JPS60209545A - カルボプロスタサイクリン類の１３，１４，１９，２０‐テトラデヒドロ誘導体およびそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１３，１４．１９．２０−テトラデヒド
ロ−カルボプロスタサイクリン類、それらの製造方法お
よびそれらを含む医薬および動物薬組成物に関する。

本発明の化付物は次式（１） （式中Ｒは水垢またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｍは
１〜５の整数でお９．Ｒ１およびＲ２の一方は水素また
は０１〜Ｃ６アルキルであり、そして他方はヒドロキシ
であり、　Ｒ３お工びＲ４の一方は水系であり、そして
他方は水素または０１〜Ｃ４アルキルであり、そしてＲ
５はＣ１〜Ｃ６アルキルである）で表わされる光学活性
′！またはラセミ体のカルボプロスタサイクリン類およ
びそれらの医薬的にまたは動物薬的に許容しうる塩類で
ある。

前掲の如く、本発明は適当な担体および／または希釈剤
、および活性主剤として式（１）の化合物またはその医
゛桑的に１罠は動物医薬的に許容しうる塩を含む医薬ま
たは動物薬用組成物をも包含する。式（１）のすべての
可能な異性体、立体異性体１例えばシス（または２）お
よびトランス（筐たはＥ）異性体、および光学異性体、
すなわちエナンチオマー（鏡像異性体）、ジアステレオ
マーおよびそれらの混付物、および式（１）の化合物の
代謝物、および代謝前駆物質または生物学的前駆物質（
バイオプリカーサ）は本発明の範囲に包含される。

本明細書中、破線（１−）はα−配置、すなわち、環の
面よりも下方の猿置換分を示すかｔｆＣ，はエンド配置
のジシクロオクタン置換分全示し、くさび線（鴫）はβ
−配置、すなわち虫の面よりも上方の壌置換分、または
エキン配置のビシ′ロオクタン置換分を示し、そして波
線（０は置換分がα−およびβ−配置のいずれであって
もよいことを示している。キラール中心の絶対ｒＲＪま
ｆｃは「Ｓ」配置は「有機化学命名のための工ＵＰＡＣ
（工ＵＰＡＣｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒ
ｅ　ｏｆ　ＯｒｇａｎｌｃＣｈｅｍｌｓｔｒｙ）Ｊ　（
Ｊ、Ｏ，Ｃ，３５，９２８４９，１９７０８１町の配列
規則に従ってあてはめられる。特定されていないときは
、ｒＲ，ｓＪ混合物が意図されている。

本発明の化合物においては、ビシクロオフクン壌に対し
て環外の二重結合の配置のために。

この二車結合に結合した鎖（α釧）がビシクロオクタン
壌に結合した他方の鎖（ω鎖）と同じ側にあるか反対側
にあるかどうかにより２つの幾何異性体が可能である。

すなわち最初のケースでは環外二重結合は２．すなわち
シスとして定義され、＝また二番目のケースではそれは
Ｅ。

すなわちトランスとして定義される。式（１）の記号〜
は両方の幾何異性体（別々に存在しても、混合物として
存在してもよい）が本発明に包含はれていることを意味
している。

式（１）の１９．２０二重結合のＺまたはＥ配置からも
幾何異性体が生じる。すなわち、本発明はそれら両者を
包含する（−ｆ：れらは別々に存在しても′°あるいは
混合物として存在してもよい）が。

１９Ｚ異性体が好ましい。

さらにまた各２またはＥまたはＺ、Ｅ化合物はラセミ化
合ｖｌＪ（ト）または光学活性化付物、すなわち（＋）
または（−）エナンチオマーであつ・てもよい。

特定でれていないときはラセミ化合物が意図されている
。

式（１）の化合物の医薬的に着たは動物薬的に許容しう
る塙は式（１〕（式中Ｒは水系である）の化合物の医薬
的または１ｌＥ１．＋物薬的に許容しうる無機筐たは有
機塩基との塩である。許容しうる無機塩基は、例えはア
ルカリ（例えばす）　ＩＪウムまたはカリウム）、また
はアルカリ土耕（例えばカルシウム甘たはマグネシウム
）金属、亜鉛およびアルミニウムの水酸化物であっても
よい。

許容しうる有機塩基は例えば、アミン類１例えば、メチ
ルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、エチル
アミン、ジブチルアミン、トリインプロピルアミン、Ｎ
−メチルヘキシルアミン、デシルアミン、ドデシルアミ
ン、アリルアミン、クロチルアミン、シクロペンチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジ′ルアミン、ジ
ベンジルアミン、α−フェニルエチルアミン、β−フェ
ニルエチルアミン、エチレンシアミン。

ジエチレントリアミン、および他の類似の脂肪族、芳香
族および複素環式アミン類、例えばピペリジン、モルホ
リン、ピロリジン、ピペラジン、および置換誘導体１例
えば１−メチルピペリジン、４−エチルモルホリン、１
−イソプロピルピロリジン、２−メチルピロリジン、１
，４−ジメチルピペラジン、２−メチルピペリジン、親
水性誘導体、例えば七ノー、ジーおよびトリエタノール
アミン、２−アミノ−２−ブタノール、２−アミノ−１
−ブタノール、２−アミノ−２−エチル−１，６−プロ
パンジオール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパツ
ール、トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン％
Ｎ−フェニルエタノールアミン、Ｎ−（ｐ−第３級アミ
ルフェニル）−ジェタノールアミン、エフェドリン、プ
ロ力イン、およびαおよびβアミノ酸例えばリジンお工
びアルギニンなどであってもよい。

前記式（１）において、ＣＩ　−Ｃ、Ｓおよび自〜Ｃ４
アルキル基は分枝鎖状基−または直鎖状基のいずれであ
ってもよい。Ｒが自−ｃ６アルキルのときは、メチルお
よびエチルが好ましい。Ｒ１およびＲ２の一方が０１〜
Ｃ６であるかまたはＲ３およびＲ４の一方が０１〜Ｃ４
である場会には好ましいアルキル基はメチルである。Ｒ
５について好ましいものはメチルおよびエチルである。

本発明の好ましい化合物は、前記式（１）ｃ式中Ｒは水
素または０１〜Ｃ６アルキルであり、ｍは３であＪ、Ｒ
１およびＲ２の一方は水素であって他方はヒト？キシで
あｔ）　、　、、Ｒ３お工びＲ４の一方は水素であって
他方は水素またはメチルであり。

そしてＲ５はメチルｊ　ｆｃはエチルである）の化合物
およびそれらの医薬的にまたは動物薬的に許容しうる塩
でおる。本発明に包含はれる個々の化合物を同定するの
に用いられる命名法は英国特許第２［１１３６６１Ｂ号
明細書に示でれているのと同じである。

かかる命名法によれば１本発明化合物は、プロスタシフ
ラン酸構造に関連して９ａ−チオキシ−９ａ−メチレン
−プロスタシフラン酸誘導体と称されるほかさらに、そ
のビシクロオクタン系の環外二重結合の配置および１９
．２０二重結合の配置全同定するために接頭辞「ｚＪ筐
たはｒｇ」または「ｚ、ｗ」が用いられる。

この命名法の一例として、式（１）　（Ｒは水素であり
１ｍは６であり、Ｒ１はα−ヒドロキシであり、　Ｒ２
、Ｒ３訃よびＲ４は水素でありそしてＲ５はメチルであ
る）の化合物で５２および５Ｅ異性体の混合物として存
在しかつ２配置の１９．２０二重結０’ｔ−有するもの
は、　５ｔＺ、Ｅ）　−１９２−９ａ　−デオキシ−９
ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−２０−
メチル−プロスクシクラ−５，１９−ジエンー１３−イ
ン酸と称逼れる。

不発明の好ましい化合物の個々の例は次の化合物（ラセ
ミ化合物として、および光学活性化合物として）である
。すなわち、 ５（Ｚ、Ｋ）−１９２−９ａ−チオキシ−９ａ−メチレ
ン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−２０−メチループ
ロスタシクラ−５，１９−ジエン−１６−イン酸、 ５Ｚ−１９２−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１
α、１５Ｓ−ジヒトゞロキシー２０−メチループロスタ
シクラ−５，１９−ジエン−１３−イン酸、５ｍ１９Ｚ
−９ａ−デオ＃’／−９ａ−メチレンー１１α、１５Ｓ
−ジヒドロキシ−２０−メチループロスタシクラ−５，
１９−ジエン−１３−イン酸、５（Ｚ、Ｅ）−’１９Ｚ
−９ａ−デオキシー９ａ−メチｖ　７−１１ａ、１５８
−ジヒドｏ＃シー１６−８−１６−メチル−２０−メチ
ル−プロスクシクラ−５，１９−ジエンー１３−イン酸
、 ５ｚ−１９Ｚ−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１
α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−１６−８−１６−メチル−
２０−メチルーブロスタシクラ−５，１９−ジエン−１
６−イン酸。

５］ＩＣ−１９２−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−
１１α、１５Ｂ　−シヒドｏキシー１６−８−１６−メ
チル−２０−メチループロスタシクラ−５，１９−ジエ
ン−１３−イン酸。

およびそれらのＣｌ−０６アルキルエステルおよび医薬
的’［または動物薬的に許容しうる塩。

式（１１の化合物は、式（ｌ］） 〔式中Ｒ５，Ｒ４およびＲ５は前記定義どおシであり、
２は塩素、臭素または沃素であ４Ｑ　、　Ｒ，５は水素
またはヒドロキシ保護基であり、Ｒ′１およびＲ／２の
一方は水素または０１〜Ｃ６アルキルで６Ｄそして他方
は基−０Ｒ６（式中Ｒ６は前記定義どおりである）であ
る〕で衣わされる化合物を式佃）（＋ｌ　（−） （Ｒ７）５Ｐ　ＣＨ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ（Ｉｌｌ）（
式中Ｒおよびｍは前記定義どおりであυ、そしてＲ７は
アリールまたはｃ１〜ｃ６アルキル基である）で表わさ
れる化合物と反応はせ、そして任意の順序で、場合によ
り存在する保護基を除去し、所望によｐ場合にょシ得ら
れる塩を相当する遊離酸に転化し、そして所望にょシ得
られた酸ヲエステル化し１次いで、所望により式（１）
（式中Ｒは水素である）の化合物を鳩形成させ、あるい
は式（Ｉ）（式中Ｒは０１〜ｃ６アルキルである）の化
付物紮けん化して式０）（式中Ｒは水素である）の化合
物またはその鳩とし、お工ひ／甘たは、所望によシ式（
１’ｌの異性体の混合物全単−具性体に分離することよ
りなる方法にエリ製造きれる。

式（ＩＤの化合物において、ハロゲン２は好捷しくけ臭
素である。

式（Ｉ］）の化付物においてＲ６がヒドロキシ保詠基で
ある場＠には、それは例えば緩和な条件、例えは酸加水
分解により容易に分ｍ芒れうるエーテルまたはエステル
残基である。好ましい基としては例えばシリルエーテル
残基１例えば、トリアルキルシリルｖ１１えはトリメチ
ル、ジメチル−第３級ブチル、ジメチル−インプロピル
、またはジメチルエチルシリル、およびアセタールおよ
びエタノールエーテル残基；例えはテトラヒドロピラニ
ル、テトラヒドロフラニル、ジオなどの基が挙げらｈる
。

式（２）の化合？！ＩＶこおいてＲ７が了リールである
場合にはそれはフェニルであるのが好ましく、Ｒ７が０
１〜Ｃ６アルキルである場合にはエチルが好ましい。

式（ｎ）の化合物と式（（社）の化合物との反応は好着
しくに、溶媒の存在下に行われそして好ましくは、弐〇
ＩＩ）のビデイヒ（Ｗｌｔｔｆｇ）試薬を、例えば式（
ｎ）の化合物１モルあたりビテイヒ試蘂約１５〜約５モ
ルの割合で用いる。溶媒は一般にビテイヒ反応に使用で
きる任意の溶媒であってよい。

好ましくはそれは、（直線状および環状）工一チル、例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンまたはジメトキシエタン、脂肪族または芳香族炭化水
素１例えばｎ−ヘキサン、ｎ−へブタン、ベンセン、ト
ルエンまたにキシレン、ジアルキルスルホキシド、例え
ばジメチルスルホキシド、脂肪族酸ジアルキルアミド、
例えはジメチルホルムアミドまたはジメチルアセタミド
、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンまたはク
ロロホルム、およびジん酸トリアミド類、例えばヘキザ
メチルホスポルアミドなどから選択はれた不活性有機溶
媒でめる。ジメチルスルホキシドは特に好筐しい溶媒で
ある。反応温度は約−１ＤＣから使用溶媒のＭ流湛度１
での範囲であってよいが室温が特に好ましい。反応は通
常、例えばカリウム第６級ブトキシドまたは水素化ナト
リウムでありうる塩基の存在下にそして好ましくはｇｚ
雰囲気下に操作しつつ行われる。

式（Ｉｌｌ）の化合物は１通常、相当する（カルボキシ
アルキル）−トリアリールホスホニウムブロマイドまた
は（カルボキシアルキル）−トリアルキル−ホスホニウ
ムブロマイドから、前記反応条件により「系内」に生成
される。

三重結合の形成とビテイヒ試薬によるアルキル化とはわ
ずか１工程で同時に生起するので。

化合物（ｎ）　１モルあｆＣｐ約２モルを下回らない化
合物＠）ヲ用いるのが好ましい。しかしながら化合物（
Ｉｔ）　１モルめたや５モルまでの、より大過剰のビテ
イヒ試薬を用いてもよく％またこうすることにより反応
時間を相当短縮することができる。反応の所用時間は、
使用反応条件に応じて０．５〜２４時間の範囲で変化し
うる。場合により存在するヒドロキシ保護基の除去は既
知の慣用手順により行うことができる。例えば、エーテ
ル残基保護基は緩和な酸加水分解によυ、例えば七ノー
またはポリ−カルボン酸、例えば酢酸、ぎ戯、くえん酸
、しゆう酸または酒石酸などを、溶媒（例えば水、アセ
トン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンまたは低
分子量アルフール）甲で用いるか、またはスルホン酸１
例えば１）−トルエンスルホン酸などを低分子量アルコ
ール（例えば無水エタノールまたはメタノール）中で用
いるか、捷たはポリスチレン−スルホン酸樹脂を用いて
除去することができる。例えば、０．１〜０．２５Ｎポ
リカルボン酸（例えばしゆう酸またはくえん酸）は、水
と混和できかつ反応終了時に真空下に容易に除去できる
適当な低沸点溶媒と共に用いられる。シリルエーテル残
基は他の保護基の存在下に、溶媒（例えばテトラヒドロ
フランおよびジメチルホルムアミド）中でＦ−イオンに
より選択的に除去されうる。

エステル保護基は典型的なけん化手順に従うことにより
除去されうる。

所望により行われる得られた塩の相当する遊離酸への転
化は常法による酸性化により行われうる。

所望により行われる得られた酸のエステル化は有機化学
の通常の既知のエステル化手順に従って行われうる。す
なわち１例えば、エステル化は適当なジアゾアルカンを
不活性有機溶媒（例えはジエチルエーテル、酢酸エチル
、メチレンクロライドまたはそれらの混合物）巾約−１
０℃〜約２００の温度、好着しくに約０℃で用いて、あ
るいは適当なアルキルハライドを例えばアセトンまｆｃ
はＮ、Ｎ〜レジメチルホルムアミド中塩基（これは例え
ばナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または東炭酸塙で
あってもよい）の存在下に用いて行われうる。

また、所望に、Ｃ９行われる式（Ｉ）（式中Ｒは０１〜
Ｃ６アルキルである）の化合物のけん化ハ慣用手順によ
り、例えはアルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリ
ウム）水酸化物または炭酸塩の水性浴液と、水混和性溶
媒（例えばジオキサン・、テトラヒドロフラン、メタノ
ールまたはエタノール）の存在下に好ましくは室温で反
応させることにより行われうる。けん化生成物は塩（例
えばアルカリ金属地）として、また前記の所望により行
なわれる酸性化の場合には遊離酸として回収筋れうる。

所望により行われる式（１）の化合物の塩形成および所
望によシ行われる異性体混合物の単一異性体への分離は
、自体既知の通常の方法により行われうる。特に１例え
ば、単〒弄性体は、それらの混合物から１例えは適当な
溶媒からの分別結晶、あるいは低圧、中圧または高圧で
の薄層、カラムまたは液−液クロマトグラフイにより得
ることができる。カラムおよび薄層クロマトグラフィに
は１例えば、シリカゲルｔ７’ｃはけい酸マグネシウム
會担体として用い、溶媒例えばシクロヘキサン％ｎ−ヘ
キサン、ベンゼン、メチレンクロライド％ジエチルエー
テル、イソプロピルエーテル、酢酸エチルまたは酢酸メ
チルなどを移動相として用いてもよい。

このように１例えば、化合物（Ｉｔ）と化合物（２）の
前述の反応は、反応で形成される新しい環外二重結合が
２またはＸでありうる幾何異性体の混合物を与え、そし
て所望により、個々の幾何異性体を前述の方法のうちの
一つにより分離してもよい。

式（Ｉｔ）の化合物は、 １９式（ＩＶ） （式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記定義どおシで
あり、そしてＧは保護されたカルボニル基である）で表
わされる化合物全ハロゲン化して式（Ｖ） （式中Ｒ５，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｇおよび２は前記定義
どおりである）で表わされる化合物を得、ｂ）式（ｖ）
の化合物の遊離オキソ基に対し還元または核付加を行い
次いで所望により得られｉｓおよびＲアルコールの混合
物を分離しそして所望により新たに形成されたヒドロキ
シ基を保護して式（Ｖａ） （式中Ｒ’１．　Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６、Ｇ
および２は前記定義どおりである）で表わされる化合　
・物を得、 Ｃ）カルボニル保護基をＧから除去しそして式（Ｖａ）
の化合物中に場合にＬシ存在するヒドロキシ保護基を所
望により除去して式（Ｖｂ）（式中Ｒ／１、Ｒ／２、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｇおよび２は前記定義どおりで
ある）で表わされる化合物を得、そして ｄ）式（ｖｂ）の化合物を脱ハロゲン化することよりな
る手順により製造されうる。

式（Ｖ）の化合物を得るための式（ＩＶ）の化合物のハ
ロゲン化は常法に従って任意の適当なハロゲン化剤を用
いて行われうる。好ましい手順によれば、ハロゲン化は
例えば臭素を用いるかまたはピリジン中でピリジニウム
トリブロマイドを用い、好ましくは室温で操作して省り
でもよくそれによ９式（Ｖ）（式中２は臭素である）の
化合物が得られる。化合？！１（Ｖ）における好ましい
Ｚは臭素である。第２級ＳおよびＲアルコールの混合物
を与える式へ）の化合物中の遊離オキソ基の還元は常法
により、例えば混合水素化物、例えばＮａＢＨ４’Ｅ　
’ｆＣはＬｉＡｔＨ４、好ましくはＮａＢＨ４ｆ用い。

この種の還元について有機化学において報告されている
反応条件で処坦することに↓り行われうる。第３級Ｓお
よびＲアルコールの混合物を与える化合物（Ｖ）の遊離
オキソ基に対する核付加もまた常法により１例えば１式
ＲｘＭｇＺ　Ｃ式中Ｒｘは０１〜Ｃ６アルキルでありセ
して２は前記定義どおりのハロゲン原子でるる〕で狭わ
芒れるグリニヤール試薬と標準的反応条件に従って反応
させることにエフ行われうる。得られた第２級または第
５級の８お↓びＲアルコールの混合物の分離は前掲の分
別結晶またはクロマトグラフィ技術によって行われうる
。

所望により行われる新たに形成されたヒドロキシ基の保
護は任意の既知の通常のエーテル化またはエステル化手
順に工９行われうる。

式（Ｖａ）の化合物中のカルボニル保護基および所望に
よジヒドロキシ保護基の除去も慣用手順に従って行うこ
とができる。

前記諸式において保護されたカルボニル基Ｇは、好まし
くは、アセタールまたはチオアセクール、例えばジメト
キシアセタール、ジェトキシアセタール、ジメチルチオ
アセタール、ジエチルチオアセタール、好ましくはジメ
トキシアセタールとして、あるいはケタールまたはチオ
ケタール、例えばエチレンジオキシケタールンジオキシ
ケタールとして保護はれたカルボニル基である。

式（ｖｂ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への脱ハロゲ
ン化は既知の方法に従って、例えば、常法によりアルカ
リ金属（例えばす）　ＩＪウム）沃化物で処理するか、
または硫酸クロムＩｌをＪｌｌいて室温で適当な溶媒（
好ましくは水性アセトンおよび水性ジメチルホルムアミ
ドから選択される）中で操作することにより行われうる
。

式ＱＩｌ）の化合物は既知の化合物であゃ、そして例え
ば英国特許第２０１３６６１Ｂ号明細書に記載の方法と
同様な方法により製造苫れうる。

式（ＩＶ）の化合物も１だ既知の手順１例えば類似化合
物の製造について英国特許第２０１３６６１Ｂ号明細曹
に記載された手順に従って製造されうる。特に、例えば
式Ｃ■）の化合物は１式（■）／Ｇ＼ Ｃ）４ＣＨＯ（Ｖｌ） 占Ｒ６ （式中Ｒ６およびＧは前記定義どおりである）で表わさ
れる化合物金式（■１） （式中Ｒ５，Ｒ４，Ｒ５およびＲ７は前記定義どおりで
おる）で表わされるビテイヒ試薬と、または式（■ａ） （式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は前記定義゛どおり
であり、モしてＭは陽イオンである） で表わされる改変ビティヒ試薬と反応はせることにより
得ることができる。式（匍の化合物において、Ｒ７は好
ましくはフェニル基である。式（Ｖｌｌａ）の化付物に
おいては％Ｒ７は好ましくはメチル基であり、そして陽
イオンＭは好ましくはアルカリ金属イオン、特にナトリ
ウムまたはカリウムイオンである。

式（■）の化合物と式（■）または（■ａ）の化合物と
の反応は、式（ｎ）の化合物と式釦の化合物との反応に
ついて前述した反応条件とｌ’Ｌぼ同じ反応条件を用い
て行われうる。式（Ｖｌ）の化合物は既知化合物であり
、また既知方法１例えば英国特許第２０１３６６１Ｂ号
明細書に記載の方法により製造されうる。式（■）およ
び（■ａ）の化合物は。

式ＱＩＩ）の化合物を得るのに用いられる手順と同様の
手順、例えば類似化合物の製造について英国特許第２０
１３６６１Ｂ号明細曹に記載の手順と同様の手順により
製造されうる。特に１例えば式（■〕の化合物は式（■
） ３ （式中Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記定義どおりであシ、
そしてＨａｔはハロゲン原子である）で表わされる化合
物を過剰′童の式（Ｒ７）５Ｐ　（式中Ｒ７は前記定義
どおりである）で表ゎ式れる化合物、例えばトリフェニ
ルホスフィンと有機溶媒（例えばベンゼン、ア□セトニ
トリルまたはジエチルエーテル）中で反応させ１次いで
生成物のホスホニウム塩を邑童の無機塩基（例えばＮａ
ＯＨまたはＫＯＨ）で処理することによ、！ｌｌｌ製造
されうる。

同様にして、式（■ａ）の化合物は式（■）（式中Ｒ３
、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は前記定義どおジであるンで表
わされる化合ｑ勿からＭ＋Ｉ妄イオンケ有する適当な塩
基を用いて製造されつる。その塩基は例えはアルカリ金
属水系化物、例えばナトリウムＶａはカリウム水素化物
、アルカリ金属アルコキシド、例えはナトリウムまたは
カリウム第３級ブトキシド、カルボキサミドのアルカリ
金属基１例えばＮ−ソジオアセタミドおよびＮ−ンジオ
スクシンイミドなどであってもよい。式（■）および（
ＩＫ）の化合物の方は、標準的方法１例えばコ１／イ（
Ｃｏｒｅｙ）らによｆ）　Ｊ、　Ａｍｅｒ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　９０．３２４７　（１９６Ｂ　
）お工び８８゜５６５４　（１９’６６）に記載さｆ″
した方法を用いて製造される。

式（１）の化合物はカルボプロスタサイクリン類につい
て知られそして例えば英国特許第２０１３６６１Ｂ号お
よび欧州特許第１１５９１号明細書に示これたものと実
質的に同じ薬埋沼性を示す。

式（Ｉ）の化合物は英国特許第２０１３６６”Ｉ　Ｂ号
および欧州特許第１１５９１号明細書に記載逼れていな
いカルボプロスタサイクリン＊＋形成する。

これらの特許明細書中には式（１）の範囲に入る特定の
化合物のいかなるものについてもその言及または特徴付
けがなされていない。

更にまた１本発明の化合物は、従来化合物よりも高い活
性を有しそのためそれらをより低投与量で投与すること
ができ、その結果値１しくない副作用のおきる可能性が
低下１−る。特に、例えば式（１）の化合物は血小板凝
集を阻害し、防止し、そして逆行きせる高い血小板凝集
阻害まｆｃは離愁活性を示Ｔ。

式（１）の化合物によ−って示される血小板凝集阻害お
よび離愁活性はそれらを血小板凝集の阻害。

付着の低下、血栓形成の防止および形成初期血栓の−ｆ
４解に用いることができることを示している。この血小
板凝集阻害活性にはまた冠動脈弛緩をも伴う。すなわち
１式（１）の化合物は１例えば心筋梗塞の予防および治
療、および一般に血栓の治療および予防、アテローム性
動脈硬化症、動脈硬化症、お工ひより一般的には過脂血
症などの症状の治療などに用いることができる。本発明
の化合物はまた血管拡張％すなわち血圧低下または抗高
血圧活性を示し、従ってそわらは動脈の高血圧に起因す
る症候群の治療に有用であシうる。

式（１）の化合物は凝集阻害お工び／または離解剤とし
て、そして更に血管拡張、すなわち血圧低下または抗高
血圧剤として特に有用であるが。

それらは閉鎖性肺疾病（例えば気管支喘息）に用いるこ
ともでき、あるいはそれらの抗潰瘍誘発および抗分泌活
性をオＵ用するためにも用いることができる。このこと
は例えばそれらがｊｔ醒または麻酔モルモットに対する
気管支拡張試験［Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　ａｎ
ｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　第２巻、　４５９〜４６６頁（
１９７９）参ｊｌｉｉ］、エタノール誘発性、ストレス
誘発性またはＡＳＡ誘発性冑潰瘍およびインドメサシン
誘発性腸潰瘍［Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ７７
．７６１〜７６７（１９７９）およびＰｒｏｓｔａｇｌ
ａｎｄｉｎｓａｎｄ　Ｍｅｄｉａｉｎｓ第５巻、１３１
〜１３９頁（１９８０）弁封ぐ〕の予防およびシエイ（
Ｓｈａｙ）らの方法［Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇ
ｙ　２６＋　９０６（１９５４）参照］による胃液分泌
阻害に有効であるという事実によって示される。

本発明の化合ｑｌｌＪを凝集阻害または離解剤として投
与する場合、投与経路は通常の経路、すなわち経口、静
脈内、皮下、筋肉内経路でありうる。緊急＄態の際の好
ましい経路は静脈内であり投与量は成人に対しては０．
００１〜１．ｓｍｇ／ｘり７日の範囲で変えうる。厳密
な投与量は患者の状態。

体重、年令および投与経路に依存１″ることになろう。

血管拡張、す々わち血圧低下また一抗高血圧剤として用
いる際の本発明化置物の投与量および枚方方法は凝集阻
害に用いるものと大体同じである。

例えば気管支喘息などの閉鎖性肺疾病の治療には本発明
の化合ｖＤけ様々々経路により投与でき、経口投与のと
きＩｒｉ錠剤、カプセル％被覆鋺の形または液滴剤また
はシロップ々どの液状で、吸入によるときはネプライザ
用溶液１友はエアロゾルとして、ガス注入によるときは
粉末状で投与できる。

０．０１〜４８９７に９程度の投与量は成人に対し１日
あた９１〜４回投与できるが、最密な投与量は患者の年
令、体重および状態および投与経路に依存する。抗喘息
剤として用いるのに本発明の化合物を他の抗喘Ｐ、剤例
えば交感神経興奮剤例えばイソプロテレノール、エフェ
ドリン、キサンチンＲｍ体１例えばテオフィリンおよび
アミノフィリンまたはフルチフステロイド類などと組み
会わせることができる。

抗潰瘍誘発および抗分泌に用いるには、本発明の化合物
は、例えば静脈内注入または静脈内、皮下または筋肉内
注射により投与でき、また静脈内注入投与賞は０．１μ
ｆ〜５０［１μ９／Ｋｉ７分の範囲である。注射および
注入の両者に対する１日あたりの全投与量は患者の年令
、体重および状態および投与方法に応じて約０．１〜２
０１ｇ／Ｋｆである。これらの種類の適用には直腸投与
および経口投与が有用である。

本発明の化合物の毒性は全く無視しうるのでそれらは治
療に安全に使用できる。

前述の如く、本発明の化合物は、ヒトまたは動物に対し
、様々な投与剤型で膜力でき、例えば錠剤、カプセル″
または液削の形で経口投与し、全開の形で直腸投与し、
非経口、皮下１次は筋肉内投与しく緊急事態の場合には
静脈内投与が好ましい）、ネプライザ用溶液またはエア
ロゾルの形で吸入投与し、持続作用用滅菌インブラント
の形で投与し、あるいは例えば全開の形で腟内投与する
ことができる。

前述の如く１本発明は本発明の化合物と医薬的１次は動
物薬的に許容しうる担体および／または希釈剤を含有す
る医薬または動物薬組成物を包含する。担体または希釈
剤および組成物の形態は通常用いられる任意のものであ
りうる。

例えば、静脈内注射または注入には、滅菌水性等張溶液
が好ましい。皮下または筋肉・内注射には水性または非
水性媒質中の滅菌溶液または懸濁液を用いてもよく１組
織インブラントには、本発明化合物會含有しまたはそれ
で含濱された滅ｍ錠剤またはシリコンゴムカプセルが用
いられる。

通常用いられる担体または希釈剤は例えは、水、七うチ
ン、ラクトース、テキストロース、サッカロース、マン
ニトール、ノルヒ１トール、セルロース、メルク、ステ
アリン酸、ステアリン酸カルシウムまたはマグネシウム
、グリコール、テンプン、アラビアコム、トラガカント
ゴム、アルギン酸またはアルギネート類、レシチン、ポ
リソルベート、植物油などである。

全開による投与に適した担体は、例えはココア乳脂、ポ
リエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル表面活性剤１７ｔはレシチンなどであｔ
）得る。

ネプライザによる投与には、本発明化合物（好ましくは
塩の形）の懸濁液または溶液、例えば水中ナトリウム塩
を使用できる。あるいはまた、医薬製剤は本発明の化合
物の通常の液化抛射薬（例えばジクロロ−ジフルオロメ
タンまたはジクロロテトラフルオロエタン）中の懸濁液
または溶液の形とすることができそれをエアロゾルとし
て加圧容器から投与することができる。化合物が抛射薬
に可熱である場合には、共存溶媒、例えばエタノール、
ジプロピレングリコールおよび／または表面活性剤など
を医薬組成物に添加することが必要でありうる。

実施例中に用いる略号ＤＭＳＯおよびＩ）ＭＦはそれぞ
れジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドを
表わす。

以下の実施例は本発明の例示であって本発明金いささか
も駆足するものではない。パーセントは重量基準である
。

実施例　１ ３．３−エチレンジオキシ−３−オキソ−６−ニキソー
ホルミルー７−エンドー（２′−テトラヒドロピラニル
オキシ）−ビシクロ［３，３，０〕オクタン（３ｔ）の
トルエン（１００ｍ）中の溶液に、１．０１モル当量の
（ヘキサ−５′−シス−５′−エン−１′−イル）カル
ボニルメチリデントリフェニルホスホラン（４，１？　
）　’に徐加り、た。得うれた溶液を窒素下に’２４時
間還流した。

その反応混合物を真空濃縮しそしてその残留物全シリカ
ゲルカラムに吸着させそしてｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＋６：４）で溶出してろ一オキソ−６，６−エチレンジ
オキシ−６−エキン〔１′−トランス−６′−エキソ−
７′−シス−ノナ−１′１７′−ジェニル〕−７−ニン
ドー（２〃−テトラヒドロピラニルオキシ）−ビシクロ
［３，３，０］オクタン金得た。

同様にして３−オキソ−６，３−エチレンジオキシ−６
−エキソ−［１’−）ランス−３′−オキソ−４’−８
−４’−メチル−７′−シス−ノナ−１／、７／−ジェ
ニル〕−７−ニンドー（２“−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−ビシクロ［３，３，０）オクタンを製造した。

実施例　２ ３−オキソ−３，３−エチレンジオキシ−６−エキソ−
（１’−）ランス−６′−オキソー７７−シスーノナ−
１′、７′−ジェニル）−７−ニンドー（２”−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−ビシクロ［３，３，Ｏ〕オク
タン（１ｆ）＋ｐルビリジン１０ｍ）中の浴液を攪拌し
なからピリジンハイドロトリブロマイド（２，４ｆ、）
で２時間処理した。その混合換金水性３０％ＮａＨ２Ｐ
Ｏ４浴液（６０ｍ）で希釈しそして酢酸エチルで徹底的
に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水洗し、乾
燥させそして蒸発乾湿１した。８１０２カラムクロマト
グラフイ〔ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（４ｏ：６０）〕
の後ろ一オキソー３，３ニエチレンジオキシー６一エキ
ソー（１’−）ランス−２７−ブロモ−６′−オキソー
７／、　ｓｌ−ジブロモ−ノナ−１′−エニル）−７−
ニンドー（２“−テトラヒドロピラニルオキシ）−ビシ
クロ［３，３，０〕オクタン（１ｆ）を得た。同様にし
て３−オキソ−３，３−エチレンジオキシ−６−オキソ
−（１’−）ランス−２′−ブロモ−３７−オキソ−４
７−Ｂ　−４７−メチル−７／、　ｓｌ−シフコモ−ノ
ナ−１′−エニル）−７−ニンドー（２“−テトラヒド
ロピラニルオキシ）−ビシクロ［３，３，０）オクタン
を製造した。

実施例　３ 一１０℃に冷却されたＮａＢ’Ｈ４（０，０４１？　）
のＭｅｏＩ（（２０ｍ１）中の攪拌溶液に３−オキソ−
３，３−エチレンジオキシ−６−エキソー（１’−）ラ
ンス−２′−ブロモ−３′−オキソー７１８７−ジプロ
モーノナー１′−エニル）−７−ニンドー（２“−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−ビシクロ〔６゜６．０〕オ
クタン（０，７１）のＭｅＯＨ（１０ｒＴｄ　）中の溶
Ｑを添加した。１時間後その反応混合物を３０％水性Ｎ
ａＨ２ＰＯ４（１５Ｄｍ／　）で希釈しそして酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を集め、乾燥させそして溶媒を真
空蒸発後、残留物全アセトン（２０ｍｌりに吸収した。

１Ｎ水性し哄う酸浴港（２０ｍε）の添加後、その混合
物音４０℃で１５時ｆｍ加熱した。次いでそのアセトン
を真空中で１余去しそして水性乳濁液を酢酸エチルで、
抽出した。有機抽出液を集め、水抗し、　ＭｇＳＯ４を
用いて乾燥させそして溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン（８（Ｅ２０）溶出液を用いてシ
リカゲルでのクロマトグラフィにかけて３−オキソ−６
−エキソ−（１’−）ランス−２′−ブロモ−ｓｌ　−
ｓ　−３／−ヒドロキシ−７’、　８’−ジブロモ−／
す一１’−エニル）−７−ニンドーヒドロキシービシク
ロ［３，３，０：）オクタン（０，１７ｔ）お↓び３−
オキソ−６−ニキソー（’１’−）ランス−２′−ブロ
モ−３’−Ｒ−３’−ヒドロキシ−７／、　ｓｌ　−シ
フロモーノｔ−１１−エニル）−７−ニントーヒドロキ
シービシクロ（３，３，０）オクタン（０１７ｆ）をそ
の順で得た。

同様な方法により、６−オキソ−６−エキソ−（１’、
−）ランス−２′−ブロモ−３７−８−３／−ヒドロキ
シ−ａｌ−ｓ　−ａｌ−メチル−７’、８’−ジブロモ
−ノナ−１′−エニル）−７−ニンドーヒドロキシービ
シクロ（３，３，０）オクタンおよび３−オキソ−６−
エキソ−（１’−）ランス−２′−ブロモー３′−Ｒ−
３’−ヒドロキシ−４／−ｓ　−４／−メチル−７１，
ｓｌ−ジブロモ−ノナ−１′−エニル）−７−ニンドー
ヒドロキシービシクロ［３，３，０：］万クりンを製造
した。

実施例　４ ０．７９１のｃｒ２（ｇＯ４）２のＨ２Ｃ２５ｄ中の浴
液に０．０６２ｆのＺｎｉ徐加しそしてその懸濁液を輩
累下に磁気攪拌した。５分後触媒ｌのＨｇＣＡ２に添加
した。その混合物は４００に加ａ、、ｔすると青色にな
った。全体金室紫芥囲気下に小ざなカラスクールのバン
ドを通して濾過して、水およびＤＭＦの１＝１混会物４
−中の３−オキシー６−エキソ−（１’−）ランス−２
′−ブロモ−ｓｌ　−ｓ　−３′−ヒドロキシ−７／、
ｅ、／−ジブロモ−ノナ−１′−エニル）−７−ニンド
ーヒドロキシービシクロ［３，３，０］オクタン（０，
０７ｒ）の浴液全書む反応フラスコに接伏した滴下漏斗
［直接注入した。

硫酸第一クロムを滴加しそしてその反応混合物？室温で
２時間攪拌した。全体音１００−の水に注ぎそしてジエ
チルエーテルで抽出した。有機抽出液を集め、水洗し、
ＭｇＳＯ４上で乾燥させそして溶媒全蒸発させて０．０
ｊｌの３−オキソ−６−ニキソー（１”−）ランス−２
′−ブロモ−６′−ｓ　−３７−ヒトロキシー７′−シ
ス−ノナ−ｉ’、７’−ジエニル）−７−ニンドーヒド
ロキシービシクロ［３，３，０］オクタンを得た。

同様な処理を施すことにより次の化合物を製造した。

６−オキソ−６−エキンー（１’−トランス−２′−ブ
ロモ−３’　−Ｒ−３’−ヒドロキシ−７′−シス−ノ
ナ−１／、　７／−ジェニル）−７−ニンドーヒドロキ
シービシクロ［３，３，０：］オクタン。

３−オキソ−６−ニキソー（１′−トランス−２′−ブ
ロモ−３７−８−３／−ヒドロキシ−４′−８４′−メ
チル−７′−シス−ノナ−１’、７’−ジェニル）−７
−ニンドーヒドロギシービシクロ［３，３，０）オクタ
ンお工ひ ３−オキソ−６−ニキソー（１’−）ランス−２′−ブ
ロモ−３’−Ｒ−３’−ヒドロキシ−４′−８−４′−
メチル−７フーシスーノナー１′、７′−ジェニル）−
７−ニンドーヒドロキシービシクロ〔３゜３．０〕オク
タン。

実施例　５ 蟹素雰囲気下に４−カルボキシ−ブチル−トリフェニル
ホスホニウムブロマイド（０，３ｒ）”ｋカリウム第６
級ブトキシド（０，３１と乾燥ＤＭＳＯ（２−）との混
合物に添加し１次いでこの混合物を３−オキソ−６−ニ
キソー（１’−）ランスル２′−ブロモ−５’−８−３
’−ヒドロキシ−７′−シス−ノナ−１１，７フージエ
ール）−７−ニンドーヒドロキシービシクロ［３，３，
Ｏ〕オクタン（０，０４ｔ）のＤＭＳＯ（２１ｎ／、）
中の溶液で処理した。２時間後反応混合物を水で希釈し
、２Ｎ　Ｈ２ＳＯ４で酸性化しそしてジエチルエーテル
で抽出した。

そのエーテル相ｆ　ＩＮ　ＮａＯＨ水性浴水性浴出し。

水性アルカリ性抽出液を集め、ｐＨ５に酸性化しそして
Ｄ−ペンタン：ジエチルエーテル（２０：８０）で抽出
した。最終有機抽出液を集め、水洗し、乾燥させそして
Ａ発乾個づせて、精製後に５（Ｚ、Ｅ）−１９２−９ａ
−デオキシ−９ａ　−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒ
ドロキシ−２０−メチループロスタシクラ−５，１９−
ジエン−１３−インｍ　（０，０２ｔ　）　［ＮＭＲ（
ＣＤＣＡ３）　９０　ＭＨｚδｐ、ｐ−ｍ。

：　３．９４Ｃｒｎ、　ＩＨ）、　４．３８　（ｍ、　
ＩＨ）、５．１Ω〜５．５０　（ｍ、　３Ｈ）。

５．３６（ｂｓ、　３Ｈ）　］　Ｆ組　これ全シリカゲ
ルでのクロマトグラフィ（溶出ｍ：酢ｔｍエチル７０：
ｎ−ヘキサン３０：酢酸４）にかけることによって５２
−　ｊ９Ｚ−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレンー１１α
、１５Ｓ−ジヒドロキシ−２０−メチループロスタシク
ラ−５，１９−ジエン−１６−イン酸（Ｄ、　００６　
ｔ　）　［ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　９０　ＭＨｚδｐ、
ｐ、ｎｚ、　：　３．９５（ｍ、ＩＩ（）、４．３９（
ｍ、　ＩＨ）、　５．１０〜５．５０（ｍ、　３Ｈ）、
　５．３７（ｂｓ。

３Ｈ）〕および ５に−１９２−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１
α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−２０−メチループロスタシ
クラ−５，１９−ジエン−１６−イン酸（０，０１１？
　）　［ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）　９０　ＭＨ２δｐ、
ｐ、ｍ、　：　６．９５（ｍ、　ＩＨ）、　４．３９（
ｂｔ、　ＩＨ）、　５．０〜５．６（ｍ、　３Ｈ）、５
．３（ｂｓ。

３Ｈ）〕をこの順序で侍た。

同様の手段によ９次の化合物ケ得た。

５（’Ｚ、Ｅ）−１９２−９ａ−デオキシ−９ａ−メチ
レン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−１６−Ｅｌ−１
６−メチル−２０−メチルーブロスタシクラ−５，１９
−シェアー１３−イン酸、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　９０
　ＭＨ２δｐ、ｐｏｍ、　：　０．９５　（ｄ、　ＡＨ
）、３．９３（ｍ、ＩＨ）、４．３８（ｍ、　ＩＨ）。

５、１０〜５．５　［１（２１１１，’　５Ｈ）−”　
５．５５　（ｂ　ｓ、３Ｈ）　。

５Ｚ−１９２−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１
α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−１６−８−１６−メチル−
２０−メチループロスタシクラ−５，１９−ジエン−１
３−インｆＭ　、　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　９０　ＭＨ
ｚδｐ、ｐ、ｍ　：　０．９６（ｄ、３Ｈ）、６．９２
（ｍ、ＩＨ）、４．３８（ｍ、ＩＨ）。

５．１０〜５．５０　（ｍ、　３Ｈ）、５．３６（ｂｓ
、　３Ｈ）。

５Ｂ−１９２−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１
α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−１６−８−１６−メチル−
２０−メチルーブロスタシクラ−５，１９−ジエン−１
５−イン酸、ＮＭＲＣＣＤＣＬ３）　９［］　ＭＨ２δ
ｐ、ｐ、ｍ、　：　０．９５（ｄ、　３Ｈ）、　３．９
１　（ｍ、　ＩＨ）、４．３７’（ｍ、　ＩＨ）。

５．１０〜５．５０（ｍ、３Ｈ）、５，３４（ｂｓ、３
Ｈ）。

５（Ｚ、Ｅ）−１９Ｚ−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレ
ン−１１α、１５Ｒ−ジヒドロキシ−２０−メチループ
ロスタシクラ−５，１９−ジエン−１３−（ン酸、　Ｎ
ＭＲＣＣＤＣＬ５）９０　ＭＨｚ　δｐ、ｐ、ｍ、；　
３．９４（ｍ、ＩＨ）、４．３７（ｍ、ＩＨ）、５．１
０〜５．５０　（ｍ、　３Ｈ）、　５．３７　（ｂｓ、
　３Ｈ）、５Ｚ−１９２−９ａ−デオキシ−９ａ−メチ
レン−１１α、１５Ｒ−ジヒドロキシ−２０−メチルー
プロスタシクラ−５、１９−−ジエン−１３−イン酸、
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　９０　ＭＨ２δｐ、ｐ、ｍ、　
：　３．９５（ｍ、　ＩＨ）、４．６８（ｍ、１上り、
５．１０〜５．５０　（ｍ、　３Ｈ）、　５．３６（’
ｂｓ、　３Ｈ’）、５ｇ−１９ｚ−９ａ−デオキシ−９
ａ−メチレン−１１α、１５Ｒ−ジヒドロキシ−２０−
メチループロスタシクラ−５，１９−ジエン−１３−イ
ン酸。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ン　９０ＭＨｚ　δｐ、ｐ、ｍ、：
　３．９５（ｍ、ＩＨ）、４．３８（ｂｔ、　ＩＨ）、
５．０〜５．６　（ｍ、　３Ｈ）、５．２９（ｂｓ、　
３Ｈ）、５（Ｚ、１！り　−１９２−９ａ−チオキシ−
９ａ−メチレン−１１α、１５Ｒ−ジヒドロキシ−１６
−８−１６−メチル−２０−メチル−プロスダシクラ−
５，１９−ジｍ７−１５−イアＭ、ＮＭＲ（ＣＤＣ２５
）　９０　ＭＨｚδｐ、ｐ、ｍ、：　０．９５（ｄ、３
Ｈ）、　３．９２（ｍ、１）１）、　４．３８（ｍ、Ｌ
Ｈ入５．１０〜５．５０　（ｍ、　３Ｈ）、５．３４　
（ｂ　８．　’５Ｈ）、５Ｚ−１９２−９ａ−デオキシ
−９ａ−メチレン−１１α、１５Ｒ−ジヒドロキシ−１
６−８−１６−メチル−２０−メチルーブロスタシクラ
−５，１，９−ジｘ７−１３−イア　ｐ　、　ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ２　）　９’ＯＭＨ２δｐ、ｐ、ｍ、　７０．
９６　（ｄ、３Ｈ，）、３．９Ｈｍ、　ＩＨ）、４．３
８（ｍ、　ＩＨ）、５．１０〜５．５０　（ｍ、　３Ｈ
）、５．３５（ｂｓ、　３Ｈ）、および５Ｅ−１９２−
９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１（！、１５Ｒ−
ジヒドｏキシー１６−８−１６−メチル−２０−メチル
ープロスタシクラーＳ、１９−ジｘ７−１３−イア酸、
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　９０　ＭＨｚδｐ、ｐ、ｍ、７
　０．９４（ｄ、５Ｈ）、３．９１（ｍ、ＩＨ）、４．
３７（ｍ、ＩＨ）、５、１０〜５．５０　（ｍ、　３Ｈ
）、５．３３（ｂｓ、　３Ｈ）。

第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次式（＋） （式中Ｒは水素または０１〜ｃ６アルキルでちゃ、ｍは
   １〜５の軒数であシ、Ｒ１およびＲ２の一方は水素また
   は０１〜Ｃ６アルキルであｐ、そして他方はヒドロキシ
   であり、Ｒ３お↓ひＲ４の一方は水素であり、−そして
   他方は水素または０１〜Ｃ４アルキルであり、そしてＲ
   ５は自〜ｃ６アルキルである）で表わ嘔れる光学活性ま
   たはラセミ化合物、およびそれらの医薬的にまたは動物
   薬的に許容しうる塩類。 ２）　Ｒが水素または０１〜Ｃ６アルキルであシ１ｍが
   ３でおり、Ｒ１およびＲ２の一方が水素で他方がヒドロ
   キシであ５．Ｒ３およびＲ４の一方が水素で他方が水素
   またはメチルであり、そしてＲ５がメチルまたはエチル
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそれら
   の医薬的にまたは動物薬的に許容しうる塩。 ３）　５（Ｚ、Ｅ）　−１９Ｚ　−９ａ−デオキシ−９
   ａ−メチレン−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−２０−
   メチループロスタシクラ−５，１９−ジエン−′１３−
   イン酸。 ５ｚ−１９Ｚ−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１
   α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−２０−メチループロスタシ
   クラ−５，１９−ジエン−１３−イン酸、 ５ｍ−１９２−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１１
   α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−２０−メチルーブロスタシ
   クラ−５，１９−ジエン−１３−イン酸、 ５（Ｚ、Ｅ）−１９２−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレ
   ン−１１α、１５８−ジヒドロキシ−１６−８−１６−
   メチル−２０−メチループロスタシクラ−５，１９−ジ
   エン−１６−イン酸。 ５Ｚ−１９Ｚ　−９ａ−デオキシ−９ａ−メチレン−１
   １α、１５Ｂ−ジヒドロキシ−１６−８−１６−メチル
   −２０−メチルーブロスタシクラ−５，１９−ジエン−
   １３−イン酸。 ５］ＩＣ−’１９２−９ａ−デオキシー９ａ−メチレフ
   　−１１α、１５Ｂ−ジヒドロキシ−１６−Ｅｌ−１６
   −メチル−２０−メチループロスタシクラ−５゜１９−
   ジエン−１３−イン酸、および それらの０１へ０６アルキルエステルおよび医薬的にま
   たは動物薬的に許容しうる塩からなる群より選択される
   化合物。 ４）式（ｎ） 〔式中Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は特許請求の範囲第１項の
   定義どおりであυ、２は場素、臭素または沃素であり、
   Ｒ６は水素またはヒドロキシ保護基であシ、治およびＲ
   ／２の一方は水素または０１〜Ｃ６アルキルでちゃそし
   て他方は基−ｏＲ６（式中Ｒ６は前記定義どおりである
   ）である〕で表わされる化合物を弐〇） （式中Ｒおよびｍは特許請求の範囲第１項の定義どおり
   であシ、そしてＲ７はアリールまたはＣＩ　−０６アル
   キル基である）で表わされる化合物と反応させ、そして
   任意の順序で、場合Ｖこより存在する保護基を除去し、
   ｂｒ望によシ場合にエフ得られる塩を相当する遊離酸に
   転化し、そして所望により得られた酸をエステル化し、
   次いで所望によ９式（１）（式中Ｒは水素である）の化
   合物を塩形成させ、あるいは式（り（式中Ｒは０１〜Ｃ
   ６アルキルである）の化合物音けん化して式（Ｉ）（式
   中Ｒは水素である〕の化合物１′ｆＣはその医薬的にま
   たは動物薬的に許容しうる塩とし、および／または所望
   によ９式（１）の異性体の混合物全単一異性体に分離１
   −ることエフなる特許請求の範囲第１項記載の化合物″
   −ｉたはその医薬的または動物薬的に許容しうる塩の製
   造方法。 ５）特許請求の範囲第１項記載の式（１）の化合物また
   はその医薬的にまたは動物薬的に許容しうる塩と医薬的
   にまたは動物薬的に許容しうる担体および／または希釈
   剤とを含む医薬または動物薬組成物。 ６）特許請求の範囲第６項記載の式（１）の化合物以外
   の明細書中に特許された特許請求の範囲第１項記載の式
   （１）の化合物。 ７）人体または動物体の治療処置方法に用いるための特
   許請求の範囲第１項記載の式（１）の化合物またはその
   医薬的にまたは動物薬的に許容しうる塩。 ８）血小板凝集阻害および離解剤として用いるための特
   許請求の範囲第７項記載の式（１）の化合ｑ勿またはそ
   の塩。 ９）血圧低下または抗高血圧剤として用いるための特許
   請求の範囲第７項記載の式（１）の化合物またはその塩
   。 １０）閉鎖性肺疾患の治療に用いるための特許請求の範
   囲第７項記載の式（１）の化合物またはその塩。 １１）抗潰勧丑たは抗分泌剤として用いるための特許請
   求の範囲第７項記載の式（１）の化合ｖｌＪまπはその
   塩。 １２）明細書の実施例５に実質的に記載きれｆｃ％許請
   求の範囲第１項記載の式（１）の化合物の製造方法。 １６）特許請求の範囲第４項記載の式（１１）の化合物
   。 １４）明細書中に特定された特許請求の範囲第４項記載
   の式（Ｉｎの化合物。 １５）ａ）式（ＩＶ） 【式中Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は％訂Ｊ１ｖ求の範囲第１
   項の定義とおシであり、ま７’ＣＲ６は特許請求の範囲
   第４項記載の定義どおりであり。 セしてＧは保議されたカルボニル基である）で表わされ
   る化合物をハロゲン化して式（■（式中Ｒ５、Ｒ４、Ｒ
   ５，Ｒ６およびＧは前記定義どおシでありセしてｚｉｌ
   ″ｔ、特許請求の範囲第４項記載の定義どおりである）
   で表わされる化合物を得； ｂ）式（Ｖ）の化合物の遊離オキソ基を還元しまたは核
   付加し、次いで所望によシ得られたＳお工びＲアルコー
   ルの混合物を分離しそして所望により新たに形成された
   ヒドロキシ基を保護して式（Ｖａ） （式中Ｒ３，Ｒ４ｔ　Ｒ５、Ｒ６、Ｇお↓ひｚは前記定
   義どおすでありまたＲ／１お工びＲ／２、特許請求の範
   囲第４項の定義どおりである）で表わされる化合物を得
   。 Ｃ）カルボニル保護基’２Ｇから除去しそして式（Ｖａ
   ）の化合物中に場合により存在するヒドロキシ保詐基を
   所望により除去して式（Ｖｌ））Ｚは前記定義どおりで
   ある）で表わ嘔れる化合物を得、そして ｄ）式（ｖｂ）の化合物を脱ハロゲン化することよりな
   る特許請求の範囲第４項記載の式（…）の化合物の製造
   方法。 １６）明細書の実施例４に実質的に記載された特許請求
   の範囲第４項記載の式（ｎ）の化合物の製造方法。