CH636606A5 - Verfahren zur herstellung neuer prostensaeuren und -alkylestern. - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer prostensaeuren und -alkylestern. Download PDFInfo
- Publication number
- CH636606A5 CH636606A5 CH888077A CH888077A CH636606A5 CH 636606 A5 CH636606 A5 CH 636606A5 CH 888077 A CH888077 A CH 888077A CH 888077 A CH888077 A CH 888077A CH 636606 A5 CH636606 A5 CH 636606A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- acid
- formula
- compounds
- trans
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 138
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 62
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 16
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 117
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 3
- LWRYDHOHXNQTSK-UHFFFAOYSA-N thiophene oxide Chemical class O=S1C=CC=C1 LWRYDHOHXNQTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 6
- 229910011687 LiCu Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- -1 amine cations Chemical class 0.000 description 49
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 18
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 11
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical compound O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 8
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 8
- MIBIIIYSIDRJHA-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropyloct-1-yn-4-ol Chemical compound CCCCC(O)(CC#C)C1CC1 MIBIIIYSIDRJHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N vinyllithium Chemical compound [Li]C=C PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WOPKYMRPOKFYNI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound OC1=CCCC1=O WOPKYMRPOKFYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-1-ol Chemical compound OCCC#C OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 5
- DHNDDRBMUVFQIZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxycyclopent-2-en-1-one Chemical class OC1CC(=O)C=C1 DHNDDRBMUVFQIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 5
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229960003986 tuaminoheptane Drugs 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 3
- FAGPMGBISVWEKV-ZWKOTPCHSA-N 7-[(1r,2s)-2-octyl-5-oxocyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC(=O)[C@@H]1CCC=CC=CC(O)=O FAGPMGBISVWEKV-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 3
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004018 waxing Methods 0.000 description 3
- DNPWNTOGNWAMRB-GXOGWTJNSA-N (1R,2S)-1-[(4E)-hepta-4,6-dienyl]-2-octylcyclopentane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC\C=C\C=C DNPWNTOGNWAMRB-GXOGWTJNSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- GCGMKUKGWXWETB-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropyl-1-tributylstannyloct-1-en-4-yl)oxy-trimethylsilane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)/C=C/CC(CCCC)(O[Si](C)(C)C)C1CC1 GCGMKUKGWXWETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSQVZDQACSHJL-QPJJXVBHSA-N (e)-1-iodooct-1-en-4-ol Chemical compound CCCCC(O)C\C=C\I RGSQVZDQACSHJL-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLTVSWGXIAYTHO-UHFFFAOYSA-N 1-Octen-3-one Chemical compound CCCCCC(=O)C=C KLTVSWGXIAYTHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSMMEEDQQUXWCQ-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(1-phenylethyl)urea Chemical compound NNC(=O)NC(C)C1=CC=CC=C1 MSMMEEDQQUXWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFGLZIJEXONREZ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylpentan-1-one Chemical compound CCCCC(=O)C1CC1 WFGLZIJEXONREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJSCUXAFAJEQGB-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatoethylbenzene Chemical compound O=C=NC(C)C1=CC=CC=C1 JJSCUXAFAJEQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSEDGLHKLZFXOW-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropyloct-1-yn-4-yloxy(trimethyl)silane Chemical compound CCCCC(CC#C)(O[Si](C)(C)C)C1CC1 RSEDGLHKLZFXOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017865 Gastritis erosive Diseases 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 2
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N iodoethene Chemical compound IC=C GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000037805 labour Diseases 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTSOICKGZVOCQ-UHFFFAOYSA-N lithium perhydro-9b-boraphenalylhydride Chemical compound [Li].C1CCC2CCCC3B2C1CCC3 GDTSOICKGZVOCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 2
- LJGZTKUPHNSUFB-DAXSKMNVSA-N methyl (z)-7-(5-oxocyclopenten-1-yl)hept-6-enoate Chemical compound COC(=O)CCCC\C=C/C1=CCCC1=O LJGZTKUPHNSUFB-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 2
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003033 spasmogenic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N trimethylamine N-oxide Chemical compound C[N+](C)(C)[O-] UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-diazobutane Chemical compound CCCC=[N+]=[N-] PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVGVUEKIOAHHSC-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-diazodecane Chemical compound CCCCCCCCCC=[N+]=[N-] DVGVUEKIOAHHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONPOCZGFSGZXEQ-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-diazohexane Chemical compound CCCCCC=[N+]=[N-] ONPOCZGFSGZXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWQQOQRHCYXXLH-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-diazooctane Chemical compound CCCCCCCC=[N+]=[N-] GWQQOQRHCYXXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- HWVBFHXEOMMVGP-WCCKRBBISA-N (2r)-2-aminooxy-3,3-dimethylbutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)[C@@H](ON)C(O)=O HWVBFHXEOMMVGP-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- JJYKJUXBWFATTE-SECBINFHSA-N (2r)-3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoic acid Chemical compound CO[C@](C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- VOXOULOBDLIKPA-GSVOUGTGSA-N (3r)-3-hydroxycyclopentane-1,2-dione Chemical compound O[C@@H]1CCC(=O)C1=O VOXOULOBDLIKPA-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-QWWZWVQMSA-N (R,R)-butane-2,3-diol Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C)O OWBTYPJTUOEWEK-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XJBDTCXAPLMWFI-RMKNXTFCSA-N (e)-4-ethenyl-1-iodooct-1-en-4-ol Chemical compound CCCCC(O)(C=C)C\C=C\I XJBDTCXAPLMWFI-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- QFUSOYKIDBRREL-NSCUHMNNSA-N (e)-but-2-en-1-amine Chemical compound C\C=C\CN QFUSOYKIDBRREL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- PCGDBWLKAYKBTN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiole Chemical class C1SSC=C1 PCGDBWLKAYKBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 1-butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQZDDAHAABBWRC-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylbutan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1CC1 BQZDDAHAABBWRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUEVCKBBQNQMDB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylheptan-1-one Chemical compound CCCCCCC(=O)C1CC1 GUEVCKBBQNQMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYLCUJRJCUXQBQ-UHFFFAOYSA-N 1-hepten-3-one Chemical compound CCCCC(=O)C=C OYLCUJRJCUXQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical compound CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOPNAOQGQSUHF-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpyrrolidine Chemical compound CC(C)N1CCCC1 YQOPNAOQGQSUHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWWSEEHCVDRRRI-UHFFFAOYSA-N 2,3-Butanedithiol Chemical compound CC(S)C(C)S TWWSEEHCVDRRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CILPHQCEVYJUDN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl)oxyacetic acid Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1OCC(O)=O CILPHQCEVYJUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 2-(butylamino)ethanol Chemical compound CCCCNCCO LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAQDKJJAUOPRQM-UHFFFAOYSA-N 2-[n-(2-hydroxyethyl)-4-(2-methylbutan-2-yl)anilino]ethanol Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC=C(N(CCO)CCO)C=C1 RAQDKJJAUOPRQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethanol Chemical compound OCCNC1=CC=CC=C1 MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 2-ethoxy-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C([O-])=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XGAPXMOTSDTKNK-ROUUACIJSA-N 2-hydroxy-7-[(1R,2S)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical class OC(C(=O)O)=CC=CCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCCC XGAPXMOTSDTKNK-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrrolidine Chemical compound CC1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXOULOBDLIKPA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxycyclopentane-1,2-dione Chemical compound OC1CCC(=O)C1=O VOXOULOBDLIKPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDBCXQKSPPRDJH-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropyldec-1-yn-4-yloxy(trimethyl)silane Chemical compound CCCCCCC(CC#C)(O[Si](C)(C)C)C1CC1 BDBCXQKSPPRDJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDRTZUIQZPWRGZ-RYHUMFQGSA-N 7-[(1R,2S)-2-[(E)-4-cyclopropyl-4-hydroxydec-1-enyl]-5-oxocyclopent-3-en-1-yl]heptanoic acid Chemical compound O=C1[C@H](CCCCCCC(=O)O)[C@H](C=C1)\C=C\CC(CCCCCC)(C1CC1)O YDRTZUIQZPWRGZ-RYHUMFQGSA-N 0.000 description 1
- YXMASWVUJAUUGZ-KXACMGCVSA-N 7-[(1R,2S)-2-[(E)-4-cyclopropyl-4-hydroxynon-1-enyl]-5-oxocyclopent-3-en-1-yl]heptanoic acid Chemical compound O=C1[C@H](CCCCCCC(=O)O)[C@H](C=C1)\C=C\CC(CCCCC)(C1CC1)O YXMASWVUJAUUGZ-KXACMGCVSA-N 0.000 description 1
- GDRSDHHASZRVNZ-RUJKYVLLSA-N 7-[(1R,2S)-2-[(E)-4-ethenyl-4-hydroxydec-1-enyl]-5-oxocyclopent-3-en-1-yl]heptanoic acid Chemical compound O=C1[C@H](CCCCCCC(=O)O)[C@H](C=C1)\C=C\CC(CCCCCC)(C=C)O GDRSDHHASZRVNZ-RUJKYVLLSA-N 0.000 description 1
- ANEJBSXEBCPXRG-TXQAFGSPSA-N 7-[(1R,2S)-2-[(E)-4-ethenyl-4-hydroxynon-1-enyl]-5-oxocyclopent-3-en-1-yl]heptanoic acid Chemical compound O=C1[C@H](CCCCCCC(=O)O)[C@H](C=C1)\C=C\CC(CCCCC)(C=C)O ANEJBSXEBCPXRG-TXQAFGSPSA-N 0.000 description 1
- MSFSDBAKEIGYAP-ZWKOTPCHSA-N 7-[(1r,2s)-2-octyl-5-oxocyclopentyl]hept-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC(=O)[C@@H]1CCCCC=CC(O)=O MSFSDBAKEIGYAP-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 7-[(1r,2s)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=CC=CC(O)=O POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010003162 Arterial injury Diseases 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- SPMUAWHUTHAGKY-UHFFFAOYSA-N C(=C)C(=O)CCC.C(CCC)(=O)O Chemical compound C(=C)C(=O)CCC.C(CCC)(=O)O SPMUAWHUTHAGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001123635 Dipodascus Species 0.000 description 1
- 208000035874 Excoriation Diseases 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 1
- 101100260066 Homo sapiens CCT7 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000988802 Homo sapiens Hematopoietic prostaglandin D synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- XDNKDIOTVDGIAP-UHFFFAOYSA-N O.OC.ClCCl.CCCCCCC Chemical compound O.OC.ClCCl.CCCCCCC XDNKDIOTVDGIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODCDHUFLBNMWKC-CDOORCJHSA-N O=C1[C@H](CCCCCCC(=O)O)[C@H](C=C1)C=CCC(CCCC)(C1CC1)O Chemical compound O=C1[C@H](CCCCCCC(=O)O)[C@H](C=C1)C=CCC(CCCC)(C1CC1)O ODCDHUFLBNMWKC-CDOORCJHSA-N 0.000 description 1
- 241000283903 Ovis aries Species 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 101150058514 PTGES gene Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010050902 Postoperative thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033076 Prostaglandin E synthase Human genes 0.000 description 1
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 description 1
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- ZZMKXOVZLXYVEB-UHFFFAOYSA-N S1(C=CC=C1)=O.[Cu+] Chemical compound S1(C=CC=C1)=O.[Cu+] ZZMKXOVZLXYVEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100036476 T-complex protein 1 subunit eta Human genes 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTFFWHYNKZYGQU-FMIVXFBMSA-N [(e)-4-ethenyl-1-iodooct-1-en-4-yl]oxy-trimethylsilane Chemical compound CCCCC(C=C)(O[Si](C)(C)C)C\C=C\I JTFFWHYNKZYGQU-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHAXQSFPTJUMLT-UHFFFAOYSA-N bis(3-methylbutan-2-yl)boron Chemical compound CC(C)C(C)[B]C(C)C(C)C VHAXQSFPTJUMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N butanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCC(Cl)=O IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- UKSFURGLGLVJNV-UHFFFAOYSA-M copper(1+);tributylphosphane;iodide Chemical compound I[Cu].CCCCP(CCCC)CCCC UKSFURGLGLVJNV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IONFSDQYBFORDJ-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,2,3-trione Chemical class O=C1CCC(=O)C1=O IONFSDQYBFORDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGTOWKSIORTVQH-HOSYLAQJSA-N cyclopentanone Chemical group O=[13C]1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-HOSYLAQJSA-N 0.000 description 1
- ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N daidzein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC=C2C1=O ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N dichloroisocyanuric acid Chemical compound ClN1C(=O)NC(=O)N(Cl)C1=O CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N disiamylborane Chemical compound CC(C)C(C)BC(C)C(C)C HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 102000012803 ephrin Human genes 0.000 description 1
- 108060002566 ephrin Proteins 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- FZYOIYPJWHLXBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(5-oxocyclopenten-1-yl)butylsulfanyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CSCCCCC1=CCCC1=O FZYOIYPJWHLXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDPRRECMRPCSIF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxobutanoate;sodium Chemical compound [Na].CCOC(=O)CC(C)=O JDPRRECMRPCSIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- LGCXTABDIXKIHW-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid non-1-en-3-one Chemical compound C(=C)C(=O)CCCCCC.C(CCCCCC)(=O)O LGCXTABDIXKIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBEREOHJDYAKDA-UHFFFAOYSA-N lithium;propane Chemical compound [Li+].CC[CH2-] XBEREOHJDYAKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- RUTUPDBLJMQFTD-UHFFFAOYSA-L magnesium;bromide;iodide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[I-] RUTUPDBLJMQFTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH-]=C IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLERVAXAQFOFRI-UHFFFAOYSA-M magnesium;propa-1,2-diene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C#C YLERVAXAQFOFRI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJINZNWPEQMMBV-UHFFFAOYSA-N n-methylhexan-1-amine Chemical compound CCCCCCNC XJINZNWPEQMMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- 229960001907 nitrofurazone Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- CNKOTDLNZPTGOY-UHFFFAOYSA-N oct-1-yn-4-ol Chemical compound CCCCC(O)CC#C CNKOTDLNZPTGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 239000002863 oxytocic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 1
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical class C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L pentolinium tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.C1CCC[N+]1(C)CCCCC[N+]1(C)CCCC1 HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L 0.000 description 1
- 229950008637 pentolonium Drugs 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098458 powder spray Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 108700022737 rat Fat1 Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000075 skin burn Toxicity 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L sodium oxalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C([O-])=O ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940039790 sodium oxalate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N triethyl(phenyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)C1=CC=CC=C1 JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLHJRPXQJRTJJH-UHFFFAOYSA-N trimethyl(oct-1-yn-4-yloxy)silane Chemical compound CCCCC(CC#C)O[Si](C)(C)C OLHJRPXQJRTJJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002541 vasodepressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003600 vasopressic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung neuer 15-Desoxy-16-hydroxy-16-substituierte-prostan-säuren, Salze und Alkylester hiervon.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen umfassen alle möglichen optischen Antipoden, Racemat-gemische und Diastereomergemische der im folgenden genannten allgemeinen Formel, deren absolute Konfiguration die der natürlichen Säugetierprostaglandine ist.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben die allgemeine Formel:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
636606
4
VJ
oder sind Spiegelbildisomere hiervon, worin W für
0 HQ
und/oder steht, R.! Wasserstoff oder Cj-C^-Alkyl bedeutet, R2 C3-C7-Alkyl oder Cs-C,-Alkenylmethyl bedeutet, das gegebenenfalls mit ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils ein bis drei Kohlenstoffatomen substituiert ist, R3 Wasserstoff oder Hydroxyl darstellt, R5 Vinyl oder Cyclopropyl bedeutet und Z einen Rest der Formeln -(CH2)6, -CH2-CH=CH-(CH2)n, -(CH2)n-S-CH2 oder -(CH2)n-0-CH2 bedeutet, mit der Massgabe, dass R3 keine Hydroxylgruppe sein kann, wenn Z für -(CH2)nSCH2 steht, und mit der weiteren Massgabe, dass der Cyclopentanonring keine Doppelbindung enthalten darf, wenn Z für -(CH2)nSCH2 steht, und worin der Index n eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet. Erfindungsgemäss werden auch, falls das Symbol Rx Wasserstoff ist, die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen hergestellt.
Als pharmazeutisch unbedenkliche Salze der Verbindungen der obigen Formel, falls der Substituent Rj Wasserstoff bedeutet, eignen sich solche mit pharmazeutisch unbedenklichen Metallkationen, Ammonium, Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen.
Bevorzugte Metallkationen leiten sich ab von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium oder Kalium, sowie von Erdalkalimetallen, wie Magnesium oder Calcium, es gehören hierzu jedoch auch kationische Formen anderer Metalle, wie Aluminium, Zink oder Eisen.
Die pharmakologisch geeigneten Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Einzelbeispiele geeigneter Amine sind Mono-, Di- oder Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, 5 Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Mono-oder Dibenzylamin, a- oder ß-Phenyläthylamin, Äthylen-diamin, Diäthylentriamin sowie die aliphatischen Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, die heterocyclischen Amine, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin oder Piper-10 azin, die Niederalkylderivate hiervon, wie 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin oder 2-Methylpiperidin, oder auch die Amine, die wassersolubilisierende oder hydrophile Reste enthalten, wie Mono-, Di- oder Triäthanolamin, Äthyldi-15 äthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-l-propa-nol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanol-amin, N-(p-tert.-Amylphenyl)diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenyl-20 ephrin, Epinephrin oder Procain.
Beispiele geeigneter pharmakologisch unbedenklicher quaternärer Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium, Benzyltrimethylammonium oder Phenyltriäthylammonium.
25 Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auf verschiedenem Weg für verschiedene Anwendungszwecke verabreicht werden, beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, bukkal, sublingual, topisch oder in Form steriler Implantate mit ver-30 längerter Wirkung.
Für eine intravenöse Injektion oder Infusion werden sterile, wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Für diesen Zweck werden wegen der besseren Wasserlöslichkeit vorzugsweise Verbindungen verwendet, bei denen das Symbol 35 Rx für Wasserstoff oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Kation steht. Für subkutane oder intramuskuläre Injektionen werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, des Salzes oder des Esters in wässrigen oder nichtwässrigen Medien eingesetzt. Tabletten, Kapseln oder Flüssigzuberei-40 tungen, wie Sirupe, Elixiere oder einfache Lösungen, mit den üblichen pharmazeutischen Trägern werden für eine orale oder sublinguale Verabreichung bevorzugt. Zur rektalen oder vaginalen Verabfolgung werden Suppositorien verwendet, deren Herstellung in bekannter Weise erfolgt. Als 45 Gewebeimplantate werden sterile Tabletten, Silikonkautschukkapseln oder andere Gegenstände eingesetzt die den jeweiligen Wirkstoff enthalten oder mit diesem imprägniert sind. In bestimmten Fällen empfiehlt sich auch die Verwendung der Verbindungen in Form von Einschlussverbin-50 düngen mit Substanzen, wie œ-Cyclodextrin.
Die Prostaglandine sind eine Familie eng verwandter Verbindungen, die sich aus verschiedenen Tiergeweben erhalten lassen. Sie stimulieren die glatte Muskulatur, erniedrigen den arteriellen Blutdruck, antagonisieren die durch 55 Epinephrin induzierte Mobilisierung freier Fettsäuren und zeigen andere pharmakologische oder autopharmakologische Wirkungen bei Säugetieren. Im einzelnen wird hierzu auf J. Biol. Chem. 238, 3555 (1963) und Experientia 21, 113 (1965) sowie die darin angeführte Literatur verwiesen. Alle 60 der sogenannten natürlichen Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure der Formel
,CH2 /CHj /CIi< /-COOH *' \CH^
sCB-3 /
65
5
636606
Die an den Kohlenstoffatomen 8 und 12 befindlichen Wasserstoffatome liegen in trans-Konfiguration vor. Die natürlichen Prostaglandine stellen lediglich eines der möglichen optischen Isomeren dar. Die erfindungsgemässen Verbindungen umfassen alle möglichen optischen Isomeren und Racemate.
Die Konfiguration von Substituenten am Prostaglandin-molekül wird als a-Konfiguration bezeichnet, wenn diese Substituenten unterhalb der Ebene des Moleküls liegen, und dies drückt man dann mit einer gestrichelten Bindung (— -Bindung) aus. Diejenigen Substituenten, die oberhalb der Ebene des Moleküls liegen, haben die ß-Konfiguration, und dies wird durch eine keilförmige Bindung ( -Bindung) ausgedrückt.
Die neuen Verbindungen werden durch neue Verfahren hergestellt, welche auf der 1,4-Konjugat-Addition beruhen. Die erfindungsgemässen Verfahren sind in den Patentansprüchen 1, 4, 7 und 8 definiert.
5 Die erste Verfahrensstufe besteht jeweils in einer Behandlung des ätherblockierten Cyclopentenons (15) mit einem Lithiocupratreagens, wie beispielsweise einer Verbindung der Formel (13), das sich wie im folgenden Reaktionsschema A angegeben herstellen lässt, worin R2, R3, R5 und n die io oben angegebenen Bedeutungen haben. Das Symbol R'j steht dabei für Cj-C^-Alkyl, Trialkylsilyl oder Tetrahydro-pyran-2-yl, und der Substituent R'3 bedeutet hierin Wasserstoff, Triniederalkylsilyloxy oder Tetrahydropyran-2-yIoxy.
Die erfindungsgemässen Verfahren werden im folgen-15 den ausführlich beschrieben.
Reaktionsschema A
H-C-R-,
(1)
HC=C-CH MqX 2
V OH
,-i
H-C3C-CH0-CH-R„ 2 2
(2)
R5COOH
r2cooh
"x" fsi(CH3>3
H/ ^-CH -CH-R 2 2
(3)
H-^ (4)
-ch2-c-r2
1) R.MgX
2) (CH3)3SiCl
(5a)
(6)
H-C=C-CH2MgX
H-CsC-CH.
<
(7)
1) (CH3)3SiCl
2) Bu3SnH
; C=C'
(8a)
'H <j3Si (CH3) 3 ~CH0-C-R
2 \ 5
R-,
Bu,Sn^ H
\C=C/ ^(CHß)^
^ ^2-^5
H2
(8b)
t-BuLi(2 Äguiv.)oder n-BuLi
? r n-BuLi
L1>=CCTH fSi(CH3)3
2k 5
(9)
636606
6
Reaktionsschema A (Fortsetzung)
(CH,),SiC> Rc-
\ / Bu-,P ■ Cui MgBr-CH2CH2CH2~C-R2 3 m
(CH^SiO Bu,P-Cu-CH CH CH -Ç-Rc
3 | 2 2 2 T 5 MgBrI 2
(10)
(11)
(9)
/
C3H7C=C-cu-C=Cn
OSÌ(CHq)_
I 3 3
H CH2—C—R,
(12)
LiCu-
t
Si (CH )
3 3^
riH.e6
„H Re OSi(CH_)..
S~Cu"'-C=C<' \ /
I C-R '
H
(14)
©
Li
7
636606
Nach dem in obigem Reaktionsschema A gezeigten Verfahren behandelt man einen Aldehyd (1) mit Propargyl-magnesiumhalogenid, wodurch man den Homopropargyl-alkohol (2) erhält. Dieser Alkohol wird anschliessend in üblicher Weise in seinen Trimethylsilyläther überführt. Im Anschluss darau behandelt man das silylierte Derivat mit Disiamylboran (in situ hergestellt in Tetrahydrofuranlösung bei Eisbadtemperatur aus 2-Methyl-2-buten, Natriumborhydrid und Bortrifluoridätherat), und setzt das Ganze dann mit wasserfreiem Trimethylaminoxid um. Die dabei erhaltene Lösung und eine Jodlösung in Tetrahydrofuran gibt man anschliessend gleichzeitig zu einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid, wodurch man zu l-Jod-4-trimethylsilyl-oxy-trans-l-alken (3) gelangt.
Im Anschluss daran spaltet man die Trimethylsilyl-schutzgruppe unter Verwendung einer schwachen Säure ab und oxidiert den dabei erhaltenen Vinyljodidalkohol mit Pyridiniumchlorchromat. Das auf diese Weise entstandene l-Jod-4-oxo-trans-l-alken (4) wird hierauf durch Behandlung mit einem Grignard-Reagens (R6MgX) in das l-Jod-4--hydroxy-trans-l-alken überführt, durch dessen übliche Sily-lierung man den Silyläther (8a) erhält.
Eine bevorzugtere Methode zur Herstellung des Vinyl-lithiumzwischenprodukts (9) wird im Reaktionsschema A ebenfalls beschrieben. Die Behandlung der jeweiligen Carbonsäure (5 oder 5a) mit dem jeweils geeigneten Organo-lithiumreagens (R2Li oder R5Li) führt zum entsprechenden Keton (6), aus dem man durch Behandeln mit Propargyl-magnesiumhalogenid den Homopropargylalkohol (7) erhält, den man dann durch Behandeln mit Chlortrimethylsilan und Tri-n-butylstannylhydrid in Gegenwart von Azobisisobutter-säurenitril in das trans-Vinylstannylderivat überführt. Durch Behandlung des Vinylstannylreagens (8b) mit n-Butyllithium bei einer Temperatur von — 10°C bis — 78°C entsteht das Vinyllithiumreagens (9).
Behandelt man die Verbindung (8a) bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei —30°C bis —78°C, in einem inerten Lösungsmittel, wie Hexan, Äther oder Toluol, mit einem Alkyllithium, wie n-Butyllithium oder tert.-Butyllithium (2 Äquivalent), dann gelangt man zum trans-1-Alkenylli-thiumreagens (9). Im Falle der Vinylstannylverbindung (8b) verwendet man zur Bildung des Vinyllithiumreagens vorzugsweise n-Butyllithium.
Zur Herstellung des asymmetrischen Lithiocuprats (12) oder einer entsprechenden Verbindung gibt man eine Lösung von einem Moläquivalent Kupfer(I)-l-alkin, vorzugsweise Kupfer(I)-l -pentin, in wasserfreiem Tributylphosphin oder in HMPTA, vorzugsweise 1 bis 5 Moläquivalent in Äther, bei einer Temperatur von etwa —78°C zu einem Moläquivalent der oben erwähnten Vinyllithiumlösung. Man belässt das Ganze etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur, worauf man in der Regel 1 Moläquivalent des jeweiligen Cyclopentenons (15) zugibt. Vorzugsweise belässt man das Reaktionsgemisch mehrere Stunden bei — 30°C bis —70°C, worauf man es z.B. mit wässriger Ammoniumchloridlösung abschrecken und das blockierte Produkt (16) in üblicher Weise isolieren kann.
Die 1,4-Konjugat-Addition lässt sich ferner auch mit dem asymmetrischen Lithiocuprat (14) erreichen, das man aus Vinyllithium (9) und Kupfer(I)thiophenoxid erhält. Hierzu setzt man eine Lösung von Vinyllithium (9) in Äther bei —78°C mit einer äquimolaren Menge eines Reagens um, das man erhält, indem man äquimolare Mengen aus Kup-fer(f)thiophenoxid und aus Kupfer(I)jodid-Tributylphospho-nium-Komplex in Äther bei einer Temperatur von 0°C bis —78°C vermischt. Man belässt das Ganze etwa 30 Minuten bei dieser Temperatur, worauf man das erhaltene Lithiocuprat (14) in der oben für die Konjugat-Addition mit
1-Alkinyllithiocuprat (12) beschriebenen Weise mit dem jeweiligen Cyclopentenon (15) behandeln kann.
Zur Herstellung des symmetrischen Lithiocuprats (13)
gibt man 1 Moläquivalent Kupfer(I)jodid-Tributylphosphin--Komplex in Form einer Lösung in wasserfreiem Äther bei einer Temperatur von etwa —78°C zu 2 Moläquivalent einer auf — 78°C gekühlten Lösung des oben erwähnten Vinyl-jodids (9) in Hexan. Man belässt das Ganze etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur, worauf man das Lithiocuprat (13) mit dem jeweiligen Cyclopentenon (15) behandelt, wie dies oben bereits für die Konjugat-Addition mit dem 1-Alkinyl-lithiocuprat (12) beschrieben worden ist.
Die Verfahren zur Konjugat-Addition unter Verwendung von Organokupferreagenzien sind bekannt, und hierzu wird beispielsweise auf J. Amer. Chem. Soc. 97, 865 (1975) verwiesen.
In denjenigen Fällen, bei denen der Substituent R'j beim Cyclopentenon (15) für Trimethylsilyloxy steht, führt man die Konjugat-Addition zweckmässig bei Temperaturen von —78°C bis —40°C durch. Die Reaktion kann durch Zugabe einer Ätherlösung von Essigsäure abgebrochen werden. Durch anschliessende Entfernung der Blockiergruppen mittels einer schwachen Säure, beispielsweise nach der in obiger Literatur beschriebenen Weise, erhält man die Verbindung (16a),
worin die Substituenten R! und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und der Substituent R"3 für Wasserstoff oder Hydroxyl steht.
Alle verfügbaren Anzeichen sprechen für die Annahme, dass die nach dem Cupratverfahren eingeführte -CH=CH-Funktion in trans-Stellung zur 11-Oxyfunktion geht.
In ähnlicher Weise drängt sich der Schluss auf, dass bei der Verbindung (16) die beiden an die Kohlenstoffatome 8 und 12 gebundenen Seitenketten in trans-Stellung zueinander vorliegen. Es ist jedoch nicht sicher, ob diese Konfigurationsbeziehung auch für die Verbindung gilt, die man direkt nach dem Cupratverfahren erhält. Bei diesen Verbindungen können die Seitenketten in trans- oder cis-Beziehung angeordnet sein oder auch ein Gemisch darstellen, das sowohl die trans-Isomeren als auch die cis-Isomeren enthält. Dieser Sachverhalt wird bei der Nomenklatur der jeweiligen Verbindungen durch die Angabe 8e dargestellt. Um eine trans-Beziehung bei den Verbindungen (16) sicherzustellen, kann man diese Verbindungen Bedingungen unterziehen, wie sie zur Äquilibrierung der Verbindung cis-8-Iso-PGE1 in ein Gemisch literaturbekannt sind, das etwa 90% der trans-Verbindung enthält. Diese Bedingungen bestehen darin, dass man die entsprechenden Verbindungen bei Raumtemperatur 96 Stunden mit Kaliumacetat in wässrigem Methanol behandelt.
Die triniederalkylsilyloxysubstituierten Lithiocupratrea-genzien der Formel (12) und ihre Jod- sowie Trialkylstan-nylvorläufer sind neue und wertvolle Verbindungen. Sie lassen sich durch die allgemeinen Formeln (A) und (B) angeben:
RV5
trans ^CH-C-R 2 3
(A)
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
636606
8
T
(B)
Der Substituent W steht dabei für Jod oder Tri-n-butyl-stannyl. Die Substituenten R3 und Rä haben die oben angegebenen Bedeutungen. Der Substituent RG ist Wasserstoff oder Triniederalkylsilyl. Der Substituent T bedeutet Thio-phenoxid, substituiertes Thiophenoxid, ein Alkin oder ein Duplikat des an T gebundenen Radikals.
Die 13-Dihydro-Derivate lassen sich, wie im Reaktionsschema (A) angegeben, herstellen, indem man Cycloalkenone der Formel (15) mit einem Grignard-Reagens, beispielsweise einer Verbindung der Formel (10), in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Katalysators behandelt, wie beispielsweise des Tributylphosphin-Kupfer(I)jodid-Komplexes. 5 Im Anschluss daran entfernt man in der oben beschriebenen üblichen Weise Trimethylsilyl- und sonstige Blockiergruppen.
Nach dem im folgenden gezeigten Reaktionsschema B kann man durch Behandeln der 11-Hydroxy-Derivate (Rt = io Hydroxy) oder der 11-Oxy-Derivate (17) mit verdünnter Säure oder verdünnter Base die entsprechenden Deltas-Derivate (18) herstellen, nämlich Prostaglandine vom Typ A. Vorzugsweise arbeitet man bei diesem Verfahren in einem Lösungsmittelgemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser 15 (2:1), das 0,5 normal an Chlorwasserstoffsäure ist, über eine Zeit von etwa 70 Stunden bei Umgebungstemperatur oder wahlweise auch in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Wasser (1:5), das 0,2 Mol Kaliumcarbonat enthält, über eine Zeitdauer von 16 Stunden bei Umgebungstempe-20 ratur. Unter sauren Bedingungen erleidet ein Tetrahydro-pyranylester oder ein Trialkylsilylester eine Hydrolyse.
Reaktionsschema B
'C13-Cl4-R8
^Z-C-OR,
Ci„-R 13 14 8
(17) (18)
In obigem Reaktionsschema B haben R1; Z und die 40 Brücke C13-C14 die oben angegebenen Bedeutungen und der Substituent R„ steht für einen Rest
R, _ OH HO R,
5\/ \/S
-CH2~C-R2 oder -CH2"C-R2,
worin die Substituenten R2 und R5 die oben angegebenen so Bedeutungen besitzen.
Die erhaltenen ll-Oxy-9-keto-Derivate lassen sich erfindungsgemäss in die entsprechenden 9-Hydroxy-Derivate überführen, und dies geht aus dem folgenden Reaktionsschema C hervor. Arbeitet man hierbei insbesondere mit 55 Natriumborhydrid, dann erhält man als Produkt ein Gemisch aus den 9a- und 9ß-Hydroxy-Derivaten (19) und (20), wie dies im folgenden Reaktionsschema gezeigt ist, wobei Rj, R3, Z und die Brücke C13-C14 die oben angegebenen Bedeutungen haben und der Substituent R8 für Reste der 60 Formeln
V /0H H0\ h
-CH2-C-R2 oder —CH2~C""R2
65
steht, in denen die Substituenten Rz und R5 die oben ge nannten Bedeutungen besitzen.
9
636606
Reaktionsschema Ç
(19)
(20)
Führt man die Umsetzung mit einem stereoselektiven Hydridreduktionsmittel, z.B. mit Lithiumperhydro-9b-bora-phenylylhydrid [J.A.C.S. 92, 709 (1970)] oder Lithiumtris--(tert-butyl)borhydrid [J.A.C.S. 94, 7159 (1972)] durch, dann erhält man als Produkt wenigstens überwiegend das 9 a-Hydroxy-Derivat, bei dem die 9-Hydroxygruppe in cis-Stellung zu der am Kohlenstoffatom 8 befindlichen Seitenkette und zu der 11-Oxy-Funktion angeordnet ist, falls eine solche vorhanden ist. Ein in den Stellungen 8, 9, 11 oder 12 vorhandener Substituent wird als a-Substituent bezeichnet, wenn er unterhalb der Papierebene liegt, während man einen in diesen Stellungen vorhandenen Substituenten als ß-Sub-
stituent bezeichnet, wenn er oberhalb der Papierebene liegt. Dies bringt man gewöhnlich durch eine gestrichelte Bin-30 dung (—Bindung) für einen a-Substituenten, eine keilförmige Bindung ( -Bindung) für einen ß-Substituen-ten und eine wellenförmige Bindung (aan/vBindung) für beide Möglichkeiten zum Ausdruck.
Nach dem im folgenden angeführten Reaktionsschema D, 35 bei dem der Substituent Rg für Wasserstoff oder vorzugsweise Cj-Cg-Alkyl steht und Z, R8 sowie die Brücke C13-C14 die oben angegebenen Bedeutungen haben, behandelt man PGF a-Analoge mit einem Oxidationsmittel, wie Jones-Reagens oder Pyridiniumchlorchromat, wodurch durch selektive 40 Oxidation der in Stellung IIa vorhandenen Hydroxylgruppe Verbindungen mit der Struktur PGO entstehen, wie (22).
Die erhaltenen Carbonsäuren lassen sich ohne weiteres in die verschiedenen Alkylester überführen, indem man sie in üblicher Weise mit dem jeweiligen Diazoalkan behandelt.
60 Hierzu geeignete Diazoalkane lassen sich nach verschiedenen bekannten Verfahren herstellen, wozu beispielsweise auf Organic Reactions VIII, 389 (1954) verwiesen wird. Bestimmte Ester können ferner auch direkt durch Verwendung des entsprechenden Cyclopentenonesters erhalten werden.
65 Die verschiedenen Ester lassen sich nach verschiedenen bekannten Verfahren ferner auch über entsprechende Säurechloride (unter vorheriger Blockierung der freien Alkoholgruppen mit einer entsprechenden Blockiergruppe, wie Tri-
636606
10
alkylsilyl oder Tetrahydropyranyl) oder über gemischte Säureanhydride herstellen, indem man diese Zwischenprodukte mit dem jeweiligen Alkohol behandelt. Zu entsprechenden gemischten Säureanhydriden kann man gelangen, indem man die Prostaglandinsäure in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, bei Temperaturen von 0°C bis 15°C mit einem Moläquivalent eines Trialkylamins, vorzugsweise Triäthyl-amin oder Tributylamin, und anschliessend mit einem Moläquivalent Isobutylchlorcarbonat oder dergleichen behandelt. Durch Behandlung der hierdurch entstehenden gemischten Säureanhydride mit dem jeweiligen Alkohol gelangt man zu den entsprechenden Derivaten. Im einzelnen wird hierzu auf Prostaglandins 4, 738 (1973) verwiesen.
Ein anderes Verfahren besteht in einer Behandlung der Prostaglandinsäure mit einem Moläquivalent des Trialkylamins in einem Überschuss des jeweiligen Alkohols in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, worauf man 1 Moläquivalent p-Toluolsulfonylchlorid zusetzt (und, falls erforderlich, ein zweites Moläquivalent hiervon zugibt), das Ganze etwa 15 Minuten bis 1 Stunde bei Umgebungstemperatur rührt und das Produkt schliesslich in üblicher Weise aufarbeitet. Hierzu wird beispielsweise auf US-PS 3 821 279 verwiesen. Ein drittes Verfahren besteht in einer Umsetzung mit Dicyclohexylcarbodiimid, und hierzu wird beispielsweise auf DT-OS 23 65 205 [Chem. Abst. 81,
120098 g (1974)] verwiesen.
Die veresterten Alkoholderivate können ferner auch in bekannter Weise aus entsprechenden Alkansäureanhydriden oder Alkansäurechloriden hergestellt werden.
Erfolgt die Herstellung der Verbindungen ausgehend von racemischen Ausgangsmaterialien, dann erhält man hierbei zwei Racemate. In geeigneten Fällen lassen sich diese Ra-cemate durch Anwendung üblicher chromatographischer Techniken voneinander trennen. In schwierigeren Fällen muss man sich hierzu einer Hochdruckflüssigchromatographie unter Einschluss von Recycliertechniken bedienen.
[Siehe G. Fallick, American Laboratory, 19-27 (August 1973) sowie die darin angegebene Literatur. Weitere Informationen bezüglich einer Hochgeschwindigkeitsflüssig-chromatographie und der zu ihrer Anwendung erforderlichen Geräte sind von Waters Associate Inc., Maple Street, Mil-ford, Massachusetts, erhältlich].
In den folgenden Formeln hat der Substituent Z die oben angegebene Bedeutung.
Die 4-Hydroxycyclopentenon-Racemate können in ihre Enantiomeren der Formeln (23) und (24) aufgetrennt werden, indem man die Ketofunktion mit einem Reagens, das über ein optisch aktives Zentrum verfügt, derivatisiert. Das dabei erhaltene diastereomere Gemisch kann durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder Hochgeschwin-digkeitsflüssigchromatographie unter eventuellem Einsatz von Recycliertechniken aufgetrennt werden. Beispiele hierzu geeigneter optisch aktiver Ketoderivatisierungsmittel sind 1-alpha-Aminoxy-alpha-methylpentansäurehydrochlorid [wodurch man eine Verbindung der Formel (25)] erhält, (R)-2--Aminoxy-3,3-dimethylbuttersäurehydrochlorid oder 4-alpha--Methylbenzylsemicarbazid. Nach Auftrennen der diastereo-meren Derivate erhält man durch Rekonstitution der Keto-Funktion die einzelnen 4-Hydroxycyclopentenon-Enantio-meren der Formeln (23) und (24). Ein zur Auftrennung eines 4-Hydroxycyclopentenon-Racemats über ein Oxim, wie beispielsweise eine Verbindung der Formel (25) geeignetes Verfahren ist in Tetrahedron Letters 943 (1973) beschrieben. Die Auftrennung des Hydroxycyclopentenons der Formel '23), bei dem Z für
CH2-C=C-(CH2)3
I I
H H
steht, wird in Tetrahedron Letters 235 (1976) beschrieben.
HO
O O
HO
COOH CH3
■ •* l
H-C CH2CH-CH3
O
HO
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der 4(R)-Hy-droxycyclopentenon-Enantiomeren, wie beispielsweise von Verbindungen der Formel (23), bedient sich als Schlüsselstufe der selektiven mikrobiologischen oder chemischen Reduktion eines Trions der Formel (26) zu einem 4(R)-Hy-droxycyclopentandion der Formel (27). Für diese asymmetrische Reaktion eignet sich eine Reihe von Mikroorganismen, und einer der günstigsten Mikroorganismen hierzu ist Dipodascus unincleatus.
Die Umwandlung des Hydroxycyclopentandions der Formel (27) in einen Enoläther oder einen Enolester der Formel (28), worin E für Alkyl, vorzugsweise Isopropyl, Aroyl, wie Benzoyl, oder Arylsulfonyl, wie 2-Mesitylensulfonyl, steht, erfolgt beispielsweise durch Behandeln mit Isopropyl-jodid und einer Base, wie Kaliumcarbonat, in rückfliessen-dem Aceton über eine Zeitspanne von 15 bis 20 Stunden, oder mit einer Base, wie Triäthylamin, und 0,95 Äquivalent Benzoylchlorid oder einem geringen Überschuss an 2-Mesi-tylensulfonylchlorid in einem nichtprototropen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa —10 bis — 15°C. Durch Reduktion der Verbindungen der Formel (28) mit überschüssigem Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Toluol, bei niedriger Temperatur, wie —60 bis —78°C, und anschliessende milde saure Hydrolyse (verdünnte wässrige Salzsäure, pH = 2,5, oder Oxalsäure, Natriumoxalat in Chloroform) bei Umgebungstemperatur über eine Zeitspanne von 1 bis 3 Stunden erhält man die 4(R)-Hydroxycyclo-pentenonester der Formel (29). Die Ester der Formel (29) können nach Blockierung der Hydroxy-Funktion in der oben angegebenen Weise den oben beschriebenen Konjugat-Ad-ditionsreaktionen unterzogen werden. Das dabei nach De-blockierung der 11- und 15-Hydroxy-Gruppen erhaltene s
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
636606
Konjugat-Additionsprodukt stellt einen Methylester dar, der sich durch enzymatische oder mikrobiologische Verfahren, beispielsweise unter Verwendung von Bäckerhefe oder Einsatz von Rhizopus oryzae, zur entsprechenden Carbonsäure hydrolysieren lässt.
Bezüglich weiterer Informationen über diese Verfahren wird auf J.A.C.S. 95, 1676 (1973); Tetrahedron Letters 2213); Tetrahedron Letters 2627 (1972); Ann. N.Y. Acad. Sei. 180, 64 (1971) und J.A.C.S. 97, 865 (1975) verwiesen. Das Verfahren unter Verwendung von Bäckerhefe ist beispielsweise in J.A.C.S. 94, 3643 (1972) beschrieben.
z-co2ch3
ho z-co2ch3
(26)
(27)
weise Brom oder Jod bedeutet, und einer nachfolgenden ebenfalls bekannten Decarbäthoxylierung und Rückvereste-rung.
ch,
C02C2BS
10
15
(32)
ch,
\
ch,
.z-co2«
x-z-co2c2h5
(33)
ch.
20
Z-C02C2H5
ho'
(28)
(29)
(30)
co2ch3
co2CH3
NaOCH,
(26) « iL
2 3
ch3°2c
(31)
Die als Zwischenprodukte dienenden Keto-Ester der For mel (30) können nach einer Reihe bekannter Verfahren her gestellt werden. Ein hierzu geeignetes Verfahren wird im folgenden beschrieben, und es besteht in einer üblichen Al-kylierung eines Äthylacetoacetatnatriumsalzes der Formel
(32) mit dem jeweiligen Seitenkettenvorläufer der Formel
(33), worin X für Chlor, Brom oder Jod steht und vorzugs-
(30)
(35)
Die Verfahren zur Herstellung der jeweiligen Cyclopen-tantrione der Formel (26) sind bekannt, und sie bestehen im allgemeinen in einer Behandlung eines langkettigen w-1--Oxoesters der Formel (30) mit Methyl- oder Äthyloxalat und einer Base, wie Natriummethoxid, in Methanol und einer nachfolgenden Behandlung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure in wässrigem Methanol zur Dealkoxylierung des Zwischenprodukts der Formel (31). Im einzelnen wird hierzu auf Agr. Biol. Chem. 33, 1078 (1969); Israel Journal of Chemistry 6, 839 (1968); Ann. N.Y. Acad. Sei. 180, 64 (1971); J.A.C.S. 95, 1676 (1973) (Literaturstelle 7) und Tetrahedron Letters 2313 (1973) verwiesen.
o Ii ch3-c-ch2-z-c02ch3
Das 4-Hydroxycyclopentenon-Racemat der Formel (36) 25 lässt sich ferner auch auf mikrobiologischem Weg auftrennen. Durch Behandeln der 4-O-Alkanoyl- oder Aroyl-Deri-vate der Formel (37), worin der Substituent R12 für Aryl oder Alkyl steht, des Racemats der Formel (36), vorzugsweise der 4-O-Acetyl- oder 4-O-Propionyl-Derivate, mit einem 30 geeigneten Mikroorganismus, vorzugsweise einem Mikroorganismus der Species Saccharomyces, wie 1375-143, kommt es zu einer bevorzugten De-O-acylierung des 4(R)-Enantio-mers der Formel (23), das man dann chromatographisch von dem nichtumgesetzten 4(S)-0-Acyl-Enantiomer der Formel 35 (38) abtrennt. Nach Auftrennen und milder Hydrolyse des 4(S)-Derivats der Formel (38) erhält man das 4(S)-Hydroxy-cyclopentenon der Formel (24). Im einzelnen wird hierzu auf Biochimica et Biophysica Acta 316, 363 (1973) verwiesen.
z-cooh z-cooh
Z-COOH
(24)
Die einzelnen 4-Hydroxycyclopentenone der Formeln (23) und (24) lassen sich ferner auch direkt durch selektive mi-65 krobiologische Hydroxylierung des entsprechenden, in Stellung 4 unsubstituierten Cyclopentenons der Formel (39) herstellen. So wurde beispielsweise über eine selektive 4(R)-Hy-droxylierung von Verbindungen der Formel (39), worin das
636606
12
Symbol Z für -(CH2)6- steht, unter Verwendung von Aspergillus niger ATCC 9142 bereits berichtet, und hierzu wird auf Tetrahedron Letters 4959 (1973) verwiesen. Auch andere Mikroorganismen können diese Hydroxylierung bewirken.
0 II
Z-C-R.
(39)
Ein anderes Trennverfahren besteht in einer Derivatisie-rung der Alkohol-Funktion des racemischen Hydroxycyclo-pentenons unter Bildung von Ester-Säure-Derivaten, beispielsweise Verbindungen der Formel (40), worin der Substituent R"g Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, n' für 0 oder 2 steht und der Substituent Z die oben angegebene Bedeutung hat.
\
C-(CH ) -r'
Ii
O
2 n' \
OH
Solche Derivate lassen sich aus dem entsprechenden freien Hydroxycyclopentenon erhalten, indem man dieses in üblicher Weise mit Oxalylchlorid, Bernsteinsäurechlorid oder Bernsteinsäureanhydrid behandelt. Die Behandlung der dabei erhaltenen Säure oder des dabei erhaltenen Di-acids (R"3 = Wasserstoff) mit optisch aktiven Aminen, wie l-(—)-alpha-Methylbenzylamin, d-(+)-alpha-Methylbenzyl-amin, Brucin, Dehydroabietylamin, Strychnin, Chinin, Cin-chonin, Chinidin, Ephedrin oder (+)-alpha-Amino- 1-buta-nol, anschliessende fraktionierte Kristallisation des erhaltenen Diastereomergemisches und nachfolgende Abspaltung der 4-Oxyester-Funktion eines jeden einzelnen isolierten Diastereoisomers führt zu den einzelnen 4(S)- und 4(R)-Hy-droxycyclopentenon-Enantiomeren der Formeln (23) und (24) oder ihren jeweiligen Estern. Die Spaltung des Oxalsäureesters der Formel (40), worin n für 0 steht, lässt sich durch Behandeln mit Bleitetraacetat in Pyridinlösung erreichen. Bezüglich einer ähnlichen Anwendung von Oxalsäureestern wird auf Tetrahedron Letters 4791 (Nr. 50, 1971) verwiesen, und der Einsatz eines Bernsteinsäureesters ist in DT-OS 22 63 880 [Chem. Abstracts 79, 78215, (1973)] beschrieben.
Im folgenden werden weitere bekannte Verfahren zur Durchführung der Auftrennung erfindungsgemäss erhaltener racemischer Prostensäuren und Prostensäureester beschrieben.
Für diese Verfahren verwendet man als Beispiele 9-Oxo--ll-alpha,16(S)-16-vinyIdihydroxy-5-cis, 13-trans-prostadien-säure und deren 9alpha-Hydroxy-Derivat, doch lassen sich diese Massnahmen genausogut auch auf andere Verbindungen anwenden, insbesondere solche Derivate, die in Stellung 11 nicht durch eine Oxy-Funktion substituiert sind.
Die Auftrennung eines 9alpha-Hydroxy-Racemats [die jeweiligen Enantiomeren hiervon haben die im folgenden angegebenen Formeln (41) und (42)], kann erreicht werden,
indem man das Racemat, bei dem die Hydroxy-Funktionen an den Kohlenstoffatomen 11 und 16 vorzugsweise durch Tetrahydropyranyl oder Trialkylsilyläther blockiert sind, zuerst in den entsprechenden Phthalathalbsäureester über-5 führt, die in den Stellungen Cu und C16 vorhandenen Hydroxy-Funktionen dann deblockiert und das dabei erhaltene Diacid [beispielsweise eine Verbindung der Formel (41)], anschliessend durch Umsetzen mit einem optisch aktiven Amin, wie l-(—)-alpha-Methylbenzylamin, D-(+)-alpha-Me-lo thylbenzylamin, Brucin, Dehydroabietylamin, Strychnin, Chinin, Cinchonin, Cinchonidin, Chinidin, Ephedrin, Deoxy-ephedrin, Amphetamin, (+)-2-Amino-l-butanol oder (—)-2-- Amino-1-butanol, in ein Bis-Salz [beispielsweise eine Verbindung der Formel (67)] überführt. Die hierbei erhaltenen 15 Diastereomeren werden dann durch fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt, worauf man die einzelnen Komponenten durch Ansäuern und Verseifen der jeweiligen optisch aktiven 9alpha-Hydroxy-Enantiomeren der Formeln (41) und (42), nachfolgende Oxidation dieser Verbindungen 20 nach vorzugsweiser Blockierung der Hydroxy-Funktionen an den Kohlenstoffatomen 11 und 16 mit Tetrahydropyranyl-oder Trialkylsilylgruppen und abschliessende Deblockierung in die entsprechenden einzelnen 9-Oxo-Enantiomeren der Formeln (45) und (46) überführt. Im einzelnen wird hierzu 25 auf Joum. Chem. Soc. 1972,1120 verwiesen.
(40)
oh
30
35
40
45
50
55
60
65
ho'
(41)
oh oh ch=ch2
(42)
(43)
ho '
hn—
(44)
13
636606
ho-'
(45)
ho
0
II
z-c-oh ch=ch„
Ein anderes hierzu geeignetes Verfahren besteht in einer Umwandlung des 9alpha-Hydroxy-Racemats (in Form des Prostensäureesters, bei dem die an den Kohlenstoffatomen 11 und 16 vorhandenen Alkohol-Funktionen vorzugsweise in Form von Tetrahydropyranyl- oder Trialkylsilyläthern blockiert sind) in die diastereomeren Carbamate unter Verwendung eines optisch aktiven Isocyanats( wie (+)-l-Phe-nyläthylisocyanat oder (—)-l-Phenyläthylisocyanat, und einer anschliessenden Deblockierung. Die Auftrennung der dabei erhaltenen Diastereomeren, beispielsweise der Verbindungen der Formeln (47) und (48), lässt sich durch fraktionierte Kristallisation, durch übliche chromatographische Verfahren oder erforderlichenfalls auch durch Hochgeschwindigkeits-flüssigchromatographie unter eventueller Heranziehung von Recycliertechniken erreichen. Die Behandlung der einzelnen diastereomeren Carbamate mit einer Base führt zu den jeweiligen diastereomeren Alkoholen, beispielsweise zu Verbindungen der Formeln (41) und (42).
hcf
(47)
o h*
« I ,
o-c-n-c.
X.
,c6h5
•CHi z-c02c2h5
ch=ch-
(48)
ho '
Die Auftrennung des 9alpha-Hydroxy-Racemats, vorzugsweise der Prostenoatester, lässt sich ferner auch erreichen, indem man die 9alpha-Hydroxy-Funktion (vor der oben beschriebenen bevorzugten Blockierung der an den Kohlenstoffatomen 11 und 16 vorhandenen Hydroxy-Funktionen in Form von Tetrahydropyranyl- oder Trialkylsilyläthern) über ein Säurechlorid mit einer optisch aktiven
Säure verestert und dann die an den Kohlenstoffatomen 11 und 16 vorhandenen Alkoholgruppen deblockiert. Beispiele hierzu geeigneter Säuren sind w-Camphersäure, Menthoxy-essigsäure, 3alpha-Acetoxy-Delta5-etiansäure, (—)-alpha-s -Methoxy-alpha-trifluormethylphenylessigsäure oder (+)--alpha-Methoxy-alpha-trifluormethylphenylessigsäure. Die dabei erhaltenen diastereomeren Ester, werden dann durch fraktionierte Kristallisation oder auf chromatographischem Wege, gegebenenfalls unter Einsatz einer Hochgeschwindig-io keitsflüssigchromatographie, voneinander getrennt. Durch Verseifen der einzelnen Diastereomeren gelangt man schliesslich zu den einzelnen 9aIpha-Hydroxyprostensäure-Enantio-meren der Formeln (49) und (50).
(46)
15 ch.,0 o
3 1*11
c6h5-c-c-o I !
f3c ;
20
ho *
ch=ch.
(49)
oh
25
30
35
c6h5-c-c:-o
(50)
Ein weiteres Auf trenn verfahren, das sich jedoch weniger als die oben auf Basis des 9alpha-Hydroxy-Derivats be-40 schriebenen Methoden eignet, auf die in Stellung 11 unsub-stituierten erfindungsgemässen Verbindungen jedoch besonders gut anwendbar ist, besteht in einer Derivatisierung der Keto-Funktion einer racemischen 9-Oxoprostensäure oder eines racemischen 9-Oxoprostensäureesters der Formeln (51) 45 und (52) mit üblichen Keto-Derivatisierungsmitteln, die ein optisch aktives Zentrum aufweisen. Das dabei erhaltene Gemisch diastereomerer Derivate kann man dann durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder erforderlichenfalls auch durch Hochgeschwindigkeitsflüssigchromato-50 graphie auftrennen. Die hierbei anfallenden einzelnen diastereomeren Keto-Derivate, beispielsweise die Verbindungen der Formeln (51) und (52), können anschliessend durch übliche Spaltverfahren in die einzelnen 9-Oxo-Enantiomeren der Formeln (45) und (46) überführt werden, sofern die hier-55 zu angewandten Spalttechniken so mild sind, dass sie das empfindliche 1 l-Hydroxy-9-keto-System nicht stören (dieser letztgenannte Punkt bildet jedoch bei in Stellung 11 unsub-stituierten Derivaten kein Problem). Durch Keton-Reduktion des 9-Oxo-Enantiomers nach dem oben beschriebenen Verso fahren erhält man das entsprechende 9alpha-Hydroxy- oder 9ß-Hydroxy-Enantiomer. Beispiele für optisch aktive Reagenzien, die sich zur Keton-Derivatisierung eignen, sind 1-alpha-Aminoxy-alpha-methylpentansäurehydrochlorid [Helv. Chimica Acta 47 (3), 766 (1973)], Methylhydrazin 65 und 4-alpha-Methylbenzylsemicarbazid. Ein geeignetes Verfahren zur Spaltung der Oxime, beispielsweise der Verbindungen der Formeln (51) und (52), besteht darin, dass man das Oxim bei einer Temperatur von etwa 60°C über eine
636606
14
Zeitspanne von etwa 4 Stunden in einem System aus Wasser und Tetrahydrofuran (1:2) behandelt, das mit Ammonium-acetat gepuffert ist und Titantrichlorid enthält.
CO 2 H
(51) io
15
PGFa-Typ
PGF.-Typ
C00H
CH.
-C*-CH,-CH-CHr> I
0
20
COOH
(52)
CH=CHo
HO"
Andere geeignete Keton-Derivatisierungsmittel sind optisch aktive 1,2-Glycole, wie D(—)-2,3-Butandiol, oder 1,2-Dithiole, wie L(+)-2,3-Butandithiol. Diese Verbindungen dienen zur Umwandlung der 9-Oxo-Derivate in die 9,9-Al-kylendioxa- oder 9,9-Alkylendithia-Derivate. Die Auftrennung dieser Diastereomeren durch chromatographische Verfahren und anschliessende Wiederherstellung des jeweiligen 9-Oxo-Diastereomers durch Ketalspaltung kann in bekannter Weise erreicht werden. Sowohl die Ketalisierung als auch die Deketalisierung müssen jedoch nach Methoden durchgeführt werden, die das ll-Oxo-9-keto-System nicht stören, was bei der Reihe der in Stellung 11 unsubstituierten Verbindungen kein Problem darstellt.
Die neuen Verbindungen üben wertvolle pharmakologische Wirkungen aus und sie stellen beispielsweise interessante hypotensive Mittel, Mittel gegen Ulcera, Mittel zur Behandlung von Magenhypersekretion oder Magenerosion, Mittel zum Schutz gegen die ulcerogenen und anderen Magenstörungen oder Wirkungen aufgrund der Verwendung verschiedener nichtsteroider entzündungshemmender Mittel, wie Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, Broncho-dilatoren, antimikrobielle Mittel, Abortifaciencia, Mittel zur Einleitung von Geburtswehen, Mittel zur Einleitung der Menstruation, Mittel zur Steuerung der Fruchtbarkeit, Mittel zur Regenerierung des Eisprungs bei der Tierhaltung oder bei anderen Haustieren sowie Mittel zur Regulierung des Zentralnervensystems dar. Bestimmte der neuen Verbindungen lassen sich auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer neuer Verbindungen verwenden.
Das Ringsystem bestimmter neuer Verbindungen lässt sich wie folgt charakterisieren:
O
PGE-Typ
25
30
35
OH
PGA-Typ
PGD-Typ
Die neuen Verbindungen sind pharmakologisch wirk-40 sam. Ihre Wirksamkeit wird im folgenden unter Bezugnahme auf die jeweiligen oben beschriebenen verschiedenen Prostaglandintypen erläutert.
Die bekannten Verbindungen PGE, PGFalpia, PGF^, PGA und PGD zeichnen sich dadurch aus, dass sie bei nied-45 rigen Dosen verschiedene biologische Wirkungen zeigen. So sind beispielsweise die Verbindungen PGEj und PGE2 äusserst starke Vasodepressiva und die glatte Muskulatur stimulierende Mittel, und sie stellen ferner auch starke anti-lipolytische Mittel dar. Für eine Reihe von Anwendungsso zwecken ergeben diese bekannten Prostaglandine noch eine zu kurze Dauer ihrer biologischen Aktivität Im Gegensatz dazu sind die neuen Prostaglandinanalogen wesentlich spezifischer hinsichtlich der Stärke ihrer prostaglandinähnlichen biologischen Wirkungen und/oder verfügen über eine we-55 sentlich länger anhaltende biologische Wirksamkeit. Jedes dieser neuen Prostaglandinanalogen ist daher in überraschender und unerwarteter Weise für wenigstens einen der im folgenden genannten pharmakologischen Anwendungszwecke besser geeignet als eines der entsprechenden oben 60 erwähnten bekannten Prostaglandine, da es entweder über ein verschiedenes und engeres Spektrum an biologischer Aktivität als die bekannten Prostaglandine verfügt und daher in seiner Wirksamkeit spezifischer ist und zu schwächeren sowie geringeren unerwünschten Nebeneffekten als die be-65 kannten Prostaglandine führt, oder da es eine verlängerte Aktivität aufweist, so dass sich zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses häufig geringere und kleinere Dosen der neuen Prostaglandinanalogen verwenden lassen.
15
636606
Die Verbindungen 11-Deoxy-PGE, PGFaIpha und PGF^ sind darüber hinaus insofern selektiv, als sie grossteils auch verhältnismässig sehr schwache Stimulantien für die glatte Muskulatur darstellen. Die 11-Deoxy-PGE-Verbindungen haben noch einen weiteren Vorteil, da sie wesentlich stabiler sind und somit über eine längere Haltbarkeit verfügen, als die entsprechenden 11-Hydroxy-Derivate, wie dies im folgenden noch beschrieben werden wird.
Ein weiterer Vorteil der neuen Verbindungen gegenüber den bekannten Prostaglandinen besteht darin, dass sich diese neuen Verbindungen ausser durch übliche intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion oder Infusion, wie dies für die bekannten Prostaglandine gilt, zusätzlich wirksam auch oral, sublingual, intravaginal, bukkal oder rektal verabfolgen lassen. Diese Eigenschaften sind insofern von Vorteil als hierdurch die Aufrechterhaltung gleichförmiger Dosen dieser Verbindungen im Körper unter Einsatz geringerer, kürzerer oder kleinerer Dosen erleichtert wird, so dass das Arzneimittel vom Patienten selbst verabreicht werden kann.
Die Verbindungen PGEl5 PGE2, PGES und Dihydro-PGEj und die entsprechenden Verbindungen PGFalpha, PGF^ und PGA spwie deren Ester und pharmakologisch unbedenkliche Salze sind äusserst wirksame Mittel zur Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen. Im einzelnen wird hierzu auf Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und die darin angegebene Literatur verwiesen. Einige dieser biologischen Wirkungen bestehen in einer systemischen Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks im Falle der Verbindungen PGE, PGF^ und PGA, wie beispielsweise entsprechende Untersuchungen von mit Phenolbarbitalnatrium anästhesierten und mit Pentolinium behandelten Ratten ergeben haben, in deren Aorta und rechte Herzkammer jeweils Kanülen führen. In ähnlicher Weise lässt sich auch eine Druckaktivität für die Verbindungen PGFalpha feststellen.
Ferner führen die neuen Verbindungen auch zu einer Stimulation der glatten Muskulatur, wie sich beispielsweise anhand von Untersuchungen an Streifen des Ileums von Meerschweinchen, des Duodenums von Hasen oder des Colons der Rennmaus ergibt. Die Verbindungen ergeben weiter auch eine Potenzierung anderer Stimulantien für glatte Muskulatur und sind antilipolytisch wirksam, wie sich durch eine Antagonisierung der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder durch eine Hemmung der spontanen Freisetzung von Glycerin aus Ratten-fettisolaten ergibt. Die Verbindungen PGE und PGA hemmen die Magensekretion, wie entsprechende Untersuchungen an Hunden zeigen, deren Sekretion durch entsprechendes Futter oder durch Infusion von Histamin stimuliert worden ist. Die Verbindungen beeinflussen ferner auch das Zentralnervensystem, erniedrigen die Klebrigkeit von Blutplättchen im Falle von PGE, wie sich anhand des Haftverhaltens von Blutplättchen an Glas zeigt, und hemmen die Blutplättchenaggregation sowie die Thrombusbildung, die durch verschiedene physikalische Stimulantien, wie durch arterielle Verletzungen, oder durch verschiedene biochemische Stimulantien, wie ADP, ATP, Serotonin, Thrombin oder Collagen, hervorgerufen werden. Die Verbindungen PGE verursachen schliesslich auch eine Stimulierung der epidermalen Proliferation und Keratinisierung, wie entsprechende Untersuchungen anhand embryonaler Hühnchenoder Rattenhautsegmente zeigen.
Wegen dieser biologischen Wirkungen eignen sich die bekannten Prostaglandine zum Studium, zur Verhinderung, zur Kontrolle oder zur Unterbindung einer breiten Vielfalt von Erkrankungen und unerwünschten physiologischen Zuständen bei Vögeln und Säugetieren unter Einschluss von Menschen, Haustieren, Lämmern und Zootieren, sowie bei Labortieren, wie Mäusen, Ratten, Hasen oder Affen.
Diese Verbindungen, insbesondere die PGE-Verbindun-gen, sind beispielsweise bei Säugetieren unter Einschluss des Menschen wertvolle nasale Decongestantien. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosisbereichen von etwa 10 (ig bis etwa 10 mg pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder in Form eines Aerosol-Sprays verwendet, und beide Verabreichungsformen lassen sich jeweils topisch anwenden.
Die PGE- und PGA-Verbindungen können bei Säugetieren unter Einschluss des Menschen und bestimmter Nutztiere, wie Hunde oder Schweine, zur Verringerung und Steuerung einer überschüssigen Magensekretion verwendet werden, wodurch es zu einer Herabsetzung oder Unterbindung einer Magenerosion oder einer gastrointestinalen Ulcerbildung kommt und gleichzeitig der Heilungsprozess von im Gastrointestinaltrakt bereits vorhandenen Ulcera beschleunigt wird. Zu diesem Zweck injiziert oder infusiert man die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär in einem Infusionsdosisbereich von etwa 0,1 [ig bis etwa 500 [ig pro kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer gesamten Tagesdosis durch Injektion oder Infusion in einem Bereich von etwa 0,1 bis 20 mg pro kg Körpergewicht und Tag, wobei die jeweils anzuwendende genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und ferner auch von der Häufigkeit und der Verabreichungsart abhängig ist. Die vorliegenden Verbindungen lassen sich darüber hinaus in Kombination mit verschiedenen nichtsteroidischen entzündungshemmenden Mitteln, wie Aspirin, Phenylbutazon oder Indomethacin, verwenden, wodurch sich die bekannten ulcerogenen Effekte der letztgenannten Verbindungen minimal halten lassen.
Die Verbindungen PGEj und PGD2 eignen sich auch für eine Hemmung der Blutplättchenaggregation, eine Herabsetzung der Klebrigkeit von Blutplättchen und eine Beseitigung oder Verhütung der Bildung von Thromben bei Säugetieren unter Einschluss des Menschen, sowie bei Hasen und Ratten. So lassen sich diese Verbindungen beispielsweise zur Behandlung oder Verhütung von Myocardialinfark-ten sowie zur Behandlung oder Verhütung postoperativer Thrombosen verwenden. Zu diesem Zweck verabreicht man die Verbindungen systemisch, beispielsweise intravenös, subkutan oder intramuskulär, oder zur Erzielung einer länger anhaltenden Wirkung auch in Form steriler Implantate. Zum Erreichen einer raschen Wirkung, insbesondere bei Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichungsart be-borzugt. Es wird mit Dosen von etwa 0,005 bis 20 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag gearbeitet, wobei die jeweils angewandte genaue Dosis abhängig ist von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres sowie der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung.
Die llalpha-Hydroxy-PGE-Verbindungen sind äusserst starke Mittel zur Stimulierung der glatten Muskulatur und sind ferner auch hoch wirksam zur Potenzierung anderer bekannter Stimulatoren für glatte Muskulatur, beispielsweise oxytocischer Mittel, wie Oxytocin, und der verschiedenen Ergotalkaloide unter Einschluss von deren Derivaten und Analogen. Die Verbindung PGE2 lässt sich daher beispielsweise anstelle von oder in Kombination mit weniger als der üblichen Menge dieser bekannten Stimulatoren für glatte Muskulatur verwenden, um beispielsweise die Symptome von paralytischem Darmverschluss zu lindern oder eine uterale Blutung nach einem Abgang oder einer Austragung zu steuern oder zu verhindern oder eine Expulsion der Placenta zu unterstützen, oder diese Verbindungen lassen sich auch während des Puerperiums einsetzen. Für den letzgenannten Zweck werden die PGE-Verbindungen intravenös durch Infusion unmittelbar nach dem Abgang oder der Austragung in einer Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis 50 [ig
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
636606
16
pro kg Körpergewicht und pro Minute so lange verabreicht, bis der gewünschte Effekt erreicht ist. Im Anschluss daran erfolgt eine Dosierung durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion während des Puerperiums im Bereich von 0,01 bis 2 mg pro kg Körpergewicht und Tag, wobei auch hier die exakte Dosis wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.
Die Verbindungen PGE, PGF^ und PGA eignen sich ferner auch als hypotensive Mittel zur Blutdruckerniedrigung bei Säugetieren unter Einschluss des Menschen. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös durch Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis 50 (ig pro kg Körpergewicht und pro Minute oder in Form einzelner oder mehrfacher Dosen in einer Menge von etw a25 bis 2500 (ig pro kg Körpergewicht und pro Tag verabreicht.
Die Verbindungen PGE, PGFalpha und PGF^ eignen sich auch anstelle von Oxytocin zur Einleitung von Wehen bei trächtigen weiblichen Tieren, wie Kühen, Schafen oder Schweinen, und auch bei schwangeren Frauen in der Nähe von oder zur berechneten Zeit oder bei im Uterus befindlichem totem Fötus von etwa 20 Wochen bis zur berechneten Zeit an. Zu diesem Zweck werden diese Verbindungen durch intravenöse Infusion in einer Dosis von 0,01 bis 50 [ig pro kg Körpergewicht und pro Minute bis zum oder bis in die Nähe des Endes der zwei teil Stufe der Wehen, nämlich der Expulsion des Fötus, verabreicht. Die vorliegenden Verbindungen lassen sich insbesondere dann verwenden, wenn der Geburtstermin bereits um eine oder mehr Wochen überschritten ist und die natürlichen Wehen noch immer nicht begonnen haben, oder wenn die Fruchtblase bereits 12 bis 60 Stunden geplatzt ist und die natürlichen Wehen immer noch nicht eingesetzt haben.
Die Verbindungen PGE, PGFalpha und PGF^ lassen sich auch zur Steuerung des Eisprungs weiblicher Tiere unter Einschluss von Mensch und anderen Tieren verwenden. Zu diesem Zweck verabreicht man beispielsweise PGF2alpha in Dosen im Bereich von 0,01 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht, und zwar zweckmässigerweise beginnend mit etwa der Zeit des Eisprungs und endend mit etwa der Zeit der Blutung oder kurz vor der Blutung. Darüber hinaus lässt sich auch eine Expulsion eines Embryos oder des Fötus durch ähnliche Verabreichung dieser Verbindung während des ersten oder des zweiten Drittels der normalen Schwangerschaftszeit von Säugetieren erreichen. Die Verbindungen eignen sich somit auch als Abortifacientia. Sie lassen sich darüber hinaus zur Einleitung der Menstruation während etwa der ersten zwei Wochen des Ausbleibens der Menstruation verwenden und stellen daher schwangerschaftsver-hütende Fertilitätshemmer dar.
Die Verbindungen PGA und ihre Derivate sowie Salze erhöhen den Blutstrom in Nieren von Säugetieren, wodurch sich Volumen und Elektrolytgehalt des Urins erhöhen. Aus diesem Grund eignen sich die Verbindungen PGA auch zur Behandlung renaler Disfunktionen, und zwar insbesondere in Fällen eines mehrfach geschädigten renalen Blutstroms, beispielsweise beim Hepatorena-Syndrom oder bei einer frühzeitigen Abstossung einer transplantierten Niere. Im Falle einer übermässigen oder ungeeigneten ADH-Sekre-tion (antidiuretisches Hormonvasopressin) ist der diuretische Effekt dieser Verbindungen sogar noch grösser. Bei ane-phretischen Zuständen ist die vasopressive Wirkung dieser Verbindungen besonders nützlich. Aus diesem Grunde eignen sich die vorliegenden Verbindungen auch zur Erhöhung und Beschleunigung des Heilungsprozesses von Haut, die beispielsweise durch Verbrennungen, Verletzungen, Abschürfungen, Wunden oder Operationen beschädigt worden ist. Die Verbindungen lassen sich ferner auch zur Förderung und Beschleunigung des Haltens und Anwachsens von Hautverpflanzungen, insbesondere kleiner, tiefer Hautverpflanzungen (Davis), verwenden, mit denen hautlose Flächen durch anschliessendes Wachsen nach aussen anstelle eines sofortigen Wachsens überzogen werden und eine Abstossung von verpflanzten Hautteilen verzögert werden sollen.
Für diesen Zweck werden die Verbindungen vorzugsweise topisch an oder in der Nähe der Stelle verabreicht, wo man ein Wachsen oder eine Keratinbildung haben möchte, und zwar zweckmässigerweise in Form eines flüssigen Aerosols oder eines mikronisierten Pulversprays, in Form einer isotonischen wässrigen Lösung im Falle von Nassverbänden oder in Form einer Lotion, Creme oder Salbe in Kombination mit üblichen pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln. In einigen Fällen, beispielsweise bei wesentlichen Flüssigkeitsverlusten im Falle starker Verbrennungen oder bei einem Hautverlust durch andere Ursachen, empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, und zwar beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, getrennt oder in Kombination mit üblichen Infusionen für Blut, Plasma oder Ersatzprodukten hierfür. Wahlweise kann die Verabreichung auch subkutan oder intramuskulär in der Nähe der jeweils zu behandelnden Stelle, oral, sublingual, bukkal, rektal oder vaginal erfolgen. Die ganeu zu verabreichende Dosis hängt von Faktoren ab, wie dem Verabreichungsweg sowie dem Alter, Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten. Ein Nassverband für eine topische Anwendung bei Hautverbrennungen zweiten und/oder dritten Grades auf eine Hautfläche von 5 bis 25 cm2 würde zweckmässigerweise mit einer isotonischen wässrigen Lösung gemacht werden, die 2 bis 2000 (ig/ml der PGE-Ver-bindung enthält. Für eine topische Anwendung eignen sich diese Prostaglandine vor allem in Kombination mit Antibiotica, wie Gentamycin, Neomycin, Polymyxin B, Basi-tracin, Spectinomycin oder Oxytetracyclin, mit anderen antibakteriellen Mitteln, wie Mafenidhydrochlorid, Sulfadi-azin, Furaboliumchlorid oder Nitrofurazon, und mit Cortico-Steroiden, wie Hydrocortison, Prednisolon. Methylpredniso-lon oder Fluorprednisolin, wobei jede dieser Verbindungen in der Kombination in einer Konzentration verwendet wird, wie sie für ihren alleinigen Anwendungszweck üblich ist.
Die neuen Verbindungen induzierten die oben beschriebenen biologischen Wirkungen in Abhängigkeit von der Art der jeweiligen Prostaglandine. Diese neuen Verbindungen lassen sich daher für die oben angegebenen Anwendungszwecke in der gleichen Weise verwenden, wie sie oben beschrieben worden ist.
Die neuen Verbindungen PGE, PGF^ und PGA eignen sich schliesslich auch als Bronchodilatoren zur Behandlung von Asthma und chronischer Bronchitis, und sie werden hierzu zweckmässigerweise durch Inhalation von Aerosolsprays verabreicht, die in Dosierungsbereichen von etwa 10 (ig bis 10 mg/ml eines pharmazeutisch unbedenklichen flüssigen Trägers zubereitet sind. Gegenüber den natürlichen Prostaglandinen haben die Verbindungen PGE den besonderen und wesentlichen Vorteil verlängerter Effekte.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Herstellung der Ausgangsprodukte
Beispiel 1 4-Trimethylsiloxy-l-octin
Eine kalte Lösung von 166 g 4-Hydroxy-l-octin [Prostaglandins 10, 289 (1975)] und 240 g Imidazol in 1 Liter Di-methylformamid versetzt man tropfenweise mit 202 g Chlor-trimethylsilan. Das Gemisch lässt man dann 2 bis 3 Tage
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
17
636606
bei Raumtemperatur stehen. Sodann verteilt man dieses Gemisch unter Verwendung von Wasser und Hexan. Die Hexanschicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magne-siufsulfat getrocknet und konzentriert. Durch Destillieren des dabei erhaltenen Rückstandes gelangt man zu einer farblosen Flüssigkeit, die bei einem Druck von 0,2 mm Hg bei 38°C siedet.
Beispiel 2 l-Jod-4-trimethylsiloxy-trans-l-octen
Eine Lösung von 0,20 Mol frisch hergestelltem Bis(3--methyl-2-butyl)boran in 300 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei einer Temperatur von 0°C bis 5°C tropfenweise mit einer Lösung von 19,8 g 4-Trimethylsiloxy-l-octin in 30 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mehrere Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 53 g Trimethyl-aminoxid behandelt. Das Gemisch wird mehrere Stunden bei 25 bis 40°C gerührt, worauf man es in 2 Liter 15%iges Natriumhydroxid giesst. Das erhaltene Gemisch behandelt man sofort mit einer Lösung von 140 g Jod in 300 ml Tetrahydrofuran. Nach 0,5 Stunden trennt man die organische Schicht ab und extrahiert die wässrige Schicht mit Äther. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser, Natriumthiosulfatlösung und Kochsalzlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. PMR-Spektrum (CDC13): 6,2 (d, JCH=) und 6,7 (Quintuplet, =CH).
Beispiel 3 4-Hydroxy-l - jod-trans-1 -octen
Man löst 23 g l-Jod-4-trimethylsiloxy-trans-l-octen in einem Gemisch aus 200 ml Eisessig, 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser. Nachdem alles in Lösung gegangen ist, gibt man Toluol zu und dampft das Gemisch anschliessend ein. Durch Chromatographieren des dabei erhaltenen Öls über Silicagel unter Verwendung von Hexan, das zunehmend mehr Benzol enthält, und nachfolgender Verwendung von Aceton gelangt man zu 16 g eines Öls. PMR-Spektrum (CDClj): 3,69 (m, CHOH) und 2,3 (s, OH).
Beispiel 4 4-Oxo-l-jod-trans-l-octen
Eine Suspension von 6,15 g Pyridiniumchlorchromat (Tetrahedron Letters 1975, 2647) in 20 ml Methylenchlorid wird unter Rühren mit 450 mg Natriumacetat versetzt. Nach 5 Minuten gibt man in einer Menge eine Lösung von 3,64 g 4-Hydroxy-l-jod-trans-l-octen in 15 ml Methylenchlorid zu. Das dabei erhaltene dunkle Gemisch wird 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man mit 50 ml Äther verdünnt und dekantiert. Die dabei anfallende feste Masse wäscht man unter jeweiligem Dekantieren wiederholt mit Äther. Die vereinigten Lösungen werden durch Florisil per-koliert. Durch nachfolgendes Konzentrieren der dabei erhaltenen Lösung gelangt man zu einer orangen Flüssigkeit. PMR-Spektrum (CDC13): 3,20 (d, j = 7 cps, =CHCH2CO).
Beispiel 5 4-Hydroxy-4-vinyl-l-jod-trans-l-octen
Eine Lösung von 7,8 ml Vinylmagnesiumchlorid (2,3 Mol in Tetrahydrofuran) versetzt man unter Rühren bei einer Temperatur von — 25°C über eine Zeitspanne von 15 Minuten mit 3,55 g 4-Oxo-l-jod-trans-l-octen in 20 ml Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung noch bricht man die Reaktion mit einem Gemisch aus Hexan und Eis. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit weiterem Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte werden der Reihe nach mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Durch nachfolgende Trockensäulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Benzol als Lösungsmittel zur Entwicklung gelangt man zu einer Flüssigkeit. PMR-Spektrum (CDC1S): 5,2 (m, endständiges CH2), 5,83 (q, CH=CH2), 6,13 (d, JCH=) und 6,52 (m, JCM = CH).
Beispiel 6
4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-l-jod-trans-l~octen
Eine Lösung von 456 mg 4-Hydroxy-4-vinyl-l-jod-trans--1-octen und 320 mg Imidazol in 1,0 ml Dimethylformamid versetzt man unter Rühren während eines Zeitraums von 3 Minuten mit 0,23 ml Chlortrimethylsilan. Das Gemisch wird dann 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man es zwischen einem Gemisch aus kaltem Hexan und Wasser verteilt. Die Hexanschicht wird wiederholt mit Was-30 Minuten bei —20 bis — 15°C gerührt. Sodann unter-ser und anschliessend Salzlösung gewaschen, worauf man sie über Magnesiumsulfat trocknet und zu einem Öl konzentriert. PMR-Spektrum (CDC13): 0,13 (s, Trimethylsiloxy) und 2,32 (d, =CHCy.
Beispiel 7
9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-vinyl-13-trans-prostensäure
Eine Lösung von 555 mg 4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-l--jod-trans-l-octen in 2 ml Äther versetzt man unter Rühren über einen Zeitraum von 10 Minuten bei einer Temperatur von — 78°C mit einer Lösung von tert.-Butyllithium in Pen-tan (1,6 Mol). Die Lösung wird dann zuerst 1,5 Stunden bei —78°C und anschliessend 30 Minuten bei —50°C gerührt, wodurch man das 1-Lithio-trans-alken erhält.
In einem getrennten Kolben rührt man ein Gemisch aus 0,21 g l-Kupfer(I)-l-pentin, 0,70 ml Hexamethylphcsphor-triamid und 2 ml Äther so lange, bis man eine klare Lösung hat. Diese Lösung gibt man dann über eine Zeitspanne von 10 Minuten bei einer Temperatur von —78°C unter Rühren zu der in obiger Weise hergestellten Lösung des 1-Lithio--trans-alkens. Die Lösung wird 2 Stunden bei —78°C gerührt, worauf man sie 10 Minuten mit einer Lösung von 580 mg 4-(Trimethylsiloxy)-2-(6-carbotrimethylsiloxyhexyl)-cyclopent-2-en-l-on in 3 ml Äther behandelt. Sodann belässt man die Lösung 10 Minuten bei —78°C, worauf man sie zuerst 1 Stunde bei —40 bis —50°C und dann 1 weitere Stunde bei —35 bis —30°C rührt. Die Lösung wird dann auf —50°C gekühlt, in 100 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äther verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt, der Reihe nach mit Wasser und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und hierauf durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird der Reihe nach mit Wasser sowie Salzlösung gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch nachfolgendes Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu rohem Bistrimethylsilyläther in Form eines Öls.
Dieses Öl behandelt man anschliessend mit einer aus 10 ml Eisessig, 5 ml Tetrahydrofuran und 2,5 ml Wasser hergestellten Lösung. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 50 ml Toluol verdünnt. Sodann dampft man es unter Vakuum bei einer Temperatur von 33°C ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von 1% Essigsäure in Äthylacetat. Das dabei erhaltene Öl hat folgendes PMR-Spektrum (CDC13): 4,08 (q, llß-H), 5,1 (m,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
636606
18
endständiges CH2), 5,57 (m, trans-CH=CH) und 5,89 (m, CH=CH2).
Beispiel 8 n-Butylcyclopropylketon
Eine Lösung von 31,0 g Cyclopropancarbonsäure in 330 ml Äther versetzt man unter kräftigem Rühren über eine Zeitdauer von 1 Stunde bei einer Temperatur von 5 bis 10°C mit einer Lösung von n-Butyllithium (748 mMol) in etwar 750 ml eines 2:1-Gemisches aus Äther und Hexan. Die erhaltene Suspension wird mit 300 ml Äther verdünnt, worauf man das Ganze zuerst 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei Rückflusstemperatur rührt. Das Gemisch wird abgekühlt und in mehrere Portionen eines 1:1-Gemisches aus Eis und 4normaler Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die Ätherschichten werden vereinigt und mit Salzlösung, Natriumcarbonatlösung sowie Salzlösung gewaschen. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch nachfolgendes Destillieren des dabei erhaltenen Rückstandes gelangt man zu einer Flüssigkeit, die bei einem Druck von 80 mm bei 102 bis 104°C siedet. PMR-Spektrum (CDC13): S 2,55 (Triplett, -CH2CO-).
Beispiel 9 4-Cyclopropyl-4-hydroxy-l-octin
Eine unter Rückfluss siedende Amalgamsuspension, die man aus 6,2 g Magnesium und 50 mg Quecksilberchlorid in Suspension in 60 ml Äther hergestellt hat, versetzt man unter Rühren über eine Zeitdauer von 60 Minuten mit einer Lösung eines Gemisches aus 30,4 g n-Butylcyclopropylketon (Beispiel 8) und 29,8 g Propargylbromid in 65 ml Äther.
Nach weiterer 30 Minuten langer Umsetzung bei Rück-flusstemperatur wird das Gemisch auf 0°C abgekühlt und mit 35 ml gesättigtem Ammoniumchlorid behandelt. Das Gemisch wird dann mit Äther verdünnt und durch eine Filterhilfe (Celite) filtriert. Das Filtrat wird mit Salzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Durch Destillieren des dabei erhaltenen Rückstands gelangt man zu einer Flüssigkeit, die bei einem Druck von 12 mm bei 93 bis 94°C siedet. PMR-Spektrum (CDC1S): S 0,43 (Cy-clopropylwasserstoffatome), 2,07 (Triplet, HC=C) und 2,44 (Doublet, C=CCH2).
Beispiel 10 4-Cyclopropyl-4-trimethylsiloxy-l-octin
Eine Lösung von 27,8 g 4-Cyclopropyl-4-hydroxy-l-octin (Beispiel 9) und 33,3 g Imidazol in 130 ml Dimethylform-amid versetzt man während einer Zeitdauer von 5 Minuten bei einer Temperatur von 5°C unter Rühren mit 24 ml Chlortrimethylsilan. Die Lösung wird zuerst 17 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zwischen 600 ml Hexan und 250 ml Eiswasser verteilt. Die Hexanschicht wird abgetrennt und der Reihe nach mit Wasser sowie Salzlösung gewaschen. Die Lösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einer Flüssigkeit eingedampft. PMR-Spektrum (CDC13): S 0,12 (Singlet, Trimethylsiloxy-gruppe), 2,02 (Triplet, HC=C) und 2,45 (Doublet, C=CH2).
Beispiel 11
4-Cyclopropyl-4-trimethylsiloxy-l-(tri-n-butylstannyl)--trans-l-octen
Ein Gemisch aus 23,8 g 4-CycIopropyl-4-trimethylsiloxy--1-octin (Beispiel 10), 28 ml Tri-n-butylzinnhydrid und 50 mg Azobisisobuttersäurenitril erhitzt man unter Stickstoff sowie unter Rühren auf 85°C. Nach Nachlassen der dabei auftretenden exothermen Reaktion erhitzt man das Gemisch 1 Stunde auf 130°C. Sodann destilliert man das hierbei erhaltene Rohprodukt, wodurch man zu einer Flüssigkeit ge-5 langt. PMR-Spektrum (CDClg): 5 0,10 (Trimethylsiloxy-gruppe), 2,33 (Doublet, =CHCH2) und 6,02 (Vinylwasser-stoff atome).
Beispiele 12 bis 13 10 Nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren stellt man durch Umsetzen des jeweiligen Alkyllithiums mit Cyclopropancarbonsäure die in der folgenden Tabelle I angegebenen Cyclopropylalkylketone her.
15 TABELLE I
Beispiel
Alkyllithium
Cyclopropylalkylketon
12
n-Propyllithium
Cyclopropyl-n-propylketon
13
n-Amyllithium n-Amylcyclopropylketon
14
n-Hexyllithium
Cyclopropyl-n-hexylketon
Beispiele 15 bis 18 Nach dem in Tetrahedron Letters 2877 (1974) beschriebenen Verfahren stellt man durch Umsetzen von Vinyllithium mit der jeweils genannten Carbonsäure die aus der 3o folgenden Tabelle II hervorgehenden Vinylketone her.
TABELLE II
Beispiel
Carbonsäure
Alkylvinylketon
15
n-Buttersäure n-Propylvinylketon
16
n-Valeriansäure n-Butylvinylketon
17
n-Hexansäure n-Amylvinylketon
18
n-Heptansäure n-Hexylvinylketon
Beispiele 18a bis 20 Nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren stellt man durch Umsetzen von Propargylmagnesiumbromid mit den aus der folgenden Tabelle III hervorgehenden Ketonen die in dieser Tabelle genannten 4-Substituierten-l-alkin-4--ole her.
TABELLE III
Beispiel Keton von 4-Substituierte-l-alkin-4-ole
Beispiel 55
18a 12
18b 13
60
18c 14
18d 15
65 19 17
20 18
4-Cyclopropyl-4-hydroxy-l--heptin
4-Cyclopropyl-4-hydroxy-1 --nonin
4-Cyclopropyl-4-hydroxy-l--decin
4-Hydroxy-4-vinyl-l-heptin 4-Hydroxy-4-vinyl- 1-nonin 4-Hydroxy-4-vinyl- 1-decin
Beispiele 21 bis 25 Nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren überführt man die aus der folgenden Tabelle IV hervorgehenden 4-Substituierten-l-alkin-4-o]e in die entsprechenden Tri-methylsilyläther.
TABELLE IV
Beispiel l-Alkin-4-ol von Beispiel
4-T rimethylsiloxy-l-alkin
21
18a
4-Clclopropyl-4-trimethylsiloxy--1-heptin
22
18b
4-CycIopropyl-4-trimethylsiloxy--1-nonin
23
18c
4-Cyclopropyl-4-trimethyIsiloxy--1-decin
24
18d
4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-1 --heptin
25
19
4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-1 --nonin
26
20
4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-l--decin
Beispiele 27 bis 32 Nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren stellt man durch Umsetzen von Tri-n-butylzinnhydrid mit den aus der folgenden Tabelle V hervorgehenden 1-Alkinen die angegebenen l-(Tri-n-butyIstannyl)-4-substituierten-4-trime-thylsiloxy-trans-l-alkene her.
TABELLE V
Beispiel
1-Alkine von Beispiel l-(Tri-n-butylstannyl)-l-trans-alkene
27
21
l-(Tri-n-butylstannyI)-4-cycIo-
propyl-4-trimethylsiloxy-trans-l-
-hepten
28
22
l-(Tri-n-butyIstannyI)-4-cyclo-
propyl-4-trimethylsiloxy-trans-l-
-nonen
29
23
l-(Tri-n-butyIstannyl)-4-cyclo-propyl-4-trimethylsiloxy-trans-1 --decen
30
24
l-(Tri-n-butylstannyl)-4-vinyl-4--trimethylsiloxy-tr ans-1 -heptin
31
25
l-(Tri-n-butylstanny)-4-vinyl-4--trimethylsiloxy-trans-1 -non en
32
26
l-(Tri-n-butylstannyl)-4-vinyl-4--trimethylsiloxy-trans-1 -decen
Beispiele der erfindungsgemässen Verfahren Beispiel 33
9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis,13-trans--prostadiensäure
Eine Lösung von 11,54 g 4-Cyclopropyl-4-trimethyl-siloxy-l-(tri-n-butylstannyl)-trans-l-octen (Beispiel 11) in
636606
10 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von —78°C unter Rühren während einer Zeitdauer von 10 Minuten mit 9,1 ml einer 2,4molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Die Lösung wird dann zuerst 10 Minuten bei —70°C, dann 1 Stunde bei —40°C und schliesslich 40 Minuten bei —40 bis —30°C gerührt. Sodann versetzt man die Lösung unter Rühren bei einer Temperatur von — 78°C mit einer aus 2,84 g Kupferpentin, 10,8 ml Tri-n-butyl-phosphin und 25 ml Äther hergestellten Lösung. Die Lösung wird 2 Stunden bei —78°C gerührt, worauf man sie 10 Minuten mit einer Lösung von 6,03 g 2-(6-Trimethyl-siloxycarbonyl-2'-cis-hexenyl-4-trimethylsiloxycyclopent-2--en-l-on (Tabelle VI), Bezugsbuchstabe A, in 20 ml Äther behandelt. Nach 10 Minuten rührt man die erhaltene Lösung zuerst 1 Stunde bei —50 bis —40°C und anschliessend 50 Minuten bei —40 bis —30°C. Die Lösung wird erneut auf —50°C abgekühlt und unter Rühren in ein Gemisch aus 600 ml gesättigtem Ammoniumchlorid und 300 ml Äther gegossen.
Die organische Schicht wird abgetrennt und der Reihe nach mit verdünnter Chlorwasserstoff säure, Wasser sowie Salzlösung gewaschen.
Hierauf verdampft man das Lösungsmittel und behandelt den dabei erhaltenen Rückstand mit 120 ml Eisessig, 60 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser. Das Gemisch wird sodann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man es mit 150 ml Toluol verdünnt und einengt. Der dabei anfallende Rückstand wird trockensäulenchromatogra-phisch über Silicagel unter Verwendung von 1 % Essigsäure in Äthylacetat gereinigt, wodurch man zu einem öl gelangt. PMR-Spektrum (Aceton - d6): 8 0,26 (Multiplet, Cyclopropylwasserstoffatome) und 4,12 (Quartet, CH OH).
Beispiele 34 bis 49
Nach dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren stellt man die aus der folgenden Tabelle VI hervorgehenden 9-Oxo-11 alpha, 16-dihydroxyprostadiensäuren oder -prosten-säuren her. Hierzu behandelt man die als Ausgangsmaterialien dienenden und in der Tabelle VI angegebenen l-(Tri--n-butyIstannyl)-4-trimethylsiloxy-trans-l-alkene zuerst mit n-Butyllithium, wodurch man die entsprechenden trans-1--Alkenyllithium-Derivate erhält. Durch Behandlung dieser Derivate mit Kupferpentin-Tri-n-butylphosphin-Komplex gelangt man zu den entsprechenden trans-l-Alkenylcu-praten, die man dann mit den in der Tabelle VI genannten 4-Oxocyclopent-2-.en-l-onen behandelt. Die dabei erhaltenen 9-Oxo-11 alpha, 16-bis(trimethylsiloxy)prostadiensäuren oder -prostensäuren oder Prostensäuretrimethylsilylester werden mit Gemischen aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser hydrolysiert, wodurch man zu den gewünschten und in der folgenden Tabelle VI angeführten Verbindungen gelangt.
19
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
636606
20
TABELLE VI
Beispiel 4-Oxycyclopent-2-en- l-(Tri-n-butylstannyl)-4- 9-Oxo-l lalpha,16-dihydroxy-prostadiensäure oder -prosten-
-1-on von Beispiel -trimethylsiloxy-trans-1- säure
-alken von Beispiel
34 126 27 9-Oxo-llalpha,16-cyclopropyl-20-nor-13-trans-prosten-
säure
35 126 28 9-Oxo-llaIpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20-methyl-
- 13-trans-prostensäure
36 126 29 9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20-äthyl-
-13 -tr ans-prostensäure
37 126 30 9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-vinyl-20-nor-13-trans-
-prostensäure
38 126 31 9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-vinyl-20-methyl-13-
-tr ans-prostensäure
39 126 32 9-Oxo-l lalpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-20-äthyl-13-trans-
-prostensäure
40 126 11 9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-13-trans-
-prostensäure
41 A+ 27 9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20-nor-5-
-cis, 13-trans-prostadiensäure
42 A 28 9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20-methyl-
-5-cis,13-trans-prostadiensäure
43 A 29 9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20-äthyl-5-
-cis, 13 -trans-prostadiensäure
44 A 30 9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-vinyl-20-nor-5-cis,13-
-trans-prostadiensäure
45 A 31 9-Oxo-l lalpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-20-methyl-5-cis,
13-trans-prostadiensäure
46 A 32 9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-vinyl-20-äthyl-5-cis,
13-trans-prostadiensäure
47 A 6 9-Oxo-l lalpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis,13-trans-
(Verfahren von -prostadiensäure
Beispiel 7)
48 127 6 1-9-Oxo-l lalpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-13-trans-prosten-
säuremethylester
49 128 11 1-9-Oxo-l lalpha, 16-dihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis-13-
-trans-prostadiensäuremethylester
49A 129 6 9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis,13-trans-2a,
2b-bishomoprostadiensäure
49B 129 11 9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis,13-
-trans-2a,2b-bishomoprostadiensäure
49C 129A 11 9-Oxo-l lalpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-13-trans-3-
-oxaprostensäure
49D 129B 6 9-Oxo-l lalpha,16-dihydroxy-16-vinyl-13-trans-3-oxa-
prostensäure
A+ = 4-Trimetlìyb:ioxy-2-'6-carbotrimethylsiloxy)-2-cis-hexenyl)-cyclopent-2-en-l-on (US-PS 3 873 607, Beispiel 1125).
21
636606
wasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der dabei anfallende Rückstand wird trockensäulenchromatogra-5 phisch über Silicagel unter Verwendung von 1% Essigsäure in Äthylacetat gereinigt, wodurch man zu einem viskosen Öl gelangt. PMR-Spektrum (Aceton - d6): 5 3,90 (Multiplet, llß-H) und 4,10 (Multiplet 9ß-H).
io Beispiele 51 bis 67
Die aus der folgenden Tabelle VII hervorgehenden 9-Oxo--Derivate reduziert man nach dem in Beispiel 50 beschriebenen Verfahren mit Lithiumperhydro-9b-boraphenalyl-hydrid, wodurch man die in Tabelle VII genannten 9alpha-15 -Hydroxyprostadiensäuren und -prostensäuren erhält.
TABELLE VII
Beispiel
9-Oxoprostadiensäure oder -prostensäure von Beispiel
9alpha,llalpha,16-Trihydroxyprostadiensäure oder -prostensäure
51
34
9alpha, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-20-nor-13--trans-prostensäure
52
35
9alpha,l lalpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-20-methyl-13--trans-prostensäure
53
36
9alpha, 11 alpha, 16-T rihy droxy-16-cyclopropyl-20-äthyl-13 --trans-prostensäure
54
37
9alpha, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-20-nor-13-trans--prostensäure
55
38
9alpha,l lalpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-20-methyl-13-trans--prostensäure
56
39
9alpha, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-20-äthyl-l 3-trans--prostensäure
57
40
9alpha, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl- 13-trans--prostensäure
58
41
9alpha, 1 lalpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-20-nor-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
59
42
9alpha,l lalpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-20-methyl-5--cis, 13-trans-prostadiensäure
60
43
9alpha, 1 lalpha, 16-T rihydroxy- 16-cyclopropyl-20-äthyl-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
61
44
9 alpha, 11 alpha, 16-T rihydroxy-16-viny l-20-nor-5-eis, 13 -trans--prostadiensäure
62
45
9alpha, 1 lalpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-20-methyl-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
63
46
9alpha,l lalpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-20-äthyl-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
64
47
9alpha, 1 lalpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-5-cis, 13-trans-prosta-diensäure
65
7
9alpha,l lalpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-l 3-tr ans-prostensäure
66
48
l-9alpha, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-13-trans-prosten-säuremethylester
67
49
l-9alpha, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis-13 -trans--prostadiensäuremethylester
67 A
49A
9alpha,l lalpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans-2a,2b--bishomoprostadiensäure
67B
49B
9alpha,l lalpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis,13-trans-2a,2b-bishomoprostadiensäure
Beispiel 50
9alpha,l lalpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis, 13-trans--prostadiensäure
Eine Lösung von 785 mg 9-Oxo-11 alpha, 16-dihydroxy--16-cyclopropyl-5-cis, 13-trans-prostadiensäure (Beispiel 33) in 12 ml Tetrahydrofuran versetzt man unter Rühren bei einer Temperatur von —70°C mit 12 ml einer 0,5molaren Lösung von Lithiumperhydro-9b-boraphenalylhydrid in Tetrahydrofuran. Die Lösung wird zuerst 30 Minuten bei —78°C gerührt, worauf man sie während 15 Minuten auf 0°C erwärmt und dann mit 0,6 ml Wasser behandelt. Das dabei anfallende Gemisch verteilt man zwischen Äther-Ka-Iiumcarbonat-Lösung. Die wässrige Schicht wird mit Chlor
636606
22
TABELLE VII (Fortsetzimg)
Beispiel 9-Oxoprostadiensäure oder 9alpha,llalpha,16-Trihydroxyprostadiensäure oder-prostensäure
-prostensäure von Beispiel
67C 49C 9alpha, 1 lalpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyI- 13-trans-3-
-oxaprostensäure
67D 49D 9alpha, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-13-trans-3 -oxaprosten-
säure
Beispiel 68
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-5-cis,10,13-trans-prostatriensäure
Eine Lösung von 0,28 g 9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy--16-vinyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure (Beispiel 47) in 25 ml Pyridin versetzt man unter Rühren mit 2,7 ml Essigsäureanhydrid. Man lässt das Ganze 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen, worauf man die Lösung bei einer Temperatur von 0°C mit einem Gemisch aus Äthylacetat und lmolarem wässrigem Natriumbisulfat rührt. Die Äthylacetatschicht wird mit Salzlösung gewaschen und in Gegenwart von Toluol eingeengt.
Den dabei anfallenden Rückstand aus roher 9-Oxo-ll-alpha-acetoxy-16-hydroxy-16-vinyl-5-cis, 13-trans-prostadiensäure löst man in 20 ml Methanol mit 1,2 g Kaliumacetat. Man lässt das Ganze dann 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen, worauf man die Lösung zwischen Äthylacetat und Salzlösung verteilt. Die organische Schicht wird mit Salz-15 lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Den hierbei anfallenden Rückstand reinigt man durch Verteilungschromatographie über Celite unter Verwendung des Systems Heptan-Dichlormethan-Methanol-Wasser (80:20:15:6), wodurch ban zu einem öl gelangt. 20 PMR-Spektrum (Aceton - d6): 3,35 (Multiplet, 12-H), 6,10 (Quartet, 10-H) und 7,55 (Quartet, 11-H).
Beispiele 69 bis 83b Die in der folgenden Tabelle VIII angegebenen 9-Oxo-25 -1 lalpha, 16-hydroxyprostadiensäuren oder -prostensäuren behandelt man nach dem in Beispiel 68 beschriebenen Verfahren mit Essigsäureanhydrid in Pyridin und anschliessend mit Kaliumacetat in Methanol, wodurch man die aus dieser Tabelle hervorgehenden 9-Oxo-16-hydroxy-delta10-prosta-30 diensäuren oder -prostatriensäuren erhält.
TABELLE VIII
Beispiel
9-Oxo-l lalpha-16-dihydroxy-prostadiensäure oder -prostensäure von Beispiel
9-Oxo-16-hydroxyprostadiensäure oder -prostatriensäure
69
34
9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-20-nor-10,13-trans-prosta-diensäure
70
35
9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-20-methyI-10,13-trans--prostadiensäure
71
36
9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-20-äthyl-10,13-trans--prostadiensäure
72
37
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-20-nor-10,13 -trans-prostadien-säure
73
38
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-20-methyl-10,13-trans-prostadien-säure
74
39
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-20-äthyl-10,13-trans-prostadiensäure
75
40
9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-10,13-trans-prostadiensäure
76
41
9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-20-nor-5-cis,10,13-trans--prostatriensäure
77
42
9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-20-methyl-5-cis,10,13--trans-prostatriensäure
78
43
9-Oxo- 16-hydroxy- 16-cyclopropyl-20-äthyl-5-cis, 10,13-trans--prostatriensäure
79
44
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyI-20-nor-5-cis, 10,13-trans-prosta-triensäure
80
45
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-20-methyl-5-cis,10,13-trans--prostatriensäure
23
TABELLE VIII (Fortsetzung)
636606
Beispiel 9-Oxo-l lalpha-16-dihydroxy-
prostadiensäure oder -prostensäure von Beispiel
81 46
82 47
83 33 83a 49A 83b 49B 83c 49C 83d - 49D
Beispiele 84 bis 91 Die aus der folgenden Tabelle IX hervorgehenden Cyclo-pentenonalkylester behandelt man nach dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren mit dem Cuprat von l-(Tri-n-bu-tylstannyl)-4-cyclopropyl-4-trimethylsiloxy-trans-l-octen (Bei9-Oxo-16-hydroxyprostadiensäure oder -prostatriensäure
9-Oxo-l>6-hydroxy-16-vinyl-20-äthyl-5-cis,10,13-trans-prosta-triensäure
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-5-cis,10,13-trans-prostatrien-säure
9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-5-cis, 10,13 -trans-prosta-. triensäure
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-5-cis,10,13-trans-2a,2b-bishomo-prostatriensäure
9-Oxo-16-hydroxy- 16-cyclopropyl-5-cis, 10,13-trans-2a,2b--bishomoprostatriensaure
9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-10,13-trans-3-oxaprosta-diensäure
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-10,13-trans-3-oxaprostadien-säure spiel 11) oder nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren mit dem Cuprat von 4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-l-jod--trans-l-octen (Beispiel 6) unter anschliessender Entfernung der Trimethylsilylgruppe nach dem in Beispiel 33 beschrie-3obenen Verfahren, wodurch man die genannten 16-Substituier-ten-16-hydroxyprostensäurealkylester erhält.
TABELLE IX
Beispiel Cyclopentenonalkylester l-(Tri-n-butylstannyl)-4- 16-Substituierte-16-hydroxyprostadiensäure- oder
-trimethylsiloxy-trans-1- -prostensäurealkylester -alken von Beispiel
84
2-(6-Carbomethoxy-2--cis-hexenyl)cyclopent--2-en-l-on (US-PS 3 873 607)
11
Methyl-9-oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-5-eis, 13-trans-prostadienoat
85
2-(6-Carbomethoxy-2--cis-hexenyl)cyclopent--2-en-l-on (US-PS 3 873 607)
6
Methyl-9-oxo-16-hydroxy-16-vinyl-5-cis, 13-trans--prostadienoat
86
2-(6-Carbäthoxyhexyl)--2-cyclopentenon (US-PS 3 873 607)
11
Äthyl-9-oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-13-trans--prostenoat
87
2-(6-Carbäthoxyhexyl)--2-cyclopentenon (US-PS 3 873 607)
6
Äthyl-9-oxo- 16-hydroxy-16-vinyl- 13-trans-pro-stenoat
88
2-(6-Carbäthoxy-5-thia-hexyl)-2-cyclopentenon (US-PS 3 873 607)
6
Äthyl-9-oxo- 16-hydroxy-16-vinyl-3-thia- 13-trans--prostenoat
89
2-(6-Caräthoxy-5-thia-hexyl)-2-cyclopentenon (US-PS 3 873 607)
11
Äthyl-9-oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-3-thia--13-trans-prostenoat
90
2-(6-Carbäthoxy-5-oxa-hexyl)-2-cyclopentenon (US-PS 3 873 607)
6
Äthyl-9-oxo-16-hydroxy-16-vinyl-3-oxa-13-trans--prostenoat
91
2-(6-Carbäthoxy-5-oxa-hexyl)-2-cyclopentenon (US-PS 3 873 607)
11
Äthyl-9-oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-3-oxa-13--trans-prostenoat
636 <SÖ6
24
Beispiele 92 bis 99 Die aus der folgenden Tabelle X hervorgehenden 16-Sub-stituierten-16-hydroxyprostensäurealkylester verseift man bei Raumtemperatur über eine Zeitdauer von 24 Stunden mit 0,5normalem Kaliumhydroxid in einem 10:l-Gemisch 5 aus Methanol und Wasser, säuert das Ganze dann an und extrahiert es mit Äther, wodurch man die in der folgenden Tabelle genannten 16-Substituierten-16-hydroxyprostadien-säuren oder -prostensäuren erhält.
TABELLE X
Beispiel
Prostadiensäure- oder Prosten-säurealkylester von Beispiel
Prostadiensäuren oder Prostensäuren
92
84
9-Qxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-5-cis-13-trans-prostadien-säure
93
85
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyI-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
94
86
9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-13-trans-prostensäure
95
87
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-13 -trans-prostadiensäure
96
88
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-3 -thia-13 -trans-prostensäure
97
89
9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-3-thia-13-trans-prosten-säure
98
90
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-3-oxa-13-trans-prostensäure
99
91
9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-3-oxa-13-trans-prosten-säure
Beispiel 100
35
Herstellung und Trennung von 9alpha,llalpha-16-Trihy-droxy-16-cyclopropyl-5-cis-l3-trans-prostadiensäure und 9ß, 1 lalpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis-13-trans--prostadiensäure
Eine eisgekühlte Lösung von 360 mg 9-Oxo-l lalpha,- 40 16-dihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis, 13 -trans-prostadiensäure (Beispiel 33) in 50 ml Äthanol versetzt man unter Rühren während einer Zeitdauer von 1 Minute in kleinen Mengen mit 408 mg Natriumborhydrid. Das Gemsich wird dann zuerst 5 Minuten bei 0°C und anschliessend 1,5 Stunden 45 bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Hauptmenge des Äthanols wird bei Raumtemperatur verdampft, und den dabei anfallenden Rückstand verteilt man zwischen einem Gemisch aus kalter Chlorwasserstoffsäure und Äthylacetat. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser sowie Salz- so lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch nachfolgendes Chromatographieren des dabei anfallenden Rückstandes über Silicagel erhält man als erstes Eluat ein Öl, nämlich 9ß,l lalpha,16-Trihydroxy-16-cyclo-propyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure, PMR-Spektrum (Ace- 55 ton - d6): 8 3,6 (Multiplet, 16-H) und 3,95 (Multiplet, 9alpha-H) und llß-H), und als zweites Eluat ebenfalls ein Öl, nämlich 9alpha,l lalpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis, 13--trans-prostadiensäure, PMR-Spektrum (Aceton - d6): 8 3,90 (Multiplet, 11 ß-H) und 4,10 (Multiplet, 9ß-H). 60
Beispiele 101 bis 119 Zur Herstellung der aus der folgenden Tabelle XI hervorgehenden 9alpha-Hydroxy- und 9ß-Hydroxyprostaglandine behandelt man die in dieser Tabelle genannten 9-Oxoprosta- 65 glandine nach dem in Beispiel 100 beschriebenen Verfahren mit Natriumborhydrid unter nachfolgender chromatographischer Aufarbeitung der Reaktionsgemische.
Beisp:
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
117a
117b
118
119
25
636606
TABELLE XI
9-Oxoprostadiensäure oder 9alpha/ß,l lalpha,16-Trihydroxyprostadiensäuren oder -prosten-
-prostensäure von Beispiel säuren
34 9alpha/ ß, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-20-nor-13-
-trans-prostensäure
35 9alpha/ ß, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyI-20-methyl-
-13-trans-prostensäure
36 9alpha/ß,l lalpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-20-äthyl-13-
-tr ans-prostensäure
37 9alpha/ ß, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-20-nor- 13-trans-
-prostensäure
38 9alpha/ß,llalpha,16-Trihydroxy-16-vinyl-20-methyl-13-trans-
-prostensäure
39 9alpha/ß,l lalpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-20-äthyl-13-trans-
-prostensäure
40 9alpha/ ß, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl- 13-trans-
-prostensäure
41 9alpha/ß,llalpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-20-nor-5-
-cis, 13-trans-prostensäure
42 9alpha/ß,l lalpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-20-methyl-
-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
43 9alpha/ß,l lalpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-20-äthyl-5-
-cis, 13 -trans-prostadiensäure
44 9alpha/ß,llalpha,16-Trihydroxy-16-vinyl-20-nor-5-cis,13-
-trans-prostadiensäure
45 9alpha/ ß, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-20-methyl-5-cis,
13-trans-prostadiensäure
46 9alpha/ ß, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-20-äthyl-5-cis,
13 -trans-prostadiensäure
47 9alpha/ß,llalpha,16-Trihydroxy-16-vinyl-5-cis,13-trans-
-prostadiensäure
7 9alpha/ ß, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl- 13-trans-prosten-
säure
48 l-9alpha/ ß, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-13-trans-prosten-
säuremethylester
49 l-9alpha/ ß, 1 lalpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis-13-
-trans-prostadiensäuremethylester
49A 9alpha/ß,l lalpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans-2a,
2b-bishomoprostadiensäure
49B 9alpha/ß,l lalpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis,13-
-trans-2a,2b-bishomoprostadiensäure
92 9alpha/ß, 16-Dihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis-13-trans-pro-
stadiensäure
93 9alpha/ ß, 16-Dihydroxy- 16-vinyl-5-cis-13-trans-prostadien-
säure
97 9alpha/ß,16-Dihydroxy-16-cyclopropyl-13-trans-3-thiapro-
stensäure
98 9alpha/ß,16-Dihydroxy-16-vinyl-13-trans-3-oxaprostensäure
636606
26
Beispiele 120 bis 125 Die aus der folgenden Tabelle XII hervorgehenden Prostadiensäuren oder Prostensäuren setzt man wie im folgenden angegeben mit den genannten Diazoalkanen um, wodurch man die aus dieser Tabelle hervorgehenden Prosta- s dienoate oder Prostenoatester erhält.
Man gibt eine Ätherlösung, die einen molaren Überschuss Diazoalkan enthält, zu einer Lösung der jeweiligen Carbonsäure in Äther oder einem Gemisch aus Äther und Aceton.
Nach 10 bis 30 Minuten dampft man die Lösung sorgfältig 10 ein und reinigt den dabei zurückbleibenden Ester in üblicher Weise chromatographisch über Silicagel.
TABELLE XII
Beispiel
Diazoalkan
Prostadiensäure oder Prostensäure von Beispiel
Prostadienoat- oder Prostenoatester
120
Diazomethan
33
MethyI-9-oxo-l lalpha, 16-dihydroxy-16-cyclopropyI--5-cis, 13-trans-prostadienoat
121
Diazoäthan
47
Äthyl-9-oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis, 13-trans-prostadienoat
122
1-Diazobutan
40
n-Butyl-9-oxo-11 alpha, 16-dihydroxy-16-cyclopropyl--13-trans-prostenoat
123
1-Diazodecan
7
n-Decyl-9-oxo-1 lalpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-13 --trans-prostenoat
124
1-Diazohexan
36
Hexyl-9-oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl--20-äthyl-13-trans-prostenoat
125
1-Diazooctan
39
Octy 1-9-oxo-11 alpha, 16-dihydroxy-l 6-vinyl-20-äthyl--13-trans-prostenoat siumsulfat getrocknet und unter Verwendung von Toluol eingeengt. Durch nachfolgende chromatographische Reinigung des dabei angefallenen Rückstands über Silicagel unter Verwendung von zunehmend mehr Äthylacetat enthaltendem Hexan gelangt man zu einem öl. PMR-Spektrum (Aceton - d6): 5 2,71 (Quartet, 10-H's) und 4,4 (Triplet, 9-H),
Beispiele 127 bis 145 Zur Herstellung der aus der folgenden Tabelle XV hervorgehenden 1 l-Oxo-9alpha, 16-dihydroxyprostadiensäuren oder -prostensäuren oxidiert man die angegebenen 9alpha-1 lalpha, 16-Trihydroxy-Vorläufer mit Jones-Reagens nach dem in Beispiel 126 beschriebenen Verfahren.
Beispiel 126
ll-Oxo-9alpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis,l3-trans-
-prostadiensäure 40
Eine Lösung von 135 mg 9alpha,l lalpha, 16-Trihydroxy--16-cyclopropyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure (Beispiel 50) in 25 ml Aceton und 3 ml Eisessig versetzt man bei einer Temperatur von —40°C unter Rühren mit 0,15 ml (0,4 45
mMol) Jones-Reagens. Man belässt das Ganze 2 Stunden bei einer Temperatur von —40 bis —35°C, worauf man einige Tropfen Isopropanol zugibt und das erhaltene Gemisch zwischen Wasser und Äther verteilt. Der Ätherextrakt wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magne- 50
Beisi
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
27
TABELLE XV
636606
9alpha, 11 alpha, 16-T rihydroxyprostadien-säure oder -prostensäure von Beispiel
1 l-Oxo-9alpha,16-dihydroxyprostadiensäure oder -prostensäure
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67 67A 67B 67C 67D
1 l-Oxo-9a!pha, 16-dihydroxy-l 6-cycIopropyl-20-nor--13-trans-prostensäure
1 l-Oxo-9alpha, 16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20--methyl-13 -trans-prostensäure
1 l-Oxo-9-alpha, 16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20--äthyl-13-trans-prostensäure ll-0xo-9alpha,16-dihydroxy-16-vinyl-20-nor-13--trans-prostensäure
1 l-Oxo-9alpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-20-methyl-13--trans-prostensäure ll-0xo-9alpha,16-dihydroxy-16-vinyl-20-äthyl-13--trans-prostensäure
1 l-Oxo-9a!pha, 16-dihydroxy-16-cyclopropyl-13--trans-prostensäure
1 l-Oxo-9alpha, 16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20-nor--5-cis, 13-trans-prostadiensäure ll-0xo-9alpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20--methyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
I l-Oxo-9alpha, 16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20-äthyl--5-cis, 13-trans-prostadiensäure ll-Oxo-9alpha,16-dihydroxy-16-vinyl-20-nor-5-cis, 13-trans-prostadiensäure ll-Oxo-9alpha,16-dihydroxy-16-vinyl-20-methyI-5--cis, 13-trans-prostadiensäure ll-Oxo-9alpha,16-dihydroxy-16-vinyl-20-äthyl-5-cis, 13-trans-prostadiensäure ll-Oxo-9aIpha,16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis,13-trans--prostadiensäure
II -Oxo-9alpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-13-trans--prostensäure
1-1 l-Oxo-9alpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-13-trans--prostensäure
I-1 l-Oxo-9a!pha, 16-dihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis--13-trans-prostadiensäuremethylester
II-Oxo-9aIpha,16-dihydroxy-16-vinyI-5-cis,13-trans--2a,2b-bishomoprostadiensäure ll-Oxo-9alpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis, 13-trans-2a,2b-bishomoprostadiensäure ll-Oxo-9alpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-13-trans--prostensäure
1 l-Oxo-9alpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-13-trans-pro-stensäure
636606
28
Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich, wie bereits angegeben, als Bronchodilatoren zur Behandlung von Asthma und chronischer Bronchitis. Die bronchodilatorische Wirkung dieser Verbindungen wird anhand von Meerschweinchen gegenüber Bronchospasmen nach dem sogenannten Konzett-Verfahren ermittelt, die man durch intravenöse Injektion von 5-Hydroxytryptamin, Histamin oder Acetyl-cholin hervorgerufen hat. Im einzelnen ist dieses Verfahren in Arzneimittel-Forschung 18, 955 (1968) näher beschrieben.
Die bei den obigen Untersuchungen unter Verwendung einer typischen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gegenüber einem oder mehreren aus drei spasmogenen Mitteln erhaltene bronchodilatorische Wirkung ist in Form von ED50-Werten ausgedrückt, die man aufgrund der unter Verwendung von drei logarithmisch kumulativen intravenösen Dosen erhaltenen Ergebnisse bestimmt hat. Die Versuchsergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen einen länger anhaltenden Effekt ergeben als natürliches 1-PGEj oder 1-PGE2.
5 TABELLE XVI
Bronchodilatorische Wirksamkeit (Konzett-Versuch)
ED5o, mg/kg Spasmogenes Mittel io Verbindung
5-Hydroxy- Histamin Acetyl-tryptamin cholin
9-Oxo-l lalpha,16-dihydroxy- 16-vinyl-13 -trans-15 -prostensäure
0,00186 0,00111 0,760
v
Claims (8)
- . 1; xv 3, o.v2, jx5 und Z die oben angegebenen Be-worin R'1; R"3, R2, R5 deutungen haben, umsetzt, die Äther- und Estergrappen die-20 ser Verbindung dann unter Verwendung einer schwachen Säure spaltet und erhaltene Carbonsäuren der Formel IV gewünschtenfalls, durch Reaktion mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Base, in entsprechende Salze überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-25 net, dass man Verbindungen der Formel IV herstellt, worinR2 für C3-C,-Niederalkyl steht.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 16-substi-tuierter 15-Desoxy-16-hydroxy-prostensäuren und -alkyl-ester der Formel:RCworin R2 die oben angegebene Bedeutung hat und V Thio-phenoxid oder substituiertes Thiophenoxid darstellt, zu einer Verbindung der Formel:•Z-C-OR^10(IV)
- 3636606c=cRsowie racemischer Gemische und Spiegelbildisomerer hiervon und der pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze dieser Verbindungen, falls Rx Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydridreduktionsmittel ein stereoselektives Hydridreduktionsmittel verwendet und erhaltene Carbonsäuren der Formel V gewünschtenfalls, durch Reaktion mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Base, in entsprechende Salze überführt.! 3 3R2(II)55H ,0HXund/oder hon ^/c\LiCuH,=A r5i \;H0-è-osi(cH,), 2 i 3 3R2ODdarstellt, und der pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze dieser Verbindungen, falls Rx Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfah-60 ren gemäss Anspruch 1 Verbindungen der daselbst gegebenen Formel IV herstellt, die erhaltenen Verbindungen mit einem Hydridreduktionsmittel behandelt und erhaltene Carbonsäuren der Formel VI gewünschtenfalls, durch Reaktion mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Base, in entspre-65 chende Salze überführt.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IV herstellt, worin Zeis30 für (CH2)6- oder -CH2-CH=CH-(CH2)3- steht.
- 4. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 16-substi-tuierter 15-Desoxy-16-hydroxy-prostensäuren und -alkylester der Formel:035(Dworin R"s Wasserstoff, Triniederalkylsilyloxy oder Tetra-hydropyranyloxy bedeutet und R\ für C^C^-Alkyl, Trinie-deralkylsilyl oder Tetrahydropyranyl steht, mit der Massgabe, dass der Substituent R"3 Wasserstoff bedeutet, falls der Rest Z für -(CH2)nSCH2- steht, mit einem Lithiocuprat der Formel II oder II':4045^-C-0-R1HC=C RcI \ I 5H NCH2-Ç-0H R„(VI)V-CuLi ,H\ /^C = C H ^CH,sowie racemischer Gemische und Spiegelbildisomerer hiervon, worin Ru R2, R3, R5 und Z die in Anspruch 1 angege-so benen Bedeutungen haben und Y einen zweiwertigen Rest der FormelI5-C-0Si(CH,),
- 5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung optisch aktiver 16-substituierter 15-Desoxy-16-hydroxy-prosten-säuren und -alkylester der Formel:! 5(Iii)i \H —Ç~0Si^CH3^3ISR,racemischer Gemische und Spiegelbildisomerer hiervon, worin Ri für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, R2 C3-C7-Alkyl oder C3-C,-Alkenylmethyl bedeutet, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgrup-pen mit jeweils bis zu drei Kohlenstoffatomen substituiert ist, Rs Wasserstoff oder Hydroxy darstellt, Rs Vinyl oder Cy-clopropyl bedeutet, Z einen zweiwertigen Rest der Formeln: eis-(CH2)6-, -CH2-CH=CH-(CH2)n, -(CH2)n-S-CH2- oder -(CH2)n-0-CH2- darstellt, worin n eine ganze Zahl von 3 bis einschliesslich 5 bedeutet, mit der Massgabe, dass R3 Wasserstoff darstellt, falls Z für -(CH2)nSCH2- steht, und der pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze dieser Verbindungen, falls Rj Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
- 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydridreduktionsmittel Natriumborhydrid ist.
- 7. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 16-substi-tuierter 15-Desoxy-16-hydroxy-prostensäur°,n und -alkyi-ester der Formel:Csowie racemischer Gemische und Spiegelbildisomerer hiervon, worin Rt, R2, Rj und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, Z jedoch keinen zweiwertigen Rest der Formel -(CH2)n-S-CH2- bedeutet, und der pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze dieser Verbindungen, falls Rx Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 Verbindungen der daselbst gegebenen Formel IV, worin R3 Hydroxy darstellt, herstellt, die erhaltenen Verbindungen mit verdünnter Mineralsäure behandelt und erhaltene Carbonsäuren der Formel VII gewünschtenfalls, durch Reaktion mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Base, in entsprechende Salze überführt.
- 8. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 16-substi-tuierter 15-Desoxy-16-hydroxy-prostensäuren und -alkyl-ester der Formel:OHtC =Rsowie racemischer Gemische und Spiegelbildisomerer hiervon, worin R1; R2 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Z für einen zweiwertigen Rest der eisFormeln -(CH2)6-, -CH2-CH=CH-(CH2)n oder -(CH2)n--0-CH2- steht, worin n eine ganze Zahl von 3 bis einschliesslich 5 bedeutet, und der pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen, falls Ri Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 Verbindungen der daselbst gegebenen Formel IV herstellt, die erhaltenen Verbindungen mit einem stereoselektiven Hydridreduktionsmittel behandelt und so in Verbindungen der Formel:C =Rüberführt, letztere mit einem Oxidationsmittel behandelt und erhaltene Carbonsäure der Formel VÏII gewünschtenfalls, durch Reaktion mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Base, in entsprechende Salze überführt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/706,343 US4061670A (en) | 1976-07-19 | 1976-07-19 | 15-Deoxy-16-hydroxy-16-vinyl and cyclopropyl substituted prostanoic acids and congeners |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH636606A5 true CH636606A5 (de) | 1983-06-15 |
Family
ID=24837152
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH888077A CH636606A5 (de) | 1976-07-19 | 1977-07-18 | Verfahren zur herstellung neuer prostensaeuren und -alkylestern. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4061670A (de) |
AU (1) | AU512223B2 (de) |
BE (1) | BE856949A (de) |
CA (1) | CA1173826A (de) |
CH (1) | CH636606A5 (de) |
DE (1) | DE2731868A1 (de) |
DK (1) | DK324777A (de) |
ES (1) | ES460873A1 (de) |
FR (1) | FR2359127A1 (de) |
GB (1) | GB1571641A (de) |
HU (1) | HU181840B (de) |
NL (1) | NL7708020A (de) |
PL (1) | PL121307B1 (de) |
SE (1) | SE436741B (de) |
SU (1) | SU873877A3 (de) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4198521A (en) * | 1976-07-19 | 1980-04-15 | American Cyanamid Company | 15-Deoxy-16-hydroxy-16-vinyl and cyclopropyl substituted prostanoic acids and congeners |
US4151187A (en) * | 1977-02-22 | 1979-04-24 | G. D. Searle & Co. | Intermediates for prostaglandin synthesis |
GB2009162A (en) * | 1977-12-05 | 1979-06-13 | American Cyanamid Co | Prostanoic acids and congeners |
AU529836B2 (en) * | 1977-12-05 | 1983-06-23 | American Cyanamid Company | Prostaglandin analog |
US4275224A (en) * | 1978-02-23 | 1981-06-23 | Miles Laboratories, Inc. | 15-Deoxy-16-hydroxy prostaglandins |
US4358605A (en) * | 1978-03-20 | 1982-11-09 | American Cyanamid Company | 15-Deoxy-16-hydroxy-16-vinyl and cyclopropyl substituted prostanoic acids and congeners |
DE2830079A1 (de) * | 1978-07-08 | 1980-01-17 | Hoechst Ag | Neue prostaglandinderivate der delta 2,4-11-desoxy-pge-reihe |
US4254145A (en) * | 1978-08-16 | 1981-03-03 | American Cyanamid Company | Topical application of prostaglandin hypotensive agents |
US4206151A (en) * | 1978-12-21 | 1980-06-03 | American Cyanamid Company | 15-Deoxy-16-hydroxy-16-vinyl or cyclopropyl prostan-1-ols of the E, A and F series |
US4390711A (en) * | 1979-06-07 | 1983-06-28 | American Cyanamid Company | 16-Hydroxy-5-iodo-prostacyclin analogs of the 1 series |
US4265904A (en) * | 1979-06-07 | 1981-05-05 | American Cyanamid Company | Prostacyclin analogs of the 1 series and related analogs |
US4289955A (en) * | 1979-11-05 | 1981-09-15 | Emerson Electric Co. | Electric heating assemblies with a mounted thermostatic switch |
US4288632A (en) * | 1980-04-03 | 1981-09-08 | American Cyanamid Company | 1-Hydroxymethyl-11,16-dihydroxy-prosten-1-ol derivatives |
US4291174A (en) * | 1980-04-03 | 1981-09-22 | American Cyanamid Company | 1-Hydroxymethyl-15-hydroxy-prosten-1-ol derivatives |
US4288633A (en) * | 1980-04-03 | 1981-09-08 | American Cyanamid Company | 1-Hydroxymethyl-11-deoxy-16-hydroxy-prosten-1-ol-derivatives |
US4310700A (en) * | 1980-04-03 | 1982-01-12 | American Cyanamid Company | 1-Hydroxylmethyl-11-deoxy-16-hydroxy-prosten-1-ol-derivatives |
US4288630A (en) * | 1980-04-03 | 1981-09-08 | American Cyanamid Company | 1-Hydroxymethyl-11,15-dihydroxy-prosten-1-ol-derivatives |
US4288629A (en) * | 1980-04-03 | 1981-09-08 | American Cyanamid Company | 1-Hydroxymethyl-11-deoxy-15-hydroxy-prosten-1-ol-derivatives |
US4289910A (en) * | 1980-04-03 | 1981-09-15 | American Cyanamid Company | 1-Hydroxymethyl-prosten-1-ol derivatives |
US4291175A (en) * | 1980-04-03 | 1981-09-22 | American Cyanamid Company | 1-Hydroxymethyl-11-deoxy-15-hydroxy-prosten-1-ol-derivatives |
US5166369A (en) * | 1981-05-21 | 1992-11-24 | American Cyanamid Company | Precursors and synthesis of D1-(methyl)-16,16-(dimethyl)-11-alpha, 15-alpha, beta-dihydroxy-9-oxo-2,13,-trans, trans-prostadienoates |
CA2147461A1 (en) * | 1992-10-21 | 1994-04-28 | Takehiro Amano | Prostaglandin e1 analogues |
SE9401087D0 (sv) * | 1994-03-31 | 1994-03-31 | Pharmacia Ab | New prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
NO317155B1 (no) * | 1997-02-04 | 2004-08-30 | Ono Pharmaceutical Co | <omega>-cykloalkyl-prostagladin-E<N>2</N>-derivater |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3965143A (en) * | 1974-03-26 | 1976-06-22 | G. D. Searle & Co. | 16-Oxygenated prostanoic acid derivatives |
JPS50131951A (de) * | 1974-04-05 | 1975-10-18 |
-
1976
- 1976-07-19 US US05/706,343 patent/US4061670A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-01-29 AU AU26587/77A patent/AU512223B2/en not_active Expired
- 1977-03-30 US US05/782,858 patent/US4131737A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-06-20 CA CA000280933A patent/CA1173826A/en not_active Expired
- 1977-07-05 GB GB28166/77A patent/GB1571641A/en not_active Expired
- 1977-07-14 DE DE19772731868 patent/DE2731868A1/de active Granted
- 1977-07-18 FR FR7721965A patent/FR2359127A1/fr active Granted
- 1977-07-18 DK DK324777A patent/DK324777A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-07-18 CH CH888077A patent/CH636606A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-19 NL NL7708020A patent/NL7708020A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-07-19 PL PL1977199740A patent/PL121307B1/pl unknown
- 1977-07-19 ES ES460873A patent/ES460873A1/es not_active Expired
- 1977-07-19 HU HU77AE501A patent/HU181840B/hu unknown
- 1977-07-19 SU SU772503854A patent/SU873877A3/ru active
- 1977-07-19 BE BE179471A patent/BE856949A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-19 SE SE7708348A patent/SE436741B/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2359127B1 (de) | 1983-12-02 |
SE436741B (sv) | 1985-01-21 |
CA1173826A (en) | 1984-09-04 |
HU181840B (en) | 1983-11-28 |
PL121307B1 (en) | 1982-04-30 |
DE2731868C2 (de) | 1987-06-04 |
ES460873A1 (es) | 1978-10-01 |
DE2731868A1 (de) | 1978-02-02 |
US4131737A (en) | 1978-12-26 |
FR2359127A1 (fr) | 1978-02-17 |
SU873877A3 (ru) | 1981-10-15 |
DK324777A (da) | 1978-01-20 |
GB1571641A (en) | 1980-07-16 |
SE7708348L (sv) | 1978-01-20 |
US4061670A (en) | 1977-12-06 |
BE856949A (fr) | 1978-01-19 |
AU512223B2 (en) | 1980-10-02 |
NL7708020A (nl) | 1978-01-23 |
AU2658777A (en) | 1979-01-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH636606A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer prostensaeuren und -alkylestern. | |
DE2423155A1 (de) | 5-oxa-prostaglandine und verfahren zu deren herstellung | |
DE2317019A1 (de) | Neue 4,5-didehydro-prostaglandine | |
DE2626888A1 (de) | 11-desoxy-16-aryloxy-omega-tetranorprostaglandine | |
DE2629644A1 (de) | 16,16-spirocycloalkylprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung | |
CH634831A5 (en) | Process for the preparation of optically active or racemic prostaglandins. | |
CH627428A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit primaerer alkoholgruppe am c-1. | |
DE2813342A1 (de) | 15-deoxy-16-hydroxy-16-substituierte-prostansaeuren, derivate hiervon und verfahren zu ihrer herstellung | |
CH636855A5 (de) | Verfahren zur herstellung von prostaglandin-analoga, bei welchen die carbonylgruppe am c-9 durch eine methylengruppe ersetzt ist. | |
DE2165184A1 (de) | Neue Analoga bekannter Prostaglandine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DD140745A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen prostaglandinen | |
DE2709347A1 (de) | Erythro-15,16-dioxyprostensaeuren und -ester sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
CH636347A5 (en) | Process for preparing 5,9-cyclic ethers of 9-deoxy-prostaglandin-F(1 alpha)-type compounds | |
CH623570A5 (de) | ||
US4198521A (en) | 15-Deoxy-16-hydroxy-16-vinyl and cyclopropyl substituted prostanoic acids and congeners | |
US4281153A (en) | 15-Deoxy-16-hydroxy-16-substituted prostanoic acids and congeners | |
US4230879A (en) | 15-Deoxy-16-hydroxy-16-formyo or dimethoxy-methyl-prostane derivatives of the E and F series | |
DE2852318A1 (de) | Prostansaeuren und prostansaeureabkoemmlinge | |
DE2640692C3 (de) | Optisch aktive 5- (2-Carboxythiophen5-yl)-16phenoxy- a -tetranor- w tetranor-prostaglandine | |
DE2813305A1 (de) | Prostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2332400A1 (de) | 11-deoxyprostaglandine | |
US4237307A (en) | 15-Deoxy-16-hydroxy-16-methyl-Δ19-prostaglandins of the E and F series | |
DE2837530A1 (de) | 15-deoxy-16-hydroxy-16-substituierteprostansaeuren, derivate hiervon und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2704960A1 (de) | Prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14 und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2813261A1 (de) | Optisch aktive prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |