HU191110B - Process for the production of the 15-cycloaliphatic derivatives 13,14-didehydro-carbaprostacyclines - Google Patents
Process for the production of the 15-cycloaliphatic derivatives 13,14-didehydro-carbaprostacyclines Download PDFInfo
- Publication number
- HU191110B HU191110B HU833327A HU332783A HU191110B HU 191110 B HU191110 B HU 191110B HU 833327 A HU833327 A HU 833327A HU 332783 A HU332783 A HU 332783A HU 191110 B HU191110 B HU 191110B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- acid
- ene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 106
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 claims description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- -1 6,9-methylene Chemical group 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 8
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical group C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100297345 Caenorhabditis elegans pgl-2 gene Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1CCCCC1 ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZNMXSYERMMBC-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2-dimethoxyphosphorylethanone Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C1CCCCC1 FTZNMXSYERMMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPVNCBJFUQQXSU-UHFFFAOYSA-O 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 CPVNCBJFUQQXSU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZFRIPGNUQRGPI-WBQKLGIQSA-N Carbaprostacyclin Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WBQKLGIQSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N Carbon-12 Chemical compound [12C] OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 125000003500 enol ether group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004460 liquid liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical class C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/535—Organo-phosphoranes
- C07F9/5352—Phosphoranes containing the structure P=C-
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5435—Cycloaliphatic phosphonium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
A jelen találmány 13,14-didehidro-karbaproszttciklinek új 15-cikloalifás származékainak előállításira irányuló eljárásra vonatkozik.
A prosztaciklinek egy jól ismert vegyiiletcsalád tagjai. Λζ alapvcgvülct neve: piosz.laoikliii vagy PGlj , ennek szerkezetét a csatolt rajzon levő (A) képlet ábrázolja.
Prosztaciklinre vonatkoznak például a következő irodalmi helyek: Natúré, 263, 663, (1976); J. Am. Clicm. Soc. 99, 4182 (1977); l’iOslaglandins, 12,915 (1976) cs J. Am. Chem. Soc. 99, 2006 (1977).
A karbaprosztaciklinek ugyancsak jól ismert vegyületek. Alapszerkezetük abban tér el a prosztaciklinétől, hogy a PGI2 6,9-epoxicsoportja helyén
6,9-metiléncsoportot tartalmaznak. Így ezen vegvületcsalád legjellegzetesebb képviselője a karbaprosztaciklin, vagy más elnevezéssel karba-PGl2, melyet a csatolt rajzon levő (B) képlet ábrázol.
A karbaprosztaciklinre és származékaira vonatkozó szakirodalom vonatkozásában példaképpen az alábbi szabadalmi leírásokat említjük meg: UK 2012265B, 2014143B, 2019847B, 2017699B, 2013661B nagvbrilanniai, továbbá 1 1591 számú európai szabadalom leírása.
Az előbbiekben idézett UK 2012265B, 2014143B és 2019847B számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban nem szerepelnek olyan karbaprosztaciklinek, melyek a karba-PGl2 szerkezet ún. alapláncán vagy ω-láncán (ez alatt a 12-helyzetliez kapcsolódó szénláncot kell érteni) eikioalifás csoportot hordoznak.
Az UK 2017699B szánni nagy-britanniai szabadalmi leírásban olyan karbaprosztaciklin-szárniazékokat írnak le, melyek ω-lánca cikloalkilcsoporttal helyettesített és ezen származékok közül egyesekben ez a cikloalkilcsoport a karba-PGl2 15-helyzetéhez kapcsolódik. A 13- és a 14-helyzet között azonban ezek a vegyületek egyszeres kötést vagy transz kettős kötést tartalmaznak, vagyis a szóban forgó irodalom szerinti vegyületek 13,14-helyzetében nincs hármas kötés. Az UK 2013661B számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett karbaprosztaciklin-származékok az ω-Iáncban eikioalifás helyettesítőt és a 13,14-helyzetben egy hármas kötést tartalmaznak ugyan, de az a lehetőség, hogy az ω-lánc eikioalifás helyettesítője a karba-PGi2 szerkezet J5-helyzetéhez kapcsolódik, nem vonatkozik a háromnál több szénatomot tartalmazó eikioalifás csoportokra.
Λ 1159] számú európai szabadalomban olyan kíii baproszlaciklin-származékokal isméi telnek, melyekben az általános képlet szerint egy cikloalkilcsoport van jelen az ω-lánc 15-helyzetében és hármas kötést tartalmaznak a 13,14-helyzetben, de külön nincsenek megemlítve a 11591 számú európai szabadalmi leírásban az olyan származékok, ahol a cikloalkilcsoport az ω-lánc más helyén van, illetve a 13,14helyzetek között egy hármas kötést tartalmaznak.
A jelen találmány éppen olyan karbaprosztaciklinvcgyületekre vonatkozik, melyekre jellemző az ω-láncon, a vegyület 15-helyzetében álló eikioalifás helyettesítő és ezzel egyidejűleg egy acetilénkötés, vagyis egy hármas kötés jelenléte a karba-PGl2 alapváz 13- és 14-helyzete között. Még pontosabban kifejezve: a találmány 13,14-didehidro-karbaprosztaciklinek optikailag aktív vagy racém 15-cikloalifás szárma2 zékaira vonatkozik, melyeket az (I) általános képlet ábrázol.
Az (I) általános képletben
R hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkilcsoport; n érteke 3;
R) és R2 közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik hidroxilcsoportot képvisel;
B jelentése 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben 14 szénatomos alkilcsopotllal vagy alkilidéncsopoi11al helyettesítve is leltet.
A találmány tárgyához tartoznak még az olyan gyógyszerészeti, illetőleg állatgyógyászati készítmények is, amelyek egy vagy több alkalmas hordozóanyag és/vagy hígítószer mellett hatóanyagként valamelyik (I) általános képletű vegyűletet tartalmaznak. A találmány az (I) általános képletű vegyületek minden lehetséges izoinerjc, így mind a sztereoizomcrekre, mint például a cisz- (más néven Z-) vagy transz(más néven E-) izomerekre és a diasztereomer-izomerekre, valamint ezek elegyeire egyaránt vonatkozik, vagyis a találmány mindezekre kiterjed.
A jelen leírásban és a csatol! rajzokon a szaggatottan rajzolt vonal α-konfigurációjú helyettesítőt jelent. Ez gyűrű esetén a gyűrű síkja alatti helyzetet, a biciklooktán helyettesítőjének tekintetében endo-konfígurációt, az oldallánc helyettesítőjének vonatkozásában pedig α-konfigurációt jelöl. Az ék alakú kötés (◄) viszont a gyűrűn levő helyettesítő β-konfiguráctóját jelenti, vagyis a helyettesítő ebben az esetben a gyűrű síkja felett van, a bicikli>oklán helyettesílője exo-konfigurációjú és az ék az oldallánc helyettesítőjének β-konfigurációját jelenti.
A fentieken túlmenően a királis centrumok abszolút „R” vagy „S” konfigurációját az 1UPAC sorrendi szabálynak megfelelően jelöltük, 1.: Nomenclature of Organic Chemistry [J. O. C. 35, 9 2849, (1970)]. Afenti jelölés hiánya esetén „R, S” elegyet kell érteni.
A találmány szerinti vegyületek két geometriai izomer formájában létezhetnek. Ez a biciklooktán-gyűrűrendszerhez kapcsolódó exociklusos kettős kötés konfigurációjának eredménye, illetve következménye, és attól függően, hogy az említett kettős kötéshez kapcsolódó lánc (a-lánc) a bíciklooktán-gyűrűrendszerben levő 12-es szénatomhoz kapcsolódó lánchoz (ω-lánc) képest azonos oldalon van, vagy ellenkező irányban áll, az első esetben az exociklusos kettős kötés 7,- (vagyis cisz-), míg a második esetben li- (vagyis transz ) konfigurációval rendelkezik. Az(l) általános képletben a hullámos vonal (~) azt jelenti, hogy a találmány ezen geometriai izomerekre különkülön is és elegyeik formájában együttesen is kiterjed.
Mindezeken túlmenően mind a Z-, mind az Evegyületek, továbbá a Ζ,Ε-vegyúletek is létezhetnek racemátok [vagyis (+)], vagy pedig optikailag aktív vegyületek [vagyis (+)- vagy (—)-enantiomerek] alakjában.
Az alkil- és az alkilidéncsoportok elágazó szénláncú vagy egyenes szénláncú csoportok lehetnek.
Az 14 szénatomos alkilcsoportok közül különösen előnyös a metilcsoport, az etilcsoport és a terc-bulil-csoport.
Az 14 szénatomos alkilidéncsoportok közül különösen előnyös a metiléncsoport (=CH2), valamint az
191 110
Amennyiben az (I) általános képletben R jelentése I4 szénatomos alkilcsoport, úgy az előnyösen mctilvagy etilcsoport, legelőnyösebben metilcsoport.
Amikor B egy 4-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, az például a ciklobutil-, a ciklopentil- és a ciklohexilcsoport lehet.
A B helyettesítő előnyös jelentése ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport. Ezek lehetnek helyettesítőt nem tartalmazó csoportok, de I-4 szénatomos alkilcsoporttal, különösen metilcsoporttal, etilcsoporttai vagy terc-butil-csoporttal, továbbá í-4 szénatomos alkilidéncsoporttal, különösen metiléncsoporttal vagy izopropilidéncsoporttal helyettesítve is lehetnek. B csoportként legelőnyösebb a ciklopentilcsopor,, akár helyettesítetlen formájában, akár a lentiekben megadott módon helyettesítve.
Abban az esetben, ha B 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot képvisel, úgy a helyettesítő alkilcsoport előnyösen metil- vagy etilcsoport lehet. Ha B 1-4 szénatomos alkilidéncsoporttal helyettesített ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, úgy alkilidéncsoportként az izopropilidéncsoport előnyös.
A találmány oltalmi körébe eső egyes vegyületek elnevezésénél azt a nómenklatúra-rendszert használtuk, amely a korábbiakban már említett'UK 2013661 B számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban is szerepel.
Ezen nómenklatúra szerint a vegyületeket a prosztaciklánsav származékainak tekintjük, ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületeket a 9a-dezoxi-9a-metilén-prosztacikl-5-én-13-insav származékainak nevezzük, és ehhez előtagként hozzátesszük az „5Z-” vagy „5E-”, illetve ,,5(Z,E)-” jelölést a biciklooktán-gvűrűrendszerhez kapcsolódó exociklusos kettős kötés konfigurációjának jelölése végett. Amennyiben nincs ilyen jelölés, úgy a vegyületet racém vegyületnek kell tekinteni.
Az említett nómenklatúra-rendszer megmagyarázására vegyük példának azt az (I) általános képletű vegyületet, amelyben R hidrogénatom, n értéke 3, R] jelentése hidroxilcsoport, R2 hidrogénatom, B ciklohexilcsoportot képvisel és az α-láncot hordozó exociklusos kettős kötés „E-konfigurációjú. Ez esetben a vegyület neve:
5E-1 la,15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-inetilén-co-pentanor-15-ciklohexil-prosztacikl-5-én-13-insav.
A jelen találmány szerinti vegyületek közül előnyös vegyületként az alábbiakat nevezzük meg, hozzátéve még, hogy a felsorolás mind a racemátokra, mint a (+)-enantiomerekre egyaránt érvényes, és a felsorolt vegyületek 1-4 szénatomos alkil-észtereire is vonatkozik:
5E-11«, 1 SS-diliidroxi-öa-dczoxi-Vü-mctilén-cj-pentanor-l 5 -ci klopen til -prosztaei ki-5-én-13-insav;
5E-1 la,l 5S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metiIen-w-pentanor-15- [(3'-metil)-ciklopentil] -prosztacikl-5-én-13-insav;
5E-1 la,l5S-dibidroxi-9a-dezoxi-9a-metiIén-oj-pentanor-15- [(3'-etil)-ciklopentiI]-prosztacikl-5-én-l 3-insav;
5E-1 I α,Ι 5S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-mctilén-w-pentanor-15-[(3'-izopropilidén)-ciklopentil]-prosztacikl-5-én-13-insav;
5E-1 la,l 5S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-co-pentanor-l 5-cikloliexil-prosztacikl-5-én-I 3-insav;
5E-I Ια,Ι5S-ililiidroxi-9a-dezoxi-9a-nictilcn-co-pentanor-15-[(4'-metil)-ciklohexil]-prosztacikl-5-én-l 3-insav;
Ε -11 aj 5S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metílén-w-pentanor-15- j(4'-ctil)-ciklohexilJ -proszlacikl-5-én-l3-insav;
5E-1 laJ5S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-w-pentanor-l 5-|(4'-izopropilidén)-cikloliexil|-prosztacikl-5-én-13-insav;
5Z-1 la,15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-co-pentanor-15-ciklopentil-prosztacikl-5-én-l 3-insav;
5Z-1 la,15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metiIén-w-peiitanor-l 5-j (3’-met il)-ciklopent il | -proszl acikl-5-én-1 3-insav;
5Z-lla,15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-u>-pentanor-15- [(3 '-etil)-ciklopentil]-prosztacikl-5-én-l 3-insav;
5Z-1 la,15S-dihidroxí-9a-dezoxi-9a-melilén-w-pentanor-15-|(3'-izopropilidén)-ciklopentil]-prosztacikl-5-én-13-insav;
5Z-11 α,15S-dihidroxi-9a-dczoxi-9a-metilén-w-pentanor-15-ciklohexil-prosztacikl-5-én-l 3-insav;
5Z-1 la,15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-w-pentanor-15-[(4'-metil)-ciklohexil]-prosztacikl-5-én-l 3-insav;
57,-1 I α,Ι 5S di hidroxi-öa-dezoxi-öa-iné ti len-ω-pcntanor-15- l(4'-etil)-ciklohcxilj -prosztacikl-5-én-13-insav;
5Z-1 la,15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-w-pent anor-15 -[(4 '-izopropilidénj-ciklohe xil ] -p roszt acikl-5 -én-13-insav;
5(Z, E)-l la,l 5S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-cj-pentanor-15-ciklopentil-prosztacikl-5-én-13-insav;
5(Z, E)-l la l 5S-dili!droxi-9a-dezoxi-9a-melilci]-w-pentanor-15-[(3'-metil)-ciklopentil]-prosztacikl-5-én-13-insav;
5(Z, E)-l laJ5S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-u>-pentanor-15- [(3’-etil)-ciklopentilj -prosztacikl-5-én-13-insav;
5(Z, E)-l la,15S-dihidiOXÍ-9a-dezoxi-9a-mettlén-co-pentanor-15- [(3'-izopropilidén)-ciklopentil] -prosztacikl-5 -én-13-insav;
5(Z, E)-l la,l 5S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-ío-pentanör-15-ciklohexil-prosztacikl-5-én-l 3-insav;
5(Z, E)-I Ια,Ι5S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-co-pentanor-15- [(4'-metil)-ciklohexil]-prosztacikl-5-én-13-insav;
5(Z, E)-l la,15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-co-pentanor-15-[(4'-etil)-ciklohexil]-prosztacikl-5-én-13-insav és
5(Z, E)-l 1«J 5S-dihidroxi-9n-dcz.oxi-9a-mctilcn-w-penlanor-1 5- |(4’-izopropilidén)-eiklohexil | -proszlacikl-5-én-l 3-insav,
A fentiekben felsorolt előnyös vegyületek (+)-enantiomerjei különösen előnyösek.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (11) általános képletű vegyületet, ahol
1Ε1 110
B jelentése a fentiekben megadott, Rs hidrogénatom vagy hidroxilcsoport védésére alkalmas védőcsoport, Rj és R2 közül az egyik hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és a másik egy OR5 általános képiéin csoport, amelyben R5 a fentiekben megadott jelentésű, Y C1I-CZ általános képletű csoport, ahol Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, egy (III) általános képletű Wittig-reagenssel, ahol n és R jelentése a fentiekben megadott, míg R6 arilcsoport vagy alkilcsoport, reagáltatunk és az esetleg jelenlevő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, majd az így kapott cs R helyén hidrogénatomot tartalmazó (l) általános képletű vegyületet kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületté észterezzük, melyben R valamely 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy az igy kapott (I) általános képletű vegyületet, melyben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és/vagy az (I) általános kcpletű vegvilletékből álló izomerelcgyet kívánt esetben az egyes izomerekre szétválasztjuk.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületben az Y = —CH=CZ— általános képletű csoportban a Z halogénatom előnyösen brómatom.
Abban az esetben, amikor a (II) általános képletű kiindulási vegyületben R5 jelentése hidroxilcsoport megvédésére szolgáló védőcsoport, úgy ez példának okáért egy enyhe reakciókörülmények között (például savas hidrolízissel) lehasítható étercsoport vagy észtercsoport lehet.
Előnyös védőcsoportok például a szililéter-csoportok, így a trialkil-szilil-csóportok, mint például a trimelil-szilil-, a dimclil-terc-butil-szilil-, a dimctil-izopropii-szilil- és a dii netil-etil-szilil-csoport. Előnyösek továbbá az acetál- és az enoléter-csoportok, példának okáért a tetrahidropiranilcsoport, a tetrahidrofuranilcsoport, a dioxanilcsoport és az oxatianilcsoport, valamint a csatolt rajzon levő (1) képletű, illetve (2) és (3) általános képletű csoportok — az utóbbiakban Alk valamilyen 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Amennyiben a (III) általános képletű vegyületben R6 arilcsoportot jelent, úgy az előnyös módon fenilcsoport, míg R6 1 -4 szénatomos alkilcsoport jelentése esetén az etilcsoport előnyös.
A (II) általános képletű és a (III) általános képletű vegyületek reagál tatását előnyösen valamilyen oldószer jelenlétében valósítjuk meg. Ugyancsak előnyös, ha a (III) általános képletű Wittig-reagenst feleslegben alkalmazzuk, például 1 mól (II) általános képletű kiindulási vegyületre számítva körülbelül 1,5- 5 mól Wittig-reagenst használunk. Oldószerként a Wittig-reakciókhoz általában szokásos bármelyik oldószert alkalmazhatjuk. Előnyösek az inért szerves oldószerek, ígv például a nyílt szénláncú vagy a gyűrűs észterek, mint pl. a dietil-éter, a tetrahidrofurán, a dioxán vagy a dimetoxi-etán; az alifás és az aromás szénhidrogének, mint például az n-hexán, az n-heptán,a benzol, a toluol vagy a xilol; a dialkil-szulfoxidok, mint pl. a dimelil-szull'oxid; az alifás karbonsavak dialkil-amidjai, mint például a dimetil-formamid vagy a dimetil-acetamid; a halogénezett szénhidrogének, mint például a diklór-metán vagy a kloroform; végül a foszforsav triamidjai, mint például a hexametil-foszforsav-triamid. Különösen előnyös oldószer a dimetil-szulfoxid. A reakcióhőmérséklet —10 °C-tól az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérsékletéig 4 terjedhet, de különösen előnyös módon szobahőmérsékleten dolgozunk. Rendes körülmények között a reakciót valamilyen bázis jelenlétében valósítjuk meg, ez például kálimn-terc-butoxid vagy nátrium-lűdrid lehel. A szobán forgó reakció megvalósítása során a műveleteket előnyösen nitiogénatinoszléra alatt végezzük.
Előnyösen olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, melyben Y egy —CH=CZ— általános kcpletű csoport, ahol Z jelentése az előbbiekben megadott, de előnyösen bróm-vagy jódatom és különösen előnyösen brómatom. Ebben az. esetben mind a hármas kötés kialakítását, mind a Witlig-reagcnssc! történő alkilezést egyidejűleg, vagyis egyetlen reakciólépésben elvégezhetjük. Ilyenkor előnyösen legalább 2 mól (III) általános képletű vegyületet használunk 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva. Ila ennél is nagyobb I mól (II) általános képletű vegyületre számítva 5 mólig terjedő - feleslegben alkalmazzuk a Wittig-reagenst, úgy ezzel a reakcióidőt jelentős mértékben csökkenthetjük. A reakcióhoz szükséges idő a reakciókörülményektől függően 0,5 óra és 24 óra között változhat.
A Wittig-reakcióval kapott termékben esetleg jelenlevő védőcsoport eltávolítását az alábbiakban következő, szokásos eljárásokkal valósíthatjuk meg.
Egy éterjellegű védőcsoportot például valamilyen gyenge savval végzett savas hidrolízissel lehet eltávolítani. Ilyen savak példának okáért a monokarbonsavak és a políkarbonsavak, mint például az ecetsav, a hangyasav, a citroinsav, az oxálsav vagy a borkősav, és a reakciót valamilyen oldószerben, mint például vízben, acetonban, tetrahidrofuránban, dimetoxi-etán bán vagy valamilyen kis molekulasúlyú alkoholban valósítjuk meg. A védőcsoport eltávolítását még valamilyen szulfonsavval, így például p-toluolszulfonsavval vagy valamilyen szulfonált polisztirol-gyantával is elvégezhetjük egy kis molekulasúlyú alkoholban, mint például abszolút etanolban vagy metanolban.
Igv például egy polikarbonsav (például oxálsav vagy citromsav) 0,1—0,25 N oldatát egy vízzel elegyedő és alacsony forráspontú oldószerrel együtt alkalmazzuk, melyet a reakció befejeződése után vákuumban könnyűszerrel el lehel távolítani. A szililéter-védőcsoportokat másfajta védőcsoportok jelenléte esetén is szelektív módon el lehet távolítani F”-ionok segítségével, ezt a reakciót valamilyen oldószerben, például tetrahidrofuránban és/vagy dimetil-formamidban végezzük.
Az észterjeilegű védőcsoportokat a későbbiekben ismertetésre kerülő jellegzetes elszappanosító eljárásokkal távolíthatjuk el.
Az R helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben elvégzett észterezése olyan (I) általános képletű vegyületeket eredményez, melyekben R jelentése valamilyen 14 szénatoinos alkilcsoport. Ezt a reakciót a szerves kémiában szokásosan használt, ismert észterezési eljárásokkal valósíthatjuk meg.
így például, ha olyan vegyületet kívánunk előállítani, melyben R egv 1-4 szénatomos alkilcsoport, úgy az észterezést a megfelelő diazo-alkánnal végez zük valamilyen inért szerves oldószerben, például dietil-éterben, etil-acetátban, metilén-dikloridban,
191 110 acetonban, vagy pedig a felsorolt oldószerek clcgvében. A reakciót kb. - I0 °C-íól kb. 20 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen kb. 0 °C-on valósítjuk meg. A szóban forgó észterezés a megfelelő alkil-halogeniddel is véghezvihető; ilyenkor például acetonban vagy N,N-dinielil-l'ormaiiiidban dolgozunk és valamilyen bázis, mint például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, ná I rium-liidrogéii-kai boriét vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük el a reakciót.
Az izomerelegyeknek az egyes izomerekre történő szétválasztására önmagában ismert eljárásokat alkalmazunk. Igv például az egyes izomereket az izomerelegynek valamilyen alkalmas oldószerből végzett frakcionált kristályosításával kaphatjuk meg, vagy az izomerelegyet kromatográfiás szétválasztásnak vetjük alá. Alkalmazhatunk vékonyréteg-kromatográfiát, oszlopkromatográfiát vagy folyadék-folyadék kromatográfiát és mindezeket elvégezhetjük alacsony, közepes vagy magas nyomáson. Oszlopkromatográfiás és vékonyréteg-kromatográfiás módszer esetén álló fázisként például szilikagélt vagy magnézium-szilikátot használhatunk, míg a mobil fázis valamilyen oldószer,, mint például ciklohexán, n-hexán, benzol, metilén-diklorid, dietil-éter, diizopropil-éter, etil-acetát vagy metil-acetát lehel.
Igy például a (II) és a (III) állalános kcplelii vegvliléteknek az előbbiekben tárgyalt reakciója geometriai izomerek elegyét eredményezi; a reakció során kialakult új exociklusos kettős kötés Z- vagy E-konfigurációjú lehet. Ezeket az izomereket kívánt esetben a fentiekben ismertetett eljárások segítségével szét lehet választani az egyes geometriai izomerekre.
A (II) általános képletű vegyületeket az alábbiakban következő ismert módszerekkel állíthatjuk elő, az analóg vegyületek előállítását például a már említett UK 2012265B, UK 2017699B, UK 2013661B nagy-britanniai szabadalmi leírások ismertetik, illetve az a II591 számú európai szabadalmi leírásban található.
Részletesebben kifejtve; a (II) általános képletű vegyületeket például az alábbi reakciólépésekkel kaphatjuk meg:
1. valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol R5 jelentése az előbbiekben megadott és G védett karbonilcsoport, egy (V) általános képletű Wittig-reagenssel, vagy egy (Va) általános képletű módosított Wittig-reagenssel reagáltatunk, az utóbbi általános képletekben B és R6 jelentése a korábbiakban megadott és M egy kationt képvisel. így a (VI) általános képletű vegyületekhez jutunk, ahol G, R5 és B jelentése az előbbiekben már megadott,
2. A kapott (VI) állalános képletű vegyületet halogénezzük és így a (VII) általános képletű vegyületekhez jutunk, ahol G, R5, Z és B jelentése az előbbiekben már megadott.
3. A (VII) általános képletű vegyületekben levő szabad oxocsoportot redukáljuk, vagy nukleofil addíciós reakciót végzünk. Ezután az S- és R-alkobolok így kapott elegyét szétválasztjuk. A vegyületekben kialakult új hidroxilcsoportot kívánt esetben megvédjük és így (VIII) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol G, R5, Z, B, R] és R2 az előbbiekben már megadott jelentésű.
4. Valamely (Vili) állalános képlelű vegyülelet kívánt esetben dehidrohalogénezési művelettel olyan (Villa) általános képletű vegyületté alakítunk át, melyben G, R5, B, RÍ és RÍ jelentése az előbbiekben már megadott.
5. A fentiek szerint előállítóit (Vili) vagy (Villa) általános képletű vegyületekről lehasítjuk a krabonilcsoporlot védő vődőcsoporlot és kívánt esetben a vegviilelben esetleg jelenlevő hidroxil-védőcsoportot is eltávolítjuk.
A (IV) általános képletben levő G védett karbonilcsoport előnyösen acetál vagy tioacetál formájában van védve, ilyenek például a megfelelő dimeloxi-acclál, a dietoxi-acetál, a diniéiil-lioacclál cs a dielil-lioacetál; ezek közül a dimetoxi-acetál előnyös. A védett csoport egy ketál vagy tioketál is lehet.
A ketáiok vagy tioketálok közül példaképpen az etilén-dioxi-ketál t
CI12 ΟΙ
CI12 0 a propilén-ditio-ketált
CH2-SI (CII2)2 s a propilén-dioxi-ketált
CH2 - -0I (OII2)2 O— és az etilén-ditio-ketált
CH2 -SI ch2 -Semlíljiik meg, ezek közül az. etilcn-dioxi-ketálként védett karbonilcsoport előnyös.
Az (V) általános képletű vegyületek R6 helyettesítői előnyösen fenilcsoportok.
Az (Va) általános képletű vegyületekben levő R6 helyettesítők előnyösen metilcsoportok, míg az M kation előnyösen egv alkálifém kationját, különösen nátrium-vagy káliumkationt jelent.
A (IV) általános képletű vegyületek és az (V) vagy az (Va) általános képletű vegyületek közötti reakciót megközelítőleg olyan reakciókörülmények között valósítjuk meg, mint amilyeneket a (II) és a (III) általános képletű vegyületekkel végzett reakcióval kapcsolatban a korábbiakban már ismerietIiink.
A (VI) általános képletű vegyületek halogénezése a (VII) általános képletű vegyületeket eredményezi és ezt a halogénezést a jól ismert, szokásos módszerekkel valósítjuk meg. Erre példaként a piridinium-bromid-perbromiddal végzett kezelést említjük.
A (Vll) állalános képletű vegyületek sz.abad oxocsoportjáuak redukálásával a szekunder S- és R-alkoíroiok elegyét kapjuk meg. Ezt a reakciót a szokásos módszerekkel valósíthatjuk meg, így például reduká^ószerként valamilyen vegyes hidridet, mint például aátrium-bór-hidridet (NaBH4) vagy lítium-alumínium5
191 110
-liidrkicl (LiAIIU) használunk; a iiátriuni-lnír-hklrhl alkalmazása előnyös. Az ilyen típusú reakcióknál szokásos reakciókörülmények között dolgozunk, ezeket a szerves kémiai szakirodalom részletesen ismerteti. A (VII) általános képletű vegyűletek szabad oxocsoportjára történő nukleofil addíció tercier R- és
S-alkoliolok elegyét eredményezi, ezt a reakciót ugyancsak a szokásos módon valósíthatjuk meg. Igv például egy (VII) általános képletű vegyületet valamilyen RxMgZ általános képletű Grignard-reagenssel — ahol Rx jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és Z az előbbiekben már megadott jelentésű halogénatom — reagáltatunk, miközben az ilyen reakcióknál szokásos reakciókörülmények között dolgozunk.
A fentiek szerint kapott szekunder vagy tercier
S- és R-alkoholok elegyének szétválasztását a már javasolt frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás módszerrel végezhetjük.
A redukcióval újonnan kialakult hidroxilcsoportot kívánt esetben bármilyen ismert és szokásos éterezési vagy észterezési művelettel megvédhetjük.
A (Vili) általános képletű vegyűletek kívánt esetben végzett dehidrohalogénezésével a (Villa) általános képletű vegyületekhez jutunk. Ezt a műveletet a szokásos módon egy alkalmas bázissal történő kezeléssel valósítjuk meg.
A (Vili) vagy a (Villa) általános képletű vegyidéiben levő védett karbonilcsoport védőcsoportjának ezt követő lehasítására, továbbá az ugyanezen vegyületekben levő védett hidroxilcsoport(ok) védőcsoportjának kívánt esetben végzett eltávolítására ugyancsak a szokásos módszereket alkalmazhatjuk.
Az acetál vagy tioacetál formájában védett karbonilcsoportról a szóban forgó védőcsoportot előnyös módon enyhe savas hidrolízissel lehet lehasítani, a módszert az előbbiekben már ismertettük.
A (III) és a (IV) általános képletű vegyűletek ismertek és azokat ismert módszerekkel lehet előállítani. Ilyen módszereket ismertet például az UK 2013661B számú nagy-britanníai szabadalmi leírás.
Az (V) és az (Va) általános képletű vegyületeket ugyanolyan módszerrel lehet előállítani, mint a (IN) általános képletű vegyületeket. Példának okáért azt a módszert alkalmazzuk, melyet az UK 2013661 B számú nagy-brilanniai szabadalmi leírásban, analóg szerkezetű vegyűletek előállítására ismertetnek.
Igv például egy (V) általános képletű vegyületet előnyösen úgy állíthatunk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet, ahol B jelentése az előbbiekben már megadott cs Ital halogénatomot jelent, egy feleslegben alkalmazott (R6)3P általános kepletű vegyülettel reagáltatunk, melyben R6 az előbbiekben megadott jelentésű (pl. trifenií-foszfin). Ezt a reakciót valamilyen szerves oldószerben, mint például benzolban, acetonitrilben vagy dietil-éterben végezzük ei, majd a termékként kapott foszfóniumsót ekvivalens mennyiségű szervetlen bázissal, példának okáért nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxíddal kezeljük.
Az (Va) általános képletű vegyületeket analóg módon úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet, ahol R6 és B jelentése az előbbiekben megadó!I, cgv M*-kaliont tartalmazó alkalmas bázissal reagáltatunk. Ilyen bázisként használhatunk például egy alkálifém-hidridet, mint pl. nátrium- vagy kálium-hidridet; valamilyen alkálifém-aikoxidot, mint például nátrium- vagy kálium-terc-buloxidot; továbbá valamilyen karboxamid alkálifétnsóját, így például N-nátrium-acetamidot vagy N-nál rititn-sztikciniinidel.
Λ (IX) és a (X) általános kepletű vegyületeket pedig a szokásos módszerekkel állítjuk elő. Ilyen módszereket írnak le Corey és munkatársai, a J. Amer. Chem. Soc. 0, 3247 (1968) és 88, 5654 (1966) irodalmi helyeken publikált közleményeikben.
Az (I) általános képletű vegyűletek lényegében véve a karbaprosztaeiklinek ismert farmakológiai tulajdonságaival rendelkeznek, ezek ismertetése például a korábbiakban említett UK 2012265B, UK 2014143B, UK 2019847B, UK 2017699B és UK 20I3661B számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban, illetve a 11591 számú európai szabadalmi leírásban megtalálható.
Az (I) általános képletű vegyűletek főleg vérlemezkék aggregációját gátló és dezaggregáló aktivitásukkal tűnnek ki, ez az aktivitás igen nagy mértékű és a vegyűletek hatásosan gátolják, megelőzik, sőt visszafordítják a vcrlemczkék aggregációját.
A következő táblázatban bciinilatjuk például a találmány szerinti ( I ) 5E-I Ια,15S-dilűdroxi-9a-dczoxÍ-9a-metilén-cj-peiitanor-l 5-ciklopen til- prosztacikl-5-én-l 3-insav vérlemezkék aggregációjának gátlására vonatkozó adatát, összehasonlítva azt a (+) 5E.I3E-1 iű, 15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-piOszíacikl-5,13-diénsav, vagyis a (+) 5E-karbaprosztacik!in megfelelő adatával.
Táblázat
| Vegyület | ICioo ng/ml |
| 5E-Karbaproszlac!klin | 30 |
| (+) 5E-1 la,15S-Dihidroxi-9a-dezoxi- | |
| -9a-metilén-co-pentanor-l 5-ciklopen- | |
| tii-prosztacikl-5-én-13-insav | 2,7 |
A megadott ICioo értékek a vegyűletek azon dózisát jelentik, amely tengerimalacok vérlemezkékre nézve dúsított plazmájának 0,4 jug/tnl ADP által in vitro okozott aggregációját 100 %-osan meggátolják. Az alábbiakban - a jobb érthetőség végett — ismertetjük azt a módszert, melynek alkalmazásával az előbbi táblázat adataihoz jutottunk.
Átlagosan 450 g testsúlyű hím albínó tengerimalacokból 16 órás éheztetés után vért vettünk az aorta hasi szakaszából; a beavatkozást éterrel előidézett felületes narkózisban végeztük. Antikoagulánsként
3,8 %-os nátrium-citrát-oldatot használtunk, az oldószer desztillált víz volt és 9 rész vérhez 1 rész fenti nátrium-citrát-oldatot adtunk,
A spontán aggregáció megakadályozása után az állatok vérét külön-külön 1000 fordulat/perc sebességgel 8 percig centrifugáltuk és a vériemezkékben dús plazmát (PRP = píatelet rich plasma) alkalmas-611
191 110
Ságra nézve megvizsgáltuk, A megfelelőnek talált plazmákat ezután egyesítettük és a kombinált PRP-ben meghatároztuk a vérlemezkék számát. Szükséges esetben ezt a vérlemezkékre nézve szegény, autológ plazmával (PPP = piatelet poor plasma) úgy korrigáltuk, hogy az egyesített PRP mikroliterenként 750,000 vérlemezkét tartalmazzon.
A vérlemezkék aggregációját egy Elvi Mód. 840 aggicgouiétcrrc! vizsgáltuk, ezt hozzákapcsoltuk egv Servogor 2S Typc RE 573 típusszámú kétcsatornás regisztráló berendezéshez. A reagenseket a következő sorrendben adagoltuk be az aggregométerbe: előbb 0,4 ml PRP, majd 0,08 ml élettani sóoldat, végül a vizsgálandó vegyidet 0,01 ml-nyi oldata, vagy ugyanennyi oldószer. Ezután 37 °C hőmérsékleten 5 percig inkubáltuk az elegyet és ekkor hozzáadtuk az aggregációt kiváltó szert (ADP, 0,4 pg/ml). Az aggregációs folyamatot az aggregációt okozó szer hozzáadása után 10 percen keresztül regisztráltuk, miközben a PRP-t 800 fordulat/perc sebességgel kevertük. A vizsgálandó vegyület valamennyi hígítását ugyanazzal a kombinált PRP-vel vizsgáltuk, ez általában 5-6 tengerimalac véréből készült. Az előbbi táblázatban szereplő adatok egyértelműen arra utalnak, hogy a találmány szerinti vegyület aggregációt gátló aktivitása jelentősen felülmúlja a referenciavegyiilet ugyanezen tulajdonságát.
Az (I) általános képletű vegyületek ezen kiemelkedően magas vérlemezke-aggregációt gátló és aggregátumokat oldó hatása folytán az említett vegyieteket vérlemezkék aggregációjának gátlására, adhéziók csökkentésére, vérrögök keletkezésének megelőzésére és frissen képződött vérrögök feloldására lehet javasolni. A vérlemezkék aggregációját gátló hatáshoz még a koszorúserek relaxációját eredményező hatás is társul. Az (1) általános képletű vegyületek ennélfogva például miokardiális infarktusok megelőzésére vagy kezelésére, illetve általában bármilyen trombózis kezelésére vagy megelőzésére, továbbá például ateroszklerózis, arterioszklerózis és leginkább hiperlipémia kezelésére használhatók.
A találmány szerinti vegyületek még bizonyos véredénvtágító hatással, vagyis hipotenzív hatással is rendelkeznek, ezért ezen vegyűleteket artériás hipertenzió által okozott szindrómák kezelésére is fel lehet használni.
Jóllehet az (I) általános képletű vegyületek elsősorban szelektív aggregációgátló és/vagy dezaggrcgáló szerként, továbbá járulékosan értágító azaz. hipotenzív - szerként hasznosak, a szóban forgó vegyületek obstruktív tüdőbetegségek, mint például a tüdőasztma, kezelésére is alkalmasak.
Előnyös módon ki lehet használni a szóban forgó vegyületek fekclvellenes vagy szekréciót gátló hatását is. Mindezeket alátámasztja az a tény, hogy a vegyületek aktívnak bizonyultak az ébren levő vagy anesztetizáit tengerimalacokon végzett brochodilatációs tesztben [Prostaglandins and Medicine vol 2. 459-466 (1979)], az etanollal, stresszel vagy acetilszalicilsavval (ASA) kiváltott gyomorfekély, illetve az indometaciiinal okozott bélfekély kelelkezcscnek megelőzésében*, végül a gyomorsav kiválasztásának gátlásában, amit Shay és munkatársai módszerével vizsgáltunk. [Gastroenterc-logy 26, 906 (1954)].
Amikor a találmány szerinti vegyűleteket aggregációt gátló szerként vagy dezaggregációs szerként használjuk, úgy a gyógyszert valamelyik szokásos beadási módszerrel, így orálisan, intravénásán, szubkután vagy intramuszkulárisan be lehet juttatni a szervezetbe. Veszély esetén előnyös az intravénás beadás. A napi dózis felnőtt emberek számára 0,005—10 mg/tskg között lehet, A pontos dózis függ a beteg állapotától, tcstsiilválól, életkorától, valamint a beadás módjától. Amennyiben a szóban forgó vegyűleteket hipotenzív és értágító szerként használjuk, úgy mind az adagolás, mind a beadás módja nagyjából azonos az aggregáció gátlására irányuló alkalmazással.
Obstruktív tüdőbetegségek, mint például tüdőasztma kezelése céljából a találmány szerinti vegviileteket többféle módon adhatjuk be. ígv az orális alkalmazás tabletták, kapszulázott készítmények vagy bevonattal eliátott tabletták formájában történhet, de valamilyen folyékony gyógyszeralakot, mint például cseppeket vagy szirupokat is alkalmazhatunk. További beadási mód az inhaláció, ami történhet aeroszol formájában, vagy porlasztókésziilckkel való ködképzésre alkalmas oldattal; végül a por alakjában levő vegyület inszufflációját említjük, mint egy lehetséges badási módot.
* [Gastiocnterology 77 761-769 (1979) cs Prosladlandins and Medicine vol. 5, 131 139 (1980)]
Felnőtt embereknek naponta 1-4 alkalommal 0,01 -4 mg/tskg gyógyszert adhatunk be, a pontos dózis a beteg életkorától, testsúlyától és állapotától, valamint a beadás módjától függ. Amennyiben a találmány szerinti vegyűleteket asztma kezelésére használjuk, úgy azokat más aiiliaszlmatikmnokkai is kombinálhatjuk. Ilyenek a szimpatikomimetikumok, mint például az isoproterenol, az ephedrin és a xantinszármazékok, mint például a theophyllin és az aminophyllin, valamint a kortikoszteroidok.
Fekélyellenes és szekréciógálló szerként a találmány szerinti vegyűleteket például intravénás infúzió vagy intravénás injekció formájában, továbbá szubkután vagy intramuszkuláris injekcióként adhatjuk be. Intravénás infúzió esetén a gyógyszer adagja 0,1 pg500 pg/tskg/perc. A teljes napi adag mind infúziós, mind injekciós beadás esetén kb. 0,1 —20 mg/tskg lehet, ami a beteg életkorától, testsúlyától és állapotától, valamint a beadás módjától függ. A reklális és az orális beadási mód is alkalmazható a fenti célok érdekében.
A találmány szerinti vegyületek — így például az előbbiekben név szerint megnevezett speciális vegyület toxicitása elhanyagolhatóan alacsony, ennélfogva azokat teljes biztonsággal lehet terápiás célokra alkalmazni.
Miként azt a korábbiakban leírtuk, a találmány szerinti vegyületek embereknek és állatoknak egyaránt beadhatók és a gyógyszert különféle úton-módon és formában lehet a szervezetbe bejuttatni, ígv például az. orális alkalmazás tabletták, kapszulák vagy folyékony gyógyszerek formájában történhet. Lehetséges a rektális adagolás is szuppozitóriumok formájában. A parenterális alkalmazási mód szubku7
-713
191 110 tán vagy intramuszkuláris injekció lehet, míg veszély esetén az intravénás injekció előnyös. Az inhalác ós alkalmazás történhet aeroszol vagy köddé porlasztóit oldat alakjában, hosszantartó hatás elérése céljából steril implantációs tablettákat használhatunk. Az intravaginális alkalmazási mód is lehetséges, ez például valamilyen bougie formájában történhet.
Említettük már azt is, hogy a találmány az olyan gyógyszerkészítmények, illetve állatgyógyászati gyógyszcrspecialilások előállítására szolgáló eljárásra is kiterjed, melyek a találmány szerinti egy vagy több vegyületet tartalmaznak gyógyszerészeti vagy állatgyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagokkal és/vagy hígítószcrekkel kombinálva. Ezek a hordozóanyagok vagy hígítószerek az ilyen célokra szokásosan használtak közül kerülhetnek ki és a gyógyszerkészítmények alakja is bármilyen szokásos kiszerelési forma lehet. így például intravénás injekciók vagy infúziók céljaira a steril, vizes, izotóniás oldatok előnyösek. Szubkután és intramuszkuláris injekciós készítményként vizes vagy nem vizes közegben levő steril oldatokat vagy szuszpenziókat használhatunk. A szövetbe történő beültetésre szolgáló implantátum lehet egy steril tabletta vagy egy szilikongumiból készült kapszula, melyek a hatóanyagot tartalmazzák, vagy át vannak itatva a hatóanyaggal.
A szokásosan használt hordozóanyagok és hígítószerek közül példaképpen a vizet, a zselatint, a laktózt, a dextrózt, a szacharózt, a mannitot, a szorbitot, a cellulózt, a talkumot, á sztearinsavat, a kalcium-sztearátot, a magnézium-sztearátot, a glikolt, a keményítőféleségeket, a gumiarábikumot, a tragantot, az alginsavat, az alginátokat, a lecitint, a poliszorbátféleségeket és a különféle növényi olajokat említjük meg.
A szuppozitóriumokkal történő kezelés során az említett gyógyszerforma hordozóanyaga például kakaóvaj vagy políetilénglikol lehet és egy polioxietilén-szorbitán-zsírsavészfert vagy lecitint is használhatunk felületaktív anyagként.
Aeroszol-készülékkel végzett kezelés céljaira a találmány szerinti vegyületből vagy előnyösen annak sójából, mint például nátriumsójából vizes oldatot vagy szuszpenziót készítünk.' Egy másik lehetőség, hogy a gyógyszerkésztítmény a találmány szerinti vegyületet valamilyen szokásosan használt, cseppfolyósított propellensben oldva egy szuszpendálva tartalmazza. Ezt egy nyomásálló tartályba, miül például egy aeroszol-palackba töltjük és a gyógyszer alkalmazása ebből történik. A propellens például diklór-difluor-metán vagy dikiór-tetrafluor-etán lehet. Amennyiben a hatóanyagként használt vegyület nem oldható a propellensben, úgy szükséges egy további oldószer hozzáadása a gyógyszerkészítményhez; ez a társoldószer például etanol vagy dipropilénglikol lehet és/vagy a felületaktív anyag hozzáadása is szükségessé válhat.
A kiviteli példákban helyenként szereplő THF, DMSO és DMF rövidítések jelentése a fenti sorrendnek megfelelően: tetrahidrofurán, dimetil-szulfoxid és dimetil-formamid.
A következő példák a találmány közelebbi megmagyarázására szolgálnak, de a találmány terjedelmét és oltalmi körét semmiképp sem korlátozzák.
I. pél la g dimetoxi-inetil-foszfonát 500 ml tetrahidro furánnal készített oldatát —70 °C-ra lehűtjük és ehhez előbb 460 ml n-hexánban oldott, 0,8 mól butil-lítiumot, majd 35,5 g (0,25 mól) metoxi-karbonil-ciklohexán 150 ml THF-fel készített oldatát adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet lehűljük és cgv órán át °C hőniérséklclen farijuk, majd szobahőmérsékletei) 3 óra hosszal keverjük.
Ezután az oldatot -10 °C-ra lehűtjük és 50 ml ecetsav 50 ml THF-es oldatával reagáltatjuk, majd szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot víz és metilén-diklorid között megoszlatjuk, a szerves fázist mossuk, szárítjuk és vákuumban desztilláljuk. A dcsztilláció után 36,5 g dimetiI-(2-cikIohexil-2-oxo-etil)-foszfonátot kapunk, a vegyület forráspontja: 132— 134 °C/0,8 mmHg.
2. példa
3,2 g káliuni-lcrc-buloxid és 32 ml DMSO elegyéhez nítrogénatmoszféra alatt hozzáadunk 6,5 g 4-karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromidot, majd az így kapott reakcióelegyhez 3 ml DMSO-ban oldott 0,88 g 3-oxo-6-exo-(i'-transz,-2'-bróm-3'-ciklohexil-3’S-hidroxi-prop-l '-enil)-7 hidroxi-biciklo |3.3.0j oktánt adagolunk. 3 óra múlva a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, 2N kénsavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist IN vizes nátriuin-hidroxid-oldattal extraháljuk, a vizes-lúgos kivonatokat egyesítjük, pH = 5 értékűre megsavanyítjuk és azt n-pentán-dietil-éter (20:80) eleggyel extraháljuk. Ezen utóbbi szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 100 ml dietil-éter és 0,4 ml ecetsav elegyével végezzük, így sorrendben előbb 0,12 g 5Z-lla,15S-dihidroxi-9a-dczoxi-9a-inctilcn-ío-pcntanor-l 5-ciklohcxil-prosztacikl-5-én-13-insavat kapunk.
NMR (CDC13) δ p. p. m.: 5,27 (1Η, t) H5; 4,17 (IH, d) H1S;4,00(1^111)^.
Ezután a kromatografálás 0,18 g 5E-1 löí,l 5S-dihidroxi- 9a -dezoxi-9a-mctilcn-co-pentanor-15-eiklohcxil-prosztacikl-5-cn-l 3-iusavat eredményez.
NMR (CDCh) δ p. p. m.: 5,26 (IH, t) Hs; 4,17 (lH,d) H1S; 4,Ól (lH,m) H„ .
Analóg eljárással az. alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:
5E-1 la,l 5S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-co-f5entanor-15- [(4’-metil)-ciklohexil]-prosztacikl-15-én-13-insav,
NMR (CDCI3) δ p. p. m.: 0,98 (311, d); 3,99 (IH, in); 4,19 (111, széles d); 5,25 (III, m);
5E-1 la,15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-inetiíén-co-pentanor-15- [(4'-etil)-ciklohexil] -prosztacikl-5-én-13-insav,
-815
191 110
NMR. (CDCb.) δ p. p. m.: 0,91 (3Η, d); 1,31 (2H, m); 3,95 (1H, m); 4,21 (1H, széles d); 5,27 (lH,m);
5E-1 ί a,l 5S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-cü-pentanor-l 5-|(4'-i7.opiOpilidén)-ciklolicxil | -proszlaeikl-5-én-13-insav,
NMR (CDCI3) δ p. p. m : 1,70 (6H, s); 4,01 (1H, m);4,22 (1H, széles d); 5,27 (1H, rn);
5Z-1Ια,Ι 5S-diliidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén<o-pentanor-15-l(4'-nieti!)-cíkioiiexil] -piOsz!acikl-5-én -13 -insav,:
NMR (CDC13) δ p. p. m.: 0,98 (3H, d);3,99(lH, m);4,19 (1H, széles d); 5,26 (1H, m);
5Z-1 la,15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-w-pentanor-15-[(4'-etil)-ciklohexil] -prosztacikl-5-én-l 3-insav,
NMR(CDCl3)ő p. p. in.: 0,91 (311,0):1,31(211, m); 3,95 (1H, m); 4,21 (1H, széles d); 5,28 (1H, m);
5Z-1 Ια,Ι 5S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-co-pentanor-15-[(4,-izopropílidén)-ciklohexil] -prosztacikl-5-én-13-insav,
NMR (CDCIj) δ p. p. m.: 1,70 (611, s); 4,01 (IH, m); 2,22 (1H, széles d); 5,28 (1H, in).
3. példa
3,2 g káliiim-terc-biitoxid és 32 ml DMSO clcgyéhez nitrogénalmoszféra alalí hozzáadunk 6,5 g
4-karboxi-butil-trifenil-foszfónium-brornidot, majd az így kapott reakcióelegyhez 3 ml DMSO-ban oldott 0,84 g 3-oxo-6-exo-(l'-transz-2'-bróm-3'-ciklopentil· -3'S-hidroxi-prop-l '-enil)-7-hidroxi-bicik!o [3.3.0.]-oktánt adagolunk. 3 óra múlva a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, 2N kénsavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist IN vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, a vizes-lúgos kivonatokat egyesítjük, pH = 5 értékűre megsavanyítjuk és azt n-pentán— dietil-éter (20: 80) eleggyel extraháljuk. Ezen utóbbi szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szál íljuk és szárazra pároljuk.
Az 5(Z, E)-l Ια,Ι 5S-dibidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén- ω -pentanor-15-ciklopentil-prosztacikl-5-én-13-insavat tartalmazó maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 100, ml dietil-éter és 0,4 ml ecetsav elcgyévcl végezzük. így sorrendben előbb 0,10 g 5Z-1 la, 15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-meti!én-Gj-pentanor-15-cik:opentil - prosztacikl - 15-én-13-insavat kapunk.
NMR (CDC13) δ p, p. m.: 3,93 (1H, széles m); 4,22 (1H, széles d); 4,55 (3H, széles m); 5,24 (1H, m).
A további kromatografálással 0,17 g 5E-1 Ια,Ι 5S-dihidroxi-9a- dezoxi -9a- metilésí új-pentanor-15-ciklopentil-prosztacikl-5-én-insavat kapunk.
NMR(CDC13) δ p. p. m.:3,93 (1H, széles m);4,22 (1H; széles d): 4,55 (311, széles rn); 5,22 (111, ni).
Analóg eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
5E-1 Ια,Ι 5S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-w-pentanor-l5-[(3'-nietil)-ciklopcnti!]-piOSztacikl-5-éu - 13 -iusav,
NMR (CDC13) δ p. p. m.: 0,97 (311, d); 3,97 (111, m); 4,20 (1H, széles d); 5,24 (1H, m);
5E-1 Ια,Ι 5S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-w-pentanor-15-1(3'-ctil)-ciklopcnlíl| -proszlacikl-5-én-l 3-insav,
NMR (CDCI3) δ p. p. ni.: 0,93 (2(311, d); 1,33 (2H, ni); 3,94 (ill, m); 4,17 (1H, széles d); 5,25(111, m);
5E-1 Ια,Ι 5S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-w-pentanor-15- [(13'-izopropilidén)-ciklopentil]-proszlacikl -5-én-l 3-insav,
NMR (CDCI3) δ p. p. ni.: 1,70 (611, s); 4,03 (Ili, m); 4,22 (1H, széles d); 5,27 (1H, m);
5Z-1 la,15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-w-pentanor-I5- [(3'-meti1)-ciklopentil] -prosztacikl-5-én-)3-insav,
NMR (CDCI3) δ p. p. m.: 0,97 (311, ti); 3,97 (NI, m);4,20 (1H, széles d); 5,25 (III, ni);
5Z-1 Ια,Ι 5S-dihidi'oxi-9a-dezoxi-9a-itietilén-öj-peiitanor-15- [(3'-etil)-ciklopentil]-prosztacikl-5-én-13-insav,
NMR (CDCb) δ p p. ni.: 0,93 (3IÍ, d); 1,33 (2Π, in); 3,94 (111, m); 4.17 (NI, széles d); 5,26 (111, m);
5Z-Í la,15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-meti!én-co-penfanor-15- [(3'-izopropilidén)-ciklopentil] -prosztacikl-5-én-13-insav,
NMR (CDCb) S p. p. ni.: 1,70 (611, s); 4,03 (111, in); 4,22 (1H, széles d); 5,28 (1H, m).
4. példa
3,2 g kálium-terc-butoxid és 32 ml DMSO elegyéhez nitrogénatmoszféra alatt hozzáadunk 6,5 g 4-karboxi-butil-trifenil-foszfónium-broinidot, majd az így kapott reakcióelegyhez. 3 ml DMSO-bau oldott 0,84 g (+)-3-oxo-6-exo-(l'-transz-2'-bróni-3'-ciklopenti!-3' S-hidroxiprop-Γ -enil)-7-hidroxi-biciklo[3.3.0.]oktánt adagolunk. 3 óra múlva a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, 2N kénsavval megsnvanyítjnk és dietil-cterrel extraliáljuk. Az éteres fázist IN vizes nátrium-iiidroxid-oldattal extraliáljuk, a vizes-lúgos kivonatokat egyesítjük, pH = 5 értékűre niegsavanvítjuk és azt n-pentán—dietl-éter (20:80) eleggyel extraháljuk. Ezen utóbbi szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk.
A (+)-5(Z, E)-lla, Í5S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-me1 ílén- ω -pentanor-15-ciklopentil-prosz.tacikl-5-én-13-Insavat tartalmazó maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 100 ml dietil-éter és 0,4 ml ecetsav elegyével végezzük. így sorrendben előbb 0,11 g (+)-5Z-l la, 15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-co- penlanor-15-ciklopentiI - prosztacikl-5-én-l 3-insavat kapunk.
-917
191 110
NMR(CDC13)S p. p. m.: 3,93 (IFI, széles ni); 4,22 (ÍH, széles d); 4,55 (3H, széles m); 5,23 (ÍH, m);
A további kromatografálással 0,17 g (+)-5E-l la,1 5S-dihidroxi-9a-dczoxi-9n-metilén- ω -penlanor-l 5eiklopculil-piOszlacikl-5-én-l 3-iusaval kapunk,
NMR(CDCl3)ő p. p. ιη.:3,93 (IH, széles m);4,22 (ÍH, széles d); 4,55 (3H, széles m); 5,22 (IH, m).
Analóg eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(+)-5Ε-Ι I», 15S-diliidroxi-9a-dcz.oxi-9a-inclilén-w-pentanor-15-f (3'-inetil) - ciklopentil-prosztacikl-5-én-13-insav;
NMR (CDC13) δ p. p. m.: 0,97 (3H, d); 3,97 (IH,. m);4,20 (IH, széles d); 5,24 (IH, m);
(+)-5E-l Ια, 15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-nietilén-<o-pentanor-15- [(3’-etiI)-ciklopentil] -prosztacikl-5-én-13-insav;
NMR (CDCla) δ p. p. ni.: 0,93 (311, d); 1,33 (2H, m); 3,94 (IH, m); 4,17 (IH, széles d); 5,25 (IH, m);
(+)-5Ε-1 Ια, 15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-co-pentanor-15- [(3 '-izopropilidén)-ciklopentílj -prosztacikl-5-én-l 3-insav;
NMR (CDCla) δ p. p. m.: 1,70 (6H, s); 4,03 (111, m); 4,22 (IFI, széles d); 5,27 (IH, ni);
(+)-5Z-l la, 15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-co-pentanor-15- [(3'-metil)-ciklopentilJ -prosztacikl-5-én-13-insav;
NMR (CDCla) δ p. p. in.: 0,97 (31!, d); 3,97(111, ni);4,20 (1II, széles d); 5,25 (III, in);
(+)-5Z-l la, 15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-co-pentanor-15- [(3 '-etil)-ciklopentíl] -prosztacikl-5-én-13-insav;
NMR (CDC13) δ p. p. m.: 0,93 (3H, d); 1,33 (2H, m); 3,94 (IH, m); 4,17 (IH, széles d); 5,26 (IH, m);
(+)-5Ζ-1 Ια, 15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-co-pentanor-15- [(3'-izopropilidén)-ciklopentil] -prosztacikl-5-én-13-insav;
NMR (CDC13) δ p. p. m.: 1,70 (6H, s); 4,03 (IH, m);4,22 (IH, széles d); 5,28 (III, ni);
(+)-5Ζ-Ι Ια, 15S-dihidroxi-9a-dczoxi-9a-nietilén-<j-pentanor-15-ciklohexil-prosztacikl-5-én-l 3-insav;
NMR (CDC13) δ p. p. m.: 5,27 (IH, t) Hs; 4,17 (lH,d)H15;4,00(lH,m)Hn;
(+)-5Ε-1 Ια, 1 5S-d ihid roxi -9a-dczoxi-9a-met ilén-ω-pentanor-15-ciklohexil-prosztacikl-5-én-l 3-insav;
NMR (CDC13) δ p. p. ni.: 5,26 (IH, t) Hs; 4,17 (IH, d)Hls; 4,01 (IFI, m)H„;
(+)-5E-l la, 15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-w-pentanor-15- [(4'-metil)-ciklohexiI]-prosztacikl-5-én-13-insav;
NMR (CDCI3) δ p. p. in.: 0,98 (311, d); 3,99 (1II, m);4,19 (IH, széles d); 5,25 (IH, m);
(+)-5E-l la, 15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-to-pentanor-l 5- [(4'-etil)-ciklohexil] -prosztacikl-5-én-13-insav;
NMR (CDC13) δ p. p. m.: 0,91 (3H, d); 1,31 (2H, m); 3,95 (IH, m); 4,21 (IH, széles d); 5,27 (lH,m); 10 (+)-5 E-l Ια, 15S-di!iÍdrovi-9a-dezoxi-9a-inetilcn-<j-pentanor-15- [(4'-izopropilidén)-ciklohexil] -prosztacikl-5 -én-13-insav;
NMR (CDCla) δ p. P- m.: 1.70 (611, s); 4,01 (III, in); 4,22 (111, széles d); 5,27 (III, ni);
(+)-5Z-l la, 15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-co-pentanor-15- [(4'-metil)-ciklohexiI] -prosztacikl-5-én-13-insav;
NMR (CDCla) δ p. p. in.: 0,98 (311, d); 3,99 (IFI, in); 4,19 (IH, széles d); 5,26 (IH, in);
(+)-5Ζ-1 Ια, 15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-nictilén-ío-pentanor-15- [(4'-etií)-ciklohexil] -prosztacikl-5-én-13-insav;
NMR (CDC13) δ p. p, m.: 0,91 (3H, d); 1,31 (2H, ni); 3,95 (III, in); 4,21 (III, széles d); 5,28 (111, m);
(+)-5Ζ-Ι Ια, 15S-dihidiOxi-9a-dezoxi-9a-iuetilén-a)-pentanor-15- [(4'-izopropilidén)-ciklohexil]-prosztacikl-5-én-l 3-insav;
NMR (CDC13) δ p. p. m.: 1,70 (6FI, s); 4,01 (IH, in):4,22 (111,szeles d); 5,28 (111, 111).
5. példa
0,48 g 5E-1 la,l5S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén- a>-pentanor-15-ciklopentil-prosztacikl-5-én-l 3-insav és 0,52 ml metil-jodid 3,2 ml vízmentes DMF-el kcszílell oldatához hozzáadunk 0,26 g szárított káliuin-karbonátot. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Ezt követően a szervetlen anyagot kiszűrjük, a szerves oldatot 20 mi vízzel hígítjuk és dietil-éterrel kimerítően extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk és bepároljuk. Ilyen módon 0,41 g 5Ε-11α, 15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén- ω -pentanor- 15- ciklopentil-prosztaciki-5-én-13-insav-metilésztert kapunk.
NMR (CDC13) δ p. p. m.: 3,55 (2H, széles m); 3,65 (3H, s); 3,93 (IH, széles m); 4,22 (IH, széles d); 5,22 (lH,m).
6. példa
0,48 g(+)5E-lla, 1 5S-<Iilüdroxi-Oa-dezoxi-9a-nietilén-cj-pentanor-l 5 -ciklopen t il-proszt acik!-5 -én-13-insav és 0,52 ml metil-jodid 3,2 ml vízmentes DMF-fel készített oldatához hozzáadunk 0,26 g szárított kálium-karbonátot. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Ezt követően a szervetlen anyagot kiszűrjük, a szerves oldatot 20 ml vízzel hígítjuk és dietil-éterrel kimerítően extraháljuk. Az éleres kivonatokai egyesítjük, vízzel mossuk és bepároljuk. Ilyen módon 0,41 g (+)5E-lla,15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-cj-pentanor - 15- ciklopentil - prosztacikl-5-én-13-insav-metilésztert kapunk.
NMR (CDC13) δ p. p. m.: 3,55 (2Π, széles 111); 3,65 (3H, s); 3,93 (IH, széles m); 4,22 (IH, széles d); 5,22 (IH, m).
-1019
191 110
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű, racém vagy optikailag aktív formában levő vegyületek előállítására ebben a képletben 5R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; n értéke 3;Rí és R2 közül az egyik hidrogénatomot jelent, míg a másik hidroxilcsoportot képvisel; ιθB jelentése 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkilidéncsoporttal helyettesítve lehel — azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 15 vegyületet, ahol B jelentése a fentiekben megadott,Rs hidrogénatom vagy hidroxilcsoport védésére alkalmas védőcsoport, RÍ és R2 közül az egyik hidrogénatom és a másik egy OR5 általános képletű csoport, melyben R5 a fentiekben megadott jelentésű, Y 20 —CH=CZ— általános képletű csoport és az utóbbiban Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, egy (III) általános képletű Wittig-reagenssel, ahol n és R jelentése a fentiekben megadott, R6 arilcsoport vagy alkilcsoport, reagáltatunk és az esetleg jelenlevő védőcsopor- 2^ (o(ka)t ellávolíljuk, majd az így kapod és R helyén hidrogénatomot tartalmazó (í) általános képletű vegyületet kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületté észterezzük, amelyben R valamely 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és/v'agy az (I) általános képletű vegyületekból álló izomerclcgyct kívánt esetben az egyes cisz-transz izomerekre szétválasztjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás optikailag aktív vagy racém (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B jelentése ciklopentil-vagy ciklohcxilesoport, míg R, n, R] és R2 az I. igénypont tárgyi körében megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy B helyettesítőként ciklopentil- vagy ciklohexilcsoporíot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekból indulunk ki.
- 3. Eljárás főleg a vérlemezkék aggregációját gátló és frissen képződött vérrögök oldására is alkalmas, továbbá hipolcnzív halású, szekréciót gólló és obstruktív tüdőbetegségek, mint pl. tüdőasztma kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R, R, , R2, R3, R4, 11 és B jelentése az 1. igénypontban megadott, a szokásos hordozóanyagokkal és/vagv hígítószerekkel kombinálva orálisan vagy parenterálisan alkalmazható gyógyszerkészítményekké, így tablettákká, kapszulázott készítményekké, oldatokká vagy szirupokká, továbbá szuppozitóriumokká, steril vizes vagy nem vizes injekciós oldatokká vagy szuszpenziókká, steril vizes infúziós oldatokká, hosszan larió halás cléicsérc slcril iinplanlációs tablettákká, valamint aerosz.ol-kezclcsrc alkalmas inhalációs készítményekké és hasonlókká formulázzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8228143 | 1982-10-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU191110B true HU191110B (en) | 1987-01-28 |
Family
ID=10533318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU833327A HU191110B (en) | 1982-10-01 | 1983-09-26 | Process for the production of the 15-cycloaliphatic derivatives 13,14-didehydro-carbaprostacyclines |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4514396A (hu) |
| JP (1) | JPS5982339A (hu) |
| AU (1) | AU557580B2 (hu) |
| BE (1) | BE897884A (hu) |
| CA (1) | CA1219861A (hu) |
| CH (1) | CH656120A5 (hu) |
| DE (1) | DE3335389A1 (hu) |
| DK (1) | DK454183A (hu) |
| FI (1) | FI78287C (hu) |
| FR (1) | FR2533917B1 (hu) |
| GR (1) | GR81276B (hu) |
| HU (1) | HU191110B (hu) |
| IL (1) | IL69848A0 (hu) |
| IT (1) | IT1163943B (hu) |
| NL (1) | NL8303363A (hu) |
| SE (1) | SE452613B (hu) |
| SU (1) | SU1272980A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA837286B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3526362A1 (de) * | 1985-07-19 | 1987-01-22 | Schering Ag | Prostacycline, ihre analoga oder prostaglandine und thromboxanantagonisten zur behandlung von thrombotischen und thromboembolischen krankheitsbildern |
| JPH0680027B2 (ja) * | 1985-09-18 | 1994-10-12 | 財団法人相模中央化学研究所 | プロスタサイクリン類及びこれらを含有する薬剤 |
| JPS62153258A (ja) * | 1985-12-26 | 1987-07-08 | Sagami Chem Res Center | （１−アルケニル）−ビシクロ〔３．３．０〕オクテン誘導体の製造法 |
| GB2192395B (en) * | 1986-07-08 | 1990-11-14 | Kotobuki Seiyaku Co Ltd | Carbacyclin derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2040928B (en) * | 1978-01-26 | 1982-12-08 | Erba Farmitalia | Bicycloalkane derivatives useful as intermediates in preparing pg1 isosteres |
| DE2845770A1 (de) * | 1978-10-19 | 1980-04-30 | Schering Ag | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS56145239A (en) * | 1980-04-11 | 1981-11-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel bicyclooctane derivative and its preparation |
| DE3209702A1 (de) * | 1982-03-12 | 1983-09-22 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| GR77976B (hu) * | 1982-03-12 | 1984-09-25 | Schering Ag |
-
1983
- 1983-09-26 HU HU833327A patent/HU191110B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-09-27 IT IT23010/83A patent/IT1163943B/it active
- 1983-09-28 FI FI833501A patent/FI78287C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-09-28 IL IL69848A patent/IL69848A0/xx unknown
- 1983-09-28 AU AU19688/83A patent/AU557580B2/en not_active Ceased
- 1983-09-28 US US06/536,460 patent/US4514396A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-09-29 GR GR72581A patent/GR81276B/el unknown
- 1983-09-29 ZA ZA837286A patent/ZA837286B/xx unknown
- 1983-09-29 DE DE19833335389 patent/DE3335389A1/de not_active Withdrawn
- 1983-09-30 NL NL8303363A patent/NL8303363A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-09-30 DK DK454183A patent/DK454183A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-09-30 FR FR8315667A patent/FR2533917B1/fr not_active Expired
- 1983-09-30 JP JP58180937A patent/JPS5982339A/ja active Pending
- 1983-09-30 CA CA000438109A patent/CA1219861A/en not_active Expired
- 1983-09-30 BE BE0/211622A patent/BE897884A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-09-30 SE SE8305386A patent/SE452613B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-09-30 SU SU833649762A patent/SU1272980A3/ru active
- 1983-09-30 CH CH5338/83A patent/CH656120A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1968883A (en) | 1984-04-05 |
| FI833501A (fi) | 1984-04-02 |
| CH656120A5 (de) | 1986-06-13 |
| IT1163943B (it) | 1987-04-08 |
| ZA837286B (en) | 1984-06-27 |
| GR81276B (hu) | 1984-12-11 |
| SE452613B (sv) | 1987-12-07 |
| DK454183A (da) | 1984-04-02 |
| FI78287B (fi) | 1989-03-31 |
| SE8305386L (sv) | 1984-04-02 |
| DK454183D0 (da) | 1983-09-30 |
| SU1272980A3 (ru) | 1986-11-23 |
| IT8323010A0 (it) | 1983-09-27 |
| FI78287C (fi) | 1989-07-10 |
| BE897884A (fr) | 1984-03-30 |
| CA1219861A (en) | 1987-03-31 |
| FI833501A0 (fi) | 1983-09-28 |
| SE8305386D0 (sv) | 1983-09-30 |
| DE3335389A1 (de) | 1984-04-05 |
| NL8303363A (nl) | 1984-05-01 |
| US4514396A (en) | 1985-04-30 |
| FR2533917A1 (fr) | 1984-04-06 |
| FR2533917B1 (fr) | 1987-11-20 |
| JPS5982339A (ja) | 1984-05-12 |
| IL69848A0 (en) | 1983-12-30 |
| AU557580B2 (en) | 1986-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4692464A (en) | Novel prostacyclin derivatives and a process for the preparation thereof | |
| FI71138B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bisykliska prostaglandiner | |
| NO155537B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye carbacycliner. | |
| US5013758A (en) | Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents | |
| EP0054795A2 (en) | Novel halogenated prostacyclins, process for the production thereof, and pharmaceutical use thereof | |
| HU191057B (en) | Process for the production of new carbacycline-derivatives and of the pharmaceutical preparations containing them | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| HU191110B (en) | Process for the production of the 15-cycloaliphatic derivatives 13,14-didehydro-carbaprostacyclines | |
| HU187466B (en) | Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2003531824A (ja) | フルプロステノールおよび関連プロスタグランジンＦ２α類似体の内部１，１５−ラクトン、ならびに緑内障および眼高血圧の治療におけるそれらの使用 | |
| NO156524B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater. | |
| HU191150B (en) | Process for producing new prostacycline derivatives | |
| CA1215362A (en) | Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| CS226440B2 (en) | Method of preparing 7-oxoprostacycline derivatives | |
| HU194850B (en) | Process for production of new prostacyclines | |
| CA1202968A (en) | Process for the preparation of new cis-bi- cyclo[3.3.0]octane derivatives | |
| US5104861A (en) | 7-oxoprostacyclin derivatives which are useful as pharmaceuticals | |
| CS215149B2 (en) | Method of making the 9-deoxy-9a-methylenisosters of the prostacycline | |
| GB2129427A (en) | 15-Cycloaliphatic derivatives of 13,14-didehydrocarboprostacyclins and process for their preparation | |
| GB2156340A (en) | 1-Nor-2-hydroxymethyl-derivatives of carboprostacyclins and process for their preparation | |
| IE45760B1 (en) | Prostaglandins and process for their manufacture | |
| GB2156343A (en) | 13,14,19,19,20,20-Hexadehydro derivatives of carboprostacylins and process for their preparation | |
| GB2156341A (en) | Furyl and imidazolyl derivatives of carboprostacyclins and process for their preparation | |
| GB2120651A (en) | 6,11-Epoxy prostaglandins and process for their preparation | |
| CS216842B2 (cs) | Způsob výroby 2-oxabicyklických prostaglandinů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |