CN116323608A

CN116323608A - Ampk活化剂

Info

Publication number: CN116323608A
Application number: CN202180060393.3A
Authority: CN
Inventors: 伊雅苏·塞布哈特; 何恕文; 安·韦伯; 南希·索恩伯里; 利萨·克鲁格; 保罗·理查兹; 布雷特·劳林
Original assignee: Karyopp Ltd
Current assignee: Karyopp Ltd
Priority date: 2020-05-19
Filing date: 2021-05-18
Publication date: 2023-06-23
Also published as: WO2021236617A1; US20220033401A1; KR20230012597A; UY39222A; US20220227754A1; CA3178994A1; EP4153589A1; IL298306A; AU2021275038A1; CL2022003208A1; MX2022014505A; US20240101558A1; JP2023526625A; TW202208360A; US11851429B2; BR112022023359A2; US11279702B2

Abstract

本公开至少部分涉及AMPK活化剂，其用于治疗与AMPK相关的病况或障碍。在一些实施方案中，病况或障碍与肠道‑脑轴相关。在一些实施方案中，病况或障碍与具有渗漏性肠道屏障的全身感染和炎症相关。在一些实施方案中，AMPK活化剂是肠道限制性化合物。在一些实施方案中，AMPK活化剂是激动剂或部分激动剂。

Description

AMPK活化剂

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年5月19日提交的美国临时申请第63/027,231号、2020年11月10日提交的美国临时申请第63/111,837号和2021年1月25日提交的美国临时申请第63/141,169号的权益，这些申请中的每一个通过引用以其整体并入本文。

背景技术

腺苷5’-单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，并且在进化上从酵母到哺乳动物是保守的。AMPK充当能量传感器，并且在腺苷5’-单磷酸(AMP)与腺苷三磷酸(ATP)的细胞比率由于营养缺乏而升高时被上游酶活化。活化的AMPK使下游底物磷酸化，以促进分解代谢并阻碍合成代谢，从而导致ATP产生和能量恢复。AMPK活性可以由于许多生理因素(例如激素、细胞因子和膳食营养物)以及病理状况(例如肥胖症、慢性炎症和2型糖尿病)而改变。AMPK活化可以导致肝葡萄糖产生和血浆葡萄糖水平降低。因此，AMPK是治疗各种代谢疾病的有吸引力的靶标。

另外，AMPK对于肠道健康具有有益作用，例如增强肠吸收、改善屏障功能、抑制结肠直肠癌变以及减少肠炎和代谢相关疾病，并且对于维持肠内稳态是重要的。例如，AMPK活化增强细胞间连接、营养转运蛋白、自噬和细胞凋亡，并且抑制肠中的炎症和癌变。因此，AMPK与结肠上皮中的紧密连接的维持相关，并控制结肠炎的进展。

在各种结肠炎小鼠模型中，已显示出用直接AMPK活化剂治疗在恢复肠道屏障功能方面是有效的(参见例如WO 2018/189683；Sun,X.等人(2017),Cell Death andDifferentiation,24(5),819-831；Xue,Y.等人(2016),PLoS ONE,11(12),1-18；以及Sun,X.等人(2017),Open Biology,7(8))。也已用二甲双胍概述了这种作用，二甲双胍是具有另外生物活性的间接AMPK活化剂(参见例如WO 2018/161077；以及Di Fusco,D.等人(2018),Clinical Science,132(11))。然而，持续的直接AMPK活化存在安全考虑，特别是在心脏中。在啮齿动物和非人灵长类动物中，用全身直接活化剂进行的慢性治疗可以导致心脏肥大(伴有心脏糖原增加)(参见，Myers,R.W.等人(2017),Science,357(6350),507-511)。另外，人AMPK遗传多态性与心脏糖原沉积、心脏肥大和预激综合征(Wolff-Parkinson-Whitesyndrome)(一种以心电图(ECG)异常为特征的病况)相关(参见，Burwinkel,B.等人(2005),Am Journal of Human Genetics,76(6),1034-1049)。由于这种心脏肥大的风险，用已知的AMPK活化剂进行本质上是全身的治疗不适合解决用直接AMPK活化剂治疗IBD、结肠炎和其他渗漏性肠道屏障疾病的问题。

在本发明之前，从未证明或提出过在不全身接合的情况下在肠中直接AMPK活化。如与直接AMPK活化剂相关的专利申请和公布的手稿中存在的施用途径和生物测定所反映的，已经优化并进入临床研究(例如，来自Pfizer的PF-06409577)或广泛的临床前评估(例如，来自Merck的MK-3903和MK-8722)的所有报道的直接AMPK活化剂是全身AMPK活化剂，并且已被开发用于全身接合。已研究了缓释制剂，以将较高浓度的间接AMPK活化剂二甲双胍递送至结肠，用于治疗IBD。然而，二甲双胍未最佳地活化AMPK，二甲双胍具有其他活性，并且该方法需要特定的制剂开发。因此，这不是问题的最佳解决方案。

本文公开了第一种肠道限制性直接AMPK活化剂的发现和开发，其不需要复杂的制剂来到达靶组织和避免全身循环。

发明内容

在一些实施方案中，本文公开了腺苷5’-单磷酸活化蛋白激酶(5’AMP活化蛋白激酶，AMPK)活化剂，其可用于治疗与AMPK相关的病况或障碍。在一些实施方案中，病况或障碍与肠道-脑轴相关。在一些实施方案中，病况或障碍与具有渗漏性肠道屏障的全身感染和炎症相关。在一些实施方案中，AMPK活化剂是肠道限制性的或选择性调节位于肠道中的AMPK。在一些实施方案中，病况或障碍选自：中枢神经系统(CNS)障碍，包括心境障碍、焦虑、抑郁、情感障碍、精神分裂症、不适、认知障碍、成瘾、孤独症、癫痫、神经变性障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、路易体痴呆、发作性丛集性头痛、偏头痛、疼痛；代谢病况，包括糖尿病及其并发症，例如慢性肾病/糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、心血管疾病、代谢综合征、肥胖症、血脂异常和非酒精性脂肪肝炎(NASH)；进食和营养障碍，包括饮食过多、恶病质、神经性厌食症、短肠综合征、肠衰竭、肠功能不全和其他进食障碍；炎性障碍和自身免疫性疾病，例如炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、检查点抑制剂诱导的结肠炎、银屑病、乳糜泻和肠炎，包括化疗诱导的肠炎或辐射诱导的肠炎；坏死性小肠结肠炎；由毒性损伤(例如辐射或化疗)引起的胃肠损伤；胃肠屏障功能障碍的疾病/障碍，包括环境肠功能障碍；自发性细菌性腹膜炎；过敏，包括食物过敏、口炎性腹泻和儿童过敏；移植物抗宿主病；功能性胃肠障碍，例如肠易激综合征、功能性消化不良、功能性腹部鼓胀/膨胀、功能性腹泻、功能性便秘和阿片类药物诱导的便秘；胃轻瘫；恶心和呕吐；与微生物群失调相关的障碍，以及涉及肠道-脑轴的其他病况。

在一些实施方案中，本文公开了一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

R¹为氢或C₁-C₄烷基；

每个R²独立地为卤素、-CN、C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

n为0-2；

L¹为-(CR³R⁴)-(CR⁵R⁶)_m-、C₃-C₆亚环烷基、3至6元亚杂环烷基、亚苯基或单环亚杂芳基；

R³和R⁴各自独立地为氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

每个R⁵和R⁶独立地为氢、卤素、-CN、C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

m为0-2；

G为-C(O)OR⁷、-P(O)(R⁸)OR⁷、-P(O)(OR⁷)₂或-S(O)₂OR⁷；

每个R⁷独立地为氢或C₁-C₄烷基；

R⁸为C₁-C₄烷基；

R^A为未取代或被1、2或3个R¹⁰基团取代的6,5-稠合双环杂芳基或6,6-稠合双环杂芳基；

或R^A为-L^A-A；

L^A为-C≡C-，或

其中每个p1、p2和p3独立地为1或2；

或L^A为未取代或被1、2或3个R¹¹基团取代的亚苯基或单环亚杂芳基；

A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的C₃-C₈环烷基、3至8元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5至10元杂芳基；

每个R¹⁰、R¹¹和R¹²独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)R¹³、-C(＝O)OR¹⁴、-OC(＝O)R¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴C(＝O)R¹⁴、-NR¹⁴C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-OC(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴C(＝O)OR¹³、-OC(＝O)OR¹³、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆氟烷基、C₃-C₆环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或单环杂芳基；

每个R¹³独立地为C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆氟烷基、C₃-C₆环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或单环杂芳基；以及

每个R¹⁴独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆氟烷基、C₃-C₆环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或单环杂芳基；以及

或同一氮原子上的两个R¹⁴与它们所连接的氮一起形成3至6元N-杂环烷基；

其中R^A不为4-吗啉基苯基。

本文考虑了上文或下文针对各种变量描述的基团的任何组合。在整个说明书中，由本领域技术人员选择基团和其取代基，以提供稳定的部分和化合物。

在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，R¹为氢或甲基；并且每个R²独立地为-F、-Cl、-CN、甲基、乙基、异丙基或-CF₃。在一些实施方案中，R¹为氢；R²为-F、-Cl或-CN；并且n为1。

在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，L¹为-(CR³R⁴)-(CR⁵R⁶)_m-；R³和R⁴各自独立地为氢、甲基或-CF₃；每个R⁵和R⁶独立地为氢、-F、-CN、甲基或-CF₃；每个R⁷独立地为氢、甲基或乙基；并且R⁸为甲基。在一些实施方案中，L¹为-(CR³R⁴)-(CR⁵R⁶)_m-；R³和R⁴各自独立地为氢或甲基；m为0；并且G为-C(O)OH、-P(O)(Me)OH、-P(O)(OEt)(OH)、-P(O)(OH)₂或-S(O)₂OH。在一些实施方案中，L¹为-CH₂-、-CHMe-或-CMe₂-；并且G为-C(O)OH。

在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药是式(II)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。

在式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，R^A为未取代或被1、2或3个R¹⁰基团取代的6,5-稠合双环杂芳基；并且每个R¹⁰独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，R^A为

X¹和X²各自独立地为CH、C-R¹⁰或N；并且R²⁰为氢或C₁-C₆烷基。

在式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，R^A为-L^A-A。在一些实施方案中，L^A为未取代或被1、2或3个R¹¹基团取代的亚苯基或单环亚杂芳基；并且每个R¹¹独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，L^A为未取代的亚苯基。

在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药是式(III)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。

在式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的C₃-C₈环烷基或C₆-C₁₀芳基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-OSO₂OH、甲基或-CF₃。在一些实施方案中，A为未取代或被-OH基团取代的苯基。

在一些实施方案中，式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药是式(IV)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。

在式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的3至8元杂环烷基或5至10元杂芳基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的单环杂芳基或3至6元杂环烷基；并且每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的6元杂芳基；或A为被1、2或3个R¹²基团取代的5至6元杂环烷基；并且每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-OSO₂OH、甲基或-CF₃。在一些实施方案中，A为未取代或被-OH基团取代的吡啶基；或A为被1或2个选自-OH和-C(＝O)OH的基团取代的吡咯烷基或哌啶基。

在式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，每个R¹³独立地为C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基、C₃-C₆环烷基或3至6元杂环烷基；并且每个R¹⁴独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基、C₃-C₆环烷基或3至6元杂环烷基；或同一氮原子上的两个R¹⁴与它们所连接的氮一起形成3至6元N-杂环烷基。

在一些实施方案中，本文还公开了一种式(III)化合物：

R²独立地为卤素、-CN、C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

R³和R⁴各自独立地为氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

G为-C(O)OR⁷、-P(O)(R⁸)OR⁷、-P(O)(OR⁷)₂或-S(O)₂OR⁷；

每个R⁷独立地为氢或C₁-C₄烷基；

R⁸为C₁-C₄烷基；

A为被1、2或3个R¹²基团取代的C₃-C₈环烷基、3至8元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5至10元杂芳基；

每个R¹²独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)R¹³、-C(＝O)OR¹⁴、-OC(＝O)R¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴C(＝O)R¹⁴、-NR¹⁴C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-OC(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴C(＝O)OR¹³、-OC(＝O)OR¹³、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆氟烷基、C₃-C₆环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或单环杂芳基；

或同一氮原子上的两个R¹⁴与它们所连接的氮一起形成3至6元N-杂环烷基。

在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，每个R²独立地为-F、-Cl、-CN、甲基、乙基、异丙基或-CF₃；R³和R⁴各自独立地为氢、甲基或-CF₃；每个R⁷独立地为氢、甲基或乙基；并且R⁸为甲基。在一些实施方案中，R²为-F、-Cl或-CN；R³和R⁴各自独立地为氢或甲基；并且G为-C(O)OH、-P(O)(Me)OH、-P(O)(OEt)(OH)、-P(O)(OH)₂或-S(O)₂OH。在一些实施方案中，L¹为-CH₂-、-CHMe-或-CMe₂-；并且G为-C(O)OH。

在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的C₆-C₁₀芳基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的苯基。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基或单环杂芳基。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH₂C(CH₃)₃、-CF₃、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基或四唑基。在一些实施方案中，A为被-OH基团取代且任选被选自-CH₂CH₂C(CH₃)₃和三唑基的另一个基团取代的苯基。

在一些实施方案中，式(III)化合物是式(IV)化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。在一些实施方案中，每个R²独立地为-F、-Cl、-CN、甲基、乙基、异丙基或-CF₃；R³和R⁴各自独立地为氢、甲基或-CF₃；每个R⁷独立地为氢、甲基或乙基；并且R⁸为甲基。在一些实施方案中，R²为-F、-Cl或-CN；R³和R⁴各自独立地为氢或甲基；并且G为-C(O)OH、-P(O)(Me)OH、-P(O)(OEt)(OH)、-P(O)(OH)₂或-S(O)₂OH。在一些实施方案中，L¹为-CH₂-、-CHMe-或-CMe₂-；并且G为-C(O)OH。

在式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，A为被1或2个选自-OH和-C(＝O)OH的基团取代的吡咯烷基或哌啶基。在一些实施方案中，R²为-F、-Cl或-CN；R³和R⁴各自独立地为氢或甲基；并且G为-C(O)OH、-P(O)(Me)OH、-P(O)(OEt)(OH)、-P(O)(OH)₂或-S(O)₂OH。

在一些实施方案中，本文公开了药物组合物，其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的对象的腺苷5’-单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)相关病况或障碍的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。在一些实施方案中，病况或障碍涉及肠道-脑轴。在一些实施方案中，病况或障碍是营养障碍。在一些实施方案中，病况或障碍是短肠综合征、肠衰竭或肠功能不全。在一些实施方案中，病况或障碍与具有渗漏性肠道屏障的全身感染和炎症相关。在一些实施方案中，病况或障碍是代谢综合征、肥胖症、2型糖尿病、冠状动脉疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝硬化、肝性脑病、纤维化障碍(包括硬皮病)、炎性肠病(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎和检查点抑制剂诱导的结肠炎)、银屑病、乳糜泻、坏死性小肠结肠炎、由毒性损伤(例如辐射或化疗)引起的胃肠损伤、环境肠功能障碍、过敏(包括食物过敏、口炎性腹泻和儿童过敏)、移植物抗宿主病、肠易激综合征、自发性细菌性腹膜炎、缺血性结肠炎、硬化性胆管炎、阿尔茨海默病、帕金森病、癌症(包括结肠直肠癌)、抑郁、孤独症或其组合。

在一些实施方案中，本文还公开了治疗由毒性损伤引起的胃肠损伤的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。在一些实施方案中，毒性损伤来自辐射、化疗或其组合。在一些实施方案中，毒性损伤是辐射诱导的。在一些实施方案中，毒性损伤是化疗诱导的。

在一些实施方案中，本文还公开了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药作为药物的用途。

在一些实施方案中，本文还公开了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药用于治疗有需要的对象的腺苷5’-单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)相关病况或障碍的用途。在一些实施方案中，病况或障碍涉及肠道-脑轴。在一些实施方案中，病况或障碍是营养障碍。在一些实施方案中，病况或障碍是短肠综合征、肠衰竭或肠功能不全。在一些实施方案中，病况或障碍与具有渗漏性肠道屏障的全身感染和炎症相关。在一些实施方案中，病况或障碍是代谢综合征、肥胖症、2型糖尿病、冠状动脉疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝硬化、肝性脑病、纤维化障碍(包括硬皮病)、炎性肠病(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎和检查点抑制剂诱导的结肠炎)、银屑病、乳糜泻、坏死性小肠结肠炎、由毒性损伤(例如辐射或化疗)引起的胃肠损伤、环境肠功能障碍、过敏(包括食物过敏、口炎性腹泻和儿童过敏)、移植物抗宿主病、肠易激综合征、自发性细菌性腹膜炎、缺血性结肠炎、硬化性胆管炎、阿尔茨海默病、帕金森病、癌症(包括结肠直肠癌)、抑郁、孤独症或其组合。

在一些实施方案中，本文还公开了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药用于治疗有需要的对象的由毒性损伤引起的胃肠损伤的用途。在一些实施方案中，毒性损伤来自辐射、化疗或其组合。在一些实施方案中，毒性损伤是辐射诱导的。在一些实施方案中，毒性损伤是化疗诱导的。

在一些实施方案中，本文还公开了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药用于制备治疗本文公开的疾病的药物的用途。

具体实施方案

本发明至少部分涉及AMPK活化剂，其用于治疗涉及肠道-脑轴的病况或障碍。在一些实施方案中，AMPK活化剂是肠道限制性化合物。在一些实施方案中，AMPK活化剂是激动剂、超激动剂、完全激动剂或部分激动剂。

本文公开的化合物在肠中直接活化AMPK，而不全身接合。与其他先前已知的AMPK活化剂相比，优选的化合物在较低剂量下更强力、有效，并且具有减少的全身暴露量。

定义

如本文和所附权利要求所用，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代。因此，例如提及“试剂”包括多个这种试剂，提及“细胞”知的其同等含义等。当范围在本文中用于物理特性(例如分子量)或化学特性(例如化学式)时，旨在包括所有范围的组合和子组合以及其中的具体实施方案。

在提及数量或数值范围时，术语“约”是指提及的数量或数值范围是在实验可变范围内(或在统计实验误差范围内)的近似值，因此在一些情况下，数量或者数值范围将在陈述的数量或数值范围的1％与15％之间变化。

术语“包含(comprising)”(以及相关术语，例如“包含(comprise、comprises)”、“具有(having)”或“包括(including)”)不旨在排除在其他实施方案中，例如，本文所述的物质、组合物、方法或过程等的任何组合物的实施方案，“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。

如本说明书和所附权利要求所用，除非有相反说明，否则以下术语具有下文指示的含义：

如本文所用，C₁-C_x包括C₁-C₂、C₁-C₃...C₁-C_x。仅举例来说，指定为“C₁-C₄”的基团表示在该部分中存在一至四个碳原子，即，含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的基团。因此，仅举例来说，“C₁-C₄烷基”表示在烷基基团中存在一至四个碳原子，即，烷基基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

“烷基”是指具有一至约十个碳原子(或更优选地，一至六个碳原子)的任选取代的直链或任选取代的支链饱和烃单价基团，其中烷基残基的sp³-杂化碳通过单键与分子的其余部分连接。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基基团，例如庚基、辛基等。每当其在本文中出现时，数值范围(例如“C₁-C₆烷基”)是指烷基基团由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方案中，烷基为C₁-C₁₀烷基、C₁-C₉烷基、C₁-C₈烷基、C₁-C₇烷基、C₁-C₆烷基、C₁-C₅烷基、C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷基、C₁-C₂烷基或C₁烷基。除非在本说明书中另有具体说明，否则烷基基团任选地如下所述被以下取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)-OR^f、-N(R^a)₂、-N⁺(R^a)₃、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^f、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^f(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^f(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且每个R^f独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。

“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键且具有二至约十个碳原子(更优选地，二至约六个碳原子)的任选取代的直链或任选取代的支链烃单价基团，其中烯基残基的sp²-杂化碳或sp³-杂化碳通过单键与分子的其余部分连接。该基团可以是关于双键的顺式或反式构象，并且应理解为包括两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH₂)、1-丙烯基(-CH₂CH＝CH₂)、异丙烯基(-C(CH₃)＝CH₂)、丁烯基、1,3-丁二烯基等。每当其在本文中出现时，数值范围(例如“C₂-C₆烯基”)是指烯基基团可能由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“烯基”的出现。在一些实施方案中，烯基为C₂-C₁₀烯基、C₂-C₉烯基、C₂-C₈烯基、C₂-C₇烯基、C₂-C₆烯基、C₂-C₅烯基、C₂-C₄烯基、C₂-C₃烯基或C₂烯基。除非在本说明书中另有具体说明，否则烯基基团任选地如下所述被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。除非在本说明书中另有具体说明，否则烯基基团任选地如下所述被以下取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^f、-OC(O)-OR^f、-N(R^a)₂、-N⁺(R^a)₃、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^f、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^f、-N(R^a)S(O)_tR^f(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^f(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且每个R^f独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。

“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键且具有二至约十个碳原子(更优选地，二至约六个碳原子)的任选取代的直链或任选取代的支链烃单价基团，其中炔基残基的sp-杂化碳或sp³-杂化碳通过单键与分子的其余部分连接。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。每当其在本文中出现时，数值范围(例如“C₂-C₆炔基”)是指炔基基团可能由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“炔基”的出现。在一些实施方案中，炔基为C₂-C₁₀炔基、C₂-C₉炔基、C₂-C₈炔基、C₂-C₇炔基、C₂-C₆炔基、C₂-C₅炔基、C₂-C₄炔基、C₂-C₃炔基或C₂炔基。除非在本说明书中另有具体说明，否则炔基基团任选地如下所述被以下取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)-OR^f、-N(R^a)₂、-N⁺(R^a)₃、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^f、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^f、-N(R^a)S(O)_tR^f(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^f(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且每个R^f独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。

“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分连接至基团的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，不含不饱和度且具有一至十二个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接，并且通过单键与基团连接。亚烷基链与分子的其余部分和与基团的连接点是通过亚烷基链中的一个碳或通过链内的任意两个碳。除非在本说明书中另有具体说明，否则亚烷基基团任选地如下所述被以下取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)-OR^f、-N(R^a)₂、-N⁺(R^a)₃、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^f、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^f、-N(R^a)S(O)_tR^f(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^f(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且每个R^f独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。

“亚烯基”或“亚烯基链”是指将分子的其余部分连接至基团的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，含有至少一个碳-碳双键，并且具有二至十二个碳原子。亚烯基链通过单键与分子的其余部分连接，并且通过单键与基团连接。除非在本说明书中另有具体说明，否则亚烯基基团任选地如下所述被以下取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^f、-OC(O)-OR^f、-N(R^a)₂、-N⁺(R^a)₃、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^f、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^f、-N(R^a)S(O)_tR^f(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^f(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且每个R^f独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。

“亚炔基”或“亚炔基链”是指将分子的其余部分连接至基团的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，含有至少一个碳-碳三键，并且具有二至十二个碳原子。亚炔基链通过单键与分子的其余部分连接，并且通过单键与基团连接。除非在本说明书中另有具体说明，否则亚炔基基团任选地如下所述被以下取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-OC(O)-OR^f、-N(R^a)₂、-N⁺(R^a)₃、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^f、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^f、-N(R^a)S(O)_tR^f(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^f(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且每个R^f独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。

“烷氧基(alkoxy、alkoxyl)”是指通过氧原子键合的式-O-烷基的基团，其中烷基为如上所定义的烷基链。

“芳基”是指通过从环碳原子中除去氢原子而衍生自芳族单环或多环烃环系统的基团。芳族单环或多环烃环系统仅含有氢和6至18个碳原子的碳，其中环系统中的至少一个环是完全不饱和的，即，其含有根据休克尔理论(Hückel theory)的环状离域(4n+2)π-电子系统。衍生出芳基基团的环系统包括但不限于例如苯、芴、茚满、茚、萘满和萘的基团。在一些实施方案中，芳基为C₆-C₁₀芳基。在一些实施方案中，芳基为苯基。除非在本说明书中另有具体说明，否则术语“芳基”或前缀“ar-”(例如在“芳烷基”中)是指包括任选地如下所述被一个或多个取代基取代的芳基基团，该取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R^b-OR^a、-R^b-SR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^f、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-N⁺(R^a)₃、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^f、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^f(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^f(其中t为1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，R^f独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，每个R^b独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且R^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链。

“亚芳基”是指衍生自如上所述的将分子的其余部分连接至基团的“芳基”基团的二价基团。亚芳基通过单键与分子的其余部分连接，并且通过单键与基团连接。在一些实施方案中，亚芳基为亚苯基。除非在本说明书中另有具体说明，否则亚芳基基团任选地如上对芳基基团所述的被取代。

“环烷基”是指稳定的、部分或完全饱和的单环或多环碳环，其可以包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，环烷基通过非芳族环原子键合)或桥环系统。代表性环烷基包括但不限于具有三至十五个碳原子(C₃-C₁₅环烷基)、三至十个碳原子(C₃-C₁₀环烷基)、三至八个碳原子(C₃-C₈环烷基)、三至六个碳原子(C₃-C₆环烷基)、三至五个碳原子(C₃-C₅环烷基)或三至四个碳原子(C₃-C₄环烷基)的环烷基。在一些实施方案中，环烷基为3至6元环烷基。在一些实施方案中，环烷基为5至6元环烷基。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基或碳环包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、双环[1.1.1]戊基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式-十氢化萘、反式-十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷等。除非在本说明书中另有具体说明，否则术语“环烷基”是指包括任选地如下所述被一个或多个取代基取代的环烷基基团，该取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R^b-OR^a、-R^b-SR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^f、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-N⁺(R^a)₃、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^f、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^f(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^f(其中t为1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，R^f独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，每个R^b独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且R^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链。

“亚环烷基”是指衍生自如上所述的将分子的其余部分连接至基团的“环烷基”基团的二价基团。亚环烷基通过单键与分子的其余部分连接，并且通过单键与基团连接。除非在本说明书中另有具体说明，否则亚环烷基基团任选地如上对环烷基基团所述的被取代。

“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。在一些实施方案中，卤素为氟或氯。在一些实施方案中，卤素为氟。

“卤代烷基”是指被一个或多个如上所定义的卤代基团取代的如上所定义的烷基基团，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。

“氟烷基”是指被一个或多个如上所定义的氟基团取代的如上所定义的烷基基团，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。

“卤代烷氧基(haloalkoxy、haloalkoxyl)”是指被一个或多个如上所定义的卤代基团取代的如上所定义的烷氧基基团。

“氟烷氧基(fluoroalkoxy、fluoroalkoxyl)”是指被一个或多个如上所定义的氟基团取代的如上所定义的烷氧基基团，例如，三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基等。

“杂环烷基”是指稳定的3至24元部分或完全饱和的环基团，其包含2至23个碳原子以及1至8个选自氮、氧和硫的杂原子。除非在本说明书中另有具体说明，否则杂环烷基基团可以是单环、双环、三环或四环环系统，其可以包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，杂环烷基通过非芳族环原子键合)或桥连环系统；并且杂环烷基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。在一些实施方案中，杂环烷基为3至8元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基为3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基为5至6元杂环烷基。这种杂环烷基基团的实例包括但不限于吖丙啶基、氮杂环丁烷基、二氧戊环基、噻吩[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1基、甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基和2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。更优选地，杂环烷基的环具有2至10个碳。应理解，当提及杂环烷基中的碳原子数量时，杂环烷基中的碳原子数量与构成杂环烷基(即，杂环烷基环的骨架原子)的原子(包括杂原子)总数不同。除非在本说明书中另有具体说明，否则术语“杂环烷基”是指包括任选地被一个或多个取代基取代的如上所定义的杂环烷基基团，该取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R^b-OR^a、-R^b-SR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^f、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-N⁺(R^a)₃、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^f、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^f(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^f(其中t为1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，R^f独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，每个R^b独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且R^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链。

“N-杂环烷基”是指含有至少一个氮的如上所定义的杂环烷基基团，其中杂环烷基基团与分子其余部分的连接点是通过杂环烷基基团中的氮原子。N-杂环烷基基团任选地如上对杂环烷基基团所述的被取代。

“C-杂环烷基”是指如上所定义的杂环烷基基团，其中杂环烷基基团与分子其余部分的连接点是通过杂环烷基基团中的碳原子。C-杂环烷基基团任选地如上对杂环烷基基团所述的被取代。

“亚杂环烷基”是指衍生自如上所述的将分子的其余部分连接至基团的“杂环烷基”基团的二价基团。亚杂环烷基通过单键与分子的其余部分连接，并且通过单键与基团连接。除非在本说明书中另有具体说明，否则亚杂环烷基基团任选地如上对杂环烷基基团所述的被取代。

“杂芳基”是指衍生自5至18元芳族环基团的基团，其包含一至十七个碳原子以及一至六个选自氮、氧和硫的杂原子。如本文所用，杂芳基基团是单环、双环、三环或四环环系统，其中环系统中的至少一个环是完全不饱和的，即，其含有根据休克尔理论的环状离域(4n+2)π-电子系统。在一些实施方案中，杂芳基为5至10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为单环杂芳基或单环5或6元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为6,5-稠合双环杂芳基。杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子如果存在，任选地被季铵化。杂芳基通过环的任何原子与分子的其余部分连接。除非在本说明书中另有具体说明，否则术语“杂芳基”是指包括任选地被一个或多个取代基取代的如上所定义的杂芳基基团，该取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R^b-OR^a、-R^b-SR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^f、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-N⁺(R^a)₃、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^f、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^f(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^f(其中t为1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，R^f独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，每个R^b独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且R^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链。

“亚杂芳基”是指衍生自如上所述的将分子的其余部分连接至基团的“杂芳基”基团的二价基团。亚杂芳基通过单键与分子的其余部分连接，并且通过单键与基团连接。除非在本说明书中另有具体说明，否则亚杂芳基基团任选地如上对杂芳基基团所述的被取代。

术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的实例和不发生的实例。例如，“任选取代的烷基”是指如上所定义的“烷基”或“取代的烷基”。此外，任选取代的基团可以是未取代的(例如，-CH₂CH₃)、完全取代的(例如，-CF₂CF₃)、单取代的(例如，-CH₂CH₂F)或在完全取代和单取代之间的任何水平上取代的(例如，-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CF₂CH₃、-CFHCHF₂等)。关于含有一个或多个取代基的任何基团，本领域技术人员将理解，这种基团不旨在引入空间上不切实际和/或合成上不可行的任何取代或取代模式(例如，取代的烷基包括任选取代的环烷基，其又被定义为潜在地永久包括任选取代的烷基基团)。

术语“调节(modulate、modulating、modulation)”是指提高或降低特定活性、功能或分子的量、质量或作用。作为说明而非限制，酶的活化剂、激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、抑制剂和别构调节剂是酶的调节剂。

如本文所用，术语“激动”是指通过调节剂或激动剂活化受体或酶，以产生生物反应。

如本文所用，术语“激动剂”或“活化剂”是指与受体或靶酶结合并活化受体或酶以产生生物反应的调节剂。举例来说，如在pAMPK1激酶活化测定中测量的，“MPK活化剂”可以用于指对AMPK活性表现出EC₅₀不超过约100μM的化合物。在一些实施方案中，术语“激动剂”包括超激动剂、完全激动剂或部分激动剂。

如本文所用，术语“超激动剂”是指能够产生大于靶受体或酶的内源性激动剂的最大反应的调节剂，并且因此效力超过100％。

术语“完全激动剂”是指结合并活化受体或靶酶的调节剂，其中内源性激动剂可以在受体或酶处引发最大反应。

术语“部分激动剂”是指结合并活化受体或靶酶，但相对于完全激动剂在受体或酶处具有部分效力(即，小于最大反应)的调节剂。

术语“正别构调节剂”是指与不同于正构结合位点的位点结合并增强或放大激动剂作用的调节剂。

如本文所用，术语“拮抗”或“抑制”是指通过调节剂或拮抗剂使受体或靶酶失活。例如，受体的拮抗是在分子与受体或靶酶结合并且不允许活性发生时。

如本文所用，术语“拮抗剂”或“中性拮抗剂”或“抑制剂”是指与受体或靶酶结合并阻断生物反应的调节剂。在激动剂或反向激动剂不存在的情况下，拮抗剂没有活性，但可以阻断任一者的活性，不引起生物反应的变化。

术语“反向激动剂”是指结合与激动剂相同的受体或靶酶，但诱导与该激动剂相反的药理学反应(即，生物反应降低)的调节剂。

术语“负别构调节剂”是指与不同于正构结合位点的位点结合并降低或抑制激动剂作用的调节剂。

如本文所用，“EC₅₀”旨在指生物过程的50％活化或增强所需的物质(例如，化合物或药物)浓度。在一些情况下，EC₅₀是指在体外测定中激发基线和最大反应之间一半反应的激动剂浓度。在如本文所用的一些实施方案中，EC₅₀是指AMPK的50％活化所需的活化剂(例如，AMPK活化剂)浓度。

如本文所用，“IC₅₀”旨在指生物过程的50％抑制所需的物质(例如，化合物或药物)浓度。例如，IC₅₀是指如合适的测定中确定的物质的半数最大(50％)抑制浓度(IC)。在一些情况下，在体外测定系统中确定IC₅₀。在如本文所用的一些实施方案中，IC₅₀是指受体或靶酶的50％抑制所需的调节剂(例如，拮抗剂或抑制剂)浓度。

术语“对象”、“个体”和“患者”可互换使用。这些术语包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人、非人灵长类动物(例如黑猩猩)以及其他猿和猴物种；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。

如本文所用，术语“肠道限制性”是指主要在胃肠系统中具有活性的化合物，例如，AMPK活化剂。在一些实施方案中，肠道限制性化合物(例如，肠道限制性AMPK活化剂)的生物活性限于胃肠系统。在一些实施方案中，肠道限制性调节剂(例如，肠道限制性AMPK活化剂)的胃肠浓度高于肠道限制性调节剂针对其受体或靶酶(例如，AMPK)的IC₅₀值或EC₅₀值，而所述肠道限制性调节剂(例如，肠道限制性AMPK活化剂)的血浆水平低于肠道限制性调节剂针对其受体或靶酶(例如，AMPK)的IC₅₀值或EC₅₀值。在一些实施方案中，肠道限制性化合物(例如，肠道限制性AMPK活化剂)是非全身的。在一些实施方案中，肠道限制性化合物(例如，肠道限制性AMPK活化剂)是非吸收性化合物。在其他实施方案中，肠道限制性化合物(例如，肠道限制性AMPK活化剂)被吸收，但快速代谢为代谢物，其对靶受体或酶的活性显著低于调节剂本身，即，“软药”。在其他实施方案中，肠道限制性化合物(例如，肠道限制性AMPK活化剂)被最低限度地吸收，并且快速代谢为代谢物，其对靶受体或酶的活性显著低于调节剂本身。在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂具有高外排。在其他实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂是一种或多种肠外排转运蛋白(例如P-gp(MDR1)、BCRP或MRP2)的底物。

在一些实施方案中，肠道限制性调节剂(例如，肠道限制性AMPK活化剂)是非全身的，而是定位于胃肠系统。例如，调节剂(例如，肠道限制性AMPK活化剂)可以以高水平存在于肠道中，但以低水平存在于血清中。在一些实施方案中，结合或未结合的肠道限制性调节剂(例如，肠道限制性AMPK活化剂)在血清中的全身暴露量例如小于100、小于50、小于20、小于10或小于5nM。在一些实施方案中，肠道限制性调节剂(例如，肠道限制性AMPK活化剂)的肠暴露量例如大于1000、5000、10000、50000、100000或500000nM。在一些实施方案中，调节剂(例如，肠道限制性AMPK活化剂)是肠道限制性的，这是由于调节剂本身的吸收差，或因为在血清中快速代谢的调节剂的吸收导致低全身循环，或由于在血清中吸收差和快速代谢。在一些实施方案中，调节剂(例如，肠道限制性AMPK活化剂)任选地通过接头共价键合至药动团，其改变调节剂的药代动力学曲线。

在其他实施方案中，肠道限制性调节剂是软药。如本文所用，术语“软药”是指具有生物活性但迅速代谢为代谢物的调节剂，其对靶受体的活性显著低于调节剂本身。在一些实施方案中，肠道限制性调节剂是软药，其在血液中快速代谢为活性显著较低的代谢物。在一些实施方案中，肠道限制性调节剂是软药，其在肝脏中快速代谢为活性显著较低的代谢物。在一些实施方案中，肠道限制性调节剂是软药，在血液和肝脏中快速代谢为活性显著较低的代谢物。在一些实施方案中，肠道限制性调节剂是软药，其具有低全身暴露量。在一些实施方案中，代谢物的生物活性比软药肠道限制性调节剂的生物活性低10倍、20倍、50倍、100倍、500倍或1000倍。

如本文所用，术语“药动团”是指任选地通过接头系至小分子调节剂(例如，AMPK活化剂)的结构单元，其使整个分子更大并增加极性表面积，同时维持小分子调节剂的生物活性。药动团影响小分子调节剂(例如，AMPK活化剂)的药代动力学特性，例如溶解度、吸收、分布、消除速率等，并且对与受体或靶酶的结合或缔合具有最小的变化。药动团的定义性特征不是其与靶(例如酶)的相互作用，而是其对所连接的调节剂(例如，AMPK活化剂)的具体生理化学特征的影响。在一些情况下，药动团用于将调节剂(例如，AMPK活化剂)限制于肠道。

如本文所用，术语“连接的”是指调节剂(例如，AMPK活化剂)与药动团之间的共价连接。连接可以通过共价键，或通过“接头”。如本文所用，“接头”是指一个或多个双官能分子，其可以用于共价键合至调节剂(例如，AMPK活化剂)和药动团。在一些实施方案中，接头与调节剂(例如，AMPK活化剂)的任何部分连接，只要连接点不干扰调节剂与其受体或靶酶的结合。在一些实施方案中，接头是不可裂解的。在一些实施方案中，接头是可裂解的。在一些实施方案中，接头在肠道中是可裂解的。在一些实施方案中，裂解接头在肠道中释放具有生物活性的调节剂，例如，AMPK活化剂。

如本文所用，术语“胃肠系统”(GI系统)或“胃肠道”(GI道)是指涉及消化过程的器官和系统。胃肠道包括食道、胃、小肠(包括十二指肠、空肠和回肠)和大肠(包括盲肠、结肠和直肠)。在本文的一些实施方案中，GI系统是指“肠道”，其是指胃、小肠和大肠，或指小肠和大肠，包括例如十二指肠、空肠和/或结肠。

肠道-脑轴

肠道-脑轴是指双向生化信号传导，其通过外周神经系统(PNS)以及内分泌、免疫和代谢途径将胃肠道(GI道)与中枢神经系统(CNS)连接。

在一些情况下，肠道-脑轴包含GI道；包括背根神经节(DRG)的PNS，以及包括肠神经系统和迷走神经的自主神经系统交感神经和副交感神经臂；CNS；以及包括下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)的神经内分泌和神经免疫系统。肠道-脑轴对于维持身体的内稳态是重要的，并且通过中枢和外周神经系统以及内分泌、免疫和代谢途径来调控和调节生理。

肠道-脑轴调节生理和行为的几个重要方面。肠道-脑轴的调节经由激素和神经回路发生。肠道-脑轴的这些激素和神经回路的关键组分包括释放激素的高度特化分泌性肠细胞(肠内分泌细胞或EEC)、自主神经系统(包括迷走神经和肠神经系统)和中枢神经系统。这些系统以高度协调的方式一起工作，以调节生理和行为。

肠道-脑轴的缺陷与许多疾病有关，包括那些高度未满足需求的疾病。受肠道-脑轴影响的疾病和病况包括中枢神经系统(CNS)障碍，包括心境障碍、焦虑、抑郁、情感障碍、精神分裂症、不适、认知障碍、成瘾、孤独症、癫痫、神经变性障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、路易体痴呆、发作性丛集性头痛、偏头痛、疼痛；代谢病况，包括糖尿病及其并发症，例如慢性肾病/糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、心血管疾病、代谢综合征、肥胖症、血脂异常和非酒精性脂肪肝炎(NASH)；进食和营养障碍，包括饮食过多、恶病质、神经性厌食症、短肠综合征、肠衰竭、肠功能不全和其他进食障碍；炎性障碍和自身免疫性疾病，例如炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、检查点抑制剂诱导的结肠炎、银屑病、乳糜泻和肠炎，包括化疗诱导的肠炎或辐射诱导的肠炎；坏死性小肠结肠炎；由毒性损伤(例如辐射或化疗)引起的胃肠损伤；胃肠屏障功能障碍的疾病/障碍，包括环境肠功能障碍、自发性细菌性腹膜炎；过敏，包括食物过敏、口炎性腹泻和儿童过敏；移植物抗宿主病；功能性胃肠障碍，例如肠易激综合征、功能性消化不良、功能性腹部鼓胀/膨胀、功能性腹泻、功能性便秘和阿片类药物诱导的便秘；胃轻瘫；恶心和呕吐；与微生物群失调相关的障碍，以及涉及肠道-脑轴的其他病况。

肠道-脑轴中的腺苷5’-单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)

腺苷5’-单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，并且在进化上从酵母到哺乳动物是保守的。在一些情况下，AMPK是异源三聚体蛋白复合体，其由一个α(α1或α2)、一个β(β1或β2)和一个γ(γ1、γ2或γ3)亚基形成。由于存在其组分的同种型，AMPK有12种形式(AMPK1、AMPK2等，至AMPK12)。在一些情况下，AMPK充当能量传感器，并且在腺苷5’-单磷酸(AMP)与腺苷三磷酸(ATP)的细胞比率由于营养物缺乏而升高时被上游酶活化。在一些情况下，活化的AMPK使下游底物磷酸化，以促进分解代谢并阻碍合成代谢，从而导致ATP产生和能量恢复。在一些情况下，AMPK活性可以由于许多生理因素(例如激素、细胞因子和膳食营养物)以及病理状况(例如肥胖症、慢性炎症和2型糖尿病)而改变。在一些情况下，AMPK活化导致肝葡萄糖产生和血浆葡萄糖水平降低。因此，在一些情况下，AMPK活化可以充当治疗性药剂，以治疗各种代谢疾病。

在一些情况下，AMPK对于肠道健康具有有益作用，例如增强肠吸收、改善屏障功能、抑制结肠直肠癌变以及减少肠炎症和代谢相关疾病，并且对于维持肠内稳态是重要的。在一些情况下，AMPK是适当的肠健康所必需的。在一些情况下，AMPK活化增强细胞间连接、营养转运蛋白、自噬和细胞凋亡，并且抑制肠中的炎症和癌变。

在一些实施方案中，本发明提供了AMPK活化剂，其可以广泛用于与AMPK相关的多种病况和障碍。在一些实施方案中，病况或障碍与肠道-脑轴相关。在一些实施方案中，病况或障碍是中枢神经系统(CNS)障碍，包括心境障碍、焦虑、抑郁、情感障碍、精神分裂症、不适、认知障碍、成瘾、孤独症、癫痫、神经变性障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、路易体痴呆、发作性丛集性头痛、偏头痛、疼痛；代谢病况，包括糖尿病及其并发症，例如慢性肾病/糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、心血管疾病、代谢综合征、肥胖症、血脂异常和非酒精性脂肪肝炎(NASH)；进食和营养障碍，包括饮食过多、恶病质、神经性厌食症、短肠综合征、肠衰竭、肠功能不全和其他进食障碍；炎性障碍和自身免疫性疾病，例如炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、检查点抑制剂诱导的结肠炎、银屑病、乳糜泻和肠炎，包括化疗诱导的肠炎或辐射诱导的肠炎；坏死性小肠结肠炎；由毒性损伤(例如辐射或化疗)引起的胃肠损伤；胃肠屏障功能障碍的疾病/障碍，包括环境肠功能障碍、自发性细菌性腹膜炎；过敏，包括食物过敏、口炎性腹泻和儿童过敏；移植物抗宿主病；功能性胃肠障碍，例如肠易激综合征、功能性消化不良、功能性腹部鼓胀/膨胀、功能性腹泻、功能性便秘和阿片类药物诱导的便秘；胃轻瘫；恶心和呕吐；与微生物群失调相关的障碍，以及涉及肠道-脑轴的其他病况。在一些实施方案中，病况或障碍是代谢障碍。在一些实施方案中，病况或障碍是2型糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖症、高胆固醇血症、非酒精性脂肪肝炎或高血压。在一些实施方案中，病况或障碍是营养障碍。在一些实施方案中，病况或障碍是短肠综合征、肠衰竭或肠功能不全。在一些实施方案中，病况或障碍是炎性肠病，包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和检查点抑制剂诱导的结肠炎。在一些实施方案中，病况或障碍是乳糜泻、肠炎(包括化疗诱导的肠炎或辐射诱导的肠炎)、坏死性小肠结肠炎；或由毒性损伤(例如辐射或化疗)引起的胃肠损伤。在一些实施方案中，病况或障碍是胃肠屏障功能障碍的疾病/障碍，包括环境肠功能障碍、自发性细菌性腹膜炎；过敏，包括食物过敏、口炎性腹泻和儿童过敏；移植物抗宿主病；功能性胃肠障碍，例如肠易激综合征、功能性消化不良、功能性腹部鼓胀/膨胀、功能性腹泻、功能性便秘、阿片类药物诱导的便秘；胃轻瘫；或恶心和呕吐。在一些实施方案中，病况或障碍与具有渗漏性肠道屏障的全身感染和炎症相关。在一些实施方案中，病况或障碍是代谢综合征、肥胖症、2型糖尿病、冠状动脉疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝硬化、肝性脑病、纤维化障碍(包括硬皮病)、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、过敏(包括食物过敏、口炎性腹泻和儿童过敏)、移植物抗宿主病、肠易激综合征、自发性细菌性腹膜炎、缺血性结肠炎、硬化性胆管炎、阿尔茨海默病、帕金森病、癌症(包括结肠直肠癌)、抑郁、孤独症或其组合。

腺苷5’-单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)和肠道屏障

在一些情况下，肠道粘膜在生理环境下通过充当限制肠腔中的微生物、各种微生物产物、食物抗原和毒素接近身体其余部分的屏障来维持免疫内稳态。在一些情况下，肠道屏障由通过细胞-细胞连接结合的单层上皮细胞和覆盖上皮的粘蛋白层组成。在一些情况下，由外源性或内源性应激物诱导的连接松动损害肠道屏障，并允许微生物和抗原通过并遇到宿主免疫系统而渗漏，从而产生炎症和全身内毒素血症。在一些情况下，受损的肠道屏障(例如渗漏性肠道)是导致各种慢性疾病开始和/或进展的主要因素，慢性疾病包括但不限于代谢内毒素血症、2型糖尿病、脂肪肝疾病、肥胖症、动脉粥样硬化、炎性肠病和癌症。在一些情况下，与结肠上皮中的紧密连接的维持相关的AMPK活化控制结肠炎的进展。在一些情况下，紧密连接的表达和组装依赖于AMPK活性。

在一些实施方案中，本发明提供了有效增强/保护肠道屏障并减少和/或预防慢性疾病进展的方法。肠道屏障是将肠腔中的微生物和抗原与身体其余部分分开的关键边界；受损的“渗漏性”肠道屏障通常与全身感染和炎症相关，其是导致许多慢性过敏、感染、代谢和自身免疫性疾病(例如肥胖症、糖尿病、炎性肠病、食物过敏和代谢内毒素血症)的关键因素。

在一些实施方案中，本发明提供了AMPK活化剂，其可以广泛用于与AMPK相关的多种病况和障碍。在一些实施方案中，病况或障碍与具有渗漏性肠道屏障的全身感染和炎症相关。在一些实施方案中，渗漏性肠道屏障可以促进多种慢性疾病的进展，包括但不限于：代谢综合征、肥胖症、2型糖尿病、冠状动脉疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝硬化、肝性脑病、纤维化障碍(包括硬皮病)、炎性肠病(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、检查点抑制剂诱导的结肠炎)、过敏(包括食物过敏、口炎性腹泻和儿童过敏)、移植物抗宿主病、肠易激综合征、自发性细菌性腹膜炎、缺血性结肠炎、硬化性胆管炎、阿尔茨海默病、帕金森病、癌症(包括结肠直肠癌)、抑郁、孤独症或其组合。

在一些情况下，对肠粘膜的损伤通常是放疗和化疗的剂量限制性并发症。在辐射和化疗期间限制对肠损伤的方法在很大程度上是无效的。在本文所述的一些实施方案中，AMPK活化剂可用于治疗胃肠损伤。在一些实施方案中，AMPK活化剂可用于治疗由毒性损伤引起的胃肠损伤。在一些实施方案中，毒性损伤来自辐射、化疗或其组合。在一些实施方案中，毒性损伤是辐射诱导的。在一些实施方案中，毒性损伤是化疗诱导的。

肠道限制性调节剂

在一些情况下，存在与全身AMPK活化(例如，心脏中的AMPK活化)相关的考虑。例如，在一些情况下，AMPKγ2-亚基中的活化突变导致PRKAG2心肌病。在其他情况下，全身AMPK活化导致心脏肥大和心脏糖原增加。在一些情况下，考虑到副作用与全身AMPK活化的潜在相关性，组织选择性AMPK活化是开发AMPK活化剂以治疗疾病的有吸引力的方法。

在一些实施方案中，AMPK活化剂是肠道限制性的。在一些实施方案中，AMPK活化剂被设计为在血流中基本上不可渗透或基本上不可生物利用。在一些实施方案中，AMPK活化剂被设计为在肠道中活化AMPK活性，并且基本上是非全身的。在一些实施方案中，AMPK活化剂具有低全身暴露量。

在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂具有低口服生物利用度。在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂具有＜40％的口服生物利用度、＜30％的口服生物利用度、＜20％的口服生物利用度、＜10％的口服生物利用度、＜8％的口服生物利用度、＜5％的口服生物利用度、＜3％的口服生物利用度，或＜2％的口服生物利用度。

在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂的未结合血浆水平低于AMPK活化剂针对AMPK的EC₅₀值。在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂的未结合血浆水平显著低于肠道限制性AMPK活化剂针对AMPK的EC₅₀值。在一些实施方案中，AMPK活化剂的未结合血浆水平比肠道限制性AMPK活化剂针对AMPK的EC₅₀值低2倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍或100倍。

在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂具有低全身暴露量。在一些实施方案中，结合或未结合的肠道限制性AMPK活化剂在血清中的全身暴露量例如小于500、小于200、小于100、小于50、小于20、小于10或小于5nM。在一些实施方案中，结合或未结合的肠道限制性AMPK活化剂在血清中的全身暴露量例如小于500、小于200、小于100、小于50、小于20、小于10或小于5ng/mL。

在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂具有高肠暴露量。在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂的肠暴露量例如大于1、5、10、50、100、250或500μM。

在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂在结肠中具有高暴露量。在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂的结肠暴露量例如大于1、5、10、50、100、250或500μM。在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂的结肠暴露量例如大于100μM。

在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂具有低渗透性。在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂具有低肠渗透性。在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂的渗透性例如小于5.0×10^-6cm/s、小于2.0×10^-6cm/s、小于1.5×10^-6cm/s、小于1.0×10^-6cm/s、小于0.75×10^-6cm/s、小于0.50×10^-6cm/s、小于0.25×10^-6cm/s、小于0.10×10^-6cm/s或小于0.05×10^-6cm/s。

在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂具有低吸收。在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂的吸收小于40％、小于30％、小于20％、小于10％、小于5％或小于1％。

在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂具有高血浆清除率。在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂在血浆中在小于8小时、小于6小时、小于4小时、小于3小时、小于120min、小于90min、小于60min、小于45min、小于30min或小于15min内是不可检测的。

在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂在施用后快速代谢。在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂具有短半衰期。在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂的半衰期小于8小时、小于6小时、小于4小时、小于3小时、小于120min、小于90min、小于60min、小于45min、小于30min或小于15min。在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂的代谢物具有快速清除率。在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂的代谢物在小于8小时、小于6小时、小于4小时、小于3小时、小于120min、小于90min、小于60min、小于45min、小于30min或小于15min内是不可检测的。在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂的代谢物具有低生物活性。在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂的代谢物的EC₅₀值比肠道限制性AMPK活化剂针对AMPK的EC₅₀值高10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、100倍、500倍或1000倍。在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂的代谢物具有快速清除率和低生物活性。

在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂具有高外排。在一些实施方案中，肠道限制性AMPK活化剂是一种或多种肠外排转运蛋白(例如P-gp(MDR1)、BCRP或MRP2)的底物。在一些实施方案中，如通过B-A/A-B比率测量的，在具有或不具有一种或多种外排转运蛋白过表达的细胞系(例如Caco-2或MDCK)中，肠道限制性AMPK活化剂的外排例如大于2、大于5、大于10、大于25或大于50。

在本文所述方法的一些实施方案中，AMPK活化剂是肠道限制性的。在一些实施方案中，AMPK活化剂是肠道限制性AMPK激动剂。在一些实施方案中，AMPK活化剂是肠道限制性AMPK超激动剂。在一些实施方案中，AMPK活化剂是肠道限制性AMPK完全激动剂。在一些实施方案中，AMPK活化剂是肠道限制性AMPK部分激动剂。在一些实施方案中，AMPK活化剂与药动团共价键合。在一些实施方案中，AMPK活化剂通过接头与药动团共价键合。

化合物

在一些实施方案中，本文公开了一种式(A)化合物：

Y为N、CH或CR²；

X为-O-、-S-或-NR¹-；

每个R¹独立地为氢或C₁-C₄烷基；

每个R²独立地为卤素、-CN、C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

n为0-2；

L¹为-(CR³R⁴)-(CR⁵R⁶)_m-、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；

R³和R⁴各自独立地为氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

m为0-2；

G为-OR⁷、-C(O)OR⁷、-P(O)(R⁸)OR⁷、-P(O)(OR⁷)₂或-S(O)₂OR⁷；

每个R⁷独立地为氢或C₁-C₄烷基；

R⁸为C₁-C₄烷基；

或R^A为-L^A-A；

L^A为-C≡C-，或

其中每个p1、p2和p3独立地为1或2；

在式(A)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，Y为N、CH或CR²。在一些实施方案中，Y为CH。在一些实施方案中，Y为CR²。在一些实施方案中，Y为N。

在式(A)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，X为-O-、-S-或-NR¹-。在一些实施方案中，X为-O-。在一些实施方案中，X为-S-。在一些实施方案中，X为-NR¹-。在一些实施方案中，X为-NR¹-；并且R¹为氢或未取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，X为-NR¹-；并且R¹为氢或甲基。在一些实施方案中，X为-NH-。

在式(A)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，Y为CH；并且X为-S-。

在式(A)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，化合物具有化合物A1的结构：

/>

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。

在式(A)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，Y为N；并且X为-S-。

在一些实施方案中，式(A)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药是式(I)化合物：

R¹为氢或C₁-C₄烷基；

每个R²独立地为卤素、-CN、C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

n为0-2；

R³和R⁴各自独立地为氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

m为0-2；

G为-C(O)OR⁷、-P(O)(R⁸)OR⁷、-P(O)(OR⁷)₂或-S(O)₂OR⁷；

每个R⁷独立地为氢或C₁-C₄烷基；

R⁸为C₁-C₄烷基；

或R^A为-L^A-A；

L^A为-C≡C-，或

其中每个p1、p2和p3独立地为1或2；

在式(A)、(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，当L^A为亚苯基时，A不为3至8元杂环烷基。在一些实施方案中，当L^A为未取代的亚苯基时，A不为3至8元杂环烷基。在一些实施方案中，当L^A为未取代的亚苯基时，A不为6元杂环烷基。在一些实施方案中，当L^A为未取代的亚苯基时，A不为未取代的6元杂环烷基。在一些实施方案中，当L^A为未取代的亚苯基时，A不为未取代的吗啉基。在一些实施方案中，R^A不为4-吗啉基苯基。

在一些实施方案中，本文公开了一种式(I)化合物：

R¹为氢或C₁-C₄烷基；

每个R²独立地为卤素、-CN、C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

n为0-2；

R³和R⁴各自独立地为氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

m为0-2；

G为-C(O)OR⁷、-P(O)(R⁸)OR⁷、-P(O)(OR⁷)₂或-S(O)₂OR⁷；

每个R⁷独立地为氢或C₁-C₄烷基；

R⁸为C₁-C₄烷基；

或R^A为-L^A-A；

L^A为-C≡C-，或

其中每个p1、p2和p3独立地为1或2；

其中R^A不为4-吗啉基苯基。

在式(A)、(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，每个R¹独立地为氢或未取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，每个R¹为氢或甲基。在一些实施方案中，每个R¹为氢；

在式(A)、(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，每个R²独立地为卤素、-CN、未取代的C₁-C₄烷基或未取代的C₁-C₄氟烷基。在一些实施方案中，每个R²独立地为-F、-Cl、-Br、-CN、甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正丁基或未取代的C₁-C₄氟烷基。在一些实施方案中，每个R²独立地为-F、-Cl、-CN、甲基、乙基、异丙基或-CF₃。在一些实施方案中，每个R²独立地为-F、-Cl或-CN；

在式(A)、(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为0或1。在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为0、1或2。

在式(A)、(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，R¹为氢或甲基；并且每个R²独立地为-F、-Cl、-CN、甲基、乙基、异丙基或-CF₃。在一些实施方案中，R¹为氢；R²为-F、-Cl或-CN；并且n为1。

在式(A)、(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，L¹为C₃-C₆亚环烷基、3至6元亚杂环烷基、亚苯基或单环亚杂芳基。在式(A)、(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，L¹为C₃-C₆亚环烷基、3至6元亚杂环烷基、亚苯基或单环亚杂芳基，其中亚环烷基、亚杂环烷基、亚苯基或亚杂芳基是未取代或取代的。在式(A)、(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，L¹为C₃-C₆亚环烷基、3至6元亚杂环烷基、亚苯基或单环亚杂芳基，其中亚环烷基、亚杂环烷基、亚苯基或亚杂芳基是未取代的。在式(A)、(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，L¹为C₃-C₆亚环烷基、3至6元亚杂环烷基、亚苯基或单环亚杂芳基，其中亚环烷基、亚杂环烷基、亚苯基或亚杂芳基是取代的。

在式(A)、(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，L¹为C₃-C₆亚环烷基。在一些实施方案中，L¹为取代的C₃-C₆亚环烷基。在一些实施方案中，L¹为未取代的C₃-C₆亚环烷基。在一些实施方案中，L¹为亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基或亚环己基。在一些实施方案中，L¹为亚环丁基。

在式(A)、(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，L¹为3至6元亚杂环烷基。在一些实施方案中，L¹为取代的3至6元亚杂环烷基。在一些实施方案中，L¹为未取代的3至6元亚杂环烷基。

在式(A)、(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，L¹为亚苯基。在一些实施方案中，L¹为取代的亚苯基。在一些实施方案中，L¹为未取代的亚苯基。

在式(A)、(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，L¹为单环亚杂芳基。在一些实施方案中，L¹为取代的单环亚杂芳基。在一些实施方案中，L¹为未取代的单环亚杂芳基。在一些实施方案中，L¹为5或6元单环亚杂芳基。在一些实施方案中，L¹为5元单环亚杂芳基。在一些实施方案中，L¹为6元单环亚杂芳基。在一些实施方案中，L¹为取代或未取代的亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噁二唑基、亚噻二唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基或亚三嗪基。

在式(A)、(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，L¹为-(CR³R⁴)-(CR⁵R⁶)_m-，R³和R⁴各自独立地为氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；每个R⁵和R⁶独立地为氢、卤素、-CN、C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；并且m为0-2；

在式(A)、(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，当L¹为-(CR³R⁴)-(CR⁵R⁶)_m-时，R³和R⁴各自独立地为氢、未取代的C₁-C₄烷基或未取代的C₁-C₄氟烷基。在一些实施方案中，R³和R⁴各自独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正丁基或未取代的C₁-C₄氟烷基。在一些实施方案中，R³和R⁴各自独立地为氢、甲基、乙基、异丙基或-CF₃。在一些实施方案中，R³和R⁴各自独立地为氢、甲基或-CF₃。在一些实施方案中，R³和R⁴各自独立地为氢或甲基。在一些实施方案中，R³和R⁴各自为氢。

在式(A)、(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，当L¹为-(CR³R⁴)-(CR⁵R⁶)_m-时，每个R⁵和R⁶独立地为氢、卤素、-CN、未取代的C₁-C₄烷基或未取代的C₁-C₄氟烷基。在一些实施方案中，每个R⁵和R⁶独立地为氢、-F、-Cl、-Br、-CN、甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正丁基或未取代的C₁-C₄氟烷基。在一些实施方案中，每个R⁵和R⁶独立地为氢、-F、-Cl、-CN、甲基、乙基、异丙基或-CF₃。在一些实施方案中，每个R⁵和R⁶独立地为氢、-F、甲基或-CF₃。在一些实施方案中，每个R⁵和R⁶各自独立地为氢或甲基。在一些实施方案中，每个R⁵和R⁶为氢。

在式(A)、(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，当L¹为-(CR³R⁴)-(CR⁵R⁶)_m-时，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为0或1。在一些实施方案中，m为1或2。在一些实施方案中，m为0、1或2。

在式(A)、(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，L¹为-(CR³R⁴)-(CR⁵R⁶)_m-；R³和R⁴各自独立地为氢、甲基或-CF₃；并且每个R⁵和R⁶独立地为氢、-F、-CN、甲基或-CF₃。在一些实施方案中，L¹为-(CR³R⁴)-(CR⁵R⁶)_m-；R³和R⁴各自独立地为氢或甲基；并且m为0。在一些实施方案中，L¹为-CH₂-、-CHMe-或-CMe₂-。在一些实施方案中，L¹为-CH₂-。

在式(A)、(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，每个R⁷独立地为氢或未取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，每个R⁷独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基或正丁基。在一些实施方案中，每个R⁷独立地为氢、甲基、乙基、异丙基或叔丁基。在一些实施方案中，每个R⁷独立地为氢、甲基或乙基。在一些实施方案中，每个R⁷为氢。

在式(A)、(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，R⁸为未取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，R⁸为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基或正丁基。在一些实施方案中，R⁸为甲基或乙基。在一些实施方案中，R⁸为甲基。

在式(A)、(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，G为-C(O)OR⁷。在一些实施方案中，G为-P(O)(R⁸)OR⁷。在一些实施方案中，G为-P(O)(OR⁷)₂。在一些实施方案中，G为-S(O)₂OR⁷。在一些实施方案中，G为-C(O)OH、-P(O)(Me)OH、-P(O)(OEt)(OH)、-P(O)(OH)₂或-S(O)₂OH。在一些实施方案中，G为-C(O)OH、-P(O)(Me)OH、-P(O)(OH)₂或-S(O)₂OH。在一些实施方案中，G为-C(O)OH、-P(O)(Me)OH、-P(O)(OEt)(OH)或-P(O)(OH)₂。在一些实施方案中，G为-C(O)OH。在一些实施方案中，G为-P(O)(Me)OH。在一些实施方案中，G为-P(O)(OEt)(OH)。在一些实施方案中，G为-P(O)(OH)₂。在一些实施方案中，G为-S(O)₂OH。

在式(A)、(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，L¹为-(CR³R⁴)-(CR⁵R⁶)_m-；R³和R⁴各自独立地为氢、甲基或-CF₃；每个R⁵和R⁶独立地为氢、-F、-CN、甲基或-CF₃；每个R⁷独立地为氢、甲基或乙基；并且R⁸为甲基。在一些实施方案中，L¹为-(CR³R⁴)-(CR⁵R⁶)_m-；R³和R⁴各自独立地为氢或甲基；m为0；并且G为-C(O)OH、-P(O)(Me)OH、-P(O)(OEt)(OH)、-P(O)(OH)₂或-S(O)₂OH。在一些实施方案中，L¹为-(CR³R⁴)-(CR⁵R⁶)_m-；R³和R⁴各自独立地为氢或甲基；m为0；并且G为-C(O)OH、-P(O)(Me)OH、-P(O)(OEt)(OH)或-P(O)(OH)₂。在一些实施方案中，L¹为-(CR³R⁴)-(CR⁵R⁶)_m-；R³和R⁴各自独立地为氢或甲基；m为0；并且G为-C(O)OH、-P(O)(Me)OH、-P(O)(OH)₂或-S(O)₂OH。在一些实施方案中，L¹为-CH₂-、-CHMe-或-CMe₂-；并且G为-C(O)OH。在一些实施方案中，L¹为-CH₂-；并且G为-C(O)OH、-P(O)(Me)OH、-P(O)(OEt)(OH)、-P(O)(OH)₂或-S(O)₂OH。在一些实施方案中，L¹为-CH₂-；并且G为-C(O)OH、-P(O)(Me)OH、-P(O)(OEt)(OH)或-P(O)(OH)₂。在一些实施方案中，L¹为-CH₂-；并且G为-C(O)OH、-P(O)(Me)OH、-P(O)(OH)₂或-S(O)₂OH。在一些实施方案中，L¹为-CH₂-；并且G为-C(O)OH。

在一些实施方案中，式(A)、(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药是式(II)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。

在式(A)、(I)、(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，R^A为未取代或被1、2或3个R¹⁰基团取代的6,5-稠合双环杂芳基或6,6-稠合双环杂芳基。在一些实施方案中，R^A为未取代或被1、2或3个R¹⁰基团取代的6,6-稠合双环杂芳基。在一些实施方案中，R^A为未取代或被1、2或3个R¹⁰基团取代的6,5-稠合双环杂芳基。在一些实施方案中，R^A为喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、喹唑啉基或噌啉基；其未取代或被1、2或3个R¹⁰基团取代。在一些实施方案中，R^A为吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基或苯并异噻唑基；其未取代或被1、2或3个R¹⁰基团取代。在一些实施方案中，R^A为吲唑基。其未取代或被1、2或3个R¹⁰基团取代。

在式(A)、(I)、(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，每个R¹⁰独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)R¹³、-C(＝O)OR¹⁴、-OC(＝O)R¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴C(＝O)R¹⁴、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基、C₃-C₆环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或单环杂芳基。在一些实施方案中，每个R¹⁰独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)R¹³、-C(＝O)OR¹⁴、-OC(＝O)R¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴C(＝O)R¹⁴、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基或C₃-C₆环烷基。在一些实施方案中，每个R¹⁰独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，每个R¹⁰独立地为卤素、-CN、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，每个R¹⁰独立地为C₁-C₆烷基。

在式(A)、(I)、(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，R^A为未取代或被1、2或3个R¹⁰基团取代的6,5-稠合双环杂芳基；每个R¹⁰独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)R¹³、-C(＝O)OR¹⁴、-OC(＝O)R¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴C(＝O)R¹⁴、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基、C₃-C₆环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或单环杂芳基。在一些实施方案中，R^A为未取代或被1、2或3个R¹⁰基团取代的6,5-稠合双环杂芳基；并且每个R¹⁰独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，R^A为未取代或被1、2或3个R¹⁰基团取代的6,5-稠合双环杂芳基；并且每个R¹⁰独立地为卤素、-CN、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，R^A为未取代或被1、2或3个R¹⁰基团取代的6,5-稠合双环杂芳基；并且每个R¹⁰独立地为C₁-C₆烷基。

在式(A)、(I)、(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，R^A为

其中X¹和X²各自独立地为CH、C-R¹⁰或N；并且R²⁰为氢或C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^A为/>

其中X¹和X²各自独立地为CH、C-R¹⁰或N；并且R²⁰为氢或C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R^A为

其中X¹和X²各自独立地为CH、C-R¹⁰或N；并且R²⁰为氢或C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R²⁰为氢或未取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R²⁰为氢或未取代的C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，R²⁰为氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基或正丁基。在一些实施方案中，每个R²⁰独立地为氢或甲基。在一些实施方案中，每个R²⁰为氢。在一些实施方案中，每个R²⁰为甲基。在一些实施方案中，每个R¹⁰独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)R¹³、-C(＝O)OR¹⁴、-OC(＝O)R¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴C(＝O)R¹⁴、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基、C₃-C₆环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或单环杂芳基。在一些实施方案中，每个R¹⁰独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)R¹³、-C(＝O)OR¹⁴、-OC(＝O)R¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴C(＝O)R¹⁴、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基或C₃-C₆环烷基。在一些实施方案中，每个R¹⁰独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，每个R¹⁰独立地为卤素、-CN、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，每个R¹⁰独立地为C₁-C₆烷基。

在式(A)、(I)、(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，R^A为-L^A-A。

在式(A)、(I)、(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，R^A为-L^A-A；并且L^A为-C≡C-或

其中每个p1、p2和p3独立地为1或2。在一些实施方案中，L^A为-C≡C-。在一些实施方案中，L^A为/>

并且p1、p2和p3相同。在一些实施方案中，L^A为/>

并且p1、p2和p3不相同。在一些实施方案中，L^A为/>

在一些实施方案中，L^A为/>

在一些实施方案中，L^A为/>

在一些实施方案中，L^A为-C≡C-、/>

在式(A)、(I)、(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，R^A为-L^A-A；并且L^A为未取代或被1、2或3个R¹¹基团取代的亚苯基或单环亚杂芳基。在一些实施方案中，L^A为未取代或被1、2或3个R¹¹基团取代的亚苯基。在一些实施方案中，L^A为未取代的亚苯基。在一些实施方案中，L^A为未取代或被1、2或3个R¹¹基团取代的单环亚杂芳基。在一些实施方案中，L^A为未取代的单环亚杂芳基。在一些实施方案中，L^A为未取代或被1、2或3个R¹¹基团取代的5或6元单环亚杂芳基。在一些实施方案中，L^A为未取代或被1、2或3个R¹¹基团取代的5元单环亚杂芳基。在一些实施方案中，L^A为未取代或被1、2或3个R¹¹基团取代的6元单环亚杂芳基。在一些实施方案中，L^A为亚吡咯基、亚吡唑基、亚咪唑基、亚三唑基、亚呋喃基、亚噻吩基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噁二唑基、亚噻二唑基、亚吡啶基、亚哒嗪基、亚嘧啶基、亚吡嗪基或亚三嗪基；其未取代或被1、2或3个R¹¹基团取代。

在式(A)、(I)、(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，当R^A为-L^A-A并且L^A为未取代或被1、2或3个R¹¹基团取代的亚苯基或单环亚杂芳基时，每个R¹¹独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)R¹³、-C(＝O)OR¹⁴、-OC(＝O)R¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴C(＝O)R¹⁴、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基、C₃-C₆环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或单环杂芳基。在一些实施方案中，每个R¹¹独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，每个R¹¹独立地为卤素、-CN、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。

在式(A)、(I)、(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，当R^A为-L^A-A时，L^A为未取代或被1、2或3个R¹¹基团取代的亚苯基或单环亚杂芳基；并且每个R¹¹独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，L^A为未取代或被1、2或3个R¹¹基团取代的亚苯基；并且每个R¹¹独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。

在一些实施方案中，式(A)、(I)、(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药是式(III)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。

在式(A)、(I)、(II)、(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的C₃-C₈环烷基、3至8元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5至10元杂芳基。

在式(A)、(I)、(II)、(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，A为C₃-C₈环烷基。在一些实施方案中，A为未取代或取代的C₃-C₈亚烷基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的C₃-C₈环烷基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的C₃-C₆环烷基。在一些实施方案中，A为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；其未取代或被1、2或3个R¹²基团取代。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的C₅-C₆环烷基。

在式(A)、(I)、(II)、(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，A为3至8元杂环烷基。在一些实施方案中，A为未取代或取代的3至8元杂环烷基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的3至8元杂环烷基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的5至6元杂环烷基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的3至8元N-杂环烷基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的3至6元N-杂环烷基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的5至6元N-杂环烷基。在一些实施方案中，A为吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或硫代吗啉基；其未取代或被1、2或3个R¹²基团取代。在一些实施方案中，A为吡咯烷基或哌啶基；其未取代或被1、2或3个R¹²基团取代。

在式(A)、(I)、(II)、(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，A为C₆-C₁₀芳基。在一些实施方案中，A为未取代或取代的C₆-C₁₀芳基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的C₆-C₁₀芳基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的苯基。在一些实施方案中，A为未取代或取代的苯基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的萘基。在一些实施方案中，A为未取代或取代的萘基。

在式(A)、(I)、(II)、(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，A为5至10元杂芳基。在一些实施方案中，A为未取代或取代的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，A为未取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的5或6元单环杂芳基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的5元单环杂芳基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的6元单环杂芳基。在一些实施方案中，A为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；其未取代或被1、2或3个R¹²基团取代。在一些实施方案中，A为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；其未取代或被1、2或3个R¹²基团取代。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的吡啶基。

在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的双环杂芳基。在一些实施方案中，A为未取代的双环杂芳基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的9或10元双环杂芳基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的6,5-稠合双环杂芳基或6,6-稠合双环杂芳基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的6,6-稠合双环杂芳基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的6,5-稠合双环杂芳基。在一些实施方案中，A为喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、喹唑啉基或噌啉基；其未取代或被1、2或3个R¹²基团取代。在一些实施方案中，A为吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基或苯并异噻唑基；其未取代或被1、2或3个R¹²基团取代。

在式(A)、(I)、(II)、(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，每个R¹²独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)R¹³、-C(＝O)OR¹⁴、-OC(＝O)R¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴C(＝O)R¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基、C₃-C₆环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或单环杂芳基。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)R¹³、-C(＝O)OR¹⁴、-OC(＝O)R¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴C(＝O)R¹⁴、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基、C₃-C₆环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或单环杂芳基。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为卤素、-CN、-OH、-C(＝O)OR¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为卤素、-CN、-OH、-C(＝O)OR¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为-CN、-OH、-C(＝O)OR¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-OSO₂OH、甲基或-CF₃。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、甲基或-CF₃。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-OSO₂OH、甲基或-CF₃。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、甲基或-CF₃。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为-OH、-OSO₂OH或-C(＝O)OH。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为-OH或-C(＝O)OH。在一些实施方案中，每个R¹²为-OH。在一些实施方案中，每个R¹²为-C(＝O)OH。在一些实施方案中，每个R¹²为-OSO₂OH。

在式(A)、(I)、(II)、(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，每个R¹²独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基或单环杂芳基。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基或单环杂芳基。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为卤素、-CN、-OH、-C(＝O)OR¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基或单环杂芳基。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为卤素、-CN、-OH、-C(＝O)OR¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基、5元单环杂芳基或6元单环杂芳基。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-OSO₂OH、C₁-C₆烷基、-CF₃或5元单环杂芳基。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-OSO₂OH、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-(CH₃)₃、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂C(CH₃)₃、-CF₃、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基或四唑基。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH₂C(CH₃)₃、-CF₃、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基或四唑基。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、甲基、-CF₃、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基或四唑基。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为-OH、-OSO₂OH、-CH₂CH₂C(CH₃)₃或三唑基。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为-OH、-OSO₂OH或三唑基。在一些实施方案中，至少1个R¹²为-OH。

在式(A)、(I)、(II)、(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的C₃-C₈环烷基或C₆-C₁₀芳基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基或单环杂芳基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为卤素、-CN、-OH、-C(＝O)OR¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基、5元单环杂芳基或6元单环杂芳基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-OSO₂OH、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-OSO₂OH、C₁-C₆烷基、-CF₃或5元单环杂芳基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH₂C(CH₃)₃、-CF₃、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基或四唑基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、甲基、-CF₃、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基或四唑基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-OSO₂OH、甲基或-CF₃。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH₂C(CH₃)₃、-CF₃、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基或四唑基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、甲基、-CF₃、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基或四唑基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-OSO₂OH、甲基或-CF₃。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为-OH、-OSO₂OH、-CH₂CH₂C(CH₃)₃或三唑基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为-OH、-OSO₂OH或三唑基。在一些实施方案中，A为未取代或被-OH或-OSO₂OH基团取代的苯基。在一些实施方案中，A为未取代或被-OH基团取代的苯基。在一些实施方案中，A为被-OH基团取代的苯基。在一些实施方案中，A为被-OH基团取代且任选被选自-CH₂CH₂C(CH₃)₃和三唑基的另一个基团取代的苯基。在一些实施方案中，A为被-OH基团取代且任选被三唑基基团取代的苯基。在一些实施方案中，A为被-OSO₂OH基团取代的苯基。

在式(A)、(I)、(II)、(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的3至8元杂环烷基或5至10元杂芳基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的单环杂芳基或3至6元杂环烷基；并且每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的3至8元杂环烷基或5至10元杂芳基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的单环杂芳基或3至6元杂环烷基；并且每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的6元杂芳基；或A为被1、2或3个R¹²基团取代的5至6元杂环烷基；并且每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-OSO₂OH、甲基或-CF₃。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的6元杂芳基；或A为被1、2或3个R¹²基团取代的5至6元杂环烷基；并且每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、甲基或-CF₃。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的6元杂芳基；并且每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-OSO₂OH、甲基或-CF₃。在一些实施方案中，A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的6元杂芳基；并且每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、甲基或-CF₃。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的5至6元杂环烷基；并且每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-OSO₂OH、甲基或-CF₃。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的5至6元杂环烷基；并且每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、甲基或-CF₃。在一些实施方案中，A为未取代或被-OH或-OSO₂OH基团取代的吡啶基；或A为被1或2个选自-OH和-C(＝O)OH的基团取代的吡咯烷基或哌啶基。在一些实施方案中，A为未取代或被-OH基团取代的吡啶基；或A为被1或2个选自-OH和-C(＝O)OH的基团取代的吡咯烷基或哌啶基。在一些实施方案中，A为未取代或被-OH基团取代的吡啶基。在一些实施方案中，A为未取代的吡啶基。在一些实施方案中，A为被-OH基团取代的吡啶基。在一些实施方案中，A为被-OSO₂OH基团取代的吡啶基。在一些实施方案中，A为被1或2个选自-OH和-C(＝O)OH的基团取代的吡咯烷基或哌啶基。在一些实施方案中，A为被1或2个选自-OH和-C(＝O)OH的基团取代的吡咯烷基。在一些实施方案中，A为被-OH基团取代的吡咯烷基。在一些实施方案中，A为被1或2个选自-OH和-C(＝O)OH的基团取代的哌啶基。

在式(A)、(I)、(II)、(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的C₃-C₈环烷基、3至8元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5至10元杂芳基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的C₃-C₈环烷基、3至8元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5至10元杂芳基；并且每个R¹²独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)R¹³、-C(＝O)OR¹⁴、-OC(＝O)R¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴C(＝O)R¹⁴、-NR¹⁴C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-OC(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴C(＝O)OR¹³、-OC(＝O)OR¹³、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆氟烷基、C₃-C₆环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或单环杂芳基。

在式(A)、(I)、(II)、(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的C₆-C₁₀芳基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的苯基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基或单环杂芳基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为卤素、-CN、-OH、-C(＝O)OR¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基、5元单环杂芳基或6元单环杂芳基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-OSO₂OH、C₁-C₆烷基、-CF₃或5元单环杂芳基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH₂C(CH₃)₃、-CF₃、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基或四唑基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、甲基、-CF₃、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基或四唑基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为-OH、-OSO₂OH、-CH₂CH₂C(CH₃)₃或三唑基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为-OH、-OSO₂OH或三唑基。在一些实施方案中，A为被-OH或-OSO₂OH基团取代的苯基。在一些实施方案中，A为被-OH基团取代的苯基。在一些实施方案中，A为被-OH基团取代且任选被选自-CH₂CH₂C(CH₃)₃和三唑基的另一个基团取代的苯基。在一些实施方案中，A为被-OH基团取代且任选被三唑基基团取代的苯基。在一些实施方案中，A为被-OSO₂OH基团取代的苯基。

在式(A)、(I)、(II)、(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的3至8元杂环烷基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的3至6元杂环烷基；并且每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的3至6元杂环烷基；并且每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的5至6元杂环烷基；并且每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-OSO₂OH、甲基或-CF₃。在一些实施方案中，A为被1或2个选自-OH和-C(＝O)OH的基团取代的吡咯烷基或哌啶基。在一些实施方案中，A为被1或2个选自-OH和-C(＝O)OH的基团取代的吡咯烷基。在一些实施方案中，A为被-OH基团取代的吡咯烷基。在一些实施方案中，A为被1或2个选自-OH和-C(＝O)OH的基团取代的哌啶基。

在一些实施方案中，式(A)、(I)、(II)、(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药是式(IV)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。

在一些实施方案中，式(A)、(I)、(II)、(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药是式(V)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药；其中：

q为0、1或2；并且p为0、1、2或3。

在一些实施方案中，本文公开了一种式(III)化合物：

R²独立地为卤素、-CN、C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

R³和R⁴各自独立地为氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

G为-C(O)OR⁷、-P(O)(R⁸)OR⁷、-P(O)(OR⁷)₂或-S(O)₂OR⁷；

每个R⁷独立地为氢或C₁-C₄烷基；

R⁸为C₁-C₄烷基；

在式(A)、(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的C₆-C₁₀芳基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的苯基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基或单环杂芳基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为卤素、-CN、-OH、-C(＝O)OR¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基、5元单环杂芳基或6元单环杂芳基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-OSO₂OH、C₁-C₆烷基、-CF₃或5元单环杂芳基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH₂C(CH₃)₃、-CF₃、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基或四唑基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、甲基、-CF₃、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基或四唑基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为-OH、-OSO₂OH、-CH₂CH₂C(CH₃)₃或三唑基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；并且每个R¹²独立地为-OH、-OSO₂OH或三唑基。在一些实施方案中，A为被-OH或-OSO₂OH基团取代的苯基。在一些实施方案中，A为被-OH基团取代的苯基。在一些实施方案中，A为被-OH基团取代且任选被选自-CH₂CH₂C(CH₃)₃和三唑基的另一个基团取代的苯基。在一些实施方案中，A为被-OH基团取代且任选被三唑基基团取代的苯基。在一些实施方案中，A为被-OSO₂OH基团取代的苯基。

在一些实施方案中，式(A)、(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药是式(IV)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。

在式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，R²独立地为卤素、-CN、C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；R³和R⁴各自独立地为氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；G为-C(O)OR⁷、-P(O)(R⁸)OR⁷、-P(O)(OR⁷)₂或-S(O)₂OR⁷；每个R⁷独立地为氢或C₁-C₄烷基；并且R⁸为C₁-C₄烷基。

在式(A)、(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的3至8元杂环烷基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的3至6元杂环烷基；并且每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的3至6元杂环烷基；并且每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，A为被1、2或3个R¹²基团取代的5至6元杂环烷基；并且每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-OSO₂OH、甲基或-CF₃。在一些实施方案中，A为被1或2个选自-OH和-C(＝O)OH的基团取代的吡咯烷基或哌啶基。在一些实施方案中，A为被1或2个选自-OH和-C(＝O)OH的基团取代的吡咯烷基。在一些实施方案中，A为被-OH基团取代的吡咯烷基。在一些实施方案中，A为被1或2个选自-OH和-C(＝O)OH的基团取代的哌啶基。

在一些实施方案中，式(A)、(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药是式(V)化合物：

q为0、1或2；并且p为0、1、2或3。

在式(V)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，R²独立地为卤素、-CN、C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；R³和R⁴各自独立地为氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；G为-C(O)OR⁷、-P(O)(R⁸)OR⁷、-P(O)(OR⁷)₂或-S(O)₂OR⁷；每个R⁷独立地为氢或C₁-C₄烷基；R⁸为C₁-C₄烷基；每个R¹²独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)R¹³、-C(＝O)OR¹⁴、-OC(＝O)R¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴C(＝O)R¹⁴、-NR¹⁴C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-OC(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴C(＝O)OR¹³、-OC(＝O)OR¹³、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆氟烷基、C₃-C₆环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或单环杂芳基；每个R¹³独立地为C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆氟烷基、C₃-C₆环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或单环杂芳基；并且每个R¹⁴独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆氟烷基、C₃-C₆环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或单环杂芳基；以及或同一氮原子上的两个R¹⁴与它们所连接的氮一起形成3至6元N-杂环烷基。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-OSO₂OH、甲基或-CF₃。在一些实施方案中，每个R¹²为-OH或-C(＝O)OH。

在式(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，每个R²独立地为-F、-Cl、-CN、甲基、乙基、异丙基或-CF₃；R³和R⁴各自独立地为氢、甲基或-CF₃；每个R⁷独立地为氢、甲基或乙基；并且R⁸为甲基。在一些实施方案中，R²为-F、-Cl或-CN；R³和R⁴各自独立地为氢或甲基；并且G为-C(O)OH、-P(O)(Me)OH、-P(O)(OEt)(OH)、-P(O)(OH)₂或-S(O)₂OH。在一些实施方案中，L¹为-CH₂-、-CHMe-或-CMe₂-；并且G为-C(O)OH。

在式(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，每个R¹³独立地为C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆氟烷基、C₃-C₆环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或单环杂芳基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基、C₃-C₆环烷基、3至10元杂环烷基、苯基或单环杂芳基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基、C₃-C₆环烷基或3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，每个R¹³独立地为C₁-C₆烷基。

在式(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，每个R¹⁴独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆氟烷基、C₃-C₆环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或单环杂芳基。在一些实施方案中，每个R¹⁴独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基、C₃-C₆环烷基、3至10元杂环烷基、苯基或单环杂芳基。在一些实施方案中，每个R¹⁴独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基、C₃-C₆环烷基或3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，每个R¹⁴独立地为氢或C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，每个R¹⁴为氢。在一些实施方案中，每个R¹⁴独立地为C₁-C₆烷基。

在式(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，同一氮原子上的两个R¹⁴与它们所连接的氮一起形成3至6元N-杂环烷基。在一些实施方案中，同一氮原子上的两个R¹⁴与它们所连接的氮一起形成5至6元N-杂环烷基。

在式(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的一些实施方案中，每个R¹³独立地为C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基、C₃-C₆环烷基或3至6元杂环烷基；并且每个R¹⁴独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基、C₃-C₆环烷基或3至6元杂环烷基；或同一氮原子上的两个R¹⁴与它们所连接的氮一起形成3至6元N-杂环烷基。

在一些实施方案中，本文公开的化合物是下表中的化合物。

表A.

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在一些实施方案中，本文公开的化合物是表A中所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。在一些实施方案中，本文公开的化合物是表A中所述化合物的药学上可接受的盐。

在式(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物的一些实施方案中，其选自：

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或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。

在某些实施方案中，本文公开的AMPK活化剂可用于治疗本文所述的病况。在其他实施方案中，任何AMPK活化剂可以用于本文所述的方法。例如，已知的AMPK活化剂包括MK-3903、MK-8722、PF-06409577、PXL-770、O-304X、O-304、ENERGI-F701、C-455、NMIC-9、NT-1195、CNX-012、TSL-1516、SU-018、NEX-001，以及US 200360471064、WO-2006071095、WO-2007002461、WO-2007005785、WO-2007019914、WO-2008006432、WO-2008016278、WO-2008083124、WO-2008136642、WO-2009076631、WO-2009124636、WO-2009124636、WO-2009132136、WO-2009152909、WO-2009135580、WO-2010036613、WO-2010047982、WO-2010051176、WO-2010051206、WO-2010066901、WO-2011029855、WO-2011032320、WO-2011033099、WO-2011069298、WO-2011080277、WO-2011106273、WO-2011128251、WO-2011138307、WO-2012001020、WO-2012016217、WO-2012033149、WO-2012101068、WO-2012116145、WO-2012119978、WO-2012119979、WO-2013011932、WO-2013153479、WO-2014001554、WO-2014031441、WO-2014031445、WO-2014031465、WO-2014031468、WO-2014031515、WO-2014031517、WO-2014069426、WO-2014128549、WO-2014133008、WO-2014140704、WO-2014175330、WO-2014202528、WO-2014202580、WO-2015007669、WO-2015063011、WO-2015091937、WO-2016001224、WO-2016023789、WO-2016031842、WO-2016068099、WO-2016092413、WO-2016113299、WO-2016113300、WO-2017146186、WO-2017188288、WO-2017200068、WO-2018035128、WO-2018189679、WO-2018189683和WO-2020229375中所述的那些。在一些实施方案中，已知的AMPK活化剂可以用于治疗涉及肠道-脑轴的病况或障碍。在一些实施方案中，病况或障碍是营养障碍。在一些实施方案中，病况或障碍是短肠综合征、肠衰竭或肠功能不全。在一些实施方案中，病况或障碍与具有渗漏性肠道屏障的全身感染和炎症相关。在一些实施方案中，病况或障碍是代谢综合征、肥胖症、2型糖尿病、冠状动脉疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝硬化、肝性脑病、纤维化障碍(包括硬皮病)、炎性肠病(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎和检查点抑制剂诱导的结肠炎)、银屑病、乳糜泻、坏死性小肠结肠炎、由毒性损伤(例如辐射或化疗)引起的胃肠损伤、环境肠功能障碍、过敏(包括食物过敏、口炎性腹泻和儿童过敏)、移植物抗宿主病、肠易激综合征、自发性细菌性腹膜炎、缺血性结肠炎、硬化性胆管炎、阿尔茨海默病、帕金森病、癌症(包括结肠直肠癌)、抑郁、孤独症或其组合。

在本文公开的一些实施方案中，已知的AMPK活化剂可以用于治疗有需要的对象的由毒性损伤引起的胃肠损伤。在一些实施方案中，毒性损伤来自辐射、化疗或其组合。在一些实施方案中，毒性损伤是辐射诱导的。在一些实施方案中，毒性损伤是化疗诱导的。

化合物的其他形式

此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物作为“几何异构体”存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提出的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体以及其相应的混合物。在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。

“互变异构体”是指其中质子可能从分子的一个原子转移至同一分子的另一个原子的分子。在一些实施方案中，本文提出的化合物作为互变异构体存在。在可能互变异构化的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：

在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以(R)-构型或(S)-构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式以及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的另外实施方案中，由单个制备步骤、组合或互变产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文所述的应用。在一些实施方案中，本文所述的化合物通过外消旋混合物的手性色谱拆分制备为光学纯的对映异构体。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，将本文所述的化合物制备为其单独的立体异构体。在一些实施方案中，优选可分离的复合体(例如，结晶非对映异构体盐)。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理特性(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并且通过利用这些差异进行分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱，或优选地，通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。在一些实施方案中，然后通过不会导致外消旋化的任何实用手段来回收光学纯的对映异构体以及拆分剂。

术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，例如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。

本文所述的方法和制剂包括使用本文所述化合物的结晶形式(也称为多晶型物)或药学上可接受的盐，以及具有相同活性类型的这些化合物的活性代谢物。

“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。本文所述化合物中任一种的药学上可接受的盐旨在包括任何和所有药学上合适的盐形式。本发明所述化合物的优选药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物有效性和特性的那些盐，其不是生物或其他方面不期望的，并且其由无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等)形成。还包括由有机酸形成的盐，有机酸例如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂肪族磺酸和芳族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还考虑了氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见例如Berge S.M.等人,“Pharmaceutical Salts,”Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。碱性化合物的酸加成盐通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐来制备。

“药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物有效性和特性的那些盐，其不是生物或其他方面不期望的。这些盐通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐由金属或胺形成，例如碱金属和碱土金属或有机胺。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂的盐，例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。参见Berge等人，同上。

“前药”是指在一些实施方案中，在生理条件下或通过溶剂分解转化为本文所述的活性化合物的化合物。因此，术语前药是指药学上可接受的活性化合物的前体。前药在施用至对象时通常是无活性的，但在体内例如通过水解转化为活性化合物。前药化合物在哺乳动物生物体中通常提供溶解度、组织相容性或缓释的优点(参见例如Bundgard,H.,Designof Prodrugs(1985),第7-9、21-24页(Elsevier,Amsterdam))。

在Higuchi,T.等人,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series,第14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design,EdwardB.Roche编著,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供了前药的论述。

术语“前药”还指包括任何共价键合的载体，当向哺乳动物对象施用这种前药时，其在体内释放活性化合物。如本文所述，活性化合物的前药通过修饰活性化合物中存在的官能团来制备，其修饰方式为在常规操作中或在体内裂解为母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基、羧基或巯基基团与任何基团键合的化合物，当向哺乳动物对象施用活性化合物的前药时，基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基、游离羧基或游离巯基基团。前药的实例包括但不限于活性化合物中醇或胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物等。

“药学上可接受的溶剂化物”是指呈溶剂加成形式的物质的组合物。在一些实施方案中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且在制备过程期间由药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)形成。当溶剂是水时形成“水合物”，或当溶剂是醇时形成“醇化物”。本文所述化合物的溶剂化物在本文所述的过程期间方便制备或形成。本文提供的化合物任选地以非溶剂化以及溶剂化形式存在。

在一些实施方案中，本文公开的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如，富集²H、³H、¹¹C、¹³C和/或¹⁴C的含量。在一些实施方案中，化合物的至少一个位置被氘化。这种氘化形式可以通过美国专利第5,846,514号和第6,334,997号中所述的程序来制备。如美国专利第5,846,514号和第6,334,997号中所述，氘化可以改善代谢稳定性和/或效力，从而增加药物作用的持续时间。

除非另有说明，否则本文所述的结构旨在包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，除了由氘或氚置换氢或由¹³C-或¹⁴C-富集碳置换碳之外，具有本结构的化合物在本发明的范围内。

本发明的化合物任选地在构成这种化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用同位素标记，例如，氘(²H)、氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)。考虑了所有²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵C、¹²N、¹³N、¹⁵N、¹⁶N、¹⁷O、¹⁸O、¹⁴F、¹⁵F、¹⁶F、¹⁷F、¹⁸F、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、³⁵Cl、³⁷Cl、⁷⁹Br、⁸¹Br、¹²⁵I的同位素取代。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，都包括在本发明的范围内。

在一些实施方案中，本文公开的化合物的被²H原子置换的¹H原子中的一些或全部。含氘化合物的合成方法是本领域已知的。在一些实施方案中，使用各种方法合成氘取代的化合物，该方法例如描述于：Dean,Dennis C.编著.Recent Advances in the Synthesisand Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery andDevelopment.[在Curr.,Pharm.Des.,2000；6(10)中]2000,第110页；George W.；Varma,Rajender S.The Synthesis of Radiolabeled Compounds via OrganometallicIntermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；以及Evans,E.Anthony.Synthesisof radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。

在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。

在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药是基本上纯的，因为它含有小于约5％或小于约1％或小于约0.1％的其他有机小分子，例如在合成方法步骤中的一个或多个中产生的污染性中间体或副产物。

化合物的制备

使用标准合成技术或使用本领域已知的方法结合本文所述的方法来合成本文所述的化合物。

除非另有说明，否则采用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。

化合物使用标准有机化学技术来制备，例如March’s Advanced OrganicChemistry,第6版,John Wiley and Sons,Inc.中所述的那些。可以采用本文所述的合成转化的替代反应条件，例如改变溶剂、反应温度、反应时间以及不同的化学试剂和其他反应条件。

在一些实施方案中，本文所述的化合物如以下方案中概述的进行制备。

a.SnCl₂-2H₂O；b.C(S)Cl₂；c.Br-L¹-G；d.R^A-B(OR)₂

简言之，将硝基吡啶化合物A还原为双-氨基-吡啶化合物B。用硫光气处理化合物B，得到化合物C。化合物C与适当的烷基溴化合物进行取代反应，得到化合物D。最后，在交叉偶联条件(例如Suzuki交叉偶联)下处理芳基碘D，得到最终化合物E。

在一些实施方案中，本文所述的化合物如实施例中概述的进行制备。

药物组合物

在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，其包含本文所述的AMPK活化剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，AMPK活化剂与药学上合适的(或可接受的)载体(本文也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，其基于所选择的施用(例如，口服施用)途径和标准药学实践来选择。

用于药物组合物的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯和环糊精)。例如，通过使用包衣材料(例如卵磷脂)，通过在分散体情况下维持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。

组合疗法

在一些实施方案中，将至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药与一种或多种其他治疗性药剂组合施用是适当的。

在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药与一种或多种抗炎药剂组合施用。与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药组合使用的抗炎药剂的实例包括但不限于：氨基水杨酸盐，例如巴柳氮、美沙拉秦、奥沙拉秦和sulfalazine；皮质类固醇，例如布地奈德、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松和倍他米松；抗TNFα药剂，例如英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗和PRX-106；抗IL-12和/或IL-23药剂，例如乌司奴单抗(ustekinumab)、古塞库单抗、布雷库单抗(brazikumab)、米吉珠单抗(mirikizumab)、瑞莎珠单抗(risankizumab)和PTG-200；抗整合素药剂，例如那他珠单抗、维多珠单抗、依曲利组单抗、SHP 647(PF-00547659)、alicaforsen、阿利鲁单抗、AJM300和PTG-100；JAK抑制剂，例如托法替尼、非戈替尼、培非替尼、伊他替尼、ABT-494和TD-1473；S1P1R调节剂，例如奥扎莫德、amiselimod、etrasimod和CBP-307；水杨酸盐，例如阿司匹林、水杨酸、龙胆酸、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠和二氟尼柳；COX抑制剂，例如卡洛芬、非诺洛芬、非诺洛芬钙、fluorobiprofen、布洛芬、酮洛芬、nabutone、酮洛酸(ketolorac)、酮咯酸氨丁三醇、萘普生、奥沙普秦、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、甲氯灭酸盐(meclofenamate)、甲氯灭酸钠、甲芬那酸、吡罗昔康和美洛昔康；COX-2特异性抑制剂，例如但不限于塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、依托考昔、鲁米考昔、CS-502、JTE-522、L-745 337和NS398；以及IL-22药剂，例如RG-7880。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药与氨基水杨酸盐、皮质类固醇、抗TNFα药剂、抗IL-12和/或IL-23药剂、抗整合素药剂、JAK抑制剂、S1P1R调节剂、水杨酸盐、COX抑制剂、COX-2特异性抑制剂、白介素-22(IL-22)药剂或其组合组合施用。

在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药与一种或多种改善胃肠屏障功能的药剂组合施用。与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药组合使用的改善胃肠屏障功能的药剂的实例包括但不限于：HIF-PH抑制剂，例如DS-1093、TRC-160334和GB-004；MC1R激动剂，例如PL-8177；EZH2抑制剂，例如IMU-856；以及DPP-4抑制剂，例如西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利拉列汀、吉格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀和杜托列汀。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药与低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PH)抑制剂、黑皮质素-1受体(MC1R)激动剂、zeste同系物增强子2(EZH2)抑制剂或其组合组合施用。

在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药与胰高血糖素样肽(GLP)-1激动剂、GLP-2激动剂、GLP-1/2共激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)激动剂、法尼醇X受体(FXR)激动剂、TGR5激动剂、GPR40激动剂、GPR119激动剂、SSTR5拮抗剂、SSTR5反向激动剂、乙酰CoA羧化酶(ACC)抑制剂、硬脂酰CoA去饱和酶1(SCD-1)抑制剂、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂或其组合组合施用。在一些实施方案中，药物组合物包含一种或多种抗糖尿病药物。在一些实施方案中，药物组合物包含一种或多种抗肥胖症药物。在一些实施方案中，药物组合物包含一种或多种治疗营养障碍的药剂。

与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药组合使用的GLP-1激动剂的实例包括：艾塞那肽、利拉鲁肽、他司鲁肽、利西拉来、阿必鲁肽、杜拉鲁肽、索马鲁肽、OWL833和ORMD 0901。

与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药组合使用的GLP-2激动剂的实例包括：替度鲁肽、glepaglutide(ZP1848)、elsiglutide(ZP1846)、apraglutide(FE 203799)、HM-15912、NB-1002、GX-G8、PE-0503和SAN-134，以及WO-2011050174、WO-2012028602、WO-2013164484、WO-2019040399、WO-2018142363、WO-2019090209、WO-2006117565、WO-2019086559、WO-2017002786、WO-2010042145、WO-2008056155、WO-2007067828、WO-2018229252、WO-2013040093、WO-2002066511、WO-2005067368、WO-2009739031、WO-2009632414和WO2008028117中所述的那些。

与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药组合使用的GLP-1/2共激动剂的实例包括ZP-GG-72，以及WO-2018104561、WO-2018104558、WO-2018103868、WO-2018104560、WO-2018104559、WO-2018009778、WO-2016066818和WO-2014096440中所述的那些。

与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药组合使用的PPAR激动剂的实例包括：elafibranor(GFT505)、拉尼兰诺(lanifibranor)、吡格列酮、罗格列酮、沙罗格列扎(saroglitazar)、司拉德帕(seladelpar)和GW501516。

与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药组合使用的FXR激动剂的实例包括：奥贝胆酸、NGM-282、EYP001、GS-9674、tropifexor(LJN452)和LMB-763。

与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药组合使用的TGR5激动剂的实例包括：INT-777、XL-475、SRX-1374、RDX-8940、RDX-98940、SB-756050，以及WO-2008091540、WO-2010059853、WO-2011071565、WO-2018005801、WO-2010014739、WO-2018005794、WO-2016054208、WO-2015160772、WO-2013096771、WO-2008067222、WO-2008067219、WO-2009026241、WO-2010016846、WO-2012082947、WO-2012149236、WO-2008097976、WO-2016205475、WO-2015183794、WO-2013054338、WO-2010059859、WO-2010014836、WO-2016086115、WO-2017147159、WO-2017147174、WO-2017106818、WO-2016161003、WO-2014100025、WO-2014100021、WO-2016073767、WO-2016130809、WO-2018226724、WO-2018237350、WO-2010093845、WO-2017147137、WO-2015181275、WO-2017027396、WO-2018222701、WO-2018064441、WO-2017053826、WO-2014066819、WO-2017079062、WO-2014200349、WO-2017180577、WO-2014085474中公开的那些。

与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药组合使用的GPR40激动剂的实例包括：fasiglifam、MR-1704、SCO-267、SHR-0534、HXP-0057-SS、LY-2922470、P-11187、JTT-851、ASP-4178、AMG-837、ID-11014A、HD-C715、CNX-011-67、JNJ-076、TU-5113、HD-6277、MK-8666、LY-2881835、CPL-207-280、ZYDG-2，以及US-07750048、WO-2005051890、WO-2005095338、WO-2006011615、WO-2006083612、WO-2006083781、WO-2007088857、WO-2007123225、WO-2007136572、WO-2008054674、WO-2008054675、WO-2008063768、WO-2009039942、WO-2009039943、WO-2009054390、WO-2009054423、WO-2009054468、WO-2009054479、WO-2009058237、WO-2010085522、WO-2010085525、WO-2010085528、WO-2010091176、WO-2010123016、WO-2010123017、WO-2010143733、WO-2011046851、WO-2011052756、WO-2011066183、WO-2011078371、WO-2011161030、WO-2012004269、WO-2012004270、WO-2012010413、WO-2012011125、WO-2012046869、WO-2012072691、WO-2012111849、WO-2012147518、WO-2013025424、WO-2013057743、WO-2013104257、WO-2013122028、WO-2013122029、WO-2013128378、WO-2013144097、WO-2013154163、WO-2013164292、WO-2013178575、WO-2014019186、WO-2014073904、WO-2014082918、WO-2014086712、WO-2014122067、WO-2014130608、WO-2014146604、WO-2014169817、WO-2014170842、WO-2014187343、WO-2015000412、WO-2015010655、WO-2015020184、WO-2015024448、WO-2015024526、WO-2015028960、WO-2015032328、WO-2015044073、WO-2015051496、WO-2015062486、WO-2015073342、WO-2015078802、WO-2015084692、WO-2015088868、WO-2015089809、WO-2015097713、WO-2015105779、WO-2015105786、WO-2015119899、WO-2015176267、WO-201600771、WO-2016019587、WO-2016022446、WO-2016022448、WO-2016022742、WO-2016032120、WO-2016057731、WO-2017025368、WO-2017027309、WO-2017027310、WO-2017027312、WO-2017042121、WO-2017172505、WO-2017180571、WO-2018077699、WO-2018081047、WO-2018095877、WO-2018106518、WO-2018111012、WO-2018118670、WO-2018138026、WO-2018138027、WO-2018138028、WO-2018138029、WO-2018138030、WO-2018146008、WO-2018172727、WO-2018181847、WO-2018182050、WO-2018219204、WO-2019099315和WO-2019134984中所述的那些。

与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药组合使用的GPR119激动剂的实例包括：DS-8500a、HD-2355、LC34AD3、PSN-491、HM-47000、PSN-821、MBX-2982、GSK-1292263、APD597、DA-1241，以及WO-2009141238、WO-2010008739、WO-2011008663、WO-2010013849、WO-2012046792、WO-2012117996、WO-2010128414、WO-2011025006、WO-2012046249、WO-2009106565、WO-2011147951、WO-2011127106、WO-2012025811、WO-2011138427、WO-2011140161、WO-2011061679、WO-2017175066、WO-2017175068、WO-2015080446、WO-2013173198、US-20120053180、WO-2011044001、WO-2010009183、WO-2012037393、WO-2009105715、WO-2013074388、WO-2013066869、WO-2009117421、WO-201008851、WO-2012077655、WO-2009106561、WO-2008109702、WO-2011140160、WO-2009126535、WO-2009105717、WO-2013122821、WO-2010006191、WO-2009012275、WO-2010048149、WO-2009105722、WO-2012103806、WO-2008025798、WO-2008097428、WO-2011146335、WO-2012080476、WO-2017106112、WO-2012145361、WO-2012098217、WO-2008137435、WO-2008137436、WO-2009143049、WO-2014074668、WO-2014052619、WO-2013055910、WO-2012170702、WO-2012145604、WO-2012145603、WO-2011030139、WO-2018153849、WO-2017222713、WO-2015150565、WO-2015150563、WO-2015150564、WO-2014056938、WO-2007120689、WO-2016068453、WO-2007120702、WO-2013167514、WO-2011113947、WO-2007003962、WO-2011153435、WO-2018026890、WO-2011163090、WO-2011041154、WO-2008083238、WO-2008070692、WO-2011150067和WO-2009123992中所述的那些。

与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药组合使用的SSTR5拮抗剂或反向激动剂的实例包括WO-03104816、WO-2009050309、WO-2015052910、WO-2011146324、WO-2006128803、WO-2010056717、WO-2012024183和WO-2016205032中所述的那些。

与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药组合使用的ACC抑制剂的实例包括：firsocostat、GS-834356和PF-05221304。

与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药组合使用的SCD-1抑制剂的实例包括aramchol。

与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药组合使用的DPP-4抑制剂的实例包括：西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利拉列汀、吉格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀和杜托列汀。

与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药组合使用的抗糖尿病药剂的实例包括：GLP-1受体激动剂，例如艾塞那肽、利拉鲁肽、他司鲁肽、利西拉来、阿必鲁肽、杜拉鲁肽、索马鲁肽、OWL833和ORMD 0901；SGLT2抑制剂，例如达格列嗪、卡格列嗪、恩格列嗪、埃格列嗪、伊格列嗪、鲁格列嗪、瑞格列嗪、舍格列嗪、索格列嗪和托格列嗪；双胍类，例如二甲双胍；胰岛素和胰岛素类似物。

与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药组合使用的抗肥胖症药剂的实例包括：GLP-1受体激动剂，例如利拉鲁肽、索马鲁肽；SGLT1/2抑制剂，例如LIK066、普兰林肽和其他胰淀素类似物，例如AM-833、AC2307和BI 473494；PYY类似物，例如NN-9747、NN-9748、AC-162352、AC-163954、GT-001、GT-002、GT-003和RHS-08；GIP受体激动剂，例如APD-668和APD-597；GLP-1/GIP共激动剂，例如tirzepatide(LY329176)、BHM-089、LBT-6030、CT-868、SCO-094、NNC-0090-2746、RG-7685、NN-9709和SAR-438335；GLP-1/胰高血糖素共激动剂，例如cotadutide(MEDI0382)、BI 456906、TT-401、G-49、H&D-001A、ZP-2929和HM-12525A；GLP-1/GIP/胰高血糖素三重激动剂，例如SAR-441255、HM-15211和NN-9423；GLP-1/促胰液素共激动剂，例如GUB06-046；瘦蛋白类似物，例如美曲普汀；GDF15调节剂，例如WO2012138919、WO2015017710、WO2015198199、WO-2017147742和WO-2018071493中所述的那些；FGF21受体调节剂，例如NN9499、NGM386、NGM313、BFKB8488A(RG7992)、AKR-001、LLF-580、CVX-343、LY-2405319、BIO89-100和BMS-986036；MC4激动剂，例如司美诺肽(setmelanotide)；MetAP2抑制剂，例如ZGN-1061；饥饿素受体调节剂，例如HM04和AZP-531；以及催产素类似物，例如卡贝缩宫素。

与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药组合使用的营养障碍药剂的实例包括：GLP-2受体激动剂，例如替度鲁肽、glepaglutide(ZP1848)、elsiglutide(ZP1846)、apraglutide(FE 203799)、HM-15912、NB-1002、GX-G8、PE-0503、SAN-134，以及WO-2011050174、WO-2012028602、WO-2013164484、WO-2019040399、WO-2018142363、WO-2019090209、WO-2006117565、WO-2019086559、WO-2017002786、WO-2010042145、WO-2008056155、WO-2007067828、WO-2018229252、WO-2013040093、WO-2002066511、WO-2005067368、WO-2009739031、WO-2009632414和WO2008028117中所述的那些；以及GLP-1/GLP-2受体共激动剂，例如ZP-GG-72，以及WO-2018104561、WO-2018104558、WO-2018103868、WO-2018104560、WO-2018104559、WO-2018009778、WO-2016066818和WO-2014096440中所述的那些。

在一个实施方案中，本文所述化合物中的一种的治疗有效性通过施用佐剂来增强(即，佐剂本身具有最小的治疗益处，但与另一治疗性药剂组合，对患者的总体治疗性益处增强)。或者，在一些实施方案中，通过将本文所述化合物中的一种与也具有治疗性益处的另一药剂(其也包括治疗性方案)一起施用来增加患者经历的益处。

在一个具体实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药与一种或多种另外的治疗性药剂共同施用，其中本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药和另外的治疗性药剂调节所治疗的疾病、障碍或病况的不同方面，从而提供比单独施用任一治疗性药剂更大的总体益处。在一些实施方案中，另外的治疗性药剂是胰高血糖素样肽(GLP)-1激动剂、GLP-2激动剂、GLP-1/2共激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)激动剂、法尼醇X受体(FXR)激动剂、硬脂酰CoA去饱和酶1(SCD-1)抑制剂、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂或其组合。在一些实施方案中，第二治疗性药剂是抗炎药剂。在一些实施方案中，另外的治疗性药剂是氨基水杨酸盐、皮质类固醇、抗TNFα药剂、抗IL-12和/或IL-23药剂、抗整合素药剂、JAK抑制剂、S1P1R调节剂、水杨酸盐、COX抑制剂、COX-2特异性抑制剂、IL-22药剂或其组合。在一些实施方案中，第二治疗性药剂是改善胃肠屏障功能的药剂。在一些实施方案中，另外的治疗性药剂是HIF-PH抑制剂、MC1R激动剂、EZH2抑制剂或其组合。

在一些实施方案中，患者经历的总体益处是两种(或更多种)治疗性药剂的相加。在其他实施方案中，患者经历两种(或更多种)治疗性药剂的协同益处。

在组合疗法中，多种治疗性药剂(其中一种是本文所述化合物中的一种)以任何顺序或甚至同时施用。如果同时施用，则仅举例来说，以单一统一形式或多种形式(例如，作为单一丸剂或作为两个单独的丸剂)提供多种治疗性药剂。

本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药以及组合疗法在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时机不同。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物用作预防性药物，连续施用至具有发展病况或疾病倾向的对象，以预防疾病或病况的发生。在另一实施方案中，在症状发作期间或在症状发作后尽快向对象施用化合物和组合物。在具体实施方案中，在检测到或怀疑疾病或病况发作后尽快施用本文所述的化合物是可行的，并且持续治疗疾病所需的时间段。

在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与抗炎药剂、抗癌药剂、免疫抑制药剂、类固醇、非甾体抗炎药剂、抗组胺剂、止痛剂、激素阻断疗法、放射疗法、单克隆抗体或其组合组合施用。

实施例

缩写列表

如上文和本发明的整个说明书中所用，除非另有说明，否则以下缩写应理解为具有以下含义：

ACN或MeCN 乙腈

AcOH 乙酸

aq 水溶液

BDP 双(频哪醇合)二硼

DCM 二氯甲烷

DMAP 4-二甲氨基吡啶

DME 二甲氧基乙烷

DMF 二甲基甲酰胺

eq 当量

Et 乙基

EtOH 乙醇

EtOAc或EA 乙酸乙酯

FA 甲酸

h、hr(s) 小时

HPLC 高效液相色谱

KOAc 乙酸钾

LCMS 液相色谱-质谱

Me 甲基

MeOH 甲醇

min(s) 分钟

MOMCl 氯甲基甲醚

MS 质谱

MW 微波辐射

NBS N-溴代琥珀酰亚胺

NCS N-氯代琥珀酰亚胺

NMR 核磁共振

PCy₃ 三环己基膦

Pd₂(dba)₃ 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

rt或RT 室温

SEM-Cl 2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱

TMS-Br 三甲基硅烷基溴

tR 保留时间

I.化学合成

除非另有说明，否则试剂和溶剂按从商业供应商处收到的原样使用。无水溶剂和烘干的玻璃器皿用于对水分和/或氧气敏感的合成转化。产率未进行优化。反应时间是近似的且未进行优化。除非另有说明，否则柱色谱和薄层色谱(TLC)在硅胶上进行。

实施例1：2-((6-氯-5-(2’-羟基-[1,1’-联苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)乙酸(化合物1)的制备

步骤1：5,6-二氯-3-硝基吡啶-2-胺(1-1)：向6-氯-3-硝基-吡啶-2-胺(50g，0.29mol，1eq)的AcOH(250mL)溶液中加入NCS(46g，0.35mmol，1.2eq)。混合物在100℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，然后过滤。滤渣用乙醇(100mL)洗涤，然后真空干燥，得到呈黄色固体的1-1(48g，粗品)。LCMS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝207.9。

步骤2：5-氯-6-碘-3-硝基吡啶-2-胺(1-2)：向1-1(48g，0.23mol，1eq)的AcOH(250mL)溶液中加入NaI(73g，0.48mol，2.1eq)。混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物倒入水(500mL)中，然后过滤。滤渣用水(200mL)洗涤，然后真空干燥，得到呈黄色固体的1-2(60g，粗品)。LCMS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝299.8。

步骤3：5-氯-6-碘吡啶-2,3-二胺(1-3)：向1-2(60g，0.20mol，1eq)的EtOH(300mL)溶液中加入SnCl₂·2H₂O(0.18kg，0.80mol，4eq)。混合物在70℃下搅拌0.5小时。向混合物中加入水(450mL)和KF(0.18kg)。混合物搅拌0.5h，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。有机相用饱和盐水(50mL×2)洗涤，然后真空浓缩，得到粗产物。残渣通过柱色谱(SiO₂，石油醚∶乙酸乙酯；2∶1至0∶1梯度)进行纯化，得到呈灰白色固体的1-3(41g，73％产率，96％纯度)。LCMS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝269.9。

步骤4：6-氯-5-碘-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-硫酮(1-4)：在0℃、N₂下，向1-3(20g，74mmol，1eq)和DMAP(26g，0.22mol，2.9eq)的THF(400mL)溶液中逐滴加入硫代羰基二氯化物(12g，0.10mol，8.0mL，1.4eq)。混合物在室温下搅拌24小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(2000mL)和2N HCl(200mL)。有机层用饱和盐水(300mL×2)洗涤，然后真空浓缩，得到呈黄色固体的1-4(17g，粗品)。LCMS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝311.8。

步骤5：2-((6-氯-5-碘-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)乙酸甲酯(1-5)：在0℃下，向1-4(2.0g，6.4mmol，1eq)的THF(40mL)溶液中加入Cs₂CO₃(4.2g，13mmol，2eq)和2-溴乙酸甲酯(0.49g，3.2mmol，0.5eq)。反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。有机相用饱和盐水(50mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩，得到残渣。残渣通过柱色谱(SiO₂，石油醚∶乙酸乙酯；1∶0至2∶1梯度)进行纯化，得到呈黄色固体的1-5(0.80g，80％产率，26％纯度)。LCMS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝383.8。

步骤6：4’-溴-[1,1’-联苯]-2-醇(1-6)：在N₂下，向1-溴-4-碘苯(10g，35mmol，1eq)和(2-羟苯基)硼酸(5.4g，39mmol，1.1eq)的H₂O(50mL)和二噁烷(150mL)溶液中加入K₃PO₄(11g，53mmol，1.5eq)、Pd(PPh₃)₄(1.0g，0.88mmol，0.025eq)。反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并减压浓缩滤液，得到残渣。将残渣用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(400mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥、过滤，并减压浓缩，得到残渣。残渣通过柱色谱(SiO₂，石油醚∶乙酸乙酯；50∶1至5∶1梯度)进行纯化，得到呈无色油状的1-6(7.2g，82％产率)。LCMS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝249.9。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.66-7.60(m,2H),7.43-7.40(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.07-7.02(m,1H),7.02-6.96(m,1H),5.19(s,1H)。

步骤7：4’-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,1’-联苯]-2-醇(1-7)：在N₂下，向1-6(3.5g，14mmol，1eq)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(3.9g，15mmol，1.1eq)的DME(35mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(0.29g，0.35mmol，0.025eq)和KOAc(4.1g，42mmol，3eq)。反应在微波辐射下150℃加热10min。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残渣。将残渣用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(40mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥、过滤，并减压浓缩，得到残渣。残渣通过柱色谱(SiO₂，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至5∶1)进行纯化，得到呈白色固体的1-7(2.8g，86％纯度，58％产率)，LCMS：(ES-)m/z(M-H)^-＝295.0。

步骤8：2-((6-氯-5-(2’-羟基-[1,1’-联苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)乙酸(化合物1)：在N₂下，向甲基1-5(0.25g，0.65mmol，1eq)和1-7(0.39g，1.3mmol，2eq)的二噁烷(10mL)和H₂O(2mL)溶液中加入K₂CO₃(0.27g，2.0mmol，3eq)和Pd(PPh₃)₄(75mg，65μmol，0.1eq)。混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，得到残渣。将残渣用水(20mL)溶解，然后用1N HCl将pH调节至6-7。该悬浮液用乙酸乙酯(30mL×5)萃取。合并的有机相用饱和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩，得到黄色残渣。将石油醚(10mL)和乙酸乙酯(1mL)加入至残渣中，并在25℃下搅拌0.5小时，然后将该悬浮液过滤。滤渣通过制备型HPLC(碱性条件)[柱：Xtimate C18 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％氨水v/v)-ACN]；B％：0％-25％，10min]进行纯化，得到呈低产率固体的化合物1(78mg，29％产率)。LCMS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝412.0。¹H-NMR(CD₃OD,400MHz):δ7.97(s,1H),7.73-7.67(m,4H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),6.96-6.92(m,2H),4.04(s,2H)。

实施例2：(((6-氯-5-(2’-羟基-[1,1’-联苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)甲基)(甲基)次膦酸(化合物2FA盐)的制备

步骤1：(((6-氯-5-碘-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)甲基)(甲基)次膦酸乙酯(2-1)：向1-4(0.50g，1.6mmol)的DMF(10mL)溶液中加入Cs₂CO₃(1.1g，3.2mmol)和(氯甲基)(甲基)次膦酸乙酯(0.20g，1.3mmol)。混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物倒入水(40mL)中，用1N HCl水溶液将pH调节至约6，然后用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(20mL×2)洗涤，并真空浓缩，得到呈黑棕色油状的2-1(0.80g，粗品)，其不经进一步纯化即可使用。LCMS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝431.7。

步骤2：(((6-氯-5-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)甲基)(甲基)次膦酸乙酯(2-2)：在0℃下，向2-1(0.80g，1.9mmol)的THF(16mL)溶液中加入TEA(0.38g，3.7mmol，0.52mL)，然后加入SEM-Cl(0.37g，2.2mmol，0.39mL)。混合物在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用H₂O(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(40mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥、过滤，并减压浓缩，得到粗产物。残渣通过柱色谱(SiO₂，石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至0∶1)进行纯化，得到呈黄色油状的2-2(0.28g，0.43mmol，23％产率，86％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.89(s,1H),5.56(d,J＝2.4Hz,2H),4.17(m,2H),3.76(d,J＝10.8Hz,2H),3.63(m,2H),1.63(m,3H),1.32(m,3H),0.97(m,2H),0.01(s,9H)。

步骤3：(((6-氯-5-(2’-羟基-[1,1’-联苯]-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)甲基)(甲基)次膦酸乙酯(2-3)：向2-2(0.10g，0.15mmol)和1-7(68mg，0.23mmol)的二噁烷(2.0mL)和H₂O(1mL)溶液中加入Pd(PPh₃)₄(8.8mg，7.6μmol)和K₂CO₃(63mg，0.46mmol)。混合物在N₂、100℃下搅拌12小时。混合物用1N HCl(aq)调节至pH约5，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥、过滤、并减压浓缩，得到呈黄色油状的2-3(0.18g，粗品)。LCMS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝576.0。

步骤4：(((6-氯-5-(2’-羟基-[1,1’-联苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)甲基)(甲基)次膦酸(化合物2FA盐)：2-3(0.16g，0.26mmol)的TFA(0.8mL)溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在25℃下减压浓缩，得到残渣。残渣通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18 Ultra(150×25mm×3μm)；流动相：[A：0.225％FA水溶液，B：ACN]；B％：10min内33％-63％梯度)进行纯化，得到呈灰白色固体的化合物2FA盐(17mg，32μmol，11％产率，92％纯度，FA盐)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ＝9.62(s,1H),8.11(s,1H),7.67(d,J＝6.0Hz,4H),7.33(dd,J₁＝1.6Hz,J₂＝1.6Hz,1H),7.19(m,1H),6.97(m,1H),6.91(m,1H),3.55(d,J＝10.4Hz,2H),1.42(d,J＝14.4Hz,3H)。

实施例3：乙基氢(((6-氯-5-(2’-羟基-[1,1’-联苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)甲基)膦酸酯(化合物3FA盐)的制备

步骤1：(((6-氯-5-碘-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)甲基)膦酸二乙酯(3-1)：在N₂下，向1-4(1.0g，3.2mmol)的DMF(20mL)溶液中加入Cs₂CO₃(2.1g，6.4mmol)和(溴甲基)膦酸二乙酯(0.59g，2.6mmol)。混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物倒入水(50mL)中，用1N HCl水溶液调节至pH约6，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(30mL×2)洗涤，真空浓缩，得到呈黄色固体的3-1(1.6g，粗品)，其不经进一步纯化即可使用。LCMS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝461.9。

步骤2：(((6-氯-5-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)甲基)膦酸二乙酯(3-2)：在0℃、氮气下，向3-1(1.6g，3.5mmol)和TEA(0.53g，5.2mmol)的THF(32mL)溶液中加入SEM-Cl(0.58g，3.5mmol)。反应混合物在20℃下搅拌0.5小时。将混合物倒入水(30mL)中，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(30mL×2)洗涤，并真空浓缩，得到残渣。残渣通过柱色谱(SiO₂，石油醚∶乙酸乙酯；10∶1至1∶1梯度)进行纯化，得到呈黄色油状的3-2(1.0g，经两步44％产率)。LCMS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝592.1。

步骤3：(((6-氯-5-(2’-羟基-[1,1’-联苯]-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)甲基)膦酸二乙酯(3-3)：在N₂下，向3-2(0.29g，0.49mmol)和1-7(0.22g，0.73mmol)的二噁烷(6mL)和H₂O(3mL)溶液中加入Pd(PPh₃)₄(28mg，25μmol)和K₂CO₃(0.20g，1.5mmol)。混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(30mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机层用饱和盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥、过滤，并减压浓缩，得到残渣。残渣通过柱色谱(SiO₂，石油醚∶乙酸乙酯；20∶1至1∶1梯度)进行纯化，得到呈黄色油状的3-3(0.20g，65％产率)。LCMS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝634.3。

步骤4：(((6-氯-5-(2’-羟基-[1,1’-联苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)甲基)膦酸二乙酯(3-4)：3-3(0.20g，0.32mmol)的TFA(1mL)和DCM(5mL)溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液淬灭，并用1N HCl水溶液将pH调节至约2。将混合物用水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机层用饱和盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥、过滤，并减压浓缩，得到残渣。残渣通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm；流动相：[A：0.225％FA水溶液；B：ACN]；B％：10min内40％-70％梯度)进行纯化，得到呈白色固体的3-4(30mg，55μmol，FA盐)。LCMS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝504.2。¹H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05～7.85(m,1H),7.80(d,J＝8Hz,2H),7.61(d,J＝7.6Hz,2H),7.37～7.30(m,1H),7.30～7.22(m,1H),7.06～6.97(m,2H),4.30～4.10(m,4H),3.56(d,J＝12.8Hz,2H),1.34(t,J＝6.8Hz,6H)。

步骤5：乙基氢(((6-氯-5-(2’-羟基-[1,1’-联苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)甲基)膦酸酯(化合物3FA盐)：向3-4(30mg，60μmol)的H₂O(0.3mL)、MeOH(0.3mL)和THF(0.3mL)溶液中加入LiOH·H₂O(8.3mg，0.20mmol)。混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，得到残渣。残渣通过制备型HPLC(柱：Unisil3-100 C18 Ultra(150×25mm×3μm)；流动相：[A：0.225％FA水溶液，B：ACN]；B％：10min内45％-75％梯度)进行纯化，得到呈黄色固体的化合物3FA盐(15mg,28μmol)。LCMS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝476.2。¹HNMR(400MHz,CD₃OD):δ8.00(s,1H),7.76～7.61(m,4H),7.38～7.31(m,1H),7.24～7.15(m,1H),7.00～6.90(m,2H),4.15～4.01(m,2H),3.54(d,J＝12.8Hz,2H),1.28(t,J＝6.8Hz,3H)。

实施例4：(((6-氯-5-(2’-羟基-[1,1’-联苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)甲基)膦酸(化合物4)的制备

向3-4(0.45g，0.89mmol)的CHCl₃(4.5mL)溶液中加入TMSBr(0.41g，2.7mmol)。混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，得到残渣。混合物用0.2N NaOH水溶液调节至pH约10，并真空浓缩。将混合物倒入水(20mL)中，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。水相用2N HCl水溶液调节至pH约5，用乙酸乙酯(20mL)和THF(20mL)萃取，然后真空浓缩。将粗产物在25℃下用乙酸乙酯研磨30min，得到呈黄色固体的化合物4(0.43g，94％产率)。LCMS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝448.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.70(br,1H),8.10(s,1H),7.70～7.64(m,4H),7.33(dd,J₁＝7.6Hz,J₂＝1.6Hz,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(dd,J₁＝8.0Hz,J₂＝1.2Hz,1H),6.91(t,J＝7.6Hz,1H),3.53(d,J＝13.2Hz,2H)。

实施例5：2-((6-氯-5-(2’-(磺氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)乙酸(化合物5)的制备

步骤1：2-((6-氯-5-碘-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)乙酸叔丁酯(5-1)：向1-4(7.0g，22mmol，1eq)的THF(100mL)溶液中加入2-溴乙酸叔丁酯(2.6g，13mmol，0.6eq)和Cs₂CO₃(15g，45mmol，2eq)。混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物用水(150mL)稀释，并用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(200mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥、过滤，并减压浓缩，得到残渣。残渣通过柱色谱(SiO₂，石油醚∶乙酸乙酯；10∶1至3∶1梯度)进行纯化，得到呈黄色固体的5-1(3.2g，30％产率)。LCMS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝426.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),4.13(s,2H),1.39(s,9H)。

步骤2：2-((6-氯-5-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)乙酸叔丁酯(5-2)：向5-1(3.2g，6.8mmol，1eq)的THF(40mL)溶液中加入TEA(1.4g，14mmol，2eq)。然后在0℃下加入SEM-Cl(1.4g，8.1mmol，1.2eq)。混合物在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物倒入冰水(100mL)中并搅拌10min。然后将混合物用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并的有机层用饱和盐水(100mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥、过滤，并减压浓缩，得到残渣。残渣通过柱色谱(SiO₂，石油醚∶乙酸乙酯；100∶1至20∶1梯度)进行纯化，得到呈黄色油状的5-2(3.0g，79％产率)。LCMS：(ES⁺)m/z(M+H)⁺＝556.1。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.97(s,1H),5.60(s,2H),4.15(s,2H),3.71-3.59(m,2H),1.44(s,9H),0.99-0.88(m,2H),-0.03-0.05(m,9H)。

步骤3：2-((6-氯-5-(2’-羟基-[1,1’-联苯]-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)乙酸叔丁酯(5-3)：向5-2(0.30g，0.53mmol，1eq)的二噁烷(5mL)和H₂O(1mL)溶液中加入1-7(0.16g，0.53mmol，1eq)和K₂CO₃(74mg，0.53mmol，1eq)。然后在N₂下加入Pd(PPh₃)₄(62mg，53umol，0.1eq)。混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物用1N HCl水溶液调节至pH 6-7，然后用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(40mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥、过滤，并减压浓缩，得到残渣。残渣通过柱色谱(SiO₂，石油醚∶乙酸乙酯；100∶1至10∶1梯度)进行纯化，得到呈黄色油状的5-3(0.20g，41％产率)。

步骤4：2-((6-氯-5-(2’-(磺氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)乙酸叔丁酯(5-4)：向5-3(0.3g，0.50mmol，1eq)的DCM(4mL)和吡啶(6mL)溶液中加入SO₃·吡啶(0.24g，1.5mmol，3eq)。混合物在50℃下搅拌24小时。将混合物用水(50mL)稀释，并用DCM(50mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(40mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥、过滤，并减压浓缩，得到残渣。残渣通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18150×50mm×10μm；流动相：[A：水(0.05％氨水v/v)；B：-ACN]；B％：11.5min内35％-65％梯度)进行纯化，得到呈黄色固体的5-4(0.14mg,0.20μmol,40％产率)。LCMS：(ES^-)m/z(M-H)^-＝676.2。

步骤5：2-((6-氯-5-(2’-(磺氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)乙酸(化合物5)：5-4(0.12g，0.18mmol，1eq)的TFA(0.1mL)和DCM(1mL)溶液在25℃下搅拌9小时。混合物用饱和NaHCO₃水溶液调节至pH 6，然后真空浓缩，得到残渣。残渣通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18 150×50mm×10μm；流动相：[A：水(10mM NH₄HCO₃)，B：ACN]；B％：8min内5％-35％梯度)进行纯化，得到呈白色固体的化合物5(20mg,22％产率)。LCMS：(ES-)m/z(M-H)-＝490.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.05(s,1H),7.75-7.64(m,5H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.19 -7.11(m,1H),3.93(s,2H)。

实施例6：2-((6-氯-5-(4’-(3,3-二甲基丁基)-2’-羟基-[1,1’-联苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)乙酸(化合物6)

步骤1：1-碘-3-(甲氧基甲氧基)苯(6-1)：在0℃下，向3-碘苯酚(10g，45mmol，1eq)和K₂CO₃(6.9g，50mmol，1.1eq)的丙酮(100mL)溶液中加入MOMCl(5.5g，68mmol，5.2mL，1.5eq)。混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物用冰水(130mL)淬灭，并用EtOAc(80mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(130mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残渣通过闪蒸硅胶色谱(

120g/>

硅胶闪蒸柱，洗脱液为0-40％乙酸乙酯/石油醚梯度)进行纯化，得到呈无色油状的6-1(11g，92％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.46-7.40(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.05-6.98(m,2H),5.15(s,2H),3.48(s,3H)。/>

步骤2：1-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-3-(甲氧基甲氧基)苯(6-2)：向6-1(1.0g，3.8mmol，1.25eq)、CuI(58mg，0.30mmol，0.1eq)、Pd(PPh₃)Cl₂(0.21g，0.30mmol，0.1eq)和TEA(0.46g，4.6mmol，1.5eq)的THF(7mL)溶液中加入3,3-二甲基丁-1-炔(0.25g，3.0mmol，1eq)的THF(2mL)溶液。混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到残渣。残渣通过闪蒸硅胶色谱(

20g/>

硅胶闪蒸柱，洗脱液为0-20％乙酸乙酯/石油醚梯度)进行纯化，得到呈无色油状的6-2(0.65g，98％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.18(t,J＝8.0Hz,1H),7.11-7.03(m,2H),6.98-6.89(m,1H),5.17(s,2H),3.48(s,3H),1.32(s,9H)。

步骤3：1-(3,3-二甲基丁基)-3-(甲氧基甲氧基)苯(6-3)：在N₂下，向6-2(0.65g，3.0mmol，1eq)的MeOH(10mL)溶液中加入10％Pd/C(100mg)。将悬浮液真空脱气，并用H₂吹扫几次。混合物在20℃、H₂(15psi)下搅拌12小时。将反应混合物过滤并真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的6-3(0.66g)。¹H NMR(400MHz,CHCl₃)δ＝7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.89-6.82(m,3H),5.18(s,2H),3.50(s,3H),2.63-2.51(m,2H),1.55-1.46(m,2H),0.97(s,9H)。

步骤4：1-溴-4-(3,3-二甲基丁基)-2-(甲氧基甲氧基)苯(6-4)：在-10℃下，向6-3(0.66g，3.0mmol，1eq)的MeCN(10mL)溶液中加入NBS(0.53g，3.0mmol，1eq)。混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。残渣通过闪蒸硅胶色谱(

20g/>

硅胶闪蒸柱，洗脱液为0-20％乙酸乙酯/石油醚梯度)进行纯化，得到呈黄色油状的6-4(0.85g，95％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.40(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(d,J＝2.8Hz,1H),6.75(dd,J＝8.80,3.20Hz,1H),5.15(s,2H),3.48(s,3H),2.73-2.58(m,2H),1.52-1.38(m,2H),0.99(s,9H)。

步骤5：2-(4’-(3,3-二甲基丁基)-2’-(甲氧基甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(6-5)：在N₂下，将化合物6-4(0.26g，0.86mmol，1eq)、1,4-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯(0.31g，0.95mmol，1.1eq)、Pd(dppf)Cl₂(95mg，0.13mmol，0.15eq)和K₂CO₃(0.36g，2.6mmol，3eq)的DMF(3mL)和H₂O(0.3mL)溶液加热至110℃，持续2小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EA(15mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥、过滤，并减压浓缩，得到呈棕色油状的6-5(0.40g，粗品)，其直接用于下一步骤。

步骤6：2-((6-氯-5-(4’-(3,3-二甲基丁基)-2’-(甲氧基甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)乙酸叔丁酯(6-6)：在N₂下，将化合物6-5(0.40g，0.94mmol，1eq)、2-((6-氯-5-碘-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)乙酸叔丁酯(0.40g，0.94mmol，1eq)、Pd(dppf)Cl₂.CH2Cl₂(0.12g，0.14mmol，0.15eq)和K₂CO₃(0.39mg，2.8mmol，3eq)的DMF(5mL)和H₂O(0.5mL)溶液加热至80℃，持续2小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用EA(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥、过滤，并减压浓缩，得到残渣。残渣通过闪蒸硅胶色谱(

40g/>

硅胶闪蒸柱，洗脱液为0-60％乙酸乙酯/石油醚梯度)进行纯化，得到呈黄色油状的6-6(0.12g，13％产率，62％纯度)。LCMS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝596.2。

步骤7：2-((6-氯-5-(4’-(3,3-二甲基丁基)-2’-羟基-[1,1’-联苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)乙酸(化合物6)：6-6(0.16g，0.27mmol，1eq)的TFA(1mL)和DCM(3mL)混合物在25℃、N₂气氛下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。残渣通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10um；流动相：[A：水(0.225％FA)；B：ACN]；B％：50％-80％)纯化两次，得到呈黄色固体的化合物6(12mg，8％产率)。LCMS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝496.3。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝7.97(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.77-6.59(m,2H),4.20(s,2H),2.61-2.46(m,2H),1.40-1.30(m,2H),0.78(s,9H)。

实施例7：(S)-2-((6-氯-5-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)乙酸(化合物7)

步骤1：(S)-1-(4-溴苯基)吡咯烷-3-醇(7-1)：将(3S)-吡咯烷-3-醇(4.0g，46mmol，3.7mL，1eq)、1-溴-4-碘-苯(6.5g，23mmol，0.5eq)、CuI(0.87g，4.6mmol，0.1eq)和K₃PO₄(9.8g，46mmol，1eq)的2-(二甲氨基)乙醇(15mL)混合物脱气，并用N₂吹扫3次。混合物在55℃、N₂气氛下搅拌20小时。将反应混合物用水(40mL)稀释，并用EA(100mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到残渣。残渣通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)进行纯化，得到呈白色固体的7-1(4.3g，39％产率)。LCMS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝242.2。

步骤2：(S)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷-3-醇(7-2)：将7-1(3.0g，12mmol，1eq)、双(频哪醇合)二硼(3.6g，15mmol，1.2eq)和KOAc(12g，0.12mol，10eq)的二噁烷(45mL)混合物脱气，并用N₂吹扫3次。然后将Pd(PPh₃)Cl₂(0.43g，0.62mmol，0.05eq)加入至混合物中。混合物在80℃、N₂气氛下搅拌12小时。将残渣用水(30mL)稀释，并用EA(100mL×4)萃取。合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥、过滤，并减压浓缩，得到残渣。残渣通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)进行纯化，得到呈白色固体的7-2(2.2g，62％产率)。LCMS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝290.3。

步骤3：(S)-2-((6-氯-5-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)乙酸(化合物7)：将7-2(0.20g，0.69mmol，1.5eq)、2-((6-氯-5-碘-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)乙酸叔丁酯(0.20mg，0.46mmol，1eq)、Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(57mg，69umol，0.15eq)和K₂CO₃(0.24g，1.7mmol，3.7eq)的H₂O(1.3mL)和二噁烷(6.0mL)混合物脱气，并用N₂吹扫3次。混合物在120℃、N₂气氛下微波搅拌2小时。将残渣用水(10mL)稀释，并用EA(30mL×4)萃取。合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥、过滤，并减压浓缩，得到残渣。残渣通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5um；流动相：[A：水(0.05％HCl)；B：ACN]；B％：27％-57％)进行纯化，得到呈橙色固体的化合物7(15mg，8％产率)。LCMS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝405.2。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝8.47(s,1H)7.61(d,J＝8.8Hz,2H)6.82(d,J＝8.8Hz,2H)4.60(dt,J＝4.4,2.0Hz,1H)4.32(s,1H)4.31-4.26(m,1H)3.66-3.55(m,2H)3.51(td,J＝9.2,3.2Hz,1H)3.36(br d,J＝10.8Hz,1H)2.29-2.16(m,1H)2.05-2.15(m,1H)。

实施例8：2-((5-(4’-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-[1,1’-联苯]-4-基)-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)乙酸(化合物8)

步骤1：1-(4-溴苯基)-1H-1,2,4-三唑(8-1)：向1H-1,2,4-三唑(1.0g，14mmol，1eq)和1-溴-4-碘-苯(5.1g，18mmol，1.25eq)的DMF(50mL)溶液中加入Cs₂CO₃(19g，58mmol，4eq)和CuI(1.1g，5.8mmol，0.4eq)。混合物在120℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EA(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到残渣。粗产物通过在25℃下从石油醚(20mL)中重结晶进行纯化，得到呈白色固体的8-1(1.2g，粗品)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝9.11(s,1H),8.17(s,1H),7.87-7.64(m,4H)。

步骤2：1-(4’-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1H-1,2,4-三唑(8-2)：向8-1(0.50g，2.2mmol，1eq)和1,4-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯(0.81g，2.4mmol，1.1eq)的H₂O(0.5mL)和DMF(5mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl₂(0.24g，0.33mmol，0.15eq)和K₂CO₃(0.93g，6.7mmol，3eq)。混合物在110℃、N₂气氛下搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EA(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到残渣。残渣通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至3/1)进行纯化，得到呈棕色固体的8-2(0.51g，65％产率)。LCMS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝348.3。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝9.15(s,1H),8.19(s,1H),7.97-7.90(m,2H),7.85(d,J＝8.0Hz,4H),7.73-7.65(m,2H),1.40-1.34(m,12H)。

步骤3：2-((6-氯-5-碘-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)乙酸叔丁酯(8-3)：向6-氯-5-碘-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫酮(2.0g，6.4mmol，1eq)和2-溴乙酸叔丁酯(1.3g，6.4mmol，1eq)的DMF(20mL)溶液中加入K₂CO₃(1.1g，7.7mmol，1.2eq)。混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EA(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到呈黄色固体的8-3(2.5g)。LCMS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝426.0。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.42(br dd,J＝11.8,14.3Hz,1H),8.08(s,1H),4.13(s,2H),1.39(s,12H)。

步骤4：2-((6-氯-5-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)乙酸叔丁酯(8-4)：在0℃下，向8-3(2.5g，5.8mmol，1eq)的THF(20mL)溶液中加入SEM-Cl(1.5g，8.8mmol，1.6mL，1.5eq)和TEA(0.89g，8.8mmol，1.2mL，1.5eq)。混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EA(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到残渣。残渣通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1)进行纯化，得到呈黄色固体的8-4(1.2g，37％产率)。LCMS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝556.0。

步骤5：2-((5-(4’-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-[1,1’-联苯]-4-基)-6-氯-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)乙酸叔丁酯(8-5)：向8-2(0.10g，0.29mmol，1eq)和8-4(0.16mg，0.29mmol，1eq)的H₂O(0.5mL)和二噁烷(3mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(35mg，43umol，0.15eq)和K₂CO₃(0.15g，1.1mmol，3.7eq)。混合物在120℃下微波搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EA(15mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到残渣。残渣通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)进行纯化，得到呈黄色油状的8-5(61mg，33％产率)。LCMS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝649.5。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.39(s,1H),8.27(d,J＝10.8Hz,2H),8.04-7.93(m,4H),7.91-7.85(m,2H),7.84-7.78(m,2H),5.58(s,2H),4.22(s,2H),3.69-3.59(m,2H),1.41(s,9H),1.25(br d,J＝8.6Hz,2H),0.94-0.87(m,2H),-0.10(s,8H)。

步骤6：2-((5-(4’-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-[1,1’-联苯]-4-基)-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)乙酸(化合物8)：向8-5(80mg，0.12umol，1eq)的DCM(0.8mL)溶液中加入TFA(0.8mL)。混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，得到残渣。残渣通过制备型HPLC(柱：Welch Ultimate XB-SiOH 250×50×10um；流动相：[A：己烷，B：EtOH]；B％：0％-25％)和制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um；流动相：[A：水(10mMNH₄HCO₃)，B：ACN]；B％：20％-40％)进行纯化，得到呈白色固体的化合物8(30mg，53％产率)。LCMS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝462.9。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.38(s,1H),8.27(s,1H),8.08(s,1H),8.01-7.94(m,4H),7.87-7.83(m,2H),7.80-7.76(m,2H),4.02(s,2H)。

实施例9：2-((6-氯-5-(2’-羟基-4’-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)乙酸(化合物9)

步骤1：1-溴-4-碘-2-(甲氧基甲氧基)苯(9-1)：向2-溴-5-碘-苯酚(2.0g，6.7mmol，1eq)的DMF(20mL)溶液中加入氯(甲氧基)甲烷(1.1g，13mmol，1.0mL，2eq)和K₂CO₃(1.9g，13mmol，2eq)。混合物在25℃下搅拌12小时。在0℃下，将反应溶液用饱和Na₂CO₃水溶液(40mL)淬灭，并用EA(30mL×2)萃取。合并的有机层减压浓缩，得到呈黄色油状的9-1(2g)。

步骤2：2-溴-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯酚(9-2)：向9-1(0.85g，2.5mmol，1eq)和1H-1,2,4-三唑(0.21g，3.0mmol，1.2eq)的DMSO(0.85mL)溶液中加入K₃PO₄(1.1g，5.0mmol，2eq)、N,N’-双(2-呋喃基甲基)草酰胺(12mg，50umol，0.02eq)和Cu₂O(7.1mg，50umol，0.02eq)。混合物在120℃下搅拌12小时。将反应混合物用H₂O(10mL)稀释，并用EA(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥、过滤，并减压浓缩，得到残渣。残渣通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)进行纯化，得到呈黄色固体的9-2(0.4g，67％产率)。LCMS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝240.0。

步骤3：1-(4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑(9-3)：向9-2(0.30g，1.3mmol，1eq)的DMF(3mL)溶液中加入氯(甲氧基)甲烷(0.11g，1.4mmol，1.1eq)和K₂CO₃(0.35g，2.5mmol，2eq)。混合物在25℃下搅拌2小时。在0℃下，将反应溶液用饱和Na₂CO₃水溶液(10mL)淬灭，并用EA(10mL×2)萃取。合并的有机层减压浓缩，得到呈黄色油状的9-3(0.30g)。LCMS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝284.0。

步骤4：1-(2-(甲氧基甲氧基)-4’-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1H-1,2,4-三唑(9-4)：向9-3(0.25g，0.88mmol，1eq)和4,4,5,5-四甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.52g，1.6mmol，1.8eq)的二噁烷(4.5mL)和H₂O(1.5mL)溶液中加入PCy₃(9.9mg，35umol，0.04eq)、2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(0.19g，0.88mmol，1eq)和K₂CO₃(0.36g，2.6mmol，3eq)。将混合物脱气，并用N₂吹扫3次，然后加入Pd₂(dba)₃(16mg，18umol，0.02eq)。混合物在110℃下搅拌2小时。将反应混合物用H₂O(10mL)稀释，并用EA(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥、过滤，并减压浓缩，得到残渣。残渣通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)进行纯化，得到呈黄色油状的9-4(0.30g，71％产率，85％纯度)。LCMS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝408.2。

步骤5：2-((6-氯-5-(2’-(甲氧基甲氧基)-4’-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)乙酸叔丁酯(9-5)：向9-4(0.15g，0.37mmol，1eq)和2-[6-氯-5-碘-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]硫烷基乙酸叔丁酯(0.27g，0.48mmol，1.3eq)的二噁烷(1.2mL)和H₂O(0.2mL)溶液中加入Na₂CO₃(0.12g，1.1mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl₂(27mg，37umol，0.1eq)。将混合物脱气，并用N₂吹扫3次，然后在100℃下搅拌12小时。将反应混合物用H₂O(5mL)稀释，并用EA(5mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥、过滤，并减压浓缩，得到残渣。残渣通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)进行纯化，得到呈黄色油状的9-5(80mg，30％产率)。LCMS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝709.1。

步骤6：2-((6-氯-5-(2’-羟基-4’-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)乙酸(化合物9)：9-5(60mg，84umol，1eq)的4M HCl/二噁烷(0.6mL)溶液在25℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到残渣。残渣通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10um；流动相：[A：水(0.225％FA)；B：ACN]；B％：28％-58％)进行纯化，得到呈黄色固体的化合物9(16mg，37％产率)。LCMS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝478.9。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝9.07(s,1H)8.18(s,1H)7.99(s,1H)7.73(s,4H)7.52(d,J＝8.40Hz,1H)7.35-7.43(m,2H)4.22(s,2H)。

II.生物学评估

实施例A-1：体外pAMPK1激酶活化测定

用12点浓度曲线以无细胞形式确定化合物对AMPK酶活化的影响。使用ADP-Glo检测系统来确定SAMS肽底物的磷酸化。重组AMPKα1/β1/γ1复合体通过用CAMKK2磷酸化来预活化，随后在SAMS磷酸化反应之前与化合物一起孵育15分钟。活性曲线和EC₅₀值通过使用Prism软件插值至ADP-Glo制造商所示的ATP∶ADP标准曲线来拟合。相对于参考化合物MK-8722(Science 2017,357(6350):507-511)，报告了10μM时的活性。

该分析显示，化合物1和A1各自在10μM时展示出活化大于AMP展示的活化。然而，化合物1的效力比化合物A1高＞100倍，这意味着体内效力所需的剂量显著降低。

示例性化合物的结果示于表1中。

表1.

实施例A-2：药代动力学测定

口服生物利用度

在C57BL/6小鼠中测试化合物的药代动力学。化合物2、4和A1作为在5％DMSO+30％PEG400+65％水中的0.5mg/mL制剂以1mg/kg静脉内(IV)给药，并且作为在0.25％Mc+5％吐温80+0.02％SDS中的6mg/mL制剂以30mg/kg口服(PO)给药。化合物1作为在5％DMSO+30％PEG400+65％水中的0.50mg/mL制剂以1mg/kg静脉内给药，并且作为在0.5％MC+0.5％吐温80中的6mg/mL制剂以30mg/kg口服给药。

化合物1、2、4和A1显示出具有小于1％的口服生物利用度。

静脉内施用后，与化合物A1(2.4L/kg)相比，化合物1具有显著减少的分布体积(0.7L/kg)，以及较短的半衰期(1为1.9h，A1为4.8h)。这表明当与化合物A1相比时，化合物1吸收剂量的较小部分使其进入组织，并且任何吸收剂量分别被更快地消除。与化合物A1相比，化合物1引起全身AMPK活化的风险大大降低。

口服给药后结肠中的浓度

在单次大剂量口服(PO)灌胃30mg/kg的A1后，在小鼠中确定结肠暴露于化合物A1的时间进程。在给药后2、4、6和8小时收集从盲肠至直肠的整个结肠，并快速冷冻。将组织均质化，并测量A1的浓度。

如表2所示，在该时间范围期间观察到122-255μM范围的暴露曲线。

表2.

给药后的时间	A1(PO；剂量：30mg/kg)
		2h	254μM
4h	122μM
		6h	128μM
8h	205μM

实施例A-3：Caco-2细胞单层中的BCRP底物评估

将购自ATCC的Caco-2细胞以1×10⁵个细胞/cm²接种至96孔BD插入板中的聚乙烯膜(PET)上，并且每4-5天更新一次培养基，直到第21天至第28天形成汇合细胞单层。研究中的转运缓冲液是含10mM HEPES的HBSS，pH 7.40±0.05。在存在或不存在30μM新生霉素的情况下，以2μM双向一式两份测试化合物。在存在或不存在30μM新生霉素的情况下，以5μM双向一式两份测试E3S，同时在不存在新生霉素的情况下，以2μM在A至B的方向上一式两份测试纳多洛尔和美托洛尔。将最终DMSO浓度调节至小于1％。将板在CO₂培养箱中在37±1℃、5％CO₂、饱和湿度下孵育2小时，不摇动。将所有样品与含有内标物的乙腈混合，并以4000rpm离心10min。随后，用100μL蒸馏水稀释100μL上清液溶液，用于LC/MS/MS分析。使用分析物/内标物的峰面积比率，通过LC/MS/MS对起始溶液、供体溶液(donor solution)和接受溶液(receiver solution)中的测试和对照化合物浓度进行定量。

示例性化合物的结果示于表3中。

表3.

在不存在新生霉素的情况下，化合物1和A1都显示出具有大的BA/AB外排比率(＞100)。在存在新生霉素的情况下，1和A1的BA/AB外排比率都降低。这些数据表明，化合物可能是肠外排转运蛋白的底物。

实施例A-4：体外MDCK上皮渗透性测定

为了定量测量转运蛋白底物AMPK活化剂对体外上皮渗透性的影响，将来自文献的标准钙转换方案调整为与生长在Corning Transwell插入物上的Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞一起使用，用于与平均分子量为4kDa的异硫氰酸荧光素-葡聚糖(FITC-葡聚糖)一起使用。FITC-葡聚糖是一种大的代谢惰性糖分子，其在体外或体内不易转移穿过健康的上皮屏障。该化合物已用荧光团标记，以易于追踪其移动。

简言之，将MDCK细胞根据制造商的说明书接种至Transwell插入物上，并生长直至汇合。在实验当天，在标准生长培养基中读取基线读数，其中将FITC-葡聚糖掺入顶端室，并测量FITC-葡聚糖从顶端至基底侧室的渗透百分比。然后将插入物在含有媒介物或化合物的低钙培养基(LCM)中洗涤，以除去残留的FITC-葡聚糖和钙，将FITC-葡聚糖再次掺入顶端室中，并测量在LCM中的渗透百分比。值通过在标准酶标仪上读取荧光强度来确定，并通过分别拟合回到生长培养基或LCM+媒介物中的12点标准曲线来计算。然后计算在每个孔从基线生长培养基转移至LCM时，FITC-葡聚糖渗透至基底侧室的诱导倍数。

相对于基线，化合物1和A1均在LCM条件下剂量依赖性地减少从顶端室渗透至基底侧室的FITC-葡聚糖的量；并且相对于媒介物处理的上皮细胞单层，在1μM时分别显示出62％和61％的减少，在0.1μM时分别显示出48％和40％的减少。该作用是可逆的，因为在常规生长培养基中过夜冲洗后，化合物诱导的LCM中FITC-葡聚糖的基底侧渗透减少消失。

实施例A-5：AMPK活化剂对紧密连接(TJ)结构的影响

MDCK细胞在标准生长培养基中在Transwell插入物上生长至汇合。然后洗涤插入物，并在含媒介物或化合物(10μM)的低钙培养基(LCM)中孵育，用多聚甲醛固定。使用市售抗体对固定细胞的紧密连接(TJ)组分蛋白进行染色，并在共聚焦显微镜(DM6型，LeicaMicrosystems)上观察。如紧密连接蛋白-1(ZO-1)染色所示，标准生长培养基中的汇合上皮细胞单层展示出有序的TJ，其允许细胞与其相邻细胞形成紧密密封，而LCM诱导TJ蛋白自主内化至细胞质中，从而损害上皮单层的屏障功能。如通过紧密连接蛋白-1(ZO-1)染色所观察到的，在存在LCM的情况下，化合物1和A1都防止TJ结构的消失。

实施例A-6：AMPK活化剂对小鼠体内急性葡聚糖硫酸钠(DSS)结肠炎模型中的肠屏障功能的影响

通过口服灌胃向C57Bl/6小鼠每天施用一次媒介物或一定剂量的化合物A1或化合物1。在预给药3天后，同时施用2.5％-3％的葡聚糖硫酸钠(DSS)饮用水溶液，并且包括适当的仅用水的对照。

在DSS施用6天后，将化合物A1处理的动物切换回它们的常规水源，并提供DSS和化合物的24小时冲洗。动物在病倒的早晨禁食，并施用单次口服大剂量的FITC-葡聚糖。施用后4小时，通过心脏穿刺处死动物，并收集血浆。通过在标准酶标仪上测量荧光强度，并将值拟合回到标准曲线，确定存在于血浆中的FITC-葡聚糖的浓度。

在DSS施用7天后，将化合物1处理的动物切换回它们的常规水源，并且在尸检前四小时向动物施用单次口服大剂量的FITC-葡聚糖(FD)。通过心脏穿刺处死动物，并收集血清。通过在标准酶标仪上测量荧光强度，并将值拟合回到标准曲线，确定存在于血清中的FITC-葡聚糖的浓度。

如表4中所示，在给予DSS的动物中，与媒介物治疗相比，施用化合物A1和化合物1使血浆或血清荧光强度降低；然而，与较高剂量的化合物A1相比，10mg/kg剂量的化合物1显示出优异的效力。这表明，相对于化合物A1处理的动物和媒介物处理的对照，化合物1处理的动物的肠屏障功能得到改善。

表4.

实施例A-7：AMPK活化剂对小鼠体内化疗诱导的肠损伤模型中的腹泻的影响

将化合物配制于媒介物(0.25％甲基纤维素、5％吐温80、0.02％十二烷基硫酸钠(SDS)的含Ca2+和Mg2+的Hanks缓冲盐溶液)中。在第1天，通过腹膜内注射向BALB/c小鼠施用盐水或400mg/kg剂量的5-氟尿嘧啶(5FU)盐水溶液。在第2天开始，通过口服灌胃每天施用一次或两次媒介物或化合物。在一些情况下，还从第-3天至第-1天(5FU之前)通过口服灌胃每天施用一次或两次化合物。从5FU后第5天至第6天，每天对动物的腹泻严重程度进行一次评分。腹泻评分为0-3，如下：0-正常稠度(黑色、固体)，1-柔软(黑色、稍浅/黄色)，2-松散形状的粪便(微黄、稍微水样)，3-极度腹泻(完全水样)。施用某些化合物后第5天和第6天的腹泻评分低于媒介物对照小鼠。30mg/kg QD剂量的化合物A1在第6天仅显示出对腹泻评分的轻微改善，并且在第5天使腹泻评分更差，而相同剂量的化合物1在第5天和第6天均显著改善腹泻评分。另外，化合物1在低至3mg/kg BID(6mg/kg总日剂量)的剂量下有效。这表明，化合物1在低得多的剂量下具有比化合物A1更大的效力，这意味着临床中显著更低的效力剂量。

示例性化合物的结果示于表5中。

表5.

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实施例A-8：AMPK活化剂对小鼠肌肉中乙酰CoA羧化酶(ACC)磷酸化水平的影响

可以通过测量直接AMPK底物乙酰辅酶A羧化酶(ACC)在充分灌注的组织(例如肌肉)中的位点特异性磷酸化来评估体内全身AMPK靶接合。

将化合物配制于媒介物(0.25％甲基纤维素、5％吐温80、0.02％十二烷基硫酸钠(SDS)的含Ca²⁺和Mg²⁺的Hanks缓冲盐溶液)中。向雄性C57BL/6J小鼠每天施用一次媒介物或化合物，持续5天。在给药的最后一天(第1天急性评估，第5天亚慢性评估)，给药后五小时通过颈脱位使小鼠安乐死，取出骨骼肌(腓肠肌)样品，并在液氮中快速冷冻。

将冷冻的肌肉组织均质化。分析匀浆的蛋白质浓度，并使用Meso ScaleDiscovery的多阵列测定试剂盒测定等量蛋白质的总ACC和磷酸化ACC(p-ACC)水平。确定每个样品的p-ACC/总ACC比率。

示例性化合物的结果示于表5中。对于全身活性化合物(例如MK-8722)，施用30mg/kg后的pACC/总ACC比率显著高于媒介物对照小鼠。施用30mg/kg的化合物1后，pACC/总ACC比率与媒介物对照小鼠相比无显著改变。这表明，不同于MK-8722，化合物1是肠道靶向的，并且在高于效力所需剂量的剂量下不与外周AMPK接合。使用单向ANOVA相对于媒介物组进行统计学分析(Dunnett后测试)。ns＝不显著；****p＜0.0001。

表6.

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Claims

1.一种式(III)化合物：

R²独立地为卤素、-CN、C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

R³和R⁴各自独立地为氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

G为-C(O)OR⁷、-P(O)(R⁸)OR⁷、-P(O)(OR⁷)₂或-S(O)₂OR⁷；

每个R⁷独立地为氢或C₁-C₄烷基；

R⁸为C₁-C₄烷基；

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

每个R²独立地为-F、-Cl、-CN、甲基、乙基、异丙基或-CF₃；

R³和R⁴各自独立地为氢、甲基或-CF₃；

每个R⁷独立地为氢、甲基或乙基；以及

R⁸为甲基。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

R²为-F、-Cl或-CN；

R³和R⁴各自独立地为氢或甲基；以及

G为-C(O)OH、-P(O)(Me)OH、-P(O)(OEt)(OH)、-P(O)(OH)₂或-S(O)₂OH。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

L¹为-CH₂-、-CHMe-或-CMe₂-；以及

G为-C(O)OH。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

A为被1、2或3个R¹²基团取代的C₆-C₁₀芳基。

6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

A为被1、2或3个R¹²基团取代的苯基。

7.根据权利要求5或权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基或单环杂芳基。

8.根据权利要求5-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

每个R¹²独立地为-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH₂C(CH₃)₃、-CF₃、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基或四唑基。

9.根据权利要求5-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

A为被-OH基团取代且任选被选自-CH₂CH₂C(CH₃)₃和三唑基的另一个基团取代的苯基。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其具有式(IV)结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。

11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

每个R²独立地为-F、-Cl、-CN、甲基、乙基、异丙基或-CF₃；

R³和R⁴各自独立地为氢、甲基或-CF₃；

每个R⁷独立地为氢、甲基或乙基；以及

R⁸为甲基。

12.根据权利要求10或权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

R²为-F、-Cl或-CN；

R³和R⁴各自独立地为氢或甲基；以及

G为-C(O)OH、-P(O)(Me)OH、-P(O)(OEt)(OH)、-P(O)(OH)₂或-S(O)₂OH。

13.根据权利要求10-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

L¹为-CH₂-、-CHMe-或-CMe₂-；以及

G为-C(O)OH。

14.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

A为被1、2或3个R¹²基团取代的3至6元杂环烷基。

15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。

16.根据权利要求14或权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

A为被1或2个选自-OH和-C(＝O)OH的基团取代的吡咯烷基或哌啶基。

17.根据权利要求14-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

R²为-F、-Cl或-CN；

R³和R⁴各自独立地为氢或甲基；以及

G为-C(O)OH、-P(O)(Me)OH、-P(O)(OEt)(OH)、-P(O)(OH)₂或-S(O)₂OH。

18.根据权利要求1所述的化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。

19.一种式(I)化合物：

R¹为氢或C₁-C₄烷基；

每个R²独立地为卤素、-CN、C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

n为0-2；

R³和R⁴各自独立地为氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基；

m为0-2；

G为-C(O)OR⁷、-P(O)(R⁸)OR⁷、-P(O)(OR⁷)₂或-S(O)₂OR⁷；

每个R⁷独立地为氢或C₁-C₄烷基；

R⁸为C₁-C₄烷基；

或R^A为-L^A-A；

L^A为-C≡C-，或

其中每个p1、p2和p3独立地为1或2；

其中R^A不为4-吗啉基苯基。

20.根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

R¹为氢或甲基；以及

每个R²独立地为-F、-Cl、-CN、甲基、乙基、异丙基或-CF₃。

21.根据权利要求19或权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

R¹为氢；

R²为-F、-Cl或-CN；以及

n为1。

22.根据权利要求19-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

L¹为-(CR³R⁴)-(CR⁵R⁶)_m-；

R³和R⁴各自独立地为氢、甲基或-CF₃；

每个R⁵和R⁶独立地为氢、-F、-CN、甲基或-CF₃；

每个R⁷独立地为氢、甲基或乙基；以及

R⁸为甲基。

23.根据权利要求19-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

L¹为-(CR³R⁴)-(CR⁵R⁶)_m-；

R³和R⁴各自独立地为氢或甲基；

m为0；以及

G为-C(O)OH、-P(O)(Me)OH、-P(O)(OEt)(OH)、-P(O)(OH)₂或-S(O)₂OH。

24.根据权利要求19-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

L¹为-CH₂-、-CHMe-或-CMe₂-；以及

G为-C(O)OH。

25.根据权利要求19-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其具有式(II)结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。

26.根据权利要求19-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

R^A为未取代或被1、2或3个R¹⁰基团取代的6,5-稠合双环杂芳基；以及

每个R¹⁰独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。

27.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

R^A为

X¹和X²各自独立地为CH、C-R¹⁰或N；以及

R²⁰为氢或C₁-C₆烷基。

28.根据权利要求19-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

R^A为-L^A-A。

29.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

L^A为未取代或被1、2或3个R¹¹基团取代的亚苯基或单环亚杂芳基；以及

每个R¹¹独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。

30.根据权利要求28或权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

L^A为未取代的亚苯基。

31.根据权利要求28-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其具有式(III)结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。

32.根据权利要求28-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的C₃-C₈环烷基或C₆-C₁₀芳基。

33.根据权利要求28-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；以及

每个R¹²独立地为卤素、-CN、-OH、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁴、-C(＝O)OR¹⁴、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁴、-OSO₂OR¹⁴、C₁-C₆烷基或C₁-C₆氟烷基。

34.根据权利要求28-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的苯基；以及

每个R¹²独立地为-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-OSO₂OH、甲基或-CF₃。

35.根据权利要求28-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

A为未取代或被-OH基团取代的苯基。

36.根据权利要求28-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其具有式(IV)结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。

37.根据权利要求28-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的3至8元杂环烷基或5至10元杂芳基。

38.根据权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的单环杂芳基或3至6元杂环烷基；以及

39.根据权利要求37或权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

A为未取代或被1、2或3个R¹²基团取代的6元杂芳基；或

A为被1、2或3个R¹²基团取代的5至6元杂环烷基；以及

每个R¹²独立地为-CN、-OH、-OMe、-NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-OSO₂OH、甲基或-CF₃。

40.根据权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

A为未取代或被-OH基团取代的吡啶基；或

41.根据权利要求19-40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：

每个R¹³独立地为C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基、C₃-C₆环烷基或3至6元杂环烷基；以及

每个R¹⁴独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟烷基、C₃-C₆环烷基或3至6元杂环烷基；

42.根据权利要求19所述的化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。

43.一种药物组合物，其包含权利要求1-42中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

44.一种治疗有需要的对象的腺苷5’-单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)相关病况或障碍的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1-42中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。

45.根据权利要求44所述的方法，其中所述病况或障碍涉及肠道-脑轴。

46.根据权利要求44或权利要求45所述的方法，其中所述病况或障碍是营养障碍。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述病况或障碍是短肠综合征、肠衰竭或肠功能不全。

48.根据权利要求44或权利要求45所述的方法，其中所述病况或障碍与具有渗漏性肠道屏障的全身感染和炎症相关。

49.根据权利要求44或权利要求45所述的方法，其中所述病况或障碍是代谢综合征、肥胖症、2型糖尿病、冠状动脉疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝硬化、肝性脑病、纤维化障碍(包括硬皮病)、炎性肠病(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎和检查点抑制剂诱导的结肠炎)、银屑病、乳糜泻、坏死性小肠结肠炎、由毒性损伤(例如辐射或化疗)引起的胃肠损伤、环境肠功能障碍、过敏(包括食物过敏、口炎性腹泻和儿童过敏)、移植物抗宿主病、肠易激综合征、自发性细菌性腹膜炎、缺血性结肠炎、硬化性胆管炎、阿尔茨海默病、帕金森病、癌症(包括结肠直肠癌)、抑郁、孤独症或其组合。

50.一种治疗由毒性损伤引起的胃肠损伤的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1-42中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。

51.根据权利要求50所述的方法，其中所述毒性损伤来自辐射、化疗或其组合。

52.根据权利要求50或权利要求51所述的方法，其中所述毒性损伤是辐射诱导的。

53.根据权利要求50或权利要求51所述的方法，其中所述毒性损伤是化疗诱导的。

54.权利要求1-42中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药作为药物的用途。

55.权利要求1-42中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药用于治疗有需要的对象的腺苷5’-单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)相关病况或障碍的用途。

56.根据权利要求55所述的用途，其中所述病况或障碍涉及所述肠道-脑轴。

57.根据权利要求55或权利要求56所述的用途，其中所述病况或障碍是营养障碍。

58.根据权利要求57所述的用途，其中所述病况或障碍是短肠综合征、肠衰竭或肠功能不全。

59.根据权利要求55或权利要求56所述的用途，其中所述病况或障碍与具有渗漏性肠道屏障的全身感染和炎症相关。

60.根据权利要求55或权利要求56所述的用途，其中所述病况或障碍是代谢综合征、肥胖症、2型糖尿病、冠状动脉疾病、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝硬化、肝性脑病、纤维化障碍(包括硬皮病)、炎性肠病(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎和检查点抑制剂诱导的结肠炎)、银屑病、乳糜泻、坏死性小肠结肠炎、由毒性损伤(例如辐射或化疗)引起的胃肠损伤、环境肠功能障碍、过敏(包括食物过敏、口炎性腹泻和儿童过敏)、移植物抗宿主病、肠易激综合征、自发性细菌性腹膜炎、缺血性结肠炎、硬化性胆管炎、阿尔茨海默病、帕金森病、癌症(包括结肠直肠癌)、抑郁、孤独症或其组合。

61.权利要求1-42中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药用于制备治疗有需要的对象的由毒性损伤引起的胃肠损伤的药物的用途。

62.根据权利要求61所述的用途，其中所述毒性损伤来自辐射、化疗或其组合。

63.根据权利要求61或权利要求62所述的用途，其中所述毒性损伤是辐射诱导的。

64.根据权利要求61或权利要求62所述的用途，其中所述毒性损伤是化疗诱导的。