DE3507944A1 - Furyl- und imidazolylderivate von carboprostacyclinen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

Furyl- und imidazolylderivate von carboprostacyclinen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten

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DE3507944A1
DE3507944A1 DE19853507944 DE3507944A DE3507944A1 DE 3507944 A1 DE3507944 A1 DE 3507944A1 DE 19853507944 DE19853507944 DE 19853507944 DE 3507944 A DE3507944 A DE 3507944A DE 3507944 A1 DE3507944 A1 DE 3507944A1
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Roberto Mailand/Milano Ceserani
Nicola Mongelli
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Description

FARMITALIA CARLO ERBA S.p.Α., MAILAND / ITALIEN
Furyl- und ImidazolyIderivate von Carboprostacyclinen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
Die Erfindung betrifft neue Furyl- und Imidazolylderivate von Carboprostacyclinen, ein Verfahren zu deren Herstellung und human- und veterinär-pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese enthalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind optisch aktive oder racematische Carboprostacycline der allgemeinen Formel (I)
(CH0) -COOR 10
R1 R_
:A c C (CH9) -B
cc Zn
* OH R0
OH 3
worin bedeuten:
R Wasserstoff oder eine C, .. 2-Alkylgruppe, m eine ganze Zahl von 1 bis 6,
A -CH=CH- oder -C=C-,
R. Wasserstoff oder C, ,-Alkyl,
10
einer der Reste R2 und R3 Wasserstoff und der andere Wasserstoff, C1-.-Alkyl oder Fluor,
η eine ganze Zahl von 1 bis 3,
15
B eine Furyl- oder Imidazolylgruppe, die jeweils gewünschtenfalls durch C, g-Alkyl substituiert sein können,
sowie human- oder veterinär-pharmazeutische Salze davon.
Die Erfindung betrifft auch in der Human- und Veterinärmedizin geeignete, pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen geeigneten Träger und/oder ein geeignetes Verdünnungsmittel neben einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder einem Salz davon als aktiven Bestandteil enthalten.
Alle möglichen Isomeren der Formel (I) und zwar sowohl Stereoisomere, z.B. eis (oder Z) und trans (oder
E) Isomere und optische Isomere, d.h. Enantiomere, und Diastereoisomere und deren Mischungen und die Metaboliten und die metabolischen Vorläufer oder Biovorläufer der Verbindungen der Formel (I) sind in die Erfindung eingeschlossen.
In der Human- oder Veterinärmedizin geeignete annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) sind z.B. die Salze der Verbindung der Formel (I), in denen R Wasserstoff bedeutet, mit entweder einer anorganischen oder organischen pharmazeutisch annehmbaren Base.
Geeignete anorganische Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Erdalkalihydroxide, z.B. Dihydroxide von Calcium oder Magnesium, sowie auch Hydroxide von Zink und Aluminium.
Geeignete organische Basen sind beispielsweise Amine, wie Methylamin, Diethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin,. Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, ö6-phenylethylamin, ß-Phenylethylamin, Ethylendiamin, Diethylentriamin und andere ähnliche aliphatische, aromatische und heterocyclische Amine, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, sowie auch substituierte Derivate, z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Ethylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin, hydrophile Derivate, z.B. Mono-, Di- und
Triethanolamin, 2-Amino-2-butanol, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-ethyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol/ tris-(Hydroxymethyl)~aminomethan, N-Phenylethanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)-diethanolamin, Ephedrin, Procain und oO - und ß-Aminosäuren, z.B.
Lysin und Arginin. Die Erfindung schliesst auch Salze der Verbindungen der Formel (I), worin B eine Imidazolylgruppe ist, mit einer in der Human- oder Veterinärmedizin geeigneten anorganischen oder organisehen Säure, ein. Geeignete anorganische Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Sauerstoffsäuren, wie Schwefelsäure oder Salpetersäure. Geeignete organische Säuren sind beispielsweise Carbonsäuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulf onsäure und Ethansulfonsäure, sowie auch oL- und ß-Aminosäuren, beispielsweise Lysin und Arginin.
In der Formel (I) und in den nachfolgenden Formeln bedeutet eine gestrichelte Linie (nium) einen Ringsubstituenten in der o6-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ringebene, und einen Bicyclooctansubstituenten in der Endokonfiguration. Eine keilförmige Linie (^g|) bedeutet andererseits einen Ringsubstituenten in der ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ringebene, und einen Bicyclooctansubstituenten in der Exokonfiguration. Eine Wellenlinie ( | ) zeigt, dass der Substituent entweder in der Ck- oder in der ß-Konfiguration vorliegen kann.
35Q7944
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben zwei mögliche geometrische Isomere, die pich durch den Aufbau der Doppelbindung ergeben, die exocyclisch zum Bicyclooctanring verläuft, wobei man in Abhängigkeit davon, ob die an diese Doppelbindung verknüpfte Kette (Kette ch ) sich auf der gleichen oder der gegenüberliegenden Kette der anderen Kette (Kette 0-J ) , die an den Bicyclooctanring geknüpft ist, befindet. Im ersteren Falle wird die exocyclische Doppelbindung als Z, d.h. eis, und im zweiten Fall als E, d.h. trans, bezeichnet.
Das Symbol r*J in Formel (I) bedeutet, dass beide geometrischen Isomere sowohl einzeln als auch in Mischung unter die Erfindung fallen. Weiterhin kann jede Z-oder E-oder Z,Ε-Verbindung eine racematische Verbindung (+_) oder ein optisch aktiver Ester, d.h. ein (+) oder (-) Enantiomer sein. Wenn nicht extra angegeben, dann ist eine racematische Verbindung gemeint.
Die absoluten "R"-oder "S"-Konfigurationen der chiralen Zentren sind nach der von IUPAC für die Nomenklatur in der organischen Chemie vorgesehenen Regeln bezeichnet worden (J.O.C. 35. 9, 2849, 1970). Wenn nicht näher spezifiziert, sind "R,S"-Mischungen gemeint.
In der Formel (I) können die Alkylgruppen verzweigte oder geradkettige Gruppen sein.
Ist R eine C.,.. „-Alkylgruppe, dann wird eine C1_g-
Alkylgruppe und insbesondere Methyl oder Ethyl bevorzugt. Ist R1 ein C, g-Alkyl, dann wird Methyl bevorzugt.
Ist einer der Reste R2 und R3 C1-4-AIlCyI, dann ist dies vorzugsweise Methyl.
Bedeutet B eine Furyl- oder Imidazolylgruppe, die durch C1-6-AIlCyI substituiert ist, dann ist der Alkylsubstituent vorzugsweise Methyl oder Ethyl.
Vorzugsweise ist B eine 2-Furyl- oder 1-Imidazolylgruppe, die gewünschtenfalls wie oben angegeben substituiert ist, aber besonders bevorzugt wird unsubstituiertes 2-Furyl oder 1-Imidazolyl.
Eine bevorzugte Verbindungsklasse der Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff oder C._g-Alkyl; m 3; A -CH=CH- (trans) oder -C=C-; R1 Wasserstoff; einer der Reste R2 und R3 Wasserstoff und der andere C, --Alkyl; B 2-Furyl, das gewünschtenfalls durch C, g-Alkyl substituiert ist; bedeuten und wobei die in der Human- und Veterinärmedizin annehmbaren Salze eingeschlossen sind.
Bei der vorher angegebenen bevorzugten Klasse der Verbindungen der Formel (I) hat A bevorzugt die Bedeutung -C=C-.
Die zur Identifizierung der speziellen Verbindungen verwendete Nomenklatur ist die gleiche, wie sie in
der GB-PS 2 013 661B verwendet wird. Bei dieser Nomenklatur, die sich mit der Struktur der Prostacyclansäure befasst, werden die erfindungsgemässen Verbindungen als 9a-Depxy-9a-Methylen-prostacyclansäurederivate bezeichnet, mit dem Zusatz, dass der Prefix "Z" oder "E" oder "Z,E" verwendet wird, um die Konfiguration der exocyclischen Doppelbindung zum Bicyclooctanring anzugeben.
Spezielle Beispiele für die erfindungsgemässen Verbindungen sind die folgenden, wobei diese entweder in der racematischen oder in der optisch aktiven Form vorliegen können.
5 (Z,E) -ISE-ga-Deoxy^a-methylen-Hc*' , 15S-dihydroxy-17-(2'-furyl)-18,19-20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure,
5(Z,E)-13E-9a-Deoxy-0a-methylen-11O^,15S-dihydroxy-16-S-16-methyl-17-(2'-furyl)-18,19,20-trinor-prosta- cycla-5,13-diensäure,
5(Z,E)-9a-Deoxy-9a-methylen-11 d/ ,15S-dihydroxy-16-S-16-methyl-17-(2'-furyl)-18,19,20-trinor-prostacycl-5-en-13-ynsäure,
5(Z,E)-13E-9a-Deoxy-9a-methylen-11 ob,15S-dihydroxy-19-(1'-imidazolyl)-20-nor-prostacycla-5,13-diensäure,
5(Z,E)-9a-Deoxy-9a-methylen-11oC,15S-dihydroxy-19-(1 'imidazolyl) ^O-nor-prostacycl-S-en-ynsäure,
eingeschlossen sind auch die C1 .--Alkylester und die human- oder veterinärmedizinisch annehmbaren pharmazeutischen Salze der vorgenannten Verbindungen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
(II)
(CHj -B
y L I
J2
-C-
C— ^3
K
2-η
worin R^, R-1 R3, η und B die vorher angegebenen Be deutungen haben, R. Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe und A' -CH=CH-, -C=C- oder -CH=CZ- bedeutet, worin Z Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem Wittig-Reagens der Formel (III)
(R,), P CH-(CH0) -COOR (III)
umsetzt, worin m und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben und R5 eine Aryl- oder C, g-Alkylgruppe bedeutet und worauf man dann in einer beliebigen Reihenfolge die möglicherweise vorhandenen Schutzgruppen entfernt, gewünschtenfalls ein möglicherweise
erhaltenes Salz in die entsprechende freie Säure überführt und gewünschtenfalls die erhaltene freie Säure verestert oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), worin R eine C, 12-Alkylgruppe ist, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff oder ein Salz davon ist, verseift und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein Salz überführt und/oder gewünschtenfalls eine Mischung von Isomeren der Formel (I) in die Einzelisomeren auftrennt.
Bedeutet in der Verbindung der Formel (II) Y -CH=CZ-, dann ist das Halogen Z vorzugsweise Brom.
Ist R. in der Verbindung der Formel (II) eine Hydroxy-Schutzgruppe, dann ist dies beispielsweise ein Ether- oder Esterrest, den man einfach unter milden Bedingungen abspalten kann, z.B. durch Säurehydrolyse. Bevorzugte Gruppen sind Silyletherreste, beispielsweise Trialkylsilyl, wie Trimethyl, Dimethyl-tertbutyl, Dimethyl-isopropyl oder Dimethylethylsilyl, und auch Acetal- und Enoletherreste, beispielsweise Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxanyl, Oxathianyl, oder Gruppen, wie
worin Alk C, ,,-Alkyl bedeutet.
1-6
Ein Esterrest kann beispielsweise Benzoyl sein.
Bedeutet in der Formel (III) R5 Aryl, dann ist dies vorzugsweise Phenyl. Bedeutet R5 C, g-Alkyl, dann wird Ethyl bevorzugt. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und zwar vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses des Wittig-Reagens der Formel (III) durchgeführt, z.B. mit einer etwa 1,5 bis etwa 5 molaren Menge des Wittig-Reagens pro Mol der Verbindung der Formel (II). Als Lösungsmittel kann man jedes Lösungsmittel verwenden, das im allgemeinen bei Wittig-Reaktionen verwendet wird. Vorzugsweise ist es ein inertes organisches Lösungsmittel, ausgewählt aus linearen oder cyclischen Ethern, z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, oder ein aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff, beispielsweise η-Hexan, n-Heptan, Benzol, Toluol oder Xylol, dialkylsulfoxide, z.B. Dimethylsulfoxid, ein aliphatisches Säuredialkylamid, z.B. Dimethyl-' formamid oder Dimethylacetamid, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan oder Chloroform, oder Phosphorsäuretriamid, wie Hexamethylphosphoramid. Dimethylsulfoxid ist ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel. Die Umsetzungstemperatur liegt im Bereich von etwa -100C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels, wobei Raumtemperatur besonders bevorzugt wird. Die Umsetzung wird normalerweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, z.B. von Kalium-tert-butoxid oder Natriumhydrid, wobei man vorzugsweise unter einer Stickstoffatmosphäre arbeitet.
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Das Wittig-Reagens der Formel (III) wird im allgemeinen unter den vorher angegebenen Bedingungen in situ erzeugt und zwar aus dem entsprechenden (Carboxyalkyl)-tri-arylphosphoniumbromid oder (Carboxy-alkyl)-tri-alkylphosphoniumbromid.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in welcher A -CH=CH- ist, verwendet man als Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel (II) , worin A'-CH=CH- ist. Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in welcher A -CsC- ist, verwendet man entweder eine Verbindung der Formel (II), in welcher A1 -C=C- ist oder eine Verbindung der Formel (II), in welcher A1 -CH=CZ- ist, worin Z die vorher angegebene Bedeutung hat.
Vorzugsweise stellt man jedoch eine Verbindung der Formel (I), in welcher A -C=C- ist, aus einer Verbindung der Formel (II) her, in welcher A1 -CH=CZ- ist und worin Z die vorher angegebene Bedeutung hat und zwar vorzugsweise Brom oder Jod und insbesondere Brom darstellt, weil man in diesem Fall die Ausbildung der Dreifachbindung und die Alkylierung mit dem Wittig-Reagens gleichzeitig in einer einzigen Stufe durchführen kann. In diesem Fall verwendet man vorzugsweise nicht weniger als etwa 2 Mol der Verbindung (III) pro Mol der Verbindung (II). Ein grösserer überschuss des Wittig-Reagens von bis zu 5 Mol pro Mol der Verbindung (II) kann jedoch verwendet werden und auf diese
Weise kann man die Reaktionszeiten erheblich verringern.
Die für die Umsetzung benötigte Zeit hängt von den angewendeten Reaktionsbedingungen ab und liegt im allgemeinen im Bereich von 0,5 bis 24 Stunden. Die Entfernung der Hydroxy-Schutzgruppen kann nach bekannten Verfahren vorgenommen werden. Beispielsweise kann man Etherrest-Schutzgruppen durch schwach saure Hydrolyse entfernen, z.B. mit Mono- oder Polycarbonsäuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Citronensäure, Oxalsäure oder Weinsäure, und zwar in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder einem niedrigmolekulargewichtigen Alkohol oder mit einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, in einem niedrigmolekulargewichtigen Alkohol, wie beispielsweise wasserfreiem Ethanol oder Methanol, oder mit einem Polystyrolsulfonsäureharz. Beispielsweise verwendet man 0,1 bis 0,25 N Polycarbonsäure (z.B. Oxalsäure oder Citronensäure) mit einem geeigneten niedrigsiedenden Lösungsmittel, welches mit Wasser mischbar ist und welches am Ende der Reaktion leicht im Vakuum entfernt werden kann. Silyletherreste kann man selektiv in Gegenwart der anderen Schutzgruppen mit F -Ionen in Lösungsmitteln, wie beispielsweise Tetrahydrofuran und Dimethylformamid, entfernen. Die gegebenenfalls vorzunehmende Umwandlung des erhaltenen Salzes in die entsprechende freie Säure oder die gegebenenfalls durchzuführende Veresterung der freien Säure kann man nach bekannten Verfahren der organischen Chemie vornehmen.
Die Umwandlung des Salzes in die freie Säure kann beispielsweise vorgenommen werden, indem man mit einer
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geeigneten Säure ansäuert und eine Veresterung kann durchgeführt werden, indem man beispielsweise Diazoalkan in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Ethylacetat, Methylenchlorid oder einem Gemisch davon, bei Temperaturen zwischen etwa -100C und etwa 200C und vorzugsweise etwa 00C verwendet oder indem man ein geeignetes Alkylhalogenid, beispielsweise in Aceton oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart einer Base verwendet, z.B. von Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat.
Die gewünschtenfalls durchzuführende Verweifung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R C, 12-Alkyl bedeutet, kann nach üblichen Verfahren durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzen mit einer wässrigen Alkalilösung, beispielsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol oder Ethanol, und vorzugsweise bei Raumtemperatur. Das Verseifungsprodukt kann als Salz gewonnen werden, z.B. als Alkalisalz, oder nach einem vorhergehenden Ansäuern als freie Säure. Man kann eine Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls in ein Salz überführen und auch gewünschtenfalls eine Trennung der Isomerenmischung in die Einzelisomeren vornehmen, indem man die üblichen Methoden hierfür anwendet. So kann man beispielsweise die Einzelisomeren aus deren Mischungen durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder chromatografisch, entweder durch Dünnschichtchromatografie, Säulen- oder Flüssig-Flüssig-
Chromatografie, und zwar unter niedrigem, mittleren oder hohen Druck, erhalten. Bei der Säulen- und Dünnschichtchromatografie kann man als Trägermaterial Kieselgel oder Magnesiumsilicat verwenden, in Kombination mit einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Cyclohexan, η-Hexan, Benzol, Methylenchlorid, Diethylether, Isopropylether, Ethylacetat oder Methylacetat, als mobile Phase.
So erhält man beispielsweise bei der Umsetzung einer Verbindung (II) mit einer Verbindung (III) eine Mischung der geometrischen Isomeren, bei denen die neue exocyclische Doppelbindung, die sich bei der Umsetzung gebildet hat, Z oder E sein kann; gewünschtenfalls kann man die einzelnen geometrischen Isomeren nach einem der vorerwähnten Verfahren abtrennen.
Die Verbindungen der Formel (II) kann man nach bekannten Verfahren herstellen, z.B. nach Verfahren, wie sie zur Herstellung analoger Verbindungen beschrieben werden in GB-PSen 2 012 265B, 2 017 699B, 2 013 661B und der EP-PS 11 591.
Im einzelnen kann man beispielsweise die Verbindungen der Formel (II) nach den folgenden Stufen erhalten:
(1) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
(IV)
CHO
worin R4 die vorher angegebene Bedeutung hat und G eine geschützte Carbonylgruppe ist, mit einem Wittig Reagens der Formel (V)
©Θ f2
(R5)3 P-CH-C-C-(CH2)n-B (v)
oder mit einem modifizierten Wittig-Reagens der Formel (Va)
J2
(va)
worin B, n, R-, R3 und R5 die vorher angegebenen Bedeutungen haben und M ein Alkalimetall, vorzugsweise ein Natrium- oder Kaliumkation ist und wobei man eine Verbindung der Formel (VI)
20
(VI) \ 1 ^C (CM 1 -R
erhält, in welcher G, R4, R3, R-, η und B die vorher angegebenen Bedeutungen haben;
(2) gegebenenfalls Halogenieren der erhaltenen Verbindung der Formel (VI) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (VII)
(CH2)n-B
(VII)
worin G, R4, Z, R_, R3, η und B die vorher angegebenen Bedeutungen haben;
(3) Reduktion oder nukleophile Addition an der freien Oxogruppe der Verbindung (VI) oder (VII) und anschliessende Trennung der erhaltenen Mischung der S- und R-Alkohole und gewünschtenfalls Schutz der neu gebildeten Hydroxygruppe, wobei man eine Verbindung der Formel (VIII)
OR
C-
R R 4
(CH9) -B L η
(VIII)
erhält, worin G, R., R1, R_, R_ , η und B die vorher angegebenen Bedeutungen haben und Z' Z oder Wasserstoff bedeutet;
(4) gewünschtenfalls Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel (VIII), in welcher Z1 Z bedeutet, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (Villa)
(Villa)
(CH9) -B Δ η
worin G, R4,
3, R3, η und B die vorher angege
benen Bedeutungen haben, und
(5) Entfernen der Carbonyl-Schutzgruppe von G und gewünschtenfalls Entfernung der Hydroxy-Schutzgruppen, die möglicherweise in einer Verbindung der Formel (VIII) oder der Formel (Villa) vorhanden sind.
Bei den Verbindungen der Formel (IV) ist die geschützte Carbonylgruppe G eine Carbonylgruppe, die vorzugsweise mit einem Acetal oder Thioacetal, beispielsweise Dimethoxyacetal, Diethoxyacetal, Dimethylthioacetal, Diethylthioacetal, vorzugsweise einem Dimethoxyacetal oder als Ketal oder Thioketal,
beispielsweise einem Ethylendioxyketal Ati^_o_» einem PropylendithioketalΛ ^ o > einem Propylendioxyketal(^27°"O_ , einem Ethylendithioketal §^2l|l und vorzugsweise eine Ethylendioxyketal, geschützt ist.
In einer Verbindung der Formel (V). ist R5 vorzugsweise eine Phenylgruppe.
In einer Verbindung der Formel (Va) ist R5 vorzugsweise eine Methylgruppe und M ist vorzugsweise ein Alkalimetall und zwar insbesondere Natrium oder Kalium.
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) oder (Va) kann unter annähernd den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie vorher für die Umsetzung der Verbindungen (II) mit den Verbindungen (III) beschrieben worden sind.
Die gewünschtenfalls durchzuführende Halogenierung einer Verbindung der Formel (VI) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (VII) kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, z.B. durch Behandeln mit Pyridiniumbromidperbromid.
Verbindungen der Formel (VII) können auch direkt hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
(IV) mit einem modifizierten Wittig-Reagens der For mel (Vb)
0 M(+) 0 R3
worin B, n, R2, R3, Z, M und R5 die vorher angegebenen Bedeutungen haben (wobei R_ vorzugsweise eine Methylgruppe ist), unter den gleichen Bedingungen, wie sie für die Umsetzung zwischen einer Verbindung (IV) und einer Verbindung (V) oder (Va) beschrieben worden sind, umsetzt.
Die Reduktion der freien Oxogruppe in einer Verbindung der Formel (VI) oder (VII), die zu einer Mischung von sekundären S- und R-Alkoholen führt, kann in üblicher Weise erfolgen, z.B. durch Behandeln mit einem Mischhydrid, wie beispielsweise NaBH. oder LiAlH., vorzugsweise NaBH4, unter Anwendung der üblichen Reaktionsbedingungen, wie sie in der organischen Chemie für diese Art der Reduktion beschrieben werden. Die nukleophile Addition an der freien Oxogruppe einer Verbindung der Formel (VI) oder (VII), die zu einer Mischung von tertiären S- und R-Alkoholen führt, kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzen mit einem Grignard-Reagens der Formel R MgZ, worin R C,ß-Alkyl und Z ein Halogenatom der vorher genannten Art bedeuten und wobei man Standardreaktionsbedingungen anwendet.
Die Trennung der erhaltenen Mischung von entweder sekundären oder tertiären S- und R-Alkoholen kann, wie schon erwähnt, durch fraktionierte Kristallisation oder chromatografisch erfolgen. 5
Der Schutz der neu gebildeten Hydroxygruppe kann vorgenommen werden durch bekannte Veretherungs- oder Veresterungsverfahren.
Die gewünschtenfalls durchzuführende Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel (VIII), worin Z' Z bedeutet, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (Villa), kann beispielsweise mit einer geeigneten Base nach bekannten Verfahren durchgeführt werden und Standardverfahren kann man auch anwenden zur Entfernung der Carbonyl-Schutzgruppe und gewünschtenfalls der Hydroxy-Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel (VIII) oder (Villa).
Zur Entfernung von Acetal- oder Thioacetalcarbonyl-Schutzgruppen wird vorzugsweise eine schwach saure Hydrolyse durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (III) und (IV) sind bekannte Verbindungen und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach dem Verfahren von GB-PS 2 013 661B.
Die Verbindungen der Formeln (V), (Va) und (Vb) können in analoger Weise, wie sie für die Herstellung der Verbindungen der Formel (III) beschrieben wurden, hergestellt werden, z.B. so wie dies in GB-PS
2 013 661B für die Herstellung der analogen Verbindungen beschrieben wird, hergestellt werden. Insbesondere kann man eine Verbindung der Formel (V) erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (IX) 5
HaI-CH2-C-C-(CH2) -B (IX)
0R3
worin B, n, R2 und R3 die vorher angegebenen Bedeutungen haben und Hai ein Halogenatom darstellt, mit einer Uberschussmenge einer Verbindung der Formel (Rj.) -,Ρ umsetzt, worin R5 die vorher angegebene Bedeutung hat, z.B. Triphenylphosphin, und man in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Acetonitril oder Diethylether arbeitet und worauf man dann das erhaltene Phosphoniumsalz mit einer äquivalenten Menge einer anorganischen Base, z.B. NaOH oder KOH, behandelt.
Analog kann man eine Verbindung der Formel (Va) aus einer Verbindung der Formel (X)
(Rr°)o P-CH0-C-C-(CH ) -B 5 2 i 2 |ί I 2'n (X)
O R.
herstellen, worin R5, R3, R3, η und B die vorher angegebenen Bedeutungen haben, unter Verwendung einer geeigneten Base mit einem M -Kation, wobei die Base beispielsweise ein Alkalihydrid sein kann, wie
Natrium- oder Kaliumhydrid, oder ein Alkalialkoxid, beispielsweise Natrium- oder Kalium-tert-butoxid, oder ein Alkalisalz eines Carboxyamids, wie beispielsweise N-Natriumacetamid und N-Natriumsuccinimid. 5
Eine Verbindung der Formel (Vb) erhält man, indem man eine Verbindung der Formel (Va) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel umsetzt, das beispielsweise N-Bromo-succinimid, N-Bromo-acetamid oder N-Bromo-phthalimid sein kann.
Die Verbindungen der Formel (IX) und (X) werden wiederum nach Standardmethoden hergestellt, z.B. nach dem Verfahren, das von Corey et al in J. Amer. Chem. Soc. 9_0, 3247 (1968) und £8, 5654 (1966) beschrieben wird.
Die Verbindungen der Formel (I) weisen im wesentlichen die gleichen pharmakologischen Aktivitäten auf wie die in den GB-PSen 2 012 265B, 2 014 143B, 2 019 847B, 2 017 699B, 2 013 661B und EP-PS 11 591 beschriebenen Carboprostacycline.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) bilden eine Carboprostacyclin-Klasse, die nicht in
GB-PS 2 013 661B und der EP-PS 11 591 beschrieben werden. Keine dieser beiden Patentschriften erwähnt oder chrakterisiert eine Verbindung innerhalb des Umfangs der Formel (I).
30
Darüber hinaus haben die erfindungsgemässen Verbindungen
des Standes der Technik, so dass man niedrigere Dosierungen bei der Verabreichung anwenden kann und dadurch die Gefahren möglicher Nebenwirkungen vermindert werden.
5
Insbesondere weisen die erfindungsgemässen Verbindungen eine bemerkenswerte antiulcerogene und antisekretorische Aktivität auf und dies wird durch die Tatsache belegt, dass sie Aktivität zeigen bei Magengeschwüren, die ethanolinduziert, stressinduziert, ASA-induziert oder indomethacininduziert sind /Gastroenterology 7_7, 761-767 (1979) und Prostaglandins and Medicine, Bd. 5, 131-139 (1980)_7. Ausserdem inhibieren sie die Magensekretion gemäss der Methode von Shay et al /Gastroenterology 26.' 906 (1964^7-
Ist die erfindungsgemässe Verbindung 5(Z,E)-9a-Deoxy-9a-methylen-11oO,15S-dihydroxy-16-S-16-methyl-17-(2'-furyl)-18,19,20-trinor-prostacycl-5-en-13-ynsäure (interner Code FCE 23632) und prüft man deren Fähigkeit, ethanolinduzierte und indomethacininduzierte Magengeschwüre bei Ratten zu inhibieren, dann erhält man die nachfolgenden ED5Q-Werte.
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TABELLE
Verbindung ethanolinduzierte
Magengeschwüre
ED50 ng/kg per os		 xndomethacinindu
zierte Magenge
schwüre
ED50 M-g/kg per os
FCE 23632 0,92 (0,52-1,63)* 9,75 (4,22-25,7)*
* Die Werte in den Klammern sind die Vertrauensgrenzen für P = 0,95.
Die ED_n-Werte zeigen die Dosen an, bei denen eine 50-%-ige Inhibierung der induzierten Geschwüre gefunden wurde.
Die Daten in der obigen Tabelle erhielt man durch die nachfolgend beschriebenen Testverfahren.
Ethanolinduzierte Magengeschwüre
Männliche Ratten mit einem Gewicht von 190_+10 g wurden verwendet. Man liess sie 15 Stunden fasten, gab ihnen aber nach Belieben Wasser. Die Tiere wurden oral mit der Testverbindung 5 Minuten bevor man ihnen 95 %-iges Ethanol (2 ml/kg per os) verabreichte, behandelt.
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1 Stunde nach der Ethanol-Behandlung wurden die Ratten durch cervikale Translokation getötet und ausgeblutet. Die Mägen wurden an der Cardia und den pylorischen Sphincter abgeklammert und schnell entfernt und mit Kochsalzlösung gefüllt, in 0,4-%-iges Formalin 30 Sekunden lang eingetaucht, längs der grösseren Krümmung geöffnet und dann auf Magengeschwüre untersucht, nach einer willkürlichen Bewertungsskala.
Indomethacininduzierte Magengeschwüre
Ratten mit einem Gewicht von 190+JO g Körpergewicht wurden wie bei dem vorhergehenden Versuch mit Ethanol fasten gelassen. Die Testverbindung wurde oral verabreicht und zwar 15 Minuten vor der Verabreichung von Indomethacin (9 mg/kg suspendiert in 0,5 % Methocel per os). 3 Stunden nach der Indomethacin-Behandlung wurden die Ratten getötet und die Magengeschwüre wurden in der gleichen Weise wie bei den ethanolinduzierten Magengeschwüren untersucht.
Aufgrund der vorher angegebenen Aktivität der Verbindüngen der Formel (I) kann man diese für die Prophylaxe und Behandlung von Magen- und Eingeweidegeschwüren verwenden sowie auch zum Verhindern einer zu starken Magensekretion.
Für antiulcerogene und antisekretorische Anwendungen können die erfindungsgemässen Verbindungen beispiels-
weise durch intravenöse Infusionen oder durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektionen verabreicht werden. Die Dosen bei einer intravenösen Infusion liegen im Bereich von 0,01 bis 500 μ9/^9/πιίη Die gesamte tägliche Dosis für sowohl Injektionen als auch Infusionen liegt bei etwa 0,01 bis 20 mg/kg, je nach Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Verabreichungsmethode. Auch rektale Verabreichungen sowie orale Verabreichungen sind für diese Applikationen geeignet.
Die Verbindungen der Formel (I) zeigen auch eine hohe Plättchen-antiaggregierende und -disaggregierende Aktivität, wie durch die Tatsache gezeigt wird, dass sie die Plättchenaggregation, die in vitro durch 0,4 μg/ml ADP bei Meerschweinchen-plättchenreichem Plasma induziert wurde, erheblich inhibieren.
Die hohe Plättchen-Ant!aggregations-und -Disaggregationsaktivität der Verbindungen der Formel (I) zeigt deren Brauchbarkeit zum Inhibieren der Plättchenaggregation, zur Verhinderung von Adhäsionen und Pfropfbildung und zum Auflösen von zuvor gebildeten Pfropfen an. Zusammen mit der Plättchen-Antiaggregationsaktivität geht auch eine Relaxation der Koronarartieren einher. Daher sind die Verbindungen der Formel (I) auch geeignet, um Herzinfarkten vorzubeugen und diese zu behandeln und ganz allgemein zur Prophylaxe und Behandlung von Thrombosen und zur Behandlung von Zuständen, wie Atheroslerosis, Arteriosklerosis und, ganz allgemein, Hyperlipidämie.
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen auch eine gewisse vasidilatorische, d.h. hypotensive oder antihypertensive Wirkung auf und können für Syndrome eingesetzt werden, die durch arteriellen Hochdruck verursacht werden.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von obstruktiven Lungenerkrankungen, wie Bronchialasthma, eingesetzt werden, wie durch die Tatsache gezeigt wird, dass sie in einem Bronchodilationstest am wachen und anästhesierten Meerschweinchen aktiv sind /Prostaglandins and Medicine, Bd. 2, 459-466 (19792.7.
Wendet man die erfindungsgemässen Verbindungen als Antiaggregationsmittel oder Disaggregationsmittel an, so können sie oral, intravenös, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden. In NotSituationen wird die intravenöse Route bevorzugt und zwar mit Dosen, die beim Erwachsenen 0,001 bis 1,5 mg/kg/Tag betragen. Die genaue Dosis hängt vom Zustand des Patienten, dessen Körpergewicht und Alter und von der Verabreichungsroute ab.
Bei der Verwendung der Verbindungen als vasodilatorische oder hypotensive oder anti-hypertensive Mittel sind die Dosierungen und Verabreichungsmethoden in etwa die gleichen wie bei der Verwendung als Antiaggregationsmittel .
Für die Behandlung von obstruktiven Lungenerkrankungen,
z.B. von Bronchialasthma, kann man die erfindungsgemässen Verbindungen auf verschiedenen Wegen verabreichen: oral in Form von Tabletten, Kapseln, beschichteten Tabletten oder in flüssiger Form als Tropfen oder Sirupe; durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für einen Zerstäuber, durch Einschnüffeln in die Nase in pulverisierter Form. Man kann Dosen in der Grössenordnung von 0,01 bis 4 mg/kg 1 bis 4 Mal einem Erwachsenen verabreichen, wobei die genaue Dosis vom Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten sowie der Verabreichungsroute abhängt. Bei der Verwendung als Antiasthmamittel kann man die erfindungsgemässen Verbindungen mit anderen Antiasthmamitteln kombinieren, z.B. mit sympathicomimetischen Arzneimitteln, wie Isoproterenol, Ephedrin, Xanthinderivaten, wie Theophyllin und Aminophyllin oder Corticosteroiden.
Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen, z.B. der vorher speziell erwähnten, ist vernachlässigbar, so dass man sie sicher therapeutisch einsetzen kann.
Wie bereits erwähnt, kann man die Verbindungen sowohl beim Menschen als auch beim Tier in einer Vielzahl von Dosierungsformen einsetzen, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei in Notfällen eine intravenöse Verabreichung bevorzugt wird. Man kann sie in Form von Aerosolen oder Lösungen für Zerstäuber
anwenden und auch als sterile Implantate für eine längere Wirkung, sowie auch intravaginal in Form von beispielsweise Bougies.
Die Erfindung schliesst Arzneimittel für Menschen und Tiere ein, die eine erfindungsgemässe Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein entsprechendes Verdünnungsmittel enthalten. Der Träger oder das Verdünnungsmittel in der pharmazeutischen Zusammensetzung ist der bzw. das übliche. Für intravenöse Injektionen oder Infusionen bevorzugt man sterile wässrige, isotonische Lösungen. Für subkutane oder intramuskuläre Injektionen kann man sterile Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nicht-wässrigen Medien verwenden. Für Gewebeimplantate kann man sterile Tabletten oder Siliconkautschukkapseln, welche die Verbindung enthalten oder mit dieser imprägniert sind, verwenden.
Übliche Träger und Verdünnungsmittel sind beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose, Talcum, Stearinsäure, Calcium- oder Magnesiumstearat, Glykol, Stärke, Gummiarabikum, Tragacanthharz, Alginsäure oder Alginate, Lecithin, Polysorbat und Pflanzenöle.
Für die Verabreichung als Suppositorien kann man geeignete Trägermaterialien verwenden, z.B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester oder Lecithin.
- 39 -
Für die Verwendung in Zerstäubern wird eine Suspension oder eine Lösung der erfindungsgemässen Verbindung, vorzugsweise in Form eines Salzes, wie des Natriumsalzes, in Wasser verwendet. Alternativ kann man pharmazeutische Zubereitungen auch in Form einer Suspension oder einer Lösung der erfindungsgemässen Verbindung in einem der üblichen verflüssigten Treibmittel, wie Dichloro-difluoromethan oder Dichloro-tetrafluoroethan, verwenden und sie dann aus unter Druck befindlichen Containern als Aerosol verabreichen.
Falls die Verbindung in dem Treibmittel nicht löslich ist, ist es erforderlich ein Kolösungsmittel, wie Ethanol, Dipropylenglykol und/oder ein oberflächenaktives Mittel der pharmazeutischen Zubereitung zuzugeben.
Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen THF und DMF bedeuten Tetrahydrofuran bzw. Dimethylformamid. Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung, wobei alle Prozentsätze auf das Gewicht bezogen sind.
Beispiel 1
Zu einer Suspension aus 0,4 2 g Natriumhydrid in 50 ml trockenem Benzol, dieunter Argon gerührt wurde, wurden 3 g einer Lösung von Dimethyl/2-oxo-
3-S-3-methyl-4-(2'-furyl)-butyl7phosphonat in 30 ml trockenem Benzol tropfenweise zugegeben.
Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt und dann wurde eine Lösung aus 2,05 g N-Bromo-succinimid in 40 ml CH2Cl2 tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde gelb-orange und dazu wurde eine Lösung von 2,5 g 3-OXO-3,3-ethylendioxy-6-exo-formyl-7-endo-benzoyloxy-bicyclo/3,3,07octan in 20 ml trockenem Benzol gegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurde die Umsetzung mit 1 ml Essigsäure abgeschreckt, in einen Scheidetrichter überführt, mit einer 30-%-igen wässrigen Lösung von NaH3PO4 gewaschen, über Na3SO4 getrocknet, filtriert und dann im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatografiert, wobei man 2,2 g reines 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-/T'-trans-2'-bromo-3·-oxo-4'-S-4'-methyl-5'-(2"-furyl) -pent-1 '-enyl7-7-endo-benzoyloxy-bicyclo/3 ,3 , 0_7-octan erhielt.
Auf gleiche Weise wurde 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-/T '-trans-2'-bromo-3'-oxo-7'-(1"-imidazolyl)-hept-1'-eny^-V-endo-benzoyloxy-bicyclo/ 3,3,0/octan hergestellt.
Beispiel 2
30
Zu einer Suspension aus 0,58 g Natriumhydrid (80-%-ige
Dispersion in Mineralöl) in 40 ml trockenem Benzol wurde tropfenweise eine Lösung aus 5 g Dimethyl/2-oxo-3-S-3-methyl-4-(2'-furyl)-butyl7phosphonat in 10 ml trockenem Benzol gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt und dann wurde eine Lösung aus 4,1 g 3-OXO-3,3-ethylen-dioxy-6-exo-formyl-7-endo-benzoyloxybicyclo/3,3,o7octan in 10 ml trockenem Benzol zugetropft.
Nach 20-minütigem Rühren wurde die Umsetzung mit 1 ml Essigsäure abgeschreckt und das Produkt in einen Scheidetrichter gegeben und dann wurde mit einer 30-%-igen wässrigen NaH^PO.-Lösung gewaschen, über Na3SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatografiert, wobei man 3,2 g reines 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-/T'-trans-3'-oxo-4'-S-4'-methyl-5'-(2"-furyl)-pent-1 ' -enylV^-endo-benzoyloxy-bicyclo/S , 3 , 0_7-octan erhielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-OXO-3,3-ethylendioxy-6-exo-/T'-trans-3'-oxo-5'-(2"-furyl)-pent-1'-enylV-V-endo-benzoyloxy-bicyclo- /3,3,O/octan und
3-OXO-3,3-ethylendioxy-6-exo-/T'-trans-3'-oxo-7'-(1"-imidazolyl)-hept-1'-enyl7-7-endo-benzoyloxybicyclo/3,3,07octan.
Beispiel 3
Zu einer Lösung aus 2 g 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-/ΐ '-trans-2'-bromo-3·-oxo-4'-S-4'-methyl-5·-(2"-furyl)-pent-1'-enylV-V-endo-benzoyloxy-bicyclo/ÜS ,3 ,0?- octan in 20 ml Methanol wurden bei 00C 0,2 g Natriumborhydrid gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei 00C wurde das Reaktionsgemisch sorgfältig zu 200 ml 30-%-igem NaH3PO4 (Wasserlösung) gegeben und dann 2 mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über Na3SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert.
Chromatografische Reinigung über Kieselgel ergab 2,2 g 3-OXO-3,3-ethylendioxy-6-exo-/T'-trans-2'-bromo-3'-R,S-3'-hydroxy-4'-S-4'-methyl-5'-(2"-furyl)-pent-1'-enylV-V-endo-benzoyloxy-bicyclo/ 3,3,07-octan.
Beispiel 4
Eine Lösung aus 2,2 g 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-/T '-trans-2'-bromo-3'-R,S-3'-hydroxy-4'-S-4·-methy1-51-(2"-furyl)-pent-1'-enylV-V-endo-benzoyloxy-bicyclo-/3,3,0?octan in 40 ml eines 9:1 Methanol:Wasser-Gemisches wurde mit 1 g K3CO3 behandelt und die Suspension wurde 2 Stunden bei 500C gerührt. Das Methanol wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit
Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Na3SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Chromatografische Trennung über Kieselgel ergab 0,35 g 3~Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-/T'-trans-2'-bromo-3·-R-3'-hydroxy-4'-S-4'-methyl-5'-(2"-furyl)-pent-1'-enylV-V-endo-hydroxy-bicyclo-/3,3,07octan und 0,6 g 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exoß'-trans-2'-bromo-3'-S-3'-hydroxy-4'-S-4'-methyl-5'-(2"-furyl)-pent-1'-enyV^-endo-hydroxy-bicyclo- /3,3,07octan.
Beispiel 5
Zu einer Lösung aus 0,6 g 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-/T'-trans-2'-bromo-3'-S-3'-hydroxy-4'-S-4'-methyl-5'-(2"-furyl)-pent-1'-enylJ-V-endo-hydroxy-bicyclo- /3,3,07octan in 20 ml Aceton wurden 10 ml einer 1 N Oxalsäure gegeben und die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Aceton wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde 2 mal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinten organischen Schichten wurden mit Wasser, einer 5-%-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann nochmals mit Wasser gewaschen und anschliessend über Na3SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,58 g 3-Oxo-6-exo-/1'-trans-2'-bromo-3'-S-3·-hydroxy-4'-S-4'-methyl-5·-(2"-furyl)- pent-1 '-enyl7-7-endo-hydroxy-bicyclo/3 ,3 ,p_7octan erhielt.
Auf analoge Weise und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien erhielt man gemäss den Beispielen 3 und 4 die folgenden Verbindungen:
3-Oxo-6-exo-/T'-trans-2'-bromo-3'-R-3'-hydroxy-4'-S-4'-methyl-5'-(2"-furyl)-pent-1·-enyl7~7-endohydroxy-bicyclo/3,3,0?octan;
3-Oxo-6-exo-/T'-trans-3'-S-3'-hydroxy-5'-(2"-furyl)-' 10 pent-1 l-enyl7-7-endo-hydroxy-bicycloi/3 ,3,o7octan;
3-Oxo-6-exo-/T'-trans-3'-R-3'-hydroxy-5'-(2"-furyl)-pent-1'-enyl7-7-endo-hydroxy-bicyclo/3,3,07octan;
3-Oxo-6-exo-/T'-trans-3'-S-3'-hydroxy-4'-S-4·- methyl-5'-(2"-furyl)-pent-1'-enyl7-7-endo-hydroxybicyclo/3,3,07octan;
3-Oxo-6-exo-/T'-trans-3'-R-3'-hydroxy-4'-S-4'-methyl-5'-(2"-furyl)-pent-1!-enyl7-7-endo-hydroxy- bicyclo/3,3,o7octan;
3-Oxo-6-exo-/T'-trans-2'-bromo-3'-S-3'-hydroxy-7'-(1"-imidazolyl)-hept-1'-enyl7-7-endo-hydroxy-bicyclo/3,3,07octan;
3-Oxo-6-exo-/T'-trans-2'-bromo-3'-R-3·-hydroxy-7'-(1"-imidazolyl)-hept-1'-enylV-^-endo-hydroxy-bicyclo-/3,3,07octan;
30
3-Oxo-6-exo~/T'-trans-3'-S-3'-hydroxy-7'-(1"-imidazolyl)-hept-1'-enyl/^-endo-hydroxy-bicyclo-/3,3,o7octan; und
3-Oxo-6-exo-/T'-trans-3'-R-3■-hydroxy-7'-(V-imidazolyl)-hept-1'-enyiy-^-endo-hydroxy-bicyclo-/3,3,07octan.
Beispiel 6
Zu einer gerührten Mischung aus 2 g Kalium-tertbutoxid und 4 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid wurden 10 ml trockenes THF gegeben. Nach 10-minütigem Rühren unter Argon wurde eine Lösung aus 0,58 g 3-Oxo-6-exo-/T'-trans-2'-bromo-3'-S-3'-hydroxy-4·-S-4'-methyl-5·-(2"furyl)-pent-1'-enyl?- 7-endo-hydroxy-bicyclo/3,3,07octan in 5 ml THF tropfenweise -u der Suspension zugegeben. Das Ganze wurde 30 Minuten gerührt und dann in 100 ml einer 30-%-igen wässrigen Lösung von NaH2PO4 gegossen.
Die abgetrennte organische Phase wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde über Kieselgel eluiert, wobei man 0,13 g 5(Z,E)-9a-deoxy-9a-methylen-11oC,15S-dihydroxy-16-S-16-methyl-17-(2'-furyl)-18,19,20-trinor-prostacycl-5-en-13-ynsäure erhielt.
NMR (90 MH-) CDCl3OpPm 0,98 (d, 3H),
2,69 (m, 2H),
3,96 (m, 1H),
4,26 (dd, 1H),
5,23 (m, 1H),
5,99 (d, 1H),
6,24 (dd, 1H),
7,26 (d, 1H).
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
10
5(Z,E)-13E-9a-Deoxy-9a-methylen-11oO,15S-dihydroxy-16-S-16-methyl-17-(2' -furyl) -18,19 ^O-trinor'-prostacycla-5,13-diensäure
NMR (90 MH2) CDCl3 d" ppm 0,96 (d, 3H),
2,70 (m, 3H),
3,96 (m, 1H),
4,12 (m, 1H) ,
5,25 (t, 1H),
' 5,53 (m, 2H),
6,03 (d, 1H),
6,31 (dd, 1H),
7,34 (d, 1H);
5(Z,E)-13E~9a-Deoxy-9a-methylen-11 cL,15S-dihydroxy-17-(2'-furyl)-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure
NMR (90 MH:) CDCl,ei ppm 2,71 (t, 2H),
3,70 (m, 1H),
4,08 (m, 1H) ,
5,24,(t, 1H),
5,55 (m, 2H), 6,05 (d, 1H), 6,29 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H) ; 5
(Z ,E) ^a-Deoxy-ga-methylen-i 1 o^ , 15S-dihydroxy-19 (1'-imidazolyl)-20-nor-prostacycl-5-en-13-ynsäure
NMR (90 MH ) CDCl3c$ppm 3,62 (m, 1H),
3,98 (t, 2H),
4,23 (m, 1H) ,
5,28 (m, 1H),
6,84 (bs, 1H) ,
7,08 (bs, 1H) ,
7,71 (bs, 1H) ;
5(Z,E)-13E-9a-Deoxy-9a-methylen-11o^,15S-dihydroxy-19-(1'-imidazolyl)-20-nor-prostacycla-5,13-diensäure
NMR (90 MH2) CDCl3ίppm 3,59 (m, 1H),
3,97 (t, 2H),
4,00 (m, 1H),
5,26 (in, 1H) ,
5,50 (m, 2H),
6,92 (bs, 1H) ,
7,10 (bs, 1H) ,
7,75 (bs, 1H) ;
5(Z,E)-9a-Deoxy-9a-methylen-11 dj,15R-dihydroxy-16-S-16-methyl-17-(2'-furyl)-18,19,20-trinor-prostacycl-5- en-13-ynsäure
NMR (90 MH,) COCl-6 ppm 0,98 (d, 3H),
2,68 (m, 2H),
3,96 (m, 1H),
4,25 (dd, 1H),
5,23 (m, 1H),
5,99 (d, 1H),
6.25 (dd, 1H),
7.26 (d, 1H);
5 (Z,E) -ISE-ga-Deoxy^a-methylen-Hoo ,15R-dihydroxy-16-S-16-methyl-17-(2'-furyl-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure
NMR (90 MH ) CDC13<4 ppm 0,96 (d, 3H),
2,71 (m, 3H) ,
3,96 (m, 1H),
4,12 (m, 1H) ,
5.24 (t, 1H), 5,53 (m, 2H),
6,03 (d, 1H),
6,32 (dd, 1H) ,
7,34 (d, 1H) ;
(Z,E) -ISE-^a-Deoxy-^a-methylen-i 1 06 ,15R-dihydroxy-17-(2'-furyl)-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-dien säure
NMR (90 MH ) CDCl3ci ppm 2,71 (t, 2H),
3,71 (m, 1H),
4,08 (m, 1H),
5.25 (t, 1H), 5,55 (m, 2H),
6,06 (d, 1H), 6,29 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H);
5 (Z,E) -9a-Deoxy-9a-methylen-1io(/, 15R-dihydroxy-19-(1'-imidazolyl) -^O-nor-prostacycl-S-en-i3-ynsäure
NMR (90 MH2) CDC13<$ ppm 3,63 (m, 1H),
3,98 (t, 2H), 4,24 (m, 1H),
5,28 (m, 1H), 6,85 (bs, 1H), 7,08 (bs, 1H), 7,73 (bs, 1H) ; 15
(Z,E) -13E-9a-Deoxy-9a-methylen-11o6» ,15R-dihydroxy-19-(1'-imidazolyl)-20-nor-prostacycla-S,13-diensäure
NMR (90 MHz) CDCl3O ppm 3,59 (m, 1H),
3,98 (t, 2H),
4,02 (m, 1H),
5,26 (m, 1H),
5,52 (m, 2H),
6,92 (bs, 1H) ,
7,12 (bs, 1H) ,
7,75 (bs, 1H) .
Beispiel 7
0,28 g trockenes Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 0,5 g 5(Z,E)-9a-Deoxy-9a-methylen-1Λ Φ ,15S-dihydroxy-16-S-16-methyl-17-(2'-furyl)-18,19,20- trinor-prostacycl-5-en-13-ynsäure und 0,17 ml Methyljodid in 3,3 ml trockenem DMF gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das anorganische Material wurde abfiltriert und die organische Lösung wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und gründlich mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen, wobei man nach dem Abdampfen des Ethers 0,45 g 5 (Z,E)-9a-Deoxy-9a-methylen-11 φ 115S-dihydroxy-16-S-16-methyl-17-(2'-furyl)-18,19,20-trinor-prostacycl-5- en-13-ynsäuremethylester erhielt.
NMR (90 MHz) CDCl3 ei ppm 0,96 (d, 3H),
2,70 (m, 3H),
3,65 (s, 3H),
3,97 (m, 1H),
4.25 (dd, 1H) , 5,23 (m, 1H), 5,99 (d, 1H),
6,25 (dd, 1H),
7.26 (d, 1H).
In analoger Weise konnte man auch die Methylester der im Anschluss an das Beispiel 6 aufgeführten Säuren herstellen.
Beispiel 8
Zu einer Lösung aus 0,4 g 5E-1SE-Qa-11 ,15S-dihydroxy-16-S-16-methyl-17-(2'-furyl)-18 , liJ^O-trinor-prostacycla-S ,13-diensäure in 1 ml Ethylacetat wurde eine Lösung von 0,16 g D(+)ephedrin in 0,5 ml Ethylacetat gegeben. Die trübe Lösung wurde 18 Stunden im Kühlschrank stehen gelassen. Das Ephedriniumsalz wurde abfiltriert (0,45 g), F: 136°C (Zersetzung).

Claims (13)

HOFFMANN -ETITLH &>ARTN ER -■■' PATENT- UND RECHTSANWÄLTE PATENTANWÄLTE DIPL.-ING. W. EITLE . DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · DIPL.-INQ. W. LEHN DIPL.-ING. K. FOCHSLE . DR. RER. NAT. B. HANSEN . DR. RER. NAT. H.-A. BRAUNS · DIPL.-INQ. K. QORQ DIPL.-INQ. K. KOHLMANN · RECHTSANWALT A. NETTE vvv/ ( VT-* 41 556 o/wa FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A., MAILAND / ITALIEN Furyl- und Imidazoly!derivate von Carboprostacyclinen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten PATENTANSPRÜCHE
1./ Verbindung der allgemeinen Formel (I)
(CH.) -COOR Z m
(D
C C (CH0) -B
ti 2 η
c OH R
OH
ARABELLASTRASSE 4 . D-SOOO MÖNCHEN 81 . TELEFON CO8S3 O11OS7 . TELEX 5-2Ο619 CPATHEJ · TELEKOPIERER 01835β
worin bedeuten:
R Wasserstoff oder eine C._12-Alkylgruppe,
m eine ganze Zahl von 1 bis 6,
A -CH=CH- oder -C=C-,
R1 Wasserstoff oder C, g-Alkyl,
einer der Reste R~ und R_ Wasserstoff und der
andere Wasserstoff, C1-4-AIlCyI oder Fluor,
η eine ganze Zahl von 1 bis 3, 15
B eine Furyl- oder Imidazolylgruppe, die jeweils gewünschtenfalls durch C.g-Alkyl substituiert sein können,
sowie human- und veterinärmedizinisch verträgliche pharmazeutische Salze davon.
2. Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1 und human- und veterinärmedizinisch verträgliche pharmazeutische Salze davon, dadurch gekenn zeichnet , dass R Wasserstoff oder eine C.._,.-Alkylgruppe; m 3; A -CH=CH- (trans) oder -C=C-; R1 Wasserstoff; einer der Reste R2 und R3 Wasserstoff und der andere C., .-Alkyl; B 2-Furyl, das gegebenenfalls durch C1 ,.-Alkyl substituiert ist; bedeuten.
35079U
3. Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , dass A -C=C- ist.
4. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe
5(Z,E)-13E-9a-Deoxy-9a-methylen-11σθ, 15S-dihydroxy-17-(2'-furyl)-18,19,20-trinor-prostacycla-5,13-diensäure,
10
5(Z,E)-13E-9a-Deoxy-9a-methylen-11 ob,15S-dihydroxy-16-S-16-methyl-17-(2'-furyl)-18,19,20-trinorprostacycla-5,13-diensäure,
5(Z,E)-13E-9a-Deoxy-9a-methylen-11&~>t 15S-dihydroxy-19-(1'-imidazolyl)-20-nor-prostacycla-5,13-diensäure ,
5(Z,E)-ga-Deoxy-ga-methylen-i1oO,15S-dihydroxy-19-(1'-imidazolyl)-20-nor-prostacycl-5-en-13- ynsäure,
sowie C1 ^-Alkylester und human- und veterinärmedizinisch I —b
verträgliche pharmazeutische Salze davon.
5. Verbindung 5(Z,E)-9a-Deoxy-9a-methylen-1IcO, 15S-dihydroxy-16S-16-methyl-17-(2'-furyl)-18,19,20-trinor-prostacycl-5-en-13-ynsäure, sowie C^g-Alkylester und human- und veterinärmedizinisch verträgliche pharmazeutische Salze davon.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, oder eines human- oder veterinärmedizinisch verträglichen pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Off
I-
OR
(ID
I (CHj-B
; J. Π
4 3
worin R1, R2, R3, η und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R. Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe und A1 -CH=CH-, -C=C- oder -CH=CZ- bedeutet, worin Z Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem Wittig-Reagens der Formel (III)
(R5J3 P-
H-(CH0) -COOR
2. m
(III)
umsetzt, worin m und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R5 eine Aryl- oder C,g-Alkylgruppe ist, und dass man in einer beliebigen Reihenfolge die möglicherweise vorhandenen Schutzgruppen entfernt, gewünschtenfalls
35079AA
ein möglicherweise erhaltenes Salz in die entsprechende freie Säure überführt und gewünschtenfalls die erhaltene freie Säure verestert oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) , in welcher R C, -,-Alkyl bedeutet, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff oder ein Salz davon bedeutet, verseift und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein Salz überführt und/ oder gewünschtenfalls eine Mischung von Isomeren der Formel (I) in die Einzelisomeren auftrennt.
7. Human- oder veterinärmedizinische pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung (I) gemäss Anspruch 1 oder ein geeignetes Salz davon sowie einen geeigneten Träger oder ein geeignetes Verdünnungsmittel .
8. Arzneimittel gemäss Anspruch 7 zur Behandlung oder Prophylaxe von Magen- oder Eingeweidegeschwüren oder überstarker Magensekretion.
9. Arzneimittel gemäss Anspruch 7 für die Verwendung als Plättchen-Antiaggregationsmittel und -Disaggregationsmittel.
10. Arzneimittel gemäss Anspruch 7 für die Verwendung als vasodilatorisches oder hypotensives oder ant!hypertensives Mittel.
11. Arzneimittel gemäss Anspruch 7 für die Behandlung
von obstruktiven Lungenerkrankungen.
12. Verbindung der allgemeinen Formel (II) gemäss Anspruch 6.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , dass man
(1) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
A1 ^CH0 (IV)
worin R. die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung hat und G eine geschützte Carbonylgruppe ist, mit einem Wittig-Reagens der allgemeinen Formel (V)
Θ Θ R9
v-*/ 5 Δ
(R5)3 P—v,»-™-^"2'n " (ν)
O L·
3
oder mit einem modifizierten Wittig-Reagens der allgemeinen Formel (Va)
\ * (Va)
P-CH—C-
O *P O
(R1-O)- P-CH-C-C-(CH-) -B -> 2 ^, /T1 H ^ 2 η
ORIGINAL INSPECTED
worin B7 η, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen, R5 die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung haben und M ein Alkalikation bedeutet, umsetzt unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
/ \ J2
C-
0R4
in welcher G, R9, R-, RA, η und B die vorher ange-
έ* j ft
gebenen Bedeutungen haben,
(2) gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (VI) halogeniert unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
3507344
worin G, R2, R_, R., η und B die vorher angegebenen Bedeutungen haben und Z die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung hat,
(3) Reduzierung ..: oder nukleophile Addition an der freien Oxogruppe der Verbindungen (VI) oder (VII) vornimmt und anschliessend gewünschtenfalls eine Trennung der erhaltenen Mischung in die S- und R-Alkohole und gewünschtenfalls einen Schutz der neu gebildeten Hydroxygruppen vornimmt unter Erhalt einer Verbindung der Formel (VIII)
(VIII)
in welcher G, R., R1, R0, R^, η und B die vorher angegebenen Bedeutungen haben und Z' Z oder Wasserstoff bedeutet,
(4) gewünschtenfalls eine Dehydrohalogenierung der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII), in welcher Z' Z bedeutet, vornimmt unter Erhalt einer Verbindung der Formel (Villa)
3S079U
I1 V- (Villa)
-f—C-(CHj)n-B °R4R3
in welcher G, R., R1, R2/ R3» η und B die vorher angegebenen Bedeutungen haben, und
(5) die Carbonyl-Schutzgruppe von G entfernt und gewünschtenfalls die Hydroxy-Schutzgruppen, die entweder in einer Verbindung der Formel (VIII) oder in einer Verbindung der Formel (Villa) vorhanden sind, entfernt.
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