DE2165184A1 - Neue Analoga bekannter Prostaglandine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

216518.A

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Du. j-.Jiv. :,.■,;<S C-iL CUiL

62i fü^iL^IAM MAlN-HÖCHST

Unsere Mr. 17 557

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Neue Analoga bekannter Prostaglandine und Verfahren zu

ihrer Herstellung.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Analoga einiger bekannter Prostaglandine, z.B. des Prostaglandins E. (PGE₁), Prostaglandins E₃ (PGE₃), Prostaglandins P₁ (PGP _1(χ und PGP_lß), Prostaglandins P₃ (PGF₂Ci ^{und PGF}2ß^» Prostaglandins A₁ (PGA₁), Prostaglandins A₃ (PGA₃), Prostaglandins B₁ (PGB₁), Prostaglandins B₃ (PGB₃) sowie der Dihydroderivate von PGE₁, PGF_la, ^PGP_lß» P^A₁ und PGB₁ sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und in diesem Verfahren nützliche Zwischenprodukte.

Die oben genannten, bekannten Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure, die folgende Formel besitzt:

Ihr systematischer Name ist 7-[(2ß-Octyl)-cyclopent-la-yl]-heptansäure. Als Beispiele für bekannte Prostaglandine seien aufgeführt:

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216518Α

PGE.

PGFia

HO

10

H OH

15

PGA,

OH

20

PGB ι

OH

COOH

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Die "bekannten Prostaglandine PGEp, PGFp_x , PGFp_ß, PGAp und PGBp stimmen überein mit den entsprechenden PG..-Verbindungen mit der Abweichung, daß die Kohlenstoffatome 5 und 6 durch eine cis-Doppelbindung verknüpft sind. So besitzt beispielsweise PGEp folgende Formel:

COOH

OH

Die Dihydro-Derivate von PGE₁, PGF_1(X , PGF_1ß, PGA₁ und sind identisch mit den entsprechenden PG₁-Verbindungen mit der Abweichung, daß die Kohlenstoffatome 13 und 14 durch eine Einfachbindung verknüpft sind. So besitzt beispielsweise Dihydro-PGE.. folgende Formel:

COOH

Die obigen Prostaglandin-Formeln weisen mehrere Asymmetriezentren auf. Jede Formel gibt ein Molekül der betreffenden optisch aktiven Form des aus bestimmten Säugetiergeweben, z.B. Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelungen und menschlichem Samenplasma erhältlichen Prostaglandins wieder (bzw. des Reduktions- oder Dehydratisierungsprodukts eines so erhaltenen Prostaglandins), siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 2o, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis.

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Das Spiegelbild jeder Formel gibt das Molekül der anderen enantiomeren Form des betreffenden Prostaglandins wieder. Die racemische Form besteht aus gleichen Anzahlen beider Molekülarten, von denen eine durch eine der obigen Formeln und die andere durch das entsprechende Spiegelbild wiedergegeben werden. Beide Formeln werden zur Definierung eines racemischen Prostaglandins somit benötigt. Zur Stereochemie der Prostaglandine sei auf Nature 212, 38 (1966) verwiesen.

Iir den obigen Formeln I bis VI wie auch in den später aufgeführten Formeln bezeichnen gestrichelte Linien am Cyclopentanring Substitution in ^-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Linien am Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings.

Auch Prostaglandine, deren öarboxyl-terminierte Seitenketten am Cyclopentanring in ß-Konfiguration vorliegen, sind bekannt. Sie sind Derivate der 8-Isoprostansäure, die folgende Formel besitzt:

COOH

VII

Der systematische Name dieser Säure ist 7-/"~(2ß-0ctyl)-cyclopent-1ß-yl7-heptansäure.

Die neuen Prostaglandin-Analoga gemäß vorliegender Erfindung besitzen einen Oxa-Sauerstoff (-0-) anstelle der Methylengruppe in 3-Stellung oder 4-S.tellung der Prostansäure struktur I oder der 8-Isoprostansäurestruktur VII. Die neuen Verbin-

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düngen weisen ferner einen Benzolring als Teil der C₁,- bis Cp_o-Kette des Prostansäure- oder 8-Isoprostansäuregerüsts auf. Der Benzolring liegt in Form eines substituierten oder unsubstituierten Phenylrests vor, welcher als Substituent an eine der Methylengruppen zwischen C-15 und der endständigen Methylgruppe des Prostansäure- oder 8-Isoprostansäuregerüsts gebunden ist. Der unsubstituierte oder substituierte Phenylrest kann auch an das endständige oder UU-Kohlenstoffatom des Cj£- bis Cp₀-TeHs der Kette gebunden sein, wobei er ein Wasserstoffatom der endständigen Methylgruppe, die gesamte endständige Methylgruppe oder die endständige Methylgruppe plus 1 bis 4 dazu benachbarte Methylengruppen ersetzt. Beispielsweise werden drei der neuen Prostaglandin-Analoga gemäß vorliegender Erfindung durch folgende Formeln wiedergegeben:

HO

VIII

IX

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Aufgrund ihrer Beziehung zum PGE₁ und zur Prostansäure wird die Verbindung der Formel VIII ^--Oxa-IS-phenyl-PGE.. genannt, analog heißt die Verbindung der Formel IX 3-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE.. und die Verbindung der Formel X 3-0xa-18-phenyl-19f2o-dinor-PGF_2Q, . In diesen Formelnamen bezeichnen "3-Oxa" und "4-Oxa" einen Oxa-Sauerstoff, der eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung ersetzt. Bei den Formeln IX und X wird mit "trinor" und "dinor" das Fehlen der endständigen Gruppen -CH₂-CH₂-CH₅ bzw. -CH₂-CH₅ in PGE₁ bzw. I¹G-^₂W ^be"* zeichnet. Mit nor, dinor, trinor, tetranor und pentanor wird die Anzahl der Kohlenstoffatome angegeben, die zwischen C-16 und C-2o im Prostansäure-Skelett fehlen. Der unsubstituierte oder substituierte Phenylrest ist am Rest des Prostansäure-Skeletts gebunden, d.h. an C-19 bei nor-Verbindungen, an C-18 bei dinor-Verbindungen, an C-17 bei trinor-Verbindungen, an C-16 bei tetranor-Verbindungen und an C-15 bei den pentanor-Verbindungen.

Einige der neuen Prostaglandin-Analoga unterscheiden sich strukturell auch in anderer Weise von den bekannten Prostansäurederivaten, indem sie beispielsweise mehr oder weniger Kohlenstoffatome in der C-1- bis C-7-Kette der Prostansäure aufweisen und einroder mehrrAlkyl- und/oder Fluorsubstituenten in dieser Kette oder in der C-13- bis C-2o-Kette der Prostansäure ·

Durch folgende Formeln werden die neuen phenylsubstituierten 3-Oxa- und 4-Oxa-prostaglandin-Analoga gemäß vorliegender Erfindung wiedergegeben:

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h6

CH-C H₀ -0-C-COOR. η ^_n , 1

OH

°t^H

(T)

(T)

XII

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ι Γ

,CH-CH'CH-CpHsp-O-C-COOR,

,R₄

Ra"

C_tH_2t

(T)s

XIII

R₂ RsRt

I I I

CH-CH=CH-CqH₂Q-O-C-C-COOR₁

^q ι I

ReRe

Hd H

.R₄ C=C< OH

^R3

(T)

XlV

HO'

R₂ R₅

CH-C=C-CpH₂P-O-C-COOR₁

R₆

c=c:

(T)s

XV

R₂ ¹ CH-C=C-CqH₂Q-O-C-O-COOR₁

' Il

ReRs

' 'C«CC , OH HU H' ^Cf > , -(T)s

XVI

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R₂

H-C_nH_2n-O-C-COOR₁ OH Re

CH₂-CH-C-C_tH_2t I I R* R3

(T)s

XVl I

cc.

R₂ f?

CH-CmH₂₀₁-O-C-C-COOR₁

OH RqR₈

CH₂-CH-C-C_tH_2t R4 R3

(T)s

XVI Il

CH-C_nH_2n-O-C-COOR₁

XIX

R₂ CH-CmH_21n-O-C-C-COOR₁

/OH

C_tH_2t

(T)s

XX

9 8 2 9/1118-

R₂

HO I I

1 CH-CH=CH-CpH₂P-O-C-COOR₁

VAy /R₄

^C=C< /OH HO H/ ^C /-T\^(T)s

XXI

R₂

CH-CH=CH-CqH₂q

R₅R

Π⁷

H₂Q-O-C-C-COOR₁

ReRa

HO H

C_tH_2t

(T)s

XXII

XXIII

R₅R₇ C-CqHSq-O-C-C-COOR₁

(T)s

XXIV

0 9 8 2 9/1118 V

R₅

,CH-C_nH_2n-O-C-COOR₁

OH

CHC I

R4 R

(T)s

XXV

HO Γ

R₅R₇

OH ^ReR CH₂ -C H-C-C ·£ H₂ £

R4 R

R3

(T)s

XXVJ

R₅

H-C_nH_2n-O-C-COORi Re

OH

(T)₅

XXVI I

R₂ I

R5R7 I I

0^JCH

CC

^C=

ReRe < * OH

Ra ^ C_tHa_t

(T)s

XXVII I

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R₂

R₄

C-C<; OH Rf N

C_tH_2t

(T)s

XXIX

R₂

R5R7

CH-CH=CH-CqH₂Q-O-C-C-COOR₁

ReRe

C=C' .0H

(T)s

XXX

XXX

R₂

CH-C=C-C_qH_2q-0-C-C-C00R

H-^-V- °^H

C_tH_2t

(T)s XXX

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-η-

R₂ R₅

CH-C_nH_2n-O-C-COOR₁

RRe ,4 OH

CHa-CH-C-Ct-Hst I R₃

(T)s

XXXI I

R2 R5R

CH-CmH₂₁₁₁-O-C-C-COOR₁

R₄OH ^R CH₂-CH-C-C₁-H₂1

(T)s

XXXIV

R₂ R₅

CH-C_nH_2n-O-C-COOR₁

Re R₄

C=C^ , OH

*r^c\

C^-H₂₁-

(T)s

XXXV

R₂

CH-Cf_nH₂ITi-O-C-C-COORi

I i ReRa /R₄ C=CC •OH

(T)s

XXXVI

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f.

.CH-CH=CH-CpH₂P-O-C-COOR₁

Re

R₄

/C=C^ /OH

Rf \

CtH

tⁿ2t

(T)s

XXXVl

.CH-CH=CH-CqH₂Q-O-C-C-COOR₁

Il (T)s

C₁-H

XXXVIII

R₂

/OH

CtH_2t~<^/χ^> XXXIX

Ra

R₅R

H-C=C-CqH_2q-0-C-C-COOR₁

(T)s XL

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ⁿ2 ^Λ5 .CH-C H„ -0-C-COOR

R₄OH

CH₂-CH-C-

XLI

Rp R 7

CH-C H₀-O-C-C-COOR

ι ι

'm"2m OH

CH₂-CH-C-C_tH_2t R,

XLII

Die Formeln XI bis XVIII bezeichnen phenylsubstituierte 3-Oxa- und 4-Oxa-Verbindungen vom PGE-Typ. Die Formeln XIX bis XXVI bezeichnen phenylsubstituierte 3-Oxa- und 4-0xa-Verbindungen vom PGP-Typ, die Formeln XXVII bis XXXIV bezeichnen phenylsubstituierte 3-Oxa- und 4-Oxa-Verbindungen vom PGA-Typ, und bei den Formeln XXXV bis XLII handelt es sich um phenylsubstituierte 3-Oxa- und 4-Oxa-Verbindungen vom PGB-Typ.

In den Formeln XI bis XLII bedeutet R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chloratome, 2 oder 3 Bromatome oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest. R₂, R₅» R^.» Rc, Rg, R^ und R_Q bedeuten Wasserstoff-

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atome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Der zweiwertige Rest -CH- ist ein Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zwischen -CHRp- und -0-. Der zweiv/ertige Rest -CU^om" ^^s^ ^{ein A}l^kyl^enrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zwischen -GHRp- und -0-. Der zweiwertige Rest -C Hp_x,-ist ein Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -CH=CH- oder -C=C- und -0-. Der zweiwertige Rest -C_QHp - ist ein Alkylenrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, mit ΐ oder 2 Kohlenstoffatomen zwischen -CH=CH- oder -C=C- und -0-. Der Rest -C₊H₀,- bezeichnet eine Valenzbindung (bei t = 0) oder einen Alkylenrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen (d.h. t = 1 bis 1o), der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann, wobei sich 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen -CR^OH- und dem Ring befinden. Sind 1 oder 2 Fluoratome als Substituenten des Rests -C₊Hp+- vorhanden, so besitzt dieser nicht 2t-¥asserstoffatome, sondern 2t-1 oder 2t-2 Wasserstoffatome. T bezeichnet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest der Formel -ORg, worin Rq Viasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Tetrahydropyranylrest bedeutet, s bezeichnet die Zahl 0, 1,2 oder 5. Nicht mehr als zwei von Alkyl verschiedene Reste T sind am Phenylring gebunden. Von dieser ftaßgabe abgesehen, können bei Vorliegen von zwei oder drei Substituenten T diese gleich oder verschieden sein.

Eine Schlangenlinie in den Formeln XI bis XXXIV bezeichnet die Bindung der betreffenden Gruppe an den Ring xnoC- oder ß-Konfiguration. Im Fall der VerbindungenXIX bis XXVI sind zwei Schlangenlinien vorhanden. Diese Formeln bezeichnen Verbindungen, bei denen die Konfigurationen der hydroxy- und carboxy-terminierten Reste CX, 0(; <X,ß;ß, o(, und ß,ß sein können.

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- Yl -

Unter die Formeln XI bis XLII fallen auch die niedrigen Allcanoate sowie die pharmakologisch zulässigen Salze der Verbindungen, bei denen R. V/asser stoff ist.

Ferner fallen unter die Formeln XI bis XLII die getrennten Isomeren, bei denen die Hydroxylgruppe der Seitenkette in S- oder R(Epi)-Konfiguration vorliegt.

Unter die i'ormeln XIII, XIV, XXI, XXII, XXIX, XXX, XXXVII · und XXXVIII fallen sämtliche Verbindungen, die hinsichtlich der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in der carboxylterminierten Seitenkette sowohl eis- wie trans-ständig sein können. Bei allen Verbindungen mit der Gruppierung -CH=CR.-liegt diese Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in transKonfiguration vor, und in den Verbindungen der Formeln XI bis XXXIV ist die den Rest R. aufweisende Kette in ß-Konfiguration an den Cyclopentanring gebunden.

Zu den neuen phenylsubstituierten 3-Oxa- und 4-0xa-Prostaglandin-Analoga gemäß vorliegender Erfindung gehören sowohl die racemischen Verbindungen wie auch beide optisch aktiven enantiomeren Formen. Wie bereits erwähnt, benötigt man zur genauen

Definierung dieser racemischen Verbindungen zwei Struktureine

formein. Der Zweckmäßigkeit halber wird nurreinzige Strukturformel verwendet, um racemische und beide enantiomere Formen wiederzugeben, siehe Formeln XI bis XLII. Jede Formel soll jedoch die racemischen Formen und beide optisch aktiven enantiomere Formen vertreten.

Die Formel XI bezeichnet 3-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₁, falls R₁, R₂, R₅, R₄, R₅ und R₆ Wasserstoff sind, C_nH_2n den Trimethylenrest (n « 3), C^H^ den Äthylenrest (t =2), s die Zahl 0 bezeichnet, die carboxyl-terminierte Seitenkette in oC-Konfiguration an den Cyclopentanring gebunden ist und die

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Konfiguration der Hydroxylgruppe der Seitenkette S ist.

Beispiele für Alkylreste mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen in den Formeln XI bis XLII sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylrest und deren isomere Formen. Beispiele für Alkylreste mit 1 Ms 8 Kohlenstoffatomen sind die obigen sowie der Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylrest und deren isomere Formen. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen sind die obigen sowie der Nonyl- und Decylrest und deren isomere Formen. Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen einschließlich alkylsubstituierter Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, 2-Methyl-cyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 3-Pentylcyclopentyl-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylrest. Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(i-Naphthyläthyl)- und 1-(2-Faphthylmethyl)-rest. Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, o-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlor-

" phenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-lthylphenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-inethylphenyl- und der 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

Beispiele für die Reste -C_nH_2n-, -C_mH_2m-, C_pH_2p- und -C_qH_2qsind der Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, !Tetramethylen-, Pentamethylenrest und solche Alkylenreste mit ein oder mehreren Alkylsubstituenten an ein oder mehreren Kohlenstoffatomen s z.B. die Reste -CH(CH₅)-, -0(CH₅)₂-, -CH(CH₂CH₅)-,

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-CH₂-CH(CH₅)-, -CH(CH₅)-CH(CH₅)-, -₅ -CH₂-CH(CH₅)-CH₂-, -CH₂-CH₂-OH(CH₂CH₅)- und dgl.

Beispiele für Alkylenreste -^C+H₂+- sind die oben genannten sowie der Hexamethylen- und Heptamethylenrest, gegebenenfalls mit ein oder mehreren Alkylsubstituenten an ein oder mehreren Kohlenstoffatomen, z.B. die lieste -CH₂-Ch₂-CH₂-CH₂-CH₂CH(CH₅)- und -CH(CH₅)-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-C(CH₅)₂- sowie durch ein oder zwei Fluoratome substituierte Alkylenreste, z.B. -CH₂-CHF-CH₂-, -CHF-CH₂-, -CHF-CHF-, -CHF-CH₂-CH₂-CH(CH₅)- und -

Beispiele für -ν -Λ) sind der Phenyl-, p-Tolyl-,

m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Fluorphenyl-, m-Fluorphenyl-, o-Fluorphenyl-, p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, o-Chlorphenyl-, p-Trifluormethylphenyl-, m-Trifluormethylphenyl-, o-Trifluorme thylphenyl-, p-Hydroxyphenyl-, m-Hydroxyphenyl-, o-Hydroxyphenyl-, p-Methoxyphenyl-, m-Methoxyphenyl-, o-Methoxyphenyl-, p-Tetrahydropyranyloxyphenyl-, m-Tetrahydropyranyloxyphenyl-, o-Tetrahydropyranyloxyphenyl-, o-Äthylphenyl-, m-Isopropylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, p-Butoxyphenyl-, 3,4-Mmethylphenyl-, 2,4-Diäthylphenyl-, 2,4,6-Q?rimethylphenyl-, 3,4,5-Trimethylphenyl-, 2,4-Mchlorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 2-Chlor-4-methylphenyl-, 2-Fluor-4-methoxyphenyl-, 3»5-Dimethyl-4-fluorphenyl-, 2,6-Dimethyl-4-hydroxyphenyl- und 2,4-Di(trifluorme thyl)phenyIre st.

, PGE₂, Dihydro-PGE₁ und die entsprechenden PGF₀^ -, PGA - und PGB-Verbindungen, deren Ester, Acylate und pharmakologisch zulässige Salze sind äußerst wirksam in der Erzeugim ■verschiedener biologischer Reaktionen und eignen sich, daher für pharmakologische Zwecke, siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 2o, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis_o

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Solche "biologischen Verklingen sind z.B. die systemische Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks durch PGE-, ^^q" ^¹*¹ PGA-Verbindungen, gemessen beispielsweise an mit Pentobarbital-Natrium anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten, mit einführender Kanüle in Aorta und rechte Herzkammer; Blutdruckaktivität, analog gemessen, von PGF^/-Verbindungen; die Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen; die Verstärkung anderer Stimulantien der glatten Muskulatur; die antilipolytische Wirkung, nachgewiesen am Antagonismus der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder der Inhibierung der spontanen Glycerinabgabe aus isolierten Rattenfett-

' polstern; die Inhibierung der Magensekretion durch PGE- und PGA-Verbindungen, nachgewiesen an Hunden, deren Sekretion durch Futter oder Histamin-Infusion stimuliert worden war; die Wirkung auf das Zentralnervensystem; Verminderung der Haftung der Blutplättchen, nachgewiesenen der Haftung von Blutplättchen an Glas, und die Inhibierung der durch physikalische Einwirkungen, z.B. Verletzung der Arterien, oder biochemische Einwirkung, z.B. ADP, ATP, Serotonin, Thrombin oder Kollagen induzierten Blutplättchen-Aggregation und Thrombosebildung. Durch PGE- und PGB-Verbindungen wird ferner Hautwachstum und Keratinisierung gefördert, wie durch Applikation auf Segmente von embryonischer Küken- und Rattenhaut gezeigt.

Aufgrund ihrer biologischen Wirkungen sind die bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließliche Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten, sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

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Beispielsweise können die Verbindungen, insbesondere die PGE-Verbindungen, bei Säugetieren einschließlich Menschen zum Blutabzug aus der Käse verwendet werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosen von etwa 1o/ug bis etwa 1o mg pro Milliliter eines pharmakologisch geeigneten flüssigen ■ Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt.

Die PGE- und PGA-Verbindungen sind bei Säugetieren einschließlich Menschen sowie bestimmten Nutztieren wie Hunden und Schweinen brauchbar zur Verminderung und Steierung übermäßiger Kagensaftsekretion, womit die Bildung von Magen/Darmgeschwüren vermindert oder vermieden werden und die Heilung solcher, bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann. Pur diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa o,1 /Ug bis etwa 5oo/Ug pro kg Körpergewicht pro Hinute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa o,1 bis etwa 2o mg pro kg Körpergewicht, wobei die genaue Menge vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGE-, PGJ?, - und PGP_ß-Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung der Thrombosebildung bei Säugetieren einschlieiLich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefäßpicopfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosderose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände,

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bei denen die zugrundeliegende Mologie mit einem Lipoid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Pur die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa o,oo5 bis etwa 2o mg pro kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGE-, PGF₀^ - und PGF_ß-Verbindungen sind ferner brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen, außerkörperliehen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, z.B. Gliedern und Organen, verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation,, vorbereitet werden oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulationen neigen a^gregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefäße und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder beiden oder sämtlichen in einer stetigen Gesamtdosis von etwa o,oo1 bis 1o mg pro Liter zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.

Die PGE-Verbindungen sind äußerst v/irksame Stimulatoren der glatten Muskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstär-

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kung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-.Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich ihren Derivaten und Analoga. PG-E₂ beispielsv/eise ist daher brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, beispielsweise zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, oder zur Erleichterung der Abstoßung der Placenta, wie auch während des Wochenbetts. Pur die letzteren Zwecke wird die PGE₂-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa o,o1 bis etwa 5o /Ug pro kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder während des Wochenbetts in einer Menge von o,o1 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag infundiert, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt .

Die PGE-, PGFn- und PGA-Verbindungen sind ferner brauchbar als hypotensive Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren einschließlich Menschen. Zu diesem Zweck erfolgt die Verabreichung durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa o,o1 bis etwa 5o/Ug pro kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 5oo /Ug pro kg Körpergewicht pro Tag.

Die PGE-, PGF₀^ - und PGF_ß-Verbindungen sind ferner verwendbar anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intraveaeuterinem Tod des Fötus von etwa 2o Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen

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intravenös mit einer Dosis von o,o1 "bis 5o /Ug pro kg pro Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d.h. der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem GeburtsZeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 6o Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben.

Die PGE-, PGF^ - und PGF_ß-Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniseyelus bei ovulierenden weiblichen Säugetieren wie Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Rindvieh und dgl., sowie beim Menschen. Zu diesem Zweck wird beispielsweise PGF_2>> systemisch in einer Dosis von o,o1 bis etwa 2o mg pro kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während der ersten drei Monate der Tragzeit oder der Schwangerschaft verursacht .

Da die PGIJ-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren darstellen, sind diese Verbindungen in der experimentellen Medizin für Untersuchungen in vitro und in vivo an Säuge-" tieren einschließlich Menschen brauchbar, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten mit abnormaler Lipoidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, z.B. Diabetes mellitus, Gefäßkrankheiten und Hyperthyroidismus.

Die PGA-Verbindungen, deren Derivate und Salze steigern den Blutfluß in der Niere von Säugetieren, wodurch Volumen und

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Elektrolytgehalt des Urins erhöht werden. Die PGA-Verbindungen sind daher brauchbar gegen Nieren-Bisfunktion, insbesondere bei stark beeinträchtigter Nierendurchblutung, beispielsweise beim hepatorenalen Syndrom und beginnender Abstoßung einer transplantierten Niere. In Fällen von übermäßiger oder unerwünschter ADH (anüdiuretisches Hormon_/Vasopressin)-Sekretion kann der diuretische Effekt dieser Verbindungen noch .größer sein. Bei anephritischen Zuständen ist die Vasopressin-"irkung der Verbindungen besonders günstig. Die PGA-Verbindungen eignen sich z.B. zur Erleichterung und Beseitigung von Ödemen, die beispielsweise aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in Dosen von 1o bis 1ooo /ag pro kg Körpergewicht, oder intravenös infundiert in einer Menge von o,1 bis 2o /ug pro kg Körpergewicht pro Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Anschließende Dosen können intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert werden, bei Anwendung von Dosen von 0,05 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag.

Die PGE- und PGB-Verbindungen fördern und beschleunigen das Yiachstum von Epidermis-Zellen und Keratin bei Tieren einschließlich Menschen, z.B. wertvollen Haustieren, zoolo- " gischen Arten und Laboratoriumstieren. Aus diesem Grund werden die Verbindungen zur Förderung und Beschleunigung der Heilung beschädigter Haut eingesetzt, beispielsweise bei Verbrennungen, Wunden, Abschürfungen und nach chirgurgisehen Eingriffen. Die Verbindungen sind weiterhin brauchbar zur Förderung und Beschleunigung des Anwachsens von Hautstücken (autografts), insbesondere kleinen tiefen (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Stellen überdecken sollen durch anschließendes Wachstum nach außen, und zur Verzögerung der Abstoßung eigener Haut (hoBiografts).

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- 2b -

,Für die obigen Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch, oder nahe der Stelle, an der Zellwachstum oder Keratinbildung erwünscht sind, vorzugsweise als Aerosol-Flüssigkeit oder feinteiliger Pulver-Spray, als isotonische Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln verabreicht. In manchen Fällen, beispielsweise bei starkem Flüssigkeitsverlust als Folge großflächiger Verbrennungen oder aus anderen Gründen empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, allein oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, buccale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Beispielsweise verwendet man in einem nassen.Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades mit Be-

2
reichen von 5 bis 25 cm zweckmäßig eine isotonische wässrige Lösung mit 1 bis 5oo /Ug/ml der PGB-Verbindung, oder ein Mehrfaches dieser Konzentration an PGS-Verbindung. Insbesondere bei topischer Anwendung werden diese Prostaglandine zweckmäßig mit Antibiotika wie Gentamycin, Neomycin, Polymyxin B, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetracyclin mit anderen antibakteriellen Mitteln wie Mafenid-hydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid oder Nitrofurazon oder mit Corticoid-Steroiden, z.B. Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon oder Fluprednisolon eingesetzt; die letztgenannten Komponenten werden in der bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentration verwendet.

Die neuen phenylsubstituierten 3-Oxa- und 4-Oxa-PGE-Verbindungen der Formeln XI bis XVIII, die neuen phenylsubstituierten

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3-Oxa- und 4-Oxa-PGF.^ - und PGPn-Verbindungen der Formeln XIX "bis XXVI, die neuen pheny!.substituierten 3-Oxa- und 4-0xa-PGA-VerMndungen der Formeln XXVII bis XXXIV und die neuen phenylsubstituierten 3-Oxa- und 4-Oxa-PGB-Verbindungen der Formeln XXXV "bis XLII verursachen die gleichen biologischen Reaktionen, die vorstehend für die entsprechenden bekannten Prostaglandine beschrieben wurden. Die neuen Verbindungen sind daher für die oben angegebenen pharmakologischen Zwecke verwendbar.

Die bekannten PGE-, PGP^ -, PGP_ß-, PGA- und PGB-Verbindungen sind sämtlich in mehreren Richtungen wirksam, auch bei niedrigen Dosen. Beispielsweise sind PGE,. und PGEp- äußerst wirksam als Vasodepressoren und zur Stimulation der glatten Muskulatur, ferner sind diese Verbindungen wirksame antilipölytische Kittel. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine außerdem eine sehr kurze Dauer der biologischen V/irkung. Im Gegensatz dazu sind die neuen Verbindungen der Formeln XI bis XLII wesentlich spezifischer in der Verursachung prostaglandin-artiger biologischer Reaktionen, ferner ist ihre Wirkungszeit verlängert. Die neuen Prostaglandin-Analoga sind daher überraschenderweise brauchbarer als die oben erwähnten bekannten Prostaglandine für mindestens einen der oben genannten pharmakologischen Zwecke. Bei Verwendung der neuen Prostaglandin-Analoga für diesen Zweck treten weniger unerwünschte Nebeneffekte auf als bei Verwendung des bekannten Prostaglandins. Aufgrund der verlängerten Wirkung genügen ferner geringere und kleinere Dosen der neuen Prostaglandin-Analoga zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses.

Zur Erzielung einer optimalen Kombination aus spezifischer .Wirkung, Wirkungsstärke und Wirkungsdauer werden bestimmte Verbindungen der Formeln XI bis XLII bevorzugt. Vorzugsweise

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enthält beispielsweise die durch Carboxylgruppe terminierte Kette 6 Atome zwischen Carboxylgruppe und Cyclopentanring. Eines dieser 6 Atome ist das Oxa-Atom, die anderen 5 Atome sind Kohlenstoffatome. Unter Bezug auf die Formeln XI bis XLII werden so-mit Verbindungen bevorzugt, bei welchen -Cr Hp- eine Kette mit 3 Kohlenstoffatomen undZValenzen, -C Hp - eine Kette mit 2 Kohlenstoffatomen und 2 Valenzen und -C Hp - ein divalentes Kohlenstoffatom ist. Dabei sind zusätzliche Kohlehstoffatome (Alkylgruppen) als Verzweigungen nicht ausgeschlossen.jEine durch Carboxylgruppe terminierte Kette mit 7 Atomen wird von den Formeln XIV, XVI, XXII, XXIV, XXX, XXXII, XXXVIII, XL, d.h. den Formeln, bei welchen die durch Carboxylgruppe terminierte Seitenkette eine 4-0xa-Kette ist, die eine Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindung oder -Dreifachbindung enthält, nicht umfaßt. In diesen Verbindungen ist q des Rests -C Hp - mindestens 1, und mindestens 7 Atome, ein Sauerstoff und 6 Kohlenstoffatome, liegen zwischen der Carboxylgruppe und dem Cyclopentanring vor. Vorzugsweise ist q die Zahl 1.

Eine weitere Bevorzugung hinsichtlich der Verbindungen der Formeln XI bis XLII besteht darin, daß R₀, R-. R,, R₁-. R,-.

ei ? *$■ P D

R„ und Rg Wasserstoffatome oder Methylgruppen sind. Sämtliche dieser Gruppen R können Wasserstoffatome sein, oder sämtliche können Methylgruppen sein, oder es können beliebige Kombinationen dieser beiden Substitucnten vorliegen. Besonders bevorzugt ist R- ein Methylrest.

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formeln XI bis XLII, bei cfenen -C+Hp-fc- eine Valenabindung ist, d.h. t = 0, oder ein geradkettiger Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, d.h. ein Rest der Formel -(CHp),-, worin d die Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, mit oder ohne Fluor- oder Alkylsubstituent an dem dem hydroxylsubstituierten Kohlenstoff-

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atom. (C-15 in PGE.) benachbarten Kohlenstoffatom, z.B. -CHF-(CH₂ )„-, -CH(CH₃J-(CH₂)^ -CH(C₂H₅ J-(CHg) -, -C(CH₃)₂-(CH ₂)_σ-, -C(O₂H₅J₂-TCH₂) -_f -C(CH )-(C H )-(CH ) -, wobei g die Zahl 0, 1,2 oder 3 ist. Ferner wird bevorzugt, daß der Phenylring, falls substituiert, d.h. wenn s nicht 0 ist, mindestens in para-Stellung substituiert ist.

Ein weiterer Vorteil der neuen Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung besteht, im Vergleich zu den bekannten Prostaglandinen, darin, daß die neuen Verbindungen mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rectal verabreicht v/erden können, neben der üblichen intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion oder Infusion. Diese Eigenschaft ist von Vorteil, da sie die -^ufrechterhaltung gleichmäßiger Konzentrationen der Verbindungen im Körper durch weniger, kürzere oder kleinere Dosen erleichtert und die Eigenverabreichung durch den Patienten ermöglicht.

Die phenylsubstituierten 3-Oxa- und 4-Oxa-PGE-, PGF. -, PGFo-, PGA- und PGB-Verbindungen der Formeln XI bis .XUII einschließlich der oben erwähnten Sonderklassen werden für die oben beschriebenen Zwecke in Form der freien Säure, in Esterform oder in i'orm pharmakologisch zulässiger Salze verabreicht. Bei Verwendung von Estern benützt man solche, bei welchen H₁ der obigen Definition entspricht. Bevorzugt werden Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl- und A'thylester, aufgrund ihrer optimalen Absorption durch den menschlichen oder tierischen Körper,

Pharmakologisch zulässige Salze der Verbindungen der ^ormeln XI bis XlII, die für die obigen Zwecke verwendet werden können, sind solche mit pharmakologisch annehmbaren Metallkationen, mit dem Ammoniumion, Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen.

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Besonders bevorzugte Metallkationen sind die der Alkalimetalle, z.B. Lithium, Natrium oder Kalium, und der Erdalkalimetalle, z.B. Magnesium und Calcium, obgleich auch Kationen anderer Metalle, z.B. Aluminium, Zink und Eisen, infrage kommen.

Pharmakologiecn zulässige Aminkationen sind von primären, sekundären oder tertiären Aminen abgeleitet. Als Beispiele für geeignete Amine seien .genannt:Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Gyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, o(-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin,

fc Diäthylentriamin und ähnliche aliphatisch^, cycloaliphatische und araliphatische Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, sowie heterocyclische Amine, z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und durch niedrige Alkylreste substituierte Derivate davon, z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Ä'thylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methy!pyrrolidin, 1,4- . Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dgl., ferner Amine mit wasserlöslich machenden oder hydrophilen Gruppen, z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tris(hydroxymethyI)aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert.-Amylphenyl)-diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin,

" Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dgl.

Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quaternäre Ammoniumkationen sind das ietramethylammonium- Tetraäthylammoniuinj Benzyltrimethylammonium,- Phenylt riäthylammoniumi on und dgl.

Die phenylsubstituierten 3-Oxa- und 4-Oxa-PGE-, _{0 ß} PGA- und PGB-Verbindungen der ""ormeln XI bis XLII einschließlich

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der oben erwähnten Sonderklassen sind für die genannten Zwecke auch mit freien Hydroxylgruppen oder nach Umwandlung der Hydroxylgruppen in niedrige Alkanoatgruppen, z.B. -OH —-=7 -OCOCH₇, verwendbar. Beispiele für niedrige Alkanoatreste sind der Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy-, Octanoyloxyrest sowie verzweigtkettige Isomere dieser Reste. Pur obige Zwecke werden unter den Alkanoaten insbesondere die Acetöxyverbindungen bevorzugt. Die Verbindungen mit freier Hydroxylgruppe oder mit Alkanoyloxygruppe werden als freie Säuren, als Ester oder ing Salzform, wie oben beschrieben, eingesetzt.

Wie bereits erwähnt, werden die Verbindungen der ^'ormeln XI bis XLII für verschiedene Zwecke auf verschiedene Weise verabreicht, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch oder in ^'orrn steriler Implantate zur Dauerwirkung.

Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit verwendet man zu ihrer Herstellung Verbindungen XI bis XLII, worin R. ein Wasserstoffatom oder ein pharmakologisch zulässiges Kation ist. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion können sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines oalzes oder Esters in wässrigem oder nichtwässrigem Medium hergestellt werden. Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen mit den üblichen pharmazeutischen Trägern werden zur oralen oder sublingualen Verabreichung verwendet. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositorien hergestellt. Zur Herstellung von Implantaten wird eine sterile Tablette oder Siliconkautschuk-Kapsel oder dgl., welche die Wirksubstanz enthält oder mit dieser imprägniert ist, verwendet.

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BAD ORIGfNAl.

uic neuen phenylsubstituierten 3-Oxa- und 4-Oxa-PGE-, ^ PGF_ß-, PGA- und PGB-Verbindungen XI bis XLII werden nach den nachstehend beschriebenen Verfahren erhalten:

Die PGF^ - und PGFn-Verbindungen der ^ormeln XIX bis XXVI werden durch Carbonylreduktion der entsprechenden PGü-Verbindungen der ^ormeln XI bis XVIII hergestellt. Z;ü. ergibt die Carbonylreduktion von 3-0xa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-?GE.j ein Gemisch aus 3-0xa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGP^ und 3-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGP_1ß.

Diese Reduktionen von ringständigen Carbonylgruppen werden nach bekannten Verfahren zur Reduktion solcher Carbonylgruppen ) von bekannten Prostansäurederivaten durchgeführt, siehe z.B. Bergstrom et al., Arkiir Kemi 19, 563 (1963), Acta Chein. Scand. 16, 969 (1962) und britische Patentschrift 1 o97 533. Kan kann jedes beliebige Reduktionsmittel verwenden, welches nicht mit Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen oder Estergruppen reagiert. Bevorzugte Reagentien sind Lithium-(tri-tert.-butoxy)-aluminiumhydrid, die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, die Metalltrialkoxy-borhydride, z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid oder Natriumtriäthoxyborhydrid. Die Gemische aus Ov,- und ß-Hydroxylreduktionsprodukten werden nach an sich bekannten Verfahren zur Trennung analoger Paare bekannter isomerer Prostansäure-. derivate zerlegt, siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit., " Granstrom et al., J. Biol. Chem. 24o, 457 (1965) und Green et al., J, Lipid Research 5, 117 (1964). Besonders bevorzugte Trennmethoden sind die Verteilungschromatographie, sowohl

-ve wie mit normaler wie mit umgekehrter Phase, die präparatjy&e-hc Dünnschichtenchromatographie und die Gegenstromverteilung.

Die verschiedenen PGA-Verbindungen der Pormeln XXVII bis XXXIV werden durch saure Dehydratisierung der entsprechenden

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PGL-Verbindungen der ^ormeln XI bis XVIII gebildet. Beispielsweise ergibt die saure Dehydratisierung von 3-Oxa-17-phenyl-1S,19,2o-trinor-PGE₁ das 3-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGA.j.

.Diese sauren Behydratisierungen werden in an sich bekannter Weise zur sauren Dehydratisierung bekannter Prostansäurederivate durchgeführt, siehe z.3. Pike et al., Proc. Nobel Symposium II, Stockholm (1966); Interscience Publishers, New York, S. 162-163 (1967) und britische Patentschrift .1o97 533. Zu dieser sauren Dehydratisierung werden bevorzugt Alkancarbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Essigsäure, eingesetzt. Auch verdünnte wässrige Lösungen von Kineralsäuren, z.B. Salzsäure, können eingesetzt werden, insbesondere in Gegenwart eines Löslichkeitsvermittlers, z.B. Tetrahydrofuran, obgleich mit diesen eine partielle Hydrolyse eines I-Jster-Ausgangsmaterials eintreten kann.

Die PGB-Verbindungen der Formeln XXXV bis XLII werden durch basische Dehydratisierung der entsprechenden PGE-Verbindungen der Formeln XI bis XVlII erhalten, oder indem man die entspre-» chenden PGA-Verbindungen der ^ormeln XXVII bis XXXIV mit einer Base in Berührung bringt. Beispielsweise ergeben 3-üxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE.j und 3-0xa-17-phenyl-18, 19,20-trinor-PGA. bei Behandlung mit einer Base das 3-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGB₁.

Die baßischen Dehydratisierungen und Doppelbindungsverschiebungen v/erden nach Ket.ioden durchgeführt, die von bekannten ■'•'rostansäurederivaten her bereits bekannt sind, siehe z.B. Bergstrom et al., J. Biol. Ghem. 238, 3555 (1963).

Als Basen eignen sich solche, deren wässrige Lösung einen pH-V/ert von mehr als 1o besitzt. Bevorzugte Basen sind die

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Alkalimetallhydroxyde. Als Reaktionsmedium eignet sich ein Gemisch aus V/asser und einer zu Herstellung eines homogenen Reaktionsgeuiischs ausreichenden Menge eines mit Wasser mischbaren Alkanols. Die PGIi- oder PGA-Yerbindung wird in einem solchen Reaktionsmedium gehalten, Ms keine weitere PGB-Verbindung mehr gebildet wird, was anhand der charakteristischen UV-i-Absorption, nahe 278 m/U für die PGB-Ve r bindung, erkennbar ist.

Die verschiedenen Umwandlungen der phenylsubstituierten 3-Üxa- und 4-Oxa-PGE-Verbindungen der "^ormeln XI bis XVIII

unter Bildung der entsprechenden PGF₀/ -, PGPo-, PGA- und ψ PGB-Verbindungen sind aus Schema A ersichtlich, worin R₁, R₀, , und rs^f die obige Bedeutung besitzen undE-CEUCHR.-. oder

trans-CH=CR₄- und V -₅

-CH=CIi-C G₀ -0-CRr-R^- (eis oder trans), -CH=CH-C

p 2p ο ο ·" q. [ ρ

CR₇R₈- (eis oder trans), -C=C-O Hg -0-CR₅Rg-, oder -C=C-C Hg 0-CR₅R₆-CR₇R₈-ist, wobei R., R₅, R₆, R₇, R_Q, n, m, ρ und q. die obige Bedeutung besitzen, unter der Maßgabe, daß V -^c _n ^H2_BL-°"^CR5^R6" ^oder "^Cm^H2m"⁰"^CR5^Il6"^GR7^R8"" "°^θ<3·^βΐΐ1;β1;» ^werm E -CHp-CHR.- ist. In den obigen Formeln bedeutet ferner

Q den Rest -C₊H₀₊-V ^) , worin C₊H₀₊, T und s

die obige Bedeutung besitzen.

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as

Schema A

Carbonylreduktion

,CH^V-COOR₁

Base

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Die Mhydro-PGE^j-, Dihydro-PG]?₁₍^-, Dihydro-PGI^ _β-, Dihydro-PGA₁- und Dihydro-PGB₁-Verbindungen der i'ormeln XVII, XVIII, XXV, XXVI, XXXIII, XXXIV, XLI und XLII werden hergestellt, indem man die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung der entsprechenden PGE-, PGF₀^ -, PGF_ß-, PGA- und PGB-Verbindungen mit trans-Doppelbindung in der hydroxylgruppenhaltigen Seitenkette reduziert. In der durch Carboxylgruppe terminierten Seitenkette des ungesättigten Ausgangsniaterials kann ferner eine eis- oder trans-Doppelbindung oder eine Acetylenbindung vorliegen, die gleichzeitig reduziert wird unter Bildung einer Äthylengruppe. So wird beispielsweise die Verbindung 13,14-Dihydro-3-oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₁ durch Reduktion von 3-0xa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₁, 3-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₂ oder 5,6-Dehydro-3-oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₂ erhalten.

Die Reduktionen werden durchgeführt, indem man die ungesättigten PGE-, PGI^ -, PGF_ß-, PGA- oder PGB-Verbindungen mit Diimid umsetzt, nach der allgemeinen Vorschrift von van Tamelen et al., J. Am. Chem. Soc. 83, 3725 (1961), vgl. auch Fieser et al., "Topics in Organic Chemistry*^Reinhold Publishing Corp., New ^xork, S. 432-434 (1963) und dortiger Literaturnachweis. Die ungesättigte Säure oder der Ester wird mit einem Salz der Azodiameisensäure, vorzugsweise einem Alkalimetallsalz wie z.B. dem Dinatrium- oder Dikaliumsalz, in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, vorzugsweise eines niedrigen Alkanols wie Methanol oder Äthanol, und bevorzugt in Abwesenheit wesentlicher Wassermengen, vermischt. Han verwendet mindestens 1 Moläquivalent der Azodiameisensäure pro Hehrfachbindung des ungesättigten Ausgangsmaterials. Die resultierende Suspension wird dann gerührt, vorzugs\^eise unter ■"•usschluß von Sauerstoff, dann wird das Gemisch sauer gestellt, zweckmäßig mit einer Carbonsäure wie Essigsäure. Arbeitet man mit einem Ausgangsmaterial, bei welchem R₁ ein

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Wasserstoffatom ist, so dient dieses selbst zum Ansäuern einer äquivalenten luenge des Azodiameisensäuresalzes. Im allgemeinen eignen sich Reaktionstemperaturen im Bereich von etwa 1o bis etwa 4o°C. Innerhalb dieses Temperaturbereichs ist die Umsetzung im allgemeinen nach weniger als 24 Stunden beendet. Das gewünschte Dihydro produkt wird dann in konventio- -, neiler Weise isoliert, z.B. durch Abdampfen der Ve r dünnung smitife mit anschließender Abtrennung anorganischer Materialien durch Lösungsmittelextraktion.

Im Fall der PG-E-, PGE₅, - und PGF_ß-artigen Ausgangsmaterialien kann die Reduktion zu den entsprechenden Dihydro-PGE..-, Dihydro-PGF.,^ - und Dihydro-PGF., „-Verbindungen auch durch katalytische Hydrierung erfolgen. Zu dieser Hydrierung bevorzugt man die Verwendung von PalDadium-Katalysatoren, insbesondere auf einem Kohleträger. Ferner bevorzugt man die Durohführung der Hydrierung in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels, z.B. Methanol, Äthanol, Dioxan, Äthylacetat und dgl. Bevorzugt werden Wasserstoffdrucke von etwa Normaldruck bis etwa 3,5 Atmosphären, und Hydriertemperaturen zwischen etwa 1o und etwa loo C. Das resultierende Dihydro-Produkt v/ird in konventioneller Yieise aus dem Reaktionsgemisch isoliert, beispielsweise durch Abfiltrieren oder Abzentrifugieren des Katalysators, worauf das Lösungsmittel abgedampft v/ird.

Das folgende Schema B zeigt Diimid-Reduktionen und katalytische Hydrierungen zur Herstellung der neuen phenylsubstituierten 3-Oxa- und 4-Oxa-Dihydro-Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung aus den entsprechenden PGE₁-, PGF₁₀,-, PGF_1ß PGA₁- und PGB₁-Derivaten. In Schema ß besitzen R₁, R₂, R,, R/ Q und r^ die obige Bedeutung, und W ist -C_nH_2n-O-CR₅R₆- oder "^Cm^H2m~°"^CR5^R6"^CR7^R8"» ^{νο1οβί n}» ^m» ^R5» ^R6» ^R7 ^{und R}8 ^eben" falls die obige Bedeutung besitzen.

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	Pchema B	V	216518A
R2 CH-W-COOR1		V ho'	R2 ~ CH-W-COORx
/R4 C=C' /OH C Ri ^Q	Diimid -	L 0H ^"CH2CR4-C-Q I I H R3
> oder Wasserstoff+ Katalysator

R₂

CH-W-COORi

>4'

Re

Diimid

oder

Wasserstoff+ Katalysator

Diimid

*>\ CH-W-COOR₁

νΓΊί ^0H

'CH₂CR₄-C-Q I I H R₃

R₂

CH-W-COORi

-Ra

Diimid

R₂

^CH-W-COORi

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Schema C zeigt Diimidreduktionen und katalytisch^ Hydrierungen zur Herstellung der gleichen neuen Dihydro-Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung aus den entsprechenden 3- und 4-0xa-PGÜ₂~, PGP₂^ » ^PGI<2ß"^{J PGA}2~" ^{und I}'^GB2 sowie aus den entsprechenden Verbindungen mit trans-Äthylenbindung oder Acetylen"bindung anstelle der cis-Äthylenbindung in den Seitenketten mit Carboxylendgruppe. In Schema C besitzen R., R₂1 R-Z, R4» Q UE-ä ^^ die obige Bedeutung, U ist -CII=CH-, trans-CH=CH- oder -C=C- und Y ist -C H₂ -0-CR₅Rg- oder -C H₂ -0-CR₅R₆-CR₇R₈-, wobei p, q, R₅, Rg, R». und R_Q ebenfalls die obige Bedeutung besitzen.

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Schema C

F²

O CH-U-Y-COOR₁

Diimid

-R.

HO' H

OH

oder

Wasserstoff+ HO' Katalysator

R₂

CH-CH₂CH₂-Y-COOR₁

OH I
CH₂CHR₄-C-Q

I '

R₃

HO

HO' ^H0

CH-U-Y-COOR₁

.C. R₃ Q

Diimid

oder /

Wasserstoff+ HO Katalysator

CH-CH₂CH₂-Y-COOR₁

OH CH₂CHR₄-C-Q

R₃

Η'

I
CH-U-Y-COOR₁

/R₄ ■C=C< /OH

R/N

Diimid

CH-CH₂CH₂-Y-COOR₁

_?H

CH₂CHR₄-C-Q I
R₃

CH-U-Y-COOR

C=CC / ^C

OH

Ri ^Q

Diimid

CH-CH₂CH₂-Y-COOR₁

OH

I
CH₂CHR₄-C-Q

I
R₃

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ide phenylsubstituierten 3-Oxa- und 4-Oxa-PGüp-, PGFp . -, PGPgβ"» PGA^- und PGBp-Verbindungen, "bei welchen die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in der durch Carboxylgruppe terminierten Seitenkette in cis-Konfiguration vorliegt, werden durch Reduktion der entsprechenden Acetylenverbindung, d.h. der Verbindung mit einer Dreifachbindung anstelle der genannten Doppelbindung, erhalten. Zu diesem Zweck v/ird ein beliebiges bekanntes Reduktionsmittel eingesetzt, welches eine Acetylenbindung unter bildung einer cis-A'chylenbindung reduziert. Für diesen Zweck besonders bevorzugt wird Diimid oder "Wasserstoff und ein Katalysator, ζ.B.,Palladium (5/0 auf Bariumsulfat,insbesondere in Gegenwart von Pyridin, siehe auch Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", S. 566-567, John Wiley &.Sons, Inc., New York, N.Y. (1967). Liese xieduktionen werden in Schema D gezeigt, worin R.., Rp, R„, 'R,, Q, Y und ^J die obige Bedeutung besitzen. Die 3-0xa- und 4--UXa-CiS-PGE₂-, PGF^ -, PGF_2ß-, PGA₂- und PGBg-Derivate können auch wie nachstehend beschrieben hergestellt werden.

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Ra

CH-C=C-Y-COOR₁

C=< /OH

Schema D

65184

Ra C=C_x

CH Y-COOR₁

/R₄ C=C ^ /OH

HO

	SC-Y-COOR1	HO	R . I	\	~C\	Y-COOR1	R4	Q
R2	^R4	N /T		Vc	/OH
CH-C	s /OH	*^ \ Ji		H	C ^
		HO	H	=C\
Ra		R<

R₂ CH-CsC-Y-COOR₁

R₃

H H

R₂ C=C i

CH Y-COOR₁

,R<

OH

Ra^

ΪΚ ^CH-CSC"

CH-CsC-Y-COOR₁

H'

^c"^c\ /OH

H H

R₂C=C_x

Y-COORi

R₄ / OH

Ra

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Die PGE-Verbindungen der ^orraeln XI "bis XVI, mit Ausnahme solcher, "bei denen R₁ Wasserstoff ist, und die PGA-Verbindungen der Formeln XXVII bis XXXII, mit Ausnahme derjenigen, bei denen R. Wasserstoff ist, werden durch die in Schema E gezeigte Reaktionsserie erhalten, v/obei in diesem Schema Q, R₂, Ra» R4 und V die obige Bedeutung besitzen. .

Q¹ ist der Rest -C.H₀₊-V A> , worin T¹ die gleiche

Bedeutung besitzt wie T, mit der Abweichung, daß Rq nicht V/asserstoff i3t. R₁ besitzt die gleiche Bedeutung wie R₁ mit der Abweichung, daß R₁ nicht Wasserstoff umfaßt. R₁₁ und R₁₂ sind Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R.,, bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und /->»• bezeichnet die Bindung des Rests -CHR₂-V-COOR_{1 Q} an den Cyclopentanring in OC- oder ß-Konfiguration, und Exo- oder Endo-Konfiguration hinsichtlich des am Cyclopropanring gebundenen Rests.

Die PGE₁-Verbindungen der ^ormeln XI und XII, die 5,6-üehydro-PGE₂-Verbindungen der Formeln XV und XVI, die PGA₁-Verbindungen der iormelnXXVII undXXVIII und die 5,6-Dehydro-PGA₂-Verbindungen der Formeln XXXI und XXXII werden durch die in Schema F wiedergegebenen Reaktionen erhalten. In diesem Schema besitzen Q, R₂, R,, R., R₁ und R₁₅ die oben angegebene Bedeutung, £_T)

Q¹ ist -C.H_O.-^ )*> , worin T¹ die gleiche Be-

deutung besitzt wie T, mit der Ausnahme, daß R_Q nicht V/asserstoff ist, Z ist -C_nH_2n-O-CR₅R₆-, -Cj_nH_21n-O-CR₅R₆-CR₇R₈-,

-CSC-CpH₀ -0-CR₁-Rc- oder -CSG-C H_o„-O-CRc-R^-CR^Rq- und c*u be- ^r dj> pb Q.«i<l ρ o/o

zeichnet die Bindung des Restes -CHR₂-Z-COOR₁₀ an den Cyclopentanring ino£- oder ß-Konfiguration, sowie Exo- oder Endo-

209829/11 18

Konfiguration hinsichtlich des an den Cyclopropanring gebundenen Rests.

209829/1 118

Schema E

XLIII

CR₄-CR₃Q Rn Ri2

R.

H-V-COOR₁₀

R₁₃O₂SO OSO₂R₁₃

XLVI

V/

ho π

XLVII

Ra ^XQ

R₂ CH-V-COOR₁₀

OH

XLIV

R₂ ■

CH-V-COOR₁₀

CR«τCRsQ

Rii^i₂

R₂ CH-V-COOR₁₀

CR4-CR3Q¹ OH OH

XLV

R₂ CH-V-COOR₁O

XLVI Il

⁰V I

\\ CH-V

-V-COOR₁₀

I I HO OSO₂Ri₃

XLIX

209829/1 1

Schema

CR₄=CR₃Q

■>

LI

CH-Z-COORio

CR₄=CR₃Q

R₂

CH-Z-COORio

CR₄-CRaQ¹

I I Ri₃O₂SO OSO₂Ri₃

LIIIi

LiI

R₂ i

CH-Z-COORio

'CR₄-CR₃Q' I I OH OH

R₂ CH-Z-COORio

R*

OH

R₂

α ι

CH-Z-COQRio

CR₄-CR₃Q¹ I I HO OSO₂RiS

LVI

209829/111«

Im Zusammenhang mit den Schemata E und P sei darauf hingewiesen, daß die vom Glycol XLV ausgehenden Reaktionen gemäß Schema E ähnlich sind den vom Glycol LII ausgehenden Reaktionen gemäß Schema P. Der einzige Unterschied liegt in den Definitionen der zweiwertigen Reste V (Schema E) und Z (Schema F). V umfaßt gesättigte, eis- und trans-äthylenische und acetylenische zweiwertige Reste. Z ist auf gesättigte und acetylenische Reste gemäß V beschränkt. Mit anderen V/orten, die PGE-Verbindungen der Pormel XLVII (Schema E) umfaßen die Verbindungen der Pormeln XI bis XVI. Die PGA-Endprodukte der Pormel XLVIII (Schema E) umfassen die Verbindungen der Porxaeln XXVII bis XXXII/. Andererseits umfassen die PGE-Produkte der Pormel LIV (Schema P) nur die Verbindungen der Pormeln XI, XII, XV und XVI und die PGA-Endprodukte der Pormel LV (Schema P) umfassen lediglich die Verbindungen der FormelnXXVII, XXVIII, XXXI und XXXII.

Wie später noch beschrieben werden wird, wird ein acetylenisches Zwischenprodukt der Pormeln XLIV, XLV oder LII durch stufenweise Reduktion zu den eis- oder trans/äthylenischen Zwischenprodukten der ^ormeln XLIV oder XLV reduziert, und

XTV acetylenische Zwischenprodukte der Pormeln XLIV/oaer LII oder eis- oder trans-äthylenische Zwischenprodukte der Pormeln XLIV oder XLV werden durch Reduktion in die gesättigten Zwischenprodukte der Formeln XLIV, XLV oder LII überführt.

Das als Ausgangsmaterial dienende Sicycloketon der Pormel L in Schema P wird auch zur Herstellung des bicyclischen Keton-Ketals der Pormel XLIII gemäß Schema E eingesetzt. Folgende Reaktionen ergeben das cyclische Ketal XLIIX (THP « Tetrahydropyranyl, φ » Phenyl):

209829/1 1 13

OTHP

LVII

über mehrere Stufen

CR₄-CR₃Q

t ι

OH OH

₁₁

LVIII

XLIII

Das Bicycloketon der Formel L existiert in vier isomeren Formen, nämlich Exo- und Endo- hinsichtlich der Bindung des Restes -CR₄=CR^Q, und eis- und trans- hinsichtlich der Doppelbindung dieses Rests. Jedes dieser Isomeren einzeln oder verschiedene Gemische davon können als Ausgangsmaterialien gemäß vorliegender Erfindung zur Herstellung von im wesentlichen den gleichen Produktgemischen aus 3-Oxa- und 4-0xa-PG-E- oder PGA-Produkt verwendet werden.

Die Herstellung der Exo- oder Endo-Konfiguration des bicyclischen Ketons L ist bekannt, siehe belgische Patentschrift 7o2 477 (Abdruck in Farmdoc Complete Specifiations, 714, Nr. 3o 9o5, S. 313, 12.März 1968; DOS 1 937 912; Abdruck in Farmdoc Complete Specifications, 14, Nr. 6869 R, Woche R,-, 18. März 1970.

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Gemäß der belgischen Patentschrift 7o2 477 ist die Reaktionsfolge zur Herstellung des Exoketons L wie folgt: die Hydroxylgruppe von 3-Cyclopentenol wird geschützt, beispielsweise mit einem Tetrahydropyranylrest. Dann wird ein Diazoessigsäureester an die !Doppelbindung addMiert unter Bildung eines Lxo-ando-Gemischs eines Bicyelo-/~~3.1.Oj-hexans, welches in 3-Stellung durch die geschützte Hydroxylgruppe und in 6-Steilung durch eine veresterte Carboxylgruppe substituiert ist. Dieses Geraisch wird mit einer Base behandelt, um das Dndo-Isomer zu isomerisieren unter Bildung von weiterem !,xo-Isomer. Dann v/ird die Carboxylatestergruppe in_p6-Stellung

4-zu einer Aldehydgruppe oder Ketogruppe -CHO oder A_q » worin R, die obige Bedeutung besitzt, umgewandelt. Danach wird die Aldehydgruppe oder Ketogruppe durch Wittig-Reaktion in einen Rest der Formel -CR,=CR_aQ überführt, welcher hinsichtlich der bicyclischen Ringstruktur Exo-Konfiguration besitzt. Sodann wird die Schutzgruppe entfernt unter Regenerierung der 3-Hydroxylgruppe, die anschließend oxydiert wird, beispielsweise mit Jones-Reagens, d.h.

... man Chromsäure (siehe J. Chem. Soc. 39 (194o) J, wobei/xLas Exoketon L erhält.

Die Trennung der cis-Exo- und trans-Sxo-isomeren von L ist in der belgischen Patentschrift 7o2 477 besehrieben. Wie vorstehend bereits erwähnt, ist diese Trennung gewöhnlich jedoch nicht erforderlich, da man auch das cis-trans-Gemisch als Ausgangsmaterial in der nächsten Verfahrensstufe verwenden kann.

Das in der belgischen Patentschrift 7o2 477 beschriebene Verfahren zur Herstellung der Exo-Form des Bicycloketons L verwendet als Zwischenprodukt die Exo-Porm eines Bicyclo-/~3.1.£7nexans, welches in 3-Stellung durch eine geschützte Hydroxylgruppe, z.B. eine Tetrahydropyranyl^ruppe, und in 6-

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Stellung durch eine veresterte Carboxylgruppe substituiert ist. Setzt man die entsprechende undο-Verbindung anstelle des i.xo-Zwischenprodukts ein, so führt das Verfahren der DOS 1 937 912 zur Endo-Form des Bicycloketons L. Die zu verwendende Endo-Verbindung besitzt folgende Formel:

COOCH,

HX

Die Verbindung HX wird erhalten, indem man Endo-bieyclo-/"3.1 .oJ-hex-Z-en-o-carbonsäure-methylester mit Diboran in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Diäthyläther umsetzt. Diese Reaktion ist an sich bekannt. Man erhält dabei den Endo-bicyclo/""3.1 ^yhexan-^-ol-o-carbonsaure-methylester, der anschließend in Gegenwart katalytischer Mengen POCl, mit ^ihydropyran umgesetzt wird, wobei man die gewünschte . Verbindung erhält. Diese wird dann wie in der DOS 1 937 beschrieben, zur Herstellung der Endo-Form des Bicycloketons L eingesetzt.

Das obige Verfahren liefert ein Gemisch der Kndo-cis- und Endo-trans-Verbindungen. Dieses wird, wie am Beispiel der Trennung von Exo-cis- und Exo-transL beschrieben, zerlegt, jedoch ist diese Zerlegung gewöhnlich nicht erforderlich, da auch hier das cis-trans-Geraisch als Ausgangsmaterial in der nächsten Verfahrensstufe verwendbar ist.

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Die Verfahren der obigen "belgischen Patentschrift und der' oMgen DOS benötigen bestimmte organische Halogenide, z.B. Chloride und Bromide, zur Herstellung der Vittig-Reagentien, mit denen der Rest -CR₄=CR₅Q des Bicycloketons L gebildet wird. Diese organischen Chloride und Bromide der Formeln

Q-CHCl und Q-CH-Br sind bekannt oder können nach bekannten Methoden erhalten werden.

Um die Zugänglichkeit dieser organischen Chloride und Bromide zu illustrieren, seien als Beispiel die phenylsubstituierten 5-Oxa- und 4-Oxa-PGE-Verbindungen der *'ormel XI bis XVIII betrachtet, worin C+Hp+ eine Valenzbindung oder einen Alkylen. rest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen dem Rest -CR₅OH- und dem Phenylring, und T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder -ORq, worin Rq Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Tetrahydropyranylrest ist, und s die Zahl o, 1, 2 oder 5 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zv/ei Reste T von Alkyl verschieden sind, worin ferner R₅ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt. Die erforderlichen Halogenide werden gegebenenfalls zweckmäßig derart hergestellt, daß man den entsprechenden primären Alkohol der

Formel /^y

oder einen sekundären Alkohol der Formel

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mit PhosphortriChlorid, Phosphortribromid, Bromwasserstoff oder einem anderen, zu diesem Zweck an sich bekannten HaIogenierungsmittel umsetzt.

Beispiele für Halogenide _r bei denen IU ein 'Wasserstoffatom · ist, sind der folgenden Tabelle I zu entnehmen. Die Verbindung Nr. 1 der Tabelle I erspricht der im Tabellkopf angegebenen Formel, wobei s und t in diesem Pall O sind und Hai Chlor bedeutet. Es handelt sich somit um die Verbindung o(-Chlortoluol bzw. Benzylchlorid. In der Verbindung Nr. 8 der Tabelle I ist s die Zahl o, t die Zahl 2 und Hai ist Brom, d.h. es handelt sich um die Verbindung 1-Brom-3-phenylpropan bzw. 3-Brompropylbenzol. In der Verbindung Nr. 63 der Tabelle I ist s die Zahl 3, T &±e ist ein Methylrest in 2-, 4- und 5-Stellung, t ist die Zahl 2 und Hai ist Brom, d.h. es handelt sich um die Verbindung 1-(3-Bromphenyl)-2,4,5-trimethyl-■benzol.

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Tabelle I

Halogenid-Zwischenproduirte der I'ormel

Nr,

Hai

1	O	—	0
2	O	-■	0
3	0	-	0
4	0	-	1
5	O	-	1
6	0	-	1
7	0	-	2
8	0	-	2
9	0	-	2
1o	0	-	3
11	0	-	3
12	0	-	3
13	0	-	4
14 15	1 1	2-CH3 2-C2H5	0 0
16	1	4-C2H5	0
17	1	2-CF5	0
18	1	4-OCH,	0

Cl Br

Cl Br

Cl Br

Cl Cl Br Cl Cl Cl Cl Cl Cl

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Tabelle T (Fortsetzung)

No. s T t Hal

19	1	3-CH3	0	Br
20	1	4-CH3	0	Br-
21	1	C-CsHx χ	0	Br
22	1	4-Cl	0	Br
23	1	2-CF3	0	Br
24	1	3-CF3	0	Br
25	1	4-CH3	0	I
26	1	4-F	1	Cl
27	1	3-Cl	1	Br
28	1	4-Cl	1	Br
29	1	4-F ·■;■■	1	Br
30	1	2-Cl .	2	Br
31	1	3-Cl	2	Br
32	1	4-Cl	2	Br
33	1	4-F	3*	Br
34	1	2-Cl	4	Br
35	2	(2-CH3 cVcHa	0	Cl
36	2	(2-CHa i5-CH3	0	Cl
37	2	(2-CH3 [6-CH3	0	Cl
38	2	(3-CH2 14-CHa	0	Cl
39	2	(2-CHa 14-Cl	0	Cl
40	2	f2-CH3 ?5-CH3	0	Br

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Tabelle T (Fortsetzung)

No.

49 50 51 52 53 54 55 56 " 57

2 2 2 2 2 2 2 2 3 2-CH₃ 6-CH₃

3-CH₃ 5-t-butyl

3-CH₃ 14-Cl

!-CH₃ '-Br

-OCH₃ [4-0CH₃

3-0CH₃ -OCH₃

-OCH₃ -OCH₃

2-CH₃ [4-CH₃

2-CH₃ [4-CH₃

3-CH₃ :4-CH₃

-OCH₃ -OCH₃

3-0CH₃ -OCH₃

>-0CH₃ -OCH₃

J-OCH₃ ^-0CH₃

5-0CH₃ J-OCH₃

(3-0CH₃ '5-0CH₃

2-CH₃ 4-CH₃ 5-CH₃

Br Br Br CI

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-CH-

- 56 -

Tabelle I (Fortsetzung)

Kr.

4-CH₅ 6-CH_x

2-OCH

2-CH, 3-ch; 6-CH'

2-CH

6-ChI

62 2-CH₃ 3-OCH₅ 6-OCH,

Br

63 2-CH, 4-ch; 5-ch;

Br

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Beispiele für Halogenide, in welchen R, ein Alkylrest ist, sind aus Tabelle II ersichtlich, ^ie Verbindung Nr. 1 in Tabelle II entspricht der im Kopf der Tabelle angeführten Formel, in der s und t die Zahl o, R, die Methylgruppe und Hai Chlor bedeuten, d.h. es handelt sich um das 1-Chloräthylbenzol. In der Verbindung Nr. 13 der Tabelle II ist s die Zahl 2, t die Zahl 1, R, und T sind Methylgruppen und Hai ist Brom, d.h. es handelt sich um die Verbindung 4-(2-Brompropyl)-o-xylol bzw. 1-(2-Brompropyl)-3-methyl-4-niethylbenzol.

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Tabelle II

Halogenid - Zwischenprodukte.der Formel

HaI-GH-C₊H

Ti

H₉.

C.\j

Hai

1	0	-
2 .	0	- ■
3	0	-
4	0	-
5	O	-
6	0	-
7	O	-
8	0	-
9	1	4-C2H5
1ο	1
11	1	4-Cl
12	1	4-F
13	2	(3-CH,

2-

3-OCH

CH

₅ C₂H₅

2-OCH,
6-QCH^

n-C₃H,

CH₃

C₂H₅

CH₃

CH₃

C₂H₅

C₂H₅

CH,

CH,

CH, O O O O

Cl

Cl

Br

Cl

Cl

Br

Cl

Cl

Cl

Br

Br

Br

Br Br

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Andere Halogenide der allgemeinen 3?ormel

können aus primären oder sekundären Alkoholen wie oben beschrieben hergestellt werden. Diese Alkohole werden im allgemeinen aus den entsprechenden Carbonsäuren erhalten. Dabei werden die substituierten Benzoesäuren selektiv zu dem entsprechenden Benzylalkohol reduziert, wobei man ein Hydridreduktionsmittel verwendet, z.B. Natriumborhydrid-Aluminiumchlorid in Diglyme, Diboran in Tetrahydrofuran, Aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran oder dgl. Die sekundären Alkohole, bei welchen R^ ein Alkylrest ist, v/erden erhalten, indem man die entsprechende Carbonsäure der lOrmel

in bekannter Weise in ein Keton überführt, z.B. über das Acylchlorid mit einem Dialkylcadmium. Die Reduktion des ICetons mit Katriumborhydrid ergibt dann den gewünschten sekundären Alkohol der ^ormel

HO-Cl(C_tH_2t).
H

Hydroxylgruppen am aromatischen Ring werden während dieser Reaktionen zweckmäßig geef»?**« geschützt, indem man zunächst mit Dihydropyran die entsprechenden Tetrahydropyranyläther herstellt. Die Hydroxylgruppen werden später in an sich bekannter Weise durch mild saure Hydrolyse wieder hergestellt.

Für Verbindungen, bei welchen der Rest C₊H₉₊ durch 1 oder 2

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- 6ο -

Fluoratome substituiert ist, gibt es mehrere Herstellverfahren. Die entsprechenden Alkohole, z.B. der ß-Fluorphenäthylalkohol, ß-Fluor-(X-methyl-phenäthylalkohol, ß-STuor- O(,ß-dimethylphenäthylalkohol und dgl., werden mit PhosphortriChlorid, Phosphortribromid oder Bromwasserstoff unter Bildung des Halogenids umgesetzt. Ferner kann man die Carbonsäure, die in der Kette 1 Kohlenstoffatom weniger aufweist als das gewünschte Halogenid, d.h.» eine Verbindung der Formel

0
H0-C-(CH₂)_g

in welcher g = t-1, durch mehrere bekannte Reaktionen in das 2,2-Difluorhalogenid überführen. Dabei wird die freie Carboxylgruppe zunächst mit Thionylchlorid in das Säurechlorid und dann über das Nitril in die (X-Ketosäure überführt. Sodann wird die Carboxylgruppe mit Diboran zum Alkohol reduziert und dann zum o( -Ketohalogenid umgewandelt. Schließlich erfolgt die Umsetzung der Ketogruppe mit Schwefeltetraflourid, wobei man die Verbindung

HaI-CH₂-CF₂-(CH₂)

erhält.Bezüglich der Reaktionen mit Schwefeltetrafluorid sei auf die U.S. Patentschrift 3 211 723 und J. Org. Chem. 27, 3164 (1962) verwiesen.

Wie bereits erwähnt, stellen die Verbindungen der Formeln XI bis XLII mit einem Ot-Fluorsubstituenten an dem zum Hydroxyl— substituierten Kohlenstoff benachbarten Kohlenstoffatom (d.h benachbart zu C-15 in PGE₁) bevorzugte Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung dar. Die Bicycloketone L, die zur Herstellung dieser Honofluorverbindungen erforderlich sind, v/erden zweckmäßig hergestellt, indem man einen der oben er-

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wähnten Bicycloaldehyde (Exo- oder Endo-Form) mit einem Y/lttig-Reagens umsetzt, welches aus CgHc-(CH₂). -CO-CHp-Br und Triphenylphosphin hergestellt worden ist. Die Aldehydgruppe wird dabei in eine Gruppierung der formel -GH=CH-CO-(CH,) CgHc umgewandelt. Das resultierende ungesättigte Keton wird reduziert unter Bildung der entsprechenden Verbindung mit dem Rest OH . Dann wird die Hydroxyl-

-CH=CH-CH- (CH₂ ) p-CHj-

gruppe in diesem Rest in an sich "bekannter V/eise durch Fluor ersetzt, beispielsweise durch direkte Umsetzung mit 2-Chlor-1,1,2-trifluortriäthylamin, oder indirekt, beispielsweise durch Überführung der Hydroxylgruppe in einen Tosyloxy- oder Mesyloxyrest, worauf die resultierende Verbindung mit wasserfreiem Kaliumfluorid in Diäthylenglycol umgesetzt wird.

Die Umwandlung des Bicycloketonp-olefins L in ein Glycol LVIII wird durchgeführt, indem man das Olefin L mit einem Hydroxylierungsmittel umsetzt. Hydroxylierungsmittel und angemessene Verfahren sind an sich bekannt, siehe z.B. Gunstone, Advances in Organic Chemistry, Bd. 1, S. 1o3-147, Interscience Publishers, liew York, ΪΓ.Υ. (I96o). Man erhält verschiedene isomere Glycole, je nachdem, ob das Olefin L eis- oder trans- und Endo- oder Exo-Konfiguration besitzt, und je nachdem, ob ein eis- oder trans-Hydroxylierungsmittel verwendet wird. Wan erhält aus einem Endo-cis-olefin L mit einem cis-Hydroxylierungsmittel, z.B. Osmiumtetroxyd, ein Gemisch der beiden isomeren Lrythroglycole der formel LVIII. Analog liefert ein Endo-trans-olefin L mit einem trans-Hydroxylierungsmittel, z.B. Wasserstoffperoxyd, ein ähnliches Gemisch der selben Erythroglycole· Encjd-cis-olefine und Endo-trans-olefine L ergeben mit eis- bzw. trans-Hydroxylierungsmitteln ähnliche Gemische der beiden isomeren Qk'ßoglycole. Diese verschiedenen Glycolgeraische können durch Silikagel-Chromatographie zerlegt v/erden. Eine Zerlegung ist gewöhnlich jedoch nicht er-

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forderlich, da jedes isomere lürythroglycol und jedes isomere Threoglycol als Zwischenprodukt gemäß Schema E zur Herstellung der Endprodukte der Formeln XLVII und XLVIII geeignet ist, woraus dann gemäß den Schemata A, B, C und D die anderen Endprodukte gebildet werden. Die verschiedenen isomeren GIycolgemische der Formel LVIII, die aus den verschiedenen isomeren Olefinen der Formel L erhalten v/erden, sind somit sämtliche für die gleichen Zwecke gleichermaßen geeignet.

Lie Umwandlung des Glycols LVIII in das cyclische Ketal der Formel XLIII (Schema Ii) erfolgt, indem man das Glycol mit einem Dialkylketon der Formel R₁₁-CO-R₁₂, worin R₁₁ und k R₁₂ Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. Kaliumbisulfat oder 7o^ige wässrige Perchlorsäure, umsetzt. Für diese Reaktion empfiehlt sich ein großer Überschuß an Keton und die Abwesenheit von V/asser. Beispiele für geeignete Uialkylketone sind Aceton, Kethyläthylketon, Diäthylketon, Methylpropy!keton und dgl. Aceton wird bevorzugt.

Gemäß Schema i, wird das cyclische Ketal XLIII durch Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel der Formel

Hal-CH-V-COOR, , worin R₂, R₁ und V die obige Bedeutung besitzen und Hai Chlor, Brom oder Jod darstellt, in das P cyclische Ketal XLIV überführt. Gemäß Schema F wird das Olefin L durch Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel der Formel Rp

Hal-CH-Z-COOR. , worin R₂, R_1Q, Z und Hai die obige Bedeutung besitzen, in das Olefin LI überführt.

Zu diesen Umwandlungen der Verbindungen XLIII bzw. L in die Verbindungen XLIV bzw. LI können beliebige bekannte Verfahren zur Alkylierung cyclischer Ketone mit Alkylhalogeniden

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und Halogenalkansäureestern angewandt werden, siehe z.B. belgische Patentschrift 7o2 477.

Bei diesen Alkylierungen ist das Halogen vorzugsweise Brom oder Jod. Günstig sind bei der Reaktion Alkylierungsbasen, z.B. Alkalimetallalkoxyde, Alkalimetallamide und Alkalimetallhydride. Alkalimetallalkoxyde, insbesondere tertiäre Alkoxyde, werden bevorzugt, und die bevorzugten Alkalimetalle sind Natrium und Kalium. Ein besonders günstiges Reagens ist Kalium-tert.-butoxyd. Bevorzugte Verdünnungsmittel für diese Reaktion sind Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan. Im übrigen liegen die Verfahren zur Herstellung und Isolierung der gewünschten Verbindungen der ^x'ormel XLIV "und LI im Bereich üblichen fachmännischen Könnens.

Die obigen Alkylierungsverfahren liefern Gemische aus 0{- und ß-Alkylierungsprodukten, d.h. Gemische aus Produkten der Formel XLIV, bei denen ein Teil der ^ubstituenten -CHR₂-V-COOR₁ ^-Konfiguration und der Rest ß-Konfiguration aufweist, oder Gemische aus Produkten der *ormel LI, bei denen der Rest -CHR₂-Z-COOR₁₀ sowohl in (X - wie in ß-Konfiguration vorliegt. "Wenn etwa 1 Äquivalent Base pro Äquivalent Keton der Formel XLIII oder L verwendet wird, so überwiegt gewöhnlich dieo^.-Konfiguration. Bei Verwendung von überschüssiger Base oder bei längeren Reaktionszeiten v/erden gewöhnlich größere Mengen der ß-Produkte gebildet. Das Gemisch aus o(- und ß-Isomeren wird in dieser Stufe oder in einer beliebigen folgenden Stufe der Mehrstufenverfahren der Schemata E und F getrennt. Zur Trennung eignet sich die Chromatographie an Silikagel.

Die für die obigen Alkylierungen erforderlichen Alkylierungsmittel, d.h.-Verbindungen der Formeln R₂

R₂ HaI-CH-V-COOR₁₀ und

HaI-CH-Z-COOR₁ , werden nach bekannten Methoden hergestellt.

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£s gibt 8 Gruppen von Verbindungen, die unter diese beiden allgemeinen Alkylierungsmittelformeln fallen.

Die Alkylierungsmittel der Formel HaI-CH-Z-COOR. umfassen Verbindungen folgender Formeln:

^R2 ^R5 OC_nH_2n-O^

₂ . ^ y

HaI-CH-C H₀ -0-C C-COOR_{1 ft} LXI

m 2m ι ι 1 ο

^R6 ^R8

₂ ^

HaI-CH-C=C-C H₂ -0-C-COOR₁₀ LXII

^R6

R₂ R^ Ry

HaI-CH-C=C-C_nH_9n-O-C C-COOR. LXIII

q 2q , ,

^R6 ^R8

Die Alkylierungsmittel der Formel HaI-CH-V-COOR₁ umfassen die obigen Verbindungen der Formeln LX, LXI, LXII und LXIII und darüberhinaus folgende Verbindungen:

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R₂
HaI-CH

C=C

YL

O-C-COOR. ι I

^R6

LXIV

HaI-OH-

?5

HaI-CH

C_nH_0n-

?5 =7

O-C C-COOR.

^R6 ^R8

LXVI

C=C

ι
HaI-CH

5 7

H₅ -0-C C-COOR

2q

■"■

■a ⁸

LXVII

Diese Alkylierungsmittel der Formeln LX bis LXVII sind für den Durchschnittsfachmann ohne weiteres herstellbar. Die 3-Oxa-Alkylierungsmittel der Formeln LX, LXII, LXIV und LXV werden z.B. zweckmäßig derart hergestellt, daß man einen ^ -Hydroxyester eine^bäure der Formel HO-CRcRg-COOR,., worin R₁, R(- und Rg die obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel

R₂ · R₂ R₂

J-CH-C_nH_2n-K, J-CH-C=C-C H₂ -K oder J-CH-CH=CH-C H₂ -K

/ · · Jf Jf Jf Jf

geändert gemäß Eingab· eingegangen am .

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umsetzt, worin R₂, η und ρ die oMge Bedeutung besitzen, während J Chlor, Brom oder Jod oder eine in einen dieser ijubstituenten umwandelbare Gruppe, z.B. eine Tetrahydropyranyloxy- oder Mesyloxygruppe ist. K bedeutet Chlor, Brom, Jod, Mesyloxy, Tosyloxy oder dgl. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise Natriurnhydrid, falls R. eine kohlenstoffhaltige Gruppe ist, und mit Lithiumdiisopropylamid, falls R^ Wasserstoff ist. Ferner kann man auch einen cx-Bromester oder eine Säure der Formel Br-CR[-Rg-CuüR.j, worin R., Rj- und Rg die obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer ähnlich starken Base mit einer Verbindung der Formel

Rp Rp

J-CH-C_nH_2n-OK, J-CH-CSC-C H₂ -OH oder J-CH-CH=CH-C H₂ -OH umsetzen. Sind R^ und Rg im Ester beide Alkylreste, so wird der Veg über die Hydroxysäure bzw. den üster bevorzugt. Befinden sich zwei Alkylreste C_nH₂ oder C₀H₂ am Kohlenstoffatom, an welches die Hydroxylgruppe und der Rest K gebunden ist, so wird vorzugsweise der Weg ausgehend von der Bromsäure oder dem Bromester eingeschlagen. Strebt man ein Alkylierungsmittel der Formeln LX, LXII, LXIV oder LXV an, worin R₁- und Rg beide Alkylreste sind und CH oder C₁₃H₂ an dem -O-ständigen Kohlenstoffatom zwei Alkylgruppen besitzt, so ist K vorzugsweise ein Mesyloxy- oder Tosyloxyrest, oder das Brom der bromsubstituierten Säure oder des Esters wird durch den Mesyloxy- oder Tosyloxy-Rest ersetzt. Ferner arbeitet man in diesem Fall mit relativ milden Basen und milden Reaktionsbedingungen, ss.B. mit Kalium-tert.-butoxyd in Dimethylsulfoxyd. Eine Gruppe von Tetraalky!verbindungen wird mit Vorteil hergestellt, indem man das Hydroxysäure(bzw. Este^-Verfahren wählt, wobei J Chlor ist, oder indem man das Bromsäure-Verfahren anwendet, wobei Brom durch Chlor ersetzt wird·und man mit frisch zubereitetem feuchtem Magnesiumhydroxyd in Äthanol-suspension als Base arbeitet. - Diese

209829/1 1 18

Gruppe von Tetraalkylverbindungen ist ferner vorteilhaft aus der üydroxysäure bzw. dem ]Sster herstellbar, worin J Jod ist, bei Verwendung von Silberoxyd als Base. Zur Herstellung der Verbindungen LX, LXII, LXIV,. und LXV kann ein beliebiges dieser Verfahren angewandt werden.

Kin weiteres, allgemein anwendbares Verfahren zur Herstellung der Alkylierungsmittel der Formeln LX, LXII, LXIV und LXV besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel

Rp Rp Ro

J-CH-C_nH_2n-OH, J-CH-GSC-C H₂ -OH oder J-CH-CH=CH-C H₂ -OH mit einem Äthylenoxyd der Formel , \

OH₂-CR₅R₆

umsetzt, worin R₅ und Rg die obige Bedeutung besitzen. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines Säurekatalysators, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Bortrifluorid. Der gewöhnlich als Hauptprodukt entstehende Alkohol der Formel

R₂ R₂

J-CH-C_nH_2n-O-Ol₅R₆-CH₂OH, J-CH-C=C-C H₂ -0-CR₅Rg-CH₂OH oder

. R₂
eis- oder trans-J-CH-CH=CH-C H₀ -0-CRc-R^-CH₀OH wird isoliert, '

P <ip P D ά. *

mit Jones-Reagens zur entsprechenden Carbonsäure oxydiert und dann verestert (R-J₀)*

Die 4-Oxa-Alkylierungsmittel der ^ormeln LXI, LXIII, LXVI und LXVII werden zweckmäßig wie am Beispiel der 3-0xa-Verbindungen beschrieben hergestellt, wobei man die Verbindungen der ^ormeln

p p

0 JC

J-CH-C_mH_2m-K, J-CH-C_mH_2m-0H, J-CH-CsC-

J-CH-CSC-C H₂-OH, J-CH-CH=CH-C H₂ -K und J-CH-CH=CH-C H₂ -OH mit ß-Hydroxysäuren oder -estern oder ß-Halogensäurenoder -estern der Formeln HO-CR₅R₆-CR₇R₈-COOR₁ und Br-CR₅R₆-CR₇Rg-COOR₁ oder Irimethylenoxyden der Formel

209829/11.18

₅₆₇R₈-CH₂-O umsetzt. Alle im Zusammenhang mit den 3-Oxa-Alkylierungsmitteln beschriebenen Verfahren sind auch auf die -Herstellung dieser 4-Gxa-Alkylierungsmittel anwendbar.

Die Alkylierungsmittel der Formeln XL bis XLVII sind Ester. Wird eine ^- oder ß-Hydroxysäure oder Bromsäure als Ausgangsmaterial eingesetzt, so ist das resultierende Produkt eine Carbonsäure. Biese Säure wird in an sich bekannter Weise zu Alkylierungsmitteln der Formeln XL bis XLVII verestert. Wie nachfolgend noch beschrieben wird, wird die Estergruppe R₁ entsprechend der Art des Prostaglandin-artigen 3-0xa- oder 4-Oxa-Endprodukts gewählt.

Die oC-Hydroxy-, c<-Halogen-, ß-Hydroxy- und ß-Halogen-säuren und -ester und die Äthylen- und 2rimethylenoxyde, die v/ie oben beschrieben zur Herstellung der Alkylierungsmittel der Formeln XL bis XLVII eingesetzt werden, sind bekannt oder können leicht nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Die anderen Keaktionsteilnehmer der Formeln

J-CH-C_mH_2m-OH, J-CH-C=C-C_pH_2p-0H,

2 2 2

J-CH-CH=CH-C H₂ -OH, J-CH-C=C-C H₂-OH, J-CH-CH=CH-C H₂ -OH und die entsprechenden Verbindungen mit Halogen, dem Mesyloxyoder-Tosyloxyrest anstelle der Hydroxylgruppe sind ebenfalls bekannt oder nach bekannten Methoden leicht erhältlich.

^R2 ,

Beispielsweise seien die Verbindungen der ^ormel THP-O-CH-C-OH

t betrachtet^ in welcher R₂ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, THP den 2-Tetrahydropyranylrest darstellt und jede freie Valenz an Wasserstoff oder einen

Letztere
Alkylrest gebunden ist, die/Insgesamt 0 bis 9 Alkyl-Kohlen-

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stoffatome enthalten. Diese Verbindungen fallen unter die Formel R₂

J-CH-C_nH₂-OH gemäß obiger Definition, und sie werden zweckmäßig hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise Olefine der Formel R₀CH=C hydroxyliert unter Bildung der Cilycole R₀

I ^ I

HO-CH-C-OH , die nach bekannten Methoden in die

Tetrahydropyranyläther überführt werden. Diese Äther werden auch in bekannter V/eise zu Verbindungen mit R₂

THP-O-CH-C-Br

umgewandelt, die in den Bereich der obigen Formel

J-CH-C_nH_2n-K fallen,

R₂ Ferner seien die Verbindungen der -"-'ormel THP-O-CH-C-C-OH

I I

betrachtet, worin R₂ und THP die obige Bedeutung besitzen und die freien Valenzen an Wasserstoffatome oder Alkylreste gebunden sind, die insgesamt 0 bis 8 gebundene Alkyl-Kohlenstoffatome aufweisen. Diese Verbindungen fallen unter die obige Formel R₀

I^

J-CH-C H₂ -OH . Sie werden zweckmäßig in an sich bekannter Weise aus ß-Hydroxyestern der Formel R₂

HO-CH-C-COOR-

hergestellt, worin R₂ die obige Bedeutung besitzt und R₂₀ ein Methyl- oder Äthylrest ist und die freien Valenzen an Wauoerotoi'fatome oder Alkylreste gebunden Bind. Diese Jilster sind nach bekannten Methoden erhältlich, z.B. durch die Kefouatsky-Reaktion. Sie werden ebenfalls nach bekannten Methoden in Verbindungen mit dem Rest R₂

R₀ THP-O-CH-C-C-Br überführt,

t t

die unter die Formel J-CH-C_nHg_n-K: fallen.

^R2

Infrage kommen ferner Verbindungen der formel THP-O-CH-C-C-G-OH,

«II

worin R₂ und THP die obige Bedeutung besitzen und die freien

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Valenzen an Y/asserstoffatome oder Alkylreste gebunden sind, die insgesamt 0 bis 7 gebundene Alkyl-Kohlenstoffatome aufweisen. Diese Verbindungen fallen unter die Formel

J-CH-C_nH₂-OH gemäß obiger Definition. Sie werden zweckmäßig nach an sich bekannten Methoden aus bekannten Bernsteinsäurehalbestern der Formel HOOC-C-C-COOR₂₀ hergestellt, worin R₂₀ der Methyl- oder Äthylrest ist. Dabei v/erden in an sich R₂ bekannter Meise die Carboxylendgruppe in den Rest THP-O-CH-überführt und die Gruppe -COOR₂₀ in den Rest -C-OH. Die genannten Verbindungen können auch in bekannter V/eise in Verbindungen R₂

» RAiDHP-O-CH-C-C-C-Br überführt werden, die unter die

I^^N III

Formel J-CH-C_nH_2n-K gemäß obiger Definition fallen.

In Betracht kommen ferner Verbindungen der Formel ?2 »

THP-O-CH-C-C-C-C-OH , worin R₀ und SHP die obige Bedeutung

t I t I ^C

besitzen und die freien Valenzen an Wasserstoffatome oder Alkylreste gebunden sind, wobei insgesamt 0 bis 6 gebundene Alkyl-Kohlenstoffatome vorliegen. Diese Verbindungen fallen unter die Formel R₂

J-CH-C_nH_2n-OH gemäß obiger Definition. Sie werden zweckmäßig in an sich bekannter Weise aus

\ THP-O-CH-C-C-C-COOR_0n hergestellt, worin in dieser Formel THP

itt *-°
und R₂ die obige Bedeutung besitzen und R_2o ein Methyl- oder Äthylrest ist. Diese Ester-Ausgangsmaterialien werden in bekannter Weise aus R₀

l<- I I »

TKP-O-CH-C-C-C-Br erhalten, das im voran-

t ι ι
gehenden Abschnitt beschrieben ist. Die Verbindungen werden auch in bekannter V/eise in Verbindungen der Formel

R₂ R₂

THP-O-CH- C-C-C-C-Br überführt, die unter die Pormsi J-CH-C

I I I I ^il

209829/1118

gemäß obiger Definition fallen. In gleicher Weise werden Verbindungen der Formeln

THP-O-CH-C-C-C-C-C-OH lind THP-O-CH- C-C-C-C-C-Br₉ worin die

11111 % J J ! J

freien Valenzen an Wasserstoffatome oder Alkylreste gebunden sind, mit insgesamt 0 "bis 5 gebundenen Alkyl-Kohlenstoffatomen, aus Verbindungen R₂

THP-O-CH-C-C-C-C-Br hergestellt.

! S 2 !

Weiterhin betrachtet seien Verbindungen der ⁱ¹ormel R₂

1^1

THP-O-CH-ChC-C-OH , worin R₀ und THP die obige Bedeutung besitsen und die freien Valenzen an Wasserstoffatome oder Alkylreste gebunden sind, mit insgesamt 0 bis 7 gebunden Alkyl-Kohlenst of fat omen. Diese Verbindungen fallen unter die Formel

J-CH-C=C-C Hp -OH gemäß obiger Bedeutung. Sie werden in bekannter Weise aus Verbindungen der 'Formel R₂

HO-CH-C^C-C-OH

erhalten, die bekannt sind oder nach bekannten Verfahren hergestellt werden können, siehe z.B. TJ₉S. Patentschrift 3 1o8 14o. Diese Verbindungen werden auch in bekannter Weise in Verbindungen der i'ormel R₂

THP-O-CH-CStJ-C-Br überführt ₉ die in den Be-Reich der Formel Rp

J-CH-C=C-C H₂ -K gemäß obiger Definition fallen.

?2

Betrachtet werden ferner Verbindungen der Formel THP-O-CH-C^C-

C-G-OH , worin R₀ und THP die obige Bedeutung besitzen und t t ^

die freien Valenzen an Wasserstoffatome oder Alkylreste gebunden sind, mit insgesamt 0 bis 6 gebundene Alkyl-Kohlenstoffatomeri gefeHHäe». Diese Verbindungen fallen unter die Formel

?2
J-CH-C=C-C H₂ -OH gemäß obiger Definition. Sie werden in be-

2 0 9 8 2 9/1118

kannter Weise aus bekannten oder leicht zugänglichen B-Hydroxyestern, der Formel R₉ OOC-C-C-OH hergestellt, worin R₀ eine Methyl- oder Athylgruppe ist· Die Hydroxylgruppe wird in eine Gruppe -O-THP überführt, und die Estergruppe wird in eine Gruppe der Formel O

CH^C- umgewandelt· Beide Reaktionen sind an sich bekannt. Die Acetylgruppe wird dann in HC=C- und dann in R₂

R₂ HO-CH-C=O- umgewandelt. Schließlich wird die

Verbindung HO-CH-C=C-C-C-OTHP in bekannter Weise in die Ver-

t ι ι

bindung R₂

THP-O-CH-C=C-C-C-OH-überführt, und_Rletztere wird in

I I 1} t I

bekannter Weise zu einer Verbindung THP-O-CH-C=C-C-C-Br umgewandelt, die unter die Formel ,2

J-CH-C=O-C H₂ -K gemäß- obiger

Definition fällt.

hin weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen

THP-O-CH-C=C-C-C-OH ist die Reformatsky-Reaktion von Progar-

ItI ^v

gylbromiden der lormel HC=C-C-Br mit Ketonen oder Aldehyden unter Bildung von Verbindungen HC=C-C-C-OH oder HC=C-C-CH-OH, siehe z.B. J.Chem.Soc. (London) 2696 (1949). Dann wird die Hydroxylgruppe in eine Tetrahydropyranyloxygruppe und die Acetylengruppe in eine Gruppe der Formel Rp

HO-CH-C=C- umgewandelt, beide nach bekannten Methoden. Schließlich wird in bekannter Weise die Verbindung

HO-CH-CSC-C-C-O-THP in das THP-O-CH-C=C-C-C-OH umgewandelt.

I I Il

Betrachtet seien ferner Verbindungen der Formel THP-O-CH-C=C-

C-C-C-OH , worin R₀ und THp die obige Bedeutung besitzen und

III ^

die freien Valenzen an Wasserstoffatome oder Alkylgruppen gebunden sind, mit insgesamt 0 bis 5 gebundenen Alkyl-Kohlenstoff-

209 829/1118

atomen. Diese Verbindungen fallen unter die Formel

J-CH-C^c-C H₂ -OH gemäß obiger Definition, sie werden in bekannter V/eise aus bekannten Bernsteinsäurehalbestern der Formel HOOC-C-C-COOR₂₀ gebildet, worin R_2q eine Methyl- oder Äthylgruppe ist. Die Carboxylgruppe wird in Br- umgewandelt und die Estergruppe in den Rest -G-O-THP, beides nach bekann-

ten 1-Iethoden. Dann wird das Broniid zur Carboxylgruppe und dann zur Acetylgruppe umgewandelt, ebenfalls nach bekannten Methoden. Die Acetylgruppe wird zunächst in eine Acetylengruppe und dann in eine Gruppe der Formel R₂

HO-CH-C-SC- überführt,

ebenfalls nach, bekannten Methoden. Schließlich wird die Ver-

Ψ- t t t
bindung HO-CH-C^c-C-C-C-O-THP in bekannter V/eise in

t I t

R₂

SHP-O-CH-C^G-C-C-C-QH überführt, und letzteres wird zum 11t

^R2
ι £■ ι ι t

THP-O-CH-C=C-C-C-C-Br umgewandelt, das in den Bereich der Verbindungen J-6H-G-6-6-H R₂

J-CH-C=C-C H₂ -K fällt.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln

R_{2 f} R₂

SHP-O-CH-CSC-CH-C-OH und THP-O-CH-C=C-CH-C-C-OH, die beide

t 3 t

R₂

unter die Formel J-CH-CsC-C H₂ -QH fallen, umfaßt die Umsetzung

R₂
von HO-CH-CSCH mit Br-CH-C-OH oder Br-CH-C-C-OH nach bekannten

I t I

Methoden. Die letztgenannten Ausgangsmaterialien sind bekannt oder durch bekannte Verfahren leicht herstellbar,

Rq Rq

t *- 1'

Die Ausgangsmaterialien der Formeln J-CH-C_mH_2m-0H und J-CH- -K werden analog den entsprechenden C_nH_2n-Verbindungen

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hergestellt, Ebenso werden die Ausgangsmaterialien der Pormeln

R-o Rp

J-CH-CSC-C H₂ -OH und J-CH-C=C-C H₂ -K wie die entsprechenden C Hp -Verbindungen gebildet.

Die eis- und trans-äthylenisehen Ausgangsmaterialien der Pormeln R₂ R₂ ^Ro

J-CH-CH=CH-C H₂ -OH, J-CH-CH=CH-C Hg -K, J-CH-CH=CH-C-H₂-OH und J-CH-CHeCH-C_H₂-K werden durch eis- oder transReduktion der entsprechenden Acetylenverbindungen hergestellt (siehe oben), oder durch eis- oder trans-Reduktion eines früheren acetylenischen Zwischenprodukts, bei dem beide Enden der Acetylenbindung substituiert sind, d.h. nicht Wasserstoff darstellen. Diese eis- oder trans-Reduktion kann auch bei einem späteren acetylenischen Reaktionsprodukt vorgenommen werden einschließlich dem fertigen acetylenischen Alleylierungsmittel der Pormeln .LXII oder XXIII, . ~

Zu cis-Reduktionen von Acetylenbindungen verwendet man zweckmäßig Wasserstoff plus einen Katalysator, der die Hydrierung der Acetylenbindung nur bis zur cis-ÖH=CH-Grüppe katalysiert. Derartige Katalysatoren und ihre Verwendung sind bekannt, siehe z.B. Pieser et al», "Reagents for Organic Syntheses", S. 566-567; John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y. (1967). Palladium (5^c/°) auf Bariumsulfat, insbesondere in Gegenwart von Pyridin als Verdünnungsmittel, ist ein geeigneter Katalysator für diesen Zweck. Weitere Reagentien, die brauchbar sind zur Umwandlung dieser Acetylenverbindungen in cis-Athylenverbindungen sind Bis-(3-methyl-2-butyl)-boran ("Disiamylboran") und Diisobutylaluminiumhydrid.

Zu trans-Reduktionen von Acetylenbindungen verwendet man zweckmäßig Natrium oder Lithium in flüssigem Ammoniak oder einem flüssigen Alkylamin, s.B. Äthylamin. Liegt in der zu reduzierenden Verbindungen ein Rest der Formel HO-CH₂-C=C-

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~^Ί5~ 2185184

vor, so liefert die Vervrendung von Lithiumaluminiumhydrid eine trans-Heduktion der Dreifachbindung. Solche trans-Reduktionen sind "bekannt, siehe z.B. Fieser et al., loc. cit., S. 577» 592-594 und 6o3 und J. Am. Ghem. Soc. 85, 622 (1963).

Gemäß-^chema B wird nach der obigen Alkylierung das cyclische Ketal -3EY in das GlycolXlV überführt durch Reaktion mit einer Säure, deren pK-Yfert weniger als 5 beträgt. Geeignete Säuren und Verfahren zur Hydrolyse cyclischer Ketale unter Bildung der Glycole sind bekannt. Geeignete Säuren sind Ameisensäure, Salzsäure und Borsäure. Als Verdünnungsmittel für diese Reaktion bevorzugt man !Tetrahydrofuran und ß-Methoxyäthanol.

Gemäß Schema 3? wird nach der Alkylierung das Olefin LI zum Glycol LII hydroxyliert. Wie bereits erwähnt, umfaßt der

zweiwertige Rest -Z- die Reste -C H₀-O-CRr-R,--. -CL₁H₀-O- ° & zn 3> ο ^s m cm

GiL-Iv-CRr₇Ra-, -CSC-C H₀ -O-CRr-R,·-" und-C^C-C H₀ -0-CRr-R^-CR₁₇R₀-. worin m, n, p, q., R^, Rg, R₇ und Rg die obige Bedeutung besitzen. Ist Z -^c _n ^H2_n-°-^GR5^R6~ ^οάΘ^ •"^G _m ^H2m"°"^CR5^R6"^GR7^It8"** so wird die Hydroxylierung der Verbindung LI analog der Hydroxylierung des Olefins L unter Bildung des Glycols LVIII durchgeführt, d.h. gemäß Gunstone_f loc_o cit_e Ist Z einer der Reste -CSC-C H₂ -0-CR₅R₆- oder -CsC-C H₂ -0-CR₅R₆-CR₇R₈-, so viird mit einigen der von Gunstone beschriebenen Reagentien und Verfahren neben der Athylenbindung auch die Acetylenbindung des Olefins LI angegriffen. Man bevorzugt daher die Verwendung eines Hydroxylierungsmittels und Verfahrens, welches die Athylenbindung bevorzugt angreift. Dies ist der Fall bei organischen Persäuren, z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzοesäure und m-Chlorperbenzoesäure, die von Gunstone, loc. cit., S. 124-I30 erwähnt werden.

bei der Hydroxylierung des nicht alkylierten Olefins L um nicht alkylierten Glycol XLVIIX werden auch bei der Hydro-

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216518A

xylierung der alkylierten Olefine LI verschiedene isomere Glycole erhalten. Das jeweilige Glycol LII bzw. Glycolgemisch hängt von verschiedenen Paktoren ab, z.B. davon, ob das Olefin LI eis- oder trans- und Endo- oder Exo-Konfiguration aufweist, und ob eis- oder trans-IIydroxylierung stattfindet". Sämtliche isomeren Erythro- und Ihreo-Glycöle der Pormel LI sind jedoch als Zwischenprodukte brauchbar in den Verfahren von Schema P zur Herstellung der Endprodukte LIV und LV, woraus gemäß den Schemata A, B, C und D dann die Endprodukte gemäß vorliegender Erfindung hergestellt werden. Gewöhnlich ist es

^Γ'"* Τ* Θ JHTLlIl '■^r cL θ X*

daher nicht erforderlich, dieT'einzeliien Glycol-Isomeren der Formel LI vor v/eiteren Synthesestufen vorzunehmen, obgleich eine derartige Trennung durch Silikagel-Chormatographie erfolgen kann.

Vorzugsweise sollten die Glycole XLV und LII gemäß Schemata E und P vor der Alkansulfonierung von phenolischen Hydroxylsubstituenten frei sein. Palis Zwischenprodukte der Pormeln XLV oder LII phenolische Hydroxylgruppen aufweisen, v/erden diese leicht durch Umsetzung mit Dihydropyran, z.B. in Gegenwart einer katalytischen Menge Phosphoroxychlorid, in !Tetrahydro pyr any loxygruppe η überführt. Die Tetrahydropyranylgruppe wird später unter neutralen oder mild sauren Bedingungen durch die Hydroxylgruppe ersetzt.

Gemäß den Schemata E und P werden die Bis-alkansulfonsäureester XLVI und LIII durch Umsetzung der Glycole XLV und LII mit einem Alkansulfonylchlorid oder -bromid, oder mit einem Alkansulfonsäureanhydrid erhalten, wobei die Alkylreste jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen. Alkansulfonylchloride werden für diese Umsetzung bevorzugt. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer Base, mit der die als Nebenprodukt entstehende Säure neutralisiert wird. Besonders geeignete Basen sind tertiäre Amine wie Dimethy!anilin oder Pyridin.

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In allgemeinen genügt es, die beiden Reaktionsteilnehmer ~.A die Base lediglicli zu vermischen und das Gemisch mehrere Stunden bei 0 bis 2 5° C zu halten. "Die Bis-sulfonsäureester XLVI und XLIII werden dann in bekannter V/eise isoliert.

Ge'mäß Schema E v/erden die Bis-sulfonsäureester XLVI entweder in die phenylsubstituierten 3-Oxa- oder 4-Oxa-PGE-Verbindungen XLVII oder in die phenylsubstituierten 3-Oxa- oder 4-0xa-PGA-Verbindungen XLVIII überführt. Gemäß Schema 3? werden die Bissulfonsäureester LIII entweder in die PGE-Verbindungen LIV oder in die PGA-Verbindungen LV umgewandelt.

Die Umwandlungen der Verbindungen XLVI bzw. LIII in die PGE-Verbindungen XLVII bzw. LIV erfolgt, indem man die Bis-ester bei etwa ü bis etwa 6o°C mit Wasser behandelt. Zur Herstellung der PGE.-Verbindungen stellen 25 G eine geeignete Reaktionstemperatur dar, bei welcher die Umsetzung in etwa 5 bis 2o Stunden beendet ist. Es empfiehlt sich, mit einem homogenen Heaktionsgemiseh zu arbeiten. Dieses erhält man, indem man eine ausreichende Menge eines wasserlöslichen organischen Verdünnungsmittels zusetzt, welches nicht an der xieaktion teilnimmt. Ein geeignetes Verdünnungsmittel dieser Art ist Aceton. Das gewünschte Produkt wird durch Abdampfen von überschüssigem Uasser und gegebenenfalls Verdünnungsmittel isoliert. Der Rückstand enthält ein Gemisch der Isomeren der Formel XLVII bzw. LIV, die sich in der Konfiguration der Hydroxylgruppe der Seitenkette unterscMden, die in S- oder R-Konfiguration vorliegen kann. Die Isomeren v/erden von den Nebenprodukten und voneinander durch Silikagel-Chromatographie gc-trennt. Ein übliches Nebenprodukt ist der Hono-sulfonsäureester der Pormel XLIX (Schema E) bzw. LVI (Schema Έ). Diese Konoriulfons&ureester werden in gleicher V/eise wie oben für die Glycole beschrieben zu den Bis-sulfonsäureestern umgesetzt und daher im Kreislauf rückgeführt, um weiteres Endprodukt zu liefern.

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Die Umwandlung der Verbindungen XLVi und LIII zu PGA-Verbindungen XLVIII und LV erfolgt, indem man die Bis-ester XLVI und LIII mit einem Gemisch, aus Wasser, einer Base, deren wässrige Lösung einen pH-V/ert von 8 bis 12 besitzt, und zur Bildung eines basischen und im wesentlichen homogenen Reaktionsgemisch ausreichenden Mengen an inerten wasserlöslichen organischen Verdünnungsmittels auf 4o bis 1oo°C erhitzt. Gewöhnlich arbeitet man mit Reaktionszeiten von 1 bis 1o Stunden. Bevorzugte Basen sind die wasserlöslichen Salze der Kohlensäure, insbesondere die Alkalimetallbicarbonate, z.B. Natriumbicarbonat. Ein geeignetes Verdünnungsmittel ist Aceton. Die Produkte werden wie oben im Pail der Umsetzungen der Bis-ester XLVI und LIII in PGE-Produkte XLVII und LIV beschrieben isoliert. Auch hier v/erden als Nebenprodukte Monosulfonsäureester gebildet.

Zur Umwandlung der Bis-sulfensäureester XLVI und till in die Endprodukte der Formeln XLVII, XLVIII, LIV und LV bevorzugt man die Verwendung der Bis-mesylester, d.h. von Verbindungen XLVI und LIII, worin IL., eine Methylgruppe ist.

XLVI in Bei den Umwandlungen der Verbindungen HiLVII, XLVIII und XLIX und LIII in LIV, LV und LVI gemäß den Schemata E und P verändert sich die Konfiguration des Restes der Pormel

-CH-V-COOR₁ in den Bis-estern XLVI oder die Konfiguration des Restes der Pormel R₀

t *-
-CH-Z-COOR., in den Bis-estern LIII nicht.

Wenn somit beispielsweise in einer Verbindung der Formel XLVI V -(OHg)₂-O-(CHg)₂-, Q -(0Η₂)₅-^^\ und R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff sind, so erhält man S- und R-4-0xa-18-phenyl-19,2odinor-PGE.,-ester (XLVIl), wenn der Rest R₀

-CH-V-COOR. ursprünglich in ©(-Konfiguration vorliegt, und S- und R-8-Iso-4-oxa-18-

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phenyl-19₎2o-dinor-PGji;₁-ester (XLVIl), wenn dieser Rest in ß-Konfiguration gebunden ist. Wenn analog in einer Verbindung der Formel XLVI V CiS-GH=CH-CH₂-O-CH₂- oder -C= Q ~(^CH2^2"\/ ^voaö' ^Ä2* ¹S ¹^ ^4 ^^assers'^fco;£f^a"k^oine sind,

so erhält man S- und R-3-0xa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₂-ester und S- und R-5,6-Dehydro-3-oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGBp-ester, wenn der Rest R₂

-CH-V-COOR₁₀ ursprünglich in

oC -Konfiguration vorlag, und die entsprechenden 8-Isoverbindungen, wenn dieser Rest in ß-Konfiguration gebunden war. Gleichermaßen wird bei der Herstellung der Verbindungen der Pormeln XLVIII und XLIX die Konfiguration des Rests

-CH-V-COOR₁ aufrechterhalten, und ebenso wird bei der Herstellung der Verbindungen der Formeln .LIV,LV und LVI aus den Bisestern LlII die Konfiguration von R₉

-CH-Z-COOR. beibehalten.

Die PGE-Verbindungen XLVII und LIV und die PGA-Verbindungen XLVIII und LV gemäß Schemata E und P sind sämtliche R_{1 o}-Carbonsäureester, bei denen R₁ die obige Bedeutung besitzt. V/erden diese PGE- oder PGA-ester zur Herstellung anderer'3-Oxa- oder 4-Oxa-Prostaglandin-Verbindungen gemäß Schemata A, B, C und D eingesetzt, so erhält man ebenfalls entsprechende R₁ -Ester, insbesondere im Pail der PGP-Verbindungen. Pur einige der vorstehend beschriebenen Verwendungszwecke bevorzugt man das Vorliegen der neuen Verbindungen der. i'ormeln XI bis XLII in Porm der freien Säure oder in Salzform, die die freie Säure als Ausgangsmaterial erfordert. Die PGP-Ester der i'ormeln XIX bis XXVI und die PGB-Verbindungen der Formeln XXXV bis XLII werden leicht in bekannter V/eise zu den freien Säuren hydrolysiert, insbesondere wenn R₁ (R-J₀) ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein Methyl- oder Äthylrest ist.

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Andererseits sind die PGE-Ester der Formeln XI "bis XVIII und die 1-G-A-UDter der Formeln XXVII bis XXXIV schwierig zu hydrolysieren, ohne daß unerwünschte Strukturveränderungen stattfinden. Es gibt daher zwei v/eitere Verfahren zur Herstellung der- freien Säuren der Formeln XI· bis XVIII und XXVII bis XXXIV.

Eines dieser Verfahren ist in erster Linie auf die Herstellung der freien Säuren' aus den entsprechenden Alkylestern, deren Alkylrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome besitzt, anwendbar. Bei diesem Verfahren werden die Alkylester der ^'ormeln XI bis XVIII bzw. XXVII bis XXXIV dem Acylaseenzymsystem eines 1-Iikroorganismus der Gattung Subphylum 2 von Phylum III unterworfen, worauf die¹ Säure isoliert wird. Besonders bevorzugt -für diesen Zweck werden Mikroorganismen der Gattungen Mucorales, · Hypocreales, Moniliales und Actinomycetales. Ferner eignen sich für diesen Zweck Arten der Familien Kucaaceae, Cunninghamellaceae, Nectreaceae, Koniliaceae, Dematiaceae, Tuberculariaceae, Actinomycetaceae und Streptomycetaceae. Bevorzugt werden Mikroorganismen der Arten Absidia, Circinella, Gongronella, Rhizopus, Cunninghamella, Galonectria, Asperigillus, Penicilliun; SporotrichuBi, Cladosporium, Fusarium, Nocardia und Stregtomyces.

Beispiele für Mikroorganismen, die unter die bevorzugten Arten, Gattungen und Familien fallen, sind in der U.S. Patentschrift 3 29o 226 aufgeführt.

Die enzymatische Esterspaltung erfolgt, indem man die Alkylester der Formeln XI bis XVIII bzw. XXVII bis XXXIV in wässriger Suspension mit dem Enzym schüttelt, welches in einer Kultur eines der oben genannten Mikroorganismen vorliegt, bis der Ester hydrolysiert ist. Gewöhnlich sind Reaktionstemperaturen von 2o bis 3o°C geeignet. Eine .Reaktionszeit von 1 bis 2 Stunden reicht üblicherweise zur Hydrolyse aus. Es empfiehlt

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sich der Ausschluß von Sauerstoff, beispielsweise durch Verwendung von Argon oder Stickstoff.

lias Lnsym wird erhalten, indem man die Zellen aus der Kultur gewinnt, sie wäscht und in Wasser erneut suspendiert und verkleinert, "beispielsweise durch Verrühren mit Glaskugeln oder durch Schall- oder Ultraschallbehandlung. Das gesamte wässrige Gemisch wird als Lnzymquelle verwendet. Gemäß einem bevorzugten Alternativverfahren werden die Zellrückstände durch Zentrifugieren oder Filtrieren abgeschieden und die überstehende wässrige Flüssigkeit oder das Filtrat wird verwendet.

In manchen Fällen ist es von Vorteil, die Kulturen der Mikroorganismen in Gegenwart eines Alkylesters einer aliphatischen Säure mit 1o biu 2o Kohlenstoffatomen und mit einem Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen au züchten, oder einen solchen lister der Kultur zuzusetzen und diese ohne zusätzliches Wachstum feekes vor der Gewinnung der Zellen 1 bis 24 Stunden lang stehen zu lassen. Dadurch wird das ünzym gelegentlich hinsichtlich der Umwandlung der Verbindungen XI bis XVIII oder XXVII bis XXXIV in die freien Säuren v/irksamer. Din für die obigen Zwecke geeigneter Alkylester ist z.B. Methyloleat.

Die enzymatisch^ Hydrolyse kann auch auf PGF-Alkylester der Formeln XTX bis XXVI und HxB-Alkylester der Formeln XXXV bis XLII angewandt v/erden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der freien Säuren der Formeln Xl bis XVIII und XXVII bis XXXIV besteht in der Behandlung bestimmter Halogenäthylester dieser Säuren mit metallichem Zink und einer Alkancarbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Essigsäure. Die geeigneten Halogenäthylester sind solche, in welchen R₁ ein in ß-Stellung durch 3 Chloratome, 2 oder 3 Bromatome oder 1, 2 oder 3 Jodatome

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substituierter ivt'nylrest ist. Unter diesen Halogenäthylresten v/ird der ß,ß,ß-Trichloräthylrest "bevorzugt, und Zinkstaub wird als physikalische ^x'orm des Zinks "bevorzugt. Beim Vermischen der iialogenäthylester mit Zinkstaub bei etwa 25⁰C während mehrerer Stunden wird gewöhnlich der Halogenäthylrest vollständig durch Y/asserstoff ersetzt. Die freie Säure wird dann in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Dieses Verfahren ist auch auf die Herstellung von PGP-Säuren der Formeln XIX bis XXVI und PGB-Säuren der Formeln XXXV· bis XLII anwendbar.

Die cyclischen Ketale der Formel XUV und die Olefine der

atnyl
Formel LI, worin R./ ein Halogenicest gemäß obiger Definition ist, sind notv/endige Zwischenprodukte dieses Verfahrens zur Herstellung der PGE-, PGF-, PGA- und PGB-L'ndprodukte in Form der freien Säuren. Me genannten Halogenäthylester können durch Alkylierung des cyclischen Ketals XLIII (Schema E) ader des Olefins L (Schema F) mit dem entsprechenden Alkylierungsmittel LX bis LXVII., worin R^₀ der Halogenäthylrest ist, hergestellt werden. Bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Halogenäthylester der Formeln XLIV und LI sind jedoch in den Schemata G und H wiedergegeben.

In den Schemata G und H besitzen äie-eteig R₂, R,, R., Q, R₁₁, R^₂, V, Z und r^J die obige Bedeutung. Der Halogenäthylrest ist ein in ß-Stellung durch 3 Chloratome, 2 oder 3 Bromatome oder 1,2 oder 5 Jodatome substituierter Äthylrest, vorzugsweise ein Srichloräthylrest. R₁₇ ist ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein Methyl- oder Äthylrest.

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Schoma G

H-V-COOR₁₇

LXVI I I

R₂

CH-V-COORi₇

CR₄-CR₃Q

LXIX

R₂

CH-V-COO- Halogeiiäthyl

CR₄-CR₃Q
I I
Os /0

LXXI

CR₄-CR₃Q I I

LXX

R₂

CH-V-COO-Halogenäthyl

CR₄-CR₃Q
I I

Rn^xRi2

LXXI I I

CR₄-CR₃Q

Os /O

Rii^NRi₂

LXXI 1

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•Schema H

CH-Z-COOR₁₇

I=CR₃Q

LXXiV

Rs / CH-Z-COOR₁₇

^-"^X/CR₄=CR₃Q

LXXV

R₂

CH-Z-COO- Halogenethyl

i

CR₄=CR₃Q

LXXVl I

CR₄=CR₃Q

LXXVI

-Z-COO-Haloßenäthyl

=CR₃Q

UX! X

R₂ CH-Z-COOH

CR₄=CR₃Q

LXXVI

209829/1 1

unter Die Verbindung der Formel IXYIII gemäß Schema G fällt fdie Formel XLIV von Schema l·,. Die Verbindung LXXIV in Schema H fällt unter die i'ormel LI gemäß Schema F. Die Ketone LXVIII .und LXXIV v/erden zu den entsprechenden Hydroxy!verbindungen LXIX und LXXV reduziert unter Verv/endung eines Garbonylgruppen reduzierenden Mittels, z.B. Natriumborhydrid, siehe die Erläuterungen im Zusammenhang mit Schema A. Dann v/erden die Hydroxyester LXIX und LXXV in bekannter Veise zu den Säuren LXX und LXXVI hydrolysiert. Diese beiden riydroxysäuren werden in die Keto-halogenäthylester LXXIIl und LXXIX überführt durch Oxydation der Hydroxylgruppe in eine Ketogruppe und Veresterung der Carboxylgruppe unter Bildung des Halogenäthylesterrests. Wie aus den Schemata G- und H ersichtlich, können diese beiden .Reaktionen in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden. Vorzugsweise wird jedoch zuerst oxydiert und dann verestert.

Die Hydroxysäuren LXX und LXXVI v/erden zu Ketosäuren der Formeln LXXII und LXXVIII oxydiert, und die Hydroxy-halogenester LXXI und LXXVII werden zu den Keto-halogenestern LXXIII und LXXIX oxydiert, indem man mit einem Oxydationsmittel umsetzt, welches andere Teile des Moleküls, insbesondere die cyclische Ketalgruppe der Verbindungen LXX und LXXI oder die äthylenische Doppelbindung der Verbindungen LXXVI und LXXVII nicht angreift. Besonders geeignet für diesen Zweck ist Jones-Reagens, d.h. saure Chromsäure_e Ein geeignetes Verdünnungsmittel ist Aceton, und man sollte mit einem geringen Überschuß des Oxydationsmittels und bei !Temperaturen iron mindestens etwa O⁰C, vorzugsweise darunter, bei etwa ~1o Ms etv/a -2o°C arbeiten. Die Oxydation verläuft rasch und ist gewöhnlich in etv/a 5 bis etv/a 3o Minute» beendete Überschüssiges Oxydationsmittel wird zerstört, beispielsweise durch Zusatz eines niedrigen Alkanols, vorzugsweise Isopropy!alkohol, dann wird der Aldehyd in konventioneller Vieise isoliert, z«B. durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel wie

- 86 - - 21 6518A

Mäthylather. Auch andere Oxydationsmittel können verwendet werden, beispielsweise Gemische aus Chromtrioxyd und Pyridin oder Gemische aus Dicyclohexylcarbodiimid und Birnethylsulfoxyd, siehe z.B. J. Am. Chem. Soc. 87, 5661 (1965).

Me Halogenäthylester IXXI, LXXIII, LXXYII und LXXIX v/erden hergestellt, indem man die Säuren LXX, LXXII, LXXVI und LXXVIII mit dem entsprechenden Halogenäthanol, z.B. ß,ß,ß-Iriehloräthanol, in Gegenwart eines Carbodiimide, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, und einer Base, z.B. Pyridin, vorzugsweise in· Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels, z.B. I-iethylenchlorid, während mehreren Stunden bei etwa 25 C umsetzt. ^T;/ie bereits erwähnt, ergibt die Alkylierung des cyclischen Ketals XLIII nach XLIV (Schema Ξ) und des Olefins L nach LI (Schema P) gewöhnlich ein Gemisch aus oi- und IB-Alkylierungsprodukten hinsichtlich der Reste

-CH-V-COOR₁ und -CH-Z-COOR. . xdese beiden Isomeren führen zu verschiedenen Endprodukten, nämlich die o^-Isomeren führen zu den PG#-Reihen, die ß-Isomeren hingegen zu den 8-Iso-PG-Reihen. Bevorzugt man eine Verbindung aus der einen oder anderen dieser Reihen, so sind zwei Methoden zur begünstigten Herstellung des bevorzugten Endprodukts aur Verfugung.

Bei der einen Methode wird das Endprodukt der ϊΌι-meln XI bis XVIII isomerisiert. Entweder das ok-Isomer einer Verbindung der Formel XI bis XYIII in Forin des Esters oder der freien Säure, oder das entsprechende ß-Isomer wird in einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel mid in Gegenwart einer Ba3e, deren wässrige Lösung einen pH-Wert unterhalb etwa 1o aufweist, bei 0 bis 8o°C gehalten, bis eine merkliche Menge des Isomeren isomerisiert wurde_s cL.h, oi-Isomer in S-Isomer . oder ß-Isomer in φ-lsomev überführt- wurde. Bevorzugte Basen für diesen Zweck sind die AUcalimetallsalze von Carbonsäuren, insbesondere Alkancarbonsäuran mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,

- 07 -

.21*5184

z.B. Katriumacetat. Beispiele für geeignete flüssige Verdünnungsmittel sind Alkanole .mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Äthanol. Me Reaktion benötigt bei etwa 25°0 ca. 1 bis 2o Tage. Scheinbar bildet sich ein Gleichgewicht. Das Gemisch der beiden Isomeren v/ird in bekannter V/eise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt, dann werden die beiden Isomeren ebenfalls in bekannter Weise getrennt, beispielsweise durch Chromatographieren, Umkristallisieren oder eine Kombination dieser !•laßnahmen. Das weniger bevorzugte Isomer wird dann erneut der Isomerisierung unterworfen, um weitere Mengen des bevorzugten Isomeren zu ergeben. Auf diese V/eise v/ird durch wiederholte Isomerisierungen und Trennungen praktisch die Gesamtmenge des weniger bevorzugten Isomeren in das- stärker bevorzugte Isomer überführt.

Beim zweiten Verfahren zur begünstigten Bildung eines bevorzugten Isomeren XI bis XVIII arbeitet man mit einem der Keto-Zwischenprodukte der Formeln XLIV, XLV, LI oder LII (Schemata i; und F). Lntweder die c<-Porm oder die ß-Form eines dieser Zwischenprodukte wird in ein Gemisch beider Isomerer überführt, indem man das eine oder das andere Isomer in einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel in Gegenwart einer Base bei 0 bis 1oo°C hält, bis eine merkliche Menge des Ausgangsisomeren zum anderen Isomer isomerisiert wurde. Bevorzugte Basen für diesen Zweck sind die Alkalimetallamide, Alkalimetallalkoxyde,· Alkalimetallhydride und Triarylmethy!alkalimetalle. Speziell bevorzugt werden Alkalimetall-tert.-alkoxyde mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Kalium-tert.-butylat. Die Reaktion verläuft bei ca. 25°C rasch, (1 Hinute bis mehrere Stunden). Offenbar bildet sich ein Gleichgewicht der beiden Isomeren aus, das vom einen Isomer ausgeht. Das Isomergemisch im Gleichgewichtsgemisch wird dann in bekannter V/eise isoliert, dann werden die beiden Isomeren in bekannter Weise voneinander getrennt, z.B. durch Chromatographieren. Das weniger bevorzugte Isomer wird der gleichen Isomerisierung erneut

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unterworfen, wobei weitere Hengen des bevorzugteren Isomeren gebildet werden. Auf diese Weise wird durch wiederholte Isomerisierungen und Trennungen praktisch die Gesamtmenge des weniger bevorzugten Isomeren in das bevorzugtere Isomer überführt. Die cyclischen Ketalketone der Formel XLIV werden gegenüber anderen Zwischenprodukten bevorzugt.

Die neuen PGK-, PGP-, PGA- und PGB-Verbindungen der Formeln XI bis XLII, worin R~ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein Methyl- oder Äthylrest ist, "werden gegenüber den Verbindungen mit R,- = ¥asserstoff für. pharmakologische Zwecke bevorzugt'. '

Die 15-Alkyl-Prostaglandin-Analoga sind überraschenderweise brauchbarer als die entsprechenden 15-Wasserstoff-Verbindungen, da sie hinsichtlich der Verursachung prostaglandinartiger biologischer Reaktionen wesentlich spezifischer sind und merklich längere v/irkungs dauern aufweisen. Aus diesem Grund werden seltenere und kleinere Dosen dieser 15-Alkyl-Prostaglandin-Analoga zur Erreichung der gewünschten pharmakologischen Ergebnisse benötigt.

Obgleich die genannten 15-Alkyl-Verbindungen nach den Methoden der Schemata A bis F erhalten werden können, werden bevorzugte Herstellungsverfahren in den folgenden Schemata I und J erläutert.

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■chema I

R₂ I

? CH-V-COOR₁

CC-.,

t-C-Q

HO /\

Ri a OH

LXXX

vi/

(Oxidation)

0.

HO

R₂ CH-V-COORi

OH

LXXX

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HO

HO

HO

HO

(G)₃-Si-O

HO

Schema J

R₂
I

CH-V-COOR₁ E-C-Q

/ν

H OH

LXXX

(Oxydation.)

CH-V-COOR₁

HO

LXXXI I!

(Silylierung)

R₂

CH-V-COOR₁₄ LXXXIV

Ri₃MgHaI

(Hydrolyse) CH-V-COOR_x LXXXV

E-C-Q OH

HO

HO

CH-V-COOR

-,C-Q

OH LXXXVI

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Schema I seigt die Umwandlung der 15-Alkyl-PG3?-Säuren und -Alkylester in die entsprechenden PGE-Säuren und -Allylester durch Oxydation. Zu diesem Zweck verwendet man ein Oxydationsmittel, welches selektiv sekundäre Hydroxylgruppen in Gegenwart von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen zu

Carbonyl-

gruppen oxydiert. Die Formel LXXX in Schema I umfaßt optisch aktive Verbindungen der dargestellten Art'wie auch racemische Verbindungen aus den Verbindungen der dargestellten Formel und ihres Spiegelbilds, ferner die 15-Isomeren von beiden, d.h. Verbindungen, bei denen die Konfiguration am C-15 nicht, wie gezeigt, S, sondern R ist. Im Schema I besitzen ü, Q, R₁, Rp und V die obige Bedeutung, und Β...« ist ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen."

Bei den Umwandlungen gemäß Schema I bevorzugt man als Ausgangsmaterialien die ß-Hydroxy-Isomeren von LXXX, wenn die carboxylgruppenhaltige Seitenkette <X-Konfiguration besitzt, obgleich die entsprechenden CX-Hydroxyisomeren ebenfalls brauchbar sind.

Geeignete Oxydationsmittel sind bekannt, besonders günstig ist Jones-Reagens, d.h. angesäuerte Chromsäure, siehe J. Cheiu. Soc. 39 (1946). Man arbeitet mit einem geringen Überschuß über die zur Oxydation einer sekundären Hydroxylgruppe des Ausgangsmaterials LXXX erforderliche Menge. Ein geeignetes Verdünnungsmittel ist Aceton, und die Reaktionstemperaturen sollten mindestens bei etwa O⁰C oder darunter liegen. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen bei -1o bis -5o°C, Die Oxydation verläuft rasch und ist gewöhnlich in etwa 5 bis 2o Minuten beendet. Überschüssiges Oxydationsmittel wird zerstört, beispielsweise durch Zusatz eines niedrigen Alkanols, zweckmäßig Isopropylalkohol, dann wird das PGE-Produkt ■ LXXXI in konventioneller Weise isoliert.

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Als Beispiele für andere brauchbare Oxydationsmittel s^ien bilbercarbonat auf Celite (Chem. Commun. 11o2 (1969) ), Gemische aus Chromtrioxyd und Pyridin (!Tetrahedron Letters 3563 (196S), J. Am. Chem. Soc. 75, 422 (1953) und Tetrahedron, 18, 1351 (1962) ), Gemische aus Schwefeltrioxyd in Pyridin und Dimethylsulfoxyd (J. Am. Chem. Soc. 89, 55o5 (1967) ) und Gemische aus Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylsulfoxyd (J. Am. Chem. Soc. 87, 5661 (1965) ) genannt.

• Me neuen 15-Alkyl-3-oxa- und 4-oxa-PGi^ - und PGP_ß-Säuren und -Ester der ¹OmIeIn XIX bis XXVII, worin R₀, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, werden vorzugsweise aus

verbindungen den entsprechenden 15-V/asserstofff durch die Reaktions-

* folge gemäß Schema J hergestellt. In diesem Schema umfassen die Formeln LXXXII bis LXXXVI optisch aktive und racemische S- und R-Verbindungen der gezeigten Formeln und ihrer Spiegelbilder. R.q bezeichnet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, während E, Hal, Q, R* ₃ R„ und V die obige Bedeutung

l <- ./ml

besitzen. Q" in Formel LXXXIV bezeichnet

v/orin 2" die gleiche Bedeutung besitzt wie T, mit der Abweichung, daß in Rq der Wasserstoff durch -Si(G), ersetzt wird. Auch gemäß Schema J ist G ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einest Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen ein Phenylrest oder ein durch 1 oder 2 Fluoratome, Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrest, während R... die gleiche Bedeutung besitzt wie R. oder ein Silylrest der Formel -Si-(G), ist. Pie verschiedenen ileste G einer Einheit -Si(G), können gleich oder verschieden sein. Beispielsweise kann -Si(G), ein Trimethylsilyl-, Dimethylphenylsilyl- oder Methylphenylbenzylsilylrest sein. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-,

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sei·:.-Butyl- und tert.-Butylrest. Beispiele für Aralkylreste ir.it 7 Ms 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenäthyl-, ^roi-I-henyläthyl _f 3-Phenylpropyl-, oC-Naphthylmethyl- und 2-

durch (ß-liaphthyl)-äthylrest. Beispiele füiyi oder 2 Pluoratome, Ciiloratome oder Alkylrcste mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertρ Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Fluorphenyl-, o-Tdyl, 2,4-Mehlorphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-,

- oder 2,4-Mchlor-3-methylphenylrest

In Schema J werden die PGi₀, - und PGPg-Endprodukte durch die Formeln LXXXV und LXXXVI dargestellt.

liie optisch aktiven oder racemischen Ausgangsmaterialien LXXXII, d.h. die 3-Oxa- und 4-Oxa-PGP.-, PGP₂-, Dehydro-PGPp- und uihydro-PG]? -Verbindungen in ihren c<- und ß~Pormen, und deren Ester werden nach in vorliegender Beschreibung erläuterten Verfahren erhalten. So werden die racemischen 3-0xa- und 4-Oxa-dihydro-PGP..^ - und -PGP.. „-Verbindungen und deren Ester durch katalytisch^ Hydrierung der entsprechenden racemischen PG^₁ ^ - oder PGP₂₀^- und PGP_{1 ß}- oder PGP_2ß-Verbindungen hergestellt, z.B. in Gegenwart von 5¹^ Palladium auf Kohle in Äthylacetatlösung bei 25⁰C und einer Atmosphäre Wasserstoffdruck. Die oben beschriebenen Säuren und Ester der Pormel LXXXII werden in die entsprechenden 15-Dehydrosäuren und Ester der Pormel LXXXIII durch Oxydation mit Reagentien wie 2,3-Dichlor-5,6-dieyan-1,4-benzochinon, aktiviertem Mangandioxyd oder Kickelperoxyd (siehe z.B. Pieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y. S. 215, 637 und 731) überführt. Auch kann man die Oxydation, insbesondere bei Verbindungen der Pormel LXXXII, worin E und P die Gruppe -CH₂CH₂- darstellen, ooo - in Gegenwart der 15-Hydroxyprostaglandin-dehydrogenase aus Schweinelunge (siehe Arkiv for Kemi 25» 293 (1966) ) durchführen. Die genannten Reagentien v/erden gemäß bekannten Methoden eingesetzt, siehe z.B. J. Biol. Chem. 239, 4o97 (1964)

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Gemäß Schema J v/erden die Zwischenprodukte der Formel LXXXIII in an sich, bekannter Weise in die Silylderivate der Formel LXXXIV überführt, siehe z.B. Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, 111. (1968). Beide Hydroxylgruppen der Ausgangsverbindungen LXXXIII werden dabei in -O-Si-(G),-Reste umgewandelt, worin G- die obige Bedeutung besitzt, wenn man genügend Silylierungsmittel einsetzt. Ist R₁ in der Formel LXXXIII ein Wasserstoffatom, so v/ird die Carboxylgruppe gleichzeitig in einen Rest -COQ-Si-(G-)-. überführt, wobei diese Umsetzung weiteres Silylierungsmittel erfordert. Durch Verwendung von überschüssigem Silylierungsmittel und längerei» Behandlungszeiten wird diese Umwandlung begünstigt. Ist ferner Rq in T des Zwischenprodukts LXXXIII ein Wasserstoffatom, so wird auch die phenolische Hydroxylgruppe während der Silylierung in einen Rest -Ü-Si(G).* überführt. Der Subsxituent Q'¹' in Formel LXXXIV bezeichnet daher einen Rest der Formel'

-^Ct^H2t

worin T" die gleiche Bedeutung wie T besitzt, mit der Abweichung, daß in Rq der Wasserstoff durch -Si(G-)., ersetzt ist. Ist R₁ in der Verbindung LXXXIII ein Alkylrest, so wird auch R₁ . in Formel LXXXIV ein Alkylrest sein. Die zur Silylierung erforderlichen Reagentien sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. Post, "Silicones and Other Organic Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp., New York, K.Y. (1949).

Gemäß Schema J werden die Silylverbindungen der Formel LXXXIV dann in die Endprodukte der Formeln LXXXV und LXXXVI überführt, indem man zunächst mit einem G-rignard-Reagens der Formel R₁₉MgHaI umsetzt, worin R^« die obige Bedeutung besitzt und Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichnet. Vorzugsweise ist das

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Halogen ürom. Die Reaktion wird in der für Grignardierungen üblichen V/eise ausgeführt unter Verwendung von Diäthyläther als Lösungsmittel und gesättigter wässriger Ammoniunichloridlösung zum Hydrolysieren des Grignard-Komplexes. Der resultierende Msilyl-, Trisilyl- oder Tetrasilyl-tert.-alkohol . wird dann mit Wasser hydrolysiert, um die Silylgruppen zu entfernen. Zu diesem Zweck verwendet man mit Vorteil ein Gemisch aus V/asser und zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemische ausreichenden Mengen eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Äthanol. Die Hydrolyse ist gewöhnlich in 2 "bis 5 Stunden "bei 25°C beendet, sie wird vorzugsweise in Inertgas-Atmosphäre, z.B. in Stickstoff oder Argon durchgeführt.

Das durch diese Grignard!erung und Hydrolyse erhaltene Gemisch aus 15-S- und 15-R-Isomeren ΐ/ird in an sich bekannter V/eise zur Trennung von Gemischen von Prostansäurederivaten zerlegt, beispielsweise durch Chromatographieren an neutralem Silikagel. In manchen !Fällen werden die niedrigen Alkylester, insbesondere die Kethylester eines Paares von 15-S- und 15-R-Isomeren durch Silikagel-Chromatographie leichter zerlegt als die entsprechenden Säuren. In diesen Fällen wird zweckmäßig das Säuregemisch vrie nachstehend beschrieben zunächst Terestert, dann werden die beiden Ester getrennt und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise verseift.

Obgleich Verbindungen der J-'Ormeln LXXXV und. LXXXVI, worin E den Rest -CHpCHR.- bedeutet und V = W nach den Reaktionen von Schema J erhalten werden können, werden diese Dihydro-PGF.,-Analoga bevorzugt durch Hydrierung einer entsprechenden ungesättigten Verbindung gebildet, d.h. einer Verbindung der Formeln LXXXV oder LXXXVI, worin Ε trans-CH=CR.- und V entweder V/, -CH=CH-Y oder -C=C-Y- bedeutet und Y die obige Bedeutung besitzt. Diese Hydrierung wird zweckmäßig katalytisch durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart eines 5°/° Palladium/

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Kohle-Katalyaators in A'thylacetatlösung bei 25°C und einer Atmosphäre Wasserstoffdruck.

vie neuen "^-Alkyl-ZJ-oxa- und-4-oxa-PGA- und PGB-Säuren und Lster der I¹Ornie 1 XXVII bis XLII werden aus den oben beschriebenen 15-Alkyl-3-oxa- und-4-oxa-PGÜ-Verbindungen durch Dehydrierung und Wanderung der Doppelbindung gemäß Schema A hergestellt, ferner können die 15-Alkyl-PG-B-Verbindungen aus den 15-Alkyl-PGA-Verbindungen durch Einwirkung einer Base erhalten v/erden. Zur Umwandlung der 15-Alkyl-PGi-Verbindungen in 15-Alkyl-I^JG-A-Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung (Schema iv) bevorzugt man die Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, welches die Hydroxylgruppe am alicyclischen Ring in Gegenwart einer Hydroxylgruppe am tertiären Kohlenstoffatom entfernt.

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Schema K 216518A

CH-V-COOR

_E;c-_Q

R₃ OH LXXXVl

CH-V-COORi LXXXVI Il

/\ R₃ OH

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BAD ORIGINAL

2185184

Unter die in Schema K gezeigte Formel liXXXVIx fallen optisch aktive Verbindungen sowie racemische Verbindungen entsprechend einem Gemisch aus der gezeigten Formel und ihrem Spiegelbild, ferner die 15-Lpimeren beider. Für diese Umsetzungen können beliebige, im wesentlichen neutrale Dehydratisierungsmittel eingesetzt v/erden, siehe z.B.Fieser et al., loc. cit. Bevorzugte Dehydratisierungsrnittel sind Gemische aus mindestens einer äquivalenten Menge eines Carbodiimids und einer katalytischen 1-ienge eines Kupfer(II)-salzes. Besonders bevorzugt werden Gemische aus mindestens einer äquivalenten Menge Dicyclohexylcarbodiimid und einer katalytischen Kenge Kupfer(Il)-Chlorid. Unter einer äquivalenten Kenge eines Carbodiimids wird 1 i-iol Carbodiimid pro Mol Ausgangsmaterial der Formel LXXXVII verstanden. Um die vollständige Umsetzung sicherzu- " stellen, empfiehlt sich ein Überschuß an Carbodiimid,- d.h. die Verwendung von 1,5 bis 5 oder mehr ÄquivalentenCai'bodiimid.

Die Dehydratisierung wird zweckmäßig in Gegenwart eines inerten organischen Verdünnungsmittels, welches ein homogenes iieaktionsgemisch hinsichtlich Ausgangsmaterial LXXXVII und Carbodiimid bereitstellt, durchgeführt. Bin geeignetes Verdünnungsmittel dieser Art ist Diäthyläther. Zweckmäßig arbeitet man in Inertgasatmosphäre, z.B. in Stickstoff, Helium oder Argon. Die benötigte Reaktionszeit hängt teilweise von der Keaktionstenperatur ab. Bei Keaktionstemperaturen zwischen 2o und 3o°C ist die Dehydratisierung gewöhnlich in etwa 4o bis do Stunden beendet.

Das Produkt der ^'ormel LXXXVIII wird in an sich bekannter weise isoliert, z.B. durch Filtration des Reaktionsgemische und Eindampfen des Filtrats. Dann wird in bekannter Weise gereinigt, zweckmäßig durch ^hromatographieren an Silikagel.

Auf vorstehend beschriebene Art erhaltene Endprodukte der Formeln XI bis XLII in Forin der freien Säure werden-durch

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BAD

!neutralisieren mit entsprechenden Mengen der jeweiligen anorganischen- oder organischen Base in pharmakologisch zulässige balze überfünrt. Diese Umwandlungen erfolgen nach verschiedenen bekannten Methoden, die allgemein zur Herstellung^⁰¹¹ anorganischer«, d.h. von Metall- oder Ammoniumsalzen, oder Amin-Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen geeignet sind. Die Wahl der Methode hängt teilweise von den Löslichkeitseigenschaften des zu gewinnenden Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze empfiehlt es sich im allgemeinen, die öäure in Wasser, welches die stöchiometrische Menge eines Hydroxyds, Carbonate oder Bicarbonats entsprechend dem angestrebten Salz enthält, zu lösen. Beispielsweise erhält man so mit Eatriumhydroxyd, natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Satriumsalzes. Beim Lindampfen des V/assers oder Zusatz eines mit 'Wasser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, beispielsweise eines niedrigen Alkanols oder eines niedrigen Alkanons, wird das feste anorganische Salz erhalten, falls diese i'orm gewünscht wird.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele für erste^sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für letztere Diäthyläther und Benzol. Mindestens eine stöchiometrische Menge des betreffenden Amins wird, dann der Lösung zugesetzt. Palis das resultierende Salz nicht ausfällt, wird es gewöhnlich durch Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität oder dux'ch eindampfen in fester Form gewonnen. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein "Überschuß leicht abgedunstet v/erden. Bei weniger flüchtigen Aminen bevorzugt man die Verwendung stöchiometrischer Mengen.

Salze, deren Kation ein quaternäres Ammoniumion ist, werden erhalten, indem man die Säure mit der stöchiometrischen Menge des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxy'ds in v/ässriger

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BAD ORIGINAL

Lösung vermischt, worauf das Wasser abgedampft wird.

»Säuren oder Later der Formeln XI bis XLII v/erden in niedrige Alkanoate überführt, indem man die Hydroxylverbindung XI bis XLII mit einem Carboxyacylierungsmittel, vorzugsweise dem Anhydrid einer niedrigen Alkancarbonsäure, z.B. einer Alkancarbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, umsetzt. i-iit Acetanhydrid erhält man beispielsweise das Diacetat. Analog v/erden mit Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid und Hexansäureanhydrid die entsprechenden Carboxyacylate gebildet.

Die Carboxyacylierung wird .zweckmäßig durchgeführt, indem man die Hydroxylverbindung und das Säureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder i'riäthylamin, vermischt. Kan arbeitet mit einem merklichen Überschuß des Anhydrids, vorzugsweise von etwa 1o bis etwa 1o ooo KoI Anhydrid pro Mol Hydroxylverbindung. Überschüssiges Anhydrid dient als Verdünnungs- und Lösungsmittel. Auch ein inertes organisches Verdünnungsmittel, z.B. jJioxan, kann zugegeben werden. Vorzugsweise wird das tertiäre Amin in solcher Iienge eingesetzt, daß es die bei der Reaktion entstehende Carbonsäure sowie in der Hydroxylgruppe vorliegende freie Carboxylgruppen neutralisiert.

Die Carboxyacylierung wird vorzugsweise zwischen etwa ü und etwa 1oo C durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von Faktoren wie der x^eaktionstemperatur, der Art des Anhydrids und dem tertiären Amin ab. Bei Verwendung von Acetanhydrid, Pyridin und einer Reaktionstemperatur von 25°C beträgt die Reaktions-.zeit 12 bis 24 Stunden.

Das carboxyacylierte Produkt wird in konventioneller V<eise isoliert. Beispielsweise wird überschüssiges Anhydrid mit Wasser zersetzt, dann wird das resultierende Gemisch ange-

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BAD ORI$tM%ir,

säuert und mit einem Lösungsmittel wie z.B. Diäthyläther extraniert. Das angestrebte Carboxyacylat wird dann durch Eindampfen des Mäthylätherextrakts erhalten. Anschließend erfolgt Reinigung in konventioneller v/eise, zweckmäßig durch Chromatographieren.

Auf diese V/eise werden· die PGE-Verbindungen der Formeln XI bis XVlII in Dialkanoate, die PGF-Verbindungen der Formeln XIX bis XXVI in Trialkanoate und die PGA- und PGB-Verbindungen der Formeln XXVII bis XLII in Monoalkanoate überführt.

"wird ein PG-E-Jialkanoat durch Carbonylreduktion gemäß Schema A in eine PGF-Verbindung überführt, so erhält, man das PGP-Ijialkanoat, das direkt für die genannten Zwecke verwendet oder auf oben beschriebene v/eise in ein Trialkanoat umgewandelt werden kann. Im letzteren Fall kann die dritte Alkanoyloxygruppe gleich oder verschieden von den bereits vorhandenen zv/ei Alkanoyloxygruppen sein.

Lie I'Ioleküle sämtlicher Verbindungen der I'ormeln XI bis XLII und aller Zwischenprodukte, mit Ausnahme der Verbindungen L und LVII, besitzen mindestens ein Asymmetriezentrum, sie können daher in racemischer ^orm oder in einer der enantiomeren Formen, d.h. in d- oder 1-Form, vorliegen. Eine die d-Form exakt wiedergebende formel ist das Spiegelbild der Formel, die die 1-Form definiert. Zur genauen Wiedergabe der racemischen Form sind beide Formeln erforderlich. Der Einfachheit halber v/erden jedoch von den obigen Formeln sowohl aie racemischen wie die d- und 1-Verbindungen umfaßt.

Strebt man ein Endprodukt in optisch aktiver (d oder 1) Form an, so erhält man dieses durch Zerlegung des Racemats oder aurch Zerlegung eines asymmetrischen racemischen Zwischenprodukts. Uieöe Trennungen werden in bekannter V/eise durchgeführt. Ist beispielsweise das Endprodukt XI bis XLII eine

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freie Säure, so wird die dl-i'orm zerlegt, indem man die Säure mit einer optisch aktiven Base, z.B. Brucin oder Strychnin, umsetzt unter Bildung eines Gemische aus zwei i)iastereoisomeren, (iie in bekannter Weise getrennt werden, z.B. durch fraktionierte kristallisation, wobei die einzelnen diastereoisomeren Salze erhalten v/erden. Me optisch aktive Säure der Formeln XI bio XLIl wird dann durch Behandlung des Salzes mit einer Säure gebildet. Auch kann man das Olefin LI, das Ketal XLIV oder die G-lycole XLV oder LII in ϊΌπη der freien Säuren in die d- und l-Form zerlegen, dann verestern und anschließend die jeweilige optisch aktive ^orm gemäß den obigen Verfahrensstufen in ein Endprodukt der lOrmeln XI bis XLII -umwandeln.

Ferner kann man die Bicycloketone XLV oder LII in Exo- oder Lndo-Form mit einem optisch aktiven 1,2-G-lycol, z.B.

jj_( )-2,3-Butandiol, in Ketale überführen, indem man die

Verbindung XLV oder· LII und das 1,2-Glycol in Gegenwart einer starken Säure, z.B. t-Toluolsulfonsäure, miteinander umsetzt. Las resultierende Ketal ist ein Gemisch aus Uiastereoisomeren, welches in die d- und 1-Form überführt wird, worauf jede mit einer Säure, z.B. Oxalsäure, hydrolysiert wird unter Bildung der ursprünglichen Ketoverbindung, die nun jedoch in optisch aktiver Form vorliegt. Solche Umsetzungen mit optisch aktiven Glycolen und Ketonen zur !Trennung von Racematen sind allgemein bekannt, siehe z.B. Ghem. Ind. 1664 (1961) und J. Am. Chem. Soc. 84, 2938 (1962). Anstelle der Glycole können auch Dithiole verwendet werden.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Perkin-Elmer-Spektrophotometer Modell 421 geraessen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet, -"ie NMR-Spektren wurden mit einem Varian-Spektrophotometer A-6o in DeuterοChloroformlösung mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) be-

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stirjnt. uie I-iaKsenopektreii v/urden mit einem- hassenspektrometer Atlas CH-4 mit einer TO-4-Quelle ·(Ionisationsspannung 7o ev) gemessen. Ijas Auffangen von chroBiatographischen Eluai fraktionen wuroe "begonnen, sobald die x-luierungsfront den Eoαen der Säule erreicht hat.

Präparat 1 l·,nαo-bicyclo/~3.1 .£7kexan-3-ol-6-carbonsäuremetnylester.

lOin Gemisch aus 1o3 g indo-bieyclo/~3.1 .o^J-kex^-en-G säure-methylester und 65o ml wasserfreien Diäthyläthers v/ird unter Stickstoff gerührt und auf -5°C abgekühlt. Dann werden 284 ml einer 1-molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran im Verlauf von 5o Minuten zugetropft, wobei die Temperatur unter O C gehalten wird. Dann läßt man das resultierende Gemisch sich unter Rühren während 3 Stunden auf 25 C erwärmen. Beim eindampfen bei vermindertem Druck erhält man einen Rückstand, der in 65o ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst v/ird. Die Lösung wird auf O⁰C abgelcühlt, dann v/erden 172 ml einer 3n-wässrigen Iiatriumhydroxydlösung unter Stickstoff und unter kräftigem Rühren im Verlauf von 15 Minuten zugetropft, v/obei die Seiaperatur bei 0 bis 5°C gehalten wird, jjann werden unter Rühren im Verlauf von 3o Kinuten bei 0 bis 5°C noch 94 ml 3o,oiges wässriges Vasserstoffperoxyd eingetropft. Das resultierende Gemisch v/ird dann, während es sich auf 25 C erwärmt, nochi Stunde lang gerührt. Danach werden 5oo ml gesättigte wässrige Katriumchloridlösung zugegeben und die Diäthyläthersehicht v/ird abgetrennt. Die wässrige Phase wird 4 x mit je 2oo ml Äthylacetat gewaschen und die Vaschlösungen werden der Diäthylätherphase zugesetzt, worauf diese mit wässriger Hatriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft wird. Dabei erhält man 115 g eines Rückstands. Der Rückstand v/ird bei vermindertem Druck destilliert und ergibt 69 g eines Gemischs der Kethylester der Endo-

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1... cyclo/ 3.1 .£7J^iexan-3-ol-6-carbonsäure und der l^ndo-bicyclo-/""3.1 ._<o7^exan-2-ol-6-carbonsaure, lip ς 86-95°C.

ο, y

i'räparat 2 ^ndo-bicyclo__//~3. 1 ..oTke

methylester-tetrahydropyranyläther.

66 g des Gemische aus 2-01 und 3-01, hergestellt gemäß Präparat 1, in 66 ml Idhydropyran v/erden gerührt und während des Zusatzes von 3 ml wasserfreiem, mit Chlorwasserstoff gesättigtem Diäthyläther bei 15 bis 2o C gehalten. Dann wird unter Kühlen die Temperatur des Keaktionsgemischs 1 Stunde lang bei 2o bis 3o C gehalten, danach 15 Stunden bei 25°C. Beim -einengen erhält man einen Rückstand, der bei vermindertem Druck destilliert wird, wobei man 66 g eines Gemische der kethylester-tetrahydropyranyläther der End ο-bi eye !©/""3.1 .o_7hexan-3-ol-6~carbonsäure und der Endo-bicyclo^~3.1 .o__;_7hexan-2-ol-6-carbonsäure erhält, Κρ_{Λ Λ} = 96-1o4°C.

ο, ι

Präparat 3 hndo-o-hydroxymethylbicyclo^^. 1 .jO/hexan-3-ol-3-tetrahydropyranyläther.

üine Lösung von 69 g des Produktgemischs gemäß Präparat 2 in 3oo ml v/asserfreiem Diäthyläther wird im Verlauf von 45 Kinuten unter jtiühren und Kühlung zu einem Gemisch aus 21 g Lithiumaluminiumhydrid in 13oo ml v/asserfreiem .uiäthyläther unter Stickstoff zugetropft. Das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei 25°C gerührt und dann auf 0 C abgekühlt. Dann v/erden 71 ml Äthylacetat zugegeben und das Gemisch wird noch 15 Minuten gerührt. Sodann erfolgt Zusatz von 235 ml V/asser, dann wird die Diäthylätherschicht abgetrennt. Die wässrige Phase wird 2 χ mit Diäthyläther und 2 χ mit Äthylacetat gewaschen. Der wässrigen Phase wird eine Lösung von riochelle-Salzen zugegeben, dann v/ird diese mit Natriumchlorid gesättigt

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und 2 χ mit jLthylacetat extrahiert. Alle Diiithyläther- und ikthylacetatlösungen werden vereinigt, mit gesättigter wässriger iNatriuir.chloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 61 g eines Gemischs der 3-'I^letrahydropyranyläther des iJnäo-6-hydroxymethyrbicyclo/"~3.1 .o7hexan-3-ols und des indo-6-hydroxymethylbicyclo/~3.1.o.7hexan-2-ols erhält.

Präparat 4 iindo-bicyclo/""3.1 .,oThexan-S-ol-ö-carboxaldehyd-————— 3-tetrahydrop'yranyTäther.

Line Lösung von 34 S ^e s Produktgemischs gemäß Präparat 3 in 1ooo ml Aceton wird auf -1o°0 abgekünlt. Dann wird Jonesneagens (75 ml einer Lösung aus 21 g Chrorasäureanhydrid, βο ml Wasser und 17 ml konzentrierter Schwefelsäure),· auf O⁰O vorgekühlt, unter Rühren im Verlauf von 1o Minuten bei -1o°C zufjetropft. Nach weiterem 1 o-minütigem Rühren bei -1o°G werden 35 ml Isopropylalkohol im Verlauf von 5 Kinuten zugegeben, dann wird noch 1o Minuten lang gerührt. Sodann wird das iieaktionsger.isch in 8 1 eines Gemische aus üis und Wasser gegossen. Das resultierende Gemisch wird β χ mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten !Extrakte werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergeben 27 g eines Gemischs der Tetrahydropyranylathers des Lndo-bieye10/7*3.1,£7hexan-3-ol-6-carboxaldehyds und des kndo-bicyclo/*"3»1.£7hexan-2-ol-6-carboxaldohyds.

i'rüparat 5 (3-Phenylijropyl)-triphenylphosphoniumbromid.

hine Lösung von 597,3 g 1-Brora-3-phenylpropan und 786 g TriphenylphospMn in 15oo ml l'oluol wird unter Stickstoff 16 stunden lang am Rückfluß gekocht, dann abgekühlt, dann wird das feste Produkt durch Filtration abgetrennt. Der Feststoff

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wird in Toluol in einem w'aring-1-Ii scher auf ge schlämmt, abfiltriert und 18 Stunden lang "bei vermindertem Druck-und 7o°C getrocknet, wobei man 1o68 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 21o,5 bis 211,5⁰C erhält.

Präparat 6 4-Phenyl-1-butanol.

Eine Lösung von 2oo g 4-Phenylbuttersäure in 15oo ml wasserfreien Äthers wird unter Rühren zu einer Suspension von 46,3 g lithiumaluminiumhydrid in 18oo ml wasserfreiem Äther mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß das in einem Eisbad befindliche Gemisch schwach am Rückfluß kocht. 15 Kinuten nach beendeter Zugabe wird das Gemisch vorsichtig unter Stickstoff mit 93 ml Wasser .und dann mit 74 hI einer 1 obigen wässrigen Natriumhydroxydlösung behandelt. Dann wird das Genisch etwa 18 Stunden lang bei ca» 25 C gerührt und danach über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, v/obei man 171 g der Sitelverbindung erhält, Infrarotabsorption bei 325o, 298o, I61o, 1o6o, 1o3o, 75o und 7oo cm"¹; NMit-Peaks bei 7,3o (Singulett), 5,61 (Triplett), 2,65 (Multiplett) und 2,75 (Singulett)£.

Präparat 7 4-Phenyl-i-brombutan.

4o,5 ml Phosphortribromid werden zu 171 S 4-3?henyl-1-butanol zugetropft, wobei durch Kühlung die £emperatur zwischen G und -5⁰C gehalten wird. Man. läßt dann das Gemisch 16 Stunden bei 25⁰C stehen, danach wird es in ein Gemisch aus Eis und wässriger Natriumbicarbonatlösung gegossen. Anschließend wird mit Hexan extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Matriumchloridlösung

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gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und "bei vermindertem Uruck eingeengt, wobei man T96 g rohes 4-i^:>henyl-1-brombutan erhu.lt. Lurch ,--c st illation erhält man daraus 145,2 g der Titelverbinuunj vom Kp, ^ = I03-I03,5⁰A^-K-PCaIcS bei 7,19 (Multiplett), 5,14 (Triplett) und 2,45 S .

Präparat S (4-I^Jhenylbutyl)-triphenylphosphoniumbroiaid.

r,ine Lösung von 145 g 4-l^Jhenyl-1-brom"butan und 179 g Triphenylphosphin in 55o ml Toluol wird unter Stickstoff 16 Stunden lang am üückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch langsam abgekühlt und mit Äther versetzt, wobei man einen Niederschlag aus der Titelverbindung erhält, der sorgfältig mit Benzol/ iither gewaschen und 18 Stunden lang bei vermindertem Druck und 5o°C getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 268 g, Schmelzpunkt 139 bis 14o°C.

Beispiel 1 indo-o-icis-^-phenyl-i-butenyl^bicyclo^f^.i .ojhexan-3-on (Formel L: Q =

-(CH₂)₂-

R~ und R, = Wasserstoff; r*s = endo).

üine Buspension von 314 g (3-Phenylpropyl)-triphenylphosphoniumbromid in 3 1 Benzol v/ird bei Haumtemperatur (25 C) unter Stickstoff gerührt, dann vier den 4oo ml ws- 1, 6m-Butyllithiuin in Hexan im Verlauf von 2o Kinuten zugegeben. Das Gemisch v/ird 3o Minuten lan_;.; auf 35°C erv/ärmt und dann auf -15°G abgekühlt, worauf eine Lösung von 1oo g Lndo-bicyclo_ir"3.1 .ojhexan-3-ol-6-carboxaldehyd-3-tetrahydropyranyläther in 2oo eil Benzol im Verlauf von 3o Kinuten zugesetzt wird. Das resultierende Gemisch wird äann 2 1/2 Stunden lang auf 7o C erwärmt, abgekühlt

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und filtriert. Das i'iltrat v/ird 3 x mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 17o g rohen jJnao-6-(cis-4-phenyl-1-buten.yl)-bicyclo/"~3_#1 .£7hexan-3-ol-3-tetrahydropyranyläther erhält.

y,ine Lösung von 34o g (2 Ansätze) dieses Rohprodukts und 2o g Oxalsäui-e in 36oo ml Methanol v/ird 5 1/2 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch abgekünlt und das I-Iethanol wira bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Kethylenchlorid vermischt und die so erhaltene lösung v/ird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen,

man über natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobeiΓ272 g "£ndo-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-bicyclo/~"3.1 .o7hexan-3-ol erhält.

iline Lösung von 93 g des obigen Endo-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-bicyclo/"~3.1 .o/hexan-3-ols in 257o ml Aceton v/ird auf -5°C abgekühlt, dann v/erden im Vex-iauf von 3o I-Iinuten 16o ml Jones-;ieagens zugesetzt, wobei gekühlt wird, um die Temperatur bei -5°C zu halten. Dann läßt man das Gemisch noch 1o Minuten lang stehen, danach v/erden 1oo ml Isopropylalkohol zugesetzt und das Gemisch v/ird 5 Hinuten geschüttelt. Dann wird mit 6 V/asser verdünnt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure, V/asser, verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter isatriumchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet, vereinigt und eingedampft, wobei 83 g rohes ^ndo-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-bicyclo_-(/""3.1 .£7 hexan-3-on erhalten werden.

162 g dieses Rohprodukts (2 Ansätze) v/erden in einem Gemisch aus isomeren Hexanen (Skellysolve B) gelöst und an 5 kg mit Skellysolve B gepacktem Silikagel chromatographiert, wobei nacheinander mit 111 Skellysolve B, 62 1 2,5>j Jvthylacetat in

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okellysolve B und 52 1 %Ό Äthylacetat in Skellysolve B eluiert v/ird. JiG letzten 8 1 der Ibluate mit 2,5>j Äthylacetat in skeilysolve 3 und die 52 1 mit 5',^:> Äthylacetat in okelly-Golve B werden vereinigt und eingedampft, wobei man 75,8 g ^nao-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-Mcyclo/~~3.1 .£7hexan-3-on erhellt; IrI-Absorption bei 5ooo, 175o, 161O, 15oo, 1455, 14o5, 1265, 115o, 778, 75o und 7o2 cm"¹, NhR-Peaks bei 7,18 (öingulett) und 4,75-6,ο (breites Hultiplett) 6.

.Beispiel 2 j-ndo-6-(cis-5-phenyl-1-pentenyl)-bicyclo/~~3.1 .o_7-hexan-3-on. (iormel L:

Q- -

R~ und R, = Wasserstoff; r·^/ = endo).

iuine Suspension von 242 g (4-Hienylbutyl)-triphenylphospho~ niumbromid in 2,5 1 trockenen Benzols bei 25 C- v/ird gerührt, dann werden 5oo inl 1,6m-3utyllithium in Hexan im Verlauf von 15 Xinuten zubegeben. Das Gemisch v/ird 1 Stunde lang bei 3o°C gerührt, dann auf 1o°G abgekühlt und mit einer Lösung von 75 g indobicyclOj/f'p.i ^yhexan-^-ol-ö-carboxaldehyd-^-tetrahyd pyranyläther in 2oo ml Benzol im Verlauf von 15 Minuten versetzt. JJas Gemisch wird dann 3 Stunden lang auf 65 bis 7o°C erwärmt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat v/ird mit "ivasser und gesättigter Hatriumchloridlösung gev/aschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man 117 g rohen iindo-ö-Ccis^-phenyl-i-pentenyl)-bicyclo/~3.1.£7hexan-3-ol-tetrahydropyranylather erhält, der im Dünnschichtenchrornatogramm auf Silikagel-Platten beim entwickeln mit 2o^f/i Äthylacetat in Cyclohexan einen einzigen Fleck mit R~ = o,75 zeigt.

Lösung von 117 g des obigen Rohprodukts und 6 g Oxaläure in 15oo ml Methanol v/ird 2 1/2 Stunden lang am Rückfluß

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gekocht, jjann wird das !!ethanol "bei vermindertem Druck abdestilliert und der ^üeicstand wird mit V/asser verdünnt uiiu. mit i^e-onylenchlorid extrahiert. Die Hethylenchloridextrakte v/eraci'i vereinigt, mit wässriger liatriuEbicarbonatlösung und mit gesättigter ftatriurichloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und "bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man 95,7 g rohes x.ndo-6-(cis-5-pkenyl-1-pentenyl)-bicyclo/""3.1.£7hexan-3-ol erhält. Das gesamte Rohprodukt wird an 1,5 kg mit äkellysolve B gepacktem Silikagel ehromatographiert, wobei nacheinander mit 5 1 ^kellysolve B, 4 1 2,5>>, 6 1 5',', 9 1 7,55-, 12 1 1o;u, 8 1 15$, Io 1 2o£ und 1o 3o;i Äthylacetat in Skellysolve B unter Auffangen von 6oo rali'raktionen eluiert wird. Die letzte !Fraktion mit 1osS iithylacetat in bkellysolve 3, sämtliche Fraktionen mit 15 und 2ο,ό i.tliylacetat in Skellysolve B und die ersten drei Pralrfcionen mit 50/j i-thylacetat in ükellysolve B weraen vereinigt und ergeben 6o,5 g gereinigtes Lndo-6-(eis-5-phenyl-1-pentenyl)-bicyclo/"~3.1 .o_

Line Lösung von 6o,5 S ^-^es '^s0 gereinigten Alkohols in I6oo ml Aceton v^ird auf -1o°C abgekühlt, dann werden 1o3 ml Jones-Iteagens zugetropft. I-iach beendeter Zugabe v/ird das Gemisch 1o I-iinuten lang bei 0°ΰ gerührt, dann werden 65 ml Isopropylalkohol zugesetzt, bodann v/ird das Gemisch in 8 1 Viasser gegossen und mehrmals mit luethylenchlorid extraniert. Die Kethylert Chloridextrakte werden vereinigt, mit verdünnter Salzsäure, v/ässriger iiatriumbicarbonatlösung und gesättigter Siatriunchloridlös"ng gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man 56 g rohes a-.ndo-o- (cis-5-phenyl-1 -pentenyl )-bicyclo/~3.1 .£7kexan-3-on erhält. Das rohe Keton wird in Skellysolve B aufgeschlämmt und an 23oo g mit Skellysolve B gepacktem Silikagel chromatographiert, wobei nacheinander mit 6 1 Skellysolve B, 16 1 2,5.' Äthylacetat in Skellysolve B und dann unter C-radienten-i-luie-

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rung rait 5 1 2,5','· und 5 1 5>» iithylacetat in ilcellysolve B unu schließlich mit 16 1 %i iithylacetat in tikellysolve B eluiert v;irc unter Auffangen von 625 ml-I''raktionen. Die letzte Fraktion der Gradienten-Lluate und die ersten 19 i'raktionen mit 5> Äthylacetat in Skellysolve b werden eingeengt und ergeben 25,6 g Lndo-6-(cis-5-phenyl-1-pcntenyl)-bicyclo-Z~5.1 .o7"hexan-5-on; IR-Absorption bei 2SSo, 1745, I6oo, 149o, 145o, 14oo, 126o, 1145, 776, 75o und 7o2 cm"¹, NluÄ-Peaks bei 7,17 (singulett), 6,o-5,4 (Multiplett) und 5,2-4,7 (breites fcultiplett)S ·

V.ieoerholt man das Verfahren der Beispiele 1 - und 2, jedoch unter Verwendung von gemäß der Vorschrift von Präparat 5 aus O^-Bromtoluol, (2-Bromäthyl)-benzol, (5-Chlorpentyl)-benzol, (6-3romhexyl)-benzol und (7-Jodheptyl)-benzol hergestellten Phosphoniumhalogeniden, so erhält man die 2-Phenyl-1-äthenyl-, 5-Plienyl-i-propenyl-, 6-Ph.enyl-i-hexenyl-, 7-Phenyl-1-heptenyl" und 8-Phenyl-i-octenyl-Verbindungen entsprechend den Produkten der Beispiele 1 und 2.

Ferner erhält man nach den Verfahren der Beispiele 1 und. 2, jedoch unter Verwendung von gemäß der Vorschrift von Präparat 5 aus (1-Chloräthyl)-benzol, (1-Brompropyl)-benzol, (2-Bronipropyl)-benzol, (5-Chlorpentyl)-benzol, (4-Brompentyl)-benzol, (6-Bromnonyl)-benzol und (7-Bromnonyl)-benzol hergestellten Phosphoniumhalogeniden die den Produkten der Beispiele 1 und 2 entsprechenden 2-Metiiyl-2-phenyl-1-äthenyl-, 2-Zthyl-2-phenyl-1-äthenyl-, 2-Kethyl-5-phenyl-1-propenyl-, 2-}lthyl-4-ρhenyl-1-butenyl-, 2-Kethyl-5-phenyl-1 -pentenyl-, 2-Propyl-7-phenyl-1-heptenyl- und 2-Äthyl-8-phenyl-1-octenyl-Verbindungen.

'.weiterhin erhält man nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2,

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jedoch unter Verwendung von gemäß der Vorschrift von Präparat £ius (2-BroLi-1-fluoräthyl)-benzol, (2-3rom-1~fluorprop3/l)-benzol, (2-Chlor-1-fluor-i-methylpropyl)-benzol, (5-Brom-4-fluorpentyl)-benzol, (7-Jod-6-fluorpeiityl)-benzol, (4-Brom-3,3-ciifltiorbutyl)-benzol und (6-Lrom-5,5-äifluorhexyl)-bonaol hex'gestellten quaternären Phosphoniumhalogenidcn uie den Produkten der Beispiele 1 bis 2 entsprechenden 3-üuor-3-pnenyl-1-propenyl-, 3-i'luor-1-metnyl-3-phenyl-1-propenyl-, 3-i'luor-2,3-dimethyl-3-phenyl-1-propenyl-, 3-?luor-6-phenyl-1 -hexenyl-, 3-J!^lluor-8-phenyl-1 -octenyl-, 3,3-Jifluor-5-phenyl-1-pentenyl- und 3,3-Difluor-7-phenyl-1-heptenyl-Verbindungen.

Veiterhin erhält man nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2, jedoch unter Verwendung von gemäß der Vorschrift von Präparat 5 aus (X-Brom-iu-xylol, cÄ-Chlor-p-äthyl-toluol, CX-Erom-pchlortoluol, c^'-Chlor- c<,c\ ,Ck -trifluor-m-xylol, 1-(2-Bronäthyl)-4-fluorbenzol, 1-(5-Sronpentyl)-2-chlorbenzol, 4-(3-Jodpropyl)-1,2-dimethyoxybenzol und 1-(3-Bromhex,yl)-2,4,6-trimethylbenzol hergestellten qua.ternären Phosphoniumhalogeniden die den Produkten der Beispiele 1.und 2 entsprechenden 2-(2-Kethylphenyl)-1-äthenyl-, 2-(4-Athylphenyl)-1-äthe^fl-, 2- (4-Chlorphenyl) -1 -äthenyl-, 2-/"~3- ('l'rifluormethyl) -phenylj-1 -äthenyl-, 3-(4-i¹luorphen3'^-l)-1 -propenyl-, 6- (2-ChIOrPhCr^l)-1-hexenyl-, 4-(3,4-iaiaethoxyphenyl)-1-butenyl- und 7-(2,4,6-Irimethylphenyl)-1-heptenyl-Verbindungen.

ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von quaternären 'Triphenylphosphoniumlialogeniden, die aus anderen primären und sekundären Halogeniden der Formel /_m\

KaI-CHR₅-C₊H₂₁.

worin Hal, R-,, C₊K₀₊-, 2 und s die obige Bedeutung besitzen,

J \j uu

hergestellt worden sind,

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BADÖRiGfNÄt?

die dem Produkt von Beispiel 1 entsprechenden Verbindungen, bei denen jedoch der 4-i^:henyl-1-buten3rl-ri.est durch den Rest der Fo

ersetzt ist.

Außerdem erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von j-äcyclo/~3.1 .£7nexanen mit einem .aest K₄-CU- anstelle von H-CG- dem Produkt des Beispiels 1 entsprechende Verbindungen, bei denen der 4-Phenyl-1-butenylrest durch einen liest der formel

I=CH-(CH₀)

ersetzt ist.

7/eiterhin erhält man nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2, jedoch unter Verwendung der üxo-bicyclo/""^.1.£7hexane anstelle der -^ndo-AusganKsmaterialien die entsprechenden ixo-Produkte.

h die vorstehend beschriebenen Verfahren v;erdeii sämtliche Verbindungen der Formel L erhalten.

Beispiel 3 Athyl-7-/ endo-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-3-oxo-bicyclo/""^. 1 .£7hex-2C< -yl7-3-oxa-heptanoat (Formel LI: Q = ·

Λ, und R. = Wasserstoff, R,_Q = Äthyl; Z

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BAD OBlOiNAL

^2165m

-(CK₂)..-0-CH₂-; r>u = endo und Oi ).

Zu einer Lösung von 11,5 g ^ndo-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-bicyclo_£"~5.1 .£7hexan~3~on, 41 g ii.thyl-7-3od-5-oxa-heptanoat und 4,6 g Dicyclohexyl-IS-crown-o /~J. Am. Chem. Soc. 89, 7o17 (1967.17 in 27o ml Tetrahydrofuran, welches über Lithiumaluminiumhydrid frisch destilliert v/urde, wurde bei iiaumteinperatur unter kühren in Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 6,7 g Xalium-t-butylat in .55o ml Tetrahydrofuran (wie oben zubereitet) im Verlauf von 5o Minuten zugegeben. 5 Minuten nach beendeter Zugabe v/erden 5o ml 5/^ige wässrige Salzsäure zugesetzt, dann 5 ml Pyridin. Das Gemisch wird bei vermindertem Druck durch Erwärmen in einem i/asserbad auf 35 G eingeengt, bis αie Hauptmenge Tetrahydrofuran entfernt ist. Der wässrige Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert und der extrakt wird mit eiskalter verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter wässriger Natriumthiosulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Matriunisulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem Cl eingeengt. Das öl wird in 1oo ml Äthylacetat-Cyclohexan (1o:9o) gelöst und an 2 kg mit Ithylacetat-Cyclohexan (io:9o) benetztem Silikagel chromatographiert, wobei mit 8 1 1ο·;ί und 7 1 2'}ό jithylacetat in Cyclohexan unter Auffangen von 2oo ml-l'^lraktionen eluiert wird. Die Fraktionen 5o bis 65 werden bei vermindertem Druck eingeengt und ergeben 7,2 g des gewünschten Äthyl-7-/""endo-6-(cis-4-pheny1-1-butenyl)-5-oxobicyclo/""5.1.£7hex-2^ -ylJ-3-oxa-heptanoatsj Peaks im Massenspektrum bei 584, 542 und 295.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5, jedoch mit mehr Kalium-t-butylat (16 g) und 8-stündiger Verweilzeit des Reaktionsgemische bei 25°C vor Zusatz der Salzsäure, so erhält man ein Produkt, welches wesentliche Mengen des oben beschriebenen 2®( -Yl-isomeren und des entsprechenden 2ß-Yl-isomeren aufweist* Diese Isomeren werden gemäß vorstehender Vorschrift an Silikagel chromatographiert.

209829/1113

Beispiel 4 Ätnyl-2,2-dimethyl-7-/,~"exo-6-(cis-4-phenyl-1-

~~ butenyl)-3-oxo-bicyclo/"~3.1 .£7hex-2O( -yi7-3-oxaheptanoat (Formel LI: Q =

Rp, R- und R, = Wasserstoff; R. = Äthyl; Z = -(CH₂)₃-O-C(üH₃)₂-; ^^ = endo undCX )

•V/iederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von Äthyl-2,2-dimethy1-7-3od-3-oxaheptanoat und liXO-6- (cis-4-phenyl-1 -l3utenyl)-'bicyclo_J/""3.1. oyhexan-3-on^ und mit Äthylacetat anstelle von Methylenchlorid, so erhält man das Äthyl-2,2-dimethyl-7-/"~exo-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-3-oxobieyclo/"~3.1 .oJhex-Z^i -yl7-3-oxaheptanoat und das entsprechende -2ß-Yl-isomer.

Wiederholt man ferner die Verfahren der Beispiele 3 und 4, jedoch unter Ersatz des Bicyclo/~3.1^yhexan-Ausgangsmaterials durch die ^ndo- und Exo-Formen der verschiedenen Bicyclohexane der Formel L, deren Herstellung im Anschluß an Beispiel 2 beschrieben ist, so erhält man die C^- und ß-Exo- und Lndo-Verbindungen LI entsprechend dem Produkt von Beispiel 3, mit einem der vorstehend genannten Reste Q anstelle des Rests

Öo erhält man beispielsweise mit Bicyclo-Verbindungen der Formel L, worin -C₊H₀. einen durch 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylrest darstellt, beispielsweise bei Verwendung einer nach Präparat 5 und Beispiel 1 aus (2-Brom-1-fluoräthyl)-benzol, (5-Brom-4-fluorpentyl)-benzol oder (6-Brom-5,5-difluorhexyl)-benzol erhaltenen Bicyclo-Verbindung die Verbindungen der formel LI entsprechend den Produkten

209829/1 118

der Beispiele 3 und 4, worin -C₊H₀₊. den durch 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest bezeichnet. Entsprechend

bierhält man bei Verwendung von^-cycloverbindungen L, worin

(T) am Phenylring Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder ORq mit Rq = Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Tetrahydropyranyl und s die Zahl o, 2 oder 3 bezeichnet, beispielsweise mit Bicycloverbindungen L, worin (T) 2-Methyl, 2,4,6-Trimethyl, 2-Chlor, 3-Trifluormethyl oder 3,4-Mmethoxy ist, Verbindungen LI entsprechend den Produkten der Beispiele 3 und 4. Wie in Beispiel 3 enthalten bei Verwendung überschüssiger Basen und längerer Reaktionszeiten diese Produkte wesentliche Kengen des entsprechenden ß-Isomeren, welches vom oC-Isomeren in der oben beschriebenen Weise getrennt wird.

Außerdem v/erden nach dem Verfahren der Beispiele 3 und 4 mit Athyl-7-jod-4-oxaheptanoat, Äthyl-7-Öod-3-oxa-5-heptinoat und Athyl-ö-3od-4-oxa-octinoat die OC- und ß-i,xo- und i^ndo-Verbindungen LI entsprechend den Produkten der Beispiele und 4 mit den Resten -(CH₂UOCH₂CH₂COOAt, und -CH₂C=CCH₂OCH₂CH₂COOAt anstelle von -(₂)^₂

und -(CH₂).OC(CH^)₂COOAt erhalten. Wie oben erzielt man auch hier sowohl &- wie ß-Produkte. Analog können mit anderen Estern im Rahmen yon K. , z.B. dem Methyl-, Isopx-opyl-, tert,-Butyl-, Octyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenylester die entsprechenden Ester der (X- und ß-Bicyclo/"~3.1 .£7hexanalkylierungsprodukte gebildet werden.

Yfeiterhin können nach dem Verfahren der Beispiele 3 und 4 unter Verwendung von anderen Ausgangsmaterialien L in beliebiger Kombination mit anderen IU-halogenierten Alkylierungsmitteln Produkte der Formel LI entsprechend den Produkten der Beispiele 3 und 4 erhalten werden, die sich von diesen jedoch sowohl hinsichtlich der durch Carboxylgruppe terminierten Seitenkette wie auch hinsichtlich der am Cyclopropanring ge-

209829/1 1 18

bundenen Seitenkette unterscheiden.

Ferner kann man nach dem Verfahren der Beispiele 5 und 4 unter Krsatz der als Alkylierungsmittel verwendeten Jodide durch andere Alkylierungsmittel der formel H₂

HaI-CH-Z-COOR₁₀ ,

d.h. Alkylierungsmittel der i'ormeln LX, LXI, LXII und LXIII o(- und ß- Exo- und Endο-Verbindungen LI entsprechend den Produkten der Beispiele 3 und 4 mit anderen Seitenketten

-CH-Z-COOR₁₀ anstelle der Seitenketten -(CHg)₄OCHgCOOAt und -(CHg).OC(CH,JgCOOÄt bilden. Beispielsweise erhält man unter Verwendung der Alkylierungsmittel 1(CHg)₄OCH(CH₅)COOAt, ICH(CH₃)-(CHg),OCHgCOOÄt, 1(CHg)₃OCHgCOOAt, l(CHg)₅0CHg-COOÄt, ICHgCH(CH₃ XCHgOCHgCOOAt, ICHgCHgC(CHgCH₃)gCHgOCHgCOOÄt, I(CHg)₃C(CH₃)g0CH2C00Ät, 1(CHg)₃OCHgCHgCOOAt, 1(CHg)₂OCHgCHg-COOÄt, 1(CHg)₄OCHgCHgCOOAt, 1(CHg)₃OCH(CH₃)CHgCOOIt, I(CHgJ₃OC(CH₅JgCHgCOOAt, I(CHgJ₃OCHgC(CH₅JgCOOAt, ICH(CH₅)CHg-CHgOCHgCHgCOOÄt, ICHgCH(CH₃)CHgOCHgCHgCOOÄt, ICHgCHgC(CH₃JgOCHgCHgCOOÄt, ICHgC(CHgCH₃^CHgOCHgCHgCOOAt, ICHgC^CCHgOCHgCOOÄt, ICH(CH₃)CSCCHgOCHgCOOAt, ICHgC=CCHgCHg-OCHgCOOAt, ICHgC^CCHgOCH(CH₃)COOAt, ICHgCSCCHgOCiC^JgCOOÄt, ICHgCSCCH(CH₃)OCHgCOOAt, ICHgCSCC(CH₃)gOCHgCOOÄt, ICH₂C=C-CHgOCH₂CHgCOOAt, ICH(CH₃)CSCCHgOCHgCHgCOOAt, ICHgC^CCHgCHgOCHgCHgCOOÄt, ICHgCSCCHgOCH(CH₃)CHgCOOAt, ICHgC=CCHgOC(CH₃)₂CHgCOOÄt, ICHgCSCCH(CH₃)OCHgCHgCOOAt, ICH₂C5CC(CH₃)₂0CH₂CH₂C00Ät und ICHgC^CCHgOCHgC(CH₃)gCOOÄt die Exo- und Undo-o(- und ß-alkylierten Bicyciohexane mit der carboxyl-terrainierten Seitenkette entsprechend einem der obigen Üü-Jod-Alkylierungsmittel. Beispielsweise ist die Seitenkette eine <A- oder ß-ständige Gruppe der formel -(CHg)₄OCH(CH₃)COOAt, falls man als Alkylierungsmittel 1(CHg)₄OCH(CH₅)COOAt verwendet.

Ferner werden nach dem Verfahren der Beispiele > und 4 unter

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Verwendung beliebiger Kombinationen aus Alkylierungsmitteln

HaI-CH-Z-COOR.. einschließlich der obigen speziellen Beispiele und beliebiger Bicyclo^~3.1 «_o7hexane L die entsprechenden iöco- und Endo- oC- und ß-Verbindunp;en LI entsprechend den Produkten der Beispiele 3 "und 4, die sich jedoch von diesen hinsichtlich der durch Carboxylgruppe terminierten Seitenkette wie auch hinsichtlich der am Cyclopropanring stehenden Seitenkette unterscheiden. Im Alkylierungsmittel der formel R₀

HaI-CH-Z-COOR₁₀ kann ferner R_{1 Q} ein vom Äthylrest verschiedener Rest sein, z.B. Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Octyl, Cyclohexyl, Benzyl, Phenyl oder β,β,β-Trichloräthyl.

Beispiel 5 Äthyl-7-/~endo-6-(i,2-dihydroxy-4-phenylbutyl)- ·""-—--——— 3-oxo-bicyclo/"*3 .1 .£7hex-2 Ot. -yl7-3-oxaheptanoat (Formel LII:

und R. = Wasserstoff; R_{1 o} = Äthylj Z -; r-J =» endo und (X ).

Eine lösung von 12,4 g Kaliumchlorat in 15o ml Wasser wird zu einer Lösung von 15,9 g Äthyl-7-,/r"en.do-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl7-3-oxobicyclo/~3.1 .£

in 365 ml Tetrahydrofuran von 5o°C zugegeben, dann werden o,73g Osmiumtetroxyd zugesetzt und das Gemisch wird bei 5o°C 2 1/4 Std lang gerührt, dann bei vermindertem Druck eingeengt, bis die Hauptmenge des Tetrahydrofurans entfernt ist. Der wässrige Rückstand wird in Hethylenchlorid extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser und dann mit gesättigter ftatriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein Öl erhält. Dieses wird

209829/ 111 f

-M19 -

Äthylan miti-a.eetat-Cycloh.exan (Volumenverhältnis 1:1) benetztem Silikagel (2 kg) chromatographiert, wobei mit 6 1 2:1 und 3:1 Äthylacetat-Cyclohexan und 5,6 1 Äthylacetat unter Auffangen von 2oo ml-Fraktionen und dann einer 1ooo ml Äthylacetat-Fraktion eluiert wird· Die Fraktionen 48 bis 78 plus die 1ooo ml-Fraktion werden bei vermindertem Drunk eingeengt und ergeben 12,5 g des angestrebten Äthyl-7-/"~endo-6-(1,2-dihydroxy-4-pheny!butyl)-3-oxo-bicyclo/"~3.1 .£7hex-2 ti. yl7-3-oxa-heptanoats in i'orm eines Gemische aus Erythro- und Threoglyeolen, Peaks im Massenspektrum bei 418, 4oo und 283; NMR-Peaks bei 7,22, 4,37-4,o2, 3,61-3,39, 3,o8-2,59, 2,33, 1,66-1,42 und 1,36-113 &.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Verwendung des Hex-2ß-yl-isomeren anstelle des Hex-2oc-ylisomeren, so erhält man als Produkt Äthyl-7-/""endo-6-(1,2-dihydroxy-4-ph.enylbutyl)-3-oxo-bicyclo/"3.1 .£7hex-2ß-yl.7-3-oxaheptanoat.

Ferner werden nach dem Verfahren von Beispiel 5 sämtliche gesättigten und acetylenisch ungesättigten o( - und ß-Exo- und Endo-Bicyclo/"3.1 •£7h.exan-olefin-ester der ^Formel LI gemäß obiger definition oxydiert unter Bildung von Gemischen der entsprechenden isomeren !^!hydroxyverbindungen LII.

Beispiel 6 dl-3-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGS.j -äthyl- -""""~-"~""~~" ester und dl-IS-Epi^-oxa-^-phenyl-IS.ig^otrinor-PGE^-äthylester (Formel XI: C_nH_2n = -(ΟΗ₂)₃-ϊ C_tH_2t = Äthylen; R₁ = Äthyl; R₂, R₅, R₄, R,- und Rg = Wasserstoff; s = o;rv/=&) (s. Schema F).

,Eine lösung von 12,4 g Äthyl-T-ifendo-o-(1,2-dihydroxy-4-

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phenylbutyl)-3-oxobicyclo/~3.1 .£7hex-2o< -yllj^-oxaheptanoat (Gemisch isomerer Glycole) in 15o ml trockenen Pyridine v/ird auf -5°G abgekühlt und mit 15 ml Methansulfonylchlorid mit solcher Geschwindigkeit versetzt, daß die Heaktionstemperatur nicht über O⁰C ansteigt. Nach der Zugabe des Methansulfonylchlorids wird das Gemisch noch 2 1/2 Stunden bei O⁰C gerührt, dann wird unter fortgesetzter Kühlung auf eine Temperatur unterhalb 5 G V/asser zugetropft, um überschüssiges Methansulfonylchlorid zu zersetzen. Anschließend v/ird mit 3oo ml hiswasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit eiskalter verdünnter Salzsäure, verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter NatriumchloridlösunfT gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein Cl erhält. Dieses wird in 5o ml eines Gemische aus 3 Volumenteilen Äthylacetat und 1 Volumenteil Cyclohexan gelöst, dann v/ird an 1,5 kg mit Äthylacetat-Gyclohexan (3:1) benetztem Silikagel chromatographiert, wobei mit 1,5 1 3:1 Äthylacetat-Cyclohexan, 3 1 Ätnylacetat, 3 1 I⁰Jo₁ 2,4-1 5/° und 2 1 1o> Äthylalkohol in Äthylacetat unter Auffangen von 15o ml-Fraktionen eluiert wird. Die Fraktionen 46 bis 63 werden bei vermindertem Druck eingeengt und ergeben 1,6 g des gewünschten dl-15-Epi-3-oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE.j -äthylesters, Peaks im Massenspektrum bei 4oo und 382, NMR-Peaks bei 7,22, 5,78-5,63, 4,35-3,99 (Multiplett), 3,62-5,37, 2£7-2,6o (Multiplett), 1,66-1,42, 1,36-1,13 (Multiplett) £.

Die Fraktionen 58-68 (5/S Äthylalkohol in Äthylacetat) und die Fraktionen mit 1o?j Äthylalkohol werden vereinigt und eingedampft und ergeben den dl-^-üxa-^-phenyl-ISjiB^o-trinor-PGE.-äthylester im Gemisch mit dem 15-Epi-isomeren. Dieses Produkt v/ird wie oben beschrieben ernevit chromatographiert, wobei man 1,41 g des gewünschten dl-3-üxa-17-phenyl-18,19,2otrindir-PGE.-äthylesters erhält; Peaks im Massenspektruiu bei 4oo und 382. NMR-Peaks bei 7,22, 5,73-5,56, 4,35-4,o2 (Ivulti-

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BAD ORIGINAL

plett), 3,53-3,33, 2,82-2,39 (Multiplett), 2,o3-1,76 (Kultiplett), 1,66-1,42 und 1,36-1,13 (Multiplett)

Nach der Vorschrift von Beispiel 6 v/erden sämtliche Endo-1,2-dihydroxy-3-oxa-ester und Endo-1,2-dihydroxy-4-oxa-ester LII von Beispiel 5 in die entsprechenden Endo-1,2-dimesyloxy-3(oder 4)-oxa-ester und dann in die entsprechenden PGE-Verbindungen oder deren Isomere überführt.

Ferner werden nach der Torschrift von Beispiel 6 alle den obigen Endo-Verbindungen entsprechende Exo-1,2-dihydroxy-3-(oder 4)-oxa-ester in die entsprechenden Exo-1,2-dimesyloxy-3-(oder 4)-oxaester und dann in die jeweiligen PGE-Verbindungen oder deren Isomere umgewandelt.

Auf die vorstehend beschriebene Weise können nach den Verfahrensstufen von Schema E spezielle PGE-Iister der ^x'ormeln XI, XII, XV und XVI hergestellt werden, z.B. die Ester von 3-0xa(oder 4-Oxa)-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₁, 3-Üxa(oder 4-0xa)-18-phenyl-19,2o-dinor-PGE₁, 5,6-Uehydro-3-oxa(oder 4-oxa)-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₂, 5,6-Dehydro-3-oxa(oder -4-oxa)-18-phenyl-19,2o-dinor-PGEp einschließlich der 8-Iso- und 15-Epi-Porrnen.

So ergibt beispielsweise das ß,ß,ß-Trichloräthyl-2.2,3,3-tetramethyl-7-2T*endo-6-(3-fluor-3-phenyl-1-propenyl)-3-oxobicyclo/~3.1.£7hex-2o(-yl7-7-methyl-4-oxaheptanoat die Verbindung ß,ß,ß-Trichloräthyl-2,2,3,3-tetramethyl-7-/~endo-6-(3-fluor-1,2-dihydroxy-3-phenyl-propyl)-3-oxo-bicyclo/""3.1·£ί-hex-2cX-yl7-4-oxa-heptanoat in den verschiedenen Isomeren, und daraus werden das Ms-mesylat und dann die entsprechenden PGE.-Verbindungen und deren 15-Epimere gemäß folgender Reaktionefolge gebildet:

2 0 9 8 2 9/11 1J^^ _Gm

|3

CH-(CH₂)₂-0-C(CH₅)₂-C(CH₃)2-

CH-(CH₂)₂-0-C(CH₃)₂-C(CH₃)g-

CH-CH-CH J/

I i I

OH OH F

CH,

^CH-(CH₂)₂-0-C(CH₃)₂-C(CH₃)₂-COOCH₂CCl₃

CH=CH-CH-CH

OH P

Analog ergibt Methyl-2,2-dimethyl-7- {exo-6-/"i,2-dimethyl-5-(4-methoxyphenyl)-1-pentenyl7-3-oxo-bicyclo^~3.1.£7hex-2ß-yl 3-oxa-5-heptinoat die Verbindung Methyl-2,2-dimethyl-7-}' exo- 6-£ 1,2-dihydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-1-pentan7-3-oxo-bicyclo-Z~5.1.27hex-2ß-yl7-3-oxa-5-heptinoat in ihren isomeren ^ormen, und daraus werden das entsprechende Bis-mesylat und dann die Dehydro-KrE₂-Verbindungen und deren 15-Spimere gemäß folgendem

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Schema hergestellt:

-O-C ( CH₃ ) ₂-C00CH₅

CH₂-C=C-CH₂-O-C(CH₅)₂-C00CH₅

C - C-(CH₀)-

OH OH

CH=C -

? ²

OH

Ferner erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 6, jedoch unter Ersatz des Methansulfonylchlorids durch ein anderes Alkansulfonylchlorid oder -"bromid oder durch ein Alkansulfonsäureanhydrid, worin der Alkananteil 2 "bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, aus jeder Dihydroxy-Verbindung den entsprechenden Bis-sulfonsäureester der Formel LIII.

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Bei den Umwandlungen gemäß .Beispiel 6 wird stets der Monosulfonsäureester als Nebenprodukt erhalten, welches mit weiterem Alkansulfonylhalogenid oder Alkansulfonsäureanhydrid umgesetzt werden kann unter Bildung des ^is-sulfonsäureesters, woraus dann zusätzliches Produkt LIV entsteht.

Zur Erzielung befriedigender Ausbeuten des fiis-sulfonsäureesters sollte Ii.. nicht Wasserstoff sein. Zwischenprodukte, bei welchen R. ein Halogenäthylrest, z.B. der ß,ß_fß-Trichloräthylrest ist, sind in der Reaktionsfolge, die zur Säureform der Prostaglandin-artigen Produkte führt, besonders vorteilhaft. Sämtliche gesättigte und ungesättigte CX- und ß-

" Exo- und Endo-3-oxa- oder 4-oxa-bis-alkansulfensäureester

so
werden - in die entsprechenden PGE-Verbindungen LIV überführt.

Beispiel 7 dl-3-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGi;..

(Formel XI: C_nH_2n = -(CHg)₅-; C_tH_2t = Äthylen; R₁, R₂, R3, R/, Rc "und Rg = Wasserstoff; s = o, /v» » Ol ).

42o mg Zinkstaub werden zu einer Lösung zugesetzt, die I00 mg 3-0xa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE.-ß,ß,ß-trichloräthylester in 5 ml eines Gemische aus Essigsäure und Wasser (Volumenverhältnis 9:1) enthält. Dieses Gemisch wird in Stickstoffatmosphäre 2 Stunden bei 25 C gerührt, dann werden 4 Volumenteile Äthylacetat zugegeben, worauf 1 Volumenteil 1n-Salzsäure zugesetzt wird. Me Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 15 g säuregewaschenem Silikagel (Silicar CC4) chromatographiert, wobei mit I00 ml 5o$, I00 ml 80$ und 2oo ml 1oo$ Äthylacetat in ^kellysolve β unter Auffangen von 2o ml-

Praktionen eluiert wird. Die das dl-3-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-

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- 12

or

trinor-PGE. und kein Ausgangsmaterial oder Dehydratisierungsprodukt (Dünnschichtenchromatogramm) enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft und ergeben das gewünschte dl-3-0xa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₁.

Unter Wiederholung des Verfahrens von Beispiel 7 werden der ß, ß, ß-Tribromäthyl-, -Tri j odäthyl-, ß, ß^-Dibromäthyl-, -Dijodäthyl- und der ß-Jodäthylester von 3-0xa-17-phenyl-18,19,2otrinor-PGE. mit Zink und Essigsäure in die freie Säure umgewandelt. Analog werden die entsprechenden. 4-0xa-Verbindungen in das 4-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE._] überführt.

Nach der Vorschrift von Beispiel 7 wird der ß,ß_tß-Trichloräthylester von 3-0xa-18-phenyl-19,2o-dinor-PGEp (siehe Beispiel 23) mit Zinkstaub und Propionsäure, Buttersäure, Pentansäure oder Hexansäure anstelle der Essigsäure in die freie Säure überführt. Analog werden die entsprechenden 4-0xa-Verbindungen in das 4-0xa-18-phenyl-19,2o-dinor-PGEp umgewandelt.

Nach der Vorschrift von Beispiel 7 werden ferner die ß,ß,ß-Trichloräthylester sämtlicher PGE-, PGF-, PGA- und PGB-Verbindungen der ^'ormeln XI bis XLII in ihren verschiedenen Konfigurationen und isomeren Formen mit Zinkstaub und Essigsäure in die freien Säuren überführt. Die Ester werden durch die oben beschriebenen Verfahren erhalten unter Verwendung von cyclischen Ketalen XLIV oder Olefinen LI, worin R^₀ ein Halogenäthylrest, z.B. der ß,ß,ß-Trichloräthylrest ist, als Zwischenprodukten erhalten. Diese Zwischenprodukte werden entweder durch Alkylierung der cyclischen Ketale XLIII (Schema E) oder der Olefine L (Schema F) mit entsprechenden Alkylierungsmitteln, bei welchen R^₀ ein Halogenäthylrest ist, oder durch Umwandlung der alkylierten cyclischen Ketale oder Olefine gemäß Schemata G und H hergestellt, wobei sich die Zwischenprodukte LXXI, LXXIII, LXXVII oder LXXXIX ergeben.

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Beispiel 8 dl-3-0xa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-P&F₁₍^ äthylester und dl-3-0xa-17-phenyl-i8,19,2otrinor-PGF.._ß-äthylester (Formel XIX: C_nH_2n = -(CHg)₅-; C_tH_2t m Äthylen; R₁ = Äthyl; R₂, R₅₁ R₄, Rc land R^ = Wasserstoff; 8 = ο, ^= Oi oder ß).

Eine Lösung von 300 mg Natriumborhydrid in 6 ml eiskaltem Methanol wird zu einer Lösung von 65o mg dl-3-0xa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE.j-äthylester in 30 ml Methanol bei -5⁰C zugegeben, dann wird das Gemisch 1/2 Stunde lang bei O⁰O gerührt, danach werden 5 ml Aceton zugesetzt. Sodann wird noch 5 Minuten gerührt und mit Essigsäure schwach angesäuert· "Das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt, bis die Hauptmenee an Methanol und Aceton entfernt sind, dann wird der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlös'mg und gesättigter Natriumchloridlösung gewasche« und dann über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 69o mg Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird an 1o5 g mit Äthylacetat gepacktem Silikagel chromatographiert, wobei mit 75o ml 2$, 5oo ml 4$, 625 ml 7,55° und 875 ml '\ofo Äthanol in Äthylacetat unter Auffangen von 25 ml-Fraktionen eluiert wird. Di« Fraktionen 54-71 werden zu einem Rückstand eingedampft, der aus Äther-Pentan umkristallisiert wird. Dabei werden 14o mg dl-3-0xa-17-phenyl-18,19,?o-trinor-PGF_1ß-äthylester erhalten, F. 76-80⁰C;· Peaks im Massenspektrum bei 4o2, 384 und 366; NMR-Peaks bei 7,22, 5,63-5,41, 4,35-3,97 (Multiplett), 3,7o, 3,49-3,3o, 2,78-2,53 (Multiplett), 1,66-1,42 und 1,36-1,13 (Multiplett) ζ.

Die Fraktionen 26 bis 53 werden bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird wie oben beschrieben erneut chromatographiert. Dabei werden 139 mg dl-3-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-triAor-PGF₁₀i -äthylester in Form eines Öles erhalten,

»1

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Peaks im Massenspektrum bei .42o, 4o2, 384 und 366; NMR-Peaks bei 7,22, 5,6o-5,42, 4,55-3,97 (Multiplett), 3,7o, 3,49-3,23, 2,8o-2,53 (Multiplett), 1,66-1,42 und 1,36-1,13 (Multiplett) S

Nach der Vorschrift von Beispiel 8 wird der 4-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE^-äthylester in die 4-0xa-17-phenyl-18,19,2otrinor-PGF.,^ - und -PGF.-ß-äthylester überführt. Ebenso werden die Verbindungen 3-0xa-18-phenyl-19,2o-dinor-PGE..-äthylester und 4-0xa-18-phenyl-19,20-UXnOr-PGE₁-äthylester in die entsprechenden 2GF-.^ - und PGF₁. --Derivate umgewandelt.

Beispiel 9 dl-3-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGP₁^ und dl-3-0xa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF_1ß. (Formel XIX: C_nH_2n = -(CH₂)₃-; C_tH_2t = Äthylen; IL, R«, R₅, R^, Rc und Rg = Wasserstoff; s = o, rv/= (X oder ß).

Eine Lösung von 146 mg dl-3-0xa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF₁₀, -äthyl^ster in einem Gemisch aus 4,5 ml Methanol und 1,5 ml Wasser wird auf 5°G abgekühlt, dann werden o,6 ml 45$ige wässrige Kaliumhydroxydlösung zugesetzt. Man läßt das Gemisch 3 1/2 Stunden bei 25°C stehen, dann wird mit 75 ml Wasser verdünnt und 1 χ mit Äthylacetat extrahiert, um neutrale Stoffe zu entfernen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und 4 x mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und 3 x mit Wasser, 1 χ mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, dann eingedampft, wobei man dl-3-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF₁^ erhält.

Eine Lösung von 251 mg dl-3-0xa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF_1ß-methylester in einem Gemisch aus 7,5 ml Methanol und 2,5 ml Wasser wird auf 5°0 abgekühlt, dann wird 1,o ml wässrige Kaliumhydroxydlösung zugesetzt. Man läßt das

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Gemisch ηθθΚ 2 1/2 Stunden bei 25°C stehen und verdünnt dann mit Wasser, darauf wird mit Äthylacetat neutrales Material extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Salz-r säure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und danach eingedampft, wobei man das dl-3-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGi\_ß erhält.

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 werden -die entsprechenden 4-Üxa-methyl- oder -äthylester in dl-4-0xa-17-phenyl-18,19,2otrinor-PGF.^, und -PGF_1ß umgewandelt. Ebenso werden die 3-0xa-(oder 4-0xa)-18-phenyl-19,2o-dinor-PGF₁₍^ - und -PGF_1ßäthylester in dl-3-0xa(oder 4-0xa-)-18-phenyl-19,2o-dinor- und -PGP_{1 ß} überführt.

Beispiel 1o dl-15-Epi-3-oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF.j -—■————— äthylester und dl-IS-Epi-^-oxa-^-phenyl-ISjig^

trinor-PGF_1ß-äthylester .

(Formel XIX: C_nH_2n = -(CHg)₅-; C_tHg_t = Äthylen;

R₁ = Äthylj R₂, R₅, R,, R₅ und Rg = Wasserstoff;

s = o, ro zi (X oder ß).

Eine Lösung von 65o mg dl-15-Epi-3-oxa-17-phenyl-18,19,2otrinor-PGE-«.-äthylester, 5 ml Hexamethyldisilazan und 1 ml Trimethylchlorsilan in 25 ml Tetrahydrofuran wird bei etwa 25⁰C 2o Stunden stehen gelassen. Dann wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den 11,15-Bis-(trimethylsilyl)-äther des dl-15-Epi-3-oxa-17-phenyl-18,19,2otiInOr-PGE₁-äthylesters in Form eines vükosen Öls erhält. Dieser Äther wird in 135 ml Methanol gelöst, die Lösung wird auf -5⁰C abgekühlt und dann mit einer Lösung von 0,5 g Natriumborhydrid in 25 ml eiskalten Methanols versetzt. Man

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laßt das Gemisch 5o Minuten bei O C stehen, dann v/erden 1o ml Aceton zugegeben, dann wird mit Essigsäure schwach angesäuert. Dieses Gemisch wird bei etwa 25⁰G 3 Stunden lang gerührt und dann bei vermindertem Druck von Methanol und Aceton befreit. Der wässrige Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält. Dieser wird an 14o g mit Äthylacetat gepacktem Silik^agel chromatographiert, wobei mit 15o ml 3$, 45o ml 5$ und 45o ml 7,5% Äthanol in Äthylacetat unter Auffangen von 15 ml-Fraktionen eluiert wird. Die Fraktionen 29-41 werden eingedampft und ergeben 344 mg dl-15-Jüpi-3-oxa-17-phenyl-18,19V^:2o-trinor-PGF₁^ -äthylester; Peaks im Massenspektrum bei 42o, 4o2, 384 und 33o.

Die Fraktionen 54-65 ergeben beim Eindampfen 86 mg dl-15-ipi-3-oxa-17-pheny 1-18,19,20-trinor-PGF.j _ß-äthylester.

Nach der Vorschrift der Beispiele 8 und 1o werden ferner die Methylester und die freien Säuren der PGF-Verbindungen der Formeln XIX bis XXVI in ihren verschiedenen räumlichen Konfigurationen, z.B. die Verbindungen 8-Iso-3-oxa(oder 4-oxa)-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF.j^ und -PGF_{1 ßf} 8-Iso-15-epi-3-oxa-(oder 4-oxa)-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF.₎ . und -PGF_1ß, 3-0xa-(oder 4-0xa)-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF_2o( und -PGF_2ß, 15-Epi-3-oxa(oder 4-oxa)-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF₂₀> und -PGF_2ß, 8-Iso-3-oxa( oder 4-oxa)-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF₂^ und -PGF_2ß, 8-Iso-15-epi-3-oxa (oder 4-oxa)-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF₂₍^ und -PGF_2ß, trans-5,6-Dehydro-3-oxa-(oder 4-oxa)-17-phenyl-18,19,20-^iIiOr-PGF₁ ^ und -PGF₁₀, trans-5,6-Dehydro-15-epi-3-oxa (oder 4-oxa)-17-phenyl-18,19,2o- ^InOr-PGF₁^ und -PGF_1ß, trans-5,6-Dehydro-8-iso3-oxa(oder 4-oxa)-17-pheny1-18,19,2o-trinor-PGF_1o^ und -PGF_1ß, trans-5,6-Dehydro-8-ieo-15-epi-oxa (oder 4-oxa)-17-phenyl-18,19,2o-

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- 13ο -

trinor-PGF^ und -PGP_1ß, 5,6-Dehydro-3-oxa (oder 4-oxa)-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF₂ und -PGF_2ß, 5,6-Dehydro-15-epi-3-oxa (oder 4-oxa)-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF₂ . und -PGF₂₀ 5,6-Uehydro-8-iso-3-oxa (oder 4-oxa)-17-phenyl-18,19,2otrinor-PGF_2o. und -PGF_2ß, 5,6-Dehydro-8-iso-15-epi-3-oxa-(oder 4-oxa)-17-phenyl-18,19_f2o-trinor-PGF₂ . und -PGF_2ß, 13,14-Dihydro-3-oxa (oder 4-oxa)-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF₁- und -PGF_1ß, 13,14-Mhydro-15-epi-4-oxa (oder 4-oxa)-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF₁₀^ und -PGF_1ß, 1^ 14-Dihydro-8-iso-3-oxa (oder 4-oxa)-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF₁₍^ und -PGF_1ß, 13,14-I)ihydro-8-iso-15-epi-3-oxa (oder 4-oxa)-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF₁ . und -PGF_1ß, 15-üpi-3-oxa (oder 4-oxa)-18-phenyl-19,2o-dinor-PGF₁^ und -PGF_1ß, 8-Iso-3-oxa-(oder 4-oxa)-18-phenyl-19,2o-dinor-PGF₁ . und -PGF_1ßt 8-Iso-15-epi-3-oxa (oder 4-oxa)-18-phenyl-19,2o-dinor-PGF₂₀.- und -PGF_2ß, trans-5,6-Dehydro-3-oxa (oder 4-oxa)-18-phenyl-19,2odinor-PGF₁^. und -PGF_1ß, trans-5,6-Dehydro-15-epi-3-oxa-(oder 4-oxa)-18-phenyl-19,2o-dinor-PGF₁^. und -PGF_1ß, trans-5,6-Dehydro-8-iso-3-oxa (oder 4-oxa)-18-phenyl-19,2o-dinor-PGF₁^ und -PGF_1ßt trans-5»6-Dehydro-8-iso-15-epi-3-oxa (oder 4-oxa)-18-phenyl-19,2o-dinor-PGF₁₀₍ und -PGF_1ß, 5,6-Dehydro-3-oxa (oder 4-oxa)-18-phenyl-19,2o-dinor-PGF₂₀₍ und -PGF_2ßl 5,6-I)ehydro-15-epi-3-oxa (oder 4-oxa)-18-phenyl-19,2o-dinor-PGF₂₀(^ und -PGF_2ß, 5,6-Dehydro-8-iso-3-oxa (oder 4-oxa)-18-phenyl-19,2o-dinor-PGF_2oi und -PGF_2ß, 5,6-Dehydro-8-iso-15-epi 3-oxa (oder 4-oxa)-18-phenyl-19,2o-dinor-PGF_20l und -PGF_2ß, 13,14-Dihydro-3-oxa (oder 4-oxa)-18-phenyl-19,20-dinor-PGF.j und -PGF_1ß, 13,14-I>ihydro-15-epi-3-oxa (oder 4-oxa)-18-phenyl-19,2o-dinor-PGF₁₀, und -PGF_1ß, 13,14-Dihydro-8-iso-3-oxa-(oder 4-oxa)-18-phenyl-19,2o-dinor-PGF_1o( und -PGF_1ßf 13,14-Dihydro-8-iso-15-epi-3-oxa (oder 4-oxa)-18-phenyl-19,2o-dinor-PGF₁Q. und -PGF_1ß durch Reduktion der entsprechenden 3-0xa- oder 4-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor- oder 18-phenyl-19,2odinor-PGE-Derivate erhalten.

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Ferner werden nach der Vorschrift der Beispiele 8 und 1o sämtliche anderen, in und nach den Beispielen 6 und 7 sowie in den nachstehenden Beispielen 14 und 15 erwähnten 3-0xa- oder 4-Oxa-PGE-ester bzw. die freien Säuren in die entsprechenden 3-Oxa- oder 4-0xa-PGF_a - und PGF_ß-Derivate überführt.

Beispiel 11 dl-15-Dehydro-3-oxa~17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF₁₀₁ -äthylester (Formel LXXXIII (Schema J): E = trans-CH=CH-;
Q= -(GH₂)₂

R₁ ο Äthyl; R₉ = V/asserstoff j V = -(CH₉) -0-CH₉-:

Kine Lösung von 566 mg dl-15-Epi-3-oxa-17-phenyl-18,19,2otrinor-PGF₁₍o -äthylester in 24 ml Dioxan wird unter Stikstoff bei 5o°C gerührt und dann mit ο,37 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon versetzt. Dann wird noch 24 Stunden bei 5o°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Tetrahydrofuran gewaschen und Filtrat und Waschlösung werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylenchlorid aufgenommen, die lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, und dann über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 19o g mit 8/0 Äthanol in Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromatographiert, wobei mit 3oo ml 2$, 3oo ml 39»» 225 ml₅ 7,5$ und 245 ml 1o$ Äthanol in Methylenchlorid unter Auffangen von 15 ml-Fraktionen eluiert wird. Die Fraktionen 65 bis 71 werden eingedampft und ergeben 413 mg dl-15-Dehydro-3-oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF_1o(-äthylester, NMR-Peaks bei 7,22, 6,95-6,3o (Multiplett), 4,35-5,97 (Multiplett), 3,65-3,45 (Triplett), 2,91, 1,66-1,42 und 1,36-1,13 (Multiplett) £.

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Beispiel 12 dl-15-Methyl-3-oxa-17-p!ienyl--18,19,2o-trinor-

^PGP1O( -äthylester (Formel XIX: C_nH_2n = -(CH₂)₅-; ^Ct^H2t ~ Äthylen; R₁ = Äthyl; R₂, R., R₅ und Rg = V/asserstoff; R, = Methyl; s = o, '~^/ = CX) (Schema I).

Eine Lösung von.413 mg dl-15-I>ehydro-3-oxa-17-phenyl-18,19_f2otrinor-PGF..^. -äthylester, 3 ml Hexamethyldisilazan und 0,5 ml Trimethylchlorsilan in 2o ml Tetrahydrofuran wird "bei etwa 25°C 2o Stunden stehen gelassen. Dann wird das Gemisch 2 χ durch eine Schicht aus Diatomeenerde (Celite-Filterhilfsmittel) filtriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck

| eingedampft. Dem Rückstand werden 1o ml Xylol zugegeben und dieses wird dann bei vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wird in wasserfreiem Äther gelöst· und die Lösung wird mit o,43 ml 3m-Methylmagnesiumbromid in Äther versetzt. Man läßt 2o Minuten bei etwa 25 C stehen und gießt dann das Gemisch in loo ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung. Die Ätherphase wird abgetrennt und die wässrige PhaEB wird mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird in 3oo ml Äthanol und 3o ml V/asser, welches 3 Tropfen Eisessig enthält, gelöst, dann läßt man 2 Stunden bei etwa 25 C stehen. Danach wird bei

■ vermindertem Druck zu einem wässrigen Rückstand eingeengt und dieser wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylen Chloridextrakt wird bei vermindertem Druck eingedampft und man erhält einen Rückstand, der an 60 g mit 8?» Äthanol in Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromatographiert wird, wobei man mit 2oo ml 5$ und 800 ml ^o% Äthanol in Methylenchlorid unter Auffangen von 1o ml-Fraktionen eluiert. Die Fraktionen 48-62 werden eingedampft und ergeben 93 mg dl-15-Methyl-3-oxa-17-phenyl-18,19»2o-trinor-PGF₁^-äthylester:

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NMK-Peaks bei 7,23, 5,64-5,52 (Multiplett), 4,37-4,13 (Multiplett), 4,o8, 1,5, 1,35, 1,38-1,15 (I'lultiplett) & . Andere Fraktionen liefern die 15-ipi-Verbindung.

Wiederholt man das Verfahren der Beispiele 11 und 12, jedoch

unter Verwendung des dl-15-kpi-3-oxa-17-pheny1-18,19,2otrinor-PGF.._ß-äthylestei5 anstelle der PGF,. . -Verbindung, so erhält man zunächst die 15-Dehydro-PGF.. „-Verbindung und •Schließlich den 15-Methyl-3-oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF_1ß-äthylester und dessen 15-kpimer.

Analog erhält man be.i Verwendung der entsprechenden 4-Oxa-PGF., Verbindungen

oder -PGF._ß-/anstelle der 3-üxa-Verbindungen die entsprechenden 15-Dehydro-4-oxa-PGF._(X - oder -PGF.«-Verbindungen und daraus schließlich die ^

trinor-PGF^ - oder -PGF.g-äthylester und deren 15-Epimere.

Setzt man die entsprechenden! 8-Phenyl-19,2o-dinor-PGF.. ^ - oder -lGF_1ß-Verbindungen anstelle der obigen 17-Phenyl-18,19,2otrinor-PGF₁₍^ - oder -PGF₁„-Verbindungen ein, so erhält man analog die 15-Dehydro- und 15-Methyl-18-phenyl-19,2o-dinor- - oder -PGF₁ „-Verbindungen und deren 15-ülpimere.

Beispiel 13 Äthyl-7-/~endo-6-(1,2-dihydroxy-4-phenylbutyl)-. 3-oxo-bicyclo/"3.1 .,o/hex-i heptenoat (Formel XLV:
Q = -(CH₂)₂

R₂, R, und R. = V/asserstoff, R-J₀ » Äthyl; V = CiS-CH=CH-CH₂-O-CH₂-; r* = endo und Oi ) (Schema E).

Vor der Herstellung des Ketals XLIII wird die Verbindung der Formel LVIII gebildet.

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Eine Lösung von 1o,o g Kaliumchlorat und 0,65 g Osmiumtetroxyd in 25o ml Wasser wird unter Rühren zu einer Lösung von etwa 1o,o g des Produkts L gemäß Beispiel 1 zugegeben, lias Gemisch wird 5 Stunden lang bei 5o°C kräftig gerührt. Das abgekühlte Gemisch wird dann bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und eingedampft, der Rückstand wird an etwa 1oöo g Silikagel chromatographiert, wobei nacheinander mit 3 1 I050 Äthylacetat in einem Hexangemisch (Skellysolve B), mit 5 1 25^f^ Äthylacetat in Skellysolve B und dann mit 5o$ Äthylacetat in Skellysolve B eluiert wird unter Auffangen von 5oo ml-Fraktionen. Die Fraktionen * 13-19 (5o'/> Äthylacetat) werden-vereinigt und zur Trockene eingedampft, wobei man das Endo-6-(i,2-dihydroxy-4-phenyΓbutyl)-bicyclo/~3 . 1 . o.7hexan-3-on (LVIII) erhält.

Eine Lösung von etwa 8,0 g der Dihydroxy-Verbindung LVIII und 7oo mg Kaliumbisulfat in 14o ml Aceton wirdes 64 Stunden bei 25⁰C gerührt. Dann werden 71 ο mg Natriumcarbonat-monohydrat zugesetzt und das Gemisch wird noch 1o Minuten gerührt. Anschließend wird das Aceton bei vermindertem Druck abgedampft, dann erfolgt Zusatz von Wasser. Die wässrige Lösung wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. ) Der Rückstand wird an 4oo g Silikagel chromatographiert, wobei mit 2 1 1o'/) Äthylacetat in Skellysolve B und dann mit 4 1 15$ Äthylacetat in Skellysolve B eluiert wird. Die Eluate mit 15$ Äthylacetat werden eingedampft und ergeben das Endo-6-(1,2-dihydroxy-4-phenylbutyl)-bicyclo/~3.1.£7hexan-3-on-acetonid . (XLIII).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Verwendung der obigen Verbindung XLIII anstelle des Endo-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-bicyclo_iT"3.1.oThexan-3-ons, so wird dieü

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JSfST

Verbindung XLIII mit
zum Äthyl-7^/~endo-6-(i ^-dihydroxy^-phenyrbutylj^-oxobicyclo/'^.i ,dJiiex-20L -yljO-oxa-eis-S-heptenoat-acetonid (XLIV) alkyliert.

Zu einer Lösung von etwa 2,ο g des obigen Produkts XLIV in einem Gemisch aus 5o ml Tetrahydrofuran und 2,5 ml Wasser werden 2,5 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Dann wird in Stickstoffatmosphäre 6 Stunden bei 25⁰C gerührt. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man das Äthyl-7-/~endo-6- (1,2-dihydroxy-4-phenylbutyl)-3-oxo-bicyclo/~3.1,oJhex-2& yl.7-3-oxa-cis-5-heptenoat (XLV) erhält.

'Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13, jeaoch unter Verwendung von Exo-Verbindungen der ^ormel L anstelle der Endo-Ausgangsmaterialien gemäß Beispiel 1, so erhält man in jeder Zwischen- und in der Endstufe von Beispiel 13 die entsprechenden Exo-Produkte.

Bei Verwendung von überschüssiger Base (z.B. 26 g) und längeren Reaktionszeiten (z.B. 24 Stunden bei 25°C) während der Alkylierung entstehen wesentliche Mengen des ß-Isomeren.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird bei Verwendung der Verbindung der Formel L gemäß Beispiel 2, d.h. von Endo-6-(cis-5-phenyl-1-pentenyl)-bicyclo/~3«1.£7hexan-3-on anstelle der 4-Pheny1-1-butenyl-verbindung gemäß Beispiel 1 als Produkt das Äthyl-7-/~endo-6-(1,2-dihydroxy-5-phenylpentyl)-3-oxobicyclo/"3.1 .oJhex-ZÜ -ylZ-S-oxa-ciB-S-heptenoat (XLV) erhalten.

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Ferner werden nach dem Verfahren von Beispiel 13, jedoch unter Verwendung der im Anschluß an Beispiel 2 genannten Verbindungen L anstelle der Verbindung von Beispiel·/andere, dem Produkt von Beispiel 13 entsprechende Verbindungen der Formel XLV erhalten. So ergibt z.B. 3-Fluor-3-phenyl-1-propenyl-derivat L die Verbindung Äthyl-7-/"~endo-6-(1,2-dihydroxy-3-fluor-3-phenylpropyl)-3-oxo-bicyclo/~3.1 .£7hex-2<a( -ylJ-^-oxa-cis^- heptenoat. Je nach den Ausgangsmaterialien und Verfahrensbedingungen erhält man, wie oben erwähnt, die Produkte in (A- oder ß-Exo- oder Endo-Konfiguration.

Ferner erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 13 bei Verwendung von Äthyl-7-jod-4-oxa-heptanoat, Äthyl-3-fluor-7-jod-4-oxa-heptanoat, Äthyl-7-jod-3-oxa-trans-5-heptenoat und Äthyl-7-DOd-3-oxa-5-heptinoat in der Alkylierungsstufe die C^ - und ß-Exo- und Endo-verbindungen entsprechend dem Produkt von Beispiel 13 mit den Seitenketten -(CH₂)₅-O-(CH₂)₂COOÄt, -(CH₂U-O-CHF-CH₂COOAt, trans-CH₂CH=CH-CH₂-0-CH₂-C00Ät und -CH₂CSC-CH₂-O-CH₂COOAt anstelle des Rests CiS-CH₂CH=CH-CH₂-O-CH₂-. Analog werden bei Verwendung von Alkylierungsmitteln der Formeln LX bis LXVIII im Rahmen der Formel

HaI-CH-V-COOR₁₀ die entsprechenden Produkte XLV erhalten.

Außerdem erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 13

bei Verwendung anderer Ester als Alkylierungsmittel, worin R_1o z.B. Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Octyl, ß,ß,ß-Trichloräthyl, Cyclohexyl, Benzyl oder Phenyl sein kann, die entsprechenden Ester der Alkylierungsprodukte XLIV.

Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 13, unter Anwendung beliebiger Kombinationen der obigen Ketale XLIII und der U/-halogenierten Alkylierungsmittel

?2 XLIV

HaI-CH-V-COOR₁₀, so erhält man Produkte der Formel ϊ*ϊΥ, die

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sich vom Produkt gemäß Beispiel 13 sowohl hinsichtlich der durch Carboxylgruppe terminierten Seitenkette wie hinsichtlich der am Cyclopropanring gebundenen Seitenkette unterscheiden, und zwar in Oi- oder ß- und Exo- oder Endo-Konfiguration.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13, jedoch unter Ersatz des Acetonids durch die gesättigten, äthylenisch oder acetylenisch ungesättigten 0(- und ß-Exo- und Endo-bicyelo-/"~3.1 .£7hexan-cyclisch-ketalester, so erhält man die entsprechenden !»!hydroxyverbindungen XLV. H. bleibt bei diesen Umwandlungen unverändert, beispielsweise erhält man aus einem β,β,β-Trichloräthylester XlIV den β,β,β-Trichloräthylester XLV.

Beispiel 14 3-Oxa- oder 4-Oxa-phenylsubstit.-PGE₁-,

dehydro-PGEp- und -dihydro-PGE₁-Ester (Schema E).

Gemäß der Vorschrift von Beispiel 6 werden die Dihydroxyverbindungen XLV gemäß Beispiel 13 in die entsprechenden Bismesylester XLVI und dann in die PGE-Verbindungen'XLVII überführt. Man erhält auf diese Veise spezielle PGL-Ester der Formeln XI bis XVIII, z.B. die Ester von 3-Oxa- (oder 4-0xa-)-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₁; 3-Oxa (oder 4-0xa)-18-phenyl-19,20-dinor-PGE^ 3-Oxa (oder 4-0xa)-17-phenyl-18,19,2otrinor-l'Gl·;«; 3-Oxa (oder 4-0xa)-18-phenyl-19,2o-dinor-PGE₂; 5,6-J)ehydro-3-oxa (oder 4-oxa)-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₂; 5,6-Dehydro-3-oxa (oder 4-oxa)-18-phenyl-19,2o-dinor-PGE₂; 13,14-Mhydro-3-oxa (oder 4-oxa) -IT-phenyl-ISjig^otrinor-PGE..; und 13,14-Dihydro-3-oxa (oder 4-oxa)-18-pheny 1-19,2o-dinor-PGE₁ einschließlich deren eis- und trans-Formen und deren 8-Iso- und 15-Epi-iOrmen.

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Beispiel 15 13, H-

PGE₁ (Formel XVII: C_nH_2n = -(CH₂)y, 0_±Ε_2± = Äthylen; R₁, H₂, R-, R., R^ und Rg = Wasserstoff, s = o, ^ = ol ) (Schemata B und C).

Eine Lösung von 1oo mg 3-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE^ in 1o ml Äthylacetat wird mit Wasserstoff bei etwa 1 Atmosphäre Druck und 25°C in Gegenwart von 15 mg 5?° Palladium/Kohle-Katalysator geschüttelt. Ein Äquivalent Wasserstoff wird innerhalb etwa 9o Minuten aufgenommen, ftann wird die Hydrierung beendet und der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird an 25 g Silikagel chromatographiert, wobei mit 5o bis 1oo$ Äthylacetat in kkellysolve B durch Gradienten-Eluierung eluiert wird. Die gemäß Dünnschichtenchromatograimn das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Dehydratisierungsprodukten enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft und ergeben das 13,14-üihydro-3-oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₁.

Nach der Vorschrift von Beispiel 15 wird ferner 3-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE..-äthylester zum 13,14-Dihydro-3-oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE.j-äthylester und 4-0xa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE.,-äthylester zum 13f14-Dihydro-4-oxa-17-pheny 1-18,19,2o-trinor-PGE..-äthylester reduziert. Ferner wird nach Beispiel 15 3-0xa-18-phenyl-19,2o-dinor-PGE₁-äthylester zum 13,14-Dihydro-3-oxa-18-phenyl-19,2o-dinor-PGE.. -äthylester reduziert.

Weiterhin werden nach der Vorschrift von Beispiel 15 die Verbindungen 3-Üxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₂, trans-5,6-Dehydro-3-oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE.j und 5,6-Dehydro-3-oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₂ sämtliche zum 13,14-Dihydro-3-oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₁ reduziert, wobei man bei den beiden ersten Reaktionen zwei Äquivalente Wasser-Btoff und bei der dritten 3 Äquivalente Wasserstoff benötigt.

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Ebenso werden die entsprechenden 4-Oxa-Verbindungen zu 13t 14— iUihydro-4-oxa-i 7-phenyl-18,19,20-trinor-PGK.. reduziert.

Nach dem Verfahren von Beispiel 15 werden ferner die PGE-Verbindungen der Formeln XI bis XVI in Form der Äthylester oder der freien Säuren in ihren verschiedenen räumlichen Konfigurationen durch katalytische Hydrierung in die entsprechenden 13,14-Dihydrο-PGE,.-Verbindungen überführt, wobei die Anzahl der Wasserstoffäquivalente dem Grad der Ungesättigtheit des Ausgangsmaterials entspricht, d.h. daß man 1 Äquivalent bei PGK*-Verbindungen, 2 Äquivalente bei PGEp-Verbindungen und trans-5,6-Dehydro-PGE.. -Verbindungen und 3 Äquivalente bei 5f6-Dehydro-PGEp-Verbindungen einsetzt.

4h

Außerdem wird nach dem Verfahren von Beispiel 15 3-Oxä-/phenyl-18,19,2o-trinor-PGF^ und dessen Äthylester zum 13,14-Dihydro-3-oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF^_o. und dessen Äthylester reduziert.

Weiterhin werden nach der Vorschrift von Beispiel 15 die PGF-Verbindungen der Formeln XIX bis XXIV in Form der Athylester und der freien Säuren in ihren verschiedenen räumlichen Konfigurationen in die entsprechenden 13,14-Dihydro-PGF^ - oder -PGF₁«-Verbindungen umgewandelt, wobei die Anzahl der Wasserst off äquivalente dem Grad der Ungesättigtheit des Ausgangsmaterials entspricht·

Beispiel 16 ^,H

PGA₁ (Formel XXXIII: ₅

Äthylen; R₁, R₂, R₅, R₄, Rc und R^ « Wasserstoff,

s β ο, *** a <* ) (Schemata B und C).

Eine Suspension von 5o mg Dinatrium-azo-diformiat in 5 ml absoluten Äthanols wird unter Rühren zu einer Lösung von 5o mg

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3-0xa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGA₁ in 1o ml absolutem Äthanol unter Stickstoff bei 25°C zugesetzt. Das Gemisch wird mit Eisessig angesäuert und dann 8 Stunden in Stickstoffatmosphäre bei 25 C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Äthyläther und Wasser (1:1) vermischt. Die Diäthylphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft, wobei man das Produkt 13,14-Dihydro-3-oxa-17-phenyl-18,19,2otrinor-PGA,. erhält.

Nach dem Verfahren von Beispiel 16 wird ferner der 3-Oxa-17-phenyl-18,19»2o-trinor-PGA.j-methylester zum 13,14-Dihydro-3-oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGA^-methylester reduziert.

Weiterhin werden nach der Vorschrift von Beispiel 16 "3-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGA₂, trans-5,6-Dehydro-3-oxa-17-pheny1-18,19,20-^InOr-PGA₁ und 5,6-Dehydro-3-oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGA₂ sämtlich zum 13,14-Dihydro-3-oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGAj reduziert, wobei man die der Ungesättigtheit des Ausgangsmaterials entsprechende Menge an Dinatrium-azo-diformiat verwendet.

Außerdem werden nach dem Verfahren von Beispiel 16 die PGE-Verbindungen der Formeln XI bis XVI, die PGF-Verbindungen der Formeln XIX bis XXIV, die PQA-Verbindungen der Formeln XXVII bis XXXII und die PGB-Verbindungen der Formeln XXXV bis XL in Form der Methylester und der freien Säuren durch Dlimid-Reduktion in die entsprechenden 13,14-Dihydro-PGE₁-, PGF₁-, PGA₁- oder PGB₁-Verbindungen überführt, wobei man die der Ungesättigtheit des Ausgangsmaterials entsprechende Menge an Dinatrium-azo-diformiat einsetzt·

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Beispiel 17 dl-4-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF₂₀₍ -methyl ester (Formel XXII: C H₂ = Methylen; 0.,.H₂₁. = Äthylen; R₁ = Methyl; R₂, R₃₉ R₄, R₅, R_ßl R₇ und Rg = Wasserstoff, s= o, ^ = o< ) (Schema D).

2oo mg dl-5,6-Dehydro-4-oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinör-PGF_2o^ methylester in 4 ml Pyridin und 1o ml Methanol werden in Gegenwart von 2oo mg 5$ Palladium/Bariumsulfat-Katalysator bei 25⁰C und Normaldruck hydriert. Die Reaktion ist beendet, so^bald 1 Äquivalent V/asserstoff aufgenommen worden ist. Das Gemisch wird filtriert und eingedampft, dann wird Äthylacetat zugesetzt und restliches Pyridin wird durch Zugabe von Kis und 3n-Salzsäure entfernt. Die Äthylacetatphase wird mit 1n-Salzsäure und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man den dl-4-fl7-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF₂^ -methylester erhält.

Nach der Vorschrift von Beispiel 17 werden die im Anschluß an Beispiel 1o erwähnten 5»6-Dehydro-3-oxa- (oder 4-oxa)-Verbindungen zu den entsprechenden PGF₂-Verbindungen reduziert. Analog v/erden die in der vorliegenden Beschreibung erwähnten pheny!substituierten 5,6-Dehydro-3-oxa (oder 4-oxa)-PGE-, PGA- und PGB-Verbindungen zu den entsprechenden - und PGBy-Verbindungen reduziert.

Beispiel 18 3-0xa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGA.j-äthylester und freie Säure (Formel XXVII: C H₂ = -(CH₂),-; CiH«. » Äthylen; R₁ » Äthyl oder V/asser st off,

X c T/ I

R₂, R,, R,, Rc und Rg β Wasserstoff, s = ο . Λ/aOl) (Schema A).

I. Verwendung von Salzsäure: Eine Lösung von 4oo mg 3-Oxa-17· phenyl-18,19,20-XPiHOr-PGE₁-äthyleeter in einem Gemisch aus

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5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml o,5n-Salzsäure wird 5 Tage "bei 25⁰G unter Stickstoff gehalten. Das resultierende Gemisch wird mit 1 Volumenteil gesättigter wässriger Natriumchloridlösung verdünnt und mit einem 3:1-Gemisch aus Diäthyläther und Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung wird mit kalter 5^c/^iger wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, wobei man eine wässrige Phase A und eine Diäthylätherphase B erhält. Phase A wird mit verdünnter Salzsäure . angesäuert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Dieser Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man als Produkt die freie Säure erhält. Die Phase B ergibt beim Eindampfen den Äthylester.

II. Verwendung von Essigsäure: Eine Lösung des 3-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE..-äthylesters in einem Gemisch aus 9 ml Eisessig und 1 ml Wasser wird in Stickstoffatmosphäre 18. Stunden auf 60⁰C erwärmt. Dann werden Essigsäure und Wasser bei vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird an 5o g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei mit einem 25-100$ Gradienten aus Äthylacetat in Skellysolve B eluiert wird. Die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das angestrebte Produkt frei von Ausgangsmaterial enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, wobei man den 3-0xa~17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGA₁-äthylester erhält.

Nach dem Verfahren von Beispiel 18 wird ferner die freie Säure 4-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE.j in die freie Säure 4-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGA., überführt.

Ferner werden nach der Methode von Beispiel 18 die PGE-Verbindungen der Formeln XI bis XVIII in ihren verschiedenen

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räumlichen Konfigurationen in die entsprechenden PGA-Verbindungen der Formeln XXVII bis XXXIV, und zwar in Form der Ester oder der freien Säuren, überführt.

Beispiel 19 3-0xa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGA₁-methylester (Formel XXVII: C_nH_2n = -(CH₂),-; C_tH_2t = Äthylen; R₁ = Methyl; R₂, R,, R., R₅ und Rg = Wasserstoff, s = o, r^zz Oi ),

Zur Herstellung der Verbindungen XLVIII wird, Schema E verwendet. Eine Lösung von etwa 1o g des Methyl-7-/~endo-6-(i,2-dihydroxy-4-phenylbutyl)-3-oxobicyclo/"3.1 .£7hex-2a -yl7-3-oxa-heptanoat-bis- methansulfonats gemäß Beispiel 6 (Formel XLVI) in 75 ml Aceton wird mit 1o ml Wasser und 2o ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung vermischt, dann wird das Gemisch 4 Stunden in Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht. Danach wird abgekühlt, mit 5/Siger Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und. eingedampft, wobei man den 3-0xa-17-phenyl-18,19,2o-trinor- -methylester erhält.

Nach dem Verfahren von Beispiel 19 können sämtliche, in Beispiel 14 genannten Bis-mesylate in die entsprechenden PGA-Ester überführt werden, einschließlich der ßjß,ß-Trichloräthylester. Die ß,ß,ß-Trichloräthylester können dann nach dem Verfahren von Beispiel 7 in die entsprechenden freien Säuren vom PGA-Typ tiberführt werden.

Beispiel 2o 3-Oxa-17-pheny1-18,19,20-trinor-PGB., (Formel XXXV:

^Cn^H2n " -(⁰H₂V* °t^H2t * Äthylen; R₁, R₂, R₅₁ R₄, Rc und Rg - Wasseretoff, β « 0) (Schema A).

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Eine Lösung von 2oo mg 3-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE,j in Ίοο ml 5o#igem wässrigem Äthanol, welches log Kaliumhydroxyd enthält, wird 1o Stunden in Stickstoff "bei 25°0 gehalten. Dann wird die lösung auf 1o°C abgekühlt und durch Zusatz von 3n-Salzsäure neutralisiert. Die resultierende Lösung wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man die Verbindung 3-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGB.. erhält.

Nach dem Verfahren von Beispiel 2o wird ferner 3-Oxa-17-phenyl-P 18,19,20-trinor-PGA.j in 3-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGB.j überführt.

Ferner werden nach dem Verfahren von Beispiel 2o die PGE-Verbindungen der Formeln XI bis XVIII und die PGA-Verbindungen der Formeln XXVII bis XXXIV in die entsprechenden PGB-Verbindungen umgewandelt.

Beispiel 21 7-/~Endo-6-(1,2-dihydroxy-4-phenylbutyl)-3-oxo-""——"bicyclo/""3,1 ,£7nex-2(X -yl/^ acetonid (Formel LXXII: Q =

-(CH₂)₂·

R₂, Rg und Ri = Wasserstoff, R^₁ und R₁₂ = Methyl; V = -CH=CH-CH₂-O-CH₂-J ^» endo und«) (Schema G).

Eine Lösung von 1,5 g Natriumborhydrid in 2o ml Wasser wird unter Rühren zu einer Lösung von 5,o g Äthyl-7-/~endo-6-'(1,2-dihydroxy-4-phenylbutyl)-3-oxobicyclo/~3.1 .£7hex-2o( -yl7~3-,oxa-5-heptenoat-acetonid der i'ormel LXVIII in 11o ml absolutem Äthanol bei O⁰C zugegeben. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden lang

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bei O bis 5°C gerührt, dann werden 4o ml Aceton zugegeben und nach 5 Minuten wird bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man das Äthyl-7-,/,"~endo-6-(i,2-dihydroxy-4-phenylbutyl)-3-hydroxybicyclo/~3.1 .ojhex-2o( -yl7-3-oxa-5-heptenoat-acetonid der Formel LXIX erhält.

Dieser Ketal-hydroxyester wird in einem Gemisch aus 1oo ml Methanol und 3o ml 45$iger wässriger Kaliumhydroxydlösung gelöst und die Lösung wird bei 25°C in Stickstoffatmosphäre 15 Stunden lang gerührt. Dann werden 2 Volumenteile v/asser zugesetzt und das Gemisch wird mit kalter Salzsäure angesäuert und dann mit einem Gemisch aus Methylenchlorid' und Diäthyläther (1:3) extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man das 7-/~Endo-6-(1»2-dihydroxy-4-phenylbutyl)-3-hydroxybicyclo_iT"3.1 .£7hex-2c< -yl.7-3-oxa-5-heptensäure-acetonid der I'ormel LXX erhält.

7 ml Jones-Reagens (siehe Präparat 4) werden zu einer Lösung dieser Hydroxysäure in 12o ml Aceton bei O⁰C zugesetzt. Das Gemisch wird noch 5 Minuten bei O⁰C gerührt, dann werden 5 Volumenteile Wasser zugegeben, dann wird mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Diäthyläther (.1:3) extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man das 7-/~Endo-6-(1,2-dihydroxy-4-phenylbutyl)-3-oxo-bicyclo/~3«1 .o7hex-2t* -yl7-3-oxa-5-heptensäure-acetonid LXXII erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 21, jedoch mit den in und im Anschluß an Beispiel 13 beschriebenen gesättig ten, äthylenisch oder acetylenisch ungesättigten OC- und ß-

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Kndo- und Exo-ester-ketalen, so werden diese mit Natriumborhydrid zu den entsprechenden Derivaten der Formel LXIX reduziert. Diese Hydroxyester werden dann wie in Beispiel 21 beschrieben zur entsprechenden Hydroxysäure LXX verseift. Die Hydroxysäuren werden anschließend gemäß Beispiel 21 zu den 3-Oxobicyclo/"~3.1 .o/hexansäure-ketalen der Formel LXXII oxydiert.

Beispiel 22 7-/""Endo-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-3-oxo- -—-—————- bicyclo/~3.1 .£7hex-2(* -yl7-4-oxaheptansäure · (Formel LXXVIII:

Q = -(CH₂)₂-

R₂, R, und R. = Wasserstoff, Z = -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂· r^= endo undo( ) (Schema H).

Nach der Vorschrift von Beispiel 21 wird das Methyl-7-/~endo-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-3-oxobicyclo/"3.1 .o_7hex-2tX-yl7-4-oxa-heptanoat LXXIV mit Natriumborhydrid zum Methyl-7-/"endo-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-3-hydroxybicyclo-Ζ"3·1.£7hex-2& -yl7-4-oxaheptanoat~reduziert. Dieser Hydroxyester wird dann gemäß Beispiel 21 zur l-£~'ünao-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-3-hydroxybicyclo/~3.1 .o7hex-2a -yl7-4-oxaheptansäure LXXVI verseift, und letztere wird, wiederum nach der Vorschrift von Beispiel 21 in das"Produkt, die T-^Endo-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-3-oxobicyclo/"3.1.27hex-2oi -yl7-4-oxa-heptansäure LXXVIII überführt.

Nach der Vorschrift von Beispiel 22 werden unter Verwendung der in und im Anschluß an die Beispiele 3 und 4 erwähnten gesättigten und acetylenischen Oi- und ß-Endo- und Kxo-Eetern der ""oma. LXXIV durch Reduktion mit Natriumborhydrid die entsprechenden 3-Hydroxybicyclo/""3.1 .,oThexanester der Formel LXXY gebildet. Diese Hydroxyester werden dann wie in

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Beispiel 21 "beschrieben zu äen 3-Hydroxybicyclo/~3.1,djhexansäuren LXXVI verseift, und diese Hydroxysäuren werden, ebenfalls wie in Beispiel 21 beschrieben, sodann zu den 3-Oxobicyclo^~3.1.£7hexansäuren der Formel LXXVIII oxydiert.

Beispiel 23 ß,ß,ß-Trichloräthyl-7-/"endo-6-(1,2-dihydroxy-' 4-phenylbutyl)-3-hydroxybicyclo/~3.1.£

yl7-3-oxa-5-heptenoat-acetonid (Formel LXXI:

Q =

-(CH₂)₂-

R₂, R, und R, =* Yfasserstoff, R^ und R^₂ = Methyl; Halogenäthylrest = β,β,β-Trichloräthyl; V = -CH=CH-CH₂-O-CH₂-; ~> = endo undc*).'

Zu einer Lösung von 2,ο g 7-^~Endo-6-(1,2-dihydroxy-4-phenylbutyl)-3-hydroxybicyclo/"3.1 .£7hex-2^C ^17-3-OXa-S-heptensäure-acetonid LXX in 1oo ml Methylenchlorid werden nacheinander 25 ml β,β,β-Trichloräthanol, 15 ml Pyridin und 4,o g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Stickstoff bei 25⁰C gerührt. Dann werden 5o ml Wasser zugesetzt und es wird noch 1o Minuten lang gerührt. Das Methylenchlorid wird bei vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit eiskalter 3n-Salzsäure gewaschen. Dann werden die Extrakte nacheinander mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 6oo g Silikagel chromatographiert, wobei mit 1o 1 eines 2o-1oo$ Äthylacetat-Skelly-Bolve B-Gradienten unter Auffangen von 25o ml-Fraktionen eluiert wird. Die Mittelfraktionen, die im Dünnschichtenchromatogramm mit dem A-9-System die Anwesenheit eines Produkts zeigen, werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt.

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Der Rückstand wird an 2oo g mit Silbernitrat imprägniertem Silikagel chromatographiert, wobei mit 4 1 eines 2ο-1οο?ί Äthylacetat-Skellysolve B-Gradienten unter Auffangen von 5o ml-Fraktionen eluiert wird. Die Mittelfraktionen, die im Dünnschichtenchromatogramm mit dem System A-9 ein von Ausgangsmaterial freiee Produkt zeigen, werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man das ß,ß,ß-Trichloräthyl-7-/~"endo-6-(1,2-dihydroxys=4-phenylbutyl )-3-hydroxybicyclo/"~3.1 .o7hex-2Oi -yl/^-oxa-^-heptenoatacetonid erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 23, jedoch unter Verwendung der im Anschluß an Beispiel 21 genannten gesättigten und ungesättigten Ol - und ß-Endo- und Exo-hydroxysäuren LXX, so erhält man die entsprechenden ß,ß,ß-Trichloräthylester dieser 3-Hydroxybicyclo/"~3.1 .o/hexansäuren.

Ferner erhält man nach der Methode von Beispiel 23 bei Verwendung der im Anschluß an Beispiel 21 aufgeführten 3-Gxosäure-ketale LXXII die entsprechenden ß,ß,ß-Trichloräthylester dieser 3-Oxo-säure-ketale LXXIII.

Außerdem erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 23, jedoch unter Verwendung der im Anschluß an Beispiel 22 erwähnten 3-Hydroxysäuren LXXVI und 3-Oxosäuren LXXVIII die entsprechenden ß,ß,ß-Trichloräthylester dieser Säuren LXXVII und LXXIX.

Nach dem Verfahren der Beispiel 13 und 14 werden die Ketalhalogenäthylester LXXIII gemäß Beispiel 23 in die entsprechenden 3-Oxa- oder 4-0xa-I^E₂-ß,ß,ß-trichloräthylester LXXVII umgewandelt. Dann werden diese nach dem Verfahren von Beispiel 7 in die PGEg-Säuren überführt, bei denen R^₀ der Formel XLVII durch Wasserstoff ersetzt ist.

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Nach dam Verfahren der Beispiele 5 und 6 werden die OlefinhnlogenUthyleater der formel LXXIX gemäß Beispiel 22 in die entsprechenden 3-0xa- oder 4-Oxa-PGE..-ß,ß,ß-trichloräthylester der Formel XLVII umgewandelt. Dann werden nach dem Verfahren von Beiopiel7dieße Ester in die PGE₁-Säuren überführt, die der *'ormel XXXIII entsprechen, worin R₁ durch Wasserstoff ersetzt iet.

Beispiel 24 dl-IS

—-———— pGE^methyleeter (Formel XI: C_nH_2n = -(CH₂)--;

^Ct^H2t ^{β Atnvlen}» ^R1» ^R2 ¹^ ^R3 " ^Metnyl»

K₂, Rj, Rr und Rg » Wasserstoff, s =» ο,λ^οΟΙ)

(Schema I).

Eine Lösung von 95 mg 16-Methyl-3-oxa-17-phenyl-18,19,2otrinor-PGP₁₀·-methylester in 4o ml Aceton wird auf -1o°C abgekühlt. Dazu wird JoneB-Reagens (o,1 ml einer Lösung aus 21 g Chroiflsäureanhydrid, 6o ml Wasser und 17 ml konzentrierter Schwefelsäure)fauf O⁰C vorgekühlt, unter kräftigem Rühren zugesetzt. Nach 5 Minuten bei -1o°C zeigt das Dünnschichtenchromatogramm auf Silikagel (Essigsäure:Hethanol:Chloroform 5i5:9o) einer Probe eine etwa 5o$ige Umsetzung an. Weitere o,o6 ml Jones-Reagens werden dem noch kalten Reaktionsgemisch unter Rühren zugegeben, dann wird weitere 5 Minuten bei -1o°0 gerührt. Anschließend wird 1 ml Isopropylalkohol dem kalten Reaktionsgemisch zugesetzt, und nach 5 Minuten wird das Gemisch durch eine Schicht aus Diatomeen-Silika (Celite) filtriert. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird mit 5 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung vermischt. Das Gemisch wird dann wiederholt mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft· Der Rückstand wird an2og

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— ι ν " —

neutralem Silikagel chromatographiert, wobei mit 5o$ Äthylacetat in Skellysolve B eluiert wird. Beim Einengen der Eluate erhält man das Produkt, den dl-15-Methyl-3-oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE.j-inethylester.

V/iederholt man das Verfahren gemäß Beispiel 24 unter Ersatz des Methylesters durch die freie Säure, den Propylester, Octylester, Cyclopentylester, Benzylester, Phenylester, 2,4-Dichlorphenylester, 2-Tolylester oder den ß,ß,ß-Trichloräthyleeter, so erhält man die entsprechende dl-15-Methyl-3-oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₁-Verbindung.

Nach dem Verfahren von Beispiel 24 v/erden ferner unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch den Hethylester von 15-Methyl-3-oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF_1ß, -PGF₂₀₍ ·, -PGF_2ß, -5,6-dehydro-PGF_orj , -5,6-dehydro-PGF«,,, -dihydro-PGF., _, und -dihydro-PGF^ο in den verschiedenen R- oder S-Konfigurationen und optisch isomeren Formen die entsprechenden PGE-Verbindungen erhalten.

Ferner werden"nach der Vorschrift von Beispiel 24 sämtliche der verschiedenen 15-Alkyl-3-oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF_1tJ -methylesterverbindungen einschließlich der 15-Äthyl-, 15-Propyl-, 15-Buty!verbindungen und der durch isomere Formen des Propyl- und Butylrests in 15-Stellung substituierten Verbindungen in die entsprechenden PGE.-Verbindungen umgewandelt.

Weiterhin werden nach dem Verfahren von Beispiel 24 sämtliche 15-Alkyl-PGF-Säuren und -Ester im Rahmen von Formel LXXX (Schema I) in die 15-Alkyl-PGE-Säuren oder -Ester der Formel LXXXI umgewandeltν

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Beispiel 25 15-Methyl-4-oxä-18-phenyl-19_>2o-dinor-PGA₁-■—-——— methylester (Formel XXVIIs C_nH_2n <= Äthylen;

°t^H2t ^β -(°^Η ₂)3-ί ^R1 ^{und R}5 " Methyl; R₂, R₄, Rc und Rg = Wasserstoff, s = o, "^ =0() (Schema K).

Mn Gemisch aus 6 mg 15-Methyl-4-oxa-18-phenyl-19,2o-dinor-PGE₁-methylester, 2o mg Dicyclohexylcarbodiimid, 2 mg Kupfer-(Il)-chlorid-dihydrat und 2 ml Diäthyläther wird in Stickst off atmosphäre "bei 25°C 16 Stunden lang gerührt. Dann werden weitere 2o mg Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben und das Gemisch wird noch 32 Stunden bei 25⁰C unter Stickstoff gerührt. Dann wird filtriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative Dünnschichtenchromatographie mit dem System A-9 chromatographiert, wobei man den 15-Hethyl-4-oxa-18-phenyl-19,2o-dinor-PGA..-methyleeter erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 25, J^ed°ch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch die Methylester der Verbindungen 15-Methyl-4-oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₂, -516-dehydro-PGE₂ und -dihydro-PGE., so erhält man die entsprechenden Verbindungen der ^ormel LXXXVIII, d.h. die Methylester von 15-Methyl-4-oxa-17-pheny!-18,19,2o-trinor-PGA₂, -5,6-dehydro-PGA₂ und -dihydro-PGA₁.

Weiterhin erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 25 bei Ersatz des Ausgangsmaterials durch Methylester von 15-Methyl-3-oxa-18-pheny 1-19,20-dinor-PGE.j, -PGE₂, -5,6-dehydro-PGE₂ oder -dihydro-PGE.. die entsprechenden Verbindungen der Formel LXXXVII, d.h. die Methylester von 15-Methyl-3-oxa-18-phenyl-19,2o-dinor-KrA_1t -PGA₂, -5,6-dehydro-PGAg und -dihydro-PGA.,.

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2185184

Weiterhin werden nach dem Verfahren von Beispiel 25 sämtliche Verbindungen der Formel LXXXVII (Schema K), die im Beispiel 24 erwähnt wurden, in die entsprechenden Verbindungen der Formel LXXXVIII tiberführt.

Beispiel 26 Enzymatisch^ Hydrolyse von 3-0xa-17-phenyl-18,19,2o "-—————-—■ trinor-PGE.j-methylester.

A. Enzymherstellung.

Ein Medium aus 2$> Corn Steep liquor (Gemisch aus gleichen Teilen Cerelose und Glucose in Leitungswasser) wird durch Zusatz von Salzsäure auf pH 4,5 eingestellt, dann wird 1$ Methyloleat zugegeben. 4 5oo ml-Kolben mit jeweils 1oo ml dieses Mediums werden mit Cladosporium resinae (01-11", ATCC 11 274) inokuliert, dann werden die Kolben auf einer Schüttelmaschine bei Raumtemperatur (ca. 28⁰C) 4 Tage lang geschüttelt. Die Kulturen werden dann in 5o ml-Zentrifugenröhrchen gefüllt und in einer klinischen Zentrifuge bei etwa 2ooo Umdrehungen pro Minute zentrifugiert. Die Flüssigkeit wird abdekantiert und die Zellen werden mit kaltem V/asser gewaschen. Die aus 2 Zentrifugenröhrchen erhaltenen gewaschenen Zellen werden in 5o ml eiskalter o,o5m-Phosphatpufferlösung (pH 7_fo) . suspendiert und die Suspension wird in kleine Wariig· Mischbecher, die mit Eis gekühlt werden, gefüllt. Dann werden Glaskugeln zugesetzt und die Zellen werden im Mischer 15 Minuten lang behandelt. Die resultierende Suspension aus aufgebrochenen Zellen wird in einer klinischen Zentrifuge bei etwa 2ooo UpM 15 Minuten bei Kaumtemperatur zentrifugiert, dann wird die überstehende Flüssigkeit aufgefangen. Diese enthält die Acylase von Oladosporium resinae, sie wird direkt zur Hydrolyse der Alkylester eingesetzt oder bis zum Bedarf gelagert, vorzugsweise in eingefrorenem Zustand.

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- 153 - 2Ϊ65184

B. Esterase-Hydrolyse.'

1o ml der die Acylase von Cladosporium resinae enthaltenden überstehenden Flüssigkeit (siehe Teil A) und 5o mg 3-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE..-methylester werden bei Kaumtemperatur in Stickstoffatmosphäre etwa 19 Stunden lang geschüttelt, dann werden 7o ml Aceton zugegeben und das Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Rückstand erhält, welcher das 3-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE. enthält. Dieser Rückstand wird an 1o g säuregewaschenem Silikagel ("Silicar CC-4", Mallinckrodt) chromatographiert, wobei die Eluierung mit Hexangemischen (Skellysolve B), die steigende Mengen Äthylacetat enthalten, unter Auffangen von 5o ml-Fraktionen erfolgt. Die das 3-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE.. enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, wobei man das gewünschte Produkt gewinnt.

Nach der Vorschrift von Beispiel 26 werden sämtliche der in

und im Anschluß an die Beispiele 6, 14 und 15 erwähnten Methyl-, Äthyl- und andere Alkylester enzymatisch hydrolysiert unter Bildung der entsprechenden freien Säure.

Beispiel 27

4-Oxa-17-phenyl-18,19|2o-trinor-PGB₁-methylester (Formel XXXVI: ^Cm^H2m ^{und C}t^H2t ^{= Äth}y^len» ^R1 ⁼ Methyl; R₂, R₅, R₄, R₅, R₆, R₇ und Rg ■ Wasserstoff, s « o).

Eine Lösung von etwa 0,5 g Diazomethan in 25 ml Diäthyläther wird zu einer Lösung von 5o mg 4-0xa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGB₁ in 25 ml eines Gemischs aus Methanol und Diäthyläther (1:1) zugegeben. Dann läßt man bei 25⁰C 5 Minuten lang stehen, danach wird durch Eindampfen der 4-0xa-17-phenyl-18,19₉2o-

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trinor-PGB.j-methylester gewonnen.

Nach der Vorschrift von Beispiel 27 können sämtliche anderen phenylsubstituierten freien Säuren vom PGB-, PGA-, PGE- oder PGP-Typ in die entsprechenden Methylester umgewandelt werden.

Ferner kann man nach dem Verfahren von Beispiel 21 bei Ersatz des -Wiazomethans durch Diazoäthan, Diazobutan, 1-Diazo-2-äthylhexan oder Diazocyclohexan die entsprechenden Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Cyclohexylester des ^Oxa-^ 18,19»2o-trinor-PGB.. herstellen. In gleicher Weise ergeben alle anderen phenylsubstituierten freien Säuren vom PGB-, PGA-, PGE- und PGF-Typ die entsprechenden Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Cyclohexylester .

Beispiel 28 3-0xa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₁-methylester-—-———"■"-diacetat.

5 ml Acetanhydrid und 5 ml Pyridin werden mit 2o mg 3-0xa-17-phenyl-18,i9f2o-trinor-PGE..-methylester vermischt und das Gemisch wird 18 Stunden bei 25°C stehen gelassen. Dann wird auf O⁰C abgekühlt, mit 5o ml Wasser verdünnt und mit 5$iger Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Danach wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wird nacheinander mit 5$iger. Salzsäure, 5/^iger wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das 3-0xa-17-phenyl-18,19>2otrinor-PGEa-methylester-diacetat erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 28, jedoch unter Ersatz des Acetanhydrids durch Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid oder Hexansäureanhydrid, so erhält man entsprechend das Dipropionat, Diisobutyrat und Dihexanoat des 3-0xa-17-phenyl-18,19_t2o-trinor-PGE₁-methyleBters·

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Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 28, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 3-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF₁₀^ und -PGF_1ß, und 15-Methyl-3-oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF₁₀^ und -PGF_1ß, die Triacetate der 3-0xa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF-Verbindungen.

Weiterhin werden nach dem Verfahren von Beispiel 28 die phenylsubstituierten PGE-, PGF-, PGA- und PGB-Ester und die entsprechenden freien Säuren in die Acetate, Propionate, Ieobutyrate und Hexanoate tiberführt, wobei bei den PGE-Verbindungen Dicarboxyacylate, bei den PGF-Verbindungen Tricarboxyacylate und bei den PGA-Verbindungen und PGB-Verbindungen Monocarboxyacylate vorliegen.

Beispiel 29 3-0xa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE,., Natriumsalz.

Eine Lösung von 1oo mg 3-0xa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE. in 5o ml eines Gemischs aus "Wasser und Äthanol (1:1) wird auf 5°C abgekühlt und mit einer äquivalenten Menge o,Inwässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Beim Eindampfen der neutralen Lösung erhält man das Natriumsalz von 3-0xa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₁.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 29, jedoch unter Verwendung, von Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Tetramethylammoniumhydroxyd oder Benzyltrimethylammoniumhydroxyd, so werden die entsprechenden Salze gebildet.

Ferner werden nach dem Verfahren von Beispiel 29 sämtliche oben erwähnten phenylsubstituierten Säuren vom PGE-, PGF-, PGA- und PGB-Typ in die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Tetramethy!ammonium- und Benzyltriammoniumsalze überführt.

0 9 8 2 9/1118

In den vorstehenden Präparaten und Beispielen wird die Herstellung racemischer Zwischenprodukte und Endprodukte "beschrieben. Sämtliche dieser Zwischenprodukte und Endprodukte können auch in den enantiomeren Formen (d und l) erhalten werden, indem man das Raceraat auflöst. Beispielsweise wird die freie Säure d-3-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGA.j durch Auflösung oder Trennung von dl-3-0xa-17-phenyl-18,19,2otrinor-PGA.j (Beispiel 18) oder durch Dehydratisierung des optisch aktiven 3-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE.j mit gleicher absoluter Konfiguration nach der Vorschrift von Beispiel 18 erhalten. Die Trennungen werden in an sich bekannter V/eise durchgeführt und erlauben die Herstellung prostaglandinartiger " Produkte, die die gleiche räumliche Konfiguration besitzen wie die natürlichen Prostaglandine.

Beispiel 3o 3-Oxa-17-pheny 1-18,19,20^rInOr-PGE₂- und """"""""""^" methylester natürlicher Konfiguration.

(Formel XIII und XXI: C_nH_2n = -(CH₂)₃-; C_tH_2t * Äthylen; R₁ = Methyl; R₂, R-, R., Rc und Rg » Wasserstoff, s « ο,<^= (λ ).

Zunächst wird nach dem Verfahren von Schema E die PGE₂-Verbindung hergestellt. Nach dem Verfahren von Beispiel 13 wird das cyclische Ketal XLIV, worin

Q den Rest -

R₂, R- und R. Wasser st off atome; R-j_o> R-i-i und R₁₂ Methylgruppen; V den Rest -CH=CH-CH₂-O-CH₂- und*J Endo- und Ot-Konfiguration darstellen, gebildet.

Die Verbindung der formel XLIV wird nach der Methode von Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 84, 2938 (1962) oder durch Umsetzung mit optisch aktivem L(+)-2,3-Butandithiol in Gegenwart

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von p-Toluolsulfonsäure aufgelöst. Die dlastereomeren Ketale werden auf einer präparativen Chromatographiersäule vollkommen getrennt, dann werden sie getrennt hydrolysiert nach der Vorschrift von Beispiel 13, wobei man die -üihydroxy-Verbindungen XLV erhält. Die Umwandlung in die PGE₂-Verbindungen XLVII erfolgt nach den Vorschriften der Beispiele 13 und 14. Von den beiden getrennten Diaetereoisomeren entspricht das eine in seiner Konfiguration dem natürlichen PGE₂ ^un<* daB andere dessen Enantiomeren. Die Umwandlung der PGEg-Verbindung mit der Konfiguration des Naturprodukts in den PGF₂₀/ " artigen Methyleeter erfolgt durch Reduktion mit Borhydrid nach dem Verfahren von Beispiel 8. Die freie Säure natürlicher Konfiguration vom PGFpd "^^VP ^wi^{rd aus dem} Methylester durch Verseifen nach der Vorschrift von Beispiel 9 erhalten.

'Beispiel 31

trinor-PGE₂-äthylester (Formel XIII: C H_ « Methylen; C_tH_2t » -C(CH₅J₂-CH₂-; R₁ - Äthyl; R₂, R-, R., Rc und Rg « Wasserstoff, s ■ 0, /v/ « OC ) (Schema E).

A· (2,2-Dimethyl-3-phenylpropyl)-triphenylphosphoniumbromid.

a) (3-Brom-2,2-dimethylpropyl)-benzol: Wiederholt man das Verfahren von Präparat 7_f jedoch unter Ersatz des 4-Phenyl-1-butanols durch die äquivalente Menge 2,2-Dimethyl-3-phenyl-1-propanol, so erhält man (3-Brom-2,2-dimethylpropyl)-benzol.

b) (2,2-Dimethyl-3-phenylpropyl)-triphosphoniumbromidi Wieder holt man das Verfahren von Präparat 5» jedoch unter Ersatz dee 3-Brompropyl-benzols durch die äquivalente Menge (3-Brom-2,2-dimethylpropyl)-benzol, eo erhält man die entsprechende Phoβphoniumverbindung.

ORIGINAL INSPECTED

hexan-3-on (Formel L)

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten Phosphoniumhalogenids durch das Produkt gemäß Beispiel 31A, so erhält man das entsprechende Olefin L.

0· Endo-6-(1,2-dihydroxy-3,3-dimethyl-4-phenylbutyl)-bicyclo-Z"*3.1.£7hexan-3-on-acetonid (Formel XLIII),

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13, so wird obige Verbindung der Formel L zunächst in das Endo-6-(1,2-dihydroxy-3»3-dimethyl-4-phenylbutyl)-bicyclo_iT"3.1.£7hexan-3-on (LVIII) und dann in das entsprechende Bicyclo-Acetonid XLIII Überführt.

D * A"thyl-7-/""endo-6- (1,2-dihydroxy-3,3-dimethyl-4-phenylbutyl) -3-oxabicyclo/"*3.1 .£7hex-2t* -y^^-oxa-eis-S-heptenoatacetonid (Formel XLIV).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Verwendung der obigen Verbindung XLIII, so erhält man durch Alkylierung mit Xthyl-7-jod-3-oxa-cis-5-heptenoat das entsprechende Zwischenprodukt der Formel XLIV.

E. Titelverbindung. (Formel XIII (XLVII) )

Nach dem Verfahren von Beispiel 13 wird die obige Verbindung der ^ormel XLIV mit Salzsäure, Wasser und Tetrahydrofuran hydrolysiert unter bildung des Glycols XLV.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6, jedoch unter Ver» Wendung 4*e Glycols XLV anstelle dee Xthyl-7-/"endo-6-(1,2-dihydroxy-4-phenylbutyl)-3-oxobioyolo/"3.1 .£7nex-2«, -_yi7-3-oxaheptanoatBjBO erhält man nach der Behandlung dee Reaktionsprodukte duroh Silikagel-Ohromatographie die Titelverbindung

■ V; ' ORIGINAL INSPECTED

und davon getrennt deren 15-Epimer.

Beispiel 32 dl-16,16-Dimethyl-3-oxa-17-phenyl-18,19,2o-

- und -PGF_2ß-äthylester (Formel XXI: CH ■ Methylen; C_tH_2t - -C(CHj)₂-CH₂-; R₁ m Äthyl; R₂, R₅, R^, R₅ und R₆ « Wasserstoff; β β ο, r>j β OL oder ß) (Schema A).

Nach dem Verfahren von Beispiel 8 wird der dl-16,16-Dimethyl-3-oxä-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₂-äthylester (siehe Beispiel 31) mit Natriumborhydrid zu einem Gemisch der '^itelverbindungen reduziert, die durch Silikagel-Chromatographie getrennt werden.

Beispiel 33

- PGA₂-äthylester (Formel XXIX: CX = Methylen;

C_tH_2t » -C(CHj)₂-CH₂; R₁ = Äthyl; R₂, R₃, R₄, R und Rg β Wasserstoff, s = o,<^ =» Λ ).

Nach dem Verfahren von Beispiel 18 wird der dl-16,fS-Dimethyl 3-oxa-17-phenyl-18_f19,2o-trinor-PGE₂-äthylester (siehe Beispiel 31) durch saure Dehyratisierung in die Titelverbindung Überführt.

Beispiel 34

PGB₂ (Formel XXXVII: C_pH₂ » Methylen; C_tH_2t =

-C(CH-J₂-CH₂-; R₁, Rg, R,, R., R^ und Rg a Wasserstoff, s = 0)

Nach dem Verfahren von Beispiel 2o wird der dl-16,16-Dimethyl-3-oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE₂-äthylester (siehe Beispiel 31) in basischer Lösung in die Titelverbindung tiberführt.

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Claims (3)

Patentansprüche;

1. Verbindung der Formel

CH-C H_Ot, -O-C-COOR, η ein ι Χ

S C .0H

^H0 C ⁿ°

^X3

in der R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreete mit 1 bis 1+ Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Xthylrest bedeutet, R₂» R^» Rr» Rc und Rg Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, ^c _nHp_n einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHRp- ^u*id -0- liegt, C+H-+ eine Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluor atome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoff-

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J.61-

atomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -ORJSR- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORg bedeutet, in der Rg ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis if Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, und /~>^ die Bindung des Restes an den Ring in «- oder ß-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkansäureester und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R-, ein Wasserstoffatom darstellt.

2. Verbindung der Formel

I · · CH-C_-H_3--O-C — C — COOR₁

«6

°t^H2t

in der R₁ ein Wasserβtoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenetoffatonen, einen Cycloalkylreet mit 3 ^bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylreat mit 7 bife 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest. oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-j 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome sub-

209829/1118

stituierten Xthylrest bedeutet, R₂, R,, R, , R₁-, R,-, R₇ und Ro Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, ^c _m ^H2m ^einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 4 Kohlenstoff atome zwischen der Gruppe -CHR₂- und -0- liegen, C-H₃₁. eine Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen -CRzOH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der R« ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s 0,1,2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, und ^~ die Bindung des Restes an den Ring in ot- oder ß-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkansäureester und deren pharmakologlsch verträgliche Balze, wenn R₁ ein Wasserstoffatob darstellt»

3· Vorbindung der Formel

R₂ R₅

• ι

CH-CH«CH-C H₂ -0-C-COOR₁

C«C OH _(T)

u/\ • ti V. f* * - * '«

in der R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis

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10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis Zf Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest bedeutet, R₂, R^, Rj> ' Rc und R/- Wasserstoff atome oder Alkylreste mit 1 bis Zf Kohlenstoffatomen bedeuten, ^σ _υΗ_2ϋ ^einen Alkylenrest mit

1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CH=CH- und -0- liegen, C-H₂-U eine Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder

2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CR,OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis If Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der R_Q ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 1+ Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydro pyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkyl reste sind, und #~>*> die Bindung des Restes an den Ring in tu,- oder ß-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkansäureester und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R-, ein Wasserstoff atom darstellt.

k» Verbindung der Formel:

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I I* ι/

O_v 0H-CH=CH-C_H_o_-0-C — C —COOR

te

H₅
q 2q

R^ Ro

O O

<^^C=cC^R/f OH

HO ' ■ II ' C ^

V ^VCt^H2t

in der R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen^ einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen substituierten Phenylrest, einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Ä'thylrest bedeutet, R-, R-z, R_z , Rc» Κ/-» Rr₇ und Rn Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis l\ Kohlenstoffatomen bedeuten, ^σ _α ^Η?_α einen Alkylenrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlenstoff atome zwischen, der Gruppe -CH=CH- und -0- liegen, ^t**2t ^eine Valenzbindung oder einen durch O₉ 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CR,OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -OR_n bedeutet, in der R_n ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, und ""N-. die Bindung des Restes an den Ring in oj - oder ß-Stellung bedeutet, sowie deren niedere Alkansuureester und

+ einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,

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BAD ORIGINAL

deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R, ein Wasserstoffatom darstellt.

5. Verbindung der Formel

B₂

CH-Cm C-C.

ho- E^ ^c ^ /r^J^T)s

V ^^Ct^H2t -^

in der R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder JH Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest bedeutet, R₂, R*, R. , Rc und Rg Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, CJ^p ^einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -C»C- und -0- liegen, ^t^H2t eine Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwi« sehen der Gruppe -CR,OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylres.t mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom,

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ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORg bedeutet, in der R_g ein 7/asser stoff atom, oinen Alkylrest mit 1 bis l\. Kohlenstoffatomen oder einen Tetra hydropyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, und rv*· die Bindung des Restes an den Ring in «<,- oder ß-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkansäureester und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R^ ein Wasserstoffatom darstellt.

6. Verbindung der Formel

I Il

CH-CS C-C_nH^-O-C — C —COOR₁

q 21 , _t ι

^R6 ^R8

ti

in der R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 odor 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest bedeutet, R2, R-z» IV, Rc, R^, Rn und Rg Wasserstoff atome oder Alkylreste mit 1 bis if Kohlenstoffatomen bedeuten, C_Ho_n einen Alkylenrest mit 1 bis

209829/1118

Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe-CSC- und -0- liegen, V+&pt eine Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CIUOH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 2* Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der R~ ein Wasserstoffatom, einen Alkylreet mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydro pyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, und /-«^ die Bindung des Restes an den Ring in öl- oder ß-Konfiguration bedeutet," sowie deren niedere Alkansäureester und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R, ein Wasserstoffatom darstellt.

7. Verbindung der Formel
R₂ R₅

I 9

0 CH-C H₅ -0-C-COOR, η 2n . 1

OH k

in der R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Kohlenstoffatomen, oinen Aralkylrest mit 7 "bis 12 Kohlen-

209829/1118

ßtoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jod atome substituierten Äthylrest bedeutet, Ii-, H-,, K^ , Rc und R,- Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, C H_2n einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHRp- und -0-liegen, ^G+R?t ^e;5-^ne Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoff atome zwischen der Gruppe -CR^OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, ein Fluoratom, ein Chloratora, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der R_Q ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, und /->- die Bindung des Restes an den Ring in Ot- oder ß-Konfiguration bedeu tet, sowie deren niedere Alkansäureester und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R, ein Wasserstoffatom darstellt.

8. Verbindung der Formel:

209829/1 1 18

⁵2

ι ι

CH-C_1nII_21n-O—C—C—COOR₃

OK ^R6 ^R8 ι

GH₂-CH-C-C_tH_2t

in der R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis l± Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3-Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest bedeutet, R₂, R,, R, , R₁-, Rg, Rr₇ und Rg Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis if Kohlenstoffatome bedeuten, ^c _m ^H2m ^einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, wobei 1 bis 4 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHRp- und -0- liegen, C₊H₃. eine Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoff-" atomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CR,OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe-0R_Q bedeutet, in der R_Q ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, und /->• die Bindung des Reates an den Ring in et - oder ß-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkansäure-

209829/1118

ester und deren pharmakoIodiseIi verträgliche Salze, wenn R-, ein Wasserstoff atom darstellt.

9. Verbindung der Formel

HO

HO ' H

CH-CH- -0-C-COOR₁

^Ct^H2t

in der R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder Jodatome substituierten Äthylrest bedeutet,

und R^lasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis

4 Kohlenstoffatomen bedeuten, ^c _n ^H2n ^einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis

5 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHR₂- und -0- ließen, C.Hp_t eine Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatome darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CR,OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 1+ Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die

209829/1118

Gruppe -ORg bedeutet, in der Rg ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, und /-n/ die Bindung des Restes an den Ring in ^- oder ß-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkansäureester und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R₁ ein Wasserstoffatom darstellt.

10. Verbindung der Formel

l\p fir Kn

I Il

HO CH-C H₅ -0 —C — C — COOR₁

^{6 8}

in der R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis · 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest bedeutet, R₂, R*> R^» Rc_f R/·» Rr, und Rg Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, C Hp einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenntoffatomen darstellt, wobei 1 bis 4 Kohlen-

209829/1 1 18

stoff atome zwischen der Gruppe -CIIR₂- und -0- liegen , ^Ct^H2t ^eine Valenzbindunc oder einen durch 0, 1, oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoff ,-atome zwischen der Gruppe -CR,0H- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORg bedeutet, in der Rg ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder einen ' Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 int, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, und rw die Bindung des Restes an den Ring in o^- oder ß-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkansäureester und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R, ein Wasserstoffatom darstellt.

11. Verbindung der Formel

ι ι

HO CH-CH=CH-C H₂₁₃-O-C-COOR₁

in der R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phonylrest oder einen in ß-Stellung durch

209829/1118

BAD ORIGINAL

3-Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest bedeutet, R₂, R*, S. , R₁- und R/-Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, ^G _v^2v ^einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoff atome zwischen der Gruppe -CHsCH- und -0- liegen, ^Ct^H2t ^eine Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoff atome zwischen der Gruppe -CR^OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der Rq ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, und ^^ die Bindung des Restes an den Ring in et - oder ß-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkansäureester und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R₁ ein Wasserstoffatom darstellt.

12. Verbindung der Formel HO

HO H

CH-CH-CH-C_nH_3n q 2q

R₅ R₇

-0— C — C — COOR₁ t ι ^J R^ Rc

in der R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis

209829/1118

- 17k -

Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch I₁ 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest bedeutet, R₂, R,, E., Rc» Sg» R„ und Rg Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeutet, C H_2a einen Alkylenrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei Γ oder 2 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHsCH- und -O- liegen, ^Ct^H2t ^eine Valenzbindung oder einen mit O, 1 oder 2 Fluoratomen substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CR^OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylreet mit 1 bis if Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der Rq ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydro pyranylrest bedeutet, und s O, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkyl reste sind, und λν-» die Bindung dee Restes an den Ring in O^ - oder ß-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkansäureester und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R₁ ein Wasserstoffatom darstellt»

13. Verbindung der Formel:

209829/1118

R₂ R₅

HO · »

CH-C S. C-C H- -0-C-COOR₁ P ^P t J-

^R6

HO

⁰At

in der R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Xthylrest bedeutet, R-» ^κτ» \ι ^c und R^ Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, CpHpt) ^e:*-^nen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -Ca C- und -0- liegen, C+-Hp-t eine Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CRtOH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der Rq ein Wasserstoffatom, einen Alkyl rest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind,

209829/1118

und *■>- die Bindung des Restes an den Ring in o(, - oder ß-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkansäure<ester und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R, ein Wasserstoffatom darstellt. '

14. Verbindung der Formel

Rc Rn

Il

CH-CS C-C H- -0 — C — C — COOR q 2q

in der R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, . einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen · substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest bedeutet , R₂, R,, R, , Rc, Rg, Rr₇ und Rq Wasserstoffatome oder Alkylreste rait I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, CH₂ einen Alkylenrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlenstoff atome zwischen der Gruppe -C*C- und -0- liegen, ^ct^H2t eine Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen

200829/1110

2185184

- 17? -

darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CR,0H und dem Ring- liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratorn.,. einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -0R₀ bedeutet,, in der Kq ein Wasserstoffatom, einen Älkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet,,, und ß 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Älkylreste sind, und r>^ die Bindung des Restes an den Ring in et - oder ß-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkansäureester und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R, ein Wasserstoff» atom darstellt.

15· Verbindung der Formel

^Λ2

t t

^E5

HO^ CH-C_nH_2n-O-C-COOR₁

te

HO ' CH₂-CH-C-t ι

in der R-, ein Wasserstoffatom, einen Älkylrest mit 1 bis ö Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 kis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylreat oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome

substituierten lthylrest bedeutet, R-,, K-,, I^ , Rt- und Rg Wasserstoffatome oder itlkylreste mit 1 bis if. Kohlenstoffatomen bedeuten. C H-. einen Alkylenrest mit 1 bis

η cxi

10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 5 Kohlenstoff atone zwischen der Gruppe -CIIH₂.- und -0- liegen, C^Hof eine Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder Fluoratorae substituierten Älkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoff atome zwischen der Gruppe -CR,OH~ und dem Ring liegen, T einen Älkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom., ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der Bq ein Wasserstoff atom, einen Älkylrest mit 1 bis Λ Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkyl reste sind, und />~ die Bindung des Restes an den Ring in O₁ - oder ß-Kottfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkansäureester und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R, ein Wasserstoffatom darstellt.

16. Verbindung der Formel

HO

HO *'

E₂ ^R5 h - COOR I J t CH-C-Hp-O —
^ m cm . C —
t C -
I (T)_ OH % ^H8 S ^ t CHjJ-CH-C-CiHpA. Ύ

in der R, ein Wasserstoffatom, einen Älkylrest mit 1 bis

200828/1111

Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis IO Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1,.2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrost oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder I₁ 2 oder 3 Jodatome substituierten Ä'thylrest bedeutet, R-> R*i Ry > Rc_f R/-, Rr, und Rg Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeuten, ^c _mHp_m einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis k Kohlenstoff atome zwischen der Gruppe -CIIR-- und -O- liegen, C.Hp_t eine Valenzbindung oder einen durch O, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CR^OH- und dem· Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der Rg ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest-mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, und r^, die Bindung des Restes an den Ring in ot» - oder ß-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkansäureester und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R, ein Wasserstoffatom darstellt.

17· Verbindung der Formel:

209029/1118

0 CII-C Hp-O-C-COOS,

tr Γ ^s<

in der R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis i\. Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1,2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest bedeutet, R-, R,, R. , ^5 ^un(* **£ Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeuten, C_nH_2n einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHRv- ^und -0- liegen, ^Gt^2t ^{eine Va}~ lenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CR₅OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Tri fluormet hylre st oder die Gruppe -0P_lq bedeutet, in der Rq ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest rat 1 bis l\ Kohlenstoffatomen oder einen .Tetrahydropyranylrest bedeutet, und

209829/1111

O, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, und r^y die Bindung des Restes an den Ring in <k - oder ß-Koηfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkansäureester und deren pharmakologisch verträgliche Salzo, wenn K, ein Wasserstoffatom darstellt.

18. Verbindung der Formel

R₂

ι t

-O — C — C — COORt ι ι , ι

^R6 ^R8 OH

H- * ^Χ

^R3 ^Ct^H2t

in der R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierton Phenylrest odor einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest bedeutet, Ep, R₇, R^ , R_r, TV, Rn und Rq V/assersto ff atome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, C H_2m einen Alkylenrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis l\ Kohlenstoff atome

209823/1111

zwischen der Gruppe -CHE^- und -O- liegen, ^ct^H2t ^eine Valenzbinduns oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CRjOH- und dem Hing liegen, T einen Älkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der Rg ein Wasserstoffatom, einen Älkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranyl rest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylresto sind, und die Bindung des Restes an den Ring in α- oder ß-Konficuration bedeutet, sowie deren niedere Alkansäureester und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R^ ein Wasserstoffatom darstellt.

19. Verbindung der Formel

R₂ R₅

ι ι

⁰ _ν CH-CHaCH-C H₀ -0-C-COOR₁

^Η6 .0H

^Ct^H2t

in der R₁ ein Wasserstoffatom, einen Älkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10

209829/111·

Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder Chloratome oder Alkylresto mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Xthylrest bedeutet, R₂» ^Rv ^R/ > ^ς ^unc* % 7/assersto ff atome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, C^IU-n ^einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoff atome zwischen der Gruppe -CH=GH- und -0- liegen, ^t^H2t ^e^^ne Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2¹ Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CR^OH- und dem Ring liegen, ΐ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe

bedeutet, in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis If Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkyl reste sind, und "%• die Bindung des Restes an den Ring in OL -' oder ß-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkansäureester und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R, ein Wasserstoffatom darstellt.

20. Verbindung der Formel:

209829/1 111

I I I

CH-CHeCH-C Ho _-O — C —C — COOR,

in der R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder Jodatome substituierten Äthylrest bedeutet, R-, R-,, R. , Rc, Rg₁ Rr₇ und Rg Wasserstoff atome oder Alkylreste mit

1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, CH- einen Alkylen-. rest mit 1 bis ? Kohlenstoffatomen dareteilt, wobei 1 oder

2 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CH=CH- und -0-liegen, C.Hof eine Valenzbindung oder einen durch 0, oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CR,OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis /f Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der Rq ein Wasserstoffatom,

209829/1111

einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, und /%, die Bindung des Restes an den Ring in ot - oder ß-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkansäureester und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R^ ein Wasserstoffatom darstellt.

21. Verbindung der Formel

R₂

in der R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest bedeutet, R₂, R,, R_/f, Rc und Rg Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeuten, C *I einen Alkylenrest mit 1 bis

20982Ö/111I

Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoff atome zwischen der Gruppe -CsC- und -0- liegen, C^Hpf eine Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenetoff atomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CRtOH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der R_Q ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydro pyranylre st bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylrest e sind, und <~** die Bindung des Restes an den Ring in cc - oder ß-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkansäureeeter und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R₁ ein Wasserstoffatom darstellt.

22. Verbindung der Formel

c i\n

CH-CaC-CH- -0 — C — C — COOR₁

in der R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis

209929/1111

Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis /+ Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Ä'thylrest bedeutet, R₂, ^i ^R/,» ^Rci fy-» Rr, und Rg Wasserstoffatome oder Alkylreste -mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeuten, C H₀ einen Alkylenrest mit

q 2q

1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -Cs C- und -O- liegen, ^Ct^H2t ^eine Valenzbindung oder einen durch O, 1 oder

2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CR^OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der Rq ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrost bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, und ^^ die Bindung des Restes an den Ring in oc - oder ß-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkansäureester und deren pharraakologisch verträgliche Salze, wenn R, ein Wasserstoffatom darstellt.

23· Verbindung der Formel:

209829/1118

R₂

CH-C_nH_2n-O-C-COOR_n

in der R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylrest θ mit 1 bis if Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Xthylrest bedeutet, R₂, R., R. , R₅ und Rg Wasserstoffatome oder Alkylrest· mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, C_nH_2n einen Alkylenreet mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHR₂- und -0- liegen, ^Cf^H2t eine Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenetoffatome zwischen der Gruppe -CR^OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORn bedeutet, in der Rg ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind,

209829/1111

die BindiiHig cies Bestes am den, Ming, im ^L - oder· ß Konfigpratioit bedeutet, sowie 'deren, niedere Älkarasäuree ter mmä deren pfearmakologisclii verträgliche Salze, wenn ein ifaaeeretoffatoEE darstellt.

· Verbindung der Formel

CHp-CH-C-C₊H
^R3

in der R, «in Waeeeretoffmto«, einen Alkylreat mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenetoffatomen, einen Aralkylreat mit 7 bla 12 Kohlenetoffatomen, einen Phenylreet, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenetoffatomen substituierten Phenylreet oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Xthylrest bedeutet, Rg, R*, R^, Re, Rg, R? und Rg Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeuten, C_nHg_n einen Alkylenrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis k Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHR₂- und -0- liegen, C_tH_2t eine Valensbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10* Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis ? Kohlenstoffatome zwischen

211121/1111

- 19Ö -

der Qruppe -GIM)H- und des Hing liegen, T einen Älkylrest mit 1 "bis 4 Eofelenstoffat©men„ ein Eluoratom, ein Chlorate», einen Trifluormetiiylrest oder die Gruppe -OKq bedeutet _t in der Bu ein Wasserst© ffatom, einen Alkylrest mit 1 bis % Kohlenstoffatomen oder einen Tetrafaydropyranylrest bedeutet» und s Q, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind,, und /-V_-, die Bindung des Restes an den King in ot - oder ß-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkansäüreester und deren pharmakolagisch verträgliche Salze, wenn R^ ein lasserstoffato» darstellt.

25· Verbindung der Formel

η cn ι χ

in der R-, ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit ? bis 12 Kohlenstaffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Steilung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome sub-

209829/111·

stituierten Xthylrest bedeutet, R,» ^Rx» K, , Rc und R,-Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, ^rfipn ^einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHRo" ^un(* ~0~ liegen, ^C4-^H2t eine Valenzbindung oder einen durch O, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CR^OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der R„ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis If Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylreet bedeutet, und s O, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, sowie deren niedere Alkansäureester und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R₁ ein Wasserstoffatom darstellt.

26. Verbindung der Formel

2 *5 7

t I I

CH-CH--0 — C — C — COOR₁ m 2m ti

in der R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis

209829/111·

Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chlöratome oder Alkylrecte mit 1 bis /+ Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Ä'thylrest bedeutet, Rp, R,, R, , R₁-I H^» Rr₇ und Ro Wasserstoff atome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, C H- einen Alkylenrest mit

m cm

1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, wöbe j 1 bis L\ Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHRp- und -0-° liegen, C. Hp, eine Valenzbindung oder einen durch O, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenetoffatome zwischen der Gruppe -CIUOH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, ein Fluoratora, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der Rq ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydro pyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkyl reste sind, sowie deren niedere Alkansäureester und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R, ein Wasserstoff atom darstellt.

27. Verbindung der Formel:

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CH-CHaCH-C H₃-O-C-COOR_n P ^CP ι J

in der R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder ' Alkylreste mit 1 bis k Kohlenetoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-St#llung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, Z oder 3 Jodatome substituierten ithylrest bedeutet, Rp₁ R,, R,, Rc und Rg Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis Jf Kohlenstoffatomen bedeuten, ^c _p ^H2p einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CH β CH- und -0- liegen, ^^Zt ^eine Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoff atome zwischen der Gruppe -CIM)H- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORg bedeutet, in der Rq ein Waeaerstoffato«, einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenetoff* atomen oder einen Tetrahydropyranylreet bedeutet, imd β 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr ale zwei T keine Alkylreste sind, sowie deren niedere Alkansäureester und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R^ ein Wasserstoffatom darstellt.

+ 3 Chloratome oder

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28. Verbindung der Formel

R,

Rr

CH-CH=CH-C H-, -O q 2q

— C — C — COOR₁

in der R^ ein Wasserstoffatom, »inen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, «inen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylreet mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodato«·, substituierten Äthylrest bedeutet, Rg, R*, R^, Rc» Rg* R7 und Rg Wasserstoff atome oder Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeuten. C H₉ einen Alkylenrest mit 1

q Zq

bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlenstoff atome zwischen der Gruppe -CE*GH-und -O- liegen, ^Ct^H2t ^eine Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der.Gruppe -CR^OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe

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-ORq bedeetet, in der Rq ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydro pyranylre st bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, sowie deren niedere Alkansäureester und deren pharmakologiscn verträgliche Salze, wenn R-, ein Wasserstoff atom darstellt.

29. Verbindung der Formel

R₂ K₅

CH-C äC-C H₅-O-C-COOR₁ ρ 2p , 1

in der R-. ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, einen CycIoalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenetoff atomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlen stoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bia k Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Xthylrest bedeutet, R₂, Rx, R. , R₁- und Rg Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen bedeuten, ^σ _υΗρτ> einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoff-

209829/111«

atome zwischen der Gruppe -CsC- und -O- liegen, ^Cf^H2t eine Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluor atome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CR,OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis /* Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der R_n ein'Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis if Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydro pyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, sowie deren niedere Alkansäureester und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R-, ein Wassers to ff atom darstellt.

30. Verbindung der Formel

C-C_nH_5n-O — C — C — COOR, q 2q , , 1

R Rq

R. ^{6 8}

in der R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10

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Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis if Kohlenstoff atomen substituierten Phenylrost oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder J Jodatome substituierten Äthylreet bedeutet, R₂, ^R3» ^R/,» %» ^Rg» ⁵7 ^{und R}g Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeuten, CH einen Alkylenrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlenstoff atome zwischen der Gruppe -CsC- und -0- liegen, C_tH_2t eine Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlen stoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CR-OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis if Kohlenetoff atomen, ein Fluor atoa, •in Chloratoa, einen Trifluormethylreat oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der Rg ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis if Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, sowie deren niedere Alkansäureester und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R^ ein Wasserstoffatom darstellt.

31. Verbindung der Formel:
♦ !rom- oder 1, 2 oder 3

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BAD ORIGINAL

- 198 -

^R2 ^R5

ι t

CH-C Hp-O-C-COOR, η 2n , 1

ft oh ^fi

CH₂-CH-C-C_tH_2t

in der R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylr.est mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis if Kohlenstoff atomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder/Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Xthylrest, R₂, ^Rx» ^R/,» % ^{und R}g Wasserstoff atome oder Alkylreste mit !'bis if Kohlenstoffatomen bedeuten, C_nH_2n einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHR₂- und -0- liegen, C_tH_2t eine Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis ? Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CR^OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis if Kohlenstoffatomen, ein Pluoratem, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der R« ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis if Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydro pyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, voraus-

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gesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, sowie deren niedere Alkansäureester und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R, ein Wasserstoffatom darstellt·

32. Verbindung der Formel

R₇

-O — C — C — COOR

3Hp-CH-C-C

in der R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis

8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 ' Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis if Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten; Xthylrest bedeutet, R₂, R-, R,, R,-, Rg, Rr, und Ro Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, CH₂- einan Alkylenrest mit 1 bis

9 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis k Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHR₂- und -O- liegen, ^ct^H2t

209829/1118

eine Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlen stoff atomen darstellt, wobei 1 bis 7. Ko hlensto ff atone zwischen der Gruppe -CA₇OH- und den Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, ein Fluoraton, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der Rq ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis ^ Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vor- * ausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, sowie deren niedere Alkansäureester und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R-, ein Wasserstoffatom darstellt.

33. dl-3-Oxa-17-phenyl-l8,19,2O-trinor-PGE₁-athylester als Verbindung nach Anspruch 1, worin CH, der Formel die Gruppe -(CH₂),-, ^ct^H2t ^einen Äthylenrest, R-, einen Äthylrest, R₂., R*, R. , R₁- und Rg Wasserstoff atome, s 0 VAd ^^ die Bindung des Restes an den Ring in et-Konfiguration bedeuten und die -OH-Gruppe an die Seitenkette in S-Konfiguration gebunden ist.

dl-15-Epi-3-oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE₁-äthylester als Verbindung nach Anspruch 1, worin C_nH_2n der Formel die Gruppe -(CH₂),-, C^H^ einen Äthylenrest, R₁ einen Äthylrest, R₂, R,, R, , R^ und R^ Wasserstoffatome s 0 und /^w die Bindung des Restes an den Ring in O^-Konfiguration bedeuten und die -OH-Gruppe an die Seiten kette in R-Konfiguration gebunden ist.

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BAD ORIGINAL

35. dl-3-0xa-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGF₁ äthylester als Verbindung nach Anspruch 9, worin C EL· der Formel die Gruppe -(CK₂ )y_t C_tH_2t ^einen Äthylenrest, R₁ einen Äthylrest, R₂, R,, R,, R,- und Rg Wasserstoffatome, s 0 und •-v^ die Bindung des Carboxyrestes an den Ring in ql-Konfiguration bedeuten und die •v- OH-Gruppe an den Ring in .(.-Konfiguration und die -OH-Gruppe an die Seitenkette in S-Konfiguration gebunden sind.

%. dl-3-Oxa-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGF_lß-äthylester ale Verbindung nach Anspruch 9ι worin CH der Formel die Gruppe -(CH₂),-, ^c+^2t ^e;i-^nen Äthylenrest, R₁ einen Äthylrest, R₂, R,, R. » ^5 ^un<* fy; Wasserstoffatome, β 0 und r** die Bindung des Carboxyrestes an den Ring in oc -Konfiguration bedeuten und die ^w OH-Gruppe an den Ring in ß-Konfiguration und die -OH-Gruppe an die' Seitenkette in S-Konfiguration gebunden sind.

37. dl-15-Epi-3-ora-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGF_lQC-äthylester ale Verbindung nach Anspruch 9» worin CH der Formel die Gruppe -(CH.,),-» ^ct^H2t ^einen Äthylenrest, R₁ einen Äthylrest, R₂, R,, R_; , Rc und R^ Wasserstoffatome, s O und />-*> die Bindung des Carboxyrestes in oc Konfiguration bedeuten und die /-s^ OH-Gruppe an den Ring in ot -Konfiguration und die -OH-Gruppe an die Seitenkette in R-Konfiguration gebunden sind.

38. dl-15-Epi-3-oxa-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGFjß-äthylester als Verbindung nach Anspruch 9, worin CH_2n der Formel die Gruppe -(CH₂),-, ^ct^U2t ^einen Äthylen-

209929/111$

BAD ORIGINAL

rest, R₁ einen Äthylrest, R₂, R-, R, , R_c und R^ Wasserstoff atome, s 0 und /-^ die Bindung des Carboxyrestes in et -Konfiguration bedeuten und die /**s~ OH-Gruppe an den Ring in ß-Konfiguration und die-OH-Gruppe an die Seitenkette in R-Konfiguration gebunden sind.

39. dl-3-Oxa-15-methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGF₁ -äthylester als Verbindung nach Anspruch 9, worin C H_2n der Formel die Gruppe -(CH₂),-, ^c+^2t ^oinen Äthylenrest, R₁ einen Äthylrest, R, einen Methylrest, R₂, R^ Rn und Rg Wassers to ff atome, s 0 und /~\^ die Bindung des Carboxyrestes in OL -Konfiguration bedeuten und die r> OH-Gruppe an den Ring in oL -Konfiguration und die -OH-Gruppe an die Seitenkette in S-Konfiguration gebunden sind.

40. Verbindung der Formel

^E2

CH-V-COOR₁

OH

in der C.H_2ii. eine Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratorae substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlen stoffatome zwischen der Gruppe η und dem Ring liegen,

- C-

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R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 "bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest bedeutet, Rp und R, Wasserstoffatome oder Alkylreste mtt 1 bis if Kohlenstoffatomen bedeuten, T einen Alkylrest mit 1 bis Zf Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der Rg ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, V die Gruppen -^c _n ^H2n~°"^CR5^R6~» "^Cm^H2m"°"^CR5^R6"^CR7^:R8"^> eis- oder trans-CHeCH-C^Ho^-0-CRcR/·-, eis- oder trans-

p 2p 5 b

CH*CH-C H₂ -OCR₅R^-CR₇Rg-, -C %C-C H₂ -0-CRcRg- oder -CS C-C H₂ -0-CR₅Rg-CR₁₇Rg- darstellt, in denen R₅, Rg, R₇ und Rg Wasserstoff atome oder Alkylreste mit 1 bis if .Kohlensto ff atome bedeuten, CL Alkylenreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHR₂- und -0- liegen, C IU einen Alkylonrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1 bis if Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHR₂- und -0- liegen, ^G _pH₂ einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Koh- · lenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoff atome zwischen den Gruppen -CH=CH- oder -C»C- und -0-liesen, und C IL, einen Alkylonrost mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen 'darstellt und ^v die Bindung des Rostes an den

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Ring in ot ~ °der ß-Konfiguration bedeutet.

41. dl-15-Dehydro-3-oxa-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGF,. -äthylester als Verbindung nach Anspruch 40, worin C.Hp_t der Formel einen Äthylenrest, R, einen Äthylrest, R₂ und R, Wasserstoffatome, s 0, V die Gruppe -(CHp),-0-CH₂- und ^* die Bindung des Restes an den Ring in öt-Konfiguration bedeuten.

42. Verbindung der Formel

^R2

in der R2, R* und R, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis Zf Kohlenstoffatomen bedeuten, R^q einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 · bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome subßtituierten Äthylrest bedeutet, R-C- und R,^ Wasserstoffatome oder Alkylsulfonylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, vorausgesetzt, daß, wenn R,,- einen Alkylsulfonylrest darstellt, R,g ebenfalls einen Alkylsulfonylrest darstellt, C₊H₅₄. eine Valenzbindung oder

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einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CR,- und dem Ring liegen, T¹ einen Alkylrest mit 1 bis /+ Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der R_q einen Alkylrest mit 1 bis if Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T¹ keine Alkylreste sind, /N^ die Bindung des ,2

-CH-V-COOR₁₀ -Restes

an den Cyclopentanring in ei - oder ß-Konfiguration und in exo- oder endo-Konfiguration in Bezug auf den

-Rest bedeutet, V die Gruppen -C_nH_2n-O-CRcRg-I "^c _mH_2m-

eis- oder trans-CH*CH-C H₂

_mH_2m

eis oder trans - CH»CH-C H₂ -OCR₅R₆-CR₁JRg-, -C* C-C H₂ 0-CRcR₆- oder -C» C-C H₂ -0-CRcR₆-CR₁JIg- darstellt, in den R₁-, R₆, Rr₇ und Rg Wasser stoff atome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, C_nH_2n einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHR₂- und -0- liegen, ^c _mH_2m einen Alkylenrest mit 1 bie 9 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis k Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHR₂- und -0- liegen, CH. einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen den Gruppen -CHsCH- oder -C* C- und -0- liegen und C H₂ einen Alkylenrest mit

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1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlenstoff atome zwischen den Gruppen -CH=CH- oder -Cs. C- und -0- liegen.

43. Xthyl-7-/"endo-^6-(l,2-dihydroxy-4-phenylbutyl)-oxobicyclo-^~3.1.0_/7-hex-2 et -yl _7~3-oxaheptanoat als Verbindung nach Anspruch 42» worin C^H₂+. der Formel einen Äthylenrest, R₂, ^Rx» ^ελ» ^κχς ^und %£ Wasser stoff atome, R,Q einen Xthylrest, s 0, V die Gruppe -(CH₂K-O-CH-- und /-W die Bindung an den Ring in Q(J- und endo-Konfiguration bedeuten,

44· Verbindung der Formel

R₂

CH-V-COOR₁₀

in der R₁₀ ai» VlwtBBiBeUttmfm, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Iralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenato ff atomen, einen Phenylreat, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Steilung durch 3

oeflndr

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Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest bedeutet, R₂, R, und R, Wasserstoff atome oder Alkylreste mit 1 bis if Kohlenstoffatomen bedeuten, R,, und R,- Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, ^C+^H2t ^eine Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CR,- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der Rq ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis if Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Al-

raste sind, />-die Bindung des -CH-V-COOR^-Restes an den Cyclopentanring in <* - oder ß-Konfiguration und exo- oder endo-Konfiguration in Bezug auf den

⁸ -Rest

bedeutet und V die Gruppen "^c _n ^H2n"°~^CR5^R6""' "^Cm^H2m"°"^CE5^R6" CR₇Ro-, eis- oder trans-CHeCH-cJ-OCRt-Rg-, eis- oder trans-CH«CH-C H₂ -OCRcRg-CR₇Rg-, -C * C-C H₂ -

^H2p

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oder -Cs C-C H₂ -0-CR₅Rg-CRr₇Rg- darstellt,, in denen Rj., Rgf Rr₇ und Rn Wasserstoff atome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und CL einen Alkylenrest mit 1 bis 10. Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHR₂- ^und -0- liegen, ^c _m ^H2m ^öinen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 4 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHR₂- und -0- liegen, V-rfip-n einen Alkylenrest mit 1 bis δ Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, oder 3 Kohlenstoffatome zwischen den Gruppen -CHaCH- oder -CsC- und -0- liegen, und CH. einen Alkylenrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlenstoff atome zwischen den Gruppen -CHeCH- oder -C«C- und -0- liegen.

45· Verbindung der Formel

CH-Z-COOR₁

in der R-, ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome» substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch

209829/1111

3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest bedeutet, R₂» ^* ^und R/, Wasserstoff atome oder Alkylreste mit 1 bis /f Kohlenstoff atome» bedeuten, C-H₂₁. ^eine Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratoine substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe =CR*- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -0R_g bedeutet, in der Rq ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis l\. Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydro pyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, ^s_-, die Bindung des -CHRp-Z-COOR,-Restes an den Cyclopentanring in oc - oder ß-Konfiguration und exo- oder endo-Konfiguration in Bezug auf den

- Rest

bedeutet und Z die Gruppen -C_n
CR₇R₈-, -C 2 C-C H₂ -0-CR₅R₆- oder -C»C-C H₂ -O-CR^Rg-CR₇Rg darstellt, in denen Rc, Rg» Rr₇ und Rg Wasseretoffatome oder Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeuten, C_nH_2n einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatone zwischen der Gruppe -CHR₂- und -0- liegen, C_mH_2m einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 4 Kohlenstoff h/zwischen der Gruppe -CHR₂- und -0- liegen,

209829/1118

C H₂ einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CSC- und -0- liegen, und C Hp einen Alkylenrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -C« C- und -0- liegen.

if6. Xthyl-7-^"endo-6-(cis-if-phenyl-t-butenyl)-3-oxobicyclo-/"3.1.0_^3-oxaheptanoat als Verbindung nach Anspruch if5, worin C_4-Ho₄. einen Xthylenrest, R, einen Äthylrest, R₂, R, und R, Wassers to ff atome, s 0., Z die Gruppe -(CH₂)^-O-CH₂- und r^ die Bindung an den Ring in ot endo-Konfiguration bedeuten.

if7. Verbindung der.Formel

^R2
ι

CH-V-COOR, ο

δ 6

in der R₂, R, und R. Wasseretoffatome oder AXkyXreste mit 1 bis if Kohlenstoffatomen bedeuten, R₁₁ und R₁₂ Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeuten, R₁^ ein Wassers to ff atom, einen Alkylrest mit 1 bis if Kohlenstoffatomen oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Xthylrest

♦ -hex-2l-y}7

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BAD ORIGINAL

bedeutet, C .H-,. eine Valenzbindung oder einen durch 0,

Xr CLXf I

oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CR,- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratoin, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORg bedeutet, in der R_Q ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, ^^ die Bindung der Gruppe -CHR₂-V-COOR₁O oder des Hydroxylrestes an den Cyclopentanring in o^ - oder ß-Konfiguration und exo- oder endo-Konfiguration in Bezug auf den

-CR₁ -CR_x-C₊Ho₁.
, + _f 3 * ^dt χ-./ - Rest

O O

^R12

bedeutet, und V die Gruppen -C H-> -O-CR-R/--, -C^^ Rg-CR₁₇Rn-J eis- oder trans-CH=CH-C H2_p-0-CHcRg-i cis- oder trans-CHeCH-C H₂ -OCRcRg-CRr^Rg-, -CiC-C H₂ -0-CE^ Rg- oder -C · C-C H₂ -OCRcRg-CR₇Rg darstellt, in denen Rc Rg, R₁₇ und Rg Wassers to ff atome oder Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeuten und C_nH_2n einen Alkylenreet

mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 5 Kohlenstoff atome zwischen der Gruppe -CIIR₂- und -0- liegen,

C Ho einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen

m iim -

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BAD ORIGINAL

darstellt, wobei 1 bis if Kohlenstoff atome zwischen der Gruppe -CHR₂- ^und -°- liegen, ^cJ¹2.o ^einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoff atome zwischen den Gruppen -CHeCH- oder -CmC- und -0- liegen, und C Hj einen Alkylenrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlenstoffatome zwischen den Gruppen -CHmCH- oder -Ce C- und -0-liegen.

if8. Verbindung der Fornel

in der Rg, ^Rx ^{und R}j. Wasser stoff »tome oder Alkylreste mit 1 bis if Kohlenstoffatomen bedeuten, ILg ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis if Kohlenstoffatomen oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3-Jodatone substituierten Xthylrest bedeutet, °t^H2t eine Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe »CR,- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis if Kohlenstoffatomen, ein'Fluor a torn, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der R_ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydro-

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BAD ORIGINAL

pyranylrest bedeutet, und s O, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, ~^ die Bindung des -CHR₂-Z-COOR₁O- Restes oder der -OH-Gruppe an den Cyclopentanring in <%, - oder ß-Konfiguration und exo- oder endo-Konfiguration in Beaug auf den

"^CV^pR3"^Ct^H2t Λ-V -Rest

bedeutet und Z die Gruppen -C_nH_2n-O-CRcRg-* "^c _m ^H2H~°~^CR5^R6""^CR7 Rg-, - Ce C-C H₂-O-CRcRg- oder -CmC-CH₂-O-CR₅Rg-CR„Rgdarstellt, in denen Rc» Rg, R₇ und Rg Wasserstoffatorae oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und C H₂ einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHR₂- und -O- liegen, C_mH_2m einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis k Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHR₂- und -O- liegen, CH einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CtC- und -O- liegen , und CH, einen Alkylenrest mit 1 bie 9 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlenetoffatome zwischen der Gruppe -C* C- und -O- liegen.

/f9. Verfahren zur Heratβΐΐμη^ einer Verbindung der Formel:

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- 21k -

CH-V-CCX)R₁

HO*'

in der E die Gruppen -CHg⁰HRi." oder trans-CHsCR. - bedeutet, R, ein Wasser3toffatom, einen Alkyirest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoff Atomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis i* Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder eine-n in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder I₁ 2| oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest bedeutet, R-, R^ und R, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis if Kohlenstoffatomen bedeuten, C.Hpx. eine Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratomt substituierten Alkylenrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen dareteilt, wobei 1 bis 7 Kohlenetoff- -atome zwischen der Gruppe -CR^OH- und dem Ring liegen, T einen Alkyirest mit 1 bis if Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der Rq ein Wasserstofffatom, einen Alkyirest mit 1 bis if Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydro pyranylre et bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 iet, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, V die Gruppen -C_nH_2n-O-CRcRg-, -C_nH₂₀-O-CR₅Rg-C eis- oder trans-CHeCH-C H₂ -0-CR₅Rg-, eis- oder trans-CH-CH-^₁C H₂ -OCR₅R₆-CR₇Rg-, -CS C-CpH₂P-O-CR₅Rg- oder

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-Cs C-C H₂ -0-CRcJRg-CRr₇Sg darstellt, in denen R₅, Rg, R₇ und Rg Wasser s to ff atome oder Alkylreste mit 1 bis /f Kohlenstoffatomen bedeuten, und C H_2n einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHR₂- und -0- liegen, ^c _m ^H2_m einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 4 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHRp- und -0- liegen, CJEU _ einen Alkylen-

c ρ ep

rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen den Gruppen -CHmCH- oder -C* C- und -0- liegen, und CH₂ einen Alkylenrest mit 1 bis. 7 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlenstoff atome zwischen den Gruppen -CHeCH- oder -C* C- und -0-liegen, und /-^die Bindung des Restes an den Ring in 00- oder ß-Konfiguration bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

in der E, H₁, R₂, R,, ^κλ> ^ct^ß2t^f T» ^e» V und f*^ die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, mit einem Carbony1-reste reduzierenden Mittel, das Esterv-, Säure-, äthylenische oder acetylenische Gruppen nicht verändert, umsetzt.

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BAD ORIGINAL

50. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der

Formel

CIi-V-COOR_n

E-C-C_tH_2t
ι
B,

in der Ξ die Gruppen -CHpCHR, - oder trans-CH=CR,- "bedeutet, R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest nit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einem in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome sub

, und R, Wasserstituierten Äthylrest bedeutet, R~» stoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, C.H_2t eine Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CR^OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormothylrest oder die Gruppe -ORg bedeutet, in der Rg ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetra-

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BAD ORIGINAL

hydropyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylroste sind, V die Gruppen -C H₀ -0-CR_rIV -» -C

eis- oder trans-CHsCII-C^H^-O-CR^-, eis- oder trans -CH=CH-

0-CR₁-R^-CRr₇Ro-, :'.n denen I?_c, IV, V_n und R₀ Y/asserstoffatome oder Alkylrecte mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und C „H_o„ einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHR₂- und -0- liegen, C_mH_2m einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 4 Kohlensto ff atome ,zwischen der Gruppe -CHR₂- und -0- liegen, OIL einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen den Gruppen -CHeCH- oder -CEC- und -0- liegen, und C H₂ einen Alkylenrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlenstoffatome zwischen den Gruppen -CHsCH- oder -Cj C- und -0- liegen, und >—• die Bindung des Restes an den Ring in cc - oder ß-Konfiguration bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel

CH-V-COOR₁

^ - E-C-C_tH_2t " ~ ^s HO' . ^{t 2t}

in der E, R^, R₂, R,, R, , C_tH_2t, T₁ b_s ¥ und ^ die vorstehend genannte Bedeutung besitzen_f eauer dehydratisisrt_a

209829/1111

BAD

51. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CK-V-COOR

in der E die Gruppen -CHoCHR,- oder trans-CH=CR, bedeutet, R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlen-• stoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, oinen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome odor Alkylreste mit 1 bis Zf Kohlenstoffatomen substituierten "V 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest bedeutet, R~, R-, und R. Wasser stoff atome oder Alkylrest e mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, ^c^^H2t ^eine Valenzbindung oder einen durch O, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CR,OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis l\ Kohlenstoffatomen, ein Fluoratoffl, ein Chloratom, einen Trifluormothylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der R^ ein\ V/asser stoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis /} Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s O, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als swei T keine Alkylreste sind, V die Gruppen -C_nH_2n-O

+ Fhenylreat ©der einen ir, S-'St-tlluiig öureh 5

208828/11 U

BAD ORIGINAL

"^Cm^H2m"°"^CH5^R6"^CI7^I?8~^{> cls}~ ^{oder trana} -CH=CII-C H-O-CRR i d tCHCHC II OCSCS¹J

CR₅Rg-, eis- oder trans-CH=CH-C II _ng₇gJ

-CS C-C H₂₁₀-O-CRcR₆- oder .-CS C-C₀II₂-O-CRcR₆-W₇Rg-, in denen R_c, R-, R₀ und R₀ Wasserstoff atome oder Alkyl-

reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, C H-, einen

η 2η

Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHR₂- und -O- liegen, C H-, einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis k Kohlenstoff atome zwischen der Gruppe -CHRp- und -O- liegen, CL einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen den Gruppen -CH=CH- oder -CBC- und -O- liegen, und C E₀ einen Al-

q ^q

kylenrest ait 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlenstoffatome zwischen den Gruppen -CHeCH- oder -CS C- und -0- liegen, und s>j die Bindung des Restes an den Ring in o(j - oder ß-Konfiguration bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

CH-V-COOR,

cc?

' ^τ Α—ο—u.η«

HO - --^-^wt"2t Λ _

in der E, R,, R₂, Rt» IV» ^ct^H2t' ^T» ^s' ^{V Und} ^^ ^die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, einer Carbodiimid-Dehydratisierung unterv^irft.

209829/1118

BAD ORIGINAL

52, Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der

Formel

(T)₁

in der E die Gruppen -CH₂CHR, oder trans-CH=CR,- bedeutet, R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom-, 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Xthylrest bedeutet,

» ^Rx ^und

Wasserstoff-

atome oder Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeuten, C.H_2t eine Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CR,0H- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis if Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der R₀ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydro pyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist,

209829/1118

vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, und V die Gruppen -C_nH_2n-O-CRj-H,--, -C_1nH₂^-O-Cr? R^- CRr₇IJg-, eis- oder trans-CH=CH-C_pK₂ -O-CRrJV"» eis- oder

trans-CH=CH-C_aK₂ -OCIi₅R₆-CSr₇Rg-/ -C* C-C H₂-O-CR₁-R₆- oder

-Cs C-C H₂ -0-CR₅R^-CR₇Rg darstellt, in denen β,-,Ί.ν, I-' und Rg Wassers to ff atome oder Alkylreste mit 1 bis if Kohlenstoffatomen bedeuten und C_nH₂ einen Älkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHR₂- und -0- liegen, ^c _m ^K2m einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoff atoiilen darstellt, wobei 1 bis 4 Kohlensto ff atome zwischen der Gruppe -CIIRp- und -0- liegen, SL einen Alkylenrest mit 1 bis % Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatom© zwischen den Gruppen -CH=CH- oder -C^G™ und -0- liegen, und ^Cq^H ₂ einen Alkylenrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlenstoffatome zwischen den Gruppen -CHeCH- oder -CWC- und -0- liegen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

₀ CH-V-COOR₁

OH

-c-c_tH_2t -r "f

IiiiMii r

^H3

oder der Formell

209829/111Q

BAD ORIGINAL

CH-V-COOR

^λ3

in denen E,

₁, R₂, R,, R, ,
stehend genannte Bedeutung besitzen und

C_tH_2t,

T, s und V die vor_-, die Bindung

des Restes an den Ring in <st- oder ß-Konfiguration bedeutet, mit einer Base, deren wässrige Lösung einen pH-Wert aufweist, der größer als 10 ist, umsetzt.

53· Verfahren zur Herstellung einer .Verbindung der Formel

CH-W-COOR

in derD einen der k carbocyclischen Reste:

BAD ORIGINAL

λΙ oder / ,

darstellt, in denen —%-» die oC - oder ß-Bindung an den Cyclopen-

tanring, bedeutet, ^. Hp. ^e-*-^ne Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenreat mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CR₇OH- und dem Ring liegen, R, ein V/assers to ff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloramine oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3.Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest bedeutet, Rp, R, und R, Wasserstoff atome oder Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeuten, T einen Alkylrest mit 1 bis if Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der Rq ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, W die Gruppen -^c _n ^H2n"°~^CR5^H6" ^{oder C}m~" Hp_1n-O-CRcRg-Rr₇Rg- bedeutet, in denen C Hp einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHRp- und -0- liegen, CH_n einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen

209829/1118

bedeutet, wobei 1 bis Zf Kohlens to ff atome zwischen der Gruppe -CHR₂- und -0- liegen, Ti₁-, R/-, Ώ_? und Ro Wasserstoff atome odor Alkylreste mit 1 bis if Kohlenstoffatomen bedeuten und r*** die Bindung des Restes an den Hing in o(, oder ß-Konfiguration bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

R₂
ι

CH-V-COOR₁

in der ^ , ^c^2t· ^Rl» ^R2' ^RV ^Rii.* ^s> ^ ^{und rs}^ ^^{e vor}~ stehend genannte Bedeutung besitzen und V die Gruppen -C_nH₂^-O-CBcRg-, Cj_nH_2n-O-CReRg-CRnRg-, eis- oder trans- * CHeCH-C₇₃H₂P-O-CRcRg-1 eis- ^oder trans -CHsCH-C H₂ -OCR^Rg-CR₇Rg-/ -C* C-C H₂ -0-CRcRg- oder -CtC-CH -0-CRcRg-CR₇Rodarstellt, in denen Rc, Rg, R₇ und Rg Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeuten, CH und C_mH_2m die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, CnL einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen den Gruppen -CH=CH- oder -CsC- und -0- liegen, und CH₂ einen Alkylenrest mit 1 bis ? Kohlenstoffatomen

209829/1111

darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlenstoffatome zwischen den Gruppen -CH=CH- oder -C=C- und -0- liecen, reduziert.

54. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CH-V-COOR₁₀

R.

in der Rp, R* und R, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bi3 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R,q einen Alkylre.st mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen» einen Phenylrest₈ einen durch 1, 2 · oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom» od®r l_s 2 oder 3 Jod&tome substituierten Äthylrest bedeutet, C»H₅,. eine ?alensbindung oder einen durch 0, 1 od@r 2 Fluoratoae substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome swischan der Gruppe °CH,OH- und den Ring liegen, T einen Älkylrest mit 1 bis k Kohlen·= Stoffatomen, ein Fluoratom, ein Chlorates,, einen Trifluormethylrest odsr die Gruppe -ORg bedeutet, in der R_g ©in

209829/111

V/asser s to ff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrost bedeute!:, und s O₁ 1, 2 und 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei' T keine Alkylreste sind, V die Gruppen -C_nIIp -Ο-ΟΉ^Ιϊς-, -C^H^-O-CReR^-Cr^g-, -ei.3- oder trans-CIi=CH-C Il-^-O-Ci^ I?£-, eis- oder trans-CII=CH-C H₂ -0-CEt₅Hr-CR₇Hg-," -Ca C-C H₂ -0-CR₅R₀- oder -CMC-G₀K₂-O-CR₅R₆-CR₇Rg darstellt, in denen R₁-, R--_f R₇ und R_n Wasserstoff atome oder Alkylreste mit 1 bis /4. Kohlenstoffatomen bedeuten und C H_2n einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHR₂- und -0- liegea, ^c _mH_2m einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis k Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHR₂- und -0- liegen, ^c _O ^H?r> einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen den Gruppen -CH=CH- oder -Ca C- und -0- liegen, und CH₂ einen Alkylenrest mit 1 bis 7 Kohlenetoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlenstoffatome zwischen den Gruppen -CHaCH- oder -C£ C- und 0 liegen, und ^s*. die Bindung des Restes an den Ring in pe - oder ß-Konfiguration bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

⁸2

CH-V-COOR₁₀

in der R₂, R₃, I^ , R₁₀, C_tH_2t, s und V die vorstehend ge·

209829/111·

BAD ORiGINAL

nannte Bedeutung besitzen, K,, einen Alkylreat mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, T¹ die gleiche Bedeutung besitzt wie vorstehend für T angegeben, mit der Ausnahme, daß R₀ kein Wasserstoffatom darstellt, und r^~ die Bindung der Gruppe -CHRp-V-COOR₁₀ an den Cyclopentanring in oc~ oder ß-Konfiguration und exo- oder endo-Konfiguration in Bezug auf den an den Cyclopropanring gebundenen Rest bedeutet, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60 C mit Wasser umsetzt.

55· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CH-V-COOR₁₀

ia der R^i R-z ^nd R, WauBeerstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeuten, R,q einen Alkylrest ait 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Äralkylrest mit 7 his 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellimg durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest bedeutet _s CiH₂^. eine Valenz -

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bindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CR,0K- und dem Ring liegen, T einen Alkylreat mit 1 bis /+ Xohlsnsto ff atomen, ein Fluoratorc, ein Chloratom, einen Trifluorraethylrest oder die Gruppe -OEq bedeutet, in der Rq ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s . 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, V die Gruppen -C_nH_2n-O-CR₅K₆-, -C_n^_2n-O-CR₅R₆-CR₇R₈-, eis- oder trans-CH=CH-C H__ü-O-CR_f-R,'·-, eis- oder trans-CH=CH-C H₂ -OCR₅R₆-CR₇Rg-, * -Cs C-C H₂ -0-CR₅R₆-, oder -C*C-C H₂ -0-CR₅R₆-CR₇R₈- darstellt, in denen R₅, R₆, R₇ und Rg Wasserstoff atome oder Alkylreste mit 1 bis if Kohlenstoffatomen bedeuten und C H₀ einen Alkylenrest mit

η du.

1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 5 Kohlens to ff atome zwischen der Gruppe -CHR₂- und -0- liegen, ^Cm^H2m ^einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis k Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHR₂- und -0- liegen, C H, einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen den Gruppen -CHaCH- oder -CsC- und -0- liegen, und CHp einen Alkylenrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlenstoffatome zwischen den Gruppen -CH=CH- oder -Cr C- und -0- liegen, und *-»- die Bindung des Restes an den Ring in cc - oder ß-Konfiguration bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

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⁰ - CII-V-COOR₁₀

ι ι

in der R₂, R,, R₁ , R-iq» ^ct^H?t* ^s
genannte Bedeutung besitzen, R,, einen Alkylrest rait I bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, T^s die gleiche Bedeutung besitzt wie vorstehend für T angegeben, mit d@r Ausnahmej daß R_Q kein Wasserstoffatom darstellt, und <rw die Bindung der Gruppe -CHRg-V-COORyj an den Cyclopeatanring in «t - oder ß-Konfiguration und exo- oder endo-Kon« figuration in Bezug auf den an den GjeIopropanring gebundenen Rest bedeutet, mit einer Kombination von Wasser_£. einer Base_s dere-i wässrige Lösung eirsen pH-V/ert tor 8 bis 12 besit-stf und einem organisches ¥@rdünm3Qgsmittel_& dae se wasserlöelieh ist, daß ein b£©±aches_s im lishen homogenes Eaaktlonsgemiscfe gs-biißet wItu₀ um setzt,

56* "Jζ·ι^Sahnen au? Herstellung einer

,CH-f-CGOE.

JLTL

Il

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λ. ι'. 1- ί* £, ΐα i! B 1 1 fe¹

BAD ORIGINAL

in der S die Gruppen -CH₂CH!?, - oder trans-CK=CR, - darstellt, R, ein V/asserstoffatom, einen Alkylrest rait 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Oycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylrestc mit 1 bis 4 Kohlenstofi" atomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellunr; durch 3 Chlor-, 2 odeinjirom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Xthylrest bedeutet, R₂ und R, Wasserstoffatone oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen^bedeuten, R,g einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, CfcEpt ^eine Valenzbindung oder einen durch O, 1 oder 2 Fluoratome substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, woboi 1 bis ? Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CR^OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -ORq bedeutet, in der Rq ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4'Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet _t und s 0_f I₁ 2 oder 3 ist, vorausgesetzt! daß nicht mehr ale swsi Ψ keine Alkylreste Bind, *~*~ die Bindung das -CBB_?-"v=GÖQR,»leetes an den Cyclo pen tanring in «t. - oder S-Kosf igup&tionTund ¥ di® Gruppen -C H₀^-O-CR-F;.---*, =C- K^ -O-OEtrP^-OFitJiQ«* cis-

n eil 2 D ' la d.ui j C- t O

oder trans-CKaCH-G^K-, --"0"-GEr-E,'-* elf: oae?

-CgC-'^.H^-O-CR^- od3P

dersteli3, wobei E-- E^, P,- und

Wassers to ff atome oder uk/-'.» .ί. ' " '<■ ^r λ» ^c

atomen bedeuten und ",rl. * ^ ΊΙ ^T 3 " " s«i>" „ " 's

Kohlenstoffatomen ö&r& dl '- ". ^L" Io . j- ^ 'Γ.

+ bedeutet

BAD ORIGINAL

atome zwischen der Gruppe -CILRp" ^uncI -0- liegen, C.JL einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis h Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHR₂- und -0- liefen, CJä^ einen Alkylenrest mit 1 bin 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoff atome zwischen den Gruppen -CH=CH- oder -Cg C- und -0- liegen, und C₀II₂ einen Alkylenrest nit I bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Ko hl ens to ff ator-ie zwischen den Gruppen -CH=CH- oder -C=C- und -0- liefen, dadurch gekennzeichnet_s daß man eine Verbindung der Formel

in der E, R₁, R₂, R,, R₁₉₁ C_tH_2tj T, s und V die vorstehend genannte Bedeutung besitzen und r^ die Bindung des Restes an den Ring in OC - oder ß-Konfiguration bedeutet, mit einem Oxidationsmittel umsetzt, das sekundäre Hydroxygruppen selektiv zu Carbonylgruppen oxidiert.

57· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

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BAD ORIGINAL

^R2

^H0 c CH-V-COOR

V> E-C-C,

HO

in der E die Gruppen -CH₂-CHR, oder trans-CHsCHR. - bedeutet, R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest rait 1 Ms 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest bedeutet, R- und R, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R,_g einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, einen Methylrest oder einen Äthylrest bedeutet, ^t^2t ^e^^ne Valenzbindung oder einen durch 0, 1 oder 2 Fluoratorae substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis 7 Kohlenstoff atome zwischen der Gruppe -CR^OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder die Gruppe -0R_Q bedeutet, in der Rq ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Al-

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kylroste sind, V die Gruppen -C^₁H-, -O-CR^R^-j, -C_nII.

eis- oder trans-CIisCH-C^I^ -OCIi₁JIi₅-CR₇R₈-, ^-C = C-C_T)I CP.^Rr- odor -Cs C-C H₂J-O-CRt₅Rg-CR₇Rg darstellt, in denen R_c-, IL·, Rr₇ und I?o 'Tasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis Zf Kohlenstoffatomen bedeuten und C₁Hp₁ einen Alkylenrest mit 1 bis IO Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis y Kohlenstoff atome zwischen der Gruppe -CIiRp- und -0-liegen, "^pm ^einen Alkylonrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, v/obei 1 bis Zf Kohlenstoff atone zwischen der Gruppe -CKRp- und -0- liegen, C₁IIp₁ einen Alkylenrost mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei I₅ 2 oder 3 Kohlenstoff atome zwischen den Gruppen -GK=ClI- oder -CS C- und -0- liefen, und C IL, einen Alkylenrest mit 1 bis ? Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlonstoffatomc zwischen den Gruppen -CHsCII- oder -C = C- und -0- ließen, und "o-* die Bindung des -GHR₀-V-COOR₁-ReStOS und der -OH-Gruppe an den Cyclopentanring in Ot- oder ß-Konfiguration bedeutet und R₁₀ und die -OH-Gruppe an CR₁Q-ReSt sich entweder in S- oder R-Konfiguration befinden ₉ dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine Verbindung der Formel

R₂

(G),-Si-O ·

-> L CK-V-COOR₁,

in der S. R-,, C4.H0* § 3 ^^ V die vorstehend genannt© Bc

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tung besitzen, G einen Alkylrest mit 1 bis h. Kohlen Stoffatomen, einen Aralkylrest mit ? bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenyjfcrest oder einen durch 1 oder Z Fluoroder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis If Kohlenstoffatomen substituierton Phenylrest bedeutet, I;,, die gleiche Bedeutung besitzt wio vorstehend für R-, angegeben, oder einen Silylrest der Formel -Si-(G)-, bedeutet, S die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, T" die gleiche Bedeutung besitzt wie vorstehend für T angegeben, mit der Ausnahme, daß bei R_Q -Si(G), das Wasserstoffatom ersetzt, und ^^ die Bindung des -GHK₂-V-COOH₁,- und des -0-Si(G),-Restes an den Ring in oi - oder ß-Konfiguration bedeutet, mit einer Grignard-Verbindung der Formel R, ^MgHaI, in der K,Q einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten, umsetzt,

(b) den dabei erhaltenen Grignard-Komplex hydrolysiert und

(c) den dabei erhaltenen silylierten tertiären Alkohol zur Entfernung der "Silylgruppen hydrolysiert.

Für; The Upjohn Company

Rechtsanwalt

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BAD ORIGiNAL