ES2293563T3 - Derivados del acido hexenoico, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contengan y su aplicacion terapeutica. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de la Fórmula (I): en el que: R1 se elige entre: ¿ un radical arílico (C6-C18) opcionalmente sustituido por y/o opcionalmente fundido a un núcleo saturado o insaturado, monocíclico o policíclico, con de 5 a 8 miembros, conteniendo opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N y S; estando el propio núcleo citado opcionalmente sustituido, y ¿ un radical heterocíclico saturado, insaturado o aromático monocíclico con de 5 a 8 miembros, opcionalmente sustituido y conteniendo uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N y S; R2 y R3 representan, cada uno, un átomo de hidrógeno o forman conjuntamente una cadena alquilénica C3-C7; y R se elige entre un átomo de hidrógeno y un radical alquílico C1-C10; los isómeros ópticos de los mismos, y también la adición farmacéuticamente aceptable de sales de los mismos con ácidos o bases.
Description
Derivados del ácido hexenoico, procesos para su
preparación, composiciones farmacéuticas que los contengan y su
aplicación terapéutica.
La presente invención hace referencia a
derivados insaturados del ácido carboxílico que pueden emplearse en
el tratamiento de dislipidemia, arterioesclerosis y diabetes, a
composiciones farmacéuticas conteniéndolos, y a procesos para la
preparación de estos compuestos.
La presente invención también hace referencia al
empleo de estos compuestos para la preparación de fármacos para el
tratamiento de dislipidemia, arterioesclerosis y diabetes.
En la mayoría de los países, la enfermedad
cardiovascular sigue siendo una de las enfermedades principales y
la causa principal de muerte. Cerca de un tercio de los hombres
desarrolla una enfermedad cardiovascular importante antes de los 60
años, mostrando las mujeres un menor riesgo (ratio de 1 a 10). Con
el paso de los años (después de los 65, las mujeres se vuelven tan
vulnerables a las enfermedades cardiovasculares como los hombres),
esta enfermedad aumenta aún más de escala. Las enfermedades
vasculares, tales como la enfermedad coronaria, las apoplejías, la
restenosis y la enfermedad vascular periférica siguen siendo la
primera causa de muerte y minusvalía a nivel mundial.
Como la dieta y la forma de vida acelera el
desarrollo de enfermedades cardiovasculares, una predisposición
genética a la dislipidaemia es un factor significativo en accidentes
cardiovasculares y muerte.
El desarrollo de la arteriosclerosis parece
estar ligado principalmente a la dislipidemia, que supone niveles
anormales de lipoproteínas en el plasma sanguíneo. Esta disfunción
resulta particularmente evidente en enfermedades coronarias,
diabetes y obesidad.
El concepto propuesto para explicar el
desarrollo de la arteriosclerosis se enfocó principalmente en el
metabolismo del colesterol y en el metabolismo de
triglicéridos.
Sin embargo, después de los estudios de Randle
et al. (Lancet, (1963), 785-789), se ha
propuesto un nuevo concepto: un ciclo glucosa-ácido graso o ciclo
de Randle, que describe la regulación del equilibrio entre el
metabolismo de lípidos en términos de triglicéridos y colesterol, y
la oxigenación de la glucosa. Siguiendo este concepto, los
inventores han desarrollado un nuevo programa, cuyo propósito es
encontrar nuevos compuestos que actúen simultáneamente en los
metabolismos de lípidos y de la glucosa.
Los fibratos son agentes terapéuticos conocidos
con un mecanismo de acción vía los "receptores activados por
proliferadores de peroxisomas". Estos receptores son los
reguladores principales del metabolismo de lípidos en el hígado
(isoforma PPAR\alpha). En los últimos 10 años, los
tiazolidinediones se han descrito como agentes hipoglicemiantes de
gran alcance en el hombre y los animales. Se ha informado de que los
thiazolidinediones son activadores selectivos de gran alcance de
otra isoforma diferente de la PPAR\alpha: PPAR\gamma (Lehmann
et al., J. Quím. Biol., (1995), 270,
12953-12956).
Los inventores han descubierto una nueva clase
de compuestos que son activadores de gran alcance de las isoformas
PPAR\alpha y PPAR\gamma. Como resultado de esta actividad, estos
compuestos tienen un substancial efecto hipolipidemiante e
hipoglicemiante.
Más específicamente, la invención hace
referencia a los compuestos derivados del ácido hexenoico de la
Fórmula (I) de abajo:
en la
que:
- R^{1}
- se elige entre:
- \bullet
- un radical arílico (C_{6}-C_{18}) opcionalmente sustituido por y/o opcionalmente fundido a un núcleo saturado o insaturado, monocíclico o policíclico, con de 5 a 8 miembros, conteniendo opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N y S; estando el propio núcleo citado opcionalmente sustituido, y
- \bullet
- un radical heterocíclico saturado, insaturado o aromático monocíclico con de 5 a 8 miembros, opcionalmente sustituido y conteniendo uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
R^{2} y R^{3} representan, cada
uno, un átomo de hidrógeno o forman conjuntamente una cadena
alquilénica C3-C7;
y
- R
- se elige entre un átomo de hidrógeno y un radical alquílico C_{1}-C_{10};
- \quad
- los isómeros ópticos de los mismos, y también la adición farmacéuticamente aceptable de sales de los mismos con ácidos o bases.
Los ácidos que pueden emplearse para formar las
sales de los compuestos de la formula (I) son los ácidos minerales
u orgánicos. Las sales resultantes are, por ejemplo, los
hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, sulfatos de hidrógeno,
dihidrógeno fosfatos, citratos, maleatos, fumaratos,
2-naftalenesulfonatos y
para-toluensulfonatos.
Las bases que pueden emplearse para formar las
sales de los compuestos de la formula (I) son bases minerales u
orgánicas. Las sales resultantes son, por ejemplo, las sales
formadas con metales y especialmente metales alcalinos, metales
alcalino-térreos y metales de transición (tales como
sodio, potasio, calcio, magnesio o aluminio), o con bases, por
ejemplo amoniaco o aminas secundarias o terciarias (tales como
dietilamina, trietilamina, piperidina, piperazina o morfolina) o
con aminoácidos básicos, o con osaminas (tales como meglumina) o con
aminoalcoholes (tales como 3-aminobutanol y
2-aminoetanol).
La presente invención comprende especialmente
las sales farmacéuticamente aceptables, pero también las sales que
permiten a separación o cristalización apropiada de los compuestos
de la formula (I), tales como las sales obtenidas con aminas
chirales.
La invención también comprende los
estereoisómeros de los compuestos de la formula (I), y también las
mezclas de estereoisómeros en todas las proporciones.
Los compuestos de la Fórmula (I) anterior
también incluyen las profármacos de estos compuestos.
El término "profármacos" hace referencia a
compuestos que, una vez administrados al paciente, son transformados
química y/o biológicamente por el organismo vivo en compuestos de
la Fórmula (I).
Acorde a la invención, el término "radical
arílico" hace referencia a un grupo aromático carbocíclico
monocíclico o policíclico conteniendo preferentemente de 6 a 18
átomos de carbono. Los radicales arílicos que podrían citarse
incluyen los grupos fenil, naftil, antril y fenantril.
El término "alquil" hace referencia a un
lineal o ramificado a base de hidrocarbonos cadena conteniendo de 1
a 10 átomos de carbono y mejor aún de 1 a 6 átomos de carbono, por
ejemplo, de 1 a 4 átomos de carbono.
Ejemplos de radicales alquílicos son: metil,
etil, propil, isopropil, butil, isobutil, t-butil,
pentil, isopentil, neopentil, 2-metilbutil,
1-etilpropil, hexil, isohexil, neohexil,
1-metilpentil, 3-metilpentil,
1,1-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil,
1-etilbutil,
1-metil-1-etilpropil,
heptil, 1-metilhexil, 1-propilbutil,
4,4-dimetilpentil, octil,
1-metilheptil, 2-metilhexil,
5,5-dimetilhexil, nonil, decil,
1-metilnonil, 3,7-dimetiloctil y
7,7-dimetiloctil.
Los radicales heterocíclicos son radicales mono-
o policíclicos conteniendo heteroátomos seleccionados generalmente
entre O, S y N, opcionalmente en forma oxidizada (en el caso de S y
N).
Preferentemente, al menos uno de los monociclos
que constituyen el heterociclo contiene de 1 a 4 heteroátomos
endocíclicos y, mejor aún, de 1 a 3 heteroátomos.
Acorde a la presente invención, el núcleo
heterocíclico policíclico consiste en uno o más monociclos, cada
uno de los cuales posee de 5 a 8 miembros.
Ejemplos de 5 a 8 miembros monocíclicos grupos
heterocíclicos aromáticos son heteroariles, tales como piridina,
furano, tiofeno, pirroles, imidazoles, tiazoles, isoxazoles,
isotiazoles, furazanos, piridazina, pirimidina, pirazina, tiazinas,
oxazoles, pirazoles, oxadiazoles, triazoles y tiadiazoles.
Como heteroradicales arílicos preferentes
podrían citarse los radicales piridil, pirimidinil, triazolil,
tiadiazolil, oxazolil, tiazolil y thienil.
Los radicales heterocíclicos saturado o
insaturado son grupos heterocíclicos que no contienen ninguna
insaturación o conteniendo una o más insaturaciones derivadas de
los grupos heterocíclicos aromáticos definidos anteriormente,
respectivamente.
Cuando R^{2} y R^{3} representan juntos una
cadena alquilénica C_{3}-C_{7}, R^{2}, R^{3}
y los carbonos a los que están unidos forman preferentemente un
ciclopenteno o un ciclohexeno.
Los radicales arílicos y heterocíclicos están
opcionalmente sustituidos por uno o más de los siguiente
radicales
G:
G:
- \quad
- trifluorometil; estiril; un átomo de halógeno; un radical heterocíclico aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico conteniendo uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N y S; y opcionalmente sustituido por uno o más radicales T como los definidos más adelante; un grupo Het-CO- en el que Het representa un radical heterocíclico aromático como los definidos anteriormente, sustituido opcionalmente por uno o más radicales T; una cadena C_{1}-C_{6} alquilenodiil; una cadena C_{1}-C_{6} alquilenodioxi; nitro; ciano; (C_{1}-C_{10}) alquil; (C_{1}-C_{10}) alquilcarbonil; (C_{1}-C_{10}) alcoxicarbonil-UN-, en el que UN representa (C_{1}-C_{6})alquileno, (C_{2}-C_{6})alquenileno o un enlace; (C_{3}-C_{10})cicloalquil; trifluorometoxi; di-(C_{1}-C_{10})alquilamino; (C_{1}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{10})alquil; (C_{1}-C_{10})alcoxi; (C_{6}-C_{18})arílico sustituido opcionalmente por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})arílico(C_{1}-C_{10})alcoxi-(CO)_{n}- en el que n es 0 ó 1 y el aril está opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})ariloxi(CO)_{n}- en el que n es 0 ó 1 y en el que el aril está opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})ariltio en el que el aril está opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})ariloxi(C_{1}-C_{10})alquil(CO)_{n}- en el que n es 0 ó 1 y en el que el aril está opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; un heterociclo saturado o insaturado, monocíclico con de 5 a 8 miembros conteniendo uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})arilcarbonil opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})arilcarbonil-B-(CO)_{n}- en el que n es 0 ó 1; B representa (C_{1}-C_{6})alquileno ó (C_{2}-C_{6})alquenileno y el aril está opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})arílico- C-(CO)_{n}- en el que n es 0 ó 1, C representa (C_{1}-C_{6})alquileno ó (C_{2}-C_{6})alquenileno y el aril está opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})arílico fundido a un heterociclo saturado o insaturado como los definidos anteriormente, opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; (C_{2}-C_{10})alquinil; T se elige entre un átomo de halógeno; (C_{6}-C_{18})arílico; (C_{1}-C_{6})alquil; (C_{1}-C_{6})alcoxi; (C_{1}-C_{6})alcoxi(C_{6}-C_{18})arílico; nitro; carboxil; (C_{1}-C_{6})alcoxicarboxil; y T puede representar oxo en el caso en que sustituya a un heterociclo saturado o insaturado; ó T representa (C_{1}-C_{6})alcoxicarbonil(C_{1}-C_{6})alquil; ó (C_{1}-C_{6})alquilcarbonil((C_{1}-C_{6})alquil)^{n}-, en el que n es 0 ó 1.
El término "átomo de halógeno" hace
referencia a un átomo de cloro, bromo, yodo o flúor. Los radicales
heterocíclicos aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos
contienen preferentemente uno o más heteroátomos, generalmente
seleccionados entre O,S y N, opcionalmente en forma oxidizada (en el
caso de S y N). Preferentemente, al menos uno de los monociclos que
constituyen el heterociclo contiene de 1 a 4 heteroátomos
endocíclicos y, mejor aún, de 1 a 3 heteroátomos.
El heterociclo consiste preferentemente en uno o
más monociclos, cada uno de los cuales posee de 5 a 8
miembros.
miembros.
Son ejemplos de heteroariles monocíclicos con de
5 a 8 miembros, especialmente: piridina, furano, tiofeno, pirrol,
imidazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, furazano, piridazina,
pirimidina, pirazina, tiazinas, oxazol, pirazol, oxadiazol, triazol
y tiadiazol.
Ejemplos de heteroariles bicíclicos en el que
cada monociclo posee de 5 a 8 miembros seleccionados entre
indolizina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, indazol,
benzimidazol, benzotiazol, benzofurazano, benzotiofurazano, purina,
quinolina, isoquinolina, cinnolina, ftalacina, quinazolina,
quinoxalina, naftiridinas, pirazolotriazina (tales como la
pirazolo-1,3,4-triazina),
pirazolopirimidina y pteridina.
Como heteroradicales arílicos preferentes
podrían citarse los radicales quinolil, piridil, benzotiazolil y
triazolil.
Los heteroariles tricíclicos en los que cada
monociclo contiene de 5 a 8 miembros son elegidos, por ejemplo,
entre acridina, fenazina y carbazol.
El término "cadena alquilenodiil" hace
referencia a un radical divalente de tipo alifático lineal o
ramificado a base de hidrocarbonos derivado de los grupos alquil
definidos anteriormente quitando un átomo de hidrógeno. Son
ejemplos preferentes de cadenas alquilenodiil las cadenas
-(CH_{2})_{k}-, en el que k representa un número entero
seleccionado entre 2, 3, 4, 5 y 6 y las cadenas
>C(CH_{3})_{2} y
-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-.
The cadenas alquilenodioxi indican cadenas
-O-Alc-O-, en el que Alc representa
un alquileno lineal o ramificado, entendiéndose que el alquileno es
como los definidos anteriormente para el alquilenodiil. Son
significados preferentes de
-O-Alc-O-, por ejemplo,
-O-C (CH_{3})_{2}-O u
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-.
El término "alquenileno" define una cadena
alquilénica insaturada conteniendo uno o más insaturaciones
etilénicas, preferentemente de una a tres insaturaciones
etilénicas. Ejemplos de cadenas alquilénicas son -CH=CH- ó
-CH=CH-CH=CH-.
Ejemplos de C_{3}-C_{10}
radicales cicloalquílicos son, especialmente, los radicales
ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil,
ciclooctil o ciclodecil.
Los heterociclos monocíclicos saturados o
insaturados, con de 5 a 8 miembros son derivados saturados, o
insaturados, de heterociclos aromáticos.
\newpage
Se podrían citar, más particularmente, la
morfolina, piperidina, tiazolidina, oxazolidina, tetrahidrotienil,
tetrahidrofuril, pirrolidina, isoxazolidina, imidazolidina o
pirazolidina.
El término "alquinil" hace referencia a un
grupo alifático a base de hidrocarbonos conteniendo una o más
insaturaciones de tipo acetilénico. Un ejemplo preferente es
H_{3}C\equivC- [sic].
Un primer grupo preferente de compuestos de la
invención consiste en compuestos para los cuales:
- \quad
- R^{1} representa un radical arílico (C_{6}-C_{18}), preferentemente un radical arílico (C_{6}-C_{10}), opcionalmente sustituido por y/o fundido a un núcleo monocíclico carbocíclico o heterocíclico con de 5 a 8 miembros conteniendo de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, que está asimismo opcionalmente sustituido;
- \quad
- R^{2} y R^{3} representan, cada uno, hidrógeno o forman conjuntamente una cadena alquilénica C_{3}-C_{7}; y
- \quad
- R se elige entre un átomo de hidrógeno y un radical alquílico C_{1}-C_{10}.
Otro grupo de compuestos de la invención aún más
preferente consiste en compuestos para los cuales, cuando R^{1}
representa un radical arílico (C_{6}-C_{10})
sustituido, el núcleo arílico está sustituido por uno o más de los
radicales G seleccionados entre:
- \quad
- trifluorometil; un átomo de halógeno; estiril; un radical heterocíclico aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico conteniendo uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N y S; y opcionalmente sustituido por uno o más radicales T como los definidos más adelante; un grupo Het-CO- en el que Het representa un radical heterocíclico aromático como los definidos anteriormente, sustituido opcionalmente por uno o más radicales T; una cadena C_{1}-C_{6} alquilenodiil; una cadena C_{1}-C_{6} alquilenodioxi; amino; nitro; ciano; radical alquílico (C_{1}-C_{10}); radical alquinil (C_{2}-C_{6}); radical alquilcarbonil (C_{1}-C_{10}); radical (C_{1}-C_{10})alcoxicarbonil-UN, en el que UN representa (C_{1}-C_{6})alquileno, radical (C_{2}-C_{6})alquenileno o un enlace; radical (C_{3}-C_{10})cicloalquílico; radical trifluorometoxi; radical di(C_{1}-C_{10})-alquilamino; radical (C_{1}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{10}) alquílico; radical (C_{1}-C_{10})alcoxi; radical arílico (C_{6}-C_{18}) opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; radical (C_{6}-C_{18})-arílico(C_{1}-C_{10})alcoxi-(CO)_{n}-, en el que n es 0 ó 1 y en el que el aril está opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; radical (C_{6}-C_{18})ariloxi(CO)_{n}-, en el que n es 0 ó 1 y en el que el aril está opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; radical (C_{6}-C_{18})ariloxi(CO)_{n}-(C_{2}-C_{6})alcenil, en el que n es 0 ó 1; radical (C_{6}-C_{18})ariltio, en el que el aril está opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})ariloxi(C_{1}-C_{10})alquil(CO)_{n}-, en el que n es 0 ó 1 y en el que el aril está opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; un heterociclo saturado o insaturado, monocíclico, con de 5 a 8 miembros conteniendo uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; radical (C_{6}-C_{18})arilcarbonil opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; radical (C_{6}-C_{18})arilcarbonil-B-(CO)_{n}-, en el que n es 0 ó 1; B representa (C_{1}-C_{6})-alquileno ó (C_{2}-C_{6})alquenileno y el aril está opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; radical (C_{6}-C_{18})aril-C-(CO)_{n}-, en el que n es 0 ó 1, C representa (C_{1}-C_{6})alquileno o (C_{2}-C_{6})alquenileno y el aril está opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; radical arílico (C_{6}-C_{18}) fundido a un heterociclo saturado o insaturado como los definidos anteriormente, opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; radical (C_{2}-C_{10})alquinil; T se elige entre un átomo de halógeno; (C_{6}-C_{18})aril; (C_{1}-C_{6})-alquil; (C_{1}-C_{6})alcoxi; nitro; carboxil; (C_{1}-C_{6})alcoxicarboxil; y T puede representar oxo en el caso en que sustituya un heterociclo saturado o insaturado; o, alternativamente, T representa (C_{1}-C_{6})alcoxicarbonil(C_{1}-C_{6})alquil; ó (C_{1}-C_{6})alquil-carbonil((C_{1}-C_{6})alquil)_{n}-, en el que n es 0 ó 1.
Más preferentemente, cuando R^{1} es
C_{6}-C_{10} aril, R^{1} representa fenil.
Otro grupo preferente de compuestos de la
invención consiste en compuestos para los cuales R^{2} y R^{3}
representan juntos una cadena alquilénica
C_{3}-C_{7} y, más preferentemente, R^{2} y
R^{3} representan juntos una cadena alquileno
-(CH_{2})_{3}-
ó -(CH_{2})_{4}.
ó -(CH_{2})_{4}.
Otro grupo aún más preferente de compuestos de
la invención consiste en compuestos para los cuales, con R^{1}
estando sustituido y/o aril fundido, como los definidos
anteriormente, R^{2} y R^{3} representan juntos una cadena
alquilénica C_{3}-C_{7} y, más preferentemente,
R^{2} y R^{3} representan juntos una cadena alquileno
-(CH_{2})_{3}- ó -(CH_{2})_{4}-; y R es un
átomo de hidrógeno.
Otro grupo preferente de compuestos de la
invención consiste en compuestos para los cuales R^{2} y R^{3}
representan, cada uno, un átomo de hidrógeno.
Más particularmente, los compuestos preferentes
de la Fórmula (I) son aquellos seleccionados entre:
\bullet ácido
2-(4'-metoxibifenil-4-iloxi)hex-5-enoico;
\bullet ácido
2-(4'-fluorobifenil-4-iloxi)hex-5-enoico;
\bullet ácido
2-(4'-fenoxifenoxi)hex-5-enoico;
\bullet ácido
4-ciclohex-1-enil-2-[4-(2-metiltiazol-4-il)fenoxi]butanoico;
\bullet ácido
4-ciclohex-1-enil-2-[4-(trifluorometil)fenoxi]butanoico;
\bullet ácido
4-ciclohex-1-enil-2-(4'-metoxi-1,1'-bifenil-4-iloxi)butanoico;
\bullet ácido
2-[4-(5-clorotiofen-2-il)fenoxi]-4-ciclohex-1-enilbutanoico;
\bullet ácido
2-(4-clorofenoxi)-4-ciclohex-1-enytbutanoico;
\bullet ácido
2-(4-benzo[b]tiofen-2-ilfenoxi)-4-ciclohex-1-enilbutanoico;
\bullet ácido
2-(4-benzo[b]tiofen-3-ilfenoxi)hex-5-enoico;
\bullet ácido
2-(3'-fluorobifenil-4-iloxi)hex-5-enoico;
\bullet ácido
2-(4-trifluorometilfenoxi)hex-5-enoico;
\bullet ácido
2-[4-(2-metiltiazol-4-il)fenoxi]hex-5-enoico;
\bullet ácido
2-(2',5'-dimetilbifenil-4-iloxi)hex-5-enoico;
\bullet ácido
2-(4'-trifluorometoxibifenil-4-iloxi)hex-5-enoico;
\bullet ácido
2-(4'-clorobifenil-4-iloxi)hex-5-enoico;
y
\bullet ácido
2-[3-(quinolin-2-ilmetoxi)fenoxi]hex-5-enoico.
La presente invención también hace referencia a
composiciones farmacéuticas conteniendo una cantidad
farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula
(I) como los definidos anteriormente en combinación con uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables.
Estas composiciones pueden administrarse por vía
oral forma de tabletas, cápsulas de gel o gránulos con liberación
inmediata o liberación controlada, por vía intravenosa en forma de
solución inyectable, por vía transdérmica en forma de un
dispositivo transdérmico adhesivo, o localmente en forma de
solución, crema o gel.
Una composición sólida para la administración
oral se prepara añadiendo al principio activo un relleno y, cuando
resulte apropiado, un ligante, un agente desintegrante, un
lubricante, un colorante o un potenciador del sabor, y formando la
mezcla en una tableta, una tableta recubierta, un gránulo, un polvo
o una cápsula.
Los ejemplos de rellenos incluyen lactosa,
almidón de maíz, sucrosa, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina y
dióxido de silicio, y los ejemplos de ligantes incluyen
poli(vinil alcohol), poli(vinil éter), etilcelulosa,
metilcelulosa, acacia, tragacanto de goma, gelatina, goma laca,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, citrato cálcico,
dextrina y pectina. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato
magnésico, talco, polietilenglicol, silicona y aceites vegetales
endurecidos. El colorante puede ser cualquiera de los permitidos
para su uso en fármacos. Los ejemplos de potenciadores del sabor
incluyen polvo de cacao, menta en forma de hierba, polvo aromático,
menta en forma oleica, borneol y polvo de cinamomo. Obviamente, la
tableta o gránulo se puede recubrir convenientemente con azúcar,
gelatina o similares.
Una forma inyectable conteniendo el compuesto de
la presente invención como principio activo se prepara, cuando
resulte apropiado, mezclando el citado compuesto con un regulador
del pH, un agente amortiguador, un agente de suspensión, un
solubilizador, un estabilizador, un agente isotónico y/o un agente
conservante, y transformando la mezcla en una forma para la
inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular, acorde a un
proceso estándar. Cuando resulte apropiado, la forma inyectable
obtenida puede liofilizarse mediante un proceso estándar.
Los ejemplos de agentes de suspensión incluyen
metilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, acacia, goma
tragacanto pulverizada, carboximetilcelulosa sódica y monolaurato de
sorbitán polietoxilado.
Los ejemplos de solubilizadores incluyen aceite
de ricino solidificada con polioxietileno, polisorbato 80,
nicotinamida, monolaurato de sorbitán polietoxilado y el etiléster
del ácido graso del aceite de ricino.
En adición, el estabilizador abarca sulfito
sódico, metasulfito sódico y éter, mientras que el agente
conservante abarca metil p-hidroxibenzoato, etil
p-hidroxibenzoato, ácido sórbico, fenol, cresol y
cloro-cresol.
La presente invención también hace referencia a
el empleo de un compuesto de la fórmula (I) de la invención para la
preparación de un fármaco para la prevención o tratamiento de la
dislipidemia, arterioesclerosis y diabetes.
\newpage
La dosis y posologías efectivas de
administración de los compuestos de la invención, destinados a la
prevención o tratamiento de una enfermedad, desorden o condición
causada por o asociada a la modulación de la actividad PPAR,
depende de un gran número de factores, por ejemplo, de la naturaleza
del inhibidor, la estatura del paciente, el propósito del
tratamiento deseado, la naturaleza de la patología a tratar, la
composición farmacéutica específica empleada y las observaciones y
las conclusiones del médico tratante.
Por ejemplo, en el caso de una administración
oral, por ejemplo una tableta o una cápsula de gel, una posible
dosificación apropiada de los compuestos de la Fórmula (I) se
encuentra entre aproximadamente 0.1 mg/kg y aproximadamente 100
mg/kg de peso corporal por día, preferentemente entre
aproximadamente 0.5 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg de peso
corporal por día, más preferentemente entre aproximadamente 1 mg/kg
y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día y más
preferentemente entre aproximadamente 2 mg/kg y aproximadamente 5
mg/kg de peso corporal por día de material activo.
Si se consideran representativos de los pesos
corporales de 10 kg y 100 kg con el fin de ilustrar el rango de
dosificación oral diaria que pueden emplearse y acordes a lo
descrito anteriormente, las dosificaciones apropiadas de los
compuestos de la Fórmula (I) se encontrarán entre aproximadamente
1-10 mg y 1000-10 000 mg por día,
preferentemente entre aproximadamente 5-50 mg y
500-5000 mg por día, más preferentemente entre
aproximadamente 10.0-100.0 mg y
100.0-1000.0 mg por día y aún más preferentemente
entre aproximadamente 20.0-200.0 mg y
aproximadamente 50.0-500.0 mg por día de material
activo conteniendo un compuesto preferente.
Estos rangos de dosificación representan
cantidades totales de material activo por día para un paciente dado.
El número de administraciones por día en las que una dosis es
administrada puede variar en amplias proporciones dependiendo de
factores farmacocinéticos y farmacológicos, tales como la vida media
del material activo, que refleja su índice de catabolismo e
intersticial, y también los niveles mínimo y máximo del citado
material activo, en el plasma sanguíneo o en otros fluidos
corporales, alcanzados en el paciente y requeridos para la
eficacia
terapéutica.
terapéutica.
También deberían tenerse en consideración otros
muchos factores para la determinación del número de administraciones
diarias y de la cantidad de material activo que debería
administrarse en una única toma de dosificación. Entre estos otros
factores, y no el último de ellos, está la respuesta individual del
paciente a tratar.
La presente invención también hace referencia a
un proceso general para la preparación de los compuestos de la
Fórmula (I), haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (II) con
un alcohol de la Fórmula R^{1}-OH, acorde al
siguiente esquema de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1} , R^{2},
R^{3} y R son tal y como se definieron antes para la Fórmula (I) y
X representa -OH ó un átomo de halógeno, tal como el
cloro.
Cuando X representa -OH, esta reacción se
desarrolla preferentemente en un disolvente polar aprótico, tal
como un éter lineal o cíclico, por ejemplo dietil éter,
di-tert-butil éter, diisopropil éter
o dimetoxietano, o, alternativamente, tal como el dioxano o
tetrahidrofurano, prefiriéndose tetrahidrofurano y
dimetoxietano.
Acorde a una ordenación preferente de la
invención, el índice molar del compuesto de la Fórmula (II) respecto
al alcohol R^{1} -OH vale entre 0.9 y 1.5, deseándose un índice
aproximadamente estequiométrico de entre 0.9 y 1.3 y
preferentemente entre 0.9 y 1.1.
Con el fin de facilitar la reacción, resulta
deseable añadir al medio un agente acoplante, tales como un alquil
(es decir, C_{1}-C_{6} alquil) azodicarboxilato
inferior, por ejemplo etil azodicarboxilato.
Cuando esté presente en el medio de reacción, el
agente acoplante se incorpora en el medio en una proporción de
entre 1 y 5 equivalentes y, mejor aún, en una proporción de 1 a 3
equivalentes, por ejemplo en una proporción de 1 a 2 equivalentes
molares respecto a la cantidad inicial de compuesto de la Fórmula
(II).
Preferentemente, se recomienda también
introducir una fosfina en el medio de reacción, tal como la
trifenilfosfina. En este caso, el índice molar de la
trifenilfosfina respecto al compuesto de la Fórmula (II) se mantiene
preferentemente entre 1 y 5, por ejemplo, entre 1 y 3 y
especialmente entre 1 y 2.
\newpage
Cuando X representa un átomo de halógeno, el
disolvente es, preferentemente, de tipo cetónico y se introduce una
base, preferentemente una base mineral seleccionada entre hidróxido
sódico, hidróxido de potasio, hidrogenocarbonato sódico,
hidrogenocarbonato de potasio, carbonato sódico y carbonato de
potasio, en el medio de reacción.
Habitualmente, el índice molar de la base
respecto al compuesto de la Fórmula (II) vale entre 1 y 5 y, mejor
aún, entre 1 y 3.
Cuando X representa un átomo de halógeno, la
temperatura de reacción generalmente asciende a entre 10ºC y 120ºC,
por ejemplo, entre 60ºC y 100ºC y, mejor aún, entre 70ºC y 90ºC.
Cuando X representa -OH, la temperatura de
reacción generalmente asciende a entre -15ºC y 50ºC, entendiéndose
que las temperaturas de entre -15ºC y 10ºC son deseables en
presencia de un agente acoplante.
Los compuestos de la Fórmula (I) en los que R
representa H pueden obtenerse ventajosamente por saponificación de
los correspondientes compuestos de la Fórmula (I) en los que R
representa un radical alquílico C_{1}-C_{10}.
La saponificación puede efectuarse mediante la acción de una base,
tal como una base mineral seleccionada entre hidróxido de litio,
hidróxido de potasio, hidróxido sódico, hidrogenocarbonato sódico,
hidrogenocarbonato de potasio, carbonato sódico y carbonato
potásico. La cantidad molar de base a emplear generalmente asciende
a de 1 a 20 equivalentes y preferentemente de 1 a 12 equivalentes,
dependiendo de la fuerza de la base seleccionada.
Más particularmente, en el caso del hidróxido de
litio (LiOH), resulta preferente hacer reaccionar conjuntamente de
8 a 12 equivalentes de base respecto a la cantidad de éster de la
Fórmula (I) presente en el medio de reacción.
La reacción se desarrolla preferentemente en un
disolvente de tipo polar prótico y, más preferentemente, en una
mezcla de alcanol (C_{1}-C_{4}) inferior y agua,
tales como una mezcla de etanol y agua o de metanol y agua.
La temperatura de reacción asciende
favorablemente a entre 35ºC y 120ºC y, mejor aún, entre 40ºC y
100ºC.
Los métodos A a D de abajo son variantes al
proceso general descrito anteriormente.
Método
A
Cuando X representa OH, una ordenación
preferente del proceso general de preparación acorde a la invención
sigue el siguiente esquema de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Aa):
THF/PPh_{3}/DEAD/temperatura
ambiente
(Ab): EtOH/KOH/reflujo de
H_{2}O
en el que R^{1} , R^{2} y
R^{3} son tal y como se definieron anteriormente para la Fórmula
(I), R' representa R como se definió anteriormente, con la
excepción del hidrógeno, el compuesto (II_{OH}), siendo el
compuesto de la Fórmula (II) en el que X representa -OH, siendo el
compuesto (I_{R'}) el compuesto de la Fórmula (I) en el que R'
representa un radical alquílico y siendo el compuesto (I_{OH}) el
compuesto de la Fórmula (I) en el que R representa hidrógeno. THF
hace referencia a tetrahidrofurano, PPH_{3} hace referencia a
trifenilfosfina, DEAD hace referencia a dietil azodicarboxilato,
"temp. amb." hace referencia a la temperatura ambiente, EtOH
es etanol y KOH es hidróxido
potásico.
En el esquema de reacción antedicho, el paso de
reacción de saponificación (Ab) es opcional, es decir, se verifica
sólo en caso de que el compuesto deseado de la Fórmula (I) es un
ácido carboxílico (R = H).
Esta ordenación y los compuestos de la Fórmula
(I) obtenidos de este modo se ilustran en los Ejemplos 1 y 2.
Método
B
Acorde a una ordenación del proceso acorde a la
invención, los compuestos de la Fórmula (I_{G}), que es un caso
especial de los compuestos de la Fórmula (I), en el que R^{1}
representa un radical arílico sustituido por un radical G, tal y
como se definió antes, puede prepararse favorablemente acorde al
siguiente esquema de reacción:
(Ba): CH_{3}OCH_{2}CH_{2}O
CH_{3}/Pd(PPh_{3})_{4}/Na_{2}CO_{3}/H_{2}O
(Bb):
EtOH/KOH/H_{2}O/reflujo
en el
que:
- -
- R^{2} y R^{3} son tal y como se definieron antes para la Fórmula (I);
- -
- R' representa R, tal y como se definió antes, con la excepción del hidrógeno;
- -
- R^{11} representa R^{1}, tal y como se definió antes, portando un grupo que sea reactivo con el derivado de la Fórmula (IV) y elegido especialmente entre un átomo de bromo o yodo y un radical CF_{3}SO_{3}, siendo bromo y yodo los grupos reactivos preferentes; y
- -
- R^{12} representa R^{11}, en el que el grupo que es reactivo con el derivado de la Fórmula (IV) ha sido sustituido por el radical G.
Tal y como se indica en los anteriores esquemas
de reacción, el paso de la saponificación (Bb) es opcional. Los
compuestos de las Fórmulas (I_{G}, _{R'}) y (I_{G}, H) forman
el conjunto de compuestos de la Fórmula (IG), que es un caso
especial de los compuestos de la Fórmula (I), en los que R^{1}
representa un radical arílico sustituido por un radical G.
Así, los compuestos de la Fórmula (I) en los que
R^{1} representa aril sustituido por un grupo heterocíclico
aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico conteniendo uno o más
heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y opcionalmente
sustituido por uno o más radicales T, tal y como se definió antes, o
alternativamente, en el que R^{1} representa un grupo arílico
opcionalmente sustituido por uno o más radicales T, puede prepararse
mediante reacción del correspondiente compuesto de la Fórmula (I)
en el que R^{1} representa aril sustituido por un átomo de
halógeno, tal como cloro, bromo o yodo, con un compuesto de la
Fórmula (IV) definido en el esquema de reacción anterior, en el que
G representa un grupo heterocíclico aromático mono-, bi- o
tricíclico conteniendo uno o más heteroátomos seleccionados entre
O, N y S, y opcionalmente sustituido por uno o más radicales T tal
y como se definió antes, cuando R^{1} represente, en el compuesto
final, un aril sustituido por un grupo heterocíclico de este tipo,
o alternativamente, G representa aril opcionalmente sustituido por
uno o más radicales T cuando, en el compuesto final, R^{1}
represente aril sustituido por un grupo arílico, que esté, en sí
mismo, opcionalmente sustituido por uno o más radicales T.
Favorablemente se incorporan de 1.5 a 5
equivalentes y preferentemente de 1.5 a 3 equivalentes del compuesto
de la Fórmula (IV) relativos a la cantidad de compuesto de la
Fórmula (III) presente en el medio de reacción.
Esta reacción se desarrolla preferentemente en
un disolvente polar aprótico en presencia de un complejo paladio 0
y una base.
Un éter lineal o cíclico, tal como aquellos
definidos anteriormente, resulta más particularmente apropiado como
disolvente. Se prefiere el dimetoxietano.
La base a emplear es cualquiera de las bases
minerales citadas anteriormente y, favorablemente, carbonato
sódico. Pueden introducirse, por ejemplo, de 1.5 a 5 equivalentes y,
preferentemente, de 1.5 a 3 equivalentes de base, relativos a la
cantidad de compuesto de la Fórmula (III), en el medio de
reacción.
Acorde a una ordenación preferente, las
cantidades de base y de compuesto de la Fórmula (IV) son
equivalentes. La cantidad de complejo de paladio 0 empleada es
catalítica. Habitualmente se emplean de 0.001 a 1 equivalente y,
preferentemente, de 0.01 a 0.1 equivalentes del complejo citado. Un
ejemplo de un complejo de paladio 0 que puede emplearse es
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio O.
La temperatura de reacción asciende
favorablemente a entre 50ºC y 120ºC y preferentemente entre 70ºC y
90ºC.
Esta ordenación y los compuestos resultantes de
ella se ilustran en los Ejemplos 3 y 4.
Método
C
En el compuesto inicial de la Fórmula (II)
definido anteriormente, cuando X representa un halógeno, por
ejemplo, un átomo de cloro, una ordenación preferente del proceso
acorde a la invención adopta el siguiente esquema de reacción:
(Ca):
MIBK/K_{2}CO_{3}/reflujo
(Cb):
MeOH/LiOH/H_{2}O
en el que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son tal y como se definieron antes para la Fórmula (I), R'
representa R, tal y como se definió antes, con la excepción del
hidrógeno, siendo el compuesto (II_{CI}) el compuesto de la
Fórmula (II) en el que X representa un átomo de cloro, siendo el
compuesto (I_{R'}) el compuesto de la Fórmula (I) en el que R
representa un radical alquílico, y siendo el compuesto (I_{OH}) el
compuesto de la Fórmula (I) en el que R representa hidrógeno. El
conjunto de compuestos de las Fórmulas (I_{R'}) e (I_{OH})
forman conjuntamente el conjunto de compuestos de la Fórmula (I)
acorde a la invención. MIBK hace referencia a metil isobutil
cetona, K_{2}CO_{3} hace referencia a carbonato potásico, MeOH
es metanol y LiOH es hidróxido de
litio.
En el anterior esquema de reacción, el paso de
la reacción de saponificación (Cb) es opcional, es decir, sólo se
verifica en el caso en que el compuesto deseado de la Fórmula (I)
sea un ácido carboxílico (R = H).
Esta ordenación y los compuestos de la Fórmula
(I) obtenidos de este modo, se ilustran en los Ejemplos 5 y 6.
Método
D
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden
prepararse también acorde a una ruta sintética empleando compuestos
injertados a una resina de tipo bromo Wang, acorde al siguiente
esquema de reacción:
en el que R^{1} , R^{2} y
R^{3} son tal y como se definieron para la Fórmula general
(I).
En el anterior esquema de reacción, una mezcla
de \alpha-hidroxi ácido y carbonato de cesio, en
un disolvente polar aprótico, por ejemplo, dimetilformamida, se
trata con una suspensión de resina, así como obtener el derivado
del \alpha-hidroxi ácido injertado de resina.
El alcohol R^{1} -OH se añade entonces a este
derivado en presencia de una fosfina, tal como la
4,4-dimetil-2-(trifenilfosfanil)(1,2,5)-tiadiazolidina.
La reacción se desarrolla generalmente a temperatura ambiente,
durante un periodo valiendo posiblemente de una a varias horas, por
ejemplo, aproximadamente 18 horas.
El compuesto entonces se separa de la resina
según técnicas estándares, por ejemplo, empleando ácido
trifluoracético, para dar el ácido carboxílico de la Fórmula
(I_{OH}) obtenido en el último paso del anterior esquema de
reacción. Este ácido carboxílico es un caso especial del compuesto
de la Fórmula (I) en el que R representa hidrógeno, y puede,
opcionalmente, transformarse fácilmente en un compuesto de la
Fórmula (I) en el que R posee la definición indicada anteriormente
para el conjunto de compuestos acordes a la invención, con la
excepción del hidrógeno, mediante cualquier método conocido de por
sí.
Esta ordenación, y los compuestos de la Fórmula
(I) obtenidos de este modo, se ilustran en Ejemplo 7.
En los procesos descritos anteriormente, debe
entenderse que las condiciones de operación pueden variar
sustancialmente, dependiendo de los varios sustituyentes presentes
en los compuestos de la Fórmula (I) que se deseen preparar. Estas
variaciones y adaptaciones están fácilmente disponibles para una
persona experta en la forma, por ejemplo, de revistas científicas,
la documentación de patentes, Chemical Abstracts, y bases de datos
informáticas, incluida Internet. De manera similar, los materiales
iniciales están comercialmente disponibles o se obtienen mediante
síntesis que una persona experta en el arte puede encontrar
fácilmente, por ejemplo en las varias publicaciones y bases de
datos descritas anteriormente.
Los isómeros ópticos de los compuestos de la
Fórmula (I) pueden obtenerse, por un lado, mediante técnicas
estándar para separar y/o purificar isómeros, conocidos por aquellos
expertos en el arte, de la mezcla racémica del compuesto de la
Fórmula (I). Los isómeros ópticos pueden obtenerse también
directamente por síntesis estereoselectiva de un compuesto inicial
ópticamente activo.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención sin limitarla en ningún modo. En estos ejemplos y en los
datos de resonancia magnética nuclear de protones (300 MHz NMR), se
han empleado las siguientes abreviaturas: s para el complejo
singlete, d para el doblete, t para el triplete, q para el cuartete,
o para el octete y m para el multiplete. Las desviaciones químicas
\delta se expresan en ppm. "Tf" hace referencia a la
"temperatura de fusión".
\vskip1.000000\baselineskip
1.1 g (0.0071 moles) de
4-trifluorometilfenol y 1.5 g (0.0071 moles) de etil
4-ciclohex-1-en-1-il-2-hidroxibutanoato
(B. B. Snider, J. Org. Chem., (1984), 1688-1691) se
añaden a una solución de 2.8 g (0.0071 moles + 50%) de
trifenilfosfina en 70 ml de tetrahidrofurano (THF), y se añade una
solución de 1.8 g (0.0071 moles + 50%) de dietil azodicarboxilato
(DEAD) en 7 ml de THF, a 0ºC. La solución se deja volver a
temperatura ambiente con agitación, y se hace reaccionar toda la
noche. El medio de reacción se concentra, se toma en una solución
de hidróxido sódico 1 N (NaOH) y se extrae con etilacetato (EtOAc).
El extracto se lava con una solución cloruro sódico saturado (NaCl)
y se seca entonces sobre sulfato sódico (Na_{2}SO_{4}). Después
de concentrarlo, el aceite obtenido se introduce en 150 ml de una
mezcla éter/hexano: se forma un precipitado blanco (O=PPH_{3}),
extraído por filtración por
succión.
succión.
La solución se concentra nuevamente. El producto
se purifica por cromatografía flash (98/2 heptano/etil acetato). Se
obtienen 2.0 g de un aceite incoloro.
Rendimiento = 80%
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): 1.45 (3H, t,
J = 7 Hz); 1.71-1.87 (4H, m);
2.15-2.35 (8H, m); 4.39-4.46 (2H,
q, J = 7 Hz); 4.84 (1H, t, J = 6 Hz); 5.61 (1 H, s); 7.14 (2H, d, J
= 8 Hz); 7.74 (2H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El éster obtenido antes (1.8 g; 0.005 mol) se
disuelve en 20 ml de etanol. Tras la adición de 1.7 g de hidróxido
potásico al 85% (KOH) (5 equivalentes), la solución se hace refluir
durante 30 minutos. Después de añadir 10 ml de agua, el reflujo
continúa durante 4 horas. El medio de reacción se concentra. El
aceite obtenido se introduce en agua y se lava con éter. La fase
acuosa se acidifica con ácido hidroclórico 1 N (HCl) y se extrae
entonces con etil acetato. El extracto se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y después se concentra. El sólido obtenido se
recristaliza a partir de 50 ml de heptano. Se obtienen 1.1 g de un
sólido blanco.
Rendimiento = 75%
Tf: 109-111ºC
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz):
1:36-1.76 (4H, m); 1.76-2.02 (4H,
m); 4.02-2.29 (4H, m); 4.68 (1H, m); 5.39 (1 H, s);
6.94 (2H, d, J = 8.3 Hz); 7.54 (2H, d, J = 8.3 Hz).
Espectrometría de masas: (ES)
M-H = 327.2
\vskip1.000000\baselineskip
0.18 g (0.04 equivalentes) de
Pd(PPH_{3})_{4} y, después, 1.2 g (0.0084 moles)
de ácido
5-cloro-2-tiofenborónico
se añaden a una solución de 1.4 g (0.0038 mol) de etil
2-[(4-bromofenil)oxi]-4-ciclohex-1-en-1-ilbutanoato
en 20 ml de dimetoxietano. 4.2 ml de solución 2M de carbonato
sódico se añaden a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
agita toda la noche y entonces se hace refluir durante 2 horas. Tras
el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se introduce en
agua y se extrae con etil acetato. El extracto se lava con
hidróxido sódico 1 N y entonces con una solución acuosa saturada de
NaCl y se seca finalmente sobre Na_{2}SO_{4}. Después de
concentrarlo, el aceite negro obtenido se purifica por cromatografía
flash (95/5 heptano/etil acetato). Se obtienen 1.1 g de un
aceite
espeso.
espeso.
Rendimiento = 73%
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): 1.48 (3H, t,
J = 7 Hz); 1.78-1.88 (4H, m);
2.18-2.38 (8H, m); 4.42-4.49 (2H,
q, J = 7 Hz); 4.83 (1 H, t, J = 6Hz); 5.56 (1 H, s);
7.07-7.18 (4H, m); 7.61 (2H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El éster obtenido antes en el Ejemplo 3 (1.1 g,
0.0027 moles) se disuelve en 25 ml de etanol. Se añaden 0.5 g
(0.0081 moles) de hidróxido potásico al 85% y se hace refluir la
mezcla durante 30 minutos. Se añaden 12.5 ml de agua y se continúa
el reflujo durante otras 4 horas. Tras el enfriamiento a temperatura
ambiente, el medio de reacción se concentra, se toma en agua y se
lava con éter. La fase acuosa se acidifica con HCl 1 N. El
precipitado blanco formado se extrae con diclorometano y se seca
sobre Na_{2}SO_{4}. Se obtienen 0.9 g de uno sólido olor crema
que funde a 136-138ºC.
Rendimiento = 90%
^{1}H NMR(CDCl_{3}, 300 MHz):
1.40-1.73 (4H, m); 1.81-2.03 (4H,
m); 2.03-2.28 (4H, m); 4.66 (1H, m); 5.41 (1H, s);
6.76-7.02 (4H, m); 7.34-7.51 (2H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 1.9 g (0.0138 moles) de carbonato
potásico a una solución de 1.4 g (0.0069 moles) de
4'-metoxi-1,1'-bifenil-4-ol
en 30 ml de
3-metil-2-pentanona
(MIBK). Se hace refluir la mezcla durante 30 minutos y entonces se
añade una solución de 1.5 g (0.0069 moles) de metil
2-cloro-4-ciclohex-1-en-1-ilbutanoato
en 10 ml de
3-metil-2-pentanona.
Se continúa el reflujo durante otras 6 horas. Tras el enfriamiento
a temperatura ambiente, el medio de reacción se concentra, se toma
en agua y extrae con etil acetato. Los extractos se lavan con
hidróxido sódico 1 N y después con solución acuosa saturada de
NaCl, y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Después de concentrarlo, se
obtiene un aceite espeso, que se purifica por cromatografía flash
(95/5 heptano/etil acetato). De este modo se obtienen 1.1 g de un
producto oleoso.
Rendimiento = 42%
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz):
1.43-1.47 (4H, m); 1.88-2.10, 8H,
m); 3.66 (3H, s); 3.75 (3H, s); 4.57 (1 H, t, J = 6 Hz); 5.36 (1 H,
s); 6.83-6.89 (4H, m); 7.36-7.41
(4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El éster obtenido antes en el Ejemplo 5 (1.0 g,
0.0026 moles) se disuelve en 20 ml de metanol. Se añade una
solución de 26 ml de LiOH 1M \cdotH_{2}O a temperatura
ambiente. Se hace refluir la suspensión lechosa durante 1 hora.
Después de concentrar el medio de reacción, se toma el sólido blanco
obtenido en ½ HCl. La suspensión se agita durante 30 minutos y se
extrae entonces con etil acetato. Tras concentrarlo, se obtienen
0.6 g de un sólido blanco con una temperatura de fusión de
152-154ºC.
Rendimiento = 63%
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz):
1.42-1.74 (4H, m); 1.82-2.04 (4H,
m); 2.04-2.36 (4H, m); 3.83 (3H, s); 4.68 (1 H, m);
5.42 (1H, s); 6.95 (4H, m); 7.46 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución al 20% de carbonato de cesio en
agua (23 ml, 14.4 mmoles) se añade a una solución de ácido
4-ciclohex-1-enil-2-hidroxibutírico
(7 g, 38 mmoles) en metanol (200 ml). Tras agitación durante 10
minutos, se evaporan los disolventes y se toma el residuo en
tolueno, que entonces se evapora. El residuo se diluye en
dimetilformamida (DMF) (125 ml), y entonces se añade una suspensión
de resina de bromo Wang (23.7 g, 18 mmoesl) en DMF (125 ml). La
mezcla se agita durante 18 horas a 60ºC. La resina se lava entonces
varias veces con THF (3 x 150 ml, 2 minutos), 1/1 THF/H_{2}O (3
x 150 ml, 2 minutos), metanol (MeOH) (3 x 150 ml, 2 minutos),
diclorometano (3 x 150 ml, 2 minutos) y MeOH (3 x 150 ml, 2
minutos). La resina se seca al vacío a 50ºC.
Una solución de etil
3-(4-hidroxifenil)prop-2-enoato
(1 mmol) en diclorometano (2 ml) se añade a la resina injertada
(150 mg, 0.1 mmoles). Entonces se añade una solución de
4,4-dimetil-2-(trifenilfosfanil)-1,2,5-tiadiazolidina
(1 mmol) en diclorometano (8 ml) y se agita esta suspensión a
temperatura ambiente durante 18 horas. La resina se filtra y se
lava con DMF (5 ml), 50/50 DMF/H_{2}O (5 ml), MeOH (2 x 5 ml) y
80/20 DCM/DCE (3 x 5 ml). La resina se trata entonces con una
solución 20/80 de TFA/DCM (ácido trifluoracético /diclorometano)
durante 15 minutos. La resina se filtra y se lava con diclorometano
(2 x 5 ml). El filtrado se evapora y el residuo se purifica
mediante LCMS preparatorio para dar 3.20 mg del producto esperado en
forma de aceite.
Espectrometría de masas = M-H:
343.3
Acorde a protocolos similares a aquellos
descritos para la obtención de los compuestos de los anteriores
Ejemplos 1 a 7, se obtuvieron los compuestos presentados en la
siguiente Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
La actividad de los compuestos de la invención
que conducen a un efecto hipolipidemiante y hipoglicemiante se
demostró in vitro y en vivo efectuando las siguientes
pruebas:
La medida de la activación PPAR se llevó a cabo
acorde a una técnica descrita por Lehmann et al. (J. Biol.
Chem., 270, (1995), 12953-12956).
Se co-transfectan células
CV-1 (células de riñón de mono) con un vector de
expresión para las proteínas quiméricas
PPAR\alpha-Gal4 ó
PPAR\gamma-Gal4 y con un plásmido
"informador" que permite la expresión del gen de la luciferasa
situado bajo el control de un promotor conteniendo elementos de
respuesta al Gal4.
Las células se emplacan en microplacas de 96
pocillos y co-transfectadas empleando un reactivo
comercial con el plásmido informador
(pG5-tk-pGL3) y el vector de
expresión para la proteína quimérica
(PPAR\alpha-Gal4 ó
PPAR\gamma-Gal4). Después de incubarlo durante 4
horas, el medio de cultivo completo (conteniendo un 10% de suero
fetal de becerro) se añade a los pozos. Después de 24 horas, se
extrae el medio y se sustituye por el medio completo conteniendo
los productos de prueba (final de 50 mM, de 25 mM y de 12.5 mM). Los
productos se ponen en contacto con las células durante 18 horas.
Las células se lisionan entonces y se mide la actividad de la
luciferasa usando un luminómetro. Entonces se puede calcular un
factor de activación del PPAR por medio de la activación de la
expresión del gen informador inducida por el producto (respecto a
las células de control que no hayan recibido ningún producto).
A modo de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 2,
en una concentración de 50 milímetros, activa la proteína quimérica
PPAR\alpha-Gal-4 para un factor de
24.9, y la proteína quimérica PPAR\gamma-Gal4 para
un factor de 9.3, respecto a la actividad del receptor sin ligando.
En ausencia del dominio ligante para el ligando PPAR \alpha o
\gamma (vector que expresa solamente Gal4), la actividad de la
luciferasa medida en presencia de este producto es cero.
Los siguientes resultados se obtuvieron con
concentraciones de 50 mM, de 25 mM y de 12.5 mM en los quimeros
\alpha y \gamma.
La actividad antidiabética e hipolipidemiante de
los compuestos fue determinada por vía oral en ratones db/db.
Ratones db/db de 17 semanas de edad se tratan
por vía oral durante 15 días con el compuesto del Ejemplo 2 (100
mg/kg/día). Cada grupo estudiado contiene siete animales. Después
del tratamiento durante 15 días, se toman muestras
retro-orbitales bajo anestesia suave y después de
ayunar durante cuatro horas.
Se midieron los siguientes parámetros:
Análisis de la glicemia (oxidasa de la glucosa)
y de los parámetros del lípido en los sueros en D15 (COBAS):
triglicéridos, colesterol total (CHOL), colesterol HDL
(HDL-C) y ácidos grasos libres (FFA) (kit de
análisis de BioMérieux y Waco Chemicals).
Los resultados obtenidos se muestran en la
siguiente Tabla. Las medidas mostradas representan valores medios
\pm error estándar.
Estos resultados demuestran la actividad
antidiabética e hipolipidemiante de los compuestos de la invención
en los triglicéridos y los ácidos grasos libres. Debe observarse el
aumento marcado en el nivel del colesterol HDL con estos mismos
compuestos.
Claims (17)
1. Compuesto de la Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
- R^{1}
- se elige entre:
- \bullet
- un radical arílico (C_{6}-C_{18}) opcionalmente sustituido por y/o opcionalmente fundido a un núcleo saturado o insaturado, monocíclico o policíclico, con de 5 a 8 miembros, conteniendo opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N y S; estando el propio núcleo citado opcionalmente sustituido, y
- \bullet
- un radical heterocíclico saturado, insaturado o aromático monocíclico con de 5 a 8 miembros, opcionalmente sustituido y conteniendo uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
R^{2} y R^{3} representan, cada
uno, un átomo de hidrógeno o forman conjuntamente una cadena
alquilénica C3-C7;
y
- R
- se elige entre un átomo de hidrógeno y un radical alquílico C_{1}-C_{10};
- \quad
- los isómeros ópticos de los mismos, y también la adición farmacéuticamente aceptable de sales de los mismos con ácidos o bases.
2. Compuesto acorde a la Reivindicación 1, en el
que R^{1} representa un radical arílico
(C_{6}-C_{18}), preferentemente un aril
(C_{6}-C_{10}), opcionalmente sustituido por y/o
fundido a un núcleo monocíclico carbocíclico o heterocíclico con de
5 a 8 miembros conteniendo de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre
O, N y S, que esté, en sí mismo, opcionalmente sustituido;
- \quad
- R^{2} y R^{3} representan, cada uno, hidrógeno o forman conjuntamente una cadena alquilénica C_{3}-C_{7}; y
- \quad
- R se elige entre un átomo de hidrógeno y un radical alquílico C_{1}-C_{10},
- \quad
- los isómeros ópticos de los mismos, y también la adición farmacéuticamente aceptable de sales de los mismos con ácidos o bases.
3. Compuesto acorde a una de las anteriores
Reivindicaciones, caracterizado porque cuando R^{1}
representa un radical arílico (C_{6}-C_{10})
sustituido, el núcleo arílico está sustituido por uno o más
radicales G seleccionados entre:
- \quad
- trifluorometil; estiril; un átomo de halógeno; un radical heterocíclico aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico conteniendo uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N y S; y opcionalmente sustituido por uno o más radicales T como los definidos más adelante; un grupo Het-CO- en el que Het representa un radical heterocíclico aromático como los definidos anteriormente, sustituido opcionalmente por uno o más radicales T; una cadena C_{1}-C_{6} alquilenodiil; una cadena C_{1}-C_{6} alquilenodioxi; nitro; ciano; (C_{1}-C_{10}) alquil; (C_{1}-C_{10}) alquilcarbonil; (C_{1}-C_{10}) alcoxicarbonil-UN-, en el que UN representa (C_{1}-C_{6})alquileno, (C_{2}-C_{6})alquenileno o un enlace; (C_{3}-C_{10})cicloalquil; trifluorometoxi; di-(C_{1}-C_{10})alquilamino; (C_{1}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{10})alquil; (C_{1}-C_{10})alcoxi; (C_{6}-C_{18})arílico sustituido opcionalmente por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})arílico(C_{1}-C_{10})alcoxi-(CO)_{n}- en el que n es 0 ó 1 y el aril está opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})ariloxi(CO)_{n}- en el que n es 0 ó 1 y en el que el aril está opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})ariltio en el que el aril está opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})ariloxi(C_{1}-C_{10})alquil(CO)_{n}- en el que n es 0 ó 1 y en el que el aril está opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; un heterociclo saturado o insaturado, monocíclico con de 5 a 8 miembros conteniendo uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})arilcarbonil opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})arilcarbonil-B-(CO)_{n}- en el que n es 0 ó 1; B representa (C_{1}-C_{6})alquileno ó (C_{2}-C_{6})alquenileno y el aril está opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})arílico- C-(CO)_{n}- en el que n es 0 ó 1, C representa (C_{1}-C_{6})alquileno ó (C_{2}-C_{6})alquenileno y el aril está opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; (C_{6}-C_{18})arílico fundido a un heterociclo saturado o insaturado como los definidos anteriormente, opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; (C_{2}-C_{10})alquinil; T se elige entre un átomo de halógeno; (C_{6}-C_{18})arílico; (C_{1}-C_{6})alquil; (C_{1}-C_{6})alcoxi; (C_{1}-C_{6})alcoxi(C_{6}-C_{18})arílico; nitro; carboxil; (C_{1}-C_{6})alcoxicarboxil; y T puede representar oxo en el caso en que sustituya a un heterociclo saturado o insaturado; ó T representa (C_{1}-C_{6})alcoxicarbonil(C_{1}-C_{6})alquil; ó (C_{1}-C_{6})alquilcarbonil((C_{1}-C_{6})alquil)_{n}-, en el que n es 0 ó 1.
- \quad
- los isómeros ópticos de los mismos, y también la adición farmacéuticamente aceptable de sales de los mismos con ácidos o bases.
4. Compuesto acorde a la anterior
Reivindicación, caracterizado porque cuando R^{1} es aril
C_{6}-C_{10}, R^{1} es fenil,
- \quad
- los isómeros ópticos de los mismos, y también la adición farmacéuticamente aceptable de sales de los mismos con ácidos o bases.
5. Compuesto acorde a una de las
Reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{2} y R^{3} representan
juntos una cadena alquilénica C_{3}-C_{7},
- \quad
- los isómeros ópticos de los mismos, y también la adición farmacéuticamente aceptable de sales de los mismos con ácidos o bases.
6. Compuesto acorde a la anterior
Reivindicación, caracterizado porque R^{2} y R^{3}
representan juntos una cadena alquilénica -(CH_{2})_{3}-
ó -(CH_{2})_{4}-,
- \quad
- los isómeros ópticos de los mismos, y también la adición farmacéuticamente aceptable de sales de los mismos con ácidos o bases.
7. Compuesto acorde a una de las
Reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque, con R^{1}
siendo un radical arílico (C_{6}-C_{10})
sustituido y/o fundido, R^{2} y R^{3} representan juntos una
cadena alquilénica C_{3}-C_{7} y R es un átomo
de hidrógeno,
- \quad
- los isómeros ópticos de los mismos, y también la adición farmacéuticamente aceptable de sales de los mismos con ácidos o bases.
8. Compuesto acorde a una de las
Reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R^{2} y
R^{3} representan, cada uno, un átomo de hidrógeno,
- \quad
- los isómeros ópticos de los mismos, y también la adición farmacéuticamente aceptable de sales de los mismos con ácidos o bases.
9. Compuesto acorde a la Reivindicación 1,
seleccionado entre:
\bullet ácido
2-(4'-metoxibifenil-4-iloxi)hex-5-enoico;
\bullet ácido
2-(4'-fluorobifenil-4-iloxi)hex-5-enoico;
\bullet ácido
2-(4'-fenoxifenoxi)hex-5-enoico;
\bullet ácido
4-ciclohex-1-enil-2-[4-(2-metiltiazol-4-il)fenoxi]butanoico;
\bullet ácido
4-ciclohex-1-enil-2-[4-(trifluorometil)fenoxi]butanoico;
\bullet ácido
4-ciclohex-1-enil-2-(4'-metoxi-1,1'-bifenil-4-iloxi)butanoico;
\bullet ácido
2-[4-(5-clorotiofen-2-il)fenoxi]-4-ciclohex-1-enilbutanoico;
\bullet ácido
2-(4-clorofenoxi)-4-ciclohex-1-enytbutanoico;
\bullet ácido
2-(4-benzo[b]tiofen-2-ilfenoxi)-4-ciclohex-1-enilbutanoico;
\bullet ácido
2-(4-benzo[b]tiofen-3-ilfenoxi)hex-5-enoico;
\bullet ácido
2-(3'-fluorobifenil-4-iloxi)hex-5-enoico;
\bullet ácido
2-(4-trifluorometilfenoxi)hex-5-enoico;
\bullet ácido
2-[4-(2-metiltiazol-4-il)fenoxi]hex-5-enoico;
\bullet ácido
2-(2',5'-dimetilbifenil-4-iloxi)hex-5-enoico;
\bullet ácido
2-(4'-trifluorometoxibifenil-4-iloxi)hex-5-enoico;
\bullet ácido
2-(4'-clorobifenil-4-iloxi)hex-5-enoico;
y
\bullet ácido
2-[3-(quinolin-2-ilmetoxi)fenoxi]hex-5-enoico.
- \quad
- los isómeros ópticos de los mismos, y también la adición farmacéuticamente aceptable de sales de los mismos con ácidos o bases.
10. Proceso para la preparación de un compuesto
acorde a cualquiera de las anteriores Reivindicaciones, haciendo
reaccionar un compuesto de la Fórmula (II) con un alcohol de la
Fórmula R^{1}-OH, acorde al siguiente esquema de
reacción:
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R son tal y como se definieron en cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 8 y X representa -OH ó un átomo de
halógeno.
11. Proceso acorde a la Reivindicación 10,
acorde al siguiente esquema de reacción:
(Aa):
THF/PPh_{3}/DEAD/temperatura
ambiente
(Ab): EtOH/KOH/reflujo de
H_{2}O
en el que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son tal y como se definieron en la Reivindicación 1, R'
representa R como se definió en la Reivindicación 1, con la
excepción del hidrógeno, siendo el compuesto (II_{OH}) el
compuesto de la Fórmula (II) acorde a la Reivindicación 10, en el
que X representa -OH, siendo el compuesto (I_{R'}) el compuesto
de la Fórmula (I) de la Reivindicación 1, en el que R' representa un
radical alquílico y siendo el compuesto (I_{OH}) el compuesto de
la Fórmula (I) en el que R representa hidrógeno, conteniendo un
primer paso en presencia de un disolvente polar aprótico, un agente
acoplante y una fosfina; siendo el segundo paso una reacción
opcional de
saponificación.
12. Proceso acorde a la Reivindicación 10,
acorde al siguiente esquema de reacción:
13. [sic]
(Ca):
MIBK/K_{2}CO_{3}/reflujo
(Cb):
MeOH/LiOH/H_{2}O
en el que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son tal y como se definieron en la Reivindicación 1, R'
representa R, tal y como se definió en la Reivindicación 1, con la
excepción del hidrógeno, siendo el compuesto (II_{CI}) el
compuesto de la Fórmula (II) definido en la Reivindicación 10, en el
que X representa un átomo de cloro, siendo el compuesto (I_{R'})
el compuesto de la Fórmula (I) en el que R representa un radical
alquílico, y siendo el compuesto (I_{OH}) el compuesto de la
Fórmula (I) en el que R representa hidrógeno; consistiendo el
citado proceso en añadir una base mineral a una solución de un
alcohol de la Fórmula R^{1} -OH en un disolvente y en añadir una
solución de un compuesto de la Fórmula (II), tal y como se definió
en la Reivindicación 11, siendo X un átomo de cloro, para obtener
los compuestos de la Fórmula (I), siendo el paso final una reacción
opcional de
saponificación.
14. Proceso para la preparación de un compuesto
acorde a una de las Reivindicaciones 1 a 9, en el que R^{1}
representa un radical aril sustituido por un radical G, tal y como
se definió en la Reivindicación 1, acorde al siguiente esquema de
reacción:
(Ba): CH_{3}OCH_{2}CH_{2}O
CH_{3}/Pd(PPh_{3})_{4}/Na_{2}CO_{3}/H_{2}O
(Bb):
EtOH/KOH/H_{2}O/reflujo
en el
que:
- -
- R^{2} y R^{3} son tal y como se definieron en la Reivindicación 1;
- -
- R' representa R, como se definió en la Reivindicación 1, con la excepción del hidrógeno;
- -
- R^{11} representa R^{1}, tal y como se definió en la Reivindicación 1, portando un grupo que sea reactivo con el derivado de la Fórmula (IV) y seleccionado entre un átomo de bromo o yodo y un radical CF_{3}SO_{3}; y
- -
- R^{12} representa R^{11}, en el que el grupo que es reactivo con el derivado de la Fórmula (IV) ha sido sustituido por el radical G,
siendo efectuado el paso (Ba) en un
disolvente polar aprótico en presencia de un complejo de paladio 0 y
una base; siendo el segundo paso una reacción opcional de
saponificación.
15. Proceso para la preparación de un compuesto
acorde a una de las Reivindicaciones 1 a 9, empleando compuestos
injertados a una resina, acorde al siguiente esquema de
reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son tal y como se definieron en la Reivindicación 1,
conteniendo el citado proceso los pasos de tratamiento de una
mezcla de un \alpha-hidroxi ácido y carbonato de
cesio con una resina, en un disolvente polar aprótico, y de puesta
entonces en contacto con un alcohol de la Fórmula R^{1} -OH,
siendo R^{1} como se definió en la Reivindicación 1, en presencia
de un fosfina, efectuándose la reacción a temperatura ambiente
durante un periodo de posiblemente una a varias horas, separándose
entonces el compuesto de la resina para dar el compuesto de la
Fórmula (I) en el que R representa hidrógeno, pudiendo
transformarse este compuesto opcionalmente en un compuesto de la
Fórmula (I) en el que R es tal y como se definió en la
Reivindicación 1, con la excepción del
hidrógeno.
16. Composición farmacéutica conteniendo una
cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula
(I) acorde a una de las Reivindicaciones 1 a 9, u obtenido por un
proceso acorde a una de las Reivindicaciones 10 a 14, en
combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables.
17. Empleo de un compuesto de la Fórmula (I)
acorde a una de las Reivindicaciones 1 a 9, u obtenido por un
proceso acorde a una de las Reivindicaciones 11 a 14, para la
preparación de un fármaco para la prevención y/o tratamiento de la
dislipidemia, arteriosclerosis y diabetes.
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