CH636606A5 - Verfahren zur herstellung neuer prostensaeuren und -alkylestern. - Google Patents

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CH636606A5
CH636606A5 CH888077A CH888077A CH636606A5 CH 636606 A5 CH636606 A5 CH 636606A5 CH 888077 A CH888077 A CH 888077A CH 888077 A CH888077 A CH 888077A CH 636606 A5 CH636606 A5 CH 636606A5
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Martin Joseph Weiss
Charles Vincent Grudzinskas
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American Cyanamid Co
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung neuer 15-Desoxy-16-hydroxy-16-substituierte-prostan-säuren, Salze und Alkylester hiervon.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen umfassen alle möglichen optischen Antipoden, Racemat-gemische und Diastereomergemische der im folgenden genannten allgemeinen Formel, deren absolute Konfiguration die der natürlichen Säugetierprostaglandine ist.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben die allgemeine Formel:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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4
VJ
oder sind Spiegelbildisomere hiervon, worin W für
0 HQ
und/oder steht, R.! Wasserstoff oder Cj-C^-Alkyl bedeutet, R2 C3-C7-Alkyl oder Cs-C,-Alkenylmethyl bedeutet, das gegebenenfalls mit ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils ein bis drei Kohlenstoffatomen substituiert ist, R3 Wasserstoff oder Hydroxyl darstellt, R5 Vinyl oder Cyclopropyl bedeutet und Z einen Rest der Formeln -(CH2)6, -CH2-CH=CH-(CH2)n, -(CH2)n-S-CH2 oder -(CH2)n-0-CH2 bedeutet, mit der Massgabe, dass R3 keine Hydroxylgruppe sein kann, wenn Z für -(CH2)nSCH2 steht, und mit der weiteren Massgabe, dass der Cyclopentanonring keine Doppelbindung enthalten darf, wenn Z für -(CH2)nSCH2 steht, und worin der Index n eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet. Erfindungsgemäss werden auch, falls das Symbol Rx Wasserstoff ist, die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen hergestellt.
Als pharmazeutisch unbedenkliche Salze der Verbindungen der obigen Formel, falls der Substituent Rj Wasserstoff bedeutet, eignen sich solche mit pharmazeutisch unbedenklichen Metallkationen, Ammonium, Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen.
Bevorzugte Metallkationen leiten sich ab von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium oder Kalium, sowie von Erdalkalimetallen, wie Magnesium oder Calcium, es gehören hierzu jedoch auch kationische Formen anderer Metalle, wie Aluminium, Zink oder Eisen.
Die pharmakologisch geeigneten Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Einzelbeispiele geeigneter Amine sind Mono-, Di- oder Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, 5 Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Mono-oder Dibenzylamin, a- oder ß-Phenyläthylamin, Äthylen-diamin, Diäthylentriamin sowie die aliphatischen Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, die heterocyclischen Amine, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin oder Piper-10 azin, die Niederalkylderivate hiervon, wie 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin oder 2-Methylpiperidin, oder auch die Amine, die wassersolubilisierende oder hydrophile Reste enthalten, wie Mono-, Di- oder Triäthanolamin, Äthyldi-15 äthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-l-propa-nol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanol-amin, N-(p-tert.-Amylphenyl)diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenyl-20 ephrin, Epinephrin oder Procain.
Beispiele geeigneter pharmakologisch unbedenklicher quaternärer Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium, Benzyltrimethylammonium oder Phenyltriäthylammonium.
25 Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auf verschiedenem Weg für verschiedene Anwendungszwecke verabreicht werden, beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, bukkal, sublingual, topisch oder in Form steriler Implantate mit ver-30 längerter Wirkung.
Für eine intravenöse Injektion oder Infusion werden sterile, wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Für diesen Zweck werden wegen der besseren Wasserlöslichkeit vorzugsweise Verbindungen verwendet, bei denen das Symbol 35 Rx für Wasserstoff oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Kation steht. Für subkutane oder intramuskuläre Injektionen werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, des Salzes oder des Esters in wässrigen oder nichtwässrigen Medien eingesetzt. Tabletten, Kapseln oder Flüssigzuberei-40 tungen, wie Sirupe, Elixiere oder einfache Lösungen, mit den üblichen pharmazeutischen Trägern werden für eine orale oder sublinguale Verabreichung bevorzugt. Zur rektalen oder vaginalen Verabfolgung werden Suppositorien verwendet, deren Herstellung in bekannter Weise erfolgt. Als 45 Gewebeimplantate werden sterile Tabletten, Silikonkautschukkapseln oder andere Gegenstände eingesetzt die den jeweiligen Wirkstoff enthalten oder mit diesem imprägniert sind. In bestimmten Fällen empfiehlt sich auch die Verwendung der Verbindungen in Form von Einschlussverbin-50 düngen mit Substanzen, wie œ-Cyclodextrin.
Die Prostaglandine sind eine Familie eng verwandter Verbindungen, die sich aus verschiedenen Tiergeweben erhalten lassen. Sie stimulieren die glatte Muskulatur, erniedrigen den arteriellen Blutdruck, antagonisieren die durch 55 Epinephrin induzierte Mobilisierung freier Fettsäuren und zeigen andere pharmakologische oder autopharmakologische Wirkungen bei Säugetieren. Im einzelnen wird hierzu auf J. Biol. Chem. 238, 3555 (1963) und Experientia 21, 113 (1965) sowie die darin angeführte Literatur verwiesen. Alle 60 der sogenannten natürlichen Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure der Formel
,CH2 /CHj /CIi< /-COOH *' \CH^
sCB-3 /
65
5
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Die an den Kohlenstoffatomen 8 und 12 befindlichen Wasserstoffatome liegen in trans-Konfiguration vor. Die natürlichen Prostaglandine stellen lediglich eines der möglichen optischen Isomeren dar. Die erfindungsgemässen Verbindungen umfassen alle möglichen optischen Isomeren und Racemate.
Die Konfiguration von Substituenten am Prostaglandin-molekül wird als a-Konfiguration bezeichnet, wenn diese Substituenten unterhalb der Ebene des Moleküls liegen, und dies drückt man dann mit einer gestrichelten Bindung (— -Bindung) aus. Diejenigen Substituenten, die oberhalb der Ebene des Moleküls liegen, haben die ß-Konfiguration, und dies wird durch eine keilförmige Bindung ( -Bindung) ausgedrückt.
Die neuen Verbindungen werden durch neue Verfahren hergestellt, welche auf der 1,4-Konjugat-Addition beruhen. Die erfindungsgemässen Verfahren sind in den Patentansprüchen 1, 4, 7 und 8 definiert.
5 Die erste Verfahrensstufe besteht jeweils in einer Behandlung des ätherblockierten Cyclopentenons (15) mit einem Lithiocupratreagens, wie beispielsweise einer Verbindung der Formel (13), das sich wie im folgenden Reaktionsschema A angegeben herstellen lässt, worin R2, R3, R5 und n die io oben angegebenen Bedeutungen haben. Das Symbol R'j steht dabei für Cj-C^-Alkyl, Trialkylsilyl oder Tetrahydro-pyran-2-yl, und der Substituent R'3 bedeutet hierin Wasserstoff, Triniederalkylsilyloxy oder Tetrahydropyran-2-yIoxy.
Die erfindungsgemässen Verfahren werden im folgen-15 den ausführlich beschrieben.
Reaktionsschema A
H-C-R-,
(1)
HC=C-CH MqX 2
V OH
,-i
H-C3C-CH0-CH-R„ 2 2
(2)
R5COOH
r2cooh
"x" fsi(CH3>3
H/ ^-CH -CH-R 2 2
(3)
H-^ (4)
-ch2-c-r2
1) R.MgX
2) (CH3)3SiCl
(5a)
(6)
H-C=C-CH2MgX
H-CsC-CH.
<
(7)
1) (CH3)3SiCl
2) Bu3SnH
; C=C'
(8a)
'H <j3Si (CH3) 3 ~CH0-C-R
2 \ 5
R-,
Bu,Sn^ H
\C=C/ ^(CHß)^
^ ^2-^5
H2
(8b)
t-BuLi(2 Äguiv.)oder n-BuLi
? r n-BuLi
L1>=CCTH fSi(CH3)3
2k 5
(9)
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6
Reaktionsschema A (Fortsetzung)
(CH,),SiC> Rc-
\ / Bu-,P ■ Cui MgBr-CH2CH2CH2~C-R2 3 m
(CH^SiO Bu,P-Cu-CH CH CH -Ç-Rc
3 | 2 2 2 T 5 MgBrI 2
(10)
(11)
(9)
/
C3H7C=C-cu-C=Cn
OSÌ(CHq)_
I 3 3
H CH2—C—R,
(12)
LiCu-
t
Si (CH )
3 3^
riH.e6
„H Re OSi(CH_)..
S~Cu"'-C=C<' \ /
I C-R '
H
(14)
©
Li
7
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Nach dem in obigem Reaktionsschema A gezeigten Verfahren behandelt man einen Aldehyd (1) mit Propargyl-magnesiumhalogenid, wodurch man den Homopropargyl-alkohol (2) erhält. Dieser Alkohol wird anschliessend in üblicher Weise in seinen Trimethylsilyläther überführt. Im Anschluss darau behandelt man das silylierte Derivat mit Disiamylboran (in situ hergestellt in Tetrahydrofuranlösung bei Eisbadtemperatur aus 2-Methyl-2-buten, Natriumborhydrid und Bortrifluoridätherat), und setzt das Ganze dann mit wasserfreiem Trimethylaminoxid um. Die dabei erhaltene Lösung und eine Jodlösung in Tetrahydrofuran gibt man anschliessend gleichzeitig zu einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid, wodurch man zu l-Jod-4-trimethylsilyl-oxy-trans-l-alken (3) gelangt.
Im Anschluss daran spaltet man die Trimethylsilyl-schutzgruppe unter Verwendung einer schwachen Säure ab und oxidiert den dabei erhaltenen Vinyljodidalkohol mit Pyridiniumchlorchromat. Das auf diese Weise entstandene l-Jod-4-oxo-trans-l-alken (4) wird hierauf durch Behandlung mit einem Grignard-Reagens (R6MgX) in das l-Jod-4--hydroxy-trans-l-alken überführt, durch dessen übliche Sily-lierung man den Silyläther (8a) erhält.
Eine bevorzugtere Methode zur Herstellung des Vinyl-lithiumzwischenprodukts (9) wird im Reaktionsschema A ebenfalls beschrieben. Die Behandlung der jeweiligen Carbonsäure (5 oder 5a) mit dem jeweils geeigneten Organo-lithiumreagens (R2Li oder R5Li) führt zum entsprechenden Keton (6), aus dem man durch Behandeln mit Propargyl-magnesiumhalogenid den Homopropargylalkohol (7) erhält, den man dann durch Behandeln mit Chlortrimethylsilan und Tri-n-butylstannylhydrid in Gegenwart von Azobisisobutter-säurenitril in das trans-Vinylstannylderivat überführt. Durch Behandlung des Vinylstannylreagens (8b) mit n-Butyllithium bei einer Temperatur von — 10°C bis — 78°C entsteht das Vinyllithiumreagens (9).
Behandelt man die Verbindung (8a) bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei —30°C bis —78°C, in einem inerten Lösungsmittel, wie Hexan, Äther oder Toluol, mit einem Alkyllithium, wie n-Butyllithium oder tert.-Butyllithium (2 Äquivalent), dann gelangt man zum trans-1-Alkenylli-thiumreagens (9). Im Falle der Vinylstannylverbindung (8b) verwendet man zur Bildung des Vinyllithiumreagens vorzugsweise n-Butyllithium.
Zur Herstellung des asymmetrischen Lithiocuprats (12) oder einer entsprechenden Verbindung gibt man eine Lösung von einem Moläquivalent Kupfer(I)-l-alkin, vorzugsweise Kupfer(I)-l -pentin, in wasserfreiem Tributylphosphin oder in HMPTA, vorzugsweise 1 bis 5 Moläquivalent in Äther, bei einer Temperatur von etwa —78°C zu einem Moläquivalent der oben erwähnten Vinyllithiumlösung. Man belässt das Ganze etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur, worauf man in der Regel 1 Moläquivalent des jeweiligen Cyclopentenons (15) zugibt. Vorzugsweise belässt man das Reaktionsgemisch mehrere Stunden bei — 30°C bis —70°C, worauf man es z.B. mit wässriger Ammoniumchloridlösung abschrecken und das blockierte Produkt (16) in üblicher Weise isolieren kann.
Die 1,4-Konjugat-Addition lässt sich ferner auch mit dem asymmetrischen Lithiocuprat (14) erreichen, das man aus Vinyllithium (9) und Kupfer(I)thiophenoxid erhält. Hierzu setzt man eine Lösung von Vinyllithium (9) in Äther bei —78°C mit einer äquimolaren Menge eines Reagens um, das man erhält, indem man äquimolare Mengen aus Kup-fer(f)thiophenoxid und aus Kupfer(I)jodid-Tributylphospho-nium-Komplex in Äther bei einer Temperatur von 0°C bis —78°C vermischt. Man belässt das Ganze etwa 30 Minuten bei dieser Temperatur, worauf man das erhaltene Lithiocuprat (14) in der oben für die Konjugat-Addition mit
1-Alkinyllithiocuprat (12) beschriebenen Weise mit dem jeweiligen Cyclopentenon (15) behandeln kann.
Zur Herstellung des symmetrischen Lithiocuprats (13)
gibt man 1 Moläquivalent Kupfer(I)jodid-Tributylphosphin--Komplex in Form einer Lösung in wasserfreiem Äther bei einer Temperatur von etwa —78°C zu 2 Moläquivalent einer auf — 78°C gekühlten Lösung des oben erwähnten Vinyl-jodids (9) in Hexan. Man belässt das Ganze etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur, worauf man das Lithiocuprat (13) mit dem jeweiligen Cyclopentenon (15) behandelt, wie dies oben bereits für die Konjugat-Addition mit dem 1-Alkinyl-lithiocuprat (12) beschrieben worden ist.
Die Verfahren zur Konjugat-Addition unter Verwendung von Organokupferreagenzien sind bekannt, und hierzu wird beispielsweise auf J. Amer. Chem. Soc. 97, 865 (1975) verwiesen.
In denjenigen Fällen, bei denen der Substituent R'j beim Cyclopentenon (15) für Trimethylsilyloxy steht, führt man die Konjugat-Addition zweckmässig bei Temperaturen von —78°C bis —40°C durch. Die Reaktion kann durch Zugabe einer Ätherlösung von Essigsäure abgebrochen werden. Durch anschliessende Entfernung der Blockiergruppen mittels einer schwachen Säure, beispielsweise nach der in obiger Literatur beschriebenen Weise, erhält man die Verbindung (16a),
worin die Substituenten R! und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und der Substituent R"3 für Wasserstoff oder Hydroxyl steht.
Alle verfügbaren Anzeichen sprechen für die Annahme, dass die nach dem Cupratverfahren eingeführte -CH=CH-Funktion in trans-Stellung zur 11-Oxyfunktion geht.
In ähnlicher Weise drängt sich der Schluss auf, dass bei der Verbindung (16) die beiden an die Kohlenstoffatome 8 und 12 gebundenen Seitenketten in trans-Stellung zueinander vorliegen. Es ist jedoch nicht sicher, ob diese Konfigurationsbeziehung auch für die Verbindung gilt, die man direkt nach dem Cupratverfahren erhält. Bei diesen Verbindungen können die Seitenketten in trans- oder cis-Beziehung angeordnet sein oder auch ein Gemisch darstellen, das sowohl die trans-Isomeren als auch die cis-Isomeren enthält. Dieser Sachverhalt wird bei der Nomenklatur der jeweiligen Verbindungen durch die Angabe 8e dargestellt. Um eine trans-Beziehung bei den Verbindungen (16) sicherzustellen, kann man diese Verbindungen Bedingungen unterziehen, wie sie zur Äquilibrierung der Verbindung cis-8-Iso-PGE1 in ein Gemisch literaturbekannt sind, das etwa 90% der trans-Verbindung enthält. Diese Bedingungen bestehen darin, dass man die entsprechenden Verbindungen bei Raumtemperatur 96 Stunden mit Kaliumacetat in wässrigem Methanol behandelt.
Die triniederalkylsilyloxysubstituierten Lithiocupratrea-genzien der Formel (12) und ihre Jod- sowie Trialkylstan-nylvorläufer sind neue und wertvolle Verbindungen. Sie lassen sich durch die allgemeinen Formeln (A) und (B) angeben:
RV5
trans ^CH-C-R 2 3
(A)
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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8
T
(B)
Der Substituent W steht dabei für Jod oder Tri-n-butyl-stannyl. Die Substituenten R3 und Rä haben die oben angegebenen Bedeutungen. Der Substituent RG ist Wasserstoff oder Triniederalkylsilyl. Der Substituent T bedeutet Thio-phenoxid, substituiertes Thiophenoxid, ein Alkin oder ein Duplikat des an T gebundenen Radikals.
Die 13-Dihydro-Derivate lassen sich, wie im Reaktionsschema (A) angegeben, herstellen, indem man Cycloalkenone der Formel (15) mit einem Grignard-Reagens, beispielsweise einer Verbindung der Formel (10), in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Katalysators behandelt, wie beispielsweise des Tributylphosphin-Kupfer(I)jodid-Komplexes. 5 Im Anschluss daran entfernt man in der oben beschriebenen üblichen Weise Trimethylsilyl- und sonstige Blockiergruppen.
Nach dem im folgenden gezeigten Reaktionsschema B kann man durch Behandeln der 11-Hydroxy-Derivate (Rt = io Hydroxy) oder der 11-Oxy-Derivate (17) mit verdünnter Säure oder verdünnter Base die entsprechenden Deltas-Derivate (18) herstellen, nämlich Prostaglandine vom Typ A. Vorzugsweise arbeitet man bei diesem Verfahren in einem Lösungsmittelgemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser 15 (2:1), das 0,5 normal an Chlorwasserstoffsäure ist, über eine Zeit von etwa 70 Stunden bei Umgebungstemperatur oder wahlweise auch in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Wasser (1:5), das 0,2 Mol Kaliumcarbonat enthält, über eine Zeitdauer von 16 Stunden bei Umgebungstempe-20 ratur. Unter sauren Bedingungen erleidet ein Tetrahydro-pyranylester oder ein Trialkylsilylester eine Hydrolyse.
Reaktionsschema B
'C13-Cl4-R8
^Z-C-OR,
Ci„-R 13 14 8
(17) (18)
In obigem Reaktionsschema B haben R1; Z und die 40 Brücke C13-C14 die oben angegebenen Bedeutungen und der Substituent R„ steht für einen Rest
R, _ OH HO R,
5\/ \/S
-CH2~C-R2 oder -CH2"C-R2,
worin die Substituenten R2 und R5 die oben angegebenen so Bedeutungen besitzen.
Die erhaltenen ll-Oxy-9-keto-Derivate lassen sich erfindungsgemäss in die entsprechenden 9-Hydroxy-Derivate überführen, und dies geht aus dem folgenden Reaktionsschema C hervor. Arbeitet man hierbei insbesondere mit 55 Natriumborhydrid, dann erhält man als Produkt ein Gemisch aus den 9a- und 9ß-Hydroxy-Derivaten (19) und (20), wie dies im folgenden Reaktionsschema gezeigt ist, wobei Rj, R3, Z und die Brücke C13-C14 die oben angegebenen Bedeutungen haben und der Substituent R8 für Reste der 60 Formeln
V /0H H0\ h
-CH2-C-R2 oder —CH2~C""R2
65
steht, in denen die Substituenten Rz und R5 die oben ge nannten Bedeutungen besitzen.
9
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Reaktionsschema Ç
(19)
(20)
Führt man die Umsetzung mit einem stereoselektiven Hydridreduktionsmittel, z.B. mit Lithiumperhydro-9b-bora-phenylylhydrid [J.A.C.S. 92, 709 (1970)] oder Lithiumtris--(tert-butyl)borhydrid [J.A.C.S. 94, 7159 (1972)] durch, dann erhält man als Produkt wenigstens überwiegend das 9 a-Hydroxy-Derivat, bei dem die 9-Hydroxygruppe in cis-Stellung zu der am Kohlenstoffatom 8 befindlichen Seitenkette und zu der 11-Oxy-Funktion angeordnet ist, falls eine solche vorhanden ist. Ein in den Stellungen 8, 9, 11 oder 12 vorhandener Substituent wird als a-Substituent bezeichnet, wenn er unterhalb der Papierebene liegt, während man einen in diesen Stellungen vorhandenen Substituenten als ß-Sub-
stituent bezeichnet, wenn er oberhalb der Papierebene liegt. Dies bringt man gewöhnlich durch eine gestrichelte Bin-30 dung (—Bindung) für einen a-Substituenten, eine keilförmige Bindung ( -Bindung) für einen ß-Substituen-ten und eine wellenförmige Bindung (aan/vBindung) für beide Möglichkeiten zum Ausdruck.
Nach dem im folgenden angeführten Reaktionsschema D, 35 bei dem der Substituent Rg für Wasserstoff oder vorzugsweise Cj-Cg-Alkyl steht und Z, R8 sowie die Brücke C13-C14 die oben angegebenen Bedeutungen haben, behandelt man PGF a-Analoge mit einem Oxidationsmittel, wie Jones-Reagens oder Pyridiniumchlorchromat, wodurch durch selektive 40 Oxidation der in Stellung IIa vorhandenen Hydroxylgruppe Verbindungen mit der Struktur PGO entstehen, wie (22).
Die erhaltenen Carbonsäuren lassen sich ohne weiteres in die verschiedenen Alkylester überführen, indem man sie in üblicher Weise mit dem jeweiligen Diazoalkan behandelt.
60 Hierzu geeignete Diazoalkane lassen sich nach verschiedenen bekannten Verfahren herstellen, wozu beispielsweise auf Organic Reactions VIII, 389 (1954) verwiesen wird. Bestimmte Ester können ferner auch direkt durch Verwendung des entsprechenden Cyclopentenonesters erhalten werden.
65 Die verschiedenen Ester lassen sich nach verschiedenen bekannten Verfahren ferner auch über entsprechende Säurechloride (unter vorheriger Blockierung der freien Alkoholgruppen mit einer entsprechenden Blockiergruppe, wie Tri-
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10
alkylsilyl oder Tetrahydropyranyl) oder über gemischte Säureanhydride herstellen, indem man diese Zwischenprodukte mit dem jeweiligen Alkohol behandelt. Zu entsprechenden gemischten Säureanhydriden kann man gelangen, indem man die Prostaglandinsäure in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, bei Temperaturen von 0°C bis 15°C mit einem Moläquivalent eines Trialkylamins, vorzugsweise Triäthyl-amin oder Tributylamin, und anschliessend mit einem Moläquivalent Isobutylchlorcarbonat oder dergleichen behandelt. Durch Behandlung der hierdurch entstehenden gemischten Säureanhydride mit dem jeweiligen Alkohol gelangt man zu den entsprechenden Derivaten. Im einzelnen wird hierzu auf Prostaglandins 4, 738 (1973) verwiesen.
Ein anderes Verfahren besteht in einer Behandlung der Prostaglandinsäure mit einem Moläquivalent des Trialkylamins in einem Überschuss des jeweiligen Alkohols in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, worauf man 1 Moläquivalent p-Toluolsulfonylchlorid zusetzt (und, falls erforderlich, ein zweites Moläquivalent hiervon zugibt), das Ganze etwa 15 Minuten bis 1 Stunde bei Umgebungstemperatur rührt und das Produkt schliesslich in üblicher Weise aufarbeitet. Hierzu wird beispielsweise auf US-PS 3 821 279 verwiesen. Ein drittes Verfahren besteht in einer Umsetzung mit Dicyclohexylcarbodiimid, und hierzu wird beispielsweise auf DT-OS 23 65 205 [Chem. Abst. 81,
120098 g (1974)] verwiesen.
Die veresterten Alkoholderivate können ferner auch in bekannter Weise aus entsprechenden Alkansäureanhydriden oder Alkansäurechloriden hergestellt werden.
Erfolgt die Herstellung der Verbindungen ausgehend von racemischen Ausgangsmaterialien, dann erhält man hierbei zwei Racemate. In geeigneten Fällen lassen sich diese Ra-cemate durch Anwendung üblicher chromatographischer Techniken voneinander trennen. In schwierigeren Fällen muss man sich hierzu einer Hochdruckflüssigchromatographie unter Einschluss von Recycliertechniken bedienen.
[Siehe G. Fallick, American Laboratory, 19-27 (August 1973) sowie die darin angegebene Literatur. Weitere Informationen bezüglich einer Hochgeschwindigkeitsflüssig-chromatographie und der zu ihrer Anwendung erforderlichen Geräte sind von Waters Associate Inc., Maple Street, Mil-ford, Massachusetts, erhältlich].
In den folgenden Formeln hat der Substituent Z die oben angegebene Bedeutung.
Die 4-Hydroxycyclopentenon-Racemate können in ihre Enantiomeren der Formeln (23) und (24) aufgetrennt werden, indem man die Ketofunktion mit einem Reagens, das über ein optisch aktives Zentrum verfügt, derivatisiert. Das dabei erhaltene diastereomere Gemisch kann durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder Hochgeschwin-digkeitsflüssigchromatographie unter eventuellem Einsatz von Recycliertechniken aufgetrennt werden. Beispiele hierzu geeigneter optisch aktiver Ketoderivatisierungsmittel sind 1-alpha-Aminoxy-alpha-methylpentansäurehydrochlorid [wodurch man eine Verbindung der Formel (25)] erhält, (R)-2--Aminoxy-3,3-dimethylbuttersäurehydrochlorid oder 4-alpha--Methylbenzylsemicarbazid. Nach Auftrennen der diastereo-meren Derivate erhält man durch Rekonstitution der Keto-Funktion die einzelnen 4-Hydroxycyclopentenon-Enantio-meren der Formeln (23) und (24). Ein zur Auftrennung eines 4-Hydroxycyclopentenon-Racemats über ein Oxim, wie beispielsweise eine Verbindung der Formel (25) geeignetes Verfahren ist in Tetrahedron Letters 943 (1973) beschrieben. Die Auftrennung des Hydroxycyclopentenons der Formel '23), bei dem Z für
CH2-C=C-(CH2)3
I I
H H
steht, wird in Tetrahedron Letters 235 (1976) beschrieben.
HO
O O
HO
COOH CH3
■ •* l
H-C CH2CH-CH3
O
HO
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der 4(R)-Hy-droxycyclopentenon-Enantiomeren, wie beispielsweise von Verbindungen der Formel (23), bedient sich als Schlüsselstufe der selektiven mikrobiologischen oder chemischen Reduktion eines Trions der Formel (26) zu einem 4(R)-Hy-droxycyclopentandion der Formel (27). Für diese asymmetrische Reaktion eignet sich eine Reihe von Mikroorganismen, und einer der günstigsten Mikroorganismen hierzu ist Dipodascus unincleatus.
Die Umwandlung des Hydroxycyclopentandions der Formel (27) in einen Enoläther oder einen Enolester der Formel (28), worin E für Alkyl, vorzugsweise Isopropyl, Aroyl, wie Benzoyl, oder Arylsulfonyl, wie 2-Mesitylensulfonyl, steht, erfolgt beispielsweise durch Behandeln mit Isopropyl-jodid und einer Base, wie Kaliumcarbonat, in rückfliessen-dem Aceton über eine Zeitspanne von 15 bis 20 Stunden, oder mit einer Base, wie Triäthylamin, und 0,95 Äquivalent Benzoylchlorid oder einem geringen Überschuss an 2-Mesi-tylensulfonylchlorid in einem nichtprototropen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa —10 bis — 15°C. Durch Reduktion der Verbindungen der Formel (28) mit überschüssigem Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Toluol, bei niedriger Temperatur, wie —60 bis —78°C, und anschliessende milde saure Hydrolyse (verdünnte wässrige Salzsäure, pH = 2,5, oder Oxalsäure, Natriumoxalat in Chloroform) bei Umgebungstemperatur über eine Zeitspanne von 1 bis 3 Stunden erhält man die 4(R)-Hydroxycyclo-pentenonester der Formel (29). Die Ester der Formel (29) können nach Blockierung der Hydroxy-Funktion in der oben angegebenen Weise den oben beschriebenen Konjugat-Ad-ditionsreaktionen unterzogen werden. Das dabei nach De-blockierung der 11- und 15-Hydroxy-Gruppen erhaltene s
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
636606
Konjugat-Additionsprodukt stellt einen Methylester dar, der sich durch enzymatische oder mikrobiologische Verfahren, beispielsweise unter Verwendung von Bäckerhefe oder Einsatz von Rhizopus oryzae, zur entsprechenden Carbonsäure hydrolysieren lässt.
Bezüglich weiterer Informationen über diese Verfahren wird auf J.A.C.S. 95, 1676 (1973); Tetrahedron Letters 2213); Tetrahedron Letters 2627 (1972); Ann. N.Y. Acad. Sei. 180, 64 (1971) und J.A.C.S. 97, 865 (1975) verwiesen. Das Verfahren unter Verwendung von Bäckerhefe ist beispielsweise in J.A.C.S. 94, 3643 (1972) beschrieben.
z-co2ch3
ho z-co2ch3
(26)
(27)
weise Brom oder Jod bedeutet, und einer nachfolgenden ebenfalls bekannten Decarbäthoxylierung und Rückvereste-rung.
ch,
C02C2BS
10
15
(32)
ch,
\
ch,
.z-co2«
x-z-co2c2h5
(33)
ch.
20
Z-C02C2H5
ho'
(28)
(29)
(30)
co2ch3
co2CH3
NaOCH,
(26) « iL
2 3
ch3°2c
(31)
Die als Zwischenprodukte dienenden Keto-Ester der For mel (30) können nach einer Reihe bekannter Verfahren her gestellt werden. Ein hierzu geeignetes Verfahren wird im folgenden beschrieben, und es besteht in einer üblichen Al-kylierung eines Äthylacetoacetatnatriumsalzes der Formel
(32) mit dem jeweiligen Seitenkettenvorläufer der Formel
(33), worin X für Chlor, Brom oder Jod steht und vorzugs-
(30)
(35)
Die Verfahren zur Herstellung der jeweiligen Cyclopen-tantrione der Formel (26) sind bekannt, und sie bestehen im allgemeinen in einer Behandlung eines langkettigen w-1--Oxoesters der Formel (30) mit Methyl- oder Äthyloxalat und einer Base, wie Natriummethoxid, in Methanol und einer nachfolgenden Behandlung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure in wässrigem Methanol zur Dealkoxylierung des Zwischenprodukts der Formel (31). Im einzelnen wird hierzu auf Agr. Biol. Chem. 33, 1078 (1969); Israel Journal of Chemistry 6, 839 (1968); Ann. N.Y. Acad. Sei. 180, 64 (1971); J.A.C.S. 95, 1676 (1973) (Literaturstelle 7) und Tetrahedron Letters 2313 (1973) verwiesen.
o Ii ch3-c-ch2-z-c02ch3
Das 4-Hydroxycyclopentenon-Racemat der Formel (36) 25 lässt sich ferner auch auf mikrobiologischem Weg auftrennen. Durch Behandeln der 4-O-Alkanoyl- oder Aroyl-Deri-vate der Formel (37), worin der Substituent R12 für Aryl oder Alkyl steht, des Racemats der Formel (36), vorzugsweise der 4-O-Acetyl- oder 4-O-Propionyl-Derivate, mit einem 30 geeigneten Mikroorganismus, vorzugsweise einem Mikroorganismus der Species Saccharomyces, wie 1375-143, kommt es zu einer bevorzugten De-O-acylierung des 4(R)-Enantio-mers der Formel (23), das man dann chromatographisch von dem nichtumgesetzten 4(S)-0-Acyl-Enantiomer der Formel 35 (38) abtrennt. Nach Auftrennen und milder Hydrolyse des 4(S)-Derivats der Formel (38) erhält man das 4(S)-Hydroxy-cyclopentenon der Formel (24). Im einzelnen wird hierzu auf Biochimica et Biophysica Acta 316, 363 (1973) verwiesen.
z-cooh z-cooh
Z-COOH
(24)
Die einzelnen 4-Hydroxycyclopentenone der Formeln (23) und (24) lassen sich ferner auch direkt durch selektive mi-65 krobiologische Hydroxylierung des entsprechenden, in Stellung 4 unsubstituierten Cyclopentenons der Formel (39) herstellen. So wurde beispielsweise über eine selektive 4(R)-Hy-droxylierung von Verbindungen der Formel (39), worin das
636606
12
Symbol Z für -(CH2)6- steht, unter Verwendung von Aspergillus niger ATCC 9142 bereits berichtet, und hierzu wird auf Tetrahedron Letters 4959 (1973) verwiesen. Auch andere Mikroorganismen können diese Hydroxylierung bewirken.
0 II
Z-C-R.
(39)
Ein anderes Trennverfahren besteht in einer Derivatisie-rung der Alkohol-Funktion des racemischen Hydroxycyclo-pentenons unter Bildung von Ester-Säure-Derivaten, beispielsweise Verbindungen der Formel (40), worin der Substituent R"g Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, n' für 0 oder 2 steht und der Substituent Z die oben angegebene Bedeutung hat.
\
C-(CH ) -r'
Ii
O
2 n' \
OH
Solche Derivate lassen sich aus dem entsprechenden freien Hydroxycyclopentenon erhalten, indem man dieses in üblicher Weise mit Oxalylchlorid, Bernsteinsäurechlorid oder Bernsteinsäureanhydrid behandelt. Die Behandlung der dabei erhaltenen Säure oder des dabei erhaltenen Di-acids (R"3 = Wasserstoff) mit optisch aktiven Aminen, wie l-(—)-alpha-Methylbenzylamin, d-(+)-alpha-Methylbenzyl-amin, Brucin, Dehydroabietylamin, Strychnin, Chinin, Cin-chonin, Chinidin, Ephedrin oder (+)-alpha-Amino- 1-buta-nol, anschliessende fraktionierte Kristallisation des erhaltenen Diastereomergemisches und nachfolgende Abspaltung der 4-Oxyester-Funktion eines jeden einzelnen isolierten Diastereoisomers führt zu den einzelnen 4(S)- und 4(R)-Hy-droxycyclopentenon-Enantiomeren der Formeln (23) und (24) oder ihren jeweiligen Estern. Die Spaltung des Oxalsäureesters der Formel (40), worin n für 0 steht, lässt sich durch Behandeln mit Bleitetraacetat in Pyridinlösung erreichen. Bezüglich einer ähnlichen Anwendung von Oxalsäureestern wird auf Tetrahedron Letters 4791 (Nr. 50, 1971) verwiesen, und der Einsatz eines Bernsteinsäureesters ist in DT-OS 22 63 880 [Chem. Abstracts 79, 78215, (1973)] beschrieben.
Im folgenden werden weitere bekannte Verfahren zur Durchführung der Auftrennung erfindungsgemäss erhaltener racemischer Prostensäuren und Prostensäureester beschrieben.
Für diese Verfahren verwendet man als Beispiele 9-Oxo--ll-alpha,16(S)-16-vinyIdihydroxy-5-cis, 13-trans-prostadien-säure und deren 9alpha-Hydroxy-Derivat, doch lassen sich diese Massnahmen genausogut auch auf andere Verbindungen anwenden, insbesondere solche Derivate, die in Stellung 11 nicht durch eine Oxy-Funktion substituiert sind.
Die Auftrennung eines 9alpha-Hydroxy-Racemats [die jeweiligen Enantiomeren hiervon haben die im folgenden angegebenen Formeln (41) und (42)], kann erreicht werden,
indem man das Racemat, bei dem die Hydroxy-Funktionen an den Kohlenstoffatomen 11 und 16 vorzugsweise durch Tetrahydropyranyl oder Trialkylsilyläther blockiert sind, zuerst in den entsprechenden Phthalathalbsäureester über-5 führt, die in den Stellungen Cu und C16 vorhandenen Hydroxy-Funktionen dann deblockiert und das dabei erhaltene Diacid [beispielsweise eine Verbindung der Formel (41)], anschliessend durch Umsetzen mit einem optisch aktiven Amin, wie l-(—)-alpha-Methylbenzylamin, D-(+)-alpha-Me-lo thylbenzylamin, Brucin, Dehydroabietylamin, Strychnin, Chinin, Cinchonin, Cinchonidin, Chinidin, Ephedrin, Deoxy-ephedrin, Amphetamin, (+)-2-Amino-l-butanol oder (—)-2-- Amino-1-butanol, in ein Bis-Salz [beispielsweise eine Verbindung der Formel (67)] überführt. Die hierbei erhaltenen 15 Diastereomeren werden dann durch fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt, worauf man die einzelnen Komponenten durch Ansäuern und Verseifen der jeweiligen optisch aktiven 9alpha-Hydroxy-Enantiomeren der Formeln (41) und (42), nachfolgende Oxidation dieser Verbindungen 20 nach vorzugsweiser Blockierung der Hydroxy-Funktionen an den Kohlenstoffatomen 11 und 16 mit Tetrahydropyranyl-oder Trialkylsilylgruppen und abschliessende Deblockierung in die entsprechenden einzelnen 9-Oxo-Enantiomeren der Formeln (45) und (46) überführt. Im einzelnen wird hierzu 25 auf Joum. Chem. Soc. 1972,1120 verwiesen.
(40)
oh
30
35
40
45
50
55
60
65
ho'
(41)
oh oh ch=ch2
(42)
(43)
ho '
hn—
(44)
13
636606
ho-'
(45)
ho
0
II
z-c-oh ch=ch„
Ein anderes hierzu geeignetes Verfahren besteht in einer Umwandlung des 9alpha-Hydroxy-Racemats (in Form des Prostensäureesters, bei dem die an den Kohlenstoffatomen 11 und 16 vorhandenen Alkohol-Funktionen vorzugsweise in Form von Tetrahydropyranyl- oder Trialkylsilyläthern blockiert sind) in die diastereomeren Carbamate unter Verwendung eines optisch aktiven Isocyanats( wie (+)-l-Phe-nyläthylisocyanat oder (—)-l-Phenyläthylisocyanat, und einer anschliessenden Deblockierung. Die Auftrennung der dabei erhaltenen Diastereomeren, beispielsweise der Verbindungen der Formeln (47) und (48), lässt sich durch fraktionierte Kristallisation, durch übliche chromatographische Verfahren oder erforderlichenfalls auch durch Hochgeschwindigkeits-flüssigchromatographie unter eventueller Heranziehung von Recycliertechniken erreichen. Die Behandlung der einzelnen diastereomeren Carbamate mit einer Base führt zu den jeweiligen diastereomeren Alkoholen, beispielsweise zu Verbindungen der Formeln (41) und (42).
hcf
(47)
o h*
« I ,
o-c-n-c.
X.
,c6h5
•CHi z-c02c2h5
ch=ch-
(48)
ho '
Die Auftrennung des 9alpha-Hydroxy-Racemats, vorzugsweise der Prostenoatester, lässt sich ferner auch erreichen, indem man die 9alpha-Hydroxy-Funktion (vor der oben beschriebenen bevorzugten Blockierung der an den Kohlenstoffatomen 11 und 16 vorhandenen Hydroxy-Funktionen in Form von Tetrahydropyranyl- oder Trialkylsilyläthern) über ein Säurechlorid mit einer optisch aktiven
Säure verestert und dann die an den Kohlenstoffatomen 11 und 16 vorhandenen Alkoholgruppen deblockiert. Beispiele hierzu geeigneter Säuren sind w-Camphersäure, Menthoxy-essigsäure, 3alpha-Acetoxy-Delta5-etiansäure, (—)-alpha-s -Methoxy-alpha-trifluormethylphenylessigsäure oder (+)--alpha-Methoxy-alpha-trifluormethylphenylessigsäure. Die dabei erhaltenen diastereomeren Ester, werden dann durch fraktionierte Kristallisation oder auf chromatographischem Wege, gegebenenfalls unter Einsatz einer Hochgeschwindig-io keitsflüssigchromatographie, voneinander getrennt. Durch Verseifen der einzelnen Diastereomeren gelangt man schliesslich zu den einzelnen 9aIpha-Hydroxyprostensäure-Enantio-meren der Formeln (49) und (50).
(46)
15 ch.,0 o
3 1*11
c6h5-c-c-o I !
f3c ;
20
ho *
ch=ch.
(49)
oh
25
30
35
c6h5-c-c:-o
(50)
Ein weiteres Auf trenn verfahren, das sich jedoch weniger als die oben auf Basis des 9alpha-Hydroxy-Derivats be-40 schriebenen Methoden eignet, auf die in Stellung 11 unsub-stituierten erfindungsgemässen Verbindungen jedoch besonders gut anwendbar ist, besteht in einer Derivatisierung der Keto-Funktion einer racemischen 9-Oxoprostensäure oder eines racemischen 9-Oxoprostensäureesters der Formeln (51) 45 und (52) mit üblichen Keto-Derivatisierungsmitteln, die ein optisch aktives Zentrum aufweisen. Das dabei erhaltene Gemisch diastereomerer Derivate kann man dann durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder erforderlichenfalls auch durch Hochgeschwindigkeitsflüssigchromato-50 graphie auftrennen. Die hierbei anfallenden einzelnen diastereomeren Keto-Derivate, beispielsweise die Verbindungen der Formeln (51) und (52), können anschliessend durch übliche Spaltverfahren in die einzelnen 9-Oxo-Enantiomeren der Formeln (45) und (46) überführt werden, sofern die hier-55 zu angewandten Spalttechniken so mild sind, dass sie das empfindliche 1 l-Hydroxy-9-keto-System nicht stören (dieser letztgenannte Punkt bildet jedoch bei in Stellung 11 unsub-stituierten Derivaten kein Problem). Durch Keton-Reduktion des 9-Oxo-Enantiomers nach dem oben beschriebenen Verso fahren erhält man das entsprechende 9alpha-Hydroxy- oder 9ß-Hydroxy-Enantiomer. Beispiele für optisch aktive Reagenzien, die sich zur Keton-Derivatisierung eignen, sind 1-alpha-Aminoxy-alpha-methylpentansäurehydrochlorid [Helv. Chimica Acta 47 (3), 766 (1973)], Methylhydrazin 65 und 4-alpha-Methylbenzylsemicarbazid. Ein geeignetes Verfahren zur Spaltung der Oxime, beispielsweise der Verbindungen der Formeln (51) und (52), besteht darin, dass man das Oxim bei einer Temperatur von etwa 60°C über eine
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14
Zeitspanne von etwa 4 Stunden in einem System aus Wasser und Tetrahydrofuran (1:2) behandelt, das mit Ammonium-acetat gepuffert ist und Titantrichlorid enthält.
CO 2 H
(51) io
15
PGFa-Typ
PGF.-Typ
C00H
CH.
-C*-CH,-CH-CHr> I
0
20
COOH
(52)
CH=CHo
HO"
Andere geeignete Keton-Derivatisierungsmittel sind optisch aktive 1,2-Glycole, wie D(—)-2,3-Butandiol, oder 1,2-Dithiole, wie L(+)-2,3-Butandithiol. Diese Verbindungen dienen zur Umwandlung der 9-Oxo-Derivate in die 9,9-Al-kylendioxa- oder 9,9-Alkylendithia-Derivate. Die Auftrennung dieser Diastereomeren durch chromatographische Verfahren und anschliessende Wiederherstellung des jeweiligen 9-Oxo-Diastereomers durch Ketalspaltung kann in bekannter Weise erreicht werden. Sowohl die Ketalisierung als auch die Deketalisierung müssen jedoch nach Methoden durchgeführt werden, die das ll-Oxo-9-keto-System nicht stören, was bei der Reihe der in Stellung 11 unsubstituierten Verbindungen kein Problem darstellt.
Die neuen Verbindungen üben wertvolle pharmakologische Wirkungen aus und sie stellen beispielsweise interessante hypotensive Mittel, Mittel gegen Ulcera, Mittel zur Behandlung von Magenhypersekretion oder Magenerosion, Mittel zum Schutz gegen die ulcerogenen und anderen Magenstörungen oder Wirkungen aufgrund der Verwendung verschiedener nichtsteroider entzündungshemmender Mittel, wie Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, Broncho-dilatoren, antimikrobielle Mittel, Abortifaciencia, Mittel zur Einleitung von Geburtswehen, Mittel zur Einleitung der Menstruation, Mittel zur Steuerung der Fruchtbarkeit, Mittel zur Regenerierung des Eisprungs bei der Tierhaltung oder bei anderen Haustieren sowie Mittel zur Regulierung des Zentralnervensystems dar. Bestimmte der neuen Verbindungen lassen sich auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer neuer Verbindungen verwenden.
Das Ringsystem bestimmter neuer Verbindungen lässt sich wie folgt charakterisieren:
O
PGE-Typ
25
30
35
OH
PGA-Typ
PGD-Typ
Die neuen Verbindungen sind pharmakologisch wirk-40 sam. Ihre Wirksamkeit wird im folgenden unter Bezugnahme auf die jeweiligen oben beschriebenen verschiedenen Prostaglandintypen erläutert.
Die bekannten Verbindungen PGE, PGFalpia, PGF^, PGA und PGD zeichnen sich dadurch aus, dass sie bei nied-45 rigen Dosen verschiedene biologische Wirkungen zeigen. So sind beispielsweise die Verbindungen PGEj und PGE2 äusserst starke Vasodepressiva und die glatte Muskulatur stimulierende Mittel, und sie stellen ferner auch starke anti-lipolytische Mittel dar. Für eine Reihe von Anwendungsso zwecken ergeben diese bekannten Prostaglandine noch eine zu kurze Dauer ihrer biologischen Aktivität Im Gegensatz dazu sind die neuen Prostaglandinanalogen wesentlich spezifischer hinsichtlich der Stärke ihrer prostaglandinähnlichen biologischen Wirkungen und/oder verfügen über eine we-55 sentlich länger anhaltende biologische Wirksamkeit. Jedes dieser neuen Prostaglandinanalogen ist daher in überraschender und unerwarteter Weise für wenigstens einen der im folgenden genannten pharmakologischen Anwendungszwecke besser geeignet als eines der entsprechenden oben 60 erwähnten bekannten Prostaglandine, da es entweder über ein verschiedenes und engeres Spektrum an biologischer Aktivität als die bekannten Prostaglandine verfügt und daher in seiner Wirksamkeit spezifischer ist und zu schwächeren sowie geringeren unerwünschten Nebeneffekten als die be-65 kannten Prostaglandine führt, oder da es eine verlängerte Aktivität aufweist, so dass sich zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses häufig geringere und kleinere Dosen der neuen Prostaglandinanalogen verwenden lassen.
15
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Die Verbindungen 11-Deoxy-PGE, PGFaIpha und PGF^ sind darüber hinaus insofern selektiv, als sie grossteils auch verhältnismässig sehr schwache Stimulantien für die glatte Muskulatur darstellen. Die 11-Deoxy-PGE-Verbindungen haben noch einen weiteren Vorteil, da sie wesentlich stabiler sind und somit über eine längere Haltbarkeit verfügen, als die entsprechenden 11-Hydroxy-Derivate, wie dies im folgenden noch beschrieben werden wird.
Ein weiterer Vorteil der neuen Verbindungen gegenüber den bekannten Prostaglandinen besteht darin, dass sich diese neuen Verbindungen ausser durch übliche intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion oder Infusion, wie dies für die bekannten Prostaglandine gilt, zusätzlich wirksam auch oral, sublingual, intravaginal, bukkal oder rektal verabfolgen lassen. Diese Eigenschaften sind insofern von Vorteil als hierdurch die Aufrechterhaltung gleichförmiger Dosen dieser Verbindungen im Körper unter Einsatz geringerer, kürzerer oder kleinerer Dosen erleichtert wird, so dass das Arzneimittel vom Patienten selbst verabreicht werden kann.
Die Verbindungen PGEl5 PGE2, PGES und Dihydro-PGEj und die entsprechenden Verbindungen PGFalpha, PGF^ und PGA spwie deren Ester und pharmakologisch unbedenkliche Salze sind äusserst wirksame Mittel zur Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen. Im einzelnen wird hierzu auf Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und die darin angegebene Literatur verwiesen. Einige dieser biologischen Wirkungen bestehen in einer systemischen Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks im Falle der Verbindungen PGE, PGF^ und PGA, wie beispielsweise entsprechende Untersuchungen von mit Phenolbarbitalnatrium anästhesierten und mit Pentolinium behandelten Ratten ergeben haben, in deren Aorta und rechte Herzkammer jeweils Kanülen führen. In ähnlicher Weise lässt sich auch eine Druckaktivität für die Verbindungen PGFalpha feststellen.
Ferner führen die neuen Verbindungen auch zu einer Stimulation der glatten Muskulatur, wie sich beispielsweise anhand von Untersuchungen an Streifen des Ileums von Meerschweinchen, des Duodenums von Hasen oder des Colons der Rennmaus ergibt. Die Verbindungen ergeben weiter auch eine Potenzierung anderer Stimulantien für glatte Muskulatur und sind antilipolytisch wirksam, wie sich durch eine Antagonisierung der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder durch eine Hemmung der spontanen Freisetzung von Glycerin aus Ratten-fettisolaten ergibt. Die Verbindungen PGE und PGA hemmen die Magensekretion, wie entsprechende Untersuchungen an Hunden zeigen, deren Sekretion durch entsprechendes Futter oder durch Infusion von Histamin stimuliert worden ist. Die Verbindungen beeinflussen ferner auch das Zentralnervensystem, erniedrigen die Klebrigkeit von Blutplättchen im Falle von PGE, wie sich anhand des Haftverhaltens von Blutplättchen an Glas zeigt, und hemmen die Blutplättchenaggregation sowie die Thrombusbildung, die durch verschiedene physikalische Stimulantien, wie durch arterielle Verletzungen, oder durch verschiedene biochemische Stimulantien, wie ADP, ATP, Serotonin, Thrombin oder Collagen, hervorgerufen werden. Die Verbindungen PGE verursachen schliesslich auch eine Stimulierung der epidermalen Proliferation und Keratinisierung, wie entsprechende Untersuchungen anhand embryonaler Hühnchenoder Rattenhautsegmente zeigen.
Wegen dieser biologischen Wirkungen eignen sich die bekannten Prostaglandine zum Studium, zur Verhinderung, zur Kontrolle oder zur Unterbindung einer breiten Vielfalt von Erkrankungen und unerwünschten physiologischen Zuständen bei Vögeln und Säugetieren unter Einschluss von Menschen, Haustieren, Lämmern und Zootieren, sowie bei Labortieren, wie Mäusen, Ratten, Hasen oder Affen.
Diese Verbindungen, insbesondere die PGE-Verbindun-gen, sind beispielsweise bei Säugetieren unter Einschluss des Menschen wertvolle nasale Decongestantien. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosisbereichen von etwa 10 (ig bis etwa 10 mg pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder in Form eines Aerosol-Sprays verwendet, und beide Verabreichungsformen lassen sich jeweils topisch anwenden.
Die PGE- und PGA-Verbindungen können bei Säugetieren unter Einschluss des Menschen und bestimmter Nutztiere, wie Hunde oder Schweine, zur Verringerung und Steuerung einer überschüssigen Magensekretion verwendet werden, wodurch es zu einer Herabsetzung oder Unterbindung einer Magenerosion oder einer gastrointestinalen Ulcerbildung kommt und gleichzeitig der Heilungsprozess von im Gastrointestinaltrakt bereits vorhandenen Ulcera beschleunigt wird. Zu diesem Zweck injiziert oder infusiert man die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär in einem Infusionsdosisbereich von etwa 0,1 [ig bis etwa 500 [ig pro kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer gesamten Tagesdosis durch Injektion oder Infusion in einem Bereich von etwa 0,1 bis 20 mg pro kg Körpergewicht und Tag, wobei die jeweils anzuwendende genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und ferner auch von der Häufigkeit und der Verabreichungsart abhängig ist. Die vorliegenden Verbindungen lassen sich darüber hinaus in Kombination mit verschiedenen nichtsteroidischen entzündungshemmenden Mitteln, wie Aspirin, Phenylbutazon oder Indomethacin, verwenden, wodurch sich die bekannten ulcerogenen Effekte der letztgenannten Verbindungen minimal halten lassen.
Die Verbindungen PGEj und PGD2 eignen sich auch für eine Hemmung der Blutplättchenaggregation, eine Herabsetzung der Klebrigkeit von Blutplättchen und eine Beseitigung oder Verhütung der Bildung von Thromben bei Säugetieren unter Einschluss des Menschen, sowie bei Hasen und Ratten. So lassen sich diese Verbindungen beispielsweise zur Behandlung oder Verhütung von Myocardialinfark-ten sowie zur Behandlung oder Verhütung postoperativer Thrombosen verwenden. Zu diesem Zweck verabreicht man die Verbindungen systemisch, beispielsweise intravenös, subkutan oder intramuskulär, oder zur Erzielung einer länger anhaltenden Wirkung auch in Form steriler Implantate. Zum Erreichen einer raschen Wirkung, insbesondere bei Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichungsart be-borzugt. Es wird mit Dosen von etwa 0,005 bis 20 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag gearbeitet, wobei die jeweils angewandte genaue Dosis abhängig ist von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres sowie der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung.
Die llalpha-Hydroxy-PGE-Verbindungen sind äusserst starke Mittel zur Stimulierung der glatten Muskulatur und sind ferner auch hoch wirksam zur Potenzierung anderer bekannter Stimulatoren für glatte Muskulatur, beispielsweise oxytocischer Mittel, wie Oxytocin, und der verschiedenen Ergotalkaloide unter Einschluss von deren Derivaten und Analogen. Die Verbindung PGE2 lässt sich daher beispielsweise anstelle von oder in Kombination mit weniger als der üblichen Menge dieser bekannten Stimulatoren für glatte Muskulatur verwenden, um beispielsweise die Symptome von paralytischem Darmverschluss zu lindern oder eine uterale Blutung nach einem Abgang oder einer Austragung zu steuern oder zu verhindern oder eine Expulsion der Placenta zu unterstützen, oder diese Verbindungen lassen sich auch während des Puerperiums einsetzen. Für den letzgenannten Zweck werden die PGE-Verbindungen intravenös durch Infusion unmittelbar nach dem Abgang oder der Austragung in einer Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis 50 [ig
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
636606
16
pro kg Körpergewicht und pro Minute so lange verabreicht, bis der gewünschte Effekt erreicht ist. Im Anschluss daran erfolgt eine Dosierung durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion während des Puerperiums im Bereich von 0,01 bis 2 mg pro kg Körpergewicht und Tag, wobei auch hier die exakte Dosis wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.
Die Verbindungen PGE, PGF^ und PGA eignen sich ferner auch als hypotensive Mittel zur Blutdruckerniedrigung bei Säugetieren unter Einschluss des Menschen. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös durch Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis 50 (ig pro kg Körpergewicht und pro Minute oder in Form einzelner oder mehrfacher Dosen in einer Menge von etw a25 bis 2500 (ig pro kg Körpergewicht und pro Tag verabreicht.
Die Verbindungen PGE, PGFalpha und PGF^ eignen sich auch anstelle von Oxytocin zur Einleitung von Wehen bei trächtigen weiblichen Tieren, wie Kühen, Schafen oder Schweinen, und auch bei schwangeren Frauen in der Nähe von oder zur berechneten Zeit oder bei im Uterus befindlichem totem Fötus von etwa 20 Wochen bis zur berechneten Zeit an. Zu diesem Zweck werden diese Verbindungen durch intravenöse Infusion in einer Dosis von 0,01 bis 50 [ig pro kg Körpergewicht und pro Minute bis zum oder bis in die Nähe des Endes der zwei teil Stufe der Wehen, nämlich der Expulsion des Fötus, verabreicht. Die vorliegenden Verbindungen lassen sich insbesondere dann verwenden, wenn der Geburtstermin bereits um eine oder mehr Wochen überschritten ist und die natürlichen Wehen noch immer nicht begonnen haben, oder wenn die Fruchtblase bereits 12 bis 60 Stunden geplatzt ist und die natürlichen Wehen immer noch nicht eingesetzt haben.
Die Verbindungen PGE, PGFalpha und PGF^ lassen sich auch zur Steuerung des Eisprungs weiblicher Tiere unter Einschluss von Mensch und anderen Tieren verwenden. Zu diesem Zweck verabreicht man beispielsweise PGF2alpha in Dosen im Bereich von 0,01 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht, und zwar zweckmässigerweise beginnend mit etwa der Zeit des Eisprungs und endend mit etwa der Zeit der Blutung oder kurz vor der Blutung. Darüber hinaus lässt sich auch eine Expulsion eines Embryos oder des Fötus durch ähnliche Verabreichung dieser Verbindung während des ersten oder des zweiten Drittels der normalen Schwangerschaftszeit von Säugetieren erreichen. Die Verbindungen eignen sich somit auch als Abortifacientia. Sie lassen sich darüber hinaus zur Einleitung der Menstruation während etwa der ersten zwei Wochen des Ausbleibens der Menstruation verwenden und stellen daher schwangerschaftsver-hütende Fertilitätshemmer dar.
Die Verbindungen PGA und ihre Derivate sowie Salze erhöhen den Blutstrom in Nieren von Säugetieren, wodurch sich Volumen und Elektrolytgehalt des Urins erhöhen. Aus diesem Grund eignen sich die Verbindungen PGA auch zur Behandlung renaler Disfunktionen, und zwar insbesondere in Fällen eines mehrfach geschädigten renalen Blutstroms, beispielsweise beim Hepatorena-Syndrom oder bei einer frühzeitigen Abstossung einer transplantierten Niere. Im Falle einer übermässigen oder ungeeigneten ADH-Sekre-tion (antidiuretisches Hormonvasopressin) ist der diuretische Effekt dieser Verbindungen sogar noch grösser. Bei ane-phretischen Zuständen ist die vasopressive Wirkung dieser Verbindungen besonders nützlich. Aus diesem Grunde eignen sich die vorliegenden Verbindungen auch zur Erhöhung und Beschleunigung des Heilungsprozesses von Haut, die beispielsweise durch Verbrennungen, Verletzungen, Abschürfungen, Wunden oder Operationen beschädigt worden ist. Die Verbindungen lassen sich ferner auch zur Förderung und Beschleunigung des Haltens und Anwachsens von Hautverpflanzungen, insbesondere kleiner, tiefer Hautverpflanzungen (Davis), verwenden, mit denen hautlose Flächen durch anschliessendes Wachsen nach aussen anstelle eines sofortigen Wachsens überzogen werden und eine Abstossung von verpflanzten Hautteilen verzögert werden sollen.
Für diesen Zweck werden die Verbindungen vorzugsweise topisch an oder in der Nähe der Stelle verabreicht, wo man ein Wachsen oder eine Keratinbildung haben möchte, und zwar zweckmässigerweise in Form eines flüssigen Aerosols oder eines mikronisierten Pulversprays, in Form einer isotonischen wässrigen Lösung im Falle von Nassverbänden oder in Form einer Lotion, Creme oder Salbe in Kombination mit üblichen pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln. In einigen Fällen, beispielsweise bei wesentlichen Flüssigkeitsverlusten im Falle starker Verbrennungen oder bei einem Hautverlust durch andere Ursachen, empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, und zwar beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, getrennt oder in Kombination mit üblichen Infusionen für Blut, Plasma oder Ersatzprodukten hierfür. Wahlweise kann die Verabreichung auch subkutan oder intramuskulär in der Nähe der jeweils zu behandelnden Stelle, oral, sublingual, bukkal, rektal oder vaginal erfolgen. Die ganeu zu verabreichende Dosis hängt von Faktoren ab, wie dem Verabreichungsweg sowie dem Alter, Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten. Ein Nassverband für eine topische Anwendung bei Hautverbrennungen zweiten und/oder dritten Grades auf eine Hautfläche von 5 bis 25 cm2 würde zweckmässigerweise mit einer isotonischen wässrigen Lösung gemacht werden, die 2 bis 2000 (ig/ml der PGE-Ver-bindung enthält. Für eine topische Anwendung eignen sich diese Prostaglandine vor allem in Kombination mit Antibiotica, wie Gentamycin, Neomycin, Polymyxin B, Basi-tracin, Spectinomycin oder Oxytetracyclin, mit anderen antibakteriellen Mitteln, wie Mafenidhydrochlorid, Sulfadi-azin, Furaboliumchlorid oder Nitrofurazon, und mit Cortico-Steroiden, wie Hydrocortison, Prednisolon. Methylpredniso-lon oder Fluorprednisolin, wobei jede dieser Verbindungen in der Kombination in einer Konzentration verwendet wird, wie sie für ihren alleinigen Anwendungszweck üblich ist.
Die neuen Verbindungen induzierten die oben beschriebenen biologischen Wirkungen in Abhängigkeit von der Art der jeweiligen Prostaglandine. Diese neuen Verbindungen lassen sich daher für die oben angegebenen Anwendungszwecke in der gleichen Weise verwenden, wie sie oben beschrieben worden ist.
Die neuen Verbindungen PGE, PGF^ und PGA eignen sich schliesslich auch als Bronchodilatoren zur Behandlung von Asthma und chronischer Bronchitis, und sie werden hierzu zweckmässigerweise durch Inhalation von Aerosolsprays verabreicht, die in Dosierungsbereichen von etwa 10 (ig bis 10 mg/ml eines pharmazeutisch unbedenklichen flüssigen Trägers zubereitet sind. Gegenüber den natürlichen Prostaglandinen haben die Verbindungen PGE den besonderen und wesentlichen Vorteil verlängerter Effekte.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Herstellung der Ausgangsprodukte
Beispiel 1 4-Trimethylsiloxy-l-octin
Eine kalte Lösung von 166 g 4-Hydroxy-l-octin [Prostaglandins 10, 289 (1975)] und 240 g Imidazol in 1 Liter Di-methylformamid versetzt man tropfenweise mit 202 g Chlor-trimethylsilan. Das Gemisch lässt man dann 2 bis 3 Tage
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bei Raumtemperatur stehen. Sodann verteilt man dieses Gemisch unter Verwendung von Wasser und Hexan. Die Hexanschicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magne-siufsulfat getrocknet und konzentriert. Durch Destillieren des dabei erhaltenen Rückstandes gelangt man zu einer farblosen Flüssigkeit, die bei einem Druck von 0,2 mm Hg bei 38°C siedet.
Beispiel 2 l-Jod-4-trimethylsiloxy-trans-l-octen
Eine Lösung von 0,20 Mol frisch hergestelltem Bis(3--methyl-2-butyl)boran in 300 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei einer Temperatur von 0°C bis 5°C tropfenweise mit einer Lösung von 19,8 g 4-Trimethylsiloxy-l-octin in 30 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mehrere Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 53 g Trimethyl-aminoxid behandelt. Das Gemisch wird mehrere Stunden bei 25 bis 40°C gerührt, worauf man es in 2 Liter 15%iges Natriumhydroxid giesst. Das erhaltene Gemisch behandelt man sofort mit einer Lösung von 140 g Jod in 300 ml Tetrahydrofuran. Nach 0,5 Stunden trennt man die organische Schicht ab und extrahiert die wässrige Schicht mit Äther. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser, Natriumthiosulfatlösung und Kochsalzlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. PMR-Spektrum (CDC13): 6,2 (d, JCH=) und 6,7 (Quintuplet, =CH).
Beispiel 3 4-Hydroxy-l - jod-trans-1 -octen
Man löst 23 g l-Jod-4-trimethylsiloxy-trans-l-octen in einem Gemisch aus 200 ml Eisessig, 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser. Nachdem alles in Lösung gegangen ist, gibt man Toluol zu und dampft das Gemisch anschliessend ein. Durch Chromatographieren des dabei erhaltenen Öls über Silicagel unter Verwendung von Hexan, das zunehmend mehr Benzol enthält, und nachfolgender Verwendung von Aceton gelangt man zu 16 g eines Öls. PMR-Spektrum (CDClj): 3,69 (m, CHOH) und 2,3 (s, OH).
Beispiel 4 4-Oxo-l-jod-trans-l-octen
Eine Suspension von 6,15 g Pyridiniumchlorchromat (Tetrahedron Letters 1975, 2647) in 20 ml Methylenchlorid wird unter Rühren mit 450 mg Natriumacetat versetzt. Nach 5 Minuten gibt man in einer Menge eine Lösung von 3,64 g 4-Hydroxy-l-jod-trans-l-octen in 15 ml Methylenchlorid zu. Das dabei erhaltene dunkle Gemisch wird 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man mit 50 ml Äther verdünnt und dekantiert. Die dabei anfallende feste Masse wäscht man unter jeweiligem Dekantieren wiederholt mit Äther. Die vereinigten Lösungen werden durch Florisil per-koliert. Durch nachfolgendes Konzentrieren der dabei erhaltenen Lösung gelangt man zu einer orangen Flüssigkeit. PMR-Spektrum (CDC13): 3,20 (d, j = 7 cps, =CHCH2CO).
Beispiel 5 4-Hydroxy-4-vinyl-l-jod-trans-l-octen
Eine Lösung von 7,8 ml Vinylmagnesiumchlorid (2,3 Mol in Tetrahydrofuran) versetzt man unter Rühren bei einer Temperatur von — 25°C über eine Zeitspanne von 15 Minuten mit 3,55 g 4-Oxo-l-jod-trans-l-octen in 20 ml Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung noch bricht man die Reaktion mit einem Gemisch aus Hexan und Eis. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit weiterem Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte werden der Reihe nach mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Durch nachfolgende Trockensäulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Benzol als Lösungsmittel zur Entwicklung gelangt man zu einer Flüssigkeit. PMR-Spektrum (CDC1S): 5,2 (m, endständiges CH2), 5,83 (q, CH=CH2), 6,13 (d, JCH=) und 6,52 (m, JCM = CH).
Beispiel 6
4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-l-jod-trans-l~octen
Eine Lösung von 456 mg 4-Hydroxy-4-vinyl-l-jod-trans--1-octen und 320 mg Imidazol in 1,0 ml Dimethylformamid versetzt man unter Rühren während eines Zeitraums von 3 Minuten mit 0,23 ml Chlortrimethylsilan. Das Gemisch wird dann 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man es zwischen einem Gemisch aus kaltem Hexan und Wasser verteilt. Die Hexanschicht wird wiederholt mit Was-30 Minuten bei —20 bis — 15°C gerührt. Sodann unter-ser und anschliessend Salzlösung gewaschen, worauf man sie über Magnesiumsulfat trocknet und zu einem Öl konzentriert. PMR-Spektrum (CDC13): 0,13 (s, Trimethylsiloxy) und 2,32 (d, =CHCy.
Beispiel 7
9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-vinyl-13-trans-prostensäure
Eine Lösung von 555 mg 4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-l--jod-trans-l-octen in 2 ml Äther versetzt man unter Rühren über einen Zeitraum von 10 Minuten bei einer Temperatur von — 78°C mit einer Lösung von tert.-Butyllithium in Pen-tan (1,6 Mol). Die Lösung wird dann zuerst 1,5 Stunden bei —78°C und anschliessend 30 Minuten bei —50°C gerührt, wodurch man das 1-Lithio-trans-alken erhält.
In einem getrennten Kolben rührt man ein Gemisch aus 0,21 g l-Kupfer(I)-l-pentin, 0,70 ml Hexamethylphcsphor-triamid und 2 ml Äther so lange, bis man eine klare Lösung hat. Diese Lösung gibt man dann über eine Zeitspanne von 10 Minuten bei einer Temperatur von —78°C unter Rühren zu der in obiger Weise hergestellten Lösung des 1-Lithio--trans-alkens. Die Lösung wird 2 Stunden bei —78°C gerührt, worauf man sie 10 Minuten mit einer Lösung von 580 mg 4-(Trimethylsiloxy)-2-(6-carbotrimethylsiloxyhexyl)-cyclopent-2-en-l-on in 3 ml Äther behandelt. Sodann belässt man die Lösung 10 Minuten bei —78°C, worauf man sie zuerst 1 Stunde bei —40 bis —50°C und dann 1 weitere Stunde bei —35 bis —30°C rührt. Die Lösung wird dann auf —50°C gekühlt, in 100 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äther verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt, der Reihe nach mit Wasser und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und hierauf durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird der Reihe nach mit Wasser sowie Salzlösung gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch nachfolgendes Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu rohem Bistrimethylsilyläther in Form eines Öls.
Dieses Öl behandelt man anschliessend mit einer aus 10 ml Eisessig, 5 ml Tetrahydrofuran und 2,5 ml Wasser hergestellten Lösung. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 50 ml Toluol verdünnt. Sodann dampft man es unter Vakuum bei einer Temperatur von 33°C ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von 1% Essigsäure in Äthylacetat. Das dabei erhaltene Öl hat folgendes PMR-Spektrum (CDC13): 4,08 (q, llß-H), 5,1 (m,
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endständiges CH2), 5,57 (m, trans-CH=CH) und 5,89 (m, CH=CH2).
Beispiel 8 n-Butylcyclopropylketon
Eine Lösung von 31,0 g Cyclopropancarbonsäure in 330 ml Äther versetzt man unter kräftigem Rühren über eine Zeitdauer von 1 Stunde bei einer Temperatur von 5 bis 10°C mit einer Lösung von n-Butyllithium (748 mMol) in etwar 750 ml eines 2:1-Gemisches aus Äther und Hexan. Die erhaltene Suspension wird mit 300 ml Äther verdünnt, worauf man das Ganze zuerst 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei Rückflusstemperatur rührt. Das Gemisch wird abgekühlt und in mehrere Portionen eines 1:1-Gemisches aus Eis und 4normaler Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die Ätherschichten werden vereinigt und mit Salzlösung, Natriumcarbonatlösung sowie Salzlösung gewaschen. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch nachfolgendes Destillieren des dabei erhaltenen Rückstandes gelangt man zu einer Flüssigkeit, die bei einem Druck von 80 mm bei 102 bis 104°C siedet. PMR-Spektrum (CDC13): S 2,55 (Triplett, -CH2CO-).
Beispiel 9 4-Cyclopropyl-4-hydroxy-l-octin
Eine unter Rückfluss siedende Amalgamsuspension, die man aus 6,2 g Magnesium und 50 mg Quecksilberchlorid in Suspension in 60 ml Äther hergestellt hat, versetzt man unter Rühren über eine Zeitdauer von 60 Minuten mit einer Lösung eines Gemisches aus 30,4 g n-Butylcyclopropylketon (Beispiel 8) und 29,8 g Propargylbromid in 65 ml Äther.
Nach weiterer 30 Minuten langer Umsetzung bei Rück-flusstemperatur wird das Gemisch auf 0°C abgekühlt und mit 35 ml gesättigtem Ammoniumchlorid behandelt. Das Gemisch wird dann mit Äther verdünnt und durch eine Filterhilfe (Celite) filtriert. Das Filtrat wird mit Salzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Durch Destillieren des dabei erhaltenen Rückstands gelangt man zu einer Flüssigkeit, die bei einem Druck von 12 mm bei 93 bis 94°C siedet. PMR-Spektrum (CDC1S): S 0,43 (Cy-clopropylwasserstoffatome), 2,07 (Triplet, HC=C) und 2,44 (Doublet, C=CCH2).
Beispiel 10 4-Cyclopropyl-4-trimethylsiloxy-l-octin
Eine Lösung von 27,8 g 4-Cyclopropyl-4-hydroxy-l-octin (Beispiel 9) und 33,3 g Imidazol in 130 ml Dimethylform-amid versetzt man während einer Zeitdauer von 5 Minuten bei einer Temperatur von 5°C unter Rühren mit 24 ml Chlortrimethylsilan. Die Lösung wird zuerst 17 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zwischen 600 ml Hexan und 250 ml Eiswasser verteilt. Die Hexanschicht wird abgetrennt und der Reihe nach mit Wasser sowie Salzlösung gewaschen. Die Lösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einer Flüssigkeit eingedampft. PMR-Spektrum (CDC13): S 0,12 (Singlet, Trimethylsiloxy-gruppe), 2,02 (Triplet, HC=C) und 2,45 (Doublet, C=CH2).
Beispiel 11
4-Cyclopropyl-4-trimethylsiloxy-l-(tri-n-butylstannyl)--trans-l-octen
Ein Gemisch aus 23,8 g 4-CycIopropyl-4-trimethylsiloxy--1-octin (Beispiel 10), 28 ml Tri-n-butylzinnhydrid und 50 mg Azobisisobuttersäurenitril erhitzt man unter Stickstoff sowie unter Rühren auf 85°C. Nach Nachlassen der dabei auftretenden exothermen Reaktion erhitzt man das Gemisch 1 Stunde auf 130°C. Sodann destilliert man das hierbei erhaltene Rohprodukt, wodurch man zu einer Flüssigkeit ge-5 langt. PMR-Spektrum (CDClg): 5 0,10 (Trimethylsiloxy-gruppe), 2,33 (Doublet, =CHCH2) und 6,02 (Vinylwasser-stoff atome).
Beispiele 12 bis 13 10 Nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren stellt man durch Umsetzen des jeweiligen Alkyllithiums mit Cyclopropancarbonsäure die in der folgenden Tabelle I angegebenen Cyclopropylalkylketone her.
15 TABELLE I
Beispiel
Alkyllithium
Cyclopropylalkylketon
12
n-Propyllithium
Cyclopropyl-n-propylketon
13
n-Amyllithium n-Amylcyclopropylketon
14
n-Hexyllithium
Cyclopropyl-n-hexylketon
Beispiele 15 bis 18 Nach dem in Tetrahedron Letters 2877 (1974) beschriebenen Verfahren stellt man durch Umsetzen von Vinyllithium mit der jeweils genannten Carbonsäure die aus der 3o folgenden Tabelle II hervorgehenden Vinylketone her.
TABELLE II
Beispiel
Carbonsäure
Alkylvinylketon
15
n-Buttersäure n-Propylvinylketon
16
n-Valeriansäure n-Butylvinylketon
17
n-Hexansäure n-Amylvinylketon
18
n-Heptansäure n-Hexylvinylketon
Beispiele 18a bis 20 Nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren stellt man durch Umsetzen von Propargylmagnesiumbromid mit den aus der folgenden Tabelle III hervorgehenden Ketonen die in dieser Tabelle genannten 4-Substituierten-l-alkin-4--ole her.
TABELLE III
Beispiel Keton von 4-Substituierte-l-alkin-4-ole
Beispiel 55
18a 12
18b 13
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18c 14
18d 15
65 19 17
20 18
4-Cyclopropyl-4-hydroxy-l--heptin
4-Cyclopropyl-4-hydroxy-1 --nonin
4-Cyclopropyl-4-hydroxy-l--decin
4-Hydroxy-4-vinyl-l-heptin 4-Hydroxy-4-vinyl- 1-nonin 4-Hydroxy-4-vinyl- 1-decin
Beispiele 21 bis 25 Nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren überführt man die aus der folgenden Tabelle IV hervorgehenden 4-Substituierten-l-alkin-4-o]e in die entsprechenden Tri-methylsilyläther.
TABELLE IV
Beispiel l-Alkin-4-ol von Beispiel
4-T rimethylsiloxy-l-alkin
21
18a
4-Clclopropyl-4-trimethylsiloxy--1-heptin
22
18b
4-CycIopropyl-4-trimethylsiloxy--1-nonin
23
18c
4-Cyclopropyl-4-trimethyIsiloxy--1-decin
24
18d
4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-1 --heptin
25
19
4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-1 --nonin
26
20
4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-l--decin
Beispiele 27 bis 32 Nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren stellt man durch Umsetzen von Tri-n-butylzinnhydrid mit den aus der folgenden Tabelle V hervorgehenden 1-Alkinen die angegebenen l-(Tri-n-butyIstannyl)-4-substituierten-4-trime-thylsiloxy-trans-l-alkene her.
TABELLE V
Beispiel
1-Alkine von Beispiel l-(Tri-n-butylstannyl)-l-trans-alkene
27
21
l-(Tri-n-butylstannyI)-4-cycIo-
propyl-4-trimethylsiloxy-trans-l-
-hepten
28
22
l-(Tri-n-butyIstannyI)-4-cyclo-
propyl-4-trimethylsiloxy-trans-l-
-nonen
29
23
l-(Tri-n-butyIstannyl)-4-cyclo-propyl-4-trimethylsiloxy-trans-1 --decen
30
24
l-(Tri-n-butylstannyl)-4-vinyl-4--trimethylsiloxy-tr ans-1 -heptin
31
25
l-(Tri-n-butylstanny)-4-vinyl-4--trimethylsiloxy-trans-1 -non en
32
26
l-(Tri-n-butylstannyl)-4-vinyl-4--trimethylsiloxy-trans-1 -decen
Beispiele der erfindungsgemässen Verfahren Beispiel 33
9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis,13-trans--prostadiensäure
Eine Lösung von 11,54 g 4-Cyclopropyl-4-trimethyl-siloxy-l-(tri-n-butylstannyl)-trans-l-octen (Beispiel 11) in
636606
10 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von —78°C unter Rühren während einer Zeitdauer von 10 Minuten mit 9,1 ml einer 2,4molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Die Lösung wird dann zuerst 10 Minuten bei —70°C, dann 1 Stunde bei —40°C und schliesslich 40 Minuten bei —40 bis —30°C gerührt. Sodann versetzt man die Lösung unter Rühren bei einer Temperatur von — 78°C mit einer aus 2,84 g Kupferpentin, 10,8 ml Tri-n-butyl-phosphin und 25 ml Äther hergestellten Lösung. Die Lösung wird 2 Stunden bei —78°C gerührt, worauf man sie 10 Minuten mit einer Lösung von 6,03 g 2-(6-Trimethyl-siloxycarbonyl-2'-cis-hexenyl-4-trimethylsiloxycyclopent-2--en-l-on (Tabelle VI), Bezugsbuchstabe A, in 20 ml Äther behandelt. Nach 10 Minuten rührt man die erhaltene Lösung zuerst 1 Stunde bei —50 bis —40°C und anschliessend 50 Minuten bei —40 bis —30°C. Die Lösung wird erneut auf —50°C abgekühlt und unter Rühren in ein Gemisch aus 600 ml gesättigtem Ammoniumchlorid und 300 ml Äther gegossen.
Die organische Schicht wird abgetrennt und der Reihe nach mit verdünnter Chlorwasserstoff säure, Wasser sowie Salzlösung gewaschen.
Hierauf verdampft man das Lösungsmittel und behandelt den dabei erhaltenen Rückstand mit 120 ml Eisessig, 60 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser. Das Gemisch wird sodann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man es mit 150 ml Toluol verdünnt und einengt. Der dabei anfallende Rückstand wird trockensäulenchromatogra-phisch über Silicagel unter Verwendung von 1 % Essigsäure in Äthylacetat gereinigt, wodurch man zu einem öl gelangt. PMR-Spektrum (Aceton - d6): 8 0,26 (Multiplet, Cyclopropylwasserstoffatome) und 4,12 (Quartet, CH OH).
Beispiele 34 bis 49
Nach dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren stellt man die aus der folgenden Tabelle VI hervorgehenden 9-Oxo-11 alpha, 16-dihydroxyprostadiensäuren oder -prosten-säuren her. Hierzu behandelt man die als Ausgangsmaterialien dienenden und in der Tabelle VI angegebenen l-(Tri--n-butyIstannyl)-4-trimethylsiloxy-trans-l-alkene zuerst mit n-Butyllithium, wodurch man die entsprechenden trans-1--Alkenyllithium-Derivate erhält. Durch Behandlung dieser Derivate mit Kupferpentin-Tri-n-butylphosphin-Komplex gelangt man zu den entsprechenden trans-l-Alkenylcu-praten, die man dann mit den in der Tabelle VI genannten 4-Oxocyclopent-2-.en-l-onen behandelt. Die dabei erhaltenen 9-Oxo-11 alpha, 16-bis(trimethylsiloxy)prostadiensäuren oder -prostensäuren oder Prostensäuretrimethylsilylester werden mit Gemischen aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser hydrolysiert, wodurch man zu den gewünschten und in der folgenden Tabelle VI angeführten Verbindungen gelangt.
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TABELLE VI
Beispiel 4-Oxycyclopent-2-en- l-(Tri-n-butylstannyl)-4- 9-Oxo-l lalpha,16-dihydroxy-prostadiensäure oder -prosten-
-1-on von Beispiel -trimethylsiloxy-trans-1- säure
-alken von Beispiel
34 126 27 9-Oxo-llalpha,16-cyclopropyl-20-nor-13-trans-prosten-
säure
35 126 28 9-Oxo-llaIpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20-methyl-
- 13-trans-prostensäure
36 126 29 9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20-äthyl-
-13 -tr ans-prostensäure
37 126 30 9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-vinyl-20-nor-13-trans-
-prostensäure
38 126 31 9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-vinyl-20-methyl-13-
-tr ans-prostensäure
39 126 32 9-Oxo-l lalpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-20-äthyl-13-trans-
-prostensäure
40 126 11 9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-13-trans-
-prostensäure
41 A+ 27 9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20-nor-5-
-cis, 13-trans-prostadiensäure
42 A 28 9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20-methyl-
-5-cis,13-trans-prostadiensäure
43 A 29 9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20-äthyl-5-
-cis, 13 -trans-prostadiensäure
44 A 30 9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-vinyl-20-nor-5-cis,13-
-trans-prostadiensäure
45 A 31 9-Oxo-l lalpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-20-methyl-5-cis,
13-trans-prostadiensäure
46 A 32 9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-vinyl-20-äthyl-5-cis,
13-trans-prostadiensäure
47 A 6 9-Oxo-l lalpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis,13-trans-
(Verfahren von -prostadiensäure
Beispiel 7)
48 127 6 1-9-Oxo-l lalpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-13-trans-prosten-
säuremethylester
49 128 11 1-9-Oxo-l lalpha, 16-dihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis-13-
-trans-prostadiensäuremethylester
49A 129 6 9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis,13-trans-2a,
2b-bishomoprostadiensäure
49B 129 11 9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis,13-
-trans-2a,2b-bishomoprostadiensäure
49C 129A 11 9-Oxo-l lalpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-13-trans-3-
-oxaprostensäure
49D 129B 6 9-Oxo-l lalpha,16-dihydroxy-16-vinyl-13-trans-3-oxa-
prostensäure
A+ = 4-Trimetlìyb:ioxy-2-'6-carbotrimethylsiloxy)-2-cis-hexenyl)-cyclopent-2-en-l-on (US-PS 3 873 607, Beispiel 1125).
21
636606
wasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der dabei anfallende Rückstand wird trockensäulenchromatogra-5 phisch über Silicagel unter Verwendung von 1% Essigsäure in Äthylacetat gereinigt, wodurch man zu einem viskosen Öl gelangt. PMR-Spektrum (Aceton - d6): 5 3,90 (Multiplet, llß-H) und 4,10 (Multiplet 9ß-H).
io Beispiele 51 bis 67
Die aus der folgenden Tabelle VII hervorgehenden 9-Oxo--Derivate reduziert man nach dem in Beispiel 50 beschriebenen Verfahren mit Lithiumperhydro-9b-boraphenalyl-hydrid, wodurch man die in Tabelle VII genannten 9alpha-15 -Hydroxyprostadiensäuren und -prostensäuren erhält.
TABELLE VII
Beispiel
9-Oxoprostadiensäure oder -prostensäure von Beispiel
9alpha,llalpha,16-Trihydroxyprostadiensäure oder -prostensäure
51
34
9alpha, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-20-nor-13--trans-prostensäure
52
35
9alpha,l lalpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-20-methyl-13--trans-prostensäure
53
36
9alpha, 11 alpha, 16-T rihy droxy-16-cyclopropyl-20-äthyl-13 --trans-prostensäure
54
37
9alpha, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-20-nor-13-trans--prostensäure
55
38
9alpha,l lalpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-20-methyl-13-trans--prostensäure
56
39
9alpha, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-20-äthyl-l 3-trans--prostensäure
57
40
9alpha, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl- 13-trans--prostensäure
58
41
9alpha, 1 lalpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-20-nor-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
59
42
9alpha,l lalpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-20-methyl-5--cis, 13-trans-prostadiensäure
60
43
9alpha, 1 lalpha, 16-T rihydroxy- 16-cyclopropyl-20-äthyl-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
61
44
9 alpha, 11 alpha, 16-T rihydroxy-16-viny l-20-nor-5-eis, 13 -trans--prostadiensäure
62
45
9alpha, 1 lalpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-20-methyl-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
63
46
9alpha,l lalpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-20-äthyl-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
64
47
9alpha, 1 lalpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-5-cis, 13-trans-prosta-diensäure
65
7
9alpha,l lalpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-l 3-tr ans-prostensäure
66
48
l-9alpha, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-13-trans-prosten-säuremethylester
67
49
l-9alpha, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis-13 -trans--prostadiensäuremethylester
67 A
49A
9alpha,l lalpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans-2a,2b--bishomoprostadiensäure
67B
49B
9alpha,l lalpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis,13-trans-2a,2b-bishomoprostadiensäure
Beispiel 50
9alpha,l lalpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis, 13-trans--prostadiensäure
Eine Lösung von 785 mg 9-Oxo-11 alpha, 16-dihydroxy--16-cyclopropyl-5-cis, 13-trans-prostadiensäure (Beispiel 33) in 12 ml Tetrahydrofuran versetzt man unter Rühren bei einer Temperatur von —70°C mit 12 ml einer 0,5molaren Lösung von Lithiumperhydro-9b-boraphenalylhydrid in Tetrahydrofuran. Die Lösung wird zuerst 30 Minuten bei —78°C gerührt, worauf man sie während 15 Minuten auf 0°C erwärmt und dann mit 0,6 ml Wasser behandelt. Das dabei anfallende Gemisch verteilt man zwischen Äther-Ka-Iiumcarbonat-Lösung. Die wässrige Schicht wird mit Chlor
636606
22
TABELLE VII (Fortsetzimg)
Beispiel 9-Oxoprostadiensäure oder 9alpha,llalpha,16-Trihydroxyprostadiensäure oder-prostensäure
-prostensäure von Beispiel
67C 49C 9alpha, 1 lalpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyI- 13-trans-3-
-oxaprostensäure
67D 49D 9alpha, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-13-trans-3 -oxaprosten-
säure
Beispiel 68
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-5-cis,10,13-trans-prostatriensäure
Eine Lösung von 0,28 g 9-Oxo-llalpha,16-dihydroxy--16-vinyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure (Beispiel 47) in 25 ml Pyridin versetzt man unter Rühren mit 2,7 ml Essigsäureanhydrid. Man lässt das Ganze 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen, worauf man die Lösung bei einer Temperatur von 0°C mit einem Gemisch aus Äthylacetat und lmolarem wässrigem Natriumbisulfat rührt. Die Äthylacetatschicht wird mit Salzlösung gewaschen und in Gegenwart von Toluol eingeengt.
Den dabei anfallenden Rückstand aus roher 9-Oxo-ll-alpha-acetoxy-16-hydroxy-16-vinyl-5-cis, 13-trans-prostadiensäure löst man in 20 ml Methanol mit 1,2 g Kaliumacetat. Man lässt das Ganze dann 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen, worauf man die Lösung zwischen Äthylacetat und Salzlösung verteilt. Die organische Schicht wird mit Salz-15 lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Den hierbei anfallenden Rückstand reinigt man durch Verteilungschromatographie über Celite unter Verwendung des Systems Heptan-Dichlormethan-Methanol-Wasser (80:20:15:6), wodurch ban zu einem öl gelangt. 20 PMR-Spektrum (Aceton - d6): 3,35 (Multiplet, 12-H), 6,10 (Quartet, 10-H) und 7,55 (Quartet, 11-H).
Beispiele 69 bis 83b Die in der folgenden Tabelle VIII angegebenen 9-Oxo-25 -1 lalpha, 16-hydroxyprostadiensäuren oder -prostensäuren behandelt man nach dem in Beispiel 68 beschriebenen Verfahren mit Essigsäureanhydrid in Pyridin und anschliessend mit Kaliumacetat in Methanol, wodurch man die aus dieser Tabelle hervorgehenden 9-Oxo-16-hydroxy-delta10-prosta-30 diensäuren oder -prostatriensäuren erhält.
TABELLE VIII
Beispiel
9-Oxo-l lalpha-16-dihydroxy-prostadiensäure oder -prostensäure von Beispiel
9-Oxo-16-hydroxyprostadiensäure oder -prostatriensäure
69
34
9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-20-nor-10,13-trans-prosta-diensäure
70
35
9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-20-methyI-10,13-trans--prostadiensäure
71
36
9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-20-äthyl-10,13-trans--prostadiensäure
72
37
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-20-nor-10,13 -trans-prostadien-säure
73
38
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-20-methyl-10,13-trans-prostadien-säure
74
39
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-20-äthyl-10,13-trans-prostadiensäure
75
40
9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-10,13-trans-prostadiensäure
76
41
9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-20-nor-5-cis,10,13-trans--prostatriensäure
77
42
9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-20-methyl-5-cis,10,13--trans-prostatriensäure
78
43
9-Oxo- 16-hydroxy- 16-cyclopropyl-20-äthyl-5-cis, 10,13-trans--prostatriensäure
79
44
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyI-20-nor-5-cis, 10,13-trans-prosta-triensäure
80
45
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-20-methyl-5-cis,10,13-trans--prostatriensäure
23
TABELLE VIII (Fortsetzung)
636606
Beispiel 9-Oxo-l lalpha-16-dihydroxy-
prostadiensäure oder -prostensäure von Beispiel
81 46
82 47
83 33 83a 49A 83b 49B 83c 49C 83d - 49D
Beispiele 84 bis 91 Die aus der folgenden Tabelle IX hervorgehenden Cyclo-pentenonalkylester behandelt man nach dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren mit dem Cuprat von l-(Tri-n-bu-tylstannyl)-4-cyclopropyl-4-trimethylsiloxy-trans-l-octen (Bei9-Oxo-16-hydroxyprostadiensäure oder -prostatriensäure
9-Oxo-l>6-hydroxy-16-vinyl-20-äthyl-5-cis,10,13-trans-prosta-triensäure
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-5-cis,10,13-trans-prostatrien-säure
9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-5-cis, 10,13 -trans-prosta-. triensäure
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-5-cis,10,13-trans-2a,2b-bishomo-prostatriensäure
9-Oxo-16-hydroxy- 16-cyclopropyl-5-cis, 10,13-trans-2a,2b--bishomoprostatriensaure
9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-10,13-trans-3-oxaprosta-diensäure
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-10,13-trans-3-oxaprostadien-säure spiel 11) oder nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren mit dem Cuprat von 4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-l-jod--trans-l-octen (Beispiel 6) unter anschliessender Entfernung der Trimethylsilylgruppe nach dem in Beispiel 33 beschrie-3obenen Verfahren, wodurch man die genannten 16-Substituier-ten-16-hydroxyprostensäurealkylester erhält.
TABELLE IX
Beispiel Cyclopentenonalkylester l-(Tri-n-butylstannyl)-4- 16-Substituierte-16-hydroxyprostadiensäure- oder
-trimethylsiloxy-trans-1- -prostensäurealkylester -alken von Beispiel
84
2-(6-Carbomethoxy-2--cis-hexenyl)cyclopent--2-en-l-on (US-PS 3 873 607)
11
Methyl-9-oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-5-eis, 13-trans-prostadienoat
85
2-(6-Carbomethoxy-2--cis-hexenyl)cyclopent--2-en-l-on (US-PS 3 873 607)
6
Methyl-9-oxo-16-hydroxy-16-vinyl-5-cis, 13-trans--prostadienoat
86
2-(6-Carbäthoxyhexyl)--2-cyclopentenon (US-PS 3 873 607)
11
Äthyl-9-oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-13-trans--prostenoat
87
2-(6-Carbäthoxyhexyl)--2-cyclopentenon (US-PS 3 873 607)
6
Äthyl-9-oxo- 16-hydroxy-16-vinyl- 13-trans-pro-stenoat
88
2-(6-Carbäthoxy-5-thia-hexyl)-2-cyclopentenon (US-PS 3 873 607)
6
Äthyl-9-oxo- 16-hydroxy-16-vinyl-3-thia- 13-trans--prostenoat
89
2-(6-Caräthoxy-5-thia-hexyl)-2-cyclopentenon (US-PS 3 873 607)
11
Äthyl-9-oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-3-thia--13-trans-prostenoat
90
2-(6-Carbäthoxy-5-oxa-hexyl)-2-cyclopentenon (US-PS 3 873 607)
6
Äthyl-9-oxo-16-hydroxy-16-vinyl-3-oxa-13-trans--prostenoat
91
2-(6-Carbäthoxy-5-oxa-hexyl)-2-cyclopentenon (US-PS 3 873 607)
11
Äthyl-9-oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-3-oxa-13--trans-prostenoat
636 <SÖ6
24
Beispiele 92 bis 99 Die aus der folgenden Tabelle X hervorgehenden 16-Sub-stituierten-16-hydroxyprostensäurealkylester verseift man bei Raumtemperatur über eine Zeitdauer von 24 Stunden mit 0,5normalem Kaliumhydroxid in einem 10:l-Gemisch 5 aus Methanol und Wasser, säuert das Ganze dann an und extrahiert es mit Äther, wodurch man die in der folgenden Tabelle genannten 16-Substituierten-16-hydroxyprostadien-säuren oder -prostensäuren erhält.
TABELLE X
Beispiel
Prostadiensäure- oder Prosten-säurealkylester von Beispiel
Prostadiensäuren oder Prostensäuren
92
84
9-Qxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-5-cis-13-trans-prostadien-säure
93
85
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyI-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
94
86
9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-13-trans-prostensäure
95
87
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-13 -trans-prostadiensäure
96
88
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-3 -thia-13 -trans-prostensäure
97
89
9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-3-thia-13-trans-prosten-säure
98
90
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-3-oxa-13-trans-prostensäure
99
91
9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-3-oxa-13-trans-prosten-säure
Beispiel 100
35
Herstellung und Trennung von 9alpha,llalpha-16-Trihy-droxy-16-cyclopropyl-5-cis-l3-trans-prostadiensäure und 9ß, 1 lalpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis-13-trans--prostadiensäure
Eine eisgekühlte Lösung von 360 mg 9-Oxo-l lalpha,- 40 16-dihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis, 13 -trans-prostadiensäure (Beispiel 33) in 50 ml Äthanol versetzt man unter Rühren während einer Zeitdauer von 1 Minute in kleinen Mengen mit 408 mg Natriumborhydrid. Das Gemsich wird dann zuerst 5 Minuten bei 0°C und anschliessend 1,5 Stunden 45 bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Hauptmenge des Äthanols wird bei Raumtemperatur verdampft, und den dabei anfallenden Rückstand verteilt man zwischen einem Gemisch aus kalter Chlorwasserstoffsäure und Äthylacetat. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser sowie Salz- so lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch nachfolgendes Chromatographieren des dabei anfallenden Rückstandes über Silicagel erhält man als erstes Eluat ein Öl, nämlich 9ß,l lalpha,16-Trihydroxy-16-cyclo-propyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure, PMR-Spektrum (Ace- 55 ton - d6): 8 3,6 (Multiplet, 16-H) und 3,95 (Multiplet, 9alpha-H) und llß-H), und als zweites Eluat ebenfalls ein Öl, nämlich 9alpha,l lalpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis, 13--trans-prostadiensäure, PMR-Spektrum (Aceton - d6): 8 3,90 (Multiplet, 11 ß-H) und 4,10 (Multiplet, 9ß-H). 60
Beispiele 101 bis 119 Zur Herstellung der aus der folgenden Tabelle XI hervorgehenden 9alpha-Hydroxy- und 9ß-Hydroxyprostaglandine behandelt man die in dieser Tabelle genannten 9-Oxoprosta- 65 glandine nach dem in Beispiel 100 beschriebenen Verfahren mit Natriumborhydrid unter nachfolgender chromatographischer Aufarbeitung der Reaktionsgemische.
Beisp:
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
117a
117b
118
119
25
636606
TABELLE XI
9-Oxoprostadiensäure oder 9alpha/ß,l lalpha,16-Trihydroxyprostadiensäuren oder -prosten-
-prostensäure von Beispiel säuren
34 9alpha/ ß, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-20-nor-13-
-trans-prostensäure
35 9alpha/ ß, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyI-20-methyl-
-13-trans-prostensäure
36 9alpha/ß,l lalpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-20-äthyl-13-
-tr ans-prostensäure
37 9alpha/ ß, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-20-nor- 13-trans-
-prostensäure
38 9alpha/ß,llalpha,16-Trihydroxy-16-vinyl-20-methyl-13-trans-
-prostensäure
39 9alpha/ß,l lalpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-20-äthyl-13-trans-
-prostensäure
40 9alpha/ ß, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl- 13-trans-
-prostensäure
41 9alpha/ß,llalpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-20-nor-5-
-cis, 13-trans-prostensäure
42 9alpha/ß,l lalpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-20-methyl-
-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
43 9alpha/ß,l lalpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-20-äthyl-5-
-cis, 13 -trans-prostadiensäure
44 9alpha/ß,llalpha,16-Trihydroxy-16-vinyl-20-nor-5-cis,13-
-trans-prostadiensäure
45 9alpha/ ß, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-20-methyl-5-cis,
13-trans-prostadiensäure
46 9alpha/ ß, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-20-äthyl-5-cis,
13 -trans-prostadiensäure
47 9alpha/ß,llalpha,16-Trihydroxy-16-vinyl-5-cis,13-trans-
-prostadiensäure
7 9alpha/ ß, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl- 13-trans-prosten-
säure
48 l-9alpha/ ß, 11 alpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-13-trans-prosten-
säuremethylester
49 l-9alpha/ ß, 1 lalpha, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis-13-
-trans-prostadiensäuremethylester
49A 9alpha/ß,l lalpha, 16-Trihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans-2a,
2b-bishomoprostadiensäure
49B 9alpha/ß,l lalpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis,13-
-trans-2a,2b-bishomoprostadiensäure
92 9alpha/ß, 16-Dihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis-13-trans-pro-
stadiensäure
93 9alpha/ ß, 16-Dihydroxy- 16-vinyl-5-cis-13-trans-prostadien-
säure
97 9alpha/ß,16-Dihydroxy-16-cyclopropyl-13-trans-3-thiapro-
stensäure
98 9alpha/ß,16-Dihydroxy-16-vinyl-13-trans-3-oxaprostensäure
636606
26
Beispiele 120 bis 125 Die aus der folgenden Tabelle XII hervorgehenden Prostadiensäuren oder Prostensäuren setzt man wie im folgenden angegeben mit den genannten Diazoalkanen um, wodurch man die aus dieser Tabelle hervorgehenden Prosta- s dienoate oder Prostenoatester erhält.
Man gibt eine Ätherlösung, die einen molaren Überschuss Diazoalkan enthält, zu einer Lösung der jeweiligen Carbonsäure in Äther oder einem Gemisch aus Äther und Aceton.
Nach 10 bis 30 Minuten dampft man die Lösung sorgfältig 10 ein und reinigt den dabei zurückbleibenden Ester in üblicher Weise chromatographisch über Silicagel.
TABELLE XII
Beispiel
Diazoalkan
Prostadiensäure oder Prostensäure von Beispiel
Prostadienoat- oder Prostenoatester
120
Diazomethan
33
MethyI-9-oxo-l lalpha, 16-dihydroxy-16-cyclopropyI--5-cis, 13-trans-prostadienoat
121
Diazoäthan
47
Äthyl-9-oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis, 13-trans-prostadienoat
122
1-Diazobutan
40
n-Butyl-9-oxo-11 alpha, 16-dihydroxy-16-cyclopropyl--13-trans-prostenoat
123
1-Diazodecan
7
n-Decyl-9-oxo-1 lalpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-13 --trans-prostenoat
124
1-Diazohexan
36
Hexyl-9-oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl--20-äthyl-13-trans-prostenoat
125
1-Diazooctan
39
Octy 1-9-oxo-11 alpha, 16-dihydroxy-l 6-vinyl-20-äthyl--13-trans-prostenoat siumsulfat getrocknet und unter Verwendung von Toluol eingeengt. Durch nachfolgende chromatographische Reinigung des dabei angefallenen Rückstands über Silicagel unter Verwendung von zunehmend mehr Äthylacetat enthaltendem Hexan gelangt man zu einem öl. PMR-Spektrum (Aceton - d6): 5 2,71 (Quartet, 10-H's) und 4,4 (Triplet, 9-H),
Beispiele 127 bis 145 Zur Herstellung der aus der folgenden Tabelle XV hervorgehenden 1 l-Oxo-9alpha, 16-dihydroxyprostadiensäuren oder -prostensäuren oxidiert man die angegebenen 9alpha-1 lalpha, 16-Trihydroxy-Vorläufer mit Jones-Reagens nach dem in Beispiel 126 beschriebenen Verfahren.
Beispiel 126
ll-Oxo-9alpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis,l3-trans-
-prostadiensäure 40
Eine Lösung von 135 mg 9alpha,l lalpha, 16-Trihydroxy--16-cyclopropyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure (Beispiel 50) in 25 ml Aceton und 3 ml Eisessig versetzt man bei einer Temperatur von —40°C unter Rühren mit 0,15 ml (0,4 45
mMol) Jones-Reagens. Man belässt das Ganze 2 Stunden bei einer Temperatur von —40 bis —35°C, worauf man einige Tropfen Isopropanol zugibt und das erhaltene Gemisch zwischen Wasser und Äther verteilt. Der Ätherextrakt wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magne- 50
Beisi
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
27
TABELLE XV
636606
9alpha, 11 alpha, 16-T rihydroxyprostadien-säure oder -prostensäure von Beispiel
1 l-Oxo-9alpha,16-dihydroxyprostadiensäure oder -prostensäure
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67 67A 67B 67C 67D
1 l-Oxo-9a!pha, 16-dihydroxy-l 6-cycIopropyl-20-nor--13-trans-prostensäure
1 l-Oxo-9alpha, 16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20--methyl-13 -trans-prostensäure
1 l-Oxo-9-alpha, 16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20--äthyl-13-trans-prostensäure ll-0xo-9alpha,16-dihydroxy-16-vinyl-20-nor-13--trans-prostensäure
1 l-Oxo-9alpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-20-methyl-13--trans-prostensäure ll-0xo-9alpha,16-dihydroxy-16-vinyl-20-äthyl-13--trans-prostensäure
1 l-Oxo-9a!pha, 16-dihydroxy-16-cyclopropyl-13--trans-prostensäure
1 l-Oxo-9alpha, 16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20-nor--5-cis, 13-trans-prostadiensäure ll-0xo-9alpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20--methyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
I l-Oxo-9alpha, 16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20-äthyl--5-cis, 13-trans-prostadiensäure ll-Oxo-9alpha,16-dihydroxy-16-vinyl-20-nor-5-cis, 13-trans-prostadiensäure ll-Oxo-9alpha,16-dihydroxy-16-vinyl-20-methyI-5--cis, 13-trans-prostadiensäure ll-Oxo-9alpha,16-dihydroxy-16-vinyl-20-äthyl-5-cis, 13-trans-prostadiensäure ll-Oxo-9aIpha,16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis,13-trans--prostadiensäure
II -Oxo-9alpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-13-trans--prostensäure
1-1 l-Oxo-9alpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-13-trans--prostensäure
I-1 l-Oxo-9a!pha, 16-dihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis--13-trans-prostadiensäuremethylester
II-Oxo-9aIpha,16-dihydroxy-16-vinyI-5-cis,13-trans--2a,2b-bishomoprostadiensäure ll-Oxo-9alpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis, 13-trans-2a,2b-bishomoprostadiensäure ll-Oxo-9alpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-13-trans--prostensäure
1 l-Oxo-9alpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-13-trans-pro-stensäure
636606
28
Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich, wie bereits angegeben, als Bronchodilatoren zur Behandlung von Asthma und chronischer Bronchitis. Die bronchodilatorische Wirkung dieser Verbindungen wird anhand von Meerschweinchen gegenüber Bronchospasmen nach dem sogenannten Konzett-Verfahren ermittelt, die man durch intravenöse Injektion von 5-Hydroxytryptamin, Histamin oder Acetyl-cholin hervorgerufen hat. Im einzelnen ist dieses Verfahren in Arzneimittel-Forschung 18, 955 (1968) näher beschrieben.
Die bei den obigen Untersuchungen unter Verwendung einer typischen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gegenüber einem oder mehreren aus drei spasmogenen Mitteln erhaltene bronchodilatorische Wirkung ist in Form von ED50-Werten ausgedrückt, die man aufgrund der unter Verwendung von drei logarithmisch kumulativen intravenösen Dosen erhaltenen Ergebnisse bestimmt hat. Die Versuchsergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen einen länger anhaltenden Effekt ergeben als natürliches 1-PGEj oder 1-PGE2.
5 TABELLE XVI
Bronchodilatorische Wirksamkeit (Konzett-Versuch)
ED5o, mg/kg Spasmogenes Mittel io Verbindung
5-Hydroxy- Histamin Acetyl-tryptamin cholin
9-Oxo-l lalpha,16-dihydroxy- 16-vinyl-13 -trans-15 -prostensäure
0,00186 0,00111 0,760
v

Claims (8)

    636606
  1. . 1; xv 3, o.v2, jx5 und Z die oben angegebenen Be-
    worin R'1; R"3, R2, R5 deutungen haben, umsetzt, die Äther- und Estergrappen die-20 ser Verbindung dann unter Verwendung einer schwachen Säure spaltet und erhaltene Carbonsäuren der Formel IV gewünschtenfalls, durch Reaktion mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Base, in entsprechende Salze überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-25 net, dass man Verbindungen der Formel IV herstellt, worin
    R2 für C3-C,-Niederalkyl steht.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 16-substi-tuierter 15-Desoxy-16-hydroxy-prostensäuren und -alkyl-ester der Formel:
    RC
    worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat und V Thio-phenoxid oder substituiertes Thiophenoxid darstellt, zu einer Verbindung der Formel:
    •Z-C-OR^
    10
    (IV)
  3. 3
    636606
    c=c
    R
    sowie racemischer Gemische und Spiegelbildisomerer hiervon und der pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze dieser Verbindungen, falls Rx Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydridreduktionsmittel ein stereoselektives Hydridreduktionsmittel verwendet und erhaltene Carbonsäuren der Formel V gewünschtenfalls, durch Reaktion mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Base, in entsprechende Salze überführt.
    ! 3 3
    R2
    (II)
    55
    H ,0H
    X
    und/oder hon ^
    /c\
    LiCu
    H
    ,=A r5
    i \;H0-è-osi(cH,), 2 i 3 3
    R2
    OD
    darstellt, und der pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze dieser Verbindungen, falls Rx Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfah-60 ren gemäss Anspruch 1 Verbindungen der daselbst gegebenen Formel IV herstellt, die erhaltenen Verbindungen mit einem Hydridreduktionsmittel behandelt und erhaltene Carbonsäuren der Formel VI gewünschtenfalls, durch Reaktion mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Base, in entspre-65 chende Salze überführt.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IV herstellt, worin Z
    eis
    30 für (CH2)6- oder -CH2-CH=CH-(CH2)3- steht.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 16-substi-tuierter 15-Desoxy-16-hydroxy-prostensäuren und -alkylester der Formel:
    0
    35
    (D
    worin R"s Wasserstoff, Triniederalkylsilyloxy oder Tetra-hydropyranyloxy bedeutet und R\ für C^C^-Alkyl, Trinie-deralkylsilyl oder Tetrahydropyranyl steht, mit der Massgabe, dass der Substituent R"3 Wasserstoff bedeutet, falls der Rest Z für -(CH2)nSCH2- steht, mit einem Lithiocuprat der Formel II oder II':
    40
    45
    ^-C-0-R1
    H
    C=C Rc
    I \ I 5
    H NCH2-Ç-0H R„
    (VI)
    V-CuLi ,H
    \ /
    ^C = C H ^CH,
    sowie racemischer Gemische und Spiegelbildisomerer hiervon, worin Ru R2, R3, R5 und Z die in Anspruch 1 angege-so benen Bedeutungen haben und Y einen zweiwertigen Rest der Formel
    I5
    -C-0Si(CH,),
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung optisch aktiver 16-substituierter 15-Desoxy-16-hydroxy-prosten-säuren und -alkylester der Formel:
    ! 5
    (Iii)
    i \H —Ç~0Si^CH3^3
    IS
    R,
    racemischer Gemische und Spiegelbildisomerer hiervon, worin Ri für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, R2 C3-C7-Alkyl oder C3-C,-Alkenylmethyl bedeutet, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgrup-pen mit jeweils bis zu drei Kohlenstoffatomen substituiert ist, Rs Wasserstoff oder Hydroxy darstellt, Rs Vinyl oder Cy-clopropyl bedeutet, Z einen zweiwertigen Rest der Formeln: eis
    -(CH2)6-, -CH2-CH=CH-(CH2)n, -(CH2)n-S-CH2- oder -(CH2)n-0-CH2- darstellt, worin n eine ganze Zahl von 3 bis einschliesslich 5 bedeutet, mit der Massgabe, dass R3 Wasserstoff darstellt, falls Z für -(CH2)nSCH2- steht, und der pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze dieser Verbindungen, falls Rj Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydridreduktionsmittel Natriumborhydrid ist.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 16-substi-tuierter 15-Desoxy-16-hydroxy-prostensäur°,n und -alkyi-ester der Formel:
    C
    sowie racemischer Gemische und Spiegelbildisomerer hiervon, worin Rt, R2, Rj und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, Z jedoch keinen zweiwertigen Rest der Formel -(CH2)n-S-CH2- bedeutet, und der pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze dieser Verbindungen, falls Rx Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 Verbindungen der daselbst gegebenen Formel IV, worin R3 Hydroxy darstellt, herstellt, die erhaltenen Verbindungen mit verdünnter Mineralsäure behandelt und erhaltene Carbonsäuren der Formel VII gewünschtenfalls, durch Reaktion mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Base, in entsprechende Salze überführt.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 16-substi-tuierter 15-Desoxy-16-hydroxy-prostensäuren und -alkyl-ester der Formel:
    OH
    t
    C =
    R
    sowie racemischer Gemische und Spiegelbildisomerer hiervon, worin R1; R2 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Z für einen zweiwertigen Rest der eis
    Formeln -(CH2)6-, -CH2-CH=CH-(CH2)n oder -(CH2)n--0-CH2- steht, worin n eine ganze Zahl von 3 bis einschliesslich 5 bedeutet, und der pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen, falls Ri Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 Verbindungen der daselbst gegebenen Formel IV herstellt, die erhaltenen Verbindungen mit einem stereoselektiven Hydridreduktionsmittel behandelt und so in Verbindungen der Formel:
    C =
    R
    überführt, letztere mit einem Oxidationsmittel behandelt und erhaltene Carbonsäure der Formel VÏII gewünschtenfalls, durch Reaktion mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Base, in entsprechende Salze überführt.
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