JPH02101088A - 含リン化合物およびスクアレンシンセターゼ抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は含リン化合物およびスクアレンシンセターセ抑
制剤、更に詳しくは、スクアレンシンセターゼの活性を
抑制することから、コレステロール生合成の抑制に有用
な新規含リン化合物、該新規化合物を含有する血中コレ
ステロール低下用組成物、および該新規化合物をコレス
テロール生合成の抑制に用いろ方法に関する。

従迷−り貞− スクアレンシンセターゼはミクロソーム酵素であり、２
分子のファルネンルピロホスフェート（Ｆｌ）Ｐ）の還
元三量化に対し、ニコヂンアミドアデニンジヌクレオヂ
ドホスフェート（還元体）（ＮＡＤ　Ｐ　Ｉ−１）の存
在下で触媒作用して、スクアレンを形成する（Ｃ，Ｄ、
ボウルター、Ｈ，Ｃ，リリングの“イソプレノイド化合
物の生合成”、Ｖｏｌ、、Ｉ、チャプター８．４１３〜
４４１頁、Ｊ、ライレイ・アノ］ホスフィニル］メチル
］ホスホン酸またはそのトリナトリウム塩、メチルエス
テルもしくはジナトリウム塩である請求項第１項記載の
化合物。

１．０．　（Ｅ、Ｅ）−［［ヒドロキシ（４，８，１２
−トリメチル−３，７，１１−トリデカトリエニル）オ
キシ］ホスフィニル］メチル］ポスホン酸もしくはその
トリカリウム塩である請求項第１項記載の化合物。

ｌｔ、　（Ｅ、Ｅ）−［［ヒドロキシ（５，９，１３−
４リメチル−４，８，１２−テトラデカトリエニル）オ
キシ］ホスフィニル］メチル］ホスホン酸もしくはその
トリカリウム塩である請求項第１項に記載の化合物。

１２、　（Ｅ、Ｅ）−［［ヒドロキシ（６，１０，１４
−トリメチル−５，９，１３−ペンタデ力トリエニル）
オキシ］ホスフィニル］メチル］ホスホン酸もしくはそ
のトリカリウム塩である請求項第１項に記載の化合物。

１３、請求項第１項に記載の化合物および医薬的に許容
しうる担体から成ることを特徴とする血中ンド・サンズ
、１９８１年参照〕。この酵素は、再コレステロール生
合成行路の委託される第１ステツプである。このステッ
プの選択抑制は、イソペンテニルｔＲＮＡ、ユビキノン
（ｕｂｉｑｕｉｎｏｎｅ）およびドリコールへの不可欠
な行路が妨害なく進行するのを可能ならしめる。スクア
レンシンセターゼはＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼと共に
、レセプタ介入ＬＤＬ吸収によって低減調節され（Ｊ、
Ｒファウスト、Ｊ、Ｌ、ゴールドスティン、Ｍ、Ｓ、ブ
ラウンのｒｐ　ｒｏｅ、　Ｎａｔ、Ａｃａｄ、　Ｓ　ｃ
ｉ、Ｕ　Ｓ　Ａ　ｊ、　１９７９年、７６．５０１８〜
５０２２頁参照〕、このことは次の提案に対して信ぴょ
う性を与える。

すなわち、スクアレンシンセターゼの抑制はＬＤＬレセ
プタレベルの上昇調節を導き、これはＨＭＧ−ＣｏＡリ
ダクターゼの場合に証明されており、これによって究極
的に高コレステロール血症およびアテローム硬化症の治
療や予防に有用となるべきである。

スクアレンシンセターゼの抑制剤に関する１つの研究は
、基質Ｆ’ＰＰの類縁体の設計である。文献によれば、
ピロホスフェートは該酵素に結合するための必須成分で
あることが明らかである。−しかしながら、かかるピロ
ホスフェートは、アリル性Ｃ＝Ｏ開裂への化学的および
酵素的変化、並びにホスファターゼによる代謝への感受
性に基づき、医薬剤の成分として適当でない。

Ｐ、オーヂズ・デ・モンテラノらのｒＪ、Ｍｅｄ、ｃｈ
ｅｍ」（１９７７年、Δ隼、２４３〜２４９頁）に、置
換テルペノイドピロホスフェート（下記表Ａ参照）の製
法が記載され、これらの化合物はスクアレンシンセター
ゼ酵素の競争抑制剤とされている。

これらの化合物は、ＥＰＰの不安定なアリル性ピ［１ポ
スフ工−ト成分を有している。

お化学的および酵素的に不安定なピロホスフェート結合
を保有している。

Ａ　　（ＰＰＰ類縁体） Ａ：　　　Ｘ＝ＣＨ。

ＦＰＰ：　　　ｘ＝。

０−　　　〇− Ｂ：　　Ｘ＝ＣＨ２ ＰＳＱ−ＰＰ：Ｘ＝０ ボウルターおよび協同研究者は、以下に示すシクロプロ
パンＣ（Ｒ，Ｍ、サンジファーらのｒＪ、Ａｍ、Ｃｈｅ
ｍ、Ｓｏｃ、　Ｊ（１９８２年、１０４．７３７６〜７
３７８頁）参照〕の製法を開示し、この化合物は無機ピ
ロホスフェートの存在下、酵素スクア表Ａ １　　　　　　ＣＨ３ＣＨａ　　　　　　Ｈ２ＨＨＨ ３Ｃ２Ｈ５ＨＨ ４１ＨＨ ５ＨＩ　　　　　　　Ｈ ６ＣＨａ　　　　　　ＨＳ　ＣＨ３ コレイおよびボランテのｒ、ｒ　、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓ
ｏｃ、」（１９７６年、９８．１２９１〜１２９３頁）
に、スクアレン生合成の抑制剤として、以下に示すＦＰ
ＰＰＰ類縁体上びプレスクアレンピロホスフェート（Ｐ
ＳＱ−ＰＰ）類縁体Ｂの製法が記載されている。（プレ
スクアレンピロホスフェートはＰＰＰのスクアレンへの
変換の中間体である）。これらの抑制剤はＰＰＰおよび
ＰＳＩＩＰＰのアリル性酸素成分の代わりにメチレン基
を有するが、なレンシンセターゼ抑制剤の中間類縁体で
ある。

アルドマンおよび協同研究者のＡ、ベルトリノらのｒＢ
ｉｏｃｈｉｍ、Ｂ　１ｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ、　ｊ（１
９７８年、５３０．１７〜２３頁）に、以下に示すファ
ルネシルアミンおよび関連誘導体りはスクアレンシンセ
ターゼを抑制するが、この抑制は特異なものでなく、多
分膜分裂に関係することが明らかであると報告されてい
る。

Ｒ＝Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２０ＨＳ　ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ３Ｃ
Ｄ、ボウルターらのｒＪ、ｏｒｇ、ｃｈｅｍ、ｊ（１９
８６年、５１．４７６８頁）に、以下に示す化合物Ｅの
合成法の実例が記載されているが、その生物学的データ
は全く報告されていない。

Ｅ Ｃ，Ｄ、ボウルター、Ｋ、Ｅ、ストレムラーの［Ｊ。

Ａ、Ｃ，Ｓ、Ｊ（１９８７年、１０９．５５４２頁）に
、以下に示す化合物Ｅの合成および生物学的評価が記載
されている。これらの化合物は、鳥肝臓ファルネシルジ
ホスフェートおよびレモン皮シクラーゼの代用基質とさ
れている。

Ｒ，Ｗ、マックラードおよびＣ，Ｄ、ボウルターらのｒ
Ｊ　、Ａ、Ｃ，Ｓ　ｌ（１９８７年、Ｌ更黒、５５４４
頁）に、以下に示すホスフィニルホスホネートＧおよび
Ｈは、鳥肝臓ファルネシルジホスフェートシンセターゼ
の触媒作用を受ける。イソペンテ本発明は、スクアレン
シンセターゼ酵素を抑制するため、血中コレステロール
低下剤として有用な含リン化合物を提供するものであり
、かがる新規化合物は下記式（１）で示される。

ＣＨ３−Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ−Ｑ−（
ＣＨ，）ｎｏ３ＣＨａ ＯＲ３０ 〔式中、ｎは１〜４ ＸはＯ，−ＮＨ−または−ＮＲ’〜： Ｒ，Ｒ’およびＲｌａはそれぞれ同一または異なって、
Ｈ１低級アルキル、低級アルケニルまたは金属イオン： Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって、Ｈまた
はハロゲン、および ニルジホスフェートとシェラニルジホスフェート間の１
゛−４−縮合の競争抑制剤であることが報告されている
。ホスフィニルホスホネートＧおよびＨはそれぞれ、１
９μＭおよび７１μＭのＫｉ値を持つ。

また同文献に、上記化合物Ｇをそれぞれシェラニルピロ
ホスフェートまたはジメチルアリルピロホスフェート七
酵素反応させて得られる、以下に示すファルネシルホス
フィニルホスホネートＩおよびジエラニルホスフィニル
ポスホネートＪの思索的単離が報告されている。かかる
化合物ＩおよびＪの構造は、ＴＬＣ相対移動度に基づき
試験的に定められている。

上 Ｒ′は低級アルキル、但し、ＸがＯのときｎは２．３ま
たは４である〕 なお、下記の式において、基： ＣＨ，−Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ，−ＣＨ２−Ｃ＝Ｃ１ＣＨ，（
Ｊｌ。

を以下ｒＺＪで表示する。

すなわち、本発明の技術的範囲に属する化合物は、以下
の種類に分類される。

Ｒ２０ Ｚ−Ｑ−（ＣＨ−）ｎ　−０−Ｐ　−Ｃ−Ｐ　−ＯＲＯ
Ｒ’　Ｒ３０Ｒ１ａ 〔式中、ｎは２．３または４である〕 Ｒ２０ Ｚ−Ｑ−（ＣＨ−）ｎ　−Ｎ　−Ｐ　−Ｃ−Ｐ　−０Ｒ
ＨＯＲ’　Ｒ３０Ｒ１ａ ［Ｉ　Ａ］ ［ＩＢ］ ０Ｒ″　０ Ｚ−Ｑ−（ＣＨＪｎ−Ｎ−Ｐ−Ｃ−Ｐ　　　ＯＲＩ　　
　１　　１　　　（ Ｒ’　ＯＲ’　Ｒ’　　ＯＲ” ［■Ｃ］ 本明細書において、他に特別な指示がなければ、それ単
独または他の基の一部として用いる各種語句の定義は、
以下の通りである。

「低級アルキル」または「アルキル」とは、ノルマル鎖
に１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素を含有する直鎖
および分枝鎖炭化水素基の両方を指称し、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブ
チル、イソブチル、ペンデル、ヘキシルまたはイソヘキ
シルが挙げられる。

「低級アルケニル」とは、ノルマル鎖に３〜１２個、好
ましくは３〜６個の炭素および１個の二重結合を含有す
る直鎖および分枝鎖基並びにこれらのアリール置換基ま
たはアルキル置換基を有する基を指称し、たとえば２−
プロペニル、２−ブテニル、３−フェニル−２−プロペ
ニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル、２−へブテニ
ル、２オクテニル、２−ノネニル、２−デセニル、２ウ
ンデセニル、２−ドデセニル等が挙げられる。

「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素
およびヨウ素を指称し、塩素またはフッ素が好ましい。

「金属イオン」とは、ナトリウム、カリウムまたの化合
物が好ましい。

本発明化合物〔ＩＤは、以下に詳述する反応工程に従っ
て、製造することができる。

本発明化合物の製法 Ａ、Ｘが０．ｎが２．３または４である本発明化合物〔
ＩＤ（すなわち、化合物（ＩＤ））は、Ｃ３Ｄ、ボウル
ターらのｒＪ、ｏｒｇ、ｃｈｅｍ、Ｊ（１９８６年、５
１．４７６８頁）に記載のメチレンビスホスホネート合
成法に従って製造でき、その手順は以下の通りである。

はリチウムなどのアルカリ金属イオンおよびマグネシウ
ムなどのアルカリ土類金属イオンを指称する。

本発明化合物〔ＩＤにあって、式： ％式％［ 〔式中、Ｑ、は−ＣＨ，−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ−１ｎＨ３ は２または３、Ｒ２とＲ３は共にＨまたは共にＦｌＲ，
Ｒ’およびＲｌａはＨまたは金属イオンである〕の化合
物、または式： ％式％］ 〔式中、Ｑは−ＣＨｔ　　ＣＨｔ　　Ｃ＝　ＣＨ−１ｎ
Ｈａ はＩＳＲ”とＲ３は共にＨまたは共にＦ、Ｒ，Ｒ’およ
びＲｌａはアルキル、Ｈまたは金属イオンである］ Ｂ、ＸがＯＳＲが低級アルキルである本発明化合物ＣＩ
）は、以下の手順に従って製造することができる。

または０・トシル） ０Ｒ２０ ＯｅＲ’　　Ｑθ （ｒ（５は低級アルキル） Ｂｏ、別法として、ＸがＯ，Ｒが低級アルキルである本
発明化合物〔Ｉ〕は、以下の手順に従って製造すること
ができる。

（）ｅ　　Ｒ３（）ｅ Ｒ２０ Ｚ　　Ｑ−（ＣＩ２）ｎ　　−Ｎ　　−Ｐ　　　　　　
ＣＰ　　　Ｏ・フルＡルＲ６０・アルキル　Ｒ３０・ア
ルキル 式 ％式％ ［］ の上記アミン出発物質は、カブリエル合成により以下の
手順に従って製造することができる。

Ｃ，Ｘが−ＮＨ−または−ＮＲ’−である本発明トリエ
ステル化合物〔Ｉ〕は、以下の手順に従って製造するこ
とかできる。

［■］ ［ＩＸ］ ０　　　　　Ｒ２ Ｚ−Ｑ　（ＣＩ７）ｎ　−Ｎ　　　Ｐ　　　　ＣＲ’　
　　Ｏ・エルＡＰＩ　Ｒ３ Ｐ−０・アルキル ０−アルキル ［ＸＩ］ ＤＸが−ＮＨ−または−ＮＲ’−である本発明のジまた
はトリ酸塩〔１〕は、以下の手順に従って製造すること
ができる。

トシル化 Ｚ　Ｑ（ＣＩ（２）ｎ−０１（−一一一一一→Ｚ−Ｑ−
（ＣＩ、）ｎ−Ｘａ たはハｆ：１１ａン） 上記反応工程Ａから明らかなように、本発明化合物〔■
〕は、以下の手順で製造される。すなわち、式： ％式％） （ＸａはＣσまたはＯ・トシル） の化合物をアルゴンなどの不活性雰囲気下、乾燥アセト
ニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、ニトロメタン（ＣＨ３ＮＯ２
）または塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２２）などの不活性
有機溶媒中、式： ０　　Ｒ２０ ＨＯ−Ｐ　−Ｃ−Ｐ　−０”［（ｎ−Ｃ＋Ｈｅ）４Ｎ］
３Ｌ′１″ＯＣ′Ｒ３０ｅ［■］ の乾燥トリス（テトラ−ｎ−ブチル）アンモニウム水素
メタンンポスフェートにより、（ＩＩＩ）：Ｉ：ＩＩ）
のモル比が約１．１〜５：１、好ましくは約３：１で処
理する。溶媒を除去し、残渣をイオン交換カラムに通し
、アルカリ金属塩またはアンモニウム塩の化合物［ｒＶ
）を形成する。

化合物［ＩＶ）をたとえば酸−塩基抽出で遊離酸に変換
し、この遊離トリ酸をジアゾアルカンで処理して、エス
テル化合物（Ｖ）を形成する。この処理反応は、ジアゾ
アルカン　〔■〕のモル比が約３・１〜ＩＯ・１以」二
、好ましくは約３．１〜４；ｌで行う。

反応工程［３において、ＸがＯ，Ｒが低級アルキルであ
る本発明化合物〔Ｉ〕は、以下の手順で製造される。す
なイっち、化合物［ｌ１１）をエヂルエーテルまたはベ
ンゼンなどの適当な溶媒の存在下、約Ｏ〜−１Ｏ℃の低
温にて、ジアゾアルカン（Ｒ１トて処理する。得られた
溶液をアミン〔ＩＸ〕と、〔■］：ＣＩＸ）のモル比が
約１・Ｉ−１，２＋１で反応さ■て、本発明のトリアル
キル化合物〔Ｘａを形成する。

Ｘが−ＮＲ“−である本発明化合物（ＩＣ）（すなわち
、化合物１：ＸＩ））は、化合物［’Ｘ）を約０〜６５
℃の温度にて、ＫＨ，１８−クラウン６およびＲ”ｌに
より、Ｒ’Ｉ：（Ｘ）のモル比が約２．１〜３．ｌで処
理することにより製造される。

次に反応工程りにおいて、Ｒ６がＩ−ＩまたはＲ４であ
る化合物〔■〕を室温から１００℃の温度にて過剰水酸
化物で処理することにより、対応するモノエステルＣＸ
ｌＴｌ’ｌに変換することができる。

方、化合物〔■〕を０℃〜室温のジクロロメタン中、ブ
ロモトリメデルソラン（ＴＭＳＢｒＸ約３〜６当量）お
よび２，４．６−コリジン（約１〜４当量）と反応させ
た後、水酸化物で加水分解することにより、脱アルキル
化を行いトリ酸塩［：ＸＩＶ）とすることかできる。

出発物質 Ｎ２）により、ジアゾアルカン：〔■〕のモル比が約１
：１−１．５：Ｉで処理する。得られる反応生成物（Ｖ
ｌ）をアセトニトリル、ＣＨ３ＮＯ２またはＣＨ２Ｃｌ
２ｔなどの有機溶媒の存在下、トシル化合物〔■〕と、
（Ｖｌ）：［１のモル比が約ｌ：Ｉ〜５：１１好ましく
は約ｌ：ｌ〜３：１で反応させて、本発明のモノエステ
ル化合物〔■〕を形成する。

ＸかＯ，Ｒが低級アルキルである本発明化合物〔Ｉ〕の
製造の別法を行う反応工程Ｂ′において、アルキル化反
応は、Ｒ５−Ｘａ：　（ＩＶ：］のモル比が約１．：Ｉ
−１，５：１で実施する。またこの反応は、アセトニト
リルまたはジメチルポルムアミドなどの不活性有機溶媒
中、約Ｏ〜１００℃の低温にて行う。

Ｘが−ＮＨ−または−ＮＲ’−である本発明化合物〔Ｉ
〕および中間体を製造する反応工程Ｃにおいて、塩化メ
チレンなどの有機溶剤中のトリアルキルメチレンジホス
ボネート〔■〕およびジイソプロピルエヂルアミンの溶
液を、アルゴンなどの不活性雰囲気下、ジフェニルクロ
ロホスフェ−各種のアミンまたはアルコール出発物質は
いずれも公知であるか、あるいは後記実施例に記載の公
知操作により製造される。たとえば、アミン出発物質〔
ＩＸ〕は、ガブリエル合成に従って製造でき、すなわち
、アルコール〔Ｘ■〕をハロゲン化またはトシル化に付
して化合物〔■〕を形成し、これをＮ−フタルイミドで
処理して化合物（ＸＶＩ）を形成し、次いで加水分解し
てアミン化合物〔ＩＸ〕とする。

本発明化合物はスクアレンシンセターゼの抑制剤であっ
て、このためコレステロール生合成を抑制し、高コレス
テロール血症やアテローム硬化症の治療に有用である。

スクアレンシンセターゼの抑制は、以下の手順で判定し
うる。

ラットの肝臓ミクロソームスクアレンシンセターゼ活性
は、基質としてファルネシルピロホスフェートを用い、
ガスク・ロマトグラフィー分析でスクアレン合成を定量
化して判定する。定量はアグニュウの、Ｍｅｔｈｏｄｓ
　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（酵素化学の方法）。

１１０：３５７．１９８５年に記載の最初の条件を変え
ることにより発展させる。

ラットの肝臓ミクロソームの調製 断頭した２または３匹のスプラーグ・ダウレイ（Ｓｐｒ
ａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ）ラットから肝臓を切り離し、
素早く水冷緩衝液（リン酸カリウム０．０５Ｍ（ｐＨ７
，４）、ＭｇＣｆ！、０．００４Ｍ、ＥＤＴＡＯ，ＯＯ
ＩＭおよび２−メルカプトエタノール０．０１Ｍ）に移
し、十分にリンスする。肝臓を冷緩衝液（２０ｍσ／ｇ
）で切り刻み、ホモジナイザー（ｐｏｔｔｅｒＥ　ｌｖ
ｅｊｈｅｍ）を用いて均質化する。ホモジネートを５０
００　Ｘｇ、　１０分（４°Ｃ）で遠心分離し、上層液
を２層のチーズ布に通す。次いで、上層液を１５０００
Ｘｇ、１５分（４℃）で遠心分離する。再度、ｌ−層液
を２層のチーズ布で濾過し、１１０００００Ｘ、１．０
時間（４℃）で３回目の遠心分離を行う。

遠心分離に続いて、ミクロソームペレットを、元のホモ
ジネートの容量の５分の１に相当する容量の緩衝液に再
懸濁し、すりガラスホモジナイザーで均質化する。分取
したアリコートミクロソームを一８０℃で凍結せしめ、
活性を少なくとも２ケ１（２０中で調製した０　、　２
　ｍＱのファルネシルピロホスフェート（２１９μＭ）
を加えて、酵素反応を開始する。再度、各チューブをＮ
２で覆い、３０℃で６０分間培養する。１．０ｍ１２の
ＫＯ）Ｉ（４０％）を加えて、反応を止める。各チュー
ブにエタノール（９５％、スペクトルグレード、１．０
ｍσ）を加える。各チューブに内部標準液として、トコ
サン（５層モル／ヘキサン）を加える。混合物を６５６
Ｃで３０分間ケン化する。チューブを室温に冷却し、１
０．０ｍＣのスペクトルグレードのヘキサンで２回抽出
する。

上の有機相画分を２０ｍ１２のガラス製シンチレーショ
ンバイアルにプールし、Ｎ、流下で容量を１０ｍｇ以下
に縮小する。次いで試料を、酸洗したガラス製円錐底ミ
クロバイアル（１，０ｍ１２）に移し、Ｎ２下で乾燥す
る。残渣を５０μＱのヘキサン（スペクトルグレード）
に再懸濁し、これらの試料を室温で１１０００ｒｐにて
１０分間回転させる。遠心分離に続いて、約４０μＱの
上層液を、隔膜／クリンプ−トップキャップ（Ｈｅｗｌ
ｅｔｔ　−Ｐ　ａｃｋａｒｄ月間維持する。

１組 テフロン裏打ねじ込キャップを密に嵌めた５０ｍｇの丸
底パイレックスガラスチューブ内で、反応混合物を調製
する。チューブを４℃に冷却し、下記の成分を順次加え
る。

■、リン酸カリウム緩衝液（０，２７５Ｍ、　ｐ）（７
，４）　　　　　　　　　　　　　　　−０，３６ｍ（
！２、ＫＦ（５５ミリＭ）　　　　　　　・＝０．３６
ｍｆ２３、ＮＡＤＰ）Ｉ（５，０ミリＭ１新たに調製）
・・０．３６ｍ１２ ４、Ｉ−（、Ｏ（またはＨｔ　Ｏ＋試験化合物）０．１
６ｍ１２ ５、ＭｇＣＬ（２７，５ミリＭ）　　　−０，３６ｍＣ
６、ミクロソーム酵素（０，４８ｍｇのミクロソームプ
ロティン／均質緩衝液）（１５μｇ調製、４／２３／８
６）　　　　　　　　　　　　・・０．２０ｍρ計　　
１．８ｍρ この混合物をＮ、下４℃で５〜１５分間平衡状懇にする
。次いで反応混合物を３０℃に加温し、ＧＣ自動インジ
ェクターに適合）を持つ１００μｇの酸洗いミクロバイ
アルに移す。

ガスクロマトグラフィー 各２μＱの試料を溶融シリカメガボアＤＢ−１７カラム
（１５Ｍｘ０．５２５ｍｍ）Ｊ＆Ｗ・サイエンティフィ
ック）に対し、スプリットレスモードの注入法で注入す
る。ガスの流速は、以下の通りである。

組成ガス（ヘリウム）　　　　　　２０ｍ１２／分空気
　　　　　　　　　　　４００ｍ（！／分水素　　　　
　　　　　　　　３０ｍ１２／分キャリアー（ヘリウム
）　　　　　１５ｍ１２／分隔膜パージガス抜き　　　
　　　５　ｍ１２／分（隔膜パージは０．００分にオフ
、０．５分にオン） インゼクター温度は２００℃で、ＦＩＤ検知器の温度を
２７０℃にセットする。オーブン温度は、以下に示すツ
ーランプ順序でプログラムを組む。

オーブン 開始温度１８０℃、開始時間１０分 ランプ１：２０℃／分 第２温度２５０℃、第２時間１０分 ランプ２２０°Ｃ／分 第３温度２６０℃、第３時間ＩＯ分 （平衡時間１．０分） このガスクロマトグラフィーシステムを用いることによ
り、トコサン（内部標準）は３．６〜３．７分の保留時
間を有し、スクアレンは１４．７〜１４．９分の保留時
間を有する。各反応混合物のスクアレンの槍は、スクア
レンおよびトコサンピークの面積を得、下記の式で全反
応混合物のスクアレンの量（ｎモル）を計算することに
より、決定される。

スクアレン（ｎモル−５、０（ｎモルトコサン／反応混
合物）　　　　　　　×内部標準）トコサンピーク面積 ＊ＲＲ一応答比（トコサン／スクアレン）＊ＲＲ＝０．
５６ 試験化合物 成分（２５０Ｍｇ）、ラクトース（７５ｍ９）およびス
テアリン酸マグネシウム（１５ｏ）を含有する。この場
合、混合物を６０メツシユシーブに通し、Ｎｏ。

ｌゼラチンカプセルにパックする。

また非経口投与の注射剤は、２５０ｘｙの殺菌活性成分
をバイアルに入れ、無菌的に凍結乾燥およびシールする
ことにより製造される。使用に際し、バイアルの内容物
を２ｍＱの生理食塩水と混合して注射液とする。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

最終目的化合物の精製は主に、三菱化学工業（株）製の
高微孔性スヂレンージビニルベンゼンコボリマーのＣＨ
Ｐ　２０　Ｐゲル（以下、ＨＰ２０と称す）におけるク
ロマトグラフィーで行う。

”Ｐ−ＮＭＲスペクトルは、外部対照として８５％Ｈ３
Ｐ０＋（δ−Ｏｐｐｍ）を用い、＋Ｈデカップルモード
（ｄｅｃｏｕｐｌｅｄ　ｍｏｄｅ）で蓄積する。

化合物Ｈ７Ｏに溶解し、これを反応混合物に加えた後、
ファルネシルピロホスフェート基質を加える。全ての反
応混合物は、二重反復で、かつ数種の濃度で試験に供す
る。全化合物の１６１１値は、必要な９５％の間隔確信
をもって、複合投与応答データから誘導される。

本発明は他の特徴として、本発明化合物〔Ｉ〕の少なく
とも１種と、医薬用ビヒクルまたは稀釈剤の組合せから
成る医薬組成物を提供するものである。この医薬組成物
は、通常のビヒクルまたは稀釈剤固体もしくは液体と、
所望投与法に適合する医薬用添加剤を用いて調剤するこ
とができる。

本発明化合物は、ヒト、サル、イヌ等を含む哺乳動物に
対し、経口投与により、たとえば錠剤、カプセル剤、顆
粒剤または粉末剤で投与することができ、または注射液
の形状で非経口投与することができる。成人の場合の用
量は、２００〜２０００肩９／日が好ましく、これは１
日１回または２〜４回の分割用量で投与しうる。

経口投与の場合、たとえばカプセル剤は、活性実施例１ ［［メトキシ［（３，７，１１−トリメチル−２，６１
０−ドデカトリエニル）アミノ］ホスフィニル］メチル
］ホスホン酸ジメチルエステルの製造：Ａ、）リメチル
メチレンジホスホネート８．６５村のメタノールおよび
８．６５ｉ（！（８，６５ミリモル、０．８当量）のＩ
Ｍ−ＮａＯＨの混合物中のテトラメチルメチレンジホス
ホネート（ランカスター・シンセジス＃　５８４７Ｘ２
．５０９．１０．８ミリモル）を、アルゴン下室温で２
４時間撹拌する。溶媒を減圧除去後、１５ｄ部のＣＨ２
ｃＱｔで５回抽出して、残った出発物質を除去する。

水性相を９０＋（！（１０当量）の酸型ＡＧ−５０ＷＸ
４イオン交換カラムに通し、水で溶離する。所望生成物
を含む両分をコンバインし、水を減圧除去する。残渣を
７５靜のＣＨｔ　ＣＱ　２に溶解し、Ｎａ＝　９０４上
で一夜乾燥し、蒸発して１．６３ｇ（６９％）の標記化
合物を透明粘稠油状物で得る。

ＴＬＣニジリカゲル（ｎ　　Ｃｓ　Ｈ？　ＯＨ／濃Ｎ　
Ｈｓ　／ＨｔＯ＝６：３：１）、Ｒｆ＝０．４８Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣρ３Ｘ２７０　ＭＨｚ）６１１．５５（ブ
ロードｓ、ＩＨ） ３．８２（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）３．８０（ｄ
、３Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）２．５６（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝
２１Ｈｚ）ｐｐｍマススペクトル（ｃＱ−ＮＨ３，＋イ
オン）ｍ／ｅ２３６　（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）、　２１９　
（Ｍ＋Ｈ）Ｂ、ファルネシルアミン （１）　　２−（３，７，１１−トリメチル−２，６゜
１Ｏ−ドデカトリエニル）ｉＨ−イソインドール−１，
３（２１−Ｄ−ジオン ２０ｍ（ｌの乾燥エチルエーテル中の２．ＯＯｇ（９゜
０ミリモル）のトランス、トランス−ファルネソール９
８％（アルドリッヂ（２７７５４１）より入手、精製せ
ずに使用）の溶液に、アルゴン下暗所にて０℃で、４１
１Ｑの乾燥エチルエーテル中の７３５Ｉｌ（！（４，０
ミリモル、０４５当量）のＰＢｒｓの溶液を滴下して処
理する。得られる混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで
Ｈ２０で冷却し、分離する。有機相を１５ｘ（！のＮ　
ａ　ＨＣＯ３，１５ｉＣのＨ２８）、［＝０．３７ ＩＲ（正味）、２９６７．２９２０．２８５６．１７７
２．１７１６、＋４６８．１４３２．１３９４．１３６
６．１３２５、＋１１２．１０８８．１０７３．９４７
．７２Ｌ５３１ｃｘ’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！３０２７０
ＭＨｚ）６７．８２（ｄｄ、２Ｈ，、Ｉ＝３．０．５．
５Ｈｚ）７．６８（ｄｄ、２Ｔ−１，Ｊ＝３．０．５．
５Ｈｚ）５．２７（ｔ、ＩＨ，、Ｉ＝７．０Ｈｚ）５．
０５（ｄ、２Ｈ，Ｊ’＝７．０Ｈｚ）４．２７（ｄ、２
Ｈ，、Ｉ＝７．０Ｈｚ）１．９〜２．１（ｍ、８Ｈ） １．８３（’ｓ、３　Ｈ） １．６６（ｓ、３Ｈ） ＋　、　５　Ｇ　（ｓ、　６　Ｈ）ｐｐｍマススペクト
ル（（Ｊ！−ＣＨ４／Ｎ２０、＋イオン）ｍ／ｅ３９２
（Ｍ−１−Ｃ３Ｈ５）、３．８０（Ｍ＋ＣｔＨ５）。

３５２（Ｍ＋Ｈ）、２９６．２８４．２７０．２２８．
２１６ （２）　ファルネシルアミン ０および１５πＱの塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し
、蒸発して２．４７９の粗ファルネシルプロミドを透明
油状物で得る。

ＴＬＣニジリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン；２：８）
、Ｒｆ＝０．６３ ２０ｍＱの乾燥ジメチルポルムアミド（ＤＭＴ；’）中
の２．４７ｇのファルネシルプロミドの溶液をアルゴン
下室温にて、１．８３ｇ（９，９ミリモル、ｌｌ当量）
のカリウムフタルイミドで処理し、室温で３時間撹拌す
る。溶媒を減圧除去し、残渣を１５０ｍＱのエチルエー
テルと共にトリチュレートし、沈澱物を濾去する。エー
テル溶液を５０ｍσのＨ７０および５０ｍＱの塩水で洗
い、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥し、蒸発して２．９６９
の粗標記化合物を乳白色油状物で得る。３００ｇのメル
ク９３８５シリカにて、酢酸エヂル／石油エーテル（７
：９３）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精
製して、２．５６ｇ（８１％）の所望生成物を無色油状
物で得る。

ＴＬＣニジリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン＝２１５ｍ
Ｑの無水エタノール中の２．５０９（７，１ミリモル）
の上記（１）化合物の溶液をアルゴン下室温にて、１．
９ｚ（！（３５，５７ミリモル、５．０当量）のメチル
ヒドラジンで処理し、室温で２時間および還流下で４時
間撹拌する。冷却後、７ＡｍＱＣ７゜１ミリモル、１．
０当量）のＩＭ−ＮａＯＨを加え、エタノールを減圧除
去する。残渣を３５　（ＪｍＱのエチルエーテルで抽出
し、エーテル層を１００＋ｆ！のＩＭ−ＮａＯＨ，５０
ｙｎＱのＨ２０および５０ｍＱの塩水で洗い、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ，）Ｌ、蒸発して１．４５９の粗生成物を得る。

１２０°Ｃ１０，００５ｍｍＨｇのクゲルロール（Ｋ　
ｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留で精製して、１゜４０５ｇ（８
９％）の標記化合物を無色油状物で得る。

ＴＬＣ＋シリカゲル（ｎ−プロパツール／濃Ｎ　Ｈ３／
Ｈ，０＝８：１：１）、Ｒｆ＝０．６４ＩＲ（正味）、
３２９１．２９６７．２９２３．２８５６．１５７４．
１４８３．１４５３．１３８３．１３７８．１３４７．
１２８８．８１９．７７７ｃ１１’ １−Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ＋８２７０ＭＨｚ）６５．２
６（ｔ、ＩＨ，Ｊ−７，０Ｈｚ）５．１０（ブロード、
２Ｈ） ３．２７（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）１．９〜２．１
（ｍ、８Ｈ） １．６８（ｓ、３Ｈ） １．６３（ｓ、３Ｈ） １．６０（ｓ、６Ｈ） １２０（ブロードｓ、　２　Ｈ）ｐｐｍマススペクトル
（Ｃρ−ＣＨ４／Ｎ、Ｏ，＋イオン）ｍ／ｅ４４３　（
２Ｍ＋Ｈ）、２２２（Ｍ＋Ｈ）、２０５、＋３７ Ｃ，［［メトキシ［（３，７，１１−トリメチル−２゜
６．１０−トデカトリエニル）アミノ］ホスフィニル］
メチル］ホスホン酸ジメチルエステル５ｍＱの乾燥ＣＨ
ｖＣｒｈ中の６２０ｚｇ（２，８４ミリモル、１．１当
量）の上記Ａ化合物および４９５μＱＣ２，８４ミリモ
ル、１．１当量）のジイソプロピルエチルアミンの溶液
にアルゴン下室温にて、５９０μρ（２，８４ミリモル
、１．１当量）のジフエ’Ｉ−Ｉ　　ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ
１２＋）（２７０ＭＨｚ）δ　５．２５（ｔ、ＩＨ，Ｊ
＝７Ｈｚ）５．０９（ｍ、２Ｔ（） ３．７９（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝１　１Ｈｚ）３．７７（ｄ、
３Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ） ３．７０（ｄ、３Ｉ−１，Ｊ＝　Ｉ　Ｉ　Ｈｚ）３．６
２（ｍ、２Ｈ） ３．２５（ｍ、ＩＨ） ２．４５（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１５．５．２０゜５ｌ−１
ｚ） ２．３８（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１５．５．２０゜５Ｈｚ） １．９〜２．１（ｍ、８Ｈ） １．６７（ｓ、６Ｈ） １　、６０　（ｓ、　６１１−１）ｐｐマススペクトル
（ＣＱ−ＣＨ４／Ｎ２０．＋イオン）ｍ／ｅ８　４　３
（２Ｍ＋１（）、　　４　６　２　　（ｍ、Ｃ，Ｈ５）
、　　４５０　（Ｍ　十Ｃ２Ｈ５）、４２２（ｍ＋Ｈ）
、２１８また２　９１．２＋９（２７％）の下記化合物
を副生成物として単離した。

ニルクロロホスフェートを加える。得られる溶液を２時
間撹拌し、次いで０℃に冷却する。５’ｘ（ｊの乾燥Ｃ
Ｈｆｆｉ　Ｃρ、中の５２５ｍｇ（２，３７ミリモル）
の上記Ｂファルネシルアミンおよび５１５μ１２（２９
６ミリモル、１．２５当量）のジイソプロピルエチルア
ミンの混合物を滴下し、得られる溶液を４時間撹拌する
。反応混合物を５０ｘｆ２のエチルエーテルで希釈し、
１ＯＲ（ｊのＮ　ａ　ＨＣＯ３および！（１＋（！の塩
水で洗い、Ｍｇ５Ｏｈ上で乾燥し、蒸発して１１３９の
粗生成物を得る。１２０ｇのメルク９３８５シリカにて
、ＣＨｓＯＨ／　ＣＨ２Ｃ（！ｔ（４：　９６　）で溶
離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４７９
．６ｍｇ（４８％）の純粋標記生成物および８９．７ｍ
ｇ（９％）のやや不純な標記生成物を得る。

ＴＬＣニジリカゲルＣＣ，Ｈ３０Ｈ／ＧＨ９Ｇ（１２−
５：９５）、Ｒｆ＝　０　、２１ １　Ｒ（ＣＣＱ４）、　２９５３．２９２６．２８５３
．１２５４．１１８４．１０３８．８４９．８１９ｃｉ
−’ ＴＬＣニジリカゲル（ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ２Ｃρ、−５：
９５）、Ｒｆ＝０．８４ 実施例２ ［［ヒドロキシ［（３，７，１１トリメチル−２゜６．
１０−ドデカトリエニル）アミノ］ホスフィニル］メチ
ル］ホスホン酸メチルエステル・ジナトリウム塩の製造
： ５．３５＝Ｑ（５，３５ミリモル、５当量）の１ＭＮａ
ＯＨ中の４５０．２ｚｇ（１，０７ミリモル）の実施例
１化合物の混合物を、窒素下６０〜６５℃にて１６時間
加熱する。この水溶液（ｐＨ１３）を、水を充填した直
径２．５ｃｉｘ高さ１８ｃ＊のＨＰ２０カラムに通ず。

３５０ｘＣのアセトニトリルから３５０ｍｇのアセトニ
トリル／水（２：９８）まで徐々に加える勾配で、カラ
ムを溶離する。２分毎に約１Ｏｆｆｌρ画分を集める。

画分２５は純粋標記生成物を含有し、これを蒸発し、凍
結乾燥し、−夜真空乾燥して、ＩＯ４，１１１ｇ（２２
％）の純粋標記生成物を得る。（画分２６−２７は２３
０．４１Ｒ９（４９％）の標記生成物を含有するが、こ
の生成物は実施例１／Ｂフアルネシルアミンと共にＴＬ
Ｃのスポットを持つ少量不純物を含む）。標記生成物の
１．０％溶液はｐＨ８，５５である。

ＴＬＣニジリカゲル（ｎ−Ｃ３Ｈ７０Ｈ／濃Ｎ　Ｈ３／
Ｈ，Ｏ＝７：２：Ｉ）、Ｒｆ＝０．４３Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ
）、３３７　Ｂ、２９６７．２９２４．２８５３．１４
４４．１４１９．１４０５．１３８０、Ｉ２１７、＋１
５３．１１０９．１０６Ｌ７８９．７５３．５１０．４
９７．４８３．４６８　ｃｍ”− ’ＨＮＭＲ（Ｄ２０８４００ＭＨｚ）：６５．２６（ｔ
、１１−（、Ｊ＝６．５Ｈｚ）５．１５（ｔ、ＩＨ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ）５．１２（ｔ、ＩＨ９，Ｉ−６，０Ｈｚ
）３．５０（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝Ｉ　Ｏ，６Ｈｚ）３．３８
（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）１．９〜２．１（ｍ、ｌ
０Ｈ） Ａ、４，８．１２−トリメデル−３，７１１−トリデカ
トリエン−１−オール・（４−メチルフェニル）スルホ
ネート （＋）　　３．７，１１４リメチル−２，６，１０ドデ
カトリエンアルデヒド（Ｅ、Ｅ−ファルネザル）塩化オ
キサリル（４，６８９，０，０３７ミリモル）の乾燥Ｃ
Ｈ，Ｃρ２溶液をアルゴン下、−６５℃に冷却する。こ
の冷却塩化オキサリル溶液に、ＣＨｔｃＬ（１７ｙｔｔ
Ｑ）中のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（５，３３
ｚσ）の溶液を急速に滴下する。−６５℃で７分間撹拌
後、反応溶液に一６５℃にて、ファルネソール（７，ｏ
ｌ？、０．０３２村、アルドリッチより入手、９８％ト
ランス−トランス、精製せずに使用）のＩ　ＯｍＱＣ１
４２Ｃ（ｈ溶液を１０分にわたって加える。ファルネソ
ール溶液の約半量の添加で、沈澱物が生成する。ファル
ネソール溶液の添加終了後、反応液を一６５℃で２５分
間撹拌し、次いで２２．４ｍｇのトリエチルアミンを１
０分にわたって加える。さらに−６５℃で１５分撹拌後
、反応液を室温まで加温し、水（２００ｍ９以下）で希
釈す１．６３（ｓ、３Ｈ） １．６１（ｓ、３Ｈ） １　、５６　（ｓ、　６　Ｈ）ｐｐｍ ”Ｐ　　ＮＭＲ（Ｄ、ＯＸ３６ＭＨｚ）δ　　２００ １９．２ｐＰｎｌ マススペクトル（ＦＡＢ、＋イオン）ｍ／ｅ４６０（Ｍ
＋Ｎａ）、４３８（Ｍ＋Ｈ）、４１１，２１７元素分析
（Ｃ＋７Ｈａ＋Ｎ０５Ｐｔ’　Ｎａ２として、分子量４
３７．３７０＊） 計算値：Ｃ４６，６９、Ｎ７．１４、Ｎ３．２０、Ｐ　
１４．１６ 実測値・Ｃ４６，４２、Ｎ７．５１．Ｎ３．＋　３、Ｐ
　１４．２６ 注＊）試料を５０℃で一定重量に乾燥する。

実施例３ （Ｅ、Ｅ）−［［ヒドロキシ［（４，８，１２−）ジメ
チル−３，７，１１＝）リデカトリエニル）オキシ］ホ
スフィニル］メチル］ホスホン酸トリカリウム塩の製造
： る。得られる水性層をＣＨｔ　ＣＱ　ｔで数回抽出する
。

コンバインした有機層を、飽和ＮａＣρ水溶液、１％Ｈ
Ｃ（２，５％Ｎａ２ＣＯ３溶液および飽和ＮａＣ（２水
溶液でそれぞれ１回づつ洗う。得られる有機層をＭｇ５
Ｏｉ上で乾燥し、濾過および溶媒除去を行って７．０５
９ＣＩＯ０％）の透明油状物を得る。２Ｅ：２Ｚ（１０
：１）二重結合。

ＴＬＣ＋シリカゲル（２０％酢酸エチル／ヘキサン）、
Ｒｆ＝０．３４ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ２３Ｘ２７０　ＭＨ２）δ
　９．９８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨＯ）５．８８
（ブロードｄ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ、ＯＨＣＨＯ） ５　、０８　（ｍ　、　２　Ｈ、ＣＨｔ　ＣＨＣＣＨ３
、ＣＮ２ＣＨＣ（ＣＨ３）２） ２．２２（ｍ、４Ｈ） ２．１７（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓＣＣＨＣＨＯ）２．０２（
ｍ、４Ｈ） １　、６６　（ｓ　、　３　Ｈ、ＣＨ、ＣＣＨｓ　ＣＨ
）１　、６０　（ｓ、　６　Ｈ、（ＣＩ３）、ＣＣＮ２
）’Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ２ａ）（６７、８ＭＨｚ）
δ１９１．０、１６３．６、１３６．５、１３１３、　
＋２７．４、　＋２４．０、１２２．４．４０．５．３
９．６．２６．６．２５．６．１７，６．１７．５、（
２）　　４，８．１２−トリメチル−１，３，？、１１
−トリデカテトラエン ６１ｍρの乾燥テトラヒドロフラン（Ｔ　ＨＦ　）中の
メチルトリフェニルホスホニウムヨージド（８，０７９
，０，０２モル）の懸濁液を、アルゴン下０℃に冷却す
る。この懸濁液に０℃で、フェニルリチウム（エチルエ
ーテル／ヘキサン（３０ニア０）の２゜０Ｍ溶液、９　
、　Ｏｒｔｒ（Ｄを１０分にわたって加える。

添加終了後、過剰のホスホニウム塩を含有する反応混合
物を室温まで加温し、４０分間撹拌する。

次いで反応混合物を０℃に再冷却し、上記（１）アルデ
ヒド（４，０ｇ、０．０１８モル）のＴＨＦ溶液１０叶
を１２分にわたって加える。０℃で１０分間撹拌後、反
応液を室温まで加温する。室温で２時間後、ＣＨ３０Ｈ
を加えて反応を抑制する。反１．７５（Ｓ、３Ｈ，ＣＨ
ＩＣＨ３ＣＣＨ）１．６７（Ｓ、３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３Ｃ
ＣＨ）１．６０（Ｓ、６１（、（ＣＩ（３）２Ｃ）１３
ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３８６７．８ＭＨｚ）δＩ　３９
．３．１３５．３．１３３．４．１３１２．１２５．５
．１２４．３．１２３．９．１１４゜５．３９．９．３
９，７．２６．８．２６．４．２５゜６．１７．７．１
６．６．１５．９ （３）　　４，８．１２−トリメチル−３，７，１１ト
リデカトリエン−１−オール １．０Ｍ　　ＢＨ３／ＴＨＦ溶液（１６，９１）にアル
ゴン下、−５０℃で正味の２−メチル−２−ブテン（２
，２５ｇ、０．０３２モル）を加える。添加終了後、反
応液を０℃で２時間撹拌する。得られるジシアミルボラ
ン溶液をアルゴン下、上記Ａ／（２）テトラエン（３，
３ｆＮＦ、０．０１５モル）の１７ｍ（！ＴＨＦ溶液を
有するフラスコへカニユーレで移し、０℃に冷却する。

この移送操作を１時間にわたって完了する。移送終了後
、反応液を徐々に室温まで加温什しめ、次いで室温で一
夜撹拌する。

心理合物よりＴＨＦを除去して、スラリーを得、これを
石油エーテルと共にトリチュレートし、続いて焼結ガラ
ス漏斗内のせライトパッドで濾過する。固体を石油エー
テル中で煮沸し、再度上述の如く濾過する。得られる黄
色油状物を、石油エーテルで予め平衡状態にした５０ｇ
のフロリシル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）（１００〜２００メ
ツシユ）に通す。フロリシルカラムを４００順以下の石
油エーテルで溶離し、溶媒除去して、標記テトラエン（
３，３６９，８６％）を透明油状物で得る。

ＴＬＣニジリカゲル（２０％酢酸エチル／ヘキサン）、
Ｒｆ＝０．６８ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ２３）（２７０ＭＨ２）６６
．５６（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１２．６Ｈｚ。

ＣＣＨＣＨＣＨｙ） ５．８５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２Ｈｚ、ＣＣＨＣＨＣＨｔ
） ５、．１０（ｍ、２Ｈ，ＣＣＨＣＨｘ）５．０２（ｍ、
２Ｈ，ＣＨＣＨｔ） ２．０５（ｍ、８Ｈ，ＣＨＣＨ＊ＣＨｔＣ）−夜撹拌後
、反応混合物を０℃に冷却し、５．１℃ｇの３Ｎ−Ｎａ
ＯＨを急速に加える。１０分撹拌後、反応混合物を氷／
塩浴で冷却し、５．１１の３０％Ｈ９０２を滴下する。

続いて反応液を室温まで加温し、４時間撹拌した後、Ｈ
，Ｏで希釈し、得られる水性層をエチルエーテルで数回
抽出する。コンバインした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥
する。２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製して、標記アルコールＣ２
，６２９，７４％）を透明油状物で得る。

ＴＬＣニジリカゲル（２０％酢酸エチル／ヘキサン）、
Ｒｆ＝　０　、２３ ＩＲ（フィルム）、３３４０（ブロード）、２９６５．
２９２０，１６６５（Ｗ）、１４４０．１３８０．１１
００（Ｗ）、１０５０ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ
ｌ２ｓ８２７０　ＭＨｚ）δ　５．１０（ｍ、３Ｈ，Ｃ
ＨｓＣＨＣ）３　、６１　（ｔ、　２　Ｈ，Ｊ　＝６Ｈ
ｚ、ＨＯＣＨｔＣＨ２）２．２９（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈ
２，ＣＨＣ）Ｉ、ＣＨ７０Ｉ］） ２．０３（ｍ、８Ｈ，ＣＨＣＨ２ＣＨ３Ｃ）１．６７（
Ｓ、３Ｈ，ＣＣＨ３ＣＴ−ＴＣＨ３Ｃ１（２０１．６５
（Ｓ、３Ｈ，ＣＨ２ＣＣＨ３ＣＨ）１．６０（Ｓ、６Ｈ
，ＣＨＣ（ＣＨ３）２）”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＣ３Ｘ’
６７．８ＭＨｚ）δ１３８．８．１３５２．１３１．２
．１２４゜３．１２３９、＋１９．９．６２．４．３９
．８．３９．７．３１．５．２６，７．２６，５．２５
．６．１７６．１６．１．１５．９ （４）　　４，８．１２−トリメチル−３，’７．１１
トリデカトリエンー１−オール・（４−メチルフェニル
）スルホネート １５ｍＱの乾燥ＣＨ２ＣＱ２中の上記（３）ホモファル
ネソール（０’、３０７１？、１．３ミリモル）の溶液
を、アルゴン下室温にてピリジン（０，５２ｇ、６゜５
ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）
（０，０３２ｇ、０．２６ミリモル）と共に撹拌する。

反応混合物に室温で、ｐ−トルエンスルホ１（−ＮＭＲ
（ＣＤ　Ｃ（！３）（２７０ＭＨｚ）δ　７．７８（ｄ
、２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）７．３３（ｄ、２
Ｈ２Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）５．０７（ｍ、２Ｈ，
００８０口、） ４　、９８　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ、ＣＣＨＣＨｔ　ＣＨｖ
　ＯＴ　ｓ）３．９８（ｔ、”２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃｐ
ＣＨｔＯＴｓ）２．４５（ｓ、３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ５） ２．３５（ｍ、２１（、ＣＨＣＨ２ＣＨ，０Ｔｓ）２．
００（ｍ、８１−１．ＣＨＣＨｚＣＨ７Ｃ）１．７０（
Ｓ、３Ｈ，ＣＨ３） １．６０（Ｓ、３１（、ＣＩ（３） １．５８（Ｓ、３Ｈ，ＣＨ３） １．５５（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３） Ｎ・ＭＲ（ＣＤＣｆｆ３）（６７，８ＭＨｚ）４４．５
、＋３９．３、＋　３５．２．１３３゜３１．２、１２
９．７、　＋　２７．８．１２４゜２３８、１１７．４
．６９．９．３９．６．５．２７．８．２６．７．２６
．４．２５．６．５．１７．６．１６．１，１５．９ （Ｅ、Ｅ）−［［ヒドロキン［（４，８，１２−トニル
クロリド（Ｔｓ（Ｊｊ）（０，５！５ｇ、２．８ミリモ
ル）を加える。２０時間撹拌後、さらに０．２９のＴｓ
ＣＱを加える。２０時間撹拌後、さらに０．２９のＴａ
Ｃｌ３を加える。室温で３２時間撹拌後、飽和ＮａＨｃ
ｏ３水溶液を加えて反応を抑制し、４５分間激しく撹拌
する。次いで反応混合物をＨ７Ｏで希釈し、水性層をＣ
Ｈ２ＣＱ　２で数回抽出する。コンバインしたＣ　Ｈｖ
　ＣＱ　を抽出物を５％ＣｕＳＯ４水溶液およびＨ２０
で１回づつ洗う。得られる有機抽出物をＭｇ５Ｏ＋上で
乾燥する。濾過および溶媒除去を行い、０．５０９の黄
色油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、０
．４５９（８９％）の標記トシレートを透明油状物で得
る。

ＴＬＣニジリカゲル（２０％酢酸エチル／ヘキサン）、
Ｒｆ＝０．３９ １’（フィルム）、２９’６５．２９２０．２８６０．
１６００．１４４５．１３６０．１１９０、＋１７５．
１１００．９６０．９１０．８１５ｃｍ　’ ジメチル−３，７，１１−トリデカトリエニル）オキシ
］ホスフィニルコメチル］ホスホン酸トリカリウム塩 トリス（テトラ−ｎ−ブチル）アンモニウム水素メタン
ジホスフェート（１，９４ｇ、２．１６ミリモル）［メ
タンジスルホン酸（１，０ｇ、５．６８ミリモル、フル
力（Ｆ　ｔｕｋａ））の２．０ｙｎＱ脱イオンＨ，０溶
液を４０％Ｗ／Ｖ水性（ｎ−Ｃ，Ｈ９）４ＮＯＨでｐＨ
１０，０に滴定し、得られる水溶液の凍結乾燥によって
製造する］を、２　、０　ｍｏ、の乾燥ＣＨ３ＣＮに溶
解した後、回転蒸発でＣＨ＊　ＣＮを除去する。別途Ｃ
Ｈ３ＣＮを加え、回転蒸発で除去して、脱水を促進する
。得られる残渣にアルゴン下、２　、Ｏｒｔｒ（１の乾
燥ＣＨ３ＣＮを加え、次いで上記Ａトシレー）（０，２
４３９，０，６３ミリモル）の２．０屑σＣＨ３ＣＮ溶
液を加える。室温で２時間撹拌後、ＣＨ３ＣＮを除去し
て透明残渣を得、これをｉ　　Ｃ３Ｈ？ＯＨ７’０．０
２５Ｍ−に、Ｃ０ａ（１：４９）緩衝溶液に溶解し、イ
オン交換カラム（ＡＧ５ＱＷ−８Ｘ。

Ｋ＋型、１００〜２００メツシユ、２０ｍｍ直径カラム
、５０７１Ｑ樹脂）に通し、同緩衝溶液で溶離する。カ
ラムから乳白色の液体が溶出する。溶出液を凍結乾燥後
、凍結乾燥物を再度上述のイオン交換クロマトグラフィ
ーに付す（ｉ−Ｃ３Ｈ７０Ｈ／Ｈ７ｏ＝ｌ：４９て溶離
）。得られる乳白色溶出液を凍結乾燥し、凍結乾燥物を
ＨＰ−２０クロマトグラフイー（２，５ｃ１１Ｘ２０の
樹脂カラム）で精製する。１１２０　／アセトニトリル
勾配で溶離し、凍結乾燥して０．１４ｇ（４４％）の標
記生成物を得る。

ＴＩ、Ｃシリカゲル（ｎ−Ｃ３Ｉ］７０Ｈ／濃ＮＨ３／
Ｈ２０＝６：３：Ｉ）、Ｒｆ＝０．４３Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ
）、　２９６６．２９２３．２８５７．１６６６．１４
４７．１３８２．１２１１，１０８７．８９０．８００
．７３３ｃｍ−’’ＨＮＭＲ（Ｄ２０）（４００ＭＨ２
）δ　５，１９（ｍ　３Ｈ，ＣＣＨＣＨｚ）３．８２（
ｍ、２Ｈ，ＣＨ，Ｃ１−１，０ＰＰ）２．３４（ｍ、２
Ｈ，ｃＨｃＨ２ｃＨ１ＯＰＰ）２．０５（ｍ、ＩＯＨ，
ＣＨＣＨ２ＣＨｔＣ）１．６７（Ｓ　３Ｈ，ＣＣＨ３） チル中ノ１９５μρ（２，０５ミＩＪモ）ｌ／、ｏ、４
５当量）のＰＢｒ３の溶液を滴下して処理する。得られ
る混合物を０℃で１時間撹拌し、水で反応を抑え、分離
する。有機相を５ｘＱの■］、０．５ｉｆｆの飽和Ｎａ
ＨＣＯ、、，５ｍｆｉの塩水で洗い、Ｎａ、Ｓｏ、上で
乾燥し、蒸発して１．２６９Ｃ９８％）の粗プロミドを
透明油状物で得る。

Ｔ　Ｌ　Ｃニジリカ（酢酸エチル／ヘキサン−２＋８）
。

Ｒｆ＝０．６９ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ３８２７０ＭＨｚ）δ　５．５２
（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）５．０８（ｍ、２Ｈ） ４．０　１（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）１．９〜２．
２（ｍ、８Ｈ） １．７３（ｓ、３１（） １．６８（ｓ、３Ｈ） １　、６０　（ｓ、　６　Ｈ）ｐｐｍ Ｂ、（Ｅ、Ｅ）−５’、９．１３−トリメチル−４，８
゜１２−テトラデカトリエン酸１．１−ジメチルエチル
エステル １．６５（ｓ、３Ｈ，ＣＣＨ３） １．６１（Ｓ、６Ｈ，２ＣＣＨ３） マススペクトル（ＦＡＢ、＋イオン）ｍ／ｅ５４７　（
Ｍ十Ｋ）＋、５０９（Ｍ”　＋Ｈ） 元素分析（Ｃ＋７Ｈ２ｅＯｅＰｔＫｓとして、分子量５
計算値：Ｃ４０，１６、Ｈ５，７１、ＰＩ３．２０実測
値：Ｃ４１，６２、Ｈ６，６０、Ｐ　１２．８１（試料
は５０℃で一定重量に乾燥する）実施例４ （Ｅ、Ｅ）−（ヒドロキシ−５，９，１３−）ジメチル
−４８１２−ペンタデカトリエニル）オキン］ホスフィ
ニル］メチル］ホスホン酸トリカリウム塩の製造： Ａ、（Ｅ、Ｅ）−３，７，１１−）ジメチル−２，６゜
ｌＯ−ドデカトリエニルブロミド ｌＯ肩Ｑの蒸留エーテル中の１．００９（４，５ミリモ
ル）のＥ、Ｅ−ファルネソール（アルドリッチ、さらに
フラッシュクロマトグラフィーで精製）の溶液にアルゴ
ン下、暗所にて０℃で、２好のニー１００ｄのＴＨＦ中
の９、．６０ｘ（！（６８、５ミリモル、１．５当量）
のジイソプロピルアミンの溶液にアルゴン下−７８℃で
、ｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍヘキサン溶液２８．２ｘＱ（
４５，０ミリモル、１．０当量）を２０分にわたって加
える。０℃に１５分間加温後、溶液を一７８℃に再冷却
し、６．０５ｍＣ（４５ミリモル、１．０当量）・の酢
酸ｔ−ブチルを２０分にわたって加える。さらに１５分
後、１６．０ｘｅ（９２ミリモル、２．０５当量）のへ
キサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）を加え、次い
で１００好のＴＨ，Ｆ中のｔ　２．．５８ｇ（４５，０
ミリモル）の上記Ａファルネシルプロミドの溶液を２０
分にわたって加える。反応液を一７８℃で２．５時間撹
拌し、飽和ＮＨ，Ｃ（ｌで反応を抑え、室温まで加温す
る。４０’　ＯｍＱの酢酸エチルで希釈後、混合物を１
００ｘρ部の水で４回、および２００ｍｆｆの塩水で洗
い、Ｍｇ５Ｏ＋上で乾燥し、蒸発して１２．９６９の粗
生成物を黄色直状物で得る。１０００ｇのシリカゲルに
て、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）で溶離するフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製して、９．３９９（
６５％）の標記化合物を淡黄色油状物で得る。

ＴＬＣニジリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン−２：９８
）、Ｒｆ＝　０　、１６ ＩＲ（正味）、２９７７．２９２５．２８５７．１７３
３．１４５２．１３６８．１２５８．１４５９ｃ友−１ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣρ３８２７０　ＭＨｚ）δ　５．
１０（ｍ、３Ｈ） ２．２５（ｍ、４Ｈ） １．９〜２．１（ｍ、８Ｈ） １．６８（ｓ、３Ｈ） １．６２（ｓ、３　Ｈ） １．５９（ｓ、６Ｈ） １　、４４　（ｓ、　９　Ｈ）ｐｐｍ マススペクトルＣＣＱ−ＣＨ，／Ｎ、Ｏ）（＋イオン）
ｍ／ｅ２６５（Ｍ＋ＨＣ４Ｈｓ）、２４７．１８３．１
３７．６８．５７ （−イオン）ｍ／ｅ３１９（Ｍ−Ｈ）、２７９．２５１
．１００ 収率９３％）の標記アルコールを透明油状物で得る。

ＴＬＣ・シリカゲル（５０％酢酸エチル／ヘキサン）、
Ｒｆ＝０．３５ ＴＲ（フィルム）、３３３０，２９６０．２９２０．２
８５０．１７１５．１６６５．１４４０．１３８０．１
１５０、＋１０５．１０６０ｃｙｔｔ−’マススペクト
ル（Ｃρ）ｍ／ｅ２５１　（Ｍ＋Ｈ）”’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣ（！３Ｘ２７０ＭＨ２）６５．２０〜５．０６（
ｍ、３Ｈ） ３．６５（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ）２．１　（１
−１，９３（ｍ、１２Ｈ）１．７０（ｓ、３Ｈ） １．６８〜１．６０（２ｘｓ、９Ｈ） ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ！Ｊ（６７，８ＭＨｚ）δ　１３
５．７３．１３４．９６．１３１．１８．１２４．３７
．１２４．０９．１２３．７３．６２６３．３９．７０
．３２．７２．２６．７２．２６゜５６．２５．６４．
２４．２４．１７．６３．１５Ｃ，５，９，１３−トリ
メチル−４，８，１２−テトラデカトリエン−１−オー
ル ０．６５０ｘ１２の乾燥エチルエーテル中の水素化リチ
ウムアルミニウム（１，２８ミリモル、０．０４８９）
の懸濁液をアルゴン下で撹拌し、０℃に冷却する。この
懸濁液に、０．６５０ｉ（！の乾燥エチルエーテル中の
上記Ｂのｔ−ブチルエステル（１２８ミリモル、０．４
０８ｇ）の溶液を滴下して処理する。均質な反応混合物
を室温まで加温し、３０分間撹拌し、次いで０℃に再冷
却し、０．０４８婦のＨｔ　Ｏを滴下して反応を抑えた
後、０．０４８１１２のｌＮ−ＮａＯＨ，最後に０．１
４４ｊＩ（！のＨ３Ｏを滴下する。この懸濁液を室温で
３０分間撹拌する。懸濁液をエチルエーテルで希釈し、
濾過し、アルミニウム塩をエチルエーテルで洗う。濾液
を蒸発する。無色残渣を４０％酢酸エチル／ヘキサンに
溶解し、この溶剤中、６”のメルクシリカゲルを有する
４０ｍｍ直径フラッシュクロマトグラフィーカラムに通
し、２”７分の流速で溶離する。この精製によって、０
．２９８９（１，１９ミリモル、Ｄ、５，９．ｌｌ−ト
リメチル−４，８，１２−テトラデカトリエン−１−オ
ール・４−（メチルフェニル）スルホネート ３．０屑Ｑの乾燥ｃＨｔＣＱｔ中の上記Ｃのビス−ホモ
ファルネソール（１，１６ミリモル、０．２９０９）の
溶液を、アルゴン下室温で撹拌する。ピリジン（５，７
９ミリモル、０．４５８ｇ、０．４６８晃ρ）、ｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド（２，５５ミリモル１．０．
４８６ｇ）、最後にジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ
Ｘｏ、２３２ミリ、モル、０．０２８＋？）を少量づつ
加える。この反応混合物を室温で６゜５時間撹拌する。

反応混合物に４ｕσの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて
反応を抑え、４０分間激しく撹拌する。反応混合物を）
Ｉ　ｔ　Ｏで希釈し、水性層をＣＨ２ＣＱ　９で抽出す
る。有機抽出物をコンバインし、５屑Ｑ　ｕ　Ｓ　Ｏ４
水溶液で２回洗い、次いでＨｔ　Ｏで洗う。得られる有
機抽出物をＭｇ５Ｏａ上で乾燥し、濾過し、蒸発してグ
リーン色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフ
ィー（４０ｍｍ直径カラム、６″メルクシリカゲル、７
％酢酸工デル／ヘキサンで溶離、流速２”７分）で精製
し、０．３７５ｇ（０，９２８ミリモル、収率８ｏ％）
の標記トシレートを淡黄色油状物で得る。

Ｔ　Ｌ　Ｃ・シリカゲル（２０％酢酸エチル／ヘキザン
）、Ｒｆ−０，５３ ■Ｒ（フィルム）、２９７０．２９２’０，２８６０、
＋６００．＋４４５．１３６５．１１９０゜＋１８０、
！１００．９７０．９３５．８４ｏ１８１５ｃｕ−’ マススペクトル（Ｃρ）ｍ／ｅ４０５（Ｍ＋Ｈ）”１−
１−ＮＭＲ（ＣＤｌ−１−Ｎ　７０ＭＨｚ）６７．８０
（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｉ（ｚ）７．３５（ｄ、２＋−
［、Ｊ−６，０Ｉ−Ｉｚ）５．０８（ｍ、２Ｈ） ４．９８（ｍ、ＩＨ） ４．０３（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）２．４７（ｓ、
３）−ｉ） ２．１１〜１．９７（ｍ、１０Ｈ） １．７３〜１．６８（ｍ、２Ｈ） １．７０（ｓ、３■］） ４時間撹拌する。ＣＨ３０Ｎを減圧除去し、暗金色残渣
を３ｍＱの蒸留Ｈ２０に溶解し、イオン交換カラム（Ａ
Ｇ５０Ｗ−Ｘ８．１００〜２００メツシユ、２０ｍｍ直
径カラム、４５ｍρ／７６．５ミリ当量の樹脂）に通し
て溶離する。カラムを１−Ｃ３Ｈ７ＯＨ／Ｈ，Ｏ（１，
４９）で溶離し、生成画分をコンバインし、凍結乾燥し
て０．９１０ｇの黄色粉末固体を得ろ。この凍結乾燥物
を再度上記のイオン交換カラム（６０ｍＱ、　１０２ミ
リ当量の樹脂）に通して溶離する。生成画分を凍結乾燥
して、０８１２ｇの黄色固体を得る（ＴＬＣに変化なし
）。

凍結乾燥物を３ｍ（ｌの蒸留Ｈ，Ｏに溶解し、ＨＰ２０
クロマトグラフィーカラム（２，５ｃｍＸ　１５ｃｍの
樹脂）に通して溶離することにより、所望の純生成物を
得る。２５０ｍ１２のＨ，Ｏ，次いでアセトニトリル／
Ｈ８０勾配で溶離し、１．４分毎に１０ｘ（１画分を集
め、凍結乾燥およびＰ２Ｏ３上で高減圧下乾燥して、０
．２７４９Ｃ０，５２４ミリモル、収率６３％）の標記
生成物を白色凍結乾燥状態で得る６ １．６１（ｓ、６Ｈ） １．５８（ｓ、３Ｈ） ”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３８６７，８ＭＨｚ）δ　　
１４４．５５．１３６．７９．１３５．０３．１３３．
３３、＋３１．２１，１２９．７３．１２７．８６．１
２４．３２．１２４．０１，１２２．２０．７０．０５
．３９．６７．３９６１．２８．９６．２６．７５．２
６．５３．２５．６６．２３．６３．２１．５６．１７
．６６．１５．９６Ｅ、（Ｅ、Ｅ）−（ヒドロキシ−５
，９，１３−トリメチル−４，８，１２−ペンタデカト
リエニル）オキシ］ホスフィニル］メチル］ホスホン酸
トリカリウム塩 トリス（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）メチレンビ
スホスホネート（実施例３の記載に準じ製造、■、フロ
ミリモル、１．５８ｇ）をアルゴン下室温にて、１．７
６ｉρの乾燥ＣＨ３ＣＮ中で撹拌し、これに素早く、１
．６７＋１ｔ１２の乾燥ＣＨ、ＣＮ中の上記Ｄトシレー
ト（０，８３８ミリモル、０．３３９ｇ）の溶液を滴下
して処理する。反応混合物を室温でＴＬＣニジリカゲル
（ｎ　　Ｃ３Ｈ？ＯＨ／濃ＮＨ３／Ｈ，Ｏ＝６：３：１
）Ｒｆ＝０．４６ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）、　３０３０．２９６６．２９２５．
２８５７．１６３６．１２０６．１０８８．１０４８．
９７１．８０１１５１９ｃｍ””マススペクトル（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｅ５２３（Ｍ＋Ｈ）”５６１（Ｍ十Ｋ）” ’ＨＮＭＲ（Ｄ２０）（４００ＭＨ２）δ　５．２４（
ｍ、ＩＨ） ５．１８（ｍ、２Ｈ） ３．８９〜３．８４（ｍ、２Ｈ） ２．１６〜２．００（ｍ、Ｉ　２Ｈ） １．６８（ｓ、３Ｈ） １．６８〜１．６６（ｍ、２Ｈ） １．６３（ｓ、３Ｈ） １．６１（ｓ、３Ｈ） １３ＣＮＭＲ（６７，８ＭＨｚＳＤａＯ、ジオキサン対
照） δ　１３７．６０、ｌ　３６．８２．１３３．５６．１
２５．４６．１２４．９９．６５．５６．６５．４８．
４０．１７．４０．０９．３１．６４．３１．５５．３
０４７．２８．６８．２７．１２．２６．８４．２６．
０６．２４．８０、１８．１４、１６．４元素分析（Ｃ
Ｉ８Ｈ３２０６Ｐ２に２として、分子量４８４．５７４
） 計算値：Ｃ４４，６＋、Ｈ６，６６、Ｐ　１２．７　Ｂ
実測値：Ｃ４５，２７、Ｈ６，８＋、Ｐ　１３．５２試
料を５０℃で６時間乾燥する。

実施例５ （Ｅ、Ｅ）−［［ヒドロキン［（６，１０，１４−トリ
メデル−５，９，１３−ペンタデカトリエニル）オキシ
］ホスフィニル］メチル］ホスポン酸トリカリウム塩の
製造 Ａ、ｌ−クロロ−３，７，＋１−）ジメチル−２゜６、
ｌＯ−ドデカトリエン （注：以下に表示する全ての温度は反応フラスコの内容
物の温度である） １５１１（！（７）ジクロロメタン中＋７１２９９１１
ｇ（２，２４ミリモル）のＮ−クロロスクシンイミドの
撹拌溶’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２３８２７０ＭＨｚ）６５
．４４（ｔ　　Ｉ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）５．０９（ｔ、２
．Ｊ＝５．８Ｈｚ） ４、Ｃ７（ｄ、２．Ｊ＝７．９Ｈｚ） １．９〜２．２（ｍ、９） １．７２（ｓ、３） １．６８（ｓ、３） １．６０（ｓ、６）ｐｐｍ Ｂ　ジクロロ［ｍｕ−［１−プロパノラド（２−）Ｃ３
：Ｏ’］］ジマグネシウム Ｇ、カシエイズ（Ｃａｈｉｅｚ）らの操作を改変して採
用する（ＴｅＬｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ、
　１９７８年、３０１３〜３０１４頁参照）。

２０ｍＱのＴＨＦ中の１．８９ｇ（２０ミリモル）の３
−クロロプロパツールの撹拌溶液にアルゴン下２０°Ｃ
にて、フェニルマグネシウムクロリドの２Ｍ−ＴＨｒ’
溶液１０酎（２０ミリモル）を１５分にわたって加える
。−２０℃で１０分後、反応液を室温まで加温し、７３
０ｍ９Ｃ３０ミリモル）のマグネシウム粉を加え、反応
液を還流加熱する。４液にアルゴン下−３０℃にて、０
．１８πＱＣ２，４５ミリモル）の蒸留ジメチルスルフ
ィドを５分にわたって加える。−３０℃で１０分後、反
応液を０℃に１０分間加温せしめ、次いで一４０℃に冷
却する。５ｍＱのジクロロメタン中の４４１．４ｉ１Ｊ
（１９９ミリモル）の３．７．１１−トリメチル−２゜
６．１０−）リデカトリエンー１−オールの溶液を、１
０分にわたって滴下する。反応液を０℃まで１時間にわ
たり徐々に加温し、次いて０℃で１時間維持する。冷水
で反応を抑えた後、混合物をヘキサンで抽出し、ヘキサ
ン抽出物を冷水、冷塩水で洗い、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ
４）シ、蒸発して４８３ｘｉの粗生成物を得る。２０ｇ
のメルク９３８５ンリカゲルにて、酢酸エチル／石油エ
ーテル（３：９７）で溶離する急速なフラッシュクロマ
トグラフィーを行い、４０６．５１１１ｇ（８５％）の
無色液体を得る。

＋３０−ＮＭＲにより、この物質は痕跡量（３％）の不
純物を含有するのが認められる。

ＴＬＣ・シリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン−２：９８
）、Ｒｆ＝０．５６ Ｏμρ部の１．２−ジブロモエタンを２回加えるか、最
初は還流開始時に注入し、２回目は１時間後に注入する
。トータル２時間の還流後、反応液を室温に冷却し、３
７ｉｆｆのＴ　ＨＦで希釈して理論濃度を０．３Ｍとす
る。

Ｃ０，６，１０，１４−）ジメチル−５，９，１３ペン
タデカトリエン−１−オール 上記Ｂのグリニャル試薬の０．５４Ｍテトラヒドロフラ
ン溶液３７．５ｍ１２（２０，３ｉ１２．５．１当量）
および９ｍＱのヘキサメチルリン酸アミドの溶液をアル
ゴン下室温にて、５ｆｆ１２のテトラヒドロフラン中の
９５５．５ｍｇ（３゜９７ミリモル）の上記Ａのファル
ネシルクロリドの溶液で１０分にわたって処理する。１
時間後、反応混合物をジエチルエーテル／ヘキサン（１
：１）混合物で希釈し、ＩＭ−ＨＣｌ２で反応を抑える
。有機相を２５１部の飽和ＮａＨＣＯ，で３回、２５ｍ
１２部のＨ９０で３回、２５．ｗ１２の塩水で洗い、Ｍ
　ｇ　Ｓ　Ｏｌ上で乾燥し、蒸発して９９５．０１の粗
生成物を得る。精製には２回のクロマトグラフィーが必
要である。最初は７０ｇのシリカゲルにて、酢酸エチル
／ＣＨ，Ｃ１２２（１：９９）で溶離して行い、４８４
．３π９の不純物と３０７゜７屑９の純粋な標記化合物
を得る。２回目は不純画分に対して行い、すなわち、５
０ｇのシリカゲルにて酢酸エチル／　ＣＩ−１、Ｃａ２
（０，７５：９９．２５）で溶離し、１１７．２ｍｇの
やや不純物と３０２．８屑９の純標記化合物を得る。両
力ラムの純物質をコンバインし、６１０．５１１ｙ（８
５％）の純粋な所望標記異性体を得る。

ＴＬＣニジリカゲル（エチルエーテル／ＣＨ２ＣＱ、−
１０：９０）、Ｒｆ＝　０．３８ ＴＲ（ＣＣρ、）、３６３９．３４５０．２９６４．２
９３０．２８５８．１４４９．１３８２．１０５８．１
０２８．７７６．７５０ｃｍ−’’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ（
！３Ｘ２７０ＭＨ２）δ　５．１０（ｍ、３Ｈ） ３．６２（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）２．００（ｍ、
ｌ０Ｈ） １．６９（ｓ、３Ｈ） １．６１（ｓ、９Ｈ） ＣＩ＋、−Ｃ＝ＣＨ−ＣＩ＋２−ＣＩ＋、−Ｃ＝ＣＨ−
Ｑ−（ＣＬ）ｎＣ１１，ＣＩ！。

ＯＲ” ｘ−ｐ　−ｃ ＯＲ’　Ｒ３ −０Ｒ ＯＲ” ＯＨ ｚ′ （ＣＩ＋２）２　ＣＯ ＣＩ＋３ 単結合 ＨＨＫＫＫ ３　　Ｆ　　Ｆ　　ＮａＮａＮａ Ｎ１＋ Ｉ　　ＣＩ　　ＣＩ　　Ｎａ　Ｎａ　Ｎａ２　　ＨＣＩ
　　Ｎａ　Ｎａ　Ｎａ 】Ｏ ＦＨＸＫＫ ｕ ４　　ＨＨＣＨ２Ｘ　　Ｋ Ｈ３ 単結合 ４Ｈ）ＩＫＫＫ １．２〜１．７（ｍ、５Ｈ，ＯＨ）Ｐｐｍマススヘクト
Ｊｌｚ（Ｃ１２−ＣＨ４／Ｎ、Ｏ，＋イオン）ｍ／ｅ２
Ｂ２（Ｍ＋ＮＩ−（、）、２６５（Ｍ＋Ｈ）、２６３（
ｍ十ＨＨＪ Ｄ、６，１０．１４−トリメチル〜５．９．１３〜ペン
タデカトリエン−１−オール・４−メチルベンゼンスル
ホネート 実施例４／Ｃのアルコールに代えて、上記Ｃアルコール
を用いる以外は、実施例４／Ｄの操作に従って標記トシ
レートを得る。

Ｅ、（Ｅ、Ｅ）−［［ヒドロキシ［（６，１０１４トリ
メチル−５，９，１３−ペンタデ力トリエニル）オキシ
］ホスフィニル］メチル］ホスホン酸トリカリウム塩 実施例４／Ｄのトシレートに代えて、上記Ｄトシレート
を用いる以外は、実施例４／Ｅの操作に従って標記化合
物を得る。

実施例６〜２２ 実施例１〜５の操作に従い、以下に示す他の本発明化合
物を製造することができる。

衷輿俗　　　ＱＸ ＯＨ り １４、　−（Ｃ■ｔ）２−ＣＯ Ｈ３ ｎ　　Ｒ”　Ｒ２ＨＲ’　Ｒ’ａ ３ＰＨＨＭｇＭｇ １５． ２ＣＩＣＩＫＫＫ １６゜ ＨＲＫＫＫ １７゜ ＦＰＫＫＫ １８゜ ＰＰＫＫＫ １９゜ ＦＦＫＫＫ ２０、　　単結合 ＰＦＫＫＫ ＦＰＫＫＫ ２２、　　単結合 に■

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは１〜４； ＸはＯ、−ＮＨ−または−ＮＲ＾４−； Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾１＾ａはそれぞれ同一または異な
   って、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニルまたは金属イ
   オン； Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ同一または異なって、Ｈ
   またはハロゲン；および Ｒ＾４は低級アルキル、但し、Ｘが０のときｎは２、３
   または４である〕 で示される化合物。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項第１項に記載の化合物。 ３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項第１項に記載の化合物。 ４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは２、３または４である〕 で示される請求項第１項に記載の化合物。 ５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは−ＮＨ−または−ＮＲ＾４−である〕で示
   される請求項第１項に記載の化合物。 ６、Ｒ＾２とＲ＾３が共に水素である請求項第１項に記
   載の化合物。 ７、Ｒ＾２とＲ＾３が共にハロゲンである請求項第１項
   に記載の化合物。 ８、（Ｅ，Ｅ）−［［メトキシ［（３，７，１１−トリ
   メチル−２，６，１０−ドデカトリエニル）アミノ］ホ
   スフィニル］メチル］ホスホン酸ジメチルエステルであ
   る請求項第１項記載の化合物。 ９、（Ｅ，Ｅ）−［［ヒドロキシ［（３，７，１１−ト
   リメチル−２，６，１０−ドデカトリエニル）アミノ］
   ホスフィニル］メチル］ホスホン酸またはそのトリナト
   リウム塩、メチルエステルもしくはジナトリウム塩であ
   る請求項第１項記載の化合物。 １０、（Ｅ，Ｅ）−［［ヒドロキシ（４，８，１２−ト
   リメチル−３，７，１１−トリデカトリエニル）オキシ
   ］ホスフィニル］メチル］ホスホン酸もしくはそのトリ
   カリウム塩である請求項第１項記載の化合物。 １１、（Ｅ，Ｅ）−［［ヒドロキシ（５，９，１３−ト
   リメチル−４，８，１２−テトラデカトリエニル）オキ
   シ］ホスフィニル］メチル］ホスホン酸もしくはそのト
   リカリウム塩である請求項第１項に記載の化合物。 １２、（Ｅ，Ｅ）−［［ヒドロキシ（６，１０，１４−
   トリメチル−５，９，１３−ペンタデカトリエニル）オ
   キシ］ホスフィニル］メチル］ホスホン酸もしくはその
   トリカリウム塩である請求項第１項に記載の化合物。 １３、請求項第１項に記載の化合物および医薬的に許容
   しうる担体から成ることを特徴とする血中コレステロー
   ル低下もしくは血中脂質低下用組成物。