KR100826108B1 - 퓨란-2-카복실산 유도체 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 당뇨병, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 지방간, 및 지방간염 등의 대사성 증후군의 예방 및 치료 효과를 갖는 신규 화합물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 AMPK (AMP-activated protein kinase)를 활성화시켜 당 또는 지방의 형성을 억제하고 당의 흡수를 촉진시키는, 하기 화학식 1의 퓨란-2-카복실산 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이성체 화합물, 그의 제조 방법 및 상기 화합물을 유효 성분으로 하는 대사성 증후군의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
Figure 112006056100596-pat00001
상기 식에서,
X는 수소 또는 할로겐이고, n은 1, 2 또는 3이고, m은 0, 1 또는 2이며, R은 수소 또는 C1-4 알킬이다.

Description

퓨란-2-카복실산 유도체 및 그의 제조 방법 {FURAN-2-CARBOXYLIC ACID　DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF}
도 1은 퓨란-2-카복실산 유도체에 의한 AMPK의 활성화를 확인하는 웨스턴 블롯팅 결과이다.
본 발명은 AMPK (AMP-activated protein kinase)를 활성화시키는 신규 화합물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 대사성 증후군의 예방 및 치료에 이용 가능한 퓨란-2-카복실산 유도체에 관한 것이다.
대사성 증후군 (metabolic syndrome)이란, 당뇨병, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 지방간, 및 지방간염 등과 같은 위험 인자가 함께 나타나는 증후군을 일컫는다. 대사성 증후군이 갖는 임상적 의의는 대사성 증후군을 갖는 환자는 관상동맥질환, 심근경색증, 뇌졸중의 위험이 3배 이상 증가하여 생존율이 감소하게 된다는 것이다. 현재 성인 남자 5명 중 1명이, 성인 여자 4명 중 1명이 갖고 있을 만큼 빈번히 발생하며, 비만과 노인 인구의 증가로 점차 증가하는 추세이다.
대사성 증후군의 원인 규명 및 치료의 개발에 있어서, 대사 촉진과 관련된 활성화 인자인 AMPK가 주목을 받고 있다. AMPK는 모든 진핵세포에서 발견되는 에너지 센서로, 신체 활동에 의해 에너지가 소모되어 세포내 AMP/ATP의 비율이 높아지게 되면, 상위의 인산화 효소 (kinase)에 의해 AMPK의 트레오닌 (threonine) 172번이 인산화되고 활성화되어, 대사를 조절하는 역할을 한다.
AMPK의 대사 조절에 대하여 보다 구체적으로 설명하면, 활성화된 AMPK는 근육세포 또는 지방세포의 당의 흡수를 조절한다. AMPK의 활성화 인자 중 하나인 AICAR(5-아미노이미다졸-4-카복시아미드-1-D-리보퓨라노사이드)을 근육세포에 처리하면 AMPK가 활성화되어, 당 운반 단백질인 GLUT4의 세포막 이동이 증가되고 GLUT4 자체의 유전자의 단백질이 증가되어 세포의 당 흡수가 증가되는 것으로 보고되었다 (문헌 [Edward O. Ojuka 등, J Appl Physiol., 88(3), 1072-1075 (2000)]; 및 [Honghai Zheng, J Appl Physiol., 91, 1073-1083 (2001)] 참조).
또한, AMPK는 지방 합성 관련 유전자인 ACC (acetyl-CoA 카복시라제) 및 FAS (지방산 합성효소)의 합성을 조절하는 단백질인 SREBP-1C (스테롤 조절요소 결합 단백질 1C)의 발현을 감소시킴으로써, 지방의 합성을 감소시킨다. 또한, AMPK가 직접 상기 ACC를 인산화시켜 활성을 억제한기도 한다. 이처럼, AMPK는 활성화되어 세포 내의 트리글리세리드 (triglyceride) 또는 콜레스테롤 (cholesterol)의 등의 지방 형성을 감소시키는 역할을 한다 (Trends in Pharmacological Science, 26, 69-76 (2005)). 따라서, 대사성 증후군에서 나타나는 비만, 당 대사 이상 등의 증 상들이 상기와 같이 대사 조절자 역할을 하는 AMPK의 이상에서 기인할 수 있음을 유추할 수 있다　(Neil 등, Nature drug discovery, 3, 340 (2004)).
한편, 당 대사의 이상 병징을 치료하기 위한 약제로는, 지방 세포의 분화를 촉진하는 PPARγ(peroxisome proliferator activated receptor)에 대하여 완전 항진효과를 갖는 티아졸리딘디온 (TZD) 및 비-티아졸리딘디온 (non-TZD) 계열의 화합물들이 개발되어 있다. 그러나 이들 화합물은 우수한 혈당 저하 효과를 보임에도 불구하고, 지방세포 분화 촉진에 따른 체중의 증가, 심장 비대 (cardiac hypertrophy), 부종, 간독성 유발 가능성 등의 부작용으로 인하여 임상적 사용이 제한되어 왔다.
AMPK를 활성화시키는 인자들을 이용한 치료제로는, 현재까지 AMPK의 간접적인 활성제인 메포민 (metformin)이 유일하게 제2형 당뇨병 치료제로서 이용되고 있을 뿐이고 (Current drug targets, 4, 685-696 (2005)), 이 역시 설사 등의 위장관 관련 부작용이 발생할 수 있다.
이에 본 발명자들은 신규한 AMPK 활성제 화합물을 개발하고, 이들 화합물을 세포에 처리할 경우, AMPK가 활성화되어 지방산 및 당의 형성이 저해되는 반면, 당의 흡수는 촉진되는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 AMPK를 활성화시키는 신규 화합물 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 하는 인슐린 비의존성 진성 당뇨병, 비만, 동맥 경화 등의 대사성 증후군의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 퓨란-2-카복실산 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이성체 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112006056100596-pat00002
상기 식에서,
X는 수소 또는 할로겐이고, n은 1, 2 또는 3이고, m은 0, 1 또는 2이며, R은 수소 또는 C1-4 알킬이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 염기 존재 하에 유기용매 중에서 반응시키는 것을 포함하는, 상기 화학식 1 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure 112006056100596-pat00003
Figure 112006056100596-pat00004
상기 식에서,
Y는 트리페닐포스포늄 브롬화염, 트리페닐포스포늄 아이오드화염 또는 벤조싸이아졸-2-설포닐이고, X, R, n 및 m은 상술한 바와 같다.
아울러, 본 발명은 상기 화합물을 유효 성분으로 하는 대사성 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 AMPK 활성제 화합물은, 바람직하게는 상기 화학식 1에서 R이 수소 또는 메틸인 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속염, 예를 들면, 리튬, 소듐, 또는 칼륨염을 포함하고, 알칼리 토금속염, 예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘염을 포함하고, 또한 크롬염을 포함한다. 또한, 적당한 유기 리간드들로 형성된 염, 예를 들면, 4차 암모늄염을 포함하며, 디사이클로헥실 아민 또는 N-메틸-D-글루카민염과 아르기닌과 라이신 등으로 형성된 아미노산염을 포함한다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물은 하나의 이중결합을 가질 수 있다. 이 이중결합으로 인해 화학식 1의 화합물은 E 또는 Z 체의 기하이성체로 존재할 수 있으며, 따라서 본 발명은 상기의 각 이성체들 및 이들 중 2가지 이상을 임의의 비율로 포함하는 라세믹 혼합물 등의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화학식 1에 속하는 대표적인 화합물은 하기와 같다:
1) 5-(2-{3-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}에틸)퓨란-2-카복실산;
2) (E)/(Z)-5-{3-[3-(4-플루오로벤질옥시)페닐]프로페닐}퓨란-2-카복실산;
3) 5-{3-[3-(4-플루오로벤질옥시)페닐]프로필}퓨란-2-카복실산;
4) 5-(3-{3-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}프로필)퓨란-2-카복실산;
5) 5-{2-[3-(4-플루오로벤질옥시)페닐]에틸}퓨란-2-카복실산;
6) 5-{2-[2-(4-플루오로벤질옥시)페닐]에틸}퓨란-2-카복실산;
7) 5-(2-{2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}에틸)퓨란-2-카복실산;
8) (E)/(Z)-5-(2-{2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}바이닐)퓨란-2-카복실산; 및
9) (E)/(Z)-5-{2-[2-(4-플루오로벤질옥시)페닐]바이닐}퓨란-2-카복실산.
본 발명은 또한 상기 화학식 2의 화합물과 상기 화학식 3의 화합물을 염기 존재 하에 유기용매 중에서 반응시키는 것을 포함하는, 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
이를 도식으로 나타내면 하기 반응식 1과 같다.
Figure 112006056100596-pat00005
상기 식에서,
Y는 트리페닐포스포늄 브롬화염, 트리페닐포스포늄 아이오드화염 또는 벤조싸이아졸-2-설포닐이고, X, R, n 및 m은 상술한 바와 같다.
상기 반응식 1에서, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물은 통상적인 위티그 반응 (Wittig reaction) 또는 줄리아 올레핀 반응 (julia olefination)을 수행함으로써 하나의 이중 결합을 포함하는 상기 화학식 1a의 화합물을 제조할 수 있다.
상기, 위티그 반응은 용매 중에서 염기 존재 하에, 1.0 : 0.8 내지 1.0 : 1.5 당량비 범위가 바람직하다.
상기 반응에 사용가능한 염기로는 이에 한정되는 것은 아니지만, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드,소듐 하이드라이드, n-부틸 리튬, t-부틸 리튬 및 이들의 혼합물이 있으며, 바람직하게는 포타 슘 t-부톡사이드를 사용하는 것이 적당하고, 반응에 사용되는 염기량은 1.0 내지 3.0 당량이 적당하다.
또한, 상기 줄리아 올레핀 반응을 수행하기 위해서는 용매 중에서 염기 존재 하에, Y가 벤조싸이아졸-2-설포닐인 상기 화학식 2의 화합물과 상기 화학식 3의 퓨란 카브알데하이드를 출발 물질로 하여 반응시킬 수 있으며, 이때 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 당량비는 1.0 : 0.8 내지 1.0 : 1.5 가 바람직하다.
상기 반응에 사용가능한 염기로는 이에 한정되는 것은 아니지만, 소듐(비스-트리메틸실릴)아미드, 리튬(비스-트리메틸실릴)아미드, 포타슘(비스-트리메틸실릴)아미드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드 및 이들의 혼합물이 있으며, 바람직하게는 리튬(비스-트리메틸실릴)아미드를 사용하는 것이 적당하고, 반응에 사용되는 염기량은 1.0 내지 3.0 당량이 적당하다.
상기의 위티그 반응 또는 줄리아 올레핀 반응에 사용가능한 용매로는 디메틸포름아미드 (DMF), 테트라하이드로퓨란 (THF), 디에틸에테르 (Et2O), 디메톡시에탄(DME) 및 이들의 혼합물이 있으며, 바람직하게는 디메틸포름아미드를 사용할 수 있다.
상기 반응들에 사용된 용매의 양은 반응물에 따라 다르지만 대부분의 경우 시료 1 mmol에 대해 1.0∼4.0 ml의 용매를 사용하였으며 바람직하기로는 2.5∼3.0 ml를 사용하는 것이 적당하다.
반응 온도는 -78℃에서 용매의 비점 사이의 온도가 적당하다.
상기 반응을 통해 제조된 상기 화학식 1a의 화합물은 이성체 혼합물로서, 이들 이성체 혼합물의 상대적 비율은 1H-NMR로 확인할 수 있으며, 필요하다면 각각의 이성체 화합물은 크로마토그래피를 비롯한 통상의 분리 방법에 의하여 분리 정제될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1a의 이성체 혼합물은 추가적으로 수소화 반응 (팔라듐/챠콜 촉매)을 시켜 이중결합이 환원된 상기 화학식 1b의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 반응식 1에서 출발 물질로 사용되는 상기 화학식 3의 퓨란 카브알데하이드로는, 바람직하게는 5-포밀-퓨란-2-카복실산 또는 5-포밀-퓨란-2-카복실산 메틸 에스터 등을 사용할 수 있으며, 상기 5-포밀-퓨란-2-카복실산은 상업적으로 시판되고 있으며, 상기 5-포밀-퓨란-2-카복실산 메틸 에스터는 5-포밀-퓨란-2-카복실산 화합물로 일반적인 메틸 에스터화 반응을 통해 손쉽게 합성할 수 있다.
또한, 상기 반응식 1의 또 다른 출발 물질인 상기 화학식 2의 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112006056100596-pat00006
상기 식에서,
X, n, 및 m은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Y는 상기 반응식 1에서 정의한 바와 같으며, L은 히드록시기, 통상적 이탈기 (leaving group)인 할로겐, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐 치환기를 나타낸다.
상기 반응에서 출발물질로 사용되는 화학식 4 화합물은 화학식 5 화합물과의 반응을 위해 상업적으로 시판되는 화합물을 사용하거나, 공지의 방법에 의해 히드록시기를 할로겐, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐기로 쉽게 합성할 수 있다. 화학식 5의 화합물도 역시 상업적으로 시판되는 화합물을 사용하거나 알데히드나 카르복실산기를 포함한 화합물을 공지의 방법에 따라 환원시켜 히드록시기를 포함하는 화학식 5의 화합물을 쉽게 합성할 수 있다. 이때, 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물의 혼합비는 1.0 : 1.0 내지 1.5 : 1.0 이 바람직하다.
상기 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물은 용매 중에서 염기 하에 페녹시기의 알킬화 반응 또는 미추노브 (Mitsunobu)반응을 수행하여, 상기 화학식 6의 화합물을 제조할 수 있는데, 이때 사용가능한 용매로는 디메틸포름아미드 (DMF), 아세톤, 아세토니트릴 등이 있고, 염기로는 포타슘 카보네이트, 세슘카보네이트 등을 사용할 수 있다.
이와 같이 제조된 상기 화학식 6의 화합물은 추후 수행할 반응에 따라 하이드록시기를 Y는 트리페닐포스포늄 브롬화 염 혹은 트리페닐포스포늄 아이오드화 염 또는 벤조싸이아졸-2-설포닐로 치환하여 상기 화학식 2의 화합물을 제조한다.
상기 Y가 트리페닐포스포늄 브롬화염 혹은 트리페닐포스포늄 아이오드화 염인 경우, 상기 화학식 6의 화합물을 디클로로메탄 혹은 디에틸에테르 용매하에서 30% 브롬화 수소 아세트산 용액 또는 N-요오드숙신이미드를 사용하여 각각 브로마이드 또는 요오드 화합물을 합성한 다음, 디메틸포름아미드 용매하에서 트리페닐포스핀과 혼합하여, 상온에서 1 내지 3시간 교반시켜 목적 화합물을 제조할 수 있다. 이때 사용되어지는 30% 브롬화수소 아세트산용액은 화학식 6에 대해 1 내지 10당량 정도 사용되어지며 N-요오드숙신이미드의 경우 1 내지 5당량 정도 사용되어진다. 각각의 포스포늄염 생성을 위해서 트리페닐포스핀을 1 내지 3당량 정도 사용될 수 있다.
또한, Y가 벤조싸이아졸-2-설포닐인 경우, 상기 화학식 6의 화합물을 벤조[디]싸이아졸-2-싸이올 (1 내지 3 당량), 트리페닐포스핀 (1 내지 3 당량) 및 다이에틸 아조다이카르복실레이트 (1 내지 3 당량)(DEAD)를 테트라하이드로퓨란 (THF), 디메틸포름아미드 (DMF)등의 용매 중에서 혼합하여 상온에서 1 내지 3시간 교반시키면 화학식 6의 히드록시기가 벤조[디]싸이아졸-2-싸이올로 치환된 화합물을 합성할 수 있으며 이 화합물을 디클로로메탄 용매하에서 m-클로로퍼벤조산 (3 내지 5 당량)과 소듐바이카보네이트 (5 내지 10 당량)을 이용하여 산화시키면 목적 화합물을 제조할 수 있다. 반응온도는 상온에서 용매의 비등점 사이가 적당하며 반응시간은 2 내지 4시간이 바람직하다.
아울러, 본 발명은 상기 화합식 1의 화합물을 유효 성분으로 하는 대사성 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 그 자체로 또는 일반적으로 부형제, 결합제, 윤활제, 분해제, 코팅물질, 에멀 젼화제, 현탁제, 용매, 안정화제, 흡수증강제 및 연고제를 혼합하는 것에 의해 특정용도 및 요구하는 목적에 적합하도록 제형화된 약학 조성물로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 드라이제, 경질 또는 연질 겔라틴 캡슐, 용액, 에멀전 또는 현탁액 형태로 투여될 수 있다. 또한 투여는 직장으로, 예를 들어 좌약을 사용하여 수행될 수 있으며, 국부적 또는 경피적으로, 예를 들어 연고, 크림, 겔또는 용액을 사용하여 투여될 수 있고, 비경구적으로 예를 들어 주사용 용액을 사용하여 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성체 또는 에스테르 화합물의 투여량은 환자의 연령 및 증세, 투여경로 등의 다양한 인자에 따라 변화할 수 있다. 경구투여를 위한 적당한 투여 수준은 성인 대상, 일일 100 내지 500 mg 범위이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 상세하게 설명하고자 하나, 이는 본 발명의 구성 및 작용의 이해를 돕기 위한 것일 뿐이며 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 5-(2-{3-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}에틸)퓨란-2-카복실산의 제조
(1-1) 메탄설폰산 2-(4-플루오로페닐)-에틸 에스터의 제조
2-(4-플루오로페닐)-에탄올 (7.13 mmol)을 디클로로메탄 (10 ml)에 녹이고 메탄설포닐클로라이드 (7.84 mmol)와 트리에틸아민 (10.7 mmol)을 가하였다. 생성 혼합물을 상온에서 1시간 반응시킨 다음, 1 N 염산으로 씻어주고 물을 가한 다음 디클로로메탄으로 추출하고 소금물로 세척하였다. 유기층을 아황산나트륨 (Na2SO4)으로 건조시키고 감압 하에 농축하였다.
(1-2) {3-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}메탄올의 제조
상기 단계 (1-1)에서 제조한 화합물 (1.76 mmol)과 3-하이드록시벤질알콜 (1.94 mmol)을 아세토니트릴 (10 ml)에 녹인 후 탄산칼륨 (K2CO3)(3.62 mmol)을 가하였다. 12시간 동안 가열 환류시킨 후 여과한 뒤 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 (헥산:에틸아세테이트 = 3:1) 정제하여 목적 화합물 (수율 80%)을 얻었다.
(1-3) {3-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}브로모메탄의 제조
상기 단계 (1-2)에서 제조한 화합물 (1.22 mmol)을 브롬화수소 (30% AcOH)와 디클로로메탄 혼합 용액 (9:1, 2 ml)에 녹여 상온에서 2시간 교반한 후 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 (헥산:에틸아세테이트 = 3:1) 정제하여 {3-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}브로모메탄 (수율 59%)을 얻었다.
(1-4) (E)/(Z)-5-(2-{3-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}바이닐)퓨란-2-카복실산의 제조
디메틸포름아미드 (10 ml)에 트리페닐포스핀 (1.46 mmol)이 녹아있는 용액에 상기 단계 (1-3)에서 얻은 화합물(1.30 mmol)을 가한 후 혼합 용액을 상온에서 2시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 5-포밀-퓨란-2-카복실산 (0.76 mmol)과 포타슘 t- 부톡사이드 (5.49 mmol)를 첨가한 후 상온에서 5시간 교반하였다. 10% 염산 수용액을 가한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 아황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축하여 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 (2% 디클로로메탄/메탄올) 정제하여 (E)/(Z)-5-(2-{3-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}바이닐)퓨란-2-카복실산 (수율 45%)을 얻었다.
(1-5) 5-(2-{3-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}에틸)퓨란-2-카복실산의 제조
상기 단계 (1-4)에서 제조한 화합물 (0.17 mmol)을 메탄올/디클로로메탄 (1:9) 혼합 용매에 녹인 후, 5% 팔라듐/챠콜 (Pd/C) 촉매를 가하였다. 수소 가스 (풍선)로 포화시켜 3시간 동안 교반한 후 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 (2% 디클로로메탄/메탄올) 정제하여 목적 화합물 (수율 80%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) d 2.94 (m, 4H, CH2CH2), 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH 2 CH2O), 4.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH2 CH 2 O), 6.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H, fur), 6.75 (m, 4H, Ph), 7.00 (m, 2H, Ph), 7.21 (m, 3H, Ph).
실시예 2 : (E)/(Z)-5-{3-[3-(4-플루오로벤질옥시)페닐]프로페닐}퓨란-2-카복실산의 제조
(2-1) 3-(2-하이드록시에틸)페놀의 제조
보론트리플루오라이드-디에틸이터레이트 (BF3Et2O)(4.27 mmol)를, 테트라하이드로퓨란 용매 (20 ml)에 녹아있는 소듐보로하이드라이드 (9.87 mmol)와 3-하이드록시페닐아세트산 (6.58 mmol) 혼합용액에 천천히 적가시켰다. 3시간 동안 가열환류시키고 물을 가한 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (수율 85%)을 얻었다.
(2-2) 2-[3-(4-플루오로벤질옥시)페닐]에탄올의 제조
상기 단계 (2-1)에서 제조한 3-(2-하이드록시에틸)페놀 (8.06 mmol)과 탄산칼륨 (8.70 mmol)을 DMF에 녹인 용액에 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (8.06 mmol)을 가한 후 상온에서 12시간 교반하였다. 물을 가한 후 에틸에테르로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (수율 85%)을 얻었다.
(2-3) 2-{2-[3-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}에틸설포닐)벤조싸이아졸의 제조
상기 단계 (3-2)에서 제조한 화합물 (800 mg, 3.07 mmol), 벤조[디]싸이아졸-2-싸이올 (771 mg, 4.61 mmol), 트리페닐포스핀 (1.45 g, 553 mmol)을 THF (8 ml)에 녹이고, 다이에틸아조다이카르복실레이트 (DEAD) (0.68 ml, 4.61 mmol)를 가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (26 ml)을 가하였다. 에틸 아세테이트 (80 ml×2)로 추출한 후, 소금물로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키 고 여과한 후 감압하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 20:1)로 정제하여, 2-{2-[3-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}에틸설파닐)벤조싸이아졸을 얻었다.
상기 2-{2-[3-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}에틸설파닐)벤조싸이아졸 (1.7 g, 4.15 mmol), 소듐바이카보네이트 (1.55 g, 18.4 mmol), 메타-클로로퍼옥시벤조산 (1.59 g, 9.21 mmol)을 디클로로메탄 (20 ml)에 녹이고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 차아황산나트륨 (Na2S2O4)을 가한 후 에틸 아세테이트 (170 ml×2)로 추출한 후, 소금물로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 목적 화합물 1.1 g (수율 85%)을 얻었다.
(2-4) (E)/(Z)-5-{3-[3-(4-플루오로벤질옥시)페닐]프로페닐}퓨란-2-카복실산 메틸 에스터의 제조
상기 단계 (2-3)에서 제조한 화합물 (1.03 mmol)과 메틸 5-포밀퓨란-2-카복실산 (0.97 mmol)을 DMF (10 ml)에 녹인 용액에 리튬(비스-트리메틸실릴)아미드 (LiN(TMS)2) (1.24 mmol)를 -78℃에서 천천히 적가하였다. 반응 용액의 온도를 상온으로 올린 후, 2시간 교반하였다. 염화암모늄 (NH4Cl) 포화수용액 (3 ml)을 가한 후 물과 에틸아세테이트 (2/1, 30 ml)를 첨가하여 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 20:1)로 정제하 여, (E)/(Z)-5-{3-[4-(4-플루오로벤질옥시)페닐]프로페닐}퓨란-2-카복실산 메틸에스터 이성체 혼합물 170 mg (수율 48%)을 얻었다.
(2-5) (E)/(Z)-5-{3-[3-(4-플루오로벤질옥시)페닐]프로페닐}퓨란-2-카복실산의 제조
상기 단계 (2-4)에서 얻은 화합물 (0.164 mmol)을 물/THF (1/1, 2 ml)에 녹인 용액에 수산화리튬 (LiOH)(0.49 mmol)을 가한 후 12시간 교반하였다. 1 N 염산으로 반응 용액을 중화시킨 후, 물과 에틸아세테이트 (1/1, 2 ml)를 첨가하여 추출하고 유기층을 소금물로 세척한 뒤 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 20:1)로 정제하여, (E)/(Z)-5-{3-[3-(4-플루오로벤질옥시)페닐]프로페닐}퓨란-2-카복실산 이성체 혼합물 50 mg (수율 87%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) d (E) 3.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H, allylic), 5.01 (s, 2H, CH2), 6.26 (d, J = 15.9 Hz, 1H, CH), 6.31 (d, J = 3.5 Hz, 1H, fur), 6.62 (d, J = 15.9 Hz, 1H, CH), 7.03-7.42 (m, 9H, Ph, fur); MS m/z 352 (M+, 0.3), 185 (14), 109 (100).
실시예 3 : 5-{3-[3-(4-플루오로벤질옥시)페닐]프로필}퓨란-2-카복실산의 제조
상기 실시예 2 에서 제조한 (E)/(Z)-5-{3-[3-(4-플루오로벤질옥시)페닐]프로페닐}퓨란-2-카복실산 (0.16 mmol)을 상기 실시예 1의 (1-5) 방법으로 반응시켜 목 적 화합물 (수율 59%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) d 1.93(m, 2H , propyl) , 2.60(m, 4H , propyl), 4.96(s, 2H, CH2), 6.03 (m, 1H, fur), 6.72-7.39 (m, 9H, Ph, fur) MS m/z 354 (M+, 2), 227 (4), 109 (100); mp 58.7℃ -81.1℃.
실시예 4 : 5-(3-{3-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}프로필)퓨란-2-카복실산의 제조
상기 실시예 1의 (1-1) 단계에서 제조한 메탄설폰산 2-(4-플루오로페닐)-에틸 에스터와 3-하이드록시페닐아세트산을 출발 물질로 하여, 상기 실시예 1의 단계 (1-2), 단계 (2-3) (수율 62%), 단계 (2-4) (수율 36%), 및 단계 (1-5) 와 단계 (2-5) (수율 47%)의 방법을 연속적으로 반응시켜 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) d 1.94 (m, 2H, CH2 CH 2 CH3), 2.61 (t, J = 7.4Hz, 2H, CH 2 CH2 CH 2 ), 7.21 (t, J = 7.4Hz, 2H, CH 2 CH2 CH 2 ), 3.05 (t, J = 6.9Hz, 2H, OCH2 CH 2 ), 6.17 (m, 1H, fur), 6.80-7.26 (m, 9H, fur, Ph); MS m/z 368 (M+, 100), 229 (34), 103 (80); mp 131.6℃-132.5℃.
실시예 5 : 5-{2-[3-(4-플루오로벤질옥시)페닐]에틸}퓨란-2-카복실산의 제조
(5-1) [3-(4-플루오로벤질옥시)페닐]메탄올의 제조
3-하이드록시벤질알콜을 출발 물질로 하여 상기 실시예 2의 단계 (2-2)의 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 얻었다.
(5-2) [3-(4-플루오로벤질옥시)페닐]아이오도메탄의 제조
트리페닐포스핀 (9.52 mmol)을 디클로로메탄 (7 ml)에 녹인 용액을, N-요오드숙신이미드 (10.0 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml)에 녹인 용액에 천천히 적가하였다. 5분간 교반 후 단계 (6-1)에서 얻은 화합물 (3.40 mmol)을 디클로로메탄 (5 ml)에 녹인 용액을 천천히 적가하였다. 3시간 교반 후 탄산수소나트륨 (NaHCO3)포화수용액 (5 ml)을 가한 후 물과 디클로로메탄 (3:1, 20 ml)을 첨가하여 추출한 후, 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 20:1)로 정제하여 목적 화합물 (수율 39%)을 얻었다.
(5-3) (E)/(Z)-5-{2-[3-(4-플루오로벤질옥시)페닐]비닐}-퓨란-2-카복실산의 제조
상기 단계 (5-2)에서 제조한 화합물 (0.28 mmol)로 상기 실시예 1의 단계 (1-4)의 방법으로 반응시켜 목적 화합물 (수율 52%)을 얻었다.
(5-4) 5-{2-[3-(4-플루오로벤질옥시)페닐]에틸}-퓨란-2-카복실산의 제조
상기 단계 (5-3)에서 얻은 화합물 (0.12 mmol)을 상기 실시예 1의 단계 (1-5)의 방법으로 반응시켜 목적 화합물 (수율 50%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) d 2.97 (m, 4H, CH2CH2), 4.99 (s, 2H, CH2), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H, fur), 6.78-7.48 (m, 9H, fur, Ph); MS m/z 340 (M+, 2), 123 (22), 109 (100).
실시예 6 : 5-{2-[2-(4-플루오로벤질옥시)페닐]에틸}퓨란-2-카복실산의 제조
2-하이드록시벤질알콜을 사용하여 상기 실시예 2의 단계 (2-2)을 수행하고, 이어서 상기 실시예 1의 단계 (1-3) (수율 62%), 단계 (1-4) (수율 34%), 및 단계 (1-5) (수율 90%)의 방법을 연속적으로 반응시켜 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) d 3.03 (s, 4H, CH2CH2), 5.04 (s, 2H, CH2), 6.05 (m, 1H, fur), 6.90-7.40 (m, 9H, Ph, fur) MS m/z 340 (M+, 2), 109 (92), 59(100).
실시예 7 : 5-(2-{2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}에틸)퓨란-2-카복실산의 제조
2-하이드록시벤질알콜과 단계 (1-1)에서 얻은 메탄설폰산 2-(4-플루오로페닐)-에틸 에스터를 출발 물질로 하여, 상기 실시예 1의 단계 (1-2), 단계 (1-3) (수율 89%), 단계 (1-4) (수율 50%), 및 단계 (1-5) (수율 90%)의 방법을 연속적으로 반응시켜 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) d 2.91 (m, 4H, CH2CH2), 3.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH 2 CH2O), 4.16 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2 CH 2 O), 6.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H, fur), 6.81-7.27 (m, 9H, Ph, fur) MS m/z 354 (M+, 3), 72 (74), 59 (100); mp 58.9℃ -81.1℃.
실시예 8 : (E)/(Z)-5-(2-{2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}바이닐)퓨란-2-카복실산의 제조
2-하이드록시벤질알콜과 단계 (1-1)에서 얻은 메탄설폰산 2-(4-플루오로페닐)-에틸 에스터를 출발 물질로 하여, 상기 실시예 1의 단계 (1-2), 단계 (1-3) (수율 89%), 및 단계 (1-4) (수율 50%)의 방법으로 연속적으로 반응시켜 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) d 3.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH 2 CH2O), 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH2 CH 2 O), 6.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H, fur), 6.86-7.58 (m, 11H, CH, fur, Ph) MS m/z 352 (M+, 12), 123 (100), 103 (26); mp 168.4℃-169.0℃.
실시예 9 : (E)/(Z)-5-{2-[2-(4-플루오로벤질옥시)페닐]바이닐}퓨란-2-카복실산의 제조
4-(2-하이드록시에틸)페놀 대신 2-하이드록시벤질알콜을 사용하여 상기 실시예 2의 단계 (2-2)를 수행하고, 상기 실시예 1의 단계 (1-3) (수율 62%), 단계 (1-4) (수율 34%)의 방법으로 연속적으로 반응시켜 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) d 4.99 (s, 0.9H, CH2), 5.13 (s, 1.1H, CH2), 6.22 (m, 0.45H, fur), 6.45 (d, J = 18.9Hz, 0.5H, CH), 6.51 (m, 0.55H, fur), 6.65(d, J = 18.9 Hz, 0.5H, CH), 6.8-7.7 (m, 10H, Ph, CH, fur) MS m/z 338 (M+, 3), 229 (10), 109 (100); mp 80℃-83℃.
시험예 1 : AMPK 활성화 측정
DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) 배지에서 1×104/웰로 배양한 간세포 HepG2 (한국세포주은행)에 실시예의 화합물 100 μM 및 비교군으로서 메포민 (2 mM)(시그마) 및 AICAR (100 μM)(시그마)을 가하여 비교군과 공히 5% 이산화탄소 농도, 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 그 후, 세포에서 단백질 추출 용액 (Pro-prep; INtRON biotechnology)으로 단백질을 추출하였다. 추출한 단백질은 웨스턴 블롯팅을 위하여 SDS 전기 영동 장치로 크기 별로 분리한 후 단백질 고정지에 옮겨, AMPK의 항체 (anti-AMPK antobody ; Cell signaling) 또는 인산화된 AMPK 항체 (anti-pAMPK antibody ; Cell signaling)와 반응시켰다. 반응 후 항체가 반응한 단백질을 감광필름으로 현상하고 (도 1), 정량측정기로 측정하였다. AMPK 활성도는 pAMPK 값을 AMPK 값으로 나누어 그 비율로서 나타내었으며, 이를 하기 표 1에 나타내었다 (AICAR을 1로 설정).
Figure 112006056100596-pat00007
시험예 2 : 콜레스테롤 합성 억제 능력 측정
본 발명의 화합물에 의해 활성화된 AMPK가 콜레스테롤 합성 억제 능력을 보이는 지 확인하기 위하여 간세포 모델인 HepG2 세포를 사용하여 하기의 실험을 실시하였다 (문헌 [Drake M. Amundson 및 Mingjie Zhou, J Biochem Biophys Methods. Jan 13;38(1):43-52 (1999)] 참고).
먼저, DMEM 배지에서 1×104/웰로 배양한 간세포 HepG2 (한국세포주은행)에 실시예의 화합물 50 μM을 가하여 5% 이산화탄소, 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 그 후, 50 ㎕의 세포 파쇄 용액 (0.1 M potassium phosphate, pH 7.4, 0.05 M NaCl, 5 mM cholic acid, 0.1% Triton® X-100)을 처리하여 얼음 위에서 10분간 반응하여 세포를 파쇄하였다. 여기에 2배 농도의 반응시약 (300 μM Amplex Red reagent (Invitorgen), 2 U/ml HRP (Invitorgen), 2 U/ml cholesterol oxidase (Invitorgen), 0.2 U/ml cholesterol esterase (Invitorgen))을 50 ㎕ 처리하여 37℃에서 30분간 반응시킨 후 형광 측정기로 측정하여 형성된 콜레스테롤 양을 정량하였다. 대조군과 시험군은 같은 플레이트에서 반응하였으며 측정도 동일시간에 하였다. 대조군의 콜레스테롤 양을 100%로 두고 시험군의 콜레스테롤 양을 비교하였다.
Figure 112006056100596-pat00008
시험예 3 : 중성 지방산 합성 억제 능력 측정
먼저, DMEM 배지에서 2×104/웰로 배양한 간세포 HepG2 (한국세포주은행)에 실시예의 화합물 50 μM을 가하여 5% 이산화탄소, 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 그 후, 50 ㎕의 세포파쇄용액 (0.1 M potassium phosphate, pH 7.4, 0.05 M NaCl, 5 mM cholic acid, 0.1% Triton X-100)을 처리하여 얼음 위에서 10분간 반응하여 세포를 파쇄하였다. 여기에 2배 농도의 반응시약 (300 μM Amplex Red reagent (Invitorgen), 1500 U/ml lipase (아산제약), 0.75 U/ml glycerol kinase (아산제약), 151333 U/ml peroxidase (아산제약), 22.2 U/ml glyceric oxidase (아산제약))을 50 ㎕ 처리하여 37℃에서 30분간 반응시킨 후 형광 측정기로 측정하여 형성된 중성지방산의 양을 정량하였다. 대조군과 시험군은 같은 플레이트에서 반응하였으며 측정도 동일시간에 하였다. 대조군의 중성지방산 양을 100%로 두고 시험군의 중성지방산양을 비교하였다.
Figure 112006056100596-pat00009
시험예 4 : 포도당 합성 억제 능력 측정
DMEM 배지에서 5×105/웰로 배양한 간세포 HepG2에 실시예의 화합물 50 μM을 가하여 5% 이산화탄소, 37℃에서 24시간 동안 배양하였다.
그 후, 0.5 uCi 14C-락테이트 (Amersham Bioscience)와 10 mM L-락테이트 (시그마)를 배지에 처리한 후 4시간 동안 세포를 배양하였다. 배양 후, 세포의 배지를 제거하고 PBS로 세척한 다음, 0.1 N 수산화나트륨을 첨가하여 1시간 동안 실온에 두었다. 그 후, 1 N 염산으로 중화시킨 다음 세포 내에서 형성된 포도당의 양을 액체 섬광 계수기 (liquid scintillation counter; Beckman counter)로 측정하였다. 대조군의 포도당 양을 100%로 두고 시험군의 포도당 양을 비교하였다.
Figure 112006056100596-pat00010
시험예 5 : 포도당 흡수 능력 측정
근육세포 모델인 C2C12 세포 (한국세포주은행)를 10% 송아지 혈청 (bovine calf serum)이 함유된 DMEM 배지에서 배양하고, 세포 밀도가 90%가 되면 2% 송아지 혈청이 함유된 DMEM 배지로 교체하고 3일간 배양한 후 동일 배지로 교체하여 2일간 배양하여, 근육세포 분화를 유도하였다. 3×105/웰의 상기 근육세포에 실시예의 화합물 50 μM을 가한 다음, 1 μM의 인슐린 (시그마)을 처리하여 5% 이산화탄소, 37℃에서 배양하였다.
배양 후, 1uCi 3H-디독시-글루코오스 (Amersham Bioscience)와 10 μM 디독시-글루코오스 (시그마)를 37℃에서 15분간 처리하였다. 그 후 배지를 제거하고 PBS로 2회 세척하였다. 세척된 세포에 0.1 N 수산화나트륨을 처리하고, 1 N 염산으로 중화하였다. 세포 내로 흡수된 포도당의 양을 액체 섬광 계수기 (liquid scintillation counter; Beckman counter)로 측정하였다. 대조군과 시험군은 같은 플레이트에서 반응하였으며 측정도 동일시간에 하였다. 대조군의 포도당 양을 100%로 두고 시험군의 포도당 양을 비교하였다.
Figure 112006056100596-pat00011
본 발명에 따른 퓨란-2-카복실산 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이성체 화합물은 AMPK (AMP-activated Protein Kinase)를 활성화시킴으로써, 당뇨병, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 지방간, 및 지방간염 등의 대사성 증후군의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 나타내어지는 퓨란-2-카복실산 유도체 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이성체 화합물:
    화학식 1
    Figure 112006056100596-pat00012
    상기 식에서,
    X는 수소 또는 할로겐이고, n은 1, 2 또는 3 이고, m은 0, 1 또는 2 이며, R은 수소 또는 C1-4 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1의 유도체 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이성체 화합물:
    1) 5-(2-{3-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}에틸)퓨란-2-카복실산;
    2) (E)/(Z)-5-{3-[3-(4-플루오로벤질옥시)페닐]프로페닐}퓨란-2-카복실산;
    3) 5-{3-[3-(4-플루오로벤질옥시)페닐]프로필}퓨란-2-카복실산;
    4) 5-(3-{3-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}프로필)퓨란-2-카복실산;
    5) 5-{2-[3-(4-플루오로벤질옥시)페닐]에틸}퓨란-2-카복실산;
    6) 5-{2-[2-(4-플루오로벤질옥시)페닐]에틸}퓨란-2-카복실산;
    7) 5-(2-{2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}에틸)퓨란-2-카복실산;
    8) (E)/(Z)-5-(2-{2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}바이닐)퓨란-2-카복실산; 및
    9) (E)/(Z)-5-{2-[2-(4-플루오로벤질옥시)페닐]바이닐}퓨란-2-카복실산.
  3. 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 염기 존재 하에 유기용매 중에서 반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법:
    화학식 2
    Figure 112006056100596-pat00013
    화학식 3
    Figure 112006056100596-pat00014
    상기 식에서,
    Y는 트리페닐포스포늄 브롬화 염 혹은 트리페닐포스포늄 아이오드화 염 또는 벤조싸이아졸-2-설포닐이고, X, R, n 및 m은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  4. 삭제
  5. 제 1 항의 화합물을 유효성분으로 하는, 당뇨병, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 지방간 및 지방간염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 대사성 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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