A die vorstehend genannten Bedeutungen haben, vorliegen kann, oder ein entsprechendes Racemat, mit einem Ylid, hergestellt in Anwesenheit einer Base aus einer Verbindung der Formel

Q 9 8 22/1 T9

- (CH₀)

COOH

(IV)

worin X, eine Phosphoniumgruppe bedeutet, oder einem Ester oder Salz davon, kondensiert, oder

in einer Verbindung der Formel

R₇ R₇

CGOH

(V)

V7orin R^ bis R₇ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben j in einem Ester davon oder in einem entsprechenden Racemat die Dreifachbindung zu einer Doppelbindung reduziert, oder

eine Verbindung der Formel

R₇ R₇

COOH

(VI)

409822/1 198

worin R^ und R^ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, einen Ester davon oder ein Racemat mit'.".einer

Verbindung der Formel ■

M -

worin A, R,, R,- und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und M einen metallischen Rest bedeutet, oder mit einem Racerr.at davon, umsetzt, und wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung oder Racernat innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der Erfindung überfuhrt und/oder wenn erwünscht, ein gegebenenfalls erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II oder III, oder ihr Racemat, einsetzt, worin R-, Wasserstoff, R₂ und eine der Gruppen R, oder R^ freie und R„ eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet j dass man eine Verbindung der Formel

409822/119 8

II oder III oder ihr Racemat einsetzt, worin R, Wasserstoff,

R₀ und eine der Gruppen R, oder R_c freie und R₀ durch Tetra-2 - 4 5 -3

hydropyranyl oder t.-Butyl-dimethylsilyl verätherte Hydroxygruppen bedeuten.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet,' dass man ein Diastereomerengemisch einsetzt, bestehend aus einer Verbindung der Formeln II oder III oder ihrem Racemet, v?orin R_n- die Trifluormethylgruppe bedeutet, und einer Verbindung der Formeln II oder III oder ihrem Racemat, worin R, die Trifluormethylgruppe bedeutet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II oder III oder ihr Racemat einsetzt, worin R, Wasserstoff, R^ und R, freie und R₃ durch Tetrahydropyranyl oder t.-Butyl-dimethylsilyl verätherte Hydroxygruppen und R_r die n-Pentylgrup-

pe bedeuten.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch · gekennzeichnet, dass man ein Ylid einsetzt, das aus einem 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumsalz und einer Base erhalten wird.

A 0 9 8 2 2 / 1 1 9 8

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ylid einsetzt, das aus 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid und Natriumhydrid erhalten wird. . ·

8.' Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet,- dass'man die. Umsetzung in einem Lösungsmittel vornimmt. "

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung .in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, vornimmt.

10. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ylid in situ in Dimethylsulfoxid herstellt und die Umsetzung in einer Mischung von Dimethyl sulf oxid und Tetrahydrofuran zu Ende führt.

11. ■ Verfahren nach einem der Ansprüche l-lö, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation unter Wanderung einer Acyl- oder Triniederalkylsilylgruppe von der 11-Hydroxy- zur 9-Hydroxygruppe stattfindet.

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12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel V, in einem Ester davon oder entsprechenden Racemat die Dreifachbindung mit einem Ghrom(II) salz zu einer trans-Doppelbindung reduziert..

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel V, in einem Ester davon oder entsprechenden Racemat die Dreifachbindung mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff zu einer eis-Doppelbindung hydriert.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dreifachbindung in Gegenwart von Lindlar-Katalysator zur eis-Doppelbindung reduziert.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung in einem Lösungsmittel unter Normaldruck oder erhöhtem Druck durchgeführt wird.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung in Methanol unter Normaldruck durchgeführt wird.

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17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 13-16, dadurch'gekennzeichnet> dass man eine Verbindung der Formel V, einen Ester oder ein Racemat davon einsetzt, worin R₁ Wasserstoff, R2 und Ro Hydroxy, eine der Gruppen R, oder R₁-Rydroxy und die andere Trifluormethyl, R, die n-Pentylgruppe und beide R₇ zusammen eine Bindung bedeuten.

18. Verfahren nach Anspruch.!, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI, einen Ester davon oder ein Racemat,mit einer Verbindung der Formel VII, worin A, R,, R₁. und R_fi die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und M ein Lithiumatom bedeutet, in Anwesenheit eines Phosphins und eines Kupfer(I)salzes umsetzt.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines Triniederalkyl-, wie Tributylphosphins,und Kupfer-(I) -n-pentin umsetzt, er

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines Triaryl-, wie Triphenylphosphins, oder eines tris-(Diniederalkylamino)-, wie tris-(Dimethylamino)-phosphins,umsetzt. '

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21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 18-20, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VIII einsetzt, worin eine der Gruppen R oder R eine verätherte, z.B. durch 1-Aethoxyäthyl verätherte Hydroxygruppe bedeutet. .

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-21, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung oder ein Racemat innerhalb des definierten Rahmens durch Oxydation, Reduktion, Veresterung, Hydrolyse, Verätherung, Ketalisierung, Acylalisierung, Aetherspaltung,cis-trans-Umlagerung oder Salzbildung in eine andere Verbindung der Erfindung oder ihr Racemat überführt.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17 und 22, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, ihren Ester oder ihr Racemat, worin eine der beiden Gruppen R, und R~ Hydroxy und die andere Wasserstoff bedeutet, durch Oxidation mittels gebräuchlicher Oxydationsmittel in die entsprechende Oxoverbindung überführt, worin R^ und R_ zusammen die Oxogruppe bilden.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, 22 und 23, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation mit Chromsäure durchführt.

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25. ' ■ ·' Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 12-24, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung

der Formel 1, worin R, und R„ zusammen die Oxogruppe bedeuten, ihren Ester oder ein entsprechendes Racemat durch Reduktion in die entsprechende Hydroxy verbindung Überführt, ■worin eine der Gruppen R. oder R„ "Wasserstoff und die andere Hydroxy bedeutet". -

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 12-25, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Natriumborhydrid durchführt.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche I-26, dadurch gekennzeichnet, dass man. in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R,- eine Alkenylgruppe ist und/oder zx?ei Gruppen R-, zusammen eine Bindung bedeuten, in ihrem Ester oder im entsprechenden Racemat eine oder mehrere Doppelbindungen reduziert.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-27, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchführt.

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29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1- 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Palladium verwendet.

30. Verfahren nach einem der Amiprüche 1» 29, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel 1, worin eine oder mehrere Gruppen R-i, R^ > Ro* Ra oder R₁- freie Hydroxygruppen bedeuten, in ihrem Ester oder Racemat_/diese durch Veresterung in veresterte Hydroxygruppen überführt. · . .

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-30, dadurch gekennzeichnet, dass man die Veresterung mit einer Säure in Anwesenheit eines Wasserabspaltungsrnittels oder mit einem reaktionsfähigen Säurederivat in Anwesenheit einer Base durchführt.

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-31, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Säure der Formel I oder ihr Racemat verestert.

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33. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-32, dadurch gekennzeichnet, dass man die Veresterung mit Alkoholen in

Anwesenheit von Veresterungsmitteln oder mit Diazoverbindungen durchführt..

34. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33, dadurch gekennzeichnet, - dass man die Veresterung mit Diazomethan durchführt. .

35. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-34, dadurch gekennzeichnet,· dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin eine oder mehrere Gruppen R. -R,- veresterte Hydroxygruppen darstellen, einen Ester bezüglich der Carboxygruppe, oder ein Racemat davon durch Hydrolyse in Hydroxyverbindungen, bzw. freie Carbonsäuren spaltet.

36. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-27, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in basischem Medium ausfuhrt. . '

37.. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-36, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin eine oder mehrere der Grup-

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pen R-i~R.tr freie Hydroxygruppen bedeuten, in ihrem Ester oder in Racematen davon diese Gruppen durch Verätherung in die entsprechenden verätherten Hydroxygruppen überführt.

38. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-37, dadurch gekennzeichnet, dass man die Veretherung mit t.-Butyl-dimethyl-chlorsilan durchführt.

39. Verfahren nach einem der Ansprüche 1- 37, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verätherung mit 2,3-Dihydropyran oder einem Niederalkyl-vinyläther in Anwesenheit einer.Säure durchführt.

40. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-39, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I oder ihren Racematen, V7orin R, und R zusammen eine Oxdgruppe bedeuten, diese in ein entsprechendes Ketal oder A cylal überführt.

41. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-40, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel 1, worin eine oder mehrere der Gruppen R,,

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R , R₀, R, und Rr verä'therte Hydroxygruppen bedeuten,

in ihrem Ester oder Racemat diese zu freien Hydroxygruppen »spaltet» .-■.,-

42. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-41, dadurch gekennzeichnet, dass man in .einer erhaltenen Verbindung der Formel I, V7orin eine oder mehrere der Gruppen R,, R^, Ρ»..., R, und R₁- t. -Butyl-dimethyl-silyloxy- oder Tetrahydropyranyloxygruppen sind, in ihrem.Ester oder Racemat, diese durch verdünnte Säuren spaltet.

43. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-.42, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I, worin R, und IL eine ketalisierte oder acylalisierte Oxogruppe bedeutet, in ihrem Ester oder Racemat diese Gruppe spaltet.

44. Verfahren nach einem der Ansprüche 1- 43, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I, v?orin A- eine cis-Vinylengruppe bedeutet, in ihrem Ester oder Racematjdiese Gruppe in eine trans-Vinylengruppe umlagert.

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45. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-44, da-

durch gekennzeichnet, dass man die Umlagerung in die trans-Vinylengruppe durch Bestrahlung mit sichtbarem oder ultraviolettem Licht, und/oder in Anwesenheit von Jod durchführt.

46. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-31 und 35-45, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Säure in ein entsprechendes Salz überführt.

47. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-46, dadurch gekennzeichnet, dass eine auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt gebildete Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird und die restliche(n) Stufe(n) mit dieser durchgeführt wird (werden), oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe unterbrochen wird.

48. · Verfahren nach einem der Ansprüche 1-47, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form von Salzen oder reaktions· fähigen Derivaten verv.-endet v;erden.

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49. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-48, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der. Formel I, . V7orin eine der Gruppen" Rv- und R^ Wasserstoff, die andere eine - _t freie, mit einem gegebenenfalls durch Halogen oder Phenyl subs ti tuierten Nied.eralkanol, mit einem Cycloalkanol mit 5-7 Kohlenstoffatomen, V7ori.ii ein oder mehrere kohlenstoff atome durch Sauer stoff ersetzt sein können, oder mit .",-einem Triniederalkyl-.. hydroxysilan yerätherte, oder mit ■ einem gegebenenfalls durch Halogen oder Phenyl substituierLSn N'iedcralkylhalbester der Kohlensäure, mit einer gegebenenfalls durch Halogen substituierten niederen Alkancarbonsa'ure, mit einer aliphatische Dicarbons'a'ure, einer aromatischen Carbonsäure, die gegebcinenfall durch Alkyl, Phenyl, Nitro oder Halogen substituiert ist, oder mit einer ar oma tischen Dicarbonsä'ure veresterte Hydroxygruppe,. oder R, zusammen mit R„ eine freie, mit einem Niederalkanol oder Kiederalkandiol ketalisierte, öder mit einer Niederalkancarbonsh'ure und Kiederalkandicarbonsä'ure acylalisiertc Oxogruppe', R^ eine freie, oder wie unter R, und . R__: angegeben,." ν er cither te oder veresterte'Hydroxygruppe,, eine der Gruppen R^ und R^ Trifluormethyl und die andere eine freie, oder wie unter R--und R^ angegebenen, verätherteoder veresterte Hydroxygruppe, und

0 9 8 2 2/119 8

Rg, R_? sowie Ä die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben» einen gegebenenfalls durch Halogen oder Niederalkoxy substituierten Alkylester mit höchstens 12 Kohlenstoffen oder Triniederalkylsilylester davon oder ein Salz der freien Säure oder ein entsprechendes Racemat herstellt.

50. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-49 , dadurch gekennzeichnet» dass "man - eine Verbindung der Formel I» in welcher R, Viasserstoff und R„ eine freie Hydroxygruppe oder R-. zusammen mit R^ die Oxogruppe, Ro und R, freie Hydroxygruppen, R₅ Trifluormethyl, R,- die Pentyl- oder die cis-2-Pentenylgruppe und beide Gruppen R₇ Wasserstoff oder zusammen mit der vorhandenen C-C Bindung eine cis-Doppelbindung, und A die trans-Vinylengruppe bedeuten, ihren Methylester, ihr Racemat oder ein Salz davon herstellt.

-51. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-50, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Diastereomerengemisch in die einzelnen Diastereomeren auftrennt.

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52. Verfahren nach einem der Ansprüche 1- 51, da-

durch gekennzeichnet, dass man von racemischen Ausgangsmaterialien ausgeht.

53. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-52, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden trennt.

54. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-50, dadurch gekennzeichnet, dass man von optisch aktiven Ausgangsmaterialien ausgeht.

55-. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12,22,25-29, 35, 36,41,42,44,45,47-52, dadurch gekennzeichnet, dass man die DL-15jB-Trifluormethyl-9a,ll^,i5a-trihydroxy-5-cis-■ ' 13-trans-prostadiensäure, die DL-15a-Trifluormethyl-9a-lla, ISß-trihydroxy-S-cis-lS-trans-prostadiensäure oder Diastereomerengemische herstellt.

56. ■ Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12,22,25-29, 32-34,41,42,44,45,47-52, dadurch gekennzeichnet, dass man den DL-15/3-Trifluormethyl-9a,!la, 15a-trihydroxy-5-cis-

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13-trans-prostadiensäure-methylester, den DL-lScc-Trifluor-

sä'ure-methylester oder Diastereomerengemische davon herstellt.

57. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, 18-24, 27-29, 35, 36, 41, 42-45, 47-52, dadurch gekennzeichnet, dass man die DL-lla,15a-Dihydroxy-9-oxo-15ß-trifluormethyl-5-cis-13-transproStadiensäure, die DL-lla,15ß-Dihydroxy-9-oxo-15cx-trifluormethyl-S-cis-lS-trans-prostadiensäure oder Diastereo-

merengemische davon herstellt.

58. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, 18-24, 27-29, 32-34, 41, 42-45, 47-52, dadurch gekennzeichnet, dass man den DL-lla,15a-Dihydroxy-9-oxo-15ß-trifluorniethyl-5-cis-13-transprostadiensäure-methylester, den DL-lloc,15ß-Dihydroxy-9-oxo-15a-trifluromethyl-S-cis-lS-trans-prostadiensäuremethylester oder Diastereomerengemische davon herstellt.

59. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 13-17, 22, 25-29, 35, 36, 41, 42, 47-49, dadurch gekennzeichnet, dass man die DL-15ß-Trifluromethyl-9a,lla,15a-trihydroxy-5-cis-13-cisprostadiensäure, die DL-15a-Trifluormethyl-9a,llct,15ß-trihydroxy-S-cis-iS-cis-prostadiensä'ure oder Diastereomerengemische davon herstellt.

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"ft

60. Die nach den Ansprüchen l-59^; erhältlichen Verbindungen. ".;■".'

Verbindungen der allgemeinen Formel

v? or in eine der Gruppen R, und R., Wasserstoff und di.e

andere'eine freie, oder funktionell .abgewandelte Hydroxygruppen oder R, zusammen■mit R_? eine freie, oder funktionell abgewandelte Oxogfuppe, R, eine freie, oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, eine der Gruppen R,und R Trifluormethyl und die andere eine freie, oder funktionell abgehandelte Hydroxygruppe, R^ eine Alkyl- oder Alkoholgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, R₇ je ein Wasserstoff atom oder beide R-, zusammen eine Bindung und Λ eine Vinylengruppc bedeuten, die optischen Antipoden davon und.diese optisch aktiven Verbindungen enthaltende¹ Eacemate, sowie .Ester davon und Salze der freien Säuren mit Basen. ■

A Q 9 t 2 2 / 119 8 . \

62. Verbindungen der Formel I₃ gemäss Anspruch 61, worin eine der Gruppen R-, und R Wasserstoff, die andere .eine freie, mit einem gegebenenfalls durch Halogen oder Phenyl substituierten Niederalkanol, mit einem Cycloalkanol, mit 5-7 Kohlenstoffatomen, worin ein oder mehrere Kohlenstoff atome durch Sauerstoff ersetzt sein können, oder mit einem Triniederalkylhydroxysilan verätherte, oder mit einem gegebenenfalls durch Halogen oder Phenyl substituierten Niederalkylhalbester der Kohlensäure, mit einer gegebenenfalls durch Halogen substituierten niederen Alkancarbonsäure, mit einer aliphatischen Dicarbonsäure, einer aromatischen Carbonsäure, die gegebenenfalls durch Alkyl, Phenyl, Nitro oder Halogen substituiert ist, oder mit einer aromatischen Dicarbonsäure veresterte Hydroxygruppe, oder R-, zusammen mit R^ ν eine freie, mit einem Niederalkanol oder. Niederalkandiol ketalisierte, oder mit einer NiederalkancarbonsMure und Niederalkandicarbonsäure acylalisierte Oxogruppe, R~ eine freie, oder wie unter R, und R„ angegeben, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, eine der Gruppen R, und R,- Trifluormethyl und die andere eine freie, oder wie unter R, und R„ angegeben, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, und R , R₇

6 /

sowie A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls durch Halogen oder Niederalkoxy substituierte

A09c22/ 1 198

Alkylester rait höchstens 12 Kohlenstoffen oder Triniederalkyl· silylester davon oder Salze der freien Säuren sowie die entsprechenden Racemate.

63. Verbindungen .der Forrpel Ijj-j

ehen 61 und 62» in welchen R-. Wasserstoff und Ry.eine freie Lydroxygruppe ■ oder R-, zusammen mit R~ die Oxogruppe, R^ und R, freie Hydroxygruppen, R₁- Trifluormethyl, R^ die Pentyl,- oder die cis-2-Pentenylgruppe und beide Gruppen R₇ VJasserstoff oder zusammen mit der . vorliandenen. C-C Bindung eine eis-Doppelbindung, . und A die trans-Vinylengruppe bedeutet, ihre._ Racemate oder Salze davon. . . ■ . .

64. Die DL-15ß-Trifluormethyl-9a,lla,15a-trihydroxy-5-cis-13-trnas-prostadiensä"ure_s die DL-3.5a-Trifluormethyl-

9a,11a,15ß-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiensäure oder Diastereomerengemische davon* sowie ihre Salze, gemäss den Ansprüchen 61 und 62.

65. Der DL-15ß-Trifl·uormethyl-9α,ll£x,15α-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiensätire-methylester, der DL-15a-

diensaure-methylester oder Diastereomerengemische davon,

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gemäss den Ansprüchen 61 und 62.

66. Die DL-lla,15a-Dihydroxy-9-oxo-15j3-trifluormethyl-5-cis-13-trans-prostadiensäure, die DL-lla,15ß-Dihydroxy-

9-oxo-15a-tri£luormethyl-5-eis-13-trans-prostadiensäure oder Diastereomerengemische davon, sovzie ihre Salze, gemäss den Ansprüchen-61 und 62.

67. Der DL-lla,15a-Dihydroxy-9-oxo-15ß-tri£luormethyl-5-cis-13-trans-prostadiensä"ure-methylester, dex DL-lla, 15ß-Dihydroxy-9-OXo-ISa-trifluormethy1-5-eis-13-transprostadiensäure-methylester oder Diastereomerengemische davon, gemäss den Ansprüchen 61 und 62.

68. Die DL-15ß-Trifluormethyl-9a,lla_s15a-trihydroxy-5-cis-13-cis-prostadiensäure, die DL-15a-Trifluormethyl- ^«,llajlSß-trihydroxy-S-cis-lS-cis-prostadiensäure oder Diastereomerengemische davon, sowie ihre Salze, gemäss den Ansprüchen 61 und 62.

69. Die aus den Verbindungen der Ansprüche 64 bis 68 herstellbaren, den natürlich vorkommenden Prostaglandinen entsprechenden optisch aktiven Verbindungen.

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70. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 61-69 gezeigten Verbindungen. ^;

71-. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel · .

K"

X / (XU)

C=CH

*3

worin R~ eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe und R." eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe öder die Oxogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

B"

/Z₁ ■■■■■. (χι) ,

CH=C

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worin R„ und R" die unter Formel XII angegebene Bedeutung haben und eine der Gruppen Z, oder Z„ Halogen und die andere Wasserstoff oder Halogen bedeutet, mit einer Base behandelt, und gewUnschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel XII durch Aetherspaltung, Verseifung, Veretherung, Veresterung, Oxydation oder Reduktion in eine andere Verbindung der Formel XII überführt.

72. Verfahren nach Anspruch 71, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel XI ausgeht, worin Z, und Zy je Brom bedeuten.

73. Verfahren nach Anspruch 71, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel XI ausgeht, worin eine der Gruppen Z, oder Z„ Chlor und die andere Wasserstoff bedeutet.

74. Verfahren nach einem der Ansprüche 71 bis 73, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der . Formel XI ausgeht, worin R" die Methoxygruppe bedeutet.

75. Verfahren nach einem der Ansprüche 71 bis 74, dadurch gekennzeichnet,' dass man von einer Verbindung der Formel XI ausgeht, worin R^u die Oxogruppe bedeutet.

409822/1 198

76. ' Verfahren nach einem der Ansprüche 71 bis 75, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel XI ausgeht, worin Rodle t.-Butyl-dimethylsilyloxygruppe bedeutet.

77. Verfahren nach einem der Ansprüche 71-76, dadurch gekennzeichnet, dass man als. Base η-Butyl lithium, Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumamalgam verwendet.

■ - ι

78. Verfahren nach einem der Ansprüche 71-77, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel XIl, worin R" die Methoxygrupp'e bedeutet, durch Aetherspaltung in eine solche überführt, worin R" die Hydroxygruppe bedeutet. "

79. Verfahren nach einem der Ansprüche 71-77, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel XII, worin R¹¹ die Oxogrüppe bedeutet durch Reduktion in eine solche überführt, worin R¹' die Hydroxygruppe bedeutet.

80. Verfahren nach einem der Ansprüche 71-73 und 75-77, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung
der Formel XII, worin R" die HydrOxygruppe bedeutet durch

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Methylierung in eine solche überführt,worin Rⁿ die Metho'xygruppe bedeutet.

81. Verbindungen der Formel XII Ji"

(XII) ,

»3

■worin R„ eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe und R" eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder die Oxogruppe bedeuten.

82.. Verbindungen der Formel XII gemäss Anspruch 81, ■worin R„ die t. -Butyl-dimethylsilyloxygruppe und R" die Hydroxy-, Methoxy- oder Oxogruppe bedeutet.

83. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

-Jt"

(XV) ,

409822/1198

worin R" eine freie oder verätherte Hydroxy- oder die Oxogruppe ist und A, sowie R- bis R, die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und von ihren Racematen, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) in einer Verbindung der Formel

E"

(XIV)

^ τ>

C -=

V7orin R~ bis R^ die im Anspruch 1 unter Formel I gegebene Bedeutung haben und R" eine verStherte Hydroxygruppe oder die Oxogruppe ist, oder in einem entsprechenden Racemat die Dreifachbindung zu einer Doppelbindung reduziert, oder

b) ein Epoxid der Formel

(XVI)

AO9822/1 198

worin R" eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet, oder sein Racemat mit einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen Formel VII oder einem entsprechenden Racemat umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel XV oder ihr Racemat innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der For- ' mel XV oder ihr Racemat überfuhrt, und/oder ein gegebenenfalls erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden spaltet.

84. Verfahren nach Anspruch 83, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der Dreifachbindung mit Lithiumaluminiumhydrid durchführt.

85. Verfahren nach einem der Ansprüche 83 oder

84, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel XIV ausgeht,worin R" eine Methoxygruppe, R₃ eine t.-Butyldimethylsilyloxygruppe, und eine der beiden Gruppe R, oder R eine Trifluormethyl- und die andere Hydroxygruppe bedeuten.

86. Verfahren nach Anspruch 83, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XVI mit einer Verbindung

409822/1198

der Formel- VII umsetzt, worin M Lithium, A eine Vinylgruppe, eine der Gruppen R, oder R₁- die Trifluormethylgruppe und die andere eine verätherte, z.B. durch 1-Aethoxyäthyl verätherte HydroxygruppejUnd R die n-PenCy!gruppe bedeutet.

87. Verfahren nach einem der Ansprüche 83-86, dadurch gekennzeichnet, dass man eine.,erhaltene Verbindung der Formel XV durch Oxydation, Reduktion, Veresterung, Veretherung, Aetherspaltung oder Verseifung in eine andere Verbindung der Formel XV UberfUhrt. ·..-*■ , ' ■

.88. Verfahren nach einem der Ansprüche 83-87, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel XV worin R" eine freie oder verätherte Hydroxygruppe, wie die Methoxygruppe, bedeutet^ mit Jones Reagenz zu einer solchen oxydiert, worin R" eine Oxogruppe bedeutet. .

89, Verfahren nach einem der Ansprüche 83-87, dadurch ■ gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel XV, worin eine verätherte, z.B. durch Methyl, t,-Butyl■ dimethylsilyl, Tetrahydropyranyl oder 1-Aethoxy-äthyl verätherte, Hydroxygruppe enthalten ist, diese durch Behandeln mit einem sauren Mittel in eine freie Hydroxygruppe überführt . - '

9 8 22/1198 ·

90. Verfahren nach einem der Ansprüche 83-89, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel XV eine freie Hydroxygruppe R„, beispielsweise mit
4-Pheny !benzoesäure, verestert-.

91. Verfahren nach einem der Ansprüche 83-89, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel XV eine Oxogruppe R", beispielsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid, zu einer Hydroxygruppe reduziert.

92. Verfahren nach einem der Ansprüche 83-87, 89 und
91, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel XV, eine freie Hydroxygruppe R" und/oder R„ veräthert.

93. Verbindungen der Formel

• .π»

(XV) ,

4 0 9 8 2 2/1198

worin R¹¹ eine freie oder verätherte Hydroxygruppe oder die Oxogruppe ist und A sowie R₀- bis R die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und ihre Racemate.

94. Verbindungen der Formel XV gemäss Anspruch 93, worin R" eine Hydroxy-, Methoxy- oder Oxogruppe bedeutet.

95. Verbindungen der Formel XV gemäss Anspruch 93 oder 94, worin R~ eine Hydroxy-, t.-Butyldimethylsilyloxy-, Tetrahydropyranyloxy- oder p-Phenylbenzoyloxygruppe bedeutet.

96. . Verbindungen der Formel XV gemäss einem der Ansprüche 93-95, dadurch gekennzeichnet, dass eine der Gruppen R, oder R,- eine freie oder durch 1-Aethoxyäthyl· verätherte Hydroxygruppe bedeutet.

97. Verbindungen der Formel· XV gemäss einem der Ansprüche .93-96, dadurch gekennzeichnet, dass A eine trans-Vinyl·- gruppe und R_fi eine n-Pentyigruppe bedeutet..

98. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

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COOK

worin R, bis R₇ die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, ihren Racematen, sov7ie von Estern und Salzen der freien Säuren mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine.Verbindung der Formel

C=C

^l6

(XIV) ,

worin R" eine freie Hydroxygruppe ist und R*-R,- die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ihr Racemat, die auch in der offenen Form der Formel

A O 9 8 2 2 / 1: 1 9 8

2 357 7.JB1

(XIVa)

worin R~ eine yerätberte Hydroxy .gruppe ist, und R, bis R₆ die-unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ihrem Racemat, vorliegen kann, mit einem Ylid, hergestellt aus einer Verbindung der Formel

X₁ - (CH₂) ₄-C00H (IV); .

worin X-. die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder einem Ester oder Salz davon .kondensiert, gewtfnse falls eine erhaltene Verbindung der Formel V , ihren Ester oder ihr Racemat innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der Formel VV umwandelt und/oder ein gegebenenfalls erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt. -

99. Verfahren nach Anspruch 98, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel.XIV oder XIVa aus-

9822/119 8

45i

geht, worin R„ eine durch t.-Butyldimethylsilyl verätherta Hydroxygruppe bedeutet, eine der Gruppen R oder R eine freie Hydroxygruppe und die andere eine TrifIuormethy!gruppe

und R, ein n-Penty!gruppe darstellt. ο

100. Verfahren nach einem der Ansprüche 98-99, dadurch gekennzeichnet,' dass man ein Ylid einsetzt, das aus einem 4-Cärboxybutyl-triphenylphOsphoniumsalz.und einer Base erhalten wird.

101. Verfahren nach einem der Ansprüche 98-99, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ylid einsetzt, das aus 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid und Natriumhydrid erhalten wird.

102. . Verfahren nach einem der Ansprüche 98-101, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ylid in situ in einem Lösungsmittel» wie Dimethylsulfoxid, herstellt, und anschliessend die Umsetzung in dem gleichen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines anderen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, zu Ende führt.

40 9 822/1198

103. .Verfahren nach einem der Ansprüche 98-102, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation unter Wanderung einer Acyl- oder Triniederalkylsilylgruppe von der 11-Hydroxy- zur 9-Hydroxygruppe stattfindet.

104. Verfahren nach einem der Ansprüche 98-103, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung durch Oxydation, Reduktion, Veresterung, Hydrolyse, Veretherung, Ketalisierung, Acylalisierung, Aetherspaltung oder Salzbildung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung überführt..

105. Verfahren nach einem der Ansprüche 98-104, dadurch gekennzeichnet, dass man in .einer erhaltenen Verbindung der Formel V oder ihrem Racemat eine verätherte, z.B. durch -t.- Butyl -dimethyl s ilyl verätherte Hydroxygruppe in. eine freie Hydroxygruppe überführt.

106. ' Verfahren nach einem-der Ansprüche 98-105, dadurch gekennzeichnet, dass man die ϋΙ,-15β-ΤΓίί1υοΏΐ^1^1-9α 15a-trihydroxy~ 5-cis-prosten-13-ynsSure/ DL-15oc-Trifluormethyl-9a-lla, lSß-t.rihydroxy-S-cis- prosten-13-ynsMure und Diastereomerengemische davon, herstellt.

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107. Verbindungen der Formel V

^C00}! (V) ,

worin R, bis R₇ die im Anspruch I unter Formel I angegebene Bedeutung haben, ihre Racemate, sov7ie Ester und Salze der freien Carbonsäuren mit Basen.

108. Verbindungen der Formel V, gemäss Anspruch-107, in welchen R, Wasserstoff und R₉ eine freie Hydroxygruppe oder R, zusammen mit R„ die Qxogruppe, R~ und R, freie Hydroxygruppen, R₁- die Trif luormethylgruppe, R_fi die Pentyl- oder die cis-2-Pentenylgruppe und beide R₇. je Wasserstoff oder.zusammen eine eis-Doppelbindung bedeuten, ihre Racemate, sowie Salze dieser freien Carbonsäuren. ·

109. Die DL-lS/ä-Triflüomethyl-Qa.lla.lSa-trihydroxy-

5-cis-prosten-13-ynsäure, DL-15a-Trifluormethyl-9a,lla,15ß-trihydroxy-5-cis-prosten-13-ynsäure und Diastereomerengemische davon, sowie ihre Salze, gemäss einem der Ansprüche 1O7 oder 108.

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HO, Die aus den Verbindungen der Ansprüche 107-109" hersteilbaren, den natürlich vorkommenden Prostaglandinen entsprechenden optisch aktiven Verbindungen.

111. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 1Ö7- bis 110 gezeigten Verbindungen» ■

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