BR112020013694A2 - derivados de ácido 3-fenil-4-hexinôico como agonistas gpr40 - Google Patents
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Abstract
Um composto da fórmula (I) em que R representa um grupo hidrocarbila C3-C15 acíclico linear ou ramificado, primário ou secundário, que pode ser saturado ou insaturado, ou um grupo hidrocarbila C3-C15 acíclico, primário ou secundário, linear ou ramificado, que pode ser saturado ou insaturado e em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor; X representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio e * indica o centro quiral e seus sais. O composto é útil para o tratamento de doenças mediadas por GPR40, em particular diabetes tipo I e II.
Description
"DERIVADOS DE ÁCIDO 3-FENIL-4-HEXINÔICO COMO AGONISTAS GPR40" Campo da Invenção
[0001] A invenção refere-se a novos derivados do ácido 3-fenil-4-hexinóico que exibem atividade como agonistas do receptor GPR40, composições farmacêuticas compreendendo os referidos derivados e seu uso no tratamento de doenças mediadas por GPR40, em particular diabetes tipo 2. Antecedentes
[0002] Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) são proteínas integrais da membrana responsáveis pela transdução do sinal através da dupla camada lipídica para sítios efetores dentro de uma célula. Eles participam de cascatas de sinalização através de muitas moléculas de sinalização: hormônios, transmissores neuronais, pequenas proteínas, cadeias peptídicas curtas, aminas, lipídeos, nucleotídeos ou aminoácidos e derivados de ácidos graxos. Para cada uma das moléculas de sinalização existe um receptor ou grupo de receptores que é capaz de se ligar a uma molécula específica, iniciando assim a transdução de sinal através da membrana celular. Os GPCRs desempenham um papel fundamental em muitos processos fisiológicos envolvidos na regulação do trabalho celular, metabolismo, crescimento e defesa imunológica.
[0003] O receptor 40 acoplado à proteína G (GPR40), também conhecido como receptor 1 de ácidos graxos livres (FFA1) é uma proteína expressa nas células das ilhotas beta pancreáticas e em menor extensão no cérebro. Esse receptor é ativado por ácidos graxos e media a atividade insulinotrópica exercida pelos ácidos graxos diretamente nas células beta pancreáticas. A ação insululinotrópica de GPR40 é insulino dependente. A sua ativação resulta no aumento da secreção de insulina pelas células beta, apenas na presença de níveis elevados de glicose, diminuindo assim o risco de hipoglicemia.
[0004] Pesquisas intensivas estão em andamento para encontrar ligantes GPR40 de moléculas pequenas e usá- los em terapia farmacológica, principalmente no diabetes tipo 2 (Takafumi Hara, Ligands at Free Fatty Acid Receptor 1, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer International Publishing AG 2016). Tais ligantes podem ser agentes potencialmente antidiabéticos, agindo como anti- hiperglicêmicos sem o risco de hipoglicemia. Alguns compostos foram levados para a fase de ensaios clínicos, no entanto, independentemente de sua atividade em relação ao GPR40, foi verificado serem potencialmente hepatotóxicos ou exerceram outros efeitos colaterais ou causaram elevação do nível de insulina sem redução do nível de glicose. Como o GPR40 não é expresso no fígado, o mecanismo molecular da hepatoxicidade provavelmente não está associado diretamente à ativação do GPR40, mas provavelmente pode ocorrer a jusante na cascata de sinalização ativada após a ligação do ligante. Esse mecanismo está supostamente associado à atividade inibidora do transporte de ácidos biliares e à perturbação da homeostase dos ácidos biliares.
[0005] Os compostos com atividade moduladora de GPR40 normalmente compreendem como fração estrutural comum um grupo principal ácido, geralmente grupo carboxílico, no esqueleto do ácido fenilpropanóico, que se acredita ser responsável pela ligação ao receptor, e grupo cauda hidrofóbico, geralmente fragmento aromático, conectado ao grupo principal através de um grupo ligante, tipicamente tendo o comprimento de 2 a 4 átomos de carbono, e preferencialmente com ligação éter. Dessa maneira, a estrutura de ácidos graxos, ligantes naturais da GPR40, é imitada por moduladores sintéticos. Nos compostos anteriores conhecidos, o grupo da cauda pode ser um grupo monocíclico ou bicíclico.
[0006] O documento WO2004/041266 revela como reguladores da função GPR40 compostos definidos apenas pela presença de uma fração anelar aromática e um grupo capaz de liberar cátion, em particular o grupo carbóxi.
[0007] O documento WO2004/106276 revela como reguladores de função GPR40 os ácidos carboxílicos em que o grupo principal é um grupo bicíclico da fórmula: em que A pode ser um anel de benzeno, Xc pode representar um átomo de oxigênio, D pode representar um anel fenila, tienila ou tiazol, B é um anel não aromático de 5-7 elementos e Xd pode representar uma ligação, CH ou CH2.
[0008] O documento WO2005/086661 revela moduladores GPR40 para controlar os níveis de insulina da fórmula:
[0009] Em particular, o documento WO2005/086661 revela como moduladores GPR40 entre outros ácidos carboxílicos com base no esqueleto de ácido fenilpropanóico compreendendo substituinte etinila na posição beta em relação ao grupo carbóxi da fórmula: em que R25 é um grupo hidrogênio ou alquila, oxialquila, arila ou heteroarila, especialmente grupo metila, e R28 é um grupo fenila ou benzila opcionalmente substituído por vários substituintes, ou grupo piridila ou pirila. O documento WO2005/086661 revela também o composto (3R/S)-3- [4-(prop-2-in-1-iloóxi)fenil]hex-4-inóico (composto nº
17.38) que não é abrangido pelas fórmulas acima e para o qual não há informações apresentadas sobre atividade biológica.
[0010] Um dos compostos especificamente revelados no documento WO2005/086661 é o ácido (3S)-1-propin-1 - il-4 - [[4'-(triflúormetil) [1,1'-bifenil]-3-il] metóxi] benzenopropanóico (também conhecido sob o código AMG-837) da seguinte fórmula estrutural: F3C COOH
[0011] Relatou-se que este composto na fase I dos ensaios clínicos aumentou o nível plasmático de insulina
("Free Fatty Acid Receptors” Handbook of Experimental Pharmacology, vol. 236, ISBN 978-3-319-50692-0, DOI
10.1007/978-3-319-50693-7, Springer International Publishing AG 2017, page 11). No entanto, mais desenvolvimento foi abandonado.
[0012] O documento WO2005/063729 revela como GPR40 modula os compostos com grupo principal não bicíclico da fórmula:
[0013] WO2005/087710 revela compostos com grupo principal bicíclico e ligante de nitrogênio da fórmula:
[0014] O documento WO2008/001931 revela moduladores de função GPR40 como compostos da fórmula:
[0015] com grupo principal bicíclico, em que R1 é um grupo alquilsulfonila, R é um grupo hidróxi e B é de preferência um anel tetraidropirano. Um dos compostos descritos é ácido 2 - [(3S)-6-[[3-[2,6-dimetil-4- (3- metilsulfonilpropoxi) fenil] fenil] metóxi] -2,3- di-hidro- 1-benzofurano-3-il]acético (também conhecido como fasiglifam ou TAK-875) da seguinte fórmula estrutural:
[0016] Nos ensaios clínicos de fase 3, este composto exibiu a capacidade de reduzir os níveis de glicose em pacientes com diabetes tipo 2. No entanto, desenvolvimento adicional foi abandonado devido aos efeitos colaterais no fígado, associados à atividade inibidora no transporte de ácidos biliares e à perturbação da homeostase dos ácidos biliares (A. Mancini e outros., "GPR40 agonists for the treatment of type 2 diabetes: life after “TAKing” a hit”, Diabetes Obesity and Metabolism 2015 vol. 17 p. 622– 629).
[0017] O documento WO2013/128378 revela moduladores de função GPR40 como compostos à base de esqueleto do ácido fenilpropanóico, tendo substituinte heterocíclico na posição beta em relação ao grupo carbóxi, da fórmula:
[0018] O documento WO2011/046851 revela os compostos de ácido carboxílico no esqueleto do ácido fenilpropanóico, como moduladores de função GPR40, tendo substituinte etinila na posição beta em relação ao grupo carbóxi e substituinte espiropiperidina do fragmento de cauda aromático, da fórmula:
[0019] O documento WO2013/025424 revela ativadores GPR40 com base no esqueleto do ácido fenilpropanóico, tendo substituinte etinila na posição beta em relação ao grupo carbóxi e 1 - (tiofen-2-ilmetil)-1, 2,3,4-tetrahidroquinolina como fragmento aromático.
[0020] O documento WO2015/105786 revela ativadores GPR40 com base no esqueleto do ácido fenilpropanóico, possuindo substituinte etinila na posição beta em relação ao grupo carbóxi e à porção triazolopiridina bicíclica como fragmento aromático.
[0021] O documento WO2012/011125 revela ativadores GPR40 com base no esqueleto do ácido fenilpropanóico, possuindo substituinte ciano na posição beta em relação ao grupo carbóxi e fragmento aromático com funcionalidade oxima.
[0022] O documento WO2010/143733 revela ativadores GPR40 da fórmula:
em que o ligante do tipo éter é substituído pelo ligante do tipo amina, Y é Ch, NH ou 0, Z é CH ou N, e X é Ch ou, juntamente com R1, podem formar um anel alicíclico.
[0023] O documento WO2013/0125732 revela inibidores da grelina O-acetiltransferase (GOAT) da fórmula:
[0024] O documento US2008/0090840 revela como moduladores GPR40 os compostos da fórmula:
[0025] O documento US2008/0176912 revela, como moduladores GPR40, os compostos da fórmula: em que Q representa fenila ou anel heterocíclico de 5 elementos.
[0026] O documento WO2012/136221 revela os compostos da fórmula que se segue como moduladores de
GPR40:
[0027] O documento US2012/004166 revela derivados de ácido hidroxifenilhexnóico substituído com ariloxialquileno da fórmula a seguir, em que A representa arila-(C6-C10), cicloalquila (C3-C10) ou heterociclo de 4 a 12 elementos e, especificamente, fenila ou piridila, tendo GPR40 fomentando e atividade de redução do plasma de glicose, de potencial utilidade no tratamento do diabetes.
[0028] Há uma necessidade de novos compostos exibindo atividade agonística do receptor GPR40 e potencialmente úteis no tratamento de doenças metabólicas, especialmente diabetes tipo 2, de preferência sem exercer efeitos hepáticos, especialmente sem inibição da secreção de ácidos biliares. Sumário da Invenção
[0029] O objetivo da invenção é um composto da fórmula (I):
O X (I) em que: - R representa: um grupo hidrocarbila acíclico C3-C15 acíclico, primário ou secundário, linear ou ramificado, que pode ser saturado ou insaturado, ou um grupo hidrocarbila acíclico C3-C15 acíclico, primário ou secundário, linear ou ramificado, que pode ser saturado ou insaturado e em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor; - X representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, - * indica centro quiral, e seus sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis, com a condição de que a fórmula (I) exclua o ácido 3- (4- {[(2E, 3Z) -2-propilidenepent-3-en-1-il] óxi} fenil) hex-4- inóico e o ácido (3R/S)-3-[4- (prop-2-in-1-ilóxi) fenil] hex-4-inóico.
[0030] Ácido 3 - (4-{[(2E,3Z) -2-propilidenepent- 3-en-1-il] óxi} fenil) hex-4-inóico é o composto incluído no National Center for Biotechnology Information database. PubChem Substance Database; SID=344303732, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/substance/344303732
(acesso em 20 de outubro de 2017). Nenhuma informação sobre sua atividade biológica ou seu uso foi fornecida.
[0031] O ácido (3R/S)-3-[4-(prop-2-in-1-ilóxi) fenil] hex-4-inóico é revelado no documento WO2005/086661, embora sua atividade não tenha sido relatada.
[0032] Ao contrário dos moduladores GPR40 conhecidos da técnica anterior, os compostos da invenção não possuem anel aromático ou (hetero) cíclico na porção da cauda, enquanto exibem atividade moduladora do receptor GPR40. Os compostos da invenção não exibem a atividade de inibição de transportadores de ácidos biliares, portanto, podem estar livres de ação hepatotóxica.
[0033] Os compostos da invenção, sendo os compostos com o grupo carbóxi livre, podem existir como líquidos em condições normais (xaropes, óleos), portanto, não há risco de sua cristalização nos hepatócitos, o que havia acontecido no caso de ativadores anteriores de GPR40 de alto poder molecular, como no caso de TAK-875 (Wolenski FS, 2017, “Fasiglifam (TAK-875) Alters Bile Acid Homeostasis in Rats and Dogs: A Potential Cause of Drug Induced Liver Injury”, TOXICOLOGICAL SCIENCES, 157(1), 2017, 50–61).
[0034] Simultaneamente, os mesmos compostos podem ser convertidos em sais sólidos adequados, farmaceuticamente aceitáveis que devido ao seu estado físico são a forma mais conveniente e prática para a fabricação e purificação dos compostos da invenção na forma do ingrediente ativo da composição farmacêutica (API)).
[0035] Os compostos da invenção possuem peso molecular reduzido (MW) em relação ao composto de referência (fasiglifam, TAK-875), embora possuindo atividade comparável ou superior (valor EC50) do que o referido composto de referência. Isso significa melhor "rendimento molecular" (isto é, valor da eficiência do ligante (LE)). Em outras palavras, utilizando um número menor de átomos para a construção de um ligando agonista de GPR40 do que no composto de referência, os compostos da invenção permitem obter um efeito biológico comparável ou melhor. Isso também significa que, por um lado, a economia de fabricação é melhor e, por outro lado, o número de efeitos colaterais pode ser potencialmente menor devido à diminuição simultânea da lipofilicidade associada à redução do peso molecular.
[0036] Os compostos da fórmula (I), como ligantes dos receptores GPR40, possuem a atividade de capacidade de modulação do receptor GPR40 (eles são agonistas) e podem ser úteis no tratamento de doenças mediadas por GPR40. Em outro aspecto, o objetivo da invenção também é o composto da fórmula (I) como definido acima para uso como medicamento.
[0037] Em um aspecto adicional, o objetivo da invenção também é uma composição farmacêutica compreendendo o composto da fórmula (I) como definido acima, juntamente com excipientes farmacêuticos.
[0038] Em um aspecto adicional, o objetivo da invenção também é uma utilização do composto da fórmula (I) como definido acima para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças mediadas por GPR40.
[0039] Em um aspecto adicional, o objetivo da invenção também é um método de tratamento de doenças mediadas por GPR40 em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo o referido método administrar ao referido indivíduo uma quantidade eficaz do composto da fórmula (I) como definido acima.
[0040] Em um aspecto adicional, o objetivo da invenção é o composto da fórmula (I), conforme definido acima, para uso em um método de tratamento de doenças mediadas por GPR40 em um indivíduo em necessidade do mesmo, o referido método compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade do referido composto.
[0041] As doenças mediadas pelo GPR40 incluem câncer e doenças metabólicas, incluindo doenças como diabetes, diabetes tipo 2, obesidade, hiperglicemia, intolerância à glicose, resistência à insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, neuropatias e síndrome metabólica. Descrição detalhada da invenção
[0042] As formas de realização preferidas da invenção são descritas na descrição detalhada a seguir e nas reivindicações anexas. Vários aspectos da invenção são definidos no presente documento com mais precisão. Cada um dos aspectos assim definidos pode ser combinado com qualquer outro aspecto ou aspectos, a menos que expressamente indicado de outra forma. Em particular, qualquer uma das características indicadas como preferidas ou vantajosas pode ser combinada com qualquer outra característica ou características indicadas como preferidas ou vantajosas.
[0043] A referência ao longo da descrição a "uma das modalidades" ou "uma modalidade" significa que a característica, estrutura ou características específicas descritas em conexão com esta modalidade estão compreendidas em pelo menos uma modalidade da presente invenção. Assim, a aparência das expressões "em uma das modalidades" ou "em uma modalidade" em vários locais desta descrição não se refere necessariamente à mesma modalidade, mas pode. Além disso, características, estruturas ou características específicas podem ser combinadas de qualquer maneira adequada, como será apreciado por um versado na técnica, em uma ou mais modalidades. Além disso, embora algumas das modalidades descritas neste documento compreendam algumas, mas não outras características compreendidas em outras modalidades, combinações de características de várias modalidades podem ser englobadas pelo escopo da invenção e formar vários exemplos de realização da invenção, como será apreciado por um versado na técnica. Por exemplo, nas reivindicações anexas, qualquer uma das modalidades reivindicadas pode ser usada em qualquer combinação.
[0044] No primeiro aspecto, o objetivo da invenção é um composto da fórmula (I)
O X (I) em que: - R representa: um grupo hidrocarbila C3-C15 acíclico primário ou secundário linear ou ramificado, que pode ser saturado ou insaturado, ou um grupo hidrocarbila C3-C15 acíclico primário ou secundário linear ou ramificado, que pode ser saturado ou insaturado e em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor; - X representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, - * denota um centro quiral e seus sais, especialmente sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com a condição de que a fórmula (I) exclua o ácido 3- (4 - {[(2E,3Z) -2-propilidenepent-3-en-1-il] óxi} fenil) hex-4- inóico e ácido (3R/S)-3-[4-(prop-2-in-1-ilóxi) fenil] hex- 4- inóico.
[0045] Em um aspecto adicional, o objetivo da invenção é um composto da fórmula (I):
O X (I) em que: - R representa: um grupo hidrocarbila C4-C15 acíclico, primário ou secundário, linear ou ramificado, que pode ser saturado ou insaturado, ou um grupo hidrocarbilas acíclico C4-C15 acíclico,
primário ou secundário, linear ou ramificado, que pode ser saturado ou insaturado e em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor; - X representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, - * indica centro quiral e seus sais, especialmente sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com a condição de que a fórmula (I) exclua o ácido 3- (4- {[(2E,3Z)-2-propilidenepent-3-en-1- il] óxi} fenil) hex-4- inóico.
[0046] Em uma das modalidades de ambos os aspectos dos compostos da fórmula (I) R representa um grupo hidrocarbila acíclico C4-C15, linear ou ramificado, especialmente o grupo C4-C12, que pode ser saturado ou insaturado.
[0047] Em uma das modalidades de ambos os aspectos dos compostos da fórmula (I) R representa um grupo hidrocarbila acíclico C4-C15 saturado linear ou ramificado, especialmente o grupo C4-C12. Um grupo hidrocarbila linear saturado preferido é o n-butila.
[0048] Outro grupo hidrocarbila linear saturado preferido é n-pentila.
[0049] Outro grupo hidrocarbila linear saturado preferido é o n-hexila.
[0050] Outro grupo hidrocarbila linear saturado preferido é o n-heptila.
[0051] Um grupo hidrocarbila saturado ramificado preferido é o 3-metilbutila.
[0052] Outro grupo hidrocarbila saturado ramificado preferido é o isobutila.
[0053] Outro grupo hidrocarbila saturado ramificado preferido é o sec-butila.
[0054] Outro grupo hidrocarbila saturado ramificado preferido é o 2-metil-1-butila.
[0055] Outro grupo hidrocarbila saturado ramificado preferido é o 2-etil-1-butila.
[0056] Outro grupo hidrocarbila saturado ramificado preferido é o 2-pentila.
[0057] Outro grupo hidrocarbila saturado ramificado preferido é o 3-metil-2-butila.
[0058] Em uma das modalidades de ambos os aspectos dos compostos da fórmula (I) da invenção R representa um grupo hidrocarbila acíclico C4-C15 insaturado linear ou ramificado, especialmente o grupo C4-C12.
[0059] O referido grupo hidrocarbila acíclico C3- C15 ou C4-C15 não saturado linear ou ramificado, especialmente o grupo C4-C12, pode compreender uma ligação dupla ou mais de uma ligação dupla em um sistema conjugado ou não conjugado na configuração estereoquímica E ou Z. Preferencialmente, o referido grupo hidrocarbila C3-C15 ou C4-C15, especialmente o grupo C4-C12, compreende duas ligações duplas em um sistema não conjugado ou conjugado. O referido grupo hidrocarbila acíclico C3-C15 ou C4-C15não saturado linear ou ramificado, especialmente o grupo C4- C12, também pode compreender uma ou mais ligações triplas, de preferência uma ligação tripla.
[0060] De preferência, em todos os grupos, subgrupos e modalidades descritos acima, o referido grupo hidrocarbila acíclico insaturado como ligações insaturadas compreende apenas ligações duplas.
[0061] Os grupos hidrocarbila acíclicos C3-C15 e C4-C15 insaturados preferidos são (2E)-2-hexen-1-il, (2E, 4E)-2,4-hexadien-1-il, 3-metil-2-buten-1-il, 3-metil-3- buten-1-il, 2,3-dimetil-2-buten-1-il e (2E)-3,7-dimetil- 2,6-octadien-1-il.
[0062] Em uma das modalidades, um ou mais átomos de hidrogênio nos átomos de carbono saturados ou insaturados do grupo hidrocarbila acíclico C3-C15 ou C4- C15, especialmente o grupo C4-C12, pode ser substituído por um ou mais de um átomo de flúor, por exemplo, um, dois ou três átomos de hidrogênio no mesmo átomo de carbono podem ser substituídos por um, dois ou três átomos de flúor para formar o grupo CH2F, CHF2 ou CF3, respectivamente.
[0063] Exemplos de compostos comercial e parcialmente fluorados e perfluorados (alcoóis e halogenetos de alquila) que podem ser usados como fonte para a preparação do grupo R acíclico, parcialmente fluorado ou perfluorado do composto da fórmula (I) são apresentados na Tabela 1. Um versado na técnica compreenderá que motivos estruturais de substituição parcial por átomos ou átomos de flúor por fragmentos menores apresentados na Tabela 1 podem ser repetidos analogicamente para qualquer parte estrutural do grupo hidrocarbila C3-C15 ou C4-C15 acíclica.
TABELA 1: Número CAS ou Estrutura Denominação fornecedor Sigma - 3-Flúor-1-propanol
F OH Aldrich
F 2,2,3,3-Tetraflúor-1- F OH 76-37-9 propanol
F 3,3,3-Triflúor-1- F OH Sigma - F propanol F Aldrich
F 2,2,3,3,3-Pentaflúor-1-
F OH 422-05-9 propanol
F Iodeto de
F I 754-34-7 perfluorpropila
F F F OH Sigma – 4,4,4-Triflúor-2-butanol
F F Aldrich F 4,4,4-Triflúor-1-butanol
OH F 461-18-7
F F Sigma – 4,4,4-Triflúor-2-metil-
F F Aldrich 1-butanol
F 3,3,4,4,4-Pentaflúor-1- F Sigma –
F OH butanol
F F Aldrich
F F F F Nonaflúor-1-iodobutano
I F 423-39-2
3,4,4,4-Tetraflúor-3-
F F F F Sigma - (triflúormetil)butan-
OH F Aldrich 1-ol
F 2,2,3,3,4,4,4-
F OH 375-01-9 Heptaflúor-1-butanol
F 2,2,3,4,4,4-Hexaflúor-1-
F OH 382-31-0 butanol
F F 4,4,4-Triflúor-3-
F OH (triflúormetil)-2-buten-
F F 102710-48-5 1-ol
F F 5,5,5-Triflúor-4-
F OH triflúormetil-3-penten-
F F 656-80-4 2-ol
F Álcool (Z)-3-Metil-2,3- F OH 123028-48-8 diflúoralila
F Álcool (E)-3-Metil-2,3-
OH 123028-47-7
F diflúoralila
F Álcool (E)-3-butil-2,3-
OH 123028-51-3
F diflúoralila
OH Álcool (Z)-3-butil-2,3-
F 123028-52-4 diflúoralila
F OH 2,4,4,4-Tetraflúor-2- F 91600-37-2 F buten-1-ol
F F 4,4,4-Triflúor-3-metil- F 59867-95-7 OH 2-buten-1-ol
F F (Z)-1-Bromo-3- 104715-02-8 Br (diflúormetil)-2-buteno
F (E)-1-Bromo-3- Br 104715-03-9 F (diflúormetil)-2-buteno
F trans-1-Bromoheptaflúor- Br 72990-82-0
F F 2-buteno F 1,1,1-Triflúor-4-bromo-
F Br 31450-13-2 F 2-buteno
F OH 4,4,4-Triflúor-2-butin- 113439-92-2
F F 1-ol 6,6,7,7,7-Pentaflúor-
F OH 103245-51-8 2,2-dimetil-4-heptin-3-
F F F ol
F 5,5,5-Triflúor-3-pentin- 27611-20-7
F F 1-ol
[0064] Em uma das modalidades X representa átomo de hidrogênio.
[0065] Em outra modalidade, X representa um átomo de halogênio, especialmente preferido é o átomo de flúor.
[0066] A invenção abrange o composto da fórmula (I) na forma de um único enantiômero, único diastereoisômero, racemato ou uma mistura de enantiômeros ou diastereoisômeros.
[0067] Em uma modalidade particular e preferida, o composto como definido acima é um único enantiômero ou diastereoisômero com a estrutura (1a):
O X (Ia) Definições
[0068] O termo "grupo hidrocarbila acíclico linear ou ramificado”, conforme empregado no presente documento, refere-se ao grupo hidrocarbila com a cadeia linear ou ramificada conectada com ligações carbono-carbono únicas, com o número de átomos de carbono conforme indicado na respectiva definição. O número ou intervalo de números dados após o símbolo do átomo de carbono (C) refere-se ao número de átomos de carbono que o grupo pode conter. Por exemplo, alquila C3-C15 significa grupo hidrocarbila acíclico com 3 a 15 átomos de carbono, alquila C4-C15 significa grupo hidrocarbila acíclico com 4 a 15 átomos de carbono, alquila C4-C12 significa grupo hidrocarbila acíclico com 4 a 12 átomos de carbono e alquil C4-C10 significa grupo hidrocarbila acíclico com 4 a 10 átomos de carbono, etc. O referido termo exclui grupos hidrocarbila com a estrutura do anel. Será óbvio para um versado na técnica que o grupo hidrocarbila acíclico primário é um grupo em que o átomo de carbono de sua ligação está conectado apenas a outros átomos de carbono e o grupo hidrocarbila acíclica secundário é um grupo em que o átomo de carbono de sua conexão está conectado apenas com dois outros átomos de carbono. Os átomos de carbono em uma cadeia do grupo hidrocarbila acíclico são conectados apenas com ligações carbono-carbono únicas no caso do grupo hidrocarbila acíclico saturado e podem conter uma ou mais ligações carbono-carbono duplas ou triplas no caso do grupo hidrocarbila acíclico não saturado. Estão excluídos os grupos hidrocarbila acíclicos terciários em que o átomo de carbono do seu ponto de ligação está conectado com outros três átomos de carbono.
[0069] Grupos hidrocarbila acíclicos saturados C3-C15 exemplares são propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, n-pentil, 3-metilbut-1-il, 2-metilbut-1-il, pent-2 -il, pent-3-il, 3-metil-but-2-il, 2,2-dimetilprop-1- il (neopentil), n-hexil, hex-2- il, hex-3-il, 2-metilpent- 1-il, 3-metilpent-1-il, 4-metilpent-1-il, 3-metil-pent-2- il, 4-metilpent-2-il, 2-metilpent-3-il, 2,2-dimetilbut-1- il, 2,3-dimetilbut-1-il, 3,3-dimetilbut-1-il, 3,3- dimetilbut-2-il, 2-etilbut-1-il e isômeros viáveis, análogos C7-C15, com exclusão de grupos terciários.
[0070] Grupos hidrocarbila acíclicos não saturados C3-C15 exemplares são alil, 2-propin-1-il, 3- buten-1-il, (2E)-2-buten-1-il, (2Z) -2-buten-1-il, 3-buten- 2-il, 3-butin-1-il, 2- butin-1-il, 3-butin-2-il, 4-penten- 1-il, (3f) -3-penten-1 -il, (3Z) -3-penten-1-il, (2E) -2- penten-1-il, (2Z) -2-penten-1-il, (2E) -2,4-pentadien-1 - il, (2Z) -2,4-pentadien-1 -il, 3-metil-3-buten-1 -il, 3- metil-2-buten-1 -il, 2-metil-3-buten- 1 -il, (2E) -2-metil- 2-buten-1-il, (2Z) -2-metil-2-buten-1-il, 2- metilidenobutan-1-il, 4-penten-2-il, (3E) -3-penten-2-il, (3Z) -3-penten-2-il, 3-metil-3-buten-2-il, 1-penten-3-il, 1, 4-pentadien -3-il, 4-pentin-1-il, 3-pentin-1-il, 2- pentin-1-il, (2E) -pent-2-en-4-in-1-il, (2Z) -pent-2-en-4-
in-1-il, pent-4-en-2-in-1-il, 2-metil-3-butin-1-il, 2- metilideno-3-butin-1 -il, 4-pentin-2-il, 3-pentin-2-il, 1- pentin-3-il, 1,4-pentadiin-3-il, 5-hexen-1-il, (4E) -4- hexen-1-il, (4Z) -4-hexen-1-il, (3E) - 3 -hexen-1-il, (3Z) -3-hexen-1-il, (2E) -2-hexen-1-il, (2Z) -2-hexen-1-il, (3E) -3,5 - hexadien-1-il, (3Z) -3,5-hexadien-1-il, (2E, 4E) - 2,4-hexadien-1-il, (2Z, 4Z) -2,4-hexadien-1 -il, (2E, 4Z) - 2,4-hexadien-1-il, (2Z, 4E) -2,4-hexadien-1-il, (2E) -2,5- hexadien-1-il, ( 2Z) -2,5-hexadien-1-il, 5-hexen-2-il, (4E) -4-hexen-2-il, (4Z) -4-hexen-2-il, (3E) -3 -hexen-2-il, (3Z) -3-hexen-2-il, (3E) -3,5-hexadien-2-il, (3Z) -3,5- hexadien-2-il, 5-hexeno -3-il, (4E) -4-hexen-3-il, (4Z) -4- hexen-3-il, 1-hexen-3-il, 1,5-hexadien-3-il, (4E) -1, 4- hexadien-3-il, 2-metil-4-penten-1-il, (3E) -2-metil-3- penten-1-il, (3Z) -2-metil-3-penten-1-il, (2E) -2-metil-2- penten-1-il, (2Z) -2-metil-2-penteno-1-il, 2- metilidenepentan-1-il, (2E) -2-metil-2,4-pentadien-1- il, (2Z) -2-metil-2,4-pentadien-1-il, 2 -metilideno-4-penten-1- il, (3E) -2-metilideno-3-penten-1-il, (3Z) -2-metilideno-3- penten-1-il, 3-metil-4-penteno - 1-il, (3E) -3-metil-3- penten-1-il, (3Z) -3-metil-3-penten-1-il, (2E) -3-metil-2- penten-1 -il, (2Z) -3-metil-2-penten-1-il, 3- metilidenepentan-1-il, 3- metiliden-4-penten-1-il, (2E) -3- metil-2,4-pentadien-1-il, (2Z) -3-metil-2,4-pentadien-1-il, 4-metil-4-penten-1-il, 4-metil-3-penten-1-il, ( 2E) -4- metil-2- penten-1-il, (2Z) -4-metil-2-penten-1-il, (2E) -4- metil-2,4-pentadien-1-il, (2Z) -4-metil-2,4-pentadien-1-il, 3-metil-4-penten-2-il, (3E) -3-metil-3-penten-2- il, (3Z) - 3-metil-3 -penten-2-il, 3-metilidenepentan-2-il, 3- metilideno-4- penten-2-il, 4-metil-4-penten-2-il, 4-metil-
3-penten-2-il, 4-metil-1-penteno-3-il, 2-metil-1-penten-3- il, 2-metil-1, 4-pentadien-3-il, 2,2-dimetil-3-buten-1-il, 2,3-dimetil-3 -buten-1-il, 2,3-dimetil-2-buten-1-il, 3- metil-2- metilidenobutan-1-il, 3-metil-2-metilideno-3- buten-1-il, 2 -etil-3-buten-1 - il, (2E) -2-etil-2-buten-1- il, (2Z) -2-etil-2-buten-1-il, (2E) -2-etilideno -3-buten- 1-il, (2Z) -2-etilideno-3-buten-1-il, 2-etenil-3-buten-1- il, 5-hexin-1-il, 4- hexin-1 -il, 3-hexin-1-il, 2-hexin-1- il, 3,5-hexadiin-1-il, 2,5-hexadiin-1-il, 2,4-hexadiin-1- il, (3E) -hex-3-en-5-in-1-il, (3Z) -hex-3-en-5-in-1-il, (2E) -hex-2-en-5- in-1 -il, (2Z) -hex-2-en-5-in-1-il, (2E) -hex-2-en-4-in-1-il, hex-5-en-3-in-1 -il, hex-5-en-2-in-1- il, (4E) -hex-4-en-2-in-1-il, (4Z) -hex-4-en-2-in-1 -il, 5- hexin-2-il, 4- hexin-2-il, 3-hexin-2-il, 3,5-hexadiin-2-il, (3E) -hex-3-en-5-in -2-il, (3Z) -hex-3- en-5-in-2-il, hex- 5-en-3-in-2-il, 5-hexin-3-il, 4-hexin-3 -il, 1-hexin-3-il, 1, 5- hexadiin-3-il, 1, 4-hexadiin-3-il, hex-1-en-5-in-3- il, hex-5-eno -1 -yn-3-ilo (4 E) -hex- 4-en-1-in-3-il, (4Z) -hex-4-en-1-in-3-il, hex-1-en-4-in-3-il, 2 -metil-4-pentin- 1 - il, 2-metil-3-pentin-1-il, (2E) -2-metilpent-2-en-4-in- 1-il, (2Z) -2-metilpent - 2-en-4-in-1-il, 2-metilideno-4- pentin-1-il, 2-metilideno-3-pentin-1-il, 3- metil-4-pentin- 1-il, 3 -metilideno-4-pentin-1-il, (2E) -3-metilpent-2-en- 4-in-1-il, (2Z) -3-metilpent-2-en-4-in-1-il, 4-metil-2- pentin-1-il, 4-metilpent-4- en-2-in-1-il, 3-metil-4-pentin- 2-il, 3-metilidenepent-4-in-2 -il, 4-metil-1 - pentin-3-il, 2-metilpent-1-en-4-in-3-il, 2,2-dimetil-3-butin-1-il, 2- etil-3 - butin-1-il, 2-etinil-3-butin-1-il, (2E) -2-etinil- 2-buten-1-il, (2Z) -2-etinil-2- buten-1-il, 2-etinil-3- buten-1-il e isômeros viáveis, análogos C7-C15, com exclusão de grupos terciários.
[0071] Halogênio significa átomo de flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo, especialmente átomo de flúor.
[0072] Os compostos da fórmula (I) compreendem o grupo carbóxi e podem formar sais com metais, amônia e bases orgânicas incluindo, mas sem essa limitação, sais farmaceuticamente aceitáveis e sais com resinas básicas de troca iônica (por exemplo colestiramina). Os sais metálicos compreendem em particular sais de metais alcalinos, incluindo sal de sódio, potássio e lítio, sais de metais alcalino-terrosos, incluindo em particular sal de cálcio, magnésio e bário. Sais com bases orgânicas incluem sais com aminas, especialmente com aminas alifáticas, como trimetilamina, trietilamina, ciclo-hexilamina, t- butilamina, N-(fenilmetil) benzeno-etilamina, L/L- dibenziletilenodiamina, colina, 2-(dimetilamino) etanol, dietanoloamina, dietilamina, 2-(dietilamino) etanol, etanoloamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, hidrabamina, morfolina, 4- (2-hidróxi-etil) morfolina, piperazina, 1-(2-hidroxietil) pirrolidina, trietanoloamina, 2-amino-2- (hidroximetil) propano-1,3-diol, aminoácidos, como arginina, lisina, histidina ou ornitina, aminas aromáticas, como anilina, metilanilina, naftilamina, ou aminas heterocíclicas, como por exemplo 1H-imidazol ou piridina.
[0073] Deve ser entendido que o escopo da invenção abrange também sais diferentes dos farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser úteis especialmente como produtos intermediários nos processos de fabricação, isolamento e purificação dos compostos da invenção.
Os sais dos compostos da fórmula (I) podem ser obtidos por combinação direta do composto da fórmula (I) com uma amina (alifática, aromática, heterocíclica) em um solvente prótico ou aprótico ou mistura de solventes, por exemplo em acetona, acetonitrila ou tolueno.
No caso de cristalização espontânea sob tais condições, o precipitado sólido é separado por filtração e seco.
No caso de falta de cristalização espontânea sob tais condições, a solução de um sal pode ser concentrada ou evaporar até a secura.
Esse processo também pode ser realizado sem solvente, por trituração direta dos respectivos componentes.
Os sais inorgânicos dos compostos da fórmula (I) também podem ser obtidos dissolvendo o ácido de partida da fórmula (I) em solução aquosa ou contendo água do respectivo hidróxido, por exemplo hidróxido de sódio ou potássio ou hidróxido de amônio, ou também respectivo instável carbonatos ou bicarbonatos de metais alcalinos.
O sal desejado pode ser obtido a partir de uma solução de maneira semelhante à do caso de aminas orgânicas, ou essa solução pode ser combinada com outro sal (inorgânico ou orgânico) para obter o sal desejado na reação de troca.
No caso de metais reativos, como sódio ou potássio, é possível obter o respectivo sal por reação direta do composto da fórmula (I) com metal, na presença de solvente inerte ou sem solvente.
Os sais dos compostos da fórmula (I) podem ser convertidos em compostos da fórmula (I) com grupo carbóxi livre por acidificação da solução salina com um ácido, por exemplo, ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico ou cítrico e extração subsequente com solução orgânica adequada solvente, por exemplo, éter dietílico, acetato de etila, clorofórmio ou diclorometano. No processo de extração, o sal do composto da fórmula (I) neutralizado na forma de ácido livre passa para a fase orgânica que é então separada, seca e concentrada.
[0074] Os compostos da invenção incluem o centro quiral no átomo de carbono ao qual está ligado o substituinte propin-1-il (metilacetileno). Portanto, os compostos podem existir na forma de enantiômeros ou misturas de enantiômeros em várias proporções, em particular misturas racêmicas (racematos). Deve ser entendido que o enantiômero do composto da fórmula (I) será substancialmente opticamente puro, mas geralmente pode conter uma porcentagem do enantiômero oposto, como por exemplo até 10%, 5%, 3%, 2%, 1% ou 0,5% do enantiômero oposto.
[0075] Os compostos da invenção incluem outros centros profirais presentes no grupo hidrocarbila C3-C15 e, portanto, podem existir na forma de enantiômeros, misturas de enantiômeros em várias proporções, em particular misturas racêmicas (racematos), bem como na forma de diastereoisômeros e suas misturas. Os enantiômeros dos compostos da fórmula (I) podem ser obtidos por síntese assimétrica, a partir de material de partida quiral adequado. Alternativamente, os enantiômeros dos compostos da fórmula (I) podem ser obtidos por resolução da mistura racêmica usando métodos bem conhecidos por um versado, incluindo cromatografia líquida de alta eficiência preparativa (HPLC), resolução cromatográfica por HPLC na fase estacionária quiral ou por formação de derivados diastereoisoméricos opticamente ativos com auxiliares quirais e cristalização fracionada de pares diastereoisoméricos e remoção do auxiliar quiral. Por exemplo, a mistura racêmica pode ser resolvida por HPLC quiral em dois enantiômeros, o enantiômero A com menor tempo de retenção e o enantiômero B com maior tempo de retenção. O tempo de retenção em um processo de cromatografia quiral em um determinado sistema de fase estacionária e um eluente é um parâmetro físico que identifica o enantiômero. A estereoquímica absoluta de um enantiômero pode ser subsequentemente determinada utilizando métodos conhecidos.
[0076] Compostos específicos da invenção são selecionados do grupo que consiste nos seguintes compostos e seus sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis: 1) Ácido (3S)-3-(4-propoxifenil) hex-4-inóico 2) Ácido (3R) - 3- (4-propoxifenil) hex-4-inóico 3) Ácido (3S)-3-(4-butoxifenil) hex-4-inóico 4) Ácido (3R) -3- (4-butoxifenil) hex-4-inóico 5) Ácido (3S)-3-[4- (pentiloxi) fenil] hex-4-inóico 6) (3R) - 3- [4- (pentiloxi) fenil] hex-4-inóico 7) Ácido (3S)-3-[4- (hexilóxi) fenil] hex-4-inóico 8) (3R) - 3- [4- (hexilóxi) fenil] hex-4-inóico 9) Ácido (3S)-3-[4- (heptilóxi) fenil] hex-4-inóico 10) Ácido (3R) - 3- [4- (heptilóxi) fenil] hex-4-inóico 11) Ácido (3S)-3-(4 - {[(2E) -3,7-dimetilocta -2,6-dien-1- il] óxi} fenil) hex-4-inóico 12) Ácido (3R)-3- (4 - {[(2E) -3,7-dimetilocta -2,6-dien-1- il] óxi} fenil) hex-4-inóico
13) Ácido (3S)-3-(4 - {[(3R) - 3,7-dimetilact-6-en-1-il] óxi} fenil) hex-4-inóico 14) Ácido (3R) - 3- (4 - {[(3R) - 3,7-dimetilocta -6-en-1- il] óxi} fenil) hex-4-inóico 15) Ácido (3S)-3-(4 - {[(3S) -3,7-dimetilact-6-en-1-il] óxi} fenil) hex-4-inóico 16) Ácido (3R) - 3- (4 - {[(3S) -3,7-dimetilact-6-en-1-il] óxi} fenil) hex-4-inóico 17) Ácido (3S)-3-(4 - {[(2Z) -3,7-dimetilocta -2,6-dien-1- il] óxi} fenil) hex-4-inóico 18) Ácido (3R) - 3- (4 - {[(2Z) -3,7-dimetilocta -2,6-dien- 1-il] óxi} fenil) hex-4-inóico 19) Ácido (3R) -3- (4 - {[(2E, 6E) -3,7, 1-trimetildodeca- 2,6, 10-trien-1-il] óxi} fenil) - hex-4-inóico 20) Ácido (3S)-3-(4 - {[(2E, 6E) -3,7, 1-trimetildodeca- 2,6, 10-trien-1-il] óxi} fenil) hex-4-inóico 21) Ácido (3S)-3-[4- (2-metilpropoxi) fenil] hex-4-inóico 22) Ácido (3R) - 3- [4- (2-metilpropoxi) fenil] hex-4- inóico 23) Ácido (3S)-3-(4 - {[(2R) - 3-metilbutan-2-il] óxi} fenil) hex-4-inóico 24) Ácido (3R)- 3- (4 - {[(2R) - 3-metilbutan-2-il] óxi} fenil) hex-4-inóico 25) Ácido (3S)-3-(4 - {[(2S) -3-metilbutan-2-il] óxi} fenil) hex-4-inóico 26) Ácido (3R)-3- (4 - {[(2S) -3-metilbutan-2-il] óxi} fenil) hex-4-inóico 27) Ácido (3S)-3-{4 - [(2R) - butan-2-ilóxi] fenil} hex-4- inóico 28) Ácido (3R)- 3- {4 - [(2R) - butan-2-ilóxi] fenil} hex-
4-inóico 29) Ácido (3S)-3-{4 - [(2S) -butan-2-ilóxi] fenil} hex-4- inóico 30) Ácido (3R) - 3- {4 - [(2S) -butan-2-ilóxi] fenil} hex- 4-inóico 31) Ácido (3S)-3-{4 - [(2S) -pentan-2-ilóxi] fenil} hex-4- inóico 32) Ácido (3R) - 3- {4 - [(2S) -pentan-2-ilóxi] fenil} hex- 4-inóico 33) Ácido (3S)-3-{4 - [(2R) - pentan-2-ilóxi] fenil} hex-4- inóico 34) Ácido (3R)- 3- {4 - [(2R) - pentan-2-ilóxi] fenil} hex- 4-inóico 35) Ácido (3S)-3-[4- (pentan-3-ilóxi) fenil] hex-4-inóico 36) (3R) - 3- [4- (pentan-3-ilóxi) fenil] hex-4-inóico 37) Ácido (3S)-3-{4 - [(2E) -hex-2-en-1-ilóxi] fenil} hex- 4-inóico 38) Ácido (3R) - 3- {4 - [(2E) -hex-2-en-1-ilóxi] fenil} hex-4-inóico 39) Ácido (3S)-3-{4 - [(2E, 4E) -hexa-2,4-dien-1-ilóxi] fenil} hex-4-inóico 40) Ácido (3R)- 3- {4 - [(2E, 4E) -hexa-2,4-dien-1-ilóxi] fenil} hex-4-inóico 41) Ácido (3S)-3-[4- (pent-4-en-1-ilóxi) fenil] hex-4- inóico 42) Ácido (3R) - 3- [4- (pent-4-en-1-ilóxi) fenil] hex-4- inóico 43) Ácido (3S)-3-[4- (pent-3-in-1-ilóxi) fenil] hex-4- inóico 44) Ácido (3R)- 3- [4- (pent-3-in-1-ilóxi) fenil] hex-4-
inóico 45) Ácido (3S)-3-[4- (pent-2-in-1-ilóxi) fenil] hex-4- inóico 46) Ácido (3R)- 3- [4- (pent-2-in-1-ilóxi) fenil] hex-4- inóico 47) Ácido (3R)- 3- [4- (3-metilbutoxi) fenil] hex-4-inóico 48) Ácido (3S)-3-[4- (3-metilbutoxi) fenil] hex-4-inóico 49) Ácido (3S)-3-[4- (2-etilbutoxi) fenil] hex-4-inóico 50) Ácido (3R)- 3- [4- (2-etilbutoxi) fenil] hex-4-inóico 51) Ácido (3R) - 3- [4- (2,2-dimetilpropoxi) fenil] hex-4- inóico 52) Ácido (3S)-3-[4- (2,2-dimetilpropoxi) fenil] hex-4- inóico 53) Ácido (3S)-3-[4- (3,3-dimetilbutoxi) fenil] hex-4- inóico 54) Ácido (3R)- 3- [4- (3,3-dimetilbutoxi) fenil] hex-4- inóico 55) Ácido (3S)-3-{4 - [(3-metilbut-2-en-1 -il) óxi] fenil} hex-4-inóico 56) Ácido (3R)- 3- {4 - [(3-metilbut-2-en-1 -il) óxi] fenil} hex-4-inóico 57) Ácido (3S)-3-{4 - [(3-metilbut-3-en-1 -il) óxi] fenil} hex-4-inóico 58) Ácido (3R)- 3- {4 - [(3-metilbut-3-en-1 -il) óxi] fenil} hex-4-inóico 59) Ácido (3R)- 3- {2-flúor-4 - [(3-metilbut-2-en-1 -il) óxi] fenil} hex-4-inóico 60) Ácido (3S)-3-{2-flúor-4 - [(3-metilbut-2-en-1 -il) óxi] fenil} hex-4-inóico 61) Ácido (3S)-3-{4 - [(2,3-dimetilbut-2-en-1 -il) óxi]
fenil} hex-4-inóico 62) Ácido (3R)- 3- {4 - [(2,3-dimetilbut-2-en-1 -il) oxi fenil} hex-4-inóico 63) Ácido (3S)-3-(4 - {[(2E) -4-metilpenta-2,4-dien-1-il] óxi} fenil) hex-4-inóico 64) Ácido (3R)- 3- (4 - {[(2E) -4-metilpenta-2,4-dien-1-il] óxi} fenil) hex-4-inóico 65) Ácido (3S)-3-{4 - [(2R) - 2-metilbutoxi] fenil} hex-4- inóico 66) Ácido (3R)- 3- {4 - [(2R) - 2-metilbutoxi] fenil} hex- 4-inóico 67) Ácido (3S)-3-{4 - [(2S) -2-metilbutoxi] fenil} hex-4- inóico 68) Ácido (3R)- 3- {4 - [(2S) -2-metilbutoxi] fenil} hex-4- inóico 69) Ácido (3S)-3-{4 - [(2R) - 2,3-dimetilbutoxi] fenil} hex-4-inóico 70) Ácido (3R)- 3- {4 - [(2R) - 2,3-dimetilbutoxi] fenil} hex-4-inóico 71) Ácido (3S)-3-{4 - [(2S) -2,3-dimetilbutoxi] fenil} hex- 4-inóico 72) Ácido (3R)- 3- {4 - [(2S) -2,3-dimetilbutoxi] fenil} hex-4-inóico 73) Ácido (3S)-3-(4 - {[(3R) - 3-metilpentil] óxi} fenil) hex-4-inóico 74) Ácido (3R) - 3- (4 - {[(3R) Ácido -3-metilpentil] óxi} fenil) hex-4-inóico 75) Ácido (3S)-3-(4 - {[(3S) -3-metilpentil] óxi} fenil) hex-4-inóico 76) Ácido (3R)-3- (4 - {[(3S) -3-metilpentil] óxi} fenil)
hex-4-inóico 77) Ácido (3S)-3-[4- (4,4,4-triflúorbutoxi) fenil] hex-4- inóico 78) Ácido (3R)- 3- [4- (4,4,4-triflúorbutoxi) fenil] hex-4- inóico 79) Ácido (3S)-3-{4 - [(5,5,5-triflúorpentil) óxi] fenil} hex-4-inóico, e 80) Ácido (3R) - 3- {4 - [(5,5,5-triflúorpentil) óxi] fenil} hex-4-inóico.
[0077] Em um aspecto adicional, o objetivo da invenção é, portanto, também o composto da fórmula (I) como definido acima, de acordo com qualquer uma das modalidades descritas para uso como medicamento.
[0078] Em um aspecto adicional, o objetivo da invenção é, portanto, também uma composição farmacêutica compreendendo o composto da fórmula (I) como definido acima, de acordo com qualquer uma das modalidades descritas como ingrediente ativo, na combinação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0079] Os compostos da fórmula (I) como definidos acima podem ser úteis no tratamento de doenças mediadas por GPR40.
[0080] Portanto, o objetivo da invenção também é o composto da fórmula (I) como definido acima, de acordo com qualquer uma das modalidades descritas para uso em um método de tratamento de doenças mediadas por GPR40 em mamíferos, incluindo humanos.
[0081] O objetivo da invenção também é o uso do composto da fórmula (I) como definido acima, de acordo com qualquer uma das modalidades descritas para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças mediadas por GPR40 em mamíferos, incluindo humanos.
[0082] O objetivo da invenção também é o método de tratamento de doenças mediadas por GPR40 em mamíferos, incluindo seres humanos, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula (I), conforme definido acima, de acordo com qualquer uma das modalidades descritas ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto, como definido acima.
[0083] Os compostos da invenção podem ser preparados usando o método descrito no Esquema 1.
Esquema 1
[0084] O composto da fórmula (I) em que R é como definido acima, pode ser obtido por hidrólise do grupo éster no composto da fórmula (II), apresentado como etapa (S10) no Esquema 1.
[0085] No composto da fórmula (I) G, juntamente com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, representa o restante alcoólico sinteticamente útil do grupo éster. São preferidos os ésteres com baixo peso molecular, por exemplo, grupos alquil C1-C4, uma vez que possuem baixo peso molecular econômicos, bem como aqueles que, devido às propriedades físico-químicas vantajosas, por exemplo, cristalização, podem ser aplicados no processo de fabricação e, ao mesmo tempo, facilitar o processo de isolamento ou purificação.
[0086] Dependendo das condições de hidrólise aplicadas, o seu produto pode ser o composto da fórmula (I) com o grupo carbóxi livre ou o composto na forma de um sal, por exemplo sal metálico. Normalmente, a reação de hidrólise é realizada em um solvente prótico, por exemplo, um álcool, como metanol, etanol ou isopropanol, geralmente com a adição de água e outros solventes que melhoram a solubilidade, como por exemplo, tetraidrofurano, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, dioxano, em ambiente básico, na ampla faixa de temperatura, dependendo dos solventes aplicados, tipicamente entre 0 e 100°C. Nesse ambiente, forma-se o respectivo sal do composto da fórmula (I) que pode ser uma forma final do composto ou pode ser convertido em ácido livre ou pode ser convertido por reação de troca (apresentada como etapa (S11) no Esquema 1 em outro sal, por exemplo, sal de magnésio ou cálcio. Se for obtido ácido livre, a reação da etapa (S1) é um processo de preparação do respectivo sal diretamente a partir do ácido livre, utilizando qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, o sal do composto da fórmula (I) pode ser obtido diretamente do ácido livre após combinação com a respectiva amina, hidróxido, hidreto, sal metálico ou metal como tal, por exemplo, sódio.
[0087] O composto da fórmula (II), em que G, juntamente com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, representa o restante alcoólico sinteticamente útil do grupo éster, pode ser obtido na reação de eterificação, apresentada como etapa (S9) no Esquema 1, entre o composto (III) e o composto R-LG (IV), em que R é definido como acima para o composto da fórmula (I), e LG é um grupo de saída. O grupo de saída pode ser um átomo de halogênio, por exemplo átomo de cloro, bromo ou iodo, ou também um grupo éster, como por exemplo, grupo metanossulfônico, p- toluenossulfônico ou triflúor metanossulfônico. Nesses casos, a reação é realizada em solvente orgânico aprótico, como, por exemplo, acetona, acetonitrila ou dimetilformamida, na presença de um composto capaz de neutralizar o ácido lateral LG-H que é formalmente formado na reação. Tal composto pode ser, por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de césio, amina orgânica ou composto metal-orgânico, como por exemplo, n-butil-lítio ou também hidreto de sódio. Grupo de saída (LG) também pode ser um grupo hidróxi. Nesses casos, o composto da fórmula (II) pode ser obtido eficientemente, por exemplo, nas condições de reação de Mitsunobu. As reações da preparação do composto (II) podem ser realizadas na ampla faixa de temperatura, dependendo do solvente aplicado; tipicamente de 0 a 100°C. O composto preferido R-LG é, portanto, o respectivo álcool ou halogeneto, para o qual R é definido como anteriormente para o composto da fórmula (I) e LG é um grupo hidróxi ou átomo de halogênio, respectivamente. Além disso, o composto da fórmula (II) pode ser obtido usando qualquer outro método de síntese de éteres conhecidos na técnica. Devido ao fato de que as mesmas condições de reação usadas para a preparação de éteres também podem ser usadas para a preparação de ésteres, é possível obter o composto (II) diretamente do composto (V), em que PG representa átomo de hidrogênio, por reação apresentada como etapa (S9a) no Esquema 1. Esse processo pode ser economicamente vantajoso e, em seguida, o substituinte G é idêntico ao substituinte R.
[0088] A reação apresentada como etapa (S8) no Esquema 1 mostra um processo de preparação do composto (III) a partir do composto (V). Refere-se principalmente à preparação de um éster em que G, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é um restante alcoólico do grupo éster sinteticamente útil. Especialmente vantajosos são os ésteres com baixo peso molecular, por exemplo, com o comprimento da cadeia C1-C4, porque, como tal, são econômicos, bem como aqueles que, devido a propriedades físico-químicas vantajosas, por exemplo, cristalização, podem ser utilizados no processo de fabricação e ao mesmo tempo facilitar o isolamento ou a purificação. O composto (III) pode ser obtido por métodos típicos de preparação de éster a partir de ácido livre, por exemplo, diretamente por reação de equilíbrio na presença de excesso de álcool, preferencialmente com remoção simultânea de água ou usando qualquer outro método de preparação de éster conhecido de a arte geral e a seleção de condições adequadas e equivalentes sintéticos dos alcoóis acima que levariam à obtenção do éster desejado. O segundo aspecto da reação da etapa (S8) é a obtenção do grupo fenol livre no composto (III). A menos que esse processo, dependendo do grupo de proteção tipo PG utilizado, tenha ocorrido anteriormente, ele deve ser executado nesta etapa o mais tardar, uma vez que é necessário executar o processo da etapa (S9). Preferencialmente, a remoção do grupo protetor PG e o processo de formação de éster podem ser realizados simultaneamente. Por exemplo, sabe-se que os éteres tetraidropiranil e silil que podem ser utilizados no processo como grupo protetor PG sofrem hidrólise, por exemplo em metanol sob condições ácidas. Por outro lado, essas condições podem ser suficientes para a formação de éster metílico.
[0089] O processo na etapa (S7) refere-se à resolução quiral do racemato (VI) e à obtenção de um dos antípodas ópticos ativos, apresentado pela fórmula (V). Este processo pode ser realizado preferencialmente na fase em que o grupo carbóxi livre do composto (VI) permite obter sais diasteroisoméricos usando aminas opticamente puras, depois purificação dos ditos sais por cristalização fracionada, seguido de acidificação para obter o composto (V) na forma enriquecida no isômero óptico desejado. Este é um método clássico conhecido na arte. Outro método de preparação do composto (V) é a resolução cromatográfica com o uso de fases estacionárias quirais. Tais resoluções podem ser executadas para fins analíticos e sintéticos. Deve-se enfatizar que, para obter o composto (I), a etapa de resolução em antípodas ópticos pode ser realizada como um elemento de síntese em qualquer uma das etapas (S4) - (S11), desde o momento do aparecimento do átomo de carbono quiral designado com asterisco (*) no processo sintético. Pode-se também supor que, de acordo com métodos conhecidos na técnica, existe a possibilidade de racemização secundária da mistura enriquecida em isômero óptico farmacologicamente inativo por uma reação química ou enzimática adequada, aumentando assim o rendimento da preparação do isômero desejado. Caso dois antípodas ópticos tivessem atividade farmacológica desejada, a resolução óptica poderia ser omitida e o composto da fórmula (I) seria usado como uma mistura racêmica, ou o enriquecimento em um dos isômeros ópticos seria usado como uma mistura. de isômeros ópticos com proporção final adequada de isômeros que podem ser controlados pela adição de quantidade adequada de um dos isômeros ou uma mistura adequada de dois isômeros em uma proporção predefinida. Os isômeros ópticos menos ativos dos compostos da fórmula (I), de acordo com a invenção, também são importantes devido ao fato de que, no momento da seleção do método ideal de produção e da composição final dos ingredientes farmacêuticos ativos, eles se tornam simultaneamente padrões analíticos deste processo que permitem o controle qualitativo e quantitativo da pureza óptica.
[0090] O composto (VI) é preparado por reação de descarboxilação de um dos grupos carbóxi do composto (VII), apresentado como etapa (S6) no Esquema 1. Esse processo geralmente requer temperatura elevada, na faixa de 50 a 200°C e pode ser realizado em vários solventes orgânicos próticos e apróticos, com a adição de água, bem como no processo sem solvente (puro). Pode ser catalisada por ácidos ou bases e também pela presença de sais metálicos e pressão reduzida. A etapa (S5) do processo da preparação refere-se à hidrólise dos fragmentos Z1 e Z2 no composto (VIII) para obter o composto dicarboxi (VII). Pode ser realizado em condições como as descritas anteriormente para a etapa (S10).
[0091] No processo da etapa (S4), o grupo de proteção PG no composto (IX) é removido para obter o composto (VIII). Dependendo do tipo de grupo protetor, ele pode ser realizado em condições conhecidas na técnica que são adequadas para reatividade do grupo PG introduzido. Por exemplo, condições básicas próticas são necessárias para a remoção da proteção do éster e condições ácidas próticas para a remoção da proteção do tetraidropiranil, enquanto o grupo protetor do éter silílico pode ser removido sob condições ácidas próticas ou na presença da fonte de ânions de fluoreto F-. Deve ser enfatizado que a remoção do grupo protetor, dependendo da economia do processo da preparação, pode ser realizada também em qualquer uma das etapas a seguir de (S4) a (S8), ou pode ser omitida no caso de PG se formar com composto (IX) uma ligação éter e PG é idêntica ao substituinte R. Em tal situação específica, o composto (V) pode ser idêntico ao composto (I) ou formalmente se tornar tal como resultado da conversão através das etapas
(S9a)/(S10)/(S11).
[0092] A etapa (S3) da preparação do composto (IX) compreende a adição do composto organometálico (X) ao composto (XI). Este processo é altamente exotérmico e requer resfriamento à temperatura de -76 a +50°C. Devido à instabilidade do composto (X), a etapa (S3) deve ser realizado sob condições anidras, em solvente aprótico, por exemplo em tetraidrofurano, vantajosamente em uma atmosfera de gás inerte, por exemplo argônio ou nitrogênio. O composto organometálico (X) está disponível comercialmente como um brometo de 1-propinilmagnésio. No entanto, é possível utilizar para a preparação do composto (IX) também outros tipos de compostos organometálicos, por exemplo, 1 - propinil-lítio. O composto organometálico pode ser preparado mais cedo e armazenado como uma solução, ou pode ser preparado in situ, imediatamente antes da reação. Na reação de adição do composto organometálico (X) ao composto (XI), átomo de carbono quiral designado com asterisco (*) é formado no composto (IX). Nesse momento, é possível executar a resolução em antípodas ópticos, conforme descrito anteriormente. Também é possível preparar o composto (IX) por adição enantiosseletiva do composto organometálico (X), pelo que é obtida uma mistura já enriquecida no isômero óptico desejado. Esse processo pode ser realizado pelo composto intermediário (XII) (em que Z junto com o átomo de oxigênio representa o restante alcoólico do grupo éster) que pode ser obtido por descarboxilação (etapa S6a), descrito, por exemplo, em Mohite, AR, Mete, T.B., Bhat, R.G., Na Expedient Stereoselective Synthesis of (E)-α,β-Unsaturated Esters and
Thioesters using FeCl3.6H20, Tetrahedron Letters (2017), seguido de uma das reações (etapa S3a) descritas por exemplo em PATAI's Chemistry of Functional Groups in 2009 por John Wiley & Sons, Ltd. p. 772-800; DOI:
10.1002/9780470682531. pat0416.
[0093] A preparação do composto (XI) a partir do composto (XIII) compreende a etapa (S2) da proteção do grupo fenol (PG = H). Existe um amplo espectro de grupos de proteção PG que podem ser utilizados para esse processo, como, por exemplo, grupos acil (éster), tetraidropiranil (proteção acetal), éteres silil ou éteres (por exemplo, grupo metóxi ou etóxi), comumente usados para a proteção de grupos fenólicos. Como no composto (I) R, juntamente com o átomo de oxigênio através do qual ele está formalmente ligado, também forma uma ligação éter, pode acontecer que a PG no composto (XI) seja idêntica ao grupo R no composto (I) e caso a etapa de desproteção do grupo fenol não seja necessária. Em outras palavras, o fragmento R no composto (I), juntamente com o átomo de oxigênio, pode formar a ligação protetora já na etapa (S2), embora não pertencesse a grupos éter protetores típicos, conhecidos na arte. Devido aos vários caracteres químicos de possíveis grupos protetores, os métodos de sua formação e recuperação final da funcionalidade fenólica livre diferem, embora sejam bem descritos na literatura, por exemplo, P.J. Kodenski, Protecting Groups, 3ª Edição, Hydroxyl Protecting Groups, p. 187. O grupo de proteção PG pode ser introduzido na via de preparação do composto (I) no presente estágio ou já pode estar presente anteriormente, por exemplo, no composto (XV) como material de partida na reação da etapa (S1). O grupo de proteção PG pode ser desprotegido em várias etapas sintéticas do Esquema 1 da preparação do composto (I). É crucial que ele esteja presente no composto intermediário (XI), antes de realizar a reação organometálica da etapa (S3) e removido do composto (V) antes de realizar a reação de eterificação da etapa (S9). Portanto, o Esquema 1 inclui ambas as variantes em que o grupo protetor PG deve estar presente no composto intermediário na dada etapa sintética e uma variante em que, dependendo da conveniência sintética, pode ser removida (PG = H). A etapa (S1) refere- se à preparação do composto (XIII) a partir de compostos disponíveis comercialmente (XV) e (XIV) pela reação de condensação de Knovenagel conhecida como tal na técnica.
O composto (XV) é um aldeído em que X é um átomo de hidrogênio ou flúor na posição 2 (orto). Além disso, este composto tem função fenólica na posição 4 (para -OH) que, desde o início da síntese, pode ser protegido com um grupo protetor adequado (PG) ou que, nesta etapa de síntese, possa permanecer desprotegido (PG = H). O composto (XIV) é um ácido C-H clássico em que Z1 e Z2, juntamente com átomos de oxigênio aos quais estão ligados, representam restos alcoólicos dos grupos éster formados.
Z1 e Z2 podem ser iguais ou diferentes, de preferência iguais.
Em particular, Z1 e Z2 podem se unir para formar um composto cíclico.
Exemplos de composto (XIV) são malonato de dietila ou ácido de Meldrum.
A etapa (S1) pode prosseguir espontaneamente ou ser catalisada com base em um solvente prótico ou aprótico adequado.
Como a reação de Knovenagel pode ser de equilíbrio, é preferida a seleção desses solventes que causarão a cristalização do produto e, portanto, sua purificação e remoção simultânea do estado de equilíbrio.
[0094] O processo de preparação do composto (I) apresentado no Esquema 1 pressupõe a obtenção de um centro quiral, designado com asterisco (*). Portanto, o composto (I) pode ser obtido como racemato, enantiômero puro ou mistura de enantiômeros. No entanto, no caso da preparação de sais que requer mais de um ânion derivado de composto (1), mais de um centro de quiralidade também estará presente no composto final da invenção. Nesse caso, esse composto (sal) deve ser considerado como diastereoisômero puro ou mistura diastereoisomérica. A mesma situação pode surgir se a porção R no composto (I) compreender um ou mais átomos de carbono quiral. A presença de mais de um centro quiral no composto (I) não afeta, no entanto, o modo de sua preparação, uma vez que no caso de misturas diastereoisoméricas, métodos de purificação análogos podem ser usados como para misturas enantioméricas, como descrito acima.
[0095] Deve ser enfatizado que um método para a preparação de compostos da fórmula (I) é uma maneira exemplar de realizar a invenção. Se economicamente justificadas, as etapas apresentadas podem ser adequadamente intercambiadas ou combinadas com a omissão de etapas de isolamento de intermediários.
[0096] O objetivo da invenção também é uma composição farmacêutica, compreendendo um composto da fórmula (I) como definido acima como ingrediente ativo, em combinação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0097] O uso, na composição farmacêutica da presente invenção, de mais de um composto da fórmula (I)
não é excluído se farmacologicamente justificado e vantajoso por razões terapêuticas.
[0098] Os compostos da fórmula (I) podem ser administrados, no tratamento, na forma de composição farmacêutica ou formulação farmacêutica que os contém.
[0099] No tratamento das doenças mencionadas acima, os compostos da fórmula (I) podem ser administrados como um composto químico, mas tipicamente serão utilizados como composição farmacêutica ou formulação farmacêutica contendo o composto da invenção ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com transportadores e substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis.
[00100] No tratamento de transtornos, doenças e condições mencionadas acima, a composição farmacêutica da invenção pode ser administrada por qualquer via adequada, preferencialmente via oral, parentérica ou por inalação e estará na forma de uma preparação destinada ao uso em medicina, dependendo da via de administração pretendida.
[00101] As composições para administração oral podem ter a forma de preparações sólidas ou líquidas. As preparações sólidas podem ter, por exemplo, a forma de um comprimido ou cápsula produzida de maneira convencional a partir de excipientes inativos farmaceuticamente aceitáveis, como aglutinantes (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose); agentes de carga (por exemplo lactose, sacarose, carboximetilcelulose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); desintegrantes (por exemplo povidona, amido de milho ou amido glicolato de sódio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica), agentes umectantes (por exemplo, laurilsulfato de sódio).
[00102] Os comprimidos podem ser revestidos com revestimentos bem conhecidos na técnica, como revestimentos simples, revestimentos de liberação retardada/controlada ou revestimentos entéricos. As preparações líquidas para administração oral podem estar na forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ter a forma de produto sólido seco para reconstituição em água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas usando meios convencionais a partir de excipientes inativos farmaceuticamente aceitáveis, como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou óleos comestíveis hidrogenados), emulsificantes (por exemplo, lecitina ou goma arábica), veículos não aquosos (por exemplo, óleo mandélico, ésteres de óleo, álcool etílico ou óleos vegetais fracionados) e conservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoato de metila ou propila ou ácido sórbico). As preparações também podem incluir agentes tamponantes, aromatizantes, corantes e adoçantes adequados.
[00103] As preparações para administração oral podem ser formuladas de modo a obter liberação controlada do composto ativo usando métodos conhecidos por um versado na técnica.
[00104] A via de administração parenteral inclui a administração por injeções intramusculares e intravenosas, bem como infusões intravenosas. As composições para administração parentérica podem ter, por exemplo, a forma de uma forma de dosagem unitária, como ampolas ou recipientes de múltiplas dosagens, com a adição de um conservante. As composições podem ter a forma de suspensão, solução ou emulsão em um veículo oleoso ou aquoso e podem incluir excipientes, como agentes de suspensão, estabilizadores e/ou agentes de dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado como um pó para reconstituição antes do uso em um veículo adequado, por exemplo, água estéril, livre de pirogênio.
[00105] As composições para administração por via de inalação podem ter a forma de inalação e administradas por nebulização. Tais preparações incluem um composto ativo e substância (s) auxiliar (s) administrada (s) como aerossol, isto é, um sistema de pequenas partículas finamente divididas de substância sólida ou líquida suspensa em um gás. As substâncias auxiliares usadas na nebulização podem ser, por exemplo, cloreto de sódio como agente de isotonicidade, ácidos e hidróxidos inorgânicos como reguladores e estabilizadores de pH, cloreto de benzalcônio como conservante, citrato de sódio como agente tampão, polissorbato 80 como surfactante, etanol e propileno glicol como um cossolvente e composto de enxofre como antioxidantes. As preparações para administração por via inalatória podem ter a forma de inaladores de pressão ou inaladores de pó seco.
[00106] O método de tratamento com a utilização dos compostos da presente invenção compreenderá a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da invenção, preferencialmente na forma de uma composição farmacêutica, ao indivíduo necessitado de tal tratamento.
[00107] A dosagem proposta dos compostos da invenção é de 0,1 a cerca de 1.000 mg por dia, em uma dose única ou em doses divididas. Será evidente a um versado na técnica que a seleção de uma dosagem necessária para obter o efeito biológico desejável dependerá de muitos fatores, por exemplo, composto específico, a indicação, o modo de administração, a idade e a condição de um paciente e a dosagem exata sendo determinada por um médico responsável. Exemplos
[00108] Os exemplos que se seguem têm o significado ilustrativo e apresentam métodos comumente usados de síntese de compostos intermediários, utilizados para a preparação dos compostos da invenção, compostos finais (da invenção) e compostos de referência.
[00109] O significado das abreviações usadas nos exemplos é o seguinte: NMR - é o resultado da espectroscopia de ressonância magnética nuclear (δ significa o valor da deslocamento 1 químico em ppm). Para os espectros de H NMR, o padrão interno foi o tetrametilsilano (TMS). Para os espectros de 13 C NMR, o padrão interno foi o valor do deslocamento químico do sinal do solvente, que para o deuteroclorofórmio (CDCl3) é de 77,16 ppm e para o hexadeuterodimetilsulfóxido (DMSO-d6) é de 39,52 ppm. MS é o resultado da espectroscopia de massa expressa como razão m/z. As medidas foram realizadas pela técnica de ionização por eletropulverização (ESI) e os íons formados foram observados como íons positivos (ESI+) ou negativos (ESI-). O símbolo M para cada composto designa íons moleculares, obtidos para a molécula analisada sem fragmentação. HPLC significa cromatografia líquida de alta performance. TLC significa cromatografia em placa de camada fina. TFA significa ácido triflúoracético. CD significa medição circular de dicroísmo.
Compostos de Referência:
[00110] Foram utilizados dois compostos de referência: TAK-875 (fasiglifam, Exemplo R1) e AMG-837 (Exemplo R2). O TAK-875 é um composto que dentre os agonistas conhecidos dos receptores GPR40 avançou para a fase III dos ensaios clínicos, portanto, é frequentemente discutido na literatura e é um bom pano de fundo para experimentos comparativos. Por sua vez, o AMG-837 mostra a maior semelhança da estrutura do fragmento da cabeça com os compostos da invenção. Composto R1: Ácido 2 - [(3S) -6 - ({3- [4- (3- metanossulfonilpropóxi) -2,6-dimetilfenil] - fenil} metóxi) -2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il] acético (TAK-875, fasiglifam) TAK-875 (fasiglifam)
COOH C29H32O7S = 524.63
[00111] Obtido de acordo com o método descrito em “Discovery of TAK-875: A Potent, Selective, and Orally Bioavailable GPR40 Agonist”, ACS Medicinal Chemistry Letters, 2010, 1, p. 290–294. A análise espectral do composto obtido foi totalmente consistente com os dados da literatura. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,50 – 7,30 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,12 – 6,98 (m, 2H), 6,64 (s, 2H), 6,51 – 6,46 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,76 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 9,2, 6,1 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,90 – 3,65 (m, 1H), 3,40 – 3,14 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,81 (dd, J = 16,9, 5,3 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 16,9, 9,3 Hz, 1H), 2,41 – 2,29 (m, 2H), 1,99 (s, 6H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177,45, 161,08, 159,95, 157,09, 140,93, 137,63, 137,12, 134,82, 129,16, 128,70, 128,59, 125,65, 124,35, 121,25, 113,21, 107,41, 97,52, 77,50, 70,28, 65,35, 51,85, 40,85, 39,42, 37,52, 22,72, 21,18. MS (ESI+): m/z = 547,2 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 523,1 [M- H]-, 559,1 [M+Cl]-.
Composto R2: Ácido (3S)-3-[4 - ({3- [4- (triflúormetil) fenil] fenil} metóxi) fenil] - hex-4-inóico (AMG-837) AMG-837 F3C COOH
O C26H21F3O3 = 438.44
[00112] O composto foi obtido conforme descrito abaixo no Exemplo E1 a seguir usando o éster metílico do ácido (3S)-3-(4-hidroxifenil) hex-4-inóico (0,733 g, 3,36 mmol, Exemplo 115), 1-[3- (clorometil) fenil] -4- (triflúormetil) benzeno (1 g, 3,69 mmol, Exemplo I1) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas e aplicados ao produto do procedimento acima (1,4 g), o procedimento do Exemplo F1, utilizando outros reagentes e solventes em proporções adequadas. O composto do título foi obtido como um sólido amorfo (1,35 g, rendimento total 91,8%).
[00113] Os dados espectrais foram consistentes com os dados da literatura: James Y. Hamilton, "Iridium- Catalyzed Enantioselective Allylic Alkynylation”, Angewandte Chemie Int. Ed. Eng. 52 (9) (2013), p. 7532- 7535: 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,68 (s, 4H), 7,65 (s, 1H), 7,55 (dt, J = 6,8, 2,2 Hz, 1H), 7,51 – 7,44 (m, 2H), 7,34 – 7,28 (m, 2H), 6,98 – 6,92 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,10 – 4,00 (m, 1H), 2,76 (ddd, J = 22,5, 15,7, 7,6 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
Compostos intermediários:
[00114] Os compostos intermediários para a obtenção dos compostos da invenção foram preparados como descrito abaixo.
[00115] Compostos intermediários cujo número é precedido pela letra I referem-se aos fragmentos sintéticos associados à síntese do fragmento da cabeça ou fragmento da cauda dos compostos da invenção.
[00116] Compostos intermediários cujo número é precedido pela letra E referem-se aos penúltimos ésteres compostos que são precursores diretos dos compostos da invenção.
Exemplo I1: 1-[3- (Clorometil) fenil] -4- (triflúormetil) benzeno Cl
F F C14H10ClF3 = 270.68
[00117] {3 - [4- (Triflúormetil) fenil] fenil} metanol, obtido conforme descrito abaixo no Exemplo 12 (1,5 g, 5,95 mmol), foi dissolvido em atmosfera de argônio em 10 mL de diclorometano anidro ao qual 1,29 mL (17,8 mmol) de cloreto de tionila foram adicionados lentamente gota a gota enquanto se agitava. Após agitação durante a noite, os solventes e o excesso de cloreto de tionila foram destilados em pressão reduzida. Após purificação por cromatografia (gel de sílica 60, malha 230-400, eluente: gradiente de n-hexano 100% a n-hexano-diclorometano 4: 1), foi obtido um sólido incolor (1,04 g, rendimento 65%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,69 (s, 4H), 7,61 (s, 1H), 7,55 (dt, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,50 – 7,40 (m, 2H), 4,65 (s, 2H).
Exemplo I2: {3- [4- (triflúormetil) fenil] fenil} metanol
F F C14H11F3O = 252.23
[00118] Obtido de acordo com o método descrito em J. B. Houze e outros, "AMG 837: A potent, orally bioavailable GPR40 agonist”, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 22 (2012) p. 1267–1270. Os dados espectrais eram consistentes com os dados da literatura, por exemplo, WO 2005/118542 A1, exemplo 11, página 50: 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,68 (s, 4H), 7,60 (s, 1H), 7,51 (dt, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,48 – 7,36 (m, 2H), 4,76 (s, 2H).
Exemplo I3: 5 - [(4-hidroxifenil) metilideno] -2,2-dimetil- 1,3-dioxano-4,6-diona
HO O O C13H12O5 = 248.23
[00119] 4-Hidroxibenzaldeído disponível comercialmente (500,0 g, 3,89 mol, CAS [128-08-0]) e 2,2- dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona disponível comercialmente (700 g, 4,76 mol, CAS [2033-24-1]) foram colocados em um reator de 10 L, foram adicionados 700 mL de tolueno e 5,0 L de água e a mistura foi agitada de 20 a 33°C por 6 horas. Após resfriamento do reator até à temperatura ambiente, o sólido intensamente amarelo formado durante a reação foi separado por filtração, lavado com água e seco ao vácuo (+ 50°C, 5 mbar) até peso constante. A conclusão da reação foi determinada por análise de TLC (heptano-acetato de etila 3:1), não mostrando material de partida (4- hidroxibenzaldeído). Rendimento: 960 g (97,4%). Ponto de fusão: 192,5 - 193,4°C (com decomposição). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10,95 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,23 – 8,13 (m, 2H); 6,97 – 6,86 (m, 2H); 1,73 (s, 6H). 13 C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 163,67; 163,39; 160,27; 157,03; 137,94; 123.,06; 115,84; 109,89; 103,94; 26,87.
Exemplo I4: 5 - [(2-flúor-4-hidroxifenil) metilideno] -2,2- dimetil-1,3-dioxano- 4,6-diona
HO O O C13H11FO5 = 266.22
[00120] O produto do título (18,2 g, rendimento 98%) foi obtido de maneira análoga ao Exemplo I3 a partir de flúor-4-hidroxibenzaldeído comercialmente disponível (10,0 g, 70 mmol, CAS [348-27-6]) 2,2-dimetil-1,3-dioxano- 4,6-diona e disponível comercialmente (12,1 g, 82,5 mmol, CAS [2033-24-1]). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11,23 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,21 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,73 (ddd, J = 15,1, 10,8, 2,4 Hz, 2H), 1,75 (s, 6H). 19 F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ: -106,10 (dd, J = 12,7, 9,0 Hz). 13 C NMR (75 MHz, DMSO-d6, DEPT 135°) δ: 147,32 (d, JC-F = 5,9 Hz), 134,68, 112,38, 102,67 (d, JC-F = 24,6 Hz), 26,87 (s).
Exemplo I5: 5- [1 (R/S) -1- (4-hidroxifenil) but-2-in-1 - il] -2,2-dimetil-1,3- dioxano-4,6-diona
HO O O (* racemato) C16H16O5 = 288.30
[00121] 5 - [(4-Hidroxifenil) metilideno] -2,2- dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona, obtido no Exemplo I3 (2,5 g, 10,1 mmol), foi dissolvido em tetraidrofurano seco (40 mL,
em atmosfera de argônio.
Foi adicionada 4-metilmorfolina (1,23 g, 12,2 mmol) enquanto se agitava e esfriava a 0°C e cloreto de acetila (0,8 mL, 11,1 mmol) foi adicionado lentamente gota a gota.
Após 30 minutos de agitação à temperatura ambiente, o cloridrato de 4-metilmorfolina assim obtido foi removido por filtração e lavado com 10 mL de tetraidrofurano seco.
O filtrado assim obtido foi resfriado a 0°C e 22,0 mL de brometo de 1-propinilmagnésio comercialmente disponível (solução 0,5 M em tetraidrofurano, 22,0 mL, 11,0 mmol, CAS [16466-97-0]) foram adicionados gota a gota em atmosfera de argônio e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente.
Em seguida, foram adicionados 20 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio 2M e a mistura de reação foi aquecida por mais 30 minutos a 60°C.
Em seguida, a mistura de reação foi novamente resfriada a 0°C e acidificada com 10 mL de solução aquosa de ácido clorídrico 5M.
O produto foi isolado por adição de água (50 mL e extração com tolueno com a adição de acetato de etila (10% v/v). A fase orgânica foi lavada com solução a 1% de ácido clorídrico e salmoura, seca e evaporada.
O produto foi obtido como um óleo âmbar (3,0 g, rendimento quantitativo). MS (ESI+): m/z = 31 1,1 [M + Na]+. MS (ESI-): m/z = 287,1 [M-H]-.
Exemplo I6: 5- [1 (R/S) -1 - (2-flúor-4-hidroxifenil) but- 2-in-1 -il] -2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona
HO O O (* racemato) C16H15FO5 = 306.29
[00122] O produto do título foi obtido de maneira análoga ao Exemplo I5, a partir de 5- [(2-flúor-4- hidroxifenil) metilideno] -2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6- diona (8,2 g, 30,8 mmol) obtido no Exemplo I4, 4- metilmorfolina (4,6 g, 45,5 mmol), cloreto de acetila (3,0 mL, 41,8 mmol) e brometo de propinilmagnésio disponível comercialmente (solução 0,5 M em tetraidrofurano, 22,0 mL, 11, 0 mmol, CAS [16466-97-0]). MS (ESI+): m/z = 329,1 [M + Na]+. MS (ESI-): m/z = 305,1 [M-H]-.
Exemplo I7: Ácido (3R/S)-3-(4-hidroxifenil) hex-4-inóico
HO (* racemato) C12H12O3 = 204.22
[00123] 5- [1 (R/S) -1 - (4-Hidroxifenil) but-2- in-1-il] -2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona, obtido no Exemplo I5 (64,0 g, 222 mmol) foi dissolvido em N,N'- dimetilformamida (300 mL ) e água (30 mL) e aquecido a 90°C por 18 horas. Durante este período, o processo de descarboxilação pode ser observado quando as bolhas de dióxido de carbono são liberadas da solução. A mistura de reação foi então resfriada, diluída com água (1 L), salmoura (0,5 L) e acidificada com 100 mL de ácido clorídrico aquoso a 5%, e o produto da reação foi isolado com éter t-butilmetílico (4 x 0,5 L). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca e o resíduo foi purificado por cromatografia (gel de sílica 60, 230 - malha 400, eluente: gradiente de heptano-acetato de etila de 10:1 a 1: 3) para obter 33,2 g do título composto como um xarope claro (rendimento 73%). MS (ESI-): m/z = 203,1 [M-H]-, 239,0 [M + Cl]-.
Exemplo I8: Ácido (3R/S)-3-(2-flúor-4-hidroxifenil) hex-4- inóico
HO (* racemato) C12H11FO3 = 222.21
[00124] O produto do título foi obtido como um xarope (43 g, rendimento 99%) de uma maneira análoga à do Exemplo 17 de 5- [1 (R/S)-1 -(2-flúor-4-hidroxifenil) but- 2-in-1-il] -2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona, obtido no Exemplo I6 (6,0 g, 19,6 mmol). MS (ESI-): m/z = 221,1 [M-H]-, 257,1 [M + Cl]-.
Exemplo I9: Ácido (3S)-3-(4-hidroxifenil) hex-4-inóico, sal com (1S, 2R) - 1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-2-ol
O - + O H3 N
HO C21H23NO4 = 353.41
[00125] Ácido (3R/S)-3-(4-hidroxifenil) hex-4- inóico racêmico obtido no Exemplo 17 (187,4 g, 0,918 mol) foi dissolvido em 2,0 L de acetonitrila e (1S,2R) - (-) - cis-1-amino-indan-2-ol disponível comercialmente (69,8 g, 0,467 mol, CAS [126456-43-7])foi adicionado enquanto se agitava e aquecia a 70°C. A agitação e o aquecimento à mesma temperatura continuaram durante mais 4 horas, depois a suspensão do sal produzido foi deixada resfriar até à temperatura ambiente. Após resfriamento a +5°C, a suspensão foi filtrada e lavada com 2 x 200 mL de acetonitrila fria (0°C). O precipitado resultante foi inundado com 1,1 L de mistura 10:1 de acetonitrila/água e aquecido a 70°C com agitação, e depois resfriado, filtrado e lavado com acetonitrila fria para obter cristais com maior pureza óptica. A última operação de recristalização foi repetida mais duas vezes, realizando a recristalização consecutivamente com 0,8 L e 0,6 L de mistura 10:1 de acetonitrila/água. Finalmente, 102,4 g do sal com excesso diastereomérico > 98% foram obtidos como um sólido incolor (rendimento 63%). A pureza óptica foi determinada por HPLC quiral (coluna: Chiralpak Daicel IB-U 100 x 3,0 mm; 1,6 µm;
fase isocrática 92:8 (hexano + 0,2% TFA: etanol + 0,2% TFA); o isômero dominante no título na Rt = 5,67 min. (teor de 99,2%); isômero oposto a Rt = 4,94 min. (teor de 0,8%). Com base em dados da literatura (Shawn D. Walker “Development of a Scalable Synthesis of a GPR40 Receptor Agonist”, Organic Process Research and Development, 15, (2011), p. 570–580) e atividade dos derivados deste composto em relação ao receptor GPR40 in vitro, foi determinado que a configuração do isômero óptico em título do ácido 3- (4-hidroxifenil) hex-4-inóico como sendo S. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,45 – 7,35 (m, 1H), 7,28 – 7,17 (m, 3H), 7,17 – 7,06 (m, 2H), 6,73 – 6,62 (m, 2H), 4,41 (td, J = 5,6, 3,2 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,90 (td, J = 7,4, 2,5 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 16,2, 5,8 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 16,2, 3,1 Hz, 1H), 2,39 (ddd, J = 22,0, 14,9, 7,1 Hz, 2H), 1,76 (d, J = 2,4 Hz, 3H). 13 C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 174,32, 155,94, 141,28, 140,83, 132,55, 128,16, 128,03, 126,41, 124,90, 114,98 (x2), 82,18, 77,05, 71,30, 57,52, 45,69, 39,07, 33,42, 3,35.
Exemplo I10: Ácido (3R/S) - 3- (4-hidroxifenil) hex-4- inóico, sal com (1R,2S) -1 - amino-2,3-di-hidro-1H-inden-2- ol
O - + O H3 N
HO C21H23NO4 = 353.41
[00126] O composto foi obtido de maneira análoga à do Exemplo 19, usando ácido (3R/S)-3-(4-hidroxifenil) hex-4-inóico racêmico obtido no Exemplo 17 (120,0 g, 0,588 mol), ((1R,2S)-cis-1-aminoindan-2-ol disponível comercialmente (43,8 g, 0,294 mol, CAS [136030-00-7]) e solventes em proporções correspondentes às quantidades de reagentes. O composto do título foi obtido de um sólido incolor com pureza óptica > 98% de excesso diastereomérico (57,2 g, rendimento 55%). Uma vez que os compostos do Exemplo I9 e Exemplo I10 são isômeros mútuos, seus dados espectrais são idênticos. Na mesma base, a configuração do isômero óptico título foi determinada como isômero R.
Exemplo I11: Ácido (3S)-3-(4-hidroxifenil) hex-4-inóico
HO C12H12O3 = 204.22
[00127] Sal de ácido (3S)-3-(4-hidroxifenil) hex- 4-inóico com (1S,2R) -1-amino-2 3-di-hidro-1H-inden-2-ol obtido no Exemplo I9 (35,3 g, 0,1 mol) foi inundado à temperatura ambiente, com agitação, com 200 mL de solução 1M de ácido clorídrico e 100 mL de éter t-butilmetílico. Após 30 minutos, o sal inicial sofre dissolução, o cloridrato de amina formado permanece dissolvido na fase aquosa e o produto ácido livre passa para a fase orgânica. As fases aquosa e orgânica foram separadas. A fase aquosa foi extraída adicionalmente com 3 x 50 mL de éter t- butilmetílico. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas e concentradas, para obter quantitativamente (20,4 g) o produto com dados espectrais idênticos aos do Exemplo I7. A falta de racemização secundária foi confirmada por análise repetida por HPLC em uma fase quiral, como no Exemplo I9. Pureza óptica: > 98%.
Exemplo I12: Ácido (3R) - 3- (4-hidroxifenil) hex-4-inóico
HO C12H12O3 = 204.22
[00128] O produto do título foi obtido quantitativamente a partir de sal de (1R,2S) -1-amino-2, 3- di-hidro-1H-inden-2-ol do ácido (3R)- 3- (4-hidroxifenil) hex-4-inóico obtido no Exemplo I10, usando condições e métodos como no Exemplo I11.
Exemplo I13: Ácido (3R)-3- (2-flúor-4-hidroxifenil) hex-4- inóico
HO C12H11FO3 = 222.21
[00129] Ácido (3R/S)-3-(2-flúor-4-hidroxifenil) hex-4-inóico racêmico obtido no Exemplo I8 foi decomposto em isômeros ópticos por resolução com HPLC na fase quiral usando coluna semi-preparativa Chiralpak Daicel IG 250 x 30 mm; 5,0 µm e fase isocrática 92:8 (hexano + 0,2% de TFA:etanol + 0,2% de TFA). O controle da resolução foi realizado utilizando condições análogas em relação à fase móvel e coluna analítica Chiralpak Daicel IG-3 250 x 2,1 mm; 3,0 µm. O tempo de retenção para o presente isômero foi Rt = 3,551 min. Com base na atividade dos derivados deste composto em relação ao receptor GPR40 in vitro, a configuração do presente isômero do ácido 3- (4- hidroxifenil) hex-4-inóico foi determinada como isômero R. 50 mg do composto de pureza óptica > 98% e.e. foram obtidos, os dados espectrais eram idênticos aos do Exemplo I8. Exemplo I14: Ácido (3S)-3-(2-flúor-4-hidroxifenil) hex-4- inóico
HO C12H11FO3 = 222.21
[00130] O produto do título de pureza óptica > 98% e.e. foi obtido como no Exemplo I13 na quantidade de 45 mg. Tempo de retenção para o presente isômero Rt = 3,118 min. (coluna analítica Chiralpak Daicel IG-3 250 x 2,1 mm; 3,0 µm, fase isocrática 92: 8 (hexano + 0,2% TFA: etanol + 0,2% TFA). Com base na atividade dos derivados deste composto em relação ao receptor GPR40 in vitro, a configuração do isômero do título do ácido (3S)-3-(2-flúor- 4-hidroxifenil) hex-4-inóico foi determinada como isômero S. Spectral, dados idênticos aos do exemplo I8.
Exemplo I15: Éster metílico do ácido (3S)-3-(4- hidroxifenil) hex-4-inóico
HO C13H14O3 = 218.25
[00131] Sal de ácido (3S)-3-(4-hidroxifenil) hex- 4-inóico com (1S, 2R) - 1-amino-2, 3-di-hidro-1H-inden-2-ol obtido no Exemplo I9 (25,1 g, 71 mmol) foi inundado com 125 mL de solução fria (+ 4°C) de cloreto de hidrogênio gasoso em metanol (58 g de cloreto de hidrogênio gasoso/865 mL de metanol) e agitado por 18 horas a 25°C. Durante este tempo todo o material inicial foi dissolvido. A solução da reação foi evaporada até o aparecimento de um sólido branco que foi inundado com 200 mL de éter t-butilmetílico. O precipitado de cloridrato de amina obtido foi removido por filtração e lavado com éter t-butilmetílico (50 mL) e heptano (50 m). O filtrado foi transferido para o funil de separação, lavado com água (2 x 100 mL), solução aquosa a 6% de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, seco e concentrado. O produto do título foi obtido quantitativamente (15,5 g) como um xarope amarelo claro.
[00132] O mesmo produto pode ser obtido usando as condições acima e ácido (3S)-3-(4- hidroxifenil) hex-4- inóico do Exemplo I11 como material de partida. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,25 – 7,18 (m, 2H), 6,81 – 6,73 (m, 2H), 5,73 (s (br), 1H), 4,04 (ddd, J = 8,2, 4,9, 2,4
Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,71 (qd, J = 15,2, 7,7 Hz, 2H), 1,82 (d, J = 2,4 Hz, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172,21, 154,90, 133,12, 128,60, 115,56, 79,70, 79,02, 52,01, 43,58, 33,58, 3,76. MS (ESI+): m/z = 241,1 [M+Na]+.
Exemplo I16: Éster metílico do ácido (3R/S) - 3- (4- hidroxifenil) hex-4-inóico
HO C13H14O3 = 218.25
[00133] O produto do título foi obtido usando sal de ácido (3R/S) - 3- (4-hidroxifenil) hex-4-inóico com (1R,2S) -1-amino-2,3-di-hidro-1H-indeno -2-ol obtido no Exemplo I10 como material de partida e condições do Exemplo I15. Os dados espectrais eram idênticos ao Exemplo I15.
Exemplo I17: Éster metílico do ácido (3R) -3- (2-flúor-4- hidroxifenil) hex-4-inóico
HO C13H13FO3 = 236.24
[00134] O produto do título foi obtido usando o ácido (3R)- 3- (2-flúor-4-hidroxifenil) hex-4-inóico obtido no Exemplo I13 como um material de partida e condições do Exemplo I15. MS (ESI+): m/z = 259,1 [M + Na]+.
Exemplo I18: Éster metílico do ácido (3S)-3-(2-flúor-4- hidroxifenil) hex-4-inóico
HO C13H13FO3 = 236.24
[00135] O produto do título foi obtido usando o ácido (3S)-3-(2-flúor-4-hidroxifenil) hex-4-inóico obtido no Exemplo I14 como material de partida e condições do Exemplo I15. MS (ESI+): m/z = 259,1 [M + Na]+.
Exemplo I19: Éster etílico do ácido 2,3-dimetilbut-2-enóico
O C8H14O2 = 142.20
[00136] 2-Fosfonopropionato de trietila disponível comercialmente (22,5 mL, 103 mmol, CAS [3699-66- 9]) foi colocado em tetraidrofurano seco (65 mL em atmosfera de argônio, resfriado a -76°C e solução de n- butil-lítio a 2,5 M hexanos (39,2 mL, 98 mmol) foram adicionados lentamente gota a gota sob agitação. O sólido incolor precipitou e a mistura de reação foi deixada aquecer até 0°C. Adicionou-se acetona gota a gota à mistura de reação (14,4 mL, 196 mmol) e o conteúdo do vaso de reação foi agitado à temperatura ambiente por 24 horas. O produto da reação foi isolado por adição de 100 mL de solução aquosa de ácido sulfúrico a 3% e extração com éter dietílico. A camada orgânica foi separada, lavada duas vezes com água, solução aquosa de bicarbonato de sódio a 6% e salmoura, seca e concentrada no evaporador a 30°C e 400 mbar. O resíduo foi destilado em pressão reduzida, coletando a fração do produto que destila na faixa de 59- 62°C e faixa de pressão de 5,3-5,6 mbar, para obter 11,2 g de um líquido incolor (80% de rendimento). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,00 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H. 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 169,90, 142,77, 122,76, 60,09, 22,92, 22,45, 15,75, 14,43.
Exemplo I20: 2,3-dimetilbut-2-en-1
OH C6H12O = 100.16
[00137] Hidreto de alumínio e lítio (5,69 g, 142 mmol) foi colocado em atmosfera de argônio em 10 mL de tetraidrofurano seco e a solução de éster etílico do ácido 2,3-dimetilbut-2-enóico foi obtida no Exemplo I19 (18,4 g, 129 mmol) em 30 mL de tetraidrofurano foram adicionados lentamente gota a gota a uma velocidade tal que se mantinha a mistura de reação logo abaixo do ponto de ebulição. Quando a adição foi completada, o conteúdo do vaso de reação foi agitado por mais 10 minutos e depois resfriado a 0°C e o excesso de hidreto de alumínio e lítio foi decomposto por adição de 200 mL de éter t-butilmetílico e adição gradual de gelo (10 g). A mistura de reação foi diluída com uma porção adicional de éter t-butilmetílico
(200 mL) e os sais de alumínio insolúveis foram digeridos por adição de 0,5 L de solução aquosa de hidróxido de sódio a 50%. A mistura de reação foi transferida para o funil de separação. A fase orgânica foi separada, lavada com solução aquosa de hidróxido de sódio a 50% (100 mL), solução aquosa de bissulfato de potássio a 6% e solução salina, e seca. O produto do título foi isolado por destilação em pressão reduzida para obter 8,2 g de líquido incolor (rendimento 63%, ponto de ebulição 48-49°C em pressão de 2,9 mbar). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4,12 (s, 2H), 1,74 (s, 6H), 1,69 (s, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 129,16, 127,47, 63,89, 20,88, 20,00, 16,60.
Exemplo I21: (2R/S) -2,3-dimetilbutan-1 -ol
OH * (* racemato) C6H14O = 102.18
[00138] 2,3-Dimetil-1-buteno disponível comercialmente (6 mL, 4,08 g, 47 mmol, CAS [563- 78-0]) em tetraidrofurano seco (10 mL) e 100 mL de solução de tetraidrofurano a 0,5 de 9-borabiciclo[3.3.1] nonano (9- BBN, 50 mmol) enquanto se agitava e resfriava a 0°C. Em seguida, o conteúdo do vaso de reação foi agitado à temperatura ambiente durante 2 horas e meia. A mistura de reação foi novamente resfriada a 0°C e 60 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio 3M e 60 mL de solução aquosa de peróxido de hidrogênio a 30% foram cuidadosamente adicionados gota a gota. A agitação continuou por mais 1 hora e meia à temperatura ambiente. O produto da reação foi isolado por extração com éter dietílico (100 mL. A fase orgânica foi separada, lavada com solução aquosa de sulfito de sódio a 5% e salmoura, seca e concentrada a 40°C e pressão de 100 mbar. O resíduo foi destilado em pressão reduzida para fornecer 2,0 g (42% de rendimento) do produto do título na forma de um líquido incolor coletado como uma fração destilada a 50°C em pressão de 3 mbar. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,59 (dd, J = 10,6, 5,9 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 10,6, 7,0 Hz, 1H), 1,70 (dtd, J = 13,7, 6,8, 5,1 Hz, 1H), 1,59 – 1,42 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 7,0 Hz, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 66,64, 41,56, 28,99, 20,73, 18,12, 12,65.
Exemplo I22: 1-Bromo-4- (2,2-dimetilpropoxi) benzeno Br
O C11H15BrO = 243.14
[00139] Álcool neopentílico (2,2-dimetil-1- propanol, 2,93 mL, 27 mmol) foi dissolvido em 50 mL de N,N'-dimetilformamida seca. A solução foi resfriada a 0°C e trietilamina (3,78 mL, 27 mmol) foi adicionada enquanto se agitava, seguida por adição lenta e gota a gota de cloreto de metanossulfonila (1,94 mL, 25 mmol). Após a formação do precipitado de cloridrato de trietilamina, o conteúdo do vaso de reação foi agitado por mais 30 minutos sem resfriamento e, posteriormente, 4-bromofenol (3,53 g, 20 mmol, CAS [106-41 -2]), iodeto de tetrabutilamônio (0,923 g, 2,5 mmol) e carbonato de césio(18,5 g, 56,2 mmol) comercialmente disponíveis foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 80°C com sopro simultâneo com argônio por 15 minutos. Depois a temperatura da mistura reacional foi aumentada para 130°C e a agitação continuou durante 18 horas. Após resfriamento, o produto da reação foi isolado por adição de água (150 mL e extração com éter dietílico. A fase orgânica foi separada, lavada com água (2 x 50 mL e salmoura (50 mL, seca, concentrada e purificada por cromatografia (gel de sílica 60, malha 230-400, eluente: gradiente eluente: heptano-acetato de etila de 20:1 a 8:1). O composto do título foi obtido como um óleo incolor (3,66 g, 75% de rendimento). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,37 – 7,30 (m, 2H), 6,79 – 6,72 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 1,01 (s, 9H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 158,86, 132,26, 116,46, 112,58, 78,27, 32,03, 26,71.
Exemplo I23: 4-(2,2-dimetilpropoxi) benzaldeído
O C12H16O2 = 192.25
[00140] 1-Bromo-4-(2,2-dimetilpropoxi)benzeno obtido no Exemplo I22 (4,54 g, 18,7 mmol) foi dissolvido em atmosfera de argônio em 15 mL de tetraidrofurano seco e resfriado a 0°C. A essa temperatura, foi adicionada solução de tetraidrofurano 1,3M do complexo cloreto de isopropilmagnésio-cloreto de lítio (1,64 mL, 6,91 mmol) e após 20 minutos solução de n-butil-lítio 2,5M em hexanos (1,7 mL, 13,8 mmol). A agitação continuou à mesma temperatura durante 1 hora. Subsequentemente, foram adicionados 4 mL de N,N'-dimetilformamida seca e a agitação continuou à mesma temperatura durante mais uma hora. A reação foi extinta por adição de água (50 mL). O produto da reação foi isolado por extração com mistura de acetato de etila/éter dietílico 1:1. A fase orgânica foi separada, lavada com água (2x50 mL e salmoura (50 mL, seca, concentrada e purificada por cromatografia (gel de sílica 60, malha 230-400, eluente: gradiente eluente: heptano- acetato de etila de 20:1 a 4:1). O composto do título foi obtido como um óleo incolor (3,40 g, 95% de rendimento). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9,87 (s, 1H), 7,86 – 7,78 (m, 2H), 7,05 – 6,96 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,05 (s, 9H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 190,75, 164,66, 131,97, 129,81, 114,83, 78,19, 31,91, 26,55.
Exemplo I24: Éster dimetílico do ácido 2 - {[4- (2,2- dimetilpropoxi) fenil] metilideno} propano-1,3-dióico
O O O C17H22O5 = 306.35
[00141] 4-(2,2-dimetilpropoxi) benzaldeído (3,59 g, 18,7 mmol) obtido no Exemplo I23 foi dissolvido em benzeno (25 mL), foram adicionados malonato de dietila (2,24 mL, 19,6 mmol), piperidina (0,184 mL, 1,87 mmol) e ácido acético (0,101 mL, 1,77 mmol) e o todo foi submetido ao refluxo enquanto se agitava com remoção simultânea de água formada na reação (aparelho Dean-Stark) por 18 horas. Subsequentemente, a mistura de reação foi evaporada e purificada por cromatografia (gel de sílica 60, malha 230-
400, eluente: gradiente de eluente: heptano-acetato de etila de 20:1 a 4:1). O produto do título foi obtido como um óleo incolor (1,86 g, 31% de rendimento). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,71 (s, 1H), 7,40 – 7,34 (m, 2H), 6,92 – 6,86 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 1,03 (s, 9H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 167,70, 164,93, 161,85, 142,81, 131,60, 125,10, 122,67, 114,99, 78,05, 52,63, 52,53, 31,93, 26,61.
Exemplo I25: éster dimetílico do ácido 2 - [(1R/S) -1 - [4- (2,2-dimetilpropoxi) fenil] but-2-in-1-il] propano- 1, 3- dióico
O O O (* racemato) C20H26O5 = 346.42
[00142] O produto do título foi preparado a partir de éster dimetílico do ácido 2 -{[4-(2,2- dimetilpropoxi) fenil]-metilideno} propano-1,3-dióico obtido no Exemplo I24 (830 mg, 2,71 mmol) em condições como no Exemplo I5, com a exceção de que o primeira etapa de acilação foi omitida e outros reagentes nas quantidades proporcionais ao composto de partida. Rendimento de 850 mg (91%). MS (ESI+): m/z = 715,3 [2M + Na]+.
Exemplo I26: Ácido 2 - [(1R/S)-1 -[4- (2,2-dimetilpropoxi) fenil] but-2-in-1-il] propanodióico
O O OH (* racemato) C18H22O5 = 318.36
[00143] Éster dimetílico do ácido 2 - [(R/S) -1 - [4- (2,2-Dimetilpropoxi) fenil] but-2-in-1-il] propano-1,3- dióico obtido no Exemplo I25 (850 mg, 2,45 mmol ) foi dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano (20 mL e metanol (10 mL), foi adicionada solução de 1,03 g (24,5 mmol) de hidróxido de lítio monohidratado em 10 mL de água, e o conteúdo do vaso de reação foi agitado a 25°C por 18 horas. A formação do produto foi monitorada por TLC (100% de acetato de etila: o composto de partida (Rf = 0,8) desaparece e um novo produto de polaridade substancialmente mais alta é formado (Rf = 0,05)). O produto da reação foi isolado após acidificação da mistura de reação com solução aquosa a 3% de ácido sulfúrico e extração exaustiva com acetato de etila com a adição de 5% vol. de metanol. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas. O produto bruto (730 mg, rendimento 94%) obtido como um óleo amarelo foi utilizado para o próxima etapa da reação sem purificação.
Exemplo I27: Éster metílico do ácido 2 (E) -4-metilpenta- 2,4-dienóico
O C7H10O2 = 126.15
[00144] Metacroleína (6,81 g, 87,4 mmol, CAS [78-79-5]) e (trifenilfosforanilideno) - éster metílico do ácido acético (50,0 g, 147 mmol, CAS [2605-67 -6]) foram agitados e aquecidos a 60°C por 24 horas em tetraidrofurano seco em atmosfera de argônio. Subsequentemente, metade do volume de tetraidrofurano (100 mL) foi evaporado em pressão reduzida e substituída por 200 mL de n-hexano. Os subprodutos sólidos da reação foram filtrados e lavados com 50 mL de n-hexano contendo 5% (v/v) de acetato de etila. O filtrado foi concentrado no óleo a 40°C/150 mbar e depois destilado na faixa de temperatura de 65-70°C e na faixa de pressão de 8-7 mbar. O produto foi obtido na forma de óleo incolor na quantidade de 8,66 g (rendimento de 68,6%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,37 (dd, J = 15,8, 0,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,35 (ddd, J = 5,0, 2,4, 1,2 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 1,89 (dd, J = 1,4, 0,8 Hz, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 167,59, 147,29, 140,59, 124,38, 118,42, 51,59, 18,09.
Exemplo I28: 2(E)-4-metilpenta-2,4-dien-1-ol
OH C6H10O = 98.14
[00145] O éster metílico do ácido 2(E) -4-
metilpenta-2,4-dienóico obtido no Exemplo 127 (2,89 g, 22,9 mmol) foi dissolvido em atmosfera de argônio em 70 mL de diclorometano seco e 71 mL de solução de hidreto de di- isobutil-alumínio 1M em hexanos (71,0 mmol, CAS [1191 -15- 7]) foi adicionada gota a gota a -78°C enquanto se agitava. A mistura de reação foi mantida nessas condições por 3 horas. Após este período, a TLC (heptano/acetato de etila 5:1) mostrou desaparecimento completo do composto de partida. O produto da reação foi isolado por extração com éter dietílico. A fase orgânica após secagem e concentração foi purificada por cromatografia (gel de sílica 60 230 - malha 400, gradiente eluente: heptano-acetato de etila de 20: 1 a 4:1). O produto do título foi obtido como um líquido incolor (2,1 g, 93% de rendimento). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6,43 – 6,25 (m, 1H), 5,90 – 5,72 (m, 1H), 5,06 – 4,93 (m, 2H), 4,28 – 4,17 (m, 2H), 1,87 – 1,84 (m, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 141,48, 134,20, 128,56, 116,91, 63,64, 18,65.
Exemplo E1: Éster metílico do ácido (3S)-3-(4-propoxifenil) hex-4-inóico
O O C16H20O3 = 260.33
[00146] Éster metílico do ácido (3S)-3-(4- hidroxifenil) hex-4-inóico obtido no Exemplo I15 (125 mg, 0,573 mmol) e 1-bromopropano disponível comercialmente (0,52 mL, 5,73 mmol, CAS [106-94-5]) foram dissolvidos em
N,N'-dimetilformamida seca (10 mL), carbonato de césio (377 mg, 1,15 mmol) foi adicionado e foram agitados a 50°C por 18 horas. A reação foi extinta por adição de água (50 mL). O produto foi extraído com éter dietílico e mistura 1: 1 de acetato de etila (50 mL). A fase orgânica foi lavada com solução aquosa de ácido sulfúrico a 3%, água e salmoura, seca e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia (gel de sílica 60, malha 230 - 400, gradiente eluente: heptano-acetato de etila de 100: 1 a 20: 1). O produto do título foi obtido como um xarope incolor (130 mg, rendimento 87%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,32 – 7,21 (m, 2H), 6,90 – 6,77 (m, 2H), 4,11 – 3,99 (m, 1H), 3,89 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,82 – 2,58 (m, 2H), 1,82 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,85 – 1,72 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 171,66, 158,30, 133,12, 128,36, 114,67, 79,82, 78,78, 69,63, 51,74, 43,53, 33,57, 22,70, 10,61, 3,72. MS (ESI+): m/z = 283,1 [M+Na]+, 299,1 [M+K]+.
Exemplo E2: Éster metílico do ácido (3S)-3-[4- (hexilóxi) fenil] hex-4-inóico
O C19H26O3 = 302.41
[00147] O produto do título foi obtido como um xarope incolor (132 mg, 76% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E1 a partir de éster metílico do ácido (3S)-3-(4-hidroxifenil) hex-4- inóico (125 mg, 0,573 mmol,
Exemplo I15), 1-bromo-hexano disponível comercialmente (0,82 mL, 5,73 mmol, CAS [111-25-1]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,31 – 7,22 (m, 2H), 6,89 – 6,77 (m, 2H), 4,05 (ddq, J = 9,3, 7,2, 2,3 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,70 (qd, J = 15,2, 7,7 Hz, 2H), 1,82 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,80 – 1,71 (m, 2H), 1,52 – 1,38 (m, 2H), 1,38 – 1,24 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 171,67, 158,32, 133,11, 128,36, 114,68, 79,83, 78,78, 68,14, 51,74, 43,54, 33,58, 31,70, 29,38, 25,85, 22,71, 14,12, 3,73. MS (ESI+): m/z = 325,2 [M+Na]+, 341,1 [M+K]+. MS (ESI+): m/z = 325,2 [M + Na]+, 341,1 [M + K]+.
Exemplo E3: Éster metílico do ácido (3S)-3-[4- (heptilóxi) fenil] hex-4-inóico
O O C20H28O3 = 316.44
[00148] O produto do título foi obtido como um xarope incolor (153 mg, 84% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E1 a partir de éster metílico do ácido (3S)-3-(4-hidroxifenil) hex-4- inóico (125 mg, 0,573 mmol, Exemplo I15), 1-bromoheptano disponível comercialmente (0,9 mL, 5,73 mmol, CAS [629-04-9]) e outros reagentes e solventes adequados proporções. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,31 – 7,23 (m, 2H), 6,87 – 6,79 (m, 2H), 4,05 (ddq, J = 9,4, 4,8, 2,4 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,70 (qd, J = 15,2, 7,7 Hz, 2H),
1,82 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,87 – 1,69 (m, 2H), 1,52 – 1,22 (m, 8H), 0,89 (t, J = 6,0 Hz, 3H). 3 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 171,65, 158,31, 133,09, 128,35, 114,66, 79,82, 78,76, 68,12, 51,72, 43,53, 33,57, 31,89, 29,40, 29,16, 26,12, 22,70, 14,15, 3,71. MS (ESI+): m/z = 317,2 [M+H]+,339,2 [M+Na]+, 355,2 [M+K]+.
Exemplo E4: Éster metílico do ácido (3S)-3-[4- (3- metilbutoxi) fenil] hex-4-inóico
O C18H24O3 = 288.38
[00149] O produto título foi obtido como um xarope (2,47 g, 91% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E1 a partir do éster metílico do ácido (3S)-3- (4-hidroxifenil) hex-4-inóico (2,05 g, 9,39 mmol, Exemplo I15), 1-bromo-3- metilbutano disponível comercialmente (0,9 mL, 5,73 mmol, CAS [107-82-4]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 311,2 [M + Na]+.
Exemplo E5: Éster metílico do ácido (3S)-3-{4 - [(3- metilbut-2-en-1-il) óxi] fenil} hex-4-inóico
O C18H22O3 = 286.37
[00150] O produto do título foi obtido como um xarope (3,93 g, 99% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E1, a partir de éster metílico do ácido (3S)-3- (4-hidroxifenil) hex-4-inóico (3,03 g, 13,9 mmol, Exemplo I15), 1-bromo-3- metil-2-buteno disponível comercialmente (2,25 mL, 19,4 mmol, CAS [870-63-3]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 309,1 [M + Na]+, 325,1 [M + K]+.
Exemplo E6: Éster metílico do ácido (3R/S) - 3- {4 - [(3- metilbut-2-en-1-il) óxi] fenil} hex-4-inóico
O C18H22O3 = 286.37
[00151] O produto título foi obtido como um xarope (0,331 g, 83% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E1 a partir de éster metílico do ácido (3R) - 3- (4-hidroxifenil) hex-4-inóico (0,303 g, 13,9 mmol, Exemplo I16), 1-bromo-3-metil-2-buteno disponível comercialmente (0,225 mL, 1,94 mmol, CAS [870-63-3]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 309,1 [M + Na]+, 325,1 [M + K]+.
Exemplo E7: Éster metílico do ácido (3R) -3- {2-flúor-4 - [(3-metilbut-2-en-1 -il) óxi] fenil} hex-4-inóico
O F C18H21FO3 = 304.36
[00152] O produto do título foi obtido como um xarope (32 mg, 49% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E1 a partir de éster metílico do ácido (3R/S) - 3- (2-flúor-4-hidroxifenil) hex-4- inóico (50 mg, 0,212 mmol, Exemplo I17), 1-bromo-3-metil-2-buteno disponível comercialmente (0,25 mL, 2,2 mmol, CAS [870-63-3]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 327,1 [M + Na]+.
Exemplo E8: Éster metílico do ácido (3S)-3-{2-flúor-4 - [(3-metilbut-2-en-1 -il) óxi] fenil} hex-4-inóico
[00153] O produto do título foi obtido como um xarope (44 mg, 76% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E1 a partir de éster metílico do ácido (3S)-3- (2-flúor-4-hidroxifenil) hex-4-inóico (45 mg, 0,191 mmol, Exemplo I18), 1 - bromo-3-metil-2-buteno disponível comercialmente (0,25 mL, 2,2 mmol, CAS [870-63-3]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 327,1 [M + Na]+.
Exemplo E9: Éster metílico do ácido (3S)-3-[4- (2- etilbutoxi) fenil] hex-4-inóico
O C19H26O3 = 302.41
[00154] O produto do título foi obtido como um óleo (0,37 g, 89% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E1 a partir do éster metílico do ácido (3S)-3-(4- hidroxifenil) hex-4-inóico (0,30 g, 1,37 mmol, Exemplo I15), 1-bromo-2-etilbutano comercialmente disponível (0,397 mL, 1,94 mmol, CAS [3814-34-4]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 325,2 [M + Na]+.
Exemplo E10: Éster metílico do ácido (3S)-3-[4- (4,4,4- triflúorbutoxi) fenil] hex-4-inóico
F C17H19F3O3 = 328.33
[00155] O produto do título foi obtido como um óleo (451 mg, 100% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E1 a partir do éster metílico do ácido (3S)-3- (4-hidroxifenil) hex-4-inóico (300 mg, 1,37 mmol, Exemplo I15), 1-bromo- 4,4,4-triflúorbutano disponível comercialmente (0,431 mL, 3,44 mmol, CAS [406-81 -5]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas.
MS (ESI+): m/z = 351,1 [M + Na]+.
Exemplo E11: Éster metílico do ácido (3S)-3-{4 - [(5,5,5- triflúorpentil) óxi] fenil} hex-4-inóico
F C18H21F3O3 = 342.35
[00156] O produto do título foi obtido como um óleo (470 mg, 100% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E1 a partir de éster metílico do ácido (3S)-3- (4-hidroxifenil) hex-4-inóico (300 mg, 1,37 mmol, Exemplo I15), 5-bromo-1,1,1-triflúorpentano disponível comercialmente (0,488 mL, 3,44 mmol, CAS [54932-74-0]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 365,1 [M + Na]+.
Exemplo E12: Éster metílico do ácido (3S)-3-[4- (2- metilpropoxi) fenil] hex-4-inóico
O C17H22O3 = 274.36
[00157] O produto do título foi obtido como um óleo (460 mg, 92% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E1 a partir do éster metílico do ácido (3S)-3-(4- hidroxifenil) hex-4-inóico (400 mg, 1,83 mmol, Exemplo I15), 1-bromo-2-metilpropano comercialmente disponível (1,01 g, 7,36 mmol, CAS [78-77-3]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,30 – 7,22 (m, 2H), 6,87 – 6,79 (m, 2H), 4,09 – 4,00 (m, 1H), 3,69 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,70 (qd, J = 15,2, 7,7 Hz, 2H), 2,14 – 1,99 (m, 1H), 1,82 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 6H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 171,70, 158,45, 133,11, 131,02, 128,36, 114,72, 79,84, 78,79, 74,61, 51,76, 43,54, 33,59, 28,39, 19,37, 3,73. MS (ESI+): m/z = 297,1 [M+Na]+.
Exemplo E13: Éster metílico do ácido (3S)-3-{4 -[(2R/S) -2- metilbutoxi] fenil} hex-4-inóico
O * (* racemato) C18H24O3 = 288.38
[00158] Éster metílico do ácido (3S)-3-(4- hidroxifenil) hex-4-inóico obtido no Exemplo I15 (300 mg, 1,37 mmol) foi dissolvido em atmosfera de argônio em 10 mL de tetraidrofurano seco, trifenilfosfina (728 mg, 2,75 mmol) e 2- metil-1-butanol comercialmente disponível (0,754 mL, 6,87 mmol, CAS [137-32-6]) foram adicionados e azodicarboxilato de diisopropila (0,674 mL, 3,44 mmol) foi adicionado gota a gota, enquanto se agitava a uma taxa de modo a manter a mistura de reação logo abaixo do seu ponto de ebulição. A mistura de reação foi aquecida a 50°C por mais 30 minutos após a conclusão da adição e depois extinta com 30 mL de água. O produto foi extraído com éter dietílico/acetato de etila 1: 1 (50 mL. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia (gel de sílica, malha 230 - 400, eluente: gradiente heptano-acetato de etila de 100: 1 a 20: 1). O produto do título foi obtido como um xarope amarelo pálido (312 mg, 79% de rendimento). MS (ESI+): m/z = 311,1 [M + Na]+.
Exemplo E14: Éster metílico do ácido (3S)-3-{4 - [(2S) -2- metilbutoxi] fenil} hex-4-inóico
O C18H24O3 = 288.38
[00159] O produto do título foi obtido como um óleo (150 mg, 29% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E13 a partir do éster metílico do ácido (3S)-3-(4- hidroxifenil) hex-4-inóico (400 mg, 1,83 mmol, Exemplo I15), (S) -2-metil-1-butanol comercialmente disponível (1,0 mL, 9,12 mmol, CAS [1565-80-6]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 311,1 [M + Na]+.
Exemplo E15: Éster metílico do ácido (3S)-3-(4 -{[(2E)-3,7- dimetilocta -2,6-dien-1-il] óxi} fenil) hex-4- inóico
O C23H30O3 = 354.48
[00160] O produto do título foi obtido como um óleo (364 mg, 56% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E13 a partir do éster metílico do ácido (3S)-3-(4- hidroxifenil) hex-4-inóico (400 mg, 1,83 mmol, Exemplo I15), trans-3,7-dimetil-2,6-octadien-1-ol disponível comercialmente (geraniol, 0,566 g, 3,67 mmol, CAS [1565-80- 6]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 377,2 [M + Na]+.
Exemplo E16: Éster metílico do ácido (3R) - 3- (4 - {[(2E) -3,7-dimetilocta -2,6-dien-1-il] óxi} fenil) hex-4- inóico
O C23H30O3 = 354.48
[00161] O produto do título foi obtido como um óleo (292 mg, 45% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E13 a partir de éster metílico do ácido (3R) - 3- (4-hidroxifenil) hex-4- inóico (400 mg, 1,83 mmol, Exemplo I16), trans-3,7-dimetil-2,6-octadien-1-ol disponível comercialmente (geraniol, 0,566 g, 3,67 mmol, CAS [1565-80- ]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas.
MS (ESI+): m/z = 377,2 [M + Na]+.
Exemplo E17: Éster metílico do ácido (3S)-3-(4 -{[(2Z) - 3,7-dimetilocta -2,6-dien-1-il] óxi} fenil) hex-4- inóico
O C23H30O3 = 354.48
[00162] O produto no título foi obtido como um óleo (368 mg, 57% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E13 a partir de éster metílico do ácido (3S)-3-(4- hidroxifenil) hex-4-inóico (400 mg, 1,83 mmol, Exemplo I15), (Z)-3,7-dimetil-2,6-octadien-1-ol disponível comercialmente (nerol, 0,874 g, 5,5 mmol, CAS [106-25-2]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 377,2 [M + Na]+.
Exemplo E18: Éster metílico do ácido (3S)-3-(4 - {[(3R - 3,7-dimetilocta-6-en-1-il] óxi} fenil) hex-4-inóico
O C23H32O3 = 356.50
[00163] O produto do título foi obtido como um óleo (330 mg, 51% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E13 a partir de éster metílico do ácido (3S)-3-(4- hidroxifenil) hex-4-inóico (400 mg, 1,83 mmol, Exemplo I15), (R)-(+)- citronelol comercialmente disponível (0,584 g, 3,67 mmol, CAS [1117-61-9]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 379,2 [M + Na]+.
Exemplo E19: Éster metílico do ácido (3S)-3-(4 - {[(3S) - 3,7-dimetilocta -6-en-1-il] óxi} fenil) hex-4-inóico
O C23H32O3 = 356.50
[00164] O produto do título foi obtido como um óleo (395 mg, 61% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E13 a partir do éster metílico do ácido (3S)-3-(4- hidroxifenil) hex-4-inóico (400 mg, 1,83 mmol, Exemplo I15), (S)-(-) - citronelol disponível comercialmente (0,877 g, 5,5 mmol, CAS [1117-61-9]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 379,2 [M + Na]+.
Exemplo E20: Éster metílico do ácido (3R/S)-3-(4 - {[(2E,6E)-3,7,11-trimetildodeca-2,6,10-trien-1-il] óxi} - fenil) hex-4-inóico
O (* racemato) C28H38O3 = 422.60
[00165] O produto do título foi obtido como um óleo (204 mg, racemato, rendimento de 70%) sob condições como descrito no Exemplo E13 a partir de ácido (3R/S) -3- (4-hidroxifenil) - hex-4-inóico (150 mg, 0,67 mmol, Exemplo
I7, esterificado nas condições do Exemplo I15), trans- trans- farnesol disponível comercialmente (0,271 g, 1,17 mmol, CAS 106-28-5]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 445,3 [M + Na]+.
Exemplo E21: Éster metílico do ácido (3S)-3-{4 -[(2,3- dimetilbut-2-en-1-il) óxi] fenil} hex-4-inóico
O C19H24O3 = 300.39
[00166] O produto no título foi obtido como um óleo (850 mg, rendimento de 39%) nas condições descritas no Exemplo E13 a partir de éster metílico do ácido (3S)-3-(4- hidroxifenil) hex-4-inóico (1,6 mg, 7,33 mmol, Exemplo I15), 2,3-dimetilbut-2-en-1-ol (1,47 g, 14,7 mmol, obtido no Exemplo I20) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 323,2 [M + Na]+, 623,3 [2M + Na]+.
Exemplo E22: Éster metílico do ácido (3S)-3-[4- (pent-3-in- 1-ilóxi) fenil] hex-4-inóico
O C18H20O3 = 284.35
[00167] O produto do título foi obtido como um óleo (109 mg, 60% de rendimento) nas condições descritas no
Exemplo E13 a partir de éster metílico do ácido (3S)-3-(4- hidroxifenil) hex-4-inóico (140 mg, 0,641 mmol), Exemplo I15), 3-pentin-1-ol disponível comercialmente (0,540 g, 6,41 mmol, CAS [10229-10-4]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 307,1 [M + Na]+.
Exemplo E23: Éster metílico do ácido (3S)-3-[4- (pent-2-in- 1-ilóxi) fenil] hex-4-inóico
O C18H20O3 = 284.35
[00168] O produto do título foi obtido como um óleo (139 mg, 36% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E13, a partir do éster metílico do ácido (3S)-3-(4- hidroxifenil) hex-4-inóico (300 mg, 1,37 mmol, Exemplo I15), 2-pentin-1-ol disponível comercialmente (0,590 g, 6,87 mmol, CAS [6261 -22-9]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 307,1 [M + Na]+.
Exemplo E24: Éster metílico do ácido (3S)-3-{4 - [(2E) - hex-2-en-1-ilóxi] fenil} hex-4-inóico
O C19H24O3 = 300.39
[00169] O produto do título foi obtido como um óleo (256 mg, 62% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E13, a partir do éster metílico do ácido (3S)-3-(4- hidroxifenil) hex-4-inóico (300 mg, 1,37 mmol, Exemplo I15), trans-2- hexen-1-ol disponível comercialmente (0,725 g, 6,87 mmol, CAS [928-95-0]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 323,2 [M + Na]+.
Exemplo E25: Éster metílico do ácido (3S)-3-[4- (pent-4-en- 1-ilóxi) fenil] hex-4-inóico
O C18H22O3 = 286.37
[00170] O produto do título foi obtido como um óleo (291 mg, 74% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E13, a partir do éster metílico do ácido (3S)-3-(4- hidroxifenil) hex-4-inóico (300 mg, 1,37 mmol, Exemplo I15), 4-penten-1-ol disponível comercialmente (0,237 g, 2,75 mmol, CAS [821 -09-0]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 309,1 [M + Na]+.
Exemplo E26: Éster metílico do ácido (3S)-3-{4 - [(2E, 4E) -hexa-2,4-dien-1-ilóxi] fenil} hex-4-inóico
O C19H22O3 = 298.38
[00171] O produto no título foi obtido como um xarope (342 mg, 83% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E13 a partir do éster metílico do ácido (3S)-3- (4-hidroxifenil) hex-4-inóico (300 mg, 1,37 mmol, Exemplo I15), trans, trans-2,4-hexadien-1-ol disponível comercialmente (0,167 g, 1,65 mmol, CAS [17102-64-6]) e outros reagentes e solventes em proporções. MS (ESI+): m/z = 321,1 [M + Na]+.
Exemplo E27: Éster metílico do ácido (3S)-3-{4 - [(2R/S) - pentan-2-ilóxi] fenil} hex-4-inóico
O (* racemato) C18H24O3 = 288.38
[00172] O produto do título foi obtido como um xarope (312 mg, 79% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E13 a partir de éster metílico do ácido (3S)-3- (4-hidroxifenil) hex-4-inóico (300 mg, 1,37 mmol, Exemplo I15), 2-pentanol disponível comercialmente (0,148 g, 1,65 mmol, CAS [6032-29-7]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 311,1 [M + Na]+.
Exemplo E28: Éster metílico do ácido (3S)-3-(4-{[(3R/S) -3- metilpentil] óxi} fenil) hex-4-inóico
O (* racemato) C19H26O3 = 302.41
[00173] O produto do título foi obtido como um xarope (332 mg, 80% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E13 a partir de éster metílico do ácido (3S)-3- (4-hidroxifenil) hex-4-inóico (300 mg, 1,37 mmol, Exemplo I15), 3-metil-1-pentanol disponível comercialmente (0,248 g, 2,75 mmol, CAS [589-35-5]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 325,2 [M + Na]+.
Exemplo E29: Éster metílico do ácido (3S)-3-[4- (pentan-3- ilóxi) fenil] hex-4-inóico
O C18H24O3 = 288.38
[00174] O produto do título foi obtido como um xarope (100 mg, 54% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E13 a partir de éster metílico do ácido (3S)-3- (4-hidroxifenil) hex-4-inóico (140 mg, 0,641 mmol), Exemplo I15), 3- pentanol disponível comercialmente (0,577 g, 6,41 mmol, CAS [584-02-1]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 311,1 [M + Na]+.
Exemplo E30: Éster metílico do ácido (3S)-3-[4- (3,3-dimetilbutoxi) fenil] hex-4-inóico
O C19H26O3 = 302.41
[00175] O produto do título foi obtido como um xarope (120 mg, 49% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E13 a partir do éster metílico do ácido (3S)-3- (4-hidroxifenil) hex-4-inóico (178 mg, 0,816 mmol, Exemplo I15), 3,3-dimetil-1-butanol comercialmente disponível (0,344 g, 3,26 mmol, CAS [624-95-3]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 325,2 [M + Na]+.
Exemplo E31: Éster metílico do ácido (3S)-3-{4 - [(2R/S) - 2,3-dimetilbutoxi] fenil} hex-4-inóico
O (* racemato) C19H26O3 = 302.41
[00176] O produto do título foi obtido como um óleo (1.200 mg, 62% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E13 a partir de éster metílico do ácido (3S)-3- (4-hidroxifenil) hex-4-inóico (1,4 g, 6,41 mmol, Exemplo I15), (2R/S) -2,3-dimetilbutan-1-ol (1,30 g, 12,7 mmol, obtido no Exemplo I21) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas.
MS (ESI+): m/z = 325,2 [M + Na]+.
Exemplo E32: Éster metílico do ácido (3S)-3-{4 - [(3- metilbut-3-en-1-il) óxi] fenil} hex-4-inóico
O C18H22O3 = 286.37
[00177] O produto do título foi obtido como um xarope (370 mg, 63% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E13 a partir do éster metílico do ácido (3S)-3- (4-hidroxifenil) hex-4-inóico (450 mg, 2,06 mmol, Exemplo I15), 3-metil-3-buten-1-ol disponível comercialmente (0,512 g, 5,94 mmol, CAS [763-32-6]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas . MS (ESI+): m/z = 309,1 [M + Na]+.
Exemplo E33: Éster metílico (3S)-3-(4 - {[(2R/S) -3- metilbutan-2-il] óxi} fenil) hex-4-inóico
O * O (* racemato) C18H24O3 = 288.38
[00178] O produto do título foi obtido como um xarope (407 mg, 62% de rendimento nas condições descritas no Exemplo E13 a partir de éster metílico do ácido (3S)-3- (4-hidroxifenil) hex-4-inóico (500 mg, 2,29 mmol, Exemplo I15), 3-metil-2-butanol disponível comercialmente (0,453 g,
5,04 mmol, CAS [598-75-4]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 311,2 [M + Na]+.
Exemplo E34: Éster metílico do ácido (3S)-3-{4 - [(2R) - butan-2-ilóxi] fenil} hex-4-inóico
O C17H22O3 = 274.36
[00179] O produto do título foi obtido como um xarope (415 mg, 66% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E13 a partir de éster metílico do ácido (3S)-3- (4-hidroxifenil) hex-4-inóico (500 mg, 2,29 mmol, Exemplo I15), (S) - (+) - 2- butanol disponível comercialmente (0,401 g, 5,36 mmol, CAS [4221 -99-2]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 297,1 [M + Na]+.
Exemplo E35: Éster metílico do ácido (3S)-3-{4 - [(2S) - butan-2-ilóxi] fenil} hex-4-inóico
O C17H22O3 = 274.36
[00180] O produto do título foi obtido como um xarope (369 mg, 59% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E13 a partir de éster metílico do ácido (3S)-3- (4-hidroxifenil) hex-4-inóico (500 mg, 2,29 mmol, Exemplo
I15), (R)-(-) - 2- butanol disponível comercialmente (0,401 g, 5,36 mmol, [14898-79-4]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 297,1 [M + Na]+.
Exemplo E36: Éster metílico do ácido (3S)-3-(4 - {[(2E) -4- metilpenta-2,4-dien-1-il] óxi} fenil) hex-4-inóico
O C19H22O3 = 298.38
[00181] O produto do título foi obtido como um óleo (2,11 g, 52% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E13 a partir do éster metílico do ácido (3S)-3-(4- hidroxifenil) hex-4-inóico (2,97 g, 13,6 mmol, Exemplo I15), 2 (E) -4-metilpenta-2,4-dien-1-ol (2,0 g, 20,4 mmol, obtido no Exemplo I28) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 321,1 [M + Na]+.
Exemplo E37: Éster butílico do ácido (3S)-3-(4-butoxifenil) hex-4-inóico
O C20H28O3 = 316.44
[00182] Ácido (3S)-3-(4-hidroxifenil) hex-4- inóico obtido no Exemplo I11 (244 mg, 1,19 mmol) e 1- bromobutano disponível comercialmente (0,9 mL, 8,36 mmol,
CAS [109-65-9]) foram dissolvidos em N,N'-dimetilformamida seca (10 mL), carbonato de césio (1 g, 3,04 mmol) foi adicionado e tudo foi agitado a 50°C por 18 horas. A reação foi extinta com água (50 mL). O produto foi extraído com éter dietílico/acetato de etila 1:1 (50 mL). A fase orgânica foi lavada com solução aquosa de ácido sulfúrico a 3%, água e salmoura, seca e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia (gel de sílica 60, malha 230 - 400, gradiente eluente: heptano-acetato de etila de 100: 1 a 20: 1). O produto do título foi obtido como um xarope amarelo pálido (275 mg, 73% de rendimento). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,31 – 7,22 (m, 2H), 6,87 – 6,79 (m, 2H), 4,18 – 3,99 (m, 1H), 4,07 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,69 (qd, J = 15,0, 7,7 Hz, 2H), 1,82 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,81 – 1,69 (m, 2H), 1,62 – 1,42 (m, 4H), 1,41 – 1,23 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 171,42, 158,29, 133,13, 128,40, 114,64, 79,89, 78,76, 67,81, 64,53, 43,81, 33,69, 31,47, 30,78, 19,38, 19,19, 13,97, 13,82, 3,77. MS (ESI+): m/z = 339,1 [M+Na]+, 355,2 [M+K]+, 655,4 [2M+Na]+.
Exemplo E38: Éster pentílico do ácido (3S)-3-[4- (pentiloxi) fenil] hex-4-inóico
O C22H32O3 = 344.49
[00183] O produto do título foi obtido como um óleo (225 mg, 94% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo E37 a partir de ácido (3S)-3-(4-hidroxifenil) hex- 4-inóico (142 mg, 0,697 mmol, Exemplo I11), 1-bromopentano disponível comercialmente (615 mg, 4,07 mmol, CAS [110-53- 2]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,31 – 7,22 (m, 2H), 6,87 – 6,79 (m, 2H), 4,06 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,10 – 3,99 (m, 1H), 3,92 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,69 (qd, J = 15,0, 7,7 Hz, 2H), 1,82 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,80 – 1,71 (m, 2H), 1,66 – 1,52 (m, 2H), 1,51 – 1,21 (m, 8H), 0,98 – 0,82 (m, 6H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 171,42, 158,28, 133,13, 128,40, 114,63, 79,90, 78,75, 68,11, 64,84, 43,80, 33,68, 29,11, 28,44, 28,34, 28,13, 22,59, 22,44, 14,15, 14,08, 3,78. MS (ESI+): m/z = 367,2 [M+Na]+.
Exemplo E39: Éster 3-metilbutílico do ácido (3R/S)-3-[4- (3-metilbutoxi) fenil] hex-4-inóico
O (* racemato) C22H32O3 = 344.49
[00184] O produto do título foi obtido como um óleo (327 mg, rendimento quantitativo) nas condições descritas no Exemplo E37, partindo do ácido (3R/S)-3-(4- hidroxifenil) - hex-4-inóico (200 mg, 0,979 mmol, Exemplo I7), 1-bromo-3-metilbutano disponível comercialmente (0,3 mL, 2,45 mmol, CAS [107-82-4]) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 367,2 [M + Na]+, 711,5 [2M + Na]+.
Compostos Finais da Invenção
[00185] Exemplos representativos da preparação dos compostos da invenção da fórmula (I) são apresentados abaixo.
[00186] Exemplos dos compostos cujo número é precedido pela letra F referem-se aos compostos da invenção na forma de ácidos livres.
[00187] Exemplos dos compostos cujo número é precedido pela letra S referem-se aos compostos da invenção na forma de sal.
Exemplo F1: Ácido (3S)-3-(4-propoxifenil) hex-4-inóico
OH O C15H18O3 = 246.30
[00188] O éster metílico do ácido (3S)-3-(4- propoxifenil) hex-4-inóico obtido no Exemplo E1 (130 mg, 0,499 mmol) foi dissolvido na mistura de tetraidrofurano (20 mL) e metanol (10 mL), 120 mg (2,86 mmol) de hidróxido de lítio monohidratado foram adicionados, enquanto se agitava e a mistura de reação foi aquecida a 40°C com agitação por 18 horas. A reação foi extinta por adição de éter dietílico (20 mL) e acidificação com solução aquosa de ácido sulfúrico a 3% (20 mL) e o produto foi extraído com acetato de etila (2x 20 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura e seca. Após evaporação, o resíduo foi purificado por cromatografia (gel de sílica, malha 230 - 400, gradiente eluente: heptano-acetato de etila de 5: 1 a 1: 1) para fornecer 73 mg do produto (sólido amorfo, 59% de rendimento). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,32 – 7,26 (m, 2H), 6,89 – 6,81 (m, 2H), 4,04 (ddq, J = 8,8, 4,7, 2,2 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,75 (qd, J = 15,7, 7,6 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,86 – 1,72 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177,38, 158,36, 132,87, 128,41, 114,74, 79,61, 79,11, 69,67, 43,46, 33,26, 22,71, 10,65, 3,79. MS (ESI+): m/z = 269,1 [M+Na]+, 285,1 [M+K]+, 515,2 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 281,1 [M+Cl]-, 491,2 [2M-H]-.
Exemplo F2: Ácido (3S)-3-(4-butoxifenil) hex-4-inóico
O C16H20O3 = 260.33
[00189] O produto do título foi obtido como um óleo (178 mg, 88% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, utilizando o éster butílico do ácido (3S)-3-(4- butoxifenil) hex-4-inóico obtido no Exemplo E37 (245 mg, 0,774 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas.
[00190] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: δ 7,33 – 7,22 (m, 2H), 6,89 – 6,80 (m, 2H), 4,10 – 3,98 (m, 1H), 3,94 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,75 (qd, J = 15,7, 7,6 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,81 – 1,69 (m, 2H), 1,56 – 1,40 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177,42, 158,36, 132,83, 128,40, 114,71, 79,60, 79,10, 67,83, 43,46, 33,25, 31,45, 19,38, 13,97, 3,78.
MS (ESI+): m/z = 283,1 [M+Na]+, 299,1 [M+K]+, 543,3 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 259,1 [M-H]-, 295,1 [M+Cl]-, 519,3 [2M-H]-.
Exemplo F3: Ácido (3S)-3-[4- (pentiloxi) fenil] hex-4- inóico
O C17H22O3 = 274.36
[00191] O produto do título foi obtido como um óleo (130 mg, 78% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, usando o éster pentílico do ácido (3S)-3-(4- pentiloxifenil) hex-4-inóico obtido no Exemplo E38 (210 0,61 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,31 – 7,25 (m, 2H), 6,88 – 6,81 (m, 2H), 4,09 – 3,99 (m, 1H), 3,93 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,75 (qd, J = 15,6, 7,6 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,80 – 1,72 (m, 2H), 1,49 – 1,30 (m, 4H), 0,93 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177,23, 158,36, 132,85, 128,41, 114,72, 79,62, 79,10, 68,15, 43,45, 33,27, 29,11, 28,34, 22,60, 14,16, 3,80. MS (ESI+): m/z = 297,1 [M+Na]+, 313,1 [M+K]+, 571,3 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 273,1 [M-H]-, 309,1 [M+Cl]-, 547,3 [2M-H]-.
Exemplo F4: Ácido (3S)-3-[4- (hexilóxi) fenil] hex-4-inóico
OH O C18H24O3 = 288.38
[00192] O produto do título foi obtido como um sólido amorfo (75 mg, 56% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, usando o éster metílico do ácido (3S)-3-(4-hexiloxifenil) hex-4-inóico obtido no Exemplo E2 (140 mg, 0,463 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,31 – 7,24 (m, 2H), 6,89 – 6,79 (m, 2H), 4,09 – 3,99 (m, 1H), 3,93 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,75 (qd, J = 15,7, 7,6 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,82 – 1,70 (m, 2H), 1,51 – 1,37 (m, 2H), 1,38 – 1,23 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177,20, 158,39, 132,85, 128,41, 114,74, 79,62, 79,12, 68,18, 43,45, 33,28, 31,73, 29,39, 25,87, 22,75, 14,17, 3,80. MS (ESI+): m/z = 311,2 [M+Na]+, 327,1 [M+K]+, 599,3 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 287,2 [M-H]-, 323,1 [M+Cl]-, 575,3 [2M-H]-.
Exemplo F5: Ácido (3S)-3-[4- (heptilóxi) fenil] hex-4- inóico
OH O C19H26O3 = 302.41
[00193] O produto do título foi obtido como um sólido amorfo (108 mg, 80% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, usando o éster metílico do ácido (3S)-3-(4-heptiloxifenil) hex-4-inóico obtido no Exemplo E3 (140 mg, 0,463 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,32 – 7,24 (m, 2H), 6,89 – 6,80 (m, 2H), 4,04 (ddd, J = 8,7, 5,6, 2,4 Hz, 1H), 3,93 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,75 (ddd, J = 22,4, 15,7, 7,6 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,87 – 1,69 (m, 2H), 1,50 – 1,22 (m, 8H), 0,89 (t, J = 6,0 Hz, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177,22, 158,39, 132,85, 128,41, 114,74, 79,62, 79,12, 68,17, 43,45, 33,28, 31,93, 29,42, 29,20, 26,16, 22,75, 14,22, 3,80. MS (ESI+): m/z = 325,2 [M+Na]+, 341,2 [M+K]+, 627,4 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 337,2 [M+Cl]-, 603,4 [2M-H]-.
Exemplo F6: Ácido (3S)-3-(4 - {[(2E) -3,7-dimetilocta -2,6- dien-1-il] óxi} fenil) hex-4- inóico
O C22H28O3 = 340.46
[00194] O produto do título foi obtido como um óleo (246 mg, 73% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, utilizando éster metílico do ácido (3S)-3-(4 - {[(2E) -3,7-dimetilocta -2,6- dien-1-il] - óxi} fenil) hex- 4-inóico obtido no Exemplo E15 (350 mg, 0,987 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas.
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,33 – 7,24 (m, 2H), 6,91 – 6,83 (m, 2H), 5,48 (td, J = 6,5, 1,1 Hz, 1H), 5,14 – 5,04 (m, 1H), 4,51 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,05 (ddd, J = 8,6, 6,6, 2,4 Hz, 1H), 2,75 (qd, J = 15,7, 7,6 Hz, 2H), 2,20 – 2,02 (m, 4H), 1,83 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,61 (s, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176,96, 158,12, 141,31, 132,97, 131,94, 128,41, 123,95, 119,65, 114,92, 79,61, 79,13, 65,03, 43,41, 39,69, 33,28, 26,44, 25,82, 17,84, 16,78, 3,81. MS (ESI+): m/z = 363,2 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 375,2 [M+Cl]-.
Exemplo F7: Ácido (3R) - 3- (4 - {[(2E) -3,7-dimetilocta - 2,6-dien-1-il] óxi} fenil) hex-4- inóico
O C22H28O3 = 340.46
[00195] O produto do título foi obtido como um óleo (169 mg, 63% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, utilizando éster metílico do ácido (3R) - 3- (4 - {[(2E) - 3,7-dimetilocta -2,6-dien-1-il]-óxi} fenil) hex- 4-inóico obtido no Exemplo E16 (280 mg, 0,790 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. Dados espectrais idênticos ao Exemplo F6.
Exemplo F8: Ácido (3S)-3-(4 - {[(3R/S) - 3,7-dimetilocta - 6-en-1-il] óxi} fenil) hex-4-inóico
O C22H30O3 = 342.47
[00196] O produto do título foi obtido como um óleo (190 mg, 66% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, utilizando éster metílico do ácido (3S)-3-(4 - {[(3R) - 3,7-dimetilocta -6- en-1-il] óxi} - fenil) hex-4- inóico obtido no Exemplo E18 (300 mg, 0,842 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,32 – 7,23 (m, 2H), 6,88 – 6,80 (m, 2H), 5,15 – 5,06 (m, 1H), 4,10 – 3,92 (m, 3H), 2,75 (ddd, J = 22,4, 15,7, 7,6 Hz, 2H), 2,10 – 1,91 (m, 2H), 1,83 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,88 – 1,75 (m, 1H), 1,68 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,60 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,74 – 1,50 (m, 2H), 1,46 – 1,32 (m, 1H), 1,28 – 1,14 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177,23, 158,38, 132,89, 131,40, 128,41, 124,84, 114,77, 79,63, 79,12, 66,46, 43,46, 37,28, 36,30, 33,29, 29,69, 25,84, 25,60, 19,69, 17,80, 3,78. MS (ESI+): m/z = 365,2 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 377,2 [M+Cl]-.
Exemplo F9: Ácido (3S)-3-(4 - {[(3S) -3,7-dimetilocta -6- en-1-il] óxi} fenil) hex-4-inóico
O C22H30O3 = 342.47
[00197] O produto do título foi obtido como um óleo (170 mg, 59% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, utilizando éster metílico do ácido (3S)-3-(4 - {[(3S) -3, 7-dimetilocta -6-en-1-il] óxi} - fenil) hex-4- inóico obtido no Exemplo E19 (300 mg, 0,842 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. Dados espectrais idênticos ao Exemplo F8.
Exemplo F10: Ácido (3S)-3-(4 - {[(2Z) -3,7-dimetilocta - 2,6-dien-1-il] óxi} fenil) hex-4- inóico
O C22H28O3 = 340.46
[00198] O produto do título foi obtido como um óleo (231 mg, 69% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, utilizando éster metílico do ácido (3S)-3-(4 - {[(2Z) -3,7-dimetilocta -2,6- dien-1-il] - óxi} fenil) hex- 4-inóico obtido no Exemplo E17 (350 mg, 0,987 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,31 – 7,25 (m, 2H), 6,89 – 6,82 (m, 2H), 5,49 (td, J = 6,7, 1,4 Hz, 1H), 5,16 – 5,05 (m, 1H), 4,48 (dd, J = 6,7, 1,0 Hz, 2H), 4,05 (ddq, J = 8,8,
4,7, 2,3 Hz, 1H), 2,75 (ddd, J = 22,4, 15,7, 7,6 Hz, 2H), 2,17 – 2,07 (m, 4H), 1,83 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,79 (dd, J = 2,3, 1,0 Hz, 3H), 1,68 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,60 (d, J = 1,0 Hz, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177,08, 158,10, 141,71, 132,99, 132,29, 128,41, 123,80, 120,55, 114,91, 79,62, 79,13, 64,67, 43,43, 33,28, 32,56, 26,73, 25,83, 23,62, 17,80, 3,76. MS (ESI+): m/z = 363,2 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 375,2 [M+Cl]-.
Exemplo F11: Ácido (3R/S)-3-(4 - {[(2E,6E) -3,7,11- trimetildodeca-2,6,10-trien-1-il] óxi} - fenil) hex-4- inóico
O (* racemato) C27H36O3 = 408.57
[00199] O produto do título foi obtido como um óleo (42 mg, 33% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, utilizando éster metílico do ácido (3R/S)-3-(4 - {[(2E,6E) -3,7,11-trimetildodeca- 2,6, 10-trien-1-il] óxi} fenil) hex-4-inóico obtido no Exemplo E20 (198 mg, 0,469 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,34 – 7,23 (m, 2H), 6,93 – 6,81 (m, 2H), 5,48 (dt, J = 6,5, 3,3 Hz, 1H), 5,17 – 5,04 (m, 2H), 4,51 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,10 – 4,00 (m, 1H), 2,75 (ddd, J = 22,4, 15,7, 7,6 Hz, 2H), 2,20 – 1,93 (m, 8H),
1,83 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,73 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,68 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,60 (s, 6H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176,85, 158,12, 141,34, 135,55, 132,98, 131,45, 128,40, 124,46, 123,83, 119,64, 114,91, 79,61, 79,12, 65,02, 43,40, 39,83, 39,69, 33,28, 26,85, 26,36, 25,83, 17,83, 16,80, 16,16, 3,80. MS (ESI+): m/z = 431,3 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 443,2 [M+Cl]-.
Exemplo F12: Ácido (3S)-3-[4- (2-metilpropoxi) fenil] hex- 4-inóico
O C16H20O3 = 260.33
[00200] O produto do título foi obtido como um sólido amorfo (356 mg, 87% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, usando éster metílico do ácido (3S)-3-[4- (2-metilpropoxi) fenil] - hex-4- inóico obtido no Exemplo 12 (430 mg, 1,57 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,31 – 7,25 (m, 2H), 6,88 – 6,80 (m, 2H), 4,04 (ddq, J = 9,0, 7,0, 2,3 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,75 (ddd, J = 22,4, 15,7, 7,6 Hz, 2H), 2,07 (tq, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 1,82 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 6H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177,30, 158,52, 132,86, 128,40, 114,79, 79,64, 79,10, 74,64, 43,45, 33,29, 28,40, 19,39, 3,78.
MS (ESI+): m/z = 283,1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 295,1 [M+Cl]-.
Exemplo F13: Ácido (3S)-3-(4 - {[(2R/S) -3-metilbutan-2-il] óxi} fenil) hex-4-inóico
OH * O (* racemato) C17H22O3 = 274.36
[00201] O produto do título foi obtido como um sólido amorfo (266 mg, 78% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, utilizando éster do ácido metílico (3S)-3-(4 - {[(2R/S) -3-metilbutan-2-il] óxi} fenil) hex-4- inóico obtido no Exemplo 33 (360 mg, 1,224 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,31 – 7,22 (m, 2H), 6,87 – 6,79 (m, 2H), 4,12 – 4,07 (m, 1H), 4,10 (t, J = 6,0, 1H), 2,75 (qd, J = 15,7, 7,6 Hz, 2H), 1,91 (qd, J = 12,5, 6,8 Hz, 1H), 1,83 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,96 (dd, J = 8,7, 6,8 Hz, 6H). 3 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177,18, 157,69, 132,78, 128,44, 116,17, 79,68, 79,08, 78,71, 43,48, 33,31, 33,14, 18,64, 17,89, 16,19, 3,77. MS (ESI+): m/z = 297,1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 309,1 [M+Cl]-.
Exemplo F14: Ácido (3S)-3-{4 - [(2R) - butan-2-ilóxi] fenil} hex-4-inóico
O C16H20O3 = 260.33
[00202] O produto do título foi obtido como um sólido amorfo (345 mg, 91% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, utilizando éster metílico do ácido (3S)-3-{4 - [(2R) - butan-2-ilóxi] fenil} - hex-4-inóico obtido no Exemplo 34 (400 mg, 1, 458 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,30 – 7,22 (m, 2H), 6,87 – 6,79 (m, 2H), 4,26 (h, J = 6,1 Hz, 1H), 4,04 (ddq, J = 8,8, 4,7, 2,2 Hz, 1H), 2,75 (qd, J = 15,6, 7,6 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,81 – 1,52 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177,13, 157,51, 132,87, 128,45, 116,16, 79,67, 79,09, 75,31, 43,47, 33,31, 29,35, 19,43, 9,91, 3,76. MS (ESI+): m/z = 283,1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 395,1 [M+Cl]-. Valores selecionados do espectro de CD: -6.31479 m° (278,6 nm); -5.29875 m° (285 nm).
Exemplo F15: Ácido (3S)-3-{4 - [(2S) -butan-2-ilóxi] fenil} hex-4-inóico
O C16H20O3 = 260.33
[00203] O produto do título foi obtido como um óleo (278 mg, 85% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, utilizando éster metílico do ácido (3S)-3-{4 - [(2S) -butan-2-ilóxi] fenil} hex-4 inóico obtido no Exemplo 35 (345 mg, 1,226 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. Dados de análise espectral idênticos aos do Exemplo F14. Valores selecionados do espectro de CD: + 3.90002 m° (277,0 nm); +2,71404 m° (283,6 nm).
Exemplo F16: Ácido (3S)-3-{4 -[(2R/S) -pentan-2-ilóxi] fenil} hex-4-inóico
O (* racemato) C17H22O3 = 274.36
[00204] O produto do título foi obtido como um óleo (124 mg, 52% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, utilizando éster metílico do ácido (3S)-3-{4 - [(2R/S) -pentan-2-ilóxi] fenil} hex-4- inóico obtido no Exemplo 27 (250 mg, 0,867 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 297,1 [M + Na]+. MS (ESI-): m/z = 309,1 [M + Cl]-.
Exemplo F17: Ácido (3S)-3-[4- (pentan-3-ilóxi) fenil] hex- 4-inóico
O C17H22O3 = 274.36
[00205] O produto do título foi obtido como um óleo (75 mg, 43% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, usando o éster metílico do ácido (3S)-3-[4- (pentan-3-ilóxi) fenil] hex-4-inóico obtido no Exemplo 29 (185 mg, 0,641 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) d: 7,31 - 7,23 (m, 2H), 6,88 - 6,80 (m, 2H), 4,12 - 3,99 (m, 2H), 2,75 (qd, J = 15,7, 7,6 Hz), 2H), 1,83 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,72-1,60 (m, 4H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 6H). 13 C NMR (75 MHz, cdcl3) δ 176,84, 157,98, 132,73, 128,44, 116,16, 80,40, 79,66, 79,10, 43,41, 33,28, 26,21, 9,75, 3,81. MS (ESI+): m/z = 397,1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 309,1 [M+Cl]-.
Exemplo F18: Ácido (3S)-3-{4 - [(2E) -hex-2-en-1-ilóxi] fenil} hex-4-inóico
O C18H22O3 = 286.37
[00206] O produto do título foi obtido como um sólido amorfo (149 mg, 65% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, utilizando éster metílico do ácido (3S)-3-{4 - [(2E) -hex-2-en-1-ilóxi] - fenil} hex-4-inóico obtido no Exemplo 24 (240 mg, 0,799 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,31 – 7,24 (m, 2H), 6,90 – 6,83 (m, 2H), 5,89 – 5,77 (m, 1H), 5,74 – 5,62 (m, 1H), 4,45 (dd, J = 5,8, 1,0 Hz, 2H), 4,04 (ddd, J = 8,7, 6,6, 2,4 Hz, 1H), 2,75 (qd, J = 15,6, 7,6 Hz, 2H), 2,12 – 2,01 (m, 2H), 1,83 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,50 – 1,36 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177,17, 157,98, 135,67, 133,06, 128,41, 125,03, 114,99, 79,57, 79,16, 69,03, 43,44, 34,54, 33,27, 22,27, 13,81, 3,80. MS (ESI+): m/z = 309,1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 321,1 [M+Cl]-.
Exemplo F19: Ácido (3S)-3-{4 - [(2E,4E) -hexa-2,4-dien-1- ilóxi] fenil} hex-4-inóico
O C18H20O3 = 284.35
[00207] O produto do título foi obtido como um sólido (3,3 g, 54% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, utilizando éster metílico do ácido (3S)-3- {4-[(2E, 4f) -hexa-2,4-dien-1-ilóxi] fenil} - hex-4-inóico obtido no Exemplo 26 (6,44 g, 21,6 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,35 – 7,21 (m, 2H), 6,94 – 6,78 (m, 2H), 6,31 (dd, J = 15,2, 10,6 Hz, 1H), 6,08 (ddd, J = 14,7, 10,5, 1,4 Hz, 1H), 5,86 – 5,65 (m, 2H), 4,52 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,10 – 3,97 (m, 1H), 2,75 (qd, J = 15,7, 7,6 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,77 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176,87, 157,95, 133,93, 133,17, 130,87, 130,77, 128,45, 125,09, 115,03, 79,58, 79,19, 68,67, 43,40, 33,30, 18,24, 3,79. MS (ESI+): m/z = 307,1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 319,1 [M+Cl]-.
Exemplo F20: Ácido (3S)-3-[4- (pent-4-en-1-ilóxi) fenil] hex-4-inóico
O C17H20O3 = 272.34
[00208] O produto do título foi obtido como um sólido amorfo (191 mg, 80% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, usando éster metílico do ácido (3S)-3-[4-(pent-4-en-1 - ilóxi) fenil] hex- 4-inóico obtido no Exemplo E25 (250 mg, 0,783 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176,49, 158,26, 137,94, 133,01, 128,42, 115,30, 114,74, 79,65, 79,07, 67,32, 43,38, 33,28, 30,24, 28,56, 3,79. MS (ESI+): m/z = 295,1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 307,1 [M+Cl]-.
Exemplo F21: Ácido (3S)-3-[4- (pent-3-in-1-ilóxi) fenil] hex-4-inóico
OH O C17H18O3 = 270.32
[00209] O produto do título foi obtido como um sólido amorfo (25 mg, 29% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, utilizando éster metílico do ácido (3S)-3-[4-(pent-3-in-1-ilóxi) fenil] - hex -4-inóico obtido no Exemplo E22 (90 mg, 0,317 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,09 - 3,99 (m, 3H), 2,75 (qd, J = 15,7, 7,6 Hz, 2H), 2,60 (td, J = 7,2, 2,7 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 1,79 (t, J = 2,5 Hz, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176,64, 157,83, 133,41, 128,50, 114,95, 79,57, 79,21, 77,47, 75,18, 66,85, 43,34, 33,32, 19,95, 3,78, 3,64. MS (ESI+): m/z = 293,1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 305,1 [M+Cl]-.
Exemplo F22: Ácido (3S)-3-[4- (pent-2-in-1-ilóxi) fenil] hex-4-inóico
O C17H18O3 = 270.32
[00210] O produto do título foi obtido como um sólido (70 mg, 60% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, utilizando éster metílico do ácido (3S)-3- [4-(pent-2-in-1-ilóxi) fenil] hex-4 inóico obtido no Exemplo E23 (130 mg, 0,458 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,34 – 7,27 (m, 2H), 6,96 – 6,88 (m, 2H), 4,64 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 4,05 (ddd, J = 8,6, 6,6, 2,4 Hz, 1H), 2,75 (qd, J = 15,7, 7,6 Hz, 2H), 2,23 (qt, J = 7,4, 2,1 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,14 (t, J = 7,5 Hz, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177,27, 157,12, 133,62, 128,41,
115,13, 89,66, 79,49, 79,23, 74,32, 56,68, 43,42, 33,26, 13,72, 12,63, 3,78. MS (ESI+): m/z = 293,1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 305,1 [M+Cl]-.
Exemplo F23: Ácido (3R/S)-3-[4- (3-metilbutoxi) fenil] hex- 4-inóico
O (* racemato) C17H22O3 = 274.36
[00211] O produto do título foi obtido como um sólido (210 mg, racemato, 81% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, utilizando éster 3-metilbutílico do ácido (3R/S)-3-[4- (3-metilbutoxi) fenil] - hex-4-inóico obtido no Exemplo E39 (327 mg, 0,949 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. Análise espectral idêntica à do Exemplo F24.
Exemplo F24: Ácido (3S)-3-[4- (3-metilbutoxi) fenil] hex-4- inóico
O C17H22O3 = 274.36
[00212] O produto do título foi obtido como um sólido cristalino (1,8 g, 77% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, utilizando éster metílico do ácido (3S)-3-[4- (3-metilbutoxi) fenil] hex-4-inóico obtido no
Exemplo E4 (2,47 g, 8,56 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. Ponto de fusão: 26,4- 27,1°C, após recristalização a partir de n-pentano. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,13 – 4,00 (m, 1H), 3,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,75 (qd, J = 15,7, 7,6 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 1,97 – 1,74 (m, 1H), 1,66 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 6H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177,44, 158,35, 132,84, 128,40, 114,72, 79,61, 79,11, 66,50, 43,47, 38,13, 33,25, 25,17, 22,71, 3,79. MS (ESI+): m/z = 297,1 [M+Na]+, 571,3 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 309,1 [M+Cl]-, 547,3 [2M-H]-.
Exemplo F25: Ácido (3S)-3-[4-(2-etilbutoxi) fenil] hex-4- inóico
O C18H24O3 = 288.38
[00213] O produto do título foi obtido como um óleo (290 mg, 87% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, utilizando o éster metílico do ácido (3S)-3-[4- (2-etilbutoxi) fenil] hex-4-inóico obtido no Exemplo E9 (350 mg, 1,15 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,32 – 7,23 (m, 2H), 6,89 – 6,81 (m, 2H), 4,09 – 3,99 (m, 1H), 3,82 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,75 (qd, J = 15,7, 7,6 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 2,4 Hz, 3H),
1,71– 1,58 (m, 1H), 1,55 – 1,36 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 6H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176,92, 158,64, 132,77, 128,39, 114,75, 79,65, 79,10, 70,28, 43,40, 41,04, 33,29, 23,51, 11,27, 3,81. MS (ESI+): m/z = 311,2 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 323,1 [M+Cl]-.
Exemplo F26: Ácido (3R/S)-3-[4- (2,2-dimetilpropoxi) fenil] hex-4-inóico
O (* racemato) C17H22O3 = 274.36
[00214] Exemplo F26: Ácido 2 - [(1R/S)-1-[4-(2,2- Dimetilpropoxi) fenil] but-2-in-1-il] propanodióico, obtido no Exemplo I26 (730 mg, 2,29 mmol), foi dissolvido em 40 mL de tolueno e aquecido a 100°C enquanto era agitado por 18 horas. Após evaporação, o resíduo foi purificado por cromatografia (gel de sílica 60, malha 230 - 400, gradiente eluente: heptano-acetato de etila de 5:1 a 1:1) para obter 195 mg do produto como uma cera incolor (rendimento de 30%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,34 – 7,22 (m 2H), 6,90 – 6,80 (m, 2H), 4,10 – 3,98 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,75 (qd, J = 15,7, 7,6 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177,30, 158,87, 132,76, 128,37, 114,75, 79,65, 79,08, 78,04, 43,43, 33,28, 32,01, 26,75, 3,80.
MS (ESI+): m/z = 297,2 [M+Na]+, 571,3 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 273,1 [M-H]-, 309,1 [M+Cl]-, 547,3 [2M-H]-.
Exemplo F27: Ácido (3S)-3-[4- (3,3-dimetilbutoxi) fenil] hex-4-inóico
O C18H24O3 = 288.38
[00215] O produto do título foi obtido como um óleo (60 mg, 53% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, utilizando o éster metílico do ácido (3S)-3-[4- (3,3-dimetilbutoxi) fenil] hex-4-inóico obtido no Exemplo E30 (120 mg, 0,397 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,34 – 7,23 (m, 2H), 6,92 – 6,80 (m, 2H), 4,09 – 3,95 (m, 1H), 4,00 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,75 (qd, J = 15,7, 7,6 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,71 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 0,98 (s, 9H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176,94, 158,31, 132,87, 128,43, 114,77, 79,64, 79,13, 65,51, 43,42, 42,55, 33,31, 29,94, 29,89, 3,79. MS (ESI+): m/z = 311,2 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 323,1 [M+Cl]-.
Exemplo F28: Ácido (3S)-3-{4-[(3-metilbut-2-en-1-il) óxi] fenil} hex-4-inóico
O C17H20O3 = 272.34
[00216] O produto do título foi obtido como um sólido cristalino (1,65 g, 44% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, utilizando éster metílico do ácido (3S)-3-{4 - [(3-metilbut-2-en-1-il) - óxi] fenil} hex-4- inóico obtido no Exemplo E5 (3,93 g, 13,7 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. Ponto de fusão: 52,1 - 53,1°C, após recristalização a partir de n- pentano. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,33 – 7,26 (m, 2H), 6,90 – 6,82 (m, 2H), 5,55 – 5,42 (m, 1H), 4,49 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,10 – 3,98 (m, 1H), 2,75 (qd, J = 15,7, 7,6 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,79 (s, 3H), 1,73 (s, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176,49, 158,16, 138,19, 133,06, 128,43, 119,93, 114,96, 79,66, 79,14, 65,00, 43,37, 33,34, 25,93, 18,31, 3,77. MS (ESI+): m/z = 295,1 [M+Na]+, 567,2 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 307,1 [M+Cl]-.
Exemplo F29: Ácido (3R/S)-3- {4 - [(3-metilbut-2-en-1 -il) óxi] fenil} hex -4-inóico
O C17H20O3 = 272.34
[00217] O produto do título foi obtido como um sólido (198 mg, 69% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, utilizando (3R/S) - 3- {4 - [(3-metilbut-2- en-1-il) éster metílico do ácido óxi] fenil} hex- 4-inóico obtido no Exemplo E6 (300 mg, 1, 05 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. Análise espectral idêntica à do Exemplo F28.
Exemplo F30: Ácido (3S)-3-{4 - [(3-metilbut-3-en-1-il) óxi] fenil} hex-4-inóico
O C17H20O3 = 272.34
[00218] O produto do título foi obtido como um óleo (275 mg, 78% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, usando éster metílico do ácido (3S)-3-{4 - [(3- metilbut-3-en-1-il) óxi] fenil} hex-4-inóico obtido no Exemplo E32 (370 mg, 1,29 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,32 – 7,25 (m, 2H), 6,89 – 6,81 (m, 2H), 4,86 – 4,75 (m, 2H), 4,06 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 4,10 – 4,00 (m, 1H), 2,75 (qd, J = 15,7, 7,6 Hz, 2H), 2,48
(t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,81 – 1,78 (m, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177,18, 158,15, 142,33, 133,10, 128,44, 114,85, 112,10, 79,60, 79,15, 66,68, 43,44, 37,34, 33,29, 22,96, 3,79. MS (ESI+): m/z = 295,1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 307,1 [M+Cl]-.
Exemplo F31: Ácido (3R/S)- 3- {2-flúor-4 - [(3-metilbut-2- en-1-il) óxi] fenil} hex-4-inóico
O F C17H19FO3 = 290.33
[00219] O produto em título foi obtido como um óleo (25 mg, 80% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, utilizando éster metílico do ácido (3R/S) - 3- {2-flúor-4 - [(3-metilbut-2 -en-1-il) óxi] - fenil} hex-4- inóico obtido no Exemplo E7 (32 mg, 0,105 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,41 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 12,2, 2,5 Hz, 1H), 5,52 – 5,41 (m, 1H), 4,47 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,31 (ddd, J = 8,6, 6,2, 2,4 Hz, 1H), 2,84 – 2,68 (m, 2H), 1,84 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,74 (s, 3H). 19 F NMR (282 MHz, CDCl3) δ: -121,21 (dd, J = 12,2, 9,0 Hz). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176,98, 160,50 (d, JC-F = 244,5 Hz), 159,43 (d, JC-F = 10,9 Hz), 138,79, 129,72 (d, JC-F = 5,9 Hz), 119,45 (d, JC-F = 14,3 Hz), 119,31, 110,81 (d, JC-F
= 2,8 Hz), 102,43 (d, JC-F = 25,1 Hz), 79,15, 78,33, 65,25, 41,62, 27,39, 27,37 (d, JC-F = 2,7 Hz), 18,33, 3,77. MS (ESI+): m/z = 313,1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 325,1 [M+Cl]-.
Exemplo F32: Ácido (3S)-3-{2-flúor-4 - [(3-metilbut-2-en-1 -il) óxi] fenil} hex-4-inóico
O F C17H19FO3 = 290.33
[00220] O produto do título foi obtido como um óleo (32 mg, 78% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, empregando éster metílico do ácido (3S)-3-{2- flúor-4 - [(3-metilbut-2-en-1- il) óxi] - fenil} hex-4- inóico obtido no Exemplo E8 (44 mg, 0,145 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. Análise espectral idêntica à do Exemplo F31.
Exemplo F33: Ácido (3S)-3-{4 - [(2,3-dimetilbut-2-en-1-il) óxi] fenil} hex-4-inóico
O C18H22O3 = 286.37
[00221] O produto do título foi obtido como um óleo (766 mg, 80% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, empregando éster metílico do ácido (3S)-3-{4 - [(2,3-dimetilbut-2 -en-1-il) óxi] fenil} - hex-4-inóico obtido no Exemplo E21 (1 g, 3,33 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,36 – 7,22 (m, 2H), 6,91 – 6,80 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,14 – 3,94 (m, 1H), 2,75 (qd, J = 15,6, 7,5 Hz, 2H), 1,82 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,77 (s, 6H), 1,74 (s, 3H). 3 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176,28, 158,64, 133,07, 131,04, 128,41, 124,16, 115,07, 79,72, 79,14, 69,49, 43,35, 33,40, 21,09, 20,37, 16,79, 3,74. MS (ESI+): m/z = 309,1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 321,1 [M+Cl]-.
Exemplo F34: Ácido (3S)-3-(4 - {[(2E) -4-metilpenta-2,4- dien-1-il] óxi} fenil) hex-4-inóico
O C18H20O3 = 284.35
[00222] O produto do título foi obtido como cristais (1,15 g, 57% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, usando éster metílico do ácido (3S)-3-(4 - {[(2E) -4-metilpenta-2,4-dien- 1-il] óxi} - fenil) hex-4-inóico obtido no Exemplo E36 (2,11 g, 7,07 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. Ponto de fusão: 94,7-95,7°C após recristalização a partir de n-hexano. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,32 – 7,26 (m, 2H), 6,95 – 6,82 (m, 2H), 6,45 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,93 – 5,76 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,57 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,04 (dd, J = 5,1,
3,2 Hz, 1H), 2,75 (qd, J = 15,7, 7,6 Hz, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,83 (d, J = 2,4 Hz, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177,30, 157,94, 141,34, 136,11, 133,26, 128,48, 124,50, 117,56, 115,00, 79,56, 79,20, 68,80, 43,44, 33,28, 18,60, 3,76. MS (ESI+): m/z = 307,1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 319,1 [M+Cl]-.
Exemplo F35: Ácido (3S)-3-{4 - [(2R/S) -2-metilbutoxi] fenil} hex-4-inóico
O * (* racemato) C17H22O3 = 274.36
[00223] O produto do título foi obtido como um óleo (156 mg, 66% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, empregando Éster metílico do ácido (3S)-3-{4 - [(2R/S) -2-metilbutoxi] fenil} hex-4-inóico obtido no Exemplo E13 (250 mg, 0,867 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,31 – 7,24 (m, 2H), 6,88 – 6,81 (m, 2H), 4,10 – 3,99 (m, 1H), 3,75 (ddd, J = 26,8, 9,0, 6,3 Hz, 2H), 2,75 (qd, J = 15,7, 7,6 Hz, 2H), 1,92 – 1,77 (m, 1H), 1,83 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,64 – 1,48 (m, 1H), 1,33 – 1,17 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177,13, 158,56, 132,80, 128,40, 114,76, 79,63, 79,10, 73,05, 43,43, 34,85, 33,28, 26,28,
16,68, 11,45, 3,80. MS (ESI+): m/z = 297,1 [M+Na]+, 313,1 [M+K]+, 571,3 [2M+Na] . MS (ESI-): m/z = 273,1 [M-H] , 309,1 [M+Cl]-, + - 547,3 [2M-H]-.
Exemplo F36: Ácido (3S)-3-{4 - [(2S) -2-metilbutoxi] fenil} hex-4-inóico
O C17H22O3 = 274.36
[00224] O produto do título foi obtido como um óleo (93 mg, 75% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, empregando éster metílico ácido (3S)-3-{4 - [(2S) -2-metilbutoxi] fenil} hex-4-inóico obtido no Exemplo E14 (130 mg, 0,451 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. Dados de análise espectral idênticos aos do Exemplo F35.
[00225] Exemplo F37: Ácido (3S)-3-{4 - [(2R/S) -2,3-dimetilbutoxi] fenil} hex-4-inóico
O (* racemato) C18H24O3 = 288.38
[00226] O produto do título foi obtido como um óleo (923 mg, 81% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, empregando éster metílico do ácido (3S)-3-{4 -
[(2R/S) -2,3-dimetilbutoxi] fenil} hex-4- inóico obtido no Exemplo E31 (1200 mg, 3,97 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,31 – 7,25 (m, 2H), 6,88 – 6,81 (m, 2H), 4,04 (ddq, J = 8,9, 4,7, 2,3 Hz, 1H), 3,92 – 3,83 (m, 1H), 3,78 – 3,68 (m, 1H), 2,75 (qd, J = 15,7, 7,6 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,88 – 1,73 (m, 2H), 0,95 (dd, J = 6,6, 2,0 Hz, 6H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 177,19, 158,57, 132,83, 128,40, 114,79, 79,65, 79,10, 71,72, 43,44, 38,80, 33,30, 29,44, 20,63, 18,38, 13,22, 3,79. MS (ESI+): m/z = 311,1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 323,1 [M+Cl]- Exemplo F38: Ácido (3S)-3-(4 - {[(3R/S) -3-metilpentil] óxi} fenil) hex-4-inóico
O (* racemato) C18H24O3 = 288.38
[00227] O produto do título foi obtido como um óleo (228 mg, 80% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, empregando éster metílico do ácido (3S)-3-(4 - {[(3R/S) -3-metilpentil] óxi} fenil) hex- 4-inóico obtido no Exemplo E28 (300 mg, 0,992 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176,84, 158,37, 132,87, 128,41, 114,74, 79,64, 79,10, 66,50, 43,41, 35,96, 33,29, 31,54,
29,65, 19,27, 11,40, 3,80. MS (ESI+): m/z = 311,1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 323,1 [M+Cl]- Exemplo F39: Ácido (3S)-3-[4- (4,4,4-triflúorbutoxi) fenil] hex-4-inóico
F C16H17F3O3 = 314.30
[00228] O produto do título foi obtido como um sólido (203 mg, 71% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, empregando éster metílico do ácido (3S)-3- [4- (4,4,4-triflúorbutoxi) fenil] hex-4-inóico obtido no Exemplo E10 (300 mg, 0,914 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. MS (ESI+): m/z = 337,1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 349,1 [M+Cl]-.
Exemplo F40: Ácido (3S)-3-{4 - [(5,5,5-triflúorpentil) óxi] fenil} hex-4-inóico
F C17H19F3O3 = 328.33
[00229] O produto do título foi obtido como um sólido amorfo (380 mg, 88% de rendimento) nas condições descritas no Exemplo F1, empregando éster metílico do ácido
(3S)-3-{4 - [(5,5,5-triflúorpentil) óxi] - fenil} hex -4- inóico obtido no Exemplo E11 (450 mg, 1,314 mmol) e outros reagentes e solventes em proporções adequadas. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,11 – 4,00 (m, 1H), 3,96 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,75 (qd, J = 15,7, 7,6 Hz, 2H), 2,26 – 2,06 (m, 2H), 1,83 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 1,93 – 1,67 (m, 4H). 19 F NMR (282 MHz, CDCl3) δ: -66,36 (t, J = 10,9 Hz). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177,10, 158,06, 133,24, 128,51, 127,24 (q, JC-F = 274,5 Hz), 114,70, 79,54, 79,20, 67,30, 43,40, 33,46 (q, JC-F = 27,5 Hz), 33,27, 28,45, 19,05 (q, JC-F = 3,1 Hz), 3,79. MS (ESI+): m/z = 351,1 [M+Na]+, 367,1 [M+K]+. MS (ESI-): m/z = 327,1 [M-H]-, 363,1 [M+Cl]-, 655,2 [2M-H]-.
Exemplo S1: Sal de cálcio do ácido (3S)-3-{4 - [(2,3- dimetilbut-2-en-1-il) óxi] fenil} hex-4-inóico
O 2+ - Ca
O 2 C36H42CaO6 = 610.79
[00230] Ácido (3S)-3-{4 - [(2,3-dimetilbut-2-en- 1-il) óxi] fenil} hex-4-inóico, obtido no Exemplo F33 como um óleo em condições normais (3,52 g, 12,3 mmol) foi dissolvido em água (49 mL à temperatura ambiente com agitação e adição de hidróxido de lítio monohidratado (0,54 g, 12,9 mmol). A solução do sal de lítio assim formada foi resfriada a 15°C e foi adicionada uma solução fria (0°C) de cloreto de cálcio (0,72 g, 6,51 mmol) em 14 mL de água enquanto se agitava vigorosamente. O sólido precipitado foi separado por filtração, lavado com água gelada e seco em pressão reduzida. Um sólido incolor foi obtido quantitativamente (3,179 g) fundindo com decomposição na faixa de 220 - 240°C.
Exemplo S2: Sal de t-butilamônio do ácido (3S)-3-{4 - [(2,3-dimetilbut-2-en-1-il) óxi] fenil} hex-4-inóico
O - + O H3 N
O C22H33NO3 = 359.50
[00231] Ácido (3S)-3-{4 - [(2,3-dimetilbut-2-en- 1-il) óxi] fenil} hex-4-inóico, obtido no Exemplo F33 como um óleo em condições normais (300 mg, 1 0,05 mmol), foi dissolvido em tolueno (5 mL e solução de t-butilamina (0,1 11 mL, 0,05 mmol) em 5 mL de acetona foi adicionada à temperatura ambiente enquanto se agitava. O sólido obtido foi deixado para moldar por completo (secagem) por 18 horas e depois filtrado por uma frita de vidro, lavado com uma mistura de tolueno-acetona 1: 1 e n-pentano e seco em pressão reduzida. O sal do título foi obtido como cristais incolores (321 mg 85% de rendimento) com ponto de fusão na faixa de 151,6-152,9°C (com decomposição).
Exemplo S3: Ácido (3S)-3-{4 - [(2,3-dimetilbut-2-en-1-il) óxi] fenil} hex-4-inóico, sal com ((1R, 2S) -1 -amino-2- indanol
O - + O H3N
HO C27H33NO4 = 435.56
[00232] Ácido (3S)-3-{4 - [(2,3-dimetilbut-2-en- 1-il) óxi] fenil} hex-4-inóico, obtido no Exemplo F33 como um óleo em condições normais (300 mg, 1,05 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (10 mL e foi adicionada uma solução aquecida de ((1R,2S) -1-amino-2-indanol (150 mg, 0,985 mmol) em 5 mL de acetonitrila enquanto se agitava. Após 5 minutos de agitação, à medida que a mistura reacional atingia a temperatura ambiente, formou-se um sólido que foi separado por filtração sobre uma frita de vidro, lavado com acetonitrila fria e n-pentano e seco em pressão reduzida. O sal do título foi obtido como cristais incolores (252 mg de 55% de rendimento) com ponto de fusão na faixa de 137,8 - 139,1°C (com decomposição).
Atividade Biológica dos Compostos Experimento B1: Análise da ativação do receptor - medição da concentração de íons cálcio.
[00233] A ativação do receptor GPR40 foi realizada na linhagem de células CHO-K1 comercialmente disponível, superexpressando o receptor GPR40 humano e a aequorina da proteína luminescente (Perkin Elmer), cuja luminescência cresce significativamente com a ligação dos íons cálcio. As células foram coletadas após a passagem na quantidade de 2x106 e incubadas por 3 h em solução de HBSS (GIBCO) com a adição de BSA a 0,015% e 5 uM de coelenterazina (Promega) - o grupo prostético da aequorina necessário para a reação do ciol de bioluminas. As células foram dispersas (com dispensador) na quantidade de 5x103 células/poço para os poços da placa de vários poços, colocadas na câmara de medição do luminômetro, com soluções preparadas de 2x compostos testados concentrados em tampão de reação (HBSS) em a faixa de concentração de 0,01 -10 uM. Como resultado da medição, foram obtidas mudanças na luminescência na curva do tempo, cuja integração permitiu calcular a quantidade relativa de íons cálcio liberados no citosol. Os compostos que ativam fortemente o receptor causam o efluxo de alta quantidade de íons cálcio no citosol e a alta luminescência das células. As curvas plotadas a partir dos resultados obtidos permitiram determinar os valores de EC50. Os resultados dos testes para cada composto foram expressos como uma porcentagem da ativação do sistema experimental pelo ácido alfa-linolênico (controle positivo).
[00234] Portanto, com base nos valores de EC50 determinados, foi possível a comparação direta dos compostos testados da invenção e dos compostos de referência, como os exemplares apresentados na Tabela 2.
TABELA 2: Exemplo EC50 Estrutura número [nM] TAK-875 (fasiglifam)
O O R1 320
COOH C29H32O7S = 524.63 AMG-837 F3C COOH R2 141
O C26H21F3O3 = 438.44
O 2+ - Ca
O S1 77
O 2 C36H42CaO6 = 610.79
[00235] Devido às condições ambientais variáveis dO Experimento B1 executado repetidamente e para evitar referências tabulares contínuas aos compostos de referência, a atividade dos compostos da invenção foi expressa em valor %PTAK-875, de acordo com a seguinte equação:
[00236] A equação acima fornece expresso em porcentagem, o aumento ou diminuição da atividade do composto da invenção em relação ao composto de referência TAK-875 (fasiglifam, Composto R1).
[00237] A Tabela 3 abaixo apresenta os valores obtidos %PTAK-875 para os compostos da invenção, em que as designações (A), (B), (C), (D), (E) se relacionam com os seguintes intervalos do valor de %PTAK-875: (A): > 120% de PTAK-875 (B): 81-120% de PTAK-875 (C): 51-80% PTAK-875 (D): 21-50% PTAK-875 (E): <20% de PTAK-875
[00238] A Tabela 3 apresenta também a diminuição do peso molecular (alteração do peso molar, ΔMW) dos compostos da invenção, em relação ao composto de referência PTAK-875 (fasiglifam, Composto R1), expresso em porcentagem.
TABELA 3: Exemplo %PTAK- Estrutura %MWTAK-875 número 875 TAK-875 (fasiglifam)
O O R1 B - 0,0%
COOH C29H32O7S = 524.63 AMG-837 F3C COOH R2 A -16,4%
O C26H21F3O3 = 438.44
O F1 D -53,1%
OH O C15H18O3 = 246.30
O F2 OH A -50,4%
O C16H20O3 = 260.33
O F3 OH A -47,7%
O C17H22O3 = 274.36
Exemplo %PTAK- Estrutura %MWTAK-875 875 número
O F4 A -45,0%
OH O C18H24O3 = 288.38
O F5 A -42,4%
OH O C19H26O3 = 302.41
O F6 OH A -35,1%
O C22H28O3 = 340.46
O F7 OH E -35,1%
O C22H28O3 = 340.46
O F8 OH B -34,7%
O C22H30O3 = 342.47
Exemplo %PTAK- Estrutura %MWTAK-875 875 número
O F9 OH B -34,7%
O C22H30O3 = 342.47
E F10 OH B -35,1%
O C22H28O3 = 340.46
O * F11 OH D -22,1%
O (* racemato) C27H36O3 = 408.57
O F12 OH A -50,4%
O C16H20O3 = 260.33
OH F13 A -47,7% * O (* racemato) C17H22O3 = 274.36
Exemplo %PTAK- Estrutura %MWTAK-875 875 número
O F14 OH C -50,4%
O C16H20O3 = 260.33
O F15 OH D -50,4%
O C16H20O3 = 260.33
O F16 OH A -47,7% *
O (* racemato) C17H22O3 = 274.36
O F17 OH E -47,7%
O C17H22O3 = 274.36
O F18 OH A -45,4%
O C18H22O3 = 286.37
Exemplo %PTAK- Estrutura %MWTAK-875 875 número
O F19 OH A -45,8%
O C18H20O3 = 284.35
O F20 OH B -48,1%
O C17H20O3 = 272.34
O F21 C -48,5%
OH O C17H18O3 = 270.32
O F22 OH C -48,5%
O C17H18O3 = 270.32
O F23 * OH A -47,7%
O (* racemato) C17H22O3 = 274.36
Exemplo %PTAK- Estrutura %MWTAK-875 875 número
O F24 OH A -47,7%
O C17H22O3 = 274.36
O F25 OH A -45,0%
O C18H24O3 = 288.38
OH F26 * E -47,7%
O (* racemato) C17H22O3 = 274.36
O F27 OH D -45,0%
O C18H24O3 = 288.38
O F28 OH A -48,1%
O C17H20O3 = 272.34
Exemplo %PTAK- Estrutura %MWTAK-875 875 número
O F29 OH E -48,1%
O C17H20O3 = 272.34
O F30 OH A -48,1%
O C17H20O3 = 272.34
O F31 OH B -44,7%
O F C17H19FO3 = 290.33
O F32 OH E -44,7%
O F C17H19FO3 = 290.33
O F33 OH A -45,4%
O C18H22O3 = 286.37
Exemplo %PTAK- Estrutura %MWTAK-875 875 número
O F34 OH A -45,8%
O C18H20O3 = 284.35
OH F35 A -47,7%
O * (* racemato) C17H22O3 = 274.36
O F36 OH A -47,7%
O C17H22O3 = 274.36
OH F37 A -45,0% *
O (* racemato) C18H24O3 = 288.38
O F38 OH B -45,0% *
O (* racemato) C18H24O3 = 288.38
Exemplo %PTAK- Estrutura %MWTAK-875 875 número
O F39 OH B -40,1%
F C16H17F3O3 = 314.30
O F40 F OH B -37,4%
F C17H19F3O3 = 328.33 Experimento B2: Liberação de insulina dependente de glicose em células de insulinoma de camundongo (MIN6).
[00239] As células MIN6 (insulinoma de camundongo) foram semeadas em uma placa coberta com PDL (poli-D-lisina) a 5x105/poço e cultivadas por 48 horas. Após 48 horas, as células foram lavadas duas vezes com tampão KRBH (NaCl 19 mM, KCl 4,7 mM, KH2PO4 1,2 mM, MgCb 1,16 mM, HEPES 10 mM, CaC 2,5 mM, NaHCCb 25,5 mM, 0, 1% BSA, pH 7,4) e incubados em tampão KRBH com a adição de glicose 2 mM por 2 horas para diminuir a concentração intracelular de glicose. Os compostos testados, após diluição para a concentração de 10-40 uM em tampão KRBH com a adição de glicose 20 mM, foram adicionados às células e incubados por 1 hora para induzir a liberação de insulina. O controle negativo foi o tampão KRBH com a adição de 2 mM de glicose. A concentração de insulina liberada foi determinada usando o teste ELISA (Mercodia). Os resultados do experimento são apresentados na Tabela 4.
[00240] A Tabela 4 apresenta os valores de MI N6insulina @10 uM para compostos representativos da invenção. O valor de MIN6insulina @10 uM é uma multiplicidade de aumento do efluxo de insulina em relação ao experimento de controle, após a adição de 10 uM de composto testado. TABELA 4: Exemplo MIN6Insulina Estrutura número @10uM TAK-875 (fasiglifam)
O O R1 1,336
COOH C29H32O7S = 524.63 AMG-837 F3C COOH R2 1,567
O C26H21F3O3 = 438.44
O F24 OH 2,627
O C17H22O3 = 274.36
O F28 OH 2,782
O C17H20O3 = 272.34
O F33 OH 3,895
O C18H22O3 = 286.37 Experimento B3: Teste de tolerância à glicose in vivo em ratos.
[00241] Para avaliar o efeito de redução da glicose dos compostos no estudo in vivo, foi realizado o teste de tolerância à glicose (GTT). O estudo foi realizado em ratos machos Wistar HAN Crl: WI (HAN) de Charles River, com peso de 250 a 300 g, com 8 a 10 semanas de idade. Os ratos jejuaram por 12 horas (com acesso livre à água).
[00242] No ponto de tempo t = 0, os animais receberam por via oral uma dose única de um composto (por sonda gástrica) e imediatamente (t = 0) e após 6 horas (t = 6h) bolus de glicose intraperitoneal (ip) (2 mg/kg) . Nos pontos de tempo t = 0 (imediatamente antes da administração oral dos compostos e da administração intraperitoneal de glicose), foram coletadas amostras de sangue de 0,25; 0,5; 1; 2; 2,5; 3; 6; 6,25; 7; 8 e 9 horas de sangue da veia da cauda de cada animal para determinação do nível de glicose usando o glicosímetro Accu-chek (Roche Diagnostics) e adicionalmente em t = 0,25, 0,5, 1, 2, 2,5 e 3 h amostras de sangue da veia da cauda foram coletadas para medição do nível de insulina usando o teste ELISA (Mercodia).
[00243] O composto testado foi preparado em veículo a 5% de DMSO/40% de PEG300/55% de PBS e administrado na dose de 10 mg/kg de peso corporal em um volume de 0,5 mL/100 g de peso corporal. Quatro horas após a administração do composto testado, os animais receberam dieta padrão nas gaiolas. A diminuição do valor da AUC para o nível de glicose no sangue foi calculada e os resultados para compostos selecionados da invenção são apresentados na Tabela 5. A análise foi realizada usando o software GraphPad prism. TABELA 5: AUC para AUC para Exemplo glicose insulina Estrutura número (0-540 (0-180 min.) min.) - Veículo 44940,4 37,8 TAK-875 (fasiglifam)
O O R1 30950,6 210,5
COOH C29H32O7S = 524.63
O F6 OH 25184,1 492,5
O C22H28O3 = 340.46
O F24 OH 24289,7 329,0
O C17H22O3 = 274.36
AUC para AUC para Exemplo glicose insulina Estrutura número (0-540 (0-180 min.) min.)
O F28 OH 28377,4 499,2
O C17H20O3 = 272.34
O F33 OH 19393,1 519,1
O C18H22O3 = 286.37 Experimento B4: Inibição dos transportadores de ácidos biliares no fígado
[00244] Para avaliar o efeito de um composto representativo nos transportadores de ácido biliar e bilirrubina no fígado, foi realizado um estudo de inibição na Solvo Biotechnology e os resultados foram comparados com o composto TAK-875 conhecido por suas propriedades hepatotóxicas, incluindo a inibição de transportadores de ácido biliar em baixas concentrações. O composto foi testado em um painel de 10 transportadores: BSEP, MRP2, MRP3, MRP4 em um ensaio de inibição de transporte vesicular e NTCP, OAT1, OAT2v1, OATP1A2, OATP1 B1, OATP1 B3 em ensaios de inibição de transportador de captação.
[00245] O ensaio de inibição do transporte vesicular foi realizado em vesículas de membrana isoladas de células HEK293 de mamífero que superexpressam transportadores ABC humanos. Os compostos testados foram incubados com vesículas e substratos para os respectivos transportadores testados. A incubação foi realizada na presença de 4 mM de ATP ou AMP, a fim de diferenciar entre a captação por um transportador e a difusão passiva nas vesículas. No caso de MRP2 e MRP3, as reações foram realizadas na presença de glutationa 2 mM. Os compostos testados foram adicionados à mistura de reação dissolvida em 0,75 mL de um solvente (1% do volume final de incubação). As misturas de reação foram pré-incubadas por 15 minutos a 37 ± C. As reações foram iniciadas pela adição de 25 µL de MgATP 12 mM (ou AMP 12 mM) em tampão de teste, como um controle de fundo, pré-incubado separadamente. As reações foram extintas pela adição de 200 mL de tampão de lavagem gelada e filtração imediata em filtros de fibra de vidro montados na placa de filtração de 96 poços. Os filtros foram lavados (5 x 200 µL de tampão de lavagem gelado), secos e a quantidade de substrato dentro das vesículas filtradas foi determinada por contagem de cintilação líquida.
[00246] O teste de inibição da captação do transportador foi realizado em células HEK293 de mamífero com superexpressão de um respectivo transportador. As células foram cultivadas a 37 ± 1°C e semeadas na placa de cultura de tecidos de 96 poços a 1x105/poço. O substrato foi removido antes do experimento e as células foram lavadas duas vezes com 100 µL do tampão respectivo (HK pH 7,4 para OATP1B1 e HBSS pH 7,4 para NTCP, OAT1, OAT2v1,
OATP1A2 e OATP1B3). Os estudos de absorção foram realizados a 37 ± 1°C em 50 mL do respectivo tampão contendo substrato marcado radioativamente e composto ou solvente testado. A concentração de um solvente orgânico foi a mesma em todos os poços e não excedeu 1,5% (v/v). Após a experimento, as células foram lavadas duas vezes com 100 mL do respectivo tampão gelado e lisadas com 50 mL de NaOH 0,1 M. O transporte do substrato marcado radioativamente foi determinado por medição do contador de cintilação. Os resultados do experimento são apresentados na Tabela 6. TABELA 6: IC50 Exemplo S1: Composto R1: Transportador TAK-875 (fasiglifam)
O 2+ - Ca O O
COOH 2 C29H32O7S = 524.63 C36H42CaO6 = 610.79 MRP2 n.d. * 48,1 µM MRP3 n.d. * 31,8 µM MRP4 131 µM 6,9 µM BSEP >100 uM 30 uM OAT1 245 µM 34,8 µM OAT2v1 >300 µM 62,8 µM OATP1A2 118 µM 10,6 µM OATP1B1 17,9 µM 0,49 µM
OATP1B3 42,9 µM 3,44 µM NTCP 46,8 µM 53,1 µM *n.d. significa falta de inibição do respectivo receptor até o nível de composto testado de 100 mM.
Experimento B5: teste de von Frey em ratos tratados com diabetes STZ.
[00247] O teste de von Frey foi empregado para avaliar a influência do composto do Exemplo S1 na alodinia tátil (dor em resposta ao toque) no teste neuropático em animais com diabetes (camundongos Albino Swiss machos pré- tratados com estreptozocina para induzir a doença). A alodinia tátil foi avaliada pelo aparelho eletrônico de von Frey (Bioseb) equipado com um filamento flexível. A reação aos estímulos foi avaliada usando a crescente pressão aplicada (de 0 a 10 g) em um lado plantar da pata traseira de ratos. A pregabalina foi um controle, pois foram utilizados ratos saudáveis de referência com resposta normal preservada aos estímulos. No dia do experimento, os ratos foram colocados separadamente em gaiolas com fundo de tela de arame por 1 h para habituação às condições experimentais. Após o período de habituação, cada rato foi tratado 3 vezes alternadamente, com intervalos de 30 s entre cada medição, para obter valores iniciais (antes da administração do composto) da sensibilidade à dor. Subsequentemente, os ratos foram tratados por administração oral com o composto do Exemplo S1, pregabalina ou veículo e após 60 minutos os animais foram novamente testados. Os resultados são apresentados na Tabela 7 como valor médio para todos os camundongos em um determinado grupo (n = 7- 10). TABELA 7: Pressão aplicada causando a resposta [g]
Animal doente
Composto Dose p.o. (neuropático) Animal doente Animal após (neuropático) saudável administração do composto
3 mg/kg 1,85
Exemplo S1 10 mg/kg 2,34
30 mg/kg 3,36 1,67 3,36 3 mg/kg 2,04
Pregabalina 10 mg/kg 2,65
30 mg/kg 4,11
Claims (25)
1. Composto da fórmula (I):
O *
OH
R O X (I) em que: - R representa: um grupo hidrocarbila C3-C15 acíclico, primário ou secundário, linear ou ramificado, que pode ser saturado ou insaturado, ou um grupo hidrocarbila C3-C15 acíclico, primário ou secundário, linear ou ramificado, que pode ser saturado ou insaturado e em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor; - X representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, - * indica centro quiral, e seus sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis, com a condição de que a fórmula (I) exclua o ácido 3- (4-{[(2E,3Z) -2-propilidenepent-3-en-1-il] óxi} fenil) hex-4-inóico e o ácido (3R/S)-3-[4- (prop-2-in-1- ilóxi) fenil] hex-4-inóico.
2. Composto da fórmula (I):
O *
OH
R O X (I) em que: - R representa: um grupo hidrocarbila C4-C15 acíclico, primário ou secundário, linear ou ramificado, que pode ser saturado ou um grupo hidrocarbila C4-C15 acíclico primário ou secundário, linear ou ramificado, que pode ser saturado ou insaturado e em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor; - X representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, e - * indica o centro quiral, e seus sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis, com a condição de que a fórmula (I) exclua o ácido 3- (4 - {[(2E,3Z) -2-propilidenepent-3-en-1-il] óxi} fenil) hex-4-inóico.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R representa um grupo hidrocarbila C4-C15 acíclico, linear ou ramificado, especialmente o grupo C4-C12, que pode ser saturado ou insaturado.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R representa um grupo hidrocarbila C4-C15 acíclico saturado, linear, especialmente o grupo C4-C12.
5. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R representa um grupo hidrocarbila C4-C15 acíclico saturado, ramificado, especialmente o grupo C4-C12.
6. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R representa um grupo hidrocarbila C4-C15 acíclico, não saturado, linear, especialmente o grupo C4-C12.
7. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R representa um grupo hidrocarbila C4-C15 acíclico, insaturado ramificado, especialmente o grupo C4-C12.
8. Composto de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que o grupo hidrocarbila acíclico insaturado como ligações insaturadas compreende apenas ligações duplas.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R representa um grupo hidrocarbila C4-C15 acíclico linear ou ramificado, primário ou secundário, especialmente o grupo C4-C12, que pode ser saturado ou insaturado e em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomo de flúor átomo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R representa um grupo hidrocarbila C4-C15 acíclico saturado, linear, especialmente o grupo C4-C12.
11. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R representa um grupo hidrocarbila C4-C15 acíclico, saturado, ramificado especialmente o grupo C4-C12.
12. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R representa um grupo hidrocarbila C4-C15 acíclico, insaturado, linear especialmente o grupo C4-C12.
13. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R representa um grupo hidrocarbila acíclico C4-C15 insaturado, ramificado, especialmente o grupo C4-C12.
14. Composto de acordo com a reivindicação 12 ou 13, em que o grupo hidrocarbila acíclico, insaturado como ligações insaturadas compreende apenas ligações duplas.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que X representa um átomo de hidrogênio.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que X representa um átomo de halogênio, preferencialmente um átomo de flúor.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que um, dois ou três átomos de hidrogênio nos mesmos átomos de carbono são substituídos por um, dois ou três átomos de flúor para formar o grupo CH2F, CHF2 ou CF3, respectivamente.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, na forma de um único enantiômero, único diastereoisômero, racemato ou uma mistura de enantiômeros ou diastereoisômeros.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, na forma de um único enantiômero ou diastereoisômero, com a estrutura (Ia):
O
OH
R O X (Ia)
20. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que é o ácido (3S)-3-{4 - [(2,3-dimetilbut-2-en-1-il) óxi] fenil} hex-4-inóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
21. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, para uso como medicamento.
22. Composição farmacêutica compreendendo o composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 e excipientes farmacêuticos.
23. Método de tratamento de doenças mediadas por GPR40 em um indivíduo que necessidade do mesmo, compreendendo o referido método a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz do composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, e em que o referido indivíduo é um mamífero, especialmente ser humano.
24. Método de acordo com a reivindicação 21, em que a referida doença é diabetes tipo II.
25. Método de acordo com a reivindicação 21, em que a referida doença é neuropatia diabética.
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