DE2036471A1 - - Google Patents

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL

ALFREDHOEPPENfR

DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFP

DR. JUR. HANS CHR. BEIL

FRANKFURT AM MAIN-HOCHSf

ADEiONSIKASStM

Unser· Nunmer 16 427

The Up j ohxi Company» Kalaaaaoo, Mich., V.St.A.

Prostaglandinderivate und Verfahren su ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neu· Analoga einiger bekannter Prostaglandine, z.B. Prostaglandin E₁ (PoE₁), Prostaglandin E₂ (JPQE₂), Prostaglandin I₁ (PGJP₁ und PGP^), Prostaglandin P_g (PGI_2a und PGPg₃), Prostaglandin A₁ (PGA₁), Prostaglandin A₂ (PGA₂), Prostaglandin B₁ (PGB₁) und Prostaglandin B₂ (PGB₂), sowie der DihydroderiTat· yon PGE₁, PGP₁ , PGF_1fl, PGA₁ und PGBi.. Di· Erfindung betrifft weiterhin neue Verfahren aur Herstellung der genannten Prostaglandin-Analoga sowie die chemischen Zwischen produkt«, die bei diesen Verfahren auftreten.

Alle vorstehend genannten bekannten Prostaglandin« sind Derivate der Prostanoarbonsäur·, welohe die folgende Struktur ait der angegebenen Bezifferung aufweist:

OO SSO 7/2239

GOOH

Eine systematische Bezeichnung für Prostancarbonsaure wäre 7-[(2ß-0ctyl)cyclopent-1α-yl]heptancarbonsäure.

hat die folgende Struktur!

II

₁ hat die folgende Struktur:

H OH

COOH

III

hat die folgende Struktur:

COOH

IV

000097/2239

hat die folgende Struktur:

COOH

PGB₁ hat die folgende Struktur:

COUH

VI

Alle bekannten Prostaglandine PGE₂, PGF_2a» ^PG£l2ß» ^PGA2
und PGBp haben jeweils dieselbe Struktur wie vorstehend für die entsprechende PG-.-Veröindung angegeben, nur daß in allen Fällen C_c und C_c durch eine ciö-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung verknüpft sind. PGE₂ hat beispielsweise folgende Struktur:

COÜH

VII

-OH

Alle Dihydroderivate von PGE₁, PGF ₁ , PGF_1Qt PGA₁ und PGB₁ haben ebenfalls Jeweils dieselbe Struktur wie vorstehend für die entsprechende PG₁-Verbindung angegeben, nur daß in allen Fällen C₁, und C₁₄ durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff -Einfachbindung verknüpft sind. Dihydro-PGE., hat beispielsweise folgende Struktur:

COOH

VIII

H OH

00 9 8 87/2239

Die vorstehend aufgeführten Prostaglandin-wFormeln weisen
alle mehrere Asymmetrie-Zentren auf. Jede Formel stellt eine besondere optisch aktive Form eines Prostaglandins dar,
welches aus bestimmten Säugetiergeweben, beispielsweise
Schafsamenblasen, Sehweinelungen oder menschlichem Samenplasma oder durch Reduktion oder Dehydratation eines so gewonnenen Prostaglandins hergestellt worden ist. Vergleiche
hierzu Bergstrom et al.» Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) sowie die darin genannten weiteren Literaturstellen. Das Spiegelbild einer jeden Formel stellt das Enantiomer dieses Prostaglandins dar. Die racemische Form des Prostaglandins ergibt sich aus der Kombination einer der vorstehend genannten
Formeln mit dem Spiegelbild dieser Formel. Eine ausführliche Erläuterung der Stereochemie der Prostaglandine findet sich in Nature, 212, 38 (1966).

In den Formeln I₉ II, III, IV, V, VI, VII und VIII sowie
in den im Folgenden gegebenen Formeln bedeuten gestrichelte Linien am Cyclopentanringfubstituenten in der α-Konfiguration, d.h. Substituenten unter der Ebene des Cyclopentanringes.
Ausgezogene Linien am Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in der ß-Konfiguration, ä.iu Substituenten oberhalb der Ebene des Cyclopentanringes.

Prostaglandine, welche Seitenketten mit endständigen Carboxylgruppen in ß-Konfiguration zum Cyelopentanring aufweisen, sind ebenfalls bekannt. Bei diesen handelt es sich um Derivate der 8-Iso-prostancarbonsäure, die die folgende Formel aufweist ι

COOH

Die systematische Bezeichnung für 8»Iso-prostaa©arl)onsäur©
wäre 7-[(2ß-Octyl)eyclopent-1ß-yljheptanearbonsäur®.

Die neuen Prostaglandin-Analoga gemäss der Erfindung weisen jeweils einen Sauerstoffteil (-O-) anstelle eines Methylen-

009887/2239

teilea (-CHp-) in der 3-Stellung oder in der 4-Stellung der Proetancarbonaäure-Formel (I) oder der 8-Iao-proatancarbonaäure-Formel auf. Beiapielaweise beeitzt 3-Oxa-PGE.. , eine der neuen Verbindungen gemäae der Erfindung, folgende Formel:

⁰ « COOH

IX

Die erfindungsgemäaae Verbindung 4-Ox -PGJi₁ entepricht der Formel

COOH

Die erfindungagemäaaen neuen 3-Oxa- und 4-0xa-Pro8taglandinanaloga umfaaaen auch Verbindungen, die kein Proatancarbonsäure- oder e-Iao-proetancarbonaäure-Gerüst aufweiaen. Die folgenden Formeln repräaentieren alle neuen 3-üxa- und 4-0xa-Proataglandinanaloga gemäas der Erfindung:

CH-C_nH_2n-O-C-COOR₁

HO H'

R:

.0H

R- R-

I" I

C-C—COOR

II.

R-. Rb

Xl

Xi I

•009887/2239

BAD ORiGiNAL

R₉

-u-

R₅

JU =C\ /OH

R3 R₂

HO

Rc R-: R-

I" I" I

CH-CH=CH-C₀Hr q-0-C-C-CfI)P,

Ii R'Rm

C=C^ \oH

XII

XIV

k:

CH-C=C-CpH_2p-0-C-COORi

R₆ OH R₂

R₄

HO

I⁹ M

CH-C^C-CqH-.q-0-C-C-COOR

I I

=C^ ⁴^OH

XV

XVI

CH-C_nH_2n-O-C-COOR₁

R-3

1°

CH₂-CH-C-OH I I R4 R3

	CfT)H2m	-0 —	R = j	R j	COOR1
I CH-	R		I - c-	I -c —
	-CH-C I 1	-OH	R.	R.
CH2

R 4 R

XVI I

XVI ! i

CH-C_nH_2n-O-C-COORi

HO

RD D

I I I

CH-CmH_21n-O-C-C-COOR₁ I I

RD

OH R₂

XIX

000087/22 3.9

BAD OBfQiNAt

ν-

R ■">

C-

R„

HO H-

2038471

R. R-

Il CH-CH=CH-C₀H Q-O-C-C-COCRj

^R₄

XXI XXI I

I CH-C«C-CpH^p-O-C-COORi

R ■

CH-C^C-CnH. Q-O-C-C-CDORi R R.,

XXl I XXI V

CH-C_nH_2n-O-C-COOR₁

CH₂-CH-C-OH I I R4 R3

R . 1	CmH.	m	-O-	R I	R- I
I CH-		R f		I C— ι	I C-(J'ORj I
	-CH- I	C ι	-OH	I R	I R.
CH;>	I R 4	I R	3

XXV XXVI

CH-C_nH_2n-O-C-COOR₁

Re C=C^ /OH

R3 R2

CH-C_mH_2m-O-C—C-COORi R« R₈

XXVII XXVI

;λ;:^ ;v mi 00968 7 / 2 ^ 3 § BAt)

Η"

R₉ R₅

CH-CH=CH-CpH₂P-O-C-COORi

Re

XXlX

R₉ ηη-

CH-CH=CH-C₀H^₀-O-C-C-COOR₁

^q ι ι

R.-,Rb /R4
C=CC^ /OH

Uy η,·

.XXX

CH-CsC-CpH₂P-O-C-COOR₁

Re

/Rh C=CCT /OH

^H X

R 3 R₂

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1°

CH-C=C·

R- R ·

ΓΙ ί> π"" vJ ~ L ' C L LKJK j

R*· Rs

XXX!

XXXI I

R₉ Rr,

CH-C_nHs_n-O-C-COOR,

CC

CH₂-CH-C-OH

R ^r, R

I I

-O-C —C ^{R R}

fU R₂
CHo-CH-C-OH

XXXII I

XXXIV

R₉ R₅

CH-C_nH_2n-O-C-COOR₁ I

Rr R₂

XXXV

Γ\α π «j Γ\ r

I -Il

CH-CmHprn-O-C—C—COOR

Il ' '

Ri

^C=CC ΌΗ

R3 R₂

009887/2239 ^χχχνι * BAD ORIGINAL

2038471

-S-

Re Rs

CH-CH=CH-CpH₂P-O-C-COOR₁

Re .R₄

R₉ R,R.

CH-CH=CH-C₀He₀-O-C-C-COOR₁

^{q !} ι

R._;Re

C=CC /O

R3 R

XXXVII

XXXVI I I

R₉ R₅

CH-C=C-CpH₂p-0-C-C00R_x

Re

C=CC^ * OH
R3 R2

R₉ R₅ R7

I i I

CH-feC-CqHsq-O-C-C-COORi

I. I ReRs

XXXIX

XL·

R₉ R₅

CH-C_nH_2n-O-C-COOR₁ Ra

R₄R,
CH₂-CH-C-OH

Γ I I

CH-CmHsm-O-C—C-COOR₁ I I

R₄ R₂- ^{Ri Ra} I I

CH₂-CH-C-OH

XLI

XLI I

009887/2 2

-ίο- 2036A71

Die Formeln XI bis XVIII stellen 3-Oxa- und 4-Oxa-Verbindungen des PGE-Typs dar. Die Formeln XIIbis XXVI stellen 3-0xa- und 4-Oxa-Verbindungen des PGF-Typs dar. Die Formeln XXVII bis XXXIV stellen 3-Oxa- und 4-Oxa-Verbindungen des PGA-Typs 'dar. Die Formeln XXXV bis XLII stellen 3-Oxa- und 4-Oxa-Verbindungen des PGBe-Ty ρ β dar·

In den Formeln XI bis XLII ist H₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cyoloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl, mit 1 bis 3 Chloratomen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl, Äthyl, welches in der ß-Stellung mit 3 Chloratomen, 2 bis 3 Bromatomen oder 1, 2 oder 3 Jodatomen substituiert ist. Rp bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches mit 0 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann, oder Alkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches mit 4 oder 5 Fluoratomen an dem omega- oder omega-minus-eins-Kohlenstoffatom substituiert sein kann. E,, R., Rc, Rg, R~, Rg und R„ bedeuten Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Der zweiwertige Rest ~^c _n ^Hpn"" bedeutet Alkylen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHRq- und -Ονο rhand en sind. Der zweiwertige Rest -C B₂- bedeutet Alkylen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, wobei 1 bis 4 Kohlenstoffatome zwischen -CHRq- und -0- vorhanden sind· Der zweiwertige Rest -CH₂- bedeutet Alkylen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei 1,2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -CH=CH- oder -GmG- und -0- vorhanden sind. Der zweiwertige Rest - CH- bedeutet Alkylen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei 1 bis 2 Kohlenstoff atome zwischen -CH=CH- oder -CsC- und -0- vorhanden sind. Die Wellenlinie ^s bedeutet, daß die Gruppe «η dem Ring in α- oder β-Konfiguration angesetzt sein kann. Im Falle der Verbindungen der Formeln XIX bis XXVI sind zwei Wellenlinien vorhanden; diese Formeln umfaüsen infolgedessen Verbindungen, bei welchen die Konfigurationen der endständige Hydroxyl- oder Carboxylgruppen aufweisenden Rest· jeweils α,α, α,β, B, α oder β,B sein können·

009887/2239

Die Formeln XI bis XLII umfassen niedere Alkanearbonsäureeeter sowie die pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R. Wasserstoff ist.

Zu den Formeln XI bis XLII gehören auch einzelne Isomere, in welchen das Seitenketten-Hydroxyl S- oder R(epi)-Konfiguration aufweist.

Zu den Formeln XIII, XIV, XXI, XXII, XXIX, XXX, XXXVII und XXXVIlI gehören sowohl eis- als auch die trans-Verbindungen, bezogen auf die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in der durch eine Carboxylgruppe abgeschlossenen Seitenkette· In allen Verbindungen, die von den Formeln XI bis XLII umfaßt werden, befindet sich die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in der -CHsCR.-CRgR^OH-Seitenkette in der transKonfiguration j diese Kette ist in den Verbindungen, die τοη den Formeln XI bis XXXIV dargestellt werden, an den Cyclopentanring in Q-Konfiguration angeknüpft.

Die Formeln XI bis XLII sollen sowohl die racemische Form als auch die beiden optisch aktiven enantioaeren Formen jeder Verbindung umfassen.

Die Formel XI bedeutet 3-OXa-PGE₁, wenn R.., R,, R.,

und R_g Wasserstoff, R₂ Pentyl und η 3 (C_nH_2n ~ ^Tri

bedeuten, die eine endständige Carboxylgruppe aufweisende ä

Seitenkette an den Cyclopentanring in α-Konfiguration und die Seitenkette mit der Hydroxylgruppe in S-Konfiguration an den Cyclopentanring angeknüpft ist.

Mit Bezug auf die Formeln XI bis XLII sind Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl und deren isomere Formen. Beispiele für Alkyl ait 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind außer den bereits genannten Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und deren isomere Formen. Beispiele für Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen Bind außer den bereits genannten noch Honyl, Secyl und deren isomer« Formen. Beispiele für Cycloalkyl ait 3 bis 10 Kohlenstoffatomen

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einschliesslich alkylsubstituierten Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 2,3-Diathylcyclopropyl, 2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 3~Propylcyelobutyl, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl, 3-Pentylcyclopentyl, 3-tert.-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, 4-tert.-Butylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyl. Beispiele für Aralkylgruppen mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind Benzyl, Phenäthyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl, 2-(1-Naphthyläthyl) und 1-(2-Naphthylmethyl). Beispiele für Phenylgruppen, die durch 1 bis 3 Chloratome oder Älkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, sind p-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, o-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, p-Tolyl, m-Tolyl, o-Tolyl, p-Äthylphenyl, p-tert.-Butylphenyl, 2,5-Dimethy!phenyl, 4-Chlor-2-methylphenyl und 2,4-Dichlor-3-methylphenyl.

Beispiele für Alkylengruppen entsprechend den weiter vorn angegebenen Formeln -C_nH_2n-, -Cj_nH_21n-, -^c _p ^H2_p- ¹^ ~^C(i^H2q" sind Methylen, Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen und solche Alkylengruppen, die einen oder mehrere Alkylsubstituenten an einem oder mehreren ihrer Kohlenstoffatome enthalten, z.B. -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, - CH(CH₂CH₅)-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH(CH₃J-CH(CH₃)-, -CH₂-C(CH₃)₂-, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-,. -CH₂-Ch₂-CH(CH₂GH₂CH₃)- u.a.

Beispiele für Älkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die mit 1 bis 3 Pluoratomen substituiert sind, sind 2-Fluoräthyl, 2-, 3- und 4-Fluorbutyl, 5-]?luorpentyl, 4-Fluor-4-methylpentyl, 3-Fluorisoheptyl, 8-Fluoroctyl, 3»4-Difluorbutyl, 4,4-Difluorpentyl, 5,5-Difluorpentyl, S-tSjS-Trifluorpentyl und 10,10,10-Trifluordecyl«

Beispiele für Älkylgruppen mit 2 Me 10 Kohlenstoffatomen, die mit 4 oder 5 Fluoratomeia an den omega und ©mega-minusein8-Kohlen8toffatomen substituiert sind, sind 1,2,2,2-Tetra-

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fluoräthyl, 1,1,2,2,2-Pentafluoräthyl, 3,3,4,4-Tetrafluorbutyl, 3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl, 4,4,5,5-Tetrafluorpentjfl, 4,5,5,5-Tetrafluorpentyl, 4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl, 6,6,7-7,7-Pentafluorheptyl und 9,9,10,10,10-Pentafluordecyl.

Die PG-E₁-, PGE₂-, Dihydro-PGE-^Verbindungen sowie die entsprechenden PGi¹ -, PGF,,-, PGA- und PGB-Verbindungen, deren Ester, Acylate und pharmakologisch akzeptable Salze sind überaus starke Mittel, die verschiedene biologische Reaktionen hervorzurufen vermögen. Sie sind infolgedessen für viele pharmakologische Zwecke verwendbar. In diesem Zusammenhang wird auf die Arbeit von Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, | 1 (1968) und die darin weiter erwähnten literaturstellen verwiesen. Zu diesen biologischen Wirkungen gehören beispielsweise die Senkung des systemischen arteriellen Blutdruckes im Falle von PGE-, PGPn- und PGA-Verbindungen, gemessen beispielsweise an anästhetisierten (Pentobarbitalnatrium) Pentolinium-behandelten Ratten, welchen in die Aorta und rechte Herzklappe Kanülen eingesetzt worden waren; die Druckbeeinflussung - in entsprechender Weise gemessen - durch PGP -Verbindungenj die Stimulisierung der glatten Muskulatur, was beispielsweise an Teststreifen aus Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Gerbil-Colon gezeigt werden kann; die Potenzierung anderer Stimulantien für die glatte Muskulatur; eine antilipolytische Wirkung, die man aus dem Anta- f gonismus einer Epinephrin-induzierten Mobilisierung der freien Fettsäuren oder einer Inhibierung der spontanen Freisetzung von Glyzerin aus isolierten Rattenfettklümpchen erkennen kann; die Inhibierung der gastrischen Sekretion im Falle von PGE- und PGA-Verbindungen, was an Hunden gezeigt werden kann, deren Sekreteion durch Nahrungsmittel oder Histamin-Infusion stimuliert worden ist; Wirkung auf das Zentralnervensystem; Verminderung der Blutplättchen-Adhäsion, was beispielsweise bei der Prüfung der Haftung von Blutplättchen an Glas gezeigt werden kann; die Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation und Thrombus-Bildung, die physikalisch, z.B. durch arterielle Verletzungen oder durch verschiedene biochemische Mittel,

009887/22 3 3

z.B. AJ)P, ATP, Serotonin, Thrombin und Collagen, hervorgerufen wird; dig Stimulierung der Proliferation und Keratinisierung der Epidermis im Falle von PGE- und PGB-Verbindungen, was bei Anwendung in Kulturtn von Kükenembryo- und Rattenhautausöchnitten gezeigt werden kann.

Infolge der genannten biologischen Wirkungen sind die bekannten Prostaglandine zur Untersuchung, Verhütung, Kontrolle oder Behandlung einer grossen Zahl von Krankheiten und unerwünschten physiologischen Zuständen bei Vögeln und Säugetieren (einschliesslich Menschen), wertvollen Haustieren, Schoßtieren und seltenen zoologischen Arten sowie schließlich bei Laboratoriums tieren, z.B. Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen geeignet.

Beispielsweise kann man die Verbindungen und insbesondere die PGE-Verbindungen bei Säugetieren einschließlich Menschen ala Mittel zur Verhütung von Blutandrang in der Nase verwenden. Zu diesem Zweck setzt man die Verbindungen in Mengen von etwa 10/ug bis etwa 10 mg pro Milliliter eines pharmakolisch geeigneten flüssigen Trägermaterialee, gegebenenfalls in Form eines Aerosol-Sprays, ein, wobei in beiden Fällen die Anwendung örtlich erfolgt.

Die PGE- und PGA-Verbindungen sind bei Säugetieren einschließlich Menschen und bestimmten wertvollen Tieren wie Hunden und Schweinen zur Verminderung und Regulierung einer übermäßigen Magensekretion geeignet, wodurch eine gastrointestinale Geschwürbildung verringert bezw. vermieden und eine Beschleunigung der Abheilung bereits vorhandener Geschwüre erreicht werden kann» Zu diesem Zweck werden die Verbindungen injiziert oder intravenös, subkutan oder intramuskulär als Infusion zugeführt, wobei die Infusionsdosis bei etwa 0,1/Ug bis etwa 500/Ug pro kg Körpergewicht pro Minute liegt; man kann auch eine tägliche Gesamtdosis durch Injektion oder Infusion verabreichen, die dann bei 0,1 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegen soll, wobei die exakte Dosis vom Alter, vom Gewicht und dem Zustand des Patienten oder des Tieres sowie von der Häufig-

009887/2 2 3 3

keit und der Art der Verabreichung abhängt.

Die PGE, PGF -und PGF_ß-Verbindungen aind brauchbar, wenn es sich darum handelt, eine Blutplättchen-Aggregation zu verhindern, den adhäeiven Charakter der Plättchen zu verringern und die Bildung von Thromben in Säugetieren einschliesslich Menschen, Kaninchen und Ratten zu verhindern. So lassen sich diese Verbindungen beispielsweise für die Behandlung und Verhütung von Myοcard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung postoperativer Thrombosen, zur Erhaltung der Durchgängigkeit von Gefäßverbindungen nach Operationen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Arteriosklerose, Atherosklerose, Blutgerinnungsdefekten infolge von Lipämie und anderen klinischen Zuständen, bei welchen die zugrundeliegende Ätiology auf eine Störung des Fettstoffwechsele oder eine Hyperlipidämie hinweist. Zu den genannten Zwecken werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan oder in-tramuskulär und in Form steriler Implante zur Ersielung einer verlängerten Wirkung zugeführt. Soll eine rasche Wirkvng trzielt werden, beispielsweise in Notfällen, so zieht man die intravenöse Art der Verabreichung vor. Die Dosis kann zwischen etwa 0,004 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag betragen, wobei die exakte Dosis wiederum vom Alter, vom Gewicht una vom Zustand des Patienten oder des Tieres sowie von der Häufigkeit und der Art der Verabreichung abhängt.

Die PGE-, PGF_a- und PGF_ß-Verbindungen sind insbesondere als Zusätze zu Blut, Blutprodukten oder Blutersatzmitteln sowie anderen Flüssigkeiten geeignet, die für eine künet-liche Zirkulation in bezw. Perfusion von isolierten Körperteilen außerhalb des Körpers, *.B. Gliedern und Organen, die noch an den Körper gebunden oder von diesem entfernt und konserviert oder für die Transplantation⁺oder bereits mit einem neuen Körper verbunden sind, verwendet werden sollen. Während dieser Zirkulationen und Perfusionen neigen die Blutplättchen zur

+vorbereitet

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Aggregation und Verstopfung der Blutgefäße und Teile der Zirkulationsapparatur» Dieses Verstopfen wird durch die Anwesenheit der erfindungsgemässen Verbindungen vermieden. Um dieses Ziel zu erreichen werden die Verbindungen allmählich oder auf einmal oder in mehreren Teilmengen der zirkulierenden Blutmenge, dem Blut des tierischen Spenders, dem der Perfusion unterliegenden Körperteil (losgelöst oder noch verbunden), dem Empfänger oder zwei oder allen genannten Teilen in einer beständigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg pro Liter zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen lassen sich besondere gut in Laboratoriumstieren, z.B. Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen und Ratten für die genannten Zwecke verwenden, so daß neue Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedverpflanzung entwickelt werden können.

Die PGB-Verbindungen sind besonders wirksame Mittel zur Stimulierung der glatten Muskulatur; sie eignen sich auch gut zur Verstärkung der Wirkung anderer bekannter Stimulatoren für die glatte Muskulatur wie Oxytocinderivaten, z.B. Oxytocin selbst und verschiedene Ergot-Alkaloide einschliesslioh der Derivate und Analoga derselben. PGEp kann infolgedessen anstelle von oder in Kombination mit weniger als den üblichen Mengen der bekannten Stimulatoren für die glatte Muskulatur verwendet werden, um beispielsweise die Symptom· von paralytischem Heus zu beheben, atonieche Uterusblutungen nach Abort oder Geburt zu verhindern, die Ausstoßung der Placenta zu unterstützen und Blutungen während des Wochenbettes zu verhindern. Für den letztgenannten Zweck verabreicht man die PGE-Verbindung durch intravenöse Infusion unmittelbar nach Abort oder Geburt in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 /Ug pro kg Körpergewicht pro Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Weitere Dosen werden intravenös, subkutan oder intramuskulär durch Sjektion oder Infusion während des Wochenbettes in einer Menge von 0,01 bis 2 Mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, wobei die exakte Dosis wiederum vom Alter, vom Gewicht, vom Zustand der Patientin oder des Tieres abhängt·

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Die PGE-, PGA- und PGF_ß-Verbindungen sind wirksame hypotensive Mittel, die zur Verringerung des Blutdruckes bei Säugetieren einschließlich Menschen herangezogen werden können. Zu diesem Zweck verabreicht man die Verbindungen durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 /ug pro kg Körpergewicht pro Minute oder in einzelnen oder mehrfachen Dosen von etwa 25 bis 500 /Ug pro kg Körpergewicht pro Tag.

Die PGE-, 2<*$_a~ und PGF_ß-Verbindungen lassen sich auch in wirksamer Weise anstelle von Oxytocin verwenden, um bei schwangeren weiblichen !Eieren einschließlich Menschen, Kühen, Schafen und Schweinen zum oder nahe zum Zeitpunkt der Geburt die Wehen einzuleiten; die Mittel eignen sich auch zum Auslösen der Wehen im 3?alle eines intrauterinen lodes des Fötus innerhalb eines Zeitraumes von etwa 20 Wochen nach der Empfängnis bis zur Geburt. Zu diesem Zweck wird die Verbindung durch intravenöse Infusion in einer Dosis von etwa 0,01 bis 50 /Ug pro kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis das zweite Stadium der Wehen, d.h. die Ausstoßung des Fötus ganz oder nahezu vollständig abgeschlossen ist. Die Verbindungen lassen sich auch mit besonderem Erfolg anwenden, wenn weibliche Patienten bereits eine oder mehrere Wochen übertragen haben und die Wehen auf natürliche Weise nicht einsetzen oder wenn 12 bis 60 Stunden nach dem Blasensprung die Wehen nicht von selbst einsetzen.

Die PGF -., PGF_n- und PGE-Verbindungen lassen sich auch zur Regulierung des Ovulations-Zyklus bei weiblichen Säugetieren einschliesslioh Menschen, Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Haustieren u.a. verwenden. Zu diesem Zweck verabreicht man beispielsweise Έ&^ρ systemisch in einer Menge von 0,01 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht des weiblichen Säugetieres, und zwar vorzugsweise innerhalb einer Zeitspanne, die mit der Ovulation beginnt und zum Zeitpunkt der Menses oder kurz vor der Menses endet.

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Wie weiter vorn bereits erwähnt, sind die PGE-Verbindungen wirksame Antagonisten einer Epinepnrin-induzierten Mobilisierung der freien Fettsäuren. Die Verbindungen sind infolgedessen in der experimentellen Medizin sowohl für in vitro-als auch für in vivo-UnterBuchungen an Säugetieren, z.B» Menschen, Kaninchen, Ratten geeignet, die dem Verständnis,, der Verhütung, der Verminderung der Beschwerden und der Heilung von Krankheitszuständen, die mit einem abnormen Fettstoff wechsel und hohen Blutkonzentrationen an freien Fettsäuren verbunden sind, z.B. Diabetes mellitus, Gefäßerkrankungen und Schilddrüsenüberfunktionen dieien·

Die PGE- und PGB-Verbindungen fördern und beschleunigen das Wachstum von Epidermiszellen und Karatin bei Tieren und Menschen, z.B· Haustieren, Schoßtieren, zoologischen Schautieren und Laborata±umsti@ren_ö Me Verbindungen werden zur Förderung und Beschleunigung der Heilung von Haut_$ die durch Brandwunden, Wunden und Abschürfungen oder durch Operationen geschädigt worden ist, verwendet· Die Verbindungen können auch zur Förderung und Beschleunigung der Haftung und des Wachstums von Haut-Autotransplantaten, insbesondere kleinen tiefen Davis-Transplantaten, die hautlose Bereiche bedecken und anschließend äußerlich und nicht innerlich weiterwachsen sollen, sowie zur Verzögerung der Abstoßung von Homotransplantaten dienen.

In den genannten Fällen werden die Verbindungen vorzugsweise örtlich nahe der Stelle, an der das Zellwachstum und die Keratinbildung erwünscht sind₉ aufgebracht und zwar vorzugsweise als flüssiges oder pulverförmiges Aerosol-Spray, als isotonische wässrige Lösung - im Falle von feuchten Umschlagen oder als Lotion, Creme oder Salbe in Kombination mit üblichen pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel!!.. In Fällen, in denen ein erheblicher Flüssigkeitsverlust eingetreten istp d.h. im Falle von starken Verbrennungen oder Hautverlusten infolge von anderen Schädigungen, kann eine systemiseii® Verabreichung vorteilhafter sein, z.B. durch intravenöse Injektion oder Infusion; letztere kann in Kombination mit üblichen Blut-j Plasma- oder

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Blutersatzmittel-Infusionen erfolgen. Weitere Wege zur Verabreichung bestenen in der subkutanen oder intramuskulären Injektion nahe der gewünschten Stelle, in einer oralen, sublingualen, buccalen, rektalen oder vaginalen Zuführung. Die exakte Dosis hängt auch hier wieder von der Art der Verabreichung, dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten ab. Zur Herstellung eines Umschlages für die örtliche Anwendung bei einer Hautverbrennung zweiten und/oder dritten Grades auf einer Fläche von 5 bis 25 cm würde man vorteilhafterweise eine isotonis.:he wässrige Lösung verwenden, die ein bis 500 /Ug pro ml der PGB-Verbindung oder eine vielfache Menge dieser Konzentration an PGK-Verbindung enthält. Insbesondere bei örtlichr Anwendung können die genannten Prostaglandine in Kombination -.it Antibiotika wie Gentamycin, Neomycin, Polymyxin B, Bacitracin, bpectinomycin und Oxytetracyclin, anderen antibakteriellen Kitteln wie Mafenid-iiydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Kitrofurazon sowie mit Corticoid-Steroiuen wie Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und Fluprednisolon verwendet werden, wobei jede der genannten Verbindungen, die zusammen mit den Proßtaglandinen verwendet werden soll, in der üblichen Konzentration eingesetzt wird, in der sie auch allein verwendet wird.

Die neuen 3- und 4-Qxa-Verbindungen vom PGE-Typ (Formel XI bis XVIII), PGF_a- und PGF_ß-Typ (Formel XIX bis XXVI), PGA-Typ {Formel XXVII bis XXXIV) und PGB-Typ (Formel XXXV bis XLII) zeigen alle ebenfalls die biologischen Wirkungen, die vorstehend für die PGE-, PGF_a-, PGF_ß-, PGA_ und PGB-Verbindungen angegeben worden sind, so daß alle erfindungsgemäßen neuen Verbindungen auch für entsprechende Zwecke und in entsprechender Weise verwendbar sind·

Die bekannten PGE-, PGF_a-, PGF_ß- und PGA- und PGB-Verbindungen rufen alle die genannten mehrfachen biologischen Wirkungen auch in geringen Dosierungen herror. PGE- und PGEp sind äußerst wirksame vasodepressive und die glatte Muskulatur stimulierende Mittel sowie kräftige antilipolytische Mittel. Bei vielen Anwendungsarten haben die bekannten Prostaglandine jedoch eine

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BAP ORIGINAL

nur sehr kurz dauernde biologische Wirkung. Die neuen Prostaglandin-Analoga der Formeln XI bis XLII einschließlich der racemischen, d- und 1-Formen weisen dagegen eine stärker spezifische biologische Wirkung, die außerdem erheblich langer andauern kann, auf. Infolgedessen sind alle neuen Prostaglandin-Analoga überraschender- und unerwarteterweise besser brauchbar als die entsprechenden weiter vorn erwähnten bekannten Prostaglandine bei wenigstens einem der genannten Pharmakologiechen Anwendungsmöglichkeiten· Bei Verwendung der neuen Analoga für die genannten Zwecke ergeben sich geringere unerwünschte Nebeneffekte als bei Verwendung der bekannten » Prostaglandine. Darüberhinaus erreicht man eine langer dauernde Wirkung, so daß es vielfach möglich ist, weniger und kleinere Dosen der neuen Prostaglandine zu verwenden und dennoch das gewünschte Ergebnis zu erreichen.

Damit die optimale Kombination von biologischer Wirkung, spezifischer Wirkung und Dauer der Aktivität erreicht wird, werden bestimmte Verbindungen innerhalb des von den Formeln XI bis XLII umfaßten Bereiches bevorzugt. So soll beispielsweise die eine endständige Carboxylgruppe aufweisende Kette in den Formeln 6 Atome zwischen der Carboxylgruppe und dem Cyclopentanring enthalten. Eines dieser 6 Atome ist das Oxaatom, während die anderen 5 Atome aus Kohlenstoffatomen befe stehen. Der -C H₂ -Rest soll eine drei Kohlenstoffatome enthaltend« zweiwertige Kette, der -C H₂ -Rest eine zwei Kohlenstoffatome enthaltende zweiwertige Kette und der -C H₂ -Rest ein zweiwertiges Kohlenetoffatom sein. In diesen bevorzugten Verbindungen kommen jedoch weitere Kohlenstoffatome als ~ Verzweigungen (Alkylgruppen) vorhanden sein·

Di· Verbindungen der Formeln XIV, XVI, XXII, XXIV, XXX, XXXII, XXXVIII und XL enthalten keine 7-atonig· Kette mit endatändiger Carboxylgruppe; die Formeln enthalten vielmehr •ine 4—Oxa-Seitenkett· mit endständiger Carboxylgruppe und Kohlenetoff-Kohlenstoff-Doppel- oder Dreifachbindung·

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In allen genannten Verbindungen ist das q. in der -C H₂ -Gruppe wenigstens eins» während wenigstens sieben Atome, d.h. ein Sauerstoffatom (Oxa) und sechs Kohlenstoffatome, zwischen der Carboxylgruppe und dem Cyclopentanring vorhanden sind· Vorzugsweise soll die Kette in diesen Verbindungen so kurz wie möglich sein, d.h. q. soll eins sein.

Von den Verbindungen der Formeln XI bis XLII werden weiterhin die bevorzugt, in denen E,, E., Ec, Eg, E™, E_Q und Eq Wasserstoff oder Methyl bedeuten. Alle Ε-Gruppen können entweder Wasserstoff oder Methyl bedeuten, es können aber auch alle beliebigen und möglichen Kombinationen von Wasserstoff und Methyl vorliegen. Im Hinblick auf eine lange Dauer der biologischen Wirkung ist es am günstigsten, wenn sowohl Ec und Eg Methyl und/oder E, und/oder E. Methyl bedeuten.

Bestimmte Variationen von E₂ in den Formeln XI bis XIII sind besonders wichtig. In den bekannten Prostaglandinen, z.B. PGI₁, ist der Teil des Moleküles, der dem E₂ in dem Formeln XI bis XLII entspricht, eine Pent-ylgruppe» Vorzugsweise soll E₂ in den Formeln XI bis XLII ebenfalls Pentyl bedeuten» Weiter hin ist es günstig, wenn E₂ eine geradkettige Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen mit oder ohne Fluor-Substituent in der !-Stellung, z.B. -CHF-(CH₂) -CH₃- wobei g eins bis fünf ist - darstellt. Pentyl und 1-Fluorpentyl werden ebenfalls bevorzugt. Weiterhin ist es insbesondere im Hinblick auf eine lang dauernde biologische Wirkung günstig, wenn eine Alkyl-Verzweigung und/oder Fluor-Sübstituenten am letzten (omega) Kohlenstoffatom von E₂ und/oder am benachbarten Kohlenstoffatom (omega-minus-eins) vorhanden sind. Besonders vorteilhaft in dieser Hinsicht sind Verbindungen der Formeln XI bis XLII, in welchen E₂-(CHg)₄-X darstellt, wobei d 0, 1, 2,3 oder 4 und X Isobutyl, tert.-Butyl, 3,3-Difluorbutyl, 4,4-Mfluorbutyl, 4,4,4-Trifluorbutyl oder 3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl sind. Eine optimale Kombination von spezifischer biologischer Wirkung und Wirkungsdauer liegt insbesondere dann vor, wenn -(CH₂),- und -X so ausgewählt werden, daß sich eine Kette mit fünf Kohlenstoffatomen ohne Methylverzweigung ergibt. Ee ist

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.22. 2036A71

infolgedessen am besten, daß d gleich eins ist, wenn X Difluorbutyl, Irifluorbutyl oder Pentafluorbutyl bedeutet, d gleich 2 ist} wenn X Isobutyl bedeutet, und d gleich 3 ist,wenn X tert.-Butyl b%eutet·

Bedeutet R« wie vorstehend beschrieben -(CH₂)_d-X, so können die betreffenden Verbindungen oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal sowie außerdem auch in üblicherweise intravenös ι intramuskulär oder subkutan durch Injektion oder Infusion zugeführt werden, wie dies für die anderen Verbindungen der Formeln XI bis XIII bereits angegeben worden ist. Diese Eigenschaften sind besonders vorteilhaft, weil sie es erleichtern, gleichmäßige Konzentrationen der Verbindungen im Körpter mit weniger, kürzeren oder kleineren Dosen aufrechtzuerhalten, und ausserdem die Selbstverabreichung durch die Patienten ermöglichen.

Die 3-Oxa- und 4-Oxa-Verbindungen vom PGB-, PSF ß PGA- und PGB-Iyp der Formeln XI bis XlII einschliesslich der speziellen Klassen, die vorstehend beschrieben worden sind, werden für die genannten Zwecke in Form der freien Säure, in Form der Ester oder in Form der pharmakologisch akzeptablen Salze verwendet. Wird die Esterform der Verbindungen angewandt, so entspricht der Ester einer der weiter vorn für R^ gegebenen Definitionen· Vorzugsweise soll es sich bei dem Ester um Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen handeln. Von diesen wiederum sind Methyl und Äthyl besonders günstig, und zwar im Hinblick auf •ine optimale Apsorption der Verbindung durch den Körper oder das für die Versuche benutzte Tier»

Pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formeln XI bis XLII für die vorstehend genannten Zwecke sind solche mit geeigneten läetallkationen, Ammonium- oder Aainkationen oder quaternären Ammoniumkationen·

Geeignete Metallkationen leiten sich von Alkalimetallen, z.B. Lithium, Natrium oder Kalium, oder von Erdalkalimetallen, z.B. Magnesium oder Calcium ab ; auch andere Metallkationen, z.B. solche von Aluminium, Zink und Eisen sind erfindungsgemäss möglich.

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Pharmakologisch akzeptable Aminkationen sind solche, die sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ableiten. Beispiele für geeignete Amine sind Methyl-, Dimethyl-, Trimethyl-, Äthyl-, Dibutyl-, Triisopropyl-, N-Methyl-hexyl-, Decyl-, Dodecyl-, Allyl-, Crotyl-, Cyclopentyl-, Dicyclohexyl-, Benzyl- und Dibenzylamin, α- und ß-Phenyläthylamin, Athylendiamin, Diäthylentriamin und andere aliphatische,cycloaliphatische und araliphatisch« Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen sowie heterocyclische Amine, z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niedere Alkylderivate, z.B. 1-föethylpiperidin, 4-Athylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin, und.ä., ausserdem Amine mit wasserlöslich *

machenden oder hydrophilen Gruppen, z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, Athyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanolamin, K-(p-tert.-Amylphenyl)diäthanolamin, öalactamin, N-MethyIglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephedrin, Epinephrin, Procain und andere.

Beispiele für geeignete pharmakologisch akzeptable quaternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium, Benzyl trime thy lammoniuii, Phenyltriäthylammonium u.a.

Die 3- und 4-Oxa-Verbindung«n vom PGE-,PGP_a-, PGP_ß-, PGA- und ^ PGB-Typ der Formeln XI bis XLII einschliesslich. der erwähnten speziellen Klassen können für die genannten Zwecke auch in der freien Hydroxylform verwendet werden oder SO₁ ciaß die Hydroxylreste in Acyloxyreste umgewandelt sind, z.B. -OH in -OGOCH,. Beispiele für niedere Acyloxyreste sind Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Valeryloxy, Hexanoyloxy, Heptanoyloxy und Octanoyloxy sowie die verzweigtkettigen Isomere dieser Reste. Unter den genannten Verbindungen werden die Acetoxyverbindungen am meisten bevorzugt. Diese freien Hydroxyl- und Acyloxyverbindungen werden ale freie Säuren, ale Ester und in Form ihrer Salze wie weiter vorn bereits beschrieben, verwendet.

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Die Verbindungen der Formeln XI bis XLII können - wie weiter vorn bereits mehrfach erläutert - auf verschiedene Weise verabreicht werden.

Für die intravenöse Injektion oder Infusion verwendet man vorzugsweise sterile wässrige isotonische Lösungen. Damit die e. bindung eine erhöhte Wasserlöslichkeit besitzt, soll R₁ Wasserstoff oder ein pharmakologisch akzeptables Kation bedeuten. Für subkutane oder intramuskuläre Injektion verwendet man sterile Lösungen oder Suspensionen von Verbindungen in Säure-, Salz- oder Esterform in wässrigen oder nichtwässrigen Medien, Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate, Sirupe, Elixiere und einfache Lösungen, die mit den üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien hergestellt sein können, werden für die orale oder sublinguale Verabreichung verwendet. Für die rektale oder vaginale Verabreichung kann man Suppositorien in bekannter Weise herstellen. Für Gewebeimplante sind sterile Tabletten oder Silikonkautschukkapseln oder ähnliche Präparatformen geeignet, die die betreffende Verbindung enthalten oder mit dieser imprägniert sind.

Die 3- und 4-Oxa-Verbindungen vom PGE-, PGF_a-,PGF_ß-, PGA-und PGB-Iyp der Formeln XI bis XLII lassen sich mit den im Folgenden ausführlich beschriebenen Methoden herstellen.

Die verschiedenen 3-Oxa- und 4-Oxa-Verbindungen vom PGF -Typ und PGFo-Typ die den Formeln XIX bis XXVI entsprechen lassen sich durch Carbonylreduktion der entsprechenden Verbindungen vom PGE-Typ,die den Formeln XI bis XVIII entsprechen, herstellen. Beispielsweise ergibt die Carbonylreduktion von 3-0Xa-PGE₁ eine Mischung aus 3-0Xa-PGF_1ft und 3-0Xa-PGF_1ß.

Diese Eingcarbonyl-Reduktionen können in der für diese Umsetzung bei Prostancarboneäurederivaten bekannten Weise durchgeführt werden. Vergleiche hierzu Bergstrom et al., Arkiv Kemi, 19, 563 (1963) und Acta Chem.Scand. 16, 969 (1962)

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Bowie Britische Patentschrift 1 097 533. Eb können alle Reduktionsmittel benutzt werden, die mit Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen oder Estergruppen nicht reagieren. Vorzugsweise verwendet man Lithium-(tri-tert.-butoxy)-aluminiuinhydrid, Metallborhydride, insbesondere Natrium, Kalium- oder Zinkborhydrid oder Metalltrialkoxyborhydride, z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid. Die Mischungen aus den *- und ß-Hydroxyl-Reduktionsprodukten werden in die einzelnen α- und ß-Isomeren in der für andere analoge Paare isomerer Prostancarbonsäurederivate bekannten Weise getrennt. Vergleiche hierzu Bergstrom et al., I.e., Granstrom et al., J. Biol.Ghem. 240, 457 (1965), und Green et al., J. lipid Research, 5, 117 (1964). Besonders geeignete Trennverfahren sind die Verteilungschromatographie sowohl mit normaler als auch mit umgekehrter Phase, die präparat ive DünnschichtChromatographie und Gegenstromverteilungsverfahren«

Die verschiedenen 3-Oxa- und 4-Oxa-Verbindungen vom PGA-!Byp, die den Formeln XXVII bis XXXIV entsprechen, werden durch saure Dehydratation der entsprechenden PGE-Verbindungen, die den Formeln XI bis XVIII entsprechen, hergestellt. Durch saure Dehydratation von 3-Oxa-PGE.j erhält man beispielsweise 3-0xa-PGA₁.

Diese sauren Dehydratationen werden in derselben Weise durchgeführt wie die sauren Dehydratationen bei bekannten Prostancarbonsäurederivaten Vergleiche hierzu Pike et al., Proc. Hobel Simposium II, Stockholm (1966), Interscience Publishers, Iiew York, S. 162 (1967) und britische Patentschrift 1 097 533. Für die saure Dehydratation verwendet man am besten Alkanoarbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Essigsäure. Verdünnte wässrige Lösungen von Mineralsäuren wie Chlorwasserstoff säure, können, insbesondere in Gegenwart von Verdünnungsmitteln, z.B. Tetrahydrofuran, ebenfalls verwendet werden, obwohl diese Reagenzien gegebenenfalls eine partielle Hydrolyse von an der Reaktion teilnehmenden Estern bewirken können.

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Die verschiedenen 3-Oxa- und 4-Oxa-Verbindungen vom PGB-Typ, die den Formeln XXXV bis XIII entsprechen, werden durch basische Hehydratation der entsprechenden PGE-Verbindungen, die den Formeln XI bis XVIII entsprechen, hergestellt; sie lassen sich auch durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung vom PGA-Typ, die den Formeln XXVII bis XXXIV entspricht» mit einer Base herstellen. Beispielsweise erhält man sowohl aus 3-0xa-PGE₁ und 3-Oxa-PGA- bei der Behandlung mit einer Base 3-0xa-PGB₁.

Sie basische Dehydratation und die Wanderung der Doppelbindung wird mit Hilfe derselben Methoden erreicht, die auch bei den bekannten Prostancarbonsäurederivaten für entsprechende Umsetzungen angewandt werden. Vergleiche hierzu Bergstrom et al·, J.BiA. Chem. 238, 3555 (1963). Bei der Base kann es sich um eine beliebig· wässrige Lösung handeln, deren pH-Wert größer als 10 ist« Die am besten geeigneten Basen sind Alkalimetallhydroxyde. Eine Mischung aus Wasser und einem in ausreichender Weise mit Wasser mischbaren Alkanol, so daß man eine homogene Reaktionsmischung erhält, ist als Reaktionsmedium geeignete Die Verbindung vom PGE- oder PGA-Typ bleibt in diesem Reaktionsmedium, bis keine weitere Verbindung vom PGB-Typ mehr gebildet wird, was durch die charakteristische UV-Lichtabsorbtion bei 278 m/U (für die Verbindung vom PGB-Typ) angezeigt wird.

Die verschiedenen Umwandlungen von 3-Oxa- und 4-Oxa-Verbindungen vom PGE-Typ der Formeln XI bis XVIII zu den entsprechenden 3-0xa- und 4-Oxa-Verbindungen vom PGi¹^f WFq-* PGA- und PGB-Typ sind in der folgenden Tafel A dargestellt? in der Tafel haben R-,, Rp, R-z, Rq und-—-die angegebene Bedeutung, A ist -CH₂-CHR.- oder trans-CH=CR,- und V bedeutet -C₁₁^₂₁₁J-O-CR₅R₆-CR₇R₈-, -CHt=CH-C H₂ -0-CR₅R₆- (eis oder trans), -C_K\\_iK-0-CR₅ft_fc, -CH=CH-C H₂ -0-CR₅R₆-CR₇B₈- (eis oder trans), -CSc-GpH₂₅-O-CR₅R₆- oder -CSC-C H₂ -0-CR₅R₆-CR₇R₈-, wobei R., R₅, Rg, R₇, R₈, n, m , ρ und q. die bereits angegebene Bedeutung haben, jedoch mit der Maßgabe, daß V -C_nHg_n-O-CRJjRg- ^oder ~^G _m ^H2m~°

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- 27 - darstellt, wenn A gleich - CH₂-CHR.- ist.

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Tafel A

HO

CH-V-COORi

OH I A-C-R₂

R₃

Carbonylre dukt i on

f. CH-V-COOR₁

τ ·

A-C-R₂

Säure

!•se aase

CH-V-COOR₁ OH

-Ί

A-C-R₂

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Die verschiedenen 3-Oxa- und 4-Oxa-dihydro-PGE-,-, -dihydro-PGF_la-, -dihydro-PGF_lß-, -dihydro-PGA-j^ und -dihydro-PGB^ Yerbindungen der Formeln XYII, XVIII, XXY, XXVI, XXXIII, XXXIV, XLI und XLII werden durch Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung-Reduktion bei den entsprechenden Verbindungen vom PGE-, PGF_n,-, PGF_n-, PGA- und PGB^Typ hergestellt, die eine

Qu 13

trans-Doppelbindung in der Hydroxylgruppen-haltigen Seitenkette aufweisen. Eine eis— oder trans-Doppelbindung oder eine acetylenische Bindung kann ebenfalls in der eine endständige Carboxylgruppe aufweisenden Seitenkette des ungesättigten Reaktionsteilnehmers vorhanden seinj diese wird gleichzeitig zu -CHpCHp- reduziert. So erhält man beispielsweise Dihydro-3- * OXa-PGE₁ durch Reduktion von 3-OXa-PGE₁, 3-0xa-PGE₂ oder 5,6-Dehydro-3-oxa-PGEp.

Diese Reduktionen werden durchgeführt, indem man die ungesättigten Verbindungen vom PGE-, PGP_a-» ?<*$%-* PGA-oder PGB^-Typ mit Diimid nach der allgemeinen Methode von van lamelen et al., J.Am.Chem.Soo., 83, 3726 (1.961) umsetzt. Vergleiche hierzu auch Fieser et al., "Topics in Organic Chemistry," Reinhold Publishing Corp., New York, S. 432-434 (1963); und die darin erwähnten weiteren Literaturstellen. Der für die Reaktion herangezogene ungesättigte Ester bezw. die ungesättigte Säure wird mit einem Salz der Azodiameisensäure, vorzugsweise einem Alkalimetallsalz derselben, z.B. dem Di- " natrium- oder Dikaliumsalz, in Gegenwart eines iner—ten Verdünnungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol und vorzugsweise in Abwesenheit größerer Wassermengen vermischt. Man verwendet wenigstens je ein Moläquivalent des Salzes der Azodiameisensäure pro Äquivalent Mehrfachbindung in dem ungesättigten Reaktionsteilnehmer· Die so gewonnene Suspension wird dann gerührt, vorzugsweise unter Ausschluß von Sauerstoff. Anschließend wir die Mischung , angesäuert, und zwar vorzugsweise mit einer Carbonsäure wie Essigsäure. Wird ein Reaktionsteilnehmer verwendet, in welchem R.J Wasserstoff bedeutet, so dienet dieser ein· Carbonsäure darstellende Reaktionsteilnehmer zum Ansäuern eines Äquivalen-

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tes des Salzes der Azodiameisensäure. Die Reaktionstemperatur soll etwa 10 bis etwa 4O⁰C betragen. Innerhalb dieses Temperaturbereiches ist eine Reaktionsdauer von weniger als 24 Stunden ausreichend, üb die Reaktion zuende zu bringen.» Das gewünschte Jiihydroprodukt wird in üblicher Weise isoliert, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels und anschliessende Trennung von dem anorganischen Material durch Lösungsmittelextraktion,

Im Falle der ungesättigten 3- und 4-Oxa-Verbindungen vom PGE-, PGP-, PG3?_ß-Typ wird die Reduktion der entsprechenden 3-0xa- und 4-Oxa-dihydro-PGrE.j-, -dihydro-PGP^- und -dihydro-PGF_lß-Verbindungen auch durch katalytisch^ Hydrierung erreicht. Vorzugsweise verwendet man dabei Palladiumkatalysatoren, insbesondere solche auf Kohle als Trägermaterial« Die Hydrierung soll in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels, z.B. Methanol, Äthanol, Dioxan, Äthylacetat u.a. durchgeführt werden. Die Hydrierungsdrucke können zwischen etwa Atmosphärendruck und 3,5 kg/cm liegen; die Hydrierungstemperatur soll zwischen etwa 10 und etwa 100⁰C liegen. Die auf diese Weise gewonnene Dihydro-Terbindung wird von dem Hydrierungs-Reaktionsgemisch in üblicher Weise abgetrennt, z.B. durch Entfernung des Katalysators durch Filtrieren oder Zentrifugieren und anschließende Verdampfung des LcsingsmittelBo

Die Diimid-Reduktionen und die katalytischen Hydrierungen führen zu den verschiedenen neuen erfindungsgemäßen 3-0xa- und 4-0xa-nydro-Verbindungen aus d«n entsprechenden 3- und 4-Oxa-Verbindungen vom PGE..-, PGP-, -, PG]?_lg-, PGA₁- und Typ, was in Tafel B angezeigt ist| in dieser Tafel haben R₂, R,, R., Rg und ^»—' die bereits angegebene Bedeutung, während W ~^o _n ^H2n"^O~^CR5^E6*" ^oder ~°Bi^H2m"⁰*"^CR5^ß6""^CR7^R8~ wobei n, m, R₁-, Rg, R₇ und H_g ebenfalls die bereits angegebene Bedeutung haben.

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HO

r_b

CH-W-COORi

R4

,OH R*

- 31 Tafel B

Ui imid

oder "AaeaerBtoff

Katalysator

CH-W-COOR₁

OH I

CH2CR4-CR₂ I I

H R₃

HO

HO

R, CH-W-COOR₁

Ra R?

Blimid

otter AasseretJiff

Katalysator

HO

CC

HO

R₉ CH-W-COOR₁

OH I C Hg C R 4 - C - R

H R₃

CH-W-COOR₁

/R4 C »CC .0H

H'

Diimid

CH-W-COOR₁

OH I C Ha CR4-C-R2

H R-,

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Die Diimid-Reduktionen und katalytischen Hydrierungen, die zur Bildung derselben neuen 5-Oxa- und 4-Oxa-Dihydro-Verbindungen gemäss der Erfindung aus den entsprechenden 3- und 4-0xa-Verbindungen vom PGE₃-, PGF_2a-, PGF_2ß-, PGA₂- und PGBg-Typ sowie aus dtn entsprechenden Verbindungen mit trans-äthylenischer oder acetylenischer Bindung anstelle einer cis-äthylenischen Bindung in der Seitenkette mit endständiger Carboxylgruppe führen, sind in Tafel C zusammengestellt; in dieser Tafel haben wiederum R₁, R₂, R,, R., Rg und r^ die angegebene Bedeutung, während U CiS-CH=CH-, trans-CH=CH- oder -C^C- und Y -C H₂ -0-CJRcR₆ oder -C H₂ -0-CR₅R₆-CR₇R₈- bedeuten, wobei Pi Q.t Rc» Rg» ^R7 und Rg die bereits angegebene Bedeutung haben.

Die 3- und 4-Oxa-Verbindungen vom PGEjpPGF^-, PGF_2ß-, und PGBg-Typ, in welchen die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung in der Seitenkette mit endständiger Carboxylgruppe in cis-Konfiguration vorliegt, werden durch Reduktion der entsprechenden acetylenisehen 3- bezw. 4-Oxa-Verbindungen hergestellt, d.h. solchen Verbindungen, in welchen sich eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung anstelle der Kohlenstoff-Kohlenetoff-Doppelbindung befindet. Für diesen Zweck können beliebige Reduktionsmittel verwendet werden, die zur Reduktion tiner acetylenischen Bindung zu einer cis-äthylenischen Bindung geeignet sind. Besonders geeignete Mittel sind Diimid oder Wasserstoff plus Katalysator, z.B. Palladium (596) auf Bariumsulfat, vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin. Vergleiche in diesem Zusammenhang Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis,·¹ S. 566-567, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y. (1967). Diese Reduktionen sind in Tafel D zusammengestellt, wobei R^, R₂, R,, R., Rq und <^^die bereits angegebene Bedeutung haben, während Y -CLH₀-O-CRt-R,-- oder -C H₀ -0-

p <Zp pb q. 2q

CR₅R₆-CR₇R₈- darstellt. Die 3- und 4-Oxa-eis-Verbindungen vom PGE₂-, PGF_2a-, PGF_2ß-, PGA₃- und PGBg-Typ können ebenfalls hergestellt werden, worauf noch eingegangen werden wird·

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- 33 Eafel C

HO

CH-U-Y-COORt

JU

Ra R2

Mimid

oder Wasserstoff /

+ HO

Katalysator

.CH-CH₂CH₂-Y-COORi

OH CH₂CHR₄-C-R₂

HO

Ro

I CH-U-Y-COORi

R3 R₂

Diiniid

oder Wasserstoff

+ HO Katalysator

<X

CH-CH₂CH₂-Y-COOR₁

OH

CHsCHR₄-C-R₂ I R₃

CH-U-Y-COORi

H'

R3

Hiimi«

R₉ CH-CH₂CH₂-Y-COORi

OH CH₂CHR₄-C-R₂

R₃

R₉ CH-U-Y-COORi

C=C C ^-OH r

Rf R₂

mid

R₉

CH-U-Y-COORi OH

CH₂CHR₄-C-R₂ R₃

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- 34 -Tafel D

-CsC-Y-COORi

<_C/^OH R₃^ ^R₂

H H

R₉ C=(

COOR

R₄

OH

HO H^ /C:

Ri

HO

R₉

CH-C-C-Y-COORi

OH

HO H-

H H

C =C^

HO r_H/ ^y-COOR

.R₄

CH-C=C-Y-COORi

R4

C=C^ R₃

H-

H H

R V/ R₉ C-C

CH ^XY-

R₄ C=C^ OH

R 3 K₂

COORi

CH-C^C-Y-COORi

OH

H-

R₃

H H

R_9
CH

CC / \_v-

Y-COORi

R₃ R

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Die 3- und 4-Oxa-Verbindungen vom PGE-Typ der Formeln XI bis XVl und vom PGA-Typ der Formeln XXVII bis XXXII (jeweils mit Ausnahme der Verbindungen, in welchen R, Wasserstoff bedeutet) werden mit Hilfe der in Tafel E dargestellten Reaktionen hergestellt, wobei R₂, R,, Rj, Rq und V die angegebene Bedeutung haben, R,-, und R₁₂ Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeuten, R- die gleiche Bedeutung hat, die weiter vorn für R, angegeben ist, Jedoch mit der Ausnahme, daß R₁₀ nicht Wasserstoff sein kann, R,, Alkyl mit ein bis fünf Kohlenstoffatomen darstellt und/^-'die Anknüpfung τοη -CHRy-V-COOR₁₀ an den Cyclopentan-Ring in α- oder fl-Konfiguration sowie eine exo- oder endo-Konfigutation für den aa Cyclopropanring sitzenden Rest anzeigt.

Die 3-Oxa- und 4-0xa-PGE,-Verbindungen der formein XI und XII, die 3-Oxa- und 4-0xa-5|6-d6hydro-PGE₂-Verbindungen der Formeln XV und XVI, die 3-Oxa- und 4-Oxa-PGA^Verbindungen der Formeln XXVII und XXVIII und die 3-Oxa- und 4-Oxa-5,6-dehydro-PGAjj-Verbindungen der Formeln XXXI und XXXII lassen sich nach den in Tafel F dargestellten Reaktionsfolgen herstellen, wobei Ro» ^31 Bji Rqι Rtq u*¹¹¹ Rn 3 ^die bereits angegebene Bedeutung haben und Z -^c _nH2n""°~^CR5^B"6~^l ~ ^Cm^H2n"⁰"" CR₅R₆-CR₇R₈-, -C=C-C H₂P-O-CR₅R₆- oder -C=C-C_qH₂^OCR₅R₆-CR₇R₈-darstellt, während*-—^die Anknüpfung von -CHRq-Z-COOR,q an den Cyclopentanring in α- oder ß-Konfiguration und exo- oder endo-Konfiguration bezüglich dee am Cyclopropanring sitzenden Restes anzeigt.

Vergleicht man die Reaktionsfolgenden in den Tafeln E und F, so erkennt man» daß die mit dem Glykol XLVII beginnenden Reaktionen in Tafel E den mit Glykol L III in Tafel F beginnenden Reaktionen entsprechen. Der einzige Unterschied ergibt sich aus den Definitionen für die zweiwertigen Reste V (TafelE) und Z (Tafel F). Y schließt gesättigte, eis- und trans-äthylenische und acetylenische zweiwertige Reste ein. Z ist beschränkt auf gesättigte und acetylenische zweiwertige Reste, die auch von V umfaßt werden.

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Tafel E

CR4"CR2R3

I I ο ο

Ru

XLV

CH-V-COOR_1n

CR4-CR2R3 Ri₃O_?SO

,£036471

CH-V-COOR₁M

CR₄-CR^R₃ O O
Rn Rl

XLVI

CH-V-COOR₁₀

-CR₄-CR- R₁

ι ι ■

OH OH

XLVI I

CH-V-COOR₁O

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Ll

CR₄=CRs R 3 XLI I I

R_f

CH-Z-COOR₁₀

CR₄-^R₂R₃ Ri₃OSO OSO₂Ri₃

LV

1'

£C

CR₄=CRj=R₃ LI I

CH-Z	-COORi0
*■—·* C R I	4-CRgR3
OH	OH

LI I I

CH-Z-COOR₁₀

LVI

CH-Z-COORi₂

CR₄-CRgR₃ HO OSO₂Ri₃

009887/22^'

Die Endprodukt· 3-Oxa- und 4-Oxa-PöE der Formel XLIX (Tafel B) echliessen die Verbindungen d@r Forsiel XI bis XVT ein. Die Endprodukte 3-0xa~ und 4-Qxa-PGA der Formel L (Tafel E) umfassen Verbindungen der Formeln IXVlI biß XXXII. Andererseits umfassen die Endprodukt® 3-Os.a- und 4-Oxa^PGE der Formel LV (Tafel F) nur V©rbindung®n der" Formeln XI₁ XXI, XV und XVI und die Endprodukt® 3-Oxa- und 4-Oxa-PGA der Formel LVI (Tafel F) nur Verbindungen der foraeln IXVII, XXVIII₉ XXXI und XXXII.

Wie aus dem Folgenden noch deutlicher hervorgehen wird, wird ein acetylenischee Zwischenprodukt der Formel X-LVI, XLVII oder LIII durch Beduktion in das entsprechende eis- oder trane-äthylenische Zwischenprodukt der Formel XLVI oder XLVII umgewandelt; ein acetylenischee Zwischenprodukt der Formel ILVI, XLVII oder LIII oder ein eis- oder trans-äthy» lenisches Zwischenprodukt der Formel XLVI oder XLVII wird durch Reduktion zu dem entsprechenden gesättigten Zwischenprodukt der Formel XLVI, XLVII oder LIII umgewandelt.

Die Auegangeverbindung in Ta£el F, nämlich das Bicyclo-keton der Formel XLIII, kann auch zur Herstellung der Ausgangsverbindung in Tafel E, nämlich des cyclischen Ketale der Formel XLV eingesetzt werden. Die folgenden Reaktionen führen zur Bildung des cyclischen Ketals XLVi

Q 0

CR₄=CR₂R₃ ^-CR₄-CR₂R₃ "^V^.CR₄-CR-P ,

Il Il

OH OH 0 0

f,

XLiV XLV

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.- 39 -

Da« iioyelpketon der l^rHel XLIII «xietlert in vier ieomeren formen, nämlich exo und endo bezüglich der Anknüpfung des -GR^=CR₂R₅-ReStee und cia und träne hinsichtlioh der Doppelbindung in diesem Rest. Alle diese Isomere können getrennt oder in Mischung untereinander ale Ausgange«aterial für die Umsetzungen der Erfindung verwendet werden\ sie ergeben praktisch die gleiche KndproduktBlsohung aus 3-Oxa- oder 4-Oxa-Verbindung vom PGS- oder PGA-Typ.

Dae Bicyolo-ketön der Pormel ILIII iit in der exo-Konfiguration bereite bekannt. Vergleiche hierzu belgische Patentschrift Nr. 702 4771 abgedruckt in "Faradoe Complete Specifications", " Buch 7Ht Hr· 30 905, Seite 313, 12.Mär« 1968.

Gemäß der genannten belgischen Patentschrift führen folgende Reaktionen zu dem exo-Keton XLIIIt die Hydroxylgruppe von 3-Gyclopentenol wird geschützt, und zwar beispielsweise mit einer Tetrahydropyranylgruppe. Dann wird ein Diazoessigester zu der Doppelbindung gegeben, so daß man eine exo-endo-Mischung eines Bicyclo[3.1.o]hexans erhält, welches bei 3 eine geschützte Hydroxylgruppe und bei 6 eine veresterte Carboxylgruppe aufweist. Die exo-endo-Mischung wird mit einer Base behandelt, so daß das endo-Isomer in der Mischung zu weiteremexo-Isomer isomerisiert wird. Bei dem nächsten Schritt wird die Carbonsäureestergruppe bei 6 in eine Aldehydgruppe oder Ketongruppe, ' -CHO oder R₁-C=O, umgewandelt, wobei R. die bereits angegebene Bedeutung hat.'Danach wird die Aldehydgruppe oder die Ketogruppe mit Hilfe einer Wittig-Reaktion zu einem Rest der Pormel -CR^=CR₂Rj umgewandelt, der in exo-Konfiguration mit Bezug auf die Bicyclo-Ringstruktur vorliegt. Schließlich wird die sohtitzende Gruppe entfernt, um die 3-Hydroxyl-Gruppe zu regenerieren, die dann oxydiert wird, beispielsweise mit Jones-Reagenz, so daß man das exo-Keton XLIII erhält.

Die Trennung der cis-exo- und trans-exo-Isomeren der Formel XLIII ist ebenfalls in der belgischen Patentschrift beschrieben. Im allgemeinen ist es jedoch nicht notwendig, diese Trennung

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~ 40 -

durchzuführen, weil die cis-trans-Misehung ohne weiteres für die Umsetzung in der nächsten Verfahrenestufe verwendet werden kann.

Bei dem in der belgischen Patentschrift 702 477 beschriebenen Verfahren zur Herstellung der exo-iOrm von Bicyclo-keton XLIII verwendet man als Zwischenprodukt die exo-fform eines Bicyclo[3.l«0]hexans, welches bei 3 durch eine geschützte Hydroxylgruppe, z.B. Te trahydropyranyloxy , und bei 6 durch eine veresterte Carboxylgruppe substituiert ist«, Wird die entsprechende endo-Verbindung anstelle des exo-Zwischenproduktes eingesetzt, so führt das Verfahren der belgischen Patentschrift zur endo-Porm des Bicyclo-ketons XLIII. Die für das Verfahren der belgischen Patentschrift verwendete endo-Verbindung entspricht der Formel

0OCj-U LVIII

Die Verbindung der Formel LVIII wird hergestellt, indem man endo-Bicyclo[3.1.0]hex-2~en-6-carbonsäure»methylester mit Diboran in einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Diäthyläther in bekannter-Weise zu endo-Bicyclo[3.1.0]hexan-3-ol-6-carbonsäure-methylester umsetzt; letzterer wird dann mit Dihydropyran in Gegenwart einer katalytischen Menge POCl^ zu der gewünschten Verbindung umgesetzt. Diese wird dann in der in der belgischen Patentschrift beschriebenen Weise zur Herstellung der endo-Porm des Bicyclo-ketons XLIII verwendete

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Wie bei exo-XLIII führt dieses Verfahren, au einer Mischung von endo-cis- und endo-trans-Verbindungen. Diese Verbindungen können , wie für exo-cis- und exo-trans-XLIII beschrieben getrennt werden; die Trennung ist im allgemeinen jedoch nicht notwendig, weil - wie bereits erwähnt - die ois-trans-Mischung direkt für die nächste Verfahrensstufe weiterverwendet werden kann.

Pur das Verfahren der belgischen Patentschrift 702 477 sind bestimmte organische Halogenide, z. B. Chloride und Bromide notwendig, um die Wittig-Reagenzien herzustellen, die zur Erzeu gung des Restes - CR,=ORgRj _αθβ Bicyoloketons XDIII dienen. Biese organischen Chloride und Bromide, RgRjCHCl und RgRjOHBr sind bekannte Substanzen, die nach bekannten Methoden hergestellt werden können.

Um die Verfügbarkeit dieser organischen Chloride und Bromide zu zeigen, soll auf die Herstellung der vorstehenden3- und 4-Oxa-PGE-Verbindungen der !Formeln XI bis XVI, in welchen Rg -(CHg)^-X , d = 0, 1, 2, 3, 4 und X Isobutyl, tert.-Butyl, 3,3-Difluorbutyl, 4,4-Difluorbutyl, 4_f4,4-Irifluorbutyl oder 3»3,4,4|4-Pentafluorbutyl bedeuten, verwiesen werden. Die zur Herstellung dieser Verbindugen benötigten Halogenide können ihrerseits am besten hergestellt werden, indem man den entsprechenden primären Alkohol, RgCHgOH, oder sekundären Alkohol, RgR^CHOH, wobei R* die angegebenen Bedeutung hat, mit PG1~, PBr, oder anderen bekannten Halogenierungsmitteln umsetzt.

Pur den Pail, daß X Isobutyl oder tert.-Butyl ist, sind einige der benötigten niedermolekularen Alkohole, z.B. (CHj)₂CHGH₂CH₂OH und (CHj)jCCHgOH bekannt. Die restlichen Alkohole können hergestellt werden, indem man die Bromide, die denen der bekannten Alkohole entsprechen, mit Hatriumcyanid umsetzt, die so entstandenen Nitrile zu den entsprechenden Carbonsäuren hydrolisiert und dann die Säuren mit Lithium-

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aluminiumhydrid zu den entsprechenden primären Alkoholen reduziert, wobei die Kohlenstoffkette jeweils um ein Kohlenstoffatom verlängert wird, solange, bis alle primären Alkohole hergestellt sind. Die entsprechenden sekundären Alkohole R₂R₅CHOH werden hergestellt, indem man die -COOH-Gruppe der entsprechenden Carbonsäure - die alle bekannt sind oder in der beschriebenen Weise hergeetell t werden können,- in R₂IUC= umwandelt, und zar ebenfalls in bekannter Weise, z. B. gemäß R₂COCl + (R^)₂Cd; das so gewonnene Keton wird dann mit Natrium borhydrid zu dem gewünschten sekundären Alkohol reduziert.

Bedeutet X 3,3-Difluorbutyl, so stellt man d ie benötigten Alkohole aus Ketocarbonsäuren der Formel CH,-CO-(CH₂)_r-COOH her, in welcher r 2, 3, 4» 5 oder 6 ist. Alle diese Säuren sind bekannt. Sie zunächst hergestellten Methyleeter werden mit Schwefeltetrafluorid umgesetzt, so ü&B m&n. die entsprechenden CH^-CF₂-(CH₂)_r-000CHj-¥erMßtaigen erhält, die dann mit Lithiumaluminiumhydrid zu ()

oder in der beschriebenen Weise zu GBL-CT₉-(OH₀) -CHOH

J C. C. T t

umgewandelt werden. Biese Alkohole werden, SaEE durch, umsetzung mit PBr₅ oder PCI» in das entspreeheade Bromid bzw» Chlorid umgewandelt.

Bedeutet X 4»4~Difluorbtitylj_l so taaäl^t ©@ sich bei äen Aus» gangsmaterialien um äie bekaaatea Biearboaslmrea HOOC-(CH₂)^-GOOh, in welchen f 5 » 4₀ 5» β ©<ä©^ 7 ist«, Diese DicarbonsäureE werden zu GHsOOG-(OHgju-COÖGH.* verestert und dann halb-Terseift₉ z. B₀ sit !©riiamfe.jirQsii ₉ wobei man HOOC-(CH₂)^-COOOH^ erhält» Die frei© Carbosjlgnappe wird danach mit Thionylchlorid ia äas Säiosⁱ©chlorifl Tisag®wand©lt, ans welchem man dann fiaeh, einer R©BeEJimEi=ReöiÄtI©a ias Aliehjö erhält. Durch Umset^img üqb AliQbjid® mit SCkwefeltetrafluorid erhält man CHPn^-(CH₂)J-GOOGHe₉ welefeee äursh ©iifssittaaäerfolgeaäe Behandlung ml'fe JjitbiTSualiisiiEiiiiafe^aElfil nai ΈΈ^^ e^csTPOl^ di© gewünschten Bromide oder Chloride GHE₂-(CH₂)_f-GHgBp ©äer

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₂-(C%)_f-G?2^G1* ergibt. Diese Formeln können auch als CHF₄,GH₂GH₂ÖH₂(0H₂)_d-CH₂Br oder CHi₂CH₂CH₂CH₂(CH₂)^-GH₂Cl geschrieben werden. Die entsprechenden sekundären Alkohole werden wie weiter vorn beschrieben hergestellt.

Bedeutet X 4,4,4-Trifluorbutyl, so werden die Aldehyde der Formel #-CHO (# * CH₅OOC-(CH₂)_f- ) wie vorstehend beschrieben hergestellt. Durch Reduktion dee Aldehydes mit Natriumborhydrid erhält man den Alkohol ♦-CHgOH. Die Umsetzung mit PBr, oder PCl₅ führt «u #~CH₂X. Bei Verseifung dieses Esters erhält man die Carbonsäure, aus der durch Umsetzung mit Schwefeltetrafluorid das gewünschte CE₅-XCH₂)_f-CH₂-X (X - Br oder | Cl) entsteht. Die entsprechenden sekundären Alkohole gewinnt man durch bekannte Umwandlung von +-CHO zu #-COR,; das Keton wird dann wie vorstehend für das Aldehyd beschrieben weiterverwendet.

Bezüglich der Umsetzungen mit SF. vergl. USA-Patentschrift 3 211 723 sowie J. Org. Chem. 27, 3164 (1962).

In den Fällen, in denen X 3,3,4,4»4-Pentafluorbutyl ist, wird der bekannte Alkohol der Formel **-0H (** = CF₅CF₂CH₂ ) mit PBr₅ oder PCl₅ zu **-Br oder **-Cl umgesetzt. Die Reaktion dieses Halogenides mit Natriumcyanid, Hydrolyse des erhaltenen Nitriles, Reduktion der entstandenen Säure mit Lithium- i aluminiumhydrid und Reaktion des gewonnenen pcimären Alkoholes mit PBr₅ oder PGl₅ ergibt das erste Glied dieser Reihe, nämlich **-GH₂Br oder ♦♦-CHgCl. Durch Wiederholung der angegebenen Verfahrensschritte, einen nach dem anderen, kann man die restlichen primären Pentafluorbromide oder -chloride gewinnen. Die entsprechenden sekundären Bromide und Chloride werden in der bereits beschriebenen Weise hergestellt, indem amn das geeignete Carbonsäurederivat in ein Alkylketon umwandelt und dieses dann anstelle der Säure reduziert. Der so gewonnene sekundäre Alkohol wird bromiert oder chloriert, so daß man das gewünschte sekundäre Halogenid erhält.

00 9887/22 3 3

Es ist weiter vorn "bereits erwähnt worden» daß die Verfeindungen der Formeln ΣΙ bis ZLII₁ in weichen E₂ in einer geraden Kette mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ©uoh einen. a-ITuorsubstituenten aufweist, ä. h. in welches R₂ üer Seat -GHP-(GH₂) -GH₅ ist ( mit g = 1, 2, 3, 4 oder 5)» zu den bevorzugten Gliedern der erfinäungsgemäßen 3- "bzw- 4-Oxa-Verbindungen gehören. Zu diesen Verbindungen gehört beispielsweise 3-0xa-16-fIuOr-PGE₁. Die Bicycloketone XLIII, die zur Herstellung dieser Monofluorverbindungen notwendig sind, gewinnt man am besten, indem man entweder die bereits erwähnten Bicyelo-alöehyde, exo oder endo, mit einem Wittig-Reagens, welches aus GH,-(CH₂) -GO-OH₂Br und Tripheny!phosphin gewonnen worden ist, umsetzt. Die Aldehyd gruppe wird dabei zu -GH=CH-C-(GH₂) -CH* umgewandelt.

Das entstandene ungesättigte Keton wird zu der entsprechenden -CH=CH-(GH₂) -CH₅ - Verbindung reduziert. Das -OH in der Grup-

pe wird anschließend in bekannter Weise durch Fluor ersetzt, beispielsweise direkt durch Umsetzung mit 2-Chlor-1,1,2-trifluortriäthylamin, oder indirekt, z. B. durch Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine Tosyloxy- oder Mesyloxygruppe, worauf die entstandene Verbindung mit wasserfreiem Kaliumfluorid in Diäthylenglykol umgesetzt wird.

Die Umwandlung des Bicyclo-keton-olefins XLIII in das Glykol XLIV wird durchgeführt, indem man das Olefin XLIII mit einem Hydrozylierungsmittel bekannter Art umsetzt. Vergl. hierzu Gunstone, Advances in Organic Chemistry, Bd. I, S. 103 - 147, Interscience Publishers, Hew York (1960). Man erhält verschiedene Isomere der Glykole, je nach dem, ob es sich bei dem Olefin XLIII um eine eis- oder trans-, endo- oder exo-Verbindung handelt und ob man eine eis- oder trans-Hydroxylierungsaittel verwendet. Beispielsweise erhält man aus dem endo-cis-Olefin XLIII mit einem cis-Hydroxylierungsmittel, z. B. Osmiumtetroxid, eine Mischung aus zwei isomeren Erythro-glykolen der Formel XLIV. In entsprechender Weise erhält man aus dem

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enäo-trans-Olefin. XLIII mit einem trans-Hyäroxylierungsmittel, z. B. Wasserstoffperoxid, dieselben beiden Erythro-glykole, Die endo-cis- und endo-trans-Olefine XIIII ergeben mit cisbssw. trans-Hydroxylierungsmitteln entsprechende Mischungen von zwei Threo-glykol-isomeren. Die verschiedenen Glykolmischungen können in die einzelnen Isomeren durch Chromatographie an Silikagel getrennt werden. Im allgenänen ist eine solche Auftrennung jedoch nicht notwendig, weil alle isomeren Erythro- und Threo-glykole als Zwischenprodukte in den erfindungsgemäßen Verfahren gemäß Tafel B verwendet werden können und die Endprodukte der Formeln XIIX und I ergeben und dann gemäß Tafel A, B, C und D zu den anderen erfindungsgemäßen Endprodukten führen. Die verschiedenen isomeren Glykolgemische der FormelXLIV, die man aus den verschiedenen isomeren Olefinen der Formel XIIII gewinnt, sind also alle für die gleichen Zwecke brauchbar.

Die Umwandlung des Glykole XIIY in das cyclische Ketal der Formel XIY (Tafel E) wird durchgeführt, indem man das Glykol mit einem Dialkylketon der Formel R₁₁-C-R₁₂ * *^α welcher R₁₁

und R.J2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. Kaliumbisulfat oder 7O#ige wässrige Perchlorsäure, umsetzt. Für die Umsetzung ist ein großer Überschuß an Keton und die Abwesenheit von Wasser * erforderlich. Beispiele für geeignete Dialkylketone sind Aceton, Methyläthy!keton, Diäthylketon, Methylpropylketon u. ä. . Vorzugsweise verwendet man Aceton.

Gemäß Tafel E wird das cyclische Ketal XIV dann in das cyclische Ketal XIVI umgewandelt, indem man mit einem Alkylierungsmittel der Formel HaI-CH-V-COOR₁₀ , in welcher Rq, R₁₀ und V

die bereits angegebene Bedeutung haben und Hai Chlor, Brom oder Jod darstellt, alkyliert. In entsprechender Weise wird gemäß Tafel F das Olefin XIIII in das Olefin III umgewandelt,

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B₀

2Ö36471

- 46 -

indem man mit einem Alkylierungsmittel fler ϊοιμθΙ HaI-OH-Z-OOOR₁₀ " alkyliert, in welohes H₉₁ E₁₀, Z und Hai die

angegebene Bedeutung haben,®

Alle bekannten Alkyli©ruag8sietaGäeE.₉ öle üblicherweise für die Alkylierung von cyclischen Ketonen mit Alkylhalbgeni"ä©n oder Halogenalkancarboneäureeetem aagewaßäi werden, könnea für die Umwandlungen der !erbindungen XLf iiv XLVI und XlIII in. LII herangezogen werden«, Hiersra wirä nocfanals auf die belgische Patentschrift 702 477 verwiesen*

Bei üeu Alkyli@nmg@a soll Hal¥©rsagstj©is@ Bmm oier Sau !bedeuten» Alle üblictea AlkjlieriLiEgstesQai, S₀. B₀ Älkallaetelialkoxide^ Alkalimetallamide uaä A
bei der Alkylierung verwesest it?©rcl@B₀ insbesoader© terto-AÜEosiüs w@sä©a ^©^©r^mgto B®1 äea Alkalimetallen soll ee sich θμ !3©@tQß, sm IfatsiBS ©i©r lalii» feanäela. Das am besten geeignete Mittel- ist IDaXIum^t^rto^butox.ia«, Ale Lösimgsmittel eigE©E sieh vor allea SstBatoiräEof-öraa vmü 1_a2-Dimethozyäthän. Im iiteigesi ©af@lg*fe «Si© H©i-@t©llBag imä Ie®l£e rung üer Yerblaiimgen der !tesM'le, JJJfI imä Hl iß Tbe2s®ant©r Weise»

Bei den beschriebeneii All£yli8£mageia@tlioä©B erhält maß Mischungen aus α- uad S-A11^15_J.er-'aag@pE^>©öm!st©E_F f3ok_o Mischmngea ¥oa Verbindungen der formel H»¥I? bei ©iaem Seil dieser Terbiaäua™ gen ist der -GEEg-T-COOR_{1 Q}-E©st In e^&oiifigas&tion angesetzt, während er bei dem übrigen !eil der ferfeisäimgea in ß-Eoafigur_ation angesetzt ist. Bei dem Proöuktgsaisoh äer Posnel LII ist der -CHR₉-Z-OOOR₁₀-ReSt sowohl In a- ale aiach in-ß-Konfiguration angeknüpft. Verwendet naa, etwa 1 Äquivalent Base pro Äquivalent Eeton der Poraiel XLIII oder XuV₉ eo herrscht im allgemeinen die «-Konfiguration For„ Wendet man einen Überschuß an Base an sowie längere Reaktionszeiten, so überwiegt die ß-Konfiguration. Diese α,β-Isomergemisch,® MSanesa, in dieser

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Verfahr«a«stufe oder - bei den mehrstufigen Verfahren gemäß Tafeln E iiöd F - in einer beliebigen folgenden Stufe getrennt werden, Für die Trennung wendet man am besten die Chromatographie an Silikagel an.

Die für die beschriebenen Alkylierungen benötigten Alkylierungsmittel, d. h. die Verbindungen der Formeln Hal -GH-V-COOR_1n = Alkylierungsmittel A

Ί0

■ V

und Hal -CH-Z-GOOR₁₀ = Alkylierungsmittel B λ

«9
werden in bekannter Weise hergestellt.

Sie beiden Arten von Alkylierungamitteln umfassen acht Gruppen von Verbindungen. Alkylierungsmittel B umfaßt Verbindungen der Formeln LVIII, LIX, LX und LXI, Alkylierungsmittel A umfaßt außer Verbindungen der Formeln LVIII bis LXI (d. h. den vorstehend genannten) auch noch Verbindungen der Formeln LXII, LXIII, LXIV und LXV. Die acht Verbindungsgruppen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

ORIGINAL INSPECTED 009887 / ?2?9

— 4ο —
Alkylierungamlttel

R₉ R₅

HaI-CH-CnH_2n-O-C-COOR₁C- LVMI

R-,

R., Rc, R.

Γ I I

Hai-CH-CmHam-O-C —C-CQOR:-. LIX

I I

R₉ R,

Hal-CH-C^C-CpHyp-O-C-COORjo LX

Rq Rc R.

Γ '"I

Hal-CH-C=C-C_qHpq-O-C—C-COOR:o LX

to I-CH CpH^p-0-C-COOP ·-. LXII

i R ·

R*^C«C R,-

HdI-CH ^XH LXI I

H H

R, C=C^ R₅ R₇

HaI-CH CqH₂q-O-C—C-COOR-^ LXIV

I !

Η_χ C_qH_aq-O-C-C

R_B C=C P_e Rf,

HaI-CH ^XH LXV

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BAD

·. 49 -

Die Alkylierungsmittel der Formeln IVIII bis LXV sind in bekannter Weise erhältliche Beispielsweise kann man die 3-0xa-Alkylierungsmittel der Formeln LVIII₉ IX, IXII und IXIII am einfachsten so gewinnen, daß man einen a-Hydroxyester oder eine Säure der Formel HO-OR₅Rg-COOR₁, in welcher R,, R₅ und Rg die angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel *-K, **-K oder ***~K in Gegenwart einer starken Base, z.B. Natriumhydrid, wenn R₁ eine Kohlenstoff-haltige Gruppe ist, bzw. lithiumdiisopropylamid, wenn R₁ Wasserstoff ist, umsetzt. Bs ist auch möglich, einen a-Bromester oder eine Säure der Formel Br-CRcRg-OOOR₁, in welcher R , R₅ und Rg die angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer entsprechenden starken Base mit einer Verbindung der Formel *-0H, **-0H oder ♦♦♦-OH umzusetzen. Wenn sowohl R₅ als auch Rg in dem Ester Alkyl bedeuten_s so ist der Oxysäure- bzw. Esterweg vorzuziehen. Sind in G_nHp_n oder C H₂ zwei Alkylgruppen an dem Kohlenstoffatom vorhanden, an welches -OH oder -K gebunden ist, so ist es besser, den Bromsäure- oder Esterweg zu gehen. Soll ein Alkylierungsmittel der Formel IVIII, IX, IXII oder IXIII hergestellt werden,in welchem

sowohl R_c als auch R_c Alkyl bedeuten und C_H_O_ oder 0.,BL zwei 5 ο ^ύ η 2n ρ 2p

Alkylgruppen an dem Kohlenstoffatom aufweisen soll, an welches -0- gebunden ist, so soll K vorzugsweise Meayloxy oder Tosyloxy sein oder das Br in der Bromsäure oder dem Ester soll durch Mesyloxy oder Tosyloxy ersetzt sein; weiterhin sollen verhältnismäßig milde Basen und Reaktionsbedingungen angewandt werden, i z.B. Kalium-terto-butoxid in Dirnethylsulfoxid.

^E9

**♦ = Q-CH-CH=CH-C_H_O ι Ρ <-V

wobei in allen drei Formeln Rq, η und p» die bereits angegebene Bedeutung haben und Q Chlor, Brom, Jod oder eine in diese Halogenreste umwandelbare Gruppe wie Tetrahydropyranyloxy oder Mesyloxy darstellt^ K bedeutet Chlor, Brom, Jod, Meayloxy, _.0By^9xy_t.u.ä. 00 988 7/223 9

Weiterhin ist es möglich., diese Gruppe von Tetraalkylverbindungen herzustellen, indem man den Hydroxysäure- oder Esterweg anwendet, wobei Q Olor bedeutet oder indem man den Bromsäureoder Esterweg anwendet, bei welchem das Brom durch Chlor ersetzt ist j dabei benutzt man frisch niedergeschlagenes Magnesiumhydroxid in Äthanol (in Form einer Suspension) als Base. Wieder ein anderer Weg zur Herstellung dieser Gruppe von Tetraalkylverbindungen besteht in der Anwendung des Oxysäure- oder-Esterweges, wobei J Jod bedeutet und Silberoxyd als Base verwendet wird. Alle beliebigen Verbindungen, die von den Formeln LVIII, LX, LXII und LXIII umfaflt werden, lassen sich auf diese Weise herstellen·

Ein weiteres allgemein anwendbares Verfahren zur Herstellung der Alkylierungsmittel der Formeln LVII, LX, LXII und LXIII besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel *-0H, **-QH oder ***-OH (vgl» Fußnote auf der vorigen Seite) mit einem Äthylen-

Ov

oxid der Formel CH₂ ⁰¹¹R^' ^{in welciier E}5 ¹^ ^fi6 ^{die an}S^eS^ebeIie

Bedeutung haben, in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Bortrifluorid. Der Alkohol, der als Hauptprodukt anfällt, besteht aus" ♦-O-CRcRg-CH₂OH, ^-0-CR₅R₆-CH₂OH oder eis- oder trane-***-O-GR₅R₆-CH₂OHj dieser Alkohol wird isoliert, mit Jones-Reagenz zu der entsprechenden Carbonsäure oxydiert, worauf diese verestert wird

Die 4-Qxa-Alkylierungsmittel der Formeln LIX, LXI, LXIV.und LXV werden in derselben Weise hergestellt wie vorstehend für die 3-Oxa-Verbindungen beschrieben, d.h. man vereinigt Verbindungen der Formel

00988 7/2239

+-K, +-OH, ++_K, ++-QH, +++-K und +++-OH mit ß-Hydroxysäuren oder -Betern oder ß-Halogensäuren oder -Estern der Formeln A- GRnKt -CR^₇R₀-C 00R^ ο der Trimethylenoxiden der Formel Reh C-CR₇Rg-CH₂-U. Im übrigen gilt für die Herstellung der 4-Oxa-Alkylierun^sffiittel dasselbe, was bereits für die 3-0xa-Alkylierungsmittel gesagt v.orden ist.

Die Alkylierungsmittel der Formeln LVIII bis LXV sind Ester. Wird eine α- oder ß-Gxysäure oder -Bromsaure für die Reaktion verwendet, so ist das entstehend© Produkt eine Carbonsäure. Diese Säure wird zu den entsprechenden Alkylierungsmitteln der Formeln LVIII bis LXV in bekannter Weise verestert. Der Esterrest R,Q wird dabei, wie noch näher erläutert werden wird, nach dem gewünschten 5-Oxa- oder 4-Oxa-Prostaglandin-artigen Endprodukt ausgewählte

Uie a-Hydroxy-, α-Halogen--, ß-Hydroxy- und ß-Halogensäuren und -Ester und die At.ylen- und die Trimethylenoxide, die zur Herstellung der Verbindungen der Formeln LVIII bis LXV dienen, sind alle bekannt und leicht herstellbar.

R₉

+++ = ^-CH-CH=CH-C H₀
K 1 '1

wobei w die in der Fußnote auf Seite 49 angegebene Bedeutung hat,

(1) A « Hü oder Br

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Die anderen Reaktions-teilnehmer der Formeln ♦-OH, +-OH, ♦♦-OH, ♦♦♦-OH, ++-OH und +++-0H (bezüglich der * und + vgl. die Fußnoten auf den vorhergehenden Seiten) sowie die entsprechenden Reaktionsteilnehmer mit Halogen, Mesyloxy öder Tosyloxy anstelle von -OH sind ebenfalls bekannt und leicht zugänglich.

In Verbindungen der Formel THP-O-CH-C-OH, in welchen R_Q Wasser-

Il "

E₉

stoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeutet THP 2-Tetrahydropyranyl und jede freie Valenz — ist

mit Wasserstoff oder Alkyl abgesättigt, wobei die Gesamtzahl der angeknüpften Alkyl-Kohlenstoffatome 0 bis 9 betragen kann_o Diese Verbindungen werden von der Formel ♦-OH umfaßt; sie lassen sich am besten herstellen, indem man Olefine der Formel R_QCH=C in bekannter Weise zu Glykolen der Formel HO-CH-C-OH

R₉

hydroxyliert; letztere werden in ebenfalls bekannter Weise zu den Tetrahydropy,ranyläthern umgewandelt. Diese Äther lassen sich

in bekannter Weise auch zu THP-O-CH-C-Br umwandeln; die letzt-

I I

R₉-genannten Verbindungen gehören in den Bereich der Formel ♦-K.

ι »

In Verbindungen der Formel THP-O-CH-C-C-OH. haben R,. und THP

iii y

R
9

die bereits angegebene Bedeutung und die freien Valenzen sind durch Wasserstoff oder Alkyl abgesättigt, wobei die Gesamtzahl der gebundenen Alkyl-Kohlenstoffatome 0 bis 8 betragen kann. Diese Verbindungen genören in den Bereich der Formel ♦-OH und werden am besten hergestellt, indem man in bekannter Weise

^-Hydroxyester der Formel HO-CH-C-COOR_n. umsetzt; R_Q hat dabei

ι ι -Lt- y

B₉

die angegebene Bedeutung, R , « stellt Methyl oder Äthyl dar und die freien Valenzen sind durch Wasserstoff oder Alkyl abgesättigt. Diese Ester sind in bekannter Weise, z.B. durch eine

009887/2239

«· 55 -

Reformatsky-Reaktion, zugänglich. Die Verbindungen lassen sich

• I

auch in bekannter Weise zu THP-O-OH-C-C-Br umwandeln; die letzt-

I t I

genannten Verbindungen fallen in den Bereich der Formel *-K.

In Verbindungen der Formel THP-O-CH-C-C-G-OH haben R_Q und THP

R₉

die angegebene Bedeutung und die freien Valenzen sind durch Wasserstoff oder Alkyl abgesättigt, wobei die Gesamtzahl der gebundenen Alkyl-Kohlenstoffatome 0 bis 7 betragen kann. Diese Verbindungen fallen in den Bereich der Formel *-0H und werden am besten hergestellt, indem man in bekannter Weise Bernstein- g

I t ^

säurehalbester der Formel HOOC-C-C-COOR ., in welcher R₁₄ Methyl oder Äthyl bedeutet, umsetzt; das endständige Carboxyl wird dabei in bekannter Weise zu THP-O-CH- und das endständige

E₉

-COOR,. zu -C-OH umgewandelt. Aus diesen Verbindungen kann man

J-T- I lit

ebenfalls in bekannter Weise THP-O-CH-C-C-C-Br-Verbindungen

I III

^E9

gewinnen, die in den Bereich der Formel *-K gehören.

In den Verbindungen THP-O-CH-C-C-C-C-OH haben R_Q und THP die

I I I I I "

^E9

bereits angegebene Bedeutung und die freien Valenzen sind an ä Wasserstoff oder Alkyl gebunden, wobei insgesamt 0 bis 6 Alkyl-Kohlenstoffatome vorhanden sein können_e Die Verbindungen fallen in den Bereich der Formel *-0H und lassen sich am besten in bekannter Weise aus THP-O-CH-C-C-G-COOR,. gewinnen, wobei THP,R_Q

und R₁. die angegebene Bedeutung haben und die freien Valenzen wie beschrieben abgesättigt sind₀ Diese Ester werden in bekann

III

te-r Weise aus THP-O-CH-G-C-C-Br hergestellt, deren Gewinnung

I III

E₉

wiederum im voraufgehenden Absatz erläutert worden ist. Die Verbindungen können ebenfalls in bekannter Weise in

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till

THP-O-CH-C-C-C-C-Br-Verbindungen umgewandelt werden, die in den

I I t I I

B₉

Bereich der Formel *-K fallen. In entsprechender Weise lassen

I I I I I

sich Verbindungen der Formel THP-O-CH-C-C-C-C-C-A (A=OH oder Br)₁

t I I t t (

deren freie Valenzen durch Wasserstoff oder Alkyl gebunden sind (insgesamt 0 bis 5 Alkyl-Kohlenstoffatome) aus THP-O-CH-C-C-C-

• f I I

B₉

C-Br-Verbindungen gewinnen.

_ In den Verbindungen THP-O-CH-CaC-G-OH haben E_Q und THP die ange-

gebene Bedeutung und die freien Valenzen sind durch wasserstoff oder Alkyl gebunden, wobei die Gesamtzahl der Alkyi-Kohlenstoffatome 0 bis 7 betragen kann. Diese Verbindungen fallen in den Bereich der Formel **-0H und lassen sich in bekannter Weise aus Verbindungen der Formel HO-CE-C=C-C-OH

I »

B₉

herstellen. Vergleiche hierzu USA-Patentschrift 3 108 140, Diese Verbindungen lassen sich in ebenfalls bekannter Weise zu THP-O-CH-C^C-ff-Br-Verbindungen umwandeln, die in den Be-

t I

^ reich der Formel **-K gehören.

In den Verbindungen IHP-O-CH-CsC-C-C-OH haben R_q und THP die

bereits angegebene Bedeutung und die freien Valenzen sind an Wasserstoff oder Alkyl gebunden, wobei die Gesamtzahl der Alkyl-Kohlenstoffatome 0 bis 6 betragen kann. Diese Verbindungen gehören in den Bereich, der Formel **-0H und lassen sich herstellen, indem man in bekannter Weise leicht zugängliche ß-Hydroxyester der Formel R₁₄OOC-C-C-OH, in welcher E₁₄ Methyl oder Äthyl bedeutet, in entsprechender Weise umsetzt. Die endäändige Hydroxylgruppe wird zu -0-THP und die endständige R-j-QOC-Gruppe

009887/22 3 9

0
in CH.,C- umgewandelt. Aus letzterer entsteht dann zunächst die

HC=C-Gruppe und aus dieser wiederum die HO-CH-C=C-Gruppe.

R₉ Schließlich wird HO-R_QCH-C=G-Q-Q-OTHP in THP-O-CH-C=C-C-C-OH

umgewandelt. Die letztere Verbindung kann auch in bekannter

_ I t

Weise in THP-O-R₀CH-C=C-C-C-Br umgewandelt werden, d.h. Ver-

^ ι t
bindungen im Bereich, der Formel **-K.

R₉ Ein weiterer Weg zu den Verbindungen THP-O-CH-C=C-C-C-OH

besteht in der Umsetzung nach Reformatsky von Propargylbromi-

I I

den der Formel CH=C-C-Br mit Ketonen oder Aldehyden C=O oder CH=O zu HC=C-C-C-OH oder HC=C-C-CH-OH . Vergl. hierzu J. Chem. ί Soc. (London) 2696 (1949). Danach wird -OH zu -O-THP und HC=C- wird zu HO-RgCH-C=G- in bekannter Weise umgewandelt. Schließlich erfolgt, ebenfalls in bekannter Weise, die Umwandlung von HO-R₉CH-C=C-C-C-O-THP zu THP-O-R₉CH-C=C-C-C-OH.

In den Verbindungen THP-O- ———— -OH- ( wobei -RqCH-C=C-C-C-C- bedeutet) haben R₀ und THP die be-

"111 -*

reits angegebene Bedeutung und die freien Valenzen sind durch Wasserstoff oder Alkyl abgeeättigt, wobei insgesamt 0 bis 5 Alkyl-Kohlenstoffatome vorhanden sein können. Diese Verbindungen fallen in den Bereich der Formel **-0H (vergl. Fußnote auf S. 49). Sie können in bekannter Weise aus Bernsteinsäure- λ

t t \

halbestern der Formel HOOC-C-C-COOR₁. , in welcher R^. Methyl oder Äthyl bedeutet, gewonnen werden. Die Carboxylgruppe wird in Br- und die -COOR₁.-Gruppe wird in -C-O-THP umgewandelt. Br- wird dann zunächst in HOOC- und dann in CH^C=O umgewandelt. Letzteres wird dann in HC=C- und danach in HO-CH-C=C-

Hg

übergeführt. Schließlich wird HO O-THP in

THP-O OH und dieses wiederum in THP-C Br

umgewandelt. Die letztgenannte Verbindung fällt in den Bereich der Formel **-E. Alle beschriebenen Verfahrensschritte erfolgen in bekannter Weise.

009887/?.?? 9

Ein weiterer Weg zu den Verbindungen der Formel IHP-O-CH-C^C-

*9 CH-C-OH und THP-O-CH-C=C-CH-C-C-OH, die beide in den Bereich von

I I I !

^R9 E₉

**-0H fallen, besteht in der Umsetzung von HO-CH-C^CH mit

II III

Br-CH-C-OH oder Br-CH-C-C-OH in bekannter Weise* Die letztge-

I Il

nannten Reagentien sind bekannt oder leicht zugänglich.

Die Heaktionsteilnehmer der Formeln +-0H und +-K werden in derselben Weise hergestellt} wie vorstehend für die entsprechenden C_nH_2n-Verbindungen beschrieben, wobei auf die Definitionsunterschiede zwischen C„H_Ov, und C H_o„ zu achten ist. Ent-

n 2n m 2m

sprechend können auch die Reaktionsteilnehmer der Formeln ++-0H und ++-K in derselben Weise hergestellt werden, wie vorstehend für die CH -Verbindung beschrieben, auch hier ist wieder auf die Definitionsunterschiede zwischen CH. und C H₀

ρ 2p q. 2q.

zu achten.

Die eis- und tranjs-äthylenischen Heaktionsteilnehmer der Formeln ***-0H, ***-K, +++-0H und +++-K werden durch eis- oder transReduktion der entsprechenden acetylen!sehen Reaktionsteilnehmer hergestellt, die ihrerseits in der bereits beschriebenen Weise gewonnen worden sind^oder durch eis- oder trans-Reduktion eines früheren acetylen!sehen Zwischenproduktes, bei welchem beide Enden der acetylen!sehen Bindung substituiert sind, d.h.« nicht aus Wasserstoff bestehen wie bei dem Rest HCsC-. Diese eis- oder trans-Reduktion kann auch bei jedem folgenden acetylen!sehen Re-aktioneprodukt bis au den acetylen!sehen Alkylierungsmitteln der Formeln IX oder IXI, die die Endprodukte bilden, vorgenommen werden» (* und + siehe Fußnote auf S. 49 und 51)

für die cis-Reduktion der acetylenischen Bindungen verwendet ■an vorteilhafterweise Wasserstoff und einen Katalysator, der die Hydrierung von -C=C"* *"** toi° zu cis-CH»CH~ katalysiert. Solche Katalysatoren und Hydrierungsverfahren sind dem Fachmann bekannt; vgl. hierzu beispieleweise Fieser et al·, "Reagents for Organic Synthesis¹¹, S. 566-567; John Wiley & Sons, Inc., New York,

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(1967). Palladium (5#) auf Bariumsulfat in Gegenwart von Pyridin als Verdünnungs- bezw«. Lösungsmittel ist ein geeigneter Katalysator für diesen Zweck» Weitere Reagentien, die zur Umwandlung der acetylen!seilen Verbindungen in cis-äthylenische Verbindungen geeignet sind, sind Bis~3-methyl-2-butylboran (Disiamylboran) und Diisobutylaluminiumhydrid.

Pur die traris-Reduktion der acetylen!sehen Bindung verwendet man vorteilhafterweise Natrium oder Lithium in flüssigem Ammoniak oder ein flüssiges Alkylamin, z.B. Äthylamin. Ist der Rest HO-OH₂-O=C-"wider zu reduzierenden acetylenischen Verbindung vorhanden, so führt die Verwendung von Lithium-AJLuminium-hydrid zur trans-Reduktion der Sreifachbindung, Verfahren für derartige | trans-Reduktionen sind dem lachmann bekannt} vgl« beispielsweise Pieser et al«,, l_oc., S. 577, 592-594 und 603 sowie J.AnuChemo Soc. 85, 622 (1963).

Betrachtet man nochmals die Tafel E, so erkennt man, daß nach der vorstehend erläuterten Alkylierung das cyclische Ketal XLVI in das Glykol XLVII umgewandelt wird, indem man das cyclische Ketal mit einer Säure mit einem pH-Wert unter 5 umsetzt. Geeignete Säuren und Verfahren zur Hydrolysierung cyclischer Ketale zu Glykolen sind bekannt. Geeignete Säuren sind Ameisensäure, Chlorwasserstoffsäure und Borsäure· Besonders geeignete Verdünnungsmittel für diese Reaktion sind Tetrahydrofuran und ß-Methoxyäthanol. ä

Betrachtet man noch einmal die Tafel P, so erkennt man, daß nach der vorstehend erläuterten Alkylierung das Olefin LII zu dem ölykol LIII hydroxyliert wird. Wie weiter vorn bereits erläutert Worden ist, umfaßt der zweiwertige Rest -Z- die Reste

₅R₆- und (4)-0sC-C H₂ -O-CR^Rg-GR^H^-, wobei m, n, p, &,

R₅., Rg» R7 und Rq die angegebene Bedeutung haben. Wenn Z< (1) oder (2) ist, so wird die Hydroxylierung von LII in der für die Hydroxylierung des Olefins XLIII zu dem Glykol XLIV beschriebenen Weise vorgenommen, d.h. jedes beliebige Reagenz und Jede beliebige Method« _f die von. Suns tone, I.e. beschrieben worder-

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ist, kann angewendet werden. Wenn Z (3) oder (4) bedeutet, so greifen einige der von Gunstone genannten Reagentien und Methoden die acetylenische Bindung ebenso an wie die äthylenische Bindung des Olefins der Formel LII. Es ist jedoch besser, solche Hydroxylierungsmittel zu verwenden, die vorzugsweise nur die äthylenische Bindung angreifen₀ Es hat sich als günstig erwiesen, die acetylenischen Verbindungen der Formel LII mit organischen Persäuren, z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure und m-Chloitbenzoesäure zu hydroxylieren; vgl» hierzu Guns tone, I.e., S. 124- bis 130.

Wie dies bereits bei der Hydroxylierung von nicht alkylierten Olefinen XLIII beschrieben worden ist, erhält man auch bei der Hydroxylierung der alkylierten Olefine LII verschiedene isomere Glykole. Das spezifische Glykol LIII bzw. di· spezifische Glykolaischung, die man erhält, hängt von verschiedenen Faktoren ab, und zwar z.B. davon, ob das Olefin LII in eis- oder trans-, endo- oder exo-Eorm vorliegt und ob eine eis- oder trans-Hydroxylierung stattfindet. Jedoch sind auch hier alle isomeren Erythro- und Threoglykole der Formel LII und die verschiedenen Glykolmischungen als Zwischenprodukte für die Verfahren gemäß Tafel F brauchbar; man erhält zunächst die Endprodukte der Formeln LV und LVI und dann gemäss Tafeln A, B, G und D die übrigen Endprodukte gemäss der Erfindung. Man braucht infolgedessen die einzelnen Glykolisomeren der Formel LII nicht zu trennen, bevor sie für die weitere Synthese verwendet werden; natürlich ist die Trennung möglich, z.B. durch Chromatographie an Silikagel.

Betrachtet man die Tafeln E und F, so erkennt man, daß die Bis-alkansulfonsäureester XLVIII und LIV hergestellt werden können₉ indem man die Glykole XLVII bezw» LIII mit einem Alkylsulfonylchlorid oder -broraid oder mit einem Alkanaulfonsäureanhydrid, in welchen jeweils dia Alkjlgruppe 1 bis 5 Koiilenstoffatome enthält, wmsetst«, Vorsrngswöis® Terweadet maa Alkylsulfonylciiloride, Die ürasetsuag wird in Gegenwart oimer Base duirelagsfWart_d um die als EiSlbenprocUakt eatste&ead© üSm^e bu

s fü Q © π ηι α

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geeignete Basen sind tertiäre Amine, z.B. Dimethylanilin oder Pyridine Es ist im allgemeinen ausreichend, die beiden Reaktionsteilnehmer und die Base einfach zu vermischen und die Mischung dann mehrere Stunden bei O bis 25 C stehen zu lassen. Die Bissulfonsäureester der Formeln XLVIII und LIV werden dann in bekannter Weise isoliert·

Aus Tafel E erkennt man, dass die Bis~sulfonsäureester XLVIII entweder zu 3-Oxa- oder 4-Qxa-PGE-Verbindungen XLIX oder zu 3-Oxa- oder 4-Oxa-PGA-Verbinduhgen L umgewandelt werden. Aus Tafel F erkennt »an, daß die Bis-sulfonsäureester LIV entweder zu 3-Oxa- oder 4~0xa-PGE-Verbindungen LY oder zu 3-Oxa- oder 4-Oxa-PGA-Verbindungen LVI uagewandelt werden. '

Die Umwandlung von XLVIII und LIV asu PGE-Verbindungen XLIX bezw. LV wird durchgeführt, indsm «an die Bis-ester XLVIII und LIV mit Wasser bei Temperaturen zwischen etwa O und etwa 60 C umsetzt. Zur Herstellung von 3- oder 4-Qxa-PGE, ist 25⁰O eine annehmbare Reaktionstemperatur; die Reaktion braucht bis zu ihrer Vervollständigung etwa 5 bis 20 Stunden. Es ist vorteilhaft, wenn eine homogene Reaktionsmischung vorliegt. Dies wird erreicht, indem man eine ausreichende Menge eines wasserlöslichen organischen Lösungsmittels zusetzt, welches sich an der Reaktion nicht beteiligt. Ein geeignetes Lösungsmittel dieser Art ist Aceton. Das gewünschte Produkt wird isoliert, indem man das überschüssige Wasser und das Lösungsmittel, falls eins verwendet I wurde, verdampft. Der Rückstand enthält eine Mischung aus den Isomeren der Formeln XLIX und LY, die eich hinsichtlich der Konfiguration der Seitenketten-Hydroxylgruppe unterscheiden, die entweder R oder S entsprechen kann. Die Isomeren werden von den Nebenprodukten und voneinander durch Chromatographie an Silikagel getrennt. Ein übliches Nebenprodukt ist der Monosulfonsäureester der Formel LI (Tafel E) oder der Formel LVII (Tafel F). Diese Monosulfensäureester werden zu Bis-sulfonsäureestern XLYIII bzw. LIY verestert, und »war in derselben Weise wie diBevorstehend bei der Umwandlung von GlykolXlVII oder LIII *u Bis-ester XLYIIl oder LIV beschrieben worden ist| sie werden zurückgeführt und

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mit weiterem Endprodukt der Formel XLIX oder LV vereinigt»

Die Umwandlung von XLVIII und LIV zu PGA-Verbindungen L bzw«, LVI wird durchgeführt, indem man die Bis-ester XLVIII und LIV zwischen 40 und 10O⁰G mit einer Mischung aus Wasser, einer Base, die in wässriger Lösung einen pH-Wert von 8 bis 12 aufweist,und so viel eines inerten wasserlöslichen organischen Lösungsmittels, daß sich eine basische und im wesentlichen homogene Reaktionsmischung ergibt, erhitzt. Die Reaktionsdauer beträgt etwa 1 bis 10 Stunden. Geeignete Basen sind wasserlösliche Salze der Kohlensäure, insbesondere Alkalimetallbiearbonate, Z₀B. Matriumbicarbonat. Ein geeignetes Lösungsmittel ist Aceton. Die Produkte werden isoliert und getrennt, wie dies vorstehend bei der Umwandlung von Bis-estern XLVIII und LiY zu PGE-Verbindung©n XLIX und LV beschrieben worden ist» Dieselben Mono-sulfonsäureester LI und LVII, die als Nebenprodukte bei diesen Umwandlungen auftreten, treten auch bei der Herstellung der PGA-Verbindungen L und LVI auf.

Für die Umwandlung von Bis-sulfonsäureestern XLVIII und LIV zu den Endprodukten XLIX, L, LV und LYI verwendet man vorzugsweise die Bis-Mesylester, d.h. die Verbindungen XLVIII und LIV, in welchen R,, Methyl ist.

In den Tafeln E und F erkennt man, daß sich die Konfiguration des Rg-CH-V-COOR_lo-ReeteB in den Bis-estern der Formel XLVIII bzw. die Konfiguration der R_Q-CH-&-COOR_lo-Reste der Bis-ester der Formel LIV während der Umwandlungen von XLVIII zu XLIX, L und LI und LIY zu LV, LVI und LVII nicht ändert. Bedeutet beispielsweise bei einer Verbindung der Formel XLVIII V den Rest -CH₂CH₂CH₂OCH₂- und ist R₂ Pentyl, während R,, R. und Rq Wasserstoff darstellen, bo erhält man 3-Oxa-PGE-,-Ester (XLIX) in R- und S-Konfiguration, wenn Rq-Oh-V-COOR₁₀ anfänglich (XLYIII) in α-Konfiguration angeknüpft war? die 8-Iso-3-oxa-PGE-^-Eeter (XLIX) in R- und S-Konfiguration erhält man, wenn dieser Best in ß-Konfiguration vorliegt« Ist in Formel XLVIII V der Rest cis-CH=CHCH₂0CH₂- oder -C^CGHgOCHg» und ledeutea R₂ Pentyl sowie R~» R^ und R« Wasserstoff, so erhält man die

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R- und S-3-Oxa-PGE₂-Ester sowie R- und S-5,6-.Behydro-3-oxa-PGBg-Eater, wenn Rg-CH-V-COORj₀ ursprünglich in der a.-Konfiguration vorliegt, sowie die entsprechenden 8-3-so-Verbindungen, wenn dieser Rest in ß-Konfiguration vorliegt. Dieselbe Beibehaltung der Rq-CH-V-COOR₁^Konfiguration tritt auf, wenn Verbindungen der Formel L und LI hergestellt werdenj eine entsprechende Beibehaltung der Rg-CH-Z-COOR₁«-Konfiguration tritt auf, wenn Verbindungen der Formel LV, LVI und LVII aus den Bis-estern LIV hergestellt werden.

Die 3-Oxa- und 4-Oxa-PGE-Verbindungen der Formeln XLIX und LV sowie die 3- und 4-Oxa-PGA-Verbindungen der Formeln L und LVI die in den Tafeln E und F enthalten sind, sind alle R₁ ,,-Carbonsäureester, wobei R₁₀ die angegebene Bedeutung hat₀ Werden " diese R_1Q-Ester der PGE- und PGA-Verbindungen zur Herstellung weiterer 3-Oxa- und 4-0xa~Prostaglandin-ähnlicher Verbindungen gemäss Tafeln A, B, C und D verwendet, so erhält man ebenfalls die entsprechenden R_1Q-Ester, insbesondere im Fall der 3-0xa- und 4-0xa-PGF-Verbindungen_o Für einige der weiter vorn beschriebenen Zwecke ist es günstig, daß die neuen 3- und 4-Oxa-Prostaglandin-artigen Verbindungen gemäß der Erfindung in Form der freien Säure oder in Form von Salzen vorliegen, die aus der freien Säure hergestellt werden«. Die PGF-Ester der Formeln XIX bis XXVI und die PGB-Verbindungen der Formeln XXXV bis XLII lassen sich leicht in bekannter Weise zu den freien Säuren hydrolysieren oder verseifen, insbesondere wenn R₁ (R₁q) Alkyl ä mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Äthyl bedeutet.

Andererseits sind die PGE-Ester der Formeln XI bis XVIII und die PGA-Ester der Formeln XXVII bis XXXIV nur schwierig ohne Auftreten unerwünschter struktureller Änderungen in den gewünschten Säuren zu hydrolysieren oder verseifen. Es existieren auch noch swei weitere Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formeln XI bis XVIII und XXVII bis XXXIV in Form der freien Säurenο

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Die erste dieser Methoden ist hauptsächlich zur Herstellung der freien Säuren anwendbar, die den Alkylestern entsprechen, bei welchen die Alkylgruppe 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält. Gemäß dieser Methode werden die Alkylester entsprechend den Formeln XI bis XVIIlund XXVII bis XXXIV einem Acylase-Enzymsystem einer Mikroorganismusart von Subphylum 2 von Phylum III unterworfen; anschließend wird die Säure isolierte Besonders geeignet für den genannten Zweck sind Arten der Ordnungen Mucorales, Hypocrealesi Moniliales und Aotinomycetales. Ebenso gut geeignet sind Arten der Familien Mucoraceae, Cunninghamellaceae, Nectreaceae, Moniliaceae, Dematiaceae, Tuberculariaceae, Actinomycetaceae und Streptomycetaceae. Schließlich sind auch noch für diesen Zweck geeignet Arten der Gattungen Absidia, Circinella, Gongronella, Shizopus, Ounninghamella, Calonectria, Aspergillus, Penicillium, Sporotrichum, Cladosporium, Fusarium, Nocardia und Streptomyces.

Beispiele für Mikroorganismen, die zu diesen bevorzugten Ordnungen, Familien und Gattungen gehören, sind in der USA-Patentschrift 3 290 226 aufgeführt.

Die enzymatische Esterhydrolyse wird durchgeführt, indem man den Alkylester der Formel XI bis XVIII oder XXVII bis XXXIV in wässriger Suspension mit dem Enzym schüttelt, welches in einer Kultur eines der vorstehend genannten Mikroorganismen enthalten ist, bis der Ester hydrolysiert ist. Die Reaktionstemperatur soll dabei zwischen 20 und 30⁰C liegen. Die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen eine bis 20 Stunden, bis eine ausreichende Hydrolyse erreicht ist· Es ist günstig, Luft von dem Reaktionsgemisch fernzuhalten, beispielsweise mit Hilfe von Argon oder Stickstoff.

Zur Gewinnung des Enzyms erntet man die Zellen aus der Kultur, wäscht anschließend und resuspendiert die Zellen in Wasser; anschließend werden die Zellen zermahlen,z.B. durch Rühren mit Glasperlen oder durch Anlegen von Schall- ader Ultraschallvibrationen· Die gesamte wässrige Mischung mit den zerkleinerten Zellen wird dann als Enzym verwendet· Es ist Jedoch auch möglich

^,.jaM 009887/2239

und gegebenenfalls vorzuziehen_f die Zelltrümmer durch Zentrifugation oder Filtration zu entfernen und die überstehende wässrige Flüssigkeit oder das Filtrat zu verwenden.

In einigen Fällen ist es vorteilhaft, die Mikroorganismus-Kultur in Gegenwart eines Alkylesters einer aliphatischen Säure mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil zu züchten oder einen solchen Ester der Kultur zuzusetzen und die Kultur ohne zusätzliches Wachstum ein bis 24- Stunden vor dem Ernten der Zellen zu halten. Auf diese Weise ist das produzierte Snzym oftmals sehr viel wirksamer bei der Umwandlung der Ester der Formeln XI bis XVIII oder XXVII bis XXXIV zu den freien Säuren. Ein Beispiel für einen für diese Zwecke brauchbaren Alkyl- | ester ist Methyloleat.

Die enzymatische Hydrolyse ist auch auf PGF-Alkylester der Formeln XIX bis XXVI und PGB-Alkylester der Formeln XXXV bis XLII anwendbar.

Die andere weiter oben erwähnte Methode zur Herstellung der PGE-Verbindungen der Formeln XI bis XVIII und der P GA-Verbindungen der Formeln XXVII bis XXXIV in Form der freien Säuren besteht in der Behandlung bestimmter Halogenäthylester dieser Säuren mit metallischem Zink und einer Alkanearbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Essigsäure. Diese Halogenäthylester sind Ester, in welchen R-Q eine Äthylgruppe darstellt, * die in ß-Stellung mit 3 Chloratomen, 2 oder 3 Bromatomen oder 1, 2 oder 3 Jodatomen substituiert ist. Von diesen Halogenäthylresten wird der β,β,β-Iti-chloräthyl-Rest bevorzugt· Das metallische Zink wird vorzugsweise in Form von Zinkstaub angewendete Vermischt man den Hatogenäthyleeter mit dem Zinkstaub bei etwa 25⁰C und läßt mehrere Stunden reagieren, so kommt es im allgemeinen zu einem vollständigen Ersatz des Halogenäthylrestes durch Wasserstoff in den Estern der Formeln XI bis XVIII oder XXVII bis XXXIT. Die freie Säure wird dann in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert· Siesee Verfahren ist auch auf die Herstellung der freien Säuren von. PSF-Verbindungen der Formeln XIX bis XXYI und PfrB-Verbindungen der Formeln

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XXXV bis XLII anwendbar.

Die zyklischen Ketale der Formel XLVI und die Olefine der" Formel LII, in welchen R-₀ Halogenäthyl bedeutet, sind als Zwischenprodukte auf dem Weg zu den Endprodukten PGE, PGF, PGA und PGB in Form der freien Säuren brauchbare Die Halogenäthylester der Formeln XLVI und LII können hergestellt werden, indem man ein zyklisches Ketal XLV (Tafel E) oder ein Olefin XLIII (Tafel F) mit einem Alkylierungsmittel der FormelLVIII bis LXV, in welchem E₁₀ Halogenäthyl bedeutet, alkyliert. Die bevorzugten Wege zur Herstellung der Halogenäthylester der Formeln XLVI und LII sind in den Tafeln G und H angegeben.

In den Tafeln G und H haben R₂, R^, R^, R_g, R₁₁, R₁₂, V, Zi und

—" die angegebene Bedeutung. Halogenäthyl bedeutet eine Äthylgruppe, die in ß-Stellung mit 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom„ oder 1,2 oder 3 Jodatomen substituiert ist? vorzugsweise handelt es sich um -CHgCCl,· R₁₇ bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Äthyle

Die Verbindung LXVI in Tafel G gehört in den Bereich der Verbindung XLVI in Tafel E, Die Verbindung LXXII in Tafel H gehört in den Bereich der Verbindung LII in Tafel F. Die Ketone LXVI und LXXII werden zu den entsprechenden Hydroxy!verbindungen LXVII bzw. LXXIII reduziert, und zwar mit einem Carbonyl-Reduktionsmittel, z.B. Natriumborhydrid (vgl. hierau die Besprechung zu Tafel A)· Anschließend werden die Oxyeater LXVII und LXXIII in bekannter Weise zu den Oxysäuren LXVIlXbzw. LXXIV verseift. Diese beiden Oxysäuren werden in die Ketohalogenäthyleeter LXXI b«sw. LXXVII umgewandelt, und zwar durch Oxydation der Hydroxylgruppe zu einer Ketogruppe und Veresterung der Carboxylgruppe zu -OOO-Halogenäthyl. Man erkennt aus den Tafeln G und H₉ daß diese beiden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge ausgeführt werden können. Es ist jedoch vorzuziehen, zuerst zu oxydieren und dann zu verestern.

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Tafel G

CH-V-COOR₁₇

CR4"CR2R3

O O

LXVI

R₉
CH-V-COOR₁₇

CR4~CRaR3 0 0

R11 R12

LXVI

CH-V-COO-Halogenäthyl

CR4-CR2R3 0 0

Ru R12

LXIX

^H9 CH-V-COOH

CR₄-CR₂R₃ 0 0

Rl2

LXVIII

CH- V- COO-Halogenäthyl

ia CH-V-COOH

CR4-CR2R3

α ο

LXXI

009887/2239 LXX

- 66 Tafel 1

Rc

CH-Z-COORi₇

CR₊=CR₂R₃

LXXI

R₉

CH-Z-COO-Halogenäthyl 4.

LXXI I !

CH-Z-COOH

R4BCR2R3

LXXV

CH-Z-COO-Halogeiiäthyl LXXIV

-Z-COOH

LXXViI LXXVI

00S8S7/2239 BAD ORIGINAL

Me Oxysäuren LXVIII und LXXIV werden zu Ketoeäuren LXX "bzw. LXXVI oxydiert und die Oxyhalogenester LXIX und LXXV werden zu den Ketohalogenestern LXXI bzw. LXXVII oxydiert. Die Oxydation wird mit einem Mittel vorgenommen, welches die anderen Teile der Moleküle nicht angreift, insbesondere die zyklische Ketalgruppe der Verbindungen LXVIII und LXIX oder die äthylenische Bindung in Verbindungen LXXIV und LXXV. Ein besonders geeignetes Mittel für diesen Zweck ist Jones-Reagenz, d.h. saure Chromsäure; vgl. J.Chem.Soo. 39 (1946). Aceton ist ein geeignetes Lösungsmittel für diesen Zweck. Das Oxydationsmittel wird in einem geringen Überschuß angewandt und die Temperaturen sollen wenigstens bei etwa O⁰G, vorzugsweise bei etwa -1O⁰C bis etwa -20⁰C liegen. Die Oxydation schreitet rasch voran und ist im allgemeinen nach etwa 5 bis 30 Minuten abgeschlossen. Das überschüssige Oxydations mittel wird zerstört, beispieleweise durch Zugabe eines niederen Alkanoles, vorzugsweise Isopropylalkohol, und der Aldehyd wird in üblicher Weise, z.B. durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Diäthyläther, isoliert. Andere Oxydationsmittel können ebenfalls verwendet werden. Beispiele für solche sind Mischungen aus Chromtrioxid und Pyridin oder Mischungen aus Dicyclohexyloarbodiifflid und Dimethylsulfoxid; vgl. hierzu J.Am.ChesuSoc. 87, 5661 (1965).

Die Halogenäthylester LXIX, LXXI, LXXV und LXXVII werden hergestellt, indem man die Säuren LXVIII, LXX, LXXIV und LXXVI mit einem geeigneten Halogenäthanol, z.B. ß,S,ß-Triehloräthanol, in Gegenwart eines Carbodiiaida, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid und einer Base; z.B. Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels, z.B. Dichloraethan, mehrere Stunden bei etwa 25°C umsetzt.

Bei der Alkylierung des zyklischen Ketals XLV *u XLVI (Tafel E) und des Olefins XLIII au LII (Tafel F) erhält man, wie weiter vorn bereits gesagt, im allgemeinen Mischungen aus α- und ß-Alkylierungsprodukten (bezogen auf die Rq-CH-V-COOR₁₀- und

CHZCOORR) Die beiden Isomeren führen -wie ebenfalls

bereits beschrieben- zu verschiedenen Endprodukten; das a-Isomer führt zu den Verbindungen vom PG-Typ und das ß-Isomer

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-? BAD ORfGINAi

CO CO

zu den Verbindungen vom 8-Iso-PG-Typ. Soll vorzugsweise eine Verbindung aus einer der beiden Reihen hergestellt werden, so existieren zwei Methoden, die die Bildung des bevorzugten Endproduktes begünstigen.

Bei einer dieser Methoden handelt ee sich um die Isomerisierung des Endproduktes der Formeln XI bis XVIII. Entweder das α-Isomer einer Verbindung der Formeln XI bis XVIII öder der Ester oder die freie Säure oder das entsprechende ß-Isomer wird in einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel zwischen O und 80⁰C in Gegenwart einer Base, deren wässrige Lösung einen pH-Wert unter etwa 10 aufweist, gehalten, bis eine erhebliche Menge des Isomeren in das andere Isomer umgewandelt worden ist, d.h. α in ß oder ß in α. Geeignete Basen für diesen Zweck sind Alkalimetallsalze von Carbonsäuren, insbesondere Alkanearbonsäuren mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Natriumacetat. Beispiele für brauchbare inerte flüssige Verdünnungsmittel bzw. Lösungsmittel sind Alkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Äthanol ₀ Die Reaktion erfordert bei etwa 25⁰C einen bis etwa 20 Tage. Offensichtlich stellt sich ein Gleichgewicht .ein» Die Mischung der beiden Isomeren, α und ß, wird dann von dem Reaktionsgemisch in bek_annter V/eise abgetrennt und die beiden Isomeren werden voneinander ebenfalls in bekannter Weise, z.B. durch Chromatographieren und/oder Umkristallisieren, getrennt. Das weniger erwünschte Isomer wird dann noch einmal dem gleichen Isomerisierungsverfahren unterworfen, um eine weitere Menge des erwünschten Isomeren zu bilden. Auf diese Weise kann man durch wiederholte Isomerisierungen und Trennungen praktisch die gesamte Menge des weniger gewünschten Isomeren der Verbindung der Formeln XI bis XVIII in das erwünschtere Isomer umwandeln·

Die zweite Methode zur Begünstigung der Bildung des bevorzugten Isomeren der formein XI bis XVIII bezieht sich auf alle Keto-Zwischenprodukte der Formeln XLVI, XLVII, LII und LIII (Tafeln £ und F). ,Entweder die ocr-Form oder die ß-Form eines dieser Zwischenprodukte wird in eine Mischung der beiden Isomeren umgewandelt, indem man eines der beiden Isomeren

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in einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel in Gegenwart einer Base und bei einer Temperatur zwischen O und 10O⁰O hält, bis eine nennenswerte Menge des Ausgangs-Isomeren in das jeweils andere Isomer umgewandelt worden ist. Vorzugsweise verwendet man als Base für diese Isomerisierung Alkalimetallamide, Alkalimetallalkoxide, Alkalimetallhydride und Triarylmethylalkalimetalle. Insbesondere geeignet sind Alkalimetall-tert.-alkoxide mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, z»B· Kalium-1ert.-butoxid«, Die Reaktion schreitet bei etwa 25⁰O rasch voran (l Minute bis zu mehreren Stunden)_e Offensichtlich stellt sich ein Gleichgewieht der beiden Isomeren ein, gleichgültig mit welchem Isomer man beginnt«. Das Isomergemisch in dem Gleichgewichts-Gemisch wird in bekannter Weise isoliert} anschließend werden die beiden " Isomeren in bekannter Weise, z.B. durch Ghromatographieren, voneinander getrennt. Das weniger erwünschte Isomer wird dann noch einmal derselben Isomerisationsreaktion unterworfen, um eine weitere Menge des erwünschteren Isomeren herzustellen_e Auf diese Weise kann man durch wiederholte Isomerisationen und Trennvorgänge praktisch die gesamte Menge des weniger erwünschten Isomeren aller dieser Zwischenprodukte in das erwünschtere Isomer umwandeln«. Zyklische Acetalketone der Formel XLVI werden für dieses Isomerisationsverfahren vor den anderen Zwischenprodukten bevorzugt.

Die Endprodukte der Formel XI bis XLII, die durch das erfindungsgemäße Verfahren in Form der freien Säure erzeugt werden, lassen *

sich durch Neutralisation mit entsprechenden Mengen anorganischer oder organischer Basen, die den weiter vorn aufgezählten Kationen und Aminen entsprechen, in pharmakologisch akzeptable Salze umwandeln_c Diese Umwandlung kann in beliebiger und bekannter Weise vorgenommen werden, so daß man anorganische Salze, z.B. Metalloder Ammoniumsalze, Amin-Säureanlagerungssalze und quaternäre Ammoniumsalze erhalte Die Arbeitsweise hängt im Einzelfall von der Löslichkeit des betreffenden herzustellenden Salzes ab· Im Fall anorganischer Salze ist es im allgemeinen günstig» die Säurt der Formel XI bis XLII in Wasser zu lösen, welches eine βtoohiometrische Menge eines Hydroxides, Carbonates oder Bi-

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carbonates enthält, welches dem gewünschten anorganischen Salz entspricht, Bei Verwendung von Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat erhält man beispielsweise eine Lösung des Natriumsalzese Durch Verdampfen des Wassers oder durch Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, beispielsweise eines niederen Alkanols oder niederen Alkanons kann man das anorganische Salz gegebenenfalls auch in fester Form gewinnen·

Zur Herstellung eines Aminsalzes einer Säure der Formel XI bis XLII löst man letztere in einem geeigneten Lösungsmittel mit mäßiger oder niederer Polaritäto Geeignete Lösungsmittel mäßiger Polarität sind beispielsweise Äthanol, Aceton und Äthylacetat. Beispiele für Lösungsmittel mit geringer Polarität sind Diäthyläther und Benzol» Danach gibt man zu der Lösung wenigstens die stöchiometrische Menge eines Amins, welches dem gewünschten Kation entspricht. Wenn das gewünschte Salz nicht ausfällt, so ist es im allgemeinen möglich, es in fester Form zu erhalten, wenn man ein mischbares Lösungsmittel niederer Polarität zusetzt oder wenn man eindampft. Ist das Amin verhältnismäßig flüchtig, so kann ein Überschuß desselben leicht durch Verdampfen entfernt werden. Bei weniger flüchtigen Aminen ist es günstig, stöchiometrische Mengen zu verwenden·

Salze, bei welchen das Kation^in quaternäres Ammoniumion ist, werden hergestellt, indem man eine Säure der Formel XI bis XLII mit der stöchiometrischen Menge des entsprechenden quaternär en Ammoniumhydroxids in wässriger Lösung vermischt und anschließend das Wasser verdampft»

Die als Endprodukte bei dem erfindungsgemäßen Verfahren anfallenden Säuren oder Ester der Formel XI bis XLII laesen sich in die niederen Acylate (Alkanoate) umwandeln, indem man eine Hydroxylverbindung der Formel XI bis XLII mit einem Acylierungsmittel, vorzugsweise dem Anhydrid einer niederen Alkanoarbonsäure, Z₀B. einer Alkancarbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, umsetzt. Bei Verwendung von Essigsäureanhydrid erfiält man beispielsweise die entsprechenden Diacetate.

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Verwendet man in entsprechender Weise Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid oder Hexancarbonsäureanhydrid, so erhält man die entsprechenden Acylate. Die Carboxyacylierung wird am besten so durchgeführt, daß man die Hydroxylverbindung und das iiäureanhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit eines tertiären Amins, _Z.B. Pyridin oder Triäthylamin vermischt. Man verwendet einen erheblichen Überschuß des Anhydrides, vorzugsweise etwa 10 bis 10 000 Mol Anhydrid pro Mol HydroxyIverbindungc Das überschüssige Anhydrid dient gleichzeitig als Lösungsmittel. Ein inertes organisches Lösungsmittel, z_eB. Dioxan, kann ebenfalls zugesetzt werden· Vorzugsweise verwendet man soviel eines tertiären Amins, daß die bei der Umsetzung gebildete Carbonsaure neutralisiert wird, ebenso wie alle freien Carboxyl-- ' gruppen, die in der Hydroxylverbindung vorhanden sind,

Die Carboxyaoylierung wird vorzugsweise zwischen etwa 0 und etwa 100⁰C durchgeführt. Die Umsetzungsdauer hängt von der Heaktionsteaperatur sowie von der Art des Anhydrides und des tertiären Amins ab. Werden Essigsäureanhydrid und Pyridin benutzt und eine Reaktionstemperatur von 25⁰C angewandt, so ergibt sich eine Reaktionsdauer von 12 bis 24 Stunden.

Das acylierte Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise isoliert. Beispielsweise wird das überschüssige Anhydrid mit Wasser zersetzt und die so gewonnene Mischung wird dann angesäuert und mit einem Lösungsmittel wie Diäthylather | extrahiert. Das gewünschte Acylat wird aus dem Diäthyläther-Extrakt durch Verdampfen gewonnen und anschließend gegebenenfalls in üblicher Weise, z.B. durch Chromatographieren, gereinigt.

Auf diese Weise lassen sich die PGE-Verbindungen der Formel XI bis XVIII in Diacylate, die PGP-Verbindungen der Formel XIX bis XXVI in Triacylate und die PGA- und PGB-Verbindungen der Formel XXVII bis XLII in Monoacylate umwandeln.

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Soll ein PGE-Diacylat in der in Tafel A dargestellten Weise durch Carbonylreduktion in eine PGP-Verbindung umgewandelt werden, so erhält man ein PGF-Diacylat, welches als solches für die weiter vorn beschriebenen Zwecke benutzt oder auch in der bereits beschriebenen Weise in ein Triacylat umgewandelt werden kann. Im letztgenannten Fall kann die dritte Acyloxygruppe dieselbe sein wie die beiden anderen Acyloxygruppen, die bereits vor der Carbonylreduktion vorhanden waren.

Die Moleküle aller Verbindungen der Formeln XI bis XLII und - mit Ausnahme von XIIII - aller Zwischenprodukte weisen wenigstens ein Asymmetrie-Zentrum auf, so daß jede Verbindung in racemischer Form und in zwei enantiomeren Formen, d.h. der d- und der 1-Form, existieren kann_e Eine Formel, die die d-Form genau darstellt, würde das Spiegelbild der Formel sein, die die 1-Form darstellt. Beide Formeln sind notwendig, um genau die entsprechende racemische Form darzustellen. Der Einfachheit halber sollen die verschiedenen hier enthaltenen Formeln jeweils sowohl racemische als auch d- und 1-Verbindungen darstellen·

Soll eine bestimmte Verbindung als optisch aktive Verbindung (d oder 1) hergestellt werden, so kann man dies durch Auftrennung der racemisehen Verbindung oder durch Auftrennung eines der racemischen Zwischenprodukte mit Asymmetrie-Zentrum erreichen. Diese Auftrennungen werden in bekannter Weise durchgeführte Handelt es sich beispielsweise bei den Endprodukten XI bis XLII um eine freie Säure, so wird die dl-Form der letzteren in die d- und 1-Formen aufgetrennt, indem man die freie Säure in bekannter Weise mit einer optisch aktiven Base, z.B. Brucin oder Strychnin, umsetzt, wodurch man eine Mischung der beiden Diastereoisomeren erhält, die dann z.B. durch fraktionierte Kristallisation in die beiden diastereoieomeren Salze aufgetrennt werden kann. Die optisch aktive Säure der Formeln XI bis XLII erhält man durch Behandlung des ■· Salzes Bit einer Säure in bekannter Weise. Das Olefin LII in Form der freien Säure, das zyklische Ketal XLVI oder die

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Glykole XLVII oder LIII werden in die einzelnen d- und 1-Formen getrennt und dann verestert und weiter zu den entsprechenden optisch aktiven Formen des gewünschten Endproduktes XI bis XLII umgewandelt.

Die Glykole XLVII oder LIII, in exo- oder endo-Form, können

mit einem optisch aktiven 1,2-Glykol, z.B. D-( )-2,3-Butan-

diol zu Ketalen umgewandelt werden, indem man das 1,2-Glykol mit der Verbindung der Formel XLVII oder LIIIin Gegenwart einer starken Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure umsetzt. Das gewonnene Ketal ist eine Mischung der beiden Diastereoisomeren, die in die beiden d- und 1-Formen getrennt werden können, von denen jede dann mit einer Säure, z.B. Oxalsäure, zu der ursprünglichen Keto-Verbindung hydrolisiert wird, die nun in optisch aktiver Form vorliegt_β Die Reaktionen, die mit optisch aktiven Glykolen und Ketalen zum Zweck der beschriebenen Trennungen durchgeführt werden, sind allgemein bekannt; vgl. hierzu Chem. Ind. 1664 (1961) und J.Am.ChemoSoc. 84, 2938 (1962).

Die Erfindung soll nun im Folgenden anhand der Beispiele und Präparate näher erläutert werden. In den Beispielen und Präparaten sind alle Temperaturen in ⁰G angegeben. Die Infrarot-Absorptionsspektren wurden auf einem Infrarot-Spektrophotometer vom Typ Perkin-Elmer Modell 421 aufgezeichnet. Soweit nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die IiMR -Spektren wurden auf einem Spektrophotometer vom Typ Varian A-60 aufgenommen und zwar in Deuterochloroform-Lösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard ( feldabwärtaJ.

Die Massenspektren wurden auf einem Massenspektrometer vom Typ Atlas OH-4 mit einer TO-4-Quelle (Ionisationsspannung 70 eV) aufgenommen. Das Auffangen der Eluatfraktionen bei der Chromatographie begann jeweils, sobald die Lösungsmittelfront den unteren Teil der Kolonne erreichte.

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In den nun folgenden Präparaten und Beispielen werden für bestimmte, häufig wiederkehrende Begriffe und Bezeichnungen Abkürzungen verwendet, und zwar folgende:

Äth = Äthanol

Ac = Aceton

ÄA = Athylacetat

1 = Diäthyläther

wfÄ = wasserfreier Diäthyläther

THi¹ = Tetrahydrofuran

SSB = Skellysolve B, d.i. eine Mischung isomerer Hexane

LAH = Lithiumaluminiumhydrid

Für die gemäß den Präparaten und Beispielen hergestellten Verbindungen werden folgende Abkürzungen verwendet:

BBC = endo-bicyclo-(3.1.0)-

E-(alkyl)-BC- = endo-(alkyl)-bicyclo(3.1.0)-THP = Tetrahydropyranyl

ΤΗΡΑ" = Tetrahydropyranyläther

Präparat 1

EBC-hexan-3~ol-6-car'bonsäure-methylester (P1)

Eine Mischung aus 103 g EBC-hex-2-en-6-carbonsäure-methylester und 650 ml wfi'i. wurde unter Stickstoff gerührt und auf -5⁰C abgekühlt. 284 ml einer einmolaren Lösung von Diboran in THP wurden tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur unter O⁰C gehalten wurde. Die entstandene Mischung wurde gerührt und danach abgestellt, so daß sie im Verlauf von 3 Stunden eine Temperatur you 25⁰C annehmen konnte. Bei der Verdampfung unter vermindertem Druck erhielt man einen Rückstand, der in 650 ml wfA gelöst wurde. Die Jjösung wurde auf 0 G abgekühlt und mit 172 ml einer 3n wässrigen 2i atriumhydroxidlö sung tropfenweise unter Stickstoff und unter lebnaftem Rühren im ' Verlauf von 15 Minuten versetzt, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5°C hielt. Ale nächstes wurden 94 ml einer 30#igen wässrigen Wasserstoffperoxydlösung tropfenweise unter Rühren im Verlauf von 30 Minuten bei 0 bis 5°C zugesetzt. Die entstandene Mischung wurde eine Stunde gerührt, wobei sie sich auf 25°C erwärmte. Danach wurden 500 ml einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung zugesetzt und die A-Schicht wurde abgetrennt» Die wässrige Schicht wurde viermal mit je 200 ml M. gewaschenj die Waschlcsungen wurden zu der Α-Schicht gegeben, die dann ihrerseits mit gesättigter wässriger MaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft wurden, wobei 115 g eines Rückstandes verblieben. Dieser Rückstand wurde unter verminder- g tem Druck destilliert, wodurch man 69 g einer Mischung aus Pl und dem entsprechenden Hexan-2-ol-derivat erhielt; Kp. 86-95⁰C bei 0,5 mm«

Präparat 2

EBC-hexan-3-ol-6-carbonsäure-metkyleeter-THPÄ (P2)

66 g der 2-ol- und 3-ol-Mischung, die gemäss Präparat 1 erhalten worden war, wurden in Dihydropyran gerührt und dann auf 15 bis 20⁰C abgekühlt, während 3 ml wfÄ, der ait HCl gesättigt war, zugesetzt wurden. Die Temperatur der Mischung wurde an-

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schließend eine Stunde "bei 20 bis 50⁰C gehalten (wozu Kühlung erforderlich war) und dann noch 15 Stunden bei 25⁰C Nach dem Eindampfen lag ein Rückstand vor, der unter vermindertem Druck destilliert wurde. So erhielt man 66 g einer Mischung aus P2 und dem entsprechenden Hexan-2-ol-derivat mit Kp. 96-104⁰C bei 0,1 mm»

Präparat 3

E-6-hydroxymethyl-BC-hexan-3-ol-3-THPA (P 3)

Eine Lösung aus 69 g der Produktmischung, die bei Präparat 2 erhalten worden war, in 300 ml wfÄ wurde tropfenweise im Verlauf von 45 Minuten unter Rühren und unter Kühlung zu einer Mischung aus 21 g LAH in 1 300 ml wfÄ unter einer Stickstoffdecke gegeben· Die so entstandene Mischung wurde 2 Stunden bei 25⁰C gerührt und dann auf O⁰C abgekühlt. Nach Zugabe von 71 ml ÄA wurde weitere 15 Minuten gerührt. Dann wurden 235 ml Wasser zugesetzt, worauf die Ä-Schicht abgetrennt werden konnte₀ Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Ä und zweimal mit ÄA gewaschen» Zu der wässrigen Schicht gab man dann eine Losung von Rochelle-Salz und sättigte anschließend mit NaCl, bevor zweimal »it ÄA extrahiert wurde. Alle Ä- und ÄA-Lösungen wurden vereinigt, mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt so 61 g einer Mischung aus P 3 und dem entsprechenden Hexan-2-ol-derivat.

Präparat 4

EBC-hexan^-ol-o-carbox-aldehyd^-THPÄ (P 4).

Eine Lösung aus 34 g der Produktmischung von Präparat 3 in 1000 al Ac wurde auf -10⁰C abgekühlt. Jones-Reagens (75 ml •iner Lösung aus 21 g Chronsäureanhydrid, 60 ml Wasser und 17 al konzentrierter Schwefelsäure), welches auf O⁰C vorgekühlt worden war, wurde tropfenweise unter Rühren im Verlauf von 10 Minuten bei -10⁰C zugesetzt. Nach 10 Minuten, während welcher Zeit bei -10⁰C weitergeriihrt wurde , wurden 35 ml Ieopropylalkohol in Verlauf von 5 Minuten zugesetzt» worauf nochmals 10 Minuten gerührt wurde· Das Reaktionegeaiseh. wurde

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dann in 8 1 einer Mischung aus Eis und Wasser gegossene Das entstandene Gemisch wurde sechsmal mit Di-chlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt so 27 g einer Mischung aus P 4- und dem entsprechenden Hexan-2-ol-derivat.

Präparat 5

E-6-(cis- und trans-1-heptenyl)-BC-hexan-5-ol-THPÄ (P 5)

Eine Mischung aus 100 g Hexylbromid, 160 g Triphenylphosphin ' und 500 ml loluol wurde unter Rühren 7 Stunden zum Rückfluß erhitzte Danach wurde die Mischung auf 10⁰C abgekühlt; die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Toluol gewaschen und getrocknet. Man erhielt so 147 g Hexyltriphenylphosphoniumbromid mit F. 197 - 200⁰O.

102 g dieser Verbindung wurden in 1200 ml Benzol gelöst und . unter einer Stickstoffdecke und unter Rühren mit einer Lösung von Butyllithium in Hexan (146ml einer 15#igen lösung, Gew./V) versetzte Das entstandene Gemisch wurde 50 Minuten gerührt. Danach wurde eine Lösung aus 27 g der Produktmischung gemäß Präparat 4 in 500 ml Benzol tropfenweise unter Rühren während 50 Minuten zugesetzt. Die Mischung wurde erwärmt und bei 70⁰C 2,5 Stunden gerührt und anschliessend auf 25⁰C abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Benzol gewaschene Das Mltrat und die Benzolwaschlösung wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknete Man erhielt so ,58 g einer Mischung aus P 5 und dem entsprechenden Hexan-2-olderivat.

Präparat 6

E-6~(cis- und trans-1~heptenyl)-BC-hexan-5-ol (P 6)

5 g Oxalsäure wurden zu einer Lösung aus 58 g der Produktmischung gemäß Präparat 5 in 1500 ml Methanol gegeben«

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Diese Mischung wurde unter Rühren 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck lag ein Öl vor, welches in Diehlormethan gelöst wurde. Die entstandene Lösung wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in SSB gelöst und über eine Silikagelkolonne, die aus 600 g Material naß-gepackt worden war, chromatographiert. Die Kolonne wurde mit 2 1 SSB und danach aufeinanderfolgend mit 1 1 einer 2,5#igen ÄA-, 2 1 einer 5#igen ÄA-, 2 1 einer 7,5#igen ÄA-, 5 1 einer 1Obigen ÄA-, und 3 1 einer 15#igen λΑ-Lösung (jeweils in SSB) eluiert. Durch Eindampfen der vereinigten Fraktionen, die den 10- und 15#igen ÄA-Lösungen entsprechen, erhielt man 16 g einer Mischung aus P 6 und dem entsprechenden Hexan-2-ol-derivat.

Präparat 7

£-6-(eis- und trans-1-heptenyl)-BC-hexan-3-on (P 7)-i(*'ormel XlIII: R₂ = Pentyl, R₃ und R₄ = Wasserstoff,--—' = endo)

Eine Lösung aus 15 g der Produktmischung gemäß Präparat 6 in 450 ml Ac wurde auf -10 C abgekühlt und unter Rühren mit 30 ml Jones-Reagenz tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten versetzt. Die entstandene Mischung wurde 10 Minuten bei -10 C gerührt und dann mit 15 ml Isopropylalkohol versetzt,und zwar ebenfalls unter Rühren im Verlauf von 10 Minuten,, Diese Mischung wurde in 2400 ml Wasser gegossen. Das V/asser wurde fünfmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl wurde über eine mit 500 g Silikagel und SSB naß-gepaekte Kolonne chromatographiert, wobei zum Bluieren nacheinander 2 1 SSB, 2 1 einer 2,5#igen AA-Lösung in SSB und 10 1 einer 55&igen ÄA-Lösung in SSB verwendet wurden_e Das Eluat, welches aus den ersten 1,5 1 der 5$igen ÄA-Lösung in SSB bestand, wurde eingedampft. Man erhielt so 5,9 g P 7; R_f = 0,62, festgestellt

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bei der Dünnschiehtchromatographie an Silikagelplatten, die mit # ÄA in Cyclohexan entwickelt wurden·

Man kann auch die Arbeiteweise gemäß Präparaten 5» 6 und 7 anwenden und im Präparat 5 andere als die genannten Reaktionsteilnehmer einsetzen. So erhält man;

a) bei Verwendung von Butyl-, Pentyl-, Heptyl- und Octylbromid anstelle von Hexylbromid die entsprechenden 1-Pentenyl-, 1-Hexenyl-, 1-Octenyl- und 1-Nonenylderivate, die dem Produkt von Präparat 7 entsprechen;

b) bei Verwendung von primären Bromiden der Formel X-₂

CH₂Br, in welcher d 1, 2, 3 oder 4 und I Isobutyl, t

tert.-Butyl, 3,3- oder 4,4-Difluorbutyl, 4,4,4-Trifluor butyl oder 3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl bedeuten, anetelle von Hexylbromid die Verbindungen, die dem Produkt von

Präparat 7 entsprechen, jedoch X-(CH₂)_d-CH=CH-Reete

anstelle des l-Heptenyl-Reetes aufweisen;

c) bei Verwendung anderer primärer und sekundärer Bromide der Formel R₂R-Z-CH-Br, in welcher R₂ und R, die angegebene Bedeutung haben, anetelle von Hexylbromi^erbindungen, die dem Produkt von Präparat 7 entsprechen, jedoch einen

R₂R,-C=CH-Rest anstelle des l-Heptenyl-Reatea enthalten}

d) bei Verwendung von BC-hexan-Verbindungen Hit R.-C=O

anstelle von H-CsO, wobei R, die angegebene Bedeutung hat, I die Verbindungen, aie dem Produkt von Präparat 7 entsprechen," jedoch einen CcH₁₁-CH=C-R--Rest anetelle des 1-HeptenylresteB enthalten; diese anderen BC-Hexanverbindungen können aus den Aldehyl-Produkt von Präparat 4 oder dem Esterprodukt von Präparat 3 in bekannter Weise gewonnen werden ( vgl. die bereits genannte, belgische Patentschrift 702 477);

e) bei Verwendung von ÄJ-hexan-Verbindungen wie vorstehend unter d) genannt zusammen mit den unter a), b) und c) genannten Bromiden die Verbindungen, die dem Produkt von Präparat 7 entsprechen und 1-Pentenyl, 1-Hexenyl, 1-0ctenyl

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bzw. 1-ltfonenyl enthalten, jeweils mit einem R.-Substitu enten in der 1-Stellung sowie X-(CH₂^-CH=CR₄- und

R₀-C=C- anstelle des 1-Heptenylrestes; ^ 1 t

f) bei Verwendung von exo-BC-hexan-Verbindungen anstelle der endo-Verbindungen die entsprechenden exo-Verbindungen, die dem Produkt von Präparat 7 und dem im Anschluß an Präparat 7 aufgezählten Produkten entsprechen,. Die benötigten exo-BC-hexan-Verbindungen kann man auch nach den Methoden der belgischen Patentschrift 702 477, gewinnen«

Durch die vorstehend beschriebenen Verfahren lassen sich alle Verbindungen, die von der Formel XLIII umfaßt werden, herstellen»

Präparat 8

E-6-(^,2-dihydroxyheptyl)-BC-hexan-3-on (P 8), (Formel XLIV: R₂ = Pentyl, R, und R^ = Wasserstoff, '-—-' β endo)

Eine Lösung aus 1,0 g Kaliumchlorat und 0,065 g Qsmiumtetroxid in 25 ml Wasser wird unter Rühren zu einer Lösung von 1,0 g des Produktes von Präparat 7 gegeben. Die Mischung wird kräftig 5 Stunden bei 50⁰C gerührt. Danach wird die nahezu farblose Mischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mehrfach mit Dichlormethan extrahiert, worauf die vereinigten Extrakte getrocknet und eingedampft werden· Man erhält so 1,2 g eines dunklen Öles· Dieses Öl wird über 100 g Silikagel Chromatograph!ert und nacheinander mit 300 ml einer 1Oxigen AA-Mischung in SSB, 500 ml einer 25#igen lA-Miechung in SoB und schließlich mit einer 5Obigen ÄA-Misehung in SSB eluiert, wobei man 100 ml-Eluatfraktionen auffängt« Die Fraktionen 13 bis 19 (50 i> AA) wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Man erhielt so 367 mg F 8·

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Arbeitet man wie im vorstehenden Präparat 8 angegeben, verwendet jedoch, die endo- und exo-1-Pentenyl-, 1-Hexenyl-, 1-Octenyl- und 1-Nonenylderivate, die dem 1-Heptenyl-BC-hexan von Präparat 8 entsprechen, so gewinnt man die entsprechenden endo- und exo-1,2-Dihydroxypentyl-, 1,2-Dihydroxyhexyl-, 1,2-rihydroxyoctyl- und 1,2-Dihydroxynonyl-BO-hexanderivate.

Arbeitet man wie bei Präparat 8 angegeben, verwendet jedoch für die Reaktion endo- und exo-Verbindungen mit X-(CH₂)^-CH=CH-anstelle des 1-Heptenylrestes in den Verbindüngen, die bei Präparat 8 benutzt wurden, so erhält man die entsprechenden X-(CHg^-CHOH-CHOH-BC-hexanderivate.

Verwendet man für die Umsetzung gemäß Präparat 8 endo- und exo-Verbindungen mit R₂""^{0 = G}~ ^ans"telle des 1-Heptenylrestes, so erhält man R, IL

die entsprechenden R₂R^-C - CR. - BC-hexanverbindungen (P8a)

OH OH

Verwendet man schließlich bei der Arbeitsweise gemäß Präparat 8 endo- und exo-BC-Hexanverbindungen der Formel

OR₄=

- (OH₂ )_g -

in welcher R,, R- und g die bereits angegebene Bedeutung haben, so erhält man Verbindungen, die den vorstehend beschriebenen Verbindungen P8a entsprechen, wobei jedoch der R₂-Substituent CH₅-(CH₂) -GHP entspricht.

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Präparat 9

E-6-(1,2-Dihydroxyheptyl-BC-hexaa-3-on.-acetonid, (P 9), (Pormel XLV: R₂ = Pentyl, R, und R. = Wasserstoff, R₁₂ ^{und R}13 ⁼ .--— = enäo).

Eine Lösung aus 8,41 g des Produktes von Präparat 8 und 700 mg Kaliumbisulfat in HO ml Ac wurde bei 25⁰C 64 Stunden gerührt. Danach wurden 710 mg Natriumkarbonat-Monohydrat zugesetzt, worauf die Mischung noch 10 Minuten gerührt wurde. Das Ac wurde unter vermindertem Druck verdampft; danach wurde Wasser zugesetzt. Die wässrige Lösung wurde mehrmals miVDichlormethan extrahiert; die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt so 9,3 g eines Öles, welches über 400 g Silikagel chromatographiert wurde; zum Eluieren wurden 2 1 einer Mischung aus 10 j6 ÄA in SSB und dann noch 4 1 einer Mischung aus 15 $> ÄA in SSB verwendet. Die ÄA-Eluate wurden eingedampft; man erhielt so 7,4 gP 9» IR-Absorption bei 3000, 1745, 1370 und 1045 cm"¹; NMR-Peaks bei 4,2-3,8 (Multiplett), 3,5(Dublett), 2,9-2,0 (Multiplett), 1,25 (Singlett) und 0,91 (!Driplett) ξ.

Es können weitere entsprechende Acetonide hergestellt werden, wenn man wie bei Präparat 9 angegeben arbeitet, jedoch für die Umsetzung die exo-1,2-Dihydroxyheptyl-, die endo- und exo-1,2-Dihydroxypentyl-, 1,2-Dihydroxyhexyl-, 1,2-Dihydroxyoctyl- und 1,2-Dihydroxynonyl-derivate, die dem 1,2-Dihydroxyheptyl-BO-hexanderivat von Präparat 9 entsprechen, verwendet; die für die Umsetzung benutzten endo- und exo-Yerbindungen können auch den Rest X-(OH₂)^- OHOH-CHOH- oder den Rest R₀R, - C - R.C - oder den Rest

2 3 1 4i

OH OH

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GH., - (CHo) - CHF - R^C - R.C - anstelle des 1,2-Dihydroxy-

OH OH

heptylrestes aufweisen; in allen Fällen erhält man die jeweils entsprechenden Acetonide.

Beispiel 1

Äthyl-3-oxa-7-(E-6-(1-heptenyl)-3-oxo-BC-heptanoat (B 1), Formel III: R₂ = Pentyl, R₅, R^ und Rq = Wasserstoff, R₁₀ = Äthyl, Z=- (CH₂)^- OGH₂ -, <~^ = endo und α).

Eine Lösung aus 8,8 g Kalium-tert.-butoxid in 500 ml mit Stickstoff gespültem THF wird im Verlauf von 45 Minuten (

unter Rühren zu einer Lösung aus 10,0 g E-6-(1-heptenyl)-BG-hexan-3-on (Produkt von Präparat 7) und 42,6 g Äthyl-7-jod-3-oxaheptanoat in 250 ml THF gegeben; man arbeitet unter Stickstoff bei 25⁰C. Die so gewonnene Mischung wird durch einmalige Zugabe von 120 ml 5#iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 4O⁰C eingeengt, wobei die Hauptmenge des THF entfernt wird. Der Rückstand wird mit 400 ml Wasser aufgenommen; die Mischung wird dreimal mit je 400 ml ÄA extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit wässriger Natriumthiosulfatlösung und gesättigter wässriger NaGl-Lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (46,5 g) wird über 4 kg ^ Silikagel (mit 8 1 einer Mischung aus 5 1» ÄA in SSB naßgepackt) chromatographiert; zum Eluieren verwendet man je 8 1 von SSB, welches steigende Mengen an ÄA enthält, näalich zunächst 5-10 Jt, dann 10-155t, 15-2C# und 2Ο-25?ί» danach 2 1 SSB mit 30 i> ÄA, 2 1 SSB mit 35 #ÄA, 2 1 SSB mit 40 £ ÄA und schließlich 4 1 SSB mit 50-100 i» ÄA (die Mengen steigen allmählich an), wobei man 400 al-Fraktionen auffängt. Durch Dunnschicht-Chroaatographie mit 20 5ε ÄA in SSB wurde festgestellt, welche Fraktionen nur das gewünschte Alkylierungsprodukt enthielten. Diese Fraktionen wurden vereinigt

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und eingedampft; man erhielt so 4,7 g B 1; NMR-Peaks bei 4,7-5,9 (Multiplett), 4,21 (Quartett), 4,05 (Singlett) und 3,57 (Triplett)S. Eine kleine Menge des entsprechenden 2ß-yl-Isomeren wird aus späteren chromatographischen Fraktionen isoliert.

Arbeitet man wie bei Beispiel 1 angegeben, verwendet jedoch eine größere Menge Kalium-tert.-butoxid (16 g) und beläßt das Reaktionsgemisch 8 Stunden bei 25⁰G, bevor die Chlorwasserstoffsäure zugesetzt wird, so erhält man ein Produkt, welches erhebliche Mengen beider der vorstehend beschriebenen Isomeren, nämlich des 2a-yl-Isomeren und des entsprechenden 2ß-yl-Isomeren enthält. Diese Isomeren können durch die vorstehend beschriebene Chromatographie an Silikagel getrennt werden.

Beispiel 2

Äthyl-2,2-d imethyl-3-oxa-7-(exo-6-(1-heptenyl)-3-oxo-BC-hex-2 -yl)heptanosfc( Formel LIIj R₂ = Pentyl, R. und Rq = Wasserstoff, R₁₀ = Äthyl, Z = I)^,-= endo, α und ß) , (Β2).

Eine lösung aus 3,8 g Kalium-tert.-butoxid in 1000 ml mit Stickstoff gespültem THF wird während 70 Minuten unter Rühren zu einer lösung von 5,0 g exo-6-(1-Heptenyl)-BC-hexan-3-on und Äthyl-2,2-dimethyl-7-3od-3-oxaheptanoat in 500 ml wf THF gegeben; man arbeitet unter Stickstoff bei O⁰C. Das so gewonnene Gemisch wird mit 50 ml 5#iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 40⁰C eingeengt, wobei die Hauptmenge des THF entfernt wird. Der Rückstand wird mit 400 ml Wasser aufge nommen und die Mischung wird mehrmals mit ÄA extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit wässriger Hatriumthiosulfatlösung und gesättigter wässriger NaCl-Lösung

0 0 9 8 8 7 / ? ? 3 9 *

ORIQiNAL INSPECTED

gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (25,5 g) wird über eine Kolonne ehromatographiert, die mit 2 kg Silikagel und 4 1 einer Mischung aus 5 i> ÄA in SSB naß-gepackt worden war; zum EIuiren verwendet man 8 1 einer Mischung von ÄA in SSB, wobei die ÄA-Mengen von 5 auf 22,5 # ansteigen. Durch Dünnschicht-Chromatographie mit 10 $> ÄA konnte festgestellt werden, welche Fraktionen die gewünschten Alkylierungsprodukte enthielten. Diese Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft; man erhielt so B 2, und zwar 1,1 g des BÖ-hex-2<x-yl-derivates und 0,75 g des entsprechenden ß-Isomeren, nämlich des BC-hex-2ß-yl-derivates.

Man kann bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 1 oder 2 anstelle der dort eingesetzten BC-hexan-Verbindung auch alle anderen endo- und exo-Formen der verschiedenen BC-hexan-Terbindungen der Formel XLIII, deren Herstellung im Anschluß an Präparat 7 beschrieben ist, verwenden, z.B. Verbindungen, in welchen

1.) R₂ Propyl, Butyl, Hexyl oder Heptyl und R~ und/oder R₄ Wasserstoff oder Methyl oder

2.) R₂ -(CH₂)^-X (wobei d 0, 1, 2, 3 oder 4 und X Isobutyl, tert.-Butyl, 3,3-Difluorbutyl, 4,4-Difluorbutyl, 4,4,4-Trifluorbutyl oder 3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl ist) und R₅ und/ oder R. Wasserstoff oder Methyl oder

3.) R₂ -OHF - (0H₂)_g - CH₃ (wobei g 1, 2, 3, 4 oder 5 ist) bedeuten; ->a«?

man erhält in jedem Fall die α- und ß-, exo- und endo-Verbin dungen, die den Produkten von Beispiel 1 und 2 entsprechen, wobei einer der genannten Rg-Reste anstelle des Pentylrestes (dem R₂-OJeIl von 1-Heptenyl) in diesen Produkten sitzt. Bezüglich Beispiel 1 enthalten diese Alternativprodukte bei Verwendung überschüssiger Base und Anwendung längerer Reaktionszeiten erhebliche Mengen des entsprechenden ß-Isomeren,

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welches von dem α-Isomeren in der beschriebenen Weise getrennt werden kann.

Bei Anwendung der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen •Arbeitsweisen kann man anstelle der dort beschriebenen Jodalkylierungsmittel auch Äthyl-7-jod-4~oxaheptanoat, Äthyl-7-jod-3-oxa-5-heptynoat oder Äthyl-e-jodH—oxa-e-octynoat verwenden; man erhält dann die α- und ß-, exo- und endo-Verbindungen, die den Produkten von Beispiel 1 und 2 entsprechen, jedoch - (OH₂),OCH₂CH₂COOEt, -CH₂CsCCH₂COOEt, bzw. -CH₂Cs CCH₂OCH₂CH₂COOEt anstelle von - (CH₂).OCH₂COOEt und -CH₂)^OC (CH,)₂COOEt aufweisen, wobei Et Äthyl bedeutet. Man erhält auf diese Weise sowohl α- als auch ß-Produkte. Für die Arbeitsweise gemäß Beispielen 1 und 2 kann man auch andere Ester von Alkylierungsmitteln als die genannten verwenden, z.B. die Methyl-, Isppropyl-, tert.-Butyl-, Octyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- und Phenylester; man erhält dann jeweils die entsprechenden Ester der α- und ß-BC-hexan-Alkylierungsprodukte. Bei der Arbeitsweise gemäß Beispielen 1 und 2 kann man weiterhin beliebige Kombinationen der verschiedenen BC-hexan-Verbindungen mit beliebigen omega-Halogenalkylierungsmitteln verwenden; man erhält dann Verbindungen der Formel III, die den Produkten von Beispiel 1 und 2 entsprechen, sich von diesen jedoch sowohl hinsichtlich der eine endständige Carboxylgruppe aufweisenden Seitenkette als auch bezüglich der Seitenkette, die an den Cyclopropanring des Produktes gebunden ist, unterscheiden.

Schließlich kann man bei der Arbeitsweise der Beispiele 1 und 2 anstelle der dort genannten Jodalkylierungsmittel auch alle anderen Alkylierungsmittel verwenden, die von der Formel Hai - CH - Z - COOR_1n (vergleiche weiter vorn) umfaßt

Ί0

werden, d.h. Alkylierungsmittel der Formeln LVIII, LIX, LX und LXI. Man erhält auf diese Weise die α- und ß-, exo- und

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endo-Verbindungen, die den Produkten von. Beispiel 1 und 2 entsprechen, jedoch jeweils eine der anderen -CH -Z- ^q

Seitenketten anstelle der -(GH₂)^OCH₂COOEt- und -(CH₂).OC-(CH₅)₂COOEt-Seitenketten der Produkte von Beispiel 1 und 2 aufweisen. In der folgenden Tabelle sind die Alkylierungsmittel zusammengestellt, die für die in den Beispielen 1 und beschriebenen Arbeitsweisen benutzt werden können. In den in der Tabelle zusammengestellten Formeln bedeuten I Jod und Et Äthyl.

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Tabelle der Alkyllerungsmlttel

I (CHs)₄OCH(CH₃)COOEt, ICH(CHj-(CHp)₃OCHpCOOEt, I (CHp)₃OCHpCOOEt, I (CHp) .,0CHaCOOEt.

ICHpCH(CH₃)CH₂CH_?0CHsC00Et, ICH2CH2C(CH₂CH₃)sCH₂0CH₂C0UEt, I (CH₂)₃C(CH₃)s0CHsC00Et, I (CH₂ )₃0CH₂CH₂C00Et, I (CH₂J₂OCH₂CH₂COOEt, I(CHa)₄OCH₂CH₂COOEt, I (CHs)₃OCH(CH₃)CH₂COOEt, I (CH₂)₃0C(CH₃)pCHsC00Et, I (CH₂)₃0CH₂C(CH₃)₂C00Et, ICH(CH₃)CH₂CH₂0CH₂CH₂C00Et, I CH₂CH(CH₃)CH₂0CH₂CH₂C00Et, I CH₂CH₂C (CH₃ J₂OCH₂CH₂CQOEt, I CH₂C (CH₂CH₃ J₂CH₂OCH₂CH₂COOEt, ICHsC=CCH₂OCH₂COOEt, ICH(CH₃)CeCCH₂OCH₂COOEt, ICH₂C=CCH₂CH₂OCH₂COOEt, ICH₂CsCCH₂OCH(CH₃)COOEt, ICH₂CsCCH₂0C(CH₃)pC00Et, ICH₂CsCCH(CH₃)OCHsCOOEt, I CHsC=CC(CH₃J₂OCH₂COOEt, ICH₂C=S-CH₂OCH₂CH₂COOEt, ICH(CH₃)C=CCHsOCHsCH₂COOEt, ICHSC=CCH₂CHsOCH₂CH₂COOEt, ICH₂C=CCH₂OCH(CH₃)CH₂COOEt, I CH₂CsCCH₂OC(CHa)₂CH₂COOEt, ICH₂CsCCH(CH₃)OCH₂CH₂COOEt, ICH₂C=CC(CH₃JaOCH₂CH₂COOEt, ICH₂C=CCH₂OCHaC(CHa)₂COOEt

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Bei Verwendung der in der vorstehenden Tabelle enthaltenen Alkylierungsmittel erhält man jeweils ein alkyliertes BC-hexan in exo- und endo-, α- und ß-Form, dessen eine endständige Carboxylgruppe aufweisende Seitenkette dem entsprechenden eingesetzten omega-Jodalkylierungsmittel entspricht. Beispielsweise besteht die Seitenkette aus oc- oder B-(CH₂)AOCH(CHj)COOEt, wenn man als Alkylierungsmittel I (CH₂)^OCH(CH₅)COOEt verwendet hat.

Alle vorstehend genannten Alkylierungsmittel können in beliebigen Kombinationen mit allen genannten BG-hexan-Verbindungen der Formel XLIII verwendet werden? man erhält dann Verbindungen der Formel LII in exo- und endo-, α- und ß-Form, die den Produkten von Beispiel 1 und 2 entsprechen, sich jedoch, wie bereits gesagt, sowohl hinsichtlich der Seitenkette mit endständiger Carboxylgruppe als auch hinsichtlich der Seitenkette, die an den Cyclopropanring gebunden ist, unterscheiden. In entsprechender Weise können auch die Alkylierungsmittel verwendet werden, in denen R₁₀ eine andere Bedeutung als Äthyl hat, z.B. Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Octyl, Cyclohexyl, Benzyl und Phenyl.

Beispiel 3

A"thyl-3-oxa-7-(E-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxo-BC-hex-2oc-yl)heptanoat-acetonid, (B 3), Formel XLVIi R₂ = Pentyl, R,, R. und Rg = Wasserstoff, R₁₁ und R₁₂ = Methyl, V = - (CH₂J₅OCH₂-, ,—'= endo und alpha).

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wird E-6-(i,2-Dihydroxyheptyl)-BC-hexan-3-on-acetonid (Präparat 9) mit ithyl-7-jod-3-oxaheptanoat zu B 3 alkyliert.

Arbeitet man wie in Beispiel 1 angegeben, verwendet jedoch eine größere Menge Kaiium-tert.-Butoxid (16 g) und hält das

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Reaktionsgemisch 8 Stunden bei 25⁰C, bevor die Chlorwasserstoffsäure zugegeben wird, so erhält man ein Produkt, welches erhebliche Mengen beider Isomere, nämlich des 2a-yl-Isomeren und des entsprechenden 2ß-yl-Isomeren enthält. Diese Isomeren können in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise durch Chromatographie an Silikagel getrennt werden.

Arbeitet man wie bei Beispiel 3 angegeben, verwendet jedoch anstelle des BC-hexan-acetonides eine der exo- und endo-Formen der verschiedenen BG-hexan-cycloketale der Formel XlV, deren Herstellung im Anschluß an Präparat 9 beschrieben ist, z.B. ein Bicycloacetonid der Formel XIV, in welcher R₂ und R, und/oder R. alle im Anschluß an Beispiel 2 auf Seite 85 genannten Bedeutungen haben kann, so erhält man die α- und ß-, exo- und endo-Verbindungen, die dem Produkt von Beispiel 3 entsprechen, jedoch einen der Rp-Reste anstelle des Pentyl-Restes enthalten. Auch hier erreicht man durch Anwendung eines Basenüberschusses und einer längeren Reaktionsdauer, daß eine größere Menge des ß-Isomeren gebildet wird.

Verwendet man im Zusammenhang mit der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise anstelle von Äthyl-7-jod-3-oxaheptanoat, Äthyl-7-3od-4-oxaheptanoat, Äthyl-cis- oder trans-7-jod-3-oxa-5-heptenoat, Äthyl-cls- oder trans-8-jod-4-oxa-6-octenoat, Äthyl-7-jod-3-oxa-5-heptynoat oder Äthyl-8-jod-4-oxa-6-octynoat, so erhält man die α- und ß-, exo- und endo-Formen von Verbindungen, die dem Produkt von Beispiel 3 entsprechen und jeweils den Rest - (CH₂ ),OCH_? CHp-COOEt, eis- und trans- -CH₂CH=CHCH₂OCH₂COOEt, eis- und

trans CH₂CH=CHCH₂OCH₂CH₂COOEt, -CH₂C=CCH₂OGH₂COOEt bzw.

-CH₂C=CCH₂OCH₂CH₂COOEt anstelle des - (CHgLoCHgCOOEt-Restes enthalten, wobei Et Äthyl bedeutet. Die vorstehend genannten Alkylierungsmittel können auch in Form ihrer anderen Ester (Methyl, Isopropyl usw.anstelle von ÄtTäyl), so wie dies

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auch bei den anderen Verbindungen bereite erwähnt worden ist, verwendet werden. Man erhält dann jeweils die α- und ß-, exo- und endo-BC-hexan-cycloketal-Alkylierungsprodukte. Die BC-hexan-cycloketal-Verblndungen der Formel XLV können wiederum in beliebiger Kombination mit den beschriebenen omega-Halogen-Alkylierungsmitteln verwandt werden, die entstehenden Verbindungen der Formel XLVI entsprechen dem Produkt von Beispiel 3 und unterscheiden sich von diesem nur hinsichtlich der Seitenkette mit der endständigen Carboxylgruppe und der am Cyolopropanring sitzenden Seitenkette. Anstelle von Äthyl-?-jod-3-oxaheptanoat können auch hier wieder wie bei den anderen Präparaten und Beispielen Alkyllerungealttel der Formeln LVIII bis IiXV elngeeetst werden, z.B. die eis- und trans-Isomere der Verbindungen der folgenden Formeln:

ICH₂CH=CHCH₂OCH_rCOOEt, I CH(CH₃)CH=CHCH₂OCH₂COOEt, ICHsCH=CHCH_?CHpOCH₂COOEt , I C H₂ C H=C HC H₂ OC H (CH₃ )COOEt, CHgCH=CHCH₂OC(CH₃)₂COOEt, ICH₂CH-CHCH(CH₃)OCH₂COOEt, CH₂CH=CHC(CH₃J₂OCH₂COOEt, ICH₂CH-CHCH₂OCH₂CH₂COOEt, ICH(CH₃)CH=CHCH₂OCH₂CH₂COOEt, ICHsCH-CHCH₂CH₂OCH₂CH₂COOEt, ICH₂CH=CHCH₂OCH(CH₃)CHsCOOEt, ICH₂CH=CHCH₂OC(CHa)SCH₂COOEt, ICHpCH=CHCH(CH₃)OCH₂CH₂COOEt, I CH₂CH-CHC(CH₃JpOCHsCHgCOOEt, CH₂CH=CHCHsOCH₂C(CH₃)pCOOEt

I = Jod, Et = Äthyl

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oder die gesättigten und acetylenisch ungesättigten 3-Oxa- und 4-Oxa-omega-jodäthylester, die weiter vorn zusammengestellt sind, Man erhält in allen Fällen alkylierte α- und ß-BC-hexan-cycloketale, die eine Seitenkette mit endständiger Carboxylgruppe aufweisen, die dem gewählten Alkylierungsmittel entspricht. Man erhält beispielsweise α- oder ß - (CH₂).OCH(CH,)COOEt, wenn das Alkylierungsmittel I (CHg)₄OCH(CH₃)COOEt ist. Auch diese Alkylierungsmittel können in beliebiger Kombination mit allen BC-hexan-cycloketalen der Formel XLV verwendet werden; man erhält jeweils die Produkte der Formel XLVI in exo- und endο-, α- undß-Form mit entsprechender Seitenkette. Das Alkylierungsmittel kann beliebig verestert sein, z.3. mit Methyl, Isopropyl usw. anstelle von Äthyl.

Beispiel 4

3-Oxa-7-(E-6-(1-heptenyl)-3-oxo-BC-hex-2<x-yl) hep'tancarbonsäure, (B 4),(Formel LII: R₂ = Pentyl, R~, R-, R« und R₁₀ = Wasserstoff, Z = - (CHgJjOCHg-t /-^ = end0 und α)

Eine Lösung aus 1,5 g Natriumborhydrid in 10 ml Wasser wird unter Rühren zu einer Lösung von 5»0 g A*thyl-3-oxa-7 (E-6-(1-heptenyl)-3-oxo-BC-hex-2a-yl)heptanoat (B 4 a) in 110 ml absolutem Äthanol bei O⁰C gegeben. Die Mischung wird 2,5 Stunden bei einer Temperatur von 0 bis 5⁰C gerührt. Anschließend werden 40 ml Ac zugesetzt, worauf die Mischung nach 5 Minuten unter vermindertem Druck eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Dichlormethan extrahiert; die Extrakte werden nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält so dae der Verbindung B 4a entsprechende 3-Hydroxy deriTatj HHR-Peaks bei 5*2-5,87 (Multiplrtt), 4,0-4,38

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- 93 (Quartett), 4,01 (Slnglett), 3,5 (Triplett) (5 .

Dieser Hydroxyester wird in einer Mischung aus 100 ml Methanol und 30 ml 45#iger wässriger Kaiiumhydroxidlösung gelöst, worauf die lösung unter Stickstoff 15 Stunden bei 25⁰O gerührt wird. Danach werden 2 Volumenteile Wasser zugesetzt. Die Mischung wird dann mit kalter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit einer Mischung aus Dichlormethan und Ä (1:3) extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält so 3-Oxa-7-(E-6-(1-heptenyl)-3- i hydroxy-BC-hex-2a-yl)heptancarbonsäure.

Zu der Lösung dieser Oxysäure in 120 ml Ac werden bei O⁰C 7 ml Jones-Reagenz gegeben. Anschließend setzt man 5 Volumenteile Wasser zu und extrahiert dieses Gemisch dann mit einer Mischung aus Dichlormethan und A* (1:3). Der Extrakt wird nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und gesättigter wässriger ITaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft; man erhält so 4,5 g B 4» NMR-Peaks bei 10,4 (Singlett), 4,7-5,9 (Multiplett), 4,06 (Singlett), 3,54 (Triplett)S .

Arbeitet man wie vorstehend in Beispiel 4 angegeben, ver- I wendet jedoch anstelle der 3-Oxo-BC-hexanester der Formel LII beliebige endo- und exo-, α- und ß-Pormen der gesättigten und acetylenischen Ester, die im und im Anschluß an Beispiel'2 beschrieben sind, so erhält man bei der Reduktion mit Natriumborhydrid die entsprechenden 3-Hydroxy-BC-hexanester. Die so gewonnenen Hydroxyester können dann in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise zu der entsprechenden 3-Hydroxy-BC-hexancarbonsäure verseift werden. Die Oxysäure kann dann wiederum in der beschriebenen Weise oxidiert werden, wobei man die entsprechende 3-Oxo-BC-hexansäure erhält.

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2G36471

Beispiel 5

3-Oxa-7-(E-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxo-BC-hex-2oc-yl)heptancarbonsäure-acetonid, (B 5), Formel XLVI: R₂ = Pentyl, R₅, R^ und R₉ = Wasserstoff, R₁₁ und R₁₂ = Methyl, V = -, ,■—' = end ο und α).

In der in Beispiel 4 beschriebenen Weise wird der Äthylester von B 5 mit Natriumborhydrid reduziert, wobei man den Äthylester des der Verbindung B 5 entsprechenden 3-Hydroxyderivates erhält. Dieser Hydroxyester wird wie beschrieben verseift, wobei man 3-0xa-7-(E-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-hydroxy-BC-hex-2oc-yl)heptanoarbonsäure gewinnt. Diese Oxysäure wird dann wiederum oxidiert, wobei man die Verbindung B 5 erhält.

Verwendet man in Beispiel 5 an Stelle des 3-Oxo-BC-hexanester-acetonides der Formel XLVI eines der spezifischen endo- und exo-, α- und ß-, gesättigten, eis- und transäthylenischen oder acetylenischen Ester-cycloketale, die im Anschluß an Beispiel 3 beschrieben sind und reduziert mit Natriumborhydrid, so erhält man jeweils das entsprechende 3-Hydroxy-BC-hexan-ester-cycloketal. Dieser Hydroxyester wird dann ebenfalls wie beschrieben verseift und wieder oxidiert, wobei man über die entsprechenden Zwischenprodukte das jeweils entsprechende 3-Oxo-BC-hexansäure-cycloketal gewinnt.

Beispiel 6

ß,ß,ß-Trichloräthyl-3-oxa-7-(E-6-(1-heptenyl)-3-oxo-BC-hex-2a-yl)heptanoat, (B6), (Formel LII: R₂ = Pentyl, R₅, R^ und R_g= Wasserstoff, R₁₀ = β,β,β-Trichloräthyl, Z = -(CH₂)3OCH₂-,^ = α und ß.

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Nacheinander werden 25 ml β,ΰ,β-Trichloräthanol, 15 ml Pyridin und 4,0 g Dicyelohexylcarbodiimid zu einer Lösung von 2,0 g 5-Oxa-7-(E-b-(1-heptenyl)-3-BC-hex-2a-yl)heptancarbonsäure in 10ü ml Di chlorine than gegeben. Diese Mischung wird 3 Stunden unter !Stickstoff bei 25°C gerührt. Dann werden 50 ml Y/asser zugesetzt und die liischung v.ird 10 Minuten gerührt· Das Dichlormethan wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird menrfach mit AA extrahierte Die vereinigten Extrakte werden mit eiskalter 3n HCl gewaschen. Danach werden die Extrakte nacheinander gewascnen, und zwar mit einer wässrigen Natriumbicarbonntlüsung und gesättigter wässriger KaCl-Lb"sung, getrocknet und unter verminderten Druck eingedampft· Der Rückstand wird über 6uu g Silikagel chromatographiert, wobei man zum Eluieren IU 1 Io - 10U7Ui_t;es ÄA-SSB (steigende Mengen) verwendet und 25ü ml-Fraktior.en auffängt. Die Mittelfraktionen, die die Anwesenheit eii.es Produktes bei der Dünnschichtchromatographie mit dem A-lX-üystem anzeigen, werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft* Der Rückstand wird wiederum über 200 g Silikagel chromatographiert, welches mit Silbernitrat imprägniert ist; zum Eluieren verwendet man 4 Liter eines 20 - lUO^igen AA-SSB (steigende Mengen) und fängt 50 ml-Frak-tionen auf. Die Mittelfralctionen, bei denen sich durch Dünnechichtchromatographie mit dem A-IX-Systern die Anwesenheit eines Produktes, welches frei von Ausgangsaaterial ist, aeigt, werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft; man erhält so die Verbindung B 6.

Arbeitet man wie vorstehend bei Beispiel 6 angegeben, verwendet jedooh anstelle der 3-Oxo-BC-hexansäure LII die anderen spezifischen endo- und exo, α- und ß-, gesättigten und acetylenisehen

die
Säuren, im Anschluß an Beispiel 4 aufgeführt sind, so erhält .man jeweils die entsprechenden β,β,β- richloräthyl-Eiter der jeweiligen 3-Oxo-BC-hexansäuren·

Baispiel 7

ß,ß,ß-Trichlor-3-oxa-7-(E-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxo-BC-hex-2a-yl)heptanoa-t-acetonid_t (B 7)

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BAD

(Formel XLVI: R₂ = Pentyl, R^, R^ und Rg = Wasser-Btoff, R₁₁ und R₁₂ * Methyl, V = -(CH₂J₅OCH₂-, z-^-- = endo und α)

In der in Beispiel 6 beschriebenen Weise wurde 3-Oxa-7-(E-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxo-BC-hex-2a-yl)heptancarbonsäureacetonid zu den entsprechenden β,β,β-Trichloräthylestern verestert·

Auch hier lassen sich wieder in entsprechender Weise die betreffenden β,β,β-Trichloräthylester herstellen, wenn man andere exo- und endo-, α- und ß-, gesättigte , eis- und trans-äthylenische und acetylenische 3-0xo-BC-hexansäuren der Formel ZIiVl verwendet·

Beispiel 8

Xthyl-3-oxa-7-(E-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxo-BC-he*-2a-yl)heptanoat, (B 8)

(Formel LIII: R₂ = Pentyl, R₅, R^ und Rg = Wasserstoff, ^E10 ⁼ ^^y¹» ^{z =} -(CH₂)jOCH₂-,^-^ = endo und α).

O₉15 g Osmiumtetroxid und eine Lösung von 2,0 g Kaliumchlorat in 24 Bl Wasser wurden bei 50⁰C zu einer Lösung von 2,5 g Äthyl-3-oxa-7-(B-6-(1-heptenyl)-3-oxo-BC-hex-2a-yl)heptanoat in 50 ml THF von 5O⁰C gegeben. Die Mischung wurde kräftig 3 Stunden te 50⁰C gerührt· Das so gewonnene Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert· Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, so daß man einen Rückstand erhielt, welcher über 450 g Silikagel chroaatographiert wurde} Aas Silikagel wurde mit 950 ml einer Mischung aus 50 i» AA und 50 i» SSB (V/V) nai-*gepackt. Zum Eluieren benutzte man 3 1 einer Mischung aus 50 $ AA in SSB, 1 1 einer 60 jligen Mischung aus AA in SSB, 1 1 einer 7Obigen Mischung aus AA in SSB, ein Liter einer 80^igen Mischung aus ÄA in SSB und ein Liter einer 10Obigen ÄA-Mischung, wobei 120 el-Fraktionen aufgefangen wurden· Die Fraktionen 30 _ 36 und 38 - 4? wurden getrennt vereinigt und eingedampft} man erhielt auf diese Weist

009887/2239 '

♦chromatographiert wurde.

0,75 g eines weniger polaren Glykole sowie 1,05 g eines stärker polaren Glykole, bei welchen es sich um die beiden isomeren Formen der Verbindung B 8 handelt} NMR-Peaks für beide Glykole bei 4,22 (Quartett), 4,02 (Singlett) und 3,54 (Triplett)^ .

Beispiel 9

Äthyl-3-oxa-7-(E-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxo-BC-hex-2a-yl)heptanoat, B 9,

(formel Uli: R₂ = Pentyl, R», R. und R« = Wasserstoff, = Äthyl, Zi= -(CHg)₅OCH₂-, *ss » endo und α).

0,50 g Osmiumtetroxid und eine Lösung von 7,2 g Kaliumchlorat " in 80 ml Wasser wurdenbei 50⁰C zu einer Lösung von 9,0 g A'thyl-3-oxa-7-(E-6-(1-heptenyl)-3-oxo-BC-hex-2ar-yl)heptanoat in 175 ml THP von 50⁰C gegeben· Die Mischung wurde bei 50⁰O 3,5 Stunden kräftig gerührt und dann unter vermindertem. Druok eingedampft} der Rückstand wurde Bit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der über 2 kg Silikagel(naß-gepaokt

mit Hilfe von 41 50#Lgem ÄA.-SSB,. Y/V, welches 20 ml A'th enthielt) Zum Eluieren dienten zwei Gradienten, wobei bei« ersten 4 1 50# AA in SSB mit 4 1 75 $ Ik in SSB und beim zweiten 4 1 75 9* AA in SSB mit 4 1 ÄA kombiniert waren; das ΪΑ wurde abgedampft, wobei 400 ml-Praktionen aufgefangen wurden. Die λ Fraktionen 19 bis 35 wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft· Man erhielt so 7,18 g einer Mischung der isomeren B 9, die den beiden weniger polaren und stärker polaren Glykolen von Beispiel 8 entsprachen«

Beispiel 10

Äthyl-3-oxa-7- (E-6-( ti, 2-dihydroxyheptyl )-3-_Oxo-BC-hex-2ok-yl)h*ptanoat,(B 10),

(formel LIII: R₂ ■ Pentyl, R,, R, und R₉ = Wasserstoff« s Äthyl, Z » -43H₂),00H₂-, — = endo und α).

line Lösung aui 2,54 g Oemiumtetroxid in 20 ml Pyridin wurde bei 5⁰O su einer Lösung aus 3,50 g Äthyl-3-oxa-7-(E-6-(l-h*pttnyl)

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3-oxo-BC-hex-2a!-yl)heptanoat in 25 ml Pyridin von 5°G gegeben. Das entstandene Gemisch verfärbte sich allmählich schwarz| eß wurde bei 25⁰O 24 Stunden gerührt· Danach wurden 400 ml Petroläther zugesetzt. Der dabei entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, Bit Petroläther gewaschen und in 250 ml Dioxan gelöst. Diese Lösung wurde auf O⁰O abgekühlt und dann mit Schwefelwasserstoff gas gesättigt· Das ausgefallene Osmiumdioxid wurde abfiltriert und das Dioxan wurde unter vermindertem Druck entfernt» Man erhielt so ein Glykolgemisoh, welches im wesentlichen dem von Beispiel 8 entsprach.

Beispiel 11 Äthyl-3-oxa-7-(E-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxo- BC-hex-2a-yl)heptanoat, (B 11),

(Formel LIIIs R₂ = Pentyl, R,, R^ und R_g = Wasserstoff, R₁₀ = Xthyl, Z = -(CH₂),OCH₂-, •—-" = endo und α).

0,9 ml einer 3Obigen wässrigen Wasserstoffperoxidlösung wurde unter Rühren zu einer lösung aue 3,5 g Äthyl-3-oxa-7-(E-6-(1-heptenyl)-3-oxo-BC-hex-2a-yl)heptanoat und 5,3 g Natriumcarbonat in 100 ml 98#Lger Ameisensäure gegeben, und zwar bei O⁰C unter einer Stickstoffdecke· Das entstandene Gemisch ließ man eine Temperatur von 25⁰C annehmen und rührte dann unter Stickstoff bei dieser Temperatur eine Stunde· Beim Eindampfen unter vermindertem Druck erhielt man einen Rückstand, der in 100 ml Methanol gelöst wurde· Sine Lösung aue 30 g Natriumcarbonat in 100 ml Wasser wurde zu der Methanollösung gegeben, worauf die Mischung 4 Stunden bei 25⁰C gerührt wurde. Anschließend wurde die Mischung angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Ixtrakt wurde getrocknet und eingedampft· Man erhielt so eine Misohung der isomeren Pormen von B 11. Die einzelnen Glykole in diesem Gemisch können in der in Beispiel 8 beschriebenen Weise (•trennt werden] es ist auch möglioh das Glykolgemisoh ohne Trennung weiterzuverwenden, so wie die» in Beispiel 9 beschrieben ist.

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Man kann auch die Arbeitsweise gemäß Beispielen 8, 9» 10 oder 11 anwenden und anstelle des dort eingesetzten Hex-2a-yl-Isomeren das entsprechende Hex-2ß-yl-Isomer verwenden. Auf diese Weise gewinnt man Äthyl-3-oxa-7-(E-6-(1_t2-dihydroxyheptyl)-3-oxo-BC-hex-2ü-yl)heptanoat. Nimmt man die Oxydation an anderen exo- und endo-, α- und ß-, gesättigten und acetylenischen BC-hexan-olefinestern, die im Anschluß an die Beispiel 1 und 2 aufgeführt sind, vor, so erhält man jeweils die entsprechenden isomeren Dihydroxyverbindungen.

Bei der Oxydation kann man auch die β,β,β-Trichloräthylester der vorstehenden und im Anschluß an Beispiel 6 aufgeführten Ver- g bindungen verwenden; man erhält auch dann die isomeren Dihydroxyverbindungen.

Beispiel 12

Athyl-3-oxa-7-(E-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxo-BC-hex-2a-yl)heptanoat, (B 12),

(Formel XLVlI: R₂ = Pentyl, R,, R. und Rg = Wasserstoff, V = -(CH₂),OCHp-, 0-^^r- endo und α).

2,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure werden zu einer Lösung von 2,0 g Xthyl-3-oxa-7-(E-6-(i,2-dihydroxyheptyl)-3-oxo-BC-hex-2a-yl)heptanoat-acetonid in einer Mischung aus 50 ml XHF und 2,5 ml Wasser gegeben· Die Mischung wird bei 25⁰C 6 Stunden unter Stickstoff gerührt und dann unter vermindertem Druck ein- " gedampft. Der Rückstand wird mit AA extrahiert.«Der Extrakt wird mit gesättigter wässriger HaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man die Verbindung B 12 erhält, die im wesentlichen der Mischung entspricht, die man gemäß Beispielen 8 und 9 erhält«

Verwendet man die übrigen möglichen Formen der BC-Hexanacetonidester der Formel XLVI, die im Anschluß an Beispiel 3 aufgeführt sind, so erhält man ebenfalle die Dihydroxyverbindungen der Formel XLVII. Geht man von den im und im Anschluß an Beispiel 7 aufgeführten β,β,β-Irichloräthyleatern aus, so werden auch diese zu den entsprechenden Dihydro*y^i|_>ß,fi-.trichloräthyleetern hydrolysiert.

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Beiapiel 13

Äthyl-3-oxa-7-(E-6-( 1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxo-· ßC-hex-2tt>-yl)-cis-5-heptenoat-aoetonid, (B13), (Formel XLVI: R₀ = Pentyl, R,, R₄ und R_Q « Wasser-

* 5 4"

stoff, R₁₂ und R₁- ■ Methyl, V = OiS-CH=CHCH₂OCH₂-,

: endο und α) .

Eine Lösung aus 0,5 g Äthyl-3-oxa-7-(E-6-(_N1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxo-BC-hex-2a-yl)-5-heptynoat-aeetonid in 10 ml Pyridin wird über einem 5#.gen Palladium-auf-Bariumsulfat-Katalysator (150 mg) bei 25⁰C und 1 at hydriert. Im Verlauf von 300 Minuten werden 90 ml Wasserstoff absorbiert. Das danach vorliegende Gemisch wird filtriert und auf etwa 1/3 des ursprünglichen Tiiumens eingedampft. Man gibt dann 4 Volumenteile AA zu, worauf das verblieben· Pyridin durch Zugabe von Eis und In HCl entfernt wird· Sie ÄA-Schioht wird abgetrennt, nacheinander mit In HCl und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über 250 g Silikagel chromatographiert, welches zuvor mit Säure auf einen pH-Wert von 4 gewaschen worden ist (Silicar CC4, 100-200 Maschen (US-Standard) Mallinorodt Co.), Zum Eluieren wurden 3 1 25-75^iges ÄA-SSB (steigende Mengen) verwendet, wobei 100 ml-Fraktionen aufgefangen wurden. Die Fraktionen, die erkennbar das gewünschte Produkt ohne beigemischtes Ausgangsmaterial enthielten (Bestimmung durch DünnschichtChromatographie mit A-IX-System), wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt so B 13.

alle In der in Beispiel 13 beschriebenen Weise können auch anderen Formen der BC-hexanester-cycloketale der Formel XLVI, die im Anschluß an Beispiel 3 beschrieben sind, sowie die entsprechenden acetylenischen ßjß^-Triohloräthylester-cycloketale, die im Anschluß an Beispiel 7 beschrieben sind, zu den entsprechenden eiB-äthylenischen Cycloketalen hydriert werden. Die Letzteren werden dann ebenfalls mit Chlorwasserstoffsäure zu den entsprechenden cie-äthyleniscnen Dihydroxyestern, einschliesslich

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der β,β,β-Trichloräthylester der Formel XIYII hydrolysiert·

Auch bei Verwendung aller übrigen möglichen acetylenischen Formen der BC-hexandihydroxyester eineohlieselioh der 3,β,β-Triohloräthylester, die in Anschluß an die Beispiele 11 und 12 aufgeführt sind, erhält man bei der Hydrierung die entsprechenden cis-äthylenlsohen Dihydroxyestor.

Beispiel 14

Äthyl-3-oxa-7-(E-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxo-BC~hex-2af-yl)-trans-5-heptenoat-acetonid, (B 14) , (Formel XLVI: E₂ = Pentyl, E, ,R^ und Bg = Wasser- ^ stoff, R₁₂ und R₁₃ - Methyl, V * trans-CH^CHCHgOCHg«, r*s = endo und α)

Eine lösung aus 1,0 g Äthyl-3-oxa-7-(S-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxo-BC-hex-2ar-yl)-5~heptynoat-aoetonid in 20 ml IHF wird auf - 10⁰O abgekühlt. Diese Lösung wird *u einer frischen Lösung aus 0,1g Lithiummetall in 30 ml flüssigem Ammoniak in einem glasausgekleideten Autoklaven gegeben· Der Autoklav wird verschlossen j das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 25⁰O (Umgebungstemperatur) gerührt· Nach dem Offnen des Autoklaven läßt man das Ammoniak verdampfen· Hach Zugabe von 20 ml Wasser säuert man die Lösung mit In Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert mit ÄA. Der Extrakt wird nacheinander mit wässriger Natriumbioarbo- ([ natlösung und gesättigter HaOl-Lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft· Der Rückstand wird chromatographiert, und swar in der Weise,' wie dies für die entsprechende cis-Verbindung in Beispiel 12 beschrieben ist. Man erhält auf diese Welse B 14.

In entsprechender Weise können auoh die übrigen im AnsohluB an Beispiel 13 aufgeführten Oyoloketale reduziert werden.

Beispiel 15 Äthyl-3-oxa-7-(I-6-(1,2-dimesyloxyheptyl)-3-

oxo-B0-hex-2a-yl)heptanoat_t (B 15), I

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CFormel LIVt R₂ =■ Pentyl, H,, R^ und Rg = Wasserstoff, R₁₀ = Äthyl, R₁₂ und R₁₅ = Methyl, Z = -(CHg)₃OCH₂-, . * « ende und α)

2',0 al MethaneulfonylChlorid gibt man tropfenweise unter Rühren au der weniger polaren form τοη Äthyl-3-oxa-7-(B-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxo-BC-hex-2a-yl)-heptanoat (745 mg; Beispiel 8) in 20 ml Pyridin. Man arbeitet bei O⁰C unter Stickstoff und rührt 2,5 Stunden. Danach gibt man 30 g EiβStückchen zu und rührt weitere 10 Minuten· Sas entstandene Gemisch wird mit 250 ml einer weiteren Mischung aus Methylenchlorid und Ä (1:2, V/V) ™ Tersetzt· Diese Mischung wird nacheinander mit kalter In Chlorwasserstoff säure, Wasser, wässriger Hatriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger HaCl-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und unter yermindertem Druck eingedampft. Man erhält so 830 mg B 15. 1MB Singlett-Peaks bei 3,05 und 3,08 € .

Das Torstehend beschriebene Verfahren wird noch einmal mit der stärker polaren Form τοη Äthyl-3-oxa-7-(E-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxo-BG-hex-2a-yl)heptanoat (1045 «g| Beispiel 8) wiederholt; man erhält so das isomere Dimesylat mit der gleichen Formel und den gleichen NKR-Peaks.

Beispiel U

ithyl-3-oxa-7-(B-6-(1,2-dimesyloxyheptyl)-3-ο* ο -

BC-hex-2a-yl)heptanoat, (B 16),

(Formel LIYt R₂ - Pentyl, R,, R₄ und Rg = Wasserstoff,

R₁₀- Äthyl, R₁₂ und R₁₅ » Methyl, Z =» -(J S-Xw* *= endo und α)

20 ml Methaneulfonylohlorid gibt man tropfenweise unter Rühren im Verlauf τοη 2 Minuten su der Lösung einer Mischung der Äthyl-3-OXÄ-7-(1-6-(1,2-dihydroxyheptyl)~3-oxo-BC-hex-2a-yl)heptanoat-Ieomeren (7,18 g), die gemäß Beispiel 9 erhalten worden und in 150 ml Pyridin bei -15°C gelöst worden eimd. Die Mischung wurde 2,5 Stuniem bei O⁰C unter Stickstoff gerührt| sie ergibt in derselben Welse wie in Beispiel 15 beeohrleben «ine Mischung der

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beiden isomeren Formen der Verbindung B Ib. 20364/ |

In der in den Beispielen Ib und 16 beschriebenen itfeise können auch noch weitere Verbindungen in die entsprechenden 1,2-Dimesyl· ^xvht'ptyl-Verbindunpen umgewandelt werden, z.B. Äthyl-^-oxa-

7-[endo-6-(1,2-dlhydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2ß-yl]-heptanoat , ß,ß_Jß-Trichlor-<5thyl-3-oxa-7-[endo-6- (1,2-dihydroxyheptyl )-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-yl Jheptanoat , β,β,β-Trlchior— äthyl-3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3"Oxob icyclo[3.1.O]-hex-2ß-yl ]heptanoat , Athyl-3-oxa-7-[endo-6-(l,2-dlhydroxyheptyl)-3-oxobicyc1o[3.1.0]hex-2a-y1]-cis-5*heptenoat , Athy1-3-oxa-7-[endo-6-(l,2-dihydroxyheptyl-3-oxoblcyc1o[3.1.0]hex-2ß-y1]-cis-5-heptenoat , ß,ß,ß-Trichlor'-athyI-3-oxa-7-(endo-6-(l,2-dihydroxy- "

heptyl )-3-oxobIcycIo[3.1.0]hex-2a-yl ]-cis-5-heptenoat , ß,ß/ß-Trlchlor»-athyl-3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl )-3-oxo-

bicyclo[3.1.0]hex-2ß-yl ]-cis-5"heptenoat , Äthyl~3"Oxa-7-[endo-6-(1,2-dIhyd roxyhep t y1)-3-oxob i c yc1ο 13.1.0]hex-2a-y1]-1 rans- 5" heptenoat , i^thyl~3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl )-3~oxobicyclo[3.1.0]hex-2ß-yl ]-tran$-5-heptenoat , ß,ß,ß-Trichlor— athyl~3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]-hex-2a-yl ]-trans-5-heptenoat , ß,ß,ß-Trichloroathyl~3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2ß-yl]- |

trans-5-heptenoat , Äthyl-3-0x3-7-[endo-6-(l,2-djhydroxyheptyl)-3-OXObICyCIo[^.!.0]hex-2a-yl]-5-heptynoat , Athyl-3"Oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl )-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2ß-yl ]-5-heptynoat , ß,ß,ß-Trichloroa±hyl-3-oxa-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl )-3-oxobicyclo[3.1.0]hex-2a-yl]-5~heptynoat und β,β,β-Tr ichlor—at hyI-3-0x3-7-[endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo[3«1.0]hex-2ß-yl]-5"heptynoat.

009887/7239 SAOORfGiNAi

Die entsprechenden endo-4-Oxa-1,2-dihydroxyheptylester die den in Beispielen 15 und 16 genannten sowie den vorstehend aufgeführten 15 anderen 3-Oxa-Derivaten entsprechen, können ebenfalle zu den endo-4-0xa-1,2-dimesyloxyheptylestern umgewandelt werden«

Das gleiche gilt für die exo-3- und -4-0xa-1,2-dihydroxyheptylester, aus denen man die exo-3- und -4-0xa-1,2-dimeeyloxyheptyleeter gewinnt. Auch die übrigen Formen der 3-Oxa- und 4-Oxaglyköle, die im Anschluß an Beispiele 11, 12, 13 und 14 aufgeführt sind, ergeben die entsprechenden Dimesyloxyverbindungen.

Beispiel 17

3-Oxa-PGE^äthylester (B 17), (Formel XLIX: R₂ = Pentyl, R^, R₄ und R_Q =

Wasserstoff, R₁₀ = Äthyl, V = -()

- α)

Eine lösung aus 830 mg.Äthyl-3-oxa-7-(E-6-(1,2-dimeeyloxyheptyl)· 3-oxo-BC-hex-2a-yl)heptanoat (Verbindung B 15» erhalten aus dem weniger polaren Glykol aus Beispiel 8) in einer Mischung aus 25 ml Aceton in 12,5 ml Wasser wird 16 Stunden bei 25⁰C abgestellt· Danach fügt man weitere 25 ml Wasser zu und entfernt das Aceton unter vermindertem Druck. Die verbleibende wässrige lösung wird mit einer Mischung aus Ä und Diohlormetham (2:1) extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit 10$iger wässriger Hatriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger NaCl-Lb*sung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 0,40 g eines Rückstandes erhält·

Das vorstehend beschriebene Verfahren wird mit dem Dimesylat von Beispiel 15_t welches aus dem stärker polaren Glykol (1|O45 g) von Beispiel 8 erhalten worden ist, wiederholt. Das Verhalten bei der Dünnschichtchromatograpliie zeigte daß der Rückstand (0,80 g) aus diesem Verfahren in der Zusammensetzung dem Rückstand des vorstehend beschriebenen Verfahrens entspricht·

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Die beiden Rückstände wurden vereinigt (1,20 g) und über eine Kolonne ohromatographiert, die aus 500 g Silikagel und einem Liter 5Obigem ÄA in SSb naß-gepaokt worden war j »um Eluieren dient »lein Gradient von 3 Liter 5O^ AA in SSB Bit 3 Liter ÄA und dann mit 1,5 Liter 1OJ* Äth in ÄA, wobei 11OaI-Praktionen aufgefangen wurden. Die Fraktionen 7 bis 17 wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft, so daß man 520 ag einer Mischung der isomeren Formen von 3~Oxa-7-(E-6-(1-hydroxy-2-mesyloxyheptyl)-3-oxo-BC-hex-2a-yl)heptanoat erhielt« Die Fraktionen 46 his 54 wurden vereinigt und ergaben 225 mg 15-epi-3-Oxa-PGE_<j-äthylester? NMR-Peaksj5>64 bis 5,74 (Multiplett), 4,0 bis 4,39 (Quartett)j 4,0t (Singlett), 3,5 i (!Triplett) £ . fraktion 60 (Äth - AA)/ wurde eingedampft und ergab 235 mg 3-Oxa-PGE.j-äthylesterj HMR-Peaks bei 5,5 - 5_t7 (Multiple«), 4,0 - 4,39 (Quartett), 4,01 (Singlett), 3,5 (Triplett) £.

In der in Beispiel 17 beschriebenen Weise lässt eioh auch das Gemisch der Diaesylate von Beispiel 16 in O_r99 g 15-epi-3-0Xa-PGE₁-äthylester und 0,99 g 3-0Xa-PGE₁- äthyleater uawandeln. Außerdem können so die spezifischen Dirnesylate, die im ersten Absatz nach Beispiel 16 genannt sind, in die P9E..- und PGEg-Bster umgewandelt werden, die auf der folgenden Seite zusammengestellt sind»

Weiterhin können bei Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel alle 16 endo-4-Oxa-, βχο-3-Oxa- und exo-4-0xa-1,2-dime»yloxyester sowie alle möglichen Formen' der 3-Oxa- und 4-0xa-dialkyleulfonsäureester, die vorstehend ia Anschluß an Beispiel 16 aufgeführt sind, einschließlich der ß,ß,ß-Trichloräthylester in die entsprechenden 3-Oxa- und 4-Oxa-proetaglandin-B-eeter ungew»ndelt werden·

Bei allen Umwandlungen, die ia Ansohluß an Beispiel 17 beschrieben Bind, erhält man auch da« Monoaesylat, das dem Monoaeaylatprodukt von Beispiel 17 entspricht·

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TGE,- ^J ?GE_&-

8- tso-3-oxa-PGE^Qthyl-ester, 8- Iso- lVepi -j-ηχ,ι PGErothyl-ester, 3-QKa-PGE₁-ß,ß,ß-trich1or-öthyl-ester, Lί^-Sp i 3-Oxa-PGE₁-ß,ß,ß-trich1or-dthyl-ester, 8- Jso-3-oxa-PGE _t-ß,ß,ßtrichlor-kthyl-ester, 8- I so-15-βρ I-3-oxa-PGEi-β,,β,β-tr» chloral hy I-ester, 3-0xa-PGE₂-4thyl-ester, 15-Ep i-3-oxa-PGE^-öthylester, 8- lso-3-oxa-PGE_p-ithy1-ester, 8-Iso-15-epi-3-oxa-PGE₂-athyl-ester, 3"0xa-PGE₂-ß,ß,ß-trichlor oxa-PGE^ß^jß-trichlor-athyl-ester, 8-trichlor-athyl-ester, 8-lso-15-epi-3-oxa-PGE₂-ß,ß,ß-trichlor athyi-ester, trans^,ö-Dehydro^-oxa-PGEi-athyI-ester, trans-5i6-Dehydro-15~epi -3-oxa-PGEi-athyl-ester, t rans- 5,6-Behydro-8-

lso-3-oxa-PGEi-äthyl-ester, tranS"5,6-I)ehydro-8- iso-15-ep i -3-oxa-PGEi-äthyl-ester, trans-5_i6-I)ehydro-3-oxa-PGE₁-ß_Jß,ß-tr ichJor-athyi-ester, t rans -5,6- Den yd ro- lfrepi- 3-oxa- PGE₁-P, ß,ßtrichlor-äthyl-ester, trans-5,6-Dehydro-8- iso-3-oxa-PGEx-ßjß..ßtrichlor-äthyl-ester, trans-5,6-Dehydro-8- iso-15-epi -3-oxa- PGE β,β,β-trichlor-äthyl-ester, 5,6-Dehydro-3-oxa-PGEa-äthyl-ester, 5i6-Dehydro- 15-epi-'3-oxa-PGE₂-äthyl-ester, 5j6-Dehydro-8- iso-3" oxa-PGE₂-äthyl-ester, 5,6-Dehydro-8-iso-15-epi-3-oxa-PGE₂-äthyl· ester, 5,6-Dehydro-3-oxa-PGE₂-ß,ß_Jß-trichlor-äthyl-ester, 5,6-Dehydro-15-epi-3-oxa-PGE₂-ß,ß,ß-trichlor-äthy]~ester, 5>6-Dehydro-8- iso-3-oxa-PGE₂-ß,ß,ß-trichIor-äthyl-ester bzw. 5,6-Dehydro-8- iso-15-epi-3-oxa-PGE^-ß,ß,ß-trichior-äthyl-ester .

009887/2239 BAD ORIGINAL

.,07-

Beispiel 18

Äthyl-3-0xa-7-(E-6-(1,2-dimesyloxyheptyl)-3-oxo-BC-hex~2a-yl)heptanoat, (B 18)

In der in Beispiel 15 beschriebenen Weise werden 520 mg des 1-Hydroxyderivates der Verbindung B 18, welches als Nebenprodukt in Beispiel 17 erhalten worden ist, mit Methansulfonylchlorid zu der entsprechenden 1,2-Dimesyloxyheptylverbindung umgesetzt. In der in Beispiel 18 beschriebenen Weise können alle Honomesylate, die als Nebenprodukt während der Herstellung der 3-Oxa- und 4-Oxa-prostaglandinester, die im Anschluss an Beispiel 17 aufgeführt sind, anfallen, in die entsprechenden Dimesylate übergeführt werden«

Beispiel 19

3-Oxa-PGE.,, (B 19),

(Formel XIIX: R₂ = Pentyl, R,, R., Rg und R_1Q « Wasserstoff, V - -(CHg)₅OCH₂-, ^>^« α; Formel XI: R_g = Pentyl, R₁, R,, R^, Re, Rg und Rq = Wasserstoff, C_nH = Trimethylen,*-^ = α.)

400 mg Zinkβtaub gibt man zu einer Lösung, die 100 ag 3-Oxa-PGE₁-β,β,β-triohloräthylester in 5 »1 einer Mischung aus Essigsäure und Wasser ( 9:1, V/f) enthält. Diese Mischung wird unter Stickstoff 2 Stunden bei 25°C gerührt. Bann werden 4 Volumenteile ÄA und danach 1 Yolumenteil 1n Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Die ÄA-Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und danach mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über 15 g einer säure-gewaschenen Silikagel-Kolonne (Silicar CC4) chromatogra*. phiertj das Eluieren der Kolonne erfolgt mit 100 ml 5Obigem, 100 ml 80£Lge* und 2oo ml lOO^igem ÄA (jeweils in SSB), wobei 20 al-Fraktionen aufgefangen werden. Die Fraktionen, die 3-0Xa-PGE₁ und kein Auegangssmterial oder Dehydratationeprodukte enthalten (was durch Dünnschichtchromatographie bestimmt wird),werden vereinigt und eingedampft; sie ergeben 3-Qxa-PGE-,.

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In der in Beispiel 19 beschriebenen Weise kann auch 15~epi-3-OXa-PGE₁-B,β,β-trichloräthylester in 15-epi-3-OXa-PGE₁ umgewandelt werden. Weiterhin können so die spezifischen ß,ß,ß-Trichloräthylester, die im zweiten Absatz nach Beispiel 17 aufgeführt sind, in 8-180-3-OXa-PGE₁, 3-0xa-PGE₂, 8-Iso-3-oxa-PGE₂, trans-5»6-Dehydro-3-oxa-PGE₁, trans-5»6-Dehydro-8-iso-3-oxa-PGE , 5»6-Dehydro-3-oxa-PGE₂, 5,-6-Dehydro-8-iso-3-oxa-PGE₂(einschlieeslich der entsprechenden 15-epi-Verbindungen) umgewandelt werden*

In der in Beispiel 19 beschriebenen Weise können auch alle entsprechenden β,β,β-Triohloräthylester der 4-Oxa-prostaglandin-E-derivate, d.h. die die den vorstehenden 3-0xa-prostaglandin-E-derivaten entsprechen, und die, die im Anschluss an Beispiel 17 aufgeführt sind, in die entsprechenden freien Säuren der 3-Oxa- und 4-Oxa-prostaglandine-E umgewandelt werden·

Beispiel 20

Enzyinatische Hydrolyse von 3-0Xa-PGS₁ -äthylester (B 20) ¹

A. Enzymherstellung

Man stellt ein Medium her aus 2 fo Maisweichwasser (eine Mischung aus gleichen Teilen Gerelose und Glukose) in Leitungswasser · Man stellt durch Zugabe von Chlorwasserstoff säure auf einen pH-Wert von 4»5 ein und setzt dann t# Methyloleat zu. Vier 500 ml-Kolben, von denen ^eder 100 ml dee vorstehend beschriebenen Mediums enthält, werden mit Cladoeporum resinae (C1-11, ATCC 11,274) geimpft und dann für 4 Tage bei Raumtemperatur (etwa 28⁰C) auf eine Schüttelvorrichtung gesetzt. Danach bringt man die Kultur in 40 ml-Zentrifugengläser und zentrifugiert auf einer klinischen Zentrifuge mit etwa 2000 Umdrehungen pro Minute. Die -flüssigkeit wird danach von den Zentrifugengläsern abgegossen und die an- ' gesammelten Zellen werden mit kaltem Wasser gewaschen« Die gewaschenen Zellen aus zwei Zentrifugengläsern werden in 50 ml . eiskaltem 0,05 m Phosphat-Puffer mit einem pH-Wert von 7|0 suspendiert und in einen kleinen Waring-Mischer gegeben, der

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mit Eis gekühlt wird· Nach Zugabe von Glaskugelohen werden die suspendierten Zellen 15 Minuten in der Vorrichtung geschüttelt· Die so gewonnene ZelltrÜmmer-Suspension wird auf einer klinischen Zentrifuge bei etwa 2000 Umdrehungen pro Minute 15 Minuten bei Raumtemperatur zentrifugiert} danach wird die überstehende Flüssigkeit abgegossen und gesammelt. Diese überstehende Flüssigkeit enthält Oladosporium resinae-Acylase und wird direkt für die Hydrolyse der Alkylester verwendet oder aber gelagert, vorzugsweise in gefrorenem Zustand, bis zur Verwendung.

B. Esterase-Hydrolyse

10 ml der gemass Teil A hergestellten flüssigkeit, die Oladosporium resinae-Acylase enthält und 50 mg 3-Oxa-PGE.,-äthylester werden bei Raumtemperatur unter Stickstoff etwa 19 Stunden geschüttelt. Danach werden 70 ml Atf zugesetzt und die Mischung wird filtriert· Man erhält so ein Siltrat und einen unlöslichen Rückstand. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und ergibt 40 bis 50 mg eines schwach gelben Öles, welches 3-Oxa-PGE darstellt. Sowohl dieses Öl als auch der unlösliche Rückstand werden vereinigt und über 10 g säure-gewaschenem Silikagel (Silioar 00-4, Mallinckrodt) chromatographierte Zum Eluieren verwendet man SSB, welches steigende Mengen an ÄA enthält, und fängt 50 ml-Praktionen wie folgt auf:

AA

fraktion	4	5	SSB	SSB	Lösungamittel
1	6	40 ml	It
CVi	7.	30 ml	η	- 10 ml
3	8	25 "	M	20 «
9	20 u	U	25 H
10	10 "	U	30 M
11	5 tt		40 *
12	AA		45 m
	Il
H
N	AA
100 ml

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Die Fraktionen 6-12 werden vereinigt und eingedampft; man erhält so 3-0Xa-PGE₁, welches im wesentlichen dieselben Eigenschaften aufweist, wie das Produkt, das gemäß Beispiel 19 erhalten worden ist·

In der in Beispiel 20 beschriebenen Weise lassen sich auch alle anderen Methyl-> Äthyl- und sonstige Alkylester, die im Anschluss an Beispiel 17 definiert sind, enzymatisch zu den entsprechenden 3-0xa- oder 4-Oxa-prostaglandinen E in Form der freien Säure hydrolysieren.

Beispiel 21

3-0xa-PGF_la-äthylester und 3-0xa-PGF_lß-äthylester (^B 21)

(Formel XIX: R = Äthyl, E₂ = Pentyl„ R₅, R-, R₅, Rg und Rg - Wasserstoff, C H₂ = Trimethylen, für die Seitenkette = a)

Eine lösung aus 0,30 g Natriumborhydrid in 1 ml Wasser wird unter Rühren zu einer lösung von 600 mg 3-Qxa-PGE,~äthylester in 25 ml absolutem Äth bei O⁰C gegeben. Die Mischung wird 2,5 Stunden bei O⁰C gerührt_v Danach gibt man 15 ml Ac und, 10 Minuten später, 3 Volumenteile Wasser zu_e Die Mischung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über 400 g Silikagel chromatographiert, welches mit 800 ml Chloroform, welches 60 ml absoluten Äth tnthielt, naß-gepaekt worden war. Zum Elixieren dienten 2 Liter einer 12,5 ^igen und 2 Liter einer 15 #igen Lösung von absolutem Äthanol in Chloroform, wobei 100 ml*»Fraktionen aufgefangen wurden· Die Fraktionen 1-5 werden vereinigt und eingedampft und ergeben 1,22 mg 3-0Xa-PGF₁ -äthylester alt f. 44~45°C nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung aus 1 w&ä SSB₉ Die Fraktionen 9-17 werden ebenfalls vereinigt imd ©ingedampft und trg*b«n 238 mg 3-Oxa-PGF-Umkristallisieren aus Ä.

trgttoen 238 mg 3-0xa-PGF_lß-ättyl@ater mit f. 77-78®C aaoh dem

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In der in Beispiel 21 beschriebenen Weise kann auch 3-Oxa-PGE, in 3-Oxa-PGF, und 3-Oxa-PGF_lß umgewandelt werden. Weiterhin

lassen sich in der beschriebenen Weise die Äthylester und die freien Säuren der auf der folgenden Seite zusammengestellten Prostaglandinderivate durch Reduktion der entsprechenden 3-Oxa- oder 4-Oxu-PGE-derivate (Äthylester oder freie Säure) i herstellen. Ausserdem lassen sich alle anderen 3-Oxa- und 4-Oxa-PGE-derivate (Ester und freie Säuren), die im Anschluß an Beispiele 17 und 19 genannt sind, in die entsprechenden 3-Oxa- und 4-Oxa-PGF - und -PGFg-derivate (Ester und freie

Säuren) umwandeln.

009887/.? 23 9

15-epi-3-Oxa-PGF ία, 15-epi-3-Oxa-PGF iß,

e-fso-3-oxa-PGFia, 8-lso-3-oxa-PGFiß, 8-lso-15-epi-3-oxa-PGF_ia, 8-lso-15-epi-3-oxa-PGFiß, 3-öxa-PGF₂a, 3-0xa-PGF₂ß, 15-epi-3-0xa-PGF₂a, 15-epi~3"0xa-PGF₂ß, 8-lso-3"Oxa-PGF₂a, 8-1so-3-oxa-PGF₂ß, 8-lso-15-epi-3-oxa-PGF₂a, 8-fso-15-epi-3-oxa-PGF₂ß, trans-

trans-

5>6-Dehydro-15-epi-3-oxa-PGFία, trans-5i6-Dehydro-15-epi-3-oxa-PGFiß, trans-5*6-Dehydro-8- iso-3-oxa-PGFicx, trans~5i6-Dehydro-8-iso-3-oxa-PGFiß, trans-^»o-Dehydro-e- iso-15-epi -3-oxa-PGFia* trans-Siö-Dehydro-e- iso-15-epi -3-oxa-PGFiß, 5i6-Dehydro-j5-oxa-PGF₂a, 5i6-Dehydro-3^-oxa-PGF₂ß, 5*6-Dehydro-15-epi ~3-oxa-PGF₂a, 5i6-Dehydro-15-epi -3-oxa-PGF₂ß, 5i6-Dehydro-8- iso-3-oxa-PGF₂a, 5,6-Dehydro-8-iso-3-oxa-PGF₂ß, 5,6-Dehydro-8-iso-15-epi-3-oxa-PGF₂a, 5,6-Dehydro-8-iso-15-epi-3-oxa-PGF₂ß, 4-Oxa-PGFia, 4-0xa-PGFiß, 15-epi-U-OXa-PGF₄Q, 15-epi-4-Oxa-PGFiß, 8-lso-4-oxa-PGFia, 8-lso-4-oxa-PGFiß, 8- Iso-15-epi-Voxa-PGFia, 8- Iso-15-epi-4-oxa-PGF_tß, U-OXa-PGF₂O, 4-0xa-PGF₂ß, 15-epi-4-Oxa-PGF₂₀^ 15-epi-4-öxa-PGF₂ß, 8-lso-4-oxa-PGF₂a, 8-lso-4-oxa-PGF₂ß, 8-lso-15-epi-4-0xa-PGF₂a, 8-lso-15-epi-4-oxa-PGF₂ß, trans-5,6-Dehydro-4-oxa-PGFία, trans-5,6-Dehydro-4-oxa-PGFiß, trans~5,6-Dehydro-15-epi 4-oxa-PGFia, trans-5,6-Dehydro-15-epi -4-oxa-PGFiß, trans-5,6-Dehydro-8-iso-4-oxa-PGFn, t rans- 5.6-Behydro-8- iso-4-oxa-Pf,F _te, trans-5,6-Dehydro-8-iso-15~ep·-4-oxa-PGFία, trans-5,6-Dehydro-8-iso-15-epi-4-oxa-PGFiß, 5,6-Dehydro-4-oxa-PGF₂a, 5,6-Dehydro-4-oxa-PGF₂ß, 5,6-Dehyd ro-15-epi -4-oxa-PGF₂a, 5,6-p ehydro- 15-epi 4-oxa-PGF₂ß, 5,6-Dehydro-8-iso-4-oxa-PGF₂a, 5,6-Dehydro-8-!so-4-oxa-PGF₂ß, 5,6-Behydro-8-iso-15-epi-4-oxa-PGF₂a "end 5,6-Dehydro-8-iso-15-epi-4-oxa-PGF₂ß.

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Beispiel 22

3-Oxa-PGA.^-äthylester und freie Säure (B 22) (Formel XXVII: R₁= Äthyl oder Wasserstoff, Rp = Pentyl, R,, R., R,-, Rg und Rg = Wasserstoff, C H_2n = Trimethylen, •—' = α)

Eine lösung aus 400 mg 3-Oxa-PGE-j-äthylester in einer Mischung aus 5 ml THF und 5 ml 0,5n Chlorwasserstoffsäure läßt man. 5 Tage unter Stickstoff bei 25⁰C stehen. Das danach vorliegende Gemisch wird mit einem Volumenteil gesättigter wässriger NaCl-Lösung verdünnt und mit einer Mischung aus JS. und Diehlor- ä methan ( 3:1 ) extrahiert« Der Extrakt wird mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft· Der Rückstand (380 mg) wird in Ä gelöst} die Lösung wird mit kalter 5$iger wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert} man erhält so eine wässrige Schicht A und eine !-Schicht B. Die wässrige Schicht A wird mit verdünnter Ohlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Diohlormethan extrahiert. Dieser Extrakt wird mit gesättigter wässriger NatriumChloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält so 300 mg 3-0Xa-PGA₁ (freie Säure); NMR-Peaks bei 7,38-7,63 (MuItipiett), 6,1-6,3 (Multiplett), 7»ο (Singlett), 5,57-5,7 (Multiplet-tf, 4i05 (Singlett) und 3,53 (Triplett) £ . Die A'-Sehicht B wird ebenfalls eingedampft und ergibt 62 mg 3-Oxa-PGA-j-äthylester} I NMR-Peaks bei 7,35-7,6 (Multiplett), 6,1-6,25 (.Multiplett), 5,6-5,75 (Multiplett), 4,23 (Quartett), 4,02 (Singlett) und 3,52 (Triplett) ξ ·

Beispiel 23

3-0xa-PGA₁-äthylester (B 23)

Eine Lösung von 3-0xa-PGE-,-äthylester in einer Mischung aus 9. ml Eisessig und 1 ml Wasser wird unter Stickstoff 18 Stunden auf 6O⁰C erhitzt. Danach werden Essigsäure und Wasser unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird über 50 g eäure-gewaeohenem Silikagel chromatographiert, wobei man zum Eluiertn Lösungen von JLk in SSB verwendet, bei welchen die ÄA-Menge von 25 auf 100 i» steigt· Die Fraktionen, die das ge-

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2036A71

wünschte Produkt ohne Beimengung von Auegangematerial (festgestellt duroh DünnschichtChromatographie) enthalten, werden vereinigt und eingedampft und ergeben 3-Oxa-PGA.j-äthylester, welcher im wesentlichen dieselben physikalischen Eigenschaften aufweist} wie bei der Herstellung nach dem Verfahren von Beispiel 22.

In der in Beispiel 22 oder 23 beschriebenen Weise lassen sich auch 3-0Xa-PGE₁ in Form der freien Säure in 3-Oxa-PGA, (freie Säure) umwandeln. Außerdem lassen sich auf diese Weise die Athylester und freien Säuren von 15-6Pi^-OXa-PGA.. sowie von 4-OXa-PGA₁, 8-Iso-3- und -4-OXa-PGA₁, 3- und 4-0xa-PGA₂, 8-ISO-3- und -4-öxa-PGA«i trans-5 _t 6-Dehydro-3- und -4-oxa-PGA₁, trans-5,6-Dehydro-8-iso-3- und -4-OXa-PGA₁, 5,6-Dehydro-3- und -4-oxa-PGAp und 5»6-Dehydro-8-iso-3- und -4-oxa-PGA₂ (jeweils einschliesslich der 15-epi-Sormen) durch Dehydratation die entsprechenden 3-Oxa- oder 4-Oxa-PGE-derivate in Form der Äthylester oder in Form der freien Säure herstellen· Auch die anderen 3-Oxa- und 4-Oxa-PGE-derivate (Ester und freie Säuren), die im Anschluss an Beispiel 17 und 19 genannt sind, einschließlich der β,β,β-Trichloräthylester lassen sich in die entsprechenden 3-Oxa- und 4-Oxa-PGA-derivate (Ester und freie Säuren) umwandeln.

Beispiel 24

3-0xa-PGA₁-äthylester (B 24)

Eine Lösung aus Äthyl-3-oxa-7-(E-6-(1,2-dimesyloxyheptyl)-3-oxo-BC-hex-2a-yl)heptanoat (aus 800 ml des weniger polaren Glykole j Beispiel 15) in 75 ml Ac wird mit 10 ml Wasser und 20 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung vermischt. Die Mischung wird unter Stickstoff 4 Stunden sum Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, mit 5#iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit AA extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässriger HaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft; man erhält so B 24 mit praktisch den gleichen physikalischen ' Eigenschaften wie bei der Herstellung gemäß Beispielen 22 und 23·

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In der in Beispiel 24 beschriebenen Weise können auch alle anderen Dimesylate, die im Anschluss an Beispiel 17 aufgeführt sind, in die entsprechenden 3-Oxa- bezw. 4-Oxa-PGA-ester einschließlich der β,β,β-Trichloräthylester umgewandelt werden, wobei jeder dieser Ester den 3-Oxa- bezw. 4-Oxa-PGE-estern entspricht, die wie in und im Anschluß an Beispiel 17 beschrieben hergestellt werden.

Beispiel 25

3-OXa-PGA₁, freie Säure (B 25)

In der in Beispiel 19 beschriebenen Weise wird 3-Oxa-PGA,-ß,Ö,ö-trichloräthylester in B 25 umgewandelt, welches praktisch die gleichen physikalischen Eigenschaften aufweist wie das gemäß Beispiel 22 hergestellte Produkt.

Beispiel 26

3-OXa-PGB₁ (B 26)

(Formel XXXV: R₁, R₅, R., R₅, Rg und R_g = Wasserstoff, R₂ = Pentyl, C_nH_2n = Trimethylen)

Eine Lösung aus 200 mg 3-Oxa-PGE in 100 ml Seigern wässrigen Ath, welches 10 g Kaliuahydroxid enthält, wird 10 Stunden unter Stickstoff bei 25°G abgestellt. Danach wird die Lösung auf 10⁰C abgekühlt und durch Zugabe von 3n HCl bei 10°C neutralisiert. Die entstandene Lösung wird mit ÄA mehrfach extrahiert. Die vereinigten ÄA-Extrakte werden mit Wasser und dann mit gesättigter wässriger HaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man B 26 erhält.

In der in Beispiel 26 beschriebenen Weise kann auch 3-0xa-PGA₁ in B 26 umgewandelt werden; dieses Produkt hat die gleichen physikalischen Eigenschaften wie bei der Herstellung aus 3-Oxa-PGE.. . In der beschriebenen Weise lassen sich, außerdem 15-ep1-3-0Xa-PGB₁ sowie 4-0Xa-PGB₁, 3- und 4-0xa-?GB₂, trans-5,6-Dehydro-3- und -4-oxa-?GB, und 5»6-Dehydro-3- und -4-OXa-PiUs₂ aus den entsprechenden 3-0xa- und 4-Qxa-PSE-Säuren und -PSA-derivaten, die im Anschluß an Beispiele 191 ^C, 22

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und 25 aufgezählt sind, herstellen.

Beispiel 27

13,14-B:Lhydro--3-oxa-PaE_l (B 27) (formel XVIIi R₁, R,, R., R₅, Rg und R_g = Wasserstoff, R₂ = Pentyl, C_nH_2n = Trimethylen, -^-' = α,)

Eine lösung aue 100 mg3-0xa-PGE₁ in 10 ml ÄA wird bei etwa 1 at und 25⁰O über einem 5#Lgen Palladium-auf-Kohle-Katalysator (15 mg) mit Wasserstoff geschüttelt. Ein Äquivalent Wasserstoff wird in etwa 90 Minuten absorbiert. Die Hydrierung wird dann unterbrochen und der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird über 25 g Silikagel chromatographiert, wobei man zum Eluieren eine Lösung von ÄA in SSB verwendet, deren Gehalt an AA von 50 auf 100 i» steigt. Sie Fraktionen, die das gewünschte Produkt ohne Beimischung von Ausgangsmaterial und Dehydratisierungsprodukten (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie) enthalten, werden vereinigt und eingedampft. Man erhält so B 27.

In der beschriebenen Weise kann auch der 3-Oxa-PGE-^-äthylester zu dem Äthylester von B 27 reduziert werden. Auch 3-Oxa-PGEg, trans-5,6-Dehydro-3-oxa-PGE₁ und 5,6-Dehydro-3-oxa-PGE₂ lassen sich zu B 27 reduzieren, wobei für die ersten beiden Reaktionen 2 Äquivalent Wasserstoff und für die dritte Reaktion 3 Äquivalent Wasserstoff gebraucht werden.

Die Äthylester und die freien Säuren der 15-epi-Form von B 27 sowie von 8-Iso-3-oxa-, 4-Oxa- und 8-Iso-4-oxa-13,14-dihydro-PGE-, lassen sich durch katalytische Hydrierung der Äthylester und freien Säuren der entsprechenden 3-Oxa- und 4-Oxa-PGE-derivate gewinnen, wobei die benötigte Wasserstoffmenge vom Grad der Unsättigung des Reaktionsteilnehmers abhängt, d.h. man benötigt ein Äquivalent für die PGE-,-derivate, 2 Äquivalent für die PGE₂-derivate und trans-S^-Dehydro-PBE^derivate und 3 Äquivalent für die 5,6-Dehydro-PGE₂-derivate.

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Weiterhin lassen sich in der in Beispiel 27 beschriebenen Weise 3-Oxa-PGi¹, und dessen Äthylester zu den entsprechenden 13,14-Dihydro-3-OXa-PGP_1a-derivaten reduzieren.

Auch die Äthylester und freien Säuren von DH-3- und -4-oxa-*, DH-15-epi-3- und -4-oxa-+, DH-15-epi-3- und -4-oxa-*, DH-8-iso-3- und -4-oxa-+, DH-8-iso-3- und -4-oxa-*, DH-8~iso-15-epi-3- und -4-oxa-+, .DH-8-iso-15-epi-3- und -4-oxa-* und DH-4-oxa-+ lassen sich durch katalytische Hydrierung der Äthylester und freien Säuren der entsprechenden 3-Oxa- und 4-Oxa-PGF-derivate herstellen, wobei wiederum die benötigte Waaserstoffmenge vom Grad der Unsättigung des Reaktionsteilnehmers g abhängt.

Schliesslich lassen sich in der in Beispiel 27 beschriebenen Weise alle Ester und freien Säuren der übrigen 3-Oxa- und 4-Oxa-PGE-derivate und -PGF-derivate, die im Anschluß an Beispiele 17, 19 und 21 aufgezählt sind, katalytisch zu den entsprechenden Dihydroverbindungen hydrieren.

Beispiel 28

13,14-Dihydro-3-oxa-PGA_l (B 28) .

(Formel XXXIII: B₁, R₅, R., R₅, R ₆ und R_g

= Wasserstoff, R₃ = Pentyl, C_nH_2n = Trimethylen,

Eine Suspension aus 50 mg Dinatriumazodiformiat in 5 ml absolutem Äth wird unter Rühren zu einer Lösung von 50 mg 3-0xa-PGA₁ in 10 ml absolutem Äth gegeben; man arbeitet unter Stickstoff bei 25⁰C, säuert die Mischung mit Eisessig an und rührt 8 Stunden. Das danach vorliegende Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird mit einer Mischung aus Ä und Wasser (1:1) vermischt. Die Ä-Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft und ergibt B 28.

DH = 13,14-Dihydro-
* to PGP₁

'IS

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- 116 -

2056471

In dar in Beispiel 28 beschriebenen Weise läßt sich auch 3-Oxa-PGA,-äthylester zum Äthylester.von B 28 reduzieren.

In der in Beispiel 28 beschriebenen Weise lassen sich auch 3-Oxa-PGA₂, trans-5,ö-Dehydro-J-oxa-PGA-j^ und 5»6-Dehydro-3-oxa-PGAp zu DH-3-oxa-PGAn reduzieren, wobei zur Reduktion jeweils Mengen an Dinatriumazodiformiat verwendet werden müssen, die dem Grad der Unsättigung im Reaktionsteilnehmer entsprechen. Die Äthylester und die freien Säuren von DH-15-epi-3-, DH-e-iso-3-, DH-e-iso-15-epi-, DH-4-, DH-15-epi-4-, DH-8-.1SO-4- und DH-e-iso-IS-epi^-oxa-PGA-, gewinnt man durch Diimid-Reduktibn der entsprechenden 3-Oxa- und 4-0xa-PGA-Derivate, wobei die Mengen an Diimid ebenfalls auf den Grad der Unstfctigung in dem betreffenden PGA-Derivat abgestimmt sein müssen. Die Äthylester und freien Säuren von DH.-3-oxa-, DH-15-epi-3-oxa-, DH-4-oxa und DH-15-epi-4-oxa-PGB₁ erhält man ebenfalls durch Diimid-Reduktion in der beschriebenen Weise aus dem entsprechenden 3-Oxa- und 4-Oxa-PGB-derivaten. Im übrigen lassen sich alle Ester und freien Säuren der übrigen 3-Oxa- und 4-Oxa-PGA- und -PGB-derivate, die in und im Anschluss an Beispiel 22, 23, 24, 25 und 26 aufgeführt sind, mit Hilfe von Diimid zu der entsprechenden Dihydroverbindung reduzieren·

Beispiel 29

3-Oxa-PGB^methylester (B 29)

Eine Lösung von etwa 0,5 g Diazomethan in 25 ml Ä gibt man zu einer Lösung von 50 mg 3-Oxa-PGB, in 25 ml einer Mischung aus Methanol und A ( 1:1 ). Diese Mischung lässt man bei 25°C 5 Minuten stehen, danach dampft man die Mischung ein und erhält so B 29.

Dffi = 13,14-Dehydro-

009887/2239

In der in Beispiel 29 beschriebenen Weise lassen sich auch die freien Säureformen der anderen spezifischen 3-Oxa- und 4-Oxa-PGB-, -PGA-, -PGE- und - PGF-derivate in die entsprechenden Methylester umwandeln. Verwendet man Diazoäthan, Diasobutan, i-Diazo-2-äthylhexan oder Diazocyclohexan anstelle von Diazomethan, so erhält man die entsprechenden Äthyl-, Butyl-, 2-Athylhexyl- bezw· Cyclohexyleeter von 3-Oxa-PGB,. Auch alle anderen 3-Oxa- und 4-Oxa-PGB-, - PGA-, - PGE- und -PGF-derivate_f die in Form der freien Säuren vorliegen, können in die entsprechenden Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Cyclohexylester umgewandelt werden. {

Beispiel 30

3-Oxa-PGE^methylester-diacetat (B 30)

5 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml Pyridin werden Mit 20 mg 3-0xa-PGE,-methylester vermischt; die Mischung läßt man 18 Stunden bei 25⁰C stehen. Danach wird die Mischung auf O⁰C abgekühlt, mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 5#iger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Anschließend wird die Mischung mit ÄA extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit 59»iger Chlorwasserstoff säure, 5#iger wässriger Natriumbicarbonatlöeung, Wasser und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft· Man erhält so B 30. f

Arbeitet man wie in Beispiel 30 angegeben, verwendet jedoch anstelle von Essigsäureanhydrid Propionsäure-, Isobuttersäure-, Hexancarbonsäureanhydrid, so erhält man in entsprechender Weise das Dipropionat, das Diisobutyrat bezw. das Dihexanoat von 3-0xa-PGE-,-methyle8ter· Auch alle anderen 3-Oxa- und 4-Oxa-PGE-, -PGF-, -PGA- und -PGB-derivate (Ester und freie Säuren) lassen sich so in die entsprechenden Acetate, Propionate, Isobutyrate und Kexanoate umwandeln, wobei es sich bei den PGE-derivaten um J)icarboxyacylate, bei den PGF-derivaten um Tricarboxyacylate und bei den PGA- und PGB-derivaten um Konocarboxyacylate handelt.

009887/?23S

Beispiel 31

3-Oxa-PGE , Natriumsalz (B 31) 1 ,

Eine Lösung aus 100 mg 3-Oxa-PGE, in 50 ml eines Wasser-Äth-Gemisches (1:1) wird auf 5⁰C abgekühlt und mit 1 Äquivalent O₁In wässriger Natriumhydroxylösung neutralisiert· Die neutrale Lösung ergibt beim Eindampfen B 31»

Arbeitet man wie beschrieben, verwendet jedoch Kalium-, Calcium-, Tetramethylammonium- oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid anstelle von Natriumhydroxid, so enthält man die ent-» sprechenden Salze von 3-0Xa-PGE₁. Auch die Säureformen von allen übrigen genannten 3-Qxa- und 4-Oxa-PGE-, -PGP-, -PGA- und PGB-derivaten lassen sich in die vorstehend erwähnten Sals· umwandeln.

In allen genannten Präparaten und Beispielen erhält man die Zwischenprodukt· und -di· Endprodukte in form von Kacematen. All« Zwischenprodukte und alle Endprodukte können in die enantiomere d- und 1-Pormen in der wiederholt erwähnten Weise getrennt werden· Beispielsweise gewinnt man d-3-Oxa-PGA, (frei· Säure) durch Trennung von dl-3-0xa-PGA₁ (freie Säure), vgl· Beispiel 22, oder duroh Dehydratisierung von optisch aktiven 3-Oxa-PGE^ (freie Säure) mit derselben absoluten Konfiguration, wie dies in Beispiel 22 beschrieben ist·

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   Verbindungen der Formel

   CH-C_nH_2n-O-C-COOR₁

   in welcher i

   R₁ Wasserstoff, Alkyl mit

   1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl,mit 1 bis 3 Chloratomen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl oder Äthyl, welches in der ß-Steilung mit 3 Chloratomen, 2 bis 3 Bromatomen oder 1,2 oder 3 Jodatomen substituiert ist,

   R₂ Wasserstoff, Alkyl mit 1

   bis 10 Kohlenstoffatomen, welches mit 0 bis 3 Pluoratomen substituiert sein kann, oder Alkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches mit 4 oder 5 Fluoratomen an dem omega- oder omega-minus-eins-Kohlenstoffatom substituiert ist,

   R,, R., R₅, Rg und Rq Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

   ^n'^H2n Alkyl en mit 1 bis 10

   Kohlenstoffatomen - wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome zwischen, der Gruppe -CHRq- und -O- vorhanden sind - und

   r~~^s den Anaatz der Gruppe an

   den Ring in α- oder ß-Konfiguration

   bedeuten einschließlich der niederen Aoylester und pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R₁ Wasserstoff ist.

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   2035471

   2. Verbindungen der Formel

   Rr

   t I

   CH-CH₀ -O-C—C·—COOR₁ m 2m , , 1

   ^R6 ^R8

   O=O OH HO H ^

   TL^ ^XR

   R₃ R₂

   in welcher

   , R_fi, R_Q und

   gebene Bedeutung haben und

   die bereits ange-

   Rr₇ und R_Q V/asserstoff oaer

   Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

   C H~ Alkylen mit 1 bis

   9 Kohlenstoffatomen - wobei 1 bis 4 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -CHRq- und -0- vorhanden sind -

   bedeuten,einschließlich der niederen Acylester und pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn E. Wasserstoff ist.

   5. Verbindungen der Formel

   CH-CH=CH-C E_n -0-C-COOR_-ρ 2p , 1

   R„

   009887/2 2 39

   in welcher

   j 3 4 5 6 9 angegebene Bedeutung haben und

   die in Anspruch 1

   C H₂ Alkylen mit 1 bis

   8 Kohlenstoffatomen - wobei 1,2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -CH=CH- und -0- vorhanden sind -

   bedeuten^einschließlich der niederen Acylester und pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R₁ Wasserstoff ist.

   4. Verbindungen der Formel

   I Il

   CH-CH=CH-C^Ho_-0-C—C—COOR

   t (

   _ftH₉ q 2q

   0H

   R,

   ₁ 1

   ^R6 ^R8

   in welcher

   R₁, R₂, Rj, R., Rcι Rgi Rq und <->—• die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und

   R,, und R_Q Wasserstoff oder

   ι · ο

   Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

   C H₂ Alkylen mit 1 bie

   7 Kohlenstoffatomen - wobei 1 oder 2 Kohlenstoffatom zwischen -CH«CH- und -0- vorhanden sind -

   bedeuten,einschließlich der niederen Acylester und pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R₁ Wasserstoff ist.

   009887/2239

   Verbindungen der Formel

   O «

   ^R5

   CH-CSC-CpH₂P-O-C-COOR₁

   in welcher

   R₁, R₂, R₅, R₄, R₅, R₆, R₉ und angegebene Bedeutung haben,

   "p^H2p

   die in Anspruch

   Alkylen mit 1 bis

   8 Kohlenstoffatomen - wobei 1,2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -p=C- und -0- vorhanden sind -

   bedeuten^einschliesslich der niederen Acylester und pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R₁ Wasserstoff ist.

   6. Verbindungen der Formel

   ι ι ι

   CH-CSC-C H₀ -0-C—C—COOR

   Q. ^dH. Il

   ^R6 ^R8

   C=C

   ix.

   OH

   009887/2239

   in welcher

   R₁, Rp, R,, R., Rr, Rg, Rq und *~+^s die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,

   Rr₇ und R₀ Wasserstoff oder

   Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

   C H₂ . Alkylen mit 1 bis

   7 Kohlenstoffatomen - wobei 1 oder 2 Kohlenstoffatome zwischen -CsC- und -O- vorhanden sind -

   bedeuten^einschliesslich der niederen Acylester und pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R₁ Wasserstoff " ist»

   7. Verbindungen der Formel

   I t

   / OH-C_nH_2n-O-O-OOOR₁

   ^CH₀-CH-C-OH
   2 » ι

   R₄ R₃

   in welcher

   R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R_q, O_nH_2n und , ^ die in

   Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,einschließlich der niederen Acylester und pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R₁ Wasserstoff ist.

   8. Verbindungen der Formel

   009887/2239

   HO

   H₅R₇

   I t

   CH-C H₀ -O—C—C—COOR. m 2m !i j

   ^R6 ^R8

   CH₀-CH-C-OH

   in welcher

   , ~&₂'^Ry ^R » ^R5» ^R6» ^R7» ^R8» ^R9^{f C}m^H2m

   '^>w/ die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben,einschließlich der niederen Acylester und pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R₁ Wasserstoff ist.

   9. Verbindungen der Formel

   HO

   HO'

   CH-C E_n. -0-C-COOR

   in welcher

   , R₃, R₄, E»₅

   , R

   und

   die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben^ein "-schliesslich der niederen Acylester und pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R₁ Wasserstoff ist.

   10. Verbindungen der Formel

   009887/2239

   HO ' '

   ^R6^R8

   C=C OH

   ,υ

   in .«.tiller K₁, R₀, R.., R-, R₁-, R₆, R₇, R^, R_q, C H_? una <-«->• die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben^ einschlicsslich .uer niederen Acylester und priurmakologisch ' '•ikzeptublen üalze, wenn R₁ Wasserstoff ist«

   11. Verbindungen der Formel

   H₉

   HO ·

   ~\ CH-CH=CH-C H₂ -0-C-COOR₁

   ^R6

   s >}=CC /GH HO H "^ ^ C '

   R^ ^R

   R₃ R₂

   in welcher R₁, R₂, R,, R., Rr, Rg, Kq₁ C H₂ und χ—>+^s diein Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben^einschließlich der niederen Acylester und pharmalcologisch. akzeptablen Salze, wenn R₁ Wasserstoff ist.

   12. Verbindungen der Formel

   BkO 009887/??39

   /fV

   -0—C—C—COOR

   in welcher R₁, R₂, R₃ , R₄, R₅, R₆, R₇, R_Q, R₉₁ C^H₃₄ und *—* die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung haben einsehliesslich der niederen Acylester und Pharmakologiech akzeptablen Salze, wenn R^ Wasserstoff ist.

   13. Verbindungen der Formel

   HO

   \ CH-CSC-C H₂ -0-C-COOR₁

   in welcher R₁, R₂, R₅, R₄, R₅, R₆, R₉, C_pH_2p und ^-^ die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben einschließlich der niederen Acylester und pharmakologiseh akzeptablen Salze, wenn R, Wasserstoff ist.

   14· Verbindungen der Formel

   009887/2239

   EjJ Εγ

   ι t

   -O—C—C—COOE

   ^H6 ^R8

   in welcher R₁, R₂, R₃, R₄, Rc, Rg, R₇, R_Q, R₉» ⁰Aq ¹^¹⁴ S-**-/ die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung haben ein- | schließlich der niederen Acylester und pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R₁ Wasserstoff ist.

   15. Verbindungen der Formel

   E₉ R₅

   wo ' '

   V ^^Η-^Οη^Η2η-°-?-^ΟΟΟΕ1

   R₂ ^E6

   , 'CH₂-CH-C-OH

   ho' » ■

   in welcher R₁₁R₂, R₃, R₄, R₅, Rg» Rq, ⁰J₁^_2n ¹^ f—^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben einschließlich der niederen Acyleater und pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R.. Wasserstoff ist.

   16, Verbindungen der Formel

   009887/2239

   ^ΗΟη JCH-C H₀ -O—C—C—COOR₁

   L fS m 2m , , ι

   R_n ⁶

   CH₀-CH-C-OH ^ά ι ι

   in welcher R-^R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, C_mH_2m und /^v-y die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben einschlieaslich der niederen Acylester und pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R₁ Wasserstoff ist.

   17. Verbindungen der Formel

   H₉ E₅

   CH-C H₀^-O-C-COOR₁ η du , ι

   OH R₂

   in welcher R₁, R₂, R₃₁ R₄, R₅, R₆, R₉, OJL₂X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben einschließlich der niederen Acylester und pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R₁ Wasserstoff ist.

   18. Verbindungen der Formel

   009887/2239

   9 |5 t7

   ,CH-C H₀ -Ü—C—C—COOR₁ m 2m ι , ι

   ^R6 ^R8

   in welcher R₁, R₂, R₃₁ R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, C_mH_2m und *—' die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben einschliesslich der niederen Acylester und pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R, Wasserstoff ist.

   19. Verbindungen der Formel

   R₉ E₅

   I t

   CH-CH=CH-C H₀ -O-C-CQOR-, S P 2p , 1

   ^R6

   R.

   r/ ^r

   H- V /

   in welchem B₁, R₃₁ R₃, R₄, R₅, Rg, R₉, ^σ _ρ ^Η ₂ρ ^vtna ' '

   die in Anspruch. 5 angegebene Bedeutung haben einsehliesslich der niederen Acylester und pharmakologisch, akzeptablen Salze, wenn R, Wasserstoff ist.

   20. Verbindungen der Formel

   009 8 8 7/2239 SAD ORIGiNAU

   In welcher R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, Rg, R₇, R₈, R_g, Gfaq. und /^^^die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung haben einschließlich der niederen Aeylester und pharmakolo gisch akzeptablen Salze, wenn PLj Wasserstoff ist.

   21. Verbindungen der Formel

   GH- GSC-CpBap- O- C- COOR₁

   in welcher R₁, R₂, R₅, R₄, R^, Rg, Rg, O H₂ und s die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben einschließlich der niederen Acylester und pharmakologieoh akseptablen Salze, wenn R₁ Wasserstoff ist.

   22. Verbindungen der Formel

   ο Ι⁹ Ί*

   Re Rf

   009887/2239

   in welcher R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R_g, R₇, R₈, R₉, 0_qH₂ und "-χ-' die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung haben einschließlich der niederen Aeylester und phannakolo gisch akzeptablen Salze, wenn R₁ Wasserstoff 1st.

   23. Verbindungen der Formel

   I*

   H-

   ο;

   in welcher R₁, R₂, R₅, R₄, R₅, R_g, R₉, C_nHg_n und die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben einschließlich der niederen Aeylester und phannakolo gisch akzeptablen Salze, wenn R₁ Wasserstoff ist.

   24. Verbindungen der Formel

   in welcher R₁, H₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, C_m und v^>-/ öi_e i_n Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben einschließlich der niederen Aeylester und pharmakolo gisch akzeptablen Salze, wenn R₁ Wasserstoff ist,

   009887/2239

   -44- 203647]

   25. Verbindungen der 'Formel

   in welcher IL, Ro₈ R«i B_Ä$ Re, Rg_r R« und 0_QH« die ia Anspruch 1 ■ angegebene B©ä©ntnmg halben ein schließlich, der niederem Aoyleater und pfearinaköl gisch akzeptablen Salze, weaa E₁ Wasserstoff ist

   in welcher R^, R₂, R^» R^, Rk» ^g₅ R«, R_Q, Rq und ^Cm^H2m ^die ^^B A¹¹⁰?³^⁰^ 2 angegebene Beientiing haben einschließlich der nieäerea Arylester, vmä phamskolo giscb. akzeptablen Salze, wean R. Wasserstoff ist.

   27. Verbindungen der Jorm&l

   • >

   009887/2239

   in welcher R₁, R₂, R₅, R^, Rg, R₆, Rg und C H₂ die In Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben einschließlich der niederen Acylester und pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R₁ Wasserstoff ist.

   28. Verbindungen der formel

   Rf R» Rt

   \ ^,Ctt-CH=CH-C_qH*_q-O—C— C—COOR1

   in welcher R₁, R₂, R^, R^, R^, R₆, R₇, R_Q, Rg und C H₂ die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung haben einschließlich der niederen Acylester und pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R₁ Wasserstoff ist.

   29« Verbindungen der Formel

   -CpHap-O-C-COORi

   Rc \C=CC *JOH

   in welcher R₁, R₂, R₅, R^, R₅, Rg, Rg und C_pH₂ die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben einschließlich der niederen Acyleeter und Pharmakologiech akzeptablen Salze, wenn R₁ Wasserstoff ist.

   009887/22?9

   30. Verbindungen der Formal

   in welcher R₁, R₂, R-, R₄₉ R-, Rg, R₇, R_Q, Rq und CH₂ die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung haben einschließlich der niederen Acylester und pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R₁ Wasserstoff ist

   31. Verbindungen der Formel

   I? 9 Ry ⁰ CH-C_nH_2n-O-C-COOR₁

   R₊ ff* CHa-CH-C-OH

   in welcher R₁, R₂, R^, R., R^, R_6f Rg und C_QH_2a die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben einschließlich der niederen Acylester und pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R₁ Wasserstoff ist.

   32. Verbindungen der Formel

   CH- C„Ham- 0—C—C— COOR, Re R

   J4 J
   CHx-CH-O-OH

   009887/2239

   AS*

   in welcher R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R_g, R₇, R₈, R₉ OH»- die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben einschließlich der niederen Aoylester und pharaakologisch akzeptablen Salze, wenn R₁ Wasserstoff ist.

   33. Verbindungen der Pormel

   ,(M-V-COO^o

   in welcher R₁₀ Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl, mit 1 bis 3 Chloratomen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl oder Äthyl, welches in der ß~ Stellung mit 3 Chloratomen, 2 bis 3 Bromatomen oder 1,2 oder 3 Jodatomen substituiert ist,

   R₂ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Σοηίβη-stoffatomen, welches mit 0 bis 3 lluoratomen substituiert sein kann, oder Alkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches mit 4 oder 5 Fluoratomen an dem omega- oder omega-minus-eins-Kohlenstoffatom substituiert λ

   R,, R- und Rq Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

   R₁^ und R₁C Wasserstoff oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, jedoch mit der Maßgabe, daß R₁^ auch Alkylsulfonyl ist, wenn R₁^ Alkylsulfonyl ist,

   r^y die Anknüpfung des Rg-CH-V-COOR₁ -Restes an den Cyclopentanring in α- oder ß-Konfiguration und

   009887/2239

   2036

   exo- oder endo-Konfiguration bezüglich des

   und

   V -O_aH_2n-O-GR₅R_r, -C₁₁₁H_2n-O-CR₅R₆-OR₇R₈-, eis oder traQS-CH=CH-0 H₂ -O-ORßRg-, eis oder trans -CH=CH-C H₂ -OGR₅R₆-CR₇R₈-, -CSC-CH₂-O-CR₅R₆ oder -CSC-C H₂ -Q-CR₅R₆-CR₇R₈- bedeuten, wobei

   Rc, R₆, R₇ und R₈ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

   C_nH_2n Alkylen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe -OHR«- und -0- vorhanden sind -

   C H₂ Alkylen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen wobei 1 bis 4 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppe - und -0- vorhanden sind -

   C Hg Alkylen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -CH=CH- oder -CsC- und -0- vorhanden sind und

   C Hg Alkylen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei 1 oder 2 Kohlenstoffatome zwischen -CH=CH- oder -C=C- und -0- vorhanden sind, darstellen.

   34. Verbindungen der Formel

   ₉
   CH-V-COQR,

   0 P C

   Ri1 R12.

   009887/223 9

   203(5471

   in welcher R₁ Wasserstoff, Alkyl alt 1 bis 8 Kohlenstoff atomen, Cycloalkyl alt 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl, mit 1 bis 3 Chloratbmen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl oder Äthyl, welches in der ß-Stellung mit 3 Chloratomen, 2 bis 3 Bromatomen oder 1,2 oder 3 Jodatomen substituiert ist,

   R₂ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches mit 0 bis 3 Pluoratomen substituiert sein kann, oder Alkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches mit 4 oder 5 Fluoratomen an dem omega- oder λ

   omega-mlnus-eins-KohlenstoffatOB substituiert ist,

   R,, R. und R_n Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

   R₁₁ und R₁₂ Alkyl alt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

   '-N-/ die Anknüpfung des Rq-CH-V-COOR_{1 O}-Restes an den Cyolopentanring in α- oder 8-Konfiguration und exo- oder endo-Konfiguration beeuglich des cyclischen Ketalrestes bedeuten, während

   V die la Anspruch 33 angegebene Bedeutung hat. -\ 35. Verbindungen der Formel

   009887/2 23 9

   ft*

   in welcher R.. , R₂, R*, R* und Rg die im Anspruch 34 angegebene Bedeutung haben,

   ie Anknüpfung des RQ-OH-Z-COOR₁₀-ReStea an den Cyclopentanring in α- oder ß-Konfiguration und exo- oder endo-Konfiguration bezüglich des -Restes bedeutet und

   ^Z -^Cn^H2n-°-^CR5^R6-' -«yW^W^V· -C=C-C H₂ -0-CR₅R₆-, oder -C=C-C H₂ -0-CR₅R₆-CR₇R₈- darstellt, wobei

   R₅, R₆, R₇, R₈, C_nH_2n und (yi^ die im Anspruch 3 3 angegebene Bedeutung haben und

   CL Alkylen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -C^C- und -0-ist und

   CH. Alkylen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und 1 oder'2 Kohlenstoffatomen zwischen -C^c- und -0-ist.

   36. Verbindungen der Formel

   R₉ CH-V-COOR₁^

   009887/2239

   in welcher R₁₈ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohleastoffatomen oder Äthyl, welches in der ß-Stellung mit 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatomen substituiert ist bedeutet,

   R₂, R,, R., Rq, R₁₁ und R₁₂ die im Anspruch angegebene Bedeutung haben,

   Anknüpfung der Rq-CH-V-COOR₁₈- und -OH-Reste an den Cyclopentanring in α- oder ß-Konfiguration und exo- oder endo-Konfiguration bezüglich des cyclischen Ketalrestes darstellt und

   V die im Anspruch 34 genannte Bedeutung hat. 37. Verbindungen der Formel

   CH-Z-COOR₁₈

   in welcher R₁₈* Ho» ^R3» ^4 ^utL^ ^Q ^*^e ^^m Anspruch 36 genannte Bedeutung haben,

   *—'die Anknüpfung der Rq-CH-Z-COOR₁₈- und -OH-Reste an den Cyclopentanring in α- oder ß-Konfiguration und ezo- oder endo-Konfiguration bezüglich des -CR.=CR₂R₅-Restes darstellt und

   Z die im Anspruch 35 angegebene Bedeutung hat.

   009887/7 23

   38. Verbindungen nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß R..J und R..,- Wasserstoff sind.

   39. Verbindungen nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß R-. 4 und R₁₅ Alkylsulfonyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

   40. Verbindungen nach Anspruch 33, dadurch gekenn zeichnet, daß R₁^ und R₁,- Mesyl bedeuten.

   •■*^; ■

   009887/2 2 39

   203647:

   41. Verbindungen nach Anspruch 33, äaaurch gekennzeichnet, daß R₁₄ Wasserstoff und R₁₅ Alkylsulfonyl mit 1 TdIs 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   42. Verbindungen nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet,

   daß R₁₅ Mesyl ist.

   45. Verbindungen nach Anspruch 34 oder 36, dadurch gekennzeichnet, daß R₁₁ und R₁₂ Methyl sind.

   44. Verbindungen nach den Ansprüchen 33, 34, 36 und 38 bis 43, dadurch gekennzeichnet, daß V -^G _n ^H2n""°*"^GR5^R6"" ^ist#

   45. Verbindungen nach den Ansprüchen 33, 34, 36 und 38 bis 43, dadurch gekennzeichnet, daß V -C_1nH_21n-O-CR₅R₆-CR₇R₈- ist.

   46. Verbindungen nach den Ansprüchen 33, 34, 36 und 38 bis 43, dadurch gekennzeichnet, daß V -OH=CH-C H₂ -0-CR₅R₆- ist.

   47. Verbindungen nach den Ansprüchen 33, 34, 36 und 38 bis 43, dadurch gekennzeichnet, daß V -CH=CH-C H₂ -0-CR₅R₆-CR₇R₈-ist.

   48. Verbindungen nach den Ansprüchen 33, 34, 36 und 38 bie 43, dadurch gekennzeichnet, daß Y -C=C-C₅H₂ -0-CR₅R₆- ist.

   49. Verbindungen nach den Ansprüchen 33, 34, 36 und 38 bis 43, dadurch gekennzeichnet, daß V -C=C-C H₂ -0-GR₅R₆-CR₇R₈-ist.

   50. Verbindungen nach Anspruch 35 oder 37, dadurch gekennzeichnet, daß Z -^c _n ^H2n~°~^GR5^R6" ^ist·

   51. Verbindungen nach Anspruch 35 oder 37, dadurch gekennzeichnet, daß Z -O₁₁₁H₂₈₁-O-CR₅R₆-CR₇R₈- ist.

   009887/7239 _ORIOtHAL INSPECTED

   2036A71

   52. Verbindungen naoh Anspruch 35 oder 37» dadurch gekennzeichnet, daß Z -C^C-C H₂ -0-CR₅R₆- ist.

   53. Verbindungen nach Anspruch 35 oder 37» dadurch gekennzeichnet, daß Z -C=C-C H₂ -O-CRcRg-CRy-RQ- ist.

   54. Verbindungen nach den Ansprüchen 33 bis 53» gekennzeichnet durch eine exo-Konfiguration bezüglich des Restes der am Cyclopropanring angeknüpft ist.

   55. Verbindungen nach den Ansprüchen 33 bis 53, gekennzeichnet durch eine Ando-Konfiguration bezüglich des Restes der am Cyclopropanring angeknüpft ist..

   56. Verbindungen nach den Ansprüchen 33 bis 55» dadurch gekennzeichnet, daß R-, oder R_1Q Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   57. Verbindungen nach den Ansprüchen 33 bis 55, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ oder R₁₈ Methyl oder Äthyl bedeuten.

   58. Verbindungen nach flen Ansprüchen 33 bis 55, dadurch gekennzeichnet, daß R, oder R₁₈ J3,ß,ß-Trichloräthyl bedeutet.

   59. Verbindungen nach den Ansprüchen 33 bis 55, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ oder R₁₈» falls vorhanden, Wasserstoff bedeutet·

   60. Verbindungen nach den Ansprüchen 9 bis 16, 36 und 37,

   dadurch gekennzeichnet, daß ' OH an den Ring in

   α-Konfiguration gebunden ist.

   009887/2.? 39

   2036*71

   61. Verbindungen nach den Ansprüchen 9 bis 16, 36 und 37, dadurch gekennzeichnet, daß "**>OH an den Ring in ß-Konfiguration gebunden ist.

   62. Verbindungen nach den Ansprüchen 3, 4, 11, 12, 19, 20, 27, 28, 33, 34, 36, 38 - 42, 43, 46, 47 und 54 - 61, dadurch gekennzeichnet, daß die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung der eine endständige Carboxylgruppe aufweisenden Seitenkette - falls vorhanden - in cis-Konfiguration vorliegt.

   63. Verbindungen nach den Ansprüchen 3, 4, 11, 12, 19, 20, I 27, 28, 33, 34, 36, 38 - 42, 43, 46, 47 und 54-61, dadurch gekennzeichnet, daß die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung der eine endständige Carboxylgruppe aufweisenden Seitenkette - falls vorhanden - in trans-Konfiguration vorliegt.

   64. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 63, dadurch gekennzeichnet, daß C₁₁H_2n* ⁰Di^m* °i>^H2t> ^{uad G}q^H2a» ^falls vorhanden, geradkettige Alkylengruppen sind.

   65. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 63, dadurch gekennzeichnet, daß C_nH_2n - falls vorhanden - Trimethylen, g ^Cm^H2m ~ *^al^ls vorhanden - Äthylen und OH₂ und OH

   - falls vorhanden - Methylen darstellen.

   66. Verbindungen nach den Ansprüchen 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32 bis 41, 45, 47, 49, 51 und 53 - 65, dadurch gekennzeichnet, daß R₇ und R₈

   - falls vorhanden - beide Wasserstoff sind.

   67. Verbindungen naoh den Ansprüchen 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32 bis 43, 45, 47, 49,

   009887/2239 _0RlölNAl. ,hspecteD

   und 53 - 65» dadurch, gekennzeichnet, daß R~ und R₈

   - falls vorhanden - beide Methyl sind.

   68. Verbindungen nach den Ansprüchen 2, 4» 6, 8, 1O₁ 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32 bis 43, 45, 47, 49, 51 und 53 - 65, dadurch gekennzeichnet, daß R₇

   - falls vorhanden - Methyl und R_Q - falls vorhanden -Wasserstoff ist.

   69. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 24 und 33 bis 68, dadurch gekennzeichnet, daß die eine endständige Carboxylgruppe aufweisende Seitenkette, wenn möglich, an den Cyclopentanring in α-Konfiguration angeknüpft ist.

   70. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 24 und 33 bis 68, dadurch gekennzeichnet, daß die eine endständige Carboxylgruppe aufwebende Seitenkette, wenn möglich, an den Cyclopentanring in ß-Konfiguratlon angeknüpft ist.

   71· Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 32 und 60 bis 70, dadurch gekennzeichnet, daß das Seitenketten-OH, falls vorhanden, in R-Konfiguration vorliegt.

   72. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 32 und 60 bis 70, dadurch gekennzeichnet, daß das Seitenketten-OH, falle vorhanden, in S-Konfiguration vorliegt.

   73. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 32 und 60 bis 72, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, falls vorhanden, Wasserstoff ist.

   74. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 32 und 60 bis 72, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, falls vorhanden, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.

   009887/2239

   75. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 32 und 60 bis 72, dadurch gekennzeichnet, daß R-, , falls vorhanden, Methyl oder Äthyl bedeutet.

   76. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 32 und 60 bis 72, dadurch gekennzeichnet, daß R,, falls vorhanden, ß,ß,ß-Trichloräthyl bedeutet.

   77. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 32 und 60 bis 72, dadurch gekennzeichnet, daß R,, falls vorhanden, ein pharmakologisch akzeptables Kation ist. g

   78. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 77, dadurch gekennzeichnet, daß Rg Wasserstoff ist.

   79. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 77, dadurch gekennzeichnet, daß Rq Methyl ist.

   80. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 79, dadurch gekennzeichnet, daß R_c und R_c beide Wasserstoff bedeuten·

   81. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 79, dadurch gekennzeichnet, daß R und R beide Methyl bedeuten.

   ⁵ t

   82. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 79» dadurch gekennzeichnet, daß Rc Methyl und R^ Wasserstoff ist.

   83. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 82, dadurch gekennzeichnet, daß R, Wasserstoff ist.

   84. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 82, dadurch gekennzeichnet, daß Ri Methyl ist.

   85. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 84, dadurch gekennzeichnet, daß R, Wasserstoff ist.

   86. Verbindungen nach kennzeichnetg daß

   d©a Änsprüehea 1 Ibis 84» dadurch g®-

   87. Verbindungen nach, den kennzeichnet j, öaS S₂ wobei a 2 - β ist«

   1 Tbii 8S₉
   (GH₀) »GEL, darstellt

   88* Verbindungen nach den Ansprüche®. 1 bis θβ₉ dadurch ge= kennzeichnet, daß R_n

   darstellt

   89. Verbindungen nach den kennzeichnet,, daß Eg dem wobei g 1 bis 5 iet.

   90. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 "bis 86 ₉ kennzeichnet_$ daß Ε« ds»a Rest -(GHgK-X darstellt ₉ In welchem d 0, 1, 2, 3 od«r 4 wad 1 Isofcmtylg terte-Butyl₍ 3,3-Difluorbutyl, 4₉4-Difluorfeutyl_f 4,4,4«Trifluorbutyl oder 3,3,4,4,4-Pentafluörbutyl

   91. Verbindungen nach Anspruch 9Q₉ iaduröh gek®jiag«aiehnet_? daß d 1 bedeutet, wenn X Sifluorbutylj Triflmorbutyl oder Pentafluorbutyl iet, 2 1b«^®«tet₉ wem. I !©©butyl ist, und 3 bedeutet, w®nn X ttrt·-Butyl ist©

   92. Verbindungen nach den AH@prti©h«n 1 bis 9Im dadurch gekennzeichnet! daß diese im raceiiiecher Form vorliegen«,

   93. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 91» dadurch g@°- kennzeichnet, daß diese in optisch aktiver,, drehender Form vorliegen·

   94. Verbindungen nach den Ajä®pröoli©a 1 kennzeichnet, daß diese drehender Form vorliegen«

   009887/2239

   JHSPECTiD

   95. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Pormel

   (A1)

   in welcher

   R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 Ms 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 Ma 10 Kohlenstoff- f atomen, Aralkyl mit 7 Ms 12 Kohl ens toffatomen, Phenyl^mit 1. bis 3 Chloratomen oder Alkyl mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl oder Äthyl, welches in der ß-Steilung mit 3 Chlor-, 2 oder 3 Bromoder 1,2 oder 3 Jodatomen substituiert ist,

   R₂ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches mit 0 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann, oder Alkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches mit 4 oder 5 Fluoratomen am omega- und omega-minus-eins-Kohlenstoffatom substituiert ist, M

   R, und Rq Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

   A -CH₀-CHR.- oder trans-CH=CR,- und

   έ 4 4

   ^V -^CH2n-°

   eis- oder trans-CH=CH-C H₂ -Q-CR₅R₆-S cis-

   oder trans-CH=CH-C H₂₅₆₇ -CSC-C H₂ -0-CR₅R₆- oder -C=C-G H₂ CR^Rq- bedeuten, wobei jedoch ? ^mGJ

   CR₅R₆- oder -C_1nH₂₁₁₁-O-CR₅Rg-CR₁JRg- sein muß,

   wenn A -CH₂-CHR₄- ist und wobei

   00 9887/22 3 9

   ORIGINAL INSPECTED

   Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,,

   -0H₀- Alkylen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen - mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zwischen -GHSq- und ~0~₉

   "^Cm^H9m~ Alkyl ©ja mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen - Bsit 1 bis 4 lolalsnst off atomen zwischen -GHHq- und ~0—₉

   -C H₁-, - Alkyl en mit 1 bis θ Kohlenstoffatomen = ait I₅ 2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -OHH₁-,- uad -0=·₉ und

   a ait 1 bis 7 Kohlen-

   stoffatOMSsa - ait I oder 2 Kohlenstoff atomen swischen -CHR₀, und »O-r; aarstell©a_a

   ladureh. gsk©nnaeiehn©t_s daß maa eins ITerbindung der Pormel

   HO !

   Rs ■

   in welchen E₁, R^, S^, Rg» A und Y die angegebene Bedeutimg haben und *^s die Aniaiüpfung der Gruppe an den Ring in a- oder ß~Konfiguration darstellt _s mit einer Base_s deren wässrige Lösung einen pH-Wert über 10 aufweist_s

   96«Verfahren zur Herstellung iron ¥e-rbinöimag©n der !formel (A 3) gemäß Aaspraea 95 s dadurch gefessaseieJuaet,,. äaß man eine Ver·= bindung clsr IPörasl (1 2)· g®säß Asispruefe 95 ä©r Dehydratisierung mit Säure iml;®ri7irft₀

   ©0SeS7/223S „„_.... _1Men

   INSPEGTID

   97. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   Ir

   OH

   ι A*"
   HO I

   Rs

   in welcher H₁, R₂1 R₅» Rq» A, V und * die im Anspruch

   angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (A 2) gemäss Anspruch mit einem Carbonyl-Reduktionsmittel umsetzt, welches Estergruppen und -äthylenische oder acetylenische Reste nicht beeinflußt·

   98. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   1*
   ,CH-V-COOR₁₀

   in welcher

   Alkyl mit 1 bis 8 Kohlen-

   stoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenyl, welches mit 1 bis 3 Chloratomen oder Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder Äthyl, welches in der ß-Stellung mit 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1,2 oder 3 Jodatomen substituiert ist, bedeutet,

   R₂ und * ' und V die in Anspruch 95 angegebene Bedeutung haben und
   0 0 9 8 8 7 / ? .? ? 9

   ORIGINAL INSPECTED

   R₅, R. und Rg Wasserstoff oder Alkyl mit

   1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   cc

   R₄C

   I S
   Q O

   in welcher Rg₉ R*i R,, Rq 9 R₁₀ ^²¹*³- ^{v die} vorstehend angegebene Bedeutung haben, iL, Alkyl mit 1 biB 5 Kohlenstoff atomen darstellt uaä ^r"^-—' die Anordnung des -CHRq-^-GOOR, q-Reetea am Cyclopentanrlng in α- oder ß-Kon-figuration und exo- oder endo-Konfiguration bezüglich des Restes₉ der am Cyclopropanring sitzt, anzeigt, mit Wasser bei einer Temperatur zwischen 0 und 60⁰G umsetzt.

   99. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   in welcher Rp» V und /-w äie im Anspruch 95 angegebene Bedeutung -und R-, ₉ H₄, Hq und R-, _Q die im Anepriicfe 98 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet _ΰ daS man eine Verbindung der Formel (A 6) gemäss Anspruch 98 mit einem Gemisch aus Wasser, ©iner Base, deren wässrige Lösung einen pH-Wert zwischen & .und 12 aufweist,, 'und so viel eines wasserlöslichen orgroilsenea Löeungsmitt@ls₉ daß eich sin im wesentlichen homogsneB basiaches Eeaktionsgeaiseli bildet, umsetzt.

   009887/7239

   203647Ί

   100. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A 6) gemäß Anspruch 98 und 99, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   R₉

   CH-V-COOR₁₀

   CA«)

   I OH OH

   in welcher R«, R,, R., Rq, R^ V und /-w ebenfalls die angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylsulfonylhalogenid der formel R₁ .,SOpHaI oder einem Alkansulfonsäureanhydrid der Formel (R^SOpKO, in welcher R-, die angegebene Bedeutung hat und Hai Chlor oder Brom ist, umsetzt.

   101. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A 8) gemäss Anspruch 100, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   R₉ CH-V-COOR₁₀

   (A3)

   \<Λ

   fUC

   V⁰

   in welcher Rp, R-, R., Rq, R_q, V und <-«»—< die bereits angegebene Bedeutung haben und R,-, und R-,₂ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, mit einer Säure mit einem pH-Wert unter 5 umsetzt.

   887/^233

   102. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   CC ""'

   OH OH

   in welcher

   Rp, R,, R₄, Rq und R-, _Q die in den Ansprüchen 95 und angegebene Bedeutung haben,

   ^Z -Cn^H2n-°-^CB5V· -

   CR₇R₈-, -.C=C-C_pH_2p»O--R₅R₆- oder -C=C-C₄

   GR₇R₈- darstellt, wobei R₅, R_{6 f} R₇, Rg,

   95 bis 101 im Zusammenhang mit V angegebene Bedeutung haben und

   <"--·* die Anknüpfung des -CHRq-Z-COOR₁₀-

   Restes an den Cyclopentanring in α- oder ß-Konfiguration und exo- oder endo-Konfiguration bezüglich des am Cyclopropanring sitzenden Restes anzeigt,

   dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   in welcher die verschiedenen Symbole die vorstehend ange gebene Bedeutung haben» mit einem Hydroxylierungsmittel umsetzt.

   0 B 0 ·? 3 7 / 2 .? ο 9

   103. Verfahren zur Herateilung von Verbindungen der Formel (A 9) gemäß Anspruch 101, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   ₄^₃ (A O 0

   mit einer Base und einem Alkylierungsmittel der Formel HaI-CH-V-COOR₁₀ umsetzt, wobei R₂, R,, R₄, Rq₁ R^₀, R₁₁, H₉

   R₁2 und V die gleiche Bedeutung haben wie in der Formel der herzustellenden Verbindung und Hai Chlor, Brom oder Jod darstellt.

   104. Verfahren zur Herstellung von Vi-rbindunger, der forasl (A 11) gemäß Anspruch 102, <a.3.5Ui.'Cu, geköi-iuiseichnetj CaS man eine Verbindung der Formel

   (A

   mit einer Base und einem Alkylierungsmittel der Formel HaI-CH-Z-GOOR₁₀ umsetzt, wobei R₂, R₃, R₊, Rq₁ R₁₀, Z K₉

   und,«—' die gleiche Bedeutung haben wie in der Formel des herzustellenden Produktes und Hai Chlor, Brom oder Jod ist.

   Verfahren nach Anspruch 96, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Säure tu eine Alkancarbonsäure mit 2 bis Kohlenstoffatomen handelt.

   106. Verfahren nach Anspruch 96, dadurch gekennzeichnet, daß es eich bei der Säure um Essigsäure handelte

   107. Verfahren nach Anspruch 96 ₉ dadurch gekennzeichnet_f daß es sich bei der Säure um Chlorwasserstoffsäure handelt.

   108. Verfahren nach Anspruch 97» dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Carbonyl-Reduktionsmittel um latriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Zinkborhydrid handelt»

   109· Verfahren nach Anspruch 99 ₉ dadurch gekennzeichnet, daß P es sich bei der Base um ein Alkalimetallbicarbonat handelt.

   110. Verfahren nach Anspruch 101₉ dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Säure um Ameisensäure, Chlorwasserstoffsäure oder Borsäure handelt.

   111. Verfahren nach Anspruch 102, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydroxylierungsmittel eine organische Persäure ist.

   112. Verfahren nach Anspruch 103 oder 104, dadurch gekennzeichnet, daß Hal «Tod und die Base Kalium-tert.-butoxid ist.

   P 113. Verfahren nach den Ansprüchen 98, 99 und 100, dadurch gekennzeichnet, daß E₁₅ Methyl ist.

   114. Verfahren nach Anspruch 101 oder 103, dadurch gekennzeichnet, daß R₁₁ und B^₂ Methyl sind.

   115. Verfahren nach den Ansprüchen 98 bis 114, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in exo-Konfiguration im Hinblick auf den am Gyelopropanrlng aitsenden Best Torliegt.

   116. Verfahren nach den Ansprüchen 98 bis 114 g» dadttrofe gekennzeichnet, daß die Verbindung in

   009887/72 39

   im Hinbliok auf den am Cyclopropanring sitzenden Best vorliegt.

   117· Verfahren nach den Ansprüchen 98 bis 114, dadurch gekennzeichnet, daß R₁₀ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.

   118. Verfahren nach Anspruch 117, dadurch gekennzeichnet, daß R₁₀ Methyl oder Ithyl ist.

   119. Verfahren nach den Ansprüchen 98 bis 114, dadurch gekennzeichnet, daß R,Q β,β,β-Triohloräthyl ist.

   120. Verfahren nach den Ansprüchen 95, 96 und 97, dadurch gekennzeichnet, daß R-, Wasserstoff ist·

   121. Verfahren nach den Ansprüchen 95, 96 und 97, dadurch gekennzeichnet, daß R- Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

   122o Verfahren nach Anspruch 121, dadurch gekennzeichnet, daß Methyl oder A'thyl ist.

   123. Verfahren naoh den Ansprüchen 95 bis 97 und 120 bis 122, dadurch gekennzeichnet, daß A -CHg-CHR,- ist·

   124. Verfahren nach den Ansprüchen 95 bis 97 und 120 bis 122, dadurch gekennzeichnet, daß A trans-CH=CHR. ist.

   125. Verfahren nach den Ansprüchen 95 bis 124, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure- oder Carbonsäureester Seitenkette, falls vorhanden, an dem Cyclopentanring in

   * ^Konfiguration angeordnet ist.

   t26. Verfahren nach den Ansprüchen 95 bis 124, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure- oder Carbonsäureester Seitenkette, falls vorhanden, an dem Cyclopentanring in ß-Konfiguration angeordnet ist.

   127· Verfahren nach den Ansprüchen 95 bis 126, dadurch gekennzeichnet, daß V oder Z '-C Hg_n-O-GRcRg- ist.

   128· Verfahren nach den Ansprüchen 95 bis 126, dadurch gekennzeichnet, daß V oder Z -C_1nH_21n-O-CR₅R₆-CR₇R₈ ist.

   129· Verfahren nach den Ansprüchen 95 bis 126, dadurch gekennzeichnet, daß V oder Z -CsC-CpHgp-O-C^Rg- ist.

   130· Verfahren nach den Ansprüchen 95 bis 126, dadurch gekennzeichnet, daß V oder Z -C^C-C Hg -0-CR₅R₆-CR₇K₈ ist.

   131· Verfahren nach den Ansprüchen 95 bis 126, dadurch gekennzeichnet, daß V, falls vorhanden, -CH=CH-C H₂ -0-CR₅R₆
   ist.

   132· Verfahren nach den Ansprüchen 95 biö 126, dadurch gekennzeichnet, daß V, falls vorhanden^ -CH=GH-C H₂ -Q-CR₅R₆-CR₇R₈-darstellt.

   133. Verfahren nach den Ansprüchen 95 bis 132» dadurch gekennzeichnet, daß C_nH_2n, 0_mH_2m? C_pH_2p oder O₄H₂^, falls vorhanden, eine geradkettige Alkylgruppe bedeutet.

   134. Verfahren nach Anspruch 133» dadurch gekennzeichnet, daß

   C H_2n, falls vorhanden, Trimethylen ist, C Hg , falls vorhanden, Äthylen ist und CLH₂ oder ^c _a ^H ₂ , ^falls vorhanden, Methylen ist.

   135· Verfahren nach den Ansprüchen 95 bis 134, dadurch gekennzeichnet, daß sowohl R,- als auch R₆ Wasserstoff bedeuten.

   136. Verfahren nach den Ansprüchen 95 bis 134, dadurch gekennzeichnet, daß Rc Methyl und R₆ Wasserstoff darstellen.

   137. Verfahren nach den Ansprüchen 95 bis 134, dadurch gekennzeichnet, daß sowohl R₅ als auch Rg Methyl bedeuten,,

   138. Verfahren nach den Ansprüchen 95 bis 137» dadurch gekennzeichnet, daß R₇ und R_Q, falle vorhanden, beide Wasserstoff bedeuten.

   139. Verfahren nach den Ansprüchen 95 bis 137» dadurch gekennzeichnet, daß IU, falls vorhanden, Methyl ist und Ro Wasserstoff bedeutet.

   140. Verfahren nach den Ansprüchen 95 bis 137» dadurch gekennzeichnet, daß R₇ und Rg, falls vorhanden, beide Methyl bedeuten.

   141. Verfahren nach den Ansprüchen 95 bis 140, dadurch ge- | kennzeichnet, daß Rg Wasserstoff ist.

   142. verfahren nach den Ansprüchen 95 bis 140, dadurch gekennzeichnet, daß Rq Methyl ist.

   143. Verfahren nach den Ansprüchen 95 bis 142, dadurch gekennzeichnet, daß R, Wasserstoff ist.

   144. Verfahren nach den Ansprüchen 95 bis 142, dadurch gekennzeichnet, daß R, Methyl ist·

   145. Verfahren nach den Ansprüchen 95 bis 144, dadurch gekennzeichnet, daß R. Wasserstoff ist.

   146. Verfahren nach den Ansprüchen 95 bis 144, dadurch gekennzeichnet, daß £. Methyl ist.

   T47. Verfahren nach den Ansprüchen 95 bis 146, dadurch gekennzeichnet, daß S₂ -(CHg)₈-CH* ist, wobei a .2 bis 6 bedeutet.

   148* Verfahren nach Anspruch 147, dadurch gekennzeichnet, daß a 4 ist.

   149. Verfahren nach den Ansprüchen 95 bis 146, dadurch gekennzeichnet, daß H₂ -CHF-(CH₂J-CH₅ let, wobei g 1 bis bedeutet.

   O O 9 88 7 η??9

   150. Verfaliren nach Anspruch 149, dadurch gekennzeichnet, daß g 3 ist.

   151. Verfahren nach den Ansprüchen 95 bis 146, dadurch gekennzeichnet, daß E₂ -(CH₂)^-X- ist, wobei d 0, 1, 2, 3 oder 4 und X Isobutyl, tert.-Butyl, 3,3-Difluorbutyl, 4,4-Difluorbutyl, 4,4,4-Trifluorbutyl oder 3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl darstellen.

   152. Verfahren nach Anspruch 1y1, dadurch gekennzeichnet, daß

   d eins ist, wenn X Difluorbutyl, Trifluorbutyl oder Pentafluorbutyl bedeutet, 2, wenn X Isobutyl bedeutet und 3, wenn X tert.-Butyl bedeutet.

   153. Verfahren nach den Ansprüchen 95 bis H52, dadurch gekennzeichnet, daß die äthylenische Doppelbindung in der Carboxyl- odtr Carboxylat-Seitenkette, falls vorhanden, in ois-Konfiguration vorliegt.

   154· Verfahren nach den Ansprüchen 95 bis 152, dadurch gekennzeichnet, daß die äthylenische Poppelbindung in der Carboxyl- odtr Carboxylat-Seitenkette, falls vorhanden, in trans-Konfiguration vorliegt.

   155· Verfahren nach'den Ansprüchen 95 bis 154, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsteilnehmer in racemischer Form vorliegen·

   156. Verfahren nach den Ansprüchen 95 bis 154, daduweh gekennzeichnet, daß wenigstens einer der Eeaktionsteilnehmer in optisch aktiver ?orm vorliegt·

   Tür The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich., V.St.A.

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   Rechtsanwalt 009887/7239