SU978725A3

SU978725A3 - Способ получени бициклических простагландинов или их солей

Info

Publication number: SU978725A3
Application number: SU772561052A
Authority: SU
Inventors: Гандольфи Кармело; Пассаротти Карло; Андреони Алессандро; Фумагалли Анджело; Фаустини Франко; Чесерани Роберто; Маддалена Усарди Мария
Original assignee: Карло Эрба С.П.А. (Фирма)
Priority date: 1977-03-14
Filing date: 1977-12-30
Publication date: 1982-11-30
Also published as: CS216842B2

Description

(З) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОСТАГЛАНДЙН08 ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относитс к способу получени бициклических про7-1 Hw-(lH-(cJH.)p-Il а,(нг) СА -(Щпг L i где R - свободна или этерифицированна карбоксильна группа; Z - водород или галоген; р - О или целое число .от 1 до 7 i q - 1 или 2;

Н Zi(44c} Н

-dHa -ci-cl-; (. и C-d.

стагландинов общей формулы

Z г (транс) -()„-R / R - водород, ОКСИ-, С -С -алкокСИ- , ap-C -Cg-алкокси-; ацилоксигруппа; Y - радикал, выбираемый из следующей группы: где Z - водород или галоид; одна из групп R и водород, ,-алкил, С -С -алкенил, С2-С -алкинил или арил, или друга - окси-, Ц-С -алкокси-, ар-С -С -алкоксигруп па, или Rg вместе образуют оксо группу; кажда из групп , которые вл ютс одинаковыми или различными, может быть водородом, (,-алкилом ;или фтором. каждое из п и п, которые одинак вы или различны, равно О или вл етс целым числом от 1 до 6; X - выбран из группы, состо щей и -0-, -S и -(СН)-, где га равно О или 1; R - выбран из группы, состо щей 13 (а) водорода, (Ь) С -С -алкила, (с) С -Сд-циклоалифатического радикала , незамещенного или замещенного . X dH-dHCdэ cd Ьн . заключающийс а том, что ацетиленовый карбинол формулы . чД и подвергают взаимодействию с -метокси-2-метилаллилхл6ридом в присутствии этилмагнийбромида и хлорной меди Cl /Однако в литературе отсутствуют сведени о способе получени фармакологически активных бициКлических простагландинов общей формулы (I). Цель изобретени - расширение ассортимента фармакологически активных простагландинов. Поставленна цель достигаетс тем, что согласно способу получени бицикли .ческих простагландинов общей формулы (I) или их солей соединени общей формулы 2it ()р-11 O-Cs. (И) одним или более заместител ми, выбранными из группы, состо щей из С -Сб-алкила и С -С -алкоксигруппы ( d)арила, незамещенного или замещенного одним или более заместител ми, выбранными из группы, состо щей из галоида, галоид-С -С -ал.кила, Ц-С алкила или С -С -алкоксигруппы, и ( e)тетрагидрофурила, тетрагидропиранФ1ла , пирролила, пиразолила, оксазолила , изоксазолила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила незамещенных или замещенных одним или более заместител ми, выбранными изгруппы, состо щей из галоида, галоид -С,-С,-алкила, С.|-С -алкила и G,- С -алкоксигруппы, или их солей, обладающих фармакологической активностью. Известен способ получени аналога по строению - соединени формулы i - о енз где R, р, Z, q и R имеют указанные значени подвергают взаимодействию с соединением формулы Тг f.5 (Ml) Е-(J-d о-№2)й,-х-( 6 где Е - Группа (С(,Н) или группа () 0,, где каждый из 1Г одинаковый или различный, алкил или арил; Z, Rj, R, п:,, Oj, X и Rg имеют указанные значени , полученные соединени формулы (|), где Re и R, вз тые вместе, образуют оксогруппу; Y - -СН CZfj где 22 имеет указанные значени , подвергают восстановлению с получением соединени формулы (I), где одна из групп R. и Rj вл етс водородом, а друга вл етс оксигруппой; Y СН , где Z имеет указанные знамени , или при необходимости, восстанавливают соединение формулы (О) где R 2 и R, вз тые вместе, образуют оксогруппу; Y -СН а 2, где 2п имеет указанные значени в соединение формулы (I), где одна из групп Ry- оксигруппой , а друга С -С -алкил, С -С -алкенил , С2 С -алкинил или арил, или при необходимости зтерифицируют соединение формулы (I), где одна из групп R и Rj -- оксигруппа, а друга - водород, C-j-Cfi-алкил, C-,-Ci,-an кенил, С -Сь-алкинил или арил; Y - -СИ CZj-, где Zj имеет указаниые значени -, с получением соединений формулы (I), где одна из групп RI и Rj- Ц-С -алкокси- или ар-С,, алкоксигруппа, а друга - водо-род , Сч-С()-алкил, С -С -алкенил, С2Cg-алкинил или арил; Y - -СН , где 2 имеет указанные значени , и или при необходимости гидрируют сое динение формулы (1), где Y - -СН , где Zj - водород, в соединение формулы (|),.где Y - -СН2СН2-, или при желании дегидрогалоидируют соеди нение формулы (I), где Z 2 водород; Y - СН CZ2-, где 2.- галоид, до получени соединени формулы (f), где Y - С С-; Z - водород или при необходимости гидрируют соединение формулы (I) и выдел ют целевые продукты в свободном виде или в виде соли. Реакцию между альдегидом формулы (II) и соединением формулы (11J) провод т с избытком соединени форму лы (Ml), используют по крайней мере 1,01-мол рный эквивалент соединени формулы (111) на каждый мол рный эквивалент соединени формулы (II). Процесс осуществл ют в инертном растворителе, таком как линейные и циклические эфиры, например этиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан , алифатические или ароматические углеводороды, например Н-гептан, н-гексан, бензол, толуол, или галоидированные углеводороды, на пример метиленхлорид, тетрахлорэтан, а также смеси этих растворителей. Те пература реакции измен етс между температурой замерзани и кипени растворителей. Когда реакцию провод т с соединением формулы (III), где Е представл ет собой (R«|0), предпочтитель ной температурой вл етс комнатна а именно 10-25°С. В случае соединени формулы (Ml), в котором Е представл ет собой (CqiH5), предпочтительной вл етс температура кипени растворител . Продукт реакции между соединением формулы (и) и соединением формулы 111) представл ет собой смесь соеди нени формулы (I), где Y - транс-СН ,где Z2 имеет указанные значе 97 t ни , и соединени формулы (I), где Y - цис-СН , где Z имеет ука занные значени в соотношени х, мен ющихс между примерно 90:10 и Восстановительное дегалоидирование соединени формулы (I), у которого Z., - галоид, привод щее к соединению формулы (I), в которой Z водород , осуществл ют путем обработки например, ацетатом двухвалентного хрома или гидридом, таким как, три- (н-бутил)-оловогидрид, или, каталитическим гидрированием. Когда восстановительное дегалоидирование провод т ацетатом хрома, этот реагент прибавл ют при перемешивании к охлажденному раствору соединени формулы (|), в которой Z - галоид, в смеси этанола и водного раствора гидроокиси натри или кали в атмосфере азота. Когда дегалоидирование провод т с три-(н-бутил)-оловогидридрм, используют примерно 1,2 эквивалента восстановител на каждый эквивалент соеди- нени формулы (), в которой Zt| галоид . Подход щими растворител ми дл этой реакции вл ютс ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, а температура предпочтительно находитс между комнатной и примерно 70°С. Каталитическое гидрирование соединени формулы (|), в которой 2, галоид , дл получени соединени формулы ( I ), в которой Z - водород и Y , может быть проведено или при комнатной .температуре, или при нагревании этого соединени , например , при С, или при атмосферном давлении, или при давлении например, атм, в г растворителе, таком как, например, низший алифатический спирт, тетрагидрофурЗн, диоксан , бензол, толуол, в присутствии катализатора, такого как палладий или платина на угле или на СаСО, а в некоторых случа х в присутствии аммонийной соли, а именно ацетата аммони или пропионата аммони . Дегидрогалоидирование соединени формулы (И, где 2 - водород; Y -СН CZ2-, где галоид, дл получени соединени формулы (f), в которой 2 - водорбд; Y - -С ЕС-, провод т с использованием дегидрогалоидирующих агентов, предпочтительно выбранных из группы, состо щей из диметилсульфинилкарбаниона диазобициклоундецена , диазобйциклононена, амида или алкогол та щелочного металла. Можно примен ть от 1 до 5 а предпочтительно от 1,5 до 1,8-мол рного. эквивалента основного дегидрогалоидирующего агента на каждый моль соединени формулы {I).

Процесс дегидрогалоидировани предпочтительно провод т в отсутстви атмосферного кислорода, в инертном растворителе, таком как диметилсульфоксид , диметилформамид, гексаметилфосфоротриамид , линейном или цикличе ком простом эфире, таком как диметок сиэтан, тетрагидрофуран, диоксан, ар матическом углеводороде, например бензоле, толуоле, или жидком аммиаке , или в смеси этих растворителей. Температура реакции измен етс от температуры жидкого аммиака до 100 С но предпочтительна комнатна . Гидрирование соединени формулы (|), в которой У - -СН CZ2-, где Zo - водород, дл получени соединени формулы О) в которой Y - -CHij-CH - Г1РОВОДЯТ, например, предпочтительно в спиртовом растворителе в присутствии платины или.паллади на угле в качестве катализатора при температуре примерно до . Восстановление соединени формулы (О, где Rn 5 вз тые вместе оксогруппа; Y - -СН CZ, где Z2 имеет указанные значени , дл получени соединени формулы (О, где уСН CZ2-, где Zg имеет указанные значени ; один из Rg- водород , а другой - гидроксил, превращение соединени формулы (1), где R,j, и R, вз тые вместе, - оксогруппа Y - -СИ CZj-, где 1 имеет указанные значени , в соединение формулы (I), где Y - -СИ CZ2-, где Zg имеет указанные значени ; один из ВдИ R гидроксил, а другой - C-j-Сб-алкил, С -С -алкенил; С2-С,-алкинил или арил, заключаетс в 1,2-мол рном присоединении к карбонильной труппе. Восстановление полученного соединени формулы (О, где R2 и R, вз тые вместе - оксогруппа; Y -- -СИ CZ, где Iq имеет указанные значени дл получени соединени формулы (I), где Y СН , где Z2 имеет указанные значени , дл получени соединени формулы (г), в которой Y - -СН CZ2-, где Z2 имеет указанные значени ; один из R и R - водород, а другой - гидроксил, предпочтительно провод т с помощью боргидрида щелочно го или щелочноземельного металла, предпочтительно натрий-, калий-, литий- , кальций-, магний- или цинкборгидрида , использу 0,5-6 моль восстанавливающего агента на каждый 1 моль соединени формулы (|). Восстановление можно осуществл ть как в водном, так и в безводном инертном растворителе , таком как линейные или циклические простые эфиры, например этиловый эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан , диоксан, алифатические или ароматические углеводороды, такие как Н-гептан или бензол, или галоидированные углеводороды, например хлористый метилен, или гидроксилсодержащие растворители , например метанол, этанол или изопропанол, или смеси этих растворител й . Температура реакции может мен тьс от -kQ°C до точки кипени использованиого растворител , но предпочтительно температура находитс в интервале от -20 до -125 С. Это восстановление приводит к смеси , ..-ОН ОН Д9УХ эпимеров ) и R(C - ) --.H спиртов, из которой могут быть выделены отдельные эпимеры, если это желательно , путем фракционной кристаллизации , например , из диэтилового эфира, Н-гексана, н-гептана, циклогексана, но предпочтительно с помощью хроматографии или на силикагеле, или на силикате магни , хроматографии на колонке или препаративной тонкослойной хроматографии , элюируют, например, хлористым метиленом, этиловым эфиром, изопро ,оиловым эфиром, этилацетатом, метилацетатом , бензолом, циклогексаном или их смес ми или же разделение провод т с помощь-ю высокоскоростной жидкостной хроматографии. Превращение соединени формулы (I), в которой RJ и RJ, вз тые вместе , - оксогруппа; Y СН CZ2-, где Z2 имеет указанные выше значени в соединении формулы I, в которой один из R и Rj- С -С -алкил, Cj-CgалкениЛ , Сд-С -алкинил или арил, провод т путем обработки реактивом Гринь ра формулы R MgHaE, ГД9 Наб галоид; пр едпочтительно бром или йод; R - (-алкил, С -С -алкинил, С2-С -алкенили или ари , предпочтительно метил, винил, этинил, фенил. Реакцию Гринь ра провод т с 1,052 моль магниевого производного на каждый моль кетона, в безводном растворителе , который может быть линейным или циклическим простым эфиром, например этиловым эфирбм, тетрагидрофураном , диоксаном, диметоксиэтаном, или алифатическим или ароматическим углеводородом, например н-гептаном, н-гексаном, бензолом, толуолом, при до температуры кипени использованного растворител . Предпочтитель но температура реакции находитс в интервале от -60 до +10°С. Получение простого эфира соединени формулы (I), где У - СН CZ, где Z2 имеет указанные значени ; один из R2 и R5 гидроксил, а другой - водород, С -С -алкил, Crj-C алкенил , ,-алкинил или арил, что бы получить соединение формулы (I), 8 которой Y - СН CZrj,, где l имеет указанные значени , один из Р17.и Rj- алкокси- или аралкокси, другой водород , С -С -алкил, С2-С -алкенил, С2 С алкинил или арил, может быть осуществлено, например, при взаимоде ствии соответствующего диазоалкана в присутствии катализатора, такого как фторборна кислота или трехфтористый бор, в среде органического раствори тел , такого как хлористый метилен, или путем взаимодействи гидроксильной группы в свободном виде или в ви де соли, с алкил- или аралкилгалоидо в присутствии основани , такого как окись серебра в среде такого растворител , как диметилсульфоксид или диметилформамид. Соединени формулы (J) обладают гипотензивной активностью на млекопитающих и отличаютс более высокой химической стабильностью. Из-за гипотензивного и сосудорасшир ющего де йстви соединени формулы (I) вл ютс полезными дл лечени гангрены нижних конечностей, при нарушени х периферических заболевани сосудов, при профилактике и лечении таких болезней, как флебиты, гепаторенальный синдром, артериальна проходимость , непреп тствующа брыжеечна ишеми , артриты и ишемические изъ влени ног. Среди соединений общей формулы (I 6 Н-производные обладают высокой про тивоагрегирующей способностью, и по9 5 . 10 этому вл ютс особенно полезными средствами дл ингибировани скоплений тромбоцитов, дл профилактики.и лечени тромбозных образований и дл уменьшени слипаемости тромбоцитов, дл лечени и профилактики тромбозов и инфарктов миокарда, при лечении атеросклероза, а также при всех синдромах, этиологически основанных или ассоциированных с нарушением баланса липидов или гиперлипедемией, а также дл лечени герпартритов, дл профилактики мозговых йшемических эпизодов и дл долгосрочного лечени после инфаркта миокарда. Соединени общей формулы {I) вл ютс также полезными дл стимул ции родов, дл изгнани мертвого зародыша у беременной самки (как дл людей, так и в ветеринарии), не обладают такими нежелательными побочными действи ми природных простагландинов как понос и рвота. Эти соединени расшир ют шейку матки , облегча терапевтический аборт. Соединени общей формулы (I), в особенности соединение dl-6/ H-6,9«зC-oкиcь-16-м-xлopфeнoкcи-w -тетранор, обладают также способностью вли ть на образование желтого тела и, следовательно , вл ютс полезными дл контрол оплодотворени . Цитопроектированна способность вл етс общей отличительной чертой дл всех соединений формулы (|). Соединени общей формулы (О вл ютс полезными также дл лечени обструктивных болезней дыхательных органов , таких как бронхиальна астма, так как они обладают значительной бронхорасшир кнцей активностью., Пример I. К раствору 1,0 г dl-5 р -гидроксиметил-2с/. , ot-дигидрбксициклопентан-1ot-уксусна кислота-у-лактон-4-п-фейилбензоата в 8 мл бензол-ДМСО (75/25) добавл ют при перемешивании 0,89 г дициклогексилкарбодиимида . При комнатной температуре добавл ют 1 , мл раствора трифторацетата пиридини , полученного из 1 мл трифторуксусной кислоты и 2 мл пиридина, доведенного до объема 25 мл с.помощью смеси бензолдиметилсульфоксид (ДМСО) в соотношении 75/25. Через 3 ч добавл ют 19 мл бензола и смесь по капл м обрабатывают раствором 0,3 г дигидрада оксалиновой кислоты в 3,8 мл воды. Приблизительно через 15 мин перемешивани смесь отфильтробывают и органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции, концентрируют до объема 2 мл и затем разбавл ют 5 мл изопропилового эфира. Продукт выдел ют фильтрацией и перекристаллизовывают из изопропилового эфира с получением 0,8 г- б1-5э-формил-2о{ .,о -дигидроксицикл6пентан-1с -уксусна кислота- лактон- -П-фенилбензоата , т. пл. 129-13l C. Раствор 800 мг этого соединени в 2,8 мл безводного метанола обрабатывают 0,62 мл метилортоформиата и 18 мг моногидрата П-толуолсульфокислоты. Через 1 ч добавл ют 0,01 мл пиридина и раствор выпаривают досуха. Остаток раствор ют в этилацетате; промывают 1,0 н.раствором МаОН и затем насыщенным растворсУм NaCl до нейтральной реакции. Растворитель отгон ют при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из метанола с получением 800 мг d1 -5 |b -диметоксиметил-2о, WL дигидроксициклопентан-1о -уксусна кислота- у-лактон- -п-фенилбензоата , т.пл. 108110°С .V

60 мг К-СО добавл ют к раствору этого вещества в мл безводного метанола. Через k ч перемешивани при комнатной температуре раствор отфильтровывают, затем .его упаривают до малого объема и подкисл ют насыщенным раствором NaHnPO. Метанол отгон ют и остаток перенос т в этилацетат . Его промывают насыщенным раствором NaC до нейтральной реакции, сушат над безводным , фильтруют и. выпаривают лри пониженном давлении с образованием 480 мг dl-З/Ь-диме токсиметил-2с{ .,4с1-дигиАроксициклопентан- lot-уксусна кислота- лактона.

Раствор этого вещества в 4 мл обрабатывают 0,32 мл 2,3-Д.игидропирана и ,8 мл п-толуилсульфокислоты . Через 4 ц пребывани при комнатной температуре добавл ют пиридин и раствор выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт реакции отфильтровывают на 5 г силикагел с помощью-смеси циклогекса,й/этиловый эфир (50/50) вкачестве элюента с образованием ЗВО мл d1-5/i-Димeтo.кcиметил-2с , с1-диг«дроксициклопентан-1с1-уксусна кислота-д лактон- -тетрагидропиранилозого эфира. Использу в качестве исходного вещества А-эфир 5/ь-диметоксиметил-2сЦ4о дигидроксициклопентан- 1е(1 уксусна кислота-у-лакт .она, например -П-фенилбензоат,

т. пл. 128-13000,00130 -85. или -эфир 5ct-гидpoкcимeтил-2p,i f дигидроксициклопентан-lot-уксусна кислота -рлактона, например «-iv-фенилбензоат, т. пл. 127-129°C,WJD +8,5.

По аналогичной методике получают следующие вещества: 5р диметоксиметил-2 (., о дигидроксициКлопентан-1«/.-уксусна кислота- лактон- -тетрагид0 ропираниловый эфир и 5с(-диметоксиметил-2р , р-дигидроксициклопентан-1о -уксусна кислота- лактон- -тетрагидропираниловый эфир. Если вместо 2,3 дигидропирана исполъзуют 1,4-ди5 окс-2-ен получают соответствующие производные 4-диоксанилового эфира.

Пример 2. Раствор 21б мг 5/Ь-диметоксиметил-2(4оСгдигидроксициклопентан-1с/-уксусна кислота-jp0 -лактона, oi 3;р -16, (С 1,0 снеIj), а 1,6 мл диметилформамида обрабатывают О,3 мл триэтиламина и затем 291 мг диметил -трет-бутилхлорсилана. Через 1 ч

5 смесь разбавл ют 8i,3 мл воды и экст .рагируют гексаном. Органическую фазу промывают водой и сушат над Na,-S0. с образованием 310 мл 5Д-Диметоксиметил-2Ы ,с дигидроксициклопентан-1о(.0 -уксусна кислота-у-лактон- -диметил-трет-бутилсилилового эфира.

Пример З.-К раствору d I -5 /Ь -гидроксиметил-2о,tot-дигидроксициклопентан- lot-пропанОва кислота-(лактон -4-П-фенилбензоата- (1 г) в 8 мл смеси бензол:ДМСО (75:25)добавл ют 0,86 г дициклогексилкарбодиимида и затем 1,37 мл свежеприготовленного трифторацетата пиридини (см. пример U.Через 3 ч добавл ют 18 мл бензола, затем по капл м раствор 0,29 г дигидрата оксалиновой кислоты в 3,7 мл воды. Через 13 мин перемешивани дициклогексилмочевину удал ют фильтрацией и органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции. Затем эту фазу концентрируют до объема приблизительно 2 мл и добавл ют изопропиловый эфир. Получают 0,793 г dl-5 фopмил-2о ,о.-дигидроксициклопентан-Ы-пропионова кислота- р-лактон- -п-фенилбензоата .

Раствор 780 мг этого вещества в 2,7 мл безводного метанола обрабатывают 0,59 мл метилортоформиата и 17,3 мгп толуолсульфокислоты. Приблизительно через 1 ч добавл ют 0,01 мл пиридина и раствор выпаривают досуха. Остаток перенос т в этилацетат; органическую фазу промывают 1 н.раствором NaOH и затем насыщенным раствором NaCI до нейтральной реакции. Выпаривание досуха дает 7б9 мг d -5 -димeтoкcимeтил-2ot,W-дигидроксициклопентан-1оС-пропионова кислота-у-лактон- -п-фенилбензоата. Это вещество раствор ют в S, мл безродного метанола и добавл ют 75 мг . После ч перемешивани при комнатной температуре и фильтрации раствор упаривают до небольшого объема и подкисл ют насыщенным раствором . Метанол выпаривают и водную фазу обрабатывают этилацетатом затем органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl до нейтральной реакции , сушат и выпаривают в вакууме с образованием d 1 -5(5-Диметоксиметил-2оЬ, Wr дигидроксициклопентан-lot-лропанова кислота -у-лактона. Раствор этого вещества в Ц мл обрабатывают 0,3 мл 2,3 -дигидропирана и 4,5 мг п -толуилсульфокислоты . Через 4 ч при комнатной температуре добавл ют 0,01 мл пиридина и раствор выпаривают досуха Продукт реакций очищают на силикагеле , использу в качестве элюента смесь циклогексана с этиловым эфиром (50:50) с образованием 480 мг d} -5/Ь-диметоксиметил-2Ы,4с дигидроксициклопентан- 1о1.-пропанова кислота-Т лактон-тетрагидропиранилЬвого . эфира. Использу в качестве исходных веществ 4-эфир 5 -гидрокси-метил-2оС, 4о1-дигидроксициклопентан-1о.-пропанова кислота-у лактона и 4-эфир Soi-гидроксиметил-2/5 ,4ргдигидроксииикло пентан- 1(/-пропанова кислота- лакто на (например, 4-п-фенилбензоат), по аналогичной методике получают следующие вещества: 5(Ь Диметоксиметил-2с W-дигидроксициклопентан- 1е/.-пропанова кислота-сЛ-лактон-4-тетрагидропираниловый эфир; 5о диметоксиметил-2 4(Ъ-дигидроксициклопентан-1 Ь-пропанова кислота-с/ лактон-4-тетрагидропираниловый эфир. Если вместо 2,3-Дигидропирана используют 1,4-диокси-2-енj то получаю соответствующие производные 4-диокса нилового эфира. Пример 4. Раствор 1 г 5/Jr -формил-2йЬ-гидроксициклопентан-1оС-уксусна кислота-} лактона в 6,5 мл езводного метанола обрабатывают 1,74 мл метилортоформиата и 52 мг п-толуилсульфокислоты. Приблизительно через 1ч добавл ют 0,04 мл пириина и раствор выпаривают досуха. статок перенос т в этилацетат и промывают 1 н.раствором NaOH и затем насыщенным раствором NaCl до нейтральной реакции. Выпариванием в вакууме получают 1 г 5 диметоксиметил-2о -гидроксициклопентан-1с гуксусна кислота- лактон , Cci -1б°. По аналогичной методике из 5/ формил-2с6-гидроксициклопентан-lot-пропионова кислота- Л-лактона получают 5|5-формилдиметоксиметил-2с -гиддроксициклолентан-lot-лропионова кислота-у-лактон . Пример 5. К раствору 960 мг d, 1-5|Ь диметоксиметил-2о1,4Ы-дигидроксипентан-lot-уксусна кислота-} лактон-4-тетрагидропиранилового эфира в 1б мл толуола, охлажденному до -70°С, добавл ют 8,5 мл 0,5 н.раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле , в течение 30 мин. В течение последующих 30 мин при перемешивании при -70° по капл м добавл ют 10 мл 2 М толуольного раствора изопропансла . Раствор нагревают до 0°С и обрабатывают 3 мл 30 -ного раствора NaHgPO. Через 1 ч перемешивани добавл ют 12 г безводного Na2S04. Фильтрацией и вупариванием растворител получают 900 мг dl-5fb димeтoкcимeтил-2о{ .,4о(.-дигидроциклопентан-1о -этаналь-2 -лактол-4-тетрагидропиранилового эфира. Пример 6. Следу методике примера 5, раствор 400 мг 5/Ь-диметоксиметил-2о1 ,4 -дигидроксициклопентан-Ы-уксусна кислота-}1-лактон-4-диметил-трет-бутилсилилового эфира в П мл толуола, охлажденный до -70°С, обрабатывают добавлением по капл м. 5,9 мл 0,5 М толуольного раствора диизобутилалюминийгидрида с образованием 0,43 г 5/Ь Диметоксиметил-2о1, 4с1.-дигидроксицйклопентан-1с/-этаналь-г лактол-4-диметил-трет-бутилсилилового эфира. Пример 7. В атмосфере азота раствор 629 мг 5/ггдиметоксиметил-2оЛ, 4о4.-дигидроксициклопентан-1 ot-пропанова кислота-с лактон-4-тетрагидропиранилового эфира в 11 мл толуола, охлажденный до -70°С, обрабатывают, добавл по капл м 5,9 мл 0,5 М то- луольного раствора диизобутилалюми;15 97 нийгидрида. Через 30 мин при по капл м добавл ют 10,9 мл 2 М толуольного раствора изопропанола, Температуру повышают до и добавл ют 2 мл 30 -ного . Через 1 ч перемешивани добавл ют 3,3 г безводного . и смесь фильтруют. Выпаривание органической фазы в вакууме дает 620 мг 5/5 диметоксиметил 2о1.,. 4о6-Аигидроксициклопентан-1(А-пропаналы -с -лактол-4-тетрагидропиранилового эфира. Пример 8. Использу .одну из методик, описанных в примерах , получают -ацеталь(4-тетрагидропираниловый эфир; -диоксаниловый эфир) и Л-димеТилбутилсилиловый эфир еледующих соединений: 5/Ь-Диметоксиметил-2о1 ,с -дигидроксициклопентан-1о -этаналь-у-лактол , а также его оптически активную форму (или паt-форму); Soi-диметоксиметил-2/3 ,/5-дигидроксициклопентан-1р1-этаналь-2Г-лактол (или ent-фсрму); 5 5Диметоксиметил-2о6, Ы-дигидроксициклопентан-1о1-пропаналь-сЛ-лактол в его d оптически активной форме (или nat); 5о -диметОксиметил-2р ,4/ь-дигидроксициклопентан-1р-пропаналь-сГ-лактол (или ent-форму) . Пример 9. 0,29 мл абсолютнoгo этанола в 3,5 мл толуола по капл м добавл ют k раствору 5 х натрий (2-метоксиэтокси)-алюмипий гидрида, 1,4 мл 70%-ного бензольного раствора, разбавленного 5 мл толуола и охлажденного до . 8,2 мл полученного таким рбразом раствора, добавл ют . при -30°С к 0,98 г dl-5p-бeнзилоксиметил-2о6-тидроксициклопентан-lot-пропионова кислота-с/ -лактона в 22 кл толуола. Через 45 мин избыток реагента охлаждают 6 мл 0,5 М толуольного раствора изопропанола. См.есь нагревают до 0°С, добавл ют k мл 30 -ного и полученную смесь перемеши вают в течение 2 ч. Неорганические соли удал ют фильтрацией и раствор выпаривают досуха с образованием 0,94 г dC-5 -бензил6ксиметил-2о6-гидроксициклопёнтан-lci-пропанол-сЛ-лактола . . ., Использу описанную выше методику или одну из методик примеров 4-7,из соответствующих р-лактонов получают следующие соединени : 5/5-бензилоксиметил-2о (ггидроксициклопентан-1(-этаналь- -лактол; 5 -бензилоксиметил-2ог .-гидроксициклопентан-1с -пропа516 наль-у-лактол; 5р-диметоксиметил-2о6-гидроксициклопентан-ТЫ-этаналь- у-лактол; 5|Ь-диметоксиметил-2(/-гидроксициклопентан-Ы-пропаналь-/Ь-лактол , . , Пример 10. При перемешиваниц и внешнем охлаждении дл поддержани температуры реакции 20-22°С раствор 1,05 г трет-бутилата кали в 10 мл ДМСО по капл м добавл ют к раствору 1,8 г -карбоксибутил-трифенилфосфонийбррми а и 0,38 г 5 -Диметоксиметил-2о1 ,юб-дигидроксициклопентан-Ы-этаналь-у-лактол- -тетрагидропиранилового йфира. После добавлени смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем разбавл ют 16 мл смеси лед - вода. Водную фазу экстрагируют эфиром (5x8 мл/ и смесью эфира с бензолом (70:30, 5x6 мл); неорганические слои после экстракции 0,5 М раствором NaOH (2 х х 10 мл) отбрасывают. Объединенную щелочную водную фазу подкисл ют до рН ,8 NaH2P04 и затем экстра гируют смесью этиловый эфир; пентан ( 1:1; 5 х 1$ мл); из объединенных органических фаз после сушки и удалени растворител получают 0, 5гцис-7-(2о1 ,/ c -дигидpoкcи-5/ -димeтоксиметилциклопентан-1о -ил )гепт-5-енова кислота- -тетрагидропиранилового эфира. Его в свою очередь превращают в соответствующий метиловый эфир обработкой раствором диазометана в эфире. Аналитичёский образец ГОТОВЯТ адсорбцией 100 мг сырого продукта на 1 г силикагел и элюированием смесью бензо; : этиловый эфир (85: l5). ЯМР: ( 5;4b м.д (мультиплeт . Пример 11. В безводной атмосфере азота суспензию 0,39 г масл ной дисперсии NaH в ДМСО (13,5 мл) нагревают до 60-65 С в течение 3 - ч. После охлаждени до комнатной температуры и при поддержании температуры реакционной смеси 2022С в указанном пор дке добавл ют следующие растворы: 2,66 г Зкарбоксипропилтрифенилфосфонийбромида в 6 мл ДМСО и 0,6 г 5 диметоксиметил-2d- , гидроксициклопентан- lot-npoпаналь- /-лактол-4-тетрагидропиранилового эфира в 3 мл ДМСО. Смесь перемешивают в течение 3 Ч и затем разбавл ют 35 мл воды. Водную фазу экстра179 гируют этиловым эфиром (5 X 12 м ) и смесью этиловый эфир:бензол (70:30 7 X 12 мл). Объединенный органический Экстракт после повторной экстракции 0,5 н.растворбм NaOH (2x15 мл) отбрасывают , объединенный и елочной вод ный экстракт подкисл ют до рН ,3 водным раствором NaHnPO и экстрагируют смесью этиловый эфир: пентан (1:1) с образованием, после промывки до нейтральной реакции, сушки Na2S04 и удалени растворител , 0,71 г -бис-7-(2о1,4(А-дигидрокси5г диметоксиметил-4иклопент-1с -ил )-гепт- -еновой кислоты. После обработки диазометаном получают соот ветствующий метиловый эфир. Пример 12. Метиловый эфир следующих кислот получают из лактолов , следу методикам примеров -8, в результате йбработки реагентом Виттига (получен из кapбoкcибyтилтрифенилфосфонийбромида или Зкарбок сипропилтрифенилфосфоний бромида) и последующей этерификации диазометаном , в виде оптически активных форм |-бис-.7-(2Ы-гидрокси-5/Ь-бензилоксиметилциклопент-1о1-ил )-гепт- -еновую; -цис-7-(2 о -гидрокси-5/5-диметоксиметилциклопент-1Ы-ил )-гепт- -еновую; 5-бис-7-(2Ы-гидрокси-5/5-диметок симетилциклопент-1о -ил)-пент-5-еновую; 5-бис-7-(2о6-гидрокси-5А -бензило симетилциклопент-1 oi -ил) -гепт-5-еновую; I 5-бис-7- (2ot ,kci -дигидрокси-5/Ь -диметоксиметилциклопент-1о4-ил )-геп -5-еновую и их -диоксаниловые, тетр гидропираниловые и диметил-трет-бути силиловые эфиры; -цис-7-(2(У-,Ас4.-дигидроксй-5/3-д метоксиметилциклрпент-1 oi-ил) -renT-i -енова и ее Л-(диоксаниловый, тетра гидропиранилбвый и диметил-трет-бутил силиловый эфир; -цис-6-(2с51,|о -дигидрокси-5/Ь-диметоксимет .илцикл6пент-1о -ил)-гекс-4-енбаа и ее -тетрагидропира ниловый эфир. 5-бис-8-(2о1,|Ы-дигидрокси-5/Ъ-диметоксиметиЛциклопент-1с -ил )-окт -5-енова и ее -тетрагидропираниловый эфир П р им е р 13. Раствор 1,06 г метилового эфира 5-аис-7-(2о6,Vd .-дигидрокси-5/Ь-диметоксиметилцикло5 . 18 ент-1 с/-ил)-гепт-5-енова кислота -тетрагидропиранилового эфира в мл метанола добавл ют к 0,8ft г ацеата ртути в метаноле. Через 30 мин ри комнатной температуре, при переешивании и внешнем нагревании добав ют раствор 250 мг боргидрида натри в 2 мл воды. Через 20 мин перемешивани смесь подкисл ют до рН 6,5 водным раствором мононатрийфосфата, метанол отгон ют в вакууме, и остаток перенос т в смесь вода/этиловый эфир. Из органической фазы после удалени растворител получают 1,02 г 5(6-Экзо-диметоксиметил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло Г3,3.0 октан-3-ил)-пентановой кислоты: метиловый эфир-у-тетрагидропиранилового эфира. Пример 14. Раствор 1,59 г «-цис-у- (2oL , с6-дигидрокси-5р -ди-. метоксиметилциклопент-1 о1-ил)-гепт- -енова кислота, метиловый эфир- -тетрагидропиранилового эфира в 6 мл тетрагидрофурана добавл ют к раствору 1 ,2б г ацетата ртути .в мл воды, разбавленной k мл ТГФ. Смесь перемешивают в течение 1-2-ч до прекращени выпадени осадка. Затем добавл ют 180 кг боргидрида натри (в 2,5 мл воды) и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Раствор отдел ют от осадка, который затем промывают ТГФ. Водно-органический раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический экстракт после промывани водой до нейтральной реакции и после отгонки растаорител дает 0,98 г 4-(у-эйзо-диметоксиметил-8-эндо-гидрркси-2-окса-бицикло 3 ,,0 нонан-3 -ил)бутано8Ой кислоты метиловый эфир-8-тетрагидропиранйловогб эфира. П р и м е р .15. Использу в качестве исходных веществ эфиры,полученные согласно описанному в примерах 9 11, по реакции с солью ртути и последующим восстановительным димеркурированием , согласно кетрдике, описанной в примерах 13 и 1, получают следующие бициклические производные; 5-(6-экзо-бензилоксиметил-2-окса- -бициклo 3,3 oктaн-3f-ил)-пeнтaнoвoи. кислоты метиловый эфир; 5-(6-экзо-диметоксиметил-2-окса-бициклоСЗ .З.О -октан-3 ил)-пентановой кислоты метиловый эфир; 99 «-(7-экзо-бчнэилоксиметил)-2-окса -бмциклоС3. t k о Знонан-3 f -ил) -бутановой кислоты метиловый эфир . (7-экзо-Аимет,ок ;иметил-2-окса-бицикло 3 ,.0 нонан-з|-ил)бутановой кислоты метиловый эфир эфир 7 ацетап {тетрагидропиранило вый эфир, диоксаииловый эфир) и. 7-ди нетил-трет-бутилсилиловый эфир 5-(6-экзодиметоксиметил-7-эндо-гидрокси-окса-би4икло13 ,3,01-октан-3 -ил)-пентановой кислоты метиловый эфир; эфир 8-ацетал (тетрагидропиранило вый эфир, .пиоксаниловый эфир) и 8-диметил-трет-бутилсилиловый эфир k- (7-экзо-диметоксиметил-8-эндотидрокси-2-окса-би4иклоСЗ , , О -нонан-3 -ил )-бугановой кислоты метиловый эфир; (6-экзо-диметоксиметил-7-эндогидрокси-2-окса-бицикло 3 ,3,0 1-октан-3 -ил )-бутановой кислоты метиловый эфир-7 тетрагидропираниловый эфи 5 {7Экзо-диметоксиметил-8-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло 3 ,.,0Знонан )-пентановой кислоты г тиловый эфир-8 тетрагидропираниловый эфир. Все эти соединени получают в dl, nat- и ent-формах. Пример Тб. Раствор 0, г брома в 5 мл .хлористого- метилена по капл м добавл ют при перемешивании . к раствору 0,27 г пиридина и 1,2 г 5-бис-7 {2с,4о дигидрокси-5(Ь-диметок симетилциклопент-1с|С-ил)-гепт-5-еновой кислоты метиловый эфир- -тетрагидропиранилового эфира в 6 мл хлористого метилена, охлаждённого до . Перемешивание продолжают в течение 10 мин .после добавлени . Органическую фазу промывают 5 мл буферного paQTBopa с рН 7 представл ющего собой раствор тиосульфата нутри , а затем водой до нейтральной реакции . После сушки , удалени растворител , получают 1,38 г 5 бром-5 (6-экзо-диметоксиметил-7 эндо-гидрокси-2-окса-бициклоСЗ ,3 ОЗоктан-3 ил )пентановой кислоты метиловый эфир -7 тетрагидропиранилового эфира. Пример 17. 1,2 г N-иодосукцинимида добавл ют к раствору 2 г 5-ЦИС-7- (2ot, Ы-дигидрокси-5;|Ь Аиметоксиметилциклопент- 1оСгил -гепт-Звеновой кислоты метиловый эфир- -тетрагидропирЬнилового эфира в 15 мл четыреххлористого углерода. Смесь перемешивают в течение 3 ч и добавл ют 30 мл этилового эфира. Органическую фазу 20 . промывают 1 н.растворрм Ha,, и заМW „ Z .1 тем водой до нейтральной реакции.. В результате удалени растворител по|лучают 2, г 5-иодо-5-(6-экзо.-димето| симетил-7Эидо-гидрокси-2-о«са-бициклоСЗ ..3 ОЗоктан-Зf тил) -лентановой кислоты метиловый эфир-7-тетрагидропираниловйго эфира. Пример 18. 422 мг N-бромосукцинимида добавл ют при пере мешивании к раствору 0,78. г 1 -цис-7-(2с .-дигидрокси-Зргдиметоксиметилци клопент-lot-ил )-гепт- -еновой кислоты . метиловый эфир-.4-тетрагидропиранилового эфира.в 11 мл СС. Через 4 ч перемешивани добавл ют этиловый эфир раствор затем промывают водой, 1 н. Na2S20 и снова водой до нейтральной реакции. Выпаривание досуха дает 0.98 г. -бром-4-(7-экзо-диметоксиметил-8-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло 3,,О Знонан-3f -ил)-бутановой/ кислоты метиловый эфир-8-тетрагидропиранилового эфира. Пример 19. К-суспензии 0,25 г сухого CaCOj в растворе мг 5-бис-7-(21/.-гидрокси-5(5-бензилоксиметилциклопент-lot-ил )-гепт-5-еноврй КЙС.ЛОТЫ в 10 мл ССР4 охлажденной до , добавл ют лри перемешивании раствор 75 мг хлора в 3 мл После .перемешивани в течение 2 ч неорганические .соли удал ют фильтрацией. Раствор промывают 7%-ным водным раствором КЗ и Na2S20 и затем водой до нейтральной реакции. Остаток после выпаривани досуха адсорбируют на силикагеле и элюируют смесью циклогексан:этиловый эфир (80:20) с получением 0,27 г 5-хлор-5 (6-экзо-бензилоксиметил-2-окса-бициклоСЗ 3 ,ОЗоктан-3 -ил)-пентановой кислоты метилового эфира. П р и м ё р J10. Раствор 0,39 г 5-ЦИС-7-(2о,4еЬ-дигидрокси-5/%-Диметоксиметилцинкопент-lot-ил )-гепт-5-еновой кислоты метиловый эфир-5-диоксанилового эфира и 98 мг пиридина в 10 мл дихлорметана охлаждают до -kO°C. Затем добавл ют раствор 81 мг хлора в 6 м в течение 30 мин. После 10 мин перемешивани смесь наг гревают до комнатной температуры. Органическую фазу промывают 7%-ным раствором К1 и затем водой до нейтральной реакции. В результате удалени растворител получают 0,39 г 5 хлор-5-(6-экзо-метоксиметил-Jf-эндo-гидpoкcи-2-oкca-бици cno 3,3,OCoктaн-Зf-ил)-пeнтaнoвoй кислоты метиловый эфир- -диоксаниловогб эфира. . П р и м е р 21. 280 мг иода в ССВ добавл ют в раствор 0,39 г -цис-7-(2о1, о1-дигидрокси-5-Диметоксиметилциклопент-lot-ил )-гепт- -еновой кислоты метиловый эфир-«-тетрагидропиранилового эфира и 82 мг пиридина в 10 мл Перемешивание продолжают до исчезновени окраскиj затем добавл ли 30 мл этилового эфира . Органическую фазу промывают водой , затем 7%-ным раствором К1 и , и снова водой до нейтральной реакции. В результате удалени растворител получают О,W г А-иод-4-(7-экзо-диметоксиметил-8-эндо-гидрокси -2-окса-бицикло 3,|,0 нонан-3| -ил)-бутановой кислоты метиловый эфир-8-тетрагидропиранилового эфира. Пример 22. К раствору 0,3 5-бис-7(2о1-гидрркси-5р-бензилоксиметилциклопент-1с ил )-гепт-5-еновой кислоты метилового эфира в 6 мл м(ета нола добавл ют при перемешивании раствор 0,325 г ацетата ртути в смеси вода:ме1ганол (1:9,6 «л). Смесь перемешивают в течение 15 мин, концентрируют в вакууме до объема 3 ил и затем добавл ют 5 мл насыщенного раствора NaC в воде. Затем полученный осадок экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водой и выпаривают досуха с образованием 0,52 г сырого 5-хлорртуть-5 (6-экзо-бензилоксиметил-2-окса-бицикло 3 3 ,Й -октан-3 -ил)-пентановой кислоты метилового Э( Растйор этого вещества в мети енхлориде (10 мл) обрабатывают 80 мг пири дина в 2 мл и затем по капл м при перемешивании раствором 150 мг Вг в . Через 20 мин перемешивани прикомнатной температуре органическую фазу промывают водой, затем раствором К1 и На2$20з и снова водой до нейтральной реакции. В результате упаривани досуха получают 0,3 г 5-вром-5-(6-экзо-бензилоксиметил-2-окса-бицикло 3 3 ,0 октан-Зб -ил)-пентановой кислоты метилового эфира. Масс-спектр: М , 26 т/е; М - НВг ЗН т/е; М - СНВг (СН УзСОгСНз 231 т/е. Пример 23. 10,5 мг моногид рата п-толуилсульфокислоты добавл ют к раствору 0,26 г 5-иод-5-(6-экзо-ди 97 метоксиметил-7-эндо-гидрокси-2-оксабицикло 3 ,3,0|октан-3 У-ил)-метилового эфира пентановой кислоты-7-тетрагидропиранилового эфира и полученную смесь оставл ют при комнатной температуре на 30 мин. Затем добавл ют 10 мг пиридина и раствор выпаривают досуха. Остаток перенос т в смесь этиловый эфир/вода« После сушки органическа фаза после выпаривани растворител дает 0,23 г сырого ЗИОД- (&-экзо-д №1етоксиметил-7-андо-гид- рокс14-2-оксгйицикло- 3.3.0}октан-3 -. -ил)-1т№ Нтановой кислоты метилового эфиpa- Разделение хроматогрсн| ированиемна силикагеле с гюмощью смеси хлористый метилен:этиловый эфир (75:25) в качестве элюента приводит к образованию 8 мг 5 иод-5-(6-экзо-диметоксиметй -7-э«до-гидрокси-2-вкса-бициклоСЗ .З.О октан-3|-эндо-ил)-пентановой кислоты, метилового эфира и 55 «г 3-экзо-изомера . Согласно данным спектрометрии будут использоватьс следующие наименовани простагландинов. Так, например, Iупом нутые диастереоизомеры могут быть названы как эндо-диастереоизо;мер - 6/iH- б,9(/-окись-11Ы-гидрокси-12} )тдиметокси-формила411еталъ- ш( 43) тетранорпростановой кислоты метиловый эфир, а экзо-диастереоизомер6 - d Н-6, 9ot-окис ь -11 об-гидрокси -12 -диметокси-формилацеталь- о(20- 13) тетранорпростановой кислоты метиловый эфир. Аналитическйе данные. Эндо-диасТереоизомер: тонкослойна хроматографи более пол рна - одно п тно. Масс-спектр (га/е, интенсивности фрагмента); 442 0, 3 5/314 3 М - иод/Н 283 11 315-СНзОЯ; . /.ОСНз 75 100 СН. ЯМР (растворитель , внутрйенНИИ стандарт TMS), ч./млн.: 3;49 и , OCMj 3,S2 S; ЗН/ЗН. СИС., 3,64 S, 3 Н, 4,0 ЗН (протоны ОНС, ). 4,29 d, ОСИэ Ч Э 4,60 m, 1 Н 6(&H. СНР (20 НГц, раствор , внутренний стандйрт TMS), ч./ипн.: 72,9; 36,5 33,.1; 25,6; 41,8; 81.Oi 38,1; 55,5; 83,1; ,5; 7,2; ЦЧ.б-. tOS.O; 5,2; 51.0. Экзо-диастереойзомер: тонкослойна хронатографи менее пол рна одно п тно. . , Масс-спектр: Й2 0,01 М, 366 З М СИ СН (ОСИэ)2; 315 i М - 1; 283 10 1 - CHjOH; jun; 75 100СН(ОСН CHCoCHj) ЯМР; ррга:-3,3« и 3,37 3 H/3tH 3,5 и t, m, 1 Н и 2 Н протоны Cg, Сд, С неопределенного назначени ; 3,65, s,, 3 Н, 1,21, dlH, СН(ОСН)2; ,35 т, 1 Н, 6ctH. , ppni: 173,0; 37,0; 33,1 25,51 0,1; 8,4; 39,7; 57,2; 83,7; 40,3; 76,5; ,0; 107,3; 5,0; 53,8; 51,1. П р и м е р 2. Раствор 980 мг 4-бром-4-(7-Экзо-диметоксимети -8-эндо-гидрО1$си-2-окса-би4иклоСЗ ,,0 нонан-3| -ил)-бутановой кислоты метиловый эфир-8-тетрагидропирйнилового эфира в 6 мл безводного метанола обрабатывают при комнатной темпег ратуре в течение 30 мин 48 мг п-толуолсульфокислоты . Добавл ют водный раствор NaHCOj и смесь экстра гируют этиловым эфиром. Из органичес кой фазы после промывки до нейтральной реакции и выпаривани растворите л получают 0,68 г сырого продукта, который после очистки на силикагеле при использовании в качестве элюента смеси хлористый метилен: этиловый эфир (80:20) дает 0,30 г 4-бром-47 -(7 экзо-диметоксиметил-8-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло 3 ,4,0Знонан-З -экзо-ил )-бутановой кислоты метилово го эфира и 0,29 г 3-зндо-изомера. Пример 25. Использу в качестве исходных веществ кислрты, полученные согласно методике примера 11, и осуществл их галоциклизацию согласно Описанному в одном из примеров 16-22, получают следующие галобициклические соединени : 5-хлор-5-(6-экзо-диметоксиметил-7 эндо-гидрокси-2-оксабицикло 3,3,0 октан-3| -ил)-пентанова кислота; метиловый эфир-7-тетрагидропираниловый 9 ,24 эфир (и 7-диоксаниловый зфир, а также 7-ДИмётилбутилсилиловый эфир); 4-хлор-4-(7-экзо-диметоксиметил-8-эндо-гидрокси-2-оксабициклоСЗ ,4,0 ;HOHaH 3f -ил)-бутанова кислота, ме-тиловый Зфир-8-тетрагидропираниловый эфир (и 8.-диоксаниловый эфир, а такт же о-диметилбутилсилиловый эфир); 5-хлор-5-(6-экзо-диметоксиметил-2-окса-бицикло13 ,3,О октан-3§-ил)-пентанова кислота, метил(овый эфир; 5 хлор-5-(6-экзо-бензилоксиметил-2-окса-бицикло 3 ,3,0 октан-36-ил)-пентанова кислота, метиловый эфир; 4-хлор-4-(7-экзо-диметоксикетил-2-окса-бицикло 3 ,4,01-нонан-3 -ил)-бутанова кислота, метиловый эфир; 4-хлор-4-(7-экзo-бeнзилoкcимeтил- 2-окса-бицикло ГЗ,4,0 3-нонан-З.ил)-бутанова кислота, метиловый эфир; 5 бром-5-(6-экзо-диметоксиметил-7-эндо-гидрокси-2-оксабициклоС3 ,3,0 октан-ЗС-ил)-пентанова кислота, метиловый эфир-7 тетрагидропираниловый ;эфир (7-диоксаниловый и 7-диметилбутилсилиловый эфиры); 4-бром-4-(7-экзо-диметоксиметил-8-эндо-гидрокси-2-оксабицикло 3 ,4,0 нонан)-36-ил)-бутанова кислота, метиловый эфир-8-тетрагидропираниловый эфир (8-диоксаниловый и 8-диметилбутилсилиловый эфиры); 5-бром-5-(6-экзо-диметоксиметил-2-окса-бициклоСЗ ,3,0 -октан-3 -ил)-пентанова кислота, метиловый эфир; 5-6pOM-5f(6-экзb-бeнзилoкcимeтил-2 .-oкca-бициклo 3,3,03-oктaн-3 -ил)-пeнтaнoвa кислота, метиловый эфир; 4-бром-4-(7-экзо-диметоксиметил-2-окса-бицикло 3 ,4,0 -нонан-3f-ил)-бутанова кислота, метиловый эфир; 4-бром-4-(7-зкзо-бензилоксиметил-2-окса-бицикло- 3 ,4,0 ионан-3 -ил)-бутанова кислота, метиловый эфир; 5-иод-5-(6-экзо-диметоксиметил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло 3 ,3,0 октан-ЗБ-ил)-пентанова кислота, метиловый эфир-7-тетрагидропираниловый эфир (а также 7-Диоксаниловый и 7-Диметилбутилсилиловый эфиры); 4-иод-4-(7-зкзо-диметоксиметил-8-эндо-гидрокси-2-о1«са-бицикло 3 ,4,0 нонан-.)-бутанова кислота, метиловый зфир-8-тетрагидропираниловый у эфир (а также 8-диоксаниловый и 8-диметилбутилосилиловый эфиры); 5-иод-5-(6-экзо-диметоксиметил-2-окса-бици1сгюСЗ ,3,01-октан-3| ил)-пентанова кислота, метиловый эфир; 2597 5-ИОД-5-(6-экзо-бензилоксиметил-2-окса-бицикло 3 ,3,0.-октан-3 -ил)-пентанова кислота, метиловый эфир; 4-И6Д-4-(7-экзо-бензилоксиметил .-2-окса-бицикло ГЗ .i, О -нонан-З -ил) i-бутанова кислота, метиловый эфир; «-ирд- -{7-:Экзо-чиметоксиметил-2-окса-бицикло 3, , О -нонаи-36-ил) -бутанова кислота, метиловый эфир; Пример 26. Селективной деацетализацией или десилилизацией эфи ров, описанных в примере 25, согласно методике примеров 23 и получаю производные 3-оксиран-гидроокись-фор милацеталей, которые после разделени изомеров дает следующие соединеметиловый эфир 5-хлор-5-(6-экзо-диметоксиметил-7-эндогидрокси-2-окс -бициклоСЗ,3,0 октан-3 -ил)-пентановой кислоты, а также ее индивидуальные 3-экзо- и 3-эндо-изомеры; -хлор-4-(7-экзо-диметоксиметил-8-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло С3,,0 нонан-3 ил)-бутановой кислоты метиловый эфир, а также его индивиду альные 3-экзо- и 3-эндо-изомеры; метиловый эфир 5 -бром-5-{6-экзодиметоксиметил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло 3 ,3,0 октан-3|-ил)-пентановой кислоты, а также его индивидуальные З -экзо- и З -эндоизомеры. Эндо-изомер: ТСХ на Si Со более пол рна - одно п тно. ЯМР, fCOCe,), ч./млн.: 3, d, 6 Н сн(оснз)2; 3,65, S, 3 Н сОаСНз; /,00 т, 4 Н (протоны С4, Cj, €9, .ОШз . с-,-,); ,17 d, 1 СН; V Н, , 13cMPl M73,0; 35,0; 33,3; 23,6; 59,; 80,6; 36,4; 55,6; 83,3; 41,6; 74,3; 44,5; 108,0; 54,5; 54,2; 51,1. Зкзо-изомер; ТСХ на SiO менее пол рна - одно п тно. ЯМР, (СОСез) ч./млн.: 3,37, 6 Н3 ,66, 3 Н, сОдСНз; 4,00, 4 Н, .протоны С4, Су, Cj, 4,32; 1 Н,.6 Н. «,5 т СМР: 173,0; 35,5; 33,3; 23,6; 7,7; 8,2; 38,2; .57,9; 83,6; kQ; 76,0;.43,9; 107,2; 53,8; 51,0. 4-Бром-4-(7-экзо-димётоксиметил-8-эидо-гидрокси-2-окса-бициклоГЗ , ионан-3§-ил)-бутановой кислоты метиовый эфир, а также его индивидуальные изомеры 3-экзо и 3-эндо; 5-иод-5-(6-экзо-диметоксиметил-7эндо-гидрокси-2-окса-бицикло 3 ,3,0 октан-3 -ил)-пентановой кислоты метиловый эфир, а также его индивидуальные 3-экзо- и Зэндо-изомеры; -иод- -(7-экзо-диметоксиметил-8-эндо-гидрокси-2-оксабицикло 3 ,4,0 нонан-3 -ил)-бутановой кислоты метиловый эфир, а также его индивидуальные 3-зкзо- и ЗЭндо-изЬмеры. Пример 27. При перемешива- НИИ в атмосфере азота бензольный рас вор (30 мп) 2,8 г 5-иод-5-(6-экзо-диметоксиметил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бииикло 3-3 .0 октан-3- и )-пентановой кислоты метиловый эфир-7-тетрагидропиранилового эфира обрабатывают раствором 2,8 г трибутилолова гидрида в 8 мл беизола. Смесь выдерживают при в течение 8 ч и зате« в течение ночи при ко««1атной температуре. Бензольный слой промывают 2 х 10 мл 5%ного раствора NaHCO и затем водой до нейтральной реакции. Остаток после 1мпаривани растворител адсорбируют на 10 г силикагел и элюируют бензолом и смесью бензол :этилош(й э(1р (85:15) с образованием 1 ,Э« г 5-(6-экзо-диметокси«етил-7-эндо-гидрок у4- -2-окса-биаикж)3,3,0 октан-3f-и ) -пентановой кислоты метиловый эфир-7 тетрагидропиранилового эфира. Л р и м е р 28. 60 нг п-то уилсульфокис оты добавл ют к раствору 1,98 г 5(6-экзодиметоксиметил-7 -SHfio-ги рокси-2-окса-бицикло З,3,0 октан-З ил)-пентановой кислоты метиловый эфир-7-тетрагидропиракилового эфира в 10 мл безводного метанола. Через 30 w«H сто ни при комнатной тектературе эту смесь добавл ют к 20 мл 20 -ного водного раствора КаНСО. Смесь экстрагируют этиловым э 1 «ром; объединенный эфирный экстракт после сушки над Na2SO выпаривают досуха. Остаток адсорбируют на 100 г силикагел и элюируют хлористым метиленом: этихювым эфиром (94:6) с образованием 0,64 г 5-(6-экзо-диметок279 симетил-7Эндо-гидрокси-2-окса-бицик лоГЗ,3,0 октан-3 -экзо-ил)-пентановой кислоты метилового эфира, 0,52 г 3-эндо изомера и 0,12 г . Эндо-изо « р ЯМР (COCtjj, ч./млн.: 4,6 т, 1 Н, 6(iH. тех более пол рна ./ Экзо-изомер. ЯМР (CDC€i), ч./млн. k,3 т. Н, брН. тех менее пол рна . 0,32 г 3 эндо-изомера раствор ют в пиридине (0,8 мл) и обрабатывают в течение 8 ч при комнатной температуре 0,3 мл уксусного ангидрида. Затем смесь выливсиот в лед ную воду, и, после подкислени до рНЧ,2, ее экстратруют этиловым эфиром. Объеди ненный экстракт после промывани до нейтральной реакции выпаривают с образованием 0,315 г 5-(6-экзо-диметоксиметил-7 эндо-гидрокси-2-окса-би4иклоСЗ Э ,0}октан-3|-экзо-ил)-пентанова кислота-метиловый эфир-7-ацетата . П р и м е р 29. Раствор 1,32 г (7-экзо-диметоксиметил-8-эндо-гидрокси-2-окса-бицикЛо 3 ,,О нонан-3f -ил )-бутиловой кислоты метиловый эфир -8-трет-бутилметилсилилового эфира в 10 мл безводного метанола обрабатываюТ 55 мг п-толуилсульфокислоты в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавл ют 0,1 мл пиридина, растворитель .отгон ют в вакууме и остаток перенос т в смесь вода/этиловый эфир. Органическа фаза/после удалени растворител даёт 1,1 г сырого 8-гид1Х кси-3 -ил производного. Хроматографйрованием его на силикагеле испоЛьзу в качестве элюента смесь бензол: этиловый эфир (80:20), это произеодное раздел ют на 4-(7-экзо-диметоксиметил-8-эндо-гидрокси-2-окса-бици Сло З 4 ,01-ионан-3| -эндо-ил)бутановой кислоты метиловый эфир (0,42 г) и 3 f -экзо-ил-изомер (0,34 г). Пример 30. Использу методику примеров 28 и 29, метанолизом эфиров (ацеталей или силиловых), описанным в примере 15, получают соответ ствующие свободные спирты. Пример ЗЬ Ацетилированием в присутствии пиридина (0,6 мл) и уксусного ангидрида(0,3 мл)0,2 г 5-иод-5- (6-экзо-диметоксиметил-7тэндо-гидрокси-2-окса-бицикло 3 ,3,03-октан-3 -эндо-ил )-пентановой кислоты метилового эфира получают 0,21 г соответствующего 7-ацетоксипооизводного. 5 ЯМР (COCtj), ч./млн.: 2.035 ЗН, ОСИ OCOCHj; 3,36-3,40 S, ЗН, си V осн 3J56. S, ЗН, 4,00 m 2Н. про/ -xOCHj тоны С5,Сэ; 4,27 d, 1Н; СН. -.4,63, ГН, 6(i Н; 5,0т 1Н, протон С. (Спектрометрические данные дл 6oLH изомерного ацетата: 2,03 3,34-3,33, 3,66 Чгп4Н COgCHj и один из Сс, Сд-протонов; 4,1т 1Н другие С5,Сэ-протоны; 4,2, 4,2т 1Н, , 5,1). Раствор 5-иод-З-эндо-ацетата в бензоле (5 мл )обрабатывают О,4 г трибутилолова гидрида в течение 10 ч при 50С. После промывани бензольной фазы 5%-ным раствором NaHCO и водой, упаривани растворител и очистки на силикагеле (10 г), использу в качестве элюента смесь бензол: этиловый эфир (80:20), получают 0,105 г 5-(6-экзо-диметоксиметил-7-эндо-гидроксй-2-окса-бицикло 3 3 ,ОЗоктан-3 -эндо-ил )-пентановой кислоты метиловый эфир-7-ацетата, идентичного во всех отношени х образцу, полученному по методике примера 28. -- Прим е р 32. Согласно методике примеров 27 и 31 восстановлением гидридом трибутилолова одного из галогенпроизводных , синтезированных в припримерах 16-26, получают соответству«чее производное, в котором атом галогена зам гачен на водород. Такие соединени во всех отношени х идентичны соединени м, полученным согласно методикам примеров 15, 28, 29 и 30. Пример 33. 5,4мг гидрохинона и раствор 1,63 г оксалиновой кислоты в 48 мл воды добавл ют к раствору 4 г 5(6-экзo-димeтoкcимeтил-7-эндo-гйдpoкcи-2-oкca-би4иклo 3,3,03-октан-35-ил)-пентанова кислота-метилового эфира в iSO мл ацетона . Через.. 12 ч при 40 С ацетон удал ют при пониженном давлении и смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 25 мл) Объединенный органический экстракт промывают до нейтральной реакции 10%-ным раствором сульфата аммони и сушат над Na2S04 В результате удалени растворител получают 3,21 г 5-(6-экзо-формил-7-эндо-гидрркси-22997

.-оксабицикло 3,3,0 октан-3 -ил)-пентановой кислоты метилового эфира, 6-экзо-формил-З-эндо и 7-экзо-формил-3 экзо-производные получают из соответствующих индивидуальных изомеров.

Пример З. Согласно методике примера 33, использу в качестве исходных веществ соответствующие бицикло 3 ,3,0 октан-6-экзо-диметоксиметил- и бицикло 3,,0 нонан-7-экзо-диметоксиметилпроизводные , получают следующие вещества (либо в виде индивидуальных 3-экзо- и 3 эндо-, либо в виде 3f-изомеров):

5-(6-экзо-формил-2-окса-бицикло 3, 3,3,0)октан-3-ил) -пентанова кислота, метиловый эфир;

метиловый эфир 4-(7-экзо-формил-2-окса-бицикло 3 ,,0 -нонан-3-ил)-бутановой кислоты;

метиловый эфир 5-(6-экзо-формил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло 3 ,3,0 октан-3-ил)-пентановой кислоты;

метиловый эфир -(7-экзо-формил-8-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло 3 ,,0 нонан-3-ил)-бутановой кислоты;

5-хлор-5-(6-экзо-формил-2-окса-бицикло 3 ,3,0 jOKTaH-3-ил)-пентанова кислота, метиловый эфир;

t-хлор- -(7-экзо-формил-2-окса-бицикло 3 ,,0 нонан-3-ил)-бутанова кислота, метиловый эфир;

5-хлор-5-(б-экзо-формил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло C3,3 0 oктан-З-ил )-пентанова кислота, метиловый эфир;

А-хлор- - (7-экзо-формил-8-эндо-гидрокси-2-окса-би1ДиклоСЗ ,гО нонан-3-ил -бутанова кислота, метиловый эфир;

5 бром-5-1б-экзо-формил-2-окса-бицикло 3 ,3,0 октан-3-ил)-пентанова кислота, метиловый эфир:

k-бDO л- - (7-экзо-формил-2-окса-би14иклоСЗ ,,0 нонан-3-ил)-бутанова кислота, метиловый эфир;

5 бром-5-(6-экзо-формил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бициклоСЗ ,3,0 октан-3-ил )-пентанова кислота, метиловый эфир;

А-брОМ- -(7-ЭКЗО-ФОРМИЛ-8-ЭНДО-гидрокси-2-окса-бицикло 3 ,,0 нонан -3-ил)-бутанова кислота, метиловый

эфир;. ..

5-иод-5-(6-экзо-формил-2-окса-5ициЛоСЗ ,3,.0 октан-3-ил)-пентанова кислота , метиловый эфир;

-иод-4- (7-экзо-формил-2-окса-бицикло 3 ,,О J-нонан-Зил)-бутанова кислота, метиловый эфир;

30

5-иод-5-(6-экзо-формил-7 эндо-гидрокси-2 -окса-бицикло( 3,3,0 октан- 3-ил -пентанова кислота, метиловый эфир;

-иод- -(7-экзо-формил-8-эндо-гидрокси-2-окса-би4икло 3, , О нонаи-3-ил )-бутанова кислота, метиловый эфир;

5-(6-экзо-формил-7-эндо-гидрокси-2-окса-биаикло 3 ,3,0 октан-3-ил)-пентанова кислота, метиловый эфир-7-ааетат;

5-ИОД-5-(6-экзo-фopмил-7 эндo-гидpoкcи-2-oкca-биi4иклofЗ ,3 0}oктaн-3-ил )-пeнтaнoвa кислота, метиловый эфир-7-ацетат;

5-(7 экзо-формил-8-эндо-гидрокси-2-окса-биаикло- 3 ,,0 нонан-3-ил)-пентанова кислота, метиловый эфир;

4-{6-экзо-формил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло- 3 ,3,О октан-3-ил)-бутанова кислота, метиловый эфир.

Пример 35. К раствору 1,2 г метилового эфира 5-(6-экзо-бензилоксиметил-2-окса-бицикло 3 ,3 0 oKtан-3 -ил )-пентановой кислоты в снеси метанол:метилааетат (10 мл:10 мл) добавл ют 2 мл 0,1 н.раствора НСЕ в метаноле. После добавлени 0,13 г PtOi2 смесь гидрируют при комнатнс температуре и атмосферном давлении до поглощени 1-мол рного эквивалента водорода. После удалени газа в вакууме и промывки азотом суспензию фильтруют, нейтрализуют и )И8ают досуха. Остаток перенос т в смесь вода/этилацетат и из органической фазы получают 0,8 г 5(6-экзо-гидроксиметил-2-окса-бицикло 3 ,3,0 октан-3§-ил )-пентановой кислоты метилового эфира. Это соединение затем окисл ют в 6-экзо-формилпроизводное по методике примера 1, использу дициклогексил-карбодиимид в смеси ДМСО бензол (25:75).

Пример 36. К раствору 18,1 5 -тетрагидроггиранилоксиметил-2 А,1№1-дигидроксициклопент- lci-уксусна кислота-у-лакТон-|-тетрагидропиранило вого эфира а 150 мл толуола, охлажденному до -70°С, добавл ют за ЗР 128 мл 5 М раствора диизобутилила/иомнийгидрида (1,2 М/М). Через 30 мин при -70°С добавл ют 128 мл 2 М толуольного раствора изопропанола и раствор нагревают до 0 .Затем добавл ют 10 мл насыщенного водного раствора NaHflPO и смесь перемешивают в течение 1 ч. После добавлени 10 г безводног

Ыа2520з и 10 г фильтрующей земли, раствор отфильтровывают и выпаривают досуха с образованием 18,1 г Нэагидропиранилоксиметил-2о, W-ДИГИДР окси-циклопент-1о -этанель-у-лактол- s -t-тетрагидропираноилового эфира. (Раствор этого соединени в 2 мл безводного ДМСО добавл ют по капл м к раствору, полученному следующим образом: г 8,0 -ного гидрида натри в Ю 300 мл ДМСО нагревают в течение ч при затем после нагревани смеси до 18-20°С добавл ют 67 г 4-карб- оксибутилтрифенилфосфонийбромида, , растворенного в 80 мл безводного ДМСО, 5 поддержива при этом температуру в интервале 20-22 С дл по влени ркокрасного цвета. После k ч перемешивани добавл ют 600 мл воды и смесь экстрагируют смесью этиловый эфир: 20 бензол (70:30) дл удалени окиси трифенилфосфина. Бензольную органимческую фазу повторно экстрагируют 0,1 н,раствором NaOH и затем водой до нейтральной реакции; затем ее от- 25 брасывают. Щелочную водную фазу подкисл ют до рН 3-,8 и затем экстрагируют смесью этиловый эфир:пентан (1:1) с образованием 21,6 г 5 бис-7- ( 2c3t,-дигидрокси-5(3-тетрагидропи- jo ранилоксиметил-циклопент-ТсА-ил)-гепт-6-еновой кислоты -тетрагидропиранилового эфира, который можно превратить в метиловый эфир обработкой диазометаном в эфире. г этого эфираjj в 28 мл тетрагидрофурана добавл ют по капл м к желтовато-коричневой суспензии , полученной добавлением 28 мл ТГф к раствору 6,13 г ацетата ртути в 28 мл воды. После перемешивани 40 смеси в течение 20 мин при комнатной температуре ее охлаждают в бане с лед ной водой и по капл м добавл ют 810 мг NaBH в 14 мл воды. Происходит осаждение элементарной ртути, суспензию декантируют, тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении и остаток экстрагируют этиловым эфиром. Б результате удалени растворител получают 7,5 г 5-(6-экзо-тетрагидропиранилоксиметил-7 гидрокси-2-окса-бицикло ,3iO -октан-3-ил)-пентановой кислоты метиловый эфир-7-тетрагидропиранилового эфира; затем добавл ют 0,42 г п-толуилсульфокислоты к раствору этого соединени в 30 мл метанола . Через 2 ч при комнатной температуре раствор концентрируют в вакууме и добавл ют воду. После экстракции

эфиром и хроматографии на силикагеле, использу этиловый 31ФИР в качестве элюента, получают 2,k г 5-(6-экзо-гидроксим6тил-7-гидрокси-2-окса-бицикло 3 ,3,0 октйн-3-экзо-ил)-пентановой кислоты метилового эфира и 2,6 г 3-эндо-изомера. «

Пример 37. 2,5г N-иодсукцинимида добавл ют к раствору 4,26 г 5-цис-7-(2Ы,4о -дигидроксй-5 тетрагидроксипиранилоксиметил-циклопент-1 о6-ил-гепт-5-енова кислота 4-тетрагидропиранилового эфира в (10 мл + 10 мл) и полученную в результате смесь перемешивают в течение 4 М. Добавл ют 30 м безводного метанола , содержащего 130 мг п -толуолсульфокислоты , и перемешивание продолжают в течение 2 ч. Добавл ют 0,2 м пиридина, смесь концентрируют до небольшого объема и Остаток перенос т в смесь вода/этилацетат. После промывани и затем водой до нейтральной реакции органическую фазу выпаривают досуха с образованием остатка , который адсорбируют на силикагеле и элюируют этиловым эфиром с образованием 2,2 г 5-иод-5-(6-экзо-гидроксиметил-7-гидрокси-2-окса-бицикло 3,3,ОЬктан-3-экзо-ил)-пентановой кислоты метилового эфира и 1,85 г 3-эндо-изомера. .

Пример 38. Следу методике примера 37, но использу метиловый эфир вместо кислоты и N-бромацетамид вместо N-иод-сукциНимида, получают метиловый эфир 5-бром-5-(6-экзогидрокси-метил-7-гидрокси-2-оксабициклоСЗ ,3,0 октан-3-ил)-пентановой кислоты. Хроматографией на силикагеле это вещество раздел ют на 3-экзои 3-эндо-изомеры.

П р и м е р 39. Раствор 0,86 г пиридина и 2,2 г 5-цис-7-(2о1,4с6-дигидрокси-5- (5тет.рагидропиранилоксиметил-циклопент- loL-ил) -гепт-5-еновой кислоты метиловый эфир-4-тетрагидропиранилового эфира в дих орметане (20 мл) охлаждают до и добавл ют 0,38 г хлора в 10 мл ССе :СН2Се2 (1:1). Смесь перемешивают в течение 2 ч, нагревают до комнатной температуры и промывают 2 н.раствором N2804 и затем водой до нейтральной реакции . После упаривани растворител остаток раствор ют в метаноле (10 мл) и обрабатывают 0,1 г п -толуолсульфокислоты . Затем полученный раствор концентрируют, разбавл ют водой и J39 экстрагируют этилацетатом. В результате удалени растворител иочистки остатка на силикагеле получаст 0,6 г 5-хлор-5-(6-экзо-гидроксиметил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло 3 ,3,0 октан-3-экзо-ил )-пентановой кислоты и 0,71 г 3 эндо-изоме|1а. Пример 4р, К раствору 0,36Л г 5-ИОД-5-(6-экзо-гидроксиметил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло С5,3.0 октан-3-экзо-ил)-пентановой кислоты метилового эфира в ,8 мл бензол:ДМСО (75:25) добавл ют последовательно 0,28 г дициклогексилкарЬодиимида и О, мл раствора трифторацетата пиридини (см. пример 1). Через 3 ч перемешивани добавл ют 8 .мл бензола и затем водный раствор оксалиновой кислоты (Э мл в 1,2 мл) Осадок удал ют фильтрацией и бензоль ...,. -.-. . .-- ныи раствор промывают водой до нейтральной реакции. В результате удалени растворител получают 0,32 г 5 -иод-5(6-экзо-формил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло 3 ,3,0Зоктан-З-экзо -ил)-пентановой кислоты метилового эфира. Пример tl.B результате оки слени 6-экзо-гидроксиметил-7-эндогидроксипроизводных , полученных согласно примерам 36-39, следу методике примера ijO, получают соответствую щие производные 6-экзо-формила. Пример 2. Раствор З, г (2-оксо-гептил) диметоксифосфоната в 50 мл диметоксиэтана по капл м добавл ют к суспензии 0,«5 г 80%-ного раствора NaH (дисперси в минеральном масле). После перемешивани в течение 1 ч добавл ют раствор метилового эфира 5(6-экзоформил-7 эндо-гидрокси-2-окса-бициклоСЗ ,3,0 Зоктан -3fил)-пентановой кислоты в lO мл диметоксиэтана. В течение 10 Мин этот раствор раз бавл ют 50 мл 30 ;-ного водного растiBOpa одноосновного фосфата натри . Органическую фазу отдел ют, водную фазу повторно экстрагируют и объединенный органический экстракт выпаривают . Очисткой сырого продукта на 50 г силикагел (циклогексен:этиловый эфир 50:50) получают 1,1 г 3.-t6-экзо- (3-оксо-окт-1-транс-ен-1-ил)-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло , 3,3,3 октан-3-эндо-ил-пентановой кис ты метилового эфира или 13t-6 -6(90 -окись-11о.-гидрокси-15-OKco-npocT-l 3 еновои К11слоты метилового эфира и ,98 г 5-Сб-экзо-(3-оксо-окт-1-транс1-ил )-7-эндо-гидрокси-2-оксаг&1Цико 3 3 ,0)октан-3 экзо-илj-пентановой : ислоты метилового эфира или 13t-6(iH6 (9ct) -окись-11Ы.-гидрокси-15-оксопрост-13 еновой кислоты метилового фира плюс 0,9 г смеси двух изомеров соотношении 1:1(3-экзо- и Зэндо ли боСН и 6jiH), Такую смесь раздел ют а два изомерных компонента методом ех с помощью этилового эфира. Эти зомеры имеют следующие абсорбционные арактеристики: 280 им, t 13,070; f 228 нм, Е 12,200. мр (сосез):о,91 зн С2о-с«з; 3,68 s, ЗН, С02СН ; 6, Ibd, Ш, еинильный протон C( 6,71q - 1Н винильный протон ( Ji3 9 Гц). Согласно аналогичным методикам из соответствующих 5-Н- и 5-галосоединений получают следующие производные простеновой кислоты: 1 3t-6ctH-6(9oL)-oKHCb-15-OKco-npocT-13 енова кислота метиловый эфир; метиловый эфир 13t-6ci H-6(9-ot) -окись-5-хлор-15-оксопрост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 1 Зt-6ciH-6(9cO-oкиcь-5 бpoм-15 oкco-npocт-1 3 еновой кислоты; метиловый эфир 13t-6aW-6()-OKMCb -5-иод-5 иод-15-оксо-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-6cilH-6(9oO-окись-5-хлор-ПЫ-гидрокси-15ОКСо-прост-13еновой кислоты; 131-6о6Н-6(9о)-окись-5-бром-11о1-гидрокси-15 оксопрост-13 еновой кис лоты, ЯМР: 3,67s ЗН 3,95т ЦН Cg, C5, протоны и Н /Н протон k, 3m 1Н 6otH; 6,l6d 1Н С.,4 протон; 6,63 g 1Н С13. протон; 1 31-6аШ-6(9о1)-окись-5-иод-(1 loL-гидрокси-15-оксо-прост-13-енова кислота, метиловый эфир, ЯМР: 0,9s ЗН С-щСНз; 3.53 m 1Н протон Сс; 3,6s ЗН CQjCHj; 3,9m Н протон 4,1 m 2Н протон Сд, ,; 4, m 1Н 6Н; 6,2d 1Н протон С-,4; 6,75 g IP протон 13t-6f H-6(9ot)-ОКИСЬ-15-оксо-прост-13-енова кислота, метиловый эфир; Зt-6эн-6-(9ol)-oкиcь-5-xлop-15-оксо-прост-13 енова кислота, мети ловый эфир; 13t-6/5H-6(9oi) -окись-5-бром-15-ок со-прост-13 енова кислота, метилов эфир; 13t-6/Ы -6(9ot)-oкиcь-5-иoд-T5-oкco -прост-13-енова кислота, метиловый эфир; 1 3t-6/jH-6 (9ot)-окись-5-хлор-1 loi- -гидрокси-15-оксо-прост-13-енова кислота, метиловый эфир; 13t-6 -6(9ot)-окись-5-бром-lloi-гидрокси-15 оксо-прост-13-енова кислота, метиловый эфир; ЯМР:, 3,65s ЗН CQjCH ; 4,00m ЗН протон Cg, CQ С, Ц,()т 1Н 6,2 d 1Н протон 6,6 q 1Н протон С,; 131-6/&Н-6(9Ы)-окись-5-иод-11о -гидрокси-15 оксо-прост-13-енова кислота, метиловый эфир, ЯМР: 3,66s ЗН С02СН,; 3,96 m ЗН протоны Сд, Ц-i и Су; ,6 m 1Н 6/ЗН; 6,21d 1Н протон i ,/ q 1H протон Пример 3- Раствор 2,16 г (2-оксо-октил) диметилфосфоната в 20 мл бензола по капл м добавл ют к суспензии 292 мг NaH ( дисперси в минеральном масле) в 30 мл бензола. Через 30 мин перемешивани раствор 2,6 г метилового эфира 4-бpoм-it- (7-экзo-фopмил-8-эндo-гидрокси-2-окса-бицикло 3 , ,02нонан-3 -ил )-бутановой кислоты в 20 мл бензола по капл м добавл ют к этой смеси . Перемешивание продолжают еще в течение 30 мин и добавл ют 2 мл 30% ного водного раствора NaHgPO. Отдел ют органическую фазу и водную фазу повторно экстрагируют бензолом. Органические слои объедин ют и выпаривают досуха. Остаток очищают на силикагеле (50 г) , использу в ка.честве элюента смесь СН2СС2 :этиловый эфир (120: 0) с образованием 0,52 г/ -бром- -(7-экзо-оксо-окт-1-1-енил-8-эндо-гидрокси-2-окса-бициклоСЗ ,,О нонан-3-эндо-ил)-бутанова кислота, метилового эфира или 13-транс- -бром-5рН-5 (9oi)-окись-11Ы -гидрокси-15 оксо-прост-13-енова кислота , метилового эфира и 1 , г метилевого эфира -бром-4-(7-экзо3-оксо-1-транс-1-енил )-8-эндо-гидрокси-2-окса-бициклоСЗ .,0 нонан-3 Э зо-ил}-бутановой кислоты или 13 -транс- -бром-5с Н-5(9о1-)-окись-11сА-гидрокси-15 оксо-прост-13-енова кислота, метилового эфира, Метаноль9 . 36 . ные растворы двух этих соединений МйОН поглощают в УФ-области при ; Л ,нм, е 10, и 229 нм, g 11,600 соответственно. Использу в качестве исходных веществ 4-Н- и 4-галобициклопроизводные , по аналогичной методике получают следующие вещества: 13-транс-5(Ь-Н-5(9оО-окись-15-оксо-прост-13-енова кислота, метиловый эфир; масс-спектр: М 350; М - Н20 332; М - ОСНз 319; М -(СН2)4СНз.27Э; . метиловый эфир 13-транс-5рН-3 (9)-окись-11-гидрокси-15-оксо-прост -13-еновой кислоты; масс-спектр: М- 366; М З+В; М - ОСИ, 335; М.-(СН2)4 СНз295; метиловый эфир 13-транс-4-хлор-5/b-H-5 (9oi)-окись-15-оксо-прост-1 3-еновой кислоты; метиловый эфир 1 З-.транс- -хлор-5рН-5 (9оС)-окись-1 lot-гидрокси-15-оксо-прост-1 3-еновой кислоты; метиловый эфир ТЗ-транс- -бром-5pH-5 (9oi)-окись-15-оксо-прост-1 3-еновой кислоты; метиловый эфир 1 З-транс- -бром-5рН-5 (9о(-)-окись-11о(-гидрокси-15-оксо-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13-транс-4-иод-5pH-5 (9oi) -окись-1 5-оксо-прост-1 3-еновой кислоты; метиловый эфир 13-транс- -иод-5 (ЗН-5 (900-окись-llcir-гидрокси-15-оксо-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 1 3-транс-5о1Н-5 -() -окись-15-оксо-прост-13-еновой кислоты; масс-спектр: М 350; . М - HgO 332; М ОСНз 319; М (СН2)4 СНз 279; метиловый эфир 13-транс-5сШ-5 (9oi}-окись-1 lot-гидрокси-15-оксо-прост-13-еновой кислоты; массспектр М 336; М - НаР 348; м ОСН , 335; М - (СН2.)4 метиловый эфир 13-транс-4-хлор-5в1Н-5 (9) -окись-15-оксо-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13-транс-4-хлор-5с(Н-5 (9ot) -окись-1 lot-гидрокси-15-оксо-прост-13-вновой кислоты; метиловый эфир 13-траис- -бром-5 iH-5 (9dL) -окись-15-оксо-прост-13-ено-, вой кислоты; метиловый эфир 13-транс- -бром-5бШ-5 (9оО -оки сь-11о1 гидрокси-15-оксо-прост-13-еноаой кислоты; 3797 метиловый эфир П-транс- -иод-бсАН-5 (9ot) -окись-15-оксо-прост-13-еновой КИСЛОТЫ; метиловый эфир 1 3-тренс- -иод-5о1Н-5 (9о6)-окись-11с/.-гидрокси-15-оксо-прост-13-еновой кислоты. Пример tf. По методике примера 2, по реакции между 620 мг (2-оксо-З-метил-4-бутоксибутил) фосфоната и мг NaH (75), и 0,3 г 5-(6-экзо-формил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло 3 ,3,0 октан-3-ил)-пентанова кислота, метилового эфира в диметоксиэтане, получают после хроматографировани на силикагеле (25 г), использу в качестве элюента смесь этиловый эфир:гексан в соотношении 1:1, 0,15 г 13t-6rilH-6(9oL)-окись-llot-гидрокси-15-оксо-16-метил-1б-бутокси -18,19,20-тринор-прост-13-енова кис/ 1 меон лота, метилового эфира ( Q, 228 нм, Е 14,500), а также 300 м 61ЬН-изомера ( Л 227 нм, t 12,280). Масс-спектр: т/е tlO М ; т/е 392 М - Н20; т/е 379 М - OCHj , We 295 115; т/е 115 CHj-CH O-C-vHg.. Спектры двух изомеров аналогичны при минимальном различии уровней вторичной фрагментации. Использу такую же методику, получают 5-хлор-5-бром- и 5-иодпроизводные метилового эфира 1Зt-6 H-6(9cO-oкиcь-1 1о(-гидрокси-15-оксо-1б-метил -1б-бутокси-Т8, 19,20-тринор-прост-13-еновой кислоты. Дл 5-Св массспектр; М «46/ +, 428/42б; 391, 276 Дл 5-Вг масс-спектр; М 490/4(8; 472/470; 391; 276 Дл 5-1-масс-спект М 536; 518; 3S1; 276. Пример 45. Согласно методике примера 44 из (7-экзо-формил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бициклоСЗ , ,0 нoнaн-ЗS-ил)-бyтaнoвa кислота, мети ... лового эфира и 4-иод-биаиклического производного получают следующие вещества: метиловый эфир 13t-5pH-5(9ct)-окись-1 IcL-гидрокси-15-оксо-1б-метил -16-бутокси-18,19,20-тринор-прост-13-еновой кислоты; масс-спектр: И 410; 392; 379; 295; 229 6 1 4000; , метиловый эфир 131- -иод-5 Н-5(9сОокись-11о .-гидрокси-15-оксо-1б-метил16-бутокси-18 ,19,20-тринор-прост-13-еновой кислоты; М 536; 518; 391; 76;Л 228 нм, е M,kQQ; метиловый эфир 131-5е(,Н-5(9о)-окись-1 loi- гидрокси-15-оксо-16-метил-16-бутокси-18 ,19,20-тринор-прост-13-еновой кислоты; 892; 379; 295; УФ:А,т1с.х 227 нм, g 11,800; метиловый эфир 13t- -иoд-5c H-5 (9о1.)-окись-11о1-гидрокси-15-оксо-16-метил-1б-бутокси-18 ,19,20-тринор-noocT-l3-еновой кислоты; М 536; 518; 391; 276;,,, 226 ни, е 10,300. Пример W.K суспензии k мг NaH 80 в 10 мл бензола добавл ют раствор 375 мг (2-оксо-З,3-диметилгептил )-диметилфосфоната в 10 мл бензола и через 30 мин раствор 0,305 г 5-ИОД-5-(6-экзо -формил-2-оксабицикло 3,0 oктaн-3 -ил)-пeнтaнoвa кислота , метилового эфира. Посл перемешивани в течение kS мин смесь разбавл ют водным раствором NaHJO. Органическую фазу промывают до нейтральной реакции, сушат и концентрируют до небольшого объема. Адсорбцией на силикагеле и элюированием смеСЬЮ циклогексан:этиловый эфир 90:10 получают 0,12 г 131-5-иод-6 Н-Ы9ои-окись-15-оксо-1б ,16-димeтил-пpocт-13-eнoвa кислота, метилового эфира и 0,095 г 131-5-иод-6оШ-6(9оОокись-15-оксо-16 ,16-диметил-13-енова кислота, метилового эфира. Пример 47. В результате замещени в методике примера 46 формильных производных,.полученных согласно примеру 3, получают следующие 16,16-диметилпроизводные; 13t-6 H-6(96t)-окись-15-оксо-1б, 1б-диметил-прост-13-енова кислота, метиловый эфир; 131-6/ьН-6(9о1)-окись-1 laL-гидрокси-15-оксо-16 ,16-диметил-прост-13-енова кислота, метиловый эфир; метиловый эфир 13t-5(iH-5(9oO-окись-15-оксо-16 ,1б-диметил-прост-13-еновой кислоты;А.| 226им; t ..-X. ....«...iil- ллл е 15,000; метиловый эфир 13t-5(5H-5(9oO-окись-1 let- гидрокси-15-оксо- 1б, 16-диметил-прост-13-еновой кислоты; 226 нм; 8 13,050; метиловый эфир 131-5-хлор-6(ЬН-6 ()-окись-15-оксо-16,16-диметил-прост-13 еновой кислоты; 39 метиловый эфир 13t-5-xnop-6|5H-6 (Sbi) -окись-11 1-гидрокси-15-оксо-16, 1б-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t- -xлop-5 -5 {9оО-окись-15-оксо-16,Тб-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир Зt- -xлop-5f -5 (9oi)-окись-Цо -гидрокси-15-оксо-16, 1б-диметил -прост-ТЗ-енрвой кислоты; метиловый эфир 13t-5-6pOM-e H- (9oi)-окись-15-оксо-16,16-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-5-6poM-6pH-6 (Э) -окись-1 Ы-гид роке и-15-оксо-16, 1б-диметил-прост-13 еновой кислоты; метиловый эфир 13t- -6poM-5/bH-5 (900-окись-15-оксо-16,1б-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-4-6poM-5/iH-5 (9ot-) -окись-1 lot-гидрокси-15-оксо-16 1б-диметил-прост- 13-еновой кислоты; метиловый эфир 131-5-иод-6рН-6 (9ci)-окись-1 5-оксо-16 ,1б-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 131-5-иод-6/ъ Н-6 {9оО-окись-11о6-гидрокси-15-оксо-16, 16-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-4-иoд-5(ЬH-5 (9ot) -окись-15-оксо-16,16-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 1 Зt-4-иoд-5/iH-5 (9оО-окись-11о -гидрокси-15-оксо-16, 1б-диметил-прост-13-еновой кислоты метиловый эфир 13t-6otH-6(9ciO-окись-15-оксо-1б ,1б-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 1 3t-6oLH-6(9ot)-окись-1 lot- гидрокси-15-оксо-16,16-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-5om-5(9oi)-окись-15-оксо-16 ,16-диметил-прост-13-еновой кислоты; Лnioix 229 им j е. 1,500; метиловый эфир 13t-5oH-5(9cO-окись-11о6-гидрокси-15-оксо-1б , 16-диметил-прост-13 еновой кислоты; 228 нм ,€ 13,250; пюлметиловый эфир 131-5-хлор-6а. Н-6 ( 9ot) -окись-15-оксо-16,16-диметил-прост-13-еновой кислоты; , метиловый эфир 131-5-хлор-6о1Н-6 {9оО-окись-11о6-гидрокси-15-оксо-16 , 16-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 131- -хлор-5о1Н-5 (9оС) -окись-15-оксо-16 ,16-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13 -А-хлор-5ЫН-5 (9ci) -окись -1 lot- гидрокси-15-оксо-16, 16-диметил-прост-13-еновой кислоты; 5 метиловый эфир 13t-5-6pOM-6ctH-6 (9of) -окись -15-оксо-16,16-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-5-6pOM-6dH-6 (9oit).-окись-Hot-гидрокси-15-ОКСО-16, 16-диметил-прост-13-еиовой кйслотм; метиловый эфир 13t- -6pOM-5oLH-5 {9od) -окись-15-ЙКСО-16, 1б-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-4-6pOM-5otH-5 (9ot)-1 lot-гидрокси-15-оксо-16,16-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-5-иoд-6otH-6 (9ot)-OKHCb-15-OKco-l6,1б-диметил-прост-ГЗ-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-5-иoд-6oiH6 (9ot)-окись-11 ot-гидрокси-15-оксо-16, 16-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 131- -иод-5о1-Н-5 ( 9oL) -окись-15 оксо-16 , 1б-диметил-прост-1Звеновой кислоты; метиловый эфир 1 31- -иод-5о1Нб (9о)-окись-11ot-гидpoкcи-15-оксо-16, 16-диметил-прост-13-еновой кислоты. Пример 48. К суспензии 178 мг NaH ( дисперси в минеральном масле) в 15 мл бензола добавл ют по капл м раствор 1,55 г ( 2-oKco-3(S, К)-фтор- -циклогексилбутил )-диметилфосфоната в 10 мл безводного бензола. Через 30 перемешивани добавл ют раствор i г метилового эфира 5-(6-экзо-формил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло 3 ,3,03-oкtaн-3f-ил)-пентановой кислоты и перемешивание продолжают еще в течение 1 ч. Смесь нейтрализуют 30%-ным водным раствором NaH2P04 и органическую фазу отдел ют , концентрируют и адсорбируют на силикагеле. Элюирование смесью CHgCPg Et20 (90:10) дает 0,62 г метилового эфира 13t-6ciLH-6(9oi)-окись-1 lot-гидрокси-15-оксо-1б- ($, R)-фтор-17-Цикло«-ексил-Т 8,19,20-тринор-прост-13-еновой кислоты ( А то,ж: -238НМ, е 12,765) и 0,31 г б Н-изомера ( AJS 238 нм, е 9,870). Данные ЯМР дл первого соединени (). М.Д.: 3,6; S ЗН СОаСН ; 3,8 (т) ТНСа протон; 1,03 (q) 1Н протон С.,4; ,3(т) 1Н боШ; 3,00 и 5,5 (t) 1/2Н 1/2Н (ЗНР 55 Гц); 6,5 (q) 1Н протон С|4; 6.9 (а) 1Н. C-ii JHilrH-f 3,5 Гц, JMi3-H 2l5,5 Гц. . 978 . : Обработкой. этого соединени пири дином и уксусным ангидридом его превращают в 11с -вчетоксипроизводное, дл которого данные ЯМР-анализа имеют следующий вид (CHCPj) м.д.: 2,02s, ЗН OCOCHj; S ЗН С02СНа; 3,8 протон Сд; «,25 m 1Н 6 Н; Ц,66 5,22 tt 1/2Н, 1/2Н протон С ; ,97q Н протон С,,; 6,51 протон С 6,90 протон . . Дл диастереоизомерных гидроксикетонов масс-спектр дает следующие значени масс: М k2 ш/е и датем М - М - HI; М - CHjOH/CH O; M- -СН2 -СНОН (базисный ион); М J15; и М2-- (СНСНз-С Н.). В масс-спектре экзо-диастереоизоме , ра превалируют следующие значени масс: М - и М - 4t,28; дл ;эндодиастереоизомерз превалируют еледующие значени : -««-18 Из 5 бромпроизводного получают метиловый эфир 1 Зt-5-бpoм-6(H-6(9ot)-oкиcь-11о -гидрокси-15-оксо-1б (5, R)фтор-17-Циклогексил-18 ,19,20-тринорI - МеОИ -прост-13-еновой кислоты. А„. . .ШС1А 235 нм; е 12,900. Пример Э. Замен в методике примера «В реагенты фосфонатом , выбранным из (2-оксо- -циклогексилбутил )-диметилфосфоната и (2-оксо- -фенилбутил )-диметилфосфоната, получают следующие соединени ; 13t-6jjH-6(9ot)-окись-1 Ы-гидрокси-15-оксо-17-Циклогексил-18 ,19,20-тринор-прост-13 енова кислота, метило вый эфирД 223 нм; 9,780; метиловый 13t-6BH-6(9ot) .-окись-11 А-гидрокси-15-оксо-17-Фенил-18 ,19,20-тринор-прост-13-еновой кислоты;Атс«х 238 нм; g 9,9$0 Я их 6о1Н-изомеры, ,Yiax 230 нм 11,950. Пример 50. К суспензии .178м NaH ( дисперси в минеральном масле) в безводном тетрагидрофуране при добавл ют по .капл м при пере мешивании раствор 1,63 г 2-оксо-З-(м -хлорфенокси)-пропил-диметилфосфонат в 10 мл безводного ТГФ. Через 30 мин перемешивани добавл ют раствор 1 г метилового эфира 5-(6-экзо-формил-7-эндо- 2-оксабициклоСЗ ,3,0 }-октан-3 -ил )-пентановой кислоты и перемешивание продолжают еще в течение 1 ч; Смесь подкисл ют водным раствором NaHjPO, органическую фазу отдел ют , . Ц2 и водную фазу повторно экстрагируют ензолом. Из объединенного органичесГО экстракта после хроматографировани на силикагеле, использу в качестве элюента смесь CHnC n:EtrtO (95:5), получают 0,3 гметилового эфира 131-6о(Л-6(9сО-окись-1 lct-гидрокси-15 оксо-1б-м-хлорфенокси-17 .18,19э 20-тетранор-прост7 З-еновой кислоты 227 нм, С. 16,800 и 0,11 г 6/1Н-изомера (, :224 нм, 16,300) Оба диастереоизомера демонстрируют массовый пик т/е «36, соответствующий Этот ион дает следующую йг 1нтациюГн -НО; и ОСНз/СНзОН м - ЦЦ; К - (O-CfeH Ce); Н+НоО ( ) и М -(CHj)- , цуо дополнительно подтверждает предположенную структуру, Два этих дистереоизомера имеют следующие различи : экзо-6(1Н изомер демонстрирует пик при М -32 и мало ин 11 тенсивный пик при К - kk, эндо-6 -изомер демонстрирует пик при М -31 и интенсивный пик Н . Пример 51 Замена фосфоната в методике примера 50 на 2-оксо-З (м-трифторметилфенокси)-пропил-диметилфосфоиат и 2-оксо-З- (п -фторфенокси -пропил-диметилфосфонат приводит к получению следующих соединений соответственно: метилового эфира 13t-6j3H-5 (9ci) -окись-1 lot-гидрокси-15-оксо-16-«-трифторметилфенокси-17 ,18,19,20-тетранор-прост-13-еновой кислоты; метилового эфира 13t-6pH-6(9ot)-окись -1Тобтидрокси- 5-оксо-1б-п-фторфенок - ,, ,о ,« f:.:.l : : °: Ip ::°p: p r/ ° вой кислоты и их 6о1Н-изомеров. Масс-спектры всех соединений согласуютс с предполагаемой структурой, например, в том, что демонстрируют массовый пик М - 115; интересное различие между эндо и экзо-трифторметиловыми аналогами заключаетс в том, что пики массы М - и М CfjCj Hg-OH присутствуют в спектре экзо изомера, а пик массы М и М - СГд-С Н -О- - в спектре ёндоизомера . Пример 52. Замена фосфоната в методике примера 48 на (2-оксо-З-метилбутил )-диметилфосфонат дает метиловый эфир 131-6рН-6(9оО-окись-11о6-гидрокси-15-оксо-1б5-метил-прост-13-еновой кислоты и его боШ-изомер. К раствору 2,2 г 6 9Н-изомера в 2,6 мл 3 97 пиридина, охлажденному до , добавл ют 1,05 мл уксусного ангидрида/ Раствор выдерживают при О С в течение мочи и затем его добавл ют к избытку холодной 0,05 н.серной кислоты. Экстракци ЭТИЛ09ЫМ эфиром и выпаривание досуха привод т к образованию 2,3 г 13t-6/5H-6(9oi)-oкиcь-not-гидpoкcи-15-оксо-1б$-метил-прост-13-енова кислота , .метиловый эфир-П-ацетата ( 229 нм, е 12,050). 875 мг брома в лед ной уксусной кислоте по капл м добавл ют к раствору последнего соединени в 10 мл лед ной уксусной кислоты до по влени светло-оранжевой окраски. Затем добавл ют 1,52 г безводного карбоната кали и полученную смесь выдерживают при 80°С в течение k-S ч до завершени осаждени бромистого кали . Избыток уксусной кислоты удал ют в вакууме , добавл ют воду и устанавливают рН 6,8 с помощью гидроокиси щелочного металла. Затем полученную смесь экстрагируют этиловым эфиром и органическую фазу концентрируют до небольшого объема. В результате абсорбции на силикагеле и элюировани смесью хлористого метилена и этилового эфира (70: 30 получают 2,01 г 13t-6fЗH-6(9o(.)-oкиcь-1 loi-гидрокси-14-бром-15-оксо-16s метил-прост-13-енова кислоТа, метиловый эфир-11-ацетата (Д , нм таий аЛып-11-л;|ртата (Л. . :7ftQi-ik е 11,400). Аналогичным образом получают бс Низомер . Пример 53- Раствор 2,06 г {2-оксо-З-метилгептил)-диметилфосфоната в 20 мл диметоксиэтана по капл м добавл ют к суспензии 0,265 г NaH ( дисперси в минеральном масле ) в ДМЭ (10 мл). После перемешиЬани в течение 30 мин добавл ют 1,6 г Н-бромсукцинимида и интенсивное перемешивани продолжают в течение 10 мин Затем добавл ют 1,35 г метилового ;Эфира 5-(6-экзо-|формил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бициклЬСЗ ,3,ОЗоктан-3- ил) пентановой кислоты в 5 мл диметоксиэтана . Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч и добавл ют 20 мл 30 -ного NaH2P04. После обычной обработки получают сырой 1 -броменон. Разделение на силикагеле с помощью смеси хлористый метилен:этиловый Эфир (Н5:15) приводит к образованию 0,9 г метилового эфира 13t-6 H-6(9ot)-окись 5ЦЦ -1и-гидрокси-14-бром-15-оксо-1б5-метил-прост-13-еновой кислоты и о,92 г 6о4Н-изомера. В ходе обработки О, мл пиридина и 0,2 мл уксусного ангидрида 0,2 г брН-изомера получают 0,205 г 11-ацетоксипроизводного, идентичного во всех отношени х соединению полученному по методике примера 52. Пример 5. Раствор 0,3 г (2-оксо-октил)-диметилфосфоната в 10 мл бензола по капл м добавл ют к суспензии 5 мг NaH (80%-на дисперси в минеральном масле) в 5 мл бензола . 4ejpe3 1 ч сразу после прекращени выделени Н добавл ют 0,32 г N-бромсукцинимида. К полученному карбаниону(1-бром-2-оксо-октил)-диметилфосфоната добавл ют раствор 270 мг метилового эфира 5-(6-экзо-формил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло 3 ,3,0}октан-3 -ил)-пентановой КИСЛОТЫ В 8 мл бензола. Через 30 мин реакцию прекращают добавлением 20 мл 10%-ного раствора NaH2P04. Органическа фаза после промывани до нейтральной реакции дает 0,31 г метилового эфира I3t-6fН-6()-окись-1 lot-гидрокси-1 -бром-1 .5-оксо-20-метил-прост-1 3 -еновой кислоты; затем этот эфир раздел ют на 6otH- ( А нм; € 13,500) и б Н-йзомеры. П р и м е р 55. В результате замены (2-оксо-октил)-диметилфосфоната в методике примера 5 на (2-оксо- -циклогексилбутил )-диметилфосфонат и (2-оксо-4-фенилбутил) -диметилфосфонат получают следующие соединени : метиловый эфир 13t-6(5H-5(9eO-окись-11о -гидрокси-1 -бром-15-оксо-17-циклогексил-18 ,19,20-тринор-прост-13 еновой кислоты; нм; метиловый эфир 13t-6/Wi-6(9ot)-окись-1 lot-гидрокси-14-бром-15-оксо-1 7 фенил-18,19,20-трйнор-прост2 47 нм; -13 ено80Й кислоты, Л е И,500. Пример 56. В результате замены формильных производных в примерах 5355 на метиловый эфир 5-иод-бт (6-экзo-фopмил-7-эндo-гидpoкcи-2-oкca-бициклoCЗ ,3,0 oктaн-Зy-ил)пeнтaнoвoй кислоты, метиловый эфир It-иод-«-(7-экзо-формил-В-эндо-гидJS рокси-2-окса-6ициклоСЗ, ОТ Р эн-3fил )-бутановой кислоты и соотве ствующее tH-npoMSBdAHoe получают следующие соединени : метиловый эфир 13t-5-иoд-6 H-6 (9ot) -окись-1 lot- гидрокси-1 4-бром-1 $-оксо- 1б5.-метил-пррст-13-еновой ,МеОН кислоты; Д нм; е 12,300; метиловый эфир 131- -иод-5 Н-5 (9оО -окись-11pi-гидрокси-Т -бром-15 -оксо-1б$-метйл-прост-13-еновой ки 235 ни; € 11,950: лоты; А метиловый эфир 13t-5ftH-6(9rf)-окись-11Ы-гидрокси-14-бром-15-оксо-1б5-метил-прост-13:еновой кисло МеОН 245 нм; е 10,350; метиловый эфир 131-5-иод-6|&Н-6 (9сО-окись-Hot-гидрокси-Н-бром-15-ОКСО-20-метил-прост 13-.еновой кислоты; Л 239 им; 6 13,2 метиловый эфир 131-4-иод-5/5Н-5 (9«i)-окись-Hot-гидрокси-11 -бром-15 -оксо-20-метил-прост-13-еновой кис . МеОН 2 нм; е 12,650; метиловый эфир 13t-5/5H-5(9oO , - . I -окись-lloi-ГИДРОКСИ-1i.-6pOM4 5-окс -20-метил-прост-13-еновои кислоты wa°x нм; € 14,500. метиловый эфир 1 31-5-иод-6/ Н-6 (9ot)-окись-1 loi-гидрокси-14-бром-15 -оксо-17-циклогексил-18,19,20-трин I- -прост-13-еновой кислоты; X 235 нм; е 12JOO; метиловый эфир 13t-5jaH-5C9ot) -окись-1 lot- гидрокси-1 -бром-15-окс -17-аиклогексил-18,19,20-тринорМвОН -прост-13-еновой кислоты; А max 231 нм; е 11,750; метиловый эфир 1;31-5-иод-6)-6 (9оО-окись-1 lot-гидрокси-14-бром-15-оксо-17-фенил-18 ,19,20-тринор -npqcT-13-еновой кислоты; Л 248 нм; е 13,100; метиловый эфир 13t-5/bH-5(9oO-окись-11 -гидрркси-1 -бром-15-оксо-17-феиил-18 ,19,20-тринор-прост-18-еновой кислоты; 1. 11,100. Л р и м е р 57. Раствор 0,61 г 2-оксо-октил-трифенилфосфонийбромида в 6 мл ДМСО добавл ют к раствору 0,15 г трет-бутилата кали в 3 мл {ДНСО, поддержива при этом темпера туру реакции 1б-19 С. Затем добавл ют 0,27 г метилового эфира 5( -формил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бициклоСЗ ,7,0 октан-31 ил)-пентановой кислоты в 8 мл безводного тетрагкдрофургжа . Через 30 мин перемешивани добавл ют равный объем воды и смесь экстрагируют этиловым эфиром. Объединенный органический экстракт промывают до нейтральной реакции и выпаривают растворитель. В результате роматрграфировани на силйкаге е (циклогексан:этиловь й эфир iO:60) получают 9,2t г метилового 13t-6 H-6(9oO-окись-11 о(-гидрокси-15-оксо-20-метип-прост-13-еновой кислоты . Препаративной тонкослойной |)(роматографией (SiOjj-EtjO) эту смесь раздел ют на и -изомеры. Пример 53. Раствор метилового эфира dE-13t-6ciH-6(9oO-oKMCb-11ob-гидрокси-15-оксо-13-еновой кислоты I имк I I J rvnwjiiM ( экзо-изомер с большим значением R) ( г) в сухом этиловом эфире(30 1 добавл ют к перемешиваемому 0,1 М раствору 2п (ВН4}г в cyxo этиловом эфире (30 мл) за 15-минутный промемуток времени. Через 2 ч избыток гента разлагают осторожным добавлением насыв|енмого раствора NaCf и 2 и. водного раствора серной кислотм. Органический слой отдел ют, промывмот до нейтральной реакции и выпаривают досуха с получением остатка, который адсорбируют на силикагеле и элюируют этиловым эфиром с образованием 0,38 г метилового эфира t3t-6(iH-6(9oO-OKHCb-Hot , 15й-гидроксипростеновой кислоты в виде масл нистой жидкости и О,(2 г метилового эфира dl-13t-6otH-6(9cd-вкись-11 155-дигидроксипростеновой кислоты, т. пл. 69-71°С. Массспектр: 350 М -18; 319 М - 18-СНзО; 318 М. -18-СНзОН. Раствор этого эфире в метаноле (4 мл) обрабатывают 60 мл гидроокиси лити и вод0 «7 ( 0,8 мл) в течение 8 ч при комнатно температуре. Метанол отгон ют в вак уме, остаток разбавл ют водой и экс рагируют этиловым эфиром дл удалени нейтральных примесей. Щелочную фазу обрабатывают водным насыщенным раствором NaH2P04 до рН 5 и затем экстрагируют этиловым эфиром. После ние органические фазы собирают с получением после выпаривани раство рител свободной dE-13t-6otW-6(9ot -окись-1Ы , 155-дигидроксипростеновой кислоты, т. пл. 105-106 С, 15-гидроксисоединение представл ет собой не способное кристаллизоватьс масло. Аналогичным образом, использу 15-кетосоединение с реакции восстановлени Zn (ВН4)2 получают кроме 15-эписпирта, метиловый эфир nat-13t-6o K-6 (9сО -окись- Hoi, 155-дигидроксипростеновой кислоты, т.пл 71-72 С , CctJx) +10, CoiJ365 +32,2° (GHCe), и после омылени эфира получают свободную кислоту, т. пл. lOI-IOZ C, Cotjj) +6,34°, Wbfcff +33,2С ). Использу 8 качестве исходных ве ществ эндо-диастереоизомеры (более пол рные соединени ), получают следующие эфиры: метиловый эфир t3t-6pH-6(9oO -окись-1 lot, 15К-Яигидрокси-простеновой кислоты (dB, nat, ent, масла); метиловый эфир 13t-6/lH-6(9oi)-окись-1 lot, 155-дигидрокси-простеновой кислоты (dE, nat, +2,, МъьВ +52,9° (CHCe), масло; ent WJj) -22°, масло) и после омылени получают следующие свободные кислоты; 13t-6jiH-6(3o -окись-11й1,15К-дигидрокси-простеновую кислоту (dP, nat, ent, масла); 13t-6 H-6(9Ы)-oкиcь-no,15S-дигидроксипростеновую кислрту (dB, масло, nat , т.пл. 78-80°С WJj) 32,5°,CcstJ3fe5 -11,б (EtOH), ent. Т, пл; 78-79°С, (EtOH). Пример 59-8 услови х, ког да температуру реакционной смеси по держивают примерно от -5.до , .раствор 153 мг NaBH4 в 7 мл пропан-ола постепенно добавл ют к раствору 0,332 г безводного СаСЪг в пропан -2-оле (7 мл)| затем при перемешивании раствор сложного метилового эфира 13t-6o(H-6(9()-оксид-1 lot-окси-15-оксо-1б (5, К)-фтор-17-циклогексил-18 ,19,20-тринор-прост-13-еновой кислоты (0,38 г) в 3 мл пропан-2-ола добавл ют к приготовленному ранее Са(ВН4)2 в течение около ЦО мин. Температуру реакционной смеси поддерживают при перемешивании около , затем избыток реагента разлагают, добавл 5 мл ацетона и 2 мл воды. Растворитель выпаривают в вакууме, а остаток распредел ют между водой , 0,1 н. H-SO и этилацетатом. Органические экстракты собирают, промывают до нейтрализации и после выпаривани растворител остаток хроматографируют на силикагеле (30 г), использу в качестве элюента смесь этиловый эфир в соотношении 70:30. В элюате получают 0,21 г сложного метилового эфира 13t-.6oiH-6(9ot)-оксид-1 lot, 15К-диокси-1б(5, R) -фтор 7циклогексил-18 ,19,20-тринор-прост-13-еновой кислоты и 0,1 г 155-эпимера, т.пл. (из этилового эфира). АН а-; логичным способом восстановление б Н-изомера (220 мг) приводит к получению сложного метилового эфира 13t-6рН-6 (9ot) -оксид-1 lot, 15К-Диокси-16 ( S, R)-фтop-17-Циклoгeкcил-18,19,20-тpинop-пpocт-13-eнoвoй кислоты (0,1 г), т. пл. 63-64°С (из изопропилового эфира) и 60 мг 15S-cn ipTa. Дл 6/5Н-155-спирта определение 16S-фторизомера дает Coijj) +7° (EtOH). Пример 60. Раствор сложного метилового эфира 13t-6otH-6(9oi)-оксид-11о -окси-15-кето-1б-метил-1б -бутокси-18,19,20-тринор-простеновой кислоты (0,15 г) в метаноле (5 мл) охлаждают при температуре от -5 до и восстанавливают, добавл раствор NaBH (30 мг) в воде (0,5 мл) Реакционную смесь нейтрализуют, до бавл 15%-ный водный раствор МаН2Рр4 через 15 мин, а затем выпаривают в вакууме. Водный остаток экстрагируют этиловым эфиром, в результате чего получают неочищенную смесь эпимерных 15R,15S-спиртов. После хроматографического разделени на силикагеле (в качестве элюента используют смесь -этиловый эфир в соотношении 70:80) получают соответственно сложный метиловый эфир 13t-6efH-6(9oO-оксид-11о , 15В-Диоксит 16-метил-16-бутокси-18 ,13,20-тринор-простеновой кислоты (5 мг) и 155-окси-эпимер. 9 X ). Масс-спектр: М k}2; М . Н,р М - 376; Пример 61. Восстанавлива сложный эфир 13t-5otH-5(9ot)-оксид-lU-окси-15-кето-16-метил-16-6утокси-18 , 19,20-тринор-простеновой кислоты в e же услови х, что и в примере 60, ё- 4 ослвду«|цмм-хромато{ч афиче ским.фаз делением эпимерных спиртов (300 мг) на силикагеле (12 г), использу в качестве элюента смесь метиленхлоридэтиловый эфир 75:25, получают 100 мг сложного метилового эфира 13t-5oiH-5 .(9о)-оксид-1 Ы,15К-диокси-1б-метил-1б-бутокси-18 ,19,20-тринор-простеновой кислоты и 110 мг 155-эпимера, Масс спектр: Нсн:, И -HjO М -2Н20 376; 0-(4Н9297. Посл CHj их омылени получают соответствующие свободные кислоты. Пример 62. К перемешиваемому 0,12 М раствору цинкборгидрида в этиловом эфире (8 мл) по капл м добавл ют раствор 0,135 г 13t-5-6poM-6otH-6 (9ot) -оксид-1 loi-окси-15-оксопротеинбвой кислоты сложного метилового эфира в 2 мл безводного Et-O Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч и избыток реагента разлагают водной 2 H.. Органические фазы раздел ют, промывают до нейтрализации и выпаривают досуха. После тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этиловый эфир отилацетат в соотношении 90:10 получают ЗВ мг сложного метилового эфира 131-5-бром-6о Н-6(9.о)оксид-1Ы,15Я-диоксипростеновой кислоты и 46 мг 155-эпимера. Пример 63. Использу в качестве исходного соединени О,2 г сложного метилового эфира 131-5,1 -дибром-6 Н-6{9оООКСИД-llot-окси-15 -оксопростеновой кислоты и при хром тографическом разделении на силикаг ле в качестве элюента смесь CHjCj этиловый эфир в соотношении 60 iW, получают 0,056 г сложного метиловог эфира 13t-5,1t-дибpoм-6pH-6(9oO-оксид- 1 lot, 15Н-диоксипростеновой кисло ты и 0,098 г 155-изомера. . .92 . 50 , Затем раствор этого продукта в етаноле гидролизуют водным раствором i ОН, в результате чего получают 2 мг 131-5,1 -Дибром-6о Н-6(9«А)-окид-11о1 ,155-диоксипростеновой кислоты. Пример . Согласно примеру 0, использу в качестве растворите изопропанол и Na ВН (S мг), в езультате восстановлени 0, г ложного метилового эфира 13t-6pH-6 -6(9о)-окси -1 ЬЬ-ркси-15-оксо-1б- метарифторметил )-фенокси-17,1В,19,20-тетанор-прост-13 еновой кислоты получат 0,20 г сложного метилового эфира 13t-6&H-6 (9вО -оксид-1 lot, 155-диокси-16- (мета-трифторметил)-фенокси-17, 18,19,20-тетранор-прост-13-еновой кислоты, otjjj « +33,3 (МеОН) и 0,18 г 15К-эпимера. Эпимерный 6oW-155-спирт представл ет собой масло +12 (МеОН). Пример 65. Раствор сложного метилового эфира 131 1б5-метил-6оШ-6 (9oi) -оксид-1 lot-окси-15-оксо-прост-13-еновой кислоты (0,002 М, 0,72 г) в сухбм этиловом эфире (20 мл) до- бавл ют к перемешиваемому раствору цинкборгидрида в эфире (0,01 Н, 100 мл). Спуст мин избыток реагента разлагают, добавл 2 н.серную кислоту в насьйцеином водном растворе NaCv. Органическую фазу про « 1вают до нейтрализации и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (25 г), использу в качестве элюента смесь метиленхлорид:этиловый эфир в соотношении 80:20, в результате чего получают(7,5 , 0,27 г) 15К-окси-изомер и (1,1-10 М; 0,38 г) 15S-спирт:сложный метиловый эфир 131-1б5-метил-6о Н-6()-оксид-1 Ы,155-диокси-прост-13-еновой кислоты . По этой же методике получают .сложные метиловые эфиры следующих кислот: (9aO-оксид-1б5-метил-1 lot, 155-Аиокси-прост-13-еновой кислоты; } 3t-6/ H-6 (9оО -оксид-16,16-диметил-1 let, 155-диокси-прост-13-еновой кислоты; М 131-6ой1-6(9оО-оксид-20-метил-1И., 155-диокси-прост-13-еновой кислоты, т.пл. 57-59 С, Cb(-3D ,tot 365 (СНСбз); 13t-6pH-6(9cL)-оксид-205-метил-1 let, 155-диокси-прост-13-еновой кислоты, т. пл. 38-39 С, +21,7°, CotJsbS - +77 в СНСЕз; 51 13t-5-6poM-6 -6(9ot)-оксид-16Sметил-1 Idt, 155-диокси-проет-13-енов хислоты; V3t-5-6poM-6pH-6(9c)-оксид-16 -метил-1W,155- иокси-прост-I3-енов кислоты; 13t-5-6pOM-6/3H-6(9oZ)-oKCMfl-J6,t6 -диметил-1 lei, 155- ДИокси- прост-13-ен вой кислоты; 13t-5-6poM-6ptH-6()- оксид-П у. 155-диокси-20-мети -прост-13-еновой кислоты, +38; метиловый эфир 13t-5-иoд-6/ H-6 (9оО -оксид-1 loi, 155-диокси-прост-13-еновой кислоты; М М - НоО 476; 2Н20 458; 131-1б5-метил-5-иод-6рН-6 (9oi) -ок сид-1 tot, 155-диокси-прост-13-еновой кислоты; М 508; М - HgO 490; И --2Н20 472; 131-20-метил-5-иод-6 -6(9оО ОКСИД- 11 ot, 155-диокси-прост- 3-еновой кислоты; 23; Шз(, ( cнceэ ; 13t-5-nofl-6{bH-6{9of}-оксид-1 lot, 15$-диокси-18,19,20-тринор-17-Циклогексил-прост-13-еноврй кислоты (;d(.Jjj +26 (EtOH); 13t-5-HOA-6odH-6 (9ot)-оксид-Г Ы, 155-диокси-18,19,20-тринор-17-цикло гексил-прост-13-еновой кислоты; tdL2-D +17° (EtOH); 131-5-иод-6 5Н-6(ЭоО-оксид-Hot, 155-диокси-18,19,20-тринор-17-фенок си-прост-13-еновой кислоты; roLJj) +21° (EtOH); 13t-5-иoд-6oiH-6(9ot)-oкcид-11ot, 155- иокси-18,19,20-трин6р-17-фенокси-прост-13-еновой кислоты; oijj) +8° (EtOH); 13t-5-иpд-6/5H-6 (9оО-оксид-15S-OK си-прост-13-еновой кислоты; М 478; М - HQO 460;. 13t-5-иoд-6oltH-6(9o)-оксид-15S-OK си-прост-13-еновой кислоты; М 478; М 460; 13t-5-иoд-6pH-6(9op-оксид-tloi, i55-диокси-прост- 1 йновой кислоты Н 492; М - W; 13t-5-иoд-6otH-6(9oO-оксид-Mot, 155-диокси-прост-13-иновой кислоты; М 492; М - НпО 474; 5-иод-6рН-6(9Ы-оксид-1б5-метил-1 155-диокси-прост-13-иновой кислоты; М 506; М - НоО 488; 5-иод-6/ Н-6(9оО-окси -20-метил-1 loi, 155-диокси-прост-13-)новой кис лоты; WJj) +20 (СНСЕэ)ГМ 506М - 488; метиловый эфир 13t-5-6pOM-6otH-6 ( 9с)-оксид-11о,155-диокси-18,19,20-тринор-17-ЦИКлогексил-прост-13-еновой кислоты и 5-6poM-6/iH-6(9ot)-оксид производное; М 488/486; М - Н„0 470/468; . метиловый Афир 5-6poM-6juH-6(9ot)-оксид-1 lot, 155-диокси-18,19,20-тринор -17-циклогексил-прост-13-иновой кисг/ лоты; М 486/484; М 468/466; 6-бром-6рН-6 (9oi) -оксид-1 lot, 155-диокси-простановой кислоты, М 450/ 448; М - HgO 432/430; 13t-6-6pOM-6|bH-6(9ot)-оксид-11о, 155-диокси-прост-13-ено8ОЙ кислоты; М- 448/4 6; М - HjO 430/428; М N20 412/410; 13t-20-мeтил-5-б|X)м-6pH-6 (9о) -оксид-1 lot, 155-диокси-прост-13-еновой кислоты; М 462/460; М - HjO 444/442 13t-15-мeтил-6-бpoм-6pH-6(9в)-оксид- 1 lot, 155-диокси-прост-13-еновой кислоты; М 462/460; М - Н«0 444/ 442; 13t-15-метил-5-бром-6сШ-6 (9ot) -оксид-1 lot, 155-диоксй-прост-13-еновой кислоты; М 462/460; М -HjO 444/442; 13t-l6S-мётил-5-бpoм-6 H-6 (9 0-оксид-11 оС, 155-диокси-прост-13-еновой кислоты; М 462/460; М - НпО 41,4/ 442; 1 3t-5- 6pOM- -6(9ot) -оксид-1 lot, 155-диокси-18,19,20-тринор-17-цикл6гексил-прост-13-еновой кислоты; мэсс-спектр (метиловый М 4188/486; М - HjO470/468; 13t-5-6poM-60H-6 (9oi)-ОКСИД-.11 ot, 155-диокси-17,18,19,20-тетранор-16-w-трифторметилфенокси-прост-13-еновой кислоты; М 533/536; М - 520/518; 13t-5-иoд-6pH-6(9o()-oкcи-16S-мeтил-1 lot, 155-диокси-прост-13-еновой кислоты; М 508; М - Н,0 490; М 2 НаО 472; 13 t-5-иод-б -б (9вО-оксид-16R-Meтил-1 lot, 155-диокси-прост-13-еновой кислоты; Н 508; М - 490; М 2 472; 13г-5-иод-6/ Н-6 (9ot) -оксид-16,16-диметил-1 lot, 155-диокси-прост-13-еновой кислоты; TЗt-5-иoд-6 -6(9cO-oкcид-11ot, 155-диокси-20-метил-прост-13-еновой кислоты; С ot J D - 23, - +78 (снсез); 13t-5-xnop-6pH-6(9oO-оксид-16S-метил-1 lei, 155-диокси-прост-13-еновой кислоты; 539 13t-5fiH-5(9ot)-оксид-1б5-метил-11 4 155-диокси-прост-13-еновой кислоты; М 368; М - 350; ZHjjO 332, , М - 283; 131-5/ Н-5(9оО-оксид-1б,16-диметил -1 lot, 155-Дио1 си-прост-13-еновой кислоты; М. 382; М - Hjd М - 2Н« М - 283; . 13t-4-бpoм-5fSH-6(9c/)-16S-мeтил-no 155-диокси-прост-13-еновой кислоты; 13t-4-6pOM-5 -5 (9А)-оксид-16R-метил-11о6 ,155-диокси-прост-13-еново кислоты; 13t-i -6pOM-6pH-5(9ot) -оксид-16,16-диметил-1 Ы,15$-диокси-прост-13-ено вой кислоты; 1 31 - i - иод-5/ Н - 5 (9()-оксид-16 S-метил-11с/ ., 155-диоксй-прост-13-еновой кислоты; 131-4-хлор-5(5Н-5(9оО-оксид-1б$-метил-1 Ы, 155-диокси-прост-13-еновой кислоты; 131-6/1Н-6(9о)-оксид-1б5-метил-1Ы 155-диокси-1 -бром-пр6ст-13-еновой , кислоты;. 13t-6pH-6{9ot)-оксид-1бЯ-метил-По1 155-диокси-1 -бром-прост-13-еновой кислоты; 131-6(ЬН-6(9с)-оксио-20-метил-гЫ, 155-диокси-1 4-бром-прбст-13-еновой кислоты; 1 3t-6/.H-6(9« 0-оксид-)5(S, R)-20-диметил-11 ci, 155-диокси-1 t-бром-прост-13-еновой кислоты; 131-5 Н-5(9оО-оксид-1б5-метил-1 lot, 155-диокси-1 -бром-прост-13-еновой кислоты, M l48/ 6; M HjO 430/ 28; М - 2Н20 t 12AlO; М+ - Вг 367; 131-5 -5(9о1)-оксиц-1бК-метил-11о , 155-диокси-1 «-бром-прост-13-еновой кислоты; М М - ЗОА28; М - ZHnO М - Вг 367; 13t-5f5H-5{9ol)-оксид-го-метил-Hot, 155-диокси-1 -бром-прост-13-еноаой кислоты; М kkB/klt6; М - М - 2НпО , М - ВгЗб7 13t-5 H-5 9oi)-оксид-16(S, R)-Meтил-20-метил-1 lot, 15S-диoкcи-1 -бpoм-пpocт-13-eнoвoй кислоты: М 62/ДбО . М - k /kЦ2l - i 26/i«2i, М. - Вг 381; 13t-5-6pOM-6 H-6(9оО-оксид-16S -метил-1 lot, 155-диокси-1 i-бром-прост-13-вновой кислоты; 13t-5-6poM-6/5H-6 (9oi) -оксид- 16R-метил-1 let, 155-диокси-14-бром-прост-13-еновой кислоты; 5 131-5-бром-6|Ж-6(94-окси/ 0-меил-11о (.,155-дйокси-1 -6ром-прост-13еновои кислоты; 13t-5-6poM-6/ H-6 (9о6-оксид-16 (S, R), 20.-диметил-11в6,15S-диoкcиH-6poм-пpocт-13 eнoвйй кислоты; 131- -бромг5{Ш-5(9оО-оксид-1б5-метил-1 Ы, 155-диокси-1 -6ром-.прост-13-еновой кислоты; 13t-4-6poM-5pH-5 (9оО-16В-метил-1 lot, 155-диокси-1 ij-GpoM-npocT-13-еной кислоты; ,. 131- -бром-5(Н-5(9о13-оксид-20-метил-1 lot, 155-диокси-1 -бром-прост-13-еновой кислоты;: 1 3V-4-6poM- -5 (9«4 -оксид-16 (5,И), 20-диметил-1 let, 155-диокси-1 -бром-прост-13-еновой кислот-ы; вместе с их 1З -эпимерными спиртами, когда соответствующие 15-кетосоединенй подвергают восстановлению с последук цим хроматографическим разделением . Исход из 6dtH- и 5ой -диа- стереоизомериых 15-кетосре инений. получают соответствующие 15S- и 15Rспирты . Все эти соединени прдверга- ют омылению до получени соответствующих свободоых кислот. Пример 66. Раствор слржного метилового эфира 13t-5 -иод-6 6{9 i ) -оксид-16R-мeтил-15-оксо-прост-. -13-еновой кислоты (0,32 г) в этиловом эфире (8 мл) добавл ют к перемешиваемому раствору цинкборгидрида в этиловом эфире (25 мл). Спуст 30 мин избыток реагента разлагают, добавл насыщенный раствор NaCt и 250 . После обычной обработки выдел ют органическую фазу и сырой остаток хроматографируют Haj. силикагеле, использу в качестве элюента смесь CHoCt этиловый эфир, в результатечегополучают 0,16 г сложного метилового эфира 131-5-иод-6(ЬН-6(9оО-оксид-16R-метил-15$-окси-прост-13-еновой кислоты и 0,095 г 15R-эпимepa. По этой же методике получают сложные метиловые эфиры следующих кислот; 13t-6pH-6(9oO-оксид-15S-OKCH-16S-метил-прост-13-еновой кислоты; 131-60Н-6(9ЬО-оксид-155-окси-1бЛ-метил-прост-13-еновой кислоты; 131-6рН-6(9с)-оксид-155-окси-1б, 1б-диметил-прост,-13-еновой кислоты;. 131-6 -5(9оО-оксид-155-окси-1б5-метил-прост-13-еновой кислоты; М 352г И - М - 267 J Ut-5(H-5 (9ot) -оксид-15$-окси-16R-метил-прост-13-еновой кислоты; м 352; м - HgO м + - СбНтз 26 13t-5pH-5(9oi)-oKCHfl-15S-oKCM-l6, 1б-диметил-прост-13 еновой кислоты; М 366; М -Н20 М - С4Н 52б7; 1 3t-5-6poM-6/J H-6 (Sbi) -оксид-15S-окси-1б5-метил-прост-13 еновой кис лоты; 13t-5-6poM-6|JH-6 (9о) -оксид-15S-ClKcи-16R-мeтил-npocт-13 eнoвoй кис лоты; 1 3t-5-6pOM-6f5H-6 (Зо)-оксид-15S-окси-16 ,16-диметил-прост-13-еновой кислоты; 13t-5-6pOM-6p H-6(9oO-оксид-15S-окси-20-метил-прост-13-еновой кислоты; 13t-5-бpoм-6 iH-6(9ot)-oкcид-15Sокси-1б$-20-диметил-прост-13-еновой кислоты вместе с их 15К-эпимерными, спиртами когда восстановлению подвергают соответствующие 15-кетасоединени с последующим хроматографическим разделением . Исход из 6oiH- и 5о6Н-диастереоиз мерных 15-кетосоединений получают соответствующие 15S- и 15К-спирты. Пример 67. После восстановлени соответствующих 15-кетосоединений по одной из методик, описанных в примерах 58-66, получают следующие сложные метиловые эфиры 15S-. окси-9о -оксид-простановых кислот вместе с их 15К-эпимерными спиртами 1 3t-6f H-6(9oO-оксид-11oi,15S-flnoK си-13-Простеновую кислоту; +32° (EtOH); масс-спектр: М 368; М - Н20 360, 2Н20 338; 13.t-l 4-6ром-бАН-6 (9ой -оксид-1 lot, 155-диокси-13 простеновую кислоту: масс-спектр: 448/446; 480/528; 41 2/410; . 13t-14-xлop-6 H-6(9cэO-оксид-Itoi, 155-диокси-13-простеновую кислоту; масс-спектр: 404/402, 386/334; 368/366; Зt-5,14-дибpoм-6/ЭH-6{SoO-oкcид-iloi , 155-диокси-13-простеновую кислоту; 528/526/524; 510/508/506; 492/490/488; (9oi)-oкcий-t Gd, 155-диокси-20-метил-13-простеновую кислоту; 382; 364; 352. 13t-14-6ром-6рН-6(9оО-оксид-1Ы, 15$-диокси-20-метил-1 3-прост,ановую кислоту; 462/460;. 444/442; 426/424; Зt-6,T4-дибpoм-6jf H-6(9ot)-oкcид .-1 loi, 155-диокси-20-метил-13-просте9 5 новую кислоту; 5 2/5 0/538; S2k/b2o; 506/504/502; 131-5-иод-6 Н-6(9оО-оксид-11о/,155-диокси-20-метил-13-простеновую кислоту , 508, 490; 472; 13t-5-иoд-14-бpoм-6/ H-6(9od)-оксид-1 lot, 155-диокси-20-метил-13-простеновую кислоту; 588/586; 570/568; 552/550; 13t-l4-6poM-6pH-6(9oO-оксид-1Ы, 155-диокси-1б($, Я)-фтЬр-17-циклогексил-18 ,19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; 506/504; 488/486; 470/468; 131-6,14-дибром-6|5Н-6 (9oi)-оксид-1 55-диокси-16 (S, R) - DTOP- 1 7-циклогексил-18 ,19,0-тринор-прост-13-еновую кислоту; 586/584/582; 568/566/564; 13t-5-6poM-6 H-6(9oO-оксид-Hot, 155-диокси-1б (S, Я).-фтор-17-циклогексил-18 ,19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; 506/504; 488/486; 1 (9ot)-оксид-Пс,155-диокси-1б-ди ({)тор-17-Циклогексил-18,19,20-тринор-про .ст-13 еиовую кислоту; 444, 426, 408; 1 3t-l 4-бром-6|ЬН-6(9оО-оксид-1 lot, 155-диокси-1б-дифтрр-17-ииклогексил18 ,19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; 524/522; 506/504; 488/486; 131-6рН-6(9о()-оксид-11ог, 155-диокси-1б (5, R)-фтор-17-фенил-18,19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; . 420; 402; 384; 13 13t-l4-6pOM-6/5H-6(9ot)-оксид-11 155-диокси-16 {S, К)-фтор-17-фенил-18 .19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; 500/498 482/480; 464/462; 13t-6pH-6(9oO-оксид-Hot, 155-диокси-17-циклопентил-18 ,}9 20-тринор-прост-13-еновую кислоту; fot3jj +25 (EtOH); масс-спектр: 394, 376, 358; 13 t-6ifbH-6 (9ot) -оксид-1 lot, 155-диркси-17-циклогексил -l8,19,20-тринор-прост-1 3-еновую кислоту; +26 (EtOH).; масс-спектр: 408, 390, 372; 13t-14-бром-6рН-6 (9ot)-оксид-1 lot, 153-диокси-17-Циклогексил-18., 19 20-тpинop-пpocт- 3-eнoвyю кислоту; 488/486; 470/468; 13t-5,14-дибpoм-6/ H-6(9oO-oкcид-1 lot, 15$-диокси-17-Диииклогексил-18 ,19,2О-тринор-прост-13-еновую кислоту; 568/566/564; 550/548/546; Зt-5-бpoм-6/ H-6(9ot)-oкcид-llclt, 155-диокси-17-Чиклогексил-18,19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; 488/486 470/468; 5.797 131-5-хлор-6(ЬН-6(9оО-оксид 11о6, 155-диокси-17-циклогексил-18,19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; kkZ/kk2; i l8Al6; 13t-6-MOA-6/5H-6(9oO-OKCMfl-11(/, 155-диокси-1б-метил-1б-бутокси-18, 19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; 510,«82. kSk; 1 31-5-иод-6/ЬН-6 ( -оксид-11 0 155-диокси-1б-метил-1б-пропокси-18, 19,20-тринор-прост-13 еновую кислоту , 68, Зt-5-иoд-6(bH-6(9ot)-оксид-1Ы 155-диокси-1б-метил-1б-амил-окси-18, 19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту S2k; «496; . 1 31-6-иод-6 Н-6(9оО-оксид-noi, 155-диокси-17-ЦИКлогептил-18,19,20-тринор-прост-1Э-еновую кислоту; 530; 512; 13t-6((9oO-оксид-nod-155-диокси-16- (л-фтор)-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простеновую кислоту; 422, kOk, 386; TotJu - +30°; 13t-6 H-6(9ot)-оксид-1 lot, 15$-диокси -1б- фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простеновую кислоту; kQk 386; 368; 1 3t-6/)H-6(9oO-оксид-lloi, 155 диокси-1б-циклогексилокси-17 ,18,19,20-тетранор-13-простеновую кислоту; 410/392/37 ; 13t-6/5H-6(9o)-оксид-Hot, 155-диокси-16- (м-хлор)-фенокси-17,18,19,20 -тетранор-13-простеновую кислоту; 440/438; 422/420; 404/402; Ы +31°; 131-6(-6(90 -оксид-11oi,155-диокси-16- (м-трифторметил)-фенокси-17,18 19,20-тетранор-13-простеновую кислоту; 472; 454, 43б; fcJL3j 131-14-бром-6|1Н-6(9оО-оксид-11о, 155-диокси-16-(п-фтор)-фенокси-17,18 19,20-тетранор-13-простеновую кислоту; 502/500; 484/482; 13t-l 4-бром-6/ -6 (9oi) -оксид-1 lof, 155-диокси-1б-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простеновую кислоту; 484/482; 466/464; 13t-l4-6poM-6/JH-6(9ot)-оксид-Hoi, 155-диокси-1б-(и-хлор )-фен6кси-17,18 19,20-тетранор-13-простеновую кисло ту; 520/518/516; 502/500/478; 13 -14-бром-6рН-6(9о)-оксид-11о 155-диокси-1б-(м-трйфторметил)-фенокси-17 ,18,19,20-тетранор-13-простеновую кислоту; М 552/550, М Н20 534/532; 131 - 5-иод-6/зН - 6 V Sot)-о КС и д-11 oi, 155-диокси-1б-(п-фтор)-фенокси-17, 18,19,20-тетранор-13-простеновую кислоту; М 548; М 530; 131-5-иод-6/ЗН-6 (9of)-оксид-1 Ы, 155-диокси-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простеновую кислоту; М - 530; M - HgO 512; 131-5-иод-6|ЬН-6 {9oi)-оксид-n о, 155-диокси-16-циклогексйлокси-17,18, 19,20-тетранор-13-простемовую кислоту; М 536; М - 518; 13t-5-иoд-6/ H-6{9o -оксид-Ног, 155-диокси-16-(к-хлор)-фенокси-17, 18,19,20-тетранор-13-простеноеую кислоту , 566/564, М- - 548/546 13t-5-иoд-6 bH-6 {9сО-ОКСИД-Hoi, 155-диокси-1б-(м-трифторметил)-фенокси-17 , 18,19,20-тетранор-13-простеновую кислоту; 598; 580; 552: 131-5рН-5(9оО-оксид-1Ш,15$-диокси-13-простеновую кислоту; 358; 350, 338; . 1 3t-l4-6poM-5/iH-6 (9ог.)-оч:сид-1Ы, 155-диокси-13-простеновую кислоту, 448/446; 430/428; 412/410; 131-14-хлор-5/ьН-5(9й:)-оксид-1Го, 155-диокси-13-простеновую кислоту; 404/402, 386/384; 368/366; 13t-4,14-дибром-5/5Н-5 (9oi)-оксид-1 lot, 155-диокси-1З-простеноеую кислоту; 528/526/524; 51 /508/506. 492/490/488; 13t-6/iH-5(9oi)-оксид-1Ы,155-диокси-20-метил-1З-простеновую кислоту; 382, 364, 352; 13t-14-6poM-5/2 H-5(9ot)-оксид-11,15-диокси-20-метил-13-простеновую кислоту; 462/460; 444/442, 426,.424; 131-4,14-ди6ром-5/5Н-5 (9оЛ-окСид-1 loi, 155-диокси-20-метил-1 3-простеновую кислоту; 542/540/538; 524/522/ 520, 506/504/502; Зt-4-иoд-5pH-5(9oO-оксид-Hot, 155-диокси-20-метил-1 3-простеиовую кислоту; 508; 490; 472; Зt-4-иoд-14-бpoм-5pH-5(9ot)-oкcид-11 ot, 155-диокси-20-метил-13-простенозую кислоту; 588/586; 570/568, 552/550; 131-14-бром-6/5Н-5(9о)-оксид-11Ч 155-диокси-1б($, К)-фтор-17-аиклогексил-18 ,19,20-тринор.-прост-13-еновую кислоту; 506/504; 488/486; 13t-4,14-дибром-5/1Н-5(9оО-оксид-11о6 ,155-диокси-1б-(5, К)-фтор-17- -ииклогексил-18,19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; 586/584/582; 568/566/564; 59 13t-4-6poM-6/iH-6(9o6j-оксид-lIoZ, 155-диокси-1б(5, К)-фтор-17-Циклоге сил- 18,19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; 506/50 ; 88/486; 13 t-5/5-H-5 Od} -оксид-1 Ы, 155-дио окси-1б($, Я)-фтор-17-фенил-18,19,2 -тринор-прост-13-еновую кислоту, 20, , 384; . 13t-U-бpoм-5/ H-5(9o)-oкcид-1Ы, 155-диокси-16(5, R)-фтор-17-фенил-18 , Т9,20,гтринор-прост-1 3-еновую кислоту, 500Л98; 482/480; k6k/k62; 13t-5/5H-5(9С.О -оксид-1 loi, 155-диокси- 7-циклопентил-18 ,19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; 376; 358; 13t-5/aH-5(9oi)-оксид-1 Ы,Т55-диокси-17-ииклогексил-18 ,19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; Ц08, 390; 372; 13t-l А-бром-5/5Н-5 (9cxJ -оксид-1 loi, 155-диокси-17-циклогексил-18,9,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; М ВБЛаЭ; - НуО 1 31-, 14-дибром-5/2 Н-5 (9od) -оксид-1 loi, 155-Аиокси-17-циклогексил-18, 19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; 568/566/564; 550/5t8/5 6; 13t-5/У -5{9oi)-oкcид-11o6,155-диокси-1б-фенокси-17 ,18,19,20-тетранор-13 простемовую кислоту; - 404; К - НаО 386; М - 2Н20 368; 131-4-иод-5 Н-5(9ой-оксид-11о, 15$-диокси-1б-фенокси-17,18,19,20-тетранор-1З-простеновую кислоту; HjO 512; М 2Н20 13 t-4-иoд-5f н-5 (9оО-оксид-11 ot, 155-диокси-1б-циклогексилокси-17,18, 19,2О-тетранор-1З-простеновую кислоту; М 536; Н - 518; М - 2Н20 518; М - 2Н20 500; 131-4-иод-5/ЗН-5(9од-оксид-1 Ы, 155-диокси-1б-(м-хлор)-фенокси-17,18 19,20-тетранор-13-простеновую кислоту; М 566/564; М - N,0 548/546; 131-4-иод-5|ЗН-5(9с)оксид-1Ы,15$-диокси-16- ((И-трифторметйл) -фенокси-17 ,18,1Э,20-тетранор-1Д-простено8ую кислоту; .M- - 598; - НлО 580; 2Н20 562. .. Аналогичным образом получают диастереоизомерные oi. Н-9 ойОксид-15S- и о Н-9о -оксид-15К-спирты, если в качестве исходных соединений используют о6Н-9сА-оксид-15-кето-диастереоизомер. Все эти сложные эфиры подвергают далее омылению до получени свободных кислот. 560 Прим ер 68. 0,6 г сложного метилового эфира 13t-6pH-6(9of)-оксидi-1 б5-метил-1 lot-окси-15-оксо-прост-13-еновой кислоты обрабатывают пиридином (2 мл) и уксусным ангидридом (1 мл). Спуст 6 ч при комнатной температуре смесь разбавл ют рассолом , подкисл ют до рН , и экстрагируют этиловым эфиром. Соединенные органические фазы выпаривают досуха, получают 0,48 г 11-aцeтoкcипpoизвoд ° (mS 229 нм, 6 11,058). Затем раствор этого соединени в этиловом эфире добавл ют по капл м к раствору Zn/BH /2 в этиловом эфире. Спуст 30 мин избыток реагента разлагают 1 н.раствором HySO и после обычной обработки получают 0,47 г сложного метилового эфира 13t-5/5H-5 (9oi)-оксид-1б5-метил-1 Ы, T5(SR)-диокси-13-простеновой кислоты-11-ацетата , М+ 424; М -Н20 405; М 339- Раствор этой смеси в ( 5 мл) охлаждают до температуры примерно -5 до , обрабатывают раствором эфирата BFg (1,2 х М) в CHnCS, а затем раствором диазометана в до получени желтой окраски. Затем реакционную смесь выпаривают до половинного объема в вакууме, промывают водным раствором NaHCO, и водой до нейтрализации и выпаривают досуха, в результате чего получают 0,47 г 13t-5|3H-5 (9ot)-оксид-1б5-метил-11с|1-окси-15 (S, К)-метокси-прост-13-енова кислота- 1 1 -ацетата (M-f 438; СНзСО 379; М - Of,Н 3 353), который раздел ют на индивидуальные изомеры, использу хроматографию на силикагеле и примен в качестве элюента смесь бензол-этиловый эфир в соотношении 85: 15- С другой стороны, 0,21 г смеси 15 (S, Я)-метоксипроизаодных раствор ют в сухом метаноле (4 мл) и селективно деацетилируют, использу обработку 20 мг К2СОз в течение 4 ч при комнат ,иой температуре. После нейтрализации путем разбавлени водным Na НпРО метанол выпаривают в вакууме и остаток экстрагируют этиловым эфиром (2x5 мл), этилацетатом (2x6 мл). Соединенные органические фазы выпаривают досуха, в результате чего получакуг 180 мг сырого метилового сложного эфира 13t-5рН-5 (9oi) -оксид-1 б5-метил-1 lot-окси-15 (S, К)-метокси-простеновой кисло 619 ты (М 396; М - 378; М+ - 311), который потом легко раздел ют с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, использу в качестве элюента смесь - этиловый эфир в соотношении 80:20, в результате чего получают два чистых изомера: 15$-метокси- и 15К метокси, Использу ту же с,амую методику, полу чают следующие сложные метиловые эфиры: 13t-6pH-6(9oi)-оксид-16S-метил-1W -окси-155-метокси-прост-13 еновой М - 378; кислоты; 396; м- - 311; 13t-6/ R-6(9Dd)-oкcид- 6R-мeтил-11о -окси-155-метокси-прост-13-еновой кислоты; 13t-6 H-6(Эoi)-okcид-20-мeтил- 1ot-окси-155-метокси-прост-13 еновой кислоты; 13t-5-6pOM-6pH-6 (9ot)-оксид-20-метиЛ-11о -окси-15$-метокси-прост-13 еновой кислоты; 13t-5-6poM-5(bH-6(9oi)-оксид-ТЫ-ок си-155-метс)кси-прост-13 еновой кислоты; 13t-5-бpoм-6/ H-6(9oi)-oкcид-l6S-метил-11о окси-155-метокси-прост-13 еновой кислоты; метиловый эфир 1Ы-окси-155-метокси-6 5Н-6 (So) -оксид-1 б5-метил-прост-13 иновой кислоты, rotjj) +2 (Eton); этиловый эфир 1 cзt-oкcи-15S-эт6кcи-6 H-6 (9ot.)-oкcид-16-мeтил-пpocт-13-инoвoй кислоты Co(.3D +26(EtOH и их эпимерные 15Р -метоксисоединени получают, использу в качестве исходных соответствующие 11-ai eтoкcи-15 кeтocoeдинeни . По этой же мето дике, но использу {АН-диастереоизомер вместо (ЬН-диастереоизомера, получают также соответствующие . -метокси соединени . Эту же методик МОЖНО использовать дл любого из оп санных ранее 15-кетосоединений и аналогично другие диазоалканы можно использовать вместо диазометана. Пример 69. К раствору 0,26 сложного метилового эфира 13t-6|bH-5 :(9rf)-оксид-15 (S, К)-окси-1б$-метил -прост-13 еновой кислоты в метиленхлориде , обработанному 0,3 мл раствора эфирата BFj в метиленхлориде, охлажденному до температуры от -10 до , добавл ют раствор диазометана в метиленхлориде до образовани устойчивой желтой окраски. Раствори тель выпаривают в вакууме, а остато роматографируют на силикагеле, исользу в качестве элюента смесь этиовый эфир:метиленхлорид в соотношеии 10:90, в результате чего получат О,П 5 г сложного метилового эфира 131-6рН-6(9о6)оксид-155-этокси-1б5метил-протеиновой кислоты и 0,1 г 15К-этоксиизомера. Когда смесь 15S, 15(1-спиртов, например T3t-6/iH 6(9oi)-оксид-nqt , 15(S, Я)-диокси-1б$-метил-простеновую кислоту, содержащую св;ободные 11 -окси группы, подвергают обработке По методике примеров 68 и 69. происходит также одновременное алкоксилирование 11-спиртовых функциональных группJ что приводит к получению дийзометана, например, после хроматографического разделени полу-чают 13t-6/bH-6(9ci)-оксид-1Ы, 155-диметокси-1б$-метилпростеновой кислоты сложный метиловый эфир, кроме 15К-эпимерного производного. Аналогичным образом получают следующие 15Sалкоксипроизводные ... i , 13t-5/iH-5(9oO -оксид-1 Jot, 155-диметокси-простенова кислота, М J82i М - СуН-г -ЗП; 13 (9ot)-оксид-11 oi, 155-диметокси-простенова кислота; 131-6рН-6(9{)-оксид-5-бро«-11й1, 155-диметокси-простенова кислота; 1 3t-5A H-S(9ot)-оксид-}55-метокси-1б5-метил-простенова кислота, И 366; М - 281; 13t-6p H-5(9oi) -оксид-155-«етокси-1б$-метил-простенова кислота; 1 3t-6/3H-6{9oi)-оксид-155-метокси-1бЯ-метилпростанова кислота; 131-6/аН-6()-155-метокси-16-метил-1б-бутокси-18-19 ,20-тринор-про стенова кислота (М 396; М 281) и их 15К-эпимеры, а после их омылени LiОН в метаноле получают свободные кислоты. Тем же способом можно получить диастереоизомерные eiH-9ot-оксидные производные, . . 70. К перемешиваемоПример му раствору 1,33 г 13t-6/5H-6(9oi)-OKсид-1 Ы-окси-16-оксо-прост-1 З-еновой кислоты сложный метиловый эфир-11-ацетатй в 6 мл толуола и S мл бен- . зола, охлажденному , добавл ют раствор 1,б7 г метилмагниййодида в этиловом эфире. Спуст 20 мин избыток реагента разлагают лед ным 20%ным раствором хлористого аммони в воде. После разбавлени одним объемом этилового эфира органическую фазу промывают водой, бикарбонатом натри и водой, сушат над сульфатом магни , обрабатывают 0,1 мл пиридина и выпаривают досуха, в результате чего получают 1,2 г 13t-6/3H-6{9oi)-оксид-1 lot, 15{S, R)-диокси-15-метил-простеновой кислоты сложный метиловый эфир-11-ацетата, из которого 0,2 г выдел ют а виде чистого компонента с помощьютонкослойной хромато графии на силикагеле, использу в качестве элюента смесь бензол:зфир в соотношении . 1 г смеси двух спиртов раствор ют в безводном метаноле (20 мл) и перемешивают в течение 4 ч с 0,25 г К2СО, Смесь выпаривают досуха, остаток распредел ют между этиловым эфиром и водным 15 ным HaHij PO. Органическую фазу выпаривают в вакууме, а остаток абсорб руют на силикагеле (200 г). После элюировани .смесью этиловый эфир:изо пропиловый эфир -в соотношении 80:20 получают 20 г 13t-6ciH-6(9ot)-oкcид- 1 15К-диокси-15 мётил-прост-13-еновой кислоты сложного метилового эфира и 0,36 г 155-эпимера. 0,16 г этого соединени раствор ют в 12 мл метанола и обрабатывают 0,8 мл воды и 0,2 г . После выстаивани в течение 5 м при комнатной температ уре метанол выпаривают в вакууме, остато обрабатывают 20%-ным и этилацетатом . Органическа фаза содержит 0,1 г Зt-6/lH-6(9oi)oкcид-1 loi, 15S-диокси-15-метил-прост-13-еновой кис лоты; Cot JI5(мeтилoвый эфир) +6,2 (СНСбз)- Соответствующие 1б/гН-изомер получают таким же способом. Дл мети лового эфира 13t-6/5H-6(9oi)-oкcид-11oi 15$-диокси-15-метил-прост-13 еновой кислоты Cot-3j)- +19,62° (СНСЕ2). П р и м е р 71. К 1,79 г 13t-5otH 5(9ciO ОКСИД-11с|.-окси-15 оксо-прост-13 еновой кислоты сложный метиловый эфир-11-ацетата е 20 мл безводного тётрагидрофурана добавл ют 50 мл 0,3 М этилм.агнийбромида в безводном тетрагидрофуране. Встр хивают в течение 1 ч, удал ют избыток реагента, обрабатыва насыщенным раствором , концентрируют органическую фазу в вакууме и извлекают этиловым эфиром, в результате чего получают 1,62 г (9pi)-оксид-Hot, 15 (S, R)-Диокси-15-этинил-прост-13-еновой кислоты сложный метиленовый эфир-11-ацетата , который раствор ют в 25 .б. безводном метаноле и обрабатывают в 250 мг безводного карбоната кали в течение 3 ч при встр хивании. Выпа .ривают в вакууме и разбавл ют водным NaHjPO и этиловым эфиром. После выпаривани растворител из .органической фазы получают 1,1 г сложного метилового эфира 13t-5otH-5 (9oi)-оксид-1 lot, 15(S, R)-диокси-15-этинил-простеновой кислоты (масс- .спектр: М 392; М - М -СуН 321), который раздел ют на два чистых 155-окси- и 15К окси-эпимера с помощью хроматографии на силикагеле, использу в качестве элюента смесь бензол:этиловый эфир, вз тые в соотношении 1:1, и после омылени 155-окси-эпимера К2СО в метаноле получают 13t-5otH-5(9oO-оксид-1 Ы, 15$-диокси-15-этинил-простеновую кислоту. Масс-спектр: Н 378 М - HgO 360; М - CsH 307. Пример 72. К раствору в безводном тетрагидрофуране (25 мл) ,Ц г 131-5-бром-6/ЭН-6(9о -оксид-15-оксо-прост-13-еновой кислоты сложного метилового эфира, добавл ют 0,5 М раствор магнийвинилбромида в тетрагидрофуране (25 мл) при и оставл ют выстаиватьс в течение k ч при комнатной температуре. Разлагают избыток реагента насыщенным раствором хлористого аммони , разбавл ют тетрагидрофураном в вакууме и извлекают этиловым эфиром. Органическую фазу абсорбируют на силикагеле и элюируют смесью метиленхлорид: этиловый эфир, в результате чего получают 0,41 г сложного метилового эфира 131-6-бром-бАН-6(9о)-оксид-15К-окси-15-винилпростеновой кислоты и 0,62 г 155-изомера, который после омылени LiOH в метаноле дает 0,49 г чистой 13t-5-6poM-6/bH-6(9o -оксид-153-окси-15 винил-простеновой КИСЛОТЫ. Пример 73. Раствор 0,98 г 13t-5-6pOM-6|3H-6(9oO-оксид-11о гокси-15-оксо-20-метилпростеновой кислоты сложный метиловый эфир-Т1-айетата в 30 мл смеси бензол:толуол (85:15) охлаждают до и к этому раствору добавл ют раствор 0,92 г фенилмагнийбромида в смеси этиловый эфир:бензол. Оставл ют выстаиватьс в течение 5 ч при комнатной температуре, затем разлагают избыток реагента лед ным 15 -ным раствором повторно промывают органическую фазу водой дл нейтрализации, а затем выпариптчют. Сырое 15-фенил-15(5, R) -оксипрриз водное раствор ют в безводном метаноле , к которому добавл ют 0,25 г KjCOj, продолжают встр хивание в течение 2 ч. Выпаривают досуха,разбав л ют водным NaHftPO и этиловым эфиром и из органической фазы лрсле выпаривани растворител , получают 0,81 г сложного метилового эфира 13t-5-бpoм-6f H-6(9oi)-oкcид-1 lot, 15(5, К)-диокси-15-фенил-20-метил-простеновой кислоты, который после разделени на силикагеле этиловым эфиром в качестве элюента дабт индивидуальные 155- и 15К-изомеры. Пример 7. Подверга взаимо действию соответствующие 15-оксопрои водные с реагентом, выбранным из гру пы галогенидов:метилмагни , этилмагни , винилмагни , этинилмагни и фенилмагни , и.действу в соответств с методиками, описанными в примерах 70-73, полумают следующие метиловые сложные эфиры: 13 t-6/ЬН-б (9od)-оксид-155-окси-15-метил-простеновой кислоты; 13 t-6fiH-6 (9ct) -оксид-155-окси-15, 20-диметил-простеновой кислоты; 13t-6(bH-6(9c()-оксид-155-окси-15-этил-простеновой кислоты; 13t-6fbH-6()-оксид-155-окси-15 -этинил-простеновой кислоты 13t-6|bH-6(9ci)-оксид-1 lot, 15$-диок Си-15-метил-простеновой кислоты; 13t-6(jH-6(9o(.)-оксид-1 Ы, 155-диок си-15-этил-простеновой кислоты; 13.t-6pH-6{9ot) -оксид-1 loi, 155-диок си-15-винил-простеновой кислоты; 131-6/ Л-6(9о)-оксид-11о, 15S-диoк cи-15-этинил-простеновой кислоты; 13 t-6pH-6 (9оО -оксид- 1Ы, 155-диок си-15-фенил-простеновой кислоты; 131-6рН-6(9Ы)-оксид-1Ы,155-диок си-15,20-диметил-простеновой кислот 13t-5-6poM-6/5H-6(9o(.)-оксид-Hot, 155-диокси-15-метил-простеновой кис лоты; 13t-5-6pOM-6pfl-6 (9оО -оксид-1 loi, 155-диокси-15-винилпростеновой кисл ты; 13t-5-6pOM-6pH-6(9oi)-оксид-Hot, 155-диокси-15-этинил-простеновой ки лоты ; 13t-5-6pOM-6(jH-6 (9од -оксид-1 lot, 155-диокси-15-этил-простеновой кислоты ; 1 3t-5-6pOM-6 H-6 (9о)-оксид-1 W, 155-диокси-15-фенил-простеновой кисоты; 131-4-бром-5/ЗН-5(9о)-оксид-11, 155-диокси-15-метил-простеновой кисоты; 13 t- -6poM-5/5H-5 Oci) -оксид-1 Ы, 155-диокси-15,20-диметил-простеноой кислоты; 131- -бром-5р Н-5(9о)-оксид-По, 155-диокси-15-этинил -простеновой ислоты; 13t-5fiH-5{9b)-оксид-1 W, 155-диоки-15-метил-простеновой кислоты; 368; М - Н«0 350; М - 2Н20 332 - 13t-5/2rf4-5 (9oi) -оксид-1 lod, 155-дикси-15 ,20-диметил-простеновой кисоты; М 382; М - И 2Н20 М - CfeH 2Э7 13t-5/JH-5{9ot)-оксид-1Ы, 155-диокси-15-фенил-простеновой кислоты; М 430; М - «12; М - М - СуН 359; 3t-5/bH-5(9oO -оксид-1 Ы, 155-диокси-15-этинил-простено8Ой кислоты; М- 378; М - 360; М - ZHgO М - 307; 13t-5fiH-5(9ot)-оксид-1 loi, 155-диокгси-15-винил-простеновой кислоты; М 380; М - HjO 362; М н - , 309; 13t-6pH-5(9ot)-оксид-1 lot, 155-диокси-15-метил-простеновой кислоты и их 15ЛОкси-эпимеры. Аналогично, исход из otH- (9ot) -оксид-15-кетосоединений получают соответствующие otH- (9сО-оксид-15 замещенные спирты. Пример 75. В атмосфере инертного газа к перемешиваемому раствору 0,Ц6 г 131-1 -бром-6/5Н-6(9ой-6ксид-155-метокси-1б5-метил-прост-13 еновой кислоты метилового сложного эфира в безводном диметилсульфоксиде (5 мл) добавл ют трет-бутилат кали (0,15 г), и затем продолжают перемешивать в те«1ение 30 мин. Реакционную смесь разбавл ют 2 объемами воды и перемешивают в течение 15 мин, затем экстрагируют этиловым эфиром. Органические фазы повторно экстрагируют 2 X 15 мл, 0,2 H.NaOH, а затем водой до нейтрализации, и выпаривают досуха в результате чего получают 30 мг слож- ного метилового эфира 6/5Н-6(9oi)-оксид- 155тметокси- -16$-метил-прост-13-инЬвой кислоты, +21° (EtOH). Соединенные водные фазы подкисл ют 6797872 до рН 5,1 и экстрагируют этиловым эфиром. После выпаривани растворител получают 0,28 г 6/ЗН-6(9о)-оксид-15S-метокси-1б5-метил-прост-13 иновой кислоты, foiJD +19 ,{EtOH). 5 П р и мер 76. В атмосфере инертного газа при перемешивании и интенсивном удалении влаги к безводному раствору в диметилформамиде 0, г 131-6о1Н-6(9)-оксид-Н-бром-1бЯ-ме- 10 тил-прост-13-еноаьй кислоты добавл ют 0,8 г триметилсилилимидазола. Перемешивание продолжают в течение 30 мин, а затем добавл ют раствор О,1Э г К-трет-бутилата . После перемешивани еще в течение 30 мин смесь разбавл ют 3 объемами воды и перемешивают ее в течение более 2 ч. После подкислени до рН ее экстрагируют смесью этиловый эфир:гексан в соотношении 80:20 20

и органические экстракты сушат и выпариваадт досуха, в результате чего получают 0,31 г 5oiH-5(9ot)-оксид-16Я-метил-прост-13-иновой кислоты, Cot}n +21° .(EtOH).

П р и м е р 77. К раствору метилсульфинилкарбаниона натри , полученному при нагревании при 60°С в течение 3 ч 30 мин суспензии 50 мг NaH ( ) в 8 мл безводного диметилсульф оксида, при интенсивном, перемешивании в атмосфере инертного газа при 18-20°G, добавл ют раствор сложного метилового эфира 13t-6/bH-6(9oO-оксид-Ио , 155-диметокси-Н-бром-1б(5, R -фтор20-метил-прост-13 еновой кислоты (0,86 г) в 5 мл диметилсульфоксида- Спуст lO мин перемешивани приливают избыток 25 -ного и полученную смесь экстрагируют этиловым эфиром, в результате чего полу чают сложный метиловый эфир 6}iH-6(9o -ОКСИД Ы,Т55-диметокси-1б(5, R)-фтор-20-метил-прост 13-иноврй кислоты (0,51 г), roi3j3 t-Zbij EtOH). Пример 78. К раствору 80 мг амида в 10 мл диметилсульфоксида добавл ют раствор 13t-H-6pOM-5oiH-6 (9ct)-оксид-;1 lot, 15S-диoкcи-16- 4тpифтopмeтилфeнoкcи-17 , 18,19,0-тетранор-прост-13-енова кислота-11,15 -биотетрагидропиранила простого эфира (0,65 г) в 5 мл диметилсульфоксида . Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч, а затем разбавл ют водой и экстрагируют этиловым эфиром . Эфирные экстракты после повторного экстрагировани щелочью сливают . Водные щелочные экстракты под ,I 1$

19 20-тетранор-п эост-13- шовоЛ кислоты , Cotjjjs: +15° (EtOH); Провод т деацетилиэацию других 0,2 г продукта, растворенного в 5 мл ацетона, и обрабатывают 3,5 мл 0,2 н.цавелевой кислотой в течение 8 ч при , после того, как ацетон выпаривают, в в кууме , экстрагируют-водную фазу этиЛОВЫ1 эфиром и хроматографируют на 68 кисл ют до рН 4,5 и экстрагируют этиловым эфиром, в результате чего по учают Q,5k г простого эфира SdH-5T9oit )-оксид-1 iol, 155-диокси-1б-#1-трифторметилфенокси-Г7И8 ,19,20-тетрамор-прост-13-инова кислота-11 ,15 бис-тетрагидропиранила. Раствор этого соединени (0,23 г) в безводном этаноле (5 мл) и 2,2-диэтоксипирана (3 мл) обрабатРЫвают 20 мг пара-трлуолсульфокислоты. Спуст 5 ч при комнатной температуре смесь нейтрализуют водным NaKCO, выпаривают в вакууме и остаток распредел ют межт ду водой и Зтиловым эфиром. Органические фазы выпаривают и после пропускани остатка через силикагель получают 0,1 г сложного этилового эфира (9с)-оксид-1 lot, 155-диокси-1б-мета трифторметил-фенокси-17 ,18, силикагеле, испольау в качестве элюента смесь этиловый эфир:этилацетат в соотношении 95:5, получают свободную кислоту (95 мг), fot3j) + 16,5 (EtOH). Таким же способом исход из 13t-14-хлор-6в1Н-6 ( 9с)л-оксид-llei, Т 5S-диокси-17-4иклогексил-IВ ,19,20-тринор-пррст-12 в«ова кислота-11,15-бис-диоксанилового эфира получают . 6ciH -6 (9оО д-11dL, 15S -диокси -17-циклогексил 18 ,19г20-тринор-прост-13-иновую кислоту, toijj) 27,2° (EtOH); метиловый эфир IdLJD ,2° ( EtOH), Пример 79. К раствору сложного метилового эфира 13t-1 -6poM-брН-б () -оксид-1 lot, 15S-диокси-16-циклогексилокси-17 ,18,19,20-тетранор-прост-13-еновой кислоты ( О, г) в 3 мл безводного диметилсульфоксида добавл ют через 30 мин раствор 1,5- иазабицикло 3,,0 ундец-5-ена (Oj25 г) в 2 мл безводного диметилформамида , и реакционную смесь выдер живают в течение 6ч при 65°С. Ее разбавл ют .водой, поокисл ют до рН 4,5, экстрагируют этиловым эфиром . Из ор ганической фазы после выпаривани растворител и очистки на 69 силикагеле (продукт элюируют смесью бензол+этиловый эфир в соотношении 80:20) получают 0,29 г сложного метилового эфира 6рн-6 (9оООКСИД-1 loi, 155-диокси-1б-циклогексилокси-17 18 19,20-тетранор-прост-13-иновой кислоты , ГоСЗ 33 +17,1° UtOH). Пример Во. По методикам, описанным в примерах с.7В по В2, и использу в качестве исходных соответствующие 13t-1t-гaлoид-пpocт -13 еновые кислоты, получают следующие прост-13 иновые кислоты; брН-б (3oi) -оксид-1 lot, 155-диокси-прост-13 иновую кислоту, +25 (EtOH); 6(5Н-6 (9oO-оксид-11 0 155-диокси-прост-1 3-иновую кислоту, +37° (EtOH); 6/ЬН-6 (9оО-оксид-15-метокси-прос -13-иновую кислоту, 27° (EtOH); 6|ЬН-6 (9ot)-оксид-11о4,155-диокси-1б5-метил-прост-13-иновую кислоту Cot3D 22,5 (EtOH); 6|5Н-6(9оО-оксид-1 Ы, 5S-диoкcи-16S ,20-димeтил-пpocт-13инoвyю ки лоту, CotJj) +23° (EtOH); 6/JH-6 (9ci) -оксид-11 oi, 155-диокси-1бК-метИл-прост-13-иновую кислоту CoLJ +36° (EtOH); (9о)-оксид-1 loi, 5S-диoкcи-16S-фтop-пpocт-l 3-иновую кислоту, CoLJD +25° (EtOH)i 6|iH-6(9dL)-оксид-11 з6,155-диокси18-дифтор-прост-13-иновую кислоту, CotJB +16. (EtOH); 6/JH-6(9oO-оксид-1 lot, 15$-диокси-20-метип-прост-13-иновую кислоту, CotJD +16° (EtOH); (9oi) -оксид-1 left, 155-диокси-циклогексил-1В ,19,20-тpинop-пpocт -13-инoвyю кислоту, ot) +21 (Е tOH) ; метиловый эфир, ei. р +2б ( EtOH), зб (EtOH); 6рН-6(9oi) -о сид-Hot, 155-диокси-1б-фтор-17-циклогексил-18 ,19,20-т нор-прост-13-иновую кислоту, dLJjj +23° (EtOH); 6fbH-6 (9dO-оксид-Hot, 155-диокси-1б-г1ара-фторфенокси-17 ,18,19,20-т ранор-прост-13-иновую кислоту, WT +17° (EtOH); Н-6 OcL) -оксид-1 }а, 15$-диокси-фенил-18 ,19,20-тринор-прост-13-ин вую кислоту, (EtOH); (9ot) -оксид-1 Ы, 155-диокси-1 б5-метил-г1рост-13иновую кислоту CoLJD +19° (EtOH); 5|iH-5 (9oQ -оксид-1 lot, 155-диокси-16s ,20-диметил-прост-13-иновую кислоту , +20,5 (EtpH); 5jW-6 (9сО -оксид-11,155-диокси-16Я-метил-прост-1Зиновую кислоту, toCJD +39° (EtOH); 5рН-5 (9«i) -оксид-not, 155-диокси1б5-фтор-прост-13-инову|р кислоту, CotJD +23,5° (EtOH); 5pH-5(9oi)-оксид-11сЛ,155-диокси-прост-13-иновую кислоту, cijti +29° (EtOH); 5|ЬИ-5(9оО--оксид-1 Ы, 155-дж)кси-20-метил-прост-13-иновую кислоту, +27° (EtOH) . Исход изо Н-19о4)-оксидсоединений по той самой методике получают эпимерные oiН-(9оО-оксид-13-иновые соединени - . Пример 81. 0,12 г сложного метилового эфира 131 -1 lot, Т 5S -диокси-6 (ЬН-6(9оО-оксид-прост-13-еновой кислоты в 6 мл метанола подвергают взаимодействию с 0,5 н.водным .раствором литийгидрата (2 мл). Спуст 6 ч метанол отгон ют в вакууме. Остаток разбавл ют водой (2 мл) и экстрагируют этиловым эфиром дл удалени нейтральных примесей. Щелочную водную фазу подкисл ют, обрабатыва k мл 30«-ного водного , и несколько раз экстрагируют этиловым эфиром. Потом соедин ют эфирные экст ракты и промывают водой (2 х 1 мл) и высушивают; после удалени растворител получают 91 мг 13t-11oC,15S-диокси-6рН-6 (9оО-оксид-прост-13-еновой кислоты, т. пл. 78-80С, otjQ +31 (EtOH). Эту процедуру испопьзуют дл омылени сложных эфиров из предыдущих примеров до соответствующих свободных кислот. П р им е р 82. 11о,155-диокси-6рН-6 (9оО-оксид-1б5-метил-прост-13-иновую кислоту (0,11 г/ э метиленхлориде обрабатывают 1,5-мол рными эквивалентами диазометана в метил;. хлориде. Спуст 15 мин растворитель отгон ют в вакууме, а остаток абсор бируют на силикагеле. После элюировани смесью этиловый эфир:бензол в соотношении 70:80 получают 12 мг сложного метилового эфира Пс -окси-155-метокси-6/ЬН-6 (9оО -оксид- 16S-метил-прост-13-иновой кислоты, otjjj ( EtOH), и 78 мг сложного метилового эфира 1 lot, 155-диокси-6|5Н-6 (9оО -оксид-1б5-метил-прост 13-иновой кислоты, C«i3 D +21 ,5 (EtOH). Использу -по

71978725

этой методике вместо диазометана диазоэтан, получают сложный этиловый эфир По(гокси-155-этокси-60Н-6{9о)-оксид-16$-метил-прост-13 иновой кислоты , CO-JD .О fEtOH), S

l (dHz)p-R

оГв .№Ч

-Y-C-CCH,),;

R - свободна или этирифицированна карбоксильна группа;

Z водород или галоген;

0или целое число от 1 до 7; Р

1или 2;

q

Н

-6it-ciHz-; -(i«cJr- d e где Z2 - водород или галоид; одна из групп R и R - водород, алкил, С2-С -алкенил, С -С -алкинил или арил, или друга - окси-, С -С -алкокси-, ,-а коксигруп па, или R и Rj вместе образуют оксо группу; кажда из групп RgH R, которые вл ютс одинаковыми или различными, может быть водородом, С -С -алкилом или фтором; каждое из п и п, которые одинаковы или различны, равно О или вл етс целым числом от t до 6; X - выбран из группы, состо щей из-0--, -S- и (2)п где m равно О или 1; Rf - выбран из группы, состо щей из (а) водорода, (Ь) С -С -алкила, (с) Сд-Сд-циклоалифатичёского радика ла, незамещенного или замещенного одним или более заместител ми, выбран ными из группы, состо щей ,из С,-СА-алкила и С -С -алкоксигруппы, (d) арила, незамещенного или замещенного одним или более заместител ми, выбранными из группы, состо щей из галоида , галоид-С -С -алкила, C-j-C -алкила или С -С -алкоксигруппы, и (е) тетрагидрофурила, тетрагидропиранила , пирролила, пиразолила оксазолила , изоксазолила, пиридила, пирази72 изобретени

Формула

Способ получени

бицикличесобщей форких простагландинов мулы 1

()n-R,

- водород, ОКСИ-, с,,-С -алкокСИ- , ар-С -С -алкокси-,ацилоксигруппа;

- радикал выбираемый из следующей группы;

н

2|(«л)

с-С

Zffrpene) нила, пиридазинила, пиримидинила, незамещенных или замещенных одним или более заместител ми, выбранными из группы, состо щей из галоида, гало- алкила и Ц-С -алкоксигруппы; или их солей, отличающийс тем, что соединени формулы (М) ) И R имеют значени , указанные ранее, подвергают взаимодействию с соединением формулы (ill) Т (оЧЙС,)й,С-Х-((Н,)„-В. где Е -- группа () pt+ - или группа (), где каждый из Rtj

Claims

Формула изобретения этой методике вместо диазометана диазоэтан, получают сложный этиловый эфир 11о(гокси-15S-3TOKcn-6pH-6 (9οί)-оксид-1б$-метил-прост-13-иновой кислоты, tcAJj) = +26,0 (-EtOH).

СН-(СН_г)р-В978725

Способ получения бициклических простагландинов общей фор$ мулы 1 где R - свободная или этирифицированная карбоксильная группа;

Z₁ - водород или галоген;

р - 0 или целое число от 1 до 7; ²⁰q - 1 или 2;

JT

R-, - водород, окси-, С^-С^-алкокси—, ар-С^-С^-алкокси-,ацилоксигруппа;

Y - радикал, выбираемый из следующей группы;

Z_fiWwtJ Н < и где Z₂ - водород или галоид; одна из групп R₂ и R^· - водород, С^-С(,- алкил, Cj-Cалкенил, С^-С^-ал- _эокинил или арил, или другая - окси-, С <С₆-алкокси-, ар-С^-С^-алкоксигруп- , па, или R«2 и Rj вместе образуют оксогруппу;

каждая из групп й_эй R₄, которые _3gявляются одинаковыми или различными, может быть водородом, С₄ -С^-алкилом или фтором;

каждое из п₄ и п₂, которые одинаковы или различны, равно 0 или является целым числом от 1 до 6;

X - выбран из группы, состоящей из-0-, -S- и где ш равно

0 или 1;

Rfc - выбран из группы, состоящей из (а) водорода, (Ь) Ц-С₄-алкила, ⁴⁵ (с) Сз“Сд-циклоалифатического радикала, незамещенного или замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей ,из С^-Са-алкила и С^-С^-алкоксигруппы, (d) * ⁵⁰ арила, незамещенного или замещенного одним или боЛее заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоида, галоид-С^-С^-алкила, (Ц-С^-алкила или С^-С^-алкоксигруппы, и ⁵⁵(е) тетрагидрофурила, тетрагидропиранила, пирролила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, пиридила, пирази нила, пиридазинила, пиримидинила, незамещенных или замещенных одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоида, галоид-С^-С^- алкила и С^-Сь-алкоксигруппы;

или их солей, отличающийс я тем, что соединения формулы (II) где R, р, Z^, q и R₁ имеют значения, указанные ранее, подвергают взаимодействию с соединением формулы (III)

7«

Е- С- С-Х-(ен,)„_ГВ, в* где Е - группа (C_feH₅) pt+) - или группа (R₄0)₂P*0, где каждый из R<|

73 978725 одинаковый или различный, алкил или арил, Z^, R₃, R₄, n.,, n₂, X и R_feимеют указанные значения, полученные соединения формулы (|), где R₂ и R5,· взятые вместе, образуют оксогруппу,

Y - CHrCZ^, где Z₂ имеет указанные значения, подвергают восстановлению с получением соединения формулы (|), где одна из групп R₂ и R^· является водородом, а другая является оксигруппой; Y - -CH-CZ₂-, где Z₂ имеет указанные значения, или при необходимости восстанавливают соединение формулы (I), где R₂ и R5·, взятые вместе, образуют оксогруппуY - -СН= sCZ^·, где Z₂ имеет указанные значения, в соединение формулы (ί), где одна из групп R^n Rg- - оксигруппа, . а другая - С^-С^-алкил, С₂~С^-алкенил, С₂-С^-алкинил или арил, или при необходимости этерифицируют соединение формулы (I), где одна из групп R₂ и~ R₆ - оксигруппа, а дру-, гая - водород, С^-С^-алкил, С₂-С^-алкенил, С^-С^-алкинил или арил;

Y - -CH=CZ₂-, где Z2 имеет указанные значения, с получением соединений формулы (I), где одна из групп R₂ и Rg··С-алкокси- или ар-С^-С^-алкоксигруппа, а другая - водород, С^-С^-алкил, С₂-С^-алкенил, С2-С(,-алкинил или арил; Υ - ~CH=CZ₂, где Z₂ имеет указанные значения, и/или при необходимости гидрируют соединение формулы (I ) , где Y - -CH-CZ2, где Z водород, в соединение формулы (|), где Y - СН₂СН₂, или при желании дегидрогалоидируют соединение формулы (Ί), где Z^ - водород; Y - -CH-CZ₂-, где Z₂ - галоид, до получения соединения формулы (О, где Y - -С=С-; Z₁ - водород или при необходимости гидрируют соединения формулы (|) и выделяют целевые продукты в свободном виде или в виде соли.

R₁ - водород, гидроксил или алкоксигруппа;

Н_{ч Z}z₂ Н_ч ^ЧС = С -(ЦИС) ИЛИ б-с' (транс);

- гц-0 ·, ^Z2

R₂ и R₃ вместе образуют оксогруппу; R - (а) водород, (Ь) метил, (с) С₃-Сд-цикпоалкил, незамещенный или замещенный одним или более замести.ю телем, выбранным из С₄-С ^-алкила и С^-С^-алкокси, (d) арил, незаме- щенный или замещенный одним или более заместителем, выбранным из галоида, трифторметила, С₄-С_ь-алкила или С^-С^-алкокси, (е) тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, пиролил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, незамещенный или замещенный одним или более заместителем, выбранным из галоида, трифторметила, С₄-С&-алкокси и в геометрически изомерной форме, в которой водород присоединен к оксирановому кольцу в формуле (I), находится в транс- положении к цепи (СН₂)_р- R и, когда Z^- галоид, также в транс- положении к Ζγ- галоидному атому.

21.03.77 при р - целое число от 1 до 7 ♦ ^Н' -Ч ,Ζ γ - С=С -(Цис) или С-С (транс); /'7 »V⁰' ²’

IS η-j - о, один из R₂ или R₃ - водород, С^-С^-алкил, С₂-Сθ-алкенил, С^-С^-алкинил или арил и другой гидроксил, С^-С^-алкокси- или арил, Ц-С^-ал- , кокси.

31.03.77 при р - целое число от

1 до

Y ^R2

Приоритет no .. 14.03.77 при до 7;

признакам:

р- целое число от 1

7;

С=С-;

0;

R^ вместе - оксогруппа.