CS235307B2 - Method of 6a-carbaprostaglandine -12 derivatives production - Google Patents
Method of 6a-carbaprostaglandine -12 derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS235307B2 CS235307B2 CS83847A CS84783A CS235307B2 CS 235307 B2 CS235307 B2 CS 235307B2 CS 83847 A CS83847 A CS 83847A CS 84783 A CS84783 A CS 84783A CS 235307 B2 CS235307 B2 CS 235307B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- bicyclo
- colorless oil
- title compound
- yloxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 241001417527 Pempheridae Species 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical class C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 abstract 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 ethanolamine Chemical compound 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 11
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZOUYMLXOFDNVRK-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-one Chemical compound C1CCC2CC(=O)CC21 ZOUYMLXOFDNVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-octanone Chemical compound CCCCCCC(C)=O ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- UUSUFQUCLACDTA-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CCCC4=CC=C1C2=C43 UUSUFQUCLACDTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGNQUBKXAXDDAO-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methyloct-5-yn-2-one Chemical compound CCC#CCC(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC QGNQUBKXAXDDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- KXUPLLNPRDDVGO-BESBDSHLSA-N CC#CCC(C)(C)C(=O)C(=C[C@@H]1[C@@H](C[C@H]2[C@@H]1CC3(C2)OCCO3)OC(=O)C4=CC=CC=C4)Br Chemical compound CC#CCC(C)(C)C(=O)C(=C[C@@H]1[C@@H](C[C@H]2[C@@H]1CC3(C2)OCCO3)OC(=O)C4=CC=CC=C4)Br KXUPLLNPRDDVGO-BESBDSHLSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000015854 Heliotropium curassavicum Nutrition 0.000 description 1
- 244000301682 Heliotropium curassavicum Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 101150095461 Tfrc gene Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000013110 gastrectomy Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- YWFDDXXMOPZFFM-UHFFFAOYSA-H rhodium(3+);trisulfate Chemical compound [Rh+3].[Rh+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O YWFDDXXMOPZFFM-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Vynález se obecného vzorce I týká způsobu výroby derivátů bakerbeprosteglendinu-I2 COOH
(I) ve kterém značí
Rp R2, Ry etom vodíku, methyl nebo ethyl
Ri- methyl, ethyl nebo propyl, jakož i jejich isomerů a solí s fyziologicky nezávadnými bázemi.
Jako akylové skupiny Rp R2, Ry přicházejí v úvahu alkylové skupiny s 1 až atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako například methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, pentyl. Přednostními zbytky jsou methyl, ethyl, propyl a isopropyl, zejména methyl a ethyl.
К tvorbě solí jsou vhodné anorganické a organické báze, které jsou odborníkům známé к tvorbě fyziologicky nezávadných solí. Příkladně je možno jmenovat hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný a draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako hydroxid vápenatý, amoniak, aminy, jako ethanolamin, dlethenolamin, triethanolanln, N-methylglukamin, morfolln, trls-(hydroxymethyl)methylamin atd.
V DOSu č. 2 845 770 se nárokují deriváty karbacykllnu obecného vzorce
COOR«| (CH2)3
CH
«3 kde značí
Rj vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl nebo heterocyklický zbytek,
A skupinu -CH2-CH2-, trans CH=CH- nebo -CSC-,
W volnou nebo funkčně obměněnou hydroxymethylenovou skupinu nebo volnou nebo funkčně obměněnou skupinu
OH přičemž skupina OH je v poloze a,
D a E spolu přímou vazbu, nebo
D alkylenovou skupinu в 1 až 10 atomy uhlíku, nasycenou nebo nenasycenou, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která je popřípadě substituována atomy fluoru,
235 307
E atom kyslíku nebo vazbu -C=C- nebo přímou vazbu,
R skupinu alkylovou, cykloalkylovou, nebo popřípadě substituovanou skupinu arylovou nebo heterocyklickou,
R volnou nebo funkčně obměněnou hydroxyskupinu a v případě, Že R má význam atomu vodíku její soli s fyziologicky nezávadnými bázemi.
Sloučéníny mají vlastnosti typické pro prostaglandiny, jako jsou například snižování perigerního arteriálního a koronárního cévního odporu, Inhlblce agregace trombocytů a rozpouštění destičkových trombů, myokardlální cytoprotekce a tím snižování systemického krevního tlaku, aniž by se současně snižoval objem tepů a koronární prokrvení, léčení záchvatu mrtvice, profylaxe a terapie koronárních srdečních onemocnění, koronární trombózy, srdečního Infarktu, periferních cévních onemocnění, arterlosklerózy e trombózy, terapie šoku, inhlblce konstrlkce bronchů, inhlblce sekrece žaludečních kyselin, cytoprotekce žaludeční a střevní sliznice, antialerglcké vlastnosti, snižování pulmonérního cévního odporu a pulmonárního krevního tlaku, podpora prokrvování ledvin, použití místo heparlnu nebo jako adjuvans při dialýze hemoflltrace, konzervace konzerv krevní plazmy, zvláště konzerv krevních destiček, inhlblce porodních bolestí, léčení těhotenské toxlkózy, zvyšování cerebrálního prokrvení atd. Mimoto mají nové enalogy prostaglendinu antlprollferativní vlastnosti.
Mezi sloučeninami nárokovanými v DOS č. 2 845 770 ukazují sloučeniny (5E)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-6a-karba-prostaglandin-I2 jako prostředky snižující krevní tlak в jako prostředky potlačující agregaci trombocytů takové vynikající vlastnosti, že se u nich může nevíc snížit dávkování, čímž se ještě více může zabránit nežádoucím vedlejším účinkům.
Sloučeniny (5E)-13,14,18,18,19,1^hexadehydro-óa-karbaprostaglandln-Ig nejsou v DOS č. 2 845 770 jmenovitě popsané. Sloučeniny s A jako skupina -CSC- nejsou oproti ostatním sloučeninám,ve kterých A značí skupinu -CR-CR- nebo skupinu trans -CH»CH zjevné.
Nomenklatura sloučenin se zakládá na návrhu Mortona a Brokawa (J. Org. Chem. 44.
280 /1979/ ). (5E)-6a-Karba-prostaglandin-l2 podle toho následující strukturní vzorec:
Způsob výroby derivátů ea-karbeprostaglandinů-R obecného vsorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se C1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[\3S,4RS)-2-brom-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-alk-1-en-6-lnyl]-bicyklo [β,3,0]oktan-on obecného vzorce II
O
CH « CBr -CH-^C--C— C«C- R <11)
OTHP ÓTHP
kde
R, R2, Rj, Rp Rg, mají význam uvedený u obecného vzorce I,
THP značí tetoalydTopyranylový zbytek,. neché reagovat a enlontem 4-karp bjtyltrifenylfosnoulibboomidem, jakožto Wittigovým činidlem vzorce III
(III), kde
Ph značí OennOovou skupinu, a pak se dělí Isomery, ochranné skupiny se odštěpí a karboxylová skupina se popřípadě s fyziologicky nezávadnou bází převede v sůl.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s Wttigovým činidlem vzorce III, které se vyrobí z příslušné OosfonOové soli s oeeheanuSfinnOoethylnatrieo nebo oeetwneulOOeylofthnOkalfeo nebo kaliuo-tfrc.butyláfeo v dimeethysnlfoxidu nebo ve smOěích dioee^hn.8ulOfxidu a tetrahydrofuranu, se provádí při 'te^otách 0 až I00 °C, výhodns 20 ež 60 °C, v aprotlckém rozpouštědle nebo ve smmsi rozpouštědel, zvláště dimeethysulfoxidu,' dimethylfrm^a^midu nebo tetτahndrfOubanu. Dělení při tom získaných Z a E konfigurovaných olefinů se provádí obvyklým způsobem, například sloupcovou cte^t^o^matograioí nebo chboюStogbfOí ne vrstvě. Při shore popsené Wiitigově ol^ieMi nestává součesně ze odštěpení bromovodíku tvorbě 13,14-fCftnleefvé vazby.
Oddtěpení ochranných skupin se provádí ve vodném roztoku organické kyseliny, například kyseliny octové, propionové a jiných, nebo ve vodném roztoku anorganické kyseliny» jako například kyseliny chlorovodíkové. Ke zlepšení rozpustnosti se účelně přidává inertní organické rozpouštědlo οίί^^ηύ s vodou· Vhodná organické rozpouštědle jsou například alkoholy, jako methanol, ethanol, ethery, jako dimethoxyethan, dioxan a tetrahydrofuran. Tetbahndboluban se používá přednostně, odštěpování se provádí zejména při teplotách 20 ež 80 °C.
Karboxylová kyseliny obecného vzorce I se mohou vhodným mneostvím příslušných anorganických bází za neutralizace převést v soli. Například se při rozpouštění příslušných kyselin ve vodě, která obsahuje stechiometrické mneožtví báze, po odpaření vody nebo po přidání rozpouštědla mísitelného s vodou, například alkoholu nebo acetonu, může získat pevné anorganická sůl. K výrobě aminové soli se PGkkselina rozpastí ve vhodném rozpouštědle, například ethenolu, acetonu, difthnOethfbU nebo benzenu, a k tomuto roztoku se přidá alespoň stechiooetrické m^eožs^t^zí bOwu. Přitom se sůl obvykle vzniká v pevné formě nebo se po odpaření rozpouštědla izoluje obvyklým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce II sloužící jako výchozí látka se mohou vyrábět například tím, že se známým způsobem aldehyd vzorce IV (DOS č. 2 845 770)
CHO
(IV) v přítomnosti deprotonisačního prostředku, 'například natriumhydridu nebo kalium-terc.butylátu a bromisadního prostředku, například N-bromsuukininimidu, nechá reagovat s fosfonáeem obecného vzorce V
«3 «4 ^C^--CsC-^R5 (V) kde « > ®3' ^4 a R5 mají dříve uvedený význam, na keton obecného vzorce VI
«А^2«3 «4 — C--C— C = C—Rg (VI)
Po redukci ketoskupiny natr*imiborhydridem a připadlém dělení epimerů, zityddlnění esterové skupiny, například uhliStanném draselným v ethanolu a ketalovém Štěpení vodnou kyselinou octovou, jakož i případlém dělení epimerů se dojde ke ketonu obecného vzorce VII ,
O 'A RJ «2 «3^4(VII)
CH=CBr -CH-C---C C=C-Rg
OH
Etherrfikad hydroxylových skupin dihydropyrenem v přítomnosti katalytického mnnoství kyseliny p-tolulosulf’onové dává sloučeniny obecného vzorce II.
Výroba fosfonátu obecného vzorce V se pro’^i^<^:í o sobě známým způsobem reakcí alkylhalogenidu (získatllod z příslušného alkoholu halogenací) obecného vzorce VIII ^^?4 Hal-C—C^C-RS s dianioněm vyrobeným z fosfonátu obecného vzorce IX
CH3O \ O O Ri Ro \|| II Ά /P-CH2-C--C — H
CH3O (VIII) (IX) kde «1’ «2’ Rj’ «4 a Rj maaí dříve uvedený význam.
Daaší přístup k fosfonátům obecného vzorce V spočívá v reakci aniontu dimetthyesteru kyseliny meU^yfosforové s esterem obecného vzorce X
O R R2 R3 «4
II < x < /
---C-----c---C-C-Rg (X) kde б
| R| * ^2’ ® ^5 R6 | mají dříve uvedený význam a značí alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, který se může získat |
z příslušného esteru kyseliny malonové elkylecí halogenidem obecného vzorce VIII e následnou dekerbalkoxylací.
Ester obecného vzorce X je také možno získat z karboxylová kyseliny obecného vzorce XI
(XI) kde a Rg mají dříve uvedený význam, alkylácí halogenidem obecného vzorce VIII a následnou esteriflkací.
Sloučeniny podle vynálezu působí snižování krevního tlaku a bronchodilatoricky. Jsou dále vhodné к potlačování agregace trombocytů. Proto nové deriváty prostaglandinu vzorce I představují cenné farmaceuticky účinné látky. Mimoto při podobném ppektru účinnosti, srovnáno s příslušnými prostaglendiny, vykazují vyšší specifičnost a podstatně delší účinnost. Ve srovnání s PGIg se vyznačují větší stabilitou. Vysoká tkáňová specifičnost nových prostaglandinů se ukazuje při pokusech ца orgánech s hladkým svalstvem, jako například na chenlleu morčat, nebo izolovaném tracheu králíků, kde je pozorovatelná podstatně menší stimulace než při aplikaci přírodních prostaglendinů typu E, A nebo F.
Nové deriváty prostaglandinu mají vlastnosti typické pro prostacykllny, jako je například snižování periferního arteriálního a koronárního cévního odporu, lnhibice agregace trombocytů a rozpouštění destičkových trombů, myokardiélní cytoprotekce a tím snižování systemického krevního tlaku, aniž by se současně snižoval objem tepů a koronární prokrvení; léčení záchvatu mrtvice, profylaxe a terapie koronárních srdečních onemocnění, koronární trombózy, srdečního Infarktu, periferních onemocnění artérií, arteriosklerózy a trombózy, profylaxe a terapie ischemlckých ataků CNS-systému, terapie šoku, lnhibice bronchokonstrikce, lnhibice sekrece žaludečních kyselin, cytoprotekce žaludeční a.střevní silzníce, cytoprotekce v játrech a pankreatu; antialergické vlastnosti, snižování pulmonárního cévního odporu a pulmonárního krevního tlaku, posilování prokrvení ledvin, použití místo heparlnu nebo jako adjuvans při dialýze hemoflltrace, konzervace konzerv krevní plazmy, zvláště konzerv krevních destiček, lnhibice porodních bolestí, léčení těhotenské toxlkózy, zvyšování cerebrálního prokrvování atd. Mimo to mají nové deriváty prostaglandinu antlproliferatlvní vlastnosti. Prostaglandlny podle vynálezu se moho také používat v kombinaci s Λ-blokátory nebo diuretiky.
Dávka sloučenin je 1 ai 1 500 /Ug/kg/den, když se podávají lidským pacientům. Dávková jednotka pro farmaceuticky přijatelné nosiče činí 0,01 až 100 mg.
U intravenosní Injekce u bdělých, hypertonních krys v dávkách 5, 20 a 100 ^ug/kg tělesné hmotnosti ukazují sloučeniny podle vynálezu silnější účinek snižující krevní tlak a déle trvající účinek než POE^ a PGA2, aniž by vyvolávaly průjmy jako PGEg nebo kardlální arytmie jako PGA^.
Při Intravenosní injekci u narkotizováných králíků ukazují sloučeniny podle vynálezu ve srovnání 8 PGEg a PGA^ silnější a podstatně déle trvající snížení krevního tlaku, aniž by se ovlivňovaly ostatní orgány 8 hladkým svalstvem nebo funkce orgánů. Pro parenterální aplikaci se používají sterilní, Injekční, vodné nebo olejové roztoky. Pro orální aplikaci jsou vhodné například tablety, dražé nebo kapsle.
35 307
К přípravě léčiv se používají sloučeniny obecného vzorce I ve směsi s obvyklými pomocnými a nosnými látkami obvyklými v galenice.
P ř í к 1 e d I (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbB-prostaglandin-I2
К roztoku 9,4 g 4-karboxybutyltrifenylfosfoniumbromidu ve 20 ml dlmethylsulfoxidu a 7,8 ml tetrahydrofuranu se při 5 °C během 45 minut přidá 4,75 g kalium terč.butylátu a míchá se 45 minut při 5 °C. К červenému roztoku ylenu se přidá roztok 1,83 g (1R,5S,6R,7R)-7 -(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-£( 3S,4RS)-2-brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-okt-1-en-6-inyl]bicyklo [3,3,0]oktan-3-onu ve 3 ml tetrahydrofuranu a 4 hodiny se míchá při 40 °C. Reakční směs se vlije do ledové vody, 35% roztokem kyseliny citrónové se okyselí na pH 4 až 5 a 3x se extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se třepe se solným roztokem, suší síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Zbytek se čistí chrcmatogrefií na silikagelu. Směsí hexan/acetát (3+2) se získá nejdříve 180 mg 5Z-konfigurovaného olefinu jakož i jako polární komponenty 680 mg (5E)-(l6RS)-13,l4-didehydro-l6-methyl-18,18,l9,19-tetradehydro-6a~karba-prostaglendin-I2-11,15-bis(tetrahydropyranylether) jako bezbarvý olej.
IC (CHC13): 3 500 (široký), 2 940, 2 860, 2 225, 1 710, 1 440/cm.
К odštěpení ochranných skupin se 680 mg získaného olefinačního produktu 20 hodin při 25 °C míchá s 25 ml směsi асеtát/voda/tetrahydrofuran (65/35/10). Potom se ve vakuu odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Směsí ecetát/kyselina octová (99,9+0,1) se získá 345 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IČ: 3 600, 3 400 (široký), 2 930, 2 225, 1 710, 1603, 1 020/cm.
Výchozí látka pro shora uvedenou titulní sloučeninu se vyrobí následovně:
a) (1R,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[2 (4RS)-2-brom-4-methyl-3-oxo-okt-1-en-6-lnyl] bicyklo [З,3,0] oktan. К suspenzi 1,81 g matrium hydridu ve 180 ml dlmethoxyethanu se při 0 °C přikape roztok 10,5 g methylesteru kyseliny 3-methyl-2-oxo-hept-5-in-fosfonové v 70 ml dímethoxyethanu, hodinu se míchá při 0 °C a pak se přidá 7,4 g jemně práškovaného N-bromsukctnimidu. Míchá se 30 minut při 0 °C, přidé se roztok 11,4 g (IR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyklo 3,3,0 oktanu v 90 ml dlmethoxyethanu a míchá se 2 hodiny při 0 °C. Reakční směs se vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se etherem. Organický extrakt se promyje vodou do neutrální reakce, suší síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Po chromatografii zbytku ne silikagelu se získá směsí hexan/ether (3+2) 8,2 g nenasyceného ketonu jeko bezbarvý olej.
IČ: 2 930, 2 880, 1 712, 1688, 1 602, 1 595, 1 450, 1 275, 945/cm.
b) (1R,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-£(3S,4RS)-2-bronj-3-hydroxy-4-methyl-okt~1 -en-6-inyl] bicyklo [3,3,0]oktan-3-on. К roztoku 5,9 g ketonu vyrobeného podle příkladu la) ve 140 ml methanolu se při -40 °C po Částech přidá 2,5 g netriumborhydridu a 30 minut se míchá při -40 °C. Potom se zředí etherem, promyje vodou do neutrální reakce, suší se síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Surový produkt (15-epimerní směs) se rozpustí ve 200 ml methanolu, přidá se 2,5 g uhličitanu draselného a 17 hodin se míchá pod argonem při 23 °C. Potom se zahustí ve vakuu, zředí se etherem a solným roztokem promyje do neutrální reakce. Suší se síranem hořečnatým a ve vakuu odpaří. Zbytek se po odpaření míchá 16 hodin při teplotě místnosti s 300 ml směsi kyselina octová/voda/tetrahydrofuran (65/35/10) a pak se odpaří ve vakuu. Sloupcovou chromatograflí na silikagelu směsí ether/теthylenchlorid se získá nejdříve 1,6 g 15β konfigurovaného alkoholu, jakož i jako polární složku 2,1 g titulní sloučeniny (PG nomenklatura 15a-hydroxy) jako bezbarvý olej.
IČ: 3 600, 3 430 (široký), 2 960, 2 920, 2 870, 1 738, 1 600, 1 400/cm.
235 307
с) (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-2-brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-okt-1-en-6-inylJ bicyklo [3, 3,θ] oktan-3-on. Roztok 1,6 g a alkoholu vyrobeného podle příkladu 1b), 16 mg kyseliny p-toluensulfonové a 1,5 g dihydropyranu v 50 ml methylenchlortdu se 35 minut míchá při 0 °C. Potom se zředí etherem, třepe se se zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promyje vodou ďo neutrální reakce, suší síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Po chromatografii zbytku na silikagelu se získá směsí hexan/ether (7+3) 2,17 g titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IČ: 2 940, 2 870, 1 735, 1 450, 1 120, 1 018, 965/cm.
Příklad 2 (5E)-( 16RS)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-IQ, 18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandln-l2
Analogicky příkladu 1 se z 1,6 g (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[](3S,4RS)-2-brom-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-1-en-6-lnyl] bicyklo[3, 3,θ]oktan-3-onu získá 640 mg (5E)-(16RS)-13,l4-dldehydro-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglendln-Ig-l1»15-bis-(tetrehydropyranylether) jako bezbarvý olej.
IČ: 3 500 (Široký), 2 942, 2 860, 2 224, 1 710/cm.
Po odětěpení ochranných skupin podle příkladu 1 se získá 0,3 g titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IČ: 3 600, 3 350 (Široký), 2 932, 2 224, 1 710, 1 602/cm.
Výchozí látka pro shora uvedenou titulní sloučeninu se vyrobí následovně:
a) (1R,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-β4RS)-2-brom-4-methyl-3-oxo-non-l-en-6-lnyl]bicyklo [3,3,oJoktan
Analogicky příkladu la) se z 6 g dimethýlesteru kyseliny 3-methyl-2-oxo-okt-5-inyl-fosfonové, 3,7 g N-bromsukeinimldu a 5,6 g (1R,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy- 6-formyl-bicyklo £3,3, oj oktanu získá 4,0 g nenasyceného ketonu jako bezbarvý olej.
IČ: 2 935, 2 883, 1 713, 1 687, 1 602, 1 596, 1 275, 947/cm.
b) (1R,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-£(3S,4RS)-2-brom-3-hydroxy-4-methyl-non-1-en-6-inyl]bicyklo [3,3,0] oktan-3-on
Analogicky příkladu Ib) se z 3 g ketonu vyrobeného podle příkladu 2a) po redukci 1,3 g natriumborhydridem, zmýdelnění 1,2 g uhličitanu draselného a následném ketelovém Štěpení 150 ml směsi kyselina octové/voda/tetrahydrofuran, získá 1,2 g titulní sloučeniny (15a-hydroxy) jako bezbarvý olej.
IČ: 3 610, 3 400 (Široký), 2 960, 2 870, 1 739, 1 600/cm.
c) (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-^(3S,4RS)-2-brom-4-tíiethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-1-en-6-lnyl]bicyklo [3,3, Oj oktan-3-on
Analogicky příkladu 1c) se z 0,78 g dlolu vyrobeného podle příkladu 2b) a 0,7 g dlhydropyranu získá 1,1 g titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IČ: 2 940í 2 872, 1 736, 1 450, 1 120, 965/cm.
Příklad 3 (5E)-(l6RS)-20-ethyl-13,14-dldehydro-l6-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6e-karba-prostaglandin-Ig
Analogicky příkladu 1 se ъ 2 g (1R,5S,6R,77)-77(tetr8hydropyrsn-2-yloxy)-6-f(3S,4RS)-2-brom-4-tnethyl-3- ^etoahitopp^an-^-ytoxi )-rek-1 -en-ó-lnljbi cyklp [3, 3,pJ oktan-3-onu získá 900 mg (5E)-(!6RS)-20oethyl-13,14-rirthy<riO-16-eeetyli11,18,19,19-tetradeyidro-6a-kerte-pOotaglandln-Ig-l 1 ,15-bls-hehOralycrOpiranyletheru) jako bezbarvý olej.
IČ: 3 500 (široký), 0 948, 0 860, '' 0 000, 1 708/cn.
Po.odštěpení ochran-ých skupin podle příkladu 1 se získá 420 mg titulní sloučenin) jako bezbarvý olej.
IČ: 3 600, 3 360 (široký), 0 930, 0 858, 2 000, 1 708, I 601/ce.
Výýhozi látka pro shora uvedenou titulní sloučeninu se získá následovně:
a) (1 R,5S,6R,7R3-ethilendioxi-7ebenzo^ox1-6-β4RS)-0-froe-^-eneetyL·3-oxo-dec-t(^-6-1-ι1] bliklo [3,3,0] okton
Ap-logicki příkladu 1e) se z 6,05 g dimethyiesteru kyselini 3(eeeУy1-2-pχo-noo---lnyl-fosfo-ové, 3,7 g ^-bгPesukclnleidu 8 5,6 g (1R,5S, 6R,7R)-3,3(etУ1le-dlρχ1-7-benzP1lPX1-6-fpoeyl-bic1PlP [3,3,0] oktanu získá 4,5 g nenasiceného ketonu jako bezbarvý olej.
IČ: 0 940, 0 880, 1 710, 1 688, 1 601, 1 590, 1 075, 948/cm.
b) (IR, 5S, 6), 7R)-7-hidroxy-6-([(3S, 4RS)--2-(brpιe-3-Уydrooy14-meetyl-dec-1 -en-6-inil] blciklo ]3, 3,0]pktan(3-on
An-loglcki příkladu 1b) se z 4 g ketonu virobeného podle příkladu 3e), po redukci natrlm borhydrldem, z^eý^dě^l^í^i^ií uh^^lČStanem draselným a náslddnée ketalovée štěpení směsí kyselina octová/vora/teOrah1roofuran (65/ 35/10) získá 1,5 g titulní sloučenini (15a-hidroxi) jako bezbarvý olej.
IČ: 3 610, 3 400 (široký), 0 955, 0 868, 1 738, 1 601/ce.
c) (1R ,5 S, 6R ,7R ))-7-(te trah^ro^ran-^^ox^^^ 3^S, 4RS j^broe--—meWy^Jjtotray1doppyraa^-yloxy jrec--(--n--6lnyl]bic1klP [3, ^^oktan-^-on
Analogieki příkladu 1c) se z 1,0 g dlolu virobeného podle příkladu 3b) získá 1,81 g titulní sloučenini jako bezbarvý olej. IČ: 0 940, 0 868, 1 738, 1 450, 1 1.25, 960/cm.
d) Dimeethiester kyselini 3-eeehy1l2-oxo-n-n---inyl-foffpnpvé K roztoku 15,8 g sodíku ve 340 ml eto^a^otolu se při 00 °C pMtope 120 g toetoylesteru kyselini metlty)lmвlpnpvé. Po 30 minutách se přlkape 135 g l-brom-Č-yexinu (virobený z Уех-2-i-·^-olu s bromidem fosforitem v pyridinu) a zahřívá se 16 hodin pod zpětným chladičem. Potom se fliri^uje, zbytek se promyje meety/lencylori dem a ve vakuu se zehyusí. Zbytek se rozpistí v 500 ml meetyienchlpridu, dvetoét se vitřepe vždi s 50 ml vody, suší se síranem hořečnatým a ve vakuu se zhynut,!. Zbytek se ^stltoje ve vakuu při 1 862 pa a 148 až 152 °C. Získá se 155 g destilátu, elkilPVaného esteru kyselini metУylmalpnové, který se 4,5 hodlni pod zpětným chladičem zahřívá v 1 200 ml dimeetyisulfoxldu a 10 ml vodi s 52 g liyhumchloridu. Potom se vlije do 5 litrů ledové vody, extrahuje se etherem, extrakt se třepe s rodo^ s^í síranem lotočne^ým a ve vakuu se zahnut,!. Deetltoce zty^t-ku dává přl 94 až 96 °C a 1 862 Pa 95 g ethy^at-eru 2·(meehy1lpPph4-i--Pyseli-1 jako bezbarvou kapalinu»
К roztoku 176 g dimeetyriesteru kyselini methanfosfonové ve 0 1 hetrθУ1dopfuranu se p^lkape 640 ml 1,5 M roztoku v yexanu při -70 °C. Po 15 minutécy se pommlu přMá roztok 90 g sty^st^u 2-eeeth1lOPtt4-í--kyseli-1 ve 300 ml tetrsyidrofuranu. Míchá se 4 У^^!-1 přl -70 -eutoaHzuje se Pyseltoou octovou a ve vakuu se odpař·!. Ke zb^ku se přidá 200 ml vody, třikrát se extrahuje vždy 500 ml methylenchloridu, extrakt se vytřepe se 100 ml vody, suší síranem hořečnátým a zahustí se ve vakuu. Destilace zbytku dává při 46 Pa 8 126 až 128 °C 80 g titulní sloučeniny jako bezbarvou kapalinu.
Příklad 4 (5E)-13,14-didehydro-16,16-dimethyl-18,18,19,1 9-tetradehydro-óa-karba-prostaglandinAnalogicky příkladu 1 se z 1,5 g (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-2-brom-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyren-2-yloxy)-okt-1-en-6-inyl] bicyklo цЗ,3,0] oktan-3-onu získá 610 mg (5E)-13,14-didehydro-l6,l6-dimethyl-18,18,19,19-tetrBdehydro-6a-karba-prostaglandin-^-l 1 ,15-bis-(tetrahydropyran-2-yletheru) jako bezbarvý olej.
IČ: 3 500 (široký), 2 944, 2 862, 2 222, 1 708/cm.
Po odštěpení ochranných skupin podle příkladu 1 se získá 290 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IČ: 3 600, 3 400 (široký), 2 930, 2 862, 1 708, 1 600/cm.
a) (1R,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-(2-brom-4,4-dimethyl-3-oxo-okt-1-en-6-lnyl)bicyklo [3, 3,0] oktan
Analogicky příkladu la) se z 6,25 g dimethylesteru kyseliny 3,3-dlmethyl-2-oxo-hept-5-in-fosfonové, 3,7 g N-bromsukeinimIdu a 5,6 g (1R,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyklo [3,3,0]oktanu získá 4,7 g nenasyceného ketonu jeko bezbarvý olej. IČ: 2 940, 2 878, 1 710, 1 688, 1 602, 1 594, 1 448, 1 270, 944/cm.
b) (1R,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-£(3S)-2-brom-4,4-dimethyl-3-hydroxy-okt-1-en-6-inyl] bicyklo [3,3,0] oktan- 3-on
Analogicky příkladu 1b) se ze 4 g ketonu vyrobeného podle příkladu 4a) po redukci natriumborhydridem, zmýdelnění uhličitanem draselným a následném ketalovém štěpení získá 1,40 g titulní sloučeniny (15a-hydroxy) jako bezbarvý olej.
IČ: 3 600, 3 410 (široký), 2 958, 2 865, 1 738, 1 600/cm.
c) (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrehydropyran-2-yloxy)-6-£( 3S)-2-hrom-4,4-dlmethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-okt-1-en-6~lnyljbicyklo [3,3,0] oktan-3-on
Analogicky příkladu 1c) se z 1,2 g diolu vyrobeného podle příkladu 4b) s dlhydropyranem získá 1,6 g titulní sloučeniny jako olej.
IČ: 2 942, 2 870, 1 738, 1 450, 1 132, 960/cm.
Příklad 5 (5E)-1 3,14-didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl-6a-karba-prostaglendln-I2
Analogicky příkladu 1 se z 1 g (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-£(3S)-2-brom-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-1-en-6-inyl] bicyklo [3,3,0]oktan-3-onu získá 400 mg (5E)-13,14-didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-16,l6,20-trlmethyl-6a-karbaprostaglandin-Ig-l1,15-bl8-(tetrahydropyranyletheru) jako bezbarvý olej.
IČ: 3 510 (široký), 2 940, 2 858, 2 220, 1 708/cm.
Po odštěpení ochranných skupin podle příkladu 1 se získá 410 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IČ: 3 600, 3 340 (široký), 2 940, 2 832, 2 220, 1 708, 1 600/cm.
V^eidOízí. látka pro shora uvedenou titulní sloučeninu se vyrobí následovně:
a) (1R,5S,6R,77)-3,3-ethylendloxy-7-benzoyloxy-6-(2-trom-4,4-dimethyl-3-oxo-non-1-en-ó-i—yjtac^to [3,3,ÓJ otoan
Annlogicky příkladu 1a) se z 12,6 g dimeethyesteru kyseliny 3,3-dimeethl.-23oxo-okt3 -5-inyl-fosoonové, 7,4 g N-bromsukkinimidu a 11,2 g (1R,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7з 3benzoyloxy-6-formyy-bicyklo^3,3,o]oktanu získá 8,7 g nenasycená^ ketonu jako bezbarvý olej.
IČ: 2 946, 2 880, 1 712, 1 687, 1 601, 1 594, 1 272, 948/cm.
b) (1R,5S,6R,7R)-3-bhydOxxy3-3(33)-323boo-4,443lilmthhl-3--hydoxχ-nnn-1-enn3--nylÍbicyklo [3,3,0]okten3 3-^on
Analogicky příkladu 1b) se z 5 g'ketonu vyrobeného podle příkladu 5a) po redukci natřiTmborhxdridem, zrnmddlnění uhličia-nem draselrým a následném ketalovém štěpení získá 1,80 g titulní sloučeniny (15ttзhχdroxχ- jako bezbarvý olej.
IČ: 3 600, 3 404 (široký), 2 958, 2 864, 1 736, 1 601/cm.
- c) (IR ,,S,67 ,,7) -3-(tetrahyddoχχУon-22χXloχl-3-[(3S)-2-b?om-3,4-diιneehhXl3“(tetoahyero^ran-^-ylox^-non-1 -en-6-inxl] bicyklo [3, 3,°j oktan-3-on
Analogicky příkladu 1c) se z 1,5 g diolu vyrobeného podle příkladu 5b) získá 2,20 g titulní sloučeniny jeko bezbarvý olej.
IČ: 2 942, 2 878, 1 738, 1 125-, 968/cm.
Příklade (5E)-1 3,14зeieehyďoχ18,18,19,19-tetredehχdrx— 6e-karlb-ppooSaglandin-I2
An-logicty příkladu 1 se ze 400 mg (1R,5S,бR,7R)-3-(tetoehχ(e‘Ooχxon-22χχooχl-3-[(3S)з2зboxm-3-(tetoahldeo0pran---yloxy)-oχt-1-зn-3-3inχlЫcχklx[3,3,0]oktan-3-onu zísto 130 mg (5E-13,14зeidehydeoo11,18,19,1 9-tetrαeehχdro-3e-karbθ-ppoxttglanden-I2-11, ^-bls-detrahdrappiou-Xetheru) jako bezbarvý olej.
IČ: 3 500 (široký), 2 948, 2 862, 2 · 226, 1 708/cm.
Po odštěpení ochranných skupin podle příkladu 1 se získá 62 mg titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IČ: 3 610, 3 350 (široký), 2 930, 2 862, 2 226, 1 709, 1 600/cm.
Výchozí látka pro shora uvedenou titulní sloučeninu se vyrobí následovně:
a) (1,,5,67,77)-3,7ззehyУen-eoxχl3-3bn-oylooy-3~(223box-Зз3зo-o3X-lзen-6-lI-X)bicykloС3^ oj oktan
Annlogicky příkladu 1a) se z 5,8 g d^ceti^esteru k^eHny 2-xxo-hept-5-inχχзSosfonxvé7
3,7 g N-bromsutolnimIdu a 5,6 g (1R,7S,67,7R)-3,3-’etlllendioxy-7-benzoχloэχr-6-Sxrmyllbicyklx[3»3,0]oktanu zísto 4,7 g nenas^en^o totonu jato bezbarvý olej.
IČ: 2 932, 2 880, 1 712, 1 688, 1 600, 1 592, 1 272, 948/cm.
35 307
b) (1К,55,бН,77)-77Ьу(1гоху-6-[SS^-trom-ů-bydOxy-okt-1 -eň-6-inyl]bicyklo[3,3,0] oktan- 3-on
Analogicky příkladu 1b) se ze 4 g ketonu vyrobeného podle příkladu 6e) po redukci natru umborhydrideo, zmýddlnění uhličttmeo draselrým β následném ketalovém štěpení získá 1,35 g ti tulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IČ: 3 600, 3 410 (široký), 2 962, 2 866, 1 740, 1 $01/cm.
c) (1R,55,бR,77)---(tltoahy(d?oppyonr2-y-oo:y)-6-[Ч3S)-2-to‘om-3-(tetrθhydoopyrθn-2-yloxy)-ott-1-lα-б-iαy-1 bic-klo L3,3,0] oktan-3-on
Апг^с^^у příkladu 1c) se z. 1,20 g diolu vyrobeného podle příkladu 6b) s dihydropyoanem získá 1,61 g titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IČ: 2 945, 2 882, 1 739, 1 125, 968/cm.
Příklad 7 (5E)-(16RS)-1 3,14-dldehyd?o-16-met1hrl -18,18,19,1 9-t^e^t^o^{^d^e^hyd^o^-6^-ki^rbÉ^-p]^c^í^^ba^^lenďin12-tois(hydooxymithyl)aminomethanová sůl
K roztoku 358 mg (5E)-(16RS)-13,14-iidehydro-16-methy--18,1θ,19,19-tetrθdehyiro-6αk^rb^-pi^(^o^ta/^^lan<^l.n^I2 v 60 ml aceto^trilu se dé při 65 °C roz.tok 121 mg tris-(yddroxymethyDeminomethanu ve 0,4 ml vody. Za míchání se nechá ochladit, po 16 hodinách se dekentuje od rozpouštěla a zbytek se suší při 25 °C a 13,3 Pa. Získá se 310 mg titulní sloučeniny jako voskovitá hmota.
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby derivátů ča-karte-ppostaglendinu-Ig obecného vzorce ICOOH (I)R1 R
- 2 R
- 3 R4X Z \ ZC=C-CH — c----c-c=c-r5OH ÓH ve kterém značíRg, Rj, Rr atom vodíku, metaři nebo ethyl aR^ οθ1Ι(Ί, ethyl nebo propyl, jakož i jejich isomerů a fyziologicky nezávadných solí s bázemi, vyznačený tím, že se (UR5S,6R,77)---(tetrahydropy-ona--yloχ-)-6£(3S,4Н))----ьош-o-(teetohy-ropyp-o’r-yl-xy)-alk-1-en-б-iiny]bicykto[3,3,0]otten-oa obecného vzorce IIOR r2 R3 4CH = CBr — CH— У-С (Π) s=C-R5OTHP OTHP kde
R,, Rg, Rj, R4, Rj THP mojí dříve uvedené významy a značí tetralydropyranylový zbytek, uvádí do reakce s aniontem - 4-kerboxybityltrifenylfosfonivmbroniidem jakožto Wittigovýfa činidlem obecného vzorce III (III), kdePh značí Oenylovou skupinu, pak se dělí isomery, ochranné skupiny se odštěpují a karboxylová skupina sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převédí na fyziologicky nezávadné soli reakcí s bázemi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823204443 DE3204443A1 (de) | 1982-02-08 | 1982-02-08 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235307B2 true CS235307B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=6155190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS83847A CS235307B2 (en) | 1982-02-08 | 1983-02-07 | Method of 6a-carbaprostaglandine -12 derivatives production |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0086404B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0611728B2 (cs) |
| AT (1) | ATE24487T1 (cs) |
| AU (1) | AU567867B2 (cs) |
| CA (1) | CA1215362A (cs) |
| CS (1) | CS235307B2 (cs) |
| DD (1) | DD207901A5 (cs) |
| DE (2) | DE3204443A1 (cs) |
| DK (1) | DK156563C (cs) |
| ES (1) | ES8400384A1 (cs) |
| FI (1) | FI78064C (cs) |
| GR (1) | GR77967B (cs) |
| HU (1) | HU191197B (cs) |
| IE (1) | IE54554B1 (cs) |
| IL (1) | IL67839A0 (cs) |
| NO (1) | NO155729C (cs) |
| NZ (1) | NZ203115A (cs) |
| SU (1) | SU1145926A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA83851B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3408699A1 (de) * | 1984-03-08 | 1985-09-12 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4927963A (en) * | 1989-04-28 | 1990-05-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel processes for the synthesis of certain bicyclo(4.2.0)octane derivatives with valuable therapeutic properties |
| DE4135193C1 (cs) * | 1991-10-22 | 1993-03-11 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De | |
| US6800875B1 (en) | 1995-11-17 | 2004-10-05 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Active matrix electro-luminescent display device with an organic leveling layer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2845770A1 (de) * | 1978-10-19 | 1980-04-30 | Schering Ag | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1201712A (en) * | 1980-02-28 | 1986-03-11 | Paul A. Aristoff | Carbacyclin analogs |
| DE3104044A1 (de) * | 1981-02-02 | 1982-08-26 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue prostacyclin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1982
- 1982-02-08 DE DE19823204443 patent/DE3204443A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-01-17 SU SU833534779A patent/SU1145926A3/ru active
- 1983-01-28 NZ NZ203115A patent/NZ203115A/en unknown
- 1983-02-03 DE DE8383101008T patent/DE3368609D1/de not_active Expired
- 1983-02-03 EP EP83101008A patent/EP0086404B1/de not_active Expired
- 1983-02-03 AT AT83101008T patent/ATE24487T1/de active
- 1983-02-04 DD DD83247723A patent/DD207901A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-06 IL IL67839A patent/IL67839A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-02-07 FI FI830414A patent/FI78064C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-07 CA CA000421004A patent/CA1215362A/en not_active Expired
- 1983-02-07 HU HU83412A patent/HU191197B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-02-07 AU AU11180/83A patent/AU567867B2/en not_active Ceased
- 1983-02-07 GR GR70438A patent/GR77967B/el unknown
- 1983-02-07 NO NO830399A patent/NO155729C/no unknown
- 1983-02-07 JP JP58017584A patent/JPH0611728B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-02-07 CS CS83847A patent/CS235307B2/cs unknown
- 1983-02-08 IE IE246/83A patent/IE54554B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-08 ES ES519627A patent/ES8400384A1/es not_active Expired
- 1983-02-08 DK DK052383A patent/DK156563C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-02-08 ZA ZA83851A patent/ZA83851B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0611728B2 (ja) | 1994-02-16 |
| NO155729B (no) | 1987-02-09 |
| IE830246L (en) | 1983-08-08 |
| DE3368609D1 (en) | 1987-02-05 |
| ATE24487T1 (de) | 1987-01-15 |
| DK52383A (da) | 1983-08-09 |
| ZA83851B (en) | 1983-10-26 |
| CA1215362A (en) | 1986-12-16 |
| NO830399L (no) | 1983-08-09 |
| FI78064C (fi) | 1989-06-12 |
| DE3204443A1 (de) | 1983-08-18 |
| IL67839A0 (en) | 1983-06-15 |
| NO155729C (no) | 1987-05-20 |
| DK156563B (da) | 1989-09-11 |
| GR77967B (cs) | 1984-09-25 |
| DK52383D0 (da) | 1983-02-08 |
| JPS58146531A (ja) | 1983-09-01 |
| DK156563C (da) | 1990-01-29 |
| AU567867B2 (en) | 1987-12-10 |
| IE54554B1 (en) | 1989-11-22 |
| DD207901A5 (de) | 1984-03-21 |
| ES519627A0 (es) | 1983-11-16 |
| HU191197B (en) | 1987-01-28 |
| FI830414A0 (fi) | 1983-02-07 |
| FI830414L (fi) | 1983-08-09 |
| AU1118083A (en) | 1983-08-18 |
| SU1145926A3 (ru) | 1985-03-15 |
| EP0086404B1 (de) | 1986-12-30 |
| EP0086404A1 (de) | 1983-08-24 |
| NZ203115A (en) | 1986-03-14 |
| ES8400384A1 (es) | 1983-11-16 |
| FI78064B (fi) | 1989-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0055208B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| CS219260B2 (en) | Method of making the prostacycline derivatives | |
| CS228916B2 (en) | Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril | |
| US5013758A (en) | Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents | |
| IE831630L (en) | Carbacyclin derivatives | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| CS235307B2 (en) | Method of 6a-carbaprostaglandine -12 derivatives production | |
| JPH0446256B2 (cs) | ||
| HU191150B (en) | Process for producing new prostacycline derivatives | |
| PL148468B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of bicyclo /4.2.0/octane | |
| US4532236A (en) | Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods | |
| CS226440B2 (en) | Method of preparing 7-oxoprostacycline derivatives | |
| FI77644C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat. | |
| JPH0510330B2 (cs) | ||
| CS250247B2 (en) | Method of 2,3,4-trinol-1,5-inter-m-phenylen-6a-carba-prostaglandin-i2 new derivatives' production | |
| HU190901B (en) | Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |