CS216842B2 - Způsob výroby 2-oxabicyklických prostaglandinů - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby 2-oxabicýklických prostaglandinů obecného vzorce I

v němž R značí (a) volnou karboxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce —COORs, ve kterém Rs značí Ci_i₂alkylovou skupinu nebo C₂_^alkenylovou skupinu, (bj Skupinu obecného vzorce ve kterém substituenty R‘, které mohou být 'stejné nebo rozdílné, značí C^alkylové skupiny, (c) skupinu vzorce —CIlzOH, (d) skupinu vzorce

Ra /

—CON \

R_b ve kterém substituenty R_a a R_b značí jednotlivě atom vodíku, Ci_₆alkylovou skupinu, C2-6^:alk!anoyl skupinu nebo fenylovou skupinu, (ej skupinu vzorce

-ď H

OR*

-C—OR‘

OR‘ nebo (f) kyanovou skupinu,

Ži značí atom vodíku nebo halogenu, p jest nula nebo celé číslo 1 až 7, q jest 1 nebo 2,

Ri značí atom vodíku, hydroxylovou sku216842 pinu, Cx-^alKoxyskupinu, Ο₆_₁₀&γ-Ϊ(,_₆η^οxyskupinu nebo Ci_₇acyloxy3kupinⁱu,

Y značí skupinu vzorce —CH2CH2—, —C=CH Z2

C=C (trans) , / \

Zz ve kterých Z2 přeďsitavuje atom vodíku nebo atom halogenu, jeden ze substiituentů R2 a Rs značí atom vodíku, Ci_₆alkyl'ovou skupinu, C₂_₆alkenylovou skupinu, C₂_₆alkinylOvou skupinu nebo C₆_Kjaryl'OVOu skupinu a druhý ze subStituentů R2 a Rs značí hydroxylovou skupinu, Cj^alkoxýskupinu nebo C₆_joar-CL__ňalkoxyskupinu, nebo Rz a Rs tvoří společně oxoiskupinu,

R3 a R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí jednotlivě atom vodíku, Ci_₆alkylovou skupinu nebo atom fluoru, nebo R3 a Rá společně s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří zbytek vzorce —C—

II

CHz nebo zbytek vzorce

-C“

Z \

CHi ^CHZ ni a nz, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí jednotlivě nulu nebo celé číslo 1 až Θ,

X značí atom kyslíku nebo atom síry nebd skupinu obecného vzorce — (CH₂)_m—, ve kterém m značí nulu nebo 1,

Re značí ( a‘) atom vodíku, (b‘) Ci_₄alkylovou skupinu, (c‘) cýklo-C₃_₉alifatický zbytek, popřípadě substituovaný alespoň jednou Ci_₆alkylovou skupinou nebo C^alkoxyskuipinou, (d‘) C₆_ioarylOfvou 'skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, halogenovanou C^al-kylovou skupinou, Ci_₆alkylovou -skupinou nebo Ci_₆alkbxýsikupinou, nebo (e‘) nasycený nebo nenasycený 'heteiromonocyklický nebo heterobicyklioký kruh obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny zahrnující atom dusíku, síry a kyslíku a mající 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu, halogenovanou Ci_₆alkylovou skupinou, Ci_₆al'kylovou skupinou nebo Ci__ealkoxyskupinou.

V rožsahu vynálezu jsou rovněž zahrnutý farmaceuticky nebo veterinárně vhddné soli a rovněž optické antipody, tj. enanciomery, racemické směsi optických antipodů, geometrické Isomery a jejich 'směsi, a směsi diastereoisomerů sloučenin obecného vzorce I.

Ve vzorcích uvedených v popisu tohoto vynálezu značí přerušovaná čára (IIIUIUÍ že touto čarou připojený substituent na cyklopentanovém kruhu jest v a-konfiguraci, tj. pod rovinou kruhu, substituent vázaný na 2-oxabicyklic'ký systém jest v entío-konfiguraci, a Substituent vázaný na uhlíkatý řetězec jest v konfiguraci S; a plná na konci zesílená čára značí, že touto čarou připojený substituent vázaný na cyklopentanový kruh je'st v β-konfiguraci, tj. nad rovinou kruhu, substituent vázaný na 2-oxabicyklioký sýstém jest v exo-konfiguraci a substituent vázaný na uhlíkatý řetězec jest v konfiguraci R. Vlnitá čára

značí, že poloha touto čarou připojeného substituentu není stericky definovaná, tzn., iže substituent vázaný na cyklopentanový kruh může být v α-poloze nebo v /3-poloze, substituent vázaný na 2-oxabicyklický systém může být buď v endo-konfiguraci, nebo v exo-konfiguraci, a substituent vázaný na uhlíkatý řetězec může být buď v S-, nebo v R-konfiguraci.

Ve sloučeninách obecného vzorce I je heterocyklický kruh B spojen s cyklopenítanovým kruhem A cis, a dvě vazby, vyznačené tečkovanými čarami (...), jsou obě v a-konfiguraci vzhledem ke kruhu A.

Postranní řetězec /?-vázaný k cyklopentanovému kruhu A je v trans-konfiguraci vzhledem k «-připojenému heterocykllckému kruhu Bav důsledku toho jest exo-dubstituentem vzhledem k 2-oxabicyklickému systému.

Na uhlíkovém atomu heterocyklického kruhu B nesoucím postranní řetězec obecného vzorce

Z, f

m^CH - (CH_z)p^R jest vázán ještě atom vodíku. Je-li postranní řetězec obecného vzorce * ( CHg, )p R v endo-konfiguraci vzhledem k 2-oxaibicykllckému systému, pak je zmíněný atom vodíku exo-substituentem .a jeho absolutní konfigurace jest označována β, a když je postranní řetězec obecného vzorce

Z<

^CH - (CHjJp v exo-konfiguraci, jest zmíněný atom vodíku endo-substituentem a jeho absolutní konfigurace jest označována jako «.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém postranní řetězec obecného vzorce z,

F ^Ci-/-(CH^pR jest v exo-konfiguraci a ve kterém atom vodíku vázaný nia stejný atom uhlíku kruhu B má tedy nutně absolutní konfiguraci a, jsou označovány jako deriváty 6«H-6,9a-oxidu (obecný vzorce I, q = lj a jako deriváty 5aH-5,9ia-oxidu (obecný vzorec I, q = 2) prositanové kyseliny (proistaglandinové číslování, zatímco sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém postranní řetězec obecného vzorce jest v endo-konfiguraci a ve kterém atom vodíku vázaný na tentýž atom uhlíku knihu B má tedy nutně absolutní konfiguraci β jsou označovány jako deriváty 6/?H-6,9a-oxidu (obecný vzorec I, q = lj a deriváty 5/3Ή-5,9a-oxidu (obecný vzorce I, q = 2) prostanové kyseliny (prostaglandinové číslování). Alternativně jsou deriváty 6aH-6,9a-oxidu kyseliny prostanové označovány jako deriváty kyseliny (2‘-oxa-bicyklo[ 3,3,0 joktan-3‘-exo-yl)alkanové, deriváty 5xH-5,9a-oxidu kyseliny prostanové jako deriváty kyseliny (2‘-oxa-bicyklo [ 4,3,0 j nonan-3‘-exo-yljalkanové, deriváty 6/3H-6,9a-oxidu kyseliny prolstanové jako deriváty kyseliny (2‘-oxaibicyklo[ 3,3,0] ok,tan-3‘-endo-yl) alkanové, a deriváty 5/3H-5,9«-oxidu kyseliny prostanové jako· deriváty kyseliny (2‘-oxa-bicykloj 4,3,0 ] nonan-3‘-endo-yl) alkanové.

Deriváty 6aH-6,9a-oxidu a deriváty 5qeH-5,9a-oxidu kyseliny prostanové mají vyšší chromatografickou pohyblivost (tj. mají vyšší hodnoty R_F) a menší pozitivní optickou otáčivost ([«]d) než odpovídající deriváty 0(3H-6,9«-oxidu a 5j3H-5,9a-oxidu kyseliny prostanové.

Všechny shorauvedené údaje se vztahují na přirozené sloučeniny; d,l-sloučeniny jsou směsi obsahující ekvimolární množství přirozených (nat) sloučenin majících výše popsanou absolutní sterickou strukturu s. příslušnými enanciomerními (ent) sloučeninami, které jsou zrcadlovými obrazy zmíněných nat-sloučenin; v ent-sloučeninách je stereochemičká konfigurace na všech centrech opačná vzhledem ke konfiguraci přirozených sloučenin, a prefix ent označuje právě tuto 'skutečnost.

V obecném vzorci I mohou alkylové, alkenylové, afkinylové, alkoxylové a alkanoyloxylové 'skupiny mít rozvětvený nebo přímo probíhající řetězec.

Substituent R značí výhodně volnou, na sůl převedenou nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu.

(C₆_iogair-(Ci—Ce)alkoxyskupina jest výhodně benzyloxyskupina.

C₆__I0arylová skupina představuje výhodně fenylovou, α-naftylovou nebo β-naftylovou skupinu.

Halogenovaná alkylové skupina s 1—6 atomy uhlíku znamená výhodně íríhalogenovanou alkylovou skupinu s 1—-8 atomy uhlíku, zvláště trifluormethylovou skupinu.

Alkylová skupina s 1—6 atomy uhlíku jest výhodně methylová, ethylová nebo propylové 'skupina.

Alkoxyskupina ® 1—6 atomy uhlíku jest výhodně methoxy-, ethoxy- nebo propoxyskupina.

Alkenylový radikál se 2—6 atomy uhlíku jest výhodně vinylová skupina.

Alkinylová skupina se 2—6 atomy uhlíku jest výhodně ethinylová skupina.

Představuje-li substituent R esterifikovanou karboxylovou skupinu, je to· výhodně 'skupina obecného vzorce —COORs, ve kterém Rs značí alkylový radikál s 1—12 atomy uhlíku, zvláště methylová, ethylová, propylová nebo heptylová skupina, nebo alkenylový radikál se 2—12 atomy uhlíku, zvláště allylová skupina.

Substituent Zi značí výhodně atom vodíku. Předsitavuje-li substituent Zi atom halogenu, je to výhodně atom chloru nebo bromu.

Index p je výhodně celé číslo od 1 do 3.

Představuje-li substituent Ri Ci-yacyloxyskupinu, jest výhodné, je-li touto· skupinou alkanoyloxys'kupin.a se 2—7 atomy uhlíku (zvláště allkanoyloxyskupina se 2—6 atomy uhlíku, na příklad acetoxyskupina nebo propionyloxysikupina), nebo benzoyloxyskupina.

Předsitavuje-li substituent Z2 atom halogenu, je'st výhodné, je-li tímto atomem halogenu atom chloru, bromu nebo jodu.

Substituenty R3 a R4 se nezávisle na sobě

6842 volí výhodně ze skupiny obsahující atom vodíku, alkylový radikál s 1—6 atomy uhlíku a atom fluoru.

Index ni značí výhodně nulu nebo celé číslo od 1 do 3; na jest výhodně celé Číslo od 1 do 3.

Představu je-li substituent R6 cykloalifatický radikál 'se 3—9 atomy uhlíku, jest výhodné, je-li tímto radikálem cykloalifatický radikál se 3—9 atomy uhlíku, na příklad cyklopentylová, cyklohexylová nebo cykloheptylová skupina, nebo cykloalkenylový radikál se 3—9 atomy uhlíku, na příklad cyklopentylová, cyklohexenylová nebo cykloheptenylová skupina.

Jako příklad výhodných heteromonocyklických radikálů lze uvést tetrahydrofurylovou, tetrahydropyranylovou, pyťrolylovou, pyrazolylovou, oxazolylovou, isoxázolylovou, pyridylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou a pyridazinylovdu skupinu.

Jako příklad výhodných heterobicýklických radikálů lze uvést 2-oxa-bicyklo[ 3,3,0]okitylovou, 2-oxa-bicyklo[ 3,4,0] nonylovou, 2-ithia-bicyklo [ 3,3,0 j ok tyl ovou a 2-thiabicyklof3,4,0jnonylovou skupinu a jejich aromatická analoga.

Farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli sloučenin obecného vzorce I jsou na příklad soli s farmaceuticky a veterinárně vhodnými bázemi. Jako farmaceuticky a veterinárně vhodných bází lze použít buď anorganických bází, jako například hydroxidů alkalických kovů, hydroxidů kovů alkalických 'zemin a rovněž hydroxidu hlinitého a hydroxidu zinečnatého, anebo organických bází, zvláště organických aminů, jako na příklad methylaminu, dimethylaminu, trimethylaminu, ethylaminu, dibutylaminu, N-methyl-N-hexylaminu, decylaminu, dodecylaminu, allylaminu, čyklopentylaminú, cyklohexylaminu, benzylaminu, dibertzylaminu, α-fenylethylaminu, č-í^enyl^ethylaminu, ethylendiaminu, diethylentriaminu, morfolinu, piperidinu, pyrrolidihu, píperazinu a rovněž alkylderivátů posléze zmíněných čtyř bází, mono-, di- a triethanolaminu, ethyl-diethanolaminu, N-methyl-ethanoliamiinu, 2-amino-l-butanolu, 2-amino-2-me'thyl-l-propanolu, N-fenylethanolaminu, galaiktaminu, N-methylglukamínu, N-methylglukosaminu, efedrinu,' prokainu, dehydroabietylaminu, lysinu, argininu a dalších a- nebo č-amiiiokyselin. Výhodnými solemi sloučenin podle vynálezu jsou soli obecného vzorce I, ve kterém R značí skupinu obecného vzorce —COOR_d, ve kterém R_d značí farmaceuticky nebo veterinárně vhodný kation odvozený od jedné ze shorauvedených bází.

Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou 6čH-6,9«-oxidy a 5(3Η-5,9«-oxidy obecného vzorce I, ve kterém R značí volnou karhoxylovou skupinu a R6 znáči alkylovou skupinu s 1—4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5—7 atomy uhlíku nebo, popřípadě substituovanou fenylovoou skupinu.

Prefixů nor-, di-nor·?, tripor-, tetranor- atd. se v popisu vynálezu používá k označování sloučenin obecného vzorce I, ve kterém je postranní řetězec vázaný na cyklopentanový kruh A kratší o jeden, dva, tři, čtyři atd. uhlíkové atomy než analogový postranní řetězec v přirozených prostaglandinech.

Níže jsou uvedeny příklady některých specifických výhodných sloučenin obecného vzorce I (v uvedených názvech t značí trans).

Kyselina 13t-6ČH-6,9a-oxid-lla,15S-dihydroxy-prost-13-enová, kyselina 6ČH-6,9a-oxid-lla,15S-dihydroxy-prost-13-inová, kyselina 13t-6(3H-6,9a-oxid-lla,15S-dihydroxy-prostanová, kyselina β,βΗ-θ-,9a-oxid-lla,15S-dihydróxy-15-methyl-prost-13-enová, kyselina 6čH-6,9a-oxid-lla,15S-díhydroxy-15-methyl-prost-13-inová, kyselina 6ičH-6,9a-oxid-lla,15S-dihydroxy-15-methyl-prostanová, kyselina 6čH-6,9a-oxld-lla,15S-dihydroxy-15,20-dimethyl-prost-13-enová, kyselina 6ČH-6,9a-oxid-lla,15S-dihydroxy-15,20-dimethyl-prost-13-inová, kyselina' 6čH-6,9,a-nxid-lla,15S-dlhydroxý-15,20-dimethyl-prostari'ová, kyselina 13t-6ČH-6,9«-oxid-ll«,15S-dihydroxy-20-methyl-prost-13-enová, kyselina 6čH-6,9a-oxid-lla,15S-dihydroxy-20-methyl-prost-13-inová, kyselina 6ČH-6,9a-oxid-lla,15S-dihydroxy-20-methyl-prostanová, kyselina 13t-6čH-6,9a-oxid-15S-hydroxy-prost-13-enová, kyselina 6ČH-6,9a-oxid-15S-hydroxy-prost-13-inová, kyselina 6čH-6,9a-oxid-15S-hydroxy-prostanová, kyselina 13t-6čH-6,9a-oxid-15S-hydroxy-15-methyl-prost-13-enová, kyselina 6/?H-6,9a-oxid-15S-hydroxy-15-méthyl-prost-13-inová, kyselina ůčH-S^a-oxid-lSS-hydroxy-15-methyl-prostanová, kyselina 13t-6čH-6,9a-oxid-15S-hydroxy-15,20-dime'thyl-prost-13-enová, kyselina 6č-6,9«-oxid-15S-hydroxy-15,20-diinethyl-prost-13-inová, kyselina 6ČH-6,9a-oxid-15S-hydroxy-l5,20-dimethyl-prositanová, kyselina 13t-6ČH-6,9a-oxid-15S-hydroxy-20-methyl-prosit-13-enavá, kyselina 6ČH-6,9o£-oxid-15S-hydroxy-20-methyl-prost-13-inová, kyselina 6čH-6,9a-oxid-lSS-hydroxy-20-methyl-prostanová, kyselina 13t-6čH-6,9a-oxid-lla,15S-dlhydroxy-14-brom-prosf-13-enová, kyselina 13t-6/JH-6,9a-'0xld-lla,15S-dihydroxy-14-chlor-'prost-13-enová, kyselina 13t-6/3H-6,9a-oxid-lla,15S-dihydroxy-lá-brom-lS-methyl-prost-13-enová, kyselina 13t-6/3H-6,9a-oxid-lla,15S-dihydroxy-14-brom-20-methyl-prost-13-enová, kyselina 13t-6/3-6,9a-oxtd-lla,15S-dihydroxy-14-brom-15,20-dimethyl-pro'st-13-enová, kyselina 13it-6(3H-6,9a-oxid-lla,15S-dihydr3xy-16,16-dimethyl-pro3t-13-enová, kyselina 13t-6/3H-6,9a-oxid-lla,15S-dihydroxy-16-methyl-16-butoxy-20,19,18-trinor-prost-13-enová, kyselina 13t-6(3H-6,9o;-oxid-lla,15S-dihydroxy-16 (S,R) -f luor-17-cyklObexyl-20,19,18-trinor-prost-13-enová a příslušné jednotlivé 16(S)- a 16[R j-fluor-isomery, kyselina 13t-6j3H-6,9a-oxid-lla,15S-dihydroxy-17-cyklohexyl-20,19,18-trinor-prost-lS-enová, kyselina 6₁dH-6,9a-oxid-lla,15S-ⁱdihydroxy-17-cykl'Ohexyl-20,19,18-trinor-prost-13-inová, kyselina 13t-6j3H-6,9a-oxid-lla,15S-dihydroxy-16-fenoxy-20,19,18,17-tetr,anor-13-enová a její p-fluor, ρ-chlor-, p-methoxy-, ο-fluor-, m-fluor-, m-trifluormethyl a m-chlorfenoxyanaloga, kyselina 13t-6H-6,9a-Oxid-lla,15S-dihydroxy-17- (2‘-tetrahydrof uryl) -20,19,18-trinor-pros,t-13-enavá, kyselina 13t-6/3H-6,9a-oxid-lla,15S-di'hydroxy-17- (2*-tetrahydroth'enyl) -20,19,18-'trinor-prost-13-enová, kyselina 13t-6(3H-6,9a-oxid-lla,15S-dihydroxy-20-ethyl-prost-13-enová, kyselina 13it-6/3H-6,9a-oxid-lla,15S-dihydroxy-16-henzyioxy-20,19,19,17-tetranor-13-enová a její p-fluor, ρ-chlor-, p-methoxy-, o-fluor-, ιη-fluor-, m-trifluormethyl-, m-chloirbenzyloxyanaloga, kyselina 13't-5f3H-5,9a-oxid-lla,15S-diliydraxy-pro3t-13-enová, kyselina 5flH-5,9«-oxid-lla,15S-dihydroxy-prostanová, kyselina 5/3H-5,9a-oxid-lla,15S-dihydroxy-pro'st-13-inová, kyselina 13t-5/3H-5,9a-oxid-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-prost-13-enová, kyselina 13t-5j3H-5,9a-oxid-llce,15S-dihydroxy-16R-methyl-prost-13-enová, kyselina 13t-6/3H-6,9a-oxid-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-prost-13-enová, kyselina 13t-6(3H-6,9a-oxid-ll«,15S-dihydroxy-16R-methyl-prosit-13-enová, kyselina 6/JH-6,9a-oxid-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-prost-13-inová, kyselina 6j3H-6,9a-oxid-lla,15S-dihydroxy-16R-methyl-prost-13-inová;

a rovněž 5-brom-, 5-jod- a 5-chloranaloga všech shora uvedených derivátů 6(3H-6,9a-oxidu, a rovněž 4-brom-, 4-j'od- a 4-chloranaloga všech shora uvedených derivátů 5i(3H-5,9a-oxidu, a rovněž příslušné 15R-epimery, 15-oxoderiváty a 6aH- a 5aH-diastereOisomery všech shora uvedených sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I lze podle vynálezu vyrábět tím způsobem, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IV

v němž R“ značí (a“) volnou karboxyLovou skupinu nebo skupinu obecného Vzorce —COORe, ve kterém Rs značí Ci-i^lkylovou skupinu nebo C₂_ ^alkenylovou skupinu, (b“j skupinu obecného vzorce

OR*

Z

-C—OR* , \

OR* ve kterém subistituenty R‘ mají shora uvedený význam, (c“) skupinu obecného vzorce —CHz—Rz, ve kterém Rz značí hydroxylovou 'skupinu nebo chránící skupinu vázanou etherickým atomem kyslíku na —CHz— skupinu, jd“) skupinu obecného vzorce

E ^A’-a /

—CON \

Rb ve kterém R_a a R_b mají shora uvedený význam, (e“j zbytek vzorce ^XNH-N nebo (F“j kyanovou skupinu,

Rl‘ značí atom vodíku, hydroxylovou skupinu, Ci_₆alkoxyskupinu, C^^ar-C^^alkoxyskupinu, Ci_₇acyloxyskupinu nebo chránící skupinu vázanou na kruh etherickým atomem kyslíku, a p, Zi a q mají shora uvedený význam, ke sloučeninou obecného vzorce V

vie kterém E značí skupinu vzorce ( + ) (CeHsjsP nebo skupinu obecného vzorce

O t

(RcO)₂P- , ve kterém skupiny R_e, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí jednotlivě Ci_₆alkylovou nebo C₆_₁₀arylovou skupinu a Z2, R3, Rí, ni, na, X a R6 mají shora uvedený význam, a po odstranění chránících skupin, hyly-li přítomny, se získaná 'sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 a Rs představují společně oxoskupinu a Y značí skupinu obecného vzorce —CH=CZ2—, ve kterém Z2 má shora uvedený význam, popřípadě zredukuje na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém jieden ze substituentů R2 a Rs znáči atom vodíku a druhý substituční značí hydroxylovou skupinu a Y značí Skupinu obecného vzorce —CH=CZ2, ve kterém Z2 má shora uvedený význam, nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 a Rs představují společně oxoskupinu a Y značí skupinu obecného vzorce — CH=CZ2—, ve kterém Z2 má shora uvedený význam, převede na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů R2 a Rs značí hydroxylovou skupinu a druhý subsítituent značí Ci^alkylovou skupinu, C₂_₆alkenylovou, C₂_.₆alkinyliovou skupinu nebo C₆_i₀arylovou skupinu, a získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém jeden ze sulhstituentů R2 a Rs značí hydroxylovou skupinu a druhý značí atom vodíku, Cj^alíkylovou skupinu, C₂_₆alikenylovou skupinu, C₂__óalkinylovou skupinu nebo C₆_K>arylovon skupinu a Y představuje skupinu obecného vzorce —CH=CZ2—, ve kterém Z2 má shora uvedený význam, se popřípadě etherifikuje na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů R2 a Rs značí C^alkoxyskupinu nebo C^^ar-C^^alkoxyskupinu a druhý substituent značí atom vodíku, C^alkylovou skupinu, C₂__óalkenylovou skupinu, C₂_₆alkinylovou skupinu nebo, C₆_₁₀ary,lovou skupinu a Y představuje skupinu vzorce —CH=CZ2, ve kterém Z2 má shora uvedený význam, a/nebo se 'sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y představuje skupinu obecného Vzorce — CH=CZ2, ve kterém Z2 značí atom vodíku, popřípadě hydrogenuje na sloučeninu obecného· vzorce I, ve kterém Y značí skupinu vzorce —CH2—CH2, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Zi značí atom vodíku a Y představuje skupinu obecného vzorce —CH=CZ2, ve kterém Z2 značí atom halogenu, popřípadě dehydrohalogenuje na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Y představuje skupinu vzorce —C=C— a Zi značí atom vodíku, nebo se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 a Rs představují společně oxoskupinu a Y představuje skupinu obecného vzorce —CH—CZ2—, ve kterém Z2 znaičí atom vodíku, popřípadě hydrogenuje na sloučeninu obecného, Vzorce I, ve kterém R2 a R3 představují společně oxoskupinu a Y značí skupinu vzorce —CH2—CH2—, nebo se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Zi značí atom vodíku, R2 a R5 představují společně oxoskupinu a Y představuje skupinu obecného vzorce —CH=CZ2—, ve kterém Z2 značí atom halogenu, popřípadě dehydrohalogenuje na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Zi značí atom vodíku, R2 a Rs představují společně oxoskupinu a Y značí skupinu vzorce — C=C—, a sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 a Rs představují společně oxdskupinu, se popřípadě zredukuje na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů R2 a Rs značí atom vodíku a druhý substitueht značí hydroxylovou skupinu, nebo se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 a Rs představují společně oxoskupinu, popřípadě převede na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů R2 a Rs značí hydroxylovou skupinu a druhý substituent značí C^alkylovou skupinu, C₂_₆alkenylovou skupinu, C₂_₆alkinylovou skupinu nebo C₆_i₀arylovoou skupinu, a sloučenina obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů R2 a Rs značí hydroxylovou skupinu a druhý substituent značí atom vodíku, Ci_₆alkylovou skupinu C₂_₆alkenylovou skupinu, C₂_₆alkinylovou skupinu nebo C₆_₁₀arylovou skupinu, se popřípadě etherifikuje na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů R2 a Rs značí Ci_₆alkoxyskupinu nebo C^mar-C^íjalkoxyskupinu a druhý substituent značí atom vodíku, Cj_₆alkylovou skupinu, C₂_₆alkenylovou, C₂_₆alkinylovou skupinu nebo C₆_ioarylovou skupinu, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede na sůl, a/nebo se popřípadě připraví volná sloučenina obecného vzorce I z její soli, a/nebo ;se popřípadě rozdělí směs isomerů na jednotlivé isomery.

V jednotlivých stupních shora uvedeného postupu, kde je specificky uveden pouze jeden z několika přítomných substituentů sloučeniny obecného vzorce I, se rozumí, že všechny ostatní substituenty mají stejný význam, jak bylo dříve uvedeno u obecného vzorce I.

Chránící skupiny (tj. etherové Skupiny], kterých ss používá při způsobu podle vynálezu, jsou takové skupiny, které se dají za mírných reakčních podmínek, tj. kyselou hydrolýzou, převést na hydroxylové skupiny. Jako takových chránících skupin lze na příklad použít acetaletherů, enoletherů a silytethe-rů. Výhodné jsou skupiny -obecných vzorců

OAlk

OAlk

X

St-0-ι

CHfl ch₃-c- ch_}

CHi ve kterých W značí —O— nebo —CHz—, a Alk představuje nižší alkylovou Skupinu.

Předst-avuje-li ve sloučenině obecného vzorce V substituent E skupinu vzorce

O t

(R_COJ, P-, ve kterém R_e značí C₆_₁₀arylovou skupinu, je to výhodně fenylová skupina.

Reakce aldehydu obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V se provádí účelně za použití přebytku sloučeniny obecného vzorce V, to je za použití alespoň 1,01 molekvivalentu sloučeniny obecného vzorce V na každý mol sloučeniny obecného vzorce IV. Jako reakčního prostředí lze použít jakéhokoliv inertního rozpouštědla, jako lineárních a cyklických etherů, například ethyle-theru, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo dimethoxyethanu, nebo alifatických nebo aromatických uhlovodíků, například n-heptanu, n-hexanu, benzenu nebo toluenu, nebo halogenovaných uhlovodíků, například methylenchloridu nebo tetrachlorethanu, a rovněž směsí těchto rozpouštědel. Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od teploty tuhnutí až do teploty varu použitého rozpouštědla.

Použije-li se k reakci sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém E představuje skupinu vzorce

O

T (R_&0^ P-, provádí se reakce výhodně při teplotě asi 10 až 20 °C; použije-li se k reakci sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém E značí sku(+) pinu vzorce (CeHsjsP/ provádí se reakce výhodně při teplotě varu použitého rozpouštědla.

Produktem reakce sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce

Y jest směs látky obecného vzorce I, vé kterém Y značí skupinu vzorce tran-CH=CZz— , ve kterém Zz má shorauvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce I, ve kterém

Y značí skupinu vzorce cis-CH=CZ2—, ve kterém Zz má shorauvedený význam, v poměru kolísajícím mezi asi 90 : 10 až 95 : 5.

Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém

Y značí skupinu vzorce trans-CH=CZz—, ve kterém Zz má shorauvedený význam, lze z reakční směsi oddělit krystalizaci z vhodného rozpouštědla, zatímco sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu vzorce cis-CH=CZ2—, ve kterém Zz má shorauvedený význam, lze získat zahuštěním matečných louhů a následujícím chromatografickým rozdělením získané směsi, pomocí buď sloupcové chromatografie, nebo preparativní tenkovrstevné chromatografie, za použití silikagelu nebo křemičitanu hořečnatého jako nosičů a na příklad methylenchloridu, diethyletheru, isopropyletheru, ethylacetátu, benzenu nebo cyklohexanu, nebo- jejich směsí, jako elučních činidel.

Chránící skupiny, jsou-li přítomny, lze odstranit mírnou kyselou hydrolýzou.

Jak případná redukce sloučeniny obecného -vzorce I, ve kterém Rz a Rs představují dohromady oxoskupinu, a Y značí skupinu obecného vzorce —CH=CZ2—, ve kterém Z2 má shorauvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu obecného vzorce —CH=CZz—, ve kterém Zz má shorauvedený význam, a ve kterém jeden ,ze substituentů R2 a Rs značí atom vodíku a druhý značí hydroxylovou skupinu, tak případné převedení sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 a Rs představují dohromady oxoskupinu a Y značí skupinu Vzorce —CH=CZz—, ve kterém Z2 má shorauvedený význam, na -sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu obecného WTOTCíe —ϋΗ=Ε2₂—, Z₂ má shorauvedený význam a jeden ze substituentů Ra a Rs značí hydroxylovou skupinu a druhý značí alkylovou skupinu s 1—6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2—6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2—6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6—10 atomy uhlíku, musí být pokládány za různé aplikace pouze jedné reakce, která spočívá v 1,2 polární adici na karbonylovou skupinu. Případná redukce získané sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R₂ a Rs představují dohromady oxoskupinu a Y značí skupinu vzoree —CH=CZ₂—, ve kterém Z2 má shorauvedený význam, na sloučeninu obecného Vzorce I, ve kterém Y značí skupinu obecného vzorce —CH=CZ₂—, ve kterém Z2 má shorauvedený význam, a ve kterém jeden ze substituentů R2 a Rs značí atom vodíku a druhý 'značí hydroxylovou skupinu, se výhodně provádí borohydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, výhodně horohydridem sodným, lithným, vápenatým, hořečnatým nebo zinečnatým, za použití 0,5—6 mol redukčního činidla na každý mol sloučeniny obecného vzorce I. Redukci lze provádět buď ve vodném prostředí, nebo v bezvodých inertních rozpouštědlech, jako v lineárních nebo cyklických etherech, například v ethyletheru, tetrahydrof uranu, dimethoxyethanu nebo dioxanu, nebo v alifatických nebo aromatických uhlovodících, na příklad v n-heptanu nebo benzenu, nebo v halogenovaných uhlovodících, na příklad v methylenchloridu, nebo v hydroxylovaných rozpouštědlech, na příklad v methylalkoholu, ethylalkoholu nebo isopropylalkoholu, nebo ve směsích těchto irozpouštědel. Reakční teplota 'se může pohybovat v rozmezí od asi —40 ^CC až po teplotu varu použitého rozpouštědla, ale výhodná reakční teplota je v rozmezí od asi —20 °C do asi 25 °C.

Shora popsaná redukce vede ke směsi dvou epimerních alkoholů,

S(-C-)&R (-C — )>

V ze které lze jednotlivé epimery oddělit, je-li třeba, trakční krystalizací, na příklad z diethyletheru, n-hexanu, n-heptanu nebo cyklohexanu, ale výhodněji sloupcovou chromatografií na silikagelu nebo křemičitanů ihořečnatém, nebo preparativní tenkovrstevnou chromatografií, na příklad na silikagelu, za použití na příklad methylenchloridu, ethyletheru, isopropyletheru, ethylacetátu, methylacetátu, benzenu nebo cyklohexanu, nebo jejich směsí, jako elučních činidel, anebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií.

Případné převedení sloučeniny obecného Vzorce I, ve kterém R₂ a Rs představují do16 hromady oxoskupinu a Y značí skupinu vzorce —CH=CZ₂—, ve kterém Z2 má shorauvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů R2 a Rs značí hydroxylovou skupinu a druhý značí alkylovou skupinu s 1—6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2—6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2—6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6—10 atomy uhlíku, a Y značí skupinu vzorce —CH=CZ₂—, ve které Z₂ má shorauvedený význam, se dá provádět působením Grignardova činidla obecného vzorce R“‘—MgHal, ve kterém Hal značí atom halogenu, výhodně atom hromu nebo jodu, a R“‘ značí alkylovou skupinu s

1— 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se

2— 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2—6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6—10 atomy uhlíku, výhodně methylovou, vinylovou, ethinylovou nebo fenylovou skupinu. Grignardova reakce se provádí za použití 1,05 až 2 molů magnesiové sloučeniny na každý mol ketonu, a pracuje se v bezvodých rozpouštědlech, jako v lineárních nebo cyklických etherech, na příklad v ethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo dimethoxyethanu, nebo v alifatických nebo aromatických uhlovodících, na příklad v n-heptanu, n-hexanu, benzenu nebo toluenu, při teplotě v rozmezí od asi —70 °C až po teplotu varu použitého rozpouštědla. Výhodná reakční teplota je v rozmezí od —60 °C do 10 °C.

Případná etherifikace sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu vzorce —CH=CZ₂—·, ve kterém Z₂ má shorauvedený význam, a jeden ze substituentů R₂ a R5 značí hydroxylovou skupinu a druhý značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2—6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2—6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6—10 atomy uhlíku, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu Vzorce —CH'=CZ₂—, ve kterém Z₂ má shorauvedený význam, a jeden ze substituentů R₂ a Rs 'značí alkoxyskupinu s 1—6 atomy uhlíku, nebo aralkoxyskupinu a druhý značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1—6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2—6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2—6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 a'ž 10 atomy uhlíku, se dá provádět na .příklad reakcí popřípadě arylsubstituovanébo diazoalkanu v přítomnosti katalyzátoru, jako kyseliny fluoroborité nebo fluoridu borltého, v prostředí organického rozpouštědla, jako dichlormethanu, anebo reakcí volné nebo na sůl převedené hydroxylové skupiny s alkyl- nebo aralkylhalogenidem v přítomnosti báze, jako kysličníku stříbrného, v inertním rozpouštědle, jako v dimeťhylsuífoxidu nebo dimethylformamidu.

Případná hydrogenace sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu vzolrce —CH=CZ2—, ve kterém Z₂ značí atom vodíku, na sloučeninu obecného vzor216842 ce I, ve kterémΎ značí skupinu —CHz—CH2— , se provádí na příklad katalyticky, výhodně v alkoholickém prostředí, v přítomnosti platiny nebo paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru, při teplotě v rozmezí od asi —40° Celsia až po teplotu varu použitého rozpouštědla. Má-li se připravit sloučenina obecného \/ .'ce I, ve kterém Zi značí atom halogenu a Y značí skupinu vzorce —CH2-CH2— , je třeba provádět hydrogenací výhodně při teplotě v r ozmezí od asi —40 °C do asi —20^c Celsia.

Případná dehydrohalogenace sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Zi značí atom vodíku a Y představuje skupinu vzorce —ch=cz₂— , ve kterém Z2 značí atom halogenu, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Zi značí atom vodíku a Y představuje skupinu vzorce —CtoC—·, se dá výhodně provádět za použití dehydrohalogenačního činidla zvoleného ze skupiny zahrnující dimethylsulfinylkarbanion vzorce CHsSOCHz’’’, dia zabicykloundecen, diazabicyklononen a amidy nebo alkoxidy alkalických kovů. Na každý mol sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu vzorce —CH-CZ2— , ve kterém Z2 značí atom halogenu, se používá 1—5 molekvivalentů, výhodně 1,5 až

1,8 molekvivalentů bazického dehydrohalogenačního činidla.

Dehydrohalogenační reakce se výhodně provádí v nepřítomnosti atmosférického kyslíku, v inertním rozpouštědle, jako v dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu nebo· hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, nebo v lineárním nebo cyklickém etheru, na příklad v dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, nebo v aromatickém uhlovodíku, na příklad v benzenu nebo toluenu, nebo v kapalném amoniaku, nebo ve směsích těchto rozpouštědel. Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od teploty zkapalňování amoniaku až po asi 100 °C, ale výhodná reakční teplota je teplota místnosti.

V závislosti na použitém rozpouštědle, na reakční teplotě a na molárním poměru reakčních isložek se může reakční doba pohybovat od několika minut až po několik hodin.

Případná redukce sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 a Rs představují dohromady oxoskupinu a Y značí skupinu vzorce —CH2—CH2— nebo —C=C—, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituenitů R2 a Rs značí atom vodíku a druhý značí hydroxylovou skupinu, a Y představuje skupinu vzorce —CH2CH2— nebo —C=C—, se dá provádět způsobem popsaným výše pro analogickou redukci sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém substituenty R2 a Rs značí dohromady oxoskupinu a Y představuje skupinu obecného vzorce —CH=CZ2!—, ve kterém Z2 má shora uvedený význam.

Případné převedení sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 a Rs představují dohromady oxoskupinu a Y značí skupinu vzorce —CH2—CH2— nebo —C=C—, na sloučeninu obecného vzorce i, ve kterém jeden ze substituentů R2 a Rs značí hydroxylovou skupinu a druhý značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2—6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2—6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu Se 6—10 atomy uhlíku, lze uskutečnit za stejných reakčních podmínek jaké byly popsány výše pro analogickou konverzi sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y představuje skupinu vzorce —CH=CZ2— a Z2 má shorauvedený význam.

Rovněž případná etherifikace sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden ze subsitituentů R2 a Rs značí hydroxylovou skupinu a druhý značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1—Q atomy uhlíku, alikenylovou Skupinu se 2—6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2—6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6—10 atomy uhlíku, a Y značí skupinu vzorce — CH2—CH?— nebo —C=Ci—, lze provést způsobem popsaným výše pro etherifikaci sloučeniny obecného vzorce I- ve kterém jeden ze substituentů R2 a Rs značí hydroxylovou skupinu a druhý značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1—6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2—6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2—6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6—10 atomy uhlíku, a Y představuje skupinu obecného vzorce

-CH -CZ·- , ve kterém Z2 má shora uvedený význam.

Případné převedení sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I, a rovněž převedení sloučeniny obecného vzorce I na sůl, příprava volné sloučeniny ze soli a rozdělení směsi isomerů na jednotlivé Isomery, se dá provádět známými způsoby.

Tak na příklad se dá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém jeden z.e substituentů R2 a Rs značí atom vodíku a druhý značí hydroxylovou skupinu, převést na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R₂ a R₅ představují dohromady oxoskupinu, oxidací. Oxidace se dá provádět působením přebytku aktivovaného kysličníku manganičitého v inertním rozpouštědle, výhodně v halogenovaném inertním rozpouštědle, jako v dichlormethanu nebo chloroformu, při teplotě místnosti a při reakční době trvající několik hodin až jeden nebo více dnů.

Alternativně lze oxidaci provádět působením 1,1 — 1,2 molekvivalentů dichlordikyanobenzochinonu (DDQj v inertním rozpouštědle, jako v dioxanu, tetrahydrofuranu nebo benzenu, nebo v jejich směsích, při teplotě v rožmezích od asi 40 °C až po teplotu varu použitého rozpouštědla.

Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém

R značí violinou karboxylovou skupinu, lze převést na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterm R značí esterifikovanou karboxylovou skupinu, na příklad alkoxykarbonylovou skupinu s 1—12 atomy uhlíku, známými způsoby, například reakcí s příslušným alkoholem, například s alifatickým alkoholem s 1—12 atomy uhlíku, v přítomnosti kyselého katalyzátoru, například kyseliny p-toluensulfonové, nebo též působením diazoalkanu.

Případné převedení sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri značí hydroxylovou skupinu, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ri značí C^acyloxyskupinu, lze provést obvyklými způsoby, například působením anhydridů nebo halogenidu, jako chloridu, příslušné karboxylové kyseliny v přítomnosti báze. V případě, že jeden ze substituentů Rz a Rs značí hydroxylovou skupinu, lze tuto hydroxylovou skupinu před vlastním provedením acylace chránit jednou ze známých chránících skupin uvedených výše.

Případné převedení sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R značí esterifikovanou karboxylovou skupinu, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R značí volnou karboxylovou skupinu, lze provádět obvyklými způsoby zmýdelňování, například působením hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin ve vodném nebo vodně-alkalickém roztoku a následujícím okyselením reakční směsi. U sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R značí esterifikovanou karboxylovou skupinu a Ri značí Ci_₇acyloxyskupinu, lze zmýdelnění provádět popřípadě selektivně vzhledem k esterifikované karboxylové skupině, výhodně tran'sesterifikací, tj. reakcí se stejným alkoholem, kterým je esterifikována karboxylové skupina, v přítomnosti báze, jako alikoxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, nebo v přítomnosti uhličitanu draselného.

Případné převedení sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri značí hydroxylovou skupinu, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ri značí alkoxyskupinu s 1—6 atomy uhlíku nebo C₆_ioarC₁_₆alkoxyskupinu, lze provést běžnými způsoby etherifikace, například způsobem popsaným výše pro etherifikaci 'sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů R2 a Rs představuje hydroxylovou skupinu.

Je-li žádoucí etherifikovat pouze jednu z několika přítomných hydroxylových funkcí, je účelné před provedením vlastní etherifikace chránit hydroxylové skupiny, které není žádoucí etherifikovat, například pomocí známých chránících skupin uvedených výše, a pak tyto chránicí skupiny po skončení etherifikace opět odstranit shorauvedenými způsoby.

Případné převedení sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R značí volnou nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R značí skupinu vzorce —CH2—OH, lze provést například redukcí esteru hydridem lithno-hlinitým v prostředí ethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě varu reakční směsi.

Případné převedení sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R značí volnou karboxylovou skupinu, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R představuje skupinu obecného vzorce /

—CO—N \

R_b ve kterém R_a a R_b mají shorauvedený význam, se dá provádět působením aminu obecného vzorce NHRaRb na shorauvedenou kyselinu v přítomnosti kondenzačního činidla, například karbodiimidu, jako dicyklohexylkarbodiimidu, a případné převedení sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R značí esterifikovanou karboxylovou skupinu, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R značí skupinu obecného vzorce /

—CO—N \

Rb lze provést působením aminu obecného vzorce NHRaRb na zmíněný ester v prostředí vhodného organického rozpouštědla při teplotě varu reakční směsi po dobu 2—3 hodin.

Případné převedení sloučeniny obecného Vzorce I, ve kterém R značí volnou karboxylovou skupinu, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R značí radikál vzorce lze provést tím způsobem, že se karboxylové skupina převede na příslušný halogenid, výhodně chlorid, na příklad reakcí s thionylchloridem nebo oxalylchloridem v dioxanu nebo dichlorethanu při teplotě varu reakční směsi, a získaný halogenid se nechá reagovat například s amoniakem, získaný amid se dehydratuje na nitril, například působením p-toluensulfochloridu v prostředí pyridinu asi při 90 až 100 °C, a získaný nitril se uvede do reakce s azidem sodným a chloridem amonným v dimethylformamidu při teplotě v rozmezí teploty místnosti áž do 100 °C. Výše uvedený způsob převádění karboxylové skupiny na kyanovou skupinu nebo na skupinu vzorce se však výhodněji provádí za použití například sloučeniny obecného vzorce VI jako výchtízí látky.

Případné převedení sloučeniny obecného vzorce I na sůl se provádí obvyklým způsobem.

Rovněž případné rozdělení racemických směsí na opticky aktivní sloučeniny, a rovněž případné oddělení diastereoisomerů nebo geometrických isomerů z jejich směsí lze provádět obvyklými způsoby.

Sloučeninu obecného vzorce IV, ve kterém Zi značí atom halogenu, lze připravit tím způsobem, že se sloučenina obecného vzorce VI ''

se selektivně oxiduje skupina —CH2OH na skupinu —CHO.

Odstranění chránících skupin z aldehydické nebo z alkoholické skupiny lze provést mírnou kyselou hydrolýzou.

Selektivní oxidaci — CHzOH skupiny na aldehydickou “skupinu lze provádět obvyklým způsobem, například působením alespoň 3 molů dicyklohexylkarbodiimidu na 1 mol primárního alkoholu v prostředí benzenu s dimeťhylsulfoxidem a v přítomnosti kyselého katalyzátoru, například pyridinium-trifluoracetátu nebo kyseliny fosforečné.

Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém Zi značí atom vodíku, lze připravit buď dehalogenací sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém Zi značí atom halogenu, způsobem popsaným výše pro převádění sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Zj značí atom halogenu, na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Zi značí atom vodíku, nebo tím způsobem, že se sloučenina obecného vzorce VI cyklizuje v přítomnosti zdroje Hg^{( + + )} iontů [jak již bylo popsáno pro přípravu sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém Q značí skupinu vzorce ~~Hg^{( + )}Z^(-)] a získaná sloučenina se poté zredukuje.

Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém E značí skupinu obecného vzorce ve kterém R“, p, q, D a Ri‘ mají shorauvedený význam, a G značí chráněnou aldehydiokou skupinu nebo chráněnou —CH2OH skupinu, výhodně skupinu obecného vzorce

OR10 lze připravit tím způsobem, že se fosfát obecného vzorce VII —CH

OR10 nebo

SR10 —CH

Ra.0 Ť ι * q \ p - C- CO- (Ομ )-Ο' X-fCH^-Pé „ / 1 *

Re-O h Rt* (Vil)

SR10 ve kterých R10 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, anebo skupinu obecného vzorce

-cZ \cp,)_n. nebo '<CWpn_s \ g/ ^c o 5 ve kterých n₃ představuje celé číslo od 2 do 4, výhodně 2 nebo 3, anebo skupinu obecného vzorce —CH₂—O—CH2C6H5 nebo —CH2—O—CH2SCH3 , halogenačně cyklizuje, ze získaného produktu se odstraní chránicí skupiny a popřípadě ve kterém R_e, Z2, ni, R3, Rá, X, ns a Re mají shorauvedený význam, uvede do reakce alespoň s ekvivalentem báze, zvolené výhodně ze skupiny zahrnující hydrid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, na příklad hydrid sodný, draselný, lithný nebo vápenatý, alkoxid alkalického kovu, na příklad terciární butoxid sodný nebo draselný, amid alkalického kovu nebo kovu alkalickýých zemin, například amid sodný, derivát alkalického· kovu nebo kovu alkalických zemin ‘3 amidem karboxylové kyseliny, například natriumacetamid nebo natriumsukcinimid.

Sloučeninu obecného vzorce V, ve kterém ( + )

E značí skupinu vzorce (CeHsjsP—, lze připravit tím způsobem, že se sloučenina obecného vzorce Vlil r v

Tlal -C-CO~(CH_z)_n- Ct H fy ^ř ~ (Vln) ve kterém Za, ni, Rs, Rá, X, n2 a R6 mají shorauvedený význam a Hal značí atom halogenu, uvede do reakce s 1 - 1,2 molekvivalenty trífenylfosfinu v inertním rozpouštědle, jako například v benzenu, acetonitrilu nebo dieťhyletheru, a získaný trifenylfosfoniumhalogenid se nechá reagovat s ekvivalentem anorganické báze, jako například s hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, uhličitanem sodným nebo kyselým uhličitanem sodným.

Sloučeninu obecného vzorce VI lze připravit na příklad způsobem popsaným v časopise Tetrahedron Letters číslo 42, 4307 až 4310 (1972).

Sloučeninu obecného vzorce VII, ve kterém Za značí atom halogenu, lze získat halogendcí sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém Za značí atom vodíku, v podstatě stejným způsobem, jako se provádí halogenace β-ketoesterů.

Sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém Za značí atom vodíku, lze připravit známými způsoby, například podle E. J. Coreye a spolupracovníků, J. Am. Chem. Soc. 90, 3247 (1968), nebo podle E. J. Coreye a G. K. Kwiatkowskyho, J. Am. Chem. Soc. 88, 5654 (1966).

Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou známé látky, anebo je lze připravit známými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce I se dají obecně používat ve stejných terapeutických indikacích jako přirozené prostaglandiny, a to jak v humánní, tak ve veterinární terapii.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, mající v poloze 13,14 acetylenickou vazbu místo ethylenové vazby a sloučeniny mono- a disubstituované methylovou skupinou nebo atomem fluoru, neboí mají vyšší odolnost vůči odbourávání 15-prostagíandiindehydrogenasovými enzymy, které rychle Inaktivují přirozené prostaglandiny; další jejich výhodou je, že mají selektivnější terapeutickou účinnost, jak je ukázáno níže.

Za účelem stanovení předběžného biologického profilu sloučenin obecného vzorce I, tj. za účelem určení, zda mají prostaglandínovou (PG) nebo thromboxanovou (TXAz) nebo PGX aktivitu, byly uvedené látky nejprve testovány superfúzní kaskádní metodou, způsobem popsaným Piperem a Vanem v časopise Nátuře 223, 29 (1969). Aby se zvýšila citlivost biologického pokusu, byla ke Krebsovu-Henseleitoyu roztoku přidává24 na směs antagonistů [viz Giímore a spolupracovníci, Nátuře 218, 1135 (1968)], a dále byl přidán indometacin (4 /íg/ml), aby se zabránilo endogenní biosyntéze prostagladinu.

Kontrakce krysího colonu (části tlustého střeva) (RC), proužku krysího žaludku (RSS) a bovlnní koronární arterie (BCA), a relaxace mesenteriální tepny králíka (RbMA) se pokládají za známku prostaglandinové aktivity. TXA2 aktivita se projevuje kontrakcemi RbMA a musí být potvrzena in vitro proagregační účinností vůči krevním destičkám, jelikož sloučeniny s PGF_2a aktivitou způsobují, na rozdíl od prostaglandlnu PGE, rovněž kontrakce RmMA. Posléze, PGX aktivita se projevuje relaxací BCA, a musí být potvrzena in vitro antiagregační účinností vůči krevním destičkám.

Jako standardních sloučenin bylo použito syntetického prostaglandinů PGE2 a biosyntetickébo thromboxanu TXA2 a PGX; uvedené standardy byly účinné v koncentracích 1 až 5 jttg/ml.

Sloučeniny obecného vzorce I připravené způsobem podle vynálezu byly rozpuštěny v několika kapkách ethanolu těsně před testováním; zásobní roztok byl připraven v 0,1 M trispufru [tris(hydroxymethylJaminomethan a kyselina chlorovodíková] o pH 9,0 (koncentrace 1 mg/ml) a tento roztok byl ředěn Krebsovým-Henseleitovým roztokem na žádanou koncentraci.

Jako základní sloučenina byla zvolena 13-tr,ans-lla,15S-diihydroxy-6jSH-6,9a-oxid-prostenová a jest v dalším označována jako 6/3H-6,9a-oxid; její diaStereoisomer, kyselina 13-trans-lla,15S-dihydroxy-6aH-6,9«-oxid-prostenová, jest označována jako 6aH-6,9a-oxid. Chemické názvy ostatních testovaných sloučenin jsou rovněž vztaženy na tyto základní sloučeniny. Látky byly testovány v koncentracích až do 100 ng/ml.

Z výsledků testů vyplývá, že, obecně, 6/3H-diastereoisomery, to je 6j3H-6,9a-oxid, dl-6(3H-5-brom-6,9a-oxid, 6jJH-6,9a-oxid-16-m-CFí-fenoxy-w-tetranior a 6<3H-6,9a-oxid-16-m-chlorfenoxy-w-tetranor způsobují relaxaci BCA a mají proto PGX účinnost.

Z připravených 6/3H derivátů pouze jediná sloučenina, dl-6/3H-6,9a-oxid-16-methyl-16-butoxy-6)-tetranor, způsobovala kontrakce BCA. 6wH-deriváty, to je 6aH-6,9a-oxid, dl-6aH-5-brom-6,9a-oxid, dl-6aH-6,9a-oxid-16-methyl-16-butoxy-w-tetranor, 6αΗ-6,9α-oxid-16-m-CF3-fenoxy-w-tetranor a 6aH-6,9a-oxid-16-m-chlorfenoxy-w-tetranor způsobovaly rovněž kontrakce BCA.

Obecně lze předpokládat, že sloučeniny s exo-konfigurací způsobují kontrakce BCA.

Sloučeniny obecného vzorce I mají dále hypotenzívní účinnost u savců, jako má přirozená sloučenina PGX. Ve srovnání s PGX jSou však sloučeniny obecného vzorce I výhodnější, neboť jsou chemicky stálejší a lze jich používat ve farmaceutických přípravcích.

1 Β 8 4 2

Hypotenzívní účinnost byla prokazována testem, při kterém byl sledován krevní tlak při perfúzi končetinou. Během perfúze levé nohy krysy, zavedené stehenní tepnou, za konstantního perfúzního tlaku, způsobovaly jak 6/JH-, tak 6aH-6,9a-oxid snížení hodnot středního perfúzního tlaku ve všech dávkách v rozmezí 0,05 až lpg (snížení tlaku —42,5 % u 6/3H- a —32 % u 6«H-3loučeninyj. Kromě toho byl snížen systemický tlak, .a to jak systolický, tak diastolický, při dávkách od 0,5 ^tg/kg do 5 ^íg/kg (asi o —45 procent).

Vzhledem k hypotenzívní a vasodilatační účinnosti sloučenin obecného vzorce I se jich dá používat k léčení případů gangrén dolních končetin. Bylo nalezeno, že při tomto terapeutickém použití jsou účinnější než prostaglandiny PGEi a PGE2. Sloučenin obecného vzorce I se dá rovněž používat při poruchách periferního cévního systému, zvláště k prevenci a léčení takových onemocnění jako jsou záněty žil (flebitidy j, hepatorenální syndrom, ductus arteriosus (arteriosní ducej), neobstrukční mesenteriální ischemie, arteriitida (zánět tepny) a ischemická ulcerace nohou.

Sloučeniny obecného vzorce I, zvláště 6/3H-deriváty, mají rovněž vysokou antiagregační účinnost. Nejúčinnější z těchto 6βΗ-sloučenin jsou, v pořadí stoupající účinnosti, dl-6(3H-5-brom-6,9a-oxid, 6/?Η-6,9ο;-oxi'd-16-m-CF3-fenoxy-_w-íetran&r, dl-5/SH-6,9a-oxid a 6(3H-6,9a-oxid.

Testování antiagregační účinnosti bylo prováděno za použití krevní plasmy bohaté na destičky (PRPj, získané od zdravých lidských dárců, kteří nebrali žádné léky po dobu alespoň jednoho týdne před odběrem krve, a agregace krevních destiček byla sledována kontinuálním registrováním propustnosti světla v Bornově agregometru [Born G. V. R„ Nátuře (London) 194, 927 (1962)]. Bylo nalezeno, že 6/3H-6,9a-oxid, dl-S/lH-5-brom-6,9a-oxid, 6/SH-6,9a-oxid-16-m-CF3-fenoxy-w-tetranor a 6(3H-6,9a-oxid-16-m-chlorfenoxy-w-tetranor se ve svých antiagregačních vlastnostech vůči krevním destičkám přesně podobají biosyntetickému PGX.

Hodnocení antiagregační účinnosti bylo prováděno tím způsobem, že testované sloučeniny byly ínkubovány 2—3 minuty při 37° Celsia v PRP plazmě a pak bylo přidáno agregační činidlo — kyselina arachidonoivá (0,4 mMj, adenosindifosfát (ADPj (10 μΜ),

Sloučenina děloha kolagen (38 μΜ) nebo adrenalin (15 μΜ). Poměr účinností testované sloučeniny, ve srovnání s biosyntetickým PGX, jést například 1 :10 v případě agregace vyvolané kyselinou arachidonovou, a 1: 100 v případě agregace vyvolané ADP.

K velmi zajímavému stoupnutí antiagregační účinnosti dojde jak u základního 6/311-oxidu, tak 6aH-6,9a-oxidu po substituci methylovou skupinou v poloze 20. Podobně jsou antiagregačně velmi účinnými sloučeninami 6(3H-5-brom-20-methyl-, 6/3H-5,14-dibrom-, 6^11-13,14-didehydro-20-methyl- a posléze 6/3H-5-brom-13,14-didehydro-sloučenina a jejich 6/3H-5-jod-deriváty (ale ne 6aH-5-jod-isomery j.

Sloučenin obecného vzorce I se dá proto používat zvláště u savců k inhibici agregace krevních destiček, k prevenci a inhibici tvorby thrombů a ke snižování přilnavosti krevních déstiček. Sloučenin obecného vzorce I se dá v praxi používat k léčení a prevenci trombos a infarktu myokardu, k léčení atherosklerosy, a obecně při všech syndromech etiologicky spočívajících na, nebo spojených s nerovnováhou lipidů nebo s hyperlipidemií, a rovněž v geriatrii k prevenci cerebrálních ischemických příhod, a při dlouhodobém léčení infarktu myokardu.

Podávají-li se sloučeniny obecného vzorce I jako látky s antiagregačním účinkem, lze je aplikovat běžnými způsoby, například orálně, intravenózně, podkožně nebo intramuskulárně. V náhlých situacích je výhodný intravenózní způsob podávání, v dávkách v rozmezí od 0,005 do asi 10 mg/kg denně. Přesná velikost dávky závisí na stavu nemocného, jeho hmotnosti, věku a na způsobu podávání.

Autoři vynálezu studovali rovněž účinek sloučenin obecného vzorce I na kontrakce dělohy, a to jak in vitro, tak in vivo, ve srovnání s prostaglandinem PGF_2a jako standardem.

Tak například byl 6aH-8,9a-oxid-16-m-chlorfenoxy-w-tetranorderivát a 6/SH-6,9a-oxid-16-m-CF3-fenoxy-w-tetranorderivát v účinku na dělohu estragenizované krysy in vitro 1,3-krát, respektive 3,lkrát účinnější než PGF_2a.

V testech in vivo, při kterých byl měřen vnitroděložní tlak ovariektomizované králičí samice, vykázaly posléze uvedené sloučeniny 5,9krát, resp. 8,25krát vyšší účinnost než PGF_2a (viz následující tabulkuj.

Účinnost in vitro ileum in vivo děloha

PGF_2a 1

6i«H - 6,9 «-oxi d -10- m- chlor- 1,3 fenoxy-w-tetranor

6(SH-6,9a-oxid-16-m-CF3-fen,oxy-w-tetranor

3,1

1

0,05 5,9

0,1

8,25

Z tabulky vyplývá, že uvedené sloučeniny obecného vzorce I mají vyšší účinnost na dělohu neiž na gastrointestinální trakt.

Sloučenin obecného vzorce I lze proto používat k indukci porodu a k vypuzení mrtvého plodu z těla matky, a to jak v humánní, tak ve veterinární terapii, přičemž nemají nežádoucí vedlejší účinky přirozených pirostaglandinů, jako je zvracení a průjmy.

Za účelem indukce porodních bolestí lze sloučeniny obecného vzorce I podávat ve formě intravenózní infúze, v dávce asi 0,01 jUg/kg/minuta až do skončení porodu. Při aplikaci ve stejné dávce rozšiřují sloučeniny obecného vzorce I krček děložní (cervix uteri) a tím ulehčují terapeutický porod; k tomuto účelu se podávají výhodně ve formě vagiálních tablet nebo čípků.

Sloučeniny obecného vzorce I, zvláště dl-6/3H-6,9a-oxid-16-m-chloirfenoxy-w-tetranorsloučenina, mají rovněž luteolytickou účinnost a lze jich proto používat k regulaci plodnosti.

Autoři vynálezu studovali rovněž účinek 6/3H-6,9a-oxidů a jejich 6«H-isomerů na gastrointestinální trakt. Byl sledován a) cytoprotektivní účinek vůči poškozením tkání způsobeným nesteroidními protizánětlivými látkami; b) schopnost prevence tvorby vředů indukovaných metodou Togagiho-Okabeho [Japan J. Pharmac. 18, 9 (1968)], a c) antisekreční účinnost vůči žaludečním šťávám metodou podle Shaye a spolupracovníků, Gastroenter. 26, 906 (1954).

Cytoprotektivní účinnost jest obecným rysem všech sloučenin podle vynálezu. Tak například je 6/3H-6,9a-oxid v antisekrečním účinku vůči žaludečním šťávám při podkožní aplikaci o něco málo účinnější (1,5- až 2krát] než standard PGE2.

Obecně Se cytoprotektivní účinnost 6/3H-sloučenin zdvojnásobí, je-li v poloze 13,14 molekuly přítomná acetylenická vazba, a zvýší se čtyřnásobně, je-li přítomná alkylová skupina, obvykle methylová skupina, v poloíze 16 a je-li v 16 (S) konfiguraci.

Jako látka s účinností proti tvorbě vředů je základní 6_tj3H-6,9a-oxid alespoň stejně účinný jako prostagladin PGE2, a zavede-li se acetylenická vazba do polohy 13,14, nebo methylová skupina do polohy 16 S nebo 16 R, nebo atom fluoru do polohy 16 S nebo 16 R, mohutnost účinku se podstatně zvýší (až 30krát),

Antisekreční účinnost základního 6/3H-6,9a-oxidu při orálním podání se dále signifikantně zvýší, zavede-li se methylová skupina do polohy C-15, anebo jsou-li přítomny dvě methylové skupiny v poloze 16, jako u 6(2H-6,9w-oxid-16-methyl-16-butoxy-<w-tetranorderivátu.

Jako látky s cytoprotektivní, protivředovou a antisekreční účinností se sloučeniny obecného vzorce I aplikují výhodně ve formě intravenózních injekcí nebo infúzi, nebo podkožně nebo intramuskulárně. K intravenózním infúzím se látky mohou použí28 vat v dávce asi 0,1 /íg až asi 500 ,ug na kilogram tělesné hmotnosti za minutu. Celková denní dávka při injekčním nebo infúzním podání je řádově 0,1 a'ž 20 mg/kg; přesná velikost dávky závisí na věku, hmotnosti a stavu léčeného pacienta nebo zvířete, a na způsobu podávání léku.

Sloučeniny obecného vzorce I mají posléze rovněž významnou bronchodilatační účinnost, a dá se jich proto používat při léčení obstrukčních plicních onemocnění, jako průduškového astmatu.

Za účelem léčení obstrukčních plicních onemocnění, například průduškového astmatu, se mohob sloučeniny obecného vzorce I podávat různými způsoby, například orálně ve formě tablet, tobolek nebo potahovaných tablet, nebo ve formě kapalných přípravků, jako jsou kapky nebo sirupy; rektálně ve formě čípků;, intravenczně, intramuskulárně nebo podkožně; inhalačně ve formě aerosolů nebo roztoků určených pro inhalátory; a vdechováním ve formě prášků.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat v dávkách řádově 0,01 až 4 mg/kg, likrát až 4krát denně, přičemž přesná velikost dávky závisí na věku, hmotnosti a stavu pacienta a na způsobu podávání léku. Pro použití jako antiastmatického prostředku se sloučeniny obecného vzorce I dají kombinovat s jinými antiastmaticky účinnými látkami, jako se sympatikomimetiky, například s isoproterenolem, efedrinem a podobnými, s deriváty xanthinu, jako theofylinem a aminofylinem, nebo s kortikosteroidy ·

Používá-li se sloučenin obecného vzorce I jako hypoitenzívních a vasodilatáčních látek, jsou dávky asi stejné, jako když se zmíněných sloučenin používá jako látek s antiagregační účinností.

Jak již bylo uvedeno výše, dají se sloučeniny obecného vzorce I podávat lidem nebo zvířatům v různých aplikačních formách, na příklad orálně ve formě tablet, tobolek nebo roztoků; nebo rektálně ve formě čípků; nebo parenterálně, subkutánně nebo intramuskulárně, přičemž intravenózní podávání je výhodné v naléhavých případech; nebo inhalačně ve formě aerosolů nebo ro'ztoků určených pro inhalátory; nebo ve formě sterilních implantátů s prolongovanou účinností; nebo intra vaginálně ve formě například bužií.

Farmaceutické nebo veterinární přípravky obsahující jako účinnou látku sloučeniny obecného Vzorce I lze připravovat běžnými způsoby, za použití obvyklých nosičů a/nebo ředidel.

Například pro intravenózní injekce a infúze jsou vhodné sterilní vodné isotonické roztoky látek. Pro subkutánní nebo intramuskulární injekce se dá účelně používat sterilních roztoků nebo suspenzí ve vodných nebo nevodných prostředích/ pro tkáňové implantáty se používá sterilních tablet nebo tobolek ze silikonového kaučuku, obsahujících nebo impregnovaných účinnou látkou.

Jako běžných nosičů nebo ředidel se dá používat na příklad vody, želatiny, laktózy, glukózy, sacharózy, manitolu, sorbltolu, celulózy, talku, kyseliny stearové, stearátu vápenatého nebo horečnatého, glykolů, škrobu, arabské gumy, tragantu, kyseliny alginové nebo alginátíi, lecithinu, polysoibbátu, rostlinných olejů a podobných.

Pro inhalační aplikaci pomocí inhalátorů lze používat suspenzí nebo roztoků sloučenin obecného vzorce I, výhodně ve formě solí, jako například sodné soli, ve vodě. Alternativně se může používat farmaceutických přípravků ve formě suspenze nebo roiztoku sloučeniny obecného vzorce I v jednom z obvyklých ztekucených hnacích plynů, jako v dichlordifluormethanu nebo dichlortetrafluorethanu, a aplikovat je z tlakových nádob, jako například z aerosolových lahví. Není-li účinná látka rozpustná v hnacím plynu, může se k farmaceutickému přípravku přidat další rozpouštědlo, jako ethanol, dipropylenglykol a/nebo povrchově aktivní činidlo.

Způsob podle vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. V příkladech používané zkratky mají následující význam: THF = tetrahydrofuran, DME = dimethoxyethan, DMSO = dimethylsulfoxid, THP = tetrahydropyranyl, Et20 = ethylether, TLC = chromatografie na tenké vrstvě, MeOH = methanol, EtOH = ethanol.

Příklad 1

K roztoku 1,0 g 4-p-fenylbenzoátu χ-laktonu kyseliny dl-5(S-hydroxymethyl-2a,4a-dihydroxy-cyklopentan-la-octové v 8 ml směsi benzenu s DMSO (75 : 25) se za míchání přidá 0,89 g dicyklohexylkarbodiimidu a pak, při teplotě místnosti, 1,42 ml roztoku pyridinium-trif luoracetátu (připraveného smícháním 1 ml kyseliny trifluoroctové se 2 ml pyridinu a doplněním na 25 ml směsí benzenu s DMSO v poměru 75 : 25). Po 3 hodinách se směs zředí 19 ml benzenu a přikape se rotetok dihydrátu kyseliny šťavelové (0,3 g) ve vodě (3,8 ml). Reakční směs se míchá ási 15 minut, pak se zfiltruje, organický podíl se promyje vodou do neutrální reakce, zahustí na 2 ml a zkoncentrovaný roztok se zředí 5 ml isopropyletheru. Vyloučený produkt se odfiltruje a překrystalizuje z iisopropyletheru; získá se 0,8 g 4-p-fenylbenzoátu χ-laktonu kyseliny dl-5/í-formyl-2a,4a-dihydroxy-cyklopentan-a-octové, t, t. 129 až 131 °C. K roztoku 800 mg posléze uvedené sloučeniny ve 2,8 ml bezvodého methanolu se přidá 0,62 ml ortomravenčenu methylnatého a 18 mg monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové. Po 1 hodině se k reakční směsi přidá 0,01 ml pyridinu a roztok se odpaří k suchu. Odparek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje 1,0 N roztokem hydroxidu sodného a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného až do neutrální reakce. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se překrystaluje z methanolu; získá se 800 mg 4-p-fenylbenzoátu χ-laktonu kyseliny dl-5/3-dimethoxymethyl-2a,4a-dihydroxy-cyklopentan-la-octové, t. t. 108 až 110 ^C'C.

Příklad 2

K roztoku χ-laktonu kyseliny 5/3-formyl-2a-hydroxypentan-la-octové (1 g) v 6,5 ml bezvodého methanolu se přidá 1,74 ml orthomravenč-anu methylnatého a 52 mg kyseliny •p-toluensulfonové a směs se nechá stát asi jednu hodinu. Pak se přidá 0,04 ml pyridinu, roztok se odpaří k suchu, odparek se vyjme do ethylacetátu a organický podíl se promyje 1 N roztokem hydroxidu sodného a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného do neutrální reakce. Po oddéstilování rozpouštědla se získá 1 g χ-laktonu kyseliny 5j3-dimethoxymethyl-2a-hydrOxycyklopentan-loř-octové, [«] = —16°.

Příklad 3

K roztoku 1,8 g 4-karboxybutyl-trifenylfosfoniumbromidu a 0,38 g 4-tetrahydropyranyletheru χ-laktolu 5./3-dimethoxymethyl-2«,4a-dihydroxycyklopeintan-la-ethanolu v DMSO se za míchání a vnějšího chlazení reakční směsi na 20 až 22 °C přikape roztok 1,05 g teric.-butylátu draselného v 10 ml DMSO. Směs se udržuje na teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a pak .se zředí 16 ml směsi vody s ledem. Vodný roztok se vytřepe etherem (5 x 8 ml) a pak směsí etheru S benzenem (70:30, 5x6 ml). Organické extrakty se spojí, vytrepou 0,5 M roztokem hydroxidu sodného (2 x 10 ml) a zlikvidují. Spojené vodně alkalické extrakty se okyselí na pH 4,8 30% roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného a produkt se vytřepe do směsi ethyletheru s pentanem (1:1, 5 x 15 ml). Organické podíly se spojí, vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědla se oddestilují; získá se 0,45 g 4‘-tetrahydropyranyletheru kyseliny 5-cis-7-(2‘a,4‘a-dihydroxy-5‘/S-dimethoxymethylcyklopentan-l‘a-yl)hept-5-enové. Získaná kyselina se převede působením diazomethanu v etherickém prostředí na příslušný methylester. Analytický vzorek methylesteru se připraví chromatiografií 100 mg surového· produktu na silikagelu, za použití směsi benzenu s ethylether em (85 : 15) k eluci látek.

NMR spektrum:

\ Z c==c

Z \

Η H

5,46 ppm, multiplet.

Příklad 4

K roztoku 0,34 g methylesteru kyseliny 5-cis-7- (2‘«-hydroxy-5‘/3-benzyloxymethyl-cyklopent-lVyljhept-S-enové v 6 ml methanolu se za míchání přidá roztok 0,325 g octanu rtuťnatého ve směsi vody s methanolem (1:9, 6 ml) a směs se míchá 15 minut. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku na objem 3 ml, přidá se 5 ml nasyceného- vodného roztoku chloridu sodného a vyloučená sraženina se vyextrahuje do methylenchloridu. Organická vrstva se promyje vodou a roizpouš-tědl-o se oddestiluje; získá se 0,52 g surového methylesteru kyseliny

S-chlormerkuri-S- (6‘-exo-benzyl-oxymethy-l-žCoxa-bicyklo [ 3,3,0 ]oktan-3‘£-yl) pent-anové.

K roztoku posléze uvedené sloučeniny v methylenchloridu (10 ml) se přidá 80 mg pyridinu ve 2 ml methylenchloridu a pak se za míchání přikape roztok 150 mg bromu v methylenchloridu. Směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti, -pak se roztok promyje vodou, 7%ním roztokem j-odidu draselného a sirnatanu sodného a v-od-ou do neutrální reakce. Po oddestilování rozpouštědla se získá 0,34 g methylesteru kyseliny 5-brom-5-(6‘-exo-be'nzyloxymethyl-2‘-oxa-ibicykloif 3,3,0 ]oktan-3‘f-yl j pentanové.

Hmotnostní spektrum:

M+ 424,426 m/e,

M+—HB-r 344 m/-e,

M⁺—CHBr(CH2)3COOCH3 231 m/e. Příklad 5

K rozt-oku 0,26 g 7‘-tetrahydro'pyranyl-eth-eru methylesteru kyseliny 5-jod-5-(6‘-exo-dimetho'xymeithyl-7‘-endo-hydroxy-2‘-oxa-bicyklo[ 3,3,0 ]oktan-3‘£-yl)pentanové se přidá 10,5 mg monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a směs se nechá stát 30 minut při teplotě místnosti. K roztoku se přidá 10 mg pyridinu a -rozpouštědlo se oddestiluje k suchu. Odparek se vyjme do směsi ethyletheru -s- vo-d-ou, organická vrstva s-e vysuší bezv-odým síranem sodným a rozpouštědlo- se oddestiluje; získá se 0,23 g surového methylesteru kyseliny 5-jod-5-(6‘-exo-dimethoxymeithyl-7‘-'end'0-hydroxy-2^,-oxa-bicyklo[3,3,0]oktan-3‘f-yl)pentanové. Po chromatografickém rozdělení surového produktu na sloupci silikagelu, za použití směsi methylenchloridu s et-hyletherem (75:25) jako e-lučního činidla, se získá 84 mg methylésteru kyseliny 5-jod-5-(6‘-exo-dimethoxyme'thyl-7‘-en'do-hydroxy-2‘-oxa-bicyklo [3,3,0]oktan-3‘-endo-yl)pentanové a 55 mg 3‘-exoi-som-eru.

Pokud se týká spektrálních dat, bude v dalším používáno prostaglandinového číslování; shor-auvedené diastereoisom-ery liz-e tedy nazývati následujícím způsobem: end-o-diastereoisomer jest methylesterem kyseliny 6,pH-6,9«-ioxi'd-lla-hydroxy-12jS-dime32 thoxy-f ormylacetal-ω (20-*13 J tetranor-prostanové, a -exo-diastereoisomer jest methylesterem kyseliny 6aH-6,9a-oxid-lla-hydroxy-12/Ž-dimethoxy-fo-rmylaceta-l-ω(20 -> 13)tetranorprosítanové.

Analytická -data:

Endo-diastereoisom-er:

TLC: polárnější jednotná skvrna.

Hmotnostní spektrum (m/e; % intenzity fragmentu):

442, 0,002 M+,

412, 4 M+—CH₂O,

315/314, 3 M+-jod/Hj,

283, 11 315—CHsOH,

75, 100 CH(OCH3)2.

NMR (rozpouštědlo CDCb, TMS jako vnitřní standard j, ppm:

3,49 a 3,52 -s, 3H/3H, CH(OCH₅)2,

3,64 S, 3H, COOCH3,

4,00 m, 3H (protony na Cs, C9, Cnj,

4,29 d, 1H, CH(OCH3)2,

4,60 111, 1H, OMl. .......

¹³C—MR (při 20 MHz v roztoku CeDe, TMS jako vnitřní standard), ppm:

172,9, 36,5, 33,1, 25,6, 41,8, 81,0, 38,1, 55,5,

83,1, 41,5, 74,2, 44,6, 108,0, 54,2, 54,1, 51,0.

Exo - di astere o-i some-r:

TLC: méně polární jednotná skvrna.

Hmotnostní spektrum:

442, 0,01, M⁺,

366, 3, M+—CH₂CH(OCH3)2,

315, 4, M + —J,

283, 10, M+—J—CH3OH,

75, 100, (CH(OCH3)2+.

NMR, ppm:

3.34 a 3,37 3H/3H s, CH(OCH3)2,

3,5 a 4,1 m, 1H a 2H protony na C5, C9, C11, neurčitě vyjádřené,

3,65, s, 3H, COOCH3,

4,21, d, 1H, C,H(OCH3)2,

4.35 m, 1H, 60-H.

13_C—MR, ppm:

173,0, 37,0, 33,1, 25,5, 40,1, 84,4, 39,7, 57,2,

83,7, 40,5, 75,9, 44,0, 107,3, 54,0, 53,8, 51,1.

Příklad 6

K roztoku 1,98 g 7‘-tetrahydropyranyletheru methylesteru kyseliny 5-(6‘-exo-dimethoxymethyl-7‘-endo-hydroxy-2‘--oixa-bicyklo] 3,3,0 ]oktan-3‘£-yl)pentanové v 10 ml beZ-vodého methanolu s-e přidá 60 mg kyseliny p-toluensulfonové, směs se nechá stát 30 minut při teplotě místnosti a pak se přidá 20 ml 20%ního vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného. Roztok se vytř-epe ethyletherem, spojené etherické extrak216842 ty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddésitiluje. Odparek se chromatografuje na sloupci 100 g silikagelu, za použití směsi methylenchloridu s ethyletherem (94: 6); jako elučního činidla; získá se 0,64 >g methylesteru kyseliny 5-(6‘-exo-dimethoxymethyl-7‘-endo-hydroxy-2‘-oxa-bicyklo[ 3,3,0]oiktan-3‘-exo-yl)pentanové, 0,52 g endo-isomeru a 0,12 g 3‘f-yl směsi.

NMR (CDCbj:

endo isomer 4,6 ppm m, 1H, 6/3H, exo isomer 4,3 ppm m, 1H, ΘαΗ.

TLC:

endo isomer — polárnější látka, exo isomer — méně polární látka.

P r í k 1 a d 7

Acetylací 0,2 g methylesteru kyseliny 5- jod-5- (6‘-exo-dimethoxymethyl-7‘-endo-hydroxy-2‘-oxa-bicyklo[ 3,3,0 joktan-3‘-endo-yljpentanové acetanhydridem (0,3 ml) v pyridinu (0,6 mlj se získá 0,21 g příslušného 7‘-ace'toxyderivátu.

NMR (CDC13, ppm):

2,03 s, 3H, OCOCH₃,

OCH3

Z

3,36—3,40 s, s, 3H/3H, CH \

OCH3

3,66 s, 3H, COOCH3,

4,00 m, 2H, protony na C5, Cg

4,27 d, 1H, CH (OCH3)2,

4,6 m, 1H, 6(3H,

5,0 m, 1H, proton na C11.

[Příslušná NMR spektrální data pro odpovídající acetát 6«H-isomeru jsou následující: 2,03, 3,34—3,38, 3,66 s + m, 4H, COOCH3 a jeden z protonů Cs, Cg 4,1 m, lH,. další z protonů Cs, Cg, 4,2, 4,4 m, 1H, 6«H, 5,1.]

Příklad 8

Roztok 3,4 g (2-oxo-heptyljdimet'hO'xyfosfanátu v 50 ml dimeťhoxyethanu se přikape k suspenzi 0,45 g 80% hydridu sodného ( disperze v minerálním oleji). Směs se míchá 1 hodinu a pak se přidá roztok '2,7 g•methylesteru kyseliny 5-(6‘-exoformyl-7‘-endo~ -hydroxy-2‘-oxa-bicyklo] 3,3,0 j«ktan-3‘f-yl)pentanové ve 40 ml dimethoxyethanu¹. Po 10 minutách se reakční směs zředí 50 ml 30%ního vodného roztoku dihydrogonfosforečnanu sodného, organická vrstva se oddělí, vodný podíl se znovu vytřepe a spojené organické extrakty se odpaří. Surový produkt se clromatografuje na sloupci 50 g silikagelu za použití směsi cyklohexanu s ethyletherem 50 : 50 jako elučního činidla;

získá se 1,1 g methylesteru kyseliny 5-{6‘-exo- (3“-oxo-nkt-l“-trans-en-l“-yl) -7‘-endo-hydroxy-2‘-oxa-bicyklo [ 3,3,0) oktan-3‘-endo-yl)pentanové neboli methylesteru kyseliny 13t-6/3H-6(&«)-oxid-ll«-bydr'Oxy-15oxo-pr'ost-13-enové, a 0,98 g methylesteru kyseliny 5-{6’-exo-3”-oxo-okt-l”-trans-en-l”yl)-7’-endo-hydroxy-2‘-oxa-bieýklo[ 3,3,0]oktan-3‘-exo-yl}pentanové neboli methylesteru kyseliny 13t-6«H-6(9a)-oxid-lla-hydroxy-15-oxo-prosit-13-enové, a 0,9 g směsi obou uvedených isomerů (3‘-exo a 3‘-endo, neboli 6aH a 6/3H) v poměru 1: 1. Posléze uvedená směs se rozdělí na jednotlivé isomerické sloučeniny preparativní tenkovrstevnou chromatografií za použití ethyletheru.

Zmíněné isomery vykazují následující absorpce:

λ “|°^H = 230 m^, ε = 13 070;

λ = 228 m_M).

ε = 12 200.

NMR (CDCb, ppm):

0,9 t, 3H, C20—CH3,

3,68 s, 3H, COOCH3,

6,16 d, 1H, vinylický proton na C14 (J^H14-His 16 Hz),

6,71 q, 1H, vinylický proton na C13 (JH13 9 Hz.

Stejným způsobem se z příslušných 5-H a

5-halogen-sloučenin připraví následující deriváty kyše li ny prostenové:

methylester kyseliny 13t-6aH-6(9« j-oxíd-15-oxoprost-lS-enové,

M⁺ 350,

M⁺—C5H11 279, methylester kyseliny 13t-6aH-6 (9«)-oxid-5-chlor-15-oxo-prost-13-enové,

M+ 386/384,

M ⁺—Cl 349,

M + — C2H4O 342/340, methylester kyseliny 13ί-6·αΗ·*6(9α)-σχΐύ-5-brom-15-oxo-prost-13-enové,

M + 430/428,

M + — C2H4O 386/384,

M⁺ —Br 349, methylester kyseliny 13t-6aH-6(9a j-oxid-5-jod-15-Oxo-prost-13-enové,

M⁺ 476,

M+ — C2H4O 432,

M + — C5H11 405,

M+ —J 349, methylester kyseliny 13t-6aH-6(9«)-oxid-5-chlOT-ll,a-hydroxy-15-oxo-pr>o-13-enové,

M⁺ 402/400,

M⁺ —HzO 384/382,

M+ —Cl 365,

M ⁺ —H₂0—C2H4O 340/338, methylester kyseliny 13t-6laH-6(9a)-oxid-5-brom-lla-hydroxy-15-oxo-prost-13 -enové,

NMR:

3,67 s, 3H, COOCH3,

3,95 m, 4H, protony na C5, C9, Cil a proton Hx/Hy na Cá,

4.3 m, 1H, 6aH,

6,15 d, 1H, proton na C14,

6,63 q, 1H, proton na C13,

M+ 446/444,

M+ —HaO 428/426,

M+ — HaO—C2H4O 384/382,

M+ —Br 365,

M⁺ — H2O—C5H11 357/355, methylester kyseliny 13t-6»H-6(9a)-oxid-5-jod-lla-hydroxy-15-ox'O-prost-13-enové, NMR:

0,9 s, 3H, C20—CHj,

3,53 m, 1H, proton na Cs,

3,6 s, 3H, COOCH3,

3,9 m, 1H, proton na C4,

4.1 m, 2H, protony na C9, Cu,

4.4 m, 1H, 6aH,

6.2 d, 1H, proton na Cj4,

6,75 q, 1H, proton 11a C13,

M+ 492,

M⁺ —HzO 474,

M+ —H2O—C2H4O 430,

M+ — H2O—C5H11 403,

M+ —J 365, methylester kyseliny 13t-6/5H-6(9a)-oxid-15-oxo-prost-13-enové,

M+ 350,

M+ —C2H4O 306,

M+ —C5H11 279, methylester kyseliny 13t-6/3H-6(9a)-oxid-5-chlor-15-oxo-prost-13-enové,

M⁺ 386/384,

M⁺ —Cl 349,

M+ —C2H4O 342/340, methylester kyseliny 13t-6:/3H-6(9a)-oxid-5-hrom-oxo-pro'st-13-enové,

M+ 430/428,

M+ — C2H4O 386/384,

M⁺ — Br 349, methylester kyseliny 13Ϊ-6/ΪΗ-6 (9a)-oxid-5-jod-15-oxo-prost-13-enové,

M+ 476,

M+ —C2H4O 432,

M+ — C5H11 405,

M+ —J 349, methylester kyseliny 13t-6/3H-6(9a)-oxid-5-chlor-lla-hydroxy-15-oxO-prost-13- . -enové, methylester kyseliny 13t-6/3H-6(9a)-oxid-5-birom-ll«-hydroxy-15-oxo-prost-13-enové,

M⁺ 402/400,

M+ —H2O 384/382,

M+ —Cl 365,

M+ —H₂O—C2H4O 340/338,

NMR:

3.65 s, 3H, COOCH3,

4,00 m, 3H, protony na C5, Cg, Cu,

4,6 m, 1H, 6/3H,

6,2 d, 1H, proton na C14,

6,64 q, 1H, proton na C13,

M+ 446/444,

M+ — H2O 428/426,

M+ — H2O—C2H4O 384/382,

M+ —Br 365, methylester kyseliny 13t-6/ŽH-6(9a)-oxid-5-.jod-ll«-hydroxy-15-oxo-prost-13-enové,

NMR:

3.66 s, 3H, COOCH3,

3,96 m, 3H, protony na C9, Cu a C5,

4,6 m, 1H, 6ftH,

6,21 d, 1H, proton na C14,

6,75 q, 1H, proton na C13,

M+ 492,

M+ —HaO 474,

M⁺ —H2O—C2H4O 430,

M+ —HzO—C5H11 430,

M+ —J 365.

Příklad 9

Roztok 2,16 g (2-oxo-oktyl)dimethylfosfonátu ve 20 ml benzenu se přikape k suspenzi 292 mg hydridů sodného (75% disperze v minerálním oleji) ve 30 ml benzenu. Po 30 minutách míchání se k reakční směsi přikape roztok 2,6 g methylesteru kyseliny 4-brom-4- (7’-exo-formyl-8‘-endo-hydroxy-2‘-oxa-bicyklo [ 3,4,0 ] nonan-3‘f-yl) butanové ve 20 ml benzenu a směs se míchá dalších 30 minut. Pak se přidá 24 ml 30% vodného roztoku dihydírogenfosforečnanu sodného, organická vrstva se oddělí a vodný podíl se vytřepe benzenem. Organické extrakty se spojí, rozpouštědlo se oddestiluje a odparek se chromatografuje na silikagelu (50 g) za použití směsi methylenchloridu s ethyletherem (120:40] jako elučního činidla. Získá se 0,52 g methylesteru kyseliny 4-brom-4-{7‘-exo- (3“-oxo-iokt-l“-tran's-l“-enyl) -8‘-endo-hydroxy-2‘-oxa-bicyklo[ 3,4,0 ] nonan-endo-yl}butanové neboli methylesteru kyseliny 13-tr ans-4-br om-5/3H-5 (9«) -oxid-lla-hydroxy-15-oxo-prost-13-enové, a 1,45 g methylesteru kyseliny 4-ibrom-4-{7‘-exo-(3“-oxo-okt-l“-tr ans-l“-enyl) -8‘-endo-hydro.

xy-2‘-oxa-bicyklo [ 3,4,0 jnonan-3‘.-exo-yl!-......

butanové neboli methylesteru kyseliny 13-trans-4-br om-5aH-5 (9a) -oxid-J la-hydroxy-15-oxo-priost-13-enové.

Methanolické roztoky těchto dvou sloučenin absorbují v UF oblasti spektra při

A “eon ₌ 230 nm, ε = 10 640, popřípadě při Λ = 229 nm, ε = 11 600.

Stejným způsobem, za použití 4-H a 4-halogen-bicykloderivátů jako výchozích látek, se získají následující prostenové kyseliny:

methylester kyseliny 13-trans-5/3H-5)9aj-oxid-15-oxo-prost-13-enové,

M⁺ 350,

M + — HzO 332,

M+ —OCH₃ 319,

M+ —(CH2)4CH3 279, methylester kyseliny 13-trans-5./lH-5(9a)-oxid-lla-hydroxy-15-oxo-prost-13-enové,

M+ 366,

M⁺ —HzO 348,

M+ —OCH3 335,

M+ — (CH2J4CH3 295, methylester kyseliny 13-trans-4-chlor-5 (3H-5 (9« )-oxid-15-oxo-ppost-13-enové,

M+ 386/384,

M+ —Cl 349,

M + —CsHn 315/313, methylester kyseliny 13-trans-4-chlor-5/3H-5 (9 a ]-oxid-lla-hydroxy-15-oxo-prost-13-enové,

M+ 402/400,

M+ —HzO 384/382,

M+ —Cl 365,

M + -C5H11 331/329, methylester kyseliny 13-trans-4-brom-5/3H-5 (9« j-oxid-15-oxo-pros't-13-enové,

M⁺ 430/428,

M⁺ —Br 349,

M+ — C5H11 359/357, methylester kyseliny 13-trans-4-brom-5'/3H-’5 (9a j -oxid-lla-hydrioxy*15-oxo-prost-13-enové,

M+ 446/444,

M+ —HzO 428/426,

M+ —Br 365,

M+ —C5H11 375/373, methylester kyseliny 13-tran8-4-jod-5j3H-5 (9a) -oxid-15-oxo-prost-13-enové,

M+ 476,

M⁺ — CsHti 405,

M+ — J 349, methylester kyseliny 13-trans-4-jod-5_l3H-5(9a)-oxid-lla-hydroxy-l5-oxo-prost-13-enové,

M⁺ 492,

M+ —HzO 474,

M+ — HzO—C5H11 430,

M⁺ -J 365, methylester kyseliny 13-trans-5«H-5(9«j-oxid-15-oxo-prosit-13-enové,

M+ 350,

M⁺ —HžO 332,

M+ —OCHs 319,

M+ — (CH₂)4CH3 279, methylester kyseliny 13-tran3-5aH-5(9aj-oxid-lla-hydroxy-lS-oxo-priost-lS-enové, M⁺ 366,

M+ —HzO 348,

M+ —OCH3 335,

M⁺ —(CH₂)4CH3 295, methylester kyseliny 13-trans-4-chlor-5aH-5 (9« )OXid-15-oxO-pro3t-13-enové,

M+ 386/384,

M⁺ —Cl 349,

M+ —C5H11 315/313, methylester kyseliny 13-tr.ans-4-chlor-5#H-5 (9a) -oxid-lla-hy dr oxy-15-oxo-prost-13-enové,

M+ 402/400,

M+ —HzO 384/382,

M+ —Cl 365,

M+ —CgHn 331/329, methylester kyseliny 13-trans-4-brom-5aH-5 (9a) -,oxid-15-axo-prosM3-enoVé,

M+ 430/428,

M+ — Br 349,

M+ — C5H11 359/357, methylester kyseliny 13-trans-4-hrom-5aH-5 (9a) -oxid-lla-hydr oxy-15-oxo^jpr ost-13-enové,

M+ 446/444,

M+ —HzO 428/426,

M+ — Br 365,

M+ —C5H11 375/373, methylester kyseliny 13-trans-4-jod-5aH-5 (9a)-oxld-15-oxo-prost-13-enové,

M+ 476,

M+ — C5H11 405,

M⁺ —J 349, methylester kyseliny 13-trans-4-jod-5all-5 (9a)-t>xid-lla-hydroxy*15-OXo-prio'3t“ -13-enové,

M⁺ 492,

M+ —HzO 474,

M+ —HzO—C5H11 430,

M + —J 365.

P ř í k 1 a d 10

Způsobem popsaným v příkladu 8, reakcí

620 mg (2-oxo-3-methyl-4^jbutoxybutyl)fosfonátu se 74 mg hydridu sodného (75% disperze) a 0,43 g meithylesteru kyseliny 5-(6‘-'Oxoformyl-7‘-endo-hydroxy-2‘-oxa-bicykio[ 3,3,0 ]oktan-3‘£-yl-pentanové v dimethaxyethanu se po chromatografií na silikagelu (25 g), za použití směsi ethylétheru s hexanem 1:1 jako elučního činidla, získá 0,15 g methylesteru kyseliny 13t-6aH-6(9aj-oxid-ll«-hydroxy-15-ioxo-16-methyl-16-butoxy-18,19,20-trinoir-prost-13-enové (A_max = 228 nm, ε = 14 500), a 300 mg příslušného 6/3H-isomeru (A_max = 227 nm, ε = 12 280).

Hmotnostní spektrum: m/e 410 M⁺, m/ 392 M+ — H₂0, m/e 379 M+ —OCH3, m/e 295 M⁺ —115,

CH₃ \

m/e 115 C—0—C4H9.

Z ch₃

Oba isomery mají podobná spektra, s minimálními rozdíly v oblasti sekundární fragmentace.

Stejným postupem se získají methylester kyseliny 5-chlor-, 5-hrorn- a 5-jod-13t-6£H-6(9a)-oxid-lla-hydroxy-15-oxo-16-methyl-16-butoxy-18,19,20-trinor-prost-13-enové.

Hmotnostní spektrum pro. 5-chlorsloučeninu:

M⁺ 446/444, 428/426, 391, 276, pro 5-ibromsloučeninu:

M+ 490/488, 472/470, 391, 276, pro 5-jodsloučeninu:

M+ 536, 518, 391, 276.

Příklad 11

Postupem podle příkladu 10 se z methylesteru kyseliny 4-(7‘-exo-formyl-7‘-endo-hydroxy-2‘-oxa-bicyklo[ 3,4,0 ]nonan-3’f-yl) butanové a z bicyklického' 4-jodderivátu získají tyto sloučeniny:

methylester kyseliny 13t-5(SH-5(9,a)-oxid-lla-hydroxy-15-oxo-16-methyl-16-butoxy-18,19,20-trinor-prost-13-enové, hmot. spektrum:

M+ 410, 392, 379, 295 (UV A_max 229 nm, ε = 14 000), methylester kyseliny 13t-4-jod-5j3H-5(9a)-oxid-lla-hydiroxy-15-oxo-16-methyl-16-butO'xy-18,19,20-trinor-13-enové,

M+ 536, 518, 391, 276 (Amax 228 nm, ε = 12 400), methylester kyseliny 13t-5aH-5(9a)-oxid-lla-hydroxy-15-oxo-16-methyl-16-butoxy-18,19,20-trinor-prost-13-enové,

M+ 410, 392, 379, 295,

UV A_max 227 nm, ε = 11 800, methylester kyseliny 13t-4-jod-5aH-(9aj-oxid-lla-hydroxy-15-oxo-16-methyl-16-butoxy-18,19,20-trinor-prost-13-enové,

M+ 536, 518, 391, 276,

A_max 226 nm, ε = 10 300.

Příklad 12

K suspenzi 45 mg 80% hydridu sodného v v 10 ml benzenu se přidá roztok 375 mg (2-oxo-3,3-dimethylheptyl j dimethylf osfonátu v 10 ml benzenu a za 30 minut poté roztok 0,305 g methylesteru kyseliny 5-jod-5- (6‘-exo-formyl-2‘-oxa-bicyklo [3,3,0]oktan-3‘£-yl) pentanové. Reakční směs se míchá 45 minut, pak se zředí 10% vodným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného, organická vrstva se oddělí, promyje do neutrální reakce a zahustí na malý objem. Po zchiromatoigrafování na sloupci silikagelu, za použití směsi cyklohexanu s ethyletherem (90: 10) jako elučního činidla, se získá 0,12 g methylesteru kyseliny 13t-5-jod-6/íH-6 (9a j -oxid-15-oxo-16,16-dimethyl-pr ost-13-enové (M+ 504, M+ —OCH3 473, M+ —99 405 j a 0,095 g methylesteru kyseliny 13t-5-jod-6iaH-6(9a)-oxld-15-oxo-16,16-dimethyl-prost-13-enové, M+ 504, M⁺ —OCH3 473, M⁺ —99 405.

Příklad 13

K suspenzi 178 mg hydridu sodného (75% disperze v minerálním oleji) v 15 ml benzenu se přikape roztok 1,55 g [2-oxo-3(S,R j-f luoir-4-cyklohexylhutyl ] dimethylf osf onátu v 10 ml bezvodého benzenu a po 30 minutách míchání se přidá roztok 1 g methylesteru kyseliny 5-(6‘-exo-formyl-7‘-endo-hydroxy-2‘-oxa-bicykioi[ 3,3,0 j oktan-3‘^-yl) pentanové. Reakční směs se míchá další hodinu jednu hodinu, pak se zneutralizuje 30% vodným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného, organická vrstva se oddělí, zahustí a chromatografuje na silikagelu, za použití směsi methylenchloridu s ethyletherem (90 :

: 10) jako elučního činidla. Získá se 0,62 g methylesteru kyseliny 13t-6aH-6(9a)-oxid-lla-hydroxy-15-oxo-16(S,R)-fluor-17-cyklotiexyl-18,19,20-trinor-prost-13-enové,

A = 238 nm, > ε = 12 765, a 0,31 g příslušného 6/JH-isomeru, λ MeOH _{= 238 nm}, ε = 9870.

NMR spektrum první sloučeniny je následující (CDCb, ppm):

3,64 s, 311, COOCH3,

3.8 m, 1H, proton na C9,

4,03 q, 1H, proton na C11,

4,3 m, 1H, 6«H,

5,00 a 5,55 t, t, 1/2 H, 1/2 H, proton na Ci6, Ihf 55 Hz,

6,54 q, 1H, proton na C14,

6.9 q, 1H, proton na C13, Jh₁₄-h₁₂ 3,5 Hz, J^H13-^H12 7,5 Hz, }h₁₃-h₁₄ 15,5 Hz.

Reakcí této sloučeniny s acetanhydridem v pyridinu se získá příslušný lla-acetoxyderivát, který má následující NMR spektrum (CDCb, ppm):

2,02 s, 3H, OCOCíb,

3,64 s, 3H, COOCH3,

3,8, proton na Cg,

4,25 m, 1H, 6«H,

4,66, 5,22 t, t, 1/2 H, 1/2 H, proton na Cie,

4,97 q, 1H, proton na C11,

6,51, proton na C14,

6,90, proton na C13.

Shnrauvedoné diastereoisomerní hydroxyketony mají následující hmotnostní spektrum:

M⁺ 424 m/e, a pak M⁺ — H2O,

M + — HF,

M+ — CH3OH/CH2O,

M⁺ — CH2'=CHOH (základní ion),

M+ — 115,

M+ — 44—59 a

M+ — (CHF—CHz—CeHn ).

Ve hmotnostním spektru exo-diastereoisomeru převládají následující hmoty:

M+ — CH3OH a M+ — 44—28, a ve spektru endo-diastereoisomeru převládají hmoty

M+ — CH3O a M+ — 44—18.

Z příslušného výchozího 5-bromderivátu se získá methylester kyseliny 13t-5-brom-6(SH-6 (9« )-oxid-lla-hydroxy-15-oxo-16 (S,R) -fluor-17-cyklohexyl-18,19,20-trinor-prost-13-enové, λ = 235 nm, ε =*12 900.

Příklad 14

Substituje-li se postupem podle příkladu (2-oxo-4-cyklohexylbutyl)dimethylfoefonát nebo (2-oxo-4-fenylbutyl)dimethylfosfonát, získá se:

methylester kyseliny 13t-6(3H-6(9«)-oxidlla-hydr oxy-15-oxo-17-cyklohexyl-18,19,20-trinor-prost-J.3-enové,

A_max 223 nm, ε = 9780, methylester kyseliny 13t-6.(3H-6(9aj-oxid-ll«-hydroxy-15-oxo-17-f enyl-18,19,20-trinor-prosit-13-enové,

A_rn;,.< 238 nm, ε = 9950, a jejich 6aH isomery,

A_max 230 nm, ε = 11 950.

Příklad 15

K suspenzi 178 mg hydridu sodného (75% disperze v minerálním oleji) v bezvodém tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C, za míchání, přikape roztok 1,63 g 2-oxo-3-(m-chlorfenoxyjprOpyl-dimethylf osf onátu v 10 ml bezvodého THF, a po 30 minutách míchání se přidá roztok 1 g methylesteru kyseliny

5- (6‘-exo-formyl-7‘-endo-2‘-oxa-bicyklo[ 3,3,0] oktan-3‘£-yl)pentanové. Reakční směs se míchá další jednu hodinu, pak se zředí vodným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného, organická vrstva se oddělí a vodný podíl se znovu vytřepe benzenem. Organické podíly se spojí, rozpouštědlo se oddestiluje a surový produkt se chromatografuje na silikagelu, za použití směsi methylenchloridu s ethyletherem (95:5) jako elučního činidla. Získá se 0,43 g methylesteru kyseliny 13t-6aH-6(9a)-oxid-lla-hydroxy-15-oxo-16-m-chlorfenoxy-17,18,19,20-tetranor-prost-13-enové, λ = 227 nm, ε = 16 800, a 0,11 g příslušného 6j3H-isomsru λ /// = 224 nm, ε = '16 900.

Oba diastereoisomery mají ve hmotnostním spektru molekulární ion m/e 436 odpovídající sumárnímu vzorci C23H29CIO6, tento ion vykazuje následující fragmentaci:

M+ — H2O,

M+ — (CH2)4CQOCH5,

M⁺ — OCH3/CH3OH,

M⁺ — 44,

M+ — (O—CsHáCl),

M+ — HaO—(O—C6H4CI), která dále potvrzuje předpokládanou strukturu.

Mezi oběma diastereoisomery jsou následující rozdíly: 6«H exo-isomer vykazuje vrchol při M⁺ — 32 a méně intenzívní vrchol při M⁺ — 44, a endo 6/3H-isomer vykazuje naproti tomu vrchol při M⁺ — 31 a intenzívní vrchol při M⁺ — 44.

Příklad 16

Způsobem podle příkladu 15, ale za použití 2-OXO-3- (m-tirifluormethylfenoxy) propyl-dim.ethylfosfonátu, popřípadě 2-oxo-3- (p-f luorf enoxy) propyl-dimethylfosf onátu, jako výchozích látek, se získají následující sloučeniny:

methylester kyseliny 13t-6jSH-6(9a)-oxid-lla-hydroxy-15-oxo-16-m-trifluormethylfenoxy-17,18,19,20-'tetranor-pro-13-enové, methylester kyseliny 13t-6/JH-6(9a)-oxidlla-hydroxy-15-oxo-16-p-f luorf enoxy-17,18,19,20-tetranor-prost-3-enové, a jejich 6aH-isomery.

Hmotnostní spektra všech výše uvedených sloučenin jsou v souhlasu s předpokládanou strukturou, a vykazují například vrchol při M+ — 115. Zajímavý rozdíl mezi endo, a exo-trifluormethylanalogy spočívá v tom, že exo-isomer vykazuje maxima při

M+ — CH3OH a M⁺ — CF3—C6H4—OH, a endo-isomer maxima při

M+ — CH3.O a M+ — CF3—CeH4—O.

Příklad 17

Způsobem popsaným v příkladu 13, ale za použití (2-oxo-3S-methylbutyl)-dimethylfosfonátu jako výchozí látky se získá methylester kyseliny 13t-6(3H-6(9a)-oxid-lla-hydroxy-15-'Oxo-16S-methyl-prost-13-e,nové a jeho 6«H-isomer.

K roztoku 2,2 g 6/3H-isomeru ve 2,6 ml pyridinu se za chlazení na 0 °C přidá 1,05 ml acetanhydridu. Roztok se nechá stát přes noc při 0 °C, pak se nalije do přebytečné chladné 0,05 N kyseliny sírové a produkt se vytřepe do ethyletheru. Po oddestilování rozpouštědla se získá 2,3 g 11-acetátu methylesteru kyseliny 13t-6jSH-6(9a)-oxid-lla-hydroxy-15-oxo-16S-methyl-prost-13-enové, λ “θ°^Η = 229 nm, ε = 12 050.

K roztoku posléze uvedené sloučeniny v 10 ml ledové kyseliny octové se přikape roztok 875 mg bromu v ledové kyselině octové, až se roztok zbarví světle oranžově. K roztoku se pak přidá 1,52 g bezvodého uhličitanu draselného a směs se zahřívá 4 až 5 hodin na 80 °C, až do skončení vylučování bromidu draselného. Přebytečná kyselina octová se oddestiluje za sníženého tlaku, k odparku se přidá voda a pH se upraví hydroxidem sodným na hodnotu 6,8. Směs se vytřepe ethyleťherem, rozpouštědlo se oddestiluje a odparek se chnomatograíuje na silikagelu, za použití směsi methylenchloridu s ethyletherem (70:30) k eluci látek; získá se 2,01 g 11-acetátu methylesteru kyseliny 13t-6/íH-6 (9a j -oxid-lla-hydroxy-14-brom-lS-oxo-ieS-methyl-proSt-lS-enové,

A = 249 nm, ε = 11450.

Stejným způsobem se připraví 6aH-isomer.

Příklad 18

K suspenzi 0,265 g hydridu sodného (80 % disperze v minerálním oleji) v dimethoxyethanu (10 ml) se přikape roztok 2,06 g (2-oxo-3S-methy lheptyl) -dimethylfosf onátu ve 20 ml DME a po 30 minutách míchání se přidá 1,6 g Ν-bromsukcinimidu. Směs se intenzívně míchá 10 minut a pak se přidá roztok 1,35 g methylesteru kyseliny 5-(6’-exo-formyl-7‘-endo-hydroxy-2’-oxa-bicyklo[ 3,3,0 ]oktan-3‘£-yl)pentanové v 5 ml dimethoxyethanu. Reakční směs se míchá 1 hodinu, pak se okyselí 20 ml 30% vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného a zpracuje obvyklým způsobem. Surový 14-brom-enon se chromatografuje na silikageethyletherem (85: 15) jako elučního činidla; získá se 0,9 g methylesteru kyseliny 13t-6j3H-69(ia)-oxid-lla-hydroxy-14-brom-15-oxo-16S-methyl-prost-13-enové a 0,92 g příslušného 6aH-isomeru.

0,2 g 6/3H-isome,ru ae nechá reagovat s 0,2 ml acetanhydridu v 0,4 ml pyridinu a získá se 0,205 g 11-acetoxyderivátu, který je po všech stranákách identický se sloučeninou připravenou způsobem popsaným v příkladu 17.

Příklad 19

Roztok 0,43 g (2-oxo-oktyl)-dimethylfosfonátu v 10 ml benzenu se přikape k suspenzi 54 mg hydridu sodného (80% disperze v minerálním oleji) v 5 ml benzenu. Po 1 hodině, když ustal vývoj vodíku, se najednou, v jedné dávce, přidá k reakční směsi 0,32 g N-bromsukcinimidu. K tato připravenému karbanionťu (l-brom-2-oxo-oktyl)-dimethylfosfonátu se přidá roztok 270 mg methylesteru kyseliny 5-(6‘-exo-formyl-7‘-endo-hydroxy-2^<-oxabicyklo[3,3,OJoktan-3‘ř-yl)penitanové v 8 ml benzenu. Po 30 minutách se reakce přeruší přidáním 20 ml 10% roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, organická vrstva se oddělí, promyje do neutrální reakce a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 0,31 g směsi isomerních methylesterů kyseliny 13t-6£H-6(9«)-oxid-lla-hydroxy-14-brom-15-oxo-20-methyl-prost-13-enové, _λ mooh _{= 245} nm, ε = 13 500, která se poté rozdělí na jednotlivé 6aH- a 6/3H-isomery.

Příklad 20

Způsobem popsaným v příkladu 19, ale za použití (2-oxo-4-cyklohexylbutyl)-dimethylfosfonátu, popřípadě (2^oxo-4-fenylbutyl)-dimethylfosf onátu místo (2-oxooktyl j-dimethylfosfonátu se připraví následující sloučeniny:

methylester kyseliny 13t-6/3H-6(9a)-oxid-lla-hydroxy-14-brom-15-oxo-17-cyklohexyl-18,19,20-trinor-pro'st-13-enové,

A weoH 248 nm, ε = 12 000, methylester kyseliny 13t-6/3H-6:(9a)-oxid-lla-hydroxy-14-brom-15-oxo-17-fenyl-18,19,20-trinor-prost-13-enové, _λ MeoH = 247 nm, ε = 14 500.

Příklad 21

Způsobem popsaným v příkladech 18, 19, 20, ale za použití methylesteru kyseliny 5- jod-5- (6‘-exo-formyl-7’-endo-hydroxy-2‘-oxa-bicyklo [ 3,3,0 ]oktan-3‘f-yl) pentanové, methylesteru kyseliny -4-jod-4(7‘-exo-formyl-8‘-endo-hydroxy-2’-oxa-bicyklo [ 3,4,0 ] nonan-3‘f-yl) butanové a příslušných 4-H derivátů místo uvedených formylderivátů se připraví následující sloučeniny:

methylester kyseliny 13t-5-jod-6/3H-6(9a)-oxid-lla-hydiroxy-14-brom-15-!Oxo-16S-methyl-prost-13-enové, _λ M(?OH _{= 243 niD)} ε = 12 350, methylester kyseliny 13t-4-jod-5^H-5(9a)-oxid-llahydroxy-14-brom-15-oxo-16S-methyl-pro'3t-13-enové, λ = 235 nm,

850, methylester kyseliny 13t-5j3H-5(9a)-oxid-llia-hydroⁱxy-14-brom-15-oxo-16S-meithyl-prios!t-13-enové, λ ^Mu0H = 245 nm, max ε = 10 350, methylester kyseliny 13t-5-jod-6/SH-6(9a)-oxid-llia-hydroxy-14-brom-15-oxo-20-methyl-prost-13-enové,

Λ ^Μι:0Η = 241 nm, max ’ ε = 12 650, methylester kyseliny 13t-5/JH-5(9a)-oxid-lla-hydroxy-14-brom-15-oxo-20-methyl-prost-13-anové, λ = 245 nm, ε = 14 500, methylester kyseliny 13t-5-jcd-6j5H-6(9«)-oxid-lla-hydroxy-14-brom-15-oxo-17-cyklohexyl-18,19,20-trinor-prost-13-enové, λ «θ™ = 235 nm, ε = 12 100, methylester kyseliny 13t-5,SH-5(9aj-oxid-lla-hydroxy-14-brom-15-oxo-17-cyklohexyl-18,19,20-trlnor-prost-13-eno'vé, λ = 231 nm, ε = 11 750, methylester kyseliny 13t-5-jod-6/SH-6(9a)-oxid-llia-hydroxy-14-brom-15-oxo-17-fenyl-18,19,20-trinor-prost-13-enové, λ = 248 nm, ε = 13 000, methylester kyseliny 13t-5/JH-5(9a)-oxid-Ila-hydroxy-14-brom-15-ox9-17-fenyl-18,19,20-trinor-prost-13-enové, λ = 245 nm, ε = 14 100.

Příklad 22

K roztoku 0,15 g terciárního butylátu draselného ve 3 ml DMSC se za chlazení reakční směsi na 16 až 19 °C přidá roztok 0,61 g 2-oxo-okityl-trifenylfosfoniumbromidu v 6 ml DMSO a pak se přikape roztok 0,27 g methylesteru kyseliny 5-(6‘-exo-formyl-7‘-endo-hydr oxy-2‘-oxa-bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3‘f-yl)pentanové v 8 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut, pak se přidá stejný objem vody a směs se vytřepe ethyletherem. Spojené organické extrakty se promyjí do neutrální reakce, rozpouštědlo se oddestiluje a odparek se chromatografuje na silikagelu, za použití směsi cyklohexanu s ethyletherem (40:60) jako elučního činidla; získá se 0,21 g methylesteru kyseliny 13t-6f-H-6(9a)-iOxid-ll«-hyd'ro'xy-15-oxo-20-methyl-prO'St-13-enové,

M+ 380,

M+ —HžO 362,

M+ —OCH3 349,

M+ —44 336,

M+ — CsHi3 295.

Získaná směs 6«H- a 6/3H-isoineru se rozdělí preparativní tenkovrstevnou chromatografií na silikagelu, za použití ethyletheru jako elučního činidla.

P ř í k 1 a d 23

Roztok methylesteru kyseliny d,l-13t-6aH-6'( 9« j-oxid-lla-hydroxy-15-,oxo-13-enové (exo-isoimer s nejvyšším R_p) (0,9 g) v bezvodém etheru (30 ml) se za míchání, během 15 minut, přikape 10,1 M roztoku borohydridu zinečnatého v bezvodém ethyletheru (30 ml). Po 2 hodinách se přebytek redukčního činidla rozloží opatrným přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a 2 N vodné kyseliny sírové. Organický podíl se oddělí, promyje do neutrální reakce, rozpouštědlo se oddestiluje a odparek se chromatografuje na silikagelu, za použití ethyletheru k eluci látek. Získá se 0,38 gramu methylesteru kyseliny 13t-6aH-6 (9 a) -oxid-lla,15R-dihy droxy-prostenové ve formě olejovitého produktu, a 0,42 g methylésteru kyseliny d,l-13t-6aH-6(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-prostenové, t. t. 69 až 71 °C, hmotnostní spektrum m/e

350 M+ — 18,

319 M+ — 18 —CHsO,

318 M + — 18 —CHsOH.

Methanolický roztok posléze uvedeného esteru (4 ml) se nechá reagovat 8 hodin při teplotě místnosti s roztokem 60 mg hydroxidu lithného ve vodě (0,8 ml). Methanol se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se zředí vodou a vytřepe ethyletherem za účelem odstranění neutrálních nečistot. Alkalický vodný podíl se okyselí nasyceným vodným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného na pH 5 a pak se vytřepe ethyletherem. Organické extrakty se spojí a rozpouštědlo se oddestiluje; získá se volná kyselina d,l-13t-6aH-6(9a)-oxid-lla,15S-dihydnoxy-prostenová o teplotě tání 105 až 106 °C.

Příslušná 15R-hydroxykyselina je nekrystalizující olejovitý produkt.

Stejným způsobem, ale za použití nat-sloučeniny při redukci borohydridem zinečnatým, se získá vedle 15-epi-alkoholu methylester kyseliny nat-13t-6aH-6(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-pro3tenové o t. t. 71 až 72 ^CC, [a]_D = +10,2°, [cí]365 = +32,2° (v chloroformu),

218842 který po zmýdelnění poskytne volnou kyselinu o t. t. 101 až 102 °C, [oi]d = +6,34°, [a] 365 = +33,2° (v chloroformu).

Za použití endo-diastereoisomerů (polárnějších sloučenin) jako výchozích látek se získají následující estery:

methylesiteir kyseliny 13t-6j3H-6(9«)-oxid-lla,15R-dihydroxy-prostenové (d, 1-, nat-, ent-; olejovité látky), methylester kyseliny 13t-6;3H-6 (9«)-oxid-11a¹, 15S-dihydroxy-prostenové (d,l-, nat-, [•cíJd = +24,5°, [•a] 365 = +52,9 (v chloroformu), olejovitá látka, ent-, [ia]_D = —22°, olejovitá látka, a po zmýdelnění následující volné kyseliny:

kyselina 13Ť-6/3H-6 ( 9a)-oxid-lla,15R-dihydroxy-prostenová (d,l-, nat-, ent-, olejovité látky), kyselina 13t-6/3H-6 (9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-prostenová (d,l-, olejovitá látka, nat-, t. t. 78 až 80 °C), [os]d ⁼ +32,5°, [ια]365 = +11,6° (v ethanolu), ent-, t. t. 78 až 79 °C, [a]_D = —31° (v ethanolu).

Analogickým postupem se připraví následující sloučeniny:

methylester kyseliny 13t-15S-hydroxy-16R-methyl-6£H-6 (9a) -oxid-prostenové,

M⁺ 366,

M+ — H2O 348,

M+ —CeHi3 281, methylester kyseliny lla,15S-dihydroxy-6aH-6!( 9a)-oxid-prostenové a příslušný 6/3H-6 (9a) -oxid-isomer,

M+ 368,

M+ —HaO 350,

M+ —2 H₂O 332,

M+ — H2O—C2H4O 306, methylester kyseliny lla,15S-dihydroxy-17-cyklohexyl-20,19,18-trinor-6aH-6 (9a) -oxid-prost-13-inové, [a]_D = +17,2°, [ia]365 = +54° a příslušný 6/JH-6(9a)-oxid-isomer, [«]d ⁼ + 26,5°, [a]365 - +84° (v ethanolu).

Hmotnostní spektrum:

M+ 406,

M+ — H₂O 388, methylester kyseliny lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-6aH-6'( 9a) -oxid-prost-13-inové a jeho 6/3H-6( 9a)-oxid-isomer,

M+ 366,

M+ — H2O 348,

M⁺ —2 Η?Ο 330, methylester kyseliny 13t-lla,15S-dihydroxy-6aH-6(9aj-oxid-16-methyl-16-butoxy-20,19,18-trinor-prostenové,

M+ 412,

M+ —H2O 394,

M+ —2 H2O 376,

M+ — C7H15O 297, methylester kyseliny 13t-lla,15S-dihydroxy-6/3H-6(9a)-'Oxid-17-fenyl-20,19,18-trinor-prostenové, [a]_D = +28°, methylester kyseliny 13t-lla,15S-dihydroxy-6βΗ-θ( 9a) -oxid-16-m-chlorf enoxy-20,19,18-trinor-prostenové, [a]_D = +31°, methylester kyseliny 13t-lla,15S-dihydroxy-Θ^Η-6 (9a)-oxid-16-p-f luorf enoxy-20,19,18-trinor-prostenové, [ a ] d — +30°, methylester kyseliny 13t-lla,15S-dihydroxy-6)/?H-6( 9 a )-oxid-16-m-trif luorf enoxy20,19,18,17-tetranor-prostenové, [a]_D = +33°, a jejich 6aH-6'(9a]-oxid-isomery, které vyká zují optickou rotací v rozmezí [a]_D + 8° až + 12° (v chloroformu), methylester kyseliny 13t-lla,15S-dihydroxy-6αΗ-6 (9a )-oxid-16S-f lucr-17-cyklohexyl-20,19,18-trinor-prost-13-enové, [a]_D = +18° (v ethylalkoholu) a jeho 6]/3H-6(9a)-oxid-diastereoišomer, [a]_D = +7° (v ethylalkoholu).

Příklad 24

K roztoku 0,332 g bezvodého chloridu vápenatého v propan-2-olu (7 ml) se za chlazení reakční směsi asi na —5 °C až —8 °C postupně přidá roztok 159 mg borohydridu sodného s 7 ml propan-2-olu, ia k takto připravenému borohydridu vápenatému se pak během 40 minut, za míchání, přidá roztok 0,38 g methylesteru kyseliny 13t-6aH-6(9aj-oxid-lla-hydroxy-15-oxo-16(S,R)-fluor-17-cyklohexyl-18,19,20-trinor-prost-13-enové ve 3 ml propan-2-olu. Reakční směs Se míchá při teplotě v rozmezí ± 5 °C, pak se přebytek redukčního činidla rozloží přidáním 5 ml acetonu a 2 ml vody, rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku a odparek se roztřepe mezi vodu, 0,1 N kyselinu sírovou a ethylacetát. Organické extrakty se spojí, promyjí do· neutrální reakce, rozpouštědlo se oddestiluje a odparek se chromatografuje na silikagelu (30 g), za použití směsi methylenchloridu s ethyletherem (70:30) jako elučního činidla. Z eluátů se získá 0,21 g methylesteru kyseliny 13t-6aH-6(9a)-oxid-lla,15R-dihydroxy-16 (S,R) -f luor-17-cyklohexyl-18,19,20-tirinor-prost-13-énové, a 0,14 g příslušného 15S-epimeru, t. t. 83 až 84 °C (z ethyletheru),

M+ 426,

M+ —HzO 408,

M+ —HzO—HF 388,

M+ —44 382.

Stejným způsobem, redukcí 6/3H-isomeru (220 mg), se získá 0,1 g methylesteru kyseliny 13ί-6/3Η-6(9α)-ιοχΙά-11α,15Κ-ύΛγ(ΐΓΌχγ-16 (S,R )-f luor-17-cyklohexyl-18,19,20-triinor-prost-13-enové, t. t. 63 až 64°C (z isopropyletheru], a 60 mg příslušného 15S-alkoholu.

Z tohoto 6H-15S-alkoholu byl získán jediný isomer:

[«]_D = +7³ (EtOH).

Hmotnostní spektrum:

M+ 426,

M+ —HzO 408,

M+ —HzO—HF 388,

M+ —44 382.

Analogickým postupem se získají tyto sloučeniny:

methylester kyseliny 13t-5-jod-6aH-6(9aj-oxid-lla,15S-dihydroxy-prost-13-enové, [a]_D = +21° (c = 1, chloroform], methylester kyseliny 13t-5-jod-6/3H-6(9a joxid-lla,15S-dihydroxy-prost-13-enové,

M+ 494,

M⁺—H7O 476,

M+—2 H₂O 458,

476—C2H4O⁺ 432,

476—C5H11+ 405,

405—HzO 387,

M—J+ 367, [oř]_D — +22 (c= 1, chloroform), methylester kyseliny 13t-16S-methyl-5-jod-6/3H-6 (9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-pr osit-13-enové,

M+ 508,

M+ —H2O 490,

M+ —2 HzO 472, methylester kyseliny 13t-20-methyl-5-jod-6^H-6(9aj-oxid-lla,15S-dihydroxy-prost-13-enové, [w]d — + 23°, [a']365 = +78° (v chloroformu), methylester kyseliny 13t-5-jod-6/3H-6(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-pro'st-13-enové, [a]_D = +26° (v ethylalkoholu], methylester kyseliny 13t-5-jod-6aH-6(9aj-oxid-lla,15S-dihydroxy-18,19,20-trlnor-17-cyklohexyl-piOSt-13-enové, [«]d = +17° (v ethylalkoholu), methylester kyseliny 13t-5-j.od-6/3H-6(9«)-oxid-lla,15S-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-fenoxy-prost-13-enové, (a]_D = +21° (v ethylalkoholu), methylester kyseliny 13t-5-jod-6aH-6(9a)-O'Xld-lla,15S-dihydroxy-l8,19,20-trlnor-17-fenoxy-prost-13-enové, [of]_D = +⁸° (^c = 1, ^v chloroformuj, methylester kyseliny 13t-5-jod-6/3H-6(9a)

-oxid-15S-hydroxy-prost-13-enové,

M+ 478,

M+ —HzO 460, methylester kyseliny 13t-5-jod-6aH-6(9a j-oxid-15S-hydroxy-prost-13-enové,

M+ 478,

M⁺ —H2O 460, methylester kyseliny 13t-5-jod-6(3H-6(9a j-oxid-lla,15S-dihydroxy-prost-13-inové,

M+ 492,

M+ — H21O 474, methylester kyseliny 13t-5-jod-6aH-6 (9a) -0'Xid-lla,15S-dihydroxy-prost-13-inové,

M+ 492,

M + —HzO 474, methylester kyseliny 5-jod-6/3H-6(9a)-oxid-16S-m.ethyl-llia,15S-dihydroxy-prOst-13-inové,

M+ 506,

M+ —H2O 488, methylester kyseliny 5-jod-6/3H-6(9a)-oxid-20-methyl-ll«,15S-dihydroxy-pro'st-13-inové, [a]_D = +20^c (v chloroformuj,

M+ 506,

M+ — HzO 488,

M⁺ —2 HzO 480, methylester kyseliny 13t-15-methyl-5-jod-6/3H-6(9a)-oxid-lla,15S-dihydnoxy-p'Poat-13-enové,

M+ 508,

M+ —HzO 490,

M+ —2 HzO 472, methylester kyseliny 16,16-dimethyl-5-brom-6/3H-6 (9a]-oxid-lla,15S-dihydroxy-prostanové a příslušného 6«H-diastereoisomeru,

- M+ 478/476,

M⁺ —HzO 460/458,

M+ —2 HzO 442/440, kyselina 13t-16,16-dimethyl-5-brom-6/?H-6(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-prost-13-enové,

M+ 476/474,

M+ —HzO 458/456,

M+ —2 HzO 440/438, kyselina 13t-16,16-dimethyl-5-brom-6aH-6(9a)-oxid-llia,15S-dihydroxy-priost-13-enoivá,

M+ 476/474,

M+ —HzO 458/456,

M⁺ —2 HzO 440/438, methylester kyseliny 13t-5-brom-6aH-6(9a)-oxid-ll,a,15S-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-prost-13-enové a příslušný 5-brom-6/3H-6(9a)-oxld,

M+ 488/486,

M+ —H2O 470/468, methylester kyseliny 5-bro-6.j3H-6(9a)-oxidllia,15S-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-prost-13-inové,

M⁺ 486/484,

M+ —H2O 468/466, kyselina 5-brom-6/3H-6 (9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-prostanová,

M+ 450/448,

M+ --II2O 432/430, kyselina 13t-5-brom-6/3H-6(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-prosit-13-enová,

M+ 448/446,

M+ —H2O 430/428,

M+ -2 HaO 412/410, kyselina 13t-20-methyl-5-brom-6/3H-6 (9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-prost-13-enová,

M+ 462/460,

M+ —H2O 444/442, kyselina 13t-15-methyl-5-br om-6/3H-6 (9a)-ioxid-llia,15S-dihydroxy-prost-13-enová, M+ 462/460,

M+ —H₂O 444/442, kyselina 13t-15-methyl-5-brom-6aH-6 (9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-prost-13-enová,

M+ 462/460,

M+ — H₂O 4442442, kyselina 13t-16S-methyl-5-brom-6jSH-6 (9a)-oxid-ll,a,15S-dihydroxy-prost-13-enová,

M+ 462/460,

M+ —H2O 444/442, kyselina 13>t-5-brom-6/íH-6(9a)-oxid-lla,15S-dihydiroxy-18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-prosit-13-enová (methylester),

M+ 488/486,

M+ —H2O 470/468, kyselina 13t-5-brom-6/3H-6 (9a) -ioxid-lla,15S-dihydroxy-17,18,19,20-tetran or-16-m-trifluormethylfenoxy-prost-13-enová,

M+ 538/536,

M ⁺ —HaO 520/518.

Příklad 25

Roztok 0,15 g methylesteru kyseliny 13t-6aH-6 (9a) -oxid-lla-hydr oxy-15-keto-16-methyl-16-butioxy-18,19,20-trinor-pro'stenové v methanolu (5 ml) se ochladí na —5 °C až —-10 °C a redukuje se přidáním roztoku borohydridu sodného (30 mg) ve vodě (0,5 ml). Reakční směs se po 15 minutách zneutralizuje přidáním 15% vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbylý vodný roztok se vytřepe ethyletherem a po odpaření rozpouštědla se získá surová směs epimerních 15R,15S-alkoholů. Chromatografickým rozdělením uvedené směsi na silikagelu, za použití směsi methylenchloridu s ethyletherem (70 : 30) jako elučního činidla, se získá methylester kyseliny 13t-6aH-6 (9a ] -oxid-lla,15R-dihydr oxy-16-Ίnethyl-16-butoxy-18,19,20-trinor-prostenové (45 mg) a příslušný 15S-hydroxy-epimer (62 mg). Hmotnostní spektrum:

M+ 412,

M⁺ —H2O 394,

M+ —2 H2O 376.

Příklad 26

Redukcí methylesteru kyseliny 13t-5aH-5(9a)-oxid-lla-hydroxy-15-keto-16-methyl-16-butoxy-18,19,20-trinor-prostenové, za stejných pokusných podmínek jako při způsobu popsaném v příkladu 25, se po chromatografickém rozdělení získané směsi epimerních alkoholů (300 mg) na silikagelu (12 g), za použití směsi méthylenchloridu s ethyletherem (75:25) jako elučního činidla, získá 100 mg methylesteru kyseliny 13t-5aH-5 (9a ] -oxld-lla,15R-dihydroxy-16-methyl-16-!butoxy-18,19,20-trinor-prostenové, a 110 mg příslušného 15S-epimeru. Hmotnostní spektrum:

M⁺ 412,

M+ — HzO 394,

M + —2 HaO 376.

Příklad 27

K 0,12 M roztoku borohydridu zinečnatého v ethyletheru (8 ml) se za míchání přikape roztok 0,135 g methylesteru kyseliny 13t-5-brom-6aH-6 (9a)-oxid-lla-hydroxy-15-oxo-prostenové ve 2 ml bezvodého ethyletheru. Reakční směs se míchá 2 hodiny, pak se přebytek redukčního činidla rozloží vodou a 2 N roztokem kyseliny sírové, organická vrstva se oddělí, promyje do neutrální reakce a rozpouštědlo se oddestiluje. Surový produkt se rozdělí preparativní tenkovrstevnou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlové soustavy ethylether—ethylacetát 90 : 10, a získá se 38 mg methylesteru kyseliny 13t-5-brom-6aH-6 (9a) -oxid-lla,15R-dihydroxy-pr ostenové a 46 mg příslušného 15S-epimeru.

M+ 448/446,

M⁺ —H2O 430/428,

M+ —2 H₂O 412/410,

M+—H2O—C2H4O 386/384,

M⁺ —Br 367.

Příklad 28

Za použití methylesteru kyseliny 13t-5,14-dibr om-6(SH-6 (9a) -oxid-lla-hydroxy-15-oxo-prostenové (0,2 g) jako výchozí látky, a za použití směsi méthylenchloridu s ethyl216842 etherem jako eluentu při chromatografickém dělení získané směsi na silikagelu se získá 0,056 g methylesteru kyseliny 13t-5,14-dibr om-6j3H-6 (9aj -oxid-lla,15R-dihydroxy-prostenové a 0,098 g příslušného 15S-isomeru,

M+ 528/526,

M+ 528/526/524,

M+ —HzO 510/508/506,

M+ —2 HzO 492/490/488,

M+ —Br 447/445,

M+ —2 Br 366.

Roztok posléze uvedeného methylesteru v methanolu se poté hydrolyzuje vodným roztokem hydroxidu lithného a získá se 72 mg kyseliny 13t-5,14-dibrom-6/3H-6(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-prostenové.

Příklad 29

Způsobem popsaným v příkladu 25, za použití isopnopylalkoholu jako rozpouštědla a borohydridu sodného (45 mg) jako redukčního činidla, se redukcí methylesteru kyseliny 13t-6j3H-6 (9a) -oxid-lla-hydroxy-15-oxo-16- (m-trif luormethyl) fenoxy-17,18,19,20-tetranor-prost-13-enové (0,47 g) získá 0,20 g methylesteru kyseliny 13t-6./SH-6 (9a) -oxid-lla,15S-dihydr oxy-16- (m-trif luormethyl) fenoxy-17,18,18,20-tetr anor-proSt-13-enové, [a]_D = +33,3° (v methanolu), a 0,18 g příslušného 15R-epimeru. 6aH-15S epimerní alkohol jest olejovité látka o optické rotaci [a]_D = +12° (v methanolu).

Příklad 30

Roztok methylesteru kyseliny 13t-16S-methyl-6aH-6 (9«) -oxid-lla-hydroxy-15-oxo-priost-13-enové (0,002 M, 0,72 g) se za míchání přidá k etherickému roztoku borohydridu zinečnatého (0,01 M, 100 ml). Po 30 až 45 minutách se přebytek redukčního činidla rozloží přidáním 2 N roztoku kyseliny sírové v nasyceném vodném roztoku chloridu sodného, organická vrstva se oddělí, promyje do neutrální reakce a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se cbromatografuje na silikagelu (25 g), za použití směsi methylenchloridu s ethyletherem (80 :

: 20) jako edičního činidla; získá se 15R-hydroxy-isomer (7,5.10^_4M, 0,27 g) a příslušný 15S-alkohol (l,1.10^-4M, 0,38 g), tj. methylester kyseliny 13t-16S-methyl-6aH-6(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-pro9t-13-enové.

Uvedeným postupem se získají následující methylestery:

kyseliny 13Ϊ-Θ/3Η-6 (9a) -oxid-16S-methyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-enové,

M+ 382,

M+ —HaO 364,

M⁺ —2 H₂O 346,

M+ —H2O—44 320, kyseliny 13it-6/3H-6 (9a ] -oxid-16R-methyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-enOiVé,

M+ 382,

M⁺ —HzO 364,

M+ —2 HzO 346,

M+ —H₂O—C2H4O 320, kyseliny 13t-6(3H-6 (9a) -oxid-.16,16-dimethyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-enové,

M+ 396,

M⁺ — H2O 378,

M+ —2 HzO 360,

M⁺ —HzO—C2H4O 334, kyseliny 13t-6aH-6 (9a) -oxid-20-methyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-enové, t. t. 57 až 59 °C, [a]_D = +14^c, [ia]365 = +47° (v chloroformu),

M+ 382,

M+ —HaO 364,

M⁺ —2 H₂O 346,

M+ —HzO—OCHz 333,

M+ —H₂O—44 320, kyseliny 13t-6jSH-6(9a)-oxid-20S-methyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-enové,

t. t. 38 až 39 °C, [a]_D = +21,7°, [«|365 = +77° (v chloroformu),

M+ 382,

M+ —HzO 364,

M+ —2 H2O 346,

M+ —HzO—OCH3 333,

M+ —HzO—44 320, kyseliny 13t-5-brom-6/3H-6 (9a) -oxid-16S-methyl-lla,15-dihydroxy-prost-13-enové, M+ 462/460,

M+ — HaO 444/442,

M+ —2H₂O 430/434,

M+ —H₂O—C2H4O 404/402, kyseliny 13t-5-bnom-6/3H-6 (9a) -oxid-16R-meithyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-enové, M+ 462/460,

M⁺ —HzO 444/442,

M⁺ 2H₂O 436/434,

M+ —HzO—C2H4O 404/402, kyseliny 13t-5-briom-6/SH-6 (9a) -oxid-16,16-dimethyl-lla,15S-dlhydroxy-prosit-13-enové,

M+ 476/474,

M+ —H₂O 458/456,

M+ —2 H2O 440/438,

M+ —H3O—C₂H₄O 418/416, kyseliny 13t-5-jod-6(3H-6 (9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-prost-13-enové,

M+ 494,

M+ — H₂O 476,

M+ —2 PI2O 458,

476—C2H4O⁴- 432,

476— C5Hh+ 405,

405—HzO 387,

M—J+ 367, [a]_D = +22° (c = 1, CHCI3), kyseliny 131-16S -methyl-5-jod-6(SH-6(9a)-*oxid-lla,15S-dihydroxy-prost-13-enové,

M+ 508,

M+ —HaO 490,

M+ —2 HžO 472, kyseliny 13t-20-methyl-5-jod-6j3H-6 (9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-pro5t-13-enové, [α]π = +23°, [a]365 = +73° (CHCls), kyseliny 13t-5-]od-6j3H-6 (9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-prost-13-enové, [a]_D = +26^c (EtOH), kyseliny 13t-5-jod-6aH-6(9a)-oxld-lla,15S-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-prost-13-eno'vé, [a]_D = +17° (EtOH), kyseliny 13t-5-jod-6/3I-I-6(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-fenoxy-prost-13-enové, [a]_D = +21° (EtOH), kyseliny 13t-5-jod-6«H-6 (9a )-oxid-lla,15S-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-fenoxy-prost-13-enové, [a]_D = +8° (EtOH), kyseliny 13t-5-jod-60H-6 (9a )-oxid-15S-hydroxy-prost-13-enové,

M+ 478,

M+ —H₂O 460, kyseliny 13t-5-jod-6aH-6f 9a]-oxid-15S-hydi'oxy-prost-13-enové,

M+ 478,

M+ --II2O 460, kyseliny 131-5-jod-6/3H-6 (9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-prost-13-inové,

M+ 492,

M + —H2O 474, kyseliny 131-5-jod-6aH-6 (9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-prost-13-lnové,

M+ 492,

M+ —H2O 474, kyseliny 5-jod-6(3H-6(9a)-ioxid-16S-methyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-inové,

M+ 506,

M + —H2O 488, kyseliny 5-jod-6/3H-6 (9a) -oxid-20-methyl-lla,15S-dihydriOxy-prost-13-inOvé, [a]„ = +20° (CHCls),

M+ 506,

M+ —H,0 488,

M⁺ —2 HaO 470, kyseliny 13t-5-hriom-6aH-6 (9a) -oxid-lla,15S-dihydnoxy-18,19,20-trLnor-17-cyklohexyl-prnst-13-enové a deriváty 5-brom-6j3H-6 (9a)--oxidu,

5S

M+ 488/486,

M+ —H2O 470/468, kyseliny 5-bnom-6jSH-6(9a)-oxid-lla,15S-dillydtΓoxy-18,19,20-trinor-17-cykl·ohexyl-prost-13-i.nové,

M+ 486/484,

M+ — H₂O 468/466, kyseliny 5-brom-6/3H-6 (9a) -oxid-lla,15S-dihydrioxyprostanové,

M+ 450/443,

M *· —H2O 432/430, kyseliny 13t-5-brom-6j3H-6 (9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-prost-13-enové,

M+ 448/446,

M+ —H2O 430/428,

M⁺ —2 II2O 412/410, kyseliny 13t-20-methyl-5-brom-6(3H-6 (9 a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-pr'Ost-13-enové,

M+ 462/460,

M+ —H2O 444/442, kyseliny 13t-15-methyl-5-brom-6/SH-6(9a)-oxid-11ja,15S-dihydroxy-priost-13-enové,

M⁺ 462/460,

M+ — H2O 444/442, kyseliny 13t-15-methyl-5-brom-6aH-6(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-prost-13-enové, M+ 462/460,

M+ —H₂O 444/442, kyseliny 13l-16S-methyl-5-brom-6/JH-6 (9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-prost-13-enové, M+ —H2O 444/442, kyselina 13t-5-brom-6j3H-6 (9a) -*oxid-lla,15S-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-prost-13-enové, hmotové spektrum msthylesteru:

M⁺ 488/ 486,

M+ —I-I2O 470/468, kyseliny 13t-5-br om-6pH-6(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-m-trifluormethylfenoxy-prost-13-enové,

M+ 538/536,

M+ —H₂O 520/518, kyseliny 13t-5-brom-6j3H-6(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-20-methyl-prost-13-enové, [®]d = +38°,

M⁺ 462/460,

M+ — H2O 444/442,

M+ —2 H2O 436/434,

M+ —HžO—C2H4O 404/402, kyseliny 13t-5-jod-6/3H-6 (9a) -oxid-16S-methyl-llía,15S-dihydroxy-pro'st-13-enové, M+ 508,

M+ — H2O 490,

M+ —2H₂O 472, kyseliny 13t-5-jod-6/ÍH-6(9«)-oxid-16R216842

-methyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-enové, M+ 508,

M+ —HzO 490,

M+ —2 HzO 472, kyseliny 13t-5-jod-6čH-6(9a)-oxid-16,16’dimethyl-lla,15S-dihydroxy-ppoet-13-enové,

M+ 522,

M+ —HzO 504,

M⁺ —2 HzO 486,

H+ —HzO—44 460, kyseliny 13t-5-}οΰ-6/3Η-6 (9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-20-methyl-prost-13-enové,

L«]d = +23°, [ια]365 = +78° (v chloroformu],

M+ 508,

M+ —HzO 490,

M⁺ —2 HzQ 472,

M ^h —HzO—CzHdO 446,

M⁺ — J 381, kyseliny 13t-5-chloir-6čH-6(9a)-oxid-16S-methyl-lliajlSS-dihydroxy-proSt-lS-enové, M⁺ 418/416,

M+ —HzO 400/398,

M+ —2 HzO 382/380,

M+ —HzO—C2H4O 356/354, kyseliny 130-5/35 (9a)-oxid-16S-me>thyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-enové,

M+ 368,

M+ —HzO 350,

M+ —2 HzO 332,

M+ —C₆Hi₃ 283, kyseliny 13t-5/3H-5 (9a) -oxid-16,16-dimethyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-enové,

M⁺ 382,

M+ —HzO 364,

M+ —2 H2O 346,

M+ —C7H_Í5 283, kyseliny 13t-4-brom-5čH-5(9a)-oxid-16S-methyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-eniové,

M⁺ 462/460,

M+ —H₂O 444/442,

M+ —2 HaO 436/434,

M+ —Br 381, kyseliny 13t-4-brom-5jSH-5 (9a) -oxid-16R-methyl-lla,15S-dihydiroxy-prost-13-enové,

M+ 462/460,

M⁺ —H2O 444/442,

M + —2 HzO 436/434,

M+ —Br 381, kyseliny 13t-4-br om-5/3H (9a) -oxid-16,16-dimethyl-lla,15S-dihyd‘POxy-prost-13-enové,

M+ 476/474,

M+ —HzO 458/456,

M+ —2 HzO 450/448,

M⁺ -Br 395, kyseliny 13t-4-jod-5/3H-5 (9a) -oxid-16S-methyl-lla,15S-dihydroxy-prost-13-enové, M+ 508,

M+ —HzO 490,

M⁺ —2 HzO 472,

M⁺ —J 381, kyseliny 13t-4-chlor-5čH (9a) -oxid-16S-methyl-llajlSS-dihydroxy-prost-lS-enové, M+ 418/416,

M + —H2O 400/398,

M+ — 2H₉O 382/380,

M+ —Cl 381, kyseliny 13t-6/SH-6 (9a) -oxid-16'S-methyl-lla,16S-dihydroxy-14-brom-prost-13-enové,

M+ 462/480,

M+ — HzO 444/442,

M+ —2 HzO 426/424, kyseliny 13ί-6/3Η-6 (9a) -oxid-16R-methyl-lla,15S-dihydroxy-14-brom-prost-3-enové,

M+ 462/460,

M+ —H2O 444/442,

M+ —2 H2O 426/424, kyseliny 13t-6čH-6(9a)-oxid-20-methyl-lla,l5S-dihydroxy-14-brom-prost-13-enové,

M+ 462/460,

M+ —HzO 444/442,

M⁺ —2 H2O 426/424, kyseliny 13t-6/3H-6 (9a) -oxid-15 (S,R) -20-dimelhyl-lla,15S-dihydroxy-14-brom-prost-13-enoivé,

M⁺ 476/474,

M+ —HzO 458/456,

M+ —2 HzO 440/438, kyseliny 13t-5 βΗ-5 (9a ) -oxid-16S-methyl-lla,15S-dihydroxy-14-brom-prost-13-enové,

M⁺ 448/446,

M+ —HzO 430/428,

M+ —2 HzO 412/410,

M+ —Br 367, (volná kyselina) M⁺ 462/460,

M ⁺ —H2O 444/442,

M+ — CH3O 431/429,

M+—2 HzO 426/424, kyseliny 13t-5/3H-5 (9a) -oxid-16R-methyl-lla,l5S-dihydiroxy-14-brom-prost-13-enové,

M⁺ 448/446,

M+ —HzO 430/428,

M+ —2 HzO 412/410,

M+ —Br 367, (volná kyselina) M⁺ 462/460,

M+ —H2O 444/442,

M+ —CHsO 431/429,

M + —2 HzO 426/424, kyseliny 13t-5/3H-5 (9a )-oxid-20-methyl-lla,15S-dihydriOxy-14-brom-prost-13-enové,

M + 448/446,

M + —H₂O 430/428,

M + —2 HaO 412/410,

M + —Br 367, (volná kyselina) M⁺ 462/460,

M + — HžO 444/442,

M + —CH₃O 431/429,

M +—2 H₂O 426/424, kyseliny 13t-5/3H-5 (9a) -oxid-16 (S,R) -methyl-20-methyl-lla,15S-dlhydroxy-14-brom-prost-13-enové,

Μ+462/460,

M+ — H₂O 444/442,

M+ —2 H₂O 426/424,

M+ --Br 381, (volná kyselina) M+ 476/474,

M+ — HaO 458/456,

M+ —CHsO 445/443,

M+ —2 H2O 440/438, kyseliny 13t-5-bnom-6/3H-6 (9a )-oxid-16S-m’ethyl-lla,15S-dihydroxy-14-brom-prost-13-enové,

M+ 542/540/538,

M+ —H₂O 524/522/520,

M+ —2 H₂O 506/504/502,

M+ —Br 461/459,

M+ —2 Br 380, kyseliny 13t-5-brom-6/iH-6(9a)-oxid-16R-methyl-llia,15S-dihydroxy-14-briom-pras't-13-enové,

M+ 542/540/538,

M+ —HaO 524/522/520,

M+ —2 Br 380, kyseliny 13t-5-brom-6/3H-6 (9a) -oxid-20-methyl-lla,15S-dihydroxy-14-brom-prost-13-enové,

M+ 542/540/538,

M+ —H2O 524/522/520,

M+ —2 H₂O 506/504/502,

M+ —Br 461/459,

M+ —2 Br 380, kyseliny 13t-5-brom-6/3H-6 (9a )-oxid-16( S,R) -20-dimethyl-lla,15S-dihydroxy-14-brom-prost-13-enové,

M+ 556/554/552,

M+ —HaO 538/536/534,

M+ —2 H2O 520/518/516,

M+ —2 Br 394, kyseliny 13t-4-brom-5 /3H-5 (9a) -oxid-16S-methyl-lla,15S-dihyďroxy-14-brom-prosit-13-enové,

M+ 542/540/538,

M+ —H₂O 524/522/520,

M+ —2 H2O 506/504/502,

M+ —Br 461/459,

M+ —2 Br 380, kyseliny 13t-4-briom-5/3H-5 (9a ] -oxid-16R-methyl-lla,15S-dihydroxy-14^Jbrom-proet-13-enové,

M+ 542/540/538,

M + IbO 524/522/520,

M + —2 H₂O 506/504/502,

M+ —Br 461/459,

M+ —2 Br 380, kyseliny 13t-4-brom-5;/3H (9a )-oxid-20-methyl-lla,15S-dihydroxy-14-brom-priost-13-enové,

M+ 542/540/538,

M+ —HaO 524/522/520,

M+ —2 H₂O 506/504/502,

M+ —Br 461/459,

M+ —2 Br 380, kyseliny 13t-4-br om-5/íH-5 (9a) -oxid-16( S,R) -20-dim©thyl-lla,15S-idihydroxy-14-brom-prost-13-enové,

M+ 556/554/552,

M+ — H2O 538/536/534,

M+ --2 HaO 520/518/516,

M+—2Br 394, a rovněž jejich 15R-epimerní alkoholy v případě, že příslušné výchozí 15-ketosloučeniny se podrobí redukci a následujícímu chromatógrafi ckému dělení.

Za použití příslušných 6aH a 5aH diastereoisiomerních 15-ketosloučenin se připraví odpovídající 15S- a 15R-alkoholy.

Všechny shora uvedené methylestery se poté zmýdelní a získají se příslušné volné kyseliny.

Příklad 31

Roztok methylesteru kyseliny 13t-5-jod-6/3H-6 (9a) -oxid-16R-methyl-15-oxo-prost-13-enové (0,32 g) v ethyletheru (8 ml) se za míchání přidá k roztoku borohydridu zinečnatého v ethyletheru (25 ml). Po 30 minutách se přebytek redukčního činidla rozloží přidáním nasyceného roztoku chloridu sodného a 1 N roztoku kyseliny sírové. Organický podíl se zpracuje obvyklým způsobem a surový odparek se cbromatografuje na silikagelu, za použití směsi methylenchloridu s ethyletherem jako elučního činidla. Získá se 0,16 g methylesteru kyseliny 13t-5-jod-6(SH-6(9a)-oxld-16R-methyl-15S-hydroxy-prost-13-enové,

M+ 492,

M+ —H2O 474,

M+ — OCH3 461,

M+ —H2O—C2H4O 430, a 0,095 g příslušného 15R eplmeru.

Stejným způsobem se získají následující methylestery:

kyseliny 13t-6^H-6 (9a )-oxid-15S-hydroxy-16S-methyl-prost-13-enové,

M+ 366,

M+ —H₂O 348,

M+ — OCH3 331,

M+ —H₂O—C2H4O 304, kyseliny 13t-6/SH-6 (9a j -oxid-15S-hydroxy-16R-methyl-prost-13-eniové,

M⁺ 366,

M⁺ —I-hO 348,

M+ —OCH3 331,

M⁺ —HzO—C2H4O 304, kyseliny 131-6 i'l I- 6 (9a) -oxid-15S-hydroxy-16,16-dimethyl-prost-13-enové,

M+ 380,

M+ —HzO 362,

M+ —OCH3 349,

M+ —HzO—C2H4O 318, kyseliny 13t-5/3H- (9a) -oxid-15S-hydroxy-16S-methyl-prost-13-enové,

M+ 352,

M⁺ —HzO 334,

M⁺ —C6H13 267, (volná kyselina) M⁺ 366,

M+ — HzO 348,

M+ —CH3O 335,

M+ —CeHis 281, kyseliny 13t-5jSH-5(9a)-oxid-15S-hydroxy-16R-methyl-prost-13-enové,

M+ 352,

M+ —H2O 334,

M+ —CeHjs 267, (volná kyselina) M⁺ 366,

M+ —HzO 348,

M+ — CH3O 335,

M+ —C6H13 281, kyseliny 13t-50H-5 (9a )-oxid-15S-hydroxy-16,16-dimethyl-prost-13-enové,

M+ 366,

M+ —H2O 348,

M+ —C7H15 267, (volná kyselina) M⁺ 380,

M+ —HzO 362,

M+ —CH3O 349,

M+ —C7H15 281, kyseliny 13í-5-brom-6i0H-6 (9a) -oxid-15S-hydroxy-16S-methyl-prost-13-enové,

M⁺ 446/444,

M+ — HzO 428/426,

M + —CH3O 415/413,

M+ —Br 365, kyseliny 13t-5-brom-6j3H-6 (9a) -oxid-15S-hydroxy-16R-methyl-prost-13-enové,

M+ 446/444,

M+ —H2O 428/426,

M+ —CH3O 415/413,

M+ —Br 365, kyseliny 13t-5-brom-6j3H-6 (9a) -oxid-15S-hydroxy-16,16-dimethyl-prost-13-enové,

M+ 460/458,

M+ —HzO 442/440,

M+ —CH3O 429/427,

M+ —Br 379, kyseliny 13t-5-brom-6/3H-6 (9a) -oxid-l5S-hydroxy-20-methyl-prost-13-enové,

M+ 446/444,

M+ —H2O 428/426,

M+ -CH3O 415/413,

M+ —Br 365, kyseliny 13't-5-broim-6/3H-6(9a)-oxid-15S-hydiroxy-16S,20-dimethyl-prost-13-enové,

M + 460/548,

M + —HzO 442/440,

M⁺ — CH3O 429/427, a rovněž jejich 15R-epimerní alkoholy v případě, že příslušné výchozí 5-ketosloučeniny se podrobí redukci a následujícímu chromatografickému dělení.

Za použití příslušných 6aH a 5aH diastereoisomerních 15-ketoeloučenin se připraví odpovídající 15S- a 15R-alkoholy.

Příklad 32

Způsobem popsaným v příkladech 23 až 31 se redukcí příslušných výchozích 15-ketosloučenin získají následující methylestery kyselin 15S-hydroxy-9a-oxid-proStenových, a rovněž jejich 15R-epimerní alkoholy: kyseliny 13t-6/3H-6(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-13-pirostenové, [a]_D = +32‘ (EtOH),

M + 368,

M+ —HzO 350,

M+ —2 H2O 338, kyseliny 13t-14-br om-6/SH-6 (9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-13-prostenové,

M+ 448/446, 430/428, 412/410, kyseliny 13t-14-chlor-6/3H-6 (9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-13-prostenové,

M+ 404/402, 386/384, 368/388, kyseliny 13^!t-5,14-dibrom-6(SH-6(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-13-prostenové,

M+ 528/526/524, 510/508/506, 492/490/488, kyseliny 13t-6/3H-6(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-20-methyl-13-prostenové,

M+ 382, 364, 352, kyseliny 13t-14-brom-6/3H-6 (9a) -oxid-11a, 16S-dihydroxy-20-methy 1-13-prostenové,

M+ 462/460, 444/442, 426/424, kyseliny 13 t-5-14-dibrom-6'j3H-6 (9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-20-methyl-13-prostenové,

M+ 542/540/538, 524/522/520, 506/504/502, kyseliny 13t-5-jod-6/3H-6 (9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-20-methyl-13-prostenové,

M+ 508, 490, 472, kyseliny 13t-5-jod-14-bnom-6/3H-6 (9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-20-methyl-13-prostenové,

M+ 588/586, 570/568, 552/550, kyseliny 13t-14-birom-6(3H-6 (9«} -oxid-11«,15S-dihydroxy-16 (S,R) -fluor-17-cyklohexyl-18,19,20-trinor-pros^!t-13-enové,

M+ 506/504, 438/486, 470/468, kyseliny 13t-5,14-dibrom-6/3H-6 (9«) -oxid-11a,15S-dihydr oxy-16 (S,R ] -fluor-17-cyklO'hexyl-18,18,20-trinor-prost-13-enové,

M+ 586/584/582, 568/566/564, kyseliny 13't-5-brom-6/3H-6 (9«) -oxid-lla,15S-dihydroxy-16(S,R)-fluor-17-cyklohexyl-18,19,20-tirinior-prost-13-9nové,

M⁺ 506/504, 488/486, kyseliny 13t-6(3H-6(9«)-oxid-lla,15S-dihydroxy-16-difluor-17-cyklohexyl-18,19,20-tirinor-prosit-13-enové,

M+ 444, 426, 408, kyseliny 13t-14-brom-6/3H-6 (9«) -oxid-lla,15S-dihydroxy-16-difluor-17-cykl'0hexyl-18,19,20-trinor-prois1:-13-enové,

M+ 524/522, 506/504, 488/486, kyseliny 13t-6$H-6í( 9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-16 (S,R )-f luor-17-f enyl-18,19,20-trinnr-prost-13-enové,

M+ 420, 402, 384, kyseliny 13t-14-brom-6/3H-6 (9a) -oxid-ll«,15S-dihydr oxy-16 (S,R }-f luor-17-fenyl-18,19,20-trinor-prost-13-enové,

M+ 500/498, 482/480, 464/462, kyseliny 13t-6/ÍH-6( 9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-17-cyklopentyl-18,19,20-trinor-proBt-13-enoivé, [ia]_D = +25° (EtÓH),

M+ 394, 376, 358, kyseliny 13t-6(SH-6 (9 a) -oxid-lla,l5S-dihydroxy-Γ7-cyklohexyl-18,19,20-ⁱtrina!r-pΓ03t-13-enové, [al_D = +26° (EtOH),

M+ 408, 390, 372, kyseliny 13t-14-br οπι-ββΗ-6 (9a) -oxid-11a, 15S-dihydroxy-17-eyklohexy 1-18,19,20-trinor-pro'st-13-enové,

M+ 488/486, 470/468, kyseliny 13t-5,14-dibrom-6/3H-6 (9a) -oxid-ll,a,15S-dihydroxy-17-cyklohexyl-18,19,20-trinior-prost-13-enové,

M+ 568/566/564, 550/548/546, kyseliny 13t-5-birom-6/3H-6 (9a) -oxid-lla,15S-dihyd]roxy-17-cyklohexyl-18,19,20-tΓinιoτ-pros't-13-enové,

M+ 488/486, 470/468, kyseliny 13t-5-chlor-6(3H-6( 9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-17-cyklιohexyl-18,19,20-trinor-prost-13-enové,

M+ 444/442, 426/424, 418/416, kyseliny 13t-5-jod-6/SH-6( 9«)-oxid-lla,15S-dihydroxy-16-methyl-16-but'Oxy-18,19,20-trinor-prost-13-enové,

M⁺ 510, 482, 454, kyseliny 131-5-jod-6l/SH-6 (9a }-oxid-lla,15S-dihydroxy-16-methyl-16-propoxy-8,19,20-trinor-prost-13-enové,

M+ 496, 468, 440, kyseliny 13t-5-jod-6/3H-6:( 9a) -oxid-ll«,15S-dihydroxy-16-methyl-16-amyloxy-18,Í9,2O-trinor-pirost-13-en0vé,

M+ 524, 496, 468, kyseliny 13t-5-jod-6(3H-6 (9a)-oxid-lla, 15S-dihydroxy-17-cykloheptyl-18,19,20-trinor-ppost-13-en'ové,

M + 548, 530, 512, kyseliny 13t-6/3 Η - 6 (9a) -oxid) -lla,15S-dihydroxy-16- (p-f luor) -fenoxy-17,18,19,20 -tetranor-13-prostenové,

M+ 422, 404, 386, [α]π = +30, kyseliny 13t-6/3H-6 (9 a] -oxid-lla, 15S-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostenO'vé,

M+ 404, 386, 368, kyseliny 131-6(3+1-6 (9a)-oxid-lla, 15S-dihydroxy-16-cyklohexy loxy-17,18,19,20-tetranior-13-prestenové,

M+ 410, 392, 374, kyseliny 13t-6,/3H-6 (9a) -oxid-lla, 15S-dihydiroxy-16- (m-chlor) -fenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-pro3tenové,

M+ 440/438, 422/420, 404/402, [«]d — +31°, kyseliny 13t-6/3H-6( 9a)-oxid-lla,15S-dihydr oxy-16- (m-trif luormethy 1) fenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostenové,

M+ 472, 454, 436, [a]o = +33°, kyseliny 13t-14-brom-6(3H-6'( 9a) -oxid-11a,15S-dihydr oxy-16- (p-f luor) fenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prosle;nové,

M + 502/500, 484/482, kyseliny 13t-14-brom-6(3H-6(9a)-oxid-11a, 15S-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-pirostenové,

M+ 484/482, 466/464, kyseliny 13't-14-brom-0/3H-6 (9a) -oxid11a,15S-dihydroxy-16-(m-chlor ] fenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-priostenoivé,

M⁺ 520/518/516, 502/500/498, kyseliny 13t-14-brom-6(SH-6(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-16-(m-trifluormethyl)fenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prositenQvé,

M⁺ 552/550,

M+ —HaO 534/532, kyseliny 13t-5-jod-6/3H-6(9a)-oxÍd-lla,15S-dihydroxy-16- (p-fluor jfenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-pirostenové,

M⁺ 548,

M+ —HžO 530, kyseliny 13t-5-jod-6/3H-6(9a)-nxid-lla,15S-dihydr,oxy-16-f enoxy-17,18,19,20-tetranor13-prostenové,

M+ 530,

M⁺ —H₂O 512, kyseliny 13,t-5-jod-6/3H-6 (9a ] -oxid-lla,15S-dlhydroxy-ie-cyklohexyloxy-17,18,19,20->tet'r,anor-13-prostenové,

M+ 536,

M⁺ —MžO 518, kyseliny 13t-5-jod-6/5H-6‘(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-í 6- (m-chlor) fenoxy-17,18,19,20-tetiranor-13-prostenové,

M+ 566/564,

M+ — HxO 548/546, kyseliny 13t-5-joid-6j3H-6(9a)-oxíd-lla,15S-dlhydr oxy-16- (m-trif luormethyl) fenoxy-17,18,19,20-tetranar-13-pr,ostenové,

M+ 598, 580, 562, kyseliny 13Í-5/3H-5 (9«) -oxid-lla,15S-dihydroxy-13-prostenové,

M⁺ 368, 350, 338, kyseliny 13t-14-br οιη-5/3Η-5 (9α) -oxid-lla,15S-dihydroxy-13-prostenové,

M+ 448/446, 430/428, 412/410, kyseliny 13t-14-chlor-5/SH-5 (9aj -oxid-ll.a,15S-dihydnoxy-13-pro9tenové,

M⁺ 404/402, 386/384, 368/366, kyseliny 13t-4,14-dibrom-5/JH-5(9a)-oxid-llia,15S-dihydroxy-13-prostenové,

M+ 528/526/524, 510/508/506, 492/490/488, kyseliny 13t-5/3H-5 (9a ] -oxid-lla,15S-dihydroxy-20-methyl-13-pros^ltenové,

M+ 382, 364, 352, kyseliny 13t-14-brom-5/SH-5 (9a) -oxid-lla,15H-dihydroxy-20-methyl-13-prostenové,

M+ 462/460, 444/442, 426/424, kyseliny 13t-4,14-dibrom-5/lH-5 (9 a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-20-methyl-13-prostenové,

M+ 542/540/538, 524/522/520, 506/504/502, kyseliny 13t-4-jO'd-5<3H-5 (9a) -oxid-lla,15S-dihydrioxy-20-methyl-13-prostenové,

M+ 508, 490, 472, kyseliny 13t-4-jod-14-brom-5jSH-5 (9a ] -oxid-lli«,15S-dihydroxy-20-inethyl-13-prostenové,

M+ 588/586, 570/568, 552/550, kyseliny 13t-14-brom-5/lH-5(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-16'( S,R )-fluor-17-cyklohexyl-18,19,20-trinor-prast-13-eniOvé, M+ 506/504, 488/486, kyseliny 131-4,14-dibrom-5/3H-5 (9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-16-( S,R) -f luor-17-cyklohexyl-ie^g^O-trinor-prosl-lS-enové,

M+ 586/584/582, 568/566/564, kyseliny 13t-4-brom-5/3H-5(9aj~oxid-lla,15S-dihydroxy-16 (S,R)-f luor-17-cyklohexyl-18,19,20-trinor-prost-13-eno'vé,

M+ 506/504, 488/486, kyseliny 13t-5/?H-5(9a)-oxid-lla,15S-dihydr oxy-16 (S,R)-f luor-17-fenyl-18,19,20-trinor-prost-13-enové,

M+ 420, 402, 384, kyseliny 13t-14-brom-50H-5 (9a) -oxid-llía,15S-dihydroxy-16 (S,R)-f luor-17-fenyl-18,19,20-trinor-prost-13-einové,

M+ 500/498, 482/480, 464/462, kyseliny 131-5 /3H-5 (9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-17-cyklopentyl-18,19,20-trinoir-pr,o9t-13-enové,

M⁺ 394, 376, 358, kyseliny 13Í-5/3H-5 (9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-17-cyklohexyl-18,19,20-trinor-prosit-13-enové,

M+ 408, 390, 372, kyseliny 13t-14-brom-5 βΗ-5 (9a) -oxid-11a, 15S-dihydiroxy-17-cykl’ohexy 1-18,19,20-'trinor-prio^,s't-13--enové,

M+ 488/486,

M⁺ —H₂O 470/468, kyseliny 13t-4,14-dibrom-5/3H-5(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-17-cyklohexyl-18,19,20-trinor-prost-13-enové,

M+ 568/566/564,

M+ —HaO 550/ 548/546, kyseliny 131-5 jSH-5 (9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-16-f enoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostenové,

M+ 404,

M+ —H₂O 386,

M+ —2 H2O 368, kyseliny 13t-4-]'od-5^H-5(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-16-f enoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostenové,

M+530,

M+ —H₂O 512,

M+ —2 HžO 494, kyseliny 131-4-jod-5/2H-5 (9a) -oxid-lla,l5S-dihydroxy-16-cyklohexyl'O xy-17,18,19,20-tetranor-13-prositenové,

M+ 536,

M + —H₂O 518,

M+ —2 HzO 518,

M+ —3 H2O 500,

216642 kyselina 13ΐ-4-}θύ-5βΗ-5(9α)-οχ1ύ-11α,153-dihydroxy-16- (m-chlor) fenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostenové,

M+ 566/564,

M+ — HsO 548/546, kyseliny 13t-4-jod-5^H-5(9a)-oxld-lla,1.5S-dihydroxy-16- (m-trif luormet hyl) fe,noxy-17,18,19,204etranor-13-priostehové, M+ 598,

M+ —H₂O 580,

M⁺ —2 H₂O 562.

Stejným způsobem, za použiti aH-9a-oxld-15-keto-diastereoisamerů jako výchozích látek, se připraví diastereoisomerní αΗ-9α-oxid-15S- a aH-9a-oxid-15R-alkoholy.

Všechny shorauvedené estery se zmýdelní a poskytnou příslušné volné kyseliny.

Příklad 33

K roztoku 0,46 g methylesteru kyseliny 13t-5(3H-5[9a)-oxid-16S-methyl-lla-hydroxy-15-oxo-proet-13-enové v pyridinu (2 ml] se přidá acetanhydrid (1 ml), reakční směs se nechá stát 6 hodin při teplotě místnosti, pak se zředí solankou, okyselí na pH 4,5 až

4,8 a vytřepe ethyletherem. Spojené organické extrakty se odpaří k suchu; získá se 0,48 g 11-acétoxyderivátu, λ = 229 nm, ε = 11 058.

Roztok posléze uvedené sloučeniny v ethyletheru se přikape k roztoku borohydridu zinečnatého v ethyletheru. Po 30 minutách se přebytek redukčního činidla rozloží N roztokem kyseliny sírové, a po obvyklém zpracování se získá 0,47 g 11-acetátu methylesteru 13t-5/2H-5(9a)-oxid-16S-methyl-lla,15 (S,R) dihydroxy-13-prostenové.

M+ 424,

M⁺ — H₂O 406,

M⁺ —C₆H₁₃ 339.

Roztok posléze uvedené směsi isomerů v methylenchloridu (5 ml) se ochladí asi na —5 °C až —10 °C, přidá se roztok bortrifluorid-etherátu (1,2 χ 10^-4 M) v methylenchloridu a pak 5% roztok diazomethanu v methylenchloridu až do trvalého žlutého zabarvení. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku na polovinu původního objemu, promyje 5% vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou do neutrální reakce a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 0,47 g ll-acetátu methylesteru kyseliny 13t-5/3H-5 (9a j -oxid-l&S-methy 1-lla-hydroxy-15 (S,R) -methoxy-prost-13-enové,

M+ 438,

M+ —CH3CO2 379,

M+ —C6H13 353, který se chromatografií na silikagelu, za použití směsi benzenu s ethyletherem (85 :

: 15) jako· elučního činidla, rozdělí na jednotlivé isomery.

Naproti tornu se 0,21 g směsi l5(S,R)-methoxyderivátů rozpustí v bezvodém methanolu (4 ml) a selektivně se deacetyluje působením 20 mg bezvodého uhličitanu draselného po· dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zneutralizuje přidáním vodného roztoku dihydrogenfosřorečnanu sodného, methanol se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se extrahuje ethyletherem (2 x 5 ml) a ethylacetátem (2 x 6 ml). Organické extrakty se spojí a rozpouštědla se oddestilují. Získá se 180 mg surového methylesteru kyseliny 13Í-5/JH-5 (9«) -oxid-16S-methyl-lla-hydroxy-15 (S,R )-methoxy-prostenové,

M+ 396,

M⁺ —I-I2O 378,

M+ —C6H13 311, který se pak rozdělí chromatografií na sloupci silikagelu, za použití směsi methylenchloridu s ethyletherem jako elučního činidla, a získají se dva čisté isomery: 15S-methoxyderivát a 15R-méthoxyderivát.

Stejným způsobem se získají následující methylestery:

kyseliny 13t-6i/3 H-6 (9a) -oxid-16S-methy 1-lla-hydroxy-15S-methoxy-prost-13-enové, M+ 396,

M+ —H2O 378,

M+ —C6H13 311, kyseliny 13t-6^H-6(9a)-oxid-16R-meithyl-lla-hydroxy-15S-methoxy-prost-13-enové,

M+ 396,

M+ —HsO 378,

M+ —C6H1.3 311, kyseliny 13t-6/5H-6 (9a j -oxid-20-methyl-lla-hydroxy-15S-methoxy-prost-13-enové,

M+ 396,

M ' —II2O 378,

M+ —C6H13 311, kyseliny 13t-5-brom-6/3H-6(9a)-oxid-20-methyl-lla-hydroxy-15S-methoxy-priost-13-enové,

M+ 476/ 474,

M+ —HžO 458/456,

M + —CH3O 445/443,

M+ —Br 395, kyseliny 13t-5-br om-6j3H-0( 9a) -oxid-lla-hydroxy-l5S-methoxy-prost-13-enové,

M + 462/460,

M+ — HžO 444/442,

M + — CH3O 431/429,

M+ —Br 381, kyseliny 13t-5-brom-6/3H-6(9a)-oxid-16S-methyl-lla-hydroxy-15S-methoxy-prost-13-enové,

M+ 476/474,

M⁺ —HsO 458/456,

M+ —CH3O 445/443,

M+ —Br 395, kyseliny lla-hydroxy-15S-methoxy-6)3H-6 (9>a)-oxid-16S-methyl-prost-13-inové, [a]_D = +24° (v ethylalkoholu), kyseliny lla-hydr,oxy-15S-ethoxy-6(3H-6(9a)-oxid-16S-inethyl-prost-13-inové (ethylester ), [ař]_D = +26° (v ethylalkoholu), a jejich .epimerní 15R-methoxyderiváty, za použití příslušných ll-acetoxy-15-ketosloučenin jako výchozích látek.

Stejným způsobem, ale za použití příslušných aH-diastereoisomerů místo /JH-isomerů jako výchozích látek, se získají rovněž příslušné «Η-15-methoxyderiváty.

Stejný postup lze rovněž aplikovat na kteroukoliv 15-ketosloučeninu popsanou výše, a analogicky lze místo diazomethanu použít jiné diazoalkany.

P ř í k 1 a d 34

K roztoku 0,26 g methylesteru kyseliny 13Í-6/3H-6 (9a) -oxid-15 (S,R ) -hydr,oxy-16S-methyl-prost-13-enové v methylenchloridu se přidá 0,3 ml roztoku bortrifluorid-etherátu v methylenchloridu a pak, za chlazení na —10 až —8°C, roztok diazoethanu v methylenchloridu až do trvalého žlutého zabarvení. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na silikagelu, za použití směsi ethyleitheru s methylenchloridem (10:90) jako elučního činidla; získá se 0,115 g methylesteru kyseliny 13t-6(3H-6(9a)-oxid-15S-ethoxy-ieS-methyl-prost-lŠ-enové, a 0,1 g příslušného 15R-ethoxyisomeru,

M+ 394,

M+ —OCH3 363,

M+ —C2H4O 350,

M ⁺ —CsHis 281.

Použije-li 'se při způsobu popsaném v příkladech 68 a 69 směsi 15S,15R-alkoholů jako výchozí látky, například kyseliny 13t-6/3H-6 (9a) -oxld-lla,15 (S,R) -dihydroxy-16'S-methyl-prostenové, obsahující volnou 11-hydroxyskupinu, dochází současně rovněž k alkoxylaci alkoholické funkce v poloze 11, a například za použití diazomethanu se po chromatografickém rozdělení získá methylester kyseliny 13t-6/3H-6(9a)-oxid-lla,15S-dimethoxy-16S-methyl-ppostenové, vedle pří. slušného 15R-epimerního derivátu,

M+ 410,

M+ —OCH3 379,

M+ — C2H4O 366,

M+ —CeHn 325.

Podobným způsobem se získají následudující deriváty kyseliny 15S-alkoxy-prostenových:

kyseliny 13t-5/3H-5 (9a j -oxid-lla,15S-dimethoxy-prostenové,

M+ 382,

M+ — C5H11 311,

M+ 396,

M+ —OCH3 365,

M⁺ — C5H11 325 (methylester), kyseliny 13t-6/?H-6 (9a) -oxid-lla,l5S-dimethoxy-prostenové,

M + 396,

M + —OCHs 365,

M⁺ —C2H4O 352,

M + — CsHií 325, kyseliny 13t-6jSH-6(9a)-oxid-5-brom-lla,15S-dimethoxy-prostenové,

M+ 476/474,

M+ — OCH3 445/443,

M+ — C2H4O 432/430,

M⁺ —Br'395, kyseliny 13t-6/SH-6 (9a) -oxid-5-jod-lla,15S-dimethoxyprostenové,

M+ 522,

M+ —OCH3 491,

M+ — C2H4O 478,

M+ —J 395, kyseliny 13t-5(3H-5 (9a) -oxid-15S-methoxy-16S-methyl-prostenové,

M+ 366,

M+ —CeHn 281, kyseliny 13t-6/?H-6 (9a) -oxid-l5S-methoxy-l&S-methyl-prostenové,

M⁺ 394,

M+ —OCHs 363,

M+ —C2H4O 350,

M+ —CeHn 309, kyseliny 13t-6(3H-6 (9a) -oxid-15S-methoxy-16R-methyl-prostenové,

M+ 394,

M+ — OCH3 363,

M+ —C2H4O 350,

M⁺ —CeHn 309, kyseliny 13t-6/3H-6(9a}-oxid-15S-methoxy-16-methyl-16-butoxy-18,19,20-trinor-prostenové,

M+ 396,

M+ —C7H15O 281, a rovněž příslušné jejich 15R-epimery, a po zmýdelnění působením hydroxidu lithného v methanolu se připraví odpovídající volné kyseliny.

Za použití stejného postupu lze získat diastereoisomerní aH-9a-oxid-deriváty.

Příklad 35

K roztoku 11-acetátu methylesteru kyseliny 13t-6aH-6(9a)-oxid-lla-hydroxy-15-oxo-prost-13-enové (1,33 g) ve směsi 6' ml toluenu s 54 ml benzenu se za míchání a za chlazení na +4 °C přidá roztok 1,67 g methylmagnesiumjodidu v ethyletheru. Po 20 minutách se přebytek Grignardova činidla rozloží, za chlazení ledem, 20% roztokem chloridu amonného ve vodě. Reakční směs se pak zředí stejným objemem ethyletheru, organická vrstva se oddělí, promyje vodou, roztokem kyselého uhličitanu sodného a opět vodou, a vysuší hezvodým síranem hořečnatým. K roztoku se přidá 0,1 ml pyridinu a rozpouštědlo se oddestiluje k suchu; získá se 1,2 g 11-acetátu methylesteru kyseliny 13t-6«H-6 (9a) -oxid-lla,15 (S,R) -dihydnoxy-15-methyl-prostenové. Z uvedeného množství se 0,2 g rozdělí na čisté složky tenkovrstevnou preparativní chromatografií na silikagelu, za použití směsi benzenu s etherem (60:40) jako elučního činidla.

K roztoku. 1 g shorauvedené směsi dvou epimerních alkoholů v bezvodém methanolu (20 mlj se přidá 0,25 g bezvodého uhličitanu draselného a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje a odparek se roztřepe mezi ethylether a 15% vodný dihydrogenfosforečnan sodný. Organický podíl se oddělí, rozpouštědlo· se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek Sie chromatografuje na silikagelu (200 g), za použití směsi ethyletheru s isopropyletherem (80 : 20} k eluci látek. Získá se 0,20 g methylesteru kyseliny 13t-6aH-6(9a)-oxid-lla,15R-dihydroxy-15-methyl-prost-13-enové a 0,36 g příslušného 15S-epimeru,

M+ 382,

M+ —HzO 364,

M+ —CH3O 351,

M+ —HzO—C2H4O 320.

K roztoku 0,16 g posléze uvedené sloučeniny ve 12 ml methanolu se přidá 0,8 ml vody a 0,2 uhličitanu draselného. Po 5 hodinách při teplotě místnosti se methanol oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se roztřepe mezi 20% vodný roztok dihydrogenfosforečnanu sodného a ethylacetát. Z organického podílu se po oddestilování rozpouštědla získá 0,14 g kyseliny 13t-6«H-6 (9a) -oxid-llia,15S-dihydroxy-15-methyl-prost-13-enové, [a]_D (methylester) = +6,2° (v chloroformu).

Stejným postupem se připraví odpovídající 6/SH-isomery. [a]_D pro methylester kyseliny 13.t-63H-6(90)-oxid-lla,15S-dihydroxy-15-methyl-prost-13-enové je +19,62° (v chloroformu).

Příklad 36

K roztoku 1,79 g 11-acetátu methylesteru kyseliny 13t-5aH-5(9a)-oxid-lla-hydroxy-15-oxo-prost-13-enové ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 50 ml 0,3 M roztoku ethinylmagnesiumbromidu v bezvodém tetrahydrofuranu a směs se třepe jednu hodinu. Přebytek Grignardova činidla se rozloží nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a z organického podílu se •oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku. Odparek se rozmíchá s ethyletherem a získá se 1,62 g 11-acetátu methylesteru kyseliny 13t-5aH-5 (9a j -oxid-lla,15 (S,R) -dihydroxy-15-ethinyl-prost-13-enové,

M⁺ — H₂O 416,

M+ — C5H11 363.

Posléze uvedená sloučenina se rozpustí v bezvodém methanolu, k roztoku se přidá 250 mg bezvodého uhličitanu draselného a směs se třepe 3 hodiny. Po oddestilování rozpouštědla z,a sníženého tlaku se odparek roztřepe mezi 20% vodný roztok dihydrogenfosforečnanu sodného a ethylether. Z organického podílu se po oddestilování rozpouštědla získá 1,41 g methylesteru kyseliny 13t-5αΗ-5 (9a) -oxid-lla,15 (S,R) -dihydroxy-lS-ethinyl-prostenové,

M+ 392,

M+ —HzO 374,

M+ C5H11 321, který se rozdělí chromatografií na silikagelu, za použití směsi benzenu s ethyletherem v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, na jednotlivé čisté 15S-hydroxy- a 15R-hydroxy-epimery.

Po zmýdelnění 15S-hydroxyepimeru působením uhličitanu draselného v prostředí methanolu se získá kyselina 13t-5aH-5(9a)-oxid-lla,15S-dlhydroxy-15-ethinyl-prostenová,

M+ 378,

M⁺ —HzO 360,

M+ — C5H11 307.

P ř i k 1 a d 37

K roztoku 1,41 g methylesteru kyseliny 13t-5-bnom-6(3H-6 (9a j ^joxid-15-:oxo-pr ost-13-enové v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml) se při 0 až 5 °C přidá 0,5 M roztok vinylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu (25 ml) a směs se nechá stát 4 hodiny při teplotě místnosti. Přebytek Grignardova činidla se rozloží nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, tetrahydrofuran se oddestiluje za sníženého tlaku a produkt se vytřepe do ethyletheru. Organický podíl se chromatografuje na silikagelu, za použití směsi methylenchloridu s ethyletherem jako elučního činidla, a získá se 0,41 g methylesteru kyseliny 13t-5-brom-6_lSH-6(9a)-oxid-15R-hydroxy-15-vinyl-prostenové,

M+ 428/426,

M+ — H₂O 410/408,

M+ —CH3O 397/395,

M+ —Br 347, a 0,62 g příslušného 15S-isomeru.

Posléze uvedená sloučenina poskytne po zmýdelnění hydroxidem lithným v methanolu 0,49 g kyseliny 13t-5-brm-6/SH-6(9a)-oxid-15S-hydroxy-15-vinyl-prostenové,

M⁺ 414/412,

M+ —H2O 396/394,

M + —Br 333.

Příklad 38

K roztoku 0,98 g 11-acetátu methylesteru kyseliny 13t-5-brom-6(3H-6:(9a)-oxid-lla-hydroxy-15-oxo-20-methyl-proⁱstenové v 30 ml směsi benzenu s toluenem (85:15) se

1 Β 8 4 2 za chlazení na 3 až 4 °C přidá roztok 0,92 g fenylmagnesiumbromidu ve směsi ethyletheru s benzenem 1:1a reakční směs se nechá stát 5 hodin při teplotě místnosti. Přebytek Grignardova činidla se rozloží za chlazení ledem 15% vodným roztokem chloridu amonného, organická vrstva se opakovaně promyje vodou až do neutrální reakce a rozpouštědlo se oddestiluje. Surový 15-fenyl-15(S,R j-hydroxyderivát se rozpustí v bezvodém methanolu, k roztoku se přidá 0,25 g bezvodého uhličitanu draselného a směs se třepe 2 hodiny. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se roztřepe mezi 20%. vodný roztok dihydrogenfosforečnanu sodného a ethylester a z organického podílu se oddestiluje rozpouštědlo. Získá se 0,81 g methylesteru kyseliny 13t-5-brom-6(3H-6 (9« j -oxid-lla,15 (S,R) -dihydroxy-15-fenyl-20-methyl-prostenové,

M+ 538/536,

M⁺ — H₂O 520/518,

M+ —CH3O 507/505,

M+ —Br 457, který po chromatografickém rozdělení na silikagelu, za použití ethyletheru jako elučního činidla, poskytne odpovídající individuální 15S- a 15R-epimery.

Příklad 39

Reakcí příslušných 15-oxoderivátů s Grignardovým činidlem zvoleným ze skupiny zahrnující methylmagnesium-, ethylmagnesium-, vinylmagnesium-, ethinylmagnesiuma fenylmagnesiumhalagenid, po zpracování reakční směsi jedním z postupů uvedených v příkladech 70 až 73, se připraví následující methylestery kyselin:

kyseliny 13t-6/3H-6 (9a j -oxid-15S-hydroxy-15-methyl-prostenové,

M⁺ 366,

M+ —H2O 348,

M+ —CH3O 335,

M+ — C5H11 295, kyseliny 13t-6/JH-6(9a)-oxid-15S-hydroxy-15,20-dimethyl-prostenové,

M+ 380,

M+ —H2O 362,

M+ —CH3O 349,

M⁺ —C₆Hi3 295, kyseliny 13t-6/SH-6(9a j-oxid-15S-hydroxy-15-ethyl-prostenové,

M+ 380,

M+ —HzO 362,

M+ —H₂O 362,

M⁺ —CH_SO 349,

M+ —C5H11 309, kyseliny 13t-6/JH-6(9a)-oxid-15S-hydroxy-15-ethinyl-priostenové,

M⁺ 376,

M+ —H2O 358,

M+ —CH3O 345,

M⁺ —C5H11 305, kyseliny 13t-6/3H-6 (9a ) -oxid-lla,15S-dihydroxy-l5-methyl-prosteno’vé,

M+ 382,

M+ — HzO 364,

M + —2 HzO 346,

M+ —HzO—C2H4O 320,

M + — C5H11 311, kyseliny 13t-6/3H-6 (9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-15-ethyl-prosteno'vé,

M+ 396,

M⁺ —HzO 378,

M+ —2 H2O 360,

M+ —HzO—C2H4O 334,

M+ — C5H11 325, kyseliny 13t-6/3H-6(9aj-oxid-lla,15S-dihydroxy-15-vinyl-prostenové,

M+ 394,

M+ —H2O 376,

M + —2 HzO 358,

M+ —HzO—C2H4O 332,

M+ — C5H11 327, kyseliny 13t-6/?H-6(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-15-ethinyl-prosteno'vé,

M+ 391,

M+ -HzO 374,

M+ —2 HzO 356,

M+ —HzO—C2H4O 330,

M+ —C5H11 325, kyseliny 13t-6/SH-6 (9a) mxid-lla,15S-dihydroxy-15-fenyl-proetenové,

M+ 444,

M+ —HzO 426,

M+ —2 HzO 408,

M+ —HzO—C2H4O 382, kyseliny 13t-6(3H-6^:(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-15,20-dimethyl-prostenové,

M+ 396,

M+ —H2O 378,

M+ —2 HzO 360,

M+ —H2O—C2H4O 334, kyseliny 13t-5-brom-6/3H-6(9a)-oxid-lla,15S -dihydroxy-15-methyl-prostenové,

M+ 462/460,

M+ —HzO 444/442,

M+ —2 HzO 436/434, kyseliny 13t-5-briom-6(SH-6[9a)-oxid-lla,15S -dihydroxy-15-vinyl-prostenové,

M+ 474/472,

M⁺ —HzO 456/454,

M+ —2 HzO 438/436, kyseliny 13t-5-brom-6/JH-6 (9a) -oxid-lla,15S -dihydnoxy-15-ethinyl-pťostenové,

M+ 472/470,

M+ —HzO 454/452,

M+ —2 HzO 446/444,

7S kyseliny 13t-5-brom-6/3H-6 (9a) -oxid-ll«,15S-dihydroxy-15-ethyl-prostenové,

M+ 476/474,

M+ —H₂0 458/456,

M⁺ —2 HzO 450/448, kyseliny 13t-5-brom-6/3H-6( 9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-15-fenyl-prostenové,

M+ 524/522,

M+ —H2O 506/504,

M+ —2 HzO 488/486, kyseliny 13t-4-brom-5/lH-(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-15-methyl-prostenové,

M+ 462/460,

M+ —H2O 444/442,

M+ — 2 HzO 426/424, kyseliny 13t-4-brom-5/3H-5 (9a) -oxid-lla,15S-dihydrioxy-15,20-dimethyl-prostenové,

M+ 476/474,

M⁺ —HzO 458/456,

M+ —2 HzO 440/438, kyseliny 13t-4-hriom-5/3H-5(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-15-ethinyl-prostenové,

M+ 472/470,

M+ —HzO 454/452,

M+ —2 HzO 446/444, kyseliny 13t-5/JH-5(9a)-'Oxid-ll,a,15S-dihydroxy-15-niethyl-prostenové,

M+ 368,

M+ —HzO 350,

M+ —2 HzO 332,

M+ — C5H11 297, (volná kyselina) M⁺ 382,

M+ —H₂O 364,

M+ —2 HzO 346, kyseliny 13t-5/SH-5 (9a )-oxid-ll«,15S-dihydroxy-15,20-dimethyl-prostenové,

M⁺ 382,

M+ —HzO 364,

M+ —2 H2O 346,

M+ —C6H13 297, (volná kyselina) M+ 396,

M+ — HzO 378,

M+ —2 HzO 360, kyseliny 13t-5/3H-5 (9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-15-fenyl-prostenové,

M+ 430,

M+ —H₂O 412,

M⁺ —2 HzO 394,

M⁺ —CsHll 359, (volná kyselina) M+ 444,

M+ —HzO 426,

M+ — 2 HzO 404, kyseliny 13t-5/3H-5 (9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-15-ethinyl-prostenové,

M+ 378,

M+ —HaO 360,

M+ —2 H2O 342,

M⁺ — C5H11 307, (volná kyselina) M+ 392,

MA —HžO 374,

M+ —2 H2O 356, ·’ J· kyseliny lát-5/3H-5(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-15-vihýl-prostenové,

M+ 380,

M+ —HaO 362,

M⁺ —2 H2O 344,

M+ — C5H11 309, (volná kyselina) M⁺ 394,

M+ — HzO 376,

M ^h —2 HzO 358, kyseliny 131-5/3H-5 (9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-15-methyl-pro:stenové,

M + 382,

M+ —HaO 364,

M⁺ —2 HzO 346, a jejich 15R-hydroxyepimery.

Analogicky se za použití příslušných aH-(9a)-oxid-15-ketOSloučenin jako výchozích látek získají odpovídající aH- (9a) -oxid-15-suibstituované alkoholy.

Příklad 40

K rioztioku methylesteru kyseliny 131-14-br om-6/3H-6'( 9a) -oxld-15S-methoxy-16S-methyl-proet-13-enové (0,46 g) v bezvodém dimethylsulfoxidu (5 ml) se za míchání, v atmosféře inertního plynu, přidá terciární butylát draselný (0,15 g) a směs se míchá 30 minut. Reakční směs se pak zředí 2 objemy vody, roztok se míchá 15 minut a vytřepe se ethyletherem. Organické extrakty se znovu vytřepou 2 x 5 ml 0,2 N hydroxidu sodného a pak vodou do neutrální reakce, a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 30 mg methylesteru kyseliny 6*3H-6'(9«)-oxid-15S-methoxy-16S-methyl-prost-13-inové, [a]_D = +21° (v ethylalkoholu).

Spojené vodně alkalické podíly se okyselí na pH 5,1 a vytřepou ethyletherem. Po oddestilování rozpouštědla se získá 0,28 g kyseliny 6/3H-6(9a)-oxid-15S-methoxy-16S-methyl-prost-13-inové, [a]_D = +19° (v ethylalkoholu).

Příklad 41

K roztoku 0,445 g kyseliny 13t-5«H-5 (9a)-oxid-14-brom-16R-methyl-pro:st-13-enové v bezvodém dimethylsulfoxidu se za míchání a přísného vyloučení vzdušné vlhkosti, v atmosféře inertního plynu, přidá 0,84 g trimethylsilylimidazolu, směs se míchá 30 minut a pak se přidá roztok 0,19 g terciárního butylátu draselného. Po dalších 30 minutách míchání se reakční směs zředí 3 objemy vody a míchá se ještě další 2 hodiny. Roztok se okyselí na pH 5,2, vytřepe směsí ethyletheru s hexanem 80 : 20, organické extrakty se spojí, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje; získá se kyselina 5aH-5(9a)-oxid-16R-methyl-prost-13-inová, [a]_D = +21° (v ethylalkoholu).

Příklad 42

K roztoku sodné soli methylsulfinylkarbaniontu, připravenému zahříváním suspenze 50 mg 80% hydridu sodného s 8 ml bezvodého dimethylsulfoxidu na 60 °C po dobu 3 hodin a 30 minut, se za míchání, v atmosféře inertního plynu, při teplotě 18 až 20° Celsia, přidá roztok 0,86 g methylesteru kyseliny 13t-6(SH-6(9a)-oxid-lla,15S-dimethoxy-14-briom-16(S,R)-fluor-20-methyl-pros't-13-enové v 5 ml dimethylsulfoxidu. Směs se míchá 40 minut, pak se přilije přebytek 25% vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného a roztok se vytrepe ethyletherem. Po odpaření rozpouštědla se získá 0,51 g methylesteru kyseliny 6/3H-6(9a)-oxid-lla,15S-dlmethoxy-16 (S,R) -f luor-20-methyl-prost-13-inové, [a]_n = +21,4° (v ethylalkoholu).

Příklad 43

K roztoku 80 mg amidu sodného v 10 ml dimethylsulfoxidu se přidá roztok 0,65 g 11,15-bis-tetrahydropyranyletheru kyseliny 13t-14-brom-5aH-5(9a)-oxld-lla,15S-dihydroxy-16-m-trifluormethylfenoxy-17,18,19,20-tetranor-prost-13-enové v 5 ml dimethylsulfoxidu. Reakční směs se míchá 2 hodiny, pak se zředí vodou a vytřepe etherem. Etherické extrakty se znovu vytřepou roztokem hydroxidu sodného a nechají se stranou. Alkalické vodné podíly se spojí, okyselí na pH

4,5 a vytřepou ethyletherem; po odpaření rozpouštědla se získá 0,54 g 11,15-bis-tetrahydropyranyletheru kyseliny 5αΗ-5(9α)-oxld-lla,15S-dihydroxy-16-m-trifluormethylfenoxy-17,18,19,20-tetranor-prost-13-inové.

Roztok posléze uvedené sloučeniny (0,3 gj v bezvodém ethanolu (5 ml) a 2,2-diethoxypropanu (3 ml) se nechá reagovat s 20 mg kyseliny p-toíuensulfonové. Po 5 hodinách stání při teplotě místnosti se reakční směs zneutralizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku a odparek se roztřepe mezi vodu a ethylether. Z organického podílu se odpaří rozpouštědlo a surový produkt se chromatografuje na silikagelu; získá se 0,1 g ethylesteru kyseliny 5«H-5(9aj-oxid-lla,15S-dihydnoxy-16-m-trifl'uormethylfenoxy-17,18,19,20-tetranor-prost-13-inové, [ia]_D = + 15° (v ethylalkoholu).

Dalších 0,2 g acetaletheru se deacetalizuje tím způsobem, že se rozpustí v 5 ml acetonu, k roztoku se přidá 3,5 ml 0,2 N roztoku kyseliny šťavelové a směs se zahřívá 8 hodin na 40 °C. Aceton se oddestiluje za sníženého tlaku, vodný roztok se vytřepe ethyletherem a produkt se chromatografuje na silikagelu, za použití směsi ethyletheru s ethylacetátem 95 : 5 jako elučního činidla; získá se 95 mg příslušné volné kyseliny, [«]_D = +16,5° (v ethylalkoholu).

Stejným způsobem, za použití 11,15-bis-dioxanyletheru kyseliny 13t-14-chlor-6a;H-6^;(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-17-cyklohexyl-18,19,20-trinoir-prost-13-enové jako výchozí látky, se získá kyselina 6αΗ-6(9α)-oxid-lla,15S-dihydroxy-17-cyklohexyl-18,19,20-trinior-prost-13-inová, (<z]d~ +27,2° (v ethylalkoholu), methylester: [a]_D = +17,2° (v ethylalkoholu], [ια]365 = +54°.

Příklad 44

K roztoku 0,48 g methylesteru kyseliny 13t-14-hrom-6/3H-6(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-16-cyklohexy loxy-17,18,19,20-tetranor-prost-13-enové ve 3 mi bezvodého' dimethylsulfoxidu se po 30 minutách přidá roztok l,5-diazabicyklo[ 5,4,0 ]undec-5-enu (0,25 gj ve 2 ml bezvodého dimethylforimamidu a reakční směs se zahřívá 6 hodin na 65 °C. Roztok se zředí vodou, okyselí na pH 4,5 a vytřepe ethyletherem. Z organického podílu se oddestiluje rozpouštědlo a odparek se chromatografuje na silikagelu, za použití směsi benzenu s ethyletherem 80 : 20 jako elučního činidla; získá se 0,29 g methylesteru kyseliny 6^H-6(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-16-cyklohexyloxy-17,18,19,20-tetranor-prost-13-inové, [ia]_D = +17,1° (v ethylalkoholu].

P ř í k 1 a d 45

Jedním ze způsobů popsaných v příkladech 40 až 44, za použití příslušných kyselin 13t-14-halogen-prost-13-enových jako výchozích látek, se připraví následující kyseliny prost-13-inové:

kyselina 6(3H-6(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-prost-13-inová, [lajn = +25° ( v ethylalkoholu j, kyselina 6/3H-6:(9a)-oxid-lla,15R-dihydroxy-prloet-13-inová, [a)_D =/+37° (v ethylalkoholu), kyselina 6βΗ-6 (9 α) -oxid-15-methoxy-prost-13-imová, [a]_D = +27° (v ethylalkoholu), kyselina 6/3H-6(9a)-oxid-lla, 15S-dihydroxy-16S-methyl-prost-13-inová, [ia]_D = +22,5° (v ethylalkoholu), kyselina 6(SH-6(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-16S,20-dimethyl-prost-13-inová, [řor]_D = +23° (v ethylalkoholu), kyselina 6;j3H-6(9«) -oxid-lla,15S-dihyd'roxy-16R-methyl-prost-13-inová, [a]_D - +³⁷° (v ethylalkoholu), kyselina 0/3H-6(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-íeS-fluor-prost-lS-inová, [a]_D = +25° (v ethylalkoholu), kyselina 6/ÍH-6 (9«)-oxid-lla,15S-dihydroxy-16,16-difluor-prost-13-inoivá, [a]_D = +16,5° (v ethylalkoholu), kyselina 6/3H-6(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-20-methyl-prost-13-inová, [·α]_π = +16° (v ethylalkoholu), kyselina 6jSH-6 (9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-17-cyklohexyl-18,19,20-trinor-pro'st-13-inová, [ia)_D = +21° (v ethylalkoholu), methylester [a]_D = +26,5° (v ethylalkoholu), [ία]385 = +84° [v ethylalkoholu), kyselina 6;j3H-0(9a)-<oxid-lla,15S-dihydroxy-16-fluor-17-cyklohexyl-18,19,20-trinor-prost-15-inová, [«]d = +23° (v ethylalkoholu), kyselina 6/ÍH-6(9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-16-p-fluor-fenoxy-17, 18,19,20-tetranor-prost-13-inová, [a]_D = +17° (v ethylalkoholu), kyselina 6jSH-6(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-17-fenyl-18,19,20-trinor-prost-13-inová, [aJ_D = +15° (v ethylalkoholu), kyselina 5j3H-5(9a)-oxid-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-prosit-13-inová, [a]_D = +19° (v ethylalkoholu), kyselina 5/3H-5 (9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-16S,20-dimethyl-prost-13-inn^;vá, [a]_D = +20,5° (v ethylalkoholu), kyselina 5/JH-5 (9a) -oxid-lla,15S-dihydroxy-16R-methyl-prost-13-inová, [a]_D = +39° (v ethylalkoholu), kyselina 5βΗ-5(9α) roxid-lla,15S-dihydroxy-16S-fluoir-prost-13-inová, [a]_D = +23,5° (v ethylalkoholu), kyselina 5j3H-5 (9a) -oxid-lla,15S-dihy.droxy-prost-13-inová, [a]_D = +29° (v ethylalkoholu), kyselina 5/311-5 (9a) -oxid-lla,15S-dihydrioxy-20-methyl-priost-13-inová, [a]_D = +27° [v ethylalkoholu).

Stejným způsobem, ale za použití αΗ-(9α)-oxid-derivátů, se připraví epimerní kyseliny αΉ- (9a)-oxiú-13-inové.

Příklad 46

Roztok 0,12 g methylesteru kyseliny 13t-lla,15S-dihydroxy-6/3H-6(9a)-oxid-pro'st-13-emové v 6 ml methanolu se nechá reagovat 6 hodin s 0,5 N vodným roztokem hydroxidu lithného (2 mlj. Methanol se odstraní za sníženého tlaku, odparek se zředí'vodou (2 ml] a roztok se vytřepe ethyletherem za účelem odstranění neutrálních nečistot. Alkalicky reagující vodný podíl se okyselí 4 ml 30% vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného a vytřepe se několikrát ethyletherem. Etherické extrakty se spojí, pnomyjí vodou (2 x 1 ml) a vysuší. Po oddestilování rozpouštědla se získá 91 mg kyseliny 13t-lla,15S-dihydroxy-6/3H-6(9a)-oxid-prost-13-enové o t. t. 78 až 80 °C, [a]n = +31° (v ethanolu).

Uvedeným způsobem se zmýdelní estery získané v předcházejících příkladech na příslušné volné kyseliny.

Příklad 47

K roztoku kyseliny lla,15S-dihydroxy-6/3H-6 [ 9a) -oxid-16S-methyl-pr ost-13-inové (0,11 g) v methylenchloridu se přidá roztok

1,5 molekvivalentu diazomethanu v methylenchloridu. Po 15 minutách se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na silikagelu. Elucí směsi ethyletheru s benzenem (70:30) se získá, v uvedeném pořadí, 12 mg methylesteru kyseliny lla-hydroxy-15S-methoxy-6/3H-6 (9a )-oxid-16S-methyl-prost-13-inové, [a]_D = +24° (v ethylalkoholu), a 78 mg methylesteru kyseliny lla,15S-dihydr oxy-6/SH-6 (9a)-oxid-16S-methyl-prost-13-inové, [a]_D = +21,5° (v ethylalkoholu).

Stejným postupem, ale za použití kyseliny ll«-hydrioxy-15S-ethoxy-6/3H-6 (9 a) -oxid-16S-methyí-prost-13-inové, [a]_D = +26° (v ethylalkoholu).

Claims (4)

1. Způsob výroby 2-oxabicyklických pro staglandinů obecného vzorce I r,

C — (CHghf ó-x~ (Ch^Ré,

Rit- (U v němž R značí (a) volnou karboxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce —COORs, ve kterém Re značí C^^alkylovou skupinu nebo C₂-i2alken,yloviou skupinu, (b) skupinu obecného vzorce nebo

OR‘ —C=C— ,

H Z₂ —C—0R‘ ,

OR*

C=C (cis)

C=C (trans),

Z₂ ve kterém substituenty R‘, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí Ci_₆alkylové skupiny nebo fenytové skupiny, (cj skupinu vzorce —CH2OH, (d) skupinu obecného vzorce /

— CON \

R_b ve kterém substituenty R_a a R_b značí jednotlivě atom vodíku, C^alkytoViOU skupinu, C₂-₆alkanoyl skupinu nebo· fenylovou skupinu, (e} skupinu vzorce (f j kyanovou skupinu,

Zi značí atom vodíku nebo halogenu, p jest nula nebo celé číslo 1 až 7, q jest 1 nebo 2,

Ri značí atom vodíku, hydroxylovou skupinu, C^alkioxyskupinu, C₆_₁₀ar-e₁„₆alkoxyskupinu nebo C₁_₇acyloxyskupinu,

Y značí skupinu vzorce —CH2CH2— , ve kterých

Z2 představuje atom vodíku nebo atom halogenu, jeden ze substituentů R2 a Rs značí atom vodíku, Ci-galkylovou skupinu, C₂_₆alkenylovou skupinu, C₂_₆alkinylovou skupinu nebo C₆~₁₀arylovou skupinu a druhý ze substituentů Rz a R5 značí hydroxylovou skupinu, Ct-tfalkioxyskupinu nebo C₆_i₀ar-Ci_₆alfeoxýskupinu, nebo R₂ a Rs tvoří společně oxoskupinu,

R3 a R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí jednotlivě atom vodíku, Ci-₆alkylovou skupinu nebo atom fluoru, nebo Rs a R4 společně s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří zbytek vzorce —C—

II

CH2 nebo zbytek vzorce

-cCHf- ^CHZ.

ni a n₂, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí jednotlivě nulu nebo celé číslo·

1 až 6,

X značí atom kyslíku nebo· atom síry nebo skupinu obecného vzorce

83 84

-(CH₂)_m- , ve kterém m značí nulu neho 1,

Re značí (a‘) atom vodíku, (b‘) C₁_₄alkyloviou skupinu, (c‘) cyklo-C₃__?alifatický zbytek, popřípadě substituovaný alesipoň jednou Ci .^alkylovou skupinou nebo C^^alkoxyiskupinou, (d‘)C₆_i₀arylovou 'skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, haloigenlovanou C^alkylovou skupinu, C^alkylOvou skupinou nebo Ci_₆alkioxyskupinou, nebo (e‘) nasycený nebo nenasycený heteromonocyklický nebo heterobicyklický kruh obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny zahrnující atom dusíku, síry a kyslíku a mající 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu, halogenovanou Ci_₆alkylovou skupinou, Ci_₆alkylovou skupinou nebo Cj_₆alkoxyskupinou, a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodných solí, jakož i isomerů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV v němž R“ značí (a“) volnou karboxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce —COORs, ve kterém Rs značí Ci_i₂alkylovdu skupinu nebo C₂_₁₂alkenyloⁱvioíu skupinu, (b“j skupinu obecného vzorce OR‘ /

—C—OR‘ , ve kterém substituenty R‘ mají shora uvedený význam, (c“) skupinu obecného vzorce —CH2—R7 , ve kterém R7 značí hydroxylovou skupinu nebo chránící skupinu vázanou etherickým atomem kyslíku na —CH2-skupinu, (d“) iskupinu obecného vzorce /

—CO—N \

Rb ve kterém R_a a R_b mají shora uvedený význam, (e“j zbytek vzorce ^XNH-N (f“) kyanovou skupinu,

Ri‘ značí atom vodíku, hydroxylovou skupinu, C, -^alkoxyskupinu, Cg-war-C^ealkoxyskupinu, C]_₇acyloxyskupinu nebo chránící skupinu vázanou na kruh etherickým atomem kyslíku, a p, Zi a q mají shora uvedený význam, uvede dio reakce se sloučeninou obecného vzorce V

Z ^3

E- Č- CO- (Cty)_n- C- X- (CH/_n~ ^R6 ^H Rit (V) ve kterém E značí skupinu vzorce ( + ) (CeHsbPnebo skupinu obecného vzorce

O t

(R_eo)₂P- , ve kterém skupiny R_e, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí jednotlivě Ci_₆alkylovou nebo C₆_ioarylovou skupinu a Zz, R3, Rá, ni, n2, X a R6 mají shora uvedený význam, a pio odstranění chránících skupin, byly-li přítomny, se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 a Rs představují společně oxdskupinu a Y značí skupinu obecného vzorce —CH=CZ2— , ve kterém Z2 má shora uvedený význam, popřípadě zredukuje na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů R2 a Rs značí atom vodíku a druhý substituent značí hydroxylovou skupinu a Y značí skupinu obecného vzorce —ch=cz₂— , ve kterém Z2 má shora uvedený význam, nebo se popřípadě sloučenina obecného vzor216842 ce I, ve kterém R2 a R5 představují společně oxoskupinu a Y značí skupinu obecného vzorce —CH=CZ₂— , ve kterém Z2 má shora uvedený význam, převede na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentu R2 a Rs značí hydroxylovou skupinu a druhý substituent značí Ci__óalkylovou skupinu, C₂_₆alkenylovou skupinu, C₂_₆alkinylovou skupinu nebo C₆_₁₀arylovlou skupinu, a získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentu R2 a Rs značí hydroxylovou skupinu a druhý zniačí atom vodíku, Ci^alkylovou skupinu, C₂_₆alkenylovou skupinu, C₂_₆alkinylovou skupinu nebo C₆_₁₀arylovou skupinu a Y představuje skupinu obecného vzorce —CH=CZ2— , ve kterém Z2 má shora uvedený význam, se popřípadě etherifikuje na sloučeninu obecného vzorce I, ve .kterém jeden ze substituentů R2 a Rs značí Cj-galkoxyskupinu nebo C₆_i₀ar-C₁_₆alkoxyskupinu a druhý substituent značí atom vodíku, C^ealkylovou skupinu, C₂_₆alkenylovou skupinu, C₂_₆alkinylovou skupinu nebo C₆-₁₀arylovou skupinu a Y představuje skupinu vzorce —ch=cz₂— , ve kterém Z2 má shora uvedený význam, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y představuje skupinu obecného vzlorce

--CII-CZ2— , ve kterém Z2 zniačí atom vodíku, popřípadě hydrogenuje na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu vzorce —CH₂—CH2 , a/nebo se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Zi značí atom vodíku a Y představuje skupinu obecného vzorce —CH=CZ₂ , ve kterém Z2 značí atom halogenu, popřípadě dehydrohalogenuje na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Y představuje skupinu vzorce —-Ce=C— a Zi značí atom vodíku, nebo se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 a Rs představují společně oxoskupinu a Y představuje 'skupinu obecného vzorce —CH=CZ2— , ve kterém Z2 značí atom vodíku, popřípadě hydrogenuije na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R2 a Rs představují společně oxoskupinu a Y značí skupinu vzorce —CH₂—CH2— , nebo se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Zi značí atom vodíku, R2 a Rs představují společně oxoskupinu a Y představuje skupinu obecného vzorce —CH=CZ2— , ve kterém Z2 značí atom halogenu, popřípadě dehydrohalogenuje na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Zi značí atom vodíku, R2 a Rs představují společně oxoskupinu a Y značí skupinu vzorce —C=C—, a sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 a Rs představují společně oxoskupinu, se popřípadě zredukuje na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substitutentů Rz a Rs značí atom vodíku a druhý substituent značí hydroxylovou skupinu, nebo se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R₂ a Rs představují společně oxoskupinu, popřípadě převede na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů R₂ a Rs značí hydroxylovou skupinu a druhý substituent značí Ci_₆alkylovou skupinu, C₂_₆alkenylovou skupinu, C₂_₆alkinylovou skupinu nebo C₆_₁₀arylovou skupinu, a sloučenina obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů R₂ a Rs značí hydroxylovou skupinu a druhý substituent značí atom vodíku, Ci_₆alkylovou skupinu, C₂_₆alkenylovou skupinu, C₂_₆alkinylovou skupinu nebo C₆_i₀arylovou skupinu, se popřípadě etherifikuje na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů R₂ a Rs značí C^galkoxyskupinu nebo C₆_₁₍₎ar-Cj-galkoxyskupinu a druhý substituent značí atom vodíku, Oj ^alkylovou skupinu, C₂_₆alkenylovou, C₂_6alkinylovou skupinu nebo C₆_₁₀arylovou skupinu a/nebo se sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede na sůl, a/nebo se popřípadě připraví volná sloučenina obecného vzorce I z její soli, a/nebo se popřípadě rozdělí směs isomerů na jednotlivé isomery.

2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 2-oxabicyklických prostaglandinů obecného vzorce I

O v němž R značí víolnou karboxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce —COORs, ve kterém Re značí Ci_i₂alkyliovOu skupinu,

Zi a Zz, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku nebo atom halogenu,

Ri značí atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo C| ^acyloxyskupinu,

RS a Rá značí jednotlivě atom vodíku, C!_₆alkyliovou skupinu nebo atom fluoru,

X značí atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu obecného vzorce

-(CH₂)_in- , ve kterém m značí nulu nebo 1, nz značí nulu nebo celé číslo 1 až 7, q jest 0 nebo 2, p jest celé číslo 1 až 7,

Re značí (a) atom vodíku nebo methylovou skupinu, (b) cyklo-C₃_₉alifatický zbytek, popřípadě substituovaný alespoň jednou C!_₆alkylovou skupinou nebo Ci_₆alkoxyskupinou, (c) nasycený nebo nenasycený heteromioniocyklický nebo heterobicyklický kruh obsahující alespoň jeden heteroatóm ze skupiny zahrnující atom dusíku, síry a kyslíku a mající 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, Ci_₆alkylovou skupinou nebo C₁_₆alkoxyskupinou, (d) C₆_₁₀arylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, Cr_₆alkylovou skupinou nebo Ci__ňalkoxysikupinou, a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV

E-CZfCO -C - X-(CH )_n-^6 /i 1 ^Rb (V) (+) ve kterém E značí skupinu vzorce ( + >

(C6H5)3P— nebo skupinu obecného vzorce

O t

(ReO)₂P- , ve kterém substituenty R_e značí jednotlivě □ [. ^alkylovou skupinu a popřípadě se odstraní chránicí skupiny a získaná směs optických isomerů se rozdělí na jednotlivé isomery a/nebo se popřípadě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R značí skupinu obecného vzorce — COORs, v němž Rs má shora uvedený význam, a/nebo Ri má jiný význam než hydroxylová skupina, hydrolyzují, a/nebo se popřípadě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R značí volnou karboxylovou skupinu a/nebo Ri značí hydroxylovou skupinu, esterifikují, a/nebo se popřípadě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R značí volnou karboxylovou skupinu, převedou v soli působením farmaceuticky nebo veterinárně vhodné báze.

3. Způsob podle hodu 1 pro výrobu 2-oxabicyklických prostaglandinů obecného vzorce I v němž Ri, Zi, p a q mají shora uvedený význam,

R“ značí skupinu obecného vzorce —COORs¹ , kde skupina —ORs‘ značí skupinu chránicí karboxylovou skupinu, uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce V v němž R značí volnou karboxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce —COORs, ve kterém Rs značí Cj-^alkylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce ^Ra /

—CON \

Rb ve kterém substituenty R_a a R_b značí jednotlivě atom vodíku, Ci_₆alkylovou skupinu nebo C₆_₁₀arytovlou skupinu,

Zi a Zz, které mohoú být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku nebo atom (halogenu,

Ri značí atom vodíku, hydroxylovou skupinu, C₁_₆alkoxylo^|vou skupinu, C₆_i₀ar-oxyskupínu, Ce-ioař-Ct-ealkioxyakupinu, C^yacyloxyskupinu nebo labilní etherickou skupinu, jeden ze substituentů R2 a Rs 'značí atom vodíku, Ci_₆alkylovou skupinu, C₂_₆alkenylovou skupinu, C₂_₆alkinylovou skupinu nebo C₆_i₀arylovou skupinu a druhý ze substituentů R2 a Rs značí hydroxylovou skupinu,

Ci_₆alkoxyskupinu, C_á_₁₀ar-C2_₆alkoxyskupinu nebo labilní etherickou skupinu,

Rs a R4 značí jednotlivě atom vodíku, Ci_₆alkylovou skupinu nebo atom fluoru,

X značí atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu obecného vzorce

-(CH₂)_m- , ve kterém m značí nulu nebo 1, n2 značí nulu nebo celé číslo 1 až 7, q jesit 1 nebo 2, p jest celé číslo 1 až 7,

R6 značí (aj atom vodíku, (bj methylovou skupinu, (cj cyklo-C₃_9alifatický zbytek, popřípadě substituovaný alespoň jednou Ci_₆alkylovou skupinou nebo C!_₆ alkoxyskupinou, (d) nasycený nebo nenasycený heteromonocykliciký nebo heterobicyklický kruh obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny zahrnující atom dusíku, síry a kyslíku a mající 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, Ci_₆alkylovou skupinou nebo C_!_₆alkoxyskupinou, (e) C₆_₁₀arylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, Ci^₆alkylovou skupinou nebo· Cý ^alkoxyskupinou, a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II v němž

R, p, Zi, q, Rj, Z2, Rs, R4, X, n a Re mají shora uvedený význam, převede na směs sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 značí hydroxylovou skupinu a R5 značí atom vodíku, C^alkylovou skupinu, C₂_₆alkenylovou skupinu, C₂_₆alklnylovou skupinu nebo C₆_₁₀arylioivou skupinu, a sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 značí atom vodíku, C₁_₆alkylovou skupinu, C₂_₆alkenylovou, C₂_₆alkinyl'ovou nebo C₆_₁₀arylovoiu skupinu, a Rs značí hydroxylovou skupinu, se popřípadě získané směsi rozdělí, a/nebo se popřípadě převede získaná směs sloučenin obecného vzorce I na směs sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 značí C!_₆alkoxyskuplnu, . C₆_₁₀ar-Ci_₆alkoxyskupinu nebo labilní etherickou skupinu, a Rs značí atom vodíku s C₁_₆alkylovou skupinou, C₂_₆alkenylovou skupinu, C₂_₆alkinytovou skupinu nebo C₆_i_aarylovou skupinu, a sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 značí atom vodíku, C,_₆alkylovou skupinu, C₂_₆alkenylovou skupinu, C₂_₆alkinylovou skupinu nebo· C₆_₁₀arylovou Skupinu a Rs značí Ci__salkoxyskupinu, C^-mar-Ci-salkoxyskupinu nebo labilní etherickou skupinu, a/nebo se popřípadě získané směsi rozdělí, a/nebo se popřípadě sloučeniny obecného vzorce I deetherifikují, zmýdelní, esterifikují a/nebo se popřípadě převedou na soli.

4. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 2-oxabicyklických prostaglandinů obecného vzorce I v němž R značí volnou karboxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce —COORe, ve kterém Re značí Ci-^alkylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce

R_a /

—CON \

R_b ve kterém substituenty R_a a R_b značí jednotlivě atom vodíku, C₁_₆alkylovou skupinu nebo C₆_i₀arylovou skupinu,

Ri značí atom vodíku, hydroxylovou sku219S42 pinu, C₁..₆alkⁱoxyskupinu, C₆_₁₀ar-oxyskupinu, C₆_₁₀ar-Ci_₆alikoxyskupinu, C]_₇acyloxyskupinu nebo labilní etherickou skupinu, jeden ze substituentů R2 a Rs značí atom vodíku, Ci_₆ alkylovou skupinu, C₂_₆alkenylovou skupinu, C₂_₆alkinyliovou skupinu nebo C₆_i₀arylovlou skupinu a druhý ze substituentů R2 a Rs značí hydroxylovou skupinu, C^alkoxyskupinu, C₆_i₀ar-C₁_₆alkoxyskupinu nebo labilní etherickou skupinu,

Rs a R4 značí jednotlivě atom vodíku, Ci_₆alkylovioiu skupinu nebo atom fluoru,

X značí atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu obecného vzorce ve kterém m značí nulu nebo 1,

Π2 značí nulu nebo celé číslo 1 až 7, q jest 1 nebo 2, p jest celé číslo 1 až 7,

R6 značí (a) atom vodíku, (bj methylovou skupinu, (c) cyklo-G₃_₉allfatický zbytek, popřípadě substituovaný alespoň jednou C_:l_₆alkylovou skupinou nebo Cj _₆alkoxyskupinou, (dj nasycený nebo nenasycený heteromonocyklický nebo heterobicyklický kruh obsahující alespoň jeden heteroatom se skupiny zahrnující atom dusíku, síry a kyslíku a mající 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu, trifluoirmethylovou skupinou, Ci_₆alkylovou skupinou nebo (e) C₆_₁₀aryliovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, Ci_₆alkylovou skupinou nebo C^íalkoxyskupiniou, a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodných solí, jakož i isomerů, vyznačující se tím, že se dehydrohalogenuje sloučenina obecného vzorce III v němž Z2 značí atom halogenu, s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu, a R, p, q, Ri R2, Rs, Rs, R4, X, n2 a Re mají shora uvedený význam, a popřípadě se převede sloučenina obecného vzorce I v jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo se popřípadě isomery oddělí.