FI78064B - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA KARBACYKLINDERIVAT. - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA KARBACYKLINDERIVAT. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78064B FI78064B FI830414A FI830414A FI78064B FI 78064 B FI78064 B FI 78064B FI 830414 A FI830414 A FI 830414A FI 830414 A FI830414 A FI 830414A FI 78064 B FI78064 B FI 78064B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- colorless oil
- bromo
- dimethyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical class C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 abstract 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 amine salt Chemical class 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBWROGXAFSUTAW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyloct-4-ynoate Chemical compound CCCC#CCC(C)C(=O)OCC ZBWROGXAFSUTAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BTDWSZJDLLLTMI-UHFFFAOYSA-N hex-2-yn-1-ol Chemical compound CCCC#CCO BTDWSZJDLLLTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YWXLSHOWXZUMSR-UHFFFAOYSA-N octan-4-one Chemical compound CCCCC(=O)CCC YWXLSHOWXZUMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCNABLXMVKQZKB-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-2-oxohept-5-ynyl)phosphonic acid Chemical compound CC#CCC(C)C(=O)CP(O)(O)=O SCNABLXMVKQZKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIQYYHSMESAXSZ-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-2-oxonon-5-ynyl)phosphonic acid Chemical compound CCCC#CCC(C)C(=O)CP(O)(O)=O XIQYYHSMESAXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNOLCWRLBBSAGW-LZDZAVHKSA-N (3aS,4R,5R,6aR)-4-[(3S)-2-bromo-3-hydroxy-4,4-dimethylnon-1-en-6-ynyl]-5-hydroxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-pentalen-2-one Chemical compound CCC#CCC(C)(C)[C@@H](C(=C[C@@H]1[C@@H](C[C@H]2[C@@H]1CC(=O)C2)O)Br)O BNOLCWRLBBSAGW-LZDZAVHKSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMVLQNNAODGQV-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,3-dimethylhept-5-yn-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)(C)CC#CC FQMVLQNNAODGQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRJQXZCSLKVLMK-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methylnon-5-yn-2-one Chemical compound CCCC#CCC(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC CRJQXZCSLKVLMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGNQUBKXAXDDAO-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methyloct-5-yn-2-one Chemical compound CCC#CCC(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC QGNQUBKXAXDDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQRJMMHOQSJORL-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylhept-5-yn-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)CCC#CC PQRJMMHOQSJORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJJSNBMFDDFBC-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC#N IJJJSNBMFDDFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- YGCTUSLSCOILGZ-UHFFFAOYSA-N CC(C(CP(O)(=O)O)=O)(CC#CCC)C Chemical compound CC(C(CP(O)(=O)O)=O)(CC#CCC)C YGCTUSLSCOILGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWXOTBWEEWDTAE-UHFFFAOYSA-N CS(=O)C[K] Chemical compound CS(=O)C[K] LWXOTBWEEWDTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101100365539 Drosophila melanogaster Sesn gene Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007295 Wittig olefination reaction Methods 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002942 anti-growth Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)OCC UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical class OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000037905 systemic hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
1 780641 78064
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten karba-sykliinijohdannaisten valmistamiseksiA process for the preparation of new therapeutically useful carbacycline derivatives
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukais-5 ten terapeuttisesti käyttökelpoisten karbasykliinijohdannaisten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,The invention relates to a process for the preparation of therapeutically useful carbacycline derivatives of the formula I and their physiologically tolerable salts,
10 COOH10 COOH
. k φ *. k φ *
\_X\ _x
CX \ > Y CSC-CH— C-CH^—CSC-R5 20 2CX \> Y CSC-CH - C-CH2-CSC-R5 20 2
OH OHOH OH
jossa kaavassa R1 ja R2 ovat vetyatomeja tai metyyliryh-miä ja R5 on 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä.wherein R1 and R2 are hydrogen atoms or methyl groups and R5 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
25 DE-hakemusjulkaisussa 2 845 770 käsitellään karba sykliini johdannaisia, joilla on yleinen kaava COOR, I 1 (CH9) 9 30 | 2 325 DE-A-2 845 770 deals with carbacycline derivatives of the general formula COOR, I 1 (CH9) 9 30 | 2 3
CHCH
/V/ V
M, 35 a-W-D-E-R2 R3 78064 jossa on vety, alkyyli, sykloalkyyli, aryyli tai hete-rosyklinen tähde, A on trans-CH=CH- tai -CsC- ryhmä, W on vapaa tai funktionaalisesta muunnettu CH, 33 5 -C-ryhmä, jossa OH-ryhmä on tt-asemassa, D ja E ovatM, 35 aWDE-R2 R3 78064 having hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclic residue, A is a trans-CH = CH- or -C5C- group, W is free or functionally modified CH, 33 5 -C- a group in which the OH group is in the tt position, D and E are
OHOH
yhdessä suora sidos tai D on suora tai haarautunut, tyydyttynyt tai tyydyttymätön, 1-10 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, joka valinnaisesti on substituoitu fluori-10 atomeilla, E on happiatomi tai -CiC-sidos tai suora sidos, R2 on alkyyli-, sykloalkyyli- tai valinnaisesti substituoitu aryyli- tai heterosyklinen ryhmä ja on vapaa tai funktionaalisesti muunnettu hydroksiryhmä ja jos R^ on vetyatomi, näiden johdannaisten fysiologisesti hyväksyttä-15 vien emästen kanssa muodostuvia suoloja.together a direct bond or D is a straight or branched, saturated or unsaturated alkylene group having 1 to 10 carbon atoms optionally substituted by fluorine atoms, E is an oxygen atom or a -C 1 C bond or a direct bond, R 2 is alkyl, cycloalkyl or an optionally substituted aryl or heterocyclic group and is a free or functionally modified hydroxy group and, if R 1 is a hydrogen atom, salts formed with physiologically acceptable bases of these derivatives.
Yhdisteillä on prostasykliineille tyypillisiä ominaisuuksia, esim. perifeerisen valtimo- ja koronaa-rivastuksen alentaminen, trombosyyttiaggregaation esto ja verihiutaletrombien liuotus, sydänlihaksen solusuo-20 jaus ja siten systeemisen verenpaineen alentaminen ilman samanaikaista lyöntitilavuuden ja koronaariläpi-virtauksen laskua, halvauskohtauksen hoito, koronaari-sairauksien, koronaaritromboosien, sydäninfarktin, perifeeristen valtimosairauksien, arterioskleroosin 25 ja tromboosien ennaltaehkäisy ja hoito. Sokin hoito, keuhkoputkien supistumisen esto, mahahappoerittymisen esto, mahan ja suoliston limakalvon solusuojaus , anti-allergiset ominaisuudet, keuhkojen verisuonivastuksen ja keuhkojen verenpaineen alentaminen, munuaisläpivir-30 tauksen edistäminen, käyttö hepariinin asemasta tai apuaineena veren dialyysissä, veriplasmatuotteiden, erityisesti verihiutaletuotteiden kestävöinti, synnytystuskien esto, raskauteen liittyvien myrkytystilojen hoito, aivojen läpivirtauksen lisääminen jne. Lisäksi 35 uusilla prostaglandiinianalogeilla on uudiskasvua ehkäiseviä ominaisuuksia.The compounds have typical properties of prostacyclins, e.g. , prevention and treatment of myocardial infarction, peripheral arterial disease, arteriosclerosis 25 and thrombosis. Treatment of shock, inhibition of bronchoconstriction, inhibition of gastric acid secretion, cellular protection of the gastrointestinal mucosa, anti-allergic properties, reduction of pulmonary vascular resistance and pulmonary blood pressure, promotion of renal transfusions, , treatment of pregnancy-related poisoning conditions, increased brain flow, etc. In addition, 35 new prostaglandin analogs have anti-neoplastic properties.
78064 3 DE-OS 28 45 770:ssa käsitellyistä yhdisteistä (5E)-13,14,18/18,19,l9-heksadehydro-6a-karbaprostaglan-diini-I2-yhdisteillä on osoittautunut olevan niin erinomaisia ominaisuuksia verenpainetta alentavina ainei-5 na ja trombosyyttiaggregaatiota estävinä aineina, että niiden annostusta voidaan tuntuvasti vähentää ja siten myös ei-toivotut sivuvaikutukset ovat entistäkin pienempiä. DE-OS 28 45 770:ssa (5E)-13,14,18,18,19,19-heksa-dehydro-6a-karbaprostaglandiini-I2yhdisteitä ei ole 10 kuvattu nimettyinä. Yhdisteet, joissa A on -C=C-ryhmä , ei ole asetettu erikoisasemaan verrattuna yhdisteisiin, joissa A on -CH2“CH2- tai trans-CH=CH-ryhmä.78064 3 Of the compounds (5E) -13,14,18 / 18,19,19 treated with DE-OS 28 45 770, the 19-hexadehydro-6a-carbaprostaglandin-I2 compounds have been shown to have such excellent properties as antihypertensive agents. and as antiplatelet agents, that their dosage can be significantly reduced and thus the undesirable side effects are even lower. In DE-OS 28 45 770, (5E) -13,14,18,18,19,19-hexadehydro-6a-carbaprostaglandin-12 compounds are not described as designated. Compounds in which A is a -C = C group are not placed in a special position compared to compounds in which A is a -CH 2 -CH 2 - or trans-CH = CH group.
Yhdisteiden nimistö perustuu Morton'in ja Brokaw'n /j. Org. Chem. 44, (1979), s. 2280^ ehdotukseen. Siten 15 (5E)-6-a-karbaprostaglandiini-I2:n rakennekaava on seu- raava: 20 C00H 25 * 3 0The nomenclature of the compounds is based on Morton and Brokaw / j. Org. Chem. 44, (1979), p. 2280. Thus, the structural formula of 15 (5E) -6-α-carbaprostaglandin-I2 is as follows: 20 C00H 25 * 3 0
OH °HOH ° H
Keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on kaava I, 35 ovat heksadehydro-6a-karbaprostaglandiini-I2-johdannaisia .The compounds of formula I according to the invention are hexadehydro-6a-carbaprostaglandin-I2 derivatives.
4 780644,78064
Sopivia suolanmuodostajia ovat epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset, jotka ammattimies tuntee fysiologisesti hyväksyttävien suolojen muodostajina. Esimerkkeinä mainittakoon alkalihydroksidit, kuten natrium- ja kaliumhydr-5 oksidi, maa-alkalihydroksidit, kuten kalsiumhydroksidi, ammoniakki, amiinit, kuten etanoliamiini, dietanoliamiini, trietanoliamiini, N-metyyliglukamiini, morfoliini, tris-(hydroksimetyyli)-metyyliamiini jne.Suitable salt formers include inorganic and organic bases known to those skilled in the art as formers of physiologically acceptable salts. Examples which may be mentioned are alkali hydroxides, such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth hydroxides, such as calcium hydroxide, ammonia, amines, such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, morpholine, tris- (hydroxymethyl) -methylamine.
Kaavan I mukaisia prostasykliinijohdannaisia valio mistetaan keksinnön mukaisesti siten, että annetaan yhdisteen, jolla on kaava IIThe prostacyclin derivatives of formula I are prepared according to the invention by administering a compound of formula II
OO
Λ ; " CH=CBr-CH-C—CH2— CsC-R5Λ; "CH = CBr-CH-C-CH2-CsC-R5
20 OTHP OTHP20 OTHP OTHP
jossa R^, R2 ja Rj. merkitsevät samaa kuin edellä ja THP on tetrahydropyranyylitähde, reagoida Wittig-reagenssin kanssa, jolla on kaava III 25 .0wherein R 1, R 2 and R 1. mean the same as above and THP is a tetrahydropyranyl residue, react with a Wittig reagent of formula III 25 .0
Ph-,P=CH-(CH~)--C^ ® IIIPh-, P = CH- (CH ~) - C ^ ® III
j Δ Sj Δ S
30 jossa Ph on fenyyliryhmä, ja erotetaan sitten isomeerit toisistaan, pilkotaan suojaryhmät ja valinnaisesti muutetaan karboksyyliryhmä fysiologisesti hyväksyttävällä emäksellä suolaksi.Wherein Ph is a phenyl group, and then the isomers are separated, the protecting groups are cleaved, and optionally the carboxyl group is converted to a salt with a physiologically acceptable base.
5 780645,78064
Kaavan II mukaisen yhdisteen ja kaavan III Wittig-reagenssin reaktio, joka reagenssi valmistetaan vastaavasta fosfoniumsuolasta ja metaanisulfinyylimetyyli-kaliumista tai kalium-tert-butylaatista dimetyylisulfok-5 sidissa tai dimetyylisulfoksidin ja tetrahydrofuraanin seoksissa, suoritetaan lämpötilassa 0-100°C, mieluiten 20-60°C, aproottisessa liuottimessa tai liuotin-seoksessa, mieluiten dimetyylisulfooksidissa, dimetyy-liformamidissa tai tetrahydrofuraanissa. Tällöin muodos-10 tuvien Z- ja E-konfiguraation omaavien olefiinien erottaminen toisistaan tapahtuu tavalliseen tapaan esim. pylväs- tai kerroskromatografioimalla. Yllä kuvatussa Wittig-olefinoinnissa tapahtuu samalla 13 ,14-asetylee-nisidoksen muodostuminen bromivedyn pilkkoutuessa.The reaction of a compound of formula II with a Wittig reagent of formula III prepared from the corresponding phosphonium salt and methanesulfinylmethyl potassium or potassium tert-butylate in dimethyl sulfoxide or mixtures of dimethyl sulfoxide and tetrahydrofuran is carried out at a temperature of 0-100 ° C. C, in an aprotic solvent or solvent mixture, preferably dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or tetrahydrofuran. In this case, the separation of the olefins of the Z- and E-configuration formed from each other takes place in the usual manner, e.g. by column or layer chromatography. In the Wittig olefination described above, the formation of the 13,14-acetylene bond takes place at the same time with the cleavage of hydrogen bromide.
15 Suojaryhmät pilkotaan orgaanisen hapon, kuten etikkahapon, propionihapon jne. vesiliuoksessa tai epäorgaanisen hapon,kuten suolahapon vesiliuoksessa. Liukoisuuden parantamiseksi on sopivaa lisätä veteen sekoittuvaa inerttiä orgaanista liuotinta. Sopivia orgaa-20 nisiä liuottimia ovat esim. alkoholit, kuten metanoli ja etanoli ja eetterit,kuten dimetoksietaani, dioksaani ja tetrahydrofuraani. Tetrahydrofuraani on suositeltava.The protecting groups are cleaved in an aqueous solution of an organic acid such as acetic acid, propionic acid, etc. or in an aqueous solution of an inorganic acid such as hydrochloric acid. To improve the solubility, it is suitable to add a water-miscible inert organic solvent. Suitable organic solvents include, for example, alcohols such as methanol and ethanol and ethers such as dimethoxyethane, dioxane and tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran is recommended.
Pilkkominen suoritetaan mieluiten lämpötilassa 20-30°C.The cleavage is preferably performed at a temperature of 20-30 ° C.
Kaavan I mukaiset karboksyylihapot voidaan muut-25 taa suolaksi neutraloimalla sopivilla määrillä vastaavia epäorgaanisia emäksiä. Esim. liuottamalla vastaavia happoja veteen, joka sisältää stökiometrisen määrän emästä, saadaan veden haihduttamisen jälkeen tai lisää- „ mällä veteen sekoittuvaa liuotinta, esim. alkoholia 30 tai asetonia, kiinteä, epäorgaaninen suola. Amiinisuo-lan valmistamiseksi prostaglandiinihappo liuotetaan sopivaan liuottimeen, kuten etanoliin, asetoniin, dietyy-lieetteriin tai bentseeniin ja lisätään tähän liuokseen vähintään stökiometrinen määrä amiinia. Tällöin suola 35 tavallisesti saostuu kiinteänä tai voidaan eristää haihduttamalla liuotin tavalliseen tapaan.The carboxylic acids of formula I can be converted into a salt by neutralizing the corresponding inorganic bases with appropriate amounts. For example, by dissolving the corresponding acids in water containing a stoichiometric amount of base, a solid, inorganic salt is obtained after evaporation of the water or by adding a water-miscible solvent, e.g. alcohol or acetone. To prepare the amine salt, prostaglandic acid is dissolved in a suitable solvent such as ethanol, acetone, diethyl ether or benzene and at least a stoichiometric amount of amine is added to this solution. In this case, the salt 35 usually precipitates as a solid or can be isolated by evaporating the solvent in the usual manner.
6 78064 Lähtöaineena käytettävät kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. antamalla sinänsä tunnetulla tavalla aldehydin, jolla on kaava (DE-OS 2 845 770)6 78064 The starting compounds of the formula II can be prepared, for example, by administering in an manner known per se an aldehyde of the formula (DE-OS 2 845 770)
5 I I5 I I
>< t 0C0-<T")> <t 0C0- <T ")
15 reagoida fosfonaatin kanssa, jolla on kaava V15 react with a phosphonate of formula V.
CH,0 O O R1 R2 3 \ h k \ /CH, 0 O O R1 R2 3 \ h k \ /
/P-CH„-C— C - CH_-C=C-Rc V/ P-CH "-C - C - CH_-C = C-Rc V
ch3o^ 2 2 5 20ch3o ^ 2 2 5 20
jossa , r3 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, deproto-noimisaineen, kuten natriumhydridin tai kaliumtert.-buty-laatin ja bromausaineen, kuten N-bromisukkiini-imidin läsnäollessa, ketoniksi, jolla on kaava VIwherein, R 3 and R 2 are as defined above, in the presence of a deprotonating agent such as sodium hydride or potassium tert-butylate and a brominating agent such as N-bromosuccinimide, to a ketone of formula VI
25 1—1 O o X,25 1-1 O o X,
VIVI
30 ·._/ / \ ^ /2 ^ CH=CBr— C -C-CH2-C3C-R5 ° 35 7 7806430 · ._ / / ^ ^ / 2 ^ CH = CBr - C -C-CH2-C3C-R5 ° 35 7 78064
Kun ketoryhmä on pelkistetty natriumboorihydridil-lä ja epimeerit mahdollisesti erotettu toisistaan, esteri-ryhmä saippuoitu esim. kaliumkarbonaatilla metanolissa ja ketaali pilkottu etikkahaponvesiliuoksella sekä epimeerit 5 mahdollisesti erotettu toisistaan, päädytään ketoniin, jolla on kaava VIIAfter reduction of the keto group with sodium borohydride and possible separation of the epimers, saponification of the ester group with e.g. potassium carbonate in methanol and cleavage of the ketal with aqueous acetic acid and possible separation of the epimers 5, a ketone of formula VII is obtained.
0 i0 i
10 ^VII10 ^ VII
CH=CBr-CH-C- CB- C=C-R,_ • φ • ·CH = CBr-CH-C- CB- C = C-R, _ • φ • ·
ÖH OHÖH OH
1515
Eetteröimällä hydroksyyliryhmät dihydropyraanil-la katalyyttisen p-tolueenisulfonihappomäärän läsnäollessa saadaan kaavan II mukaiset yhdisteet.Etherification of the hydroxyl groups with dihydropyran in the presence of a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid gives compounds of formula II.
Kaavan V mukaiset fosfonaatit valmistetaan tunne-20 tulla tavalla antamalla alkyylihalogenidin (voidaan valmistaa vastaavasta alkoholista halogenoimalla), jolla on kaava VIIIPhosphonates of formula V are prepared in an emotional manner by giving an alkyl halide (can be prepared from the corresponding alcohol by halogenation) of formula VIII
Hal-CH2-C5C-R5 VIIIHal-CH2-C5C-R5 VIII
25 reagoida kaavan IX mukaisesti fosfonaatista johdetun di-anionin kanssaReact with a phosphonate-derived dianion according to formula IX
Rl CH,0 O O V / 3 \ Il I» \ /Rl CH, 0 O O V / 3 \ Il I »\ /
30 P-CH„-C— C-H IX30 P-CH 2 -C-C IX H
/ 2 ch3o jossa , R2 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä./ 2 ch3o wherein, R2 and R1 are as defined above.
8 780648 78064
Toinen mahdollisuus kaavan V fosfonaattien saamiseksi on antaa metyylifosfonihappodimetyyliesterin anio-nin reagoida esterin kanssa, jolla on kaava XAnother possibility for obtaining phosphonates of formula V is to react the anion of methylphosphonic acid dimethyl ester with an ester of formula X
5 0 R. R0 H \/5 0 R. R0 H \ /
RgO-C C CH2-CsC-R5 XRgO-C C CH2-CsC-R5 X
jossa R^, R2 ja R,- merkitsevät samaa kuin edellä ja Rg on 10 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja joka voidaanwherein R 1, R 2 and R 1 - are as defined above and R 8 is an alkyl group having 10 to 5 carbon atoms, and which can be
saada vastaavasta malonihappoesteristä alkyloimalla kaavan VIII mukaisella halogenidilla ja tämän jälkeen dekarboksy-loimalla. Kaavan X mukainen esteri saadaan myös karboksyy-lihaposta, jolla on kaava XIobtained from the corresponding malonic acid ester by alkylation with a halide of formula VIII followed by decarboxylation. An ester of formula X is also obtained from a carboxylic acid of formula XI
15 R1 R2 ° \/15 R1 R2 ° \ /
HO-C-C -H XIHO-C-C -H XI
jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, alkyloimal-20 la kaavan VIII mukaisella halogenidilla ja tämän jälkeen esteröimällä.wherein R 1 and R 2 are as defined above, alkylated with a halide of formula VIII followed by esterification.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet alentavat verenpainetta ja laajentavat keuhkoputkia. Lisäksi ne sopivat trorabosyyttiaggregaation estoon. Näin kaavan I mukaiset 25 uudet prostasykliinijohdannaiset ovat arvokkaita farmaseuttisia tehoaineita. Verrattaessa tehokirjoltaan vastaaviin prostaglandiineihin niiden spesifisyys on suurempi ja tehonkesto pidempi. Verrattaessa PG^sesn ne ovat stabiilimpia. Uusien prostaglandiinien kudos-30 spesifisyys ilmenee tutkittaessa niiden vaikutusta sileälihaksisiin elimiin kuten marsun sykkyräsuoleen tai kaniinin eristettyyn henkitorveen, jolloin voitiin havaita stimulaation olevan huomattavasti pienempi kuin käytettäessä E-, A- tai F-tyyppiä olevia luonnonprosta-35 glandiineja.The compounds of this invention lower blood pressure and dilate the bronchi. In addition, they are suitable for inhibiting trorabocyte aggregation. Thus, the novel prostacyclin derivatives of formula I are valuable pharmaceutical active ingredients. Compared to prostaglandins of similar potency, they have a higher specificity and a longer potency. When compared to PG ^ sesn, they are more stable. The tissue-specificity of the new prostaglandins is evidenced by their effect on smooth muscle organs such as the ileum of the guinea pig or the isolated trachea of the rabbit, where stimulation was found to be significantly less than with natural prostate glands of type E, A or F.
78064 978064 9
Uusilla karbasykliinijohdannaisilla on prosta-sykliineille tyypillisiä ominaisuuksia/ kuten esim. perifeerisen valtimo- ja koronaarivastuksen alentaminen, trombosyyttiaggregaation esto ja verihiutaletrombien 5 liuotus, sydänlihaksen solusuojaus ja siten systeemisen verenpaineen alentaminen ilman samanaikaista lyöntitila-vuuden ja kronaariläpivirtauksen laskua, halvauskoh-tauksen hoito, koronaarisairauksien, koronaaritromboo-sien, sydäninfarktin, perifeeristen valtimosairauksien, 10 arterioskleroosin ja tromboosien ennaltaehkäisy ja hoito , keskushermoston verettömyyskohtausten ennaltaehkäisy ja hoito, Sokin hoito, keuhkoputkien supistumisen esto, maha-happoerittymisen esto, mahan ja suoliston limakalvon solusuojaus, solusuojaus maksassa ja haimassa, antialler-15 giset ominaisuudet, keuhkojen verisuonivastuksen ja keuhkojen verenpaineen alentaminen, munuaisläpivirtauk-sen edistäminen, käyttö hepariinin asemasta tai apuaineena veren dialyysissä, veriplasmatuotteiden, erityisesti verihiutaletuotteiden kestävöinti, synnytystuskien esto, 20 raskauteen liittyvien myrkytystilojen hoito, aivojen läpivirtauksen lisääminen jne. Lisäksi uusilla karbasykliini johdannaisilla on uudiskasvua ehkäiseviä ominaisuuksia. Tämän keksinnön karbasykliinejä voidaan myös käyttää yhdistelminä esim. beetasalpaajien tai diureettien 25 kanssa.The new carbacycline derivatives have features typical of Prosta cyclins / such as reduction of peripheral arterial and coronary resistance, inhibition of platelet aggregation and dissolution of platelet aggregates, reduction of coronary artery bypass grafting, myocardial infarction and thus reduction of systemic hypertension. prophylaxis and treatment of myocardial infarction, peripheral arterial disease, arteriosclerosis and thrombosis, prophylaxis and treatment of central nervous system haemorrhagic seizures, treatment of shock, inhibition of bronchoconstriction , reduction of pulmonary vascular resistance and pulmonary blood pressure, promotion of renal flow, use instead of heparin or as an adjuvant in blood dialysis, use of plasma products, especially platelets durability of underproducts, prevention of labor pains, treatment of 20 pregnancy-related poisoning conditions, increased brain flow, etc. In addition, the new carbacycline derivatives have anti-growth properties. The carbacyclines of this invention may also be used in combination with, e.g., beta blockers or diuretics.
Ihmispotilaalle yhdisteiden annostus on 1-1500 pg/kg/päivä. Farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien yksikköannos on 0,01 - 100 mg.For a human patient, the dosage of the compounds is 1-1500 pg / kg / day. The unit dose of pharmaceutically acceptable carriers is 0.01 to 100 mg.
Ruiskutettaessa valveilla olevien hypertonisten 30 rottien laskimoon annoksina 5, 20 ja 100 pg/kg kehon painoa keksinnön mukaisilla yhdisteillä osoittautui olevan voimakkaammin verenpainetta alentava ja kauemmin kestävä vaikutus kuin PGE2 :11a ja PGA2:lla aiheuttamatta kuten PGE2 ripulia, tai kuten PGA2 sydämen rytmihäi-35 riöitä.When administered intravenously to awake hypertonic rats at doses of 5, 20 and 100 pg / kg body weight, the compounds of the invention were shown to have a stronger antihypertensive and longer lasting effect than PGE2 and PGA2 without causing diarrhea such as PGE2, or as PGA2 cardiac arrhythmia. disorders.
10 7806410 78064
Ruoansulatuskanavan ulkopuolisessa annossa käytetään steriilejä, ruiskeena annettavia vesi- ja öljyliuok-sia. Suun kautta annettaviksi sopivia ovat esim. tabletit, rakeet tai kapselit.For parenteral administration, sterile injectable aqueous and oleaginous solutions are employed. Suitable tablets for oral administration are, for example, tablets, granules or capsules.
5 Keksinnön mukaisia tehoaineita voidaan käyttää yhdessä galeenisesti tunnettujen ja tavanomaisten apuaineiden kanssa esim. verenpainelääkkeiden valmistamiseksi.The active compounds according to the invention can be used in combination with galenically known and conventional excipients, e.g. for the preparation of antihypertensive drugs.
Taulukossa I esitetyistä vertailukoetuloksista ilmenee, että esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä 10 (esimerkin 2 mukainen yhdiste) on sekä voimakkaampi trom-bosyyttien aggregaatiota estävä vaikutus että voimakkaampi verenpainetta alentava vaikutus kuin julkaisusta EP 11 591 tunnetuilla, tunnettua tekniikan tasoa edustavilla yhdisteillä.The results of the comparative experiments shown in Table I show that the compounds 10 of the present invention (the compound of Example 2) have both a stronger anti-platelet aggregation effect and a stronger antihypertensive effect than the prior art compounds known from EP 11,591.
11 7806411 78064
β (0 φ Hβ (0 φ H
φ Η C ·Η m •Η -μ Ή (0 Ο "»· Λ Μ β β Φ 44 · μ Μ Ο Φ πJ · > Ή diφ Η C · Η m • Η -μ Ή (0 Ο "» · Λ Μ β β Φ 44 · μ Μ Ο Φ πJ ·> Ή di
•H I• H I
-μ φ ι φ Φ > -μ tn β tn ο φ ο Λ! -H +J β ο Ο -μ tn (0 g ιΗ Φ ·Η Td ·Η β φ μ β 4-> ή ° +J rH φ (0 ιΗ «“· φ -Η β (0 Ο Ό tn > 44 Ο β β Ή β tn -μ >ι Φ Η Λ 3 >ift · •η > χ -μ (θ' "----------------- --- μ μ β Φ φ β Φ > β tn « η φ 44 Φ ή φ β Μ ·Η β Η Η +1 Ή Η ·Η Ο :Φ Ο ^ ιίΛ·π μ O Ch 44 β β β · 44 Φ 44 Ο > β μ tn β · Ή φ Φ C ·Η β > Η Φ . _________ φ-μ φ ι φ Φ> -μ tn β tn ο φ ο Λ! -H + J β ο Ο -μ tn (0 g ιΗ Φ · Η Td · Η β φ μ β 4-> ή ° + J rH φ (0 ιΗ «“ · φ -Η β (0 Ο Ό tn> 44 Ο β β Ή β tn -μ> ι Φ Η Λ 3> ift · • η> χ -μ (θ '"----------------- --- μ μ β Φ φ β Φ> β tn «η φ 44 Φ ή φ β Μ · Η β Η Η +1 Ή Η · Η Ο: Φ Ο ^ ιίΛ · π μ O Ch 44 β β β · 44 Φ 44 Ο> β μ tn β · Ή φ Φ C · Η β> Η Φ. _________ φ
E-t rHE-t rH
β Wβ W
Φ Ο •Η β (¾Φ Ο • Η β (¾
+» O SC+ »O SC
μ ·Η * >,4-> VO Ο Ομ · Η *>, 4-> VO Ο Ο
>, φ ·*Τ (N VD>, φ · * Τ (N VD
U) φ - Ο Οι Ή Λ Φ — ε μ ο ο β>·μ ή μ (τι ω Η Φ Φ ______«- I - Φ φ ·“· ι +* , -Q ν «,1-· . 2 ο/ φ μ \ -μ \ ε -η 4-1 Φ ·Η \ 10 ·Η >- \ Ό ·Η \ Λ ιη 44 β / Ο 44 ή Αι β ,β 44 Η ·Η ·Η < μ 44 σι Μ 50 5η44 «ςΐ •ο .—ι ·η \ α,μιη χ βμ 'νU) φ - Ο Οι Ή Λ Φ - ε μ ο ο β> · μ ή μ (τι ω Η Φ Φ ______ «- I - Φ φ ·“ · ι + *, -Q ν «, 1- ·. 2 ο / φ μ \ -μ \ ε -η 4-1 Φ · Η \ 10 · Η> - \ Ό · Η \ Λ ιη 44 β / Ο 44 ή Αι β, β 44 Η · Η · Η <μ 44 σι Μ 50 5η44 «ςΐ • ο. — Ι · η \ α, μιη χ βμ 'ν
A >ιΗ " > OOJH <p ) β β g VA> ιΗ "> OOJH <p) β β g V
>ι tn 44 Η §1-1 δ—ι ·Η 2 § δ /c 4-1 >ι U^\ _ H H U-\ tn β -H 0*»Λ* β Φ tn N....S s to A Y..3C 44 -H tn \ ac +J g / * *u WW /’"O φ Φ W )».o μ l / — />444 / •H vo v. \ ' \\ 44 rH Λ < y \ s 1 ._/"-r\-sl; νγλί § /.....γλ..·5 ______ν\λ/ 6 V-Tv-L/ 6 12 78064> ι tn 44 Η §1-1 δ — ι · Η 2 § δ / c 4-1> ι U ^ \ _ HH U- \ tn β -H 0 * »Λ * β Φ tn N .... S s to A Y..3C 44 -H tn \ ac + J g / * * u WW / '"O φ Φ W)». o μ l / - /> 444 / • H vo v. \' \\ 44 rH Λ <y \ s 1 ._ / "- r \ -sl; νγλί § /.....γλ..·5 ______ ν \ λ / 6 V-Tv-L / 6 12 78064
Esimerkki 1 (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-metyyli-18 ,18,19-tetradehydro-öa-karbaprostaglandiini-Ij Liuokseen, jossa oli 9,4 g 4-karboksibutyylitri-5 fenyylifosfoniumbromidia 20 ml:ssa dimetyylisulfoksi- dia ja 7,8 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 5°C:ssa 45 minuutin aikana 4,75 g kalium-tert-butylaattia ja sekoitettiin vielä 45 minuuttia 5°C:ssa. Punaiseen yleeniliuokseen lisättiin liuos, jossa oli 1,83 g 10 (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(3S,4RS)- 2-bromi-4-metyy1i-3-(tetrahydropyran-2-yylioks i)-okt- l-en-ö-inyyliZ-bisyklo/^ ,3,o7oktan-3-onia 3 ml:ssa tetrahydrofuraania ja sekoitettiin neljä tuntia 40°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin jääveteen, hapotettiin 35 %:isella 15 sitruunahappoliuoksella pH-arvoon 4-5 ja uutettiin kol masti metyleenikloridilla. Ravisteltiin orgaanista faasia ja ruokasuolaliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä. Hek-20 saani-etyyliasetaatilla (3 + 2) saatiin ensiksi 180 mg 5Z-konfiguraation omaavaa olefiinia sekä poolisempana komponenttina 680 mg (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-me-tyyli-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandiini-l2~ll,15-bis-(tetrahydropyranyylieetteriä) värittömänä 25 öljynä.Example 1 (5E) - (16RS) -13,14-Didehydro-16-methyl-18,18,19-tetradehydro-.alpha.-carbaprostaglandin-Ij To a solution of 9.4 g of 4-carboxybutyltri-5-phenylphosphonium bromide in 20 ml: in dimethyl sulfoxide and 7.8 ml of tetrahydrofuran, 4.75 g of potassium tert-butylate were added over 45 minutes at 5 ° C and stirred for a further 45 minutes at 5 ° C. To the red general solution was added a solution of 1.83 g of 10 (1R, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- (3S, 4RS) -2-bromo-4-methyl-3 - (tetrahydropyran-2-yloxy) -oct-1-en-6-ynyl-2-bicyclo [1,3,3] octan-3-one in 3 ml of tetrahydrofuran and stirred for 4 hours at 40 ° C. The reaction mixture was poured into ice water, acidified with 35% citric acid solution to pH 4-5 and extracted a third time with methylene chloride. The organic phase and brine were shaken, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel. Hek-20 cyanoethyl acetate (3 + 2) gave first 180 mg of an olefin having the 5Z configuration and, as a more polar component, 680 mg of (5E) - (16RS) -13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19 , 19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-12-1,15-bis- (tetrahydropyranyl ether) as a colorless oil.
IR (CHC13): 3500 (leveä), 2940, 2860, 2225, 1710, 1440 cm-1.IR (CHCl 3): 3500 (broad), 2940, 2860, 2225, 1710, 1440 cm -1.
Suojaryhmien pilkkomiseksi sekoitettiin 680 mg yllä saatua olefinointituotetta ja 25 ml seosta, jossa 30 oli etikkahappoa, vettä ja tetrahydrofuraania (65/35/10) 20 tuntia 25°C:ssa. Sitten haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös kromatografioitiin silikageelillä. Etyyliasetaatti-etikkahapolla (99,9 + 0,1) saatiin 345 mg otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.To cleave the protecting groups, 680 mg of the olefination product obtained above and 25 ml of a mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran (65/35/10) were stirred for 20 hours at 25 ° C. It was then evaporated to dryness in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel. Ethyl acetate-acetic acid (99.9 + 0.1) gave 345 mg of the title compound as a colorless oil.
35 IR: 3600, 3400 (leveä), 2930, 2225, 1710, 1602, 1020 cm"1.IR: 3600, 3400 (broad), 2930, 2225, 1710, 1602, 1020 cm -1.
13 7806413 78064
Yllä mainitun otsikkoyhdisteen lähtöaine valmistettiin seuraavasti: a) (1R,5S,6R,7R)-3, S-etyleenidioksi^-bentsoyyli-oksi-ö-^MRS) -2-bromi-4-metyyli-3-okso-okt-l-en-6-inyy-5 li^-bisyklo^ä,3, O^oktaaniThe starting material for the above title compound was prepared as follows: a) (1R, 5S, 6R, 7R) -3,5-Ethylenedioxy-4-benzoyloxy-δ-(MRS) -2-bromo-4-methyl-3-oxo-octo- 1-en-6-ynyl-5H-bicyclo [3.5.3] octane
Suspensioon, jossa oli 1,81 g natriumhydridiä 180 mlsssa dimetoksietaania, tiputettiin 0°C:ssa liuos, jossa oli 10,5 g 3-metyyli-2-oksohept-5-iinifosfonihap-podimetyyliesteriä 70 ml:ssa dimetoksietaania, sekoitet-10 tiin tunti 0°:ssa ja lisättiin sitten 7,4 g hienoksi jauhettua N-bromisukkiini-imidiä. Sekoitettiin 30 minuuttia 0°C:ssa, lisättiin liuos, jossa oli 11,4 g (1R,5S,6R,-7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyylioksi-6-formyylibi-syklo/^ ,3,0<7oktaania 90 ml:ssa dimetoksietaania ja se-15 koitettiin kaksi tuntia 0°C:ssa. Reaktioseos kaadet tiin kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen uute pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kun jäännös oli kromato-20 grafioitu silikageelillä saatiin heksaani-eetteril- lä (3 + 2) 8,2 g tyydyttymätöntä ketonia värittömänä öljynä.To a suspension of 1.81 g of sodium hydride in 180 ml of dimethoxyethane at 0 ° C was added dropwise a solution of 10.5 g of 3-methyl-2-oxohept-5-ynephosphonic acid podimethyl ester in 70 ml of dimethoxyethane, stirred. hour at 0 ° and then 7.4 g of finely ground N-bromosuccinimide was added. After stirring for 30 minutes at 0 ° C, a solution of 11.4 g of (1R, 5S, 6R, -7R) -3,3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6-formylbicyclo [3.0.0 g] was added. <7 octane in 90 ml of dimethoxyethane and stirred for two hours at 0 ° C. The reaction mixture was poured into saturated ammonium chloride solution and extracted with ether. The organic extract was washed with water until neutral, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. After chromatographing the residue on silica gel with hexane-ether (3 + 2), 8.2 g of unsaturated ketone were obtained as a colorless oil.
IR: 2930, 2880, 1720, 1688, 1602, 1595, 1450, 1275, 945 cm ^.IR: 2930, 2880, 1720, 1688, 1602, 1595, 1450, 1275, 945 cm -1.
25 b) (1R,5S ,6R ,7R)-7-hydroksi-6-^(3S ,4RS)-2-bromi- 3-hydroksi-4-metyyliokt-l-en-6-inyyli<7-bisyklo^5,3,0,7“ oktan-3-oniB) (1R, 5S, 6R, 7R) -7-hydroxy-6 - [(3S, 4RS) -2-bromo-3-hydroxy-4-methyloct-1-en-6-ynyl] -7-bicyclo 5,3,0,7 'octan-3-one
Liuokseen, jossa oli 5,9 g esimerkin 1 a) mukaan valmistettua ketonia 140 mlsssa metanolia, lisät-30 tiin -40°C:ssa annoksittain 2,5 g natriumboorihydridiä ja sekoitettiin 30 minuuttia -40°C:ssa. Tämän jälkeen laimennettiin eetterillä, pestiin neutraaliksi vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.To a solution of 5.9 g of the ketone prepared according to Example 1 a) in 140 ml of methanol was added portionwise at -40 ° C 2.5 g of sodium borohydride and stirred for 30 minutes at -40 ° C. It was then diluted with ether, washed neutral with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
35 Epäpuhdas tuote (15-epimeeriseos) liuotettiin 200 ml:aan metanolia, lisättiin 2,5 g kaliumkarbonaat- i4 78064 tia ja sekoitettiin 17 tuntia 23°C:ssa argonsuojassa. Sitten haihdutettiin kuiviin vakuumissa, laimennettiin eetterillä ja pestiin ruokasuolaliuoksella neutraaliksi. Kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin 5 kuiviin vakuumissa.The crude product (15-epimer mixture) was dissolved in 200 ml of methanol, 2.5 g of potassium carbonate-4 78064 was added and stirred for 17 hours at 23 ° C under argon. It was then evaporated to dryness in vacuo, diluted with ether and washed with brine until neutral. Dry over magnesium sulfate and evaporate to dryness in vacuo.
Sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa haihdutus jäännöstä ja 300 ml seosta, jossa oli etikkahappoa, vettä ja tetrahydrofuraania (65/35/10) ja haihdutettiin sitten kuiviin vakuumissa. Pylväskromatografioimalla 10 silikageelillä eetteri-metyleenikloridilla saatiin en sin 1,6 g 15/3-konfiguraation omaavaa alkoholia ja poolisempana komponenttina 2,1 g otsikkoyhdistettä (pG-nimistön mukaan 16»<rhydroksi) värittömänä öljynä.After evaporation for 16 hours at room temperature, the residue and 300 ml of a mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran (65/35/10) were stirred and then evaporated to dryness in vacuo. Column chromatography on silica gel with ether-methylene chloride first afforded 1.6 g of the alcohol in the 15/3 configuration and, as a more polar component, 2.1 g of the title compound (pG under the name of 16'-hydroxy) as a colorless oil.
IR: 3600, 3430 (leveä), 2960, 2920, 2870, 1738, 1600, 15 1400 cm ^.IR: 3600, 3430 (broad), 2960, 2920, 2870, 1738, 1600, 1400 cm -1.
c) (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 6-/^(3S,4RS)-2 -bromi - 4 -me ty y 1 i - 3 - (te t r ahydropy r an - 2 -yylioksi) -okt-l-en-ö-inyyli/bisyklo/^ ,3,0,/oktan-3-oni Liuosta, jossa oli 1,6 g esimerkin 1 b) mukaan 20 valmistettua oC-alkoholia, 16 mg p-tolueenisulfonihappoa ja 1,5 g dihydropyraania 50 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitettiin 35 minuuttia 0°C:ssa. Sitten laimennettiin eetterillä, ravisteltiin laimean natriumbikarbonaatti-liuoksen kera, pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin 25 magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin va kuumissa. Kromatografioimalla jäännös silikageelillä heksaani-eetterillä (7+3) 2,17 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.c) (1R, 5S, 6R, 7R) -7- (Tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [(3S, 4RS) -2-bromo-4-methyl] -3- (tetrahydropy ran-2-yloxy) -oct-1-en-6-ynyl / bicyclo [3.0.0] octan-3-one A solution of 1.6 g of the oC alcohol prepared according to Example 1 b) , 16 mg of p-toluenesulfonic acid and 1.5 g of dihydropyran in 50 ml of methylene chloride were stirred for 35 minutes at 0 ° C. It was then diluted with ether, shaken with dilute sodium bicarbonate solution, washed with water until neutral, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. Chromatograph the residue on silica gel with hexane-ether (7 + 3) to give 2.17 g of the title compound as a colorless oil.
IR: 2940, 2870, 1735, 1450, 1120, 1018, 965 cm’1.IR: 2940, 2870, 1735, 1450, 1120, 1018, 965 cm-1.
30 Esimerkki 2 (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16,20-dimetyyli- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandii-ni-^Example 2 (5E) - (16RS) -13,14-Didehydro-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 saatiin 1,6 g:sta 35 (1R,5S ,6R,7R) -7— (tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-^*(3S ,4RS) - 15 78064 2- bromi-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-non- l-en-e-inyyli^-bisyklo^fS/Q^oktan-S-onia 640 mg (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16,20dimetyyli-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandlini-I2-ll,15-bis-5 (tetrahydropyranyylieetteriä) värittömänä öljynä.In the same manner as in Example 1, 1.6 g of 35 (1R, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [* (3S, 4RS) - 15 78064 2-bromo-4 -methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -non-1-en-e-ynyl-4-cyclo [4S] [E] octan-5-one 640 mg of (5E) - (16RS) -13,14-didehydro -16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandlin-12,11,15-bis-5 (tetrahydropyranyl ether) as a colorless oil.
IR: 3500 (leveä), 2942, 2860, 2224, 1710 cm-1.IR: 3500 (broad), 2942, 2860, 2224, 1710 cm-1.
Kun suojaryhmät oli pilkottu esimerkin 1 mukaisesti saatiin 0,3 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.After cleavage of the protecting groups according to Example 1, 0.3 g of the title compound was obtained as a colorless oil.
IR: 3600, 3350 (leveä), 2932, 2224, 1710, 1602 cm"1.IR: 3600, 3350 (broad), 2932, 2224, 1710, 1602 cm -1.
10 Yllä kuvatun otsikkoyhdisteen lähtöaine valmis tetaan seuraavasti: a) (1R,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentsyyli-oksi-6-^’(4RS)-2 -bromi - 4 -metyy 1 i -3 -oksonon-1 -en-6 -inyyli^-bisyklo£5 ,3 ,0.7oktaani 15 Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 a) saatiin 6 g:sta 3- metyyli-2-okso-okt-5-inyylifosfonihappodimetyylieste-riä, 3,7 g:sta N-bromisukkiini-imidiä ja 5,6 g:sta (lR,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyylioksi-6-formyylibisyklo^S ,3,0,7oktaania 4,0 g tyydyttämätöntä 20 ketonia värittömänä öljynä.The starting material for the title compound described above is prepared as follows: a) (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-Ethylenedioxy-7-benzyloxy-6 - [(4RS) -2-bromo-4-methyl] 3-Oxonon-1-en-6-ynyl-4-bicyclo [5,3,7] octane In the same manner as in Example 1 a) 6 g of 3-methyl-2-oxo-oct-5-ynylphosphonic acid dimethyl ester were obtained. , 3.7 g of N-bromosuccinimide and 5.6 g of (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6-formylbicyclo [S, 3,0,7-octane 4.0 g of unsaturated ketone as a colorless oil.
IR: 2935, 2883, 1713, 1687, 1602, 1596, 1275, 947 cm"1.IR: 2935, 2883, 1713, 1687, 1602, 1596, 1275, 947 cm -1.
b) (1R,5S,6R,7R)-7-hydroksi-6-^(3S,4RS)-2-bromi- 3-hydroksi-4-metyylinon-l-en-6-inyyli^-bisyklo/*3 ,3,0.7-oktan-3-oni 25 Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 b) saatiin 3 g:sta esimerkin 2 a) mukaan valmistettua ketonia, kun oli pelkistetty 1,3 g :11a natriumboorihydridiä, saippuoitu 1,2 g jlla kaliumkarbonaattia ja lopuksi pilkottu ketaali 150 ml:11a etikkahapon, veden ja tetrahydrofuraanin 30 seosta, 1,2 g otsikkoyhdistettä (15«*«-hydroksi) värittö mänä öljynä.b) (1R, 5S, 6R, 7R) -7-hydroxy-6 - [(3S, 4RS) -2-bromo-3-hydroxy-4-methylnon-1-en-6-ynyl] -bicyclo [* 3 3,0,7-Octan-3-one In the same manner as in Example 1 (b), 3 g of the ketone prepared according to Example 2 (a) were obtained after reduction with 1.3 g of sodium borohydride, saponification with 1.2 g of potassium carbonate and finally cleaved ketal in 150 ml of a mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran 30, 1.2 g of the title compound (15 * * - hydroxy) as a colorless oil.
IR: 3610, 3400 (leveä), 2960, 2870, 1739, 1600 cm"1.IR: 3610, 3400 (broad), 2960, 2870, 1739, 1600 cm -1.
c) (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 6-^(3S,4RS)-2-bromi-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2- 35 yylioksi)-non-l-en-6-inyyli7-bisyklo^3,3,07oktan-3-oni 78064c) (1R, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- (3S, 4RS) -2-bromo-4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) - non-1-en-6-ynyl-7-bicyclo [3.3.07] octan-3-one 78064
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 c) saatiin 0,78 g:sta esimerkin 2 b) mukaan valmistettua diolia ja 0,7 g:sta dihydropyraania 1,1 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.In the same manner as in Example 1 c), 0.78 g of the diol prepared according to Example 2 b) and 0.7 g of dihydropyran gave 1.1 g of the title compound as a colorless oil.
5 IR: 2940, 2872, 1736, 1450, 1120, 965 cm"1.IR: 2940, 2872, 1736, 1450, 1120, 965 cm -1.
Esimerkki 3 (5E)-(16RS)-20-etyyli-13,14-didehydro-16-metyyli- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandii-ni-I2 10 Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 saatiin 2 g:sta (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(3S,4RS)- 2-bromi-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-dek-1-en-6-inyyli/-bisyklo^3,3,0/oktan-3-onia 900 mg (5E)-(16RS)-20-etyyli-13,14-didehydro-16-metyyli-18,18 ,19,19-15 tetradehydro-6a-karbaprostaglandiini-l2~ll,15-bis- (tetrahydropyranyylieetteriä) värittömänä öljynä.Example 3 (5E) - (16RS) -20-Ethyl-13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2 In the same manner as in Example 1, 2 g were obtained. of (1R, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- (3S, 4RS) -2-bromo-4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -dec -1-en-6-ynyl-bicyclo [3.3.0] octan-3-one 900 mg of (5E) - (16RS) -20-ethyl-13,14-didehydro-16-methyl-18,18 , 19.19-15 tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-12-1115-bis- (tetrahydropyranyl ether) as a colorless oil.
IR: 3500 (leveä), 2948, 2862, 2220, 1708 cm"1.IR: 3500 (broad), 2948, 2862, 2220, 1708 cm -1.
Suojaryhmien pilkkomisen jälkeen esimerkin 1 mukaisesti saatiin 420 mg otsikkoyhdistettä värittömänä 20 öljynä.After cleavage of the protecting groups according to Example 1, 420 mg of the title compound was obtained as a colorless oil.
IR: 3600, 3360 (leveä), 2930, 2858), 2220, 1708, 1601 cm 1.IR: 3600, 3360 (broad), 2930, 2858), 2220, 1708, 1601 cm-1.
Yllä kuvatun otsikkoyhdisteen lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 25 a) (IR,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyyli- oksi-6-^(4RS)-2-bromi-4-metyyli-3-oksodek-l-en-6-inyy-li,/-bisyklo/3,3,0,/oktaaniThe starting material of the title compound described above is prepared as follows: a) (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-Ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6- (4RS) -2-bromo-4-methyl-3-oxodec -l-en-6-yl-inyy, / - bicyclo / 3,3,0, / octane
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 a) saatiin 6,25 g:sta 3-metyyli-2-oksonon-5-inyylifosfonihappodi-30 metyyliesteriä, 3,7 g:sta N-bromisukkiini-imidiä ja 6,6 g:sta (lR,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentso-yylioksi-ö-formyylibisyklo^,3,O^oktaania 4,5 g tyydyt-tymätöntä ketonia värittömänä öljynä.In the same manner as in Example 1 a), 6.25 g of 3-methyl-2-oxonon-5-ynylphosphonic acid di-30-methyl ester, 3.7 g of N-bromosuccinimide and 6.6 g (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-Ethylenedioxy-7-benzoyloxy-β-formylbicyclo [3.3.0] octane 4.5 g of unsaturated ketone as a colorless oil.
IR: 2940, 2880, 1712, 1688, 1601, 1592, 1275, 948 cm”1.IR: 2940, 2880, 1712, 1688, 1601, 1592, 1275, 948 cm-1.
35 17 78064 b) (1R,5S,6R,7R)-V-hydroksi-ö-^OS,4RS)-2-bromi- 3-hydroksi-4-metyylidek-l-en-6-inyylil/-bisyklo/!),3, Oj-oktan-3-oni35 17 78064 b) (1R, 5S, 6R, 7R) -N-hydroxy-β-OS, 4RS) -2-bromo-3-hydroxy-4-methyldec-1-en-6-ynyl] -bicyclo [ !), 3, Oj-octan-3-one
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 b) saatiin 5 4 g:sta esimerkin 3 a) mukaan valmistettua ketonia, kun oli pelkistetty natriumboorihydridillä, saippuoitu kaliumkarbonaatilla ja lopuksi pilkottu ketaali etikka-hapon, veden ja tetrahydrofuraanin seoksella (65/35/10), 1,5 g otsikkoyhdistettä (15<-hydroksi) värittömänä öljy-10 nä.In the same manner as in Example 1 b), 5 g of the ketone prepared according to Example 3 a) were obtained after reduction with sodium borohydride, saponification with potassium carbonate and finally cleavage of the ketal with a mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran (65/35/10), 1, 5 g of the title compound (15 <-hydroxy) as a colorless oil-10.
IR: 3610, 3400 (leveä), 2955, 2868, 1738, 1601 cm”1.IR: 3610, 3400 (broad), 2955, 2868, 1738, 1601 cm-1.
c) (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi- 6-^(3S ,4RS)-2-bromi-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi) -dek-l-en-6-inyyli7-bisyklo^”3,3 ,0,/oktan-3-oni 15 Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 c) saatiin 1,2 g:sta esimerkin 3 b) mukaan valmistettua diolia 1,81 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.c) (1R, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy-6 - [(3S, 4RS) -2-bromo-4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -dec 1-en-6-ynyl-7-bicyclo [3.3.3.0 octan-3-one In the same manner as in Example 1 c), 1.81 g of the title compound were obtained from 1.2 g of the diol prepared according to Example 3 b). as a colorless oil.
IR: 2942, 2868, 1738, 1450, 1125, 960 cm"1.IR: 2942, 2868, 1738, 1450, 1125, 960 cm -1.
d) 3-metyyli-2-oksonon-5-inyylifosfonihappodi- 20 metyyliesterid) 3-Methyl-2-oxonon-5-ynyl-phosphonic acid dimethyl ester
Liuokseen, jossa oli 15,8 g natriumia 340 ml:ssa etyylialkoholia, tiputettiin 20°C:ssa 120 g metyylima-lonihappodietyyliesteriä. Kolmenkymmenen minuutin kuluttua lisättiin tiputtaen 135 g l-bromi-2-heksiiniä (val-25 mistettu heks-2-in-l-olista ja fosforitribromidista pyridiinissä) ja kuumennettiin 16 tuntia pystyjäähdyt-täen. Tämän jälkeen suodatettiin, jäännös pestiin mety-leenikloridillä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 500 ml:aan metyleenikloridia, ravis-30 teltiin kahdesti 50 ml:n annoksilla vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös tislattiin vakuumissa (14 torria) ja lämpötilassa 148-152°C. Tisleenä saatiin 155 alkyloitua metyylimalo-nihappoesteriä, jota 1200 ml:ssa dimetyylisulfoksidia 35 ja 12 ml:ssa vettä 52 g:n kera litiumkloridia kuumennet- 18 78064 tiin pystyjäähdyttäen 4,5 tuntia, Tämän jälkeen kaadettiin 5 litraan jäävettä, uutettiin eetterillä, uutetta ravisteltiin veden kera, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin vakuumissa kuiviin.To a solution of 15.8 g of sodium in 340 ml of ethyl alcohol was added dropwise at 20 ° C 120 g of methyl malonic acid diethyl ester. After thirty minutes, 135 g of 1-bromo-2-hexin (prepared from hex-2-yn-1-ol and phosphorus tribromide in pyridine) was added dropwise and heated under reflux for 16 hours. It was then filtered, the residue was washed with methylene chloride and evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in 500 ml of methylene chloride, shaken twice with 50 ml portions of water, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. The residue was distilled in vacuo (14 torr) at 148-152 ° C. As a distillate, 155 alkylated methyl malonic acid esters were obtained, which were heated in 1200 ml of dimethyl sulfoxide 35 and 12 ml of water with 52 g of lithium chloride under reflux for 4.5 hours. Then poured into 5 liters of ice water, extracted with ether, the extract was shaken with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
5 Jäännös tislattiin lämpötilassa 94-96°C ja pai neessa 14 torria ja saatiin 95 g 2-metyyli-okt-4-iini-happoetyyliesteriä värittömänä nesteenä.The residue was distilled at 94-96 ° C and 14 torr to give 95 g of 2-methyl-oct-4-yneic acid ethyl ester as a colorless liquid.
Liuokseen, jossa oli 176 g metaanifosfonihappo-dimetyyliesteriä 2 litrassa tetrahydrofuraania, lisät-10 tiin tiputtaen 640 ml butyylilitiumin 1,5-m heksaani- liuosta -70°C:ssa. Viidentoista minuutin kuluttua lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 90 g 2-metyyliokt- 4-iinihappoetyyliesteriä 300 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sekoitettiin neljä tuntia -70°c:ssa, neutraloitiin 15 etikkahapolla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.To a solution of 176 g of methanephosphonic acid dimethyl ester in 2 liters of tetrahydrofuran was added dropwise 640 ml of a 1.5 M solution of butyllithium in hexane at -70 ° C. After 15 minutes, a solution of 90 g of 2-methyl-oct-4-ynoic acid ethyl ester in 300 ml of tetrahydrofuran was slowly added. Stirred for four hours at -70 ° C, neutralized with acetic acid and evaporated to dryness in vacuo.
Tislaamalla jäännös paineessa 0,35 torria ja lämpötilassa 126-128°C saatiin 80 g otsikkoyhdistettä värittömänä nesteenä.Distillation of the residue at 0.35 torr and 126-128 ° C gave 80 g of the title compound as a colorless liquid.
Esimerkki 4 20 (5 E)-13,14-didehydro-16,16-dimetyyli-18,18,19,19- tetradehydro-6a-karbaprostaglandiini-l2 Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 saatiin 1,5 gssta (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^”(3S)- 2-bromi-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi) -25 okt-l-en-6-inyylj^-bisyklo^B,3,Oj'-oktan-S-onia 610 mg (5E)-13,14-didehydro-l£,16-dimetyyli-18,18,19,19-tetra-dehydro-6a-karbaprostaglandiini-I2~ll,15-bis-(tetra-hydropyran-2-yylieetteriä) värittömänä öljynä.Example 4 20 (5E) -13,14-Didehydro-16,16-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-12 In the same manner as in Example 1, 1.5 g of (1R, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [(3S) -2-bromo-4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -25-oct-1-en- 6-Ynyl-N-bicyclo [3,3,10] octane-5-one 610 mg of (5E) -13,14-didehydro-11,16-dimethyl-18,18,19,19-tetrahydro- 6α-Carbaprostaglandin-12,115-bis- (tetrahydropyran-2-yl ether) as a colorless oil.
IR: 3500 (leveä), 2944, 2862, 2222, 1708 cm-1.IR: 3500 (broad), 2944, 2862, 2222, 1708 cm-1.
30 Suojaryhmien pilkkomisen jälkeen esimerkin 1 mu kaisesti saatiin 290 mg otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.After cleavage of the protecting groups according to Example 1, 290 mg of the title compound were obtained as a colorless oil.
IR: 3600, 3400 (leveä), 2930, 2862, 1708, 1600 cm"1.IR: 3600, 3400 (broad), 2930, 2862, 1708, 1600 cm -1.
19 78064 a) (1R,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentso-yylioksi-6-(2-bromi-4,4-dimetyyli-3-okso-okt-l-en-6-inyyli) -bisyklo^S ,3 ,0,/oktaani19 78064 a) (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-Ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6- (2-bromo-4,4-dimethyl-3-oxo-oct-1-en-6 -inyl) -bicyclo [S, 3, 0, / octane
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 a) saatiin 6,25 5 g:sta 3,3-dimetyyli-2-oksohept-5-iinifosfonihappodime-tyyliesteriä, 3,7 g: sta N-bromisukkiini-imidiä ja 5,6 g: sta (1R,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyylioksi- 6-formyylibisyklo/^,3,07oktaania 4,7 g tyydyttymätöntä ketonia värittömänä öljynä.In the same manner as in Example 1 (a), 6.25 g of 3,3-dimethyl-2-oxohept-5-ynephosphonic acid dimethyl ester, 3.7 g of N-bromosuccinimide and 5.6 g of ( 1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-Ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6-formylbicyclo [3.0.0] octane 4.7 g of unsaturated ketone as a colorless oil.
10 IR: 2940, 2878, 1710, 1688, 1602, 1594, 1448, 1270, 944 cm 1.IR: 2940, 2878, 1710, 1688, 1602, 1594, 1448, 1270, 944 cm-1.
b) (1R,5S,6R,7R)-7-hydroksi-6~r(3S)-2-bromi-4,4-dimetyyli-3-hydroksiokt-l-en-6-inyyli7-bisyklo/5,3,0j-oktan-3-oni 15 Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 b) saatiin 4 g: sta esimerkin 4 a) mukaan valmistettua ketonia, kun oli pelkistetty natriumboorihydridillä, saippuoitu kalium-karbonaatilla ja lopuksi pilkottu ketaali, 1,40 g otsik-koyhdistettä värittömänä öljynä.b) (1R, 5S, 6R, 7R) -7-hydroxy-6 - [(3S) -2-bromo-4,4-dimethyl-3-hydroxyoct-1-en-6-ynyl] -cyclo [5.3 In the same manner as in Example 1 (b), 4 g of the ketone prepared according to Example 4 (a) were obtained after reduction with sodium borohydride, saponification with potassium carbonate and finally with a cleaved ketal to give 1.40 g of the title compound. as a colorless oil.
20 IR: 3600, 3410 (leveä), 2958, 2865, 1738, 1600 cm”1.IR: 3600, 3410 (broad), 2958, 2865, 1738, 1600 cm-1.
c) (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 6-^(3S)-2-bromi-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okt-l-en-ö-inyyli^-bisyklo/-!/3, O^-oktan-3-onic) (1R, 5S, 6R, 7R) -7- (Tetrahydropyran-2-yloxy) -6- (3S) -2-bromo-4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -oct -1-en-6-ynyl-4-bicyclo [3,3,3-octan-3-one
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 c) saatiin 1,2 25 gssta esimerkin 4 b) valmistettua diolia ja dihydropy-raanista 1,6 g otsikkoyhdistettä öljynä.In the same manner as in Example 1 c), 1.2 g of the diol prepared in Example 4 b) and 1.6 g of the dihydropyran title compound were obtained as an oil.
IR: 2942, 2870, 1738, 1450, 1132, 960 cm"1.IR: 2942, 2870, 1738, 1450, 1132, 960 cm -1.
Esimerkki 5 (5E)-13,14-didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-30 16,16,20-trimetyyli-6a-karbaprostaglandiini-l2Example 5 (5E) -13,14-Didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-30,16,16,20-trimethyl-6α-carbaprostaglandin-12
Samalla kuin esimerkissä 1 saatiin 1 g:sta (IR ,5S, 6R,7R) -7- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-^*(3S) - 2-bromi-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-non-l-en-ö-inyylJ^-bisyklo^S,3,Q7oktan-3-onia 400 mg 35 (5E)-13,14-didehydro-18,18,19,l9-tetradehydro-16,16,20- 20 78064 trimetyyli-öa-karbaprostaglandiini-^-ll,15-bis-(tetra-hydropyranyylieetteriä) värittömänä öljynä.In the same manner as in Example 1, 1 g of (1R, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [(3S) -2-bromo-4,4-dimethyl-3- ( Tetrahydropyran-2-yloxy) -non-1-en-1-ynyl] -N-bicyclo [3,3,3] octan-3-one 400 mg of 35 (5E) -13,14-didehydro-18,18,19,19- tetradehydro-16,16,20-2078064 trimethyl-.alpha.-carbaprostaglandin - .alpha., 11,15-bis- (tetrahydropyranyl ether) as a colorless oil.
IR: 3510 (leveä), 2940, 2858, 2220, 1708 cm”1.IR: 3510 (broad), 2940, 2858, 2220, 1708 cm-1.
Suojaryhmien pilkkomisen jälkeen esimerkin 1 mu-5 kaisesti saatiin 410 mg otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.After cleavage of the protecting groups according to Example 1, 410 mg of the title compound were obtained as a colorless oil.
IR: 3600, 3340 (leveä), 2940, 2832, 2220, 1708, 1600 cm”1.IR: 3600, 3340 (broad), 2940, 2832, 2220, 1708, 1600 cm-1.
Yllä kuvatun otsikkoyhdisteen lähtöaines valmistettiin seuraavasti: 10 a) (1R,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyy- lioksi-6-(2-bromi-4,4-dimetyyli-3-oksonon-l-en-6-inyyli) -bisyklo^"3 ,3,0)oktaaniThe starting material for the title compound described above was prepared as follows: a) (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-Ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6- (2-bromo-4,4-dimethyl-3-oxonone-1 -en-6-ynyl) -bicyclo [3.3.0] octane
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 a) saatiin 12,6 g:sta 3,3-dimetyyli-2-okso-okt-5-inyylifosfonihap-15 podimetyyliesteriä, 7,4 g:sta N-bromisukkiini-imidiä ja 11,2 g:sta (lR,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bent-syylioksi-6-formyylibisyklo/'3,3, O^oktaania 7,7 g tyydy ttymätöntä ketonia värittömänä öljynä.In the same manner as in Example 1 a), 12.6 g of 3,3-dimethyl-2-oxo-oct-5-ynylphosphonic acid p-dimethyl ester, 7.4 g of N-bromosuccinimide and 11.2 g of: of (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-ethylenedioxy-7-benzyloxy-6-formylbicyclo [3.3.3] octane 7.7 g of unsaturated ketone as a colorless oil.
IR: 2946, 2880, 1712, 1687, 1601, 1594, 1272, 948 cm”1.IR: 2946, 2880, 1712, 1687, 1601, 1594, 1272, 948 cm-1.
20 b) (lR,5S,6R,7R)-7-hydroksi-6-/’(3S)-2-bromi-4,4- dimetyyli-3-hydroksinon-l-en-6-inyyli7-bisyklo£3,3,0]- oktan-3-oniB) (1R, 5S, 6R, 7R) -7-hydroxy-6 - [(3S) -2-bromo-4,4-dimethyl-3-hydroxynon-1-en-6-ynyl] -bicyclo [3 , 3,0] -octan-3-one
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 b) saatiin 5 g:sta esimerkin 5 a) mukaan valmistettua ketonia, 25 kun oli pelkistetty natriumboorihydridillä, saippuoitu kaliumkarbonaatilla ja lopuksi pilkottu ketaali, 1,80 g otsikkoyhdistettä (15«fr-hydroksi) värittömänä öljynä.In the same manner as in Example 1 b), 1.80 g of the title compound (15 n-hydroxy) were obtained as a colorless oil from 5 g of the ketone prepared according to Example 5 a) after reduction with sodium borohydride, saponification with potassium carbonate and finally cleaved ketal.
IR: 3600, 3404 (leveä), 2958, 2864, 1738, 1601 cm”1.IR: 3600, 3404 (broad), 2958, 2864, 1738, 1601 cm-1.
c) (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-30 6-^”(3S)-2-bromi-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2- yylioksi)-non-l-en-6-inyyli^bisyklo/3,3,07oktan-3-onic) (1R, 5S, 6R, 7R) -7- (Tetrahydropyran-2-yloxy) -30 6 - [(3S) -2-bromo-4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -non-l-en-6-ynyl-bicyclo ^ / 3,3,07oktan-3-one
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 c) saatiin 1,5 g: sta esimerkin 5 b) mukaan valmistettua diolia 2,20 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.In the same manner as in Example 1 c), 2.20 g of the title compound were obtained from 1.5 g of the diol prepared according to Example 5 b) as a colorless oil.
35 IR: 2942, 2878, 1738, 1125, 968 cm”1.35 IR: 2942, 2878, 1738, 1125, 968 cm-1.
21 7806421 78064
Esimerkki 6 (5E)-13,14-didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandiini-I2Example 6 (5E) -13,14-Didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 saatiin 400 mg: 5 sta (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6- ^(3S)-2-bromi-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okt-l-en- 6-inyyli/-bisyklo^3,3,Q7oktan-3-onia 130 mg (5E)-13,14-didehydro-18/18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglan-diini-I2-ll,15-bis-(tetrahydropyranyylieetteriä) vä-10 rittömänä öljynä.In the same manner as in Example 1, 400 mg of 5 (1R, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- (3S) -2-bromo-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) was obtained. ) -oct-1-en-6-ynyl] -bicyclo [3.3.3] octan-3-one 130 mg of (5E) -13,14-didehydro-18 / 18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglan- din-12-1,15-bis- (tetrahydropyranyl ether) as a colorless oil.
IR: 3500 (leveä)/ 2948, 2862, 2226, 1708 cm"1.IR: 3500 (broad) / 2948, 2862, 2226, 1708 cm -1.
Suojaryhmien pilkkomisen jälkeen esimerkin 1 mukaisesti saatiin 62 mg otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.After cleavage of the protecting groups according to Example 1, 62 mg of the title compound were obtained as a colorless oil.
15 IR: 3610, 3350 (leveä), 2930, 2862, 2226, 1709, 1600 cm 1.IR: 3610, 3350 (broad), 2930, 2862, 2226, 1709, 1600 cm-1.
Yllä kuvatun otsikkoyhdisteen lähtöaines valmistettiin seuraavasti: a) (IR,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentso- 20 yylioksi-6-(2-bromi-3-okso-okt-l-en-6-inyyli)-bisyklo- ^3,3 /0/oktaaniThe starting material of the title compound described above was prepared as follows: a) (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-Ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6- (2-bromo-3-oxo-oct-1-en-6 -inyl) -bicyclo-β 3,3 / 0 / octane
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 a) saatiin 5,8 g: sta 2-oksohept-5-inyylifosfonihappodimetyyliesteriä, 3,7 g»sta N-bromisukkiini-imidiä ja 5,6 g:sta 25 (1R,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyylioksi-6- formyylibisyklo/^ ,3,07oktaania 4,7 g tyydyttymätöntä ke-tonia värittömänä öljynä.In the same manner as in Example 1 a), 5.8 g of 2-oxohept-5-ynylphosphonic acid dimethyl ester, 3.7 g of N-bromosuccinimide and 5.6 g of 25 (1R, 5S, 6R, 7R) were obtained. -3,3-Ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6-formylbicyclo [3.0.0] octane 4.7 g of unsaturated ketone as a colorless oil.
IR: 2932, 2880, 1712, 1688, 1600, 1592, 1272, 948 cm"1.IR: 2932, 2880, 1712, 1688, 1600, 1592, 1272, 948 cm -1.
b) (IR, 5S ,6R, 7R) -7-hydroksi-6-/'(3S) -2-bromi-3- 30 hydroksiokt-l-en-ö-inyyliZ-bisyklo^ ,3,Q7oktan-3-onib) (1R, 5S, 6R, 7R) -7-hydroxy-6 - [(3S) -2-bromo-3-hydroxyoct-1-en-6-ynyl] -bicyclo [3.3.3] octane-3- one
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 b) saatiin 4 g: sta esimerkin 6 a) mukaan valmistettua ketonia, kun oli pelkistetty natriumboorihydridillä, saippuoitu kalium-karbonaatilla ja lopuksi pilkottu ketaali, 1,35 g otsik-35 koyhdistettä värittömänä öljynä.In the same manner as in Example 1 b), 1.35 g of the title compound were obtained as a colorless oil from 4 g of the ketone prepared according to Example 6 a) after reduction with sodium borohydride, saponification with potassium carbonate and finally cleaved ketal.
IR: 3600, 3410 (leveä), 2962, 2866, 1740, 1601 cm"1.IR: 3600, 3410 (broad), 2962, 2866, 1740, 1601 cm -1.
22 7 8 0 6 4 c) (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 6-^”(3S)-2-bromi-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okt-1-en-6-inyyli7“bisyklo^3,3,o7oktan-3-oni22 7 8 0 6 4 c) (1R, 5S, 6R, 7R) -7- (Tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [(3S) -2-bromo-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) - oct-1-en-6-inyyli7 "bicyclo ^ 3.3, o7oktan-3-one
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 c) saatiin 5 1,20 g:sta esimerkin 6 b) mukaan valmistettua diolia ja dihydropyraanista 1,61 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.In the same manner as in Example 1 c), 1.61 g of the diol prepared according to Example 6 b) and 1.61 g of the title compound of dihydropyran were obtained as a colorless oil.
IR: 2945, 2882, 1739, 1125, 968 cm"1.IR: 2945, 2882, 1739, 1125, 968 cm -1.
Esimerkki 7 10 (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-metyyli- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandii-ni-l^-tris(hydroksimetyyli)aminometaanisuola Liuokseen, jossa oli 358 mg (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-metyyli-18,18,19 ,19-tetradehydro-6a-15 karbaprostaglandiini-l^:ta 60 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin 65°C:ssa liuos, jossa oli 121 mg tris(hydroksi-metyyli)aminometaania 0,4 ml:ssa vettä. Annettiin jäähtyä samalla sekoittaen, 16 tunnin kuluttua liuotin poistettiin dekantoimalla ja jäännös kuivattiin lämpötilas-20 sa 25°C ja paineessa 0,1 torria. Saatiin 310 mg otsikko- yhdistettä vahamaisena massana.Example 7 10 (5E) - (16RS) -13,14-Didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-1H-tris (hydroxymethyl) aminomethane salt To a solution of 358 mg of (5E) - (16RS) -13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-15 carbaprostaglandin-1 in 60 ml of acetonitrile was added at 65 ° C a solution of 121 mg of tris (hydroxymethyl) aminomethane in 0.4 ml of water. After allowing to cool with stirring, after 16 hours the solvent was removed by decantation and the residue was dried at 25 ° C and 0.1 torr. 310 mg of the title compound were obtained as a waxy mass.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3204443 | 1982-02-08 | ||
DE19823204443 DE3204443A1 (en) | 1982-02-08 | 1982-02-08 | NEW CARBACYCLINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI830414A0 FI830414A0 (en) | 1983-02-07 |
FI830414L FI830414L (en) | 1983-08-09 |
FI78064B true FI78064B (en) | 1989-02-28 |
FI78064C FI78064C (en) | 1989-06-12 |
Family
ID=6155190
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI830414A FI78064C (en) | 1982-02-08 | 1983-02-07 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA KARBACYKLINDERIVAT. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0086404B1 (en) |
JP (1) | JPH0611728B2 (en) |
AT (1) | ATE24487T1 (en) |
AU (1) | AU567867B2 (en) |
CA (1) | CA1215362A (en) |
CS (1) | CS235307B2 (en) |
DD (1) | DD207901A5 (en) |
DE (2) | DE3204443A1 (en) |
DK (1) | DK156563C (en) |
ES (1) | ES8400384A1 (en) |
FI (1) | FI78064C (en) |
GR (1) | GR77967B (en) |
HU (1) | HU191197B (en) |
IE (1) | IE54554B1 (en) |
IL (1) | IL67839A0 (en) |
NO (1) | NO155729C (en) |
NZ (1) | NZ203115A (en) |
SU (1) | SU1145926A3 (en) |
ZA (1) | ZA83851B (en) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3225287A1 (en) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | NEW CARBACYCLINAMIDES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS |
DE3408699A1 (en) * | 1984-03-08 | 1985-09-12 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | NEW CARBACYCLINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS |
US4927963A (en) * | 1989-04-28 | 1990-05-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel processes for the synthesis of certain bicyclo(4.2.0)octane derivatives with valuable therapeutic properties |
DE4135193C1 (en) * | 1991-10-22 | 1993-03-11 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2845770A1 (en) * | 1978-10-19 | 1980-04-30 | Schering Ag | NEW PROSTACYCLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
CA1201712A (en) * | 1980-02-28 | 1986-03-11 | Paul A. Aristoff | Carbacyclin analogs |
DE3104044A1 (en) * | 1981-02-02 | 1982-08-26 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | NEW PROSTACYCLIN DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS |
-
1982
- 1982-02-08 DE DE19823204443 patent/DE3204443A1/en not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-01-17 SU SU833534779A patent/SU1145926A3/en active
- 1983-01-28 NZ NZ203115A patent/NZ203115A/en unknown
- 1983-02-03 AT AT83101008T patent/ATE24487T1/en active
- 1983-02-03 DE DE8383101008T patent/DE3368609D1/en not_active Expired
- 1983-02-03 EP EP83101008A patent/EP0086404B1/en not_active Expired
- 1983-02-04 DD DD83247723A patent/DD207901A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-06 IL IL67839A patent/IL67839A0/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-07 NO NO830399A patent/NO155729C/en unknown
- 1983-02-07 AU AU11180/83A patent/AU567867B2/en not_active Ceased
- 1983-02-07 JP JP58017584A patent/JPH0611728B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-02-07 CS CS83847A patent/CS235307B2/en unknown
- 1983-02-07 CA CA000421004A patent/CA1215362A/en not_active Expired
- 1983-02-07 GR GR70438A patent/GR77967B/el unknown
- 1983-02-07 HU HU83412A patent/HU191197B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-07 FI FI830414A patent/FI78064C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-08 ES ES519627A patent/ES8400384A1/en not_active Expired
- 1983-02-08 ZA ZA83851A patent/ZA83851B/en unknown
- 1983-02-08 DK DK052383A patent/DK156563C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-08 IE IE246/83A patent/IE54554B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES519627A0 (en) | 1983-11-16 |
EP0086404B1 (en) | 1986-12-30 |
NO830399L (en) | 1983-08-09 |
FI78064C (en) | 1989-06-12 |
CA1215362A (en) | 1986-12-16 |
IE54554B1 (en) | 1989-11-22 |
HU191197B (en) | 1987-01-28 |
DE3204443A1 (en) | 1983-08-18 |
NO155729B (en) | 1987-02-09 |
EP0086404A1 (en) | 1983-08-24 |
SU1145926A3 (en) | 1985-03-15 |
FI830414A0 (en) | 1983-02-07 |
DK156563B (en) | 1989-09-11 |
JPS58146531A (en) | 1983-09-01 |
JPH0611728B2 (en) | 1994-02-16 |
ES8400384A1 (en) | 1983-11-16 |
IL67839A0 (en) | 1983-06-15 |
NZ203115A (en) | 1986-03-14 |
DK52383A (en) | 1983-08-09 |
DD207901A5 (en) | 1984-03-21 |
DE3368609D1 (en) | 1987-02-05 |
AU1118083A (en) | 1983-08-18 |
DK156563C (en) | 1990-01-29 |
DK52383D0 (en) | 1983-02-08 |
FI830414L (en) | 1983-08-09 |
CS235307B2 (en) | 1985-05-15 |
IE830246L (en) | 1983-08-08 |
ATE24487T1 (en) | 1987-01-15 |
AU567867B2 (en) | 1987-12-10 |
ZA83851B (en) | 1983-10-26 |
NO155729C (en) | 1987-05-20 |
GR77967B (en) | 1984-09-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI69056B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA TERAPEUTISKT ANVAENDBARA KARBACYKLINDERIVAT | |
US4708963A (en) | Novel carbacyclins, their preparation and use | |
FI78065B (en) | FOR EXAMINATION OF THERAPEUTIC ANALYTICAL BAR (5E) -13,14,18,18,19,19-HEXADEHYDRO-3-OXA-6A-CARBAPORSTAGLANDIN-I2-DERIVAT. | |
FI77645C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA, TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 1A, 1B-DIHOMO-3-OXAKARBACYKLINDERIVAT. | |
US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
FI78064C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA KARBACYKLINDERIVAT. | |
FI82040C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA TERAPEUTISKT ANVAENDBARA PROSTACYKLINDERIVAT. | |
JPH0446256B2 (en) | ||
FI77644C (en) | Process for the preparation of novel therapeutically useful 3-oxa-5-fluorocarbacycline derivatives. | |
CS226440B2 (en) | Method of preparing 7-oxoprostacycline derivatives | |
JPH036145B2 (en) | ||
IE58007B1 (en) | Novel carbacyclins,processes for their production and their use as medicinal agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |