Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 15-dezoksy-16-hydroksy-16-podstawio- nego-prostanowego, a takze wszelkich antypodów optycz¬ nych, mieszanin racemicznych i mieszanin diastereoizo- merów nowych zwiazków odpowiadajacych ogólnemu wzorowi 1, których konfiguracja absolutna zgodna jest z konfiguracja absolutna naturalnych prostaglandyn ssaków.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1 i jego lustrzanym odbiciu, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—12 ato¬ mach wegla, R2 oznacza grupe alkilowa o 3—6 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, grupe trój-(Ci-C3)-alkilosililoksylowa lub czterowodoro- piran-2-yloksylowa, Y oznacza ugrupowanie dwuwar- tosciowe, takie jak grupa o wzorze 2, 3 lub 4, X oznacza ugrupowanie dwuwartosciowe, takie jak grupa o wzorze 5 lub 6, w których to wzorach Rs oznacza grupe winylowa lub cyklopropylowa, Z oznacza ugrupowanie dwuwartos¬ ciowe, takiejak grupa o wzorze - (CH2)ó-, -CH2"cj/^ch " -(CH2)3-, ugrupowanie -C13-C14- oznacza grupe trans- winylenowa i w przypadku, gdy Ri oznacza atom wodoru, jego farmaceutycznie dozwolone sole kationowe.Uzytecznymi farmakologicznie dozwolonymi solami zwia¬ zków o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wo¬ doru, sa sole zawierajace farmakologicznie dozwolone ka¬ tiony metali, kation amonowy, kationy amin lub czwarto¬ rzedowe kationy amoniowe.Korzystnymi kationami metali sa kationy metali alkalicz¬ nych, takich jak lit, sód lub potas, metali ziem alkalicznych, 30 10 15 20 25 takichjak magnez lub wapn, jednakze wynalazek obejmuje swym zakresem takzekationy innych metali, takichjak glin, cynk i zelazo.Do farmakologicznie dozwolonych kationów amin naleza kationy amin pierwszorzedowych, drugorzedowych lub- trzeciorzedowych,takichjakjednometyloamina, dwumetylo- amina lub trójmetyloamina, etyloamina, dwubutyloamina, trójizopropyloamina, N-metyloheksyloamina, decyloamina, dodecyloamina, alliloamina, krotyloamina, cyklopentylo- amina, dwucykloheksyloamina, jednobenzyloamina, dwu- benzyloamina, a-fenyloetyloamina, /?-fenyloetyloamina, ety- lenodwuamina, dwuetylenotrójamina oraz amin aryloali- fatycznych zawierajacych do 18 atomów wegla wlacznie, jak równiez amin heterocyklicznych, takich jak piperydyna, morfolina, pirolidyna, piperazyna i ich pochodne nisko- alkilowe, takie jak 1-metylopiperydyna, 4-etylomorfolina, 1-izopropylopirolidyna, 2-metylopirolidyna, 1,4-dwumety- lopiperazyna, 2-metylopiperydyna i temu podobne, jak równiez amin zawierajacych grupy powodujace zwiekszenie rozpuszczalnosci w wodzie lub grupy hydrofilowe, takich jak jednoetanoloamina, dwuetanoloamina, trójetanoloamina, etylodwuetanoloamina, N-butyloetanoloamina, 2-amino- butanol-1, 2-amino-2-etylopropandiol-l,3, 2-amino-2-me- tylopropanol-1, trój (hydroksymetylo)aminometan, N-fe- nyloetanoloamina, N- (p-III-rzed. amylofenylo)dwuetanolo- amina, galaktamina, N-metyloglukamina, N-metylogluko- zamina, efedryna, fenylefryna, adrenalina, prokaina i temu podobne.Przykladami odpowiednich farmakologicznie dozwolo¬ nych czwartorzedowych kationów amoniowych sa takie 121307121 307 3 kationy, jak czterometyloamoniowy, czteroetyloamonicwy, benzylotrójmetyloamoniowy, fenylotrójetyloamoniowy i te¬ mu podobne.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podaje sie w rózny sposób, zaleznie od przeznaczenia, np. dozylnie, domiesniowo, podskórnie, doustnie, dopochwowo, dood¬ bytniczo, podpoliczkowo, podjezykowo, miejscowo i w for¬ mie jalowej do implantacji W celu przedluzonego dzialania.Do wstrzykniec dozylnych lub infuzji korzystnie stosuje sie wodne roztwory izotoniczne. W zastosowaniach tych korzystnie stosuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub farmakologicznie dozwolony katioj)^ a to dla zwiekszonej rozpuszczalnosci w Wodzie. < ^Do Wsir^któee-podekórnych lub domiesniowych uzywa sie jalowych rbztworóM lub zawiesin zwiazków wytwarza- ; nyoh sposobem wedlmg wynalazku w postaci kwasów, soli / lub estrów? w, ;}ro K ^X^nodawaiua^a)U8tnego lub podjezykowegp uzywa sie tabletekrkapfttfek i preparatów cieklych, takich jak syropy, eliksiry i roztwory wlasciwe, lacznie ze zwyklymi nosnikami farmaceutycznymi. Do podawania doodbytni- czego lub dopochwowego przygotowuje sie czopki w sposób zwykly.Do implantowania w tkankach uzywa sie jalowych ta¬ bletek lub kapsulek z gumy silikonowej lub innych postaci zawierajacych substancje czynna lub nia impregnowanych.W pewnych przypadkach moze okazac sie korzystne poda¬ wanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku jako zwiazków klaratowych z takimi substancjami jak a-cyklodekstryna. _ Prostaglandyny stanowia grupe scisle ze soba spokrew" nionych zwiazków, które zostaly otrzymane z róznych tkanek zwierzecych i które stymuluja miesnie gladkie, obnizaja tetniczo cisnienie krwi, przeciwdzialaja induko¬ wanemu adrenalina uruchamianiu wolnych kwasów tlusz¬ czowych oraz wywoluja u ssaków inne farmakologiczno i autofarmakologiczne skutki. Patrz Befgstom i wsp., J. Biol. Chern., 238,3555 (1963) i Horton, Experientia, 21, 113 (1965) i przytoczone w tych publikacjach odnosniki.Wszystkie tak zwane naturalne prostaglandyny sa pochod¬ nymi kwasu prostanowego o wzorze 10. Atomy wodoru zwiazane z atomami wegla w pozycji 8 i w pozycji 12 znaj¬ duja sie w konfiguracji trans. Prostaglandyny naturalne reprezentuja tylkojeden z mozliwych izomerówoptycznych.Wynalazek obejmuje swoim zakresem wszystkie mozliwe izomery optyczne i racematy.Konfiguracja podstawników czasteczki prostaglandyny, w przypadku, gdy znajduja sie one ponizej plaszczyzny czasteczki jak na powyzszym rysunku, oznaczana jest jako konfiguracja i odpowiednie wiazania oznaczone sa linia ' ^- — -. Konfiguracja podstawników w przypadku, gdy znajduja sie one powyzej plaszczyzny czasteczki jak na powyzszym rysunku, oznaczana jest jako konfiguracja, a odpowiednie wiazania Oznaczone sa wedlug wynalazku, zwiazek o wzorze 7, w którym Ra** oznacza atom wodoru, gmpe trójniskoalkilosililoksylowa lub czteroWódoropirany- loksylowa, Ri* oznacza grupe (Ci—G2)-alkilowa, trójnisko¬ alkilosililoksylowa lub czterowodoropiranyloksylowa, Z oznacza grupe o Wzorze - (Clfc)^, lub -CHi- ch^ch - ^(CH2)j-, poddaje sie reakcji z odczynnikiem miedziowo- -litowym o wzorze 8, w którym Ra oznacza grupe alkilowa o 3—6 atomach wegla, Rs oznacza grupe winylowa lub . cyklopropylowa, V oznacza grupe tiofenolanowa, podsta¬ wiona grupe tiofenolanowa, alkinowa lub identyczna grupe 4 winylowa, otrzymujac zwiazek o wzorze 26, w którym Ri\ Ra", R2, Rs i Z maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie odblokowuje sie grupe eterowa R3" lub estrowa Ri' przy uzyciu slabego kwasu, otrzymujac zwiazek o wzorze 27, 5 w którym R3*" oznaczaatom wodoru lub grupe hydroksylo¬ wa, Ri oznacza atom wodoru lub grupe (Ci—Cn)-alkilowa, R2, Rs i Z maja wyzej podane znaczenie oraz jesli to po¬ zadane, poddaje sie zwiazek o wzorze 27reakcji ze stereose- lektywnym czynnikiem redukujacym typu wodorku, otrzy- 10 mujac zwiazek o wzoize 20, w którym Ri, Ra, Rj, Rs i Z maja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie zwiazek o wzo¬ rze 27 poddaje sie reakcji z czynnikiem redukujacym typu Wodorku, takim jak borowodorek sodowy, otrzymujac zwiazek o wzorze 21, w którym Y oznacza ugrupowanie 15 dwuwartosciowe, takie jak grapa o wzorze 3 lub 4.Zgodnie ze sposobem przedstawionym na schemacie 1, gdzie przedstawiono równiez wstepne etapy prowadzace do uzyskania substratów, aldehyd o wzorze 11 poddaje sie reakcji : halogenkiem 2-propynylomagnezowym w celu 20 wytworzenia alkoholu homo-2-propynylewego o wzorze 12, który nastepnie przeksztalca sie w zwykly sposób w eter trójmetylosililowy, po czym otrzymana pochodna sililo- wana poddaje sie reakcji ze zwiazkiem otrzymanym in situ z 2-metylobutenu-2, borowodorku sodowego i zwiazku 25 trójfluorku boru z eterem w srodowisku czteroWodoro- furanu na lazni z lodem, a nastepnie z bezwodnym tlenkiem trójmetyloaminy. Nastepnie otrzymany roztwór dodaje sie jednoczesnie z roztworemjodu w czterowodorofuranie do wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, otrzy- 30 mujac l-jodo-4- trójmetylosililoksy-trans-alken-1 o wzo¬ rze 13.Ochronna grupe trójmetylosililowa usuwa sie przy uzyciu slabego kwasu, po czym otrzymany w ten sposób i zawierajacy jod zwiazek winylowy w postaci alkoholu 35 poddaje sie utlenianiu za pomoca chlorochromianu piry- dynk)wego,otrzymujac l-jodb-4-keto-trans-alken-l o wzorze 14, który nastepnie poddaje sie reakcji z odczynnikiem Grignardao wzorzeRs MgX,otrzymujac l-jodo-4-hydroksy- -trans-alken-1. Zwiazek ten poddaje sie W zwykly sposób 1 40 sililoWaniu, otrzymujac eter sililowy o wzorze 17.Korzystniejszym sposobem wytwarzania winyiolitowego zwiazku posredniego o wzorze 19 jest sposób przedsta¬ wiony takze na schemacie 1. Wlasciwy kwas karboksylowy o wzorze RsCOOH lub R2COOH poddaje sie reakcji 45 z odpowiednim odczynnikiem litoorganicznym o Wzorze, 1 odpowiednio, RaLi lub RsLi, otrzymujac odpowiedni j keton o Wzorze 15, który poddaje sie reakcji z halogenkiem 2-propynylomagnezowym, otrzymujac alkohol homo-2- -propynylowy o wzorze 16, po czym otrzymany zwiazek 50 przeksztalca sie w pochodna trans-winylostannylowa, f poddajac kolejno reakcji z chlorotrójmetylosilanem iwo- | dorkiem trój-n-butylostannylowym w obecnosci azo- -bis-izobutyrylonitrylu. Odczynnik winylolitowy o wzorze 19 wytwarza sie poddajac odczynnik winylostannylowy | 55 o Wzorze 18 reakcji z n-butylolitem w temperaturzeod I —10 do—78PC. I Zwiazek o wzorze 17 poddaje sie w niskiej temperaturze, J korzystnie w temperaturze od —3Q do —78°C, W srodo¬ wisku rozpuszczalnika obojetnego, takiego jak heksan, ] 60 eter lub toluen, reakcji z 2 równowaznikami alkilolitu, takiego jak n-butylolit lub m-rzed.butyloHt, otrzymujac odczynniki trans-1-alkenylolitowy o wzorze 19. W przy¬ padku uzycia odczynnika winylostanaylowego o wzorze 18, w celu wytworzenia odczynnika Winyiolitowego, ko¬ sa rzystne jest zastosowanie n-butyloliru. i121307 5 W celu wytworzeniaasymetrycznego zwiazku miedziowo- -litowego o wzorze 22, lub podobnego zwiazku, do roz¬ tworu 1 równowaznika molowego wyzej wspomnianego winylolitu oziebionego do temperatury okolo —78 °C dodaje sie roztwór 1 równowaznika molowego miedzio (I)- -alkinu-1, korzystnie miedzio (I)-pentynu-l w bezwodnej trójbutylofosfinie lub HMPTA, w ilosci korzystnie 1 do 5 równowazników molowych w eterze. Wyzej wspomniana temperature utrzymuje sie W ciagu okolo 1 godziny, po czym dodaje sie 1 molowy równowaznik zadanego cyklo- pentenonu o wzorze 25. Nastepnie temperature miesza¬ niny reakcyjnej utrzymuje sie w ciagu kilku godzin w za¬ kresie —30 do —70°C, po czym reakcje przerywa sie przez dodanie wodnego roztworu chlorku amonowego i zablokowany zwiazeko Wzorze26 wyodrebniasie w zwykly sposób.Istnieje takze mozliwosc przeprowadzenia 1,4-addycji ze sprzeganiem z uzyciem asymetrycznego zwiazku miedziowo- -litowego o wzorze 24, pochodzacego od winylolituo wzorze 19 i tiofenalanu miedziawego. Roztwór winylolitu o wzorze 19 w-eterze poddaje sie w temperaturze —78 °C reakcji z równpmolpWa iloscia odczynnika wytworzonego za po¬ moca zmieszania równomolowej ilosci tiofenolanu miedz a- wego i kompleksu miedz(I)-jodek trójbutylofosfoniowy, w srodowisku eteru, w temperaturze 0 do —78°C. Tem¬ perature te utrzymuje sie w ciagu okolo 30 minut, po czym zwiazek miedziowo-litowy o wzorze 24 poddaje sie reakcji z zadanym cyklopentenonem o wzorze 25, w sposób, jak Wyzej opisano W przypadku addycji ze sprzeganiem przy uzyciu zwiazku 1-alkinylomiedziowo-litowego o wzorze 22.W celu wytworzenia symetrycznego zwiazku miedziowo- -litowego o wzorze 23, do oziebionego do temperatury —78°C roztworu dwóch równowazników molowych wyzej wspomnianego jodku winylu o wzorze 19 w heksanie dodaje sie w temperaturze —78 °C 1 równowaznik molowy kompleksu miedz (I)-jodek trójbutylofosfoniowy, rozpusz¬ czonego W bezwodnym eterze. Temperature powyzsza utrzymuje sie w ciagu okolo 1 godziny, po czym zwiazek miedziowo-litowy o wzorze 23 poddaje sie reakcji z zada¬ nym cyklopentenonem o wzorze 25 w sposób jak wyzej opisano w przypadku addycji ze sprzeganiem przy uzyciu zwiazku l-alkinylomiedziowo-litowego o Wzorze 22.Metody typu addycji ze sprzeganiem z zastosowaniem odczynników miedzioorganicznych sa znane (patrz np.C.J.Sih i wsp., J.Amer.Chem.Soc., 97, 865 (1975).W przypadku uzycia cyklopentenonu o wzorze 25, w którym Ri' oznacza grupe trójmetylosililoksylowa, addycje zesprzeganiem prowadzisie W temperaturze —78 do —40°C.Reakcje przerywa sie za pomoca dodania eterowego roz¬ tworu kwasu octowego. Nastepnie usuwa sie grupy blo¬ kujace w sposób jak opisano w powyzszym odnosniku literaturowym, otrzymujac zwiazek o wzorze 27, w którym Ri i Rj maja wyzej podane znaczenie, a Rs" oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa.Wszelkie mozliwe dowody sklaniaja do przekonania, ze ugrupowanie - ch=ch - wprowadzane w reakcji z uzyciem zwiazku miedzioorganicznego, zajmuje pozycje trans w stosunku do funkcji tlenowej w pozycji 11. Podobnie do¬ chodzi sie do wniosku, ze w zwiazku o wzorze 26 oba boczne lancuchy zwiazane z atomami wegla 8 i 12 zajmuja wza¬ jemnie pozycje trans. Jednakze, tych zaleznosci konfiguracji nie mozna byc calkowicie pewnym w przypadku zwiazku otrzymywanego bezposrednio w procesie z zastosowaniem zwiazku miedzioorganicznego. W zwiazkach tego rodzaju 6 lancuchy boczne moga Wystepowac w konfiguracji trans lub cis, wzglednie moga te zwiazki stanowic mieszanine izomerów trans i cis. Wskazuje na to nomenklatura tych zwiazków, przewidujaca stosowanie oznaczenia 8 e. 5 W celuzapewnieniakonfiguracjitrans wzwiazkuo wzorze 26, produkty te poddaje sie dzialaniu znanych z pismien¬ nictwa czynników stosowanych przy iprzeprowadzaniu cis-8-izo-PGEi w mieszanine zawierajaca okolo 90% zwiaz¬ ku trans, a mianowicie poddaje sie je dzialaniu octanu io potasowego w srodowisku Wodnego metanolu, w ciagu 96 godzin w temperaturze pokojowej.Odczynniki typu zwiazków miedziowo-litowych pod¬ stawionych grupa trójniskoalkilosililoksylowa, o wzorze 22, sanowe. Dotyczyto takze ichjedno- i trójalkilostannylo- 15 -prekursorów. Zwiazki te sa uzyteczne i mozna je przed¬ stawic ogólnymi Wzorami 28 i 29, w których W oznacza atom jodu lub grupe trój-n-butylostannylowa, Rs i R5 maja wyzej podane znaczenie, R* oznacza atom wodoru lub grupe trójniskoalkilosililoWa, T oznacza grupe tiofeny* 20 lanowa, podstawiona grupe tiofenolanowa, grupe alkinowa lub analogiczna winylowa. ll-oksy-9-ketopochodne mozna przeksztalcic w odpo¬ wiednie 9-hydroksypochodne w sposób przedstawiony na schemacie 3. W przypadku prowadzenia reakcji z uzyciem 25 borowodorku sodowego, otrzymuje sie produkt stanowiacy mieszanine 9a-hydroksypochodnej i 9£-hydroksypochodnej p wzorze, odpowiednio, 35 i 36, jak to przedstawiono na schemacie 3, w którym Ri, Rs, Z i ugrupowanie o wzorze -Cu-Cu- maja wyzej podane znaczenie, a Rt oznacza grupe 30 o wzorze 32 lub 33, w których to Wzorach Ra i Rj maja wyzej podane znaczenie.W przypadku prowadzenia reakcji z uzyciem wodorku litowoperhydro-9b-borafenylilowego [H.C. BroWn i W.C.Dickason, J.A.C.S., 92, ^09 (1970)] lub trój-(Ol-rzed. 35 butylo)- borowodorku litowego [H.C. Brown i S. Krishna- murthy, ibid., 94, 7159 (1972)], otrzymuje sie produkt stanowiacy w co najmniej przewazajacej czesci 9a-hydroksy- pochodna, w której grupa 9-hydroksylówa znajduje sie w polozeniu cis w stosunku do lancucha bocznego zwiaza¬ lo nego z atomem wegla 8 oraz w stosunku do funkcji tle¬ nowej w pozycji 11, jesli funkcja taka w zwiazku wystepuje.Zgodnie z przyjeta konwencja, podstawniki a w pozycji 8, 9, 11 i 12 znajduja sie pod plaszczyzna papieru i od¬ powiednie wiazania oznaczone sa linia ¦ -, nato- 45 miast podstawniki 0 w tych pozycjach znajduja sie nad plaszczyzna papieru i odpowiednie wiazania oznaczone *?: Kwasy karboksylowe mozna latwo przeksztalcic w roz¬ maite estry alkilowe poddajac je w zwykly sposób reakcji 50 z odpowiednim dwuazoalkanem. Znane sa rózne metody wytwarzania dwuazoalkanów (patrz. np. C.B. Gutsche, Organie Reactions, VIII, 389/1954). Pewne estry mozna wytwarzac takze bezposrednio przy uzyciu odpowiednich estrów cyklopentenów. 55 Niektóre estry mozna takze wytwarzac róznymi znanymi metodami via chlorek kwasowy (po uprzednim zabloko¬ waniu wolnych grup alkoholowych odpowiednimi grupami blokujacymi, takimi jak grupa trójalkilosililowa, cztero- wodoropiranylowa i temu podobne) tub mieszane bez- 60 wodniki, przez poddanie tych zwiazków posrednich reakcji z odpowiednimalkoholem.Mieszane bezwodniki mozna wytworzyc przez poddanie prostaglandyny w formie kwasowej, w srodowisku roz¬ puszczalnika takiegojak dioksan, w temperaturze 0—15°€, 15 reakcji z 1 równowaznikiem molowym trójalkiloaminy.121 307 7 korzystnie trójetyloaminy, trójbutyloaminy i temu po¬ dobnej, a nastepnie z 1 równowaznikiem molowym chloro- mrówczanu izobutylu lub temu podobnego. Nastepnie otrzymane mieszane bezwodniki zadaje sie odpowiednim alkoholem, otrzymujac zwiazki pochodne [odnosnie danych literaturowych dotyczacych procesów analogicznych patrz: Prostaglandins, 4, 738 (1973)].W inny sposób prostaglandyne w formie kwasowej poddaje sie reakcji z 1 równowaznikiem molowym trójal- kiloaminy w obecnosci nadmiaru odpowiedniego alkoholu w srodowisku bezwodnego rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metylenu, po czym dodaje sie 1 równowaznik molowy chlorku p-toluenosulfonylu (w przypadku ko¬ niecznosci mozna dodac drugi równowaznik molowy) i po mieszaniu calosci w temperaturze otoczenia w ciagu 15 minut do 1 godziny, otrzymany zwiazek poddaje sie dalszej obróbce w zwykly sposób (odnosnie danych literaturowych dotyczacych procesów analogicznych patrz: opis patentowy USA Nr 3 821279). Trzecia metoda polega na uzyciu w zwykly sposób dwucykloheksylokarbodwuimidu (odno¬ snie danych literaturowych dotyczacych procesów analo¬ gicznych patrz: opis patentowy RFN Nr 2 365 205, Chem.Abst, 81, 120098 g (1974).Zestryfikowane pochodne alkoholowe zwiazku Wytwa¬ rzanego sposobem wedlug wynalazku mozna takze wytwa¬ rzac w zwykly sposób, metodami znanymi z odpowiedniego bezwodnika lub chlorku kwasu alkanokarboksylowego.W przypadku wychodzenia z racemicznych zwiazków wyjsciowych otrzymuje sie produkt w postaci dwóch racematów. W dogodniejszych przypadkach racematy te mozna rozdzielic, jeden od drugiego, za pomoca ostroznie prowadzonej zwyklej chromatografii.Natomiast w przypadkach trudniejszych moze okazac sie niezbedne uzycie wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej wlacznie z obiegiem kolowym. [Patrz: G. Fallick, American Laboratory, 19—27 (sierpien 1973), a takze przytoczone tam odnosniki literaturowe. Dodatkowe in¬ formacje dotyczace chromatografii cieczowej o duzej predkosci przeplywu oraz aparatury niezbednej do jej wykonania uzyskac mozna w Waters Associate Inc., Mapie Street, Milford, Mass.].Racematy 4-hydroksycyklopentenonu mozna rozlozyc na skladowe enancjomery o wzorach 40 i 41, w których Z ma wyzej podane znaczenie, przez utworzenie pochodnej funkcji ketonowej przy uzyciu odezynnika zawierajacego centrum aktywnosci optycznej. Otrzymana mieszanine diasteroeizomerów mozna nastepnie rozdzielic za pomoca krystalizacji frakcyjnej lub metoda chromatografii lub metoda chromatografii cieczowej o duzej predkosci prze¬ plywu, lacznie, jesli okaze sie to niezbedne, z obiegiem kolowym.Do uzytecznych optycznie czynnych odczynników da¬ jacych pochodne funkcji ketonowej nalezy chlorowodorek kwasu 1-a-aminoksy-a-metylowalerianowego (do wytwa¬ rzania zwiazku o wzorze 42), chlorowodorek kwasu (R)-2- aminoksy-3,3-dWumetylomaslowego oraz 4-a-metyloben- zylosemikarbazyd. Po rozdzieleniu pochodnych diastereo- izomerycznych odtwarza sie grupe ketonowa, otrzymujac poszczególne enancjomery 4-hydroksycyklopentenonu o Wzorze, odpowiednio, 40 i 41. R. Pappo, P. Collins i C. Jung ^ Tetrahedron Letters, 943 (1973) opisali uzyteczna metode rozdzielania racemicznego 4-hydroksycyklopen¬ tenonu via oksym, taki jak zwiazek o wzorze 42. Bruhn i wsp. w Tetrahedron Letters, 235 (1976), opisali sposób 8 rozdzielania hydroksycyklopentenonu o wzorze 40, w któ¬ rym Z oznacza grupe o wzorze 39.Inny sposób wytwarzania enancjomerów 4(R)-hydro- ksycyklopentenonu, takich jak zwiazek o wzorze 40, obej- 3 muje, jako stadium kluczowe, wybiórcza, mikrobiologiczna lub chemicznaredukcjetrionu o Wzorze 43 do 4 (R)-hydroksy- cyklopentanodionu o wzorze 44. Wiele róznych drobno¬ ustrojów przejawia zdolnosc przeprowadzania tej asymetry¬ cznej redukcji, a jednym z najbardziej uzytecznych jest 10 Dipodascus unincleatus.Przeksztalcenia hydroksycyklopentanodionu o wzorze 44 do enoleteru lub enolestru o wzorze 45, w którym E oznacza grupe alkilowa, korzystnie izopropylowa, grupe arylokarbonylowa, taka jak grupa benzoilowa, lub grupe 15 arylosulfonylowa, taka jak grupa 2-mezytylenosulfonylowa, dokonuje sie poddajac go reakcji np. zjodkiem izopropylu i zasada, taka jak weglan potasowy, ogrzewajac pod chlod¬ nica zwrotna w acetonie w ciagu 15 do 20 godzin, albo z zasada, taka jak trójetyloamina i 0,95 równowaznika 20 chlorku benzoilu Z niewielkim nadmiarem chlorku 2-me- zytylenosulfonylu, w srodowisku rozpuszczalnika nie- prototropowego, W temperaturze okolo —10 do —15 °C.Nastepnie redukuje sie zwiazek o wzorze 45 nadmiarem Wodorku sodowo-bis (2-metoksyetoksy) glinowego w sro- 25 dowisku rozpuszczalnika takiego jak czterowodorofuran lub toluen, w tempsraturze niskiej, takiej jak temperatura —60 o —78°C, po czym otrzymany zwiazek poddaje sie hy¬ drolizie kwasowej prowadzonej w lagodnych warunkach (np. przy uzyciu wodnego rozcienczonego kwasu solnego 30 w pH 2,5, albo kwasu szczawiowego, oraz szczawianu sodowego w chloroformie) W temperaturze otoczenia, W ciagu 1 do 3 godzin, otrzymujac ester 4(R)-hydroksy- cyklopentenonu o Wzorze 46.Otrzymany ester o wzorze 46, po zablokowaniu W nim 35 w sposób jak wyzej opisano grupy hydroksylowej, mozna poddac addycji ze sprzeganiem, takze w sposób jak wyzej opisano. Po odblokowaniu grup 11-hydroksylowej i 15- -hydroksylowej otrzymuje sie produkt addycji ze sprzega¬ niem w postaci estru metylowego, który mozna poddac 40 hydrolizie metoda enzymatyczna lub mikrobiologiczna, np. przy uzyciu drozdzy piekarskich lub Rhizopus oryzae, otrzymujac odpowiedni kwas karboksylowy.Opisy tych metod podali: CJ. Ship i wsp., J.A.C.S., 95, 1676 (1973), J.B. Heather i Wsp., Tetrahedron Letters, 45 2213 (1973). R. Pappe i P.W.Collins, Tetrahedron Letters, 2627 (1972). R. Pappo. P. Collins i C. Jung, Ann. N.Y.Acad.Sci., 180, 64 (1971), CJ. Sih i Wsp., J.A.C.S., 97 865 (1975). Opis metody z uzyciem drozdzy piekarskich podali CJ. Sih i wsp., J.A.C.S., 94, 3643 (1972). 50 Metody wytwarzania koniecznych cyklopentanotrionów o Wzorze 43 sa znane i na ogól polegaja na poddaniu dlugo- lancuchoWego co-1-ketoestru o wzorze 47 reakcji ze szcza¬ wianem metylu lub etylu oraz zasada, taka jak metanolan sodowy, w metanolu, a nastepnie na podzialaniu rozcien- 55 czonym kwasem solnym w wodnym metanolu w celu odalkoksylowania zwiazku posredniego o wzorze 49. Od¬ nosnie tla literaturowego patrz: J. Kutsube i M. Matsui, Agr.Biol.Chem., 33, 1078 (1969), P. Collins, CJJung i R. Pappo, Israel Journal of Chimistry, 6, 839 (1968), *o R. Pappo, P. Collins i C. Jung, Ann. N.Y.AcadSci., 180, 64 (1971), CJ. Sih i wsp., J.A.C.S., 95, 1676 (1973) — patrz odnosnik literaturowy 7, oraz J.B. Heather i wsp., Tetrahedron Letters, 2313 (1973).Stosowanejako zwiazki posrednie ketoestry o wzorze 47 65 mozna wytwarzac róznymi znanymi metodami. Jedna121 307 9 z tych uzytecznych metod przedstawiono ponizej. Obejmuje ona alkilowanie soli sodowej acetylóoctanu etylu o Wzorze 50 w zwykly sposób, z uzyciem odpowiedniego prekursora lancucha bocznego o wzorze X-Z-C02C2H5, W którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, korzystnie bromu lub jodu, po którym nastepuje usuniecie grup karboetoksy- lowych i estryfikacja wtórna, Wykonywane w zwykly sposób.Jesttakze mozliwerozdzielenie racemicznego 4-hydroksy- cyklopentenonu o wzorze 52 metoda mikrobiologiczna (schemat 2). I tak, pochodna 4-0-alkanokarbonylowa lub 4-0-arylokarbonylowa o wzorze 54, w którym Rn oznacza grupe arylowa lub alkilowa, zwiazkuracemicznego o wzorze 52, korzystnie pochodna 4-0-acetyloWa lub 4-0-propiony- lowa, poddaje sie dzialaniu odpowiedniego drobnoustroju, korzystnie z rodzaju Saccharomyces, takiego jak szczep 1375-143. Prowadzi to przede wszystkim do od-0-acylo- wania anacjomeru 4(R) i otrzymania zwiazku o wzorze 40, który nastepnie* z wykorzystaniem metody chromatogra¬ ficznej oddziela sie od nie przereagowanego 4-(S)-acylo- enancjomeru o wzorze 55. Po rozdzieleniu 4(S)-pochodna o wzorze 55 poddaje sie hydrolizie w lagodnych Warunkach, otrzymujac 4(S)-hydroksycyklopentenon o wzorze 41.Odnosnie zblizonych przykladów patrz: NJ. Marscheck i M. Miyano, Biochimica et Biophysica Acta, 316, 363 (1973).Pojedyncze 4-hydroksycykIopentenony o wzorze 40 i 41 mozna takze otrzymywac na drodze bezposredniej, wy¬ biórczej mikrobiologicznej hydroksylacji odpowiedniego 4-niepodstawionego cykiopentenonu o wzorze 56. I tak, np. opisano wybiórcza4(R)-hydroksylacje zwiazku o Wzorze 56, w którym Z oznacza grupe -(CH2)*-, przy uzyciu Aspergillus niger ATCC 9142. Odnosnie przykladu z pis¬ miennictwa patrz: S. Kurozumi. T, Tora i S. Ishknoto, Tetrahedron Letters, 4959 (1973). Hydroksylacje te prze¬ prowadzic mozna stosujac takze inne organizmy.Inny sposób rozdzielania polega na wytworzeniu po¬ chodnej typu ester —kwas grupy alkoholowej racemicznego hydroksycyklopentenonu, z otrzymaniem zwiazku o Wzorze 57, w którym R3" oznaczaatom wodoru lub grupe alkilowa, n' oznacza wartosc liczbowa 0 lub 2, a Z ma wyzej podane znaczenie.' Pochodne takie mozna wytworzyc z odpowiedniego wolnego hydroksycyklopentenonu, poddajac go W zwykly sposób reakcji z chlorkiem oksalilu, chlorkiem sukcynilu, bezwodnikiem kwasu bursztynowego i temu podobnym.Otrzymane w ten sposób: kwas lub sól z dwoma atomami kwasowymi, w których wzorze R3" oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji z optycznie czynnymi aminami, takimi jak 1- (—)-a-metylobenzyloamina, d- (+)-a-metyloben- zyloamina, brucyna, dehydroabietyloamina, strychnina, chinina, cynchonina, chinidyna, efedryna, (H-)-a-amino- butanol-1 i temu podobne. Otrzymana mieszanine dia- steroizomerów poddaje sie krystalizacji frakcyjnej, a na¬ stepnie w kazdym oddzielnie wyodrebnionym diastereo- izomerze rozszczepia sie grupe 4-oksy-estrowa, otrzymujac, jako osobne enancjomery, 4(S)-hydroksycyklopentenon i 4(R)-hydroksycyklopentenon o wzorach, odpowiednio, 40 i 41, albo ich odpowiednie estry.Ester z kwasem szczawiowym o wzorze 57, w którym n oznacza wartosc liczbowa 0, mozna rozszczepic poddajac go dzialaniu czterooctanu olowiu w roztworze w pirydynie.Odnosnie przykladu. podobnego ubycia estrów z kwasem szczawiowym patrz: J.G. Molotkovsky i L.D. Bergelson, Tetrahedron Letters, 4791 (nr 50, 1971)* Odnosnie przy- , kladu uzycia estrukwasu bursztynowego patrz: B. Goffinet, 10 opis patentowy RFN Nr 2 263 880, Chem. Abstracts, 79, 78215 z (1973).Ponizej opisano znane metody rozdzielania, inne od po¬ przednich, które mozna wykorzystac do rozdzielania ra- 5 cemicznych kwasów prostenowych i estrów wedlug wy¬ nalazku. W metodach tych, dla zilustrowania procesu, posluzono sie przykladowo kwasem 9-keto-lla, 16(S)-16- -winylo-dwuhydroksy-5-cis, 13-trans-prostadienowym ijego 9 a-hydroksypochodna,jednakze nalezy pamietac, ze metody 10 te maja charakter ogólny i znajduja zastosowanie takze w przypadku innych zwiazków wedlug wynalazku, a zwlasz¬ cza pochodnych nie podstawionych w pozycji 11 grupa tlenowa.Prowadzi sie konwersje racemicznego 9 a-hydroksy- 15 zwiazku, którego skladowe enancjomery przedstawione sa wzorami 58 i 59, w których to wzorach grupy hydroksy¬ lowe w pozycji 11 i 16 korzystnie zablokowane sa jako eter czteroWodoropiranylowy lub eter trójalkilosililowy, a nastepnie konwersje zwiazku w formie soli z dwoma 20 wodorami kwasowymi, takiego jak zwiazek o wzorze 58, do soli podwójnej, takiej jak zwiazek o Wzorze 60, przy uzyciu optycznie czynnej aminy, takiej jak 1- (—)^a-mety- lobenzyloarnma, D-(+)-a-metylobenzyloamina, brucyna, dehydroabietyloamina, strychnina, chinina, cynchonina, 25 cynchonidyna, chinidyna, efedryna, dezoksyefedryna, am¬ fetamina, (+)-2-aminobutanol-l, (—)-2-aminobutanol-l i temu podobne.Otrzymane diastereoizomery poddaje sie krystalizacji frakcyjnej w celu rozdzielenia, po czym pojedyncze sklad- 30 niki mieszaniny przeksztalca sie, za pomoca zakwaszenia i zmydlenia, w oddzielne optycznie czynne macierzyste 9 a-hydroksy-enancjomery o wzorach 58 i 59. W zwiazkach tych korzystnie blokuje sie grupy Cn-hydroksylowa i Cw- -hydroksylowa grupami czterowodorpiranylowa lub trój- 35 alkilosililowa, po czym zwiazki te poddaje sie utlenieniu, otrzymujac odpowiednie oddzielne 9-keto-enancjomery o wzorach odpowiednio 62 i 63. Odnosnie odpowiedniej znanej metody patrz: E.W. Yankee, C.H. Lin i J. Fried, Journ. Chem. Soc., 1972, 1120). 40 m W inny sposób prowadzi sie przeksztalcenie racemicz¬ nego 9 a-hydroksyzwiazku, wystepujacego w poctaci estru kwasu prostenowego, korzystnie z zablokowanymi grupami hydroksylowymi w po?ycji 11 i 16 jako eter czteroWodoro¬ piranylowy lub trójalkilosililowy, do diastereoizomerycznej 45 mieszaniny karbaminianów, przy uzyciu optycznie czynnego izocyjanianu, takiego jak (H-)-l-fenyloetyioizocyjanian lub (—)-l-fenyloetyloizocyjanian, po czym odblokowuje sie zablokowane grupy.Rozdzielenia diastereoizomerów, takich jak zwiazki o wzorze 64 lub 65 dokonuje sie na drodze krystalizacji frakcyjnej lub zwykle stosowanymi metodami chromato¬ graficznymi, a w przypadku koniecznym metoda chroma¬ tografii cieczowej o duzej predkosci przeplywu, lacznie, jesli okaze sie to niezbedne, z obiegiem kolowym. Poje¬ dyncze diastereoizomeryczne karbaminiany poddaje sie dzialaniu zasady, otrzymujac poszczególne alkohole dia¬ stereoizomeryczne, takie jak zwiazki o wzorach 58 i 59.Jest takze mozliwe rozdzielenie racemicznego 9 a-hy- ^ droksyzWiazku, korzystnie estrów kwasu prostenowego, w sposób nastepujacy.Grupy hydroksylowe W pozycji 11 i 16 korzystnie blo¬ kuje sie jako etery czterowodoropiranylowe lub trójal- kilosililowe, po czym przeprowadza sie estryfikacje grupy $5 9 a-hydroksylowej przy uzyciu optycznie czynnego kwasu.121 307 11 via chlorek kwasowy, po czym odblokowuje sie zablokowane grupy alkoholowe w pozycji 11 i 16.Do odpowiednich optycznie czynnych kwasów nalezy kwas G-kamforowy, kwas rnetoksyoctoWy, kwas 3 o- -acetoksy- J5-etianowy, kwas (—)-a-metoksy- a-trój- fluorometylofenjlooctowy i kwas (+a-metok3y- a-trój- fluorometylofenylooctowy i temu podobne. Otrzymane estry diastereoizomeryczne rozdziela sie nastepnie na drodze krystalizacji frakcyjnej lub metoda chromatogra¬ ficzna, z zastosowaniem w koniecznym przypadku chroma¬ tografii cieczowej o duzej predkosci przeplywu. Poszcze¬ gólne diastereoizomery poddaje sie zmydleniu, otrzymujac pojedyncze enancjomery kwasu 9 a-hydroksyprósteno- wego o wzorach, odpowiednio, 66 i 67.Inny sposób, mniej korzystnyod metod wyzej opisanych, polegajacych na wykorzystaniu 9 a-hydroksypochodnej, a w szczególnosci zwiazków 11-niepodstawionych polega na otrzymaniu pochodnej grupy ketonowej racemicznego kwasu 9-ketoprostenowego, lub estru, o wzorze 38 lub 9, przy uzyciu czynnika zazwyczaj stosowanego do wytwa¬ rzania pochodnych grupy ketonowej, zawierajacego cen¬ trum aktywnosci optycznej.Otrzymana mieszanine pochodnych diastereoizomerycz- nych mozna nastepnie rozdzielic na drodze krystalizacji frakcyjnej lub metoda chromatografii, a w koniecznym przypadku metoda chromatografii cieczowej o duzej predkosci przeplywu. Poszczególne diastereoizomeryczne ketopochodne, takie jak zwiazki o Wzorach 38 i 9, mozna nastepnie przeksztalcic w pojedyncze 9-ketoenancjomery o wzorach, odpowiednio, 62 i 63, za pomoca jednej ze zwy¬ klych metod rozdzielania, z tym, ze metoda ta zapewnia dostatecznie lagodne warunki reakcji, aby nie naruszyc wrazliwego ukladu ll-hydroksy-9-ketonowego. Nie sta¬ nowi to problemu w przypadku 11- rte podstawionych pochodnych. Nastepnie redukuje sie grupe ketonowa 94ceto-enancjomeru jak wyzej opisano, otrzymujac odpo¬ wiedni 9 a-hydroksy- lub 9 /^hydroksy-enanejomer.Do optycznie czynnych odczynników uzytecznych przy wytwarzaniu pochodnych grupy ketonowej nalszy chloro¬ wodorek kwasu 1-a-aminoksy- a-metylowalerianowego [L Testa i wsp., Helv.Chimica Acta, 47 (3), 766 (1973)], metylohydrazyna i 4-a-metylobenzylosemikarbizyd. Uzy¬ teczna metoda rozdzielania oksymów, takich jak zwiazki o wzorach 38 i 9, polega na poddaniu oksymu w tempera¬ turze okolo 60 °C, w ciagu okolo 4 godzin, dzialaniu mie¬ szaniny 1:2 Wodyi czterowodorofuranu, zbuforowanej octa¬ nem amonowym i zawierajacej trójchlorek tytanu.Do innych czynników uzytecznych przy wytwarzaniu po¬ chodnych grupy ketonowej naleza optycznie czynne 1,2- -glikole, takie jak D (—)-butanodiol-2,3, lub 1,2-ditiple, takie jak L(+)-butanoditiol-2,3. Stosowane sa one w celu przeksztalcenia 9-ketopochpdnej w 9,9-alkilenodwuoksa- pochodna lub 9,9-alkilenodwutiapochodna, po czym na¬ stepuje rozdzielenie diastereoizomerów metodami chro¬ matograficznymi, a nastepnie odtworzenie pojedynczych 9-ketodiastereoizoinerów przez rozszczepienie ketalu. Wszy¬ stkie te metody sa znane. Zarówno ketalizacje jak o dekta- lizacje przeprowadzac mozna wykorzystujac metody nie po¬ wodujace naruszenia ukladu ll-hydroksy-9-ketonowego, co nie stanowi, oczywiscie, problemu w przypadku zwiazków 11-nie podstawionych.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa potencjalnie uzyteczne jako czynniki, które: obnizaja cisnienie tetnicze, dzialaja przeciwwrzodoWo, lecza nad¬ mierne Wydzielanie soku zoladkowego i nadzerki blony 12 sluzowej zoladka, chronia przed wywolujacym wrzód lub powodujacym inne dolegliwosci zoladkowe dzialaniem róznych niesterydowych czynników uzywanych jako czyn¬ niki przeciwzapalne, takich jak metindoi, aspiryna i buta- 5 pirazol, rozszerzaja oskrzela, dzialaja przeciwzapalnie, wywoluja poronienie, indukuja prace porodowa, wywoluja menstruacje, reguluja plodnosc przez wplyw na cykl ru- jowy Zwierzat hodowlanych, takich jak bydlo i inne zwie¬ rzeta domowe, a takze reguluja czynnosc centralnego 10 ukladu nerwowego. Poza tym niektóre z nowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne jako zwiazki posrednio przy wytwarzaniu innych nowych zwiazków.Budowa pierscienia okreslonych nowych, zwiazków 15 wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku pozwala scha¬ rakteryzowac je w w sposób nastepujacy: pierscien przed¬ stawiony wzorem 30 — zwiazki typu PGE, pierscien prze¬ dstawiony Wzorem 31 —zwiazki typu PGF a, pierscien przedstawiony wzorem 37 — zwiazki typu PGF fi. 20 Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc farmakologiczna przedstawiona w po¬ nizszej czesci opisu jako zwiazana z odpowiednim, Wyzej opisanym typem prostaglandyn.Wszystkie znane zwiazki typu PGE, PGFd i PGF£, 25 posiadaja znaczna zdolnosc wywolywania odpowiedzi bio¬ logicznej róznego rodzaju, nawet przy stosowaniu niskich dawek. Np. PGEi i PGE2 sa bardzo silnymi czynnikami powodujacymi zapad naczyn i stymulujacymi miesnie gladkie, sa takze silnymi czynnikami antyiipolitycznymi. 30 Ponadto, dla licznych zastosowan te znane proRtagian- dyny sa niedogodne ze wzgledu na krótki czas trwania ich aktywnosci biologicznej. W jaskrawym przeciwienstwie do tego, nowe analogi prostaglandyn wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku sa w istotnym stopniu bardziej 35 swoiste jesli chodzi o aktywnosc w wywolywaniu prosta- glandyno-podobnej odpowiedzi biologicznej i/lub wykazuja znaczaco dluzej trwajaca aktywnosc biologiczna. W wyniku tego, kazdy z nowych analogów prostaglandyny jest za¬ dziwiajaco i nieoczekwianie bardziej uzyteczny od od- 40 powiadajacej mu wyzej wspomnianej znanej prostaglandyny, przynajmniej w jednym z farmakologicznych ponizej dla niej wykazanych zastosowan. Wynika to albo z tego, ze nowy zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku posiada odmienne i wezsze widmo aktywnosci biolo- 45 gicznej od Widma znanych prostaglandyn, a przez to jest bardziej swoisty w swojej aktywnosci i powoduje slabsze i rzadsze niepozadane objawy dzialan ubocznych niz ma to miejsce w przypadku prostaglandyn znanych, albo z powodu jego przedluzonej aktywnosci i dzieki temu, 50 w celu uzyskania pozadanego efektu, nowe analogi prosta¬ glandyn mozna stosowac rzadziej i w nizszych dawkach anizeli znane prostaglandyny.Dodatkowa wybiórczosc dzialania zwiazków typu 11-de- zoksy- PGE, PGFa i PGF/? polega na tym, ze sa one co 55 najwyzej wzglednie bardzo slabymi stymulatorami miesni gladkich. Dalsza cecha korzystna zwiazków typu 11-de- zoksy-PGE jest ich znacznie wieksza stabilnosc i dluzszy okres utrzymywania sie w porównaniu z odpowiednimi 11-hydroksypochodnymi, jak to dokladniej opisano w po¬ co nizszej czesci opisu.Inna korzystna cecha nowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, w porównaniu ze znanymi prostagjandynami, jest to, ze te nowe zwiazki skutecznie podaje sie doustnie, podjezykowo, dopochwowo, podpoli- j& czkowo lub doodbytniczo, oprócz metod infuzji lub wstrzy-i«i3«r 13 14 kHiec dozylnych, domiesniowych lub podskórnych, wspom¬ nianych powyzej odnosnie do stosowania znanych prosta- glandyn. Wlasciwosci te sa korzystne dlatego, ze ulatwiaja utrzymanie stezenia tych zwiazków w organizmie na jedno¬ litym poziomie przy nizszym, uproszczonym i rzadszym dawkowaniu, a zarazem umozliwiaja samodzielne przyjmo¬ wanie przez pacjenta.Zwiazki typu PGEi, PGE2 oraz odpowiednie zwiazki typu PGFa i PGF/f, jak równiez ich estry i farmakologicz¬ nie dozwolone sole dzialaja nadzwyczaj silnie w sensie wywolywania róznego rodzaju odpowiedzi biologicznej.Z tego powodu zwiazki te sa uzyteczne w zastosowaniach farmakologicznych [patrz, np.: Bergstrom i wsp., Pharmacol.Rev., 20, 1 (1968) oraz przytoczone tam odnosniki litera¬ turowe] .W przypadku zwiazków typu PGE i PGF/J niektóre rodzaje1 odpowiedzi biologicznej polegaja na ukladowym obnizeniu tetniczego cisnienia krwi. Uzyskano to np. u szczurów znieczulonych luminalem w postaci soli sodowej, na które podzialano pentolinium i którym wprowadzono kaniule do aorty i prawej polowy serca. Dla zwiazków typa PGFa podobnie Wykazano aktywnosc wplywajaca na podwyzszenie cisnienia.Do innych rodzajów odpowiedzi biologicznej nalezy stymulowanie miesni gladkich, np. jak wykazano za pomoca badania wycmków jelita swinki morskiej, dwunastnicy królika lub okreznicy gerbila, wzmaganie aktywnosci in¬ nych zwiazków stymulujacych miesnie gladkie, aktywnosc antyrjpolityczna, wykazana poprzez antagonizm w sto- sunto do indywidualnego przez andreatine uruchamiania wolnych kwasów tluszczowych lub hamowanie sponta¬ nicznego uwalniania gliceryny z izolowanych poduszeczek tluszczowych lap szczura, hamowanie wydzielania soku zoladkowego w przypadku zwiazków typu PGE i PGA, jak to wykazano z psdw w odniesieniu do Wydzielania stymulowanego przez pozywienie lub infuzje histaminy, aktywnosc wykazywana w stosunku ob centralnego ukladu nerwowego, obnizanie zdolnosci do przylegania, plytek krwi, jak wykazano w przypadku zwiazków typu PGE ptfry badaniu przylegania plytek do szkla, hamowanie agregacji plytek krwi i tworzenia sfetzef^in, indukowanego przez rózne bodzce fizyczne, takie jak uszkodzenie tetnic i rózne bodzce biochemiczne, np. ADP, ATP, seoTtonuie* trombme i kolagen, oraz W przypadku zwiazków typu PGE stymulowanie namnazania sie komórek i keratynizacji, jak to wykazano przez wprowadzenie do hodowli zarodków kurczat i fragmentów skóry szczuta.Dzieki temur ze wymienione znane prostaglandyny wy¬ woluja wyzej wspomniane róz»*rodzaje odpowiedzi bio* logicznej, sa one uzyteczne przy badaniu, Zapobieganiu, zwalczaniu lub lagodzeniu wielu chorób i niepozadanych stanów fizjologicznych u lodzi i innych: ssaków, oraz u ptaków, a w tym u uzytecznych zwierzat domowych, zwierzat pokojowych, zwierzat w ogrodach zoologicznych i zwierzat laboratoryjnych, takich jak myszy, szczury, króHkfi malpy. Itak, np. orflawiane Zwiazki, a w szczegól¬ nosci zwiazki nalezace do grupy zwiazków IjrrJu PGE, sa azyteczne jako czyriniki. zmdiejsizajace przekrwienie nosa z ludzi i innych ssaków. W tym celu zwiazki to stosuje sie W dawkach w zakresieod ókoto 10n dookolo10mg/ml fcrmakologiczirie dozwolonego dtttego nosnika, albo w postaci -aerozolu, przy czym w obydwu tych postaciach stosuje sieje miejscowo.Zwiazki typu PGE sa uzyteczne jako czynniki zmniej¬ szajace nadmierne wydzielanie spku iol^dkowcgd i otrzy¬ mujace je na wlasciwym poziomie u czlowieka 1 innych ssaków, w tym u niektórych zwierzat uzytkowych, takich jak psy i swinie. Dzieki temu zwiazki te zmniejszaja nad¬ zerki blony sluzowej zoladka lub pozwalaja uniknac ich 5 powstawania. Dotyczy to takze tworzenia sie. wrzodu w przewodzie pokarmowym. Ponadto omawiano zwiazki przyspieszaja gojenie sie juz istniejacego wrzodu w prze¬ wodzie pokarmowym. W takim przeznaczeniu zwiazki podaje sie w postaci infuzji lub wstrzykniec dozylnych, 10 podskórnych lub domiesniowych w dawkach w zakresie od okolo 0,1 g do okolo 300 //g/kg wagi ciala/min lub w calkowitej dawce dziennej (we Wstrzyknieciach lub infuzji) w zakresie od okolo 0,1 mg do okolo 20 mg/kg wagi ciala, przy czym ustalenie scislej dawki zalezy od wieku, wagi 15 i stanu pacjenta lub zwierzecia, oraz od czestotliwosci i drogi podawania. Zwiazki te sa równiez uzyteczne przy stosowaniu lacznio z rozmaitymi niesterydowymi czynni¬ kami przeciwzapalnymi, takimi jak aspiryna, butapirazol, metindol i temu podobne, w celu zmniejszenia do mini- 20 mum znanego wrzodotwórczego dzialania tych srodków.Zwiazki typu PGEt moga byc wykorzystane, jesli jest to pozadane, do hamowania agregacji plytek przez zmniejsze¬ nie zdolnosci plytek krwi do przylegania, a przez to do eliminowania, lub zapobiegania tworzeniu sie skrzeplin 25 u czlowieka i u innych ssaków, w tym królików i szczurów.I tak, np. zwiazki te sa uzyteczne przy leczeniu i zapobie¬ ganiu zawalom miesnia sercowego, W dzialaniu na zakrzepy pooperacyjne, a takze w zapobieganiu tym zakrzepom.W zastosowaniach tych dzialaniu wymienionyeh zwiazków ao poddaje sie caly ustrój, stosujacje np. dozylnie, podskórnie, domiesniowo oraz w formie jalowej do implantacji W celu przedluzodespdfciafania.W celu otrzymania szybkiej odpowiedzi, zwlaszcza w przypadkach naglych, korzystna jest droga podawania 35 dozylnego. Uzywa sie dawek w zakresie od okolo 0,005 mg do okolo 20 mg/kg wagi ciala/dzien, przy czym ustalenie scislej dawki zaJezy od wieku, wagi i stanu pacjenta lub zwierzecia i od czestotliwosci oraz drogi podawania.Zwiazki typu 11 e-hydroksy-PGE nadzwyczaj silnie sty- 40 maluja miesnie gladkie, a takze s% bardzo aktywne jesli chodzi o wzmaganie dzialania innych znanych zwiazków stymulujacych miesnie gladkie, np. zwiazków pobudzaja¬ cych skurcze macicy, takich jak oksytocyna 1 rózne alkalo¬ idy sporyszu oraz ich pochodne i analogi. Np. PGE2 ko- 45 rzystnie stosuje sie Zamiast tych znanych stymuatorów miesni gladkich, albo lacznie i nimi, przy czym stymulatory te stosuje sie w mniejszych niz zwykle ilosciach, np. przy lagodzeniu objawów niedroznosci porazentnej jelit, albo w óslu zahamowania, lub zapobiegania krwawieniom 50 z macicy po poronieniu lub porodzie, albo aby pomóc w wyparciu lozyska, lub podczas pologu. W tym ostatnim zastosowaniu zwiazek typu PGE podaje sie w postaci do¬ zylnej infuzji bezposrednio po poronieniu lub po porodzie W dawce w zakresie ód okolo 0,01 *g. do okolo 50 Mg/kg 55 wagi dala/min, az do uzyskania pozadanego efektu. Na¬ stepne dawki podaje sie dozylnie, podskórnie lub. domies¬ niowo' W postaci wstrzykniec lub infuzji w czasie pologu W zakresie od 0,01 mg do 2 mg/kg wagi ciala/dzien, przy czym ustalenie scislej dawki zalezy od wieka, wagi i stanu §0 pacjenta lub zwierzecia.Zwiazki typu PGE i PGF/J sa uzyteczne jako czynniki otmizajace cisnienie krwi u ludzi i innych isalroW, W takim zastosowaniu zwiadu te podaje sie w postaci infuzji dc- zyhlcj w dawce wynoszacej od ókólo 0*01 ptg do okolo 50 es /«/kg wagi ciala/min, a bo w dawce pojedynczej mb daw-121307 15 kach Wielokrotnych Wynoszacych od okolo 25 ng do 2500 //g/kg wagi ciala/dzien.Zwiazki typu PGE, PGFa i PGFjfl korzystnie stosuje sie zamiast oksytocyny W celu indukowania pracy porodo¬ wej u ciezarnych kobiet oraz u samic ssaków takich jak krowy, owce, swinie, w terminie, lub blisko terminu po¬ rodu, albo u ciezarnych samic, u których nastapila wew- natrzmaciczna smierc plodu, od okolo 20 tygodni przed terminem porodu. W tym celu zwiazek podaje sie w postaci dozylnej infuzji, w dawce wynoszacej od 0,01 ii% do 50 #g/lfg wagi ciala/min az do/lub przy zblizaniu sie do konca dru¬ giego stadium pracy porodowej, to jest wyparcia plodu.Omawiane zwiazki sa szczególnie uzyteczne w tych przy¬ padkach, gdy ciazajest przenoszona przeztydzien lub wiecej, a naturalna praca porodowa nie rozpoczyna sie, albo po uplywie 12 do 60 godzin od pekniecia blon plodowych, kiedy nie zaczyna sie naturalna praca porodowa.Zwiazki typu PGE, PGFa i PGF£ korzystnie stosuje sie przy regulacji cyklu rozrodczego u osobników plci zenskiej, W tym u ludzi i innych ssaków, u których wystepuje owu- lacja. W tym celu stosuje sie np. PGF2a podajac zwiazek ukladowo w dawkach w zakresie od 0,01 mg do okolo mg/kg Wagi ciala, korzystnie w okresie czasu, którego po¬ czatek przypada mniej wiecej podczas owulacji, a koniec mniej Wiecej podczas menstruacji, lub bezposrednio przed menstruacja. Poza tym, wyparcie zarodka lub plodu na¬ stepuje przy podawaniu omawianego zwiazku w podobny sposób podczas pierwszego trymestru lub drugiego try¬ mestru normalnego okresu ciazy ssaków. To tez omawiane zwiazki sa uzyteczno przy wywolywaniu poronien. Sa one równiez uzyteczne przy wywolywaniu menstruacji podczas mniej Wiecej pierwszych dwóch tygodni od spodziewanego terminu menstruacji, która nie wystapila, a tym samym sa uzyteczne jako czynniki antykoncepcyjne ograniczajace plodnosc.W zastosowaniach tego rodzaju omawiane zwiazki ko¬ rzystnie uzywa sie miejscowo lub blisko miejsca, W którym pozadany jest Wzrost komórek i keratynizacja, korzystnie w postaci aerozolu lub mikroczasteczkoWego proszku do rozpylania, izotonicznego roztworu wodnego w przypadku okladów wilgotnych, lub jako lotion, krem lub masc, lacznie ze zwyklymi farmaceutycznie dozwolonymi roz¬ cienczalnikami.W niektórych przypadkach, np. wtedy, kiedy nastepuje istotna utrata plynów, jak w przypadku rozleglego oparze¬ nia lububytków skóry spowodowanych innymi przyczynami, korzystne jest podawanie ukladowe, np. w postaci dozylnego wstrzykniecia lub infuzji, indywidualnie lub lacznie z za¬ zwyczaj stosowanymi infuzjami krwi, osocza lub srodków zastepczych.W inny sposób omawiane zwiazki podaje sie podskórnie lub domiesniowo w poblizu miejsca dzialania, doustnie, podjezykowoj, podpoliczkowo, doodbytniczo lub dopoch- wowo, przy'czym ustalenie scislej dawki zalezy od takich czynników,jak droga podawania, wiek, waga i stan pacjenta.Ilustracja zastosowania okladów wilgotnych przy opa¬ rzeniu drugiego i/lub trzeciego stopnia na obszarze skóry 5—25 cmi moze byc korzystne uzycie izotonicznego wod¬ nego roztworu zawierajacego od 2 do 2000 /tg/ml zwiazku typu PGE. Zwlaszcza w stosowaniu miejscowym prosta- glandyny te sa uzyteczne w polaczeniu z antybiotykami, takimi jak gentamycyna, neomycyna, polimyksyna B, bacytracyna, spektynomycyna i oksytetracyklina, oraz innymi srodkami przeciwbakteryjnymi, takimi jak chloro¬ wodorek mafenidu, sulfadwuazyna, chlorek furazoliowy 16 i nitrafurazon, a takze z kortykosterydami, takimi jak kortyzol, prednizolon, metyloprednizolon i fluoropre- dnizolon, przy czym kazdego z tych skladników uzywa sie w stezeniu zwyczajnym, odpowiednim do stosowania 5 indywidualnego.Nowt zwiazki Wytwarzane sposobem wedlug Wynalazku wywolujaodpowiedz biologiczna przedstawiona wpowyzszej czesci opisu jako zwiazana z okreslonym typem prosta- glandyn. Zgodnie z tym nowych zwiazków uzywa sie odpo- io wiednio W powyzszej opisanych zastosowaniach.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku typu PGE, PGF/? i PGA sa uzyteczne takze i dlatego, ze rozszerzaja oskrzela przy leczeniu astmy i przewleklego zapalenia oskrzeli. W korzystnym przypadku, kiedy zwiazki 15 te podaje sie w postaci aerozolu do inhalacji w tym zasto¬ sowaniu, przygotowuje sie je W dawkach w zakresie od okolo 10 ptg do okolo 10 mg/ml farmakologicznie dozwo¬ lonego cieklego nosnika.W porównaniu z naturalnymi prostaglandynami, nowe 20 zwiazki typu PGE wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku okazuja sie znacznie'korzystniejsze dzieki temu, ze wykazuja dzialanie o dluzej trwajacych skutkach. Wy¬ nalazek objasniaja nastepujace przyklady.Przyklad I. Sposób wytwarzania 4-trójmetylo- 25 siloksyoktynu-1.Do oziebionego roztworu 166 g 4-hydroksyoktynu-l [Prostaglandis, 10, 289 (1975)] i 240 g imidazolu W 1 1 dwumetyloformamidu Wkrapla sie 202 g chlorotrójmetylo- silanu. Otrzymana mieszanine pozostawia sie W tempera- 30 turze pokojowej przez okres 2 do 3 dni, po czym poddaje sie ekstrakcji mieszanina wody i heksanu. Nastepnie war¬ stwe heksanowa przemywa sie Wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy sie siarczanem magnezowym i zateza.Pozostalosc poddaje sie destylacji, otrzymujac bezbarwna 35 ciecz o temperaturze Wrzenia 38 °C (0,2 mm).Przyklad II. Sposób wytwarzania l-jodo-4-trój- metylosiloksy-trans-oktenu-1.Do roztworu 0,20 mola swiezo przygotowanego dwu- - (3-metylo-2-butylo) boranu w 300 ml czteroWodorofu- 40 ranu wkrapla sie przy mieszaniu, W temperaturze 0—5°C, roztwór 19,8 g 4-trójmetylosiloksyoktynu-l w 300 ml czterowodorofuranu. Otrzymana mieszanine miesza sie W temperaturze otoczenia przez kilka godzin, po czym ziebi nalazni z lodem i dodaje 53 g tlenku trójmetyloaminy. 45 Nastepnie mieszanine miesza sie przez kilka godzin w temperaturze 25—40°C, po czym wlewa do 2 1 15% roz¬ tworu Wodorotlenku sodowego. Natychmiast po tym do otrzymanej mieszaniny dodaje sie roztwór 140 g jodu w 300 ml czterowodorofuranu. Po uplywie 1/2 godziny 50 faze organiczna oddziela sie, a faze wodna poddaje sie ekstrakcji eterem. Warstwy organiczne laczy sie i przemywa Woda, roztworem tiosiarczanu sodowego i wodnym roz¬ tworem chlorku sodowego, po czym suszy siarczanem magnezowym i zateza, otrzymujac pozostalosc o konsys- 55 tencji oleju.Widma PMR (CDCb) : 6,2 (dublet, JCH=) i 6,7 (kwi- ntet, =CH-).Przyklad UL Sposób wytwarzania 4-hydroksy-l- -jodotransboktenu-1. 60 23 g l-jodo-4-trójrnetylosiloksy-trans-oktenu-l rozpusz¬ cza sie w mieszaninie 200 ml kwasu octowego lodowatego, 100 ml czterowodorofuranu i 50 ml wody. Po rozpuszcze¬ niu dodaje sie toluen i mieszanine odparowuje. Otrzymana pozostalosc w postaci oleju poddaje sie chromatog&fii 65 na zelu krzemionkowym przy uzyciu heksanu ó stopniowo121 307 17 zwiekszajacej sie zawartosci benzenu, a nastepnie acetonu, otrzymujac 16 g zadanego zwiazku w postaci oleju.Widmo PMR (CDCb) : 3,69 (multiplet, CHOH) i 2,3 (singlet, OH).Przyklad IV. Sposób wytwarzania 4-keto-l-jodo- -transoktenu-1.Do zawiesiny 6,15 g chloromrówczanu pirydyniowego (Tetrahedron Letters, 1975, 2647) w 20 ml chlorku me¬ tylenu dodaje sie przy mieszaniu 450 mg octanu sodowego.Po uplywie 5 minut dodaje sie w jednej porcji roztwór 3,64 g 4-hydróksy-l-jodo-trans-oktenu-l w 15 ml chlorku metylenu. Otrzymana ciemna mieszanine miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej przez 75 minut, po czym rozciencza w 50 ml eteru i dekantuje. Pozostaly osad w postaci papki przemywa sie kilkakrotnie eterem, po czym dekantuje.Roztwory laczy sie i saczy przez Florisil. Otrzymany roz¬ twór zateza sie, otrzymujac ciecz o barwie pomaranczowej.Widmo PMR (CDCb) : 3,20 (dublet, j = 7 cykli na sek, =CHCH2CO).Przyklad V. Sposób wytwarzania 4-hydroksy-4- -winylo-l-jodo-trans-oktenu-1.Do 2,3 M roztworu 7,8 ml chlorku winylomagnezowego w czterowodorofuranle dodaje sie przy mieszaniu, w ciagu 15 minut, w temperaturze —25°C, roztwór 3,55 g 4-keto-l- -jodo-trans-oktenu-1 w 20 ml czterowodorofuranu. Po zakonczeniu dodawania otrzymany roztwór miesza sie w temperaturze —20—15 °C w ciagu 30 minut, po czym reakcje przerywa sie za pomoca dodania heksanu i lodu.Faze wodna oddziela sie i poddaje ekstrakcji dodatkowa iloscia heksanu. Polaczone ekstrakty heksanowe przemywa sie kolejno woda i wodnym roztworem chlorku sodowego.Otrzymany roztwór suszy sie siarczanem magnezowym i zateza, po czym pozostalosc poddaje sie chromatografii kolumnowej w srodowisku niewodnym na zelu krzemion¬ kowym, przy uzyciu benzenu do rozwijania kolumny, otrzymujac zadany zwiazek w postaci cieklej.Widmo PMR (CDCb) : 5,2 (multiplet, koncowe CHi), 5,83 (q, CH=CHi), 6,13 (dublet, JCH=) i 6,52 (multi¬ plet, ICM=CH).Przyklad VI. Sposób wytwarzania 4-trójmetylo- siloksy-4-winylo-l-jodo-trans-oktenu-l.Do roztworu 456 mg 4-hydroksy-4-winylo-l-jodo-trans- oktenu-1 i 320 mg imidazolu w 1,0 ml dwumetyloforma- midu dodaje sie przy mieszaniu, w ciagu 3 minut, 0,23 ml chlorotrójmetylosilanu. Otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 22 godzin, po czym poddaje sie ekstrakcji mieszanina zimnego heksanu i wody.Warstwe heksanowa przemywa sie kilkakrotnie woda, a nastepnie wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy siarczanem magnezowym i zateza, otrzymujac pozostalosc o konsystencji oleju.Widmo PMR (CDCb) : 0,13 (singlet, grupa trójmetylo- siloksy) i 2,32 (dublet, =CHCHi).Przyklad VII. Sposób wytwarzania kwasu 9-keto- -11a, 16-dwuhydroksy-16-winylo -13-trans-prostenowego.Do roztworu 555 mg 4-trójmetylosiloksy-4-winylo-l- -jodotrans-oktenu-1 w 2 ml eteru dodaje sie przy miesza¬ niu, w ciagu 10 minut, W temperaturze —78 °C, 1,6M roz¬ twór m-rzed.-butylolitu w pentanie. Otrzymany roztwór miesza sie w temperaturze —78°C w ciagu 1 1/2 godziny, oraz w temperaturze —50°C w ciagu 30 minut, otrzymujac 1-lito-trans-alken.W osobnej kolbie miesza sie mieszanine 0,21 g 1-miedzio (I)-pentynu-l, 0,70 ml trójamidu kwasu szesciometylo- fosforowego i 2 ml eteru, az do uzyskania klarownego 18 roztworu. Otrzymany rozfwór dodaje sie przy mieszaniu, w ciagu 10 minut, W temperaturze —78°C, do roztworu 1-lito-trans-alkenu; po czym calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze —78°C, a nastepnie dodaje 5 w ciagu 10 minut roztwór 580 mg 4-(trójmetylosiloksy)- -2- (6-karbotrójmetylosiloksyheksylo) cyklopent -2-en-l-onu w 3 ml eteru. Caloscmiesza sie w ciagu 10minutw tempera¬ turze —78°C, a nastepnie w ciagu 1 godziny w tempera¬ turze -^40 -. 50 °C i w ciagu 1 godziny w temperaturze 10 —35 -. 30°C. Otrzymany roztwór oziebia sie do tem¬ peratury —50°C, po czym wlewa do 100 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego i rozciencza eterem. Faze organiczna oddziela sie, przemywa kolejno woda i rozcien¬ czonym kwasem solnym, po czym saczy przez ziemie 15 okrzemkowa. Otrzymany przesacz przemywa sie kolejno woda i wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym suszy siarczanem magnezowym. Po odparowaniu rozpusz¬ czalnika otrzymuje sie eter dwu-trójmetylosililowy w postaci oleju. 20 Otrzymany zwiazek o konsystencji oleju zadaje sie roz¬ tworem zlozonym z 10 ml kwasu octowego lodowatego, 5 ml czterowodorofuranu i 2,5 ml wody. Otrzymana mie¬ szanine miesza sie W temperaturze pokojowej W ciagu 30 minut, po czym rozciencza 50 ml toluenu i zateza pod 25 zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 33 °C. Otrzy¬ mana pozostalosc poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym przy uzyciu 1% roztworu kwasu octo¬ wego W octanie etylu, otrzymujac zadany zwiazek w po¬ staci oleju. 30 Widmo PMR (CDCb) : 4,08 (q, Ufi -H), 5,1 (multi¬ plet, koncowe CH2), 5,57 (multiplet, trans-CH—CH) i 5,89 (multiplet, CH=CHz).Przyklad VIII. Sposób wytwarzania ketonu n-bu- tylowocyklópropylowego.Do roztworu 31,0 g kwasu cyklopropanokarboksylowego W 330 ml eteru dodaje sie przy energicznym mieszaniu, W ciagu 1 godziny, w temperaturze 5 do 10°C, roztwór 748 mmoli n-butylolitu W okolo 750 ml mieszaniny 2:1 eteru i heksanu. Utworzona zawiesine rozciencza sie 300 ml eteru, po czym miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin i pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Otrzymana mieszanine oziebia sie i w kilku porcjach wlewa do mieszaniny 1:1 lodu i 4 N kwasu solnego. Fazy eterowe laczy sie i przemywa wodnymroztworem chlorkusodowego, roztworem weglanu sodowego i wodnym roztworem chlorku sodowego. Otrzymany ekstrakt suszy sie siarcza¬ nem magnezowym i zateza, a nastepnie pozostalosc poddaje sie destylacji, otrzymujac ciecz p temperaturze wrzenia 102—104°C (80 mm). 50 Widmo PMR (CDCU) : S 2,25 (tryplet, -CH2CO).Przyklad IX. Sposób wytwarzania 4-cyklopropylo- -4-hydroksyoktynu-1.Do zawiesiny amalgamatu, sporzadzonego z 6,2 g ma- 55 gnezu i 50 mg chlorku rteciowego, W 60 ml eteru, dodaje sie przy mieszaniu, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 60 minut, roztwór mieszaniny 30,4 g ketonu n-butylowocyklo- propylowego (przyklad VIII) i 29,8 g bromku 2-propynylu w 65 ml eteru. Reakcje prowadzi sie w temperaturze wrze- 50 nia w ciagu dalszych 30 minut, po czym mieszanine re¬ akcyjna oziebia sie do temperatury 0°C i dodaje do niej 35 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego. Otrzy¬ mana mieszanine rozciencza sie eterem i saczy przez Celit.Przesacz przemywa sie wodnym roztworem chlorku so- 55 dowego, suszy weglanem potasowym i zateza, po czym121367 19 28 pozostalosc poddaje sie destylacji, otrzymujac eleez o tem¬ peraturze wrzenia 93—94°€ (12 inm).Widmo PMR (CDCh) : S 0,43 (wodory eyklopropylu), 2,07 (tryplct HC=C) i 2,44 (dublet, C=CCH2).P f a f k la d X. Sfrósób wytwarzania 4^cyklopropyló- ^4-troJmctyldslldksyóktyiiu-l.Bo* fóztwbru 2^8 g 4 (prz^lad IX) i 33£ & imidazdlu W 130 ml dwumetylófor- mamidu dodaje sie przy mieszaniu, w ciagu 5 minut, w tsmrjeriturze 5°C, 24 rnl efflbfólrójihetyiósilanu. Otrzy¬ many roztwót niiesza sie w temperaturze otoczenia w ciagli 17 godzin, po ezyin poddaje Ekstrakcji mieszanina 600 ml heksanu i 2J50 ml wody z lodem. Faze heksanowa oddziela sie i przemywa kolejno Woda f wddhyrn roztworem chlorku sodowego. Otrzymany roztwór suszy sie siarczanem ma¬ gnezowym i odparowuje, otrzymujac pozostalosc w postaci cieklej.Widmo PMk (CDCh) : 6 0,12 (sirigtót, grupa trój- metylosiloksy), 2,02 (tryplet, HC=C) i 2,45 (dublet, C^CH2).Przyklad XI. Sposób wytwarzania 4-cyklopropylo- -4^trójmetylosiloksy -l-(trój-n-butylostannylo) trans-ok- tenu-1.Mieszanine 23,8 g 4^klopropylo-4-trójmetylosiloksy- oktyhu-1 (przyklad X), 28 ml wodorku trój-n-butylocyny i 50 mg azodwuizobutyrenitrylu ogrzewa sie do tempera¬ tury 85 °C przy mieszaniu w atmosferze azotu. Mieszanine reakcyjna, po ustaniu reakcji egzotermicznej, ogrzewa sie W temperaturze 130°C w ciagu 1 godziny. Surowy produkt poddaje sie desylacji z odparowaniem, otrzymujac zadany zwiazek w postaci cieklej.Widmo PMR (CDCh) : S 0,10 (grupa trójmetylosiló- ksy), 2,33 (dublet, =CHCHi) i 6,02 (wodory winylu).Przyklad XII. Sposób wytwarzania kwasu 9-keto- -11a, 16-dwuhydroksy -16-cyklopropylo-5-cis, 13-trans- -prostadienowego.Do roztworu 11,54 g 4-cyklopropylo-4-trójmetylosiloksy- -l-(trój-n-butylostannylo) -trans-oktenu-i (przyklad XI) w 10 ml czterowodorofuranu dodaje sie przy mieszaniu, w ciagu 10 minut, w temperaturze —78 °C, 9,1 ml 2,4 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Otrzymany roztwór miesza sie w temperaturze —70°C w ciagu 10 minut, w temperaturze —40 °C w ciagu 1 godziny i w tempera¬ turze —40 do —30°C w ciagu 40 minut. Nastepnie do otrzymanego roztworu dodaje sie przy mieszaniu, w tem¬ peraturze —7S°C, roztwór przygotowany z 2,84 g miedzio- pentynu, 10,8 ml trój-n-butylofosfiny i 25 ml eteru. Otrzy¬ many roztwór miesza sie w temperaturze —78 °C przez 2 godziny, po czym poddaje sie w ciagu 10 minut dzialaniu roztworu 6,03 g 2-(6-trójmetylosiloksykarbonylo-2-cis-he- ksenylo-4-trójrhetylosiioksycyklopenten-2-onu-l w 20 ml eteru. Po uplywie 10 riiiriut otizyrhariy roztwór miesza sie w temperaturze —50 do —40°C w ciagli 1 godziny, a na¬ stepnik W temperaturze -^40 do —30°C w ciagu 50 minut.Otrzymany roztwór ponownie oziebia sie do temperatury —50*C, po czyni przy mieszaniu wlewa do mieszaniny 600 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego i 300 ml eteru. Faze organiczna oddziela sie i przemywa kolejno rozcienczonym kwasem solnym, woda i wodnym roztwo¬ rem chlorku sodowego.Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik, a do otrzy¬ manej pozostalosci dodaje sie 120 ml kwasu octowego lodowatego, 60 ml czteroWodorofuranu i 30 ml wody, po czym otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, a nastepnie rozciencza 150 ml toluenu i zateza. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej nasuchym zelukrzemionkowym przy uzyciu i % roztworu kwasu octowego w octanie etylu, otrzymujac 64 mg (11%) zadanego zwiazku W pdstaci 5 oleju.Widmo PMR (aceton-d 6) : 3 0,26 (multiplet, wodory cykloprtfyplu) i 4,12 (kwartet, CH OH).Przyklad Xln. Zadane kwasy 9-k^to-llcti 16-dwu- hydroksyprostadienowe lub 9-keto-ll a, 16-dwuhydroksy- 10 p-ostcnowe, wytwarza sie w sposób jak wyzej opisano w przykladzie XII. Zgodnie z opisanym sposobem wyjs¬ ciowe' l-(trój-n-butylóstannylo) -4-trójmetylosfloksy-trans- -alkeny-1, poddaje sie reakcji z n-butylolitem otrzymujac odpowiednia pochódria trans-1-alkenylolltówa, która jód- 15 daje sie reakcji z kompleksem pentyno-trój-n-butylofos- finy i miedzia* otfzyrhujac odpowiednie miedzie-trans-1- alkenylty które z kolei pdddaje sie reakcji z 4-oksycykIo- penten-2-onami-l. Otrzymane estry trójmetylosililówe kwasów 9-keto-ll a, 16-dwu(trójmetylosilo1csy)-prostadte- 2ó nowych lub 9-ketó-ll a, 16-dwu (trójmeiylosiloksy)- -prostenowych poddaje sie nastepnie hydrolizie przy uzyciu mieszaniny kwasu octowego; czterowodorbfuranu i wódy, otrzymujac takie zwiazki jak: kwas 9-kdtd-lla, 16-dwuhydroksy-16-winylo-13-trafts- 2* -20-nóf-próstenóny O eharakterystyce: IR (film): 5*75 n (Grupa karbonyldwa ketcfflU) i 5,88 n (grupa karbonyldwa kwasu): Kwas 94cetó-lia, l*-dwuhydrdksy-16-winylo-13-trans- -20-homo-pró$tenowy o charakterystyce: IR (film) : 5,8 n 3ó (GrUpa karbdttylowa kwasu) 11 /i (winyl) oraz cfrter metylowykwasu9-keto-ll a, 15-dwuhydroksy-16-winyld-13- -trahs-prostenówego o charakterystyce: PMR (CDCh): 5 3,66 (S, Me ester) i 4,13 (m, CHOH).Przyklad XIV. Sposób wytwarzania kwasu 9 35 16-trójhydfok8y -16-cyklóprdpyló-5^cis, 13^trans-prosta- dienowego.I)o roztworu 785 mgkwasu 9-keto-lla, ló-dwuhydróksy- -16-cyktoitfopylo-5-cis, 13-trans-ptostddienowefco (przy¬ klad XII) w 12 ml czterowodorofuranu dodaje sie przy 4o mieszaniu, w temperaturze —70°C, 12 ml 0,5 M roztworu Wodorku litowo-pethydro-9b^borafenalilowego w czteiro- wodordfuranie. Otrzymany roztwór miesza sie w tempera¬ turze —78°C w ciagu 30 minut, po czym w ciagu 15 minut ogrzewa sit do temperatury 0°C< a nastepnie dodaje sie 45 do niego 0,6 ml Wody. Otrzymana mieszanine poddaje sie ekstrakcji mieszanina eteru i roztworu weglanu potaso¬ wego. Faz4 wodna zakwasza sie kwasem solnym, po czym poddaje sie ekstrakcji octanem etylu. Otrzymany ekstrakt przemywa si£woda i wodnym roztworem chlorku sodowego, 50 pc czym suszy sie siarczanem magnezowym i zateza.Otrzymana pozostalosc poddaje sie chromatografii kolum¬ nowej na suchym zelu krzemionkowym przy uzyciu 1 % roztworu kwasu octowego w octanie etylu, otrzymujac zadany zwiazek W postaci lepkiego oleju. 55 Widmo PMR (aceton-d*) : S 3,90 (multiplet, 11£-H) i 4,10 (multiplet, 9fi-H).Przyklad XV. Estry alkilowe cyklopentenonu, poddaje sie w sposób jak Wyzej opisano w przykladzie XII reakcji z miedziowa pochodna l-(trój-n-butylostan- oo nyIo-4-c^dopropylo-4-trójmetylosiloksy -trans-oktenu-1 (przyklad XI), albo w sposóbjak wyzej opisano W przykla¬ dzie VII reakcji z miedziowa pochodna 4-trójmetylosiloksy- -4-winylom1-jodo-trans-oktenu-l (przyklad VI), po czym W sposób jak wyzej opisano w przykladzie XII usuwa sie 65 #upe trójmetylosililowa, otrzymujac estry alkilowe kwasu121 307 21 l6pod$t?Wione$o -16hydrpksyprostenoWego, takie jak ester metylowy kwasu 9-kefo-Ua, 16-dwuhydroksy-16- -winylo -5-cis-13-trans-prostadienpwegp o charakterystyce: PMR (CDCh): 3,66 (S, Me ester) i 4,13 (M, CHOH).Przyklad XVI. Eatry alkilowe kwasu 16-podsta- wipnqgo-16-hydr0ksyprostpnowego, poddaje sie zmydle- niu przy uzyciu 0,5 N wodorotlenku potasowego w miesza¬ ninie 10:1 metanolu i wody, W temperaturze pokojowej, W ciagu 24 godzin, po czym mieszanine reakcyjna zakwasza sie i poddaje ekstrakcji eterem, otrzymujac kwasy 16-pod- stawipne-16-hydroksyprostadienowe lub 16-podstawione- -16-hydroksyprpstenowe, takie jak np. kwas 9-keto-lla, 16-4wuhydroksy-16-winylo-5-cis-13-trans-20-homoprosta- dienowy o charakterystyce: JR (film): 5,75 /i (grupakarbo- aylowa ketonu), 5,88 // (grupa karbonylowa).Przyklad XVII. Sposób wytwarzania i rozdzielania kwasów i 9a, lla, 16-trójhydroksy-16-cyklppropylo-5-cis, J3-transprostadienoWego i 9(1, lla, 16-trójhydroksy-16- -cyklopropylo-5-cis, 13-trans-prostadienoWego.Do oziebionego do temperatury lodu roztworu 360 mg kwasu 9-keto-lla, 16-dwuhy<^p^y-X6-cyklopropylo-5-cis, 13-transprostadienoWega (przeklad XII) w 50 ml etanolu dodaje sie w malych porcjach przy mieszaniu, w ciagu 1 minuty, 408 mg borowodorku sodowego. Otrzymana mieszanine miesza sie W temperaturo Q°C w ciagu 5 minut i w temperaturze otoczenia w ciagu 11/3 godziny. Wieksza czesc etanolu odparowuje sie w temperaturze pokojowej, a pozostalosc poddaje sie ekstrakcji mieszanina zimnego rozcienczonego kwasu, solnego i octanu etylu, Faze organi¬ czna oddziela sie i przemywa Woda i Wodnym roztworem cWorkusodowego, po czym suszy siarczanem magnezowym i zateza. Otrzyniaia pozpstolaic pod(fejp sie elu-pma^ogcafii na zelu krzemionkowym otrzymujac, jaka wyeluowany w pierwszej kolejnosci, kwas 9 £4la, }6-^ydfQ)tsy-16-cyklo- propylo-5-cis, 13-trans-prostadienowy, w postaci oleju PMR (aceton-d6) : 5 3,6 (muliplet, 16-H) i 3,95 (muliplet, 9a-H i 11/J-H) oraz jako Wyeluowany w drugiej kolejnosci, kwas9af a, 16-trójhydroksy-16-cyklopropylo-5-cis, 13-trans- -prostadienowy, w postaci oleju, PMR (aceton-d«) : 3 3,90 (muliplet, 11^-H) i 4,10 (multiplet, 9fi-H).Przyklad XVIII. 9-keto-prostaglandyny poddaje sie W sposób jak wyzej opisano W przykladzie XVII, reakcji z borowodorkiem sodowym, a nastepnie chromatografii, otrzymujac 9-a-hydroksy-prostaglandyny i 9-/Miydroksy- •prostaglandyny, takie jak np. kwas, 90, lla, 16-trójhy- droksy-16-winylo-5-cis-13 -transprostadienowy o charak¬ terystyce: PMR (aceton): S 3,97 (9ai-H, i 11^-H).Przyklad XIX. Sposób wytwarzaniakwasu 11-keto- -9a, 16-dwuhydroksy-16-cyklopropylo-5-cis, 13-trans-pro- stadienowego.Do roztworu 135 mg kwasu 9a, lla, 16-trójhydroksy-16- -cykIopropylo-5-cis, 13-trans-prostadienoWego (przyklad XIV) w 25 ml acetonu i 3 ml kwasu octowego dodaje sie przy mieszaniu, w temperaturze —40°C 0,15 ml (0,4 mmola) odczynnika Jones'a. Temperature —40 -. 35 °C utrzymuje w ciagu 2 godzin, po czym dodaje sie kilka kropli izopropanolu i otrzymana mieszanine poddaje sie ekstrakcji mieszanina wody i eteru. Otrzymany ekstrakt eterowy przemywasie Woda i wodnymroztworemchlorku sodowego, po czym suszy siarczanem magnezowym i zateza, w obec¬ nosci toluenu, otrzymujac pozostalosc W postaci oleju.Pozostalosc te poddaje sie oczyszczaniu metoda chromato¬ grafii kolumnowej na zelu krzemionkowym przy uzyciu heksanu o stopniowo zwiekszajacej sie zawartosci octanu etylu, otrzymujac zadany zwiazek w postaci oleju. 2? Widmo PMR (aceton-o*) : ó 2,71 (kwartet, wpdory w poz. 10) i 4,44 (tryplet, 9-FJ).Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne jako czynniki rozszerzajace oskrzela przy lecze- 5 niu astmy i przewlejclego zapalenia oskrzeli. Dzialanie powodujace rozszerzanie oskrzeli okresla sie u swinek morskich,jako dzialanie przeciw skurczowi wywolywanemu przez dozylne Wstrzyjriwanie 5-hydroksytryptaminy, his¬ taminy lub acetylochiliny, metoda Konzetta [patrz J. 10 Lulling, P. Lievens, J7. £1 Sayed i J. Prignot, Arznoimittel- -Forschung, 13, 955 (1968)].W ponizszej tablicy dzialanie reprezentatywnych zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku powoduja¬ ce rozszerzenie oskrzeli Wobec jednego lub wiecej z trzech 15 czynników wywolujacych skurcz Wyrazone jest jako EDso obliczona na podstawie wyników otrzymanych przy trzech logarytmicznych kumulatywnych dawkach dozylnych. W badaniu tym zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja czas dzialania dluzszy od czasu dzialania 20 naturalnych prostaglandyn 1-PGEi lub I-PGE2.Tablica Dzialanie powodujace rozszerzarrie oskrzeli (metoda Kon¬ zetta) Zwiazek 16-dwuhydrpksy- 1 -16-winylo-}3- I -traroprpstenpwy EPso, mg/kg Czynnik wywolujacy akurpz | 5-hydroksy- tryptamina I 0,00186 hista¬ mina 0,00; 11 acetylo¬ cholina 1 0,760 1 Zastrzezenia patentowe 35 1. Sposób wytwarzania optycznie czynnych nowych pochodnych kwasu 15-dezoksy-16-podstawionego-prosta- nowego o ogólnym Wzorze 1, lub mieszaniny racemicznej zwiazków o Wzorze 1 oraz zwiazku o wzorze stanowiacym lustrzane odbicie wzoru 1, w którym Ri oznacza atom 40 atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—12 atomach wegla, R2 oznacza grupe alkilowa o 3—6 atomach wegla, Rj ozna¬ cza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, Y oznacza dwuwartosciowe ugrupowanie o wzorze 2, X oznacza dwuwartosciowe ugrupowanie o Wzorach 5 lub 6, w któ-t 45 rych Rs oznacza grupe winylowa lub cyklopropylowa, Zoznacza dwuwartosciowe ugrupowanie o wzorach-(Cfh)*- cii lub -CH2- CH_CH -(CH2)sugrupowanie-Cm-Cm-oznacza grupe trans-winylenowa a w przypadku, gdy Ri oznacza atom wodoru, jego farmaceutycznie dozwolonych soli kationowych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym Ra" oznacza atom wodoru, grupe trójniako- alkilosililoksylowa lub czterowodoropiranyloksylowa, Ri* oznacza grupe (G-Ci2)-alkiloWa, trójniskoalkilosililoksylowa lub czterowodoropiranyloksylowa, Zoznacza grupe o wzorze -(CH2)6-, lub -CH2-cjj^Tch-(CH2)j-, poddaje sie reakcji ^odczynnikiem miedziowo-litowym o wzorze 8, w którym R2 oznacza grupe alkilowa o 3—6 atomach wegla, Rs oznacza grupe winylowa lub cyklopropylowa, V oznacza 60 grupe tiofenylanowa, podstawiona grupe tiofenolanowa, alkinowa lub identyczna grupe winylowa, otrzymujac zwiazek o wzorze 26, w którym Ri\ Ra", R2, R5 i Z maja wyzej podane znaczenie, a nasteprie odblokowuje sie grupe eterowa R3" lub estrowa Ri' przy uzyciu slabego 65 kwasu.121307 23 2. Sposób wytwarzania stereoizomeru nowych pochod¬ nych kwasu 15-dezoksy-16-podstawionego-prostanowego o ogólnym wzorze 1, oraz zwiazku o Wzorze stanowiacym lustrzane odbicie wzoru 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—12 atomach Wegla, R2 oznacza grupe alkilowa o 3—6 atomach Wegla, R3 oznacza atom wodoru, lub grupe hydroksylowa, Y oznacza dwuwar- tosciowe ugrupowanie o Wzorze 3, X oznacza dwuWartos- ciowe ugrupowanie o wzorach 5 lub 6, W których R5 ozna¬ cza grupe winylowa lub cyklopropylowa, Z oznacza dwu- wartosciowe ugrupowanie o wzorach - (CH2)6-, lub -CH2- ' chC=ch " (CH2)3"» ugrupowanie -G3-G4- oznacza grupe transwinylenowa a W przypadku, gdy Ri oznacza atom wo¬ doru, jego farmaceutycznie dozwolone sole kationowe, znamienny tym, ze zwiazek o Wzorze 7, w którym R3" oznacza atom wodoru, grupe trójniskoalkilosililoksylowa lub czteroWodoropiranyloksylowa, Ri' oznacza grupe (Ci-Ci2-alkiloWa, trójniskoalkilosililoksylowa lub cztero¬ Wodoropiranyloksylowa,Zoznacza grupe o wzorze - (CH2)6-, lub -CH2- chC=ch _(CH2)3-, poddaje sie reakcji z odczyn¬ nikiem miedziowo-litowym o Wzorze 8, w którym R2 oznacza grupe alkilowa o 3^6 atomach wegla, R5 oznacza grupe winylowa lub cyklopropylowa, V oznacza grupe tiofenolanowa, podstawiona grupe tiofenolanowa, alkinowa lub identyczna grupe Winylowa, otrzymujac zwiazek o wzo¬ rze 26, w którym Ri\ R3", R2, Rs i Z maja Wyzej podane znaczenie, a nastepnie odblokowuje sie grupe eterowa R3" lub estrowa Ri' przy uzyciu slabego kwasu, otrzymujac zwiazek o Wzorze 27, w którym Rj'" oznacza atom Wodoru lub grupe hydroksylowa, Rioznaczaatom wodoru lub grupe (Ci-Ci2)-alkilowa, R2, Rs i Z maja Wyzej podane znaczenie po czym zwiazek o wzorze 27 poddaje sie reakcji ze stereo- selektywnym czynnikiem redukujacym typu wodorku, fakim jak Wodorek litoWo-perhydro-9b-borafenalilowy. 24 3. Sposób wytwarzania mieszaniny optycznie czynnych nowych pochodnych kwasu 15-dezoksy-16-podstawionego- -prostanowego o ogólnym wzorze 1, oraz zwiazku o wzorze stanowiacym lustrzane odbicie wzoru 1, w którym Ri 5 oznacza atom Wodoru lub grupe alkilowa o 1—12 atomach Wegla, R2 oznacza grupe alkilowa o 3—6 atomach Wegla, R3 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, Y ozna¬ cza dwuwartosciowe ugrupowanie o wzorach 3 lub 4, X oznacza dwuwartosciowe ugrupowanie o wzorach 5 lub 6, 10 w których R5 oznacza grupe winylowa lub cyklopropylowa, Z oznacza dwuwartosciowe ugrupowanie o wzorach - - (CH2)6-, lub -CH2- ch^ch - (CH2)}-, ugrupowanie -C13- -C14- oznacza grupe transwinylenowa a w przypadku, gdy Ri oznacza atom Wodoru, jego farmaceutycznie dozwolone sole kationowe, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym R3" oznacza atom Wodoru, grupe trójniskoalkilo¬ sililoksylowa lub czteroWodoropiranyloksylowa, Ri* ozna¬ cza grupe (Ci-Ci2)-alkilowa, trójniskoalkilosililoksylowa lub czteroWodoropiranyloksylowa, Z oznacza grupe o wzorze 20 - (CH2)6-, lub -CH2- CHC"CH -(CH2)3-, poddaje sie reakcji z odczynnikiem miedzioWo-litoWym o wzorze 8, W którym R2 oznacza grupe alkilowa o 3—6 atomach wegla, R5 oz¬ nacza grupe winylowa lub cyklopropylowa, V oznacza grupe 25 tiofenolanowa, podstawiona grupe tiofenolanowa, alkinowa lub identyczna grupe winylowa, otrzymujac zwiazek o Wzo¬ rze 26, w którym Ri\ R3", R2, Rs i Z maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie odblokowuje sie grupe eterowa R"i lub estrowa Ri* przy uzyciu slabego kwasu, otrzymujac 30 zwiazek o wzorze 27, w którym Rj"' oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, Rioznaczaatom wodoru lub grupe (Ci-Ci2)-alkilowa, R2, Rs i Z maja wyzej podane znaczenie po czym zwiazek o Wzorze 27 poddaje sie reakcji z c?ynni- kiem redukujacym typu wodorku, takim jak borowodorek 35 sodowy.121 307 O v Z-C-O-Ri U" R3 C13"C14"CH2 X_R2 HO Rr WZÓR 1 O II c WZÓR 5 X V Rr 'OH WZÓR 2 H OH V HO h V WZOR 6 O O R Z-C-OR.// WZOR 3 WZOR U WZOR 7121 307 V-CuLi H C=C Rr OSi(CH3)3 H CH2—C R2 WZdR 8 COOH CHo H-C*-CH2-CH-CH3 WZÓR 9 ,CH2X /CH ^Ch COOH CH2 2 CH2 2 CH2 I"CH2/ CH^ch/CH2.CH/CH^h^CH \ WZÓR 10 ¦V\ /R5 ,CH,- C - R, trans / *• 3 ===== c W NH WZÓR 28 Cu i T R6\ /% yCH-C-R. trans / Z ^ — N 1 H WZÓR 29 ~121 307 O II H-C-R, WZÓR 11 HC=C-CH2MgX OH I H - C = C - CH2- CH - R2 R5COOH R2COOH WZÓR 12 .H R0LiNV/ RcLi 2 0 5 II _ R2 C R5 SC=C OSi(CHJ0 WZÓR 15 H CH~ CH Rq WZÓR 13 H-CEC-CHMgX * OH /Rr H C=C O h-cec-ch2-c WZÓR 16 R, H Cf-U C R^ WZÓR 14 t SCHEMAT 1121 307 1)R5MgX 2) (CH3)3SiCl 1)(CH) SiCl" 2) Bu3SnH I H BiuSn, .H C=CV OSi(CHl / \ I 33 H ObC-RL H 2 i b R.OC 0Si(CH_L I 33 2 T "5- CH^-C-R I R WZÓR 17 WZÓR 18 i-BuLi (2equiv) lub n-BuLi * t n-BuLi Li\ /H Hx THL-C-R 0Si(CHJ_ | 33 WZÓR 19 R- cd. SCHEMAT 1 (a) W2CR 19 H C3H7C=C-Cu-C=Cv OSi(CH3)3 H CH2-C-R2 R5 WZÓR 22 LiCu H KR v /OSi(CH3)3| CH2- C-R2 WZÓR 23 cd. SCHEMAT 1 (b)121 307 H O-5- Cu-C=C Rc-X H CH2- C - R2 .OSiCH) Li WZÓR 24 Z-C-OR R', O 9 II Z-C-ORi WZÓR 25 O O II 22,23 lub 24 J ( W Rf U R5X /°f% J H \ / 2 CH2 WZÓR 26 Z-C-OR R.Rf x9=c\ 6 H C OH ¦R, WZÓR 27 2 lx2 SCHEMAT 1(«)R.O H OH || \_.-Z-C-OR! H 1 R S\ X/ OH H CH2-C-R2 121 307 o WZÓR 30 Rr OH "CH2-C -R2 WZÓR 32 WZÓR 20 O Y Z-C-OR, )—L H R ¦ ¦ 5\/°H R, C=C C— R? H XCH2X WZÓR 21 OH WZÓR 31 OH HO R \ / 5 -CH -C - R WZÓR 33 CH-C = C-(CH.L Ml 23 H H WZÓR 39 O WZÓR 37 O II Z-C-OR, R3 C13 C1/, R8 WZÓR 34 9H \ .Z-C-OR OH O II „Z-C-OR3 R3 C13 C% R8 R C13 4 R8 WZÓR 35 WZÓR 36 SCH EMAT 3121 307 O J CY*™ 'RiAo 0 o HO WZÓR 53 II J R12C-0 7- COOH WZÓR 52 WZÓR 54 O cY O Z-COOH 1 Z-COOH O HO WZÓR 40 R^C-0 WZÓR 55 O HO Z-COOH WZÓR 41 SCHEMATZ COOH OL H-C* CH2CH -CHC O I O N || Z-C-OH HO O 9 II Z-C-R, WZÓR 42 WZÓR 56121 307 Z-C02CH3 O ^ O o HO Z-C02CH3 O WZÓR 43 WZÓR 44 O ^ Z~CO^CrU HO O O Z-C02CH3 HO WZÓR 45 WZÓR 46 O SCHEMAT 4 CH3-C-CH2-Z-C02CH3 WZÓR 47 (43 ) - *H + O O C0oCHo I 2 3 C02CH3 WZÓR 48 NaOCH./ O ' 'CytZ-C02CH3 CH302C O WZÓR 49 SCHEMAT 5121 307 O / \e / 2 2 5 CH, CH WZÓR 50 + X-Z-C02C2H5 O II C /\ OL CH. ^-cc^h O II C COoC^Hp / l l o CH, CH' Z-C02C2H5 WZÓR 52 WZÓR 51 SCHEMAT 6 O O z-c-o-r: ó O .0 *C-(CHJ ,- C II 2n O / ^OH WZÓR 59 HO WZÓR 57 O ?H II i Z-C-OH [J -CH = CH- OH GOOH C-0 II O O II Z-C-OH HO CH = CH, OH WZÓR 58 WZÓR 60121 307 O ,C-0Q 0HN^ WZÓR 61 HO O O II Z-C-OH CH = CH, OH WZÓR 63 C6H5 WZÓR 62 WZÓR 64121 307 O H li I O-C-N-C -C6H5 HO \CH3 7-QQLC?Hr- ,CH-CH2 2 z b OH CHo0 O 3MI CJ-L-OOO 6 5 .F3°J HO Z-C02C2H5 ;CH=CH^ OH WZÓR 65 WZÓR 67 CH~0 O I *ll C,HC- C-C-0 b 5 . ' 00„H I 2 H- C I O I N CH.I c -CH~- CHCH, Z-COOH CH=CH, WZÓR 66 WZÓR 38 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL