DE2353788A1 - In 15-stellung substituierte prostansaeuren - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Description
DR. W. KINZEBACH — DIPL.-ING. O. HELLEBRAND 2353788
8Mündien80 26„ Okt. 1973
Walpurgisstraße 6 . Telefon: 0811/4705034
Telegramme: Hekipat (München)
GASE; AHP-5909/5965
AMERICAN HOME SROSUGiDS UOBPORATIOH .
685 Third Avenue, Hew York, H.T. 10017,
In 15-Steilung substituierte Prostansäuren«,
Die Erfindung ."betrifft 9^0x0-15-sub'stiiniierte-prostansäuren,
ihre Herstellung, Zwischenprodukte für ihre Herstellung nnd
für die Herstellung anderer "bekannter Prostaglandine und
pharmazeutische Mittel mit bronchienerweiternder Wirksamkeit.
Die Prostaglandine sind eine G-ruppe von hormonartigen Substanzen,
die als Derivate der Prostansäure "betrachtet werden können.
Verschiedene Prostaglandine findet man weit verbreitet im Gewebe von Säugetieren, sie sind auch daraus isoliert worden.
Es wurde gezeigt, daß diese Prostaglandine mannigfaltige "biologische
Eigenschaften haben, wie eine "bronchienerweiternde
Wirkung, die Fähigkeit, die Magensekretion zu verringern, den Muskeltonus zu modifizieren und die Fähigkeit, den Blutdruck
zu erhöhen oder zu erniedrigen.
Verschiedene Prostaglandinderivate sind auch synthetisiert
und beschrieben worden. 9,15-Dihydro^y-prost-i5-©n-oarbonsäure
409819/1204
2353783
AHP-59Q9/5965
und deren Herstellungsverfahren sind in den US Patentschriften
3 432 541 und 3 455 992 "beschrieben. 9-Oxo-l5~hjdroDqr-i5-met?aylprostansäure,
15-Oxo-9-hydroxy-prostansäure und 9»15-Dioxoprostansäure
sind in der US Patentschrift 3 β?1 570 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung befaßt sich ganz allgemein mit mehreren
neuen Zwischenprodukten, die für die Synthese von 9-Oxo-i5-hydroxy-15-methyl-prostansä-ure
geeignet sind, sowie mit neuen ungesättigten 1.5-Methylderivaten, die selbst "brauchbar sind8
und darüber hinaus mit 9-Oxo-15-hydrQxy-i5~ätMnyl-prostansäi2.rexi
■ und neuen Zwischenprodukten dafüro
Die Erfindung "betrifft erstens Prostansäuren der Formel Is
worin A für -CHg-CHg- "and I für trans-CH^CH-C- steht, worin
HO R1
1
Il Niedrigalkyl mit- 1 — S Kohlenstoffatomen- oder XthiajX
Il Niedrigalkyl mit- 1 — S Kohlenstoffatomen- oder XthiajX
A für -0H0CH2- und X für -CH2-CH0-C- steht?
HO C=CH oder A für CiS-CH=CH- und X für' trans-CHsCH-C- steht, worin
HO R1 R wie oben definiert ist; n , ·
Y für \=0, CHOH oder C steht; und
R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoff atome, Alkalimetall
oder ein pharmakologisch verträgliches Kation, das von
Ammoniak oder einem basischen Amin abstammt, bedeutet.
— 2 —
409819/1204
AHP-5909/5965
Diese Verbindungen sind klare bis gelbe öle oder iestsub-
, stanzen, ihre löslichkeit variiert je nach der Hatur der
! Gruppe R. Stellt der Rest R Wasserstoff oder Alkyl dar, so
■ sind sie im wesentlichen unlöslich in Wasser und löslich in
i organischen Lösungsmitteln, wie A'thylacetat und Äther. Hat
\ R "eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder Alkyl, dann nimmt
! die Wasserlösliehkeit zu, gleichzeitig nimmt die Löslichkeit
: in organischen Lösungsmitteln ab. Die Spektraldaten dör IR-,
S EMR- und massenspektrographischen Analyse der nach dem nach-
i folgend beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen,
i- stützen die hier angegebenen Molekülstrukturen. Die oben ge-
j nannten physikalischen Eigenschaften bestätigen zusammen mit
■ der Matur des Ausgangsmateriales, dem Syntheseweg und der
1 Elementaranalyse die Struktur der beanspruchten Verbindungen.
j Die Verbindungen dieser ersten Ausführungsform der vorliegen-I
den Erfindung, bei denen Y.für Carbonyl steht, besitzen
bronchienerweiternde Wirkungen bei der Verabreichung an warmblütige
Lebewesen, was pharmalrologische Untersuchungen nach
standardisierten 1S estrer fahr en ζ eigen „ Die anderen Verb in-
; düngen dieser ersten Ausführungsform eignen sich., als· Zwischen-I
produkte für die Synthese anderer Verbindungen dieser ersten I Ausführungsform, bei denen Y eine Garbonylgruppe darstellt.
Außerdem sind, die j enigen Verbindungen der ersten Ausführungs-[
form, die eine Methylgruppe in der 15-Stellung aufweisen,
j Zwischenprodukte für die Synthese von 9-0xo-15-hydroxy-15-methyl-prostansäur
e.
Verbindungen dieser ersten Ausführungsform, bei denen Y eine
Carbonylgruppe darstellt-, seien besonders hervorgehoben. Wie
oben erwähnt wirken diese Verbindungen bronchienerweiternd bei der Verabreichung an warmblütige Lebewesen, was pharmakologische
Untersuchungen nach standardisierten Testverfahren zeigten.
- 3- 4098 1 9/1204
AHP-5909/5965
Besonders bevorzugte Verbindungen sind:
2-( 3-Hydroxy-3-methyl-1 -octenylJ-S-oxoeyclopentan-heptansäure;
2|3-/"{ 3RS)-3-Äthinyl-5-hydroxy-trans-1 -octenylZ-iJ-oxo-ici-cyelopentan-heptansäure
ι
7-{2|3-ΖΪ 3RS)-3-ithinyl-3-hydro:sy-trans-1 -octenylZ-S-oxo-ioceyelopentyl)
-cis-5-heptensäure.
In einer zweiten Ausführungsform betrifft die Erfindung Prostansäuren
der Formel II:
,GH2-A-(GH2) 3-G00H
II
worin Z für CHOH oder .C
0—'
steht;
A für CiS-CH=CH- steht xmd
X für trans-CH=CH-CH- oder trans-GH=CH-O- steht.
\ il
OH 0
Die Verbindungen dieser zweiten Ausführungsform sind klare
bis gelbe Öle, im wesentlichen unlöslich in Wasser und im allgemeinen löslich in organischen lösungsmitteln, wie Äthylaeetat
und Äther.
Die IR-, MIR- und massenspektrographiselie Analyse der nach
dem nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen
ergibt Spektraldaten, die die hier angegebene Molekülstruktur stützen. Die oben erwähnten physikalischen Eigenschaften
bestätigen zusammen mit der Natur des Ausgangsmaterials, dem Syntheseweg und der Elementar analyse die Struktur der beanspruchten
Verbindungen.
40S819/12ÜA
ORIGINAL INSPECTED
AHP-5909/5965
Die Verbindungen dieser Ausführungsform eignen sich als Zwischenprodukte
für die Synthese von Verbindungen der ersten erfindungsgemäßen Ausführungsform,
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß ein G-rignard-Reagenz der Formel R MgB8 worin B ein Halogen
bedeutet und R Xthinyl oder Medrigalkyl mit Ί - 6 Kohlenstoffatomen
darstellt„ zu einer 15-Keto-prostansäufe der Formel III
gegeben wirds ■■
,0H2-A-(CH2 J5-COOR
III
steht
■ ο
worin Z für ■ CHOH oder Q
O-A für -CH2-CH2- oder CiS-CH=CHr steht;
D für-CH2-CH2- oder tr ans-CH=CH-steht; und
R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatom^ bedeutet; und falls gewünscht eine Verbindung der Formel I9
worin A ungesättigt ist und R eine Niedrigalkylgruppe darstellt
, zu einer Verbindung der Formel I reduziert wird, bei
der A gesättigt ist und R eine Medrigalkjlgruppe darstellt
und/oder eine Verbindung der Formel I, bei der A gesättigt ist und X' für trans-CH=CH-C- steht, worin R eine Medrig-
ß \ ι HO R1
alkylgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel I reduziert
wird, bei der A gesättigt ist und X für -OH2-CH2-C- steht,
1 HO R
worin R Niedrigalkyl bedeutet, und/oder eine Verbindung der
Formel I, bei der A gesättigt oder ungesättigt ist und X für trans-CH=CH-C- oder -CH2-CH2-C- steht, zu einer Ver-
HO C^CH HO -
• - 5 -
A 0 9 8 1 9 / 1 2 0 4
23S37R8
AHP-5909/5965 fc ■
bindung der Formel I reduziert wird, "bei der A gesättigt ist
und X für -GH9CH9-C- steht und/oder eine Verbindung
/\ HO
der Formel I, bei der Y für CHOH steht in an sich bekannter
Weise in eine Verbindung der Formel I überführt wird, bei der Y für C=O steht, und/oder eine Verbindung der Formel If bei
der Y für . Λ—ι
steht, in an sich bekannter Weise in
eine Verbindung der Formel I umgewandelt v/ird, wo Y für G=O
stehtJ und/oder eine Verbindung der Formel Ir bei der Y für
C=O steht, in an sich bekannter Weise in eine Verbindung
der Formel I überführt wird, bei der Y für CHOH oder
steht; und/oder eine Verbindung der Formel If
"bei der R Wasserstoff bedeutets. in an sich belcann-fcer Weise in
eine Verbindung der Formel I überführt wird, bei der der Rest R Alkyl mit 1 bis etwa, 6 Kohlenstoffatomen, Alkalimetalle oder
ein von Ammoniak oder einem basischen Amin abgeleitetes pharma~
kologisch verträgliches Kation bedeutet, und/oder eine Verbindung der Formel I, bei der R Alkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoff
at omen, Alkalimetall oder ein von Ammoniak oder eines
basischen Amin abgeleitetes pharmakologisch verträgliches
Kation darstellt, in an sich bekannter Meise in eine Verbindung der Formel I überführt wird, bei der R Wasserstoff darstellt;
und/oder eine Verbindung der Formel I, bei der R Alkyl
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein von Ammoniak oder einem basischen Amin abgeleitetes pharmakologisch verträgliches
Kation darstellt, in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der Formel I überführt wird, bei der R ein Alkalimetall
darstellt. . . :.
Beispiele für Methoden zur Durchführung der G-rignard-Addition
und zur Durchführung der verschiedenen gegebenenfalls durchzuführenden Nachbehandlungen sind weiter unten beschrieben.
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ORIGINAL INSPECTED
AHP-5909/5965
Die* Erfindung "betrifft aucli ein pharmazeutisches Mittel, das
BronchialspasxEus lindert und die Atmung warmblütiger Lebewesen
erleichtert. Es enthält ein Prostansäure der Formel IV:
GH2-A-(GH2) ,-GOOR
worin A für -CE2-CH2- und X für trans-GH=CH-rC- stellen, worin
R Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen oder Äthinyl bedeutet?
A für -CH2-CH2- -und X für -CH2-CH2-C- stehen; oder
A für -CH2-CH2- -und X für -CH2-CH2-C- stehen; oder
HO C=CH A für CiS-CH=CH- und X für trans-CH=GH-^3- ■ stehen, worin
h/\1
R die o"ben genannten Bedeutungen hat! und -
R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis etwa δ Kohlenstoffatomen, Alkalimetall
oder ein Ton Ammoniak oder einem 'basischen Αθχώ abgeleitetes
pharinakologisch verträgliches Kation darstellt, land einen
pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Bei der Beschreibung der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen
wird auf die beiliegenden Figuren 1 und 2 Bezug genommen,
dort sind die "Formeln der verschiedenen erfindungsgemäßen
Verbindungen mit römischen Zahlen gekennzeichnet. Figur-1
.veranschaulicht die Synthese spezieller Verbindungen der jFormel I,
nämlich von 7-(2ß-/"(3RS)-3-Hydroxy-3-methyl-trans-1-octenyl7-5-oxo-1oC-cyclopentyl)-cis-5-heptensäure
(IX); 7-(5oC-Hydroxy-2ß-/"(3RS)-3-hydroxy-3-methyl-trans-1-octenyl7-JloC-cyclopentyl)-cis-5-heptensäure
(VIII); und 5GC-Hydroxy-2ß-/"(3RS)-3-hydroxy-3-
- 7 -
h O.y b i 9 / 1 2 0 4
h O.y b i 9 / 1 2 0 4
235378a
j AHP-59O9/5965
.:-■■■"? ;
methyl-trans-i-octenylZ-i^-cyclopentan-heptansaure (X); die
Synthese spezieller Verbindungen der Pormel II, nämlich von
7-( 5cC-Hydroxy-2ß-/~( 3R) - 3-hydr oxy-trans-1 -oetenylZ-ioC-cyclopentyl)-cis-5-heptensäure
(Vl); 7-(5ß-Hydroxy-2ß-^(3R)-3-hydroxy-trans-1-octenylj-ioc-cyclopentyl)
-cis-5-heptensäure (VII); 7-( Soc-Hydroxy^ß-^-oxo-trans-i -octenyiy-ioc-cyclopentyl) -cis-5-heptensäure
(V); und die Synthese der bekannten Verbindung 2ß-/~( 3RS )-3-Hydroxy-3-methyl-octyl7-5-oxo-1a:-cyclopentanheptansäure
(XIl).- j
Figur 2 veranschaulicht die Synthese anderer Verbindungen der Formel I, nämlich von 2ß-/~(3RS)~3-Äthinyl-3-hydroxy-trans-1-octenyl7-5-oxo-1oc-cyclopentan-heptansäure
(XVI); 2ß-/~(3RS)-3-Äthinyl-3-hydroxy-octyl7-5-oxo-1cC-cyclopentan-heptansäure
(XXII); 7-( 2J3-/3-Ä thinyl-3-hydroxy-trans-l -o et eny 17-5-OXO-IoO-CyCIopentyl)-cis-5-heptensäuren
(XIX); 2(3-/"(3E.S)-3-Äthinyl-3-hydroxyoctyl7-5ß-hydroxy-1oc-cyelopentan-heptansäure
(XXI); 2ß-/"( 3RS)-3-Äthinyl-3-hydroxy-trans-1-octenyl7—5ß-hydroxy—lOC-cyclopentaaheptansäure
(XV) und 7~(2ß-/"(3RS)-3-!thinyl-3-hydroxy-trans-1
-octenyl7-5(3-hydroxy-1oC-cyclopentyl)-cis-5-heptensäure (XVIII);
und einer anderen Verbindung der Formel II, nämlich: 7—(5/3-Hydroxy-2p-/3-oxo-trans*-1-octenyl7-1cC-cyclopentyl)-ci8-5-heptensäure
(XVIII).
Die Ausgangsmaterialien für die Synthese der erfindungsgemäßen
Verbindungen, nämlich 15-epi POA9 (III) und PGA0 (IV) sind
bekannt. Beispielsweise kann 15-epi JPG-A2 aus der Koralle
Plexaura homomalla nach einem Verfahren erhalten werden, das
von A. Weinheimer und R. Spraggins in Tetrahedron Letters, j)9,
5185 (1969) "beschrieben ist und PGA2 kann, falls gewünscht, '
aus 15-epi PGAg mi't Hilfe eines Epimerisierungsverfahrens
erhalten werden, wie es von Bundy et al. in "Annals of the New York Academy of Sciences", 180. 76, (30. April 197*1)', beschrieben
worden ist. Natriumborhydridreduktion entweder von III oder von IV ergibt ein Gemisch der Verbindungen VI und VII,
bei denen die Hydroxylgruppe in der C-15 Stellung eine Orien-
409819/1204
-! ■ "■.--■■ -';■- AHP-5909/5965
tierung hat, die derjenigen des gewählten Ausgangsmateriales
entspricht. Die Verbindungen VI und VII können, falls gewünscht,_
chromatographisch, getrennt werden. Oxydation der Verbindung VT mit Dichlordicyanoehinon (DDQ) ergibt das Enon V.
ί Behandlung der Verbindung V mit Methylmagnesiumbromid ergibt
ι die Verbindung VIII, die durch eine Jones-Oxydation in die'
Verbindung IX überführt werden kann oder mit Hilfe von tris-[-(a}riphenylphosphin)-rhodium-I-chlorid
zu Verbindung X hydriert wird. Jones-Oxydation von X ergibt XI8 diese Verbindung kann
j mit Hilfe eines Palladium-Kohle-Katalysators zu Verbindung XII
hydriert werden. ■
G-ewünschtenfalls kann Verbindung VII mit tris-(Triphenylphos-
! phin)-rhodium-I-chlorid zu VerbindungΧΙΠ monohydriert,werden.
Oxydation von XIII mit DDQ ergibt XIV. Umsetzung von XIV mit
Äthinylmagnesiumbromid ergibt XV* Jones Oxydation von XV er-^
gibt Verbindung XVI.
DDQ-Oxydation von Verbindung VII ergibt Verbindung XVII. Umsetzung
von XVII mit Äthinylmagnesiumbromid ergibt XVIII, diese Verbindung wird gewünschtenfalls in Verbindung XIX überführt.
Durch Chromatographie von XIX lassen sich zwei Produkte iso-
lieren, die G-15-Isomere darstellen und die identische Infrarot-,
NMR- und Massenspektren aufweisen.
Hydrierung von XVII mit einem Palladium-Kohle Katalysator ergibt Verbindung XX, die bei der Behandlung mit Äthinylmagnesiumbromid
in XXI überführt wird. Jones-Oxydation von XXI ergibt
XXII. : / : '■■' ■ ;' :. ■■ . ■
Dem Fachmann ist es klar, daß Verbindung VII oder Gemische
der Verbindungen VI und VII anstelle von Verbindung VI als
Ausgangs-Zwischenprodukt bei der Synthese von IX und XII verwendet
werden können und daß die Zwischenprodukte dafür, die
V, VIII und X entsprechen, die Ring-Hydroxylgruppe in einer
räumlichen Orientierung aufweisen, die derjenigen des gewählten
Ausgangs-Zwischenproduktes entspricht»
Λ 0 9 8 19/1204
AHP-59G9/5965
Ebenso können Verbindung VI oder Gemische der Verbindungen
VI und VII anstelle von Verbindung VII als Ausgangs-Zwischenprödukt für die Synthese von XVI, XIX und XXII verwendet
werden und die Zwischenprodukte dafür, nämlich diejenigen, die den Verbindungen XIII, XIV, XV, XVII, XVIII, XX und XXI
entsprechen, haben gleichfalls die Ring-Hydroxylgruppe in einer räumlichen Orientierung, die derjenigen des gewählten
Ausgangs-Zwischenproduktes entspricht.
Dem Fachmann ist es klar, daß die Kohlenstoff atome der Octan-Seitenkette,
an die die Hydroxylsubstituenten gebunden-sind,
assymetrische Kohlenstoffatome sind, und daß daher diese
Stellungen eine von zwei epimeren Konfigurationen darstellen
können.Wo das Symbol: 'vwv in der vorliegenden Beschreibung
verwendet'wird, soll es andeuten, daß beide möglichen Konfiguration
für jede einzelne Stellung gemeint sind und in die Erfindung einbezogen sind.
Die Ester der Formel I (R = Alkyl) werden nach üblichen Verfahren
hergestellt, z.B. durch Behandlung einer Lösung der freien Säuren mit Diazomethan oder anderen passenden Diazo-Kohlenwasserstoffen,
wie Diazoäthan, 1 -Diazo-2-äthylpentan und dergleichen.-Die Alkalimetallsalze der erfindungsgemäßen Carbonsäuren können durch Vermischen stöchiometrisch
äquivalenter Mengen der freien Säuren der Formel I, vorzugsweise in wässeriger Lösung, mit Lösungen von Alkalimetallbasen,
wie Natrium-, Kalium- und Lithiumhydroxyd oder -carbonaten und dergleichen und anschließende Gefriertrocknung
des Gemisches, wobei das Produkt als Rückstand zurückbleibt, hergestellt werden. Die Aminsalze können hergestellt werden, in
dem man die freien Säuren, vorzugsweise in Lösung, mit einer
Lösung des passenden-Amines in Wasser, Isopropanol oder dergleichen mischt und die Mischung gefriertrocknet, dabei fällt
das Produkt als Rückstand an.
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Obwohl das erfindungsgemäße Verfahren anhand eines Verfahrens
veranschaulicht worden ist, bei dem die 9-Oxo-Gruppe des als
Ausgangsmaterial verwendeten Prostaglandins, gegebenenfalls PGA« oder 15-epi-PGAp, reduziert wird und dann die reduzierte
Verbindung den gewünschten Reaktionsfolgen unterworfen wird, ist e3 dem Pachmann klar, daß die 9-Oxo-Gruppe, falls gewünscht,
durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt werden kann, z.B. durch Überführung in ein Äthylenketal, und daß ■
derartige 9-Äthylenketalverbiridungen gleichwertig mit und
im Austausch gegen die entsprechenden 9-Hydroxyverbindungen in der anschließenden .Reaktionsfolge der Erfindung verwendet
werden können. Dem Fachmann stehen mehrere Methoden zur Gewinnung eines geeigneten ringreduzierten Keton-Ausgangsmateriales
zur Verfügung. Gewünschtenfalls kann entweder Verbindung
VI oder Verbindung VII wieder zu einem ringreduzierten Diketon oxydiert werden, das dann selektiv in der 9-Stellung
ketalisiert werden kann und das 15-Keton kann wieder zu einer
15-Hydroxylgruppe reduziert werden. Alternativ kann der 15-epi
PG-Ag-Methylester mit Hilfe von tris-(Triphenylphosphin)-rhodium-I-chlorid
zu einem Mono-en reduziert werden, zu dem entsprechenden
13-Mono-en, das dann ketalisiert werden kann und der 15-Bster
kann hydrolysiert werden.
Der hier verwendete Begriff "Alkyl mit etwa 1 bis etwa 6
Kohlenstoffatomen" schließt geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste
ein, Beispiele dafür sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 3-Methyl- '-.
phenyl, 2,3-Dimethylbutyl und dergleichen. Der Begriff "Alkalimetall",
umfaßt z.B. Natrium, Kalium, Lithium und dergleichen. '
Wenn von "einem von Ammoniak oder einem basischen Amin abge- ;
leiteten pharmakologisch verträglichen Kation", die Rede ist, ;
dann sind damit ein positiv geladenes Ammoniumion und analoge
Ione gemeint, die von organischen Stickstoffbasen stammen, die stark genug sind, derartige Kationen zu bilden. Basen,
die sich für die Herstellung pharmakologisch akzeptabler nicht -toxischer Additionssalze von Verbindungen, die freie Carboxyl-
- 11 - . 4 0 9 8 19/12 0 A
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gruppen enthalten, eignen, stellen eine dem Fachmann bekannte Klasse dar. Sie lassen sich in kationischer Porm beispielsweise
durch folgende Formel veranschaulichen:
ι 1 2 "5
i worin R , R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl
• mit etwa 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit etwa
I bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, monocarboncyclisches Aryl mit I etwa 6 Kohlenstoffatomen, monoearbocyclisehes Arylalkyl mit
etwa 7 bis etwa 11 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit etwa
1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen oder monoearbocyclisehes Aryl-
: hydroxyalkyl mit etwa 7 bis etwa 15 Kohlenstoffatomen bedeuten
oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ! - 12 3
i zwei beliebige Reste der Reste R , R und R einen Teil eines
: 5 bis 6-gliederigen heterocyclischen Ringes bilden, der Kohlen- : stoff, Wasserstoff, Sauerstoff oder Stickstoff enthält, wobei
I die heterocyclischen Ringe und die monocarbocyclischen Aryli
gruppen unsubstituiert oder mono- oder dialkylsubstituiert
sind und die Alkylgruppen etwa 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome
; enthalten. Beispiele für R-Gruppen, die von Ammoniak oder ί einem basischen Amin abgeleitete pharmakologisch akzeptable
] Kationen darstellen, sind daher Ammonium, Mono-, Di- und
Trimethylammonium, Mono-, Di- und Triäthylammonium, Mono-,
j Di- und Iripropylammonium (iso und normal), Äthyldimethyl-
ΐ ammonium, Benzyldimethylammonium, Cyclohexylammonium, Benzyl-
! ammonium, Dibenzylammonium, .Piperidinium, Morpholinium, Pyrrol;
lidinium, Piperazinium, 1-Methylpiperidinium, 4-A'thylmorpho-I
linium, 1-Isopropylpyrrolidinium, 1,4-Dimethylpiperazinium,
1-n-Butyl-piperidiniUm, 2-Methylpiperidinium, 1-Äthyl-2-methylpiperidinium,
Mono-, Di- und iriäthanolammonium, Äthyldiäthanolammonium, n-Butylmonoäthanolammonium, tris-(Hydroxymethyl)-methylammonium,
Phenylmonoäthanolammonium und ähnliche.
- 12-
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) Die. :eriindungsgemäßen Verbindungen können in mannigfaltigen
ι Dosisformen angewendet werden. Die orale Verabreichung wird
I. hauptsächlich für die Aufrechterhaitungstherapie verwendet,
! während die Injektion in akuten dringenden Fällen geeigneter
Ϊ erscheint. Eine Inhalation (Aerosole und Lösungen für Zer-
i stäuber) scheint etwas rascher zu wirken als andere orale
■ Formen, jedoch langsamer als injizierbare Formen, und diese
Methode vereinigt die Vorteile einer Aufrechterhaltungstherapie
) und der Therapie eines mäßig akuten Zustandes in einer Dosie-
j rungseinheit.
'. Die erforderliche'Tagesdosis variiert mit den speziell ver-
! wendeten Verbindungen, der Schwere der vorliegenden Symptome
und dem zu behandelnden lebewesen» Die Dosierung ändert sich
j mit der Größe des Lebewesens. Bei großen Lebewesen (etwa
j 70 kg Körpergewicht) beträgt die Dosis bei oraler Inhalation,
; z.B-. bei Verwendung eines Handzerstäubers oder eines Aerosol-
; Druckbehälters, etwa 5 Microgramm bis etwa 100 Micorgramm,
; vorzugsweise etwa 10 bis etwa 50 Microgramm, ungefähr alle
; 4 Stunden oder nach Bedarf» Bei oraler Einnahme beträgt die
,' effektive Dosis etwa 1 bis etwa 20 mg, vorzugsweise etwa 5
! bis etwa 15 mg bis zu insgesamt etwa 40 mg pro Tag. Bei intra-,
; venöser Verabreichung beträgt die gewöhnliche effektive Dosis
! etwa 50 Microgramm bis etwa 300 Mierogramm, vorzugsweise etwa
ι 200 Microgramm pro Tag.
! Zwecks Herstellung von Dosierungseinheiten kann der Wirkstoff
I zu üblichen oralen .Dosisformen, einschließlich Tabletten,
' Kapseln und Flüssigpräparate, wie Elixire.und Suspensionen^
i die verschiedene Farbstoffe, Geschmacksstoffe, stabilisierende
i und geschmacksmaskierende Substanzen enthalten, verarbeitet
werden. ZweckeCompoundierung oraler Dosisformen kann der Wirk-
I stoff mit verschiedenen Tablettenmaterialien, wie verschiedenen
I Stärkearten, Caiciumcarbonat, Lactose, Saccharose und Di-
j calciumphosphat verdünnt werden, um das Tabletten- und Kapsel-
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Herstellungsverfahren zu vereinfachen. Ein kleinerer Anteil
Magnesiumstearat ist als Gleitmittel nützlich. In allen Fällen soll natürlich der Wirkstoffanteil in der Zusammensetzung
so "bemessen sein, daß dem Mittel eine bronchienerweiternde Wirksamkeit verliehen wird. Dieser Anteil liegt oberhalb von
etwa 0,0001 Gew.^ Wirkstoff in dem Mittel.
Für die Verabreichung auf dem oralen Inhalationsweg mit üblichen Zerstäubern oder durch Sauerstoff-Aerosol ist es zweckdienlich,
den erfindungsgemäßen Wirkstoff in verdünnter wässeriger lösung bereitzustellen, vorzugsweise in Konzentrationen von etwa
1 Teil Medikament zu etwa 100 bis 200 Gewichtsteilen Gesamtlösung.
Pur die Stabilisierung dieser lösungen oder für die Schaffung isotonischer Medien können übliche Additive verwendet
werden, z.B. Natriumchlorid,, Natriumsitrat, Zitronensäure,
Natriumbisulfit und dergleichen.
Um den Wirkstoff in einer für die Inhalationstherapie geeigneten Aerosolform als selbsttreibende Dosierungseinheit
verabreichen zu können, kann das Mittel- den Wirkstoff suspendiert in einem inerten Treibmittel, wie ein Gemisch aus Dichlordifluormethan
und Dichlortetrafluoräthan, zusammen mit einem Co-Iösungsmittel, wie Äthanol, Geschmacksstoffen und
Stabilisatoren, enthalten. Anstelle eines Co-Iösungsmittels
kann auch ein Dispergiermittel, wie Oleylalkohol, verwendet werden. Geeignete Mittel für die Anwendung der Aerosol-Inhalationstherapie
sind z.B. in den US Patentschriften 2 868 691
und 3 095 355 beschrieben.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Veranschaulichung
der vorliegenden Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
7-( 5oC-Hydroxy-2 ß-/{ 3R) -3-hydroxy-trans-i -oc tenylZ-ioC-cyclopentyl)-cis-5-heptensäure
und .
7-(5P-Hydroxy-2ß-/"(3R)-3-hydroxy-trans-1-octenyl/-ioc-cyclopentyl)-cis-5-heptensäure
;__
98 iV/12OA
ORIGINAL INSPECTED
λΗΡ-5909/5965
■.■'■■■■ ·
Eine eisgekühlte Lösung von 4,0 g 7-(2p-/"(3R)-3-Hydroxy-trans-1-octenyl7-5-oxo-1oC-cyclopent-3-enyl)-cis-5-heptensäure
in 110 ml einer 10:1 Mischung aus Methanol/Wasser wird mit 2,2 g
Natriumborhydrid "behandelt und 7 Stunden lang hei 25° gerührt.
Die Mischung wird unter Vakuum hei 40° eingeengt, der
Rückstand mit Wasser verdünnt, mit Essigsäure angesäuert und
in Ither verteilt. Nach dem Waschen und Trocknen wird der
Extrakt eingedampft und der Rückstand an Silica chromatographiert.
Beim Eluieren mit 35$ Ithylacetat/Hexan erhält man . ,
das erste in der Überschrift genannte Produkt als Ö'-L» ^1n I1U
2,95, 3,4, 5,8, 7,1, 8,1, 8,8, 9,7, 10,3ja. NRM: 8 5,48 (M, 4,
olefinische H), 4,62 (2, OH)-,. 4,28 (M, 2; 9 und 15-H)- ppm.
Massenspektrum: M+ bei m/e. 338 (Theorie 338), M+-H2Q bei m/e
320,2331 (Theorie 320,2350).
Weiteres Eluieren mit 40$ Äthylacetat/Hexan ergibt das zweite
in der Überschrift genannte Produkt als Öl, λ__ν Film 3,0,
3,4, 5,8, 7,1, 8,1, 9,35, 10,3μ. NMR: S 5,55 (M, 4, olefinische
H), 4,58"(s, Ga) t 4,05 (M, 2; 9 und I5-H) ppm. Massen-Spektrum:
M+ bei m/e 338 (Theorie 338), M+-H2O bei m/e
320,2384 (Theorie 320,2350).
B e i s τ ie 1 2 ._.-.. . . ' . .
7-/5oC-Hydroxy-2(3)-( 3-oxo-trans-1-octenyl)-1cC-cyclopentyl7-eis-5-heptensäure .
Eine lösung von 3,63 g 7-(5oC-Hydroxy-2j3-/"(3R)-.3-hydroxy-trans-1-octenyl7-1cC-cyclopentyl)-cis-5-heptensäure
in 250 ml Dioxan werden mit 3,63 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1 ^"-benzochinon behandelt
und bei 55° 40 Stunden lang unter Stickstoff gerührt.
Die Lösung wird unter Vakuum bei 40 eingeengt und der Rückstand an Silica chromatographiert,. Eluieren mit 30f^>
Ithylacetat/ ; Hexan ergibt 1,8 g des in der Überschrift genannten Produktes ■
als Öl, X m„v Film 3,0 (Schulter), 3,4, 5,8, 6,0 (Schulter),
HIcIjC -
6,15 (Schulter), 7,1, 8,1, 10,2ju. UV: Xfflax EtOH 232 mju
(£ 12 100). NMR: S 6,72 (dd, 1, J=5,3 und 15, 13-H), 6,08
. - 15 -Λ G 9 8 Ί9/12 ü A
AHP-5909/5965
Jb
(d, 1, J=15, H-H), 5,40 (M, 2, 5 und 6-H), 4,25 (M, 1, 9-H) ppm.
Massenspektrum: QM+ bei m/e 337 (Theorie 337), QM+-H2O bei m/e
319 (Theorie 319).
7-(5oc-Hydroxy-2ß-Z"(3RS)-3-hydroxy-3-methyl-trans-1-ootenyl/-1cC-cyclopentyl)-cis-5-heptensäure
Eine eisgekühlte Lösung von 1,7 g 7-/~5oC-Hydroxy-2ß~(3-oxo-trans-1-octenyl)-1cC-cyclopentyl/-cis-5-heptensäure
in 150 ml Tetrahydrofuran wird mit 15 ml 3m Methylmagnesiumbromid in Äther
tropfenweise im Verlaufe von 10 Minuten unter Stickstoff behandelt.
Nach 45 Minuten langem Rühren bei 0° gibt man die Mischung zu einer Ammoniumchloridlösung, säuert mit Essigsäure
an und extrahiert mit Äther. Nach dem Waschen und Trocknen wird der Extrakt eingedampft und der Rückstand an Silica
chromatographiert. Eluieren mit 35% Äthylacetat/Hexan ergibt
If07 g von dem in der Überschrift genannten Produkt als Öl,
Amax Pilm 3'0' 5»4» 3'8>
8'1' 10^J1*- ™·: δ 5'42 <M» 4»
finisch H), 5,12 (s, 3, OH), 4,20 (M, 1, 9-H), 1,28 (s, 1
ppm. Massenspektrum: QM+-HoO bei m/e 335 (Theorie 335).
' Beispiel 4
7-(2ß-Z(3RS)-3-Hydroxy-3-methyl-trans-1-octenyl7-5-oxo-1oC-
; cyclopentyl)-cis-5-hepten5äure
Eine eisgekühlte Lösung von 1,02 g 7-(5oC-Hydroxy-2p-/"(3RS)-3-hydroxy-3-methyl-trans-1-octenyl7-1öC-cyclopentyl)-cis-5-heptensäure
in 80 ml Aceton wird tropfenweise mit Jones-Reagenz be- ; handelt, bis die orange Farbe bestehen bleibt. Nach 1/2-stündij
gem Rühren bei 0° wird die Mischung mit 5 ml Methanol und ver-'
dünntem Natriumbicarbonat behandelt', bis sie basisch ist. Man verdünnt die Mischung mit Wasser, säuert mit Essigsäure an
und extrahiert mit Äther. Nach dem Waschen und Trocknen wird ' der Extrakt eingedampft und der Rückstand an Silica chromatographiert.
Eluieren mit 30$ Äthylacetat/Hexan ergibt O?12 g
von dem in der Überschrift genannten Produkt als öl,
\ - 16 -
^09.8 19/12 0 4
. AHP-5909/5965
λ max Mim 3,0,. 3,4, 5,75, 7,1, 8,15, 8,65, .10,3 Ja. NMR:- 6.-6,80
(s, 2, OH),, 5,72 (M, 2, 13 und H-H), 5,52 (M, 2, 5 und
6-H), 1,30 (s, 15-CH,) ppm. Massenspektrum: QM+ "bei m/e 351
(Theorie 351). .
Be,i spiel 5
5oc-Hydroxy-2ß-/~( 3RS}-3-hydroxy-3-methyl-trans-1 -octenylZ-icC-cyclopentan-heptansäure
Eine Lösung von 2,5 g 7-(5oe-Hydroxy-2ß-/"(3RS)-3-liydroxy-3-methyl-trans-1-octenyl7-1oC-cyclopentyl)-cis-5-heptensäure
in 35 ml 1:1 Benzol/Äthanol gibt man zu einer vorhydrierten
Lösung von 0,63 g tris-(Triphenylphosphin)-rhodium-I-chlorid
in 115 ml 1:1-Benzol/Äthanol und hydriert die Mischung bei
25° und atmosphärischem Druck, bis 1 Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Verdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie
des Rückstandes an Silica mit 45$ Ithylacetat/Hexan
ergibt 1,878 g von dem in der Überschrift genannten Produkt
als Öl, Amax Film 3,0, 3,5,. 5,85, 6,85, 8,95, 10,3 ju. KTdR: S
5,55 "(M, 2, 13 und H-H), 4,98 (s, 3, OH), 4,32 (M, 1, 9-H) ppm.
Massenspektrums QM+-2H20 bei m/e 319,2636 (Theorie 319,2636).
B e i s ρ i e 1 6
2ß-Z~( 3RS)-3-Hydroxy-3-methyl-trans-=1 -octenyJlJ-S-oxo-ioc- cyclo-■pentan-heptansäure
Eine eisgekühlte Lösung von 1,795 g 5cC-Hydroxy-2(3-/"(3RS)-3-hydroxy-S-methyl-trans-i-octenylZ-ioiT-cyclopentan-heptansaure
in 120 ml Aceton behandelt man tropfenweise mit Jones-Reagenz, bis die orange Farbe bestehen bleibt. Nach 25-minütigem Rühren
bei 0° wird die Mischung mit 10 ml Methanol und verdünntem
Natriumbicarbonat behandelt," bis sie basisch ist. Nach dem
Verdünnen mit Wasser wird die Mischung mit Essigsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet,
eingedampft und der Rückstand an Silica chromatographiert.
Eluieren mit 30$ Äthylacetat/Hexan ergibt 0,33 g
von dem in der Überschrift genannten Produkt als öl,
- 17 4 09-81 9/ 1204 -..'.'...
AHP-5909/5965
2,95 (Schulter), 3,4, 5,75, 6,8, 8,6, 10,25 μ.
NMR: S 6,22 (OH), 5,62 (M,-13 und H-H), 1,28, 1,28 (15-CH3) ppm.
Massenspektrum: QM+-H2O bei m/e 335 (Theorie 335).
Beispiel 7
2p-/"(3RS)-3-Hydroxy-3-methyloctyl7-5-oxo-1oC-cyclopentan-heptan-
säure
.
Eine Lösung von 0,29 g 2ß-/~(3RS)-3-Hydroxy-3-methyl-trans-1-octenyl7~5-oxo-1oC-cyclopentan-heptansäure
in 20 ml Äthylacetat gibt man zu einer vorhydrierten Mischung von 0,09 g 10% Pd/C
in 10 ml Äthylacetat und hydriert die Mischung bei 25° und
atmosphärischem Druck 16 Stunden lang. Die Mischung wird
filtriert, eingedampft und der Rückstand an Silica chromatographiert.
Elixieren-mit 40$ Äthylacetat/Hexan ergibt 0,16 g
von dem in der Überschrift genannten Produkt als öl, λ PiIm
3,0, 3,4, 5,72, 6,8, 8,65 ja. BMR:'S 6,02 (s, OH), 1,18 (s, 15-CH,)
ppm. Massenspektrum: M+ bei m/e 354,2729 (Theorie
354,2768).
5p-Hydroxy-2(3-/"(3R) -3-hydroxy-trans-i -oct enyl/-1 oC-cyclopentanheptansäure π
ι - ______
Eine Lösung von 4,4 g 7-(5^-Hydroxy-2fi-/"(3R)-3-hydroxy-trans-1-octenyl7-toC-cyclopentyl)-cis-5-heptensäure
in 50 ml 1:1 Benzol/Äthanol gibt man zu einer vorhydrierten Lösung von 1,1 g
tris-(Triphenylphosphin)-rhodium-I-chlorid in 200 ml 1:1
Benzol/Äthanol und hydriert die Mischung bei 25° und atmosphärischem
Druck bis 1 Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Verdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstandes
an Silica mit 40$ Äthylacetat/Hexan ergibt 2,7 g von dem in
der Überschrift genannten Produkt als öl, λ Film 3,05, 3,4,
5,85, 6,8, 8,1, 9,8, 10,3 ja. NMR: S 5,58 (M, 2} 13 und H-H),
3,95 (M, 2; 9 und 15-H) ppm. Massenspektrum: M+ bei m/e 340
(Theorie 340), M+-H2O bei m/e 322,2493 (Theorie 322,2507).
- 18 4098 1 9/ Ί 20Α
AHP-5909/5965
B e i s p i el 9
3-1 -pc t enyl) -loC-cyclopentan-heptansaure
Eine Lösung von 2,7 g 5ß.-Hydroxy-2i3^-/~(3R)-3~hydroxy-trans-1-octenyl7-1oC-cyclopentan-heptansäure
in 150 ml' Dioxan wird mit 2,7 g 2,3-Dichlor-5,6,-diöyano~1 s4-benzochinon behandelt und
die Mischung wird "bei 75° 18 Stunden lang unter Stickstoff
gerührt. Uaeh dem Abkühlen auf 25° wird die Mischung filtriert,
mit Äther verdünnt, erneut filtriert und mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird dann viermal mit wässerigem gesättigtem
Natriumbicarbonat extrahiert und die wässerigen Extrakte werden
mit Essigsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. 33er Ätherextrakt wird mit der ursprünglichen Ätherlösung vereinigt,
eingedampft und der Rückstand an Silica chromatographiert.
Eluieren mit 40$ Äthylacetät/Hexan ergibt 1,4.2 g von dem in
der Überschrift genannten Produkt als Öl, λ PiIm 3,0
(Schulter), 3,4," 5,85,"6,0 (Schulter), 6,15, 8,4, 9,35, 10,2 μ.
UV: Amaviit{i 230 μ (£, 13 200). NMR: 8 6,8 (dd, 1, )=7,5
und 15, 13-H), 6,0 (d, 1, J=15,-H-H), 3}95 (M, 1, 9-H) ppm.
Massenspektrum: QM"^ bei xn/e 339 (Theorie 339).
2ß-Zi3RS)-3-Äthinyl-3»hydroxy~trans-1-octenyl7-5i3-hydroxy-1cC-cyclopentan-heptansäure
m . - '
Eine Lösung von 1,42 g 5;3-Hydroxy-2p-(3-Oxo-trans-1 -octenyl)-icC-cyclopentan-heptansäure
in 30 ml Tetrahydrofuran gibt man zu einer eisgekühlten Lösung von Äthinylmagnesiumbromid (zubereitet
aus 13,3.ml 3m Methylmagnesiumbromid und einem Überschuß
an Acetylen) in 170 ml Tetrahydrofuran und rührt die
Mischung bei 0° 15 Minuten lang und bei 25° 3 Stunden lang*
Die Mischung wird^jnit wässeriger Ämmoniumchloridlösung verdünnt,
mit Essigsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach dem
Waschen und Trocknen wird der Extrakt eingedampft und der
Rückstand an Silica chromatographiert„ Eluieren mit 40$ Äthylacetat/Hexan
ergibt 1,03 g von dem in der Überschrift genannten
' 4098 19/1204 .
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«ο
Produkt als Öl, λ max Film 3,05, 3,4, 5,8, 9,3, 10,3 μ. NMR: S
5,95 (dd, 1, J=7,5 und 15,. 13-H), 5,4 (d, 1, J=15, H-H), 3,92
(M, 1, 9-H), 2,58 (s, 1, acetylenisch H) ppm. Massenspektrum:
QM+ bei m/e 365 (Theorie 365).
2ß-/~( 3RS)-3-Äthinyl-3-hydroxy-trans-1 -octenylJ-5-oxo-1oC·-cyclopentan-heptansäure
Eine eisgekühlte Lösung von 1,0 g 2ß-/~(3RS)-3-Äthinyl-3-hydroxy-trans-1-octenyl7-5[3-hydroxy-1oC-Qyclopentan-heptansäure
in. 75 ml Aceton wird mit Jones-Reagenz (3,9 ml) 20 Minuten
lang behandelt, bis die orange Farbe bestehen bleibt. Nach 1/2-stündigem Rühren bei 0° unter Stickstoff behandelt man
die Mischung mit 10 ml'Methanol und verdünntem Natriumbicarbonat,
bis sie basisch ist. Nach dem Verdünnen mit Wasser und ansäuern mit Essigsäure wird die Mischung mit Äther
extrahiert, der Extrakt gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an Silica mit 30$ Äthylacetat/
Hexan ergibt 0,27 g von dem in der Überschrift genannten Produkt als öl, λ max Film 3,05, 3,45, 5,8, 7,1, 8,65, 10,3 μ. KMR: S
5,98 (dd, 1, J=7,5 und 15, 13-H), 5,55 (d, 1, J=15, H-H), 2,60 (s, 1, acetylenisch H) ppm. Massenspektrum: QM+ bei m/e
363 (Theorie 363).
7-/5ß-Hydroxy-2f3-(3-oxo-trans-1-octenyi)-1(X-cyclope
5-heptensäure ·
Eine Lösung von 0,51 g 7-(5ß-Hydroxy-2ß-/~(3R)-3-hydroxy-trans- ·
1-octenyl7-1oC-cyclopentyl)-cis-5-heptensäure in 40 ml Dioxan
wird mit 0,51 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano~1,4-benzochinon behandelt
und die Mischung wird bei 55° 24 Stunden lang unter Stickstoff gerührt. Man dampft die Mischung ein und chromatographiert
den Rückstand an Silica mit 40$ Äthylacetat/Hexan,
wobei man 0,3 g von dem in der Überschrift genannten Produkt als Öl erhält, ) mov Film 3,0 (Schulter), 3,49 5,85, 6,0 (Schulter),
- 20 -
.Λ098Ί9/Ί2ϋ4
='■.'". 2353783
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6,15 (fchuLter), 8,1, 9, 3,-. ■ 10,2 η. UVs λ m . EtOH 231 mu ( 6 H 050).
HMRs S 6,85 (dd, 19 j=7,5"-/und 16, 1.3-H), 6,08 (d, 1, J=?1-6, T4-H),
5,50 (M9 2, 5 und 6-H)9 4,00 (M, 1, 9-H) ppm. Massenspektrum:
M+ bei m/e 336,2299 (Theorie 336,2299).
B e i s- ρ i e 1 -13 ' - '
J5j3 -H^dr 03C^- 2ß - ( 3-0X0- ο c ty 1) -1 cC° cyclop gnj an-heptansäure
Eine Lösung von 2,68 g 7-/5ß-Hydroxy-2ß-(3-oxo-tr.ane-1-octeiiyl)-1oC-cyclopentyl/-cis-"5-heptensäüre
in 50 ml Äthylacetat gibt man zu einer .vorhydrierten Mischung von O9 67 g .10^ Pd/C in.
50 ml Äthylacetat und hydriert bei 25 < und atmosphärischem
Druck bis 2 Äquivalente Wasserstoff absorbiert sind. Die Mischimg wird filtriert s eingedampft und der Rückstand an
Silica chromatography er t.oElui er en mit 3 5$. Äthylacetat/Hexan
ergibt I596 g von dem in der Überschrift genannten Produkt
als öl, λ PiIm 3,0 (Schulter), 3,4,.'5-,8, 6P8, 7,05, 8,2 ja.
KMR; S 6,35 Cs9 2, OH)9 3,95 "(m, h 9-H)V■ 2,2-2,'6 (M9 65 CO-GH) _
ppm» Massenspektrums QM+-HgO bei m/e 323 (Theorie 323)« ·
B e i s-p i el 14
2ß-/( 3RS)-3°Äthinyl=3-hydroxy-octyl/-5p-hydroxy-1oC-cyclopentan·=·
Eine Lösung von 1986 g 5(3™Hydroxy-2ß-=(5-=oxo-octyl)'=-1ö:»cyclopentan=heptansäure
in 30 ml Tetrahydrofuran gibt man zu einer Lösung von Äthinylmagnesiumbromid (hergestellt aus 18,0 ml
3m Methylmagnesiumbromid in Xther und einem Acetylenüberschuß)
in 220 ml Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 2 Stunden,
lang bei 25° unter Stickstoff« Nach dem Verdünnen mit wässeriger
Ammoniumchloridlösung und Ansäuern mit Essigsäure wird die Mischung mit Äther extrahiert» Nach dem Waschen und Trocknen
wird der Extrakt eingedampft und der Rückstand an Silica
chromatographierto Eluieren mit 40%"Äthylacetat/Hexan ergibt
1 ρ 54 g von dem in der Überschrift genannten Produkt als öl,
λ Film 3-,05ρ 4,5, 5,8β 6,S, 9,0, 10,7 ja- NMRi δ 5,32 (s, 3,
: --21-4 0 9819/1204
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OH), 3,95 (M, 1, 9-5), 2,48 -(s, 1, acetylenisch Ή), 2,35 (M,
CO-GH) ppm. Massenspektrumϊ QM+-2Hg0 bei m/e 331,2633 (Theorie
331,2336).
B e i s ρ i e 1 15
2ß-/~( 3RS)-3-Äthinyl-3-hydroxy~octy:i7~5~oxo-1a:<-cyclopentanheptansäure
ι ^-^^^_ - ...^-^_^-^^^-_-^--,
Eine eisgekühlte Lösung von 1,45 g 2P-/"(3RS)-3-Äthinyl-3-hydroxy-octyl7-5ß-hydroxy~1oc-=eyclopentan-heptansäure
in 50 ml Aceton wird mit Jones-Reagenz (450 ml) behandelt, "bis die
orange Farbe bestehen bleibt^ die Mischung wird bei 0° 1/2 Stunde lang unter Stickstoff gerührt., Man behandelt die
Mischung mit 10 ml Methanol g verdünntem Natriumbicarbonats
bis sie basisch ist und verdünnt mit Wasser» Nach dem Ansäuern
mit Essigsäure wird die Mischung mit Äther extraliiert 9 der
Extrakt gewaschen,, getrocknet und eingedampft„ Chromatographie
aas Rückstandes an Silica mit 50$ Äthylacetat/Hexan ergibt
0,32 g von dem in der Überschrift genannten Produkt als Ö1V
Amax-Pilm 3,O5s 3,49 4,7 (schwach), 59755 6P8S 7,O5p. 8,6 ^.
MRi S 6,02 (M8 OH)5 2,48 (s, acatylenipch H) ppsi. Massenspektrum: QM+-H2O bei m/e 347 (!Theorie; 347) o
7-(2ß-/"(3RS)-3»Äthinyl~3-hydroxy=trans-=1-octenyl7™5ß-hydroxy--
Eine Lösung von 9,95 g 7-/"5ß-Hyaroxy-2ß-(3-oxo-trans-1-octenyl)·
icC-cyclopentylZ-cis-S—heptensäure in 20 ml Tetrahydrofuran
gibt man zu einer Lösung von Äthinylmagnesiumbromid (hergestellt aus 18f9 ml 3m Methylmagnesiumbromid und überschüssigem
Acetylen) in 270 ml Tetrahydrofuran und rührt die Mischung
bei 25° 1 Stunde lang unter Stickstoff» Die Misohung wird mit wässeriger Ammoniumchloridlösung verdünnt, mit Essigsäure
angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen und Trocknen wird der Extrakt eingedampft und der Rückstand an
Silica ohromatographiert. Eluieren mit 35$ Äthylacetat/Hexan
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ergibt 1,55 g von dem in der Überschrift genannten Produkt
als· Öl, Afflax Film 3?O5, 394, 5985 10,25 ja. MIRsS6,00 (dd, '
1, J=7,5 und 15, 13-H),\5,52". (M, 2; .5 und 6-H), 5,48 (d, J=15,
14-H)9 4,00 (M, 1, 9-H)9 Z,59 (s,. 1, acetylenisoh H) ppm.
B e is ρ i e 1 17 ·
Eine eisgekühlte lösung von 1,415 g 7-(2ß-/'(3RS)-3-Äthinyl-3-hydroxy-trans-1-ί·octehyl7-5P-hydroxy-1cC-cyclopentyl-cis-5-heptensäure
in 80 ml Aceton wird mit Jones-Reagenz behandelt, bis "die orange Earbe: bestehenbleibt und die Mischung wird bei
0° 1/2 Stunde lang unter Stickstoff gerührt. Man behandelt die Mischung mit 10 ml Methanol, verdünntem Natriumbicarbonat,
bis sie basisch ist und verdünnt mit Wasser. Nach dem Ansäuern
mit Essigsäure wird die Mischung mit Äther extrahiert und der
Extrakt gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der sich ergebende Rückstand wird an Silica chromatographiert mit 30$
Äthylacetat/Hexan, dabei erhält man 0,11 g eines ersten
Produktes als Öl, λ ^χ Film 3,05, 3,4, 5,75, 7,05, 8,1, 8,6,
10,25 μ. NMR: $7,22 (s0 Z9 OH), 5,3-6,4 (M, 4 olefinische H),
2,60 (s, acetylen!sches H) ppm. Massenspektrumi. M+ bei m/e 360
(Theorie 360), M+-C2H2 bei m/e 334,2143 (Theorie 334,2193).
Weiteres Eluieren ergibt 0,04 g eines zweiten Produktes als öl, das die gleichen Spektren wie das erste Produkt aufweist.
Aufgrund der relativen Beweglichkeit bei der Dünnschichtchromatographie wird dem zweiten Produkt die SS-Konfiguration,
und dem ersten Produkt die 3R=Konfiguration zugeschrieben«
- 23 -
4098 Ί9/ 1 2Ü4
Beispiel 18
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2-(3-Hydroxy-1-octenyl)-5-oxo-cyclopentan'-heptansäure-methylester-acetat
Eine lösung von 5,0 g i5-epi-PGA2 Methylester-acetat und 1,125g"
tris~(Triphenylphosphin)-rhodium-I-chlorid in 300 ml 1:1 Benzol/
Äthanol wird hydriert bis 2 Äquivalente Wasserstoff "bei 25°0
und atmosphärischem Druck absorbiert sind. Eindampfen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstandes an SiIiGa
mit 20$ Äthylacetat/Hexan ergibt 3,4' g von dem in der Überschrift
genannten Produkt, λ PiIm 3,35, 5,65, 7,25, 8,0,
IHcUX.
9,75, 10,3 μ. NMR: δ 5,65 (M5 2, 13 und U-H), 5,32 (M, 1, 15-H),
3,70 (s, 3, OCH5), 2,05 (S, CO-CH3) ppm.
Analyse berechnet für G23H38O5; C, 70,01; H, 9,71$
Gef. : C, .70,31; H,
Beispiel 19
7-(3-Hydroxy-1-octenyl)-1 , A-dioxaspiro/^j^non
säure-methylester-acetat _______
Eine Lösung von 3,6 g 2-(3-Hydroxy-1-octenyl)-5-oxo-cyclopentan-heptansäure-methylester-acetat
und 0,15 g p-Toluolsulfonsäure in I50 ml Benzol und 15 ml Äthylenglycol wird in
Anwesenheit eines Wasserabscheiders 20 Stunden lang refluxiert.
Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungs
mittels erhält man 3,85 g von dem in der Überschrift genannten Produkt, Am Film 3,45, 5,70, 7,30, 8?05, 9,70, 10,30,
10,55 μ. HMR: S 3,92 (s, Ketal), 3,68 (S, OCH3), 2,05 (S,
CO-CH,)' ppm.
7-(3-Hydroxy-1 -octenyl)-^ ?4-dloxaspiro/4- 9 4
Eine lösung von 3,85 g 7-(3-Hydroxy-1-octenyl)-1,4-dioxaspiro-/4,47non-6-yl-heptansäure-methylester=acetat
in 75 ml Methanol wird mit 75 ml 1n Natriumhydroxyd behandelt und 1/2 Stunde lang
4098 1 9;/;1 2,0
INSPECTED
- ' AHP-5909/5965
"bei 25° gehalten. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Wasser,
wäscht mit Äther, säuert mit Essigsäure an und extrahiert mit
Äther. Nach dem Waschen und Trocknen wird der Ätherextrakt eingedampft
und der Rückstand an Silica ehromatographiert. Eluieren
mit 50$ Äthylacetat/Hexan ergibt 0,94 g von dem in der Überschrift genannten Produkt, λ Film 3,0 (Schulter), 3,4,
5,75, 6S85, 8,75, 9,25, 10,4 ja. NMR: S 6,35 (S, Z, OH), 5,52
(M, 2i 13 und-H-H), 4,05 (Ml, 1/1'5-H), 3,92 '(S, 4, Ketal) ppm.
Analyse berechnet für G22H58O5; C, 69,07» H, 10,01$
* > . -■."..- Gef.V G, 69,01f H, 10,29$.
Beispiel 21 ■
7-(3-Oxo-i-octenyl)-1,4-dioxaspiro/414/hon~6-yl-heptansäure
Eine Lösung von 0,75 g 7-("^-Hydroxy-1-octenyl)-1,4-dioxaspiro-/4s4_/non-6-yl-heptansäure
in 40 ml Aceton wird auf O0C abgekühlt
und mit 2,0 ml Jones-Reagenz behandelt. Nach 10-minütigem
Rühren bei 00C wird die Reaktionsmischung mit 5 ml Methanol,
verdünntem Natriumbicarbonats, bis sie basisch ist.» und Wasser
behandelt. Nach dem Ansäuern mit Essigsäure wird die Mischung mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft,, Chromatographie des Rückstandes
an Silica mit 30$ Äthylaoetat/Hexan ergibt 0,355 g von dem
in der Überschrift genannten Produkt, A. _„„ PiIm 3,1 (Schulter),
5,8, 6,.1/6,75,.8,6, 9,6, 10., 1, 10-, 5 ja. .BMRs S 6,78" (dd, 1,
J=8,3, 15,8, 13-H), 6,18 (d, 1, J.=1.5,8,. H-H), 3,92 (S, 4,
Ketal) ppm. UVs ^max Et0H 2^ mF ('£. 10 000). Massenspektrum
M+ bei m/e 380,2523 (Theorie 380,2562). ·
Beispiel' 22
2-(3-Hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-5-oxo-cyclopentan-heptansäure
Eine Lösung von 0,235 g 7-(3-0xo-1-octenyl)-1,4-dioxaspiro-/4,47non-6—yl-heptansäure
in 20 ml Tetrahydrofuran wird auf O0C abgekühlt und mit·1,32 ml 3m Methylmagnesiumbromid in
Äther behandelt. Nach 1/2-stündigem Rühren bei O0O wird die
- .25 -4098 19/1204
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Reaktionsmischung mit Ammoniumchloridlösung verdünnt, mit Essigsäure
angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen,-getrocknet, eingedampft und ergibt 0,222 g rohe
7—(3-Hydr oxy-3-me thyl-1 -o c t enyl) -1,4-di oxaspiro/4, 4_/non-6-ylheptansäure.
Das oMge Rohprodukt wird in 9 ml Tetrahydrofuran und 2,1 ml
3m Perchlorsäure gelöst und "bei 25 C 22 Stunden lang gerührt»
Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Äther, wäscht, trocknet und dampft ein. Chromatographie des Rückstandes an Silica mit
30$ Äthylacetat/Hexan ergibt OsO76 g von dem in der Überschrift
genannten Produkt, λ Film 2,95, 3,5, 5,75, 699, 8,6, 10,3 ja.
NMR: S 5,88 (S, OH),..5,62 (M, 13 und H-H) ppm. Massenspektrums
M+ bei m/e 352,2660 (Theorie 352,261J)0
Narkotisierte (Dial-urethan) Meerschweinchen werden Tbei einem
konstanten positiven Luftdruck künstlich beatmet (Starling Miniaturpumpe) und Änderungen der Atmungsluft beim Einatmen
werden nach, der Methode von Rosenthale et al», Int. Arch. Pharmacol., 172, 91 (1968), aufgezeichnet. Das bronchienverengende
Mittel Acetylcholin (ACH) wird in Dosen, von 10 "bis 40
meg/kg, je nach der Empfindlichkeit von jedem Tier gegenüber
dieser Verbindung, verabreicht, auf diese Weise erhält man
Vergleichsreaktionen auf Acetylcholin. Bronchienverengende Mittel erhöhen den Lungenwiderstand gegenüber dem Aufbläken
und verringern dadurch den Atmungsluft strom. 7-(2ß-/l[3S)-3-Äthinyl-3-liydroxy-trans-1-oc
teny 17-5-OXo-IcC-CyClOPeIItJi)-CiS-5-heptensäure
wird dann als Aerosol verabreicht und die Tiere werden anschließend erneut mit Acetylcholein gereizt, so wird
der Grad der Hemmung einer Bronchokonstriktion bestimmt.
Mindestens 2 Tiere werden für jede Dosis verwendet.
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ORJGfNAL INSPECTED
2353738
AHP-5909/5965
Ergebnisse a
• Mittlerer prozentualer Schutz
G-esamtaerosoldosis (mcgl E3ßen ACH-Bronchokonstriktlon
.1,5 x 10~4 ■;','.■ 32 ,
10~3 .53
10°2 79
10"1 · 92 . ' ,
a mindestens 2 Tiere pro Dosis.
Beispiel 24
Narkotisierte (Dial-urethan) Meerschweinchen werden bei einem
konstanten positiven Luftdruck künstlich beatmet (Starling Miniaturpumpe) und Änderungen der Atmungsluft bei der Einatmung
werden nach der Methode von Rosenthale et al«,, Int.
Arch. Pharmacol., 172„ 91 (1968), aufgezeichnet. Man verabreicht das bronchienverengende Mittel Acetylcholin (ACH) in
Dosen von 10 bis 40· mcg/kg, je nach der Empfindlichkeit von
jedem Tier gegenüber dieser Verbindung, auf diese Weise erhält man Vergleichsreaktionen auf Acetylcholin. Bronchienverengende Mittel erhöhen den Widerstand der Lungen gegenüber
dem Aufblähen und· verringern dadurch den Atmungsluftstrom.
2-(3-Hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-5-oxo-cyclopentan-heptansäure
wird dann als Aerosol verabreicht und die Tiere werden anschließend erneut.mit Acetyleholin gereizt, auf diese Weise
wird der Grad der Hemmung der Bronchokonstriktion bestimmt. Man verwendet mindestens zwei Tiere für jede Dosis.
■Ergebnisse ; ·
Mittlerer prozentualer Schutz G-esamtaerosoldosis (meg) gegen ACH-BronehqKonstriktion
1,5 x 10~4 " : ' H
1?5 χ 10"5 - ■,■ 52
1,5 x KT2 ' 74
1,5 x 1O~1 , ; ' 83
- 27 '- ■
Λ0 9Β 1 9/.1 2.0 4 .
Λ0 9Β 1 9/.1 2.0 4 .
ORKaINALINSPECTEO
2353738
AHP-5909/5965
Beispiel 25
Man stellt ein Mittel her, das 1 Teil 2-(3-Hydroxy-3-methyl-■1-octenyl)-5-oxo-cyclopentan-heptänsäure
und 300 Gewichtsteile 0,06m wässerigen Phosphatpuffer enthält. Pur die Verabreichung
zur Linderung von Bronchialspasmus durch orale Inhalation mit
einem Handzerstäuber, bei Lebewesen von etwa 20 bis etwa 80 kg Körpergewicht, werden 3 "bis 5 Inhalationen der Lösung alle
4 Stunden angewendet.
Man wendet-das Verfahren der US Patentschrift 2 868 691 für
die Herstellung von selbsttreibenden Mitteln an. Eine geeignete abgemessene Menge Medikament wird gemischt mit und
gelöst in einer abgemessenen Menge Co-Lösungsmittel. Gewünscht
enf alls gibt man einen Stabilisator hinzu. Dann wird
eine abgemessene Menge der resultierenden Lösung in einen offenen Behälter gegeben. Der offene Behälter und sein Inhalt
werden dann abgekühlt, vorzugsweise auf eine Temperatur unterhalb des Siedepunktes des zu verwendenden Treibmittels. Gewöhnlich
genügt eine Temperatur von -320C (-250F). 'Dann gibt
man eine abgemessene Menge des verflüssigten Treibmitt'els, das ebenfalls unter seinen Siedepunkt abgekühlt worden ist,
in den Behälter und mischt mit der bereits vorhandenen Lösung. Die in den Behälter eingeführten Komponentenmengen sind so
berechnet, daß die gewünschte Konzentration in jedem der fertigen Mittel gegeben ist. Ohne die Temperatur des Behälters
und seines Inhaltes über den Siedepunkt des Treibmittels ansteigen zu lassen, wird der Behälter mit einem Verschluß verschlossen,
der mit einem geeigneten Abgabeventil ausgestattet ist. Wach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wird der Inhalt
des Behälters durch Schütteln des Behälters vermischt, um eine vollständige Auflösung des Medikamentes zu gewährleisten. Der
verschlossene Behälter ist dann für die Abgabe des Mittels bereit und liefert das Medikament in Aerosolform.
- 28 - -
4 0 ü" ö Ί 9 / Ί 2 0 4
ORIGINAL INSPECTED
ΔΗΡ-5909/5965
Zerstäubereinheiten, die -je 15 ml enthalten, werden nach dem
oben beschriebenen Verfahren mit dem folgenden Mittel gefüllt:
Bestandteile "■ %
2-(3-Hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-5-oxocyclopentan-heptansäure
■ " ■ . 0,15
Äthanol ■ - 34,85
Dichlortetrafluoräthan . v 40,00
Dichlordifluormethan - . 25,00
100,00
Wenn diese Packungen auf die Abgabe von 500 oralen Einzelinhalationen eingestellt sind, liefern.sie eine Einzeldosis
von 45 meg. Zur Bekämpfung eines akuten Bronchialspasmus wird
eine einzelne Inhalation angewendet. Palis erforderlich kann nach einer vollen Minute eine zweite Inhalation folgen.
Beispiel 27 - , .
Man stellt ein injizierbares Mittel in Dosiseinheiten her,
indem man 100 mg 2-(3-Hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-5-oxo-cyclopentan-heptansäure
in 30 ml 0,2 m Fatriumphosphatpuffer," pH
7,4, löst und mit destilliertem Wasser auf 100 ml auffüllt. Diese Medikamentlösung, die 1 mg/ml Wirkstoff enthält (berechnet
als freie Säure) wird eingefroren und bei -200G aufbewahrt
bis sie zwecks steriler Filtration aufgetaut wird.
Nach steriler Filtration durch ein 0,45 ju. Filter werden 1 ml-Anteile
aseptisch in sterile Ampullen gefüllt. Die Ampullen werden mit der Flamme versiegelt und der Inhalt wird eingefroren
und bei -2O0Q aufbewahrt bis er benötigt wird.·
■" - 29 40 9 8 19/ 1.2-0 4 .."..■
ORiGiNALlNSPECTED
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinen der
Formel I:
,GH2-A-(GH2) 3-G 0OR
1C-(
worin A für -CH9-CH0- und X für trajis-CH=CH-C- steht- worin
2 /X1
HO R
R Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Äthinyl
bedeutet;
A für -GH2-CH2- und X für -CH2-CH2-G- steht; oder
HO CSCH A für CiS-CH=CH- und X für trans-CH=CH-C- steht, worin R
HO R1
die oben genannte Bedeutung hat;
Y für ^C=O, GHOH . oder .C
und
R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, Alkali-
- 50 409819/1204
ORIGINAL INSPECTED
AHP-5909/5965
metall oder ein yon Ammoniak oder einem basischen Amin abgeleitetes
pharmakologisch akzeptables Kation darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß ein Grignard*
' 1 1
Reagenz der Formel R MgB9 worin.B ein Halogen bedeutet und R
für Äthinyl oder Niedrigalkyl mit Ί bis 6 Kohlenstoffatomen
steht, zu einer 15-Keto-prostansäure der Formel III:
,OH2-A-(OH2)5 -COOR .
: III
ν. \ /0H
gegeben wird, worin Z für .CHOH oder ^C. steht;
^ / x0—'
A für- -CH2-CH2- oder cis-CH=CH- steht;
D für CH2-CH2- oder trans-CH=CH~ "steht und .■. ^
R "Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet; "
und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin A
ungesättigt ist und R eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel I reduziert wird bei der A gesättigt
ist und R eine Niedrigalkylgruppe darstellt,
und/oder eine Verbindung der Formel I, worin A gesättigt ist
und X für trans-CH=CH-C- steht, worin R eine Niedrigalkyl-
HO R1
gruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel I reduziert
wird, .worin A gesättigt ist und X für -CH2-CH2-C- steht,
1 .
worin R- Niedrigalkyl bedeutet,
und/oder eine Verbindung der Formel I, worin A gesättigt oder
ungesättigt ist und X für trans-CH^CH-C- oder -CH0-CH0-C-'
/V 2 2A
- HO C-CH HO C^
steht, zu einer Verbindung der Formel I reduziert wird, worin
-31 - .
U 0 a ■« 1 9/ T 2 0 4
? 35 3 7 8 8
AHP-5909/5965
A gesättigt ist und X für -CH2-CH2-C- steht,
HO CH9-CH,
und/oder eine Verbindung der Formel I, worin Y für CHOH
steht, in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der
Formel I umgewandelt wird, worin X für C=O steht,
/ \ /0-
und/oder eine Verbindung der Formel I, worin Y für C.
/ x0-steht, in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der Formel
I umgewandelt wird, worin Y für C=O steht?
und/oder eine Verbindung der Formel I, worin Y für C=O steht,
in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der Formel I um-
gewandelt wird, worin Y für CHOH oder C steht;
/ / x0—J
und/oder eine Verbindung der Formel I, worin R.Wasserstoff
darstellt, in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der Formel I überführt wird, worin R Alkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen,
Alkalimetall oder ein von Ammoniak oder einem basischen Amin abgeleitetes pharmakologisch akzeptables Kation
darstellt;
und/oder eine Verbindung der Formel I, worin R Alkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, Alkalimetall, oder ein von Ammoniak
.oder einem basischen Amin abgeleitetes pharmakologisch akzeptables
Kation darstellt, in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der Formel I umgewandelt wird, worin R Wasserstoff
bedeutet;
und/oder eine Verbindung der Formel I, worin R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein von Ammoniak oder einem basischen
Amin abgeleitetes pharmakologisch akzeptables Kation bedeutet, in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der Formel I
überführt wird, worin R ein Alkalimetall darstellt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,,
daß als G-rignard-Reagenz ein Methyl-Grignard-Reagenz verwendet
wird.
- 32 -
U 0 b ö 1 9 / Ί 2 Ü 4
U 0 b ö 1 9 / Ί 2 Ü 4
ORIGiNALiNSPECTED
■■■"■■■ ' 2353783
' AHP-5909/5965
33 , .
3. - . Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß als G-rignard-Reagenz ein Äthinyl-Grignard-Reagenz verwendet
wird. .
4, Prostansäu'ren-der allgemeinen Formel I: -
X-(CH2>4-CH
worin A für -CHt5-CH0- und X für trans-CH=CH-C- steht, worin
. ■ ■ HO R
R Niedrigalkyl mit 1 bis V6 Kohlenstoffatomen oder Äthinyl
bedeutet;.
A für -CH0-CH0- und X ^Ur-CH0-CH0-O- ateht; oder
22
2 2/\ ■
HQ . C=CH
A für CiS-CH=CH- und X für trans-CH=CH-C- steht, worin
R die oben genannte Bedeutung hat;
Y für .C=O, ΌΗ0Η oder C. steht und
R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen,. Alkalimetall
oder ein von Ammoniak oder einem basischen Amin abgeleitetes pharmakologisch akzeptables Kation darstellt.
5. Verbindung nach Anspruch 4 der Formel:
COOR
worin R die in Anspruch 4 genannten Bedeutungen hat und.R1
- 33 — " ■■'.-■■
Α098 19/Ί204 ORIGINAL INSPECTED
2 3-^3733
AHP-5909/5965
Alkyl mit 1 Ms etwa 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R Methyl bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 5, worin R Wasserstoff und
R Methyl bedeuten.
8. Verbindung nach Anspruch 4 der Formel: . 0
^ CH2-A-(CH2)5-C0OR
/V1
HO R
worin R Methyl bedeutet, A für cis-CH=CH- und D für trans-CH=CH-stehen;
R Äthinyl bedeutet, A für -CH2-CH2- und D für -CH2-CH2- stehen;
R1 Äthinyl bedeutet, -A; für -CH2-CH2 und B für trans-CH=CH-stehen;
oder
R Äthinyl bedeutet, A für cis-CH=CH- und B für trans-CH=CH-stehen;
und
R die in Anspruch 4 genannten Bedeutungen hat.
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R Äthinyl bedeutet.
10. Verbindung nach Anspruch 8, nämlich 2ß-/"(3RS)-3-Äth.inyl-3-hydroxy-trans-1-oct
eny 17-5-oxo-loc-cyclopentanheptansäure.
11. Verbindung nach Anspruch 8, nämlich 7-Z"2ß-(3-Äthinyl-3-hydroxy-trans-1-octenyl)-5-oxo-1oC-cyclopentyl7-cis-5-heptensäure.
- 34 4098 1 9/Ί 204
ORIGINAL INSPECTED
■ - ■. AHP-5909/5965
12. Verbindung nach Anspruch 8, nämlich 2fi-/"(3RS)-3-Äthinyl-3-hydroxy-octyl7-5-oxo-1cC-cyclopentan-heptansäure.
13. Verbindung nach Anspruch 89 nämlich 7-(2p-/"(3RS)-3-Hydroxy-3-methyl-trans»-1~octenyl7-=5'"Oxo-1cC-=Gyclopentyl)-cis-5-heptensäure.
14. Verbindung nach Anspruch 4 der
OH
CH9-A-(CH9U-COOH
worin A für -GH2-CH2- und X für trans-CH=CH-C- ,
HO CH5 HO
oder ' trans-CH=CH-C- stehen; oder
HO C=CH A für CiS-CH=CH- und X für trans-CH=CH-C- oder
·■-.■■ «Λ
träns-CH=CH-G- - stehen.
HC
15. Verbindung nach Anspruch 14, worin X für
trans-CH=CH-G-- steht.
O CH5 -
■16. Verbindung nach Anspruch 14, worin X für
trans-CH=CH-G- steht. '
HO C^CH
17. Verbindung nach Anspruch 14, nämlich 7-(5oC-Hydroxy-2p-/(3RS)-3-hydroxy-3-methyl-trans-1-oetenyl/-1oc-cyclopentyl)-cis-5-heptensäure.
- 35 AOUb 1 9/120
2 3 -1S 3 7 8 3
AHP-5909/5965
18. Verbindung nach Anspruch H, nämlich 5<X-Hydroxy-2|3-/"(3RS)-3-hydroxy-3-methyl-trans-1-octenyl7-10C-cyclopentanheptansäure.
19. ■ Verbindung nach Anspruch 14, nämlich 7-/5ß-Hydroxy-2ß-(3-oxo-trans-1-octenyl)-10C-cyclopentyl/-cis-5-heptensäure.
20. Verbindung nach Anspruch 14, nämlich 7- (2/#-/*( 3RS)-3-Äthinyl-3-hydroxy-■brans-1-octenyl7-5/3-hydroxy-1oc·-cyclopentyl)-cis-5-heptensäure.
21. Verbindung nach Anspruch 14, nämlich 2ß-/~(3RS)-3-Äthinyl-3-hydroxy--oetyl/-5(3
-hydroxy- loC-cyclopentan-heptansäure.
22. Verbindung nach Anspruch 14, nämlich 2ß-/~(3RS)-3-Äthinyl-3-hydroxy-trans-1-octenyl7-5ß-hydroxy-10G-cyclopentanheptansäure.
23. Prostansäuren der allgemeinen Formel:
) 3-G QOH
worin Z für GHOH oder .G. steht} s <
x0—'
A für CiS-CH=GH- steht und
X für trans-CH=CH-CH- oder trans-CH=GH-G- steht.
^H &
24. Verbindung nach Anspruch 23, nämlich 7-(5oc-Hydroxy-2ß-/T3R)-3-hydroxy-trans-1-octenyl7-1oG-cyclopentyl)-cis-r5-
heptensäure.
- 36 -
U 0 y H 1 9 / I 2 0 4
ORIGINAL INSPECTED
AHP-59O9/5965
25. Verbindung nach Anspruch 23, nämlich 7-(5ß-Hydroxy-· ,
2ß-/r(3R)-3-hydroxy-trans-1-octenyl7-1oc-cyclopentyl)-cis-5-heptensäure.
' .
26. Verbindung nach Anspruch 23, nämlich 7-/5oC-Hydroxy-2(3-(3-oxo-trans-1-octenyl)-1oc-cyclopentyl7-cis-5-heptensäure
27. Verbindung nach Anspruch 4,. nämlich 2-(3-Hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-5-oxo-cyclopentan-heptansäure.
28. Pharmazeutisches Mittel zur Linderung von Bronchialspasmus,
enthaltend ein Prostansäure der Formel"IV:
IV
worin A für -GH2-CH2 und X für trans-GH=CH-C- stehen, worin
■■·■ . .' HO/V „■ ' -
R Niedrigälkyl mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen oder Äthinyl
"bedeutet; ' .
A für^-CH2-CH2- und X für -CH2-CH2-C- stehen, oder
HO C
A für CiS-GH=CH- und X für tranS-CH=CH-C- stehen, worin
■. vv
R die oben genannte Bedeutung hat und ■
R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, Alkalimetall
oder ein von Ammoniak oder einem basischen Amin abgeleitetes pharmakologisch akzeptables Kation bedeutet,
sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger*
29. Mittel nach Anspruch 28, enthaltend eine Prostansäure
der Formel: - "
- 37 .-409 8 Ί 9/1 204
• -. ■ ,:-.· _'-■'-% ' ■ ORIGINAL INSPECTED
7 3 5 3 ν 3 3
AHP-5909/59-65
3Sf
O
/^L ,CH2-A-(CH2) 5-COOR1
/^L ,CH2-A-(CH2) 5-COOR1
B-G-HO R
worin R Methyl "bedeutet.
A für cis-CH=CH- und B für trans.-CH=CH- stehen;
R Äthinyl "bedeutet, A für -CH2-CH2- und B für -CH2-CH2 stehen;
R Äthinyl "bedeutet, A für -CH2-CH2- und B für trans-CH=CH-stehen;
oder
R Äthinyl bedeutet, A für cis-CH=CH- und B für trans-CH=CH-stehen
und
-t
R die gleichen Bedeutungen wie der Rest R in Anspruch. 28 hat.
R die gleichen Bedeutungen wie der Rest R in Anspruch. 28 hat.
Mittel nach Anspruch 29, wobei R Äthinyl bedeutet.
31. Mittel nach Anspruch 29 „ wobei R Äthinyl bedeutet,
A für -CH=CH- und B für trans-CH=CH- stehen.
32. Mittel nach Anspruch 28, enthaltend' eine Prostansäure
der Formel:
HO R
1 "2
worin R die in Anspruch 29 genannten Bedeutungen hat und R Alkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
R Methyl "befdeuten.
Mittel nach Anspruch 32, wobei R /Methyl bedeutet. Mittel nach Anspruch 32, wobei R Wasserstoff und
- 38 -409b 1. 9/1204
ORIGINAL INSPECTED
Leerseite
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Cited By (1)
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-
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- 1973-10-26 DE DE19732353788 patent/DE2353788A1/de not_active Withdrawn
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|---|---|---|---|---|
| US4091015A (en) * | 1972-10-27 | 1978-05-23 | American Home Products Corporation | 15-Substituted prostanoic acids |
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| FR2204422A1 (de) | 1974-05-24 |
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| GB1445629A (en) | 1976-08-11 |
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