DE3507942A1 - 13,14,19,20-tetradehydro-derivate von carboprostacyclinen, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische und tiermedizinische zubereitungen, die diese enthalten - Google Patents
13,14,19,20-tetradehydro-derivate von carboprostacyclinen, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische und tiermedizinische zubereitungen, die diese enthaltenInfo
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Description
41 558 m/fg
Farmitalia Carlo Erba S.p.A.f Mailand / Italien
13f14,19,20-Tetradehydro-Derivate von Carboprostacyclinen,
Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische und tiermedizinische Zubereitungen,
die diese enthalten
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 13,14,19,20-Tetradehydrocarboprostacycline,
ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische und tiermedizinische Zubereitungen, die diese enthalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen stellen optisch
aktive oder racemische Carboprostacycline der folgenden Formel (I) dar:
™~(CHJ -COOR
2 m
I = C-C-C- (CH.) — CH=CH
* ί 2 2 ίο ->η
I 13 14 R ί 19 2°
OH 2 4
worin R Wasserstoff oder C^-Cg-Alkyl darstellt;
m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet; einer der substituenten R1 und R2 Wasserstoff oder
C,-C,--Alkyl und der andere Hydroxy darstellt;
X D
einer der Substituenten R-. und R. Wasserstoff und der andere Wasserstoff oder C-j-C.-Alkyl bedeutet;
und R C-i-Cg-Alkyl darstellt, und die pharmazeutisch
oder tiermedizinisch annehmbaren Salze derselben.
Wie angegeben, umfasst die Erfindung auch pharmazeutische und tiermedizinische Zubereitungen, die einen geeigneten
Träger und/oder ein entsprechendes Verdünnungsmittel und als Wirkstoff eine Verbindung der Formel
(I) oder ein pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbares Salz derselben enthalten. Sämtiche möglichen
Isomeren der Formel (I), sowohl Stereoisomere, z.B. eis- (oder Z) und trans- (oder E)Isomere, und
optische Isomere, z.B. enantiomere, und Diastereoisomere und deren Gemische, und die Metabolite und metabolischen
Prekursoren oder Bioprekursoren der Verbindungen von Formel (I) sind vom Umfang der Erfindung
umfasst.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet eine gestrichelte Linie (' ' ' ) einen Ringsubstituenten in der
alpha-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ringebene, oder einen Bicyclooctansubstituenten in der endo-Konfiguration;
eine keilförmige Linie (~^*ΐ ) bedeutet
einen Ringsubstituenten in der ß-Konfiguration, d.h.
oberhalb der Ringebene, oder einen Bicyclooctansubstituenten in der exo-Konfiguration; und eine wellenförmige
Linie (f ) bedeutet, dass ein Substituent sowohl
in alpha- als auch in ß-Konfiguration vorliegen kann.
Die absoluten "R-" oder "S-"Konfigurationen der Chiralzentren
haben ihre Zuordnung aufgrund des Sequenz-Regel-Verfahrens von IUPAC für die Nomenklatur der Organischen
Chemie (J.O.C. 35, 9 2849, 1970) erfahren.
Sofern dies nicht angegeben ist, handelt es sich um "R,S-"Gemische.
In den erfindungsgemässen Verbindungen gibt es zwei
mögliche geometrische Isomere, die sich aufgrund der Konfiguration der Doppelbindung, die exocyclisch zum
Bicyclooctanring liegt, ergeben, je nachdem ob die Kette, die an diese Doppelbindung gebunden ist
(alpha-Kette) sich auf der gleichen oder der gegenüberliegenden
Seite der anderen Kette (omega-Kette), welche an den Bicyclooctanring gebunden ist, befindet:
Im ersten Fall ist die exocyclische Doppelbindung als Z definiert, d.h. eis; im zweiten Fall ist sie mit E
definiert, d.h. trans.
15
15
Das Symbol r^ in Formel (I) bedeutet, dass beide geometrischen
Isomere von der Erfindung umfasst sind, und zwar getrennt als auch in Gemischen.
Geometrische Isomere ergeben sich auch aus der Z- oder
E-Konfiguration der 19,20-Doppelbindung in Formel (I):
Die Erfindung umfasst beide Isomere, und zwar sowohl getrennt oder in Gemischen; dennoch sind die 19Z-Isomeren
bevorzugt.
Ausserdem kann jede Z- oder E- oder Z,E-Verbindung
eine racemische Verbindung (40 oder eine optisch aktive
Verbindung, d.h. ein (+) oder (-) Enantiomer darstellen.
Sofern dies nicht angegeben ist, handelt es sich um eine racemische Verbindung.
Pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) sind die Salze der
Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff mit einer pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbaren
anorganischen oder organischen Base bedeutet. Annehmbare anorganische Basen können z.B. darstellen:
Hydroxide von Alkalimetallen, z.B. Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetallen, z.B. Calcium oder Magnesium,
Metallen, Zink und Aluminium. Annehmbare organisehe Basen sind z.B.: Amine, wie Methylamin, Diethylamin,
Trimethylamin, Ethylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin,
Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, alpha-Phenylethylamin,
ß-Phenylethylamin, Ethylendiamin, Diethylentriamin, und andere ähnliche aliphatische, aromatische und heterocyclische
Amine, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, sowie substituierte Derivate, wie
1-Methylpiperidin, 4-Ethylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin,
2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin,
2-Methylpiperidin, hydrophile Derivate, wie Mono-, Di- und Triethanolamin, 2-Amino-2-butanol, 2-Amino-lbutanol,
2-Amino-2-ethyl-l,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol,
tris-(Hydroxymethyl)-aminomethan,
N-Phenylethanolamin, N-(p-tert.-Amylphenyl)-diethanolamin,
Ephedrin, Procain, sowie alpha- und ß-Aminosäuren, wie Lysin und Arginin.
In der vorstehenden Formel (I) können die C1-C---
1 b und C-j-C.-Gruppen verzweigte oder gerade Ketten
darstellen. Wenn R C,-Cg-Alkyl bedeutet, sind Methyl und Ethyl bevorzugt.
Wenn einer der Substituenten Rn und R_ C1-C,-Alkyl,
oder einer der Substituenten R, und R.
darstellt, so ist die bevorzugte Al-
-f. ~I
kylgruppe Methyl.
5
5
Bevorzugte Gruppen für R5 sind Methyl und Ethyl.
Bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind die
Verbindungen der vorstehenden Formel (I), worin R Wasserstoff oder C^-Cg-Alkyl bedeutet; m die Zahl 3
darstellt; einer der Substituenten R-, und R- Wasserstoff
und der andere Hydroxy darstellt; einer der Substituenten R3 und R4 Wasserstoff und der andere
Wasserstoff oder Methyl bedeutet; und R5 Methyl oder Ethyl darstellt, und die pharmazeutisch oder tiermedizinisch
annehmbaren Salze derselben.
Die Nomenklatur, die verwendet wurde, um die spezifischen Verbindungen zu identifizieren, die von der Er-'findung
umfasst werden, entspricht der, wie sie in GB-PS 20 13 661B näher erläutert ist.
Entsprechend dieser Nomenklatur in bezug auf die Prostacyclansäure-Struktur
werden die erfindungsgemässen Verbindungen als Sa-Desoxy-ga-methylen-prostacyclansäure-Derivate
mit dem Zusatz "Z" oder "E" oder "(Z,E)" bezeichnet, um die Konfiguration der Doppelbindung
zu identifizieren, die sich exocyclisch zu dem Bicyclooctansystem befindet, sowie auch die Konfiguration
der 19,20-Doppelbindung.
Als Beispiel für diese Nomenklatur wird eine Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, m
die Zahl 3 darstellt; R-, alpha-Hydroxy bedeutet,
R , R und R. Wasserstdoff darstellen, und R5
Methyl bedeutet, als ein Gemisch von 5 Z- und 5E-Isomeren mit Z-Konfiguration der 19,20-Doppelbindung wie
folgt bezeichnet:
5(Z,E)-19z-9a-Desoxy-9a-methylen-ll-alpha,15S-dihydroxy-20-methyl-prostacyla-5,19-dien-13-ynsäure.
Spezifische Beispiele von bevorzugten Verbindungen gemäss
der Erfindung stellen die folgenden Verbindungen dar, und zwar sowohl als racemische Verbindungen als
auch als optisch aktive Verbindungen: 5(Z,E)-19Z-9a-Desoxy-9a-methylen-ll-alpha,15S-dihydroxy-20-methyl-prostacycla-5,19-dien-13-ynsäure;
5Z-19Z-9a-Desoxy-9a-methylen-ll-alpha,15S-dihydroxy-20-methyl-prostacycla-5,19-dien-13-ynsäure;
SE-^Z-^a-Desoxy^a-methylen-ll-alpha^SS-dihydroxy-20-methylprostacycla-5,19-dien-13-ynsäure;
5(Z,E)-19z-9a-Desoxy-9a-methylen-ll-alpha,15S-dihydroxy-ie-S-ie-methyl^O-methyl-prostacycla-S,^-
dien-13-ynsäure;
5Z-19Z-9a-Desoxy-9a-methylen-ll-alpha,15S-dihydroxy-16-S-16-methy1-20-methy1-prostacycla-5,19-dien-13-ynsäure;
SE-^Z^a-Desoxy^a-methylen-ll-alphajlSS-dihydroxyle-S-ie-methyl^O-methyl-prostacycla-Sfig-dien-lS-yn- säure, und die C,-C,-Alkylester und pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbaren Salze derselben.
SE-^Z^a-Desoxy^a-methylen-ll-alphajlSS-dihydroxyle-S-ie-methyl^O-methyl-prostacycla-Sfig-dien-lS-yn- säure, und die C,-C,-Alkylester und pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbaren Salze derselben.
Die Verbindungen von Formel (I) werden hergestellt nach einem Verfahren, das die folgenden Schritte umfasst:
Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
C-C- (CH ) -CH=CH-R- (II)
OR, ο
worin R3, R. und R5 die vorstehend angegebene
Bedeutung haben; Z Chlor, Brom oder Jod bedeutet; Rß
Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt; einer der Substituenten R' und R' Wasserstoff
oder C-j-Cg-Alkyl und der andere eine Gruppe -OR6
darstellt, worin R6 die vorstehend angegebene Bedeutung
hat,
mit einer Verbindung der Formel (III)
mit einer Verbindung der Formel (III)
(R7)3P - CH - (CH2) -COOR (III)
worin R und m die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R_ eine Aryl- oder C.-Cfi-Alkylgruppe
bedeutet, und - in beliebiger Reihenfolge - Entfernen der möglicherweise anwesenden Schutzgruppen, gegebenenfalls
Umwandlung eines möglicherweise erhaltenen Salzes in die korrespondierende freie Säure, und gegebenenfalls
Veresterung der erhaltenen Säure, und dann gegebenenfalls Salzbildung einer Verbindung der Formel
(I), worin R Wasserstoff darstellt, oder Verseifung einer Verbindung der Formel (I), worin R C,-Cg-Alkyl
bedeutet, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff darstellt, oder eines Salzes
derselben, und/oder gegebenenfalls Auftrennung eines Gemisches von Isomeren der Formel (I) in die einzelnen
Isomere.
In der Verbindung der Formel (II) bedeutet das Halogen Z vorzugsweise Brom.
Wenn in der Verbindung der Formel (II) R6 eine
Hydroxy-Schutzgruppe darstellt, so bedeutet diese z.B. einen Ether- oder Esterrest, der leicht unter milden
Bedingungen, z.B. durch Säurehydrolyse, abgespalten werden kann. Bevorzugte Gruppen umfassen Silyletherreste:
z.B. Trialkylsilyl, wie Trimethyl-, Dimethyltert.-butyl-,
Dimethyl-isopropyl- oder Dimethylethylsilyl;
und auch Acetal- und Enoletherreste: z.B. Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxanyl, Oxathianyl,
oder Gruppen wie /~~\- \ \/ / V
\-y ' 1^Ai-AIk ' \-Ao-Aik
worin Alk C,-C,--Alkyl bedeutet.
Wenn in der Verbindung der Formel (III) R7 Aryl bedeutet,
so stellt dies vorzugsweise Phenyl dar; wenn R7 C-j-Cg-Alkyl bedeutet, so ist dies vorzugsweise
Ethyl.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise
in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, und besonders bevorzugt unter Verwendung eines Überschusses
an Wittig-Reagens der Formel (III), z.B. von ca. 1,5 bis ca. 5 Mol Wittig-Reagens pro 1 Mol der
Verbindung der Formel (II). Das Lösungsmittel kann jedes beliebige Lösungsmittel darstellen, welches im
allgemeinen für Wittig-Reaktionen verwendet werden kann. Vorzugsweise stellt es ein inertes organisches
Lösungsmittel dar, ausgewählt aus der Gruppe der Ether, sowoh der linearen als auch cyclischen Ether,
z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan;
der aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffe, z.B. η-Hexan, n-Heptan, Benzol, Toluol
oder Xylol; der Dialkylsulphoxide, z.B. Dimethylsulphoxid; der aliphatischen säuredialkylamide, z.B.
Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; der halogenierten Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlormethan oder
Chloroform; und der Phosphorsäuretriamide, z.B. Hexamethylphosphoramid.
Dimethylsulphoxid stellt ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel dar. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. -100C bis Rückflusstemperatur
des verwendeten Lösungsmittels liegen, wobei Raumtemperatur besonders bevorzugt ist. Die Reaktion
wird normalerweise in Anwesenheit einer Base ausgeführt, die z.B. Kalium-tert.-butoxid oder Natriumhydrid
darstellen kann; vorzugsweise wird unter Stickstoffatmosphäre gearbeitet.
Die Verbindung der Formel (III) wird im allgemeinen "in situ" aus einem korrespondierenden (Carboxyalkyl)-triarylphosphoniumbromid
oder (Carboxyalkyl)-trialkylphosphoniumbromid gebildet, wobei die vorstehend
angebenen Bedingungen Anwendung finden.
Da sowohl die Bildung der Dreifachbindung und die Alkylierung
mit dem Wittig-Reagens gleichzeitig in nur einem Schritt erfolgen, ist es bevorzugt, nicht weniger
als ca. 2 Mol der Verbindung (III) pro Mol der Verbindung (II) zu verwenden.
Ein grösserer Überschuss des Wittig-Reagens, bis zu Mol pro Mol der Verbindung (II) kann ebenfalls angewendet
werden; auf diese Weise können die Reaktionszeiten merklich verkürzt werden. Die für die Reaktion
erforderliche Zeit kann, je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen,
im Bereich von 0,5 bis 24 h variieren. Die Entfernung der Hydroxy-Schutzgruppen, die
möglicherweise anwesend sind, kann nach bekannten, konventionellen Verfahren durchgeführt werden. Z.B.
können Etherrest-Schutzgruppen durch milde Säurehydrolyse entfernt werden, z.B. mit Mono- oder Polycarbonsäuren,
wie z.B. Essigsäure, Ameisensäure, Zitronensäure, Oxalsäure oder Weinsäure, in einem Lösungsmittel,
wie z.B. Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan
oder einem niedermolekularen Alkohol, oder mit einer Sulfonsäure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure,
in einem niedermolekularen Alkohol, wie z.B. wasserfreiem Ethanol oder Methanol, oder mit einem Polystyrol-sulfonsäureharz.
Z.B. wird eine 0,1 bis 0,25N Polycarbonsäure (wie Oxal- oder zitronensäure) mit
einem geeigneten niedrig-siedenden Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar und im Vakuum am Ende der Reaktion
leicht entfernt werden kann, verwendet. Silyletherreste können in Gegenwart von anderen Schutzgruppen
mit F~~Ionen in Lösungsmitteln, wie z.B. Tetrahydrofuran und Dimethylformamid entfernt werden.
Esterschutzgruppen können mit Hilfe typischer Verseifungsverfahren
entfernt werden.
Die gegebenenfalls durchgeführte Umwandlung eines erhaltenen
Salzes in die korrespondierende freie Säure kann durch Ansäuerung in an sich bekannter Weise
durchgeführt werden.
Die gegebenenfalls durchgeführte Veresterung eines erhaltenen
Salzes kann nach üblichen und bekannten Veresterungsverfahren der organischen Chemie ausgeführt
werden.
So kann z.B. die Veresterung unter Verwendung eines geeigneten Diazoalkans in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether, Ethylacetat, Methylenchlorid
oder deren Gemischen, bei Temperaturen von ca. -1O0C bis ca. 200C, vorzugsweise bei ca. 00C,
durchgeführt werden; ebenso kann die Veresterung unter Ver . ndung eines geeigneten Alkylhalogenids, z.B. in
Aceton oder Ν,Ν-Dimethylformamid in Gegenwart einer
Base erfolgen, die z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat darstellen kann.
In ähnlicher Weise kann gegebenenfalls eine Verseifung
einer Verbindung der Formel (I), worin R ein C-j-Cg-Alkyl darstellt, nach bekannten Verfahren
durchgeführt werden, z.B. durch Reaktion mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetalls, wie z.B.
Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie
z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol oder Ethanol, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Das Verseifungsprodukt
kann als Salz gewonnen werden, z.B. als Alkalimetallsalz oder gegebenenfalls nach vorheriger Ansäuerung
als freie Säure.
Die gegebenenfalls durchgeführte Salzbildung einer Verbindung der Formel (I), wie auch gegebenenfalls
eine Trennung eines Gemisches der Isomeren in die einzelnen Isomeren kann nach üblichen, an sich bekannten
Methoden durchgeführt werden. So können insbesondere einzelne Isomere aus ihrem Gemisch erhalten werden
durch z.B. fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatografie, entweder
Dünnschichtchromatografie, Säulenchromatografie oder
Flüssig-Flüssig-Chromatografie bei niedrigem, mittlerem
oder hohem Druck. Für die Säulen- oder Dünnschichtchromatografie kann z.B. Silicagel oder Maqnesiumsilicat
als Träger verwendet werden, zusammen mit einem Lösungsmittel wie z.B. Cyclohexan, η-Hexan, Benzol,
Methylenchlorid, Diethylether, Isopropylether, Ethylacetat oder Methylacetat als mobile Phase.
So ergibt z.B. die vorstehend angeführte Reaktion zwisehen
einer Verbindung (II) und einer Verbindung (III) ein Gemisch von geometrischen Isomeren, in welchem die
neue exocyclische Doppelbindung, die bei der Reaktion gebildet wird, Z oder E sein kann. Sofern dies gewünscht
wird, können die einzelnen geometrischen Isomere nach einer der vorstehend genannten Methoden aufgetrennt
werden.
Die Verbindungen der Formel (II) können nach einem Verfahren hergestellt werden, dass die folgenden
Schritte umfasst:
(a) Halogenierung einer Verbindung der Formel (IV)
> \ R. (IV)
| =—c - | ^3 | |
| >^= | Il | c - |
| O | ! | |
| R, | ||
| 4 | ||
| 0R6 | ||
worin R3, R4 und R5 und Rg die vorstehend angegebene
Bedeutung haben, und G eine geschützte Carbonylgruppe darstellt, wobei eine Verbindung der Formel
(V) erhalten wird
R3 ζ ζ
ι Il
-C-C -(CH ) -CH-CH-Rc (V)
Il I 2 2 5
O R
4
4
worin R3, R4, R5, Rg, G und Z die vorstehend
angegebene Bedeutung haben;
(b) Reduzierung oder nukleophile Addition an die freie Oxo-Gruppe der Verbindung gemäss Formel (V), gegebenenfalls
gefolgt von einer Auftrennung des erhaltenen Gemisches der S- und R-Alkohole und gegebenenfalls
Schutz der neugebildeten Hydroxygruppe, wobei eine Verbindung der Formel (Va) erhalten wird:
R', R, ZZ (Va)
* 1 ί3 Il
~C - C - (CH_)o-CH-CH-Rc
ί( ? 2 2 5
ORC RI2 R4
6
6
worin R1-^, R'2' R3' R4' R5' R6^ G und z
die vorstehend angegebene Bedeutung haben; (c) Entfernen der Carbonyl-Schutzgruppe von G und gegebenenfalls
Entfernen der Hydroxy-Schutzgruppen, die möglicherweise in einer Verbindung der Formel (Va)
vorliegen können, wobei eine Verbindung der Formel (Vb) erhalten wird:
7 ,
C-C-
worin R1,, R'2, R3/ R/, R5, Rg, G und Z
die vorstehend angegebene Bedeutung haben; und
(d) Enthalogenierung einer Verbindung der Formel (Vb).
Die Halogenierung einer Verbindung der Formel (IV) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (V) kann mit
jedem geeigneten Halogenierungsmittel nach konventionellen Methoden durchgeführt werden. Nach einem bevorzugten
Verfahren kann die Halogenierung z.B. mit Brom oder mit Pyridinium-tribromid in Pyridin, vorzugsweise
bei Raumtemperatur, durchgeführt werden, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (V), worin Z Brom darstellt;
die bevorzugte Bedeutung für ζ in der Verbindung (V) ist in der Tat Brom. Die Reduktion der freien
Oxo-Gruppe in einer Verbindung der Formel (V), welche zu einem Gemisch der sekundären S- und R-Alkohole
führt, kann nach konventionellen Methoden durchgeführt werden, z.B. durch Behandlung mit einem gemischten Hydrid,
wie beispielsweise NaBH. oder LiAlH4, vorzugsweise
NaBH-, unter den üblichen Reaktionsbedingungen, wie sie in der organischen Chemie für diese
Art der Reduktion angewendet werden. Die nukleophile Addition an die freie Oxo-Gruppe einer Verbindung der
Formel (V), welche zu einem Gemisch der tertiären S- und R-Alkohole führt, kann ebenfalls in konventioneiler
Weise durchgeführt werden, z.B. durch Reaktion
ORIGfNA!.. INSPECTED
mit einem Grignard-Reagens der Formel R MgZ, worin
Rv C-i-C^-Alkyl bedeutet und Z ein Halogenatom
A J- D
mit der vorstehend angegebenen Bedeutung darstellt, wobei Standardreaktionsbedingungen Anwendung finden.
Die Auftrennung des erhaltenen Gemisches sowohl der
sekundären als auch der tertiären S- und R-Alkohole kann mit Hilfe der bereits genannten fraktionierten
Kristallisation oder mit chromatografischen Methoden
durchgeführt werden.
Ein gegebenenfalls vorgesehener Schutz der neugebildeten
Hydroxygruppe kann mittels bekannter konventioneller Veretherungs- oder Veresterungsverfahren durchgeführt
werden.
Ausserdem arbeitet man nach konventionellen Verfahren
zur Entfernung der Carbonylschutzgruppe, und - sofern dies gewünscht wird - der Hydroxyschutzgruppen in
einer Verbindung der Formel (Va).
In den vorstehend angegebenen Formeln bedeutet die geschützte
Carbonylgruppe G eine Carbonylgruppe, die vorzugsweise als Acetal oder Thioacetal geschützt ist,
z.B. als ein Dimethoxyacetal, ein Diethoxyacetal, ein Dimethylthioacetal, ein Diethylthioacetal, vorzugsweise
ein Dimethoxyacetal, oder als ein Ketal oder Thioketal, z.B. ein Ethylendioxyketal CH9-O-
i '
CH2-O-ein Propylendithioketal CH9-S-
(CH9J9-S,
ein Propylendioxyketal CH9O-
ein Ethylendithioketal CH2-S-
CH2-S, vorzugsweise ein Ethylendioxyketal.
Die Dehalogenierung einer Verbindung der Formel (Vb) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (II) kann
nach bekannten Methode erfolgen, z.B. durch Behandlung mit einem Alkalimetall, wie Natriumjodid, in konventioneller
Weise, oder vorzugsweise mit Chrom(II)sulfat, wobei man bei Raumtemperatur in einem geeigneten
Lösungsmittel arbeitet, welches vorzugsweise ausgewählt wird aus wässrigem Aceton und wässrigem Dimethylformamid.
Die Verbindungen der Formel (III) stellen bekannte Verbindungen dar und können z.B. hergestellt werden,
wie dies in GB-PS 2,O13,661B beschrieben ist.
Die Verbindungen der Formel (IV) können ebenfalls nach bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. nach
Verfahren wie sie in GB-PS 2,013,66lB zur Herstellung analoger Verbindungen beschrieben sind.
Insbesondere kann z.B. eine Verbindung der Formel (IV) erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der
Formel (VI)
/\-CHO (VI)
OR6
worin R6 und G die vorstehend angebene Bedeutung haben,
mit einem Wittig-Reagens der Formel (VII) 30
© G> *3
P — CH — C — C—(CH ) -CH=CH-R (VII)
3 Il ! 2 Z b
oder mit einem modifizierten Wittig-Reagens der Formel
(Vila)
(R7O) P — CH - C — C -(CH ) -CH=CH-R (Vila)
M O R,
4
4
worin R , R , R5 und R7 die vorstehend angebene
Bedeutung haben, und M ein Kation darstellt. 10
In einer Verbindung der Formel (VII) bedeutet R7
vorzugsweise eine Phenylgruppe.
In einer Verbindung der Formel (Vila) stellt R7 vorzugsweise
eine Methylgruppe dar, und das Kation M ist vorzugsweise ein Alkalimetallkation, insbesondere Natrium
oder Kalium.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII) oder (Vila) kann
ausgeführt werden unter Anwendung von etwa denselben Reaktionsbedingungen, wie sie für die Umsetzung zwischen
einer Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel (III) angegeben wurden.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannte Verbindungen und können nach bekannten Methoden, wie sie
z.B. in GB-PS 2,01366lB beschrieben sind, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (VII) und (VIIa) können nach einem Verfahren hergestellt werden, analog dem,
wie es zur Herstellung der Verbindungen der Formel (III) angewendet und z.B. in GB-PS 2,O13,661B zur Herstellung
analoger Verbindungen beschrieben wird.
ORIGINAL 5HSPECTED
So kann z.B. insbesondere eine Verbindung der Formel (VII) hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung
der Formel (VIII)
S3
HaI-CH-C-C — (CH-) -CH=CH-R (VIII)
2 Il t *· i
·*
O R4 '
won; R3, R. und R5 die vorstehend angegebene
Bedeutung haben, und Hai ein Halogenatom darstellt, mit einer überschüssigen Menge einer Verbindung der
Formel (R7KP, worin R7 die vorstehend angebene
Bedeutung hat, z.B. Triphenylphosphin, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Acetonitril
oder Diethylether, und anschliessende Behandlung des entsprechenden Phosphoniumsalzes mit einer äquivalenten
Menge einer anorganischen Base, wie z.B. NaOH oder KOH.
In analoger Weise kann eine Verbindung der Formel (Vila) hergestellt werden aus einer Verbindung der
Formel (IX),
(R7O) 2P-CH2 —c-c- (CH2) 3-CH=CH-R5 (IX)
O O R.
worin R3, R., R5 und R7 die vorstehend angegebene
Bedeutung haben, mit einer geeigneten Base, welehe ein M -Kation aufweist, wobei diese Base z.B.
ein Alkalimetallhydrid, wie Natrium- oder Kaliumhydrid, ein Alkalimetallalkoxid, wie Natrium- oder Kalium-tert.-butoxid,
ein Alkalimetallsalz eines Carbonsäureamids, wie N-Natriumacetamid und N-Natriumsuccinimid,
darstellt.
Die Verbindungen der Formel (VIII) und (IX) werden ihrerseits
unter Anwendung von Standardmethoden hergestellt, wie sie z.B. von Corey et al in J. Amer. Chem.
Soc. 90, 3247 (1968) und 88, 5654 (1966), beschrieben
werden.
Die - lbindungen der Formel (I) zeigen im wesentlichen
die gleichen pharmakologischen Wirkungen, wie sie für
Carboprostacycline bekannt und z.B. in GB-PS 2 013 661B und in dem europäischen Patent 11591 naher
beschrieben sind.
Die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) bilden eine Klasse von Carboprostacyclinen, die in GB-PS
2 013 661B und dem europäischen Patent 11591 nicht offenbart sind. In diesen Patentschriften wird keine
spezifische Verbindung, die unter den Umfang der Formel (I) fällt, beschrieben oder charakterisiert.
Darüber hinaus besitzen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine höhere Aktivität als die im
Stand der Technik bekannten Verbindungen, so dass sie in niedrigeren Dosen verabreicht werden können und als
Folge davon unerwünschte rögliche Nebeneffekte weniger
häufig auftreten. Insbesondere zeigen z.B. die Verbindungen der Formel (I) eine hohe Thrombocyten-antiaggregierende
und -disaggregierende Aktivität, indem sie die Blutplättchenaggregation inhibieren, verhindern
und umkehren.
Die hohe Thrombocyten-Antiaggregations- und -Disaggregations-Aktivität,
wie sie die Verbindungen gemäss Formel (I) aufweisen, machen sie für den Gebrauch bei
der Inhibierung der Plättchen-Aggregation, zur Reduzierung von Adhäsion, zur Verhinderung der Klumpenbildung
und zur Auflösung von neu gebildeten Klumpen geeignet. Die Plättchen-antiaggregierende Aktivität
steht auch im Zusammenhang mit einer Relaxation der Herzkranzarterien. Somit sind die Verbindungen der
Formel (I) z.B. auch geeignet bei der Verhinderung und Behandlung von Herzmuskelentzündungen (myocardial infactions)
und allgemein bei der Behandlung und Verhinderung von Thrombosen, bei der Behandlung von Atherosclerose,
Arteriosclerose und im allgemeineren Sinne von Hyperlipidemie. Die erfidungsgemässen Verbindungen
zeigen auch eine gefässerweiterende Aktivität, nämlich eine hypotensive oder anti-hypertensive Aktivität, so
dass sie zur Behandlung von Syndromen, die durch arterielle Hypertension verursacht werden, geeignet sind.
Während die Verbindungen gemäss Formel (I) besonders
als anti-aggregierende und/oder -disaggregierende Mittel und ausserdem als gefässerweiterende Mittel, nämlich
hypotensive oder anit-hypertensive Mittel geeignet sind, können sie auch zur Behandlung von obstruktiven
Lungenerkrankungen verwendet werden, wie z.B. von Bronchialasthma, oder unter Ausnutzung ihrer
anti-ulcerogenen und antisekretorischen Aktivität, wie dies z.B. durch die Tatsache gezeigt wurde, dass sie
sich beim Bronchodilatations-Test am sich im wachen oder anästhetisierten zustand befindlichen Meerschweinchen
(Prostaglandins and Medicine, Band 2, 459-466 [1979]), bei der Verhinderung von Ethanol-induzierten,
Stress-induzierten oder ASA-induzierten Magengeschwüren und Indomethacin-induzierten Intestinalgeschwüren
(Gastroenterology 77, 761-767 [1979] und Prostaglandins and Medicine, Band 5, 131-139 [1980])
und bei der Inhibierung der Magensekretion gemäss der
Methode von Shay et al (Gastroenterology 26, 906 [1954]) als aktiv erwiesen haben.
Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen als anti-aggregierende
oder -disaggregierende Mittel verwendet werden, so kann dies auf die übliche Verabreichungsweise
erfolgen, nämlich oral, intravenös, subkutan, intramuskulär. In Notfällen ist die intravenöse Verabreichung
bevorzugt, wobei die Dosen für Erwachsene von 0,001 bis 1,5 mg/kg/Tag variieren können. Die genaue
Dosis richtet sich nach dem Zustand des Patienten, dessen Gewicht, Alter und der Verabreichungsweise. Bei
der Verwendung als gefässerweiternde Mittel, nämlich als hypotensive oder anti-hypertensive Mittel, bedient
man sich der gleichen Dosen und Verabreichung wie für die anti-aggregierende Applikation.
Zur Behandlung von obstruktiven Lungenerkrankungen, wie z.B. Bronchialasthma, können die erfindungsgemässen
Verbindungen in verschiedener Weise verabreicht werden: oral, in Form von Tabletten, Kapseln, beschichteten
Tabletten oder in flüssiger Form als Tropfen oder Sirup; durch Inhalation, als Aerosole
oder Lösungen für Zerstäubungsapparate; durch Einblasen, in Pulverform.
Dosen in der Grössenordnung von 0,01 bis 4 mg/kg können an Erwachsene ein- bis viermal täglich verabreicht
werden, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten sowie von der Verabreichungsweise
abhängt. Bei Verwendung als anti-asthmatische Mittel können die erfindungsgemässen Verbindungen
mit anderen anti-asthmatischen Mitteln kombiniert werden, wie z.B. sympathicomimetischen Mitteln, wie Isoproterenol,
Ephedrin, Xanthin-Derivaten, wie Theophyllin und Aminophyllin, oder Corticosteroiden.
zur anti-ulcerogenen und anti-sekretorsichen Applikation
der erfindungsgemassen Verbindungen können diese z.B. durch intravenöse Infusion oder durch intravenöse,
subkutane oder intramuskuläre Injektion gegeben werden; die Dosen zur intravenösen Infusion reichen
von 0,1,ug bis 500 ,ug/kg/Minute. Die tägliche Gesamtdosis
sowohl für Injektionen und Infusionen beträgt ca. 0,1 bis 20 mg/kg, je nach dem Alter, Gewicht
und Zustand des Patienten sowie der Verabreichungsmethode. Ausserdem können für diese Art der Applikationen
die erfindungsgemässen Mittel rektal oder oral verabreicht werden.
Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ist
nahezu vernachlässigbar, so dass diese mit grosser Sicherheit bei der Therapie eingesetzt werden können.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können, wie vorstehend
angegeben, an Menschen oder Tiere verabreicht werden, und zwar in einer Vielzahl von Verabreichungsformen, nämlich oral in Form von Tabletten, Kapseln
oder Flüssigkeiten; rektal in Form von suppositorien; parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei die intravenöse
Verabreichung in Notfällen bevorzugt ist; durch Inhalatilon in Form von Aerosolen oder Lösungen
für Zerstäuberapparate; in Form von sterilen Implantaten für eine verlängerte Wirkung; oder intravaginal in
Form von Bougies.
Wie bereits ausgeführt, umfasst die Erfindung pharmazeutische und tiermedizinische Zubereitungen, welche
eine Verbindung gemäss der Erfindung und einen pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbaren Träger und/
oder ein entsprechendes Verdünnungsmittel enthalten. Der Träger oder das Verdünnungsmittel und die Form der
Zubereitungen können beliebig gewählt werden. Für intravenöse Injektionen oder Infusionen sind z.B. sterile
wässrige isotone Lösungen bevorzugt, zur subkutanen oder intramuskulären Injektion können sterile Lösungen
oder Suspensionen in wässrigem oder nicht-wässrigem Medium verwendet werden; für Gewebeimplantate verwendet
man eine sterile Tablette oder eine Silicon-Kautschuk-Kapsel, die mit der Verbindung imprägniert ist
oder diese enthält.
Konventionelle Träger oder Verdünnungsmittel sind z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit,
Sorbit, Cellulose, Talk, Stearinsäure, Calcium- oder Magnesiumstearat, Glykol, Stärke, Gummi arabicum,
Tragacanthgummi, Algininsäure oder Alginate, Lecithin,
Polysorbate, pflanzliche Öle.
Geeignete Träger zur Verabreichung als Suppositorien sind z.B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein oberflächenaktives
Mittel aus Oxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester, oder Lecithin.
Bei der Verabreichung in Zerstäuberapparaten verwendet man eine Suspension oder Lösung der erfindungsgemässen
Verbindung, vorzugsweise in salzform, wie z.B. als Natriumsalz in Wasser. Alternativ kann die pharmazeutische
Zubereitung in Form einer Suspension oder eine Lösung der erfindungsgemässen Verbindung in einem der
üblichen verflüssigten Treibmittel vorliegen, wie Dichlor-difluormethan
oder Dichlortetrafluorethan, welche als Aerosol mit Hilfe eines Druckbehälters verabreicht
werden.
Wenn die Verbindung in dem Treibmittel nicht löslich ist,.cann es erforderlich sein, zu der pharmazeutischer
Zubereitung ein Co-Lösungsmittel zuzugeben, wie z.B. Ethanol, Dipropylenglykol und/oder ein oberflächenaktives
Mittel.
Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen DMSO und DMF bedeuten jeweils Dimethylsulphoxid und Dimethylformamid.
15
15
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung naher erläutern,
ohne diese zu beschränken. Die Prozentsätze beziehen sich auf das Gewicht.
Zu einer Lösung aus 3,3-Ethylendioxy-3-oxo-6-exoformyl-7-endo-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan
(3 g) in Toluol (100 ml) wurden 1,01 molare Äquivalente an (Hex-5'-cis-5'-en-l'-yl)carbonylmethylidentriphenylphosphoran
(4,1g) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 24 h unter Stickstoff am Rückfluss behandelt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert und der Rückstand auf einer Silicagelsäule adsorbiert
und mit n-Hexan:Ethylacetat (6:4) eluiert, wobei 3-0x0-3,S-ethylendioxy-ö-exo-Il'-trans-S'-oxo-?'-cisnon-11,7'-dienyl]-7-endo-(2"-tetrahydropyranyloxy)-bi-
cyclo-[3,3,0]-octan erhalten wurde.
In gleicher Weise wurde die Verbindung 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-[l'-trans-3'-oxo-4'-S-4'-methyl-7'-cis-non-1',7'-dienyl]-7-endo-(2"-tetrahydropyranyloxy
)-bicyclo-[ 3 , 3 ,0 ]-octan hergestellt. 5
Eine Lösung aus 3-0x0-3,3-ethylendioxy-6-exo-(l'-trans-3'-oxo-7'-cis-non-1',7'-dienyl)-7-endo-(2"-
tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan (Ig) in
Pyridin (10 ml) wurde unter Rühren mit Pyridinhydrotribromid (2,4g) 2 h behandelt. Das Gemisch wurde mit
wässriger 30%iger NaH-PO.-Lösung (60 ml) verdünnt
und gründlich mit Ethylacetat extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen,
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach SiO^- Säulenchromatografie (n-Hexan:Ethylacetat 40:60) wurde
die Verbindung 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-oxo-7',8'-dibromo-non-1'enyl)-7-
endo-(2"-tetrahydro-pyranyloxy)-bicyclo-[3; 3f 0]-octan
(Ig) erhalten.
In gleicher Weise wurde die Verbindung 3-0x0-3,3-ethylendioxy-6-exo-(l'-trans-2'-bromo-3'-oxo-4'-S-4'-methyl-7',8'-dibromo-non-1'-enyl)-7-endo-(2"-tetra-
hydropyranyloxy)-bicyclo-[3f3f03-octan hergestellt.
Zu einer gerührten Lösung aus NaBH. (0,041 g) in
MeOH (20 ml), welche auf -100C gekühlt war, wurde eine Lösung aus 3-Oxo-3,3-ethylendioxy-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-oxo-7',8'-dibromo-non-1'-enyl)-7-endo-(2"-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-t3,3,0]-octan
(0,7g) in MeOH (10 ml) gegeben.
ORIGINAL INSPECTED
— Jj —
Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch mit 30%igem wässrigem
NaH-PO. (150 ml) verdünnt und mit Ethylacetat
extrahiert. Die organischen Phasen wurden gesammelt, getrocknet und nach Eindampfen des Lösungsmittels
im Vakuum wurde der Rückstand mit Aceton (20 ml) wieder aufgenommen. Nach zugabe von wässriger 1 N
Oxalsäurelösung (20 ml) wurde das Gemisch 15 h lang auf 400C erwärmt. Das Aceton wurde im Vakuum abgezogen
und die wässrige Emulsion mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gesammelt, mit Wasser
gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft.
Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatografiert und
mit Ethylacetat:n-Hexan 80:20 eluiert, wobei in der folgenden Reihenfolge die Verbindungen 3-Oxo-6-exo-(l1-trans-2'-bromo-3'-S-3'-hydroxy-7I,8'-dibromo-non-1'-enyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan
(0,17 g) und 3-Oxo-6-exo-(l'-trans-2'-bromo-3'-R-3'-hydroxy-7',8'-dibromo-non-1'-enyl)-7-endo~hydroxy-bicyclo-
[3,3,0]-octan (0,17 g) erhalten wurden.
In ähnlicher Weise wurden die Verbindungen 3-0x0-6-exo-(l'-trans-2'-bromo-3'-S-3'-hydroxy-4'-S-4'-methy1-7',8'-dibromo-non-1'-enyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo-
[3,3,0]-octan und 3-Oxo-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-R-3'-hydroxy-4'-S-4'-methy1-7',8'-dibromo-non-1'-enyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan
hergestellt.
Zu einer Lösung aus 0,79 g Cr„(SO4)2 in 25 ml
H„O wurden 0,062 g Zn zugegeben und die Suspension
unter Stickstoff mit einem Magnetrührer gerührt. Nach 51 wurde eine katalytische Menge an HgCl- zugegeben,
wobei das auf 400C erwärmte Gemisch blau wurde. Das Ganze wurde durch einen kleinen Bausch Glaswolle unter
Stickstoffatmosphäre direkt in einen Tropftrichter filtiert, der mit einem Reaktionskolben verbunden war,
der wiederum eine Lösung aus 3-Oxo-6-exo-(l'-trans-2'-bromo-3'-S-3'-hydroxy-7',8'-dibromo-non-1'-enyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo
[3,3,0 ]-octan (0,07 g) in 4 ml eines 1:1 Gemisches aus Wasser und DMF enthielt. Die
Chrom(II)-SuIfatlösung wurde tropfenweise zugegeben
und das Reationsgemisch bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Das Ganze wurde in 100 ml Wasser gegossen und
mit Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen, über MgSO.
getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei 0.4 g 3-Oxo-6-exo-(l'-trans-3'-bromo-3'-S-3'-hydroxy-7'-cis-non-1',7'-dienyl)-7-endo-hydroxy-bicylco-[3,3,0]-octan
erhalten wurden. In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-Oxo-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-R-3'-hydroxy-7'-cis-non-1',7'-dienyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo-
[3,3,0]-octan;
3-Oxo-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-S-3'-hydroxy-4'-S-4'-methy1-7'-cis-non-11,7'-dienyl)-7-endo-hydroxy- bicyclo-[3,3,0]-octan, und
3-Oxo-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-S-3'-hydroxy-4'-S-4'-methy1-7'-cis-non-11,7'-dienyl)-7-endo-hydroxy- bicyclo-[3,3,0]-octan, und
3-Oxo-6-exo-(l'-trans-2'-bromo-3'-R-3'-hydroxy-4'-S-4'-methyl-7'-cis-non-1',7'-dienyl)-7-endo-hydroxybicyclo-[3,3,0]-octan.
Unter Stickstoffatsmosphäre wurde 4-Carboxy-butyl-triphenyl-phosphoniumbromid
(0,3g) zu einem Gemisch aus Kalium-tert.-butoxid (0,15 g) und trockenem DMSO (2
ml) gegeben; dieses Gemisch wurde dann mit einer Lösung von 3-OxQ-6-exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-S-3'-hydroxy-?
'-cis-non-1',7'-dienyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan
(0,04g) in DMSO (2 ml) behandelt.
Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt,
mit 2 N H2SO4 angesäuert und mit Diethylether
extrahiert.
Die Etherphase wurde mit wässriger 1 N NaOH-Lösung extrahiert; die wässrigen alkalischen Extrakte wurden
gesammelt, auf pH 5 angesäuert und mit n-Pentan:Diethylether (20:80) extrahiert. Die endgültigen organischen
Extrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei nach
Reinigung 5(Z,E)-19Z-9a-Desoxy-9a-methylen-ll-alpha-,
15S-dihydroxy-20-methyl-prostacycla-5,19-dien-13-ynsäure
(0,02 g) erhalten wurde [NRM (CDCl3 90 MH2 d
p.p.m.: 3,94 (m,lH); 4.38 (m, IH); 5.10-5.50 (m,3H);
5.36 (bs,3H)], welche auf Silicagel chromatografiert
wurde (Eluierungsmittel: Ethylacetat* 70:n-Hexan 30:Essigsäure 4), wobei in der folgenden Reihenfolge
SZ-^Z^a-Desoxy^a-methylen-ll-alpha^SS-dihydroxy-20-methyl-prostacycla-5,19-dien-13-ynsäure
(0,006 g [NMR (CDCl.,) 90 MH /p.p.m.: 3.95 (m,lH); 4,39
(m,lH); 5,10-5,50 (m,3H); 5,37 (bs, 3H)], und 5E-19Z-9a-Desoxy-9a-methylen-ll-alpha,15S-dihydroxy-20-methyl-prostacycla-5,19-dien-13-ynsäure
(0,011 g) [NMR (CDCl.) 90 MH17(T p.p.m.: 3,95 (m,lH); 4,39
(bt,lH); 5,0-5,6 (m,3H); 5,3 (bs,3H)] erhalten wurden.
- 36 - ■-"-' 35G7942
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
5(Z,E)-19Z-9a-Desoxy-9a-methylen-ll-alpha,15S-dihydroxy-ie-S-ie-methyl^O-methyl-prostacycla-S,19-dien-13-ynsäure,
NMR (CDCl,) 90 MH„ <f p.p.m: 0,95
(d,2A0; 3,93 (m,lH); 4,39 (m,lH); 5,10-5,50 (m,3H);
5,35 (bs,3H);
SZ-^Z^a-Desoxy^a-methylen-ll-alpha^SS-dihydroxyle-S-ie-methyl^O-methyl-prostacycla-S^g-dien-lS-
ynsäure, NMR (CDCl3) 90 MH2 /p.p.m.: 0,96 (d,3H);
3,92 (m,lH); 4,38 (m,lH); 5,10-5,50 (d,3H); 5,36 (bs,3H);
5E-19-Z-9a-Desoxy-9a-methylen-ll-alpha,15S-dihydroxy-.16-S-16-πlethyl-20-methyl-prostacycla-5,19-dien-13-
ynsäure, NMR (CDCl3) 90 MH2 /p.p.in.: 0,95 (d,3H);
3,91 (m,lH); 4,37 (m,lH); 5,10-5,50 (m,3H)? 5,34 (bs,3H);
5(Z,E)-19Z-9a-Desoxy-9a-methylen-ll-alpha,15R-dihydroxy-20-methyl-prostacycla-5,19-dien-13-ynsäure,
NMR (CDCl3 90 MH2 cT p.p.m.: 3,94 (m,lH); 4,37
(m,lH); 5,10-5,50 (m,3H); 5,37 (bs,3H); 5Z-19Z-9a-Desoxy-9a-methylen-ll alpha,15R-dihydroxy-20-methyl-prostacycla-5,19-dien-13-ynsäure,
NMR (CDCl3) 90 MH2 cf p.p.m.: 3,95 (m,lH); 4,38 (m,lH);
5,10-5,50 (m,3H); 5,36 (bs,3H), 5E-19 Z-9a-Desoxy-9a-methylen-ll-alpha,15R-dihydroxy-20-methyl-prostacycla-5,19-dien-13-ynsäure,
NMR (CDCl3) 90 MH2 Γ p.p.m.: 3,95 (m,lH); 4,38
(bt,lH); 5,50-5,6 (m,3H); 5,29 (bs,3H); 5(Z,E)-19Z-9a-Desoxy-9a-methylen-ll-alpha,15R-dihydroxy-16-S-16-methyl-20-methyl-prostacycla-5,19-
dien-13-ynsäure, NMR (CDCl3) 90 MH2 cfp.p.m.: 0,95
(d,3H); 3,92 (m,lH); 4,38 (m,lH); 5,10-5,50 (m,3H); 5,34 (bs,3H);
Sz-Wz^a-Desoxy^a-methylen-ll-alpha^SR-dihydroxy-
ynsäure, NMR (CDCl3) 90 MHZ (P p.p.m.: 0,96 (d,3H);
3,91 (m,lH); 4,38 (m,lH); 5,10-5,50 (m,3H); 5,35
(bs,3H); und
SE-^Z-^a-Desoxy-^a-methylen-ll-alpha^SR-dihydroxy
16-S-16-methyl-20-Inethyl-prostacycla-5,19-dien-13-ynsäure,
NMR (CDCl.) 90 MH17 cP p.p.m. : 0,94 (d,3H);
3,91 (m,lH); 4,37 (m,lH); 5,10-5,50 (m,3H); 5,33
(bs,3H):
ORIGINAL JNSPECTED
Claims (15)
- DIPL-INe. K. KOHLMANN · RECHTSANWALT A. NETTE41 558 m/fgFarmitalia Car^lo Erba S.p.A., Mailand / Italien13,14,19,20-Tetradehydro-Derivate von Carboprostacyclinen, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische und tiermedizinische Zubereitungen, die diese enthaltenPatentansprücheOptisch aktive oder racemische Verbindung der folgenden Formel (I)'(CH.) -CCX)R
ι in(DC=C-C-C - ICH ) — CH=CH — R I 13 14 I * 2 19 20OH R2 R4worin R Wasserstoff oder Cj-Cg-Alkyl darstellt; m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet; einer der Substituenten R, und R2 Wasserstoff oder C,-Cg-Alkyl und der andere Hydroxy darstellt; einer der Substituenten R^ und R. Wasserstoff und der andere Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl bedeutet;undR5 ci~Cß~AlkY1 darstellt, und die pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbaren Salze derselben. - 2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff oder C1-Cg-AIkYl darstellt; m die Zahl 3 bedeutet; einer der Substituenten R1 und R2 Wasserstoff und der andere Hydroxy darstellt; einer der Substituenten R3 und R4 Wasserstoff und der andere Wasserstoff oder Methyl bedeutet; und R,- Methyl oder Ethyl darstellt, und die pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbaren Salze derselben.
- 3. Verbindung, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:5(Z,E)-19Z-9a-Desoxy-9a-methylen-ll alpha,15S-dihydroxy-20-methyl-prostacycla-5,19-dien-13-ynsäure;dihydroxy-20-methyl-prostacycla-5,19-dien-13-ynsäure; SE-^Z^a-Desoxy-ga-methylen-ll-alpha^SS-dihydroxy-20-methylprostacycla-5,19-dien-13-ynsäure; 5(Z,E)-19Z-9a-Desoxy-9a-methylen-ll-alpha,15S-dihydroxy-16-S-16-methyl-20-methyl-prostacycla-5,19- dien-13-ynsäure;
5Z-19 Z-9a-Desoxy-9a-methylen-ll-alpha,15S-dihydroxy-16-S-16-methyl-20-methyl-prostacycla-5,19-dien-13-yn- säure;16-S-16-methyl-20-methyl-prostacycla-5,19-dien-13-ynsäure, und die C-,-Cg-Alkylester und pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbaren Salze derselben. - 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbaren Salzes derselben, gekennzeichnet durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)R'i R3
\ /—-C- C- (CH2) 2-CH=CH-R5OB6 R 2 R4worin R-., R4 und R,- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben; Z Chlor, Brom oder Jod bedeutet; Rfi Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt; einer der Substituenten R", und R' Wasserstoff oder C-|-Cfi-Alkyl und der andere eine Gruppe -ORg darstellt, worin R, die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (III)(R?)3P - CH - (CH2J111-COOR (III)worin R und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R7 eine Aryl- oder C,-Cg-Alkylgruppe bedeutet, und - in beliebiger Reihenfolge - Entfernen der möglicherweise anwesenden Schutzgruppen, gegebenenfalls Umwandlung eines möglicherweise erhaltenen Salzes in die korrespondierende freie Säure, und gegebenenfalls Veresterung der erhaltenen Säure, und dann gegebenenfalls Salzbildung einer Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff darstellt, oder Verseifungeiner Verbindung der Formel (I), worin R C,-C,-Al-1 οkyl bedeutet, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff darstellt, oder eines pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbaren Salzes derselben, und/oder gegebenenfalls Auftrennen eines Gemisches von Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomere. - 5. Pharmazeutische oder tiermedizinische zubereitung, dadurch gekennzeichnet , dass sie eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch oder tiermedizinische annehmbares Salz derselben und einen pharmazeutisch oder tiermedzinisch annehmbaren Träger und/oder ein entsprechendes Verdünnungsmittel enthält.
- 6. Verbindung der Formel (I), wie sie in Anspruch definiert und vorstehend spezifiziert ist, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine andere Verbindung als in Anspruch 3 aufgeführt darstellt.
- 7. Verbindung gemäss Formel (I) oder ein Salz derselben zur Verwendung als ein Plättchen-Antiaggreations- und -Disaggregationsmittel.
- 8. Verbindung gemäss Formel (I) oder ein Salz derselben gemäss Anspruch 1 zur Verwendung als hypotensives oder antihypertensives Mittel.
- 9. Verbindung gemäss Formel (I) oder ein Salz derselben gemäss Anspruch 1 zur Verwendung bei der Behandlung obstruktiver Lungenerkrankungen.
- 10. Verbindung gemäss Formel (I) oder ein Salz derselben gemäss Anspruch 1 zur Verwendung als ein Antigeschwür- oder Antisekretionsmittel.
- 11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, dadurch gekennzeichnet , dass das Verfahren im wesentlichen wie in Beispiel 5 beschrieben durchgeführt wird.
- 12. Verbindung gemäss Formel (II), wie sie in Anspruch 4 definiert ist.
- 13. Verbindung gemäss Formel (II), wie sie in Anspruch 4 definiert und spezifiziert ist.
- 14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Formel (II), wie sie in Anspruch 4 definiert ist, gekennzeichnet durch:(a) Halogenierung einer Verbindung der Formel (IV)(IV)Y ~C- C -(CH2J2-CH=CH-R5O R
OR, 4worin R , R und R_ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und Rfi die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung hat, und G eine geschützte Carbonylgruppe darstellt, wobei eine Verbindung der Formel (V) erhalten wirdOR,Λ3.R 4(CH ) -CH-CH-RworinR, und G die vorstehend an-3 ., R5,gegebene Bedeutung haben, und Z die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung hat;(b) Reduzierung oder nukleophile Addition an die freie Oxo-Gruppe der Verbindung gemäss Formel (V), gegebenenfalls gefolgt von einer Auftrennung des erhaltenen Gemisches der S- und R-Alkohole und gegebenenfalls Schutz der neugebildeten Hydroxygruppe, wobei eine Verbindung der Formel (Va) erhalten wird:R· R0R2-CH-CH-R(Va)worin R,,R., R1.
4' 5,, G und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R' und R1 die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung haben; (c) Entfernen der Carbonyl-Schutzgruppe von G und gegebenenfalls Entfernen der Hydroxy-Schutzgruppen, die in einer Verbindung der Formel (Va) vorliegen können, wobei eine Verbindung der Formel (Vb) erhalten wird:R' R ZZ (Vb)1 1 ί3 Il-C-C -(CH2J2-CH-CH-R5 R 2 R4worin R'j, R*2' R3' R4' R5' R6' G Und Zdie vorstehend angegebene Bedeutung haben; und(d) Enthalogenierung einer Verbindung der Formel (Vb) - 15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel (II), wie sie in Anspruch 4 definiert ist, dadurch gekennzeichnet , dass das Verfahren im wesentlichen dem in Beispiel 4 beschriebenen enspricht.
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|---|---|---|---|
| GB08407793A GB2156342B (en) | 1984-03-26 | 1984-03-26 | 13,14,19,20-tetradehydro derivatives of carboprostacyclins and process for their preparation |
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| DE3507942A1 true DE3507942A1 (de) | 1985-09-26 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19853507942 Withdrawn DE3507942A1 (de) | 1984-03-26 | 1985-03-06 | 13,14,19,20-tetradehydro-derivate von carboprostacyclinen, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische und tiermedizinische zubereitungen, die diese enthalten |
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