JP2023528713A - Ｇｐｒ４０アゴニスト - Google Patents

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Abstract

【解決手段】要約書本開示は、少なくとも部分的に、腸－脳軸に関与する疾病または障害の処置に有用なＧＰＲ４０アゴニストを対象とする。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストは、腸に制限される化合物である。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストは、完全アゴニストまたは部分アゴニストである。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、代謝異常、例えば、糖尿病、肥満症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または栄養異常、例えば、短腸症候群である。【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０２０年２月２８日に出願された米国仮出願第６２／９８３，４３８号、２０２０年９月９日に出願された米国仮出願第６３／０７６，１１３号、２０２０年１１月２３日に出願された米国仮出願第６３／１１７，０７４号、および２０２１年２月１０日に出願された米国仮出願第６３／１４７，９８２号の利益を主張するものであり、これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、腸－脳軸に関与する疾病または障害の処置に有用な遊離脂肪酸受容体１（ＧＰＲ４０）アゴニストが本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストは、腸に制限される（ｇｕｔ－ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ）か、または腸に位置づけられたＧＰＲ４０を選択的に調節する。いくつかの実施形態では、疾病は、気分障害、不安症、うつ病、情動障害、統合失調症、倦怠感、認知障害、中毒、自閉症、てんかん、神経変性障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病、レビー小体型認知症、反復発作性群発頭痛、偏頭痛、疼痛を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害、糖尿病とその合併症を含む代謝性疾病、例えば、慢性腎臓病／糖尿病腎症、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、および循環器疾患、メタボリック症候群、肥満症、脂質異常症、ならびに非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、摂食亢進症、悪液質、神経性食欲不振、短腸症候群、腸不全、腸機能不全、およびその他の摂食障害を含む摂食ならびに栄養障害、炎症性障害および自己免疫疾患、例えば、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、セリアック病、壊死性小腸大腸炎、放射線や化学療法などの毒性傷害により生じる胃腸損傷、環境型腸機能障害や突発性細菌性腹膜炎を含む胃腸障壁機能障害の疾患／障害、機能性胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群、機能性消化不良、機能性腹部膨満／膨張、機能性下痢、機能性便秘、およびオピオイド誘導型便秘、胃不全麻痺、悪心嘔吐、マイクロバイオームディスバイオシスに関連する障害、ならびにその他の腸－脳軸に関与する疾病からなる群から選択される。
本明細書において、特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023528713000001
 あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグが開示され、式中、
Ｚは－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）（ＯＲ６）、－ＳＯ２ＯＲ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、－Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、または－Ｂ（ＯＲ６）２であり、
Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－フェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３員～６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－フェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３員～６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ－ＲＹであり、
ＲＹはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
Ｌ１は、－Ｏ－、－ＮＲ７－、＊－Ｏ－ＣＨ２－、＊－ＣＨ２－Ｏ－、＊－ＮＲ７－ＣＨ２－、＊－ＣＨ２－ＮＲ７－、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－、＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－、または＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は、環Ｂへの接続を表し、
Ｒ７は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
環Ｂは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンまたはヘテロアリーレンは、非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換され、
環Ａは炭素環または複素環であり、ここで、炭素環または複素環は非置換であるか、または、１、２、３、４、または５個のＲＡ置換基で置換され、
Ｌ２は単結合、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－Ｏ－であり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で選択され、
ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ１－Ｃ１０フルオロアルキル、－ＬＡ－ＣＮ、－ＬＡ－ＯＨ、－ＬＡ－ＯＲ１０、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＬＡ－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＬＡ－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＬＡ－アリール、－ＬＡ－ヘテロアリール、－ＬＡ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、または－ＬＡ－（３員～１０員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ１－Ｃ１０フルオロアルキル、－ＬＢ－ＣＮ、－ＬＢ－ＯＨ、－ＬＢ－ＯＲ１０、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＬＢ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＬＢ－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＬＢ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＬＢ－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＬＢ－アリール、－ＬＢ－ヘテロアリール、－ＬＢ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、または－ＬＢ－（３員～１０員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
ＬＡおよびＬＢはそれぞれ独立して、単結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３員～１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、ならびに、
Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３員～１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
あるいは、同じ窒素原子上の２つのＲ１１は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～１０員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換される。
様々な変数に関する上記または下記の群の任意の組み合わせが本明細書で企図されている。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物、
Figure 2023528713000002
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ）の化合物、
Figure 2023528713000003
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＣ１－Ｃ４アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）の化合物、
Figure 2023528713000004
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、またはメチルである。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＶａ）または式（ＩＶｂ）の化合物、
Figure 2023528713000005
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸ）の化合物、
Figure 2023528713000006
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、ここで、環Ｂはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンまたはヘテロアリーレンは非置換であるか、または、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＸａ）または式（ＩＸｂ）の化合物、
Figure 2023528713000007
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｘ）の化合物、
Figure 2023528713000008
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、ここで、ｍは０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｘａ）または式（Ｘｂ）の化合物、
Figure 2023528713000009
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩ）の化合物、
Figure 2023528713000010
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、ここで、ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、ｎは０、１、または２であり、および、ｍは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）の化合物、
Figure 2023528713000011
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物、
Figure 2023528713000012
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０であり、ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＲ１０、－ＣＨ２ＯＲ１０、－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１、３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル、または－ＣＨ２－（３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル）であり、ｎは０、１、または２であり、および、ｍは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＸＩＩａ）または式（ＸＩＩｂ）の化合物、
Figure 2023528713000013
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物、
Figure 2023528713000014
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０であり、ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＲ１０、－ＣＨ２ＯＲ１０、－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１、３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル、または－ＣＨ２－（３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル）であり、ｎは０、１、または２であり、および、ｍは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＸＩＩＩａ）または式（ＸＩＩＩｂ）の化合物、
Figure 2023528713000015
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
本明細書中のある実施形態では、本明細書に開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が開示される。
本明細書中のある実施形態は、必要としている対象の腸－脳軸に関与する疾病または障害を処置する方法であって、本明細書に開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを治療上有効量で対象に投与する工程を含む方法が開示される。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、ＧＰＲ４０活性に関連する。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、代謝障害である。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、２型糖尿病、高血糖症、メタボリック症候群、肥満症、高コレステロール血症、非アルコール性脂肪性肝炎、または高血圧症である。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、栄養異常である。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、短腸症候群、腸不全、または腸機能不全である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、腸に制限される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の全身曝露は低い。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、１つ以上の追加の治療剤を対象に投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、ＴＧＲ５アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＳＳＴＲ５アンタゴニスト、ＳＳＴＲ５インバースアゴニスト、ＣＣＫ１アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ＧＯＡＴ阻害剤、メトホルミン、またはそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、ＴＧＲ５アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＳＳＴＲ５アンタゴニスト、ＳＳＴＲ５インバースアゴニスト、またはＣＣＫ１アゴニストは、腸に制限される。
本開示は、少なくとも部分的に、腸－脳軸に関与する疾病または障害の処置に有用なＧＰＲ４０アゴニストを対象とする。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストは、腸に制限される化合物である。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストは、完全アゴニストまたは部分アゴニストである。
定義
本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に知られている同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。
「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、数または数の範囲を指すとき、参照される数または数の範囲が、実験のばらつきの範囲内（または統計学的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数または数の範囲が、例によっては、記載される数または数の範囲の１％－１５％で変動することを意味する。
「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、他の特定の実施形態では、例えば、本明細書に記載される任意の物質組成、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」またはこの特徴「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを除外しないように意図される。
本明細書および添付の請求項で使用されるように、他に特段に明記されない限り、次の用語は、以下に示される意味を有する。
本明細書で使用されるように、Ｃ１－Ｃｘは、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ１－Ｃ３．．．Ｃ１－Ｃｘを含んでいる。ほんの一例として、「Ｃ１－Ｃ４」として指定された基は、その部分に１～４個の炭素原子があることを示しており、すなわち、基は１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、または４個の炭素原子を含有している。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１－Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１～４個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチルから選択される。
「アルキル」は、１～１０個の炭素原子、またはより好ましくは１～６個の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖または任意選択で置換された分岐鎖状の飽和炭化水素モノラジカルを指し、アルキル残基のｓｐ３－ハイブリダイズ炭素は、単結合により分子の残りに結合される。例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－アミルおよびヘキシル、ならびに、ヘプチル、オクチルなどのより長いアルキル基が挙げられる。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」などの数値範囲は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または６つの炭素原子からなることを意味するが、本定義は、数値範囲が明示されない場合の「アルキル」という用語の出現も包含している。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ９アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１アルキルである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は、以下の置換基のうち１つ以上によって以下に記載されるように任意選択で置換される－ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
「アルケニル」とは、１以上の炭素－炭素二重結合を持ち、かつ、２－約１０個の炭素原子、より好ましくは２－約６個の炭素原子を持つ、任意選択で置換された直鎖、または任意選択で置換された分岐鎖の炭化水素モノラジカルを指し、ここで、アルケニル残基のｓｐ２－ハイブリダイズ炭素またはｓｐ３－ハイブリダイズ炭素は、単結合により分子の残りに結合される。基は、二重結合に関するシスまたはトランスの構造のいずれかであり得、両方の異性体を含むものと理解されなければならない。例としては、限定されないが、エテニル（ＣＨ＝ＣＨ２）、１－プロペニル（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル、１，３－ブタジエニルなどが挙げられる。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」などの数値範囲は、アルケニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が明示されない場合の「アルケニル」という用語の出現も包含している。いくつかの実施形態では、アルケニルは、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ９アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ３アルケニル、またはＣ２アルケニルである。本明細書中に別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下に記載されるように、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより任意選択で置換される。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基のうち１つ以上によって以下に記載されるように任意選択で置換される－ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
「アルキニル」とは、１以上の炭素－炭素三重結合を持ち、かつ、２－約１０個の炭素原子、より好ましくは２－約６個の炭素原子を持つ、任意選択で置換された直鎖、または任意選択で置換された分岐鎖の炭化水素モノラジカルを指し、ここで、アルキニル残基のｓｐ－ハイブリダイズ炭素またはｓｐ－ハイブリダイズ炭素は、単結合により分子の残りに結合される。例は、限定されないが、エチニル、２－プロピニル、２－ブチニル、１，３－ブタジイニルなどを含む。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」などの数値範囲は、アルキニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が明示されない場合の「アルキニル」という用語の出現も包含している。いくつかの実施形態では、アルキニルは、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ２－Ｃ９アルキニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ２－Ｃ３アルキニル、またはＣ２アルキニルである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基のうち１つ以上によって以下に記載されるように任意選択で置換される－ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖または分岐鎖のニ価炭化水素鎖を指し、炭素および水素のみからなり、不飽和を含まず、および、１～１２の炭素原子を有し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りおよびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖中の１つの炭素、または鎖内の任意の２つの炭素を介する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン基は、以下の置換のうち１つ以上によって以下に記載されるように任意選択で置換される－ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、ラジカル基に分子の残りを連結させ、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、および、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の二価炭化水素鎖を指す。アルケニレン鎖は、単結合により分子の残りに、および、単結合によりラジカル基に結合される。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニレン基は、以下の置換のうち１つ以上によって以下に記載されるように任意選択で置換される－ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、ラジカル基に分子の残りを連結し、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、および、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の二価炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合により分子の残りに、および単結合によりラジカル基に結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニレン基は、以下の置換のうち１つ以上によって以下に記載されるように任意選択で置換される－ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
「アルコキシ」または「アルコキシル」は、式－Ｏ－アルキルの酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、ここで、アルキルは上に定義されるようなアルキル鎖である。
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系は、別段の定めのない限り、水素原子と炭素原子のみを含み（すなわち、６～１８個の炭素原子）、ここで、環系中の環の少なくとも１つは、完全に不飽和である（すなわち、これは、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含む）。アリール基が由来する環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。いくつかの実施形態では、アリールはＣ６－Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。本明細書中で別段の定めのない限り、「アリール」という用語または「ａｒ－」（「アラルキル」などにおける）という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＳＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択される１つ以上の置換基により以下に記載されるように任意選択で置換されたアリールラジカルを含むことを意図しており、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｆは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ＲＢはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分岐鎖状のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖または分岐鎖状のアルキレンもしくはアルケニレンである。
「アリーレン」は、分子の残りをラジカル基に結合させる上記のような「アリール」基に由来する二価ラジカルを指す。アルケニレンは、単結合により分子の残りに、および、単結合によりラジカル基に結合される。いくつかの実施形態では、アリールはフェニレンである。本明細書中で別段の定めのない限り、アリーレン基は、アリール基に対して上記のように任意選択で置換される。
「シクロアルキル」とは、安定した、部分的にまたは完全に飽和した、単環式または多環式の炭素環を指し、これは、縮合した（アリールまたはヘテロアリール環で縮合される場合、シクロアルキルは非芳香族環原子によって結合される）環系または架橋した環系を含み得る。代表的なシクロアルキルとしては、限定されないが、３～１５個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ１５シクロアルキル）、３～１０個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、３～８個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、３～６個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、３～５個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル）、または３～４個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）を有するシクロアルキルが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは３員～６員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは５員～６員のシクロアルキルである。単環式シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。多環式のシクロアルキルまたは炭素環は、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス－デカリン、トランス－デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、および、ビシクロ［３．３．２］デカン、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。本明細書で具体的に定めのない限り、「シクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＳＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択される１つ以上の置換基により以下に記載されるように任意選択で置換されたシクロアルキルラジカルを含むことを意図しており、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｆは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ＲＢはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
「シクロアルキレン」は、分子の残りをラジカル基に結合させる上記のような「シクロアルキル」基に由来する二価ラジカルを指す。シクロアルキレンは、単結合により分子の残りに、および、単結合によりラジカル基に結合される。本明細書中で別段の定めのない限り、シクロアルキレン基は、シクロアルキル基に対して上記のように任意選択で置換される。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態では、ハロゲンはフルオロである。
「ハロアルキル」とは、上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、これは、１つ以上のヒドロキシラジカルによって置換され、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどである。
「フルオロアルキル」は、上に定義されるような１つ以上のフルオロラジカルによって置換される上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどである。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルコキシル」は、上に定義されるように１つ以上のハロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルコキシルラジカルを指す。
「フルオロアルコキシ」または「フルオロアルコキシル」は、上に定義されるような１つ以上のフルオロラジカルによって置換される上に定義されるようなアルコキシラジカルを指し、例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシなどである。
「ヒドロキシアルキル」は、上に定義されるような１つ以上のハロラジカルによって置換されるアルキルラジカルを指し、例えば、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、１，２－ジヒドロキシエチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシルなどである。
「ヘテロシクロアルキル」は、２～２３個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１～８個のヘテロ原子とを含む、安定した３員～２４員の部分的または完全に飽和した環ラジカルを指す。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、これは縮合した（アリールまたはヘテロアリール環で縮合される場合、ヘテロシクロアルキルは非芳香族環原子によって結合される）環系または架橋した環系を含んでもよく、および、ヘテロシクロアルキルラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は任意選択で酸化されてもよく、窒素原子は任意選択で四級化されてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは３員～８員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３員～６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、５員～６員のヘテロシクロアルキルである。こうしたヘテロシクロアルキルの例としては、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル、および、２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イルが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含む、炭水化物のすべての環状形態も含む。より好ましくは、ヘテロシクロアルキルは環に２～１０個の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数を参照する際、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構成する（ヘテロ原子を含む）原子（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じではないことに留意する。本明細書中に別段の定めのない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＳＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されるヘテロシクロアルキルラジカルを含むことを意図しており、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｆは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ＲＢはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
「Ｎ－ヘテロシクロアルキル」とは、少なくとも１つの窒素を含有する上に定義されるようなヘテロシクロアルキルラジカルを指し、ヘテロシクロアルキルラジカルの分子の残りとの結合点はヘテロシクロアルキルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ－ヘテロシクロアルキルラジカルは、ヘテロシクロアルキルラジカルについて上記のように任意選択で置換される。
「Ｃ－ヘテロシクロアルキル」は、上で定義されるようなヘテロシクロアルキルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクロアルキルラジカルの結合点は、ヘテロシクロアルキルラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ－ヘテロシクロアルキルラジカルは、ヘテロシクロアルキルラジカルについて上記のように任意選択で置換される。
「ヘテロシクロアルキレン」は、分子の残りをラジカル基に結合させる上記のような「ヘテロシクロアルキル」基に由来する二価ラジカルを指す。ヘテロシクロアルキレンは、単結合により分子の残りに結合し、単結合によりラジカル基に結合する。本明細書中で別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキレン基は、ヘテロシクロアルキル基に対して上記のように任意選択で置換される。
「ヘテロアリール」は、１～１７個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択された１～６個のヘテロ原子とを含む、５員～１８員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書に使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従った環式の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは５員～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、単環式のヘテロアリール、あるいは単環式の５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、６，５－縮合二環式ヘテロアリールである。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、任意選択で酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択で四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。本明細書中に別段の定めのない限り、「ヘテロアリール」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＳＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される上で定義されるヘテロアリールラジカルを含むことを意図しており、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｆは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ＲＢはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
「ヘテロアリーレン」は、分子の残りをラジカル基に結合させる上記のような「ヘテロアリール」基に由来する二価ラジカルを指す。ヘテロアリーレンは、単結合により分子の残りに結合し、単結合によりラジカル基に結合する。本明細書中で別段の定めのない限り、ヘテロアリーレン基は、ヘテロアリール基に対して上記のように任意選択で置換される。
「任意選択の」または「任意選択で」という用語は、後に記載される事象または状況が生じることもあれば、生じないこともあること、および、本記載が上記の事象または状況が生じる例とそれが生じない例を含んでいることを意味する。例えば、「任意選択で置換したアルキル」は、上で定義されるような「アルキル」または「置換したアルキル」を意味する。さらに、任意選択で置換された基は、非置換であるか（例えば、－ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されるか（例えば、－ＣＦ２ＣＦ３）、単置換されるか（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全な置換と単置換との間にある範囲のレベルで置換される（例えば、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦＨＣＨＦ２など）場合がある。１以上の置換基を含有する任意の基に関して、そのような基が、立体的に非実用的なおよび／または合成的に実行不可能な任意の置換または置換パターン（例えば、置換されたアルキルは、任意選択で置換されたシクロアルキル基を含み、上記シクロアルキル基は任意選択で置換されたアルキル基を無限に含む可能性があるものとして順に定義される）を導入することを意図していないことは、当業者によって理解されるであろう。
「調節する」または「調節すること」または「調節」という用語は、特定の活性、機能、または分子の量、質、または効果の増加または減少を指す。非限定的な例として、Ｇタンパク質共役受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、およびアロステリックモジュレーターは、受容体のモジュレーターである。
「アゴニズム」という用語は、本明細書で使用されるように、生体応答を生じさせるためにモジュレーター、すなわちアゴニストによる受容体または酵素の活性化を指す。
「アゴニスト」という用語は、本明細書で使用されるように、生体応答を生じさせるために受容体または標的酵素に結合して受容体または酵素を活性化させるモジュレーターを指す。例として、「ＧＰＲ４０アゴニスト」は、イノシトールホスフェート蓄積アッセイで測定すると約１００μＭ以下のＧＰＲ４０活性に対してＥＣ５０を呈する化合物を指すために使用することができる。いくつかの実施形態では、「アゴニスト」という用語は、完全アゴニストまたは部分アゴニストを含む。
「完全アゴニスト」は、アゴニストが受容体または酵素において誘発可能な最大応答をもって受容体または標的酵素に結合して活性化させるモジュレーターを指す。
「部分アゴニスト」という用語は、受容体または標的酵素に結合して活性化させるが、完全アゴニストと比較して受容体または酵素での有効性が部分的、すなわち最大応答未満であるモジュレーターを指す。
「正のアロステリックモジュレーター」という用語は、オルソステリック結合部位とは別の部位に結合し、アゴニストの効果を向上または増幅させるモジュレーターを指す。
「アンタゴニズム」という用語は、本明細書で使用されるように、モジュレーター、すなわちアンタゴニストによる受容体または標的酵素の不活性化を指す。受容体のアンタゴニズムは、例えば、分子が受容体または標的酵素に結合するが活性を生じさせないときに生じる。
「アンタゴニスト」または「中性アンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用されるように、受容体または標的酵素に結合して生体応答を遮断するモジュレーターを指す。例として、「ＳＳＴＲ５アンタゴニスト」は、イノシトールホスフェート蓄積アッセイで測定すると約１００μＭ以下のＳＳＴＲ５活性に対してＥＣ５０を呈する化合物を指すために使用することができる。アンタゴニストは、アゴニストまたはインバースアゴニストの不在下では活性でないが、いずれかの活性を遮断して、その生体応答に変化を生じさせないようにすることができる。
「インバースアゴニスト」という用語は、アゴニストと同じ受容体または標的酵素に結合するが、そのアゴニストとは反対の薬学的応答、すなわち、生体応答の低下を誘導するモジュレーターを指す。
「負のアロステリックモジュレーター」という用語は、オルソステリック結合部位とは別の部位に結合し、アゴニストの効果を低下または減衰させるモジュレーターを指す。
本明細書で使用されるように、「ＥＣ５０」は、生物学的プロセスにおいて５０％の活性化または向上が求められる物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すように意図される。いくつかの例では、ＥＣ５０は、インビトロアッセイにおいてベースラインと最大応答との間の途中で反応を誘発するアゴニストの濃度を指す。いくつかの実施形態では、本明細書で使用されるように、ＥＣ５０は、受容体または標的酵素（例えば、ＧＰＲ４０）の５０％活性化が求められるアゴニスト（例えば、ＧＰＲ４０アゴニスト）の濃度を指す。
本明細書で使用されるように、「ＩＣ５０」は、生物学的プロセスにおいて５０％阻害が求められる物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すように意図される。例えば、ＩＣ５０は、適切なアッセイで求められるような物質の半（５０％）阻害濃度（ＩＣ）を指す。いくつかの例では、ＩＣ５０は、インビトロアッセイシステムで求められる。いくつかの実施形態では、本明細書で使用されるように、ＩＣ５０は、受容体または標的酵素（例えば、ＳＳＴＲ５）において５０％阻害が求められるモジュレーター（例えば、ＳＳＴＲ５アンタゴニスト）の濃度を指す。
「対象」、「個体」、および「患者」という用語は、互換的に使用される。これらの用語は哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバー、ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿ならびにサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物を含む。
本明細書で使用されるように、「腸に制限される（ｇｕｔ－ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ）」という用語は、胃腸系において優勢的に活性な化合物、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストを指す。いくつかの実施形態では、腸に制限される化合物、例えば、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの生物活性は、胃腸系に制限される。いくつかの実施形態では、腸に制限されるモジュレーター、例えば、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの胃腸内濃度は、その受容体または標的酵素に対する腸に制限されるモジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０のＩＣ５０値またはＥＣ５０値よりも高いが、上記腸に制限されるモジュレーター、例えば、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの血漿中濃度は、その受容体または標的酵素に対する腸に制限されるモジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０のＩＣ５０値またはＥＣ５０値よりも低い。いくつかの実施形態では、腸に制限される化合物、例えば、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、全身用ではない。いくつかの実施形態では、腸に制限される化合物、例えば、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、非吸収型化合物である。他の実施形態では、腸に制限される化合物、例えば、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは吸収されるが、標的受容体または酵素に対してモジュレーター自体ほど顕著に活性ではない代謝産物へと急速に代謝され、すなわち、「ソフトドラッグ」である。他の実施形態では、腸に制限される化合物、例えば、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、吸収が最小限であるが、標的受容体または酵素に対してモジュレーター自体ほど顕著に活性ではない代謝産物へと急速に代謝される。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるモジュレーター、例えば、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、全身用ではないが、代わりに胃腸系に局所的である。例えば、モジュレーター、例えば、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、腸内では高濃度で存在するが血清中では低濃度で存在する場合がある。いくつかの実施形態では、腸に制限されるモジュレーター、例えば、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの全身曝露は、例えば、結合または非結合にかかわらず、血清中で１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または５ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、腸に制限されるモジュレーター、例えば、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの腸内曝露は、例えば、１０００、５０００、１００００、５００００、１０００００、または５０００００ｎＭを超える。いくつかの実施形態では、モジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストは、モジュレーター自体の吸収の悪さに起因して、または血清中で急速に代謝されて低全身循環をもたらすモジュレーターの吸収が原因で、またはそれらの両方に起因して、腸に制限される。いくつかの実施形態では、モジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストは、モジュレーターの薬物動態プロファイルを変化させるキネトフォア（ｋｉｎｅｔｏｐｈｏｒｅ）に、任意選択でリンカーを介して共有結合される。
特定の実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、ソフトドラッグである。「ソフトドラッグ」という用語は、本明細書で使用されるように、生物学的に活性ではあるが、標的受容体に対して化合物自体ほど顕著に活性でない代謝産物へと急速に代謝される化合物を指す。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、顕著に活性が少ない代謝産物へと血液中で急速に代謝されるソフトドラッグである。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、顕著に活性が少ない代謝産物へと肝臓中で急速に代謝されるソフトドラッグである。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、顕著に活性が少ない代謝産物へと血液と肝臓中で急速に代謝されるソフトドラッグである。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、全身曝露が低いソフトドラッグである。いくつかの実施形態では、代謝産物に対する生物活性は、ソフトドラッグである腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの生物活性よりも１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍少ない。
「キネトフォア」という用語は、本明細書で使用されるように、任意選択でリンカーを介して小分子モジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストに固定される構造単位を指し、この構造単位により、分子全体はさらに大きくなり、極性表面積を増大させつつ、小分子モジュレーターの生物活性が維持される。キネトフォアは、小分子モジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストの薬物動態特性、例えば、溶解度、吸収、分布、排泄速度に影響を及ぼし、受容体または標的酵素との結合あるいは会合に対する変化が最小限である。キネトフォアの定義する特徴は、標的、例えば、受容体との相互作用ではなく、それが結合されるモジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストにおける特異的な生理化学的特徴に対する効果である。いくつかの例では、キネトフォアは、モジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストを腸に制限するために使用される。
「結合した（ｌｉｎｋｅｄ）」という用語は、本明細書で使用されるように、モジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストとキネトフォアとの共有結合を指す。結合（ｌｉｎｋａｇｅ）は、共有結合、または「リンカー」を介して行われる場合がある。本明細書で使用されるように、「リンカー」は、モジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストおよびキネトフォアに共有結合するために使用可能な１つ以上の二機能性分子を指す。いくつかの実施形態では、リンカーは、結合点がその受容体または標的酵素に対するモジュレーターの結合に干渉しない限り、モジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストの任意の部分に結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは切断不能である。いくつかの実施形態では、リンカーは切断可能である。いくつかの実施形態では、リンカーは腸において切断可能である。いくつかの実施形態では、リンカーの切断により、腸において生物学的に活性なモジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストが放出される。
「胃腸系」（ＧＩ系）または「胃腸管」（ＧＩ管）という用語は、本明細書で使用されるように、消化プロセスに関与する臓器と系を指す。胃腸管は、食道、胃、小腸、および大腸を含み、小腸は十二指腸、空腸、および回腸を、大腸は盲腸、結腸、および直腸を含む。本明細書中のいくつかの実施形態では、ＧＩ系は、胃、小腸、および大腸を意味する「腸」を指すか、あるいは、例えば、十二指腸、空腸、および／または結腸を含む小腸大腸を指す。
腸－脳軸
腸－脳軸は、末梢神経系（ＰＮＳ）、ならびに内分泌腺、免疫、および代謝経路を介して、胃腸管（ＧＩ管）を中枢神経系（ＣＮＳ）に結び付ける双方向的な生化学物質シグナル伝達を指す。
いくつかの例では、腸－脳軸は、ＧＩ管と、後根神経節（ＤＲＧ）、腸神経系および迷走神経を含む自律神経系の交感神経・副交感神経腕を含むＰＮＳと、ＣＮＳと、視床下部－下垂体－副腎軸（ＨＰＡ軸）を含む神経内分泌および神経免疫系とを含んでいる。腸－脳軸は、身体の恒常性維持に重要であり、中枢神経系、末梢神経系、ならびに内分泌、免疫、および代謝経路を介して生理機能を調節する。
腸－脳軸は、生理機能および行動の様々な重要な態様を調節する。腸－脳軸による調節は、ホルモンおよび神経回路を介して生じる。これら腸－脳軸のホルモンおよび神経回路の主要な成分は、ホルモンを放出する高度に特殊化された分泌性腸細胞（腸内分泌細胞すなわちＥＥＣ）、自律神経系（迷走神経および腸神経系を含む）、および中枢神経系を含む。これらの系は、生理機能および行動を調節するよう高度に調整された様式で相互に作用する。
腸－脳軸の欠損は、必要性が多く満たされていないものを含む多数の疾患に関連付けられる。腸－脳軸の影響を受ける疾患および疾病としては、気分障害、不安症、うつ病、情動障害、統合失調症、倦怠感、認知障害、中毒、自閉症、てんかん、神経変性障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病、レビー小体型認知症、反復発作性群発頭痛、偏頭痛、疼痛を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害、糖尿病とその合併症を含む代謝性疾病、例えば、慢性腎臓病／糖尿病腎症、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、および循環器疾患、メタボリック症候群、肥満症、脂質異常症、ならびに非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、摂食亢進症、悪液質、神経性食欲不振、短腸症候群、腸不全、腸機能不全、およびその他の摂食障害を含む摂食ならびに栄養障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、セリアック病、および化学療法誘導型腸炎または放射線誘導型腸炎を含む腸炎といった炎症性障害ならびに自己免疫疾患、壊死性小腸大腸炎、放射線や化学療法などの毒性傷害により生じる胃腸損傷、環境型腸機能障害や突発性細菌性腹膜炎を含む胃腸障壁機能障害の疾患／障害、機能性胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群、機能性消化不良、機能性腹部膨満／膨張、機能性下痢、機能性便秘、およびオピオイド誘導型便秘、胃不全麻痺、悪心嘔吐、マイクロバイオームディスバイオシスに関連する障害、ならびにその他の腸－脳軸に関与する疾病が挙げられる。
腸－脳軸におけるＧＰＲ４０
遊離脂肪酸受容体１（ＦＦＡ１、ＦＦＡＲ１）はＧＰＲ４０とも呼ばれ、クラスＡのＧタンパク質共役型受容体である。この膜タンパク質は遊離脂肪酸と結合し、エネルギー恒常性を調節するための栄養センサーとして機能する。いくつかの例では、ＧＰＲ４０は、腸内分泌細胞や膵島β細胞で発現される。いくつかの例では、ＧＰＲ４０は、腸内分泌細胞中で発現される。複数の自然発生の中鎖～長鎖脂肪酸はＧＰＲ４０に対するリガンドとして作用する。ＧＰＲ４０アゴニストまたは部分アゴニストは、肥満症、糖尿病、およびＮＡＳＨなどの代謝疾患、ならびに、腸－脳軸に関与する他の疾患の処置に有用であり得る。
いくつかの例では、ＧＰＲ４０のモジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストまたは部分アゴニストは、インスリン分泌を誘導する。いくつかの例では、ＧＰＲ４０のモジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストまたは部分アゴニストは、細胞質Ｃａ２＋の増加を誘導する。いくつかの例では、ＧＰＲ４０のモジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストまたは部分アゴニストは、より高いレベルの細胞内ｃＡＭＰを誘導する。いくつかの例では、ＧＰＲ４０の調節は、腸内分泌細胞におけるものである。いくつかの例では、ＧＰＲ４０のモジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストまたは部分アゴニストは、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、ＧＩＰ、ＰＹＹ、ＣＣＫ、または他のホルモンの分泌を誘導する。いくつかの例では、ＧＰＲ４０のモジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストは、ＧＬＰ－１、ＧＩＰ、ＣＣＫ、またはＰＹＹの分泌を誘導する。いくつかの例では、ＧＰＲ４０のモジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストは、ＧＬＰ－１の分泌を誘導する。
本明細書には、必要とする個体の腸－脳軸に関与する疾病または障害を処置する方法が記載され、上記方法は、個体にＧＰＲ４０受容体モジュレーターを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０受容体モジュレーターは、ＧＰＲ４０アゴニストまたは部分アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０受容体モジュレーターは、ＧＰＲ４０アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０受容体モジュレーターは、ＧＰＲ４０部分アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０受容体モジュレーターは、ＧＰＲ４０の正のアロステリックモジュレーターである。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０モジュレーターは、腸に制限されるＧＰＲ４０モジュレーターである。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０モジュレーターは、ソフトドラッグである。
いくつかの実施形態では、腸－脳軸に関与する疾病または障害は、気分障害、不安症、うつ病、情動障害、統合失調症、倦怠感、認知障害、中毒、自閉症、てんかん、神経変性障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病、レビー小体型認知症、反復発作性群発頭痛、偏頭痛、疼痛を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害、糖尿病とその合併症を含む代謝性疾病、例えば、慢性腎臓病／糖尿病腎症、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、および循環器疾患、メタボリック症候群、肥満症、脂質異常症、ならびに非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、摂食亢進症、悪液質、神経性食欲不振、短腸症候群、腸不全、腸機能不全、およびその他の摂食障害を含む摂食ならびに栄養障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、セリアック病、および化学療法誘導型腸炎または放射線誘導型腸炎を含む腸炎といった炎症性障害ならびに自己免疫疾患、壊死性小腸大腸炎、放射線や化学療法などの毒性傷害により生じる胃腸損傷、環境型腸機能障害や突発性細菌性腹膜炎を含む胃腸障壁機能障害の疾患／障害、機能性胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群、機能性消化不良、機能性腹部膨満／膨張、機能性下痢、機能性便秘、およびオピオイド誘導型便秘、胃不全麻痺、悪心嘔吐、マイクロバイオームディスバイオシスに関連する障害、ならびに腸－脳軸に関与する他の疾病からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、疾病は代謝障害である。いくつかの実施形態では、代謝障害は、２型糖尿病、高血糖症、メタボリック症候群、肥満症、高コレステロール血症、非アルコール性脂肪性肝炎、または高血圧症である。いくつかの実施形態では、代謝障害は糖尿病である。いくつかの実施形態では、代謝障害は肥満症である。いくつかの実施形態では、代謝障害は非アルコール性脂肪性肝炎である。いくつかの実施形態では、腸－脳軸に関与する疾病は、栄養障害である。いくつかの実施形態では、栄養障害は、短腸症候群、腸不全、または腸機能不全である。いくつかの実施形態では、栄養障害は、短腸症候群である。いくつかの実施形態では、腸－脳軸に関与する疾病は、腸炎である。いくつかの実施形態では、腸－脳軸に関与する疾病は、化学療法誘導型腸炎または放射線誘導型腸炎である。いくつかの実施形態では、腸－脳軸に関与する疾病は、体重減少、または体重増加もしくは体重再増加の防止である。いくつかの実施形態では、腸－脳軸に関与する疾病は、体重減少、または肥満手術後の体重増加もしくは体重再増加の防止である。いくつかの実施形態では、腸－脳軸に関与する疾病は、体重減少、または肥満手術の体重増加もしくは体重再増加の防止であり、対象は肥満手術を受けたことがある。
腸に制限されるモジュレーター
いくつかの例では、ＧＰＲ４０アゴニストの全身作用と有益な腸主導の作用との区別は、疾患の処置のためのＧＰＲ４０アゴニストの開発にとって重要なものとなる。
いくつかの例では、ＧＰＲ４０アゴニストによるＧＰＲ４０の活性化は、膵臓β細胞に対する遊離脂肪酸の脂質毒性を再現する。いくつかの例では、ＧＰＲ４０アゴニストによるＧＰＲ４０の活性化は、β細胞変性、膵島インスリン枯渇、耐糖能異常、および高血糖症を引き起こす。いくつかの例では、ＧＰＲ４０アゴニストによるβ細胞への有害作用は、ＥＲストレスおよびＮＦ－ｋＢシグナル伝達経路を介して媒介される可能性がある。いくつかの例では、ＧＰＲ４０アゴニストがβ細胞の機能や生存率に及ぼす全身的な悪影響と、有益な腸主導の作用との区別は、疾患の処置のためのＧＰＲ４０アゴニストの開発において重要なものとなる。
いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストは、腸に制限される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストは、血流において実質的に非透過性であるか、または実質的に生物利用不能であるよう設計される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストは、腸内のＳＳＴＲ５活性を活性化するように設計され、実質的に非全身性である。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストの全身曝露は低い。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、経口バイオアベイラビリティが低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、＜４０％の経口バイオアベイラビリティ、＜３０％の経口バイオアベイラビリティ、＜２０％の経口バイオアベイラビリティ、＜１０％の経口バイオアベイラビリティ、＜８％の経口バイオアベイラビリティ、＜５％の経口バイオアベイラビリティ、＜３％の経口バイオアベイラビリティ、または＜２％の経口バイオアベイラビリティを有している。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの非結合血漿中濃度は、ＧＰＲ４０に対して、ＧＰＲ４０アゴニストのＥＣ５０値よりも低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの非結合血漿中濃度は、ＧＰＲ４０に対して、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストのＥＣ５０値よりも著しく低い。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストの非結合血漿中濃度は、ＧＰＲ４０に対して、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストのＥＣ５０値よりも２倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、または１００倍低い。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストの非結合血漿中濃度は、ＧＰＲ４０に対して、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストのＥＣ５０値よりも２倍超、１０倍超、２０倍超、３０倍超、４０倍超、５０倍超、または１００倍超低い。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの全身曝露は低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの全身曝露は、例えば、結合または非結合にかかわらず、血清中で５００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または５ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの全身曝露は、例えば、結合または非結合にかかわらず、血清中で５００ｎｇ／ｍＬ未満、２００ｎｇ／ｍＬ未満、１００ｎｇ／ｍＬ未満、５０ｎｇ／ｍＬ未満、２０ｎｇ／ｍＬ未満、１０ｎｇ／ｍＬ未満、または５ｎｇ／ｍＬ未満である。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの膵臓曝露は低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの膵臓曝露は、例えば、膵臓中で５００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または５ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの膵臓曝露は、例えば、膵臓中で５００ｎｇ／ｍＬ未満、２００ｎｇ／ｍＬ未満、１００ｎｇ／ｍＬ未満、５０ｎｇ／ｍＬ未満、２０ｎｇ／ｍＬ未満、１０ｎｇ／ｍＬ未満、または５ｎｇ／ｍＬ未満である。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの透過性は低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの腸透過性は低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの透過性は、例えば、５．０×１０－６ｃｍ／ｓ未満、２．０×１０－６ｃｍ／ｓ未満、１．５×１０－６ｃｍ／ｓ未満、１．０×１０－６ｃｍ／ｓ未満、０．７５×１０－６ｃｍ／ｓ未満、０．５０×１０－６ｃｍ／ｓ未満、０．２５×１０－６ｃｍ／ｓ未満、０．１０×１０－６ｃｍ／ｓ未満、または０．０５×１０－６ｃｍ／ｓ未満である。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの吸収は少ない。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの吸収は、４０％未満、３０％未満、２０％未満、または１０％未満、５％未満、または１％未満である。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの血漿クリアランスは高い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、血漿中で８時間未満、６時間未満、４時間未満、３時間未満、１２０分未満、９０分未満、６０分未満、４５分未満、３０分未満、または１５分未満で検出不能となる。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、投与後に急速に代謝される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の内部エステルは、投与の際に急速に切断される。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの半減期は、短い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの半減期は、８時間未満、６時間未満、４時間未満、３時間未満、１２０分未満、９０分未満、６０分未満、４５分未満、３０分未満、または１５分未満である。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの代謝産物は、急速クリアランスを有する。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの代謝産物は、８時間未満、６時間未満、４時間未満、３時間未満、１２０分未満、９０分未満、６０分未満、４５分未満、３０分未満、または１５分未満で検出不能となる。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの代謝産物の生物活性は低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの代謝産物のＥＣ５０値は、ＧＰＲ４０に対して、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストのＥＣ５０値よりも１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍高い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの代謝産物は、クリアランスが急速であり、生物活性が低い。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０モジュレーターは、腸に制限される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０モジュレーターは、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストは、腸に制限されるＧＰＲ４０完全アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストは、腸に制限されるＧＰＲ４０部分アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストは、キネトフォアに共有結合される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストは、リンカーを介してキネトフォアに共有結合される。
化合物
本明細書において、特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023528713000016
 あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグが開示され、式中、
Ｚは－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）（ＯＲ６）、－ＳＯ２ＯＲ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、－Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、または－Ｂ（ＯＲ６）２であり、
Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－フェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３員～６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－フェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３員～６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ－ＲＹであり、
ＲＹはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
Ｌ１は、－Ｏ－、－ＮＲ７－、＊－Ｏ－ＣＨ２－、＊－ＣＨ２－Ｏ－、＊－ＮＲ７－ＣＨ２－、＊－ＣＨ２－ＮＲ７－、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－、＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－、または＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は、環Ｂへの接続を表し、
Ｒ７は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
環Ｂは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンまたはヘテロアリーレンは、非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換され、
環Ａは炭素環または複素環であり、ここで、炭素環または複素環は非置換であるか、または、１、２、３、４、または５個のＲＡ置換基で置換され、
Ｌ２は単結合、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－Ｏ－であり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で選択され、
ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ１－Ｃ１０フルオロアルキル、－ＬＡ－ＣＮ、－ＬＡ－ＯＨ、－ＬＡ－ＯＲ１０、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＬＡ－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＬＡ－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＬＡ－アリール、－ＬＡ－ヘテロアリール、－ＬＡ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、または－ＬＡ－（３員～１０員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ１－Ｃ１０フルオロアルキル、－ＬＢ－ＣＮ、－ＬＢ－ＯＨ、－ＬＢ－ＯＲ１０、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＬＢ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＬＢ－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＬＢ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＬＢ－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＬＢ－アリール、－ＬＢ－ヘテロアリール、－ＬＢ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、または－ＬＢ－（３員～１０員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
ＬＡおよびＬＢはそれぞれ独立して、単結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３員～１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、ならびに、
Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３員～１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
あるいは、同じ窒素原子上の２つのＲ１１は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～１０員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換される。
式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、 Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ－ＲＹであり、ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうちの１つまたは２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＮであり、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、ＣＨ、またはＣ－ＲＹである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮであり、Ｙ１、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、ＣＨ、またはＣ－ＲＹである。いくつかの実施形態では、Ｙ３はＮであり、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ４はそれぞれ独立して、ＣＨ、またはＣ－ＲＹである。いくつかの実施形態では、Ｙ４はＮであり、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３はそれぞれ独立して、ＣＨ、またはＣ－ＲＹである。
式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、ＣＨまたはＣ－ＲＹである。
式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、ＲＹはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＹはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、または－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、ＲＹはそれぞれＦである。
式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、 Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ－ＲＹであり、および、ＲＹはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦである。いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＮであり、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮであり、Ｙ１、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ３はＮであり、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ４はそれぞれ独立して、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式２の化合物、
Figure 2023528713000017
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを含む。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＩＩ）の化合物、
Figure 2023528713000018
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを含む。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、または－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、または－ＣＨ３である。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、またはシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はシクロプロピルである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ならびに、Ｒ４はＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、ならびに、Ｒ４は非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（２）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（３）の化合物、
Figure 2023528713000019
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｙ２はＣＨまたはＮであり、ならびに、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＩＩＩ）の化合物、
Figure 2023528713000020
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＣ１－Ｃ４アルキルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、ならびに、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、またはメチルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（２）、または（３）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（４）の化合物、
Figure 2023528713000021
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、Ｙ２はＣＨまたはＮであり、ならびに、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＩＶ）の化合物、
Figure 2023528713000022
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、またはメチルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｌ１は、＊－Ｏ－ＣＨ２－、＊－ＣＨ２－Ｏ－、＊－ＮＲ７－ＣＨ２－、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－、＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－、または＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は、環Ｂへの接続を表し、いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－ＮＲ７－ＣＨ２－であり、ここで、＊は、環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－または＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｏ－ＣＨ２－または＊－ＣＨ２－Ｏ－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｏ－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－ＣＨ２－Ｏ－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、または－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＩＶａ）または式（ＩＶｂ）の化合物、
Figure 2023528713000023
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＩＶａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。１つの実施形態では、化合物は、式（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ｂはアリーレンまたはヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、環Ｂはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンまたはヘテロアリーレンは非置換であるか、または、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ｂは二環式のアリーレンまたは二環式のヘテロアリーレンである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ｂは二環式のアリーレンまたは二環式のヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンまたはヘテロアリーレンは非置換であるか、または、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ｂは二環式のヘテロアリーレンであり、ここで、二環式のヘテロアリーレンは非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ｂは二環式のアリーレンであり、ここで、二環式のアリーレンは非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ｂは非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換されるインダン環である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ａはアリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは３員～１０員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａはアリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは３員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは非置換であるか、あるいは、１、２、３、４、または５個のＲＡ置換基で置換される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ｂは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンまたはヘテロアリーレンは、非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換され、ならびに、環Ａはアリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、または３員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは非置換であるか、あるいは、１、２、３、４、または５個のＲＡ置換基で置換される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、または－Ｃ（ＣＨ３）３である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＡ置換基で置換される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｌ２は単結合、またはＣ１－Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、単結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で選択される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ｂはアリーレンまたはヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、環Ｂはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンまたはヘテロアリーレンは非置換であるか、または、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ａはアリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは非置換であるか、あるいは、１、２、３、４、または５個のＲＡ置換基で置換される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ｂは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンまたはヘテロアリーレンは、非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換され、Ｌ２は単結合でありおよび、環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは非置換であるか、あるいは、１、２、３、４、または５個のＲＡ置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（２）、（３）、または（４）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（９）の化合物、
Figure 2023528713000024
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｙ２はＣＨまたはＮであり、ならびに、環Ｂはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンまたはヘテロアリーレンは非置換であるか、または、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＩＸ）の化合物、
Figure 2023528713000025
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、ここで、環Ｂはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンまたはヘテロアリーレンは非置換であるか、または、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換される。
式（ＩＸ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｌ１は、＊－Ｏ－ＣＨ２－、＊－ＣＨ２－Ｏ－、＊－ＮＲ７－ＣＨ２－、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－、＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－、または＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－ＮＲ７－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－または＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｏ－ＣＨ２－または＊－ＣＨ２－Ｏ－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｏ－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－ＣＨ２－Ｏ－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、または－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＸ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＩＸａ）または式（ＩＸｂ）の化合物、
Figure 2023528713000026
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、環Ｂはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンまたはヘテロアリーレンは非置換であるか、または、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＸ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＩＸａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。１つの実施形態では、化合物は、式（ＩＸｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または（ＩＸｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ｂはフェニレン、あるいは５員または６員の単環式のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニレン、あるいは５員または６員の単環式のヘテロアリーレンであり、ここで、フェニレンまたはヘテロアリーレンは非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＢ置換基で置換される。いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニレンまたは６員の単環式のヘテロアリーレンであり、ここで、フェニレンまたはヘテロアリーレンは非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＢ置換基で置換される。いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニレン、ピリジニレン、ピラジニレン、またはピリダジニレンであり、ここで、フェニレン、ピリジニレン、ピラジニレン、またはピリダジニレンは非置換であるか、あるいは１、２、または３個のＲＢ置換基で置換される。いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニレンまたはピリジニレンであり、ここで、フェニレンまたはピリジニレンは非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＢ置換基で置換される。いくつかの実施形態では、環Ｂは、非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＢ置換基で置換されるフェニレンである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＢ置換基で置換されるピリジニレンである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＢ置換基で置換されるピリダジニレンである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または（ＩＸｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＬＢ－ＣＮ、－ＬＢ－ＯＨ、－ＬＢ－ＯＲ１０、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＬＢ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、または－ＬＢ－（３員～１０員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキルとヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＬＢ－ＣＮ、－ＬＢ－ＯＨ、－ＬＢ－ＯＲ１０、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＬＢ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、または－ＬＢ－（３員～１０員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキルとヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、ＬＢはそれぞれ独立して、単結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または（ＩＸｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＬＢ－ＯＲ１０、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｒ１１、または－ＬＢ－（３員～１０員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、Ｃ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｒ１１、または－ＬＢ－（３員～１０員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、Ｃ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＬＢ－ＯＲ１０、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｒ１１、または－ＬＢ－（３員～１０員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、Ｃ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、ＬＢはそれぞれ独立して、単結合または非置換のＣ１－Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態では、ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｒ１１、または－ＬＢ－（３員～１０員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、Ｃ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、ＬＢはそれぞれ独立して、単結合または非置換のＣ１－Ｃ６アルキレンである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または（ＩＸｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＲ１０、－ＣＨ２ＯＲ１０、－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１、３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル、または－ＣＨ２－（３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、Ｒ１０はＣ１－Ｃ１０アルキルであり、ならびに、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または（ＩＸｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１、３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル、または－ＣＨ２－（３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または（ＩＸｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、ＲＢはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＲ１０、－ＣＨ（ｔ－ブチル）ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、または－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０は－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、および、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または（ＩＸｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、ＲＢはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＮＲ１１Ｒ１１、または－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または（ＩＸｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ｂはフェニレン、あるいは５員または６員の単環式のヘテロアリーレンであり、ここで、フェニレンまたはヘテロアリーレンは非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＢ置換基で置換され、ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＬＢ－ＣＮ、－ＬＢ－ＯＨ、－ＬＢ－ＯＲ１０、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＬＢ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、または－ＬＢ－（３員～１０員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキルとヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、ＬＢはそれぞれ独立して、単結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または（ＩＸｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ｂはフェニレン、あるいは５員または６員の単環式のヘテロアリーレンであり、ここで、フェニレンまたはヘテロアリーレンは非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＢ置換基で置換され、ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＬＢ－ＯＲ１０、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｒ１１、または－ＬＢ－（３員～１０員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、Ｃ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、ＬＢはそれぞれ独立して、単結合または非置換のＣ１－Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態では、ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｒ１１、または－ＬＢ－（３員～１０員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、Ｃ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、ＬＢはそれぞれ独立して、単結合または非置換のＣ１－Ｃ６アルキレンである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または（ＩＸｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ｂはフェニレン、または６員の単環式のヘテロアリーレンであり、ここで、フェニレンまたはヘテロアリーレンは非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＢ置換基で置換され、ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＲ１０、－ＣＨ２ＯＲ１０、－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１、３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル、または－ＣＨ２－（３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、Ｒ１０はＣ１－Ｃ１０アルキルであり、ならびに、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、または（ＩＸｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ｂはフェニレン、または６員の単環式のヘテロアリーレンであり、ここで、フェニレンまたはヘテロアリーレンは非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＢ置換基で置換され、ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１、３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル、または－ＣＨ２－（３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニレン、ピリジニレン、ピラジニレン、またはピリダジニレンであり、ここで、フェニレン、ピリジニレン、ピラジニレン、またはピリダジニレンは非置換であるか、あるいは１、２、または３個のＲＢ置換基で置換され、ＲＢはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＲ１０、－ＣＨ（ｔ－ブチル）ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、または－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０は－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、および、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。
いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニレン、ピリジニレン、ピラジニレン、またはピリダジニレンであり、ここで、フェニレン、ピリジニレン、ピラジニレン、またはピリダジニレンは非置換であるか、あるいは１、２、または３個のＲＢ置換基で置換され、ＲＢはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＮＲ１１Ｒ１１、または－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。
いくつかの実施形態では、ＲＢは－ＣＨ（ｔ－ブチル）ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はＣ１－Ｃ１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＢは、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（２）、（３）、（４）、または（９）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（１０）の化合物、
Figure 2023528713000027
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｙ２はＣＨまたはＮであり、および、ｍは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＨである。いくつかの実施形態では、ｍは１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは１または２である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＩＸ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（Ｘ）の化合物、
Figure 2023528713000028
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、ここで、ｍは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは１または２である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。
式（Ｘ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｌ１は、＊－Ｏ－ＣＨ２－、＊－ＣＨ２－Ｏ－、＊－ＮＲ７－ＣＨ２－、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－、＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－、または＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－ＮＲ７－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－または＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｏ－ＣＨ２－または＊－ＣＨ２－Ｏ－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｏ－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－ＣＨ２－Ｏ－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、または－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＸ）、または（Ｘ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（Ｘａ）または式（Ｘｂ）の化合物、
Figure 2023528713000029
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、ｍは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは１または２である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＸ）、または（Ｘ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（Ｘａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。１つの実施形態では、化合物は、式（Ｘｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、式（Ｘａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（Ｘａ－ｉ）の化合物、
Figure 2023528713000030
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、ＲＢはハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＲ１０、－ＣＨ２ＯＲ１０、－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１、３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル、または－ＣＨ２－（３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、Ｒ１０はＣ１－Ｃ１０アルキルであり、ならびに、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢはハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１、３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル、または－ＣＨ２－（３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＲ１０、－ＣＨ（ｔ－ブチル）ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、または－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０は－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、および、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、ＲＢは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＮＲ１１Ｒ１１、または－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、ＲＢは－ＣＨ（ｔ－ブチル）ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はＣ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢは－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｘｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（Ｘｂ－ｉ）の化合物、
Figure 2023528713000031
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、ＲＢはハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＲ１０、－ＣＨ２ＯＲ１０、－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１、３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル、または－ＣＨ２－（３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、Ｒ１０はＣ１－Ｃ１０アルキルであり、ならびに、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢはハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１、３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル、または－ＣＨ２－（３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＲ１０、－ＣＨ（ｔ－ブチル）ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、または－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０は－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、および、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、ＲＢは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＮＲ１１Ｒ１１、または－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、ＲＢは－ＣＨ（ｔ－ブチル）ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はＣ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢは－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、または（Ｘｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、あるいは５員または６員の単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、あるいは５員または６員の単環式のヘテロアリールであり、ここで、フェニルまたはヘテロアリールは非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＡ置換基で置換される。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルまたは６員の単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルまたは６員の単環式のヘテロアリールであり、ここで、フェニルまたはヘテロアリールは非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＡ置換基で置換される。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルまたはピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニルまたはピリジニルは、１または２個のＲＡ置換基で置換される。いくつかの実施形態では、環Ａは、１または２個のＲＡ置換基で置換されるフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、１または２個のＲＡ置換基で置換されるピリジニルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、または（Ｘｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023528713000032
 であり、ここで、ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、および、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｎは１または２である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ＷはＮである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＲＡである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、または（Ｘｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023528713000033
 であり、ここで、ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、および、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｎは１または２である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ＷはＮである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＲＡである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、または（Ｘｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2023528713000034
 であり、ここで、ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、および、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｎは１または２である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ＷはＮである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＲＡである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、または（Ｘｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＬＡ－ＣＮ、－ＬＡ－ＯＨ、－ＬＡ－ＯＲ１０、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、アルキルは非置換であるか、あるいは、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＬＡ－ＣＮ、－ＬＡ－ＯＨ、－ＬＡ－ＯＲ１０、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、アルキルは非置換であるか、あるいは、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＬＡ－ＣＮ、－ＬＡ－ＯＨ、－ＬＡ－ＯＲ１０、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、アルキルは非置換であるか、あるいは、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、ＬＡはそれぞれ独立して、単結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＬＡ－ＣＮ、－ＬＡ－ＯＨ、－ＬＡ－ＯＲ１０、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、アルキルは非置換であるか、あるいは、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、ＬＡはそれぞれ独立して、単結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、または（Ｘｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＬＡ－ＯＨ、－ＬＡ－ＯＲ１０であり、アルキルは非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、およびＣ１－Ｃ６フルオロアルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＬＡ－ＯＨ、－ＬＡ－ＯＲ１０であり、アルキルは非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、およびＣ１－Ｃ６フルオロアルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＬＡ－ＯＨ、－ＬＡ－ＯＲ１０であり、アルキルは非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、およびＣ１－Ｃ６フルオロアルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、ＬＡはそれぞれ独立して、単結合または非置換のＣ１－Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＬＡ－ＯＨ、－ＬＡ－ＯＲ１０であり、ここで、アルキルは非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、およびＣ１－Ｃ６フルオロアルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、ＬＡはそれぞれ独立して、単結合または非置換のＣ１－Ｃ６アルキレンである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、または（Ｘｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、ＲＡは独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、ＲＡは独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、または－ＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、ＲＡは独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、または－ＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＯＣＦ３である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、または（Ｘｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、あるいは５員または６員の単環式のヘテロアリールであり、ここで、フェニルまたはヘテロアリールは非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＡ置換基で置換され、ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＬＡ－ＣＮ、－ＬＡ－ＯＨ、－ＬＡ－ＯＲ１０、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、アルキルは非置換であるか、あるいは、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、ＬＡはそれぞれ独立して、単結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、または（Ｘｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、あるいは５員または６員の単環式のヘテロアリールであり、ここで、フェニルまたはヘテロアリールは非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＡ置換基で置換され、ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＬＡ－ＣＮ、－ＬＡ－ＯＨ、－ＬＡ－ＯＲ１０、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、アルキルは非置換であるか、あるいは、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、ＬＡはそれぞれ独立して、単結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、または（Ｘｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、または６員の単環式のヘテロアリールであり、ここで、フェニルまたはヘテロアリールは非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＡ置換基で置換され、ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＬＡ－ＯＨ、または－ＬＡ－ＯＲ１０であり、ここで、アルキルは非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、およびＣ１－Ｃ６フルオロアルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、ＬＡはそれぞれ独立して、単結合または非置換のＣ１－Ｃ６アルキレンである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、または（Ｘｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、または６員の単環式のヘテロアリールであり、ここで、フェニルまたはヘテロアリールは非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＡ置換基で置換され、ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＬＡ－ＯＨ、または－ＬＡ－ＯＲ１０であり、ここで、アルキルは非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、およびＣ１－Ｃ６フルオロアルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、ＬＡはそれぞれ独立して、単結合または非置換のＣ１－Ｃ６アルキレンである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、または（Ｘｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ａはフェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニルまたはピリジニルは、１または２個のＲＡ置換基で置換され、および、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニルまたはピリジニルは、１または２個のＲＡ置換基で置換され、および、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、または－ＯＲ１０である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、または（Ｘｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ａはフェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニルまたはピリジニルは、１または２個のＲＡ置換基で置換され、および、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニルまたはピリジニルは、１または２個のＲＡ置換基で置換され、および、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、または－ＯＲ１０である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、または（Ｘｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ａはフェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニルまたはピリジニルは、１または２個のＲＡ置換基で置換され、ならびに、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＯＣＦ３である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、または（Ｘｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ａはフェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニルまたはピリジニルは、１または２個のＲＡ置換基で置換され、ならびに、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＯＣＦ３である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、または（Ｘｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ａはフェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニルまたはピリジニルは、１または２個のＲＡ置換基で置換され、ならびに、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＯＣＦ３である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、または（Ｘｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ａはフェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニルまたはピリジニルは、１または２個のＲＡ置換基で置換され、ならびに、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＯＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（２）、（３）、（４）、（９）、または（１０）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（１１）の化合物、
Figure 2023528713000035
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｙ２はＣＨまたはＮであり、ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、ｎは０、１、または２であり、および、ｍは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＨである。いくつかの実施形態では、ｎは１または２である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ＷはＮである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮであり、ＷはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮであり、ＷはＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＨであり、ＷはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＨであり、ＷはＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１または２である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ＷはＮであり、ｎは１または２であり、および、ｍは１または２である。いくつかの実施形態では、ＷはＮであり、ｎは２であり、および、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨであり、ｎは１または２であり、および、ｍは１または２である。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨであり、ｎは２であり、および、ｍは１である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＸ）、または（Ｘ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＸＩ）の化合物、
Figure 2023528713000036
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、ここで、ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、ｎは０、１、または２であり、および、ｍは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｎは１または２である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ＷはＮである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＲＡである。いくつかの実施形態では、ｍは１または２である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ＷはＮであり、ｎは１または２であり、および、ｍは１または２である。いくつかの実施形態では、ＷはＮであり、ｎは２であり、および、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨであり、ｎは１または２であり、および、ｍは１または２である。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨであり、ｎは２であり、および、ｍは１である。
式（ＸＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｌ１は、＊－Ｏ－ＣＨ２－、＊－ＣＨ２－Ｏ－、＊－ＮＲ７－ＣＨ２－、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－、＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－、または＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－ＮＲ７－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－または＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｏ－ＣＨ２－または＊－ＣＨ２－Ｏ－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｏ－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－ＣＨ２－Ｏ－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、または－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、または（ＸＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）の化合物、
Figure 2023528713000037
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、ここで、ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、ｎは０、１、または２であり、および、ｍは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｎは１または２である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ＷはＮである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＲＡである。いくつかの実施形態では、ｍは１または２である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ＷはＮであり、ｎは１または２であり、および、ｍは１または２である。いくつかの実施形態では、ＷはＮであり、ｎは２であり、および、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨであり、ｎは１または２であり、および、ｍは１または２である。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨであり、ｎは２であり、および、ｍは１である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、または（ＸＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＸＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＸＩａ－ｉ）の化合物、
Figure 2023528713000038
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡである。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、または－ＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、または－ＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ７アルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、または－ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ７アルキル、または－ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立してハロゲンまたは－ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢはハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＲ１０、－ＣＨ２ＯＲ１０、－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１、３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル、または－ＣＨ２－（３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、Ｒ１０はＣ１－Ｃ１０アルキルであり、ならびに、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢはハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１、３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル、または－ＣＨ２－（３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＲ１０、－ＣＨ（ｔ－ブチル）ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、または－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０は－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、および、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、ＲＢは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＮＲ１１Ｒ１１、または－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）
２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、ＲＢは－ＣＨ（ｔ－ブチル）ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はＣ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢは－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＸＩａ－ｉｉ）の化合物、
Figure 2023528713000039
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ＷはＮまたはＣＨであり、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１０はＣ１－Ｃ１０アルキルであり、ならびに、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＸＩａ－ｉｉｉ）の化合物、
Figure 2023528713000040
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ＷはＮまたはＣＨであり、Ｘはハロゲンであり、および、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＸＩｂ－ｉ）の化合物、
Figure 2023528713000041
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡである。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、または－ＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、または－ＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ７アルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、または－ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ７アルキル、または－ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立してハロゲンまたは－ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢはハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＲ１０、－ＣＨ２ＯＲ１０、－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１、３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル、または－ＣＨ２－（３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、Ｒ１０はＣ１－Ｃ１０アルキルであり、ならびに、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢはハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１、３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル、または－ＣＨ２－（３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＲ１０、－ＣＨ（ｔ－ブチル）ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、または－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０は－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、および、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、ＲＢは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＮＲ１１Ｒ１１、または－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）
２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、ＲＢは－ＣＨ（ｔ－ブチル）ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はＣ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢは－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＸＩｂ－ｉｉ）の化合物、
Figure 2023528713000042
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ＷはＮまたはＣＨであり、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１０はＣ１－Ｃ１０アルキルであり、ならびに、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＸＩｂ－ｉｉｉ）の化合物、
Figure 2023528713000043
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ＷはＮまたはＣＨであり、Ｘはハロゲンであり、および、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、または（ＸＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）（ＯＲ６）、－ＳＯ２ＯＲ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５である。いくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）（ＯＲ６）、または－ＳＯ２ＯＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）２、または－ＳＯ２ＯＲ６である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、または（ＸＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－フェニルであり、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルはそれぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択された１、２、または３個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、または（ＸＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－フェニルであり、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルはそれぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択された１、２、または３個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、または（ＸＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）（ＯＲ６）、－ＳＯ２ＯＲ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５であり、
Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－フェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルはそれぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－フェニルであり、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルはそれぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択された１、２、または３個の置換基で置換される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、または（ＸＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）（ＯＲ６）、または－ＳＯ２ＯＲ６であり、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルであり、ならびに、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、または（ＸＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）２、または－ＳＯ２ＯＲ６であり、Ｒ５は－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、および、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、または（ＸＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ、－ＰＯ３Ｈ２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）（ＯＨ）、－Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＳＯ２ＯＨ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨ、または－ＳＯ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｚは－ＰＯ３Ｈ２である。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）（ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｓ（＝Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｚは－ＳＯ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（１２）の化合物、
Figure 2023528713000044
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、
Ｙ２はＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０であり、
ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＲ１０、－ＣＨ２ＯＲ１０、－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１、３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル、または－ＣＨ２－（３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル）であり、
ｎは０、１、または２であり、および、
ｍは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、
Ｙ２はＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０であり、
ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＲ１０、－ＣＨ２ＯＲ１０、－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１、３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル、または－ＣＨ２－（３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル）であり、
ｎは０、１、または２であり、および、
ｍは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＸＩＩ）の化合物、
Figure 2023528713000045
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０であり、
ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＲ１０、－ＣＨ２ＯＲ１０、－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１、３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル、または－ＣＨ２－（３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル）であり、
ｎは０、１、または２であり、および、
ｍは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０であり、
ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＲ１０、－ＣＨ２ＯＲ１０、－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１、３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル、または－ＣＨ２－（３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル）であり、
ｎは０、１、または２であり、および、
ｍは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＸＩＩａ）または（ＸＩＩｂ）の化合物、
Figure 2023528713000046
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＸＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＸＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＸＩＩａ－ｉ）の化合物、
Figure 2023528713000047
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＸＩＩａ－ｉ）の化合物、
Figure 2023528713000048
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ＷはＮまたはＣＨであり、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１０はＣ１－Ｃ１０アルキルであり、ならびに、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルである。
式（ＸＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＸＩＩａ－ｉｉｉ）の化合物、
Figure 2023528713000049
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ＷはＮまたはＣＨであり、Ｘはハロゲンであり、および、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。
式（ＸＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＸＩＩｂ－ｉ）の化合物、
Figure 2023528713000050
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＸＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＸＩＩｂ－ｉｉ）の化合物、
Figure 2023528713000051
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ＷはＮまたはＣＨであり、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１０はＣ１－Ｃ１０アルキルであり、ならびに、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルである。
式（ＸＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＸＩＩｂ－ｉｉｉ）の化合物、
Figure 2023528713000052
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ＷはＮまたはＣＨであり、Ｘはハロゲンであり、および、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（１３）の化合物、
Figure 2023528713000053
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、
Ｙ２はＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０であり、
ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＲ１０、－ＣＨ２ＯＲ１０、－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１、３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル、または－ＣＨ２－（３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル）であり、
ｎは０、１、または２であり、および、
ｍは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、
Ｙ２はＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０であり、
ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＲ１０、－ＣＨ２ＯＲ１０、－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１、３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル、または－ＣＨ２－（３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル）であり、
ｎは０、１、または２であり、および、
ｍは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＸＩＩＩ）の化合物、
Figure 2023528713000054
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０であり、
ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＲ１０、－ＣＨ２ＯＲ１０、－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１、３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル、または－ＣＨ２－（３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル）であり、
ｎは０、１、または２であり、および、
ｍは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０であり、ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＲ１０、－ＣＨ２ＯＲ１０、－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１、３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル、または－ＣＨ２－（３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル）であり、ｎは０、１、または２であり、および、ｍは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＸＩＩＩａ）または（ＸＩＩＩｂ）の化合物、
Figure 2023528713000055
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＸＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＸＩＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＸＩＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＸＩＩＩａ－ｉ）の化合物、
Figure 2023528713000056
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＸＩＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＸＩＩＩａ－ｉｉ）の化合物、
Figure 2023528713000057
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ＷはＮまたはＣＨであり、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１０はＣ１－Ｃ１０アルキルであり、ならびに、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルである。
式（ＸＩＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＸＩＩＩａ－ｉｉｉ）の化合物、
Figure 2023528713000058
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ＷはＮまたはＣＨであり、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１０はＣ１－Ｃ１０アルキルであり、ならびに、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルである。
式（ＸＩＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＸＩＩＩｂ－ｉ）の化合物、
Figure 2023528713000059
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＸＩＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＸＩＩＩｂ－ｉｉ）の化合物、
Figure 2023528713000060
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ＷはＮまたはＣＨであり、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１０はＣ１－Ｃ１０アルキルであり、ならびに、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルである。
式（ＸＩＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＸＩＩＩｂ－ｉｉ）の化合物、
Figure 2023528713000061
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ＷはＮまたはＣＨであり、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１０はＣ１－Ｃ１０アルキルであり、ならびに、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はそれぞれ独立してＣ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はそれぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、アルキルおよびヘテロアリールはそれぞれ独立して、非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルであり、いくつかの実施形態では、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、同じ窒素原子上の２つのＲ１１は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、同じ窒素原子上の２つのＲ１１は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、ならびに、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、アルキルおよびヘテロアリールはそれぞれ独立して、非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、あるいは、同じ窒素原子上の２つのＲ１１は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換される。
様々な変数について上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、
Figure 2023528713000062
Figure 2023528713000063
Figure 2023528713000064
 から選択される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、
Figure 2023528713000065
 から選択される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
化合物のさらなる形態
さらにいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は「幾何異性体」として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は１つ以上の二重結合を有する。本発明で提示される化合物は、すべてのシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、シン（ｓｙｎ）、アンチ（ａｎｔｉ）、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、および、ツザーメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）の異性体と、それらの対応する混合物を含む。状況によっては、化合物は互変異性体として存在する。
「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比は、物理的状態、温度、溶媒、ｐＨを含む様々な要因に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、以下を含む。
Figure 2023528713000066
状況によっては、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、各中心は（Ｒ）－配置または（Ｓ）－配置に存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、同様にそれらの対応する混合物すべてを含む。本明細書で提供される化合物および方法のさらなる実施形態では、単一の調製工程、組み合わせ、または、相互変換に由来する、エナンチオマーおよび／またはジアステレオイソマーの混合物が、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー分離により光学的に純粋なエナンチオマーとして調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオイソマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、および、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離可能な複合体（ｄｉｓｏｃｉａｂｌｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、特徴的な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これらの相違点を利用することにより分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分割技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段によって、分割剤とともに回収される。
「位置異性体」という用語は、ベンゼン環のまわりのオルト異性体、メタ異性体、およびパラ異性体といった中心環のまわりの構造異性体を指す。
本明細書に記載される方法と製剤は、本明細書に記載される化合物のＮ－オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形体としても知られている）、または薬学的に許容可能な塩と、同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。
「薬学的に許容可能な塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、すべての薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的な効果と特性を保持するそうした塩を指し、これは生物学的にもそれ以外の点でも望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸、および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成され、かつ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む塩も含まれている。したがって、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９９７）を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、塩を生成するために十分な量の所望の酸に遊離塩基を接触させることにより調製される。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的な効果と特性を保持するこれらの塩を指し、これらは生物学的にも他の方法でも望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することによって調製される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンで形成される。無機塩基に由来する塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、一級、二級、および三級のアミン、自然発生する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照されたい。
「プロドラッグ」は、いくつかの実施形態では、生理学的条件下で、または本明細書に記載される活性な化合物への加溶媒分解によって変換される化合物を指すことを意味している。ゆえに、プロドラッグという用語は、薬学的に許容可能である活性な化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、対象に投与されるとき、一般に不活性であるが、例えば、加水分解によってインビボで活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、哺乳動物において、溶解度、組織適合性、または遅延放出という利点を有することが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７９，２１ ２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。
プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏ ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌ． １４， ａｎｄ ｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７のなかで提供されている。
「プロドラッグ」という用語は、任意の共有結合された担体を含むことも意味しており、担体はこうしたプロドラッグが哺乳動物対象に投与される際に活性化合物をインビボで放出する。本明細書に記載されるような活性化合物のプロドラッグは、日常的な操作またはインビボで官能基の修飾が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは化合物を含み、ここで、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると切断されて、遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、遊離カルボキシ、または遊離メルカプトの基をそれぞれ形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。
「薬学的に許容可能な溶媒和物」とは、溶媒付加形態である物質の組成物を指す。いくつかの実施形態では、溶媒和物は溶媒の化学量論または非化学量論のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いる製造プロセスの間に形成される。「水和物」は溶媒が水である場合に形成され、あるいは、「アルコラート」は溶媒がアルコールである場合に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。本明細書で提供される化合物は任意選択で、溶媒和形態または非溶媒和の形態で存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、様々な濃縮された同位体形態で、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、および／または１４Ｃの内容物に濃縮されて、使用される。いくつかの実施形態では、化合物は少なくとも１つの位置で重水素化される。こうした重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号と第６，３３４，９９７号に記載される手順によって作ることが可能である。米国特許第５，８４６，５１４号と第６，３３４，９９７号に記載されるように、重水素化は代謝安定性または有効性を改善することができ、ゆえに医薬品の作用持続期間を増加させる。
別段の定めのない限り、本明細書で描かれる構造は、１つ以上の同位体濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意図している。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の交換、あるいは、１３Ｃ濃縮または１４Ｃ濃縮された炭素による炭素の交換を除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
本開示の化合物は、こうした化合物を構成する１つ以上の原子において不自然な割合の原子同位体を任意選択で含む。例えば、化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、または炭素１４（１４Ｃ）などの同位体で標識され得る。２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉを用いる同位体置換がすべて企図されている。本発明の化合物の同位体のバリエーションはすべて、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、１Ｈ原子の一部またはすべてが２Ｈ原子と取り替えられている。重水素含有化合物の合成の方法は、当該技術分野で知られている。いくつかの実施形態では、重水素置換化合物は、Ｄｅａｎ， Ｄｅｎｎｉｓ Ｃ．； Ｅｄｉｔｏｒ． Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． ［Ｉｎ： Ｃｕｒｒ．， Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓ．， ２０００； ６（１０）］２０００， １１０ ｐｐ； Ｇｅｏｒｇｅ Ｗ．； Ｖａｒｍａ， Ｒａｊｅｎｄｅｒ Ｓ． Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８９， ４５（２１），６６０１－２１；および、Ｅｖａｎｓ， Ｅ． Ａｎｔｈｏｎｙ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｊ． Ｒａｄｉｏａｎａｌ． Ｃｈｅｍ．， １９８１， ６４（１－２），９－３２に記載されるような様々な方法を使用して合成される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光標識、あるいは化学発光標識を含む他の手段によって標識される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、例えば、合成方法の工程の１つ以上において作られる汚染中間体または副産物などの他の有機小分子を、約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満しか含まないという点で、ほぼ純粋である。
化合物の調製
本明細書に記載される化合物は、標準的な合成技術を使用して、または、本明細書に記載される方法と組み合わせて当該技術分野で知られている方法を使用して、合成される。
別段の定めのない限り、質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が利用される。
化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃに記載されるような標準的な有機化学技術を用いて調製される。溶媒、反応温度、反応時間の変化、および様々な化学試薬や他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が利用されることもある。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、実施例で記載・概説されるように調製される。
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＧＰＲ４０アゴニスト、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるような選択された投与経路、例えば、経口投与と標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切（または許容可能）な担体（本明細書では薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、あるいは生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
したがって、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、薬学的に許容可能な賦形剤とともに含む医薬組成物が本明細書で提供されている。
医薬組成物中で使用される適切な水溶性および非水溶性の担体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物、オリーブオイルなどの植物油、およびオレイン酸エチルやシクロデキストリンなどの注入可能な有機エステルを含む。適切な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散の場合には必要となる粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持される。
併用療法
特定の実施形態では、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを、１つ以上の他の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、ＴＧＲ５アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＳＳＴＲ５アンタゴニスト、ＳＳＴＲ５インバースアゴニスト、ＣＣＫ１アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、グレリンＯ－アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）阻害剤、メトホルミン、またはこれらの組み合わせと併用して投与される。特定の実施形態では、医薬組成物はさらに、１以上の抗糖尿病剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物はさらに１つ以上の抗肥満症剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物はさらに栄養障害を処置する１つ以上の薬剤を含む。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと併用して使用されるＴＧＲ５アゴニストの例としては、ＩＮＴ－７７７、ＸＬ－４７５、ＳＲＸ－１３７４、ＲＤＸ－８９４０、ＲＤＸ－９８９４０、ＳＢ－７５６０５０、および、ＷＯ２００８０９１５４０、ＷＯ２０１００５９８５３、ＷＯ２０１１０７１５６５、ＷＯ２０１８００５８０１、ＷＯ２０１００１４７３９、ＷＯ２０１８００５７９４、ＷＯ２０１６０５４２０８、ＷＯ２０１５１６０７７２、ＷＯ２０１３０９６７７１、ＷＯ２００８０６７２２２、ＷＯ２００８０６７２１９、ＷＯ２００９０２６２４１、ＷＯ２０１００１６８４６、ＷＯ２０１２０８２９４７、ＷＯ２０１２１４９２３６、ＷＯ２００８０９７９７６、ＷＯ２０１６２０５４７５、ＷＯ２０１５１８３７９４、ＷＯ２０１３０５４３３８、ＷＯ２０１００５９８５９、ＷＯ２０１００１４８３６、ＷＯ２０１６０８６１１５、ＷＯ２０１７１４７１５９、ＷＯ２０１７１４７１７４、ＷＯ２０１７１０６８１８、ＷＯ２０１６１６１００３、ＷＯ２０１４１０００２５、ＷＯ２０１４１０００２１、ＷＯ２０１６０７３７６７、ＷＯ２０１６１３０８０９、ＷＯ２０１８２２６７２４、ＷＯ２０１８２３７３５０、ＷＯ２０１００９３８４５、ＷＯ２０１７１４７１３７、ＷＯ２０１５１８１２７５、ＷＯ２０１７０２７３９６、ＷＯ２０１８２２２７０１、ＷＯ２０１８０６４４４１、ＷＯ２０１７０５３８２６、ＷＯ２０１４０６６８１９、ＷＯ２０１７０７９０６２、ＷＯ２０１４２００３４９、ＷＯ２０１７１８０５７７、ＷＯ２０１４０８５４７４に開示されるものが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと併用して使用されるＧＰＲ４０アゴニストの例としては、ＤＳ－８５００ａ、ＨＤ－２３５５、ＬＣ３４ＡＤ３、ＰＳＮ－４９１、ＨＭ－４７０００、ＰＳＮ－８２１、ＭＢＸ－２９８２、ＧＳＫ－１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、ＤＡ－１２４１、ならびにＷＯ２００９１４１２３８、ＷＯ２０１０００８７３９、ＷＯ２０１１００８６６３、ＷＯ２０１００１３８４９、ＷＯ２０１２０４６７９２、ＷＯ２０１２１１７９９６、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１１０２５００６、ＷＯ２０１２０４６２４９、ＷＯ２００９１０６５６５、ＷＯ２０１１１４７９５１、ＷＯ２０１１１２７１０６、ＷＯ２０１２０２５８１１、ＷＯ２０１１１３８４２７、ＷＯ２０１１１４０１６１、ＷＯ２０１１０６１６７９、ＷＯ２０１７１７５０６６、ＷＯ２０１７１７５０６８、ＷＯ２０１５０８０４４６、ＷＯ２０１３１７３１９８、ＵＳ２０１２００５３１８０、ＷＯ２０１１０４４００１、ＷＯ２０１０００９１８３、ＷＯ２０１２０３７３９３、ＷＯ２００９１０５７１５、ＷＯ２０１３０７４３８８、ＷＯ２０１３０６６８６９、ＷＯ２００９１１７４２１、ＷＯ２０１００８８５１、ＷＯ２０１２０７７６５５、ＷＯ２００９１０６５６１、ＷＯ２００８１０９７０２、ＷＯ２０１１１４０１６０、ＷＯ２００９１２６５３５、ＷＯ２００９１０５７１７、ＷＯ２０１３１２２８２１、ＷＯ２０１０００６１９１、ＷＯ２００９０１２２７５、ＷＯ２０１００４８１４９、ＷＯ２００９１０５７２２、ＷＯ２０１２１０３８０６、ＷＯ２００８０２５７９８、ＷＯ２００８０９７４２８、ＷＯ２０１１１４６３３５、ＷＯ２０１２０８０４７６、ＷＯ２０１７１０６１１２、ＷＯ２０１２１４５３６１、ＷＯ２０１２０９８２１７、ＷＯ２００８１３７４３５、ＷＯ２００８１３７４３６、ＷＯ２００９１４３０４９、ＷＯ２０１４０７４６６８、ＷＯ２０１４０５２６１９、ＷＯ２０１３０５５９１０、ＷＯ２０１２１７０７０２、ＷＯ２０１２１４５６０４、ＷＯ２０１２１４５６０３、ＷＯ２０１１０３０１３９、ＷＯ２０１８１５３８４９、ＷＯ２０１７２２２７１３、ＷＯ２０１５１５０５６５、ＷＯ２０１５１５０５６３、ＷＯ２０１５１５０５６４、ＷＯ２０１４０５６９３８、ＷＯ２００７１２０６８９、ＷＯ２０１６０６８４５３、ＷＯ２００７１２０７０２、ＷＯ２０１３１６７５１４、ＷＯ２０１１１１３９４７、ＷＯ２００７００３９６２、ＷＯ２０１１１５３４３５、ＷＯ２０１８０２６８９０、ＷＯ２０１１１６３０９０、ＷＯ２０１１０４１１５４、ＷＯ２００８０８３２３８、ＷＯ２００８０７０６９２、ＷＯ２０１１１５００６７、およびＷＯ２００９１２３９９２に開示されるものが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと併用して使用されるＳＳＴＲ５アンタゴニストまたはインバースアゴニストの例としては、ＷＯ０３１０４８１６、ＷＯ２００９０５０３０９、ＷＯ２０１５０５２９１０、ＷＯ２０１１１４６３２４、ＷＯ２００６１２８８０３、ＷＯ２０１００５６７１７、ＷＯ２０１２０２４１８３、およびＷＯ２０１６２０５０３２に開示されるものが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと併用して使用されるＣＣＫ１アゴニストの例としては、Ａ－７０８７４、Ａ－７１３７８、Ａ－７１６２３、Ａ－７４４９８、ＣＥ－３２６５９７、ＧＩ－２４８５７３、ＧＳＫＩ－１８１７７１Ｘ、ＮＮ－９０５６、ＰＤ－１４９１６４、ＰＤ－１３４３０８、ＰＤ－１３５１５８、ＰＤ－１７０２９２、ＰＦ－０４７５６９５６、ＳＲ－１４６１３１、ＳＳＲ－１２５１８０、ならびにＥＰ００６９７４０３、ＵＳ２００６０１７７４３８、ＷＯ２００００６８２０９、ＷＯ２０００１７７１０８、ＷＯ２０００２３４７４３、ＷＯ２０００２４４１５０、ＷＯ２００９１１９７３３、ＷＯ２００９３１４０６６、ＷＯ２００９３１６９８２、ＷＯ２００９４２４１５１、ＷＯ２００９５２８３９１、ＷＯ２００９５２８３９９、ＷＯ２００９５２８４１９、ＷＯ２００９６１１６９１、ＷＯ２００９６１１９４０、ＷＯ２００９８５１６８６、ＷＯ２００９９１５５２５、ＷＯ２００５０３５７９３、ＷＯ２００５１１６０３４、ＷＯ２００７１２０６５５、ＷＯ２００７１２０６８８、ＷＯ２００８０９１６３１、ＷＯ２０１００６７２３３、ＷＯ２０１２０７０５５４、およびＷＯ２０１７００５７６５に開示されるものが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと併用して使用されるＰＤＥ４阻害剤の例としては、アプレミラスト、シロミラスト、クリサボロール、ジアゼパム、ルテオリン、ピクラミラスト、およびロフルミラストが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと併用して使用されるＤＰＰ－４阻害剤の例としては、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、ゴソグリプチン、およびデュトグリプチンが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと併用して使用されるＧＬＰ－１受容体アゴニストの例としては、アルビグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、拡張放出エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、およびセマグルチドが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと併用して使用されるＧＯＡＴ阻害剤の例としては、Ｔ－３５２５７７０（ＲＭ－８５２）、ＧＬＷＬ－０１、ＢＯＳ－７０４、および、ＵＳ０８０１３０１５、ＵＳ０９３４０５７８、ＷＯ２０１９１４９９５９、ＵＳ２０１７００５６３７３、ＷＯ２０１８０３５０７９、ＷＯ２０１６０４４４６７、ＷＯ２０１００３９４６１、ＷＯ２０１８０２４６５３、ＷＯ２０１９１４９６６０、ＷＯ２０１９１４９６５９、ＷＯ２０１５０７３２８１、ＷＯ２０１９１４９６５８、ＷＯ２０１６１６８２２５、ＷＯ２０１６１６８２２２、ＷＯ２０１９１４９６５７、ＷＯ２０１３１２５７３２、およびＷＯ２０１９１５２８８９に記載されるものが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと併用して使用される抗糖尿病剤の例としては、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＯＷＬ８３３、およびＯＲＭＤ ０９０１などのＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ソタグリフロジン、およびトホグリフロジンなどのＳＧＬＴ２阻害剤、メトホルミンなどのビグアニド（ｂｉｇｕｉｎｉｄｅｓ）、インスリンおよびインスリンアナログが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと併用して使用される抗肥満症剤の例としては、リラグルチド、セマグルチドなどのＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ＬＩＫ０６６、プラムリンタイド、ならびに、ＡＭ－８３３、ＡＣ２３０７、およびＢＩ４７３４９４といった他のアミリンアナログなどのＳＧＬＴ１／２阻害剤、ＮＮ－９７４７、ＮＮ－９７４８、ＡＣ－１６２３５２、ＡＣ－１６３９５４、ＧＴ－００１、ＧＴ－００２、ＧＴ－００３、およびＲＨＳ－０８などのＰＹＹアナログ、ＡＰＤ－６６８およびＡＰＤ－５９７などのＧＩＰ受容体アゴニスト、チルゼパチド（ＬＹ３２９１７６）、ＢＨＭ－０８９、ＬＢＴ－６０３０、ＣＴ－８６８、ＳＣＯ－０９４、ＮＮＣ－００９０－２７４６、ＲＧ－７６８５、ＮＮ－９７０９、およびＳＡＲ－４３８３３５などのＧＬＰ－１／ＧＩＰ共アゴニスト、コタデュチド（ＭＥＤＩ０３８２）、ＢＩ４５６９０６、ＴＴ－４０１、Ｇ－４９、Ｈ＆Ｄ－００１Ａ、ＺＰ－２９２９、およびＨＭ－１２５２５ＡなどのＧＬＰ－１／グルカゴン共アゴニスト、ＳＡＲ－４４１２５５、ＨＭ－１５２１１、およびＮＮ－９４２３などのＧＬＰ－１／ＧＩＰ／グルカゴントリプルアゴニスト、ＧＵＢ０６－０４６などのＧＬＰ－１／セクレチン共アゴニスト、メトレレプチンなどのレプチンアナログ、ＷＯ２０１２１３８９１９、ＷＯ２０１５０１７７１０、ＷＯ２０１５１９８１９９、ＷＯ２０１７１４７７４２、およびＷＯ２０１８０７１４９３に記載されるものなどのＧＤＦ１５モジュレーター、ＮＮ９４９９、ＮＧＭ３８６、ＮＧＭ３１３、ＢＦＫＢ８４８８Ａ（ＲＧ７９９２）、ＡＫＲ－００１、ＬＬＦ－５８０、ＣＶＸ－３４３、ＬＹ－２４０５３１９、ＢＩＯ８９－１００、ＢＭＳ－９８６０３６などのＦＧＦ２１受容体モジュレーター、セトメラノチドなどのＭＣ４アゴニスト、ＺＧＮ－１０６１などのＭｅｔＡＰ２阻害剤、ＨＭ０４やＡＺＰ－５３１などのグレリン受容体モジュレーター、ならびにカルベトシンなどのオキシトシンアナログが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと併用して使用される栄養障害用薬剤の例としては、テデュグルチド（ｔｅｄａｇｌｕｔｉｄｅ）、グレパグルチド（ＺＰ１８４８）、エルシグルチド（ＺＰ１８４６）、アプラグルチド（ＦＥ２０３７９９）、ＨＭ－１５９１２、ＮＢ－１００２、ＧＸ－Ｇ８、ＰＥ－０５０３、ＳＡＮ－１３４や、ＷＯ２０１１０５０１７４、ＷＯ２０１２０２８６０２、ＷＯ２０１３１６４４８４、ＷＯ２０１９０４０３９９、ＷＯ２０１８１４２３６３、ＷＯ２０１９０９０２０９、ＷＯ２００６１１７５６５、ＷＯ２０１９０８６５５９、ＷＯ２０１７００２７８６、ＷＯ２０１００４２１４５、ＷＯ２００８０５６１５５、ＷＯ２００７０６７８２８、ＷＯ２０１８２２９２５２、ＷＯ２０１３０４００９３、ＷＯ２００２０６６５１１、ＷＯ２００５０６７３６８、ＷＯ２００９７３９０３１、ＷＯ２００９６３２４１４、およびＷＯ２００８０２８１１７に記載されるものなどのＧＬＰ－２受容体アゴニスト、ならびに、ＺＰ－ＧＧ－７２や、ＷＯ２０１８１０４５６１、ＷＯ２０１８１０４５５８、ＷＯ２０１８１０３８６８、ＷＯ２０１８１０４５６０、ＷＯ２０１８１０４５５９、ＷＯ２０１８００９７７８、ＷＯ２０１６０６６８１８、およびＷＯ２０１４０９６４４０に記載されるものなどのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２受容体共アゴニストが挙げられる。
１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバントはそれ自体では最小限の治療的利点しか有していないが、別の治療剤と組み合わせると、患者への全体的な治療的利点が増強される）。あるいは、いくつかの実施形態では、患者が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を有する別の薬剤（これは治療レジメンも含む）とともに投与することによって増加する。
１つの特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、１つ以上の追加の治療剤と共投与され、ここで、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ、および追加の治療剤は、処置されている疾患、障害、または疾病の様々な態様を調節することで、いずれかの治療剤単独の投与よりも大きな全体的な利点をもたらす。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＴＧＲ５アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＳＳＴＲ５アンタゴニスト、ＳＳＴＲ５インバースアゴニスト、ＣＣＫ１アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＧＯＡＴ阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、メトホルミン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗糖尿病剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗肥満症剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は栄養障害を処置する薬剤である。
併用療法では、複数の治療剤（その１つは本明細書に記載される化合物の１つである）は、任意の順序で、または同時でも投与される。投与が同時である場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の統一した形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤、または２つの別個の丸剤として）提供される。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、併用療法と同様に、疾患または疾病の発生の前、その間、または後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変動する。したがって、１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために、予防薬として使用され、かつ、疾患または疾病にかかる傾向のある対象に継続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症の間に、またはその後できるだけ早く対象に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検出されたまたは疑われた後に実行可能となってすぐに、かつ、疾患の処置に必要な期間にわたって、投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、抗炎症剤、抗癌剤、免疫抑制剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン薬、鎮痛剤、抗ホルモン薬、放射線治療薬、モノクローナル抗体、またはそれらの組み合わせと併用して投与される。
略語のリスト
上で使用されたように、および、本発明の記載全体にわたって、特段の定めのない限り、以下の略語は次の意味を有すると理解されるものとする。
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ アセトニトリル
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ＢＩＮＡＰ ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
ＢＰＯ 過酸化ベンゾイル
ＢＯＣまたはＢｏｃ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｎ ベンジル
ＢｎＢｒ 臭化ベンジル
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＢＡＬ－Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ １，２，－ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ デス・マーチン・ペルヨージナン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｅ 鏡像体過剰率
ｅｑ 当量
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥＡ 酢酸エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＡ ギ酸
ｈ、ｈｒ（ｓ） 時間
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ イソプロパノール
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
Ｍｓ メタンスルホニル（メシル）
ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド（塩化メシル）
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＥ 石油エーテル
Ｐｙ ピリジン
ｒｔまたはＲＴ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ｔＢｕＯＫ カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＴＥＡ トリエチルアミン
Ｔｆ トリフルオロメチルスルホニル（トリフリル（ｔｒｉｆｌｙｌ））
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ トリメチルシリル
Ｔｏｌまたはｔｏｌ トルエン
ｔＲ 保持時間
ＴｓＣｌ ｐ－トルエンスルホニルクロリド
キサントホス ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
Ｉ．化学合成
別段の定めのない限り、市販の供給元から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気および／または酸素に感度の高い合成変換に使用した。収率は最適化しなかった。反応時間はおおよそのものであり、最適化したものではない。別段の定めのない限り、カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。
実施例１：エチル（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（３－ヒドロキシフェニル）エチル）（メチル）ホスフィネート（Ｉｎｔ－Ａ）の調製
Figure 2023528713000067
工程１：（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピル）メタノール（Ａ－１）：
Figure 2023528713000068
ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（２５ｇ、０．１２ｍｏｌ、１当量）の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の０．５０Ｍ、０．７１Ｌ、３当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を０℃で加えることにより反応混合物をクエンチし、その後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）によって精製することで、黄色の油としてＡ－１（２３ｇ、６８％の収率、８９％の純度）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．４９－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．９６－３．９０（ｍ，１Ｈ），１．１６－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．４８－０．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）．
工程２：（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピル）メタノン（Ａ－２）
Figure 2023528713000069
ＤＣＭ（０．２３Ｌ）中のＡ－１（２３ｇ、９０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＰ（５８ｇ、０．１４ｍｏｌ、４２ｍＬ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）により精製することで、黄色の油としてＡ－２（１６ｇ、６８．０２％の収率、９７％の純度）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５０－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｔｔ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３２－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
工程３：１－（ベンジルオキシ）－３－（１－シクロプロピルビニル）ベンゼン（Ａ－３）
Figure 2023528713000070
ＴＨＦ（０．１６Ｌ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４５ｇ、０．１３ｍｏｌ、２当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１３Ｌ、２当量）を０℃で添加し、反応物を３０分間０℃で撹拌した。その後、Ａ－２（１６ｇ、６３ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加し、反応物を２時間２５℃で撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を飽和したブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１０：１）により精製することで、黄色油としてＡ－３（１４ｇ、７１％の収率、８０％の純度）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８３－６．７８（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５８－１．４６（ｍ，１Ｈ），０．７７－０．６７（ｍ，２Ｈ），０．５３－０．４３（ｍ，２Ｈ）．
工程４：２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－シクロプロピルエタノール（Ａ－４）
Figure 2023528713000071
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＡ－３（１４ｇ、５６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ、０．１７Ｌ、３当量）を、３０分間０℃で添加した。その後、ＮａＯＨ水溶液（６Ｍ、５６ｍＬ、６当量）およびＨ２Ｏ２（１３０ｇ、１．１ｍｏｌ、１０７ｍＬ、３０％の純度、２０当量）を０℃で添加し、混合物を１．５時間２５℃で撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を飽和したブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～３：１）により精製することで、無色の油としてＡ－４（１１ｇ、７０％の収率、９４％の純度）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．７３（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．８６－３．６３（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，１Ｈ），０．９３－０．８２（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．４５（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．２８（ｍ，１Ｈ），０．２２－０．１５（ｍ，１Ｈ），０．０２－０．０５（ｍ，１Ｈ）．
工程５：（Ｓ）－２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－シクロプロピルエタノール（Ａ－５）
Figure 2023528713000072
化合物Ａ－４（９．１ｇ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：［Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ中の０．１％ＮＨ４ＯＨ］、Ｂ％：４５％－４５％）によって分離することで、無色の油としてＡ－５（４．２ｇ、４５％の収率）を得た。ＳＦＣにおいてｔＲ＝１．７６７分．
工程６：（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－（１－シクロプロピル－２－ヨードエチル）ベンゼン（Ａ－６）
Figure 2023528713000073
ＰＰｈ３（７．６ｇ、２９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびイミダゾール（２．０ｇ、２９ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を５分間撹拌した。その後、Ｉ２（７．４ｇ、２９ｍｍｏｌ、５．９ｍＬ、１．５当量）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。Ａ－５（５．２ｇ、１９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１７０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を１時間２５℃で撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１００：１）により精製することで、Ａ－６（６．５ｇ、８９％の収率）を白色固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．２７（ｓ，２Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６５（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．５２－０．４０（ｍ，１Ｈ），０．３４－０．１２（ｍ，２Ｈ），０．０３－ －０．０５（ｍ，１Ｈ）．
工程７：エチル（（Ｓ）－２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－シクロプロピルエチル）（メチル）ホスフィネート（Ａ－７）
Figure 2023528713000074
ジエチルメチルホスホニト（７．２ｇ、５２ｍｍｏｌ、２０当量）中のＡ－６（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、６時間１３０℃で撹拌した。混合物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：Ａ：水（０．１％のＦＡ、ｖ／ｖ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：３０分にわたって４５％－７５％の勾配）により精製することで、白色の油としてＡ－７（０．５３ｇ、５９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９．２
工程８：エチル（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（３－ヒドロキシフェニル）エチル）（メチル）ホスフィネート（Ｉｎｔ－Ａ）
Figure 2023528713000075
ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中のＡ－７（０．５３ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下にて５％のＰｄ／Ｃ（０．５３ｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気して、Ｈ２で複数回パージした。混合物を１２時間２５℃にてＨ２（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮することで、白色の油としてＩｎｔ－Ａ（０．３３ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２６９．２
実施例２：エチル（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（２－ヒドロキシピリジン－４－イル）エチル）（メチル）ホスフィネート（Ｉｎｔ－Ｂ）の調製
Figure 2023528713000076
工程１：２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモピリジン（Ｂ－１）
Figure 2023528713000077
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロピリジン（０．１０ｋｇ、０．５７ｍｏｌ）およびＢｎＯＨ（６１ｇ、０．５７ｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（６４ｇ、０．５７ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、その後、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和したブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製することで、黄色の油としてＢ－１（０．１２ｋｇ、８０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９１～７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３５～７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２８～７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２２～７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９６～６．８４（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ）．
工程２：２－（１－シクロプロピルビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｂ－２）
Figure 2023528713000078
トルエン（１５００ｍＬ）中のエチニルシクロプロパン（５０ｇ、０．７６ｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．２１ｋｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエタノール（０．１５ｋｇ、１．５ｍｏｌ）、ＰＣｙ３（２１ｇ、７６ｍｍｏｌ）、およびブロモベンゼン（０．１２ｋｇ、０．７６ｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製することで、黄色の油としてＢ－２（７２ｇ、０．３７ｍｏｌ、４９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．５７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），１．２９～１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，１１Ｈ），０．６４～０．５８（ｍ，２Ｈ），０．５４～０．４８（ｍ，２Ｈ）．
工程３：２－（ベンジルオキシ）－４－（１－シクロプロピルビニル）ピリジン（Ｂ－３）
Figure 2023528713000079
ジオキサン（１２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４００ｍＬ）中のＢ－１（０．１４ｋｇ、０．５３ｍｏｌ）およびＢ－２（０．１３ｋｇ、０．６９ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（０．３４ｋｇ、１．６ｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９ｇ、５３ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。水（５００ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、その後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製することで、黄色の油としてＢ－３（０．１２ｋｇ、８４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２５２．２．
工程４：２－（２－（ベンジルオキシ）ピリジン－４－イル）－２－シクロプロピルエタノール（Ｂ－４）
Figure 2023528713000080
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＢ－３（６０ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（硫化ジメチル中１０Ｍ、７２ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＮａＯＨ（６Ｍ、０．２４Ｌ）を０℃で混合物に添加し、その後、Ｈ２Ｏ２（０．２７ｋｇ、２．４ｍｏｌ、０．２３Ｌ、３０％の純度）を０℃で混合物に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷たい飽和Ｎａ２ＳＯ３に添加した。溶液を濾過し、その後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製することで、黄色の油としてＢ－４（７６ｇ、５９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２７０．３．
工程５：（Ｓ）－２－（２－（ベンジルオキシ）ピリジン－４－イル）－２－シクロプロピルエタノール（Ｂ－５）
Figure 2023528713000081
化合物Ｂ－４（３８ｇ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＹ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：［Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ中の０．１％ＮＨ４ＯＨ］、Ｂ％：２０％）によって精製することで、黄色の油としてＢ－５（１６ｇ、４２％の収率）を得た。ＳＦＣにおいてｔＲ＝１．７９７分．
工程６：（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－４－（１－シクロプロピル－２－ヨードエチル）ピリジン（Ｂ－６）
Figure 2023528713000082
ＰＰｈ３（２４ｇ、９１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６．２ｇ、９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解させ、溶液を５分間撹拌した。その後、Ｉ２（２３ｇ、９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。Ｂ－５（１６ｇ、６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を１時間２５℃で撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、その後、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×１）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製することで、黄色の油としてＢ－６（１６ｇ、７０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０．０．
工程７：エチル（（Ｓ）－２－（２－（ベンジルオキシ）ピリジン－４－イル）－２－シクロプロピルエチル）（メチル）ホスフィネート（Ｂ－７）
Figure 2023528713000083
ジエチルメチルホスホニト（２９ｇ、０．２１ｍｏｌ）中のＢ－６（４．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を、６時間１３０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：Ａ：水（０．１％のＦＡ、ｖ／ｖ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：５０分にわたって３０％－６０％の勾配）により精製することで、黄色の油としてＢ－７（１．５ｇ、４０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：， （ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３６０．２．
工程８：エチル（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（２－ヒドロキシピリジン－４－イル）エチル）（メチル）ホスフィネート（Ｉｎｔ－Ｂ）
Figure 2023528713000084
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＢ－７（１１ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、５％のＰｄ／Ｃ（３．０ｇ）を添加した。混合物を１５ｐｓｉのＨ２下にて１２時間２５℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ＥｔＯＨ＝１：０～５：１）により精製することで、黄色の油としてＩｎｔ－Ｂ（２．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ、２５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２７０．１．
実施例３：エチル（２－（３－ヒドロキシフェニル）プロピル）（メチル）ホスフィネート（Ｉｎｔ－Ｃ）の調製
Figure 2023528713000085
工程１：１－（ベンジルオキシ）－３－（プロプ－１－エン－２－イル）ベンゼン（Ｃ－１）
Figure 2023528713000086
ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の１－ベンジルオキシ－３－ブロモベンゼン（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ、１当量）、２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１３ｇ、７６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．６２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＮａ２ＣＯ３（１２ｇ、０．１１ｍｏｌ、３当量）をＮ２下にて添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～１００：１）により精製することで、黄色の油としてＣ－１（６．８ｇ、８０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．６５－７．５１（ｍ，５Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０３（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
工程２：２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン－１－オール（Ｃ－２）
Figure 2023528713000087
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＣ－１（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、０．６７ｍＬ、３当量）を、０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、２５℃で２時間撹拌した。その後、ＮａＯＨ水溶液（６Ｍ、２．２ｍＬ、６当量）を０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ２（１．７ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．４ｍＬ、３６％の純度、７．９当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和したＮａ２ＳＯ３溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×２）。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝９５：５～９０：１０）により精製することで、黄色の油として、エナンチオマーの混合物としてのＣ－２（０．４０ｇ、７３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４９－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．８０（ｍ，３Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８－２．８３（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ－２（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）のエナンチオマー混合物を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：［Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］、Ｂ％：４０％）によりさらに精製した。溶液を減圧下で濃縮することで、（Ｒ）－２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン－１－オール、および、（Ｓ）－２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン－１－オール（立体化学的に割り当てられていない）に対応する、黄色の油としてのＣ－２（１）（１．２ｇ、４９％の収率、ｔＲ＝１．４５分）とＣ－２（２）（１．２ｇ、４９％の収率、ｔＲ＝２．０４分）を得た。
工程３：１－（ベンジルオキシ）－３－（１－ヨードプロパン－２－イル）ベンゼン（Ｃ－３）
Figure 2023528713000088
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＰＰｈ３（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびイミダゾール（０．５１ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、５分間２５℃で撹拌した。その後、Ｉ２（１．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で２５分間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＣ－２（１）（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下した。混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～９８：２）により精製することで、Ｃ－３（１）（１．５ｇ、８５％の収率）を白色固形物として得た。対応するエナンチオマーＣ－３（２）（１．０ｇ、５６％の収率）を、同じ手順に従ってＣ－２（２）から調製した。
工程４：エチル（２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）プロピル）（メチル）ホスフィネート（Ｃ－４）
Figure 2023528713000089
Ｃ－３（１）（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１当量）とジエチルメチルホスホニト（１２ｇ、８５ｍｍｏｌ、２０当量）の混合物を、１２時間１３０℃で撹拌した。反応溶液を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ、移動相：［Ａ：水（０．１％のＦＡ、ｖ／ｖ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：３０分にわたって４０％－７０％の勾配）により精製することで、無色の油としてＣ－４（１）（０．９０ｇ、６４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４７－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８０（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．９９－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０－１．０８（ｍ，３Ｈ）．Ｃ－４（２）（０．９ｇ、９５％の収率）を、同じ手順に従ってＣ－３（２）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４７－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８１（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．０２－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．０９（ｍ，３Ｈ）．
工程５：エチル（２－（３－ヒドロキシフェニル）プロピル）（メチル）ホスフィネート（Ｉｎｔ－Ｃ）
Figure 2023528713000090
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＣ－４（１）（０．９０ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下にてＰｄ／Ｃ（０．４５ｇ、１０％の純度）を添加した。懸濁液を真空下で脱気して、Ｈ２で複数回パージした。混合物を１２時間２５℃にてＨ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで、無色の油としてＩｎｔ－Ｃ（１）（０．６０ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２４３．４．Ｉｎｔ－Ｃ（２）（０．５７ｇ、粗製）を同じ手順に従ってＣ－４（２）から調製した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２４３．４．Ｉｎｔ－Ｃ（１）およびＩｎｔ－Ｃ（２）は、エチル（（Ｒ）－２－（３－ヒドロキシフェニル）プロピル）（メチル）ホスフィネートおよびエチル（（Ｓ）－２－（３－ヒドロキシフェニル）プロピル）（メチル）ホスフィネートに対応し、絶対的な立体化学は定義されていない。
実施例４：エチル（２－（２－ヒドロキシピリジン－４－イル）プロピル）（メチル）ホスフィネート（Ｉｎｔ－Ｄ）の調製
Figure 2023528713000091
工程１：２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモピリジン（Ｄ－１）
Figure 2023528713000092
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロピリジン（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ、１当量）およびフェニルメタノール（６．１ｇ、５７ｍｍｏｌ、５．９ｍＬ、１当量）の溶液に、０℃でｔ－ＢｕＯＫ（７．０ｇ、６３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を１時間２５℃で撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×２）。組み合わせた有機層を飽和したブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝９９：１～９５：５）により精製することで、黄色の油としてＤ－１（９．１ｇ、６０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２６４．１．
工程２：２－（ベンジルオキシ）－４－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｄ－２）
Figure 2023528713000093
ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＤ－１（９．１ｇ、３４ｍｍｏｌ、１当量）および２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７．０ｇ、４１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．５ｇ、６９ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。溶液を２４時間１００℃で撹拌した。溶液を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝９７／３～９５／５）により精製することで、黄色の油としてＤ－２（６．６ｇ、７７％の収率、９０％の純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．９４－８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１５－７．５８（ｍ，５Ｈ）、６．７０－７．１３（ｍ，２Ｈ）、５．４２－５．７２（ｍ，１Ｈ）、５．１３－５．３９（ｍ，３Ｈ）、１．８８－２．２５（ｍ，３Ｈ）．
工程３：２－（２－（ベンジルオキシ）ピリジン－４－イル）プロパン－１－オール（Ｄ－３）
Figure 2023528713000094
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＤ－２（６．６ｇ、３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、８．８ｍＬ、３当量）を０℃で添加し、反応混合物を２時間０℃で撹拌した。その後、ＮａＯＨ水溶液（６Ｍ、２５ｍＬ、５当量）を０℃で混合物に徐々に滴下し、Ｈ２Ｏ２（２０ｇ、０．２ｍｏｌ、１７ｍＬ、３０％の純度、６当量）を０℃で混合物に滴下した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。飽和したＮａ２ＳＯ３（１５０ｍＬ）を０℃で加えることにより反応混合物をクエンチし、その後、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～２０／１）により精製することで、黄色の油としてＤ－３（４．５ｇ、６３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ； ８．０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８－７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．１１－７．３７（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９－６．７８（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｑｄ，Ｊ＝１０，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４－２．９６（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｄ－３のエナンチオマー形態、（Ｒ）－２－（２－（ベンジルオキシ）ピリジン－４－イル）プロパン－１－オールおよび（Ｓ）－２－（２－（ベンジルオキシ）ピリジン－４－イル）プロパン－１－オール（Ｄ－３（１）とＤ－３（２）、立体化学的に割り当てられない）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ，１０ｕｍ）、移動相：［Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］、Ｂ％：２５％）によりＤ－３（４．５ｇ，１９ｍｍｏｌ，１当量）から単離することで、黄色のゴムとしてＤ－３（１）（２ｇ，４４％の収率，ｔＲ＝１．３４０分）およびＤ－３（２）（１．７３ｇ，３８％の収率、ｔＲ＝１．６４８分）を得た。
工程５：２－（２－（ベンジルオキシ）ピリジン－４－イル）プロピル４－メチルベンゼンスルホネート（Ｄ－４）
Figure 2023528713000095
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＤ－３（１）（２ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ、３．４ｍＬ、３当量）およびＤＭＡＰ（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。溶液を０℃で冷却し、その後、ＴｓＣｌ（１．２ｇ、１６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。溶液を１６時間２５℃で撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×２）。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）により精製することで、黄色油としてＤ－４（１）（３．２ｇ、９５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８．６．Ｄ－４（２）（２．５ｇ、７０％の収率、８０％の純度）は、同じ手順に従ってＤ－３（２）から調製された。
工程６：エチル（２－（２－（ベンジルオキシ）ピリジン－４－イル）プロピル）（メチル）ホスフィネート（Ｄ－５）
Figure 2023528713000096
Ｄ－４（１）（３．２ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１当量）およびジエトキシ（メチル）ホスファン（２２ｇ、０．２０ｍｏｌ、２０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を２４時間１２５℃で撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×２）。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製することで、黄色油としてＤ－５（１）（１．２ｇ、３４％の収率、７５％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３３４．１．Ｄ－５（２）（０．３３ｇ、１０％の収率）を、同じ手順に従ってＤ－４（２）から調製した。
工程７：エチル（２－（２－ヒドロキシピリジン－４－イル）プロピル）（メチル）ホスフィネート（Ｉｎｔ－Ｄ）
Figure 2023528713000097
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のＤ－５（１）（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下にて５％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、６６ｍｍｏｌ、１８当量）を添加した。懸濁液を真空下で脱気して、Ｈ２で複数回パージした。混合物を３時間３２℃にてＨ２（１５ｐｓｉ）下にて撹拌した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮することで、黄色の油としてＩｎｔ－Ｄ（１）（０．９０ｇ、５０％の収率、５０％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２４４．１．Ｉｎｔ－Ｄ（２）（０．２０ｇ、４３％の収率、５２％の純度）は、同じ手順に従ってＤ－５（２）から調製された。エナンチオマーＩｎｔ－Ｄ（１）およびＩｎｔ－Ｄ（２）の特異的な立体化学は、割り当てられていない。
実施例５：２－シクロプロピル－２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）エタンスルホン酸（化合物１）の調製
Figure 2023528713000098
工程１：メチル４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－３－安息香酸メチル（１－１）
Figure 2023528713000099
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－３－メチル－ベンゾエート（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１当量）および（５－フルオロ－２－メトキシ－４－ピリジル）ボロン酸（０．９０ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．８３ｇ、８．７ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を１６時間７０℃で撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、その後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、［Ｎａ２ＳＯ４］で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１００：１）により精製することで、白色固形物として１－１（１．０ｇ、８３％の収率）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）
工程２：メチル３－（ブロモメチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンゾエート（１－２）
Figure 2023528713000100
ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中の１－１（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（０．７１ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＢＰＯ（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を１６時間７０℃で撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２００：１）により精製することで、無色の油として１－２（０．９５ｇ、６４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４．０．
工程３：メチル３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンゾエート（１－３）
Figure 2023528713000101
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－２（０．４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２２ｇ、２．２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を、２時間８０℃で撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製することで、無色の油として１－３（０．４２ｇ、７４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５．２．
工程４：３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）安息香酸（１－４）
Figure 2023528713000102
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の１－３（０．４２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２時間２５℃で撹拌した。混合物を濃縮することで残渣を得て、その後、残渣に１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で希釈した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、［Ｎａ２ＳＯ４］上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、白色固形物として１－４（０．２８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１．２．
工程５：（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）メタノール（１－５）
Figure 2023528713000103
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－４（２ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ３・ＳＭｅ２（硫化ジメチル中の１Ｍ、１７ｍＬ、３当量）を０℃で添加し、生じた混合物を１６時間２５℃で撹拌した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を０℃で添加することにより反応混合物をクエンチし、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、無色の油として１－５（２．２ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１２Ｈ）．
工程６：Ｎ－（５－（クロロメチル）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１－６）
Figure 2023528713000104
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１－５（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（０．１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＭｓＣｌ（８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。その後、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製することで、無色の油として１－６（０．２０ｇ、９５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５．３．
工程７：２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－シクロプロピルアセトアルデヒド（１－７）
Figure 2023528713000105
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピル）メタノン（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、１当量）およびトリメチルスルホニウムヨージド（３．４ｇ、１７ｍｍｏｌ、１．４当量）の溶液に、ＫＯＨ（０．８０ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を３時間４０℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１０：１）により精製することで、黄色の油として１－７（１．４ｇ、４３％の収率）を得た。
工程８：２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－シクロプロピルエタノール（１－８）
Figure 2023528713000106
ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）中の１－７（１．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．２９ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を１時間２５℃で撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）により精製することで、無色の油として１－８（０．８０ｇ、５８％の収率）を得た。
工程９：３－（１－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル）フェノール（１－９）
Figure 2023528713000107
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１－８（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で５％Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、０．１３当量）を添加した。懸濁液を脱気して、Ｈ２で３回パージした。混合物を１２時間３０℃にてＨ２（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで、黄色の油として１－９（１．１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ－ＯＨ）＋＝１６１．２．
工程１０：２－シクロプロピル－２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）エタノール（１－１０）
Figure 2023528713000108
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－９（０．６ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１当量）および１－６（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．９４ｇ、６．７ｍｍｏｌ、２当量）およびＮａＩ（０．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。その後、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）により精製することで、黄色の油として１－１０（１．１ｇ、６５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７．２．
工程１１：２－シクロプロピル－２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）メタンスルホン酸エチル（１－１１）
Figure 2023528713000109
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－１０（１．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（０．８ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ、５当量）およびＭｓＣｌ（０．３６ｇ、３．２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。その後、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）により精製することで、無色の油として１－１１（０．９１ｇ、９９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５８５．２．
工程１２：Ｎ－（５－（（３－（１－シクロプロピル－２－ヨードエチル）フェノキシ）メチル）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１－１２）
Figure 2023528713000110
アセトン（１０ｍＬ）中の１－１１（０．９１ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＩ（１．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。その後、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝７：１）により精製することで、黄色の油として１－１２（０．８６ｇ、９０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６１７．２．
工程１３：２－シクロプロピル－２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）エタンスルホン酸（化合物１ ＦＡ塩）
Figure 2023528713000111
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（１ｍＬ）中の１－１２（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎａ２ＳＯ３（１６４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。その後、混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：Ａ：水（０．２２５％のＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：７分にわたって２３％－５３％の勾配）により精製することで、白色固形物として化合物１ＦＡ塩（２３ｍｇ、２８％の収率、９９％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５７１．３．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０， ２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３５－５．２３（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．３２－０．９９（ｍ，１３Ｈ），０．６４－０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４６－０．３０（ｍ，２Ｈ），０．２１－０．０９（ｍ，１Ｈ）．
実施例６：（Ｓ）－２－（３－シクロプロピル－３－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヒドラジンカルボキサミド（化合物２ＦＡ塩）の調製
Figure 2023528713000112
化合物２は中間体２－１から合成され、これは以下に示された化合物３のために記載された方法に従って１－６から調製できる。
ｐｙ（３ｍＬ）中の２－１（０．２３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）およびアミノ尿素（４８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（０．１７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を１２時間２５℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ、移動相：Ａ：水（０．２３％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：１８％－４８％、１０分）により精製することで、オフホワイト色の固形物として化合物２ＦＡ塩（０．１８ｍｇ、６５％の収率、９９％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５９２．６．１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．０６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．１５－３．００（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．００（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１２Ｈ），０．６８－０．５２（ｍ，１Ｈ），０．４１－０．２５（ｍ，２Ｈ），０．１０（ｍ，１Ｈ）．
実施例７：（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピル－３－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン酸（化合物３）の調製
Figure 2023528713000113
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピル－３－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）－２－フルオロ－２－メチルプロパノアート（３－１）
Figure 2023528713000114
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピル－２－フルオロ－３－（３－ヒドロキシフェニル）－２－メチルプロパノアート（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）および１－６（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２当量）およびＮａＩ（５１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。その後、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、黄色の油として３－１（０．１８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６２３．２．
工程２：（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピル－３－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン酸（化合物３ＦＡ塩）
Figure 2023528713000115
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３－１（０．１８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．６ｇ、１４ｍｍｏｌ、１ｍＬ、４６．７３当量）を添加した。その後、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：１０分にわたって２５％－５５％の勾配）により精製することで、白色固形物として化合物３ＦＡ塩（６０ｍｇ、３４％の収率、９９％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５６７．３．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８６（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．５５－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄｔ，Ｊ＝１３．２， ６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１９（ｍ，１４Ｈ），０．７０－０．５５（ｍ，１Ｈ），０．５２－０．３１（ｍ，２Ｈ），－０．０４（ｍ，１Ｈ）．
実施例８：（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピル－３－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）－２－フルオロ－２－メチル－Ｎ－（メチルスルホニル）プロパンアミド化合物４
Figure 2023528713000116
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の化合物３（２５ｍｇ、４４ｕｍｏｌ、１当量）、メタンスルホンアミド（１３ｍｇ、１３ｕｍｏｌ、３当量）、および２，４，６－トリクロロベンゾイルクロリド（２２ｍｇ、８８ｕｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（１１ｍｇ、８８ｕｍｏｌ、２当量）を添加した。その後、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：１０分にわたって３７％－６７％の勾配）により精製することで、黄色固形物として化合物４（６．３ｍｇ、２１％の収率、９４％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６４４．４．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１１（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１２Ｈ），０．６５－０．４９（ｍ，２Ｈ），０．３３－０．２２（ｍ，１Ｈ），－０．２０－－０．０９（ｍ，１Ｈ）．
実施例９：メチル水素（２－シクロプロピル－２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）ホスホネート（化合物５）の調製
Figure 2023528713000117
工程１：（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピル）メタノール（５－１）
Figure 2023528713000118
ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（２５ｇ、０．１２ｍｏｌ、１当量）の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の０．５０Ｍ、０．７１Ｌ、３当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を０℃で加えることにより反応混合物をクエンチし、その後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）によって精製することで、黄色の油として５－１（２３ｇ、６８％の収率、８９％の純度）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．４９－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．９６－３．９０（ｍ，１Ｈ），１．１６－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．４８－０．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）．
工程２：（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピル）メタノン（５－２）
Figure 2023528713000119
ＤＣＭ（０．２３Ｌ）中の５－１（２３ｇ、９０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＰ（５８ｇ、０．１４ｍｏｌ、４２ｍＬ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）により精製することで、黄色の油として５－２（１６ｇ、６８．０２％の収率、９７％の純度）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５０－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｔｔ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３２－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
工程３：１－（ベンジルオキシ）－３－（１－シクロプロピルビニル）ベンゼン（５－３）
Figure 2023528713000120
ＴＨＦ（０．１６Ｌ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４５ｇ、０．１３ｍｏｌ、２当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１Ｍ、０．１３Ｌ、２当量）を０℃で添加した。反応物を３０分間０℃で撹拌し、その後、５－２（１６ｇ、６３ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。反応物を２時間２５℃で撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を飽和したブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１０：１）により精製することで、黄色油として５－３（１４ｇ、７１％の収率、８０％の純度）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８３－６．７８（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５８－１．４６（ｍ，１Ｈ），０．７７－０．６７（ｍ，２Ｈ），０．５３－０．４３（ｍ，２Ｈ）．
工程４：２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－シクロプロピルエタノール（５－４）
Figure 2023528713000121
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の５－３（１４ｇ、５６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ、０．１７Ｌ、３当量）を３０分間０℃で添加した。その後、ＮａＯＨ（６Ｍ、５６ｍＬ、６当量）およびＨ２Ｏ２（１３０ｇ、１．１ｍｏｌ、１０７ｍＬ、３０％の純度、２０当量）を０℃で添加し、混合物を１．５時間２５℃で撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を飽和したブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～３：１）により精製することで、無色の油として５－４（１１ｇ、７０％の収率、９４％の純度）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．７３（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．８６－３．６３（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，１Ｈ），０．９３－０．８２（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．４５（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．２８（ｍ，１Ｈ），０．２２－０．１５（ｍ，１Ｈ），０．０２－０．０５（ｍ，１Ｈ）．
工程５：１－（ベンジルオキシ）－３－（１－シクロプロピル－２－ヨードエチル）ベンゼン（５－５）
Figure 2023528713000122
ＰＰｈ３（７．６ｇ、２９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびイミダゾール（２．０ｇ、２９ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を５分間撹拌した。その後、Ｉ２（７．４ｇ、２９ｍｍｏｌ、５．９ｍＬ、１．５当量）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。５－４（５．２ｇ、１９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１７０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を１時間２５℃で撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、真空内で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１００：１）により精製することで、白色固形物として５－５（６．５ｇ、８９％の収率）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．２７（ｓ，２Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６５（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．５２－０．４０（ｍ，１Ｈ），０．３４－０．１２（ｍ，２Ｈ），０．０３－ －０．０５（ｍ，１Ｈ）．
工程６：ジメチル（２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－シクロプロピルエチル）ホスホネート（５－６）
Figure 2023528713000123
トリメチルホスフェート（１３０ｍＬ）中の５－５（１３ｇ、３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、マイクロウェーブで２時間１３５℃にて撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５：１）により精製することで、無色の油として５－６（３．５ｇ、２８％の収率、９８％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１．１．１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．２７（ｓ，２Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．６５（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．２５－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２１－２．０４（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．７８（ｍ，１Ｈ），０．５２－０．４０（ｍ，１Ｈ），０．３４－０．１２（ｍ，２Ｈ），０．０３－ －０．０５（ｍ，１Ｈ）．
工程７：ジメチル（２－シクロプロピル－２－（３－ヒドロキシフェニル）エチル）ホスホネート（５－７）
Figure 2023528713000124
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５－６（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．４０ｇ、５％）を添加した。混合物を５０ｐｓｉのＨ２下にて１２時間２５℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで、無色の油として５－７（０．２４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２７１．１．
工程８：ジメチル（２－シクロプロピル－２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）ホスホネート（５－８）
Figure 2023528713000125
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－６（６８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）および５－７（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＩ（３．１ｍｇ、１９ｕｍｏｌ、０．１当量）およびＫ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製することで、無色の油として５－８（５０ｍｇ、４０％の収率、８９％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５９９．３．
工程２：メチル水素（２－シクロプロピル－２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）ホスホネート（化合物５）
Figure 2023528713000126
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の５－８（５０ｍｇ、８４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（３３ｍｇ、８４０ｕｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を０．２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ９－１０に調整した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８ （７５×３０ｍｍ×３ｕｍ）、移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：８分にわたって３２％－６２％の勾配）により精製することで、黄色固形物として化合物５（６．３ｍｇ、１３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５８５．３．１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．１７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．４５－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２８－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１３（ｍ，１２Ｈ），１．１２－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．６０－０．５１（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．２８（ｍ，２Ｈ），０．１１－０．０３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０：（１－シクロプロピル－１－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン－２－イル）ホスホン酸（化合物６ＦＡ塩）およびメチル水素（１－シクロプロピル－１－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン－２－イル）ホスホネート（化合物７ＦＡ塩）の調製
Figure 2023528713000127
工程１：ジメチル（１－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－１－シクロプロピルプロパン－２－イル）ホスホネート（６－１）
Figure 2023528713000128
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の５－６（３．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中の２．５Ｍ、３９ｍＬ、１０当量）を－７８℃で添加した。その後、ＭｅＩ（２８ｇ、１９０ｍｍｏｌ、１２ｍＬ、２０当量）を同じ温度でゆっくりと添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を０℃で加えることにより反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～３：１）により精製することで、黄色油として６－１（２２０ｍｇ、５．８％の収率、９５％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．９４４分， （ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５．１．
工程２：ジメチル（１－シクロプロピル－１－（３－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－イル）ホスホネート（６－２）
Figure 2023528713000129
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６－１（０．２２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２８ｇ、５％）を添加した。混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）にて１２時間２５℃で撹拌した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１～１：１）により精製することで、無色の油として６－２（０．１１ｍｇ、６０％の収率、９１％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２８５．１．
工程３：ジメチル（１－シクロプロピル－１－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン－２－イル）ホスホネート（６－３）
Figure 2023528713000130
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－２（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）および１－６（７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＩ（３．２ｍｇ、１９ｕｍｏｌ、０．１当量）およびＫ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を３５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製することで、無色の油として６－３（０．１１ｇ、９１％の収率、９８％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．８１０分， （ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６１３．２．１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８２（ｍ，３Ｈ），６．６５－６．５９（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．５５（ｍ，５Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．００－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１２Ｈ），０．７８－０．５８（ｍ，１Ｈ），０．５７－０．２９（ｍ，２Ｈ），０．２０－－０．１１（ｍ，２Ｈ）
工程４：（１－シクロプロピル－１－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン－２－イル）ホスホン酸（化合物６ＦＡ塩）、および、メチル水素（１－シクロプロピル－１－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン－２－イル）ホスホネート（化合物７ ＦＡ塩）
Figure 2023528713000131
ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中の６－３（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（７５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：Ａ：水（０．２２５％のＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：１０分にわたって２０％－５０％の勾配）により精製することで、オフホワイト固形物として化合物６ ＦＡ塩（２６ｍｇ、２３％の収率、９７％の純度）を、黄色固形物として化合物７ ＦＡ塩（１１ｍｇ、１０％の収率、９８％の純度）を得た。
化合物６ ＦＡ塩：ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５８５．３．１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．１４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９５－ ６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．６９（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．１８（ｍ，２Ｈ），４．１７－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２４－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．１７（ｍ，３Ｈ），１．１７－１．０９（ｍ，１２Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ １＝７．２， Ｊ２＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．７１－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．３０（ｍ，１Ｈ），－０．０５－－０．２２（ｍ，１Ｈ）．
化合物７ ＦＡ塩：ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５９９．４．１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ１＝２， Ｊ２＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．１６－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１２Ｈ），１．０７－０．９４（ｍ，５Ｈ），０．６３－０．５４（ｍ，１Ｈ），０．３１（ｓ，２Ｈ），０．１３－０．０３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１：（２－シクロプロピル－２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）ホスホン酸（化合物８ ＦＡ塩）の調製
Figure 2023528713000132
ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中の５－８（０．１７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（０．１３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：１０分にわたって１７％－４７％の勾配）により精製することで、オフホワイト色の固形物として化合物８ ＦＡ塩（６４ｍｇ、３６％の収率、９９％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５７１．２．１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．１６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ１＝２Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．２５－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，２Ｈ），１．１８－１．０８（ｍ，１３Ｈ），０．６０－０．５０ （ｍ １Ｈ），０．４０－０．２８（ｍ，２Ｈ），０．０７（ｓ，１Ｈ）．
実施例１２：（２－シクロプロピル－２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）フェノキシ）メチル）フェニル）エチル）ホスホン酸（化合物９ ＦＡ塩）の調製
Figure 2023528713000133
工程１：４－ブロモ－３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）フェノール（９－１）
Figure 2023528713000134
ＤＣＥ（２００ｍＬ）中の２－ブロモ－５－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＮ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１０ｇ、９９ｍｍｏｌ、１４ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（１０ｇ、９９ｍｍｏｌ、１４ｍＬ）を添加した。混合物を１２時間２５℃で撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６ｇ、７５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を１２時間２５℃で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を真空内で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１０／１）により精製することで、無色の油として９－１（５．０ｇ、３４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２８６．０．
工程２：３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）フェノール（９－２）
Figure 2023528713000135
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の９－１（０．５３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）および（５－フルオロ－２－メトキシ－４－ピリジル）ボロン酸（０．４７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６５ｍｇ、９３ｕｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．３９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間７０℃で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を真空内で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ：（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ、移動相：Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：９分にわたって２％－２９％の勾配）により精製することで、無色の油として９－２（０．１８ｇ、３４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ－） ｍ／ｚ （Ｍ－Ｈ）－＝３３１．２．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．０４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１２Ｈ）．
工程３：（３－ブロモフェニル）（シクロプロピル）メタノール（９－３）
Figure 2023528713000136
０℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３－ブロモベンズアルデヒド（６．０ｇ、３２ｍｍｏｌ、３．８ｍＬ）の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、０．２０Ｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の添加に混合物をクエンチし、追加分のＨ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を真空内で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～８／１）により精製することで、無色の油として９－３（３．６ｇ、４９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ－ＯＨ）＋＝２１１．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．５６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１６－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．６６－０．５４（ｍ，１Ｈ），０．５５－０．４３（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．３２（ｍ，１Ｈ）．
工程４：（３－ブロモフェニル）（シクロプロピル）メタノン（９－４）
Figure 2023528713000137
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の９－３（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（２．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０．５時間２５℃で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和したＮａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空内で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～２０／１）により精製することで、無色の油として９－４（０．８ｇ、８１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２２６．９．
工程５：１－ブロモ－３－（１－シクロプロピルビニル）ベンゼン（９－５）
Figure 2023528713000138
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（０．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０．５時間０℃で撹拌した。その後、９－４（０．４０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を０℃の混合物に添加した。混合物を１１．５時間２５℃で撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、その後、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を真空内で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１０／１）により精製することで、無色の油として９－５（０．３１ｇ、７８％の収率）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．７２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０， ２．０， ８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８－１．５６（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．５９－０．５１（ｍ，２Ｈ）
工程６：２－（３－ブロモフェニル）－２－シクロプロピルエタノール（９－６）
Figure 2023528713000139
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の９－５（０．２９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ、３．９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、ＮａＯＨ水溶液（１．５Ｍ、５．２ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（３．０ｇ、２６ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ、３０％の純度）を０℃で滴下した。混合物を１．５時間２５℃で撹拌した。飽和したＮａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、その後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を真空内で濃縮することで、黄色の油として９－６（０．３１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．４４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２ （ｔｄ，Ｊ＝１．６， ７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１６（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７８（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２， ７．５， ９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．００ （ｔｔｄ， Ｊ＝４．８， ８．０， ９．６Ｈｚ，１Ｈ），０．６９－０．５７（ｍ，１Ｈ），０．４８－０．３６（ｍ，１Ｈ），０．３０（ｑｄ，Ｊ＝４．８， ９．６Ｈｚ，１Ｈ），０．１１－０．０３（ｍ，１Ｈ）．
工程７：（２－（３－ブロモフェニル）－２－シクロプロピルエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（９－７）
Figure 2023528713000140
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の９－６（０．３１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（０．２９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．１８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間２５℃で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を真空内で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５０／１）により精製することで、無色の油として９－７（０．３７ｇ、８１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．４８－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３４ （ｔｄ，Ｊ＝１．６， ７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１３（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．８０（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｓ，２Ｈ），０．８４－０．８０（ｍ，９Ｈ），０．６８－０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４９－０．４１（ｍ，１Ｈ），０．３２（ｑｄ，Ｊ＝４．８， ９．６Ｈｚ，１Ｈ），０．０８－０．０４（ｍ，１Ｈ），－０．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）．
工程８：メチル３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－シクロプロピルエチル）ベンゾエート（９－８）
Figure 2023528713000141
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の９－７（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３２ｇ、３．１ｍｍｏｌ、０．４３ｍＬ）を添加した。混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下にて１２時間６０℃で撹拌した。混合物を濾過し、真空内で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０）により精製することで、無色の油として９－８（０．１５ｇ、４３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３３５．３．
工程９：（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－シクロプロピルエチル）フェニル）メタノール（９－９）
Figure 2023528713000142
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の９－８（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中の１Ｍ、１．１ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を２時間２５℃で撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和した水性、１０ｍＬ）の添加により、混合物をクエンチした。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）へ注ぎ、その後、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を真空内で濃縮することで、黄色の油として９－９（０．１７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ－ＯＨ－）＋＝２８９．２．
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（クロロメチル）フェニル）－２－シクロプロピルエトキシ）ジメチルシラン（９－１０）
Figure 2023528713000143
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の９－９（０．１７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（０．１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ、８６ｕＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ）を添加した。混合物を１２時間２５℃で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を真空内で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）により精製することで、赤色油として９－１０（０．１ｇ、５５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．１７（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．９５－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｓ，８Ｈ），０．６７－０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４７－０．３９（ｍ，１Ｈ），０．３２（ｑｄ，Ｊ＝４．８， ９．６Ｈｚ，１Ｈ），－０．０８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，６Ｈ）．
工程１１：Ｎ－（５－（（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－シクロプロピルエチル）ベンジル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（９－１１）
Figure 2023528713000144
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の９－２（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および９－１０（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３．５ｍｇ、２１ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間５０℃で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を真空内で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製することで、黄色の油として９－１１（５０ｍｇ、３８．２４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６２１．５．
工程１２：２－シクロプロピル－２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）フェノキシ）メチル）フェニル）エタノール（９－１２）
Figure 2023528713000145
ＡＣＮ（０．２ｍＬ）中の９－１１（１５ｍｇ、２４ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、０．２ｍＬ）を添加した。混合物を１時間２５℃で撹拌した。混合物を真空内で濃縮することで、黄色の油として９－１２（１０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７．４．
工程１３：Ｎ－（５－（（３－（１－シクロプロピル－２－ヨードエチル）ベンジル）オキシ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（９－１３）
Figure 2023528713000146
ＰＰｈ３（８５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、溶液を５分間撹拌した。その後、ヨウ素（８３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。９－１２（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を１時間２５℃で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、その後、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を真空内で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１０／１）により精製することで、無色の油として９－１３（８０ｍｇ、５９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６１７．０．
工程１４：ジメチル（２－シクロプロピル－２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）フェノキシ）メチル）フェニル）エチル）ホスホネート（９－１４）
Figure 2023528713000147
亜リン酸トリメチル（１．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）中の９－１３（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に。混合物をマイクロウェーブで１３０℃にて６時間撹拌した。混合物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製することで、黄色の油として９－１４（２５ｍｇ、３２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ－Ｈ）＋＝５５９．４．
工程１５：（２－シクロプロピル－２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）フェノキシ）メチル）フェニル）エチル）ホスホン酸（化合物９ ＦＡ塩）
Figure 2023528713000148
ＣＨＣｌ３（０．４ｍＬ）中の９－１４（２０ｍｇ、３３ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１３ｕＬ）を添加した。混合物を１時間２５℃で撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：１０分にわたって１５％－４５％の勾配）により精製することで、白色固形物として化合物９ＦＡ塩（４．７ｍｇ、２３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ－Ｈ）＋＝５７１．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，４Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．０８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．２， ８．８Ｈｚ，１２Ｈ），０．６４－０．４６（ｍ，１Ｈ），０．４２－０．２６（ｍ，２Ｈ），０．１２－０．００（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３：（２－シクロプロピル－２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物１０、１１、１２、１３）の調製
Figure 2023528713000149
工程１：エチル（２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－シクロプロピルエチル）（メチル）ホスフィネート（１０－１）
Figure 2023528713000150
ジエチルメチルホスホニト（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ、５当量）中の５－５（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、３時間１２０℃にてマイクロウェーブで撹拌した。混合物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ、移動相：Ａ：水（０．１％のＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：１０分にわたって２０％－３０％の勾配）により精製することで、白色の油として１０－１（０．５３ｇ、５９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９．２．
工程２：エチル（２－シクロプロピル－２－（３－ヒドロキシフェニル）エチル）（メチル）ホスフィネート（１０－２）
Figure 2023528713000151
ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中の１０－１（０．５３ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（０．５３ｇ、５％）を添加した。懸濁液を真空下で脱気して、Ｈ２で複数回パージした。混合物を１２時間２５℃にてＨ２（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮することで、白色の油として１０－２（０．３３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２６９．２．
工程３：エチル（２－シクロプロピル－２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィネート（１０－３）
Figure 2023528713000152
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１０－２（０．２０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１－６（０．２７ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。その後、Ｋ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ、２当量）およびＫＩ（１２ｍｇ、７４ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０μｍ、移動相：Ａ：水（１０％のＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：１０分にわたって７０－１００％の勾配）により精製することで、白色の油として１０－３（０．２２ｇ、４９％の収率）を得た。
１０－３を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０×３０ｍｍ×１０ｕｍ）、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ中の０．１％のＮＨ４ＯＨ、Ｂ％：４０％）によりさらに分離させることで、白色の油として１０－３－ピーク２（ｔＲ＝３．５９８分）、１０－３－ピーク３（ｔＲ＝３．７４３分）、および１０－３－ピーク１と１０－３－ピーク４の混合物を得た。１０－３－ピーク１と１０－３－ピーク４の混合物を、ＳＦＣ（カラム：ＲＥＧＩＳ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ）、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ中の０．１％のＮＨ４ＯＨ、Ｂ％：４０％）によりさらに分離させることで、白色の油として１０－３－ピーク１（ｔＲ＝３．４８５分）、１０－３－ピーク４（ｔＲ＝３．８１１分）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５９７．３．
各化合物の絶対的な立体化学は決定されなかった。
工程４：（２－シクロプロピル－２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物１０、１１、１２、１３）
Figure 2023528713000153
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の１０－３－（ピーク１、２、３、４）（１当量）の溶液を分離させるために、ＬｉＯＨ（７当量）を添加した。各混合物を２５℃で２４時間撹拌した。各反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。各残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：Ａ：水（０．０５％の水酸化アンモニウムｖ／ｖ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：１０分にわたって２５％－５５％の勾配）により精製して凍結乾燥させることで、白色の固形物として化合物１０、１１、１２、および１３を得た。
化合物１０［１０－３－ピーク３（ｔＲ＝３．７４３分）から］。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５６９．４．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．９４－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．１０－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１２Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５９－０．４６（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．２４（ｍ，２Ｈ），０．１４－０．０４（ｍ，１Ｈ）．
化合物１１［１０－３－ピーク２（ｔＲ＝３．５９８分）から］。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５６９．４．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．９３－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．０９－０．９６（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１２Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５９－０．４５（ｍ，１Ｈ），０．３９－０．２４（ｍ，２Ｈ），０．１６－０．０４（ｍ，１Ｈ）．
化合物１２［１０－３－ピーク１（ｔＲ＝３．４８５分）から］。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５６９．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．１０－０．９８（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１２Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５８－０．４８（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．２６（ｍ，２Ｈ），０．１５－０．０５（ｍ，１Ｈ）．
化合物１３［１０－３－ピーク４（ｔＲ＝３．８１１分）から］。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５６９．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２９－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．１０－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１２Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），０．６０－０．４６（ｍ，１Ｈ），０．４０－０．２２（ｍ，２Ｈ），０．１６－０．０１（ｍ，１Ｈ）．
各化合物の絶対的な立体化学は決定されなかった。
実施例１４：２－シクロプロピル－２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）エタンスルホン酸（化合物１４および１５）の調製
Figure 2023528713000154
工程１：メチル２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－シクロプロピルエタンスルホネート（１４－１）
Figure 2023528713000155
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－シクロプロピルエタン－１－スルホン酸（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリメトキシメタン（２．１ｇ、２０ｍｍｏｌ、３．２ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を２０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～９：１）により精製することで、白色固形物として１４－１（０．６９ｇ、５１％の収率）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．５１－７．３１（ｍ，６Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９４－６．８０（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．６２－３．５２（ｍ，５Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１７－１．０６（ｍ，１Ｈ），０．７３－０．６４（ｍ，１Ｈ），０．５４－０．３８（ｍ，２Ｈ），０．２１（ｍ，１Ｈ）．
工程２：メチル２－シクロプロピル－２－（３－ヒドロキシフェニル）エタンスルホネート（１４－２）
Figure 2023528713000156
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の１４－１（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（０．５８ｍｍｏｌ、５％、１当量）を添加した。懸濁液を真空下で脱気して、Ｈ２で複数回パージした。混合物を１２時間２５℃にてＨ２（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで、黄色の油として１４－２（０．１６ｇ）を得た。
工程３：２－シクロプロピル－２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）エタンスルホン酸（１４－３）
Figure 2023528713000157
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１４－２（０．１２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）および１－６（０．１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２当量）およびＫＩ（７．８ｍｇ、４７ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を３５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：１０分にわたって２７－５７％の勾配）により精製することで、黄色の油として１４－３（８０ｍｇ、３０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋１）＋＝５７１．３．
工程４：２－シクロプロピル－２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）エタンスルホン酸（化合物１４および１５）
Figure 2023528713000158
１４－３（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＳ（２５０×３０ｍｍ×１０ｕｍ）、移動相：［Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％のＮＨ４ＯＨ］、Ｂ％：５０％）により精製することで、それぞれ白色固形物として化合物１４（１５ｍｇ、２７％の収率）および化合物１５（１５ｍｇ、２７％の収率）を得た。
化合物１４：ＳＦＣ：ｔＲ＝１．５４５分， ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５７１．３．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．０４－９．７５（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．５４（ｍ，２Ｈ），５．３５－５．２１（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．２１（ｍ，３Ｈ），２．５５－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３４－０．７９（ｍ，１２Ｈ），０．６４－０．４０（ｍ，３Ｈ），０．３０－０．１６（ｍ，１Ｈ）．
化合物１５：ＳＦＣ：ｔＲ＝１．９３４分， ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５７１．３．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １０．０１－９．７３（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０９－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７３－６．５３（ｍ，２Ｈ），５．３６－５．２０（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．２３（ｍ，３Ｈ），２．５７－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．５４－０．８１（ｍ，１３Ｈ），０．６３－０．４１（ｍ，３Ｈ），０．２８－０．１７（ｍ，１Ｈ）．
各化合物の絶対的な立体化学は決定されなかった。
実施例１５：（２－シクロプロピル－２－（３－（（２－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物１６）の調製
Figure 2023528713000159
工程１：メチル４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－２－安息香酸メチル（１６－１）
Figure 2023528713000160
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－２－メチル－ベンゾエート（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１当量）および（５－フルオロ－２－メトキシ－４－ピリジル）ボロン酸（１．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（０．９３ｇ、８．７ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を脱気してＮ２で３回パージし、その後、混合物をＮ２雰囲気下にて１２時間７０℃で撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）により精製することで、白色の固形物として１６－１（１．１ｇ、７０％の収率、７９％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２７６．１．
工程２：メチル２－（ブロモメチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンゾエート（１６－２）
Figure 2023528713000161
ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中の１６－１（０．９６ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（０．５７ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＢＰＯ（３４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を１２時間還流で撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１～１０：１）により精製することで、黄色の固形物として１６－２（１．１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６．２．
工程３：メチル２－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンゾエート（１６－３）
Figure 2023528713000162
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の１６－２（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．５４ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．９当量）の混合物を２時間８０℃で撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、その後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１５０／１～１００／１）により精製することで、黄色の固形物として１６－３（０．４９ｇ、４３％の収率、９３％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５．２．
工程４：（２－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）メタノール（１６－４）
Figure 2023528713000163
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１６－３（０．４９ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．１６ｇ、４．３ｍｍｏｌ、３．３当量）を０℃で添加した。混合物を２時間２５℃で撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、その後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、黄色の油として１６－４（０．４５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７．２．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．５７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１２Ｈ）．
工程５：エチル（２－シクロプロピル－２－（３－（（２－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィネート（１６－５）
Figure 2023528713000164
トルエン（１５ｍＬ）中の１６－４（０．１６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）、１０－２（０．２５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、２当量）、およびＰＰｈ３（０．２４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＤＩＡＤ（０．２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．２当量）を０℃で滴下した。混合物をＮ２下にて２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を取り除くために混合物を真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製することで、無色の油として１６－５（０．２８ｍｇ、７９％の収率、７９％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５９７．３．
工程６：（２－シクロプロピル－２－（３－（（２－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物１６ ＦＡ塩）
Figure 2023528713000165
Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の１６－５（０．１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（８０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。混合物を１２時間４０℃で撹拌した。残渣を真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：Ａ：水（０．２２５％のＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：１０分にわたって２１％－５１％の勾配）、および、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：Ａ：水（０．２２５％のＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：１０分にわたって２０％－５０％の勾配）によって精製することで、オフホワイト色の固形物として化合物１６ ＦＡ塩（１２ｍｇ、７．９％の収率、９７％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５６９．３．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．０３－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２０－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．１１－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１２Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５７－０．４４（ｍ，１Ｈ），０．３５－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．１５－０．０３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１６：（２－シクロプロピル－２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）（エチル）ホスフィン酸（化合物１７、１８、１９、２０）の調製
Figure 2023528713000166
工程１：（Ｅ）－ジエチル（２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－シクロプロピルビニル）ホスホネート（１７－１）
Figure 2023528713000167
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５－２（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（６．７ｇ、５９ｍｍｏｌ、３当量）およびテトラエチルメチレンビス（ホスホネート）（１７ｇ、５９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～３：１）により精製することで、黄色の油として１７－１（４．８ｇ、６３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．１
工程２：ジエチル（２－シクロプロピル－２－（３－ヒドロキシフェニル）エチル）ホスホネート（１７－２）
Figure 2023528713000168
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１７－１（４．７ｇ、１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰｔＯ２（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気して、Ｈ２で複数回パージした。混合物を１２時間５０℃にてＨ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮することで、白色の油として１７－２（３．８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２９９．１
工程３：ジエチル（２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－シクロプロピルエチル）ホスホネート（１７－３）
Figure 2023528713000169
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１７－２（３．８ｇ、１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢｎＢｒ（２．４ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ、１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～０：１）により精製することで、黄色油として１７－３（４．９ｇ、１２ｍｍｏｌ、９８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９．１．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３２－７．１７（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．５９（ｍ，３Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．８６－３．５２（ｍ，４Ｈ），２．１３－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，１Ｈ），１．１０－１．０２（ｍ，３Ｈ），１．０１－０．９４（ｍ，３Ｈ），０．９３－０．８４（ｍ，１Ｈ），０．５１－０．３９（ｍ，１Ｈ），０．３０－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．０６－０．０６（ｍ，１Ｈ）．
工程４：エチル水素（２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－シクロプロピルエチル）ホスホネート（１７－４）
Figure 2023528713000170
２－ブタノン（３ｍＬ）中の１７－３（０．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＩ（０．３１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１８時間８５℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ、移動相：Ａ：水（０．１％のＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：１０分にわたって２０％－３０％の勾配）により精製することで、無色のゴムとして１７－４（０．３ｇ、７６６ｕｍｏｌ、５０％の収率、９２％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．８４５分， （ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１．１
工程５：エチル（２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－シクロプロピルエチル）ホスホノクロリデート（ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）（１７－５）
Figure 2023528713000171
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１７－４（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化オキサリル（０．１８ｇ、１．４ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＭＦ（０．２０ｍｇ、２．８ｕｍｏｌ、０．０１当量）をＮ２下で添加した。反応物を１．５時間１５℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、黄色のゴムとして１７－５（０．１ｇ）を得た。
工程６：エチル（２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－シクロプロピルエチル）（エチル）ホスフィネート（１７－６）
Figure 2023528713000172
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１７－５（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ、０．５３ｍＬ、３当量）を０℃で添加した。反応物を１時間－７８℃で撹拌した。飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を０℃で加えることにより反応混合物をクエンチし、その後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～３／１）により精製することで、黄色のゴムとして１７－６（０．１８ｇ、６７％の収率、７３％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３．４．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．５０－７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９４－６．７７（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．０４－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．１３（ｍ，３Ｈ），１．４３－１．１８（ｍ，４Ｈ），１．１０－０．８１（ｍ，５Ｈ），０．６６－０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４８－０．２７（ｍ，２Ｈ），０．２４－０．１１（ｍ，１Ｈ）．
工程７：エチル（２－シクロプロピル－２－（３－ヒドロキシフェニル）エチル）（エチル）ホスフィネート（１７－７）
Figure 2023528713000173
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１７－６（０．１８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、５％）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気して、Ｈ２で複数回パージした。混合物を１２時間１５℃にてＨ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで、無色のゴムとして１７－７（０．１０ｇ）を得た。
工程８：エチル（２－シクロプロピル－２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）（エチル）ホスフィネート（１７－８）
Figure 2023528713000174
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１７－９（９０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）および１－６（０．１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２当量）およびＫＩ（５．３ｍｇ、３２ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応物を２４時間１５℃で撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／１）により精製することで、無色の油として１７－８（０．１５ｇ、２２４ｕｍｏｌ、７０％の収率、９１％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６１１．４．
１７－８を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０×３０ｍｍ×１０ｕｍ）、移動相：［Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ中のＮＨ４ＯＨ中の０．１％］：Ｂ％：３０％）により分離させることで、無色のゴムとして１７－８－ピーク３（ｔＲ＝１．２９０分）および１７－８－ピーク４（ｔＲ＝１．５５０分）、ならびに１７－８－ピーク１と１７－８－ピーク２の混合物を得た。１７－８－ピーク１と１７－８－ピーク２の混合物を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０×３０ｍｍ×１０ｕｍ）、移動相：［Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ中のＮＨ４ＯＨ中の０．１％］：Ｂ％：３０％）により分離させることで、無色のゴムとして１７－８－ピーク１（ｔＲ＝３．４９３分）および１７－８－ピーク２（ｔＲ＝３．６１７分）を得た。
各化合物の絶対的な立体化学は決定されなかった。
工程８：（２－シクロプロピル－２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）（エチル）ホスフィン酸（化合物１７、１８、１９、２０）
Figure 2023528713000175
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の１７－８－（ピーク１、２、３、４）（１当量）の溶液を分離させるために、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７当量）を添加した。各反応物を４５℃で７日間撹拌した。各反応混合物を、添加された１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ＝７に酸性化し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。その後、１．５ｍＬのＭｅＯＨを各々に添加し、各混合物を濾過した。各濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：Ａ：水（０．２２５％のＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：１０分にわたって２２％－５２％の勾配）により精製することで、白色固形物として化合物１７（３．９６ｍｇ）、化合物１８（６．３３ｍｇ）、化合物１９（２．９６ｍｇ）、および化合物２０（２．４７ｍｇ）を得た。
化合物１７［１７－８－ピーク３から］。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５８３．５．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ＝８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．３０－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．１９－０．８９（ｍ，１５Ｈ），０．８６－０．７６（ｍ，３Ｈ），０．６０－０．４７（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．２５（ｍ，２Ｈ），０．１６－０．０２（ｍ，１Ｈ）．
化合物１８［１７－８－ピーク４から］。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５８３．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４） δ＝８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９４－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．２２－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．３１－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．１９－０．９２（ｍ，１５Ｈ），０．８９－０．７３（ｍ，３Ｈ），０．６１－０．４７（ｍ，１Ｈ），０．３９－０．２７（ｍ，２Ｈ），０．１７－０．０３（ｍ，１Ｈ）．
化合物１９［１７－８－ピーク１から］。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５８３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４） δ＝８．１３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．７６（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．１５－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．１７－０．９２（ｍ，１５Ｈ），０．８８－０．７３（ｍ，３Ｈ），０．６１－０．４７（ｍ，１Ｈ），０．４０－０．２４（ｍ，２Ｈ），０．１８－０．０３（ｍ，１Ｈ）．
化合物２０［１７－８－ピーク２から］。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５８３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４） δ＝８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．２６－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．０３（ｍ，１３Ｈ），１．０２－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．７３（ｍ，３Ｈ），０．６２－０．４７（ｍ，１Ｈ），０．４１－０．２６（ｍ，２Ｈ），０．１７－０．０４（ｍ，１Ｈ）．
各化合物の絶対的な立体化学は決定されなかった。
実施例１７：（２－シクロプロピル－２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）フェノキシ）メチル）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物２１）の調製
Figure 2023528713000176
工程１：エチル（２－シクロプロピル－２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）フェノキシ）メチル）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィネート（２１－１）
Figure 2023528713000177
ジエトキシ（メチル）ホスファン（１．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１００当量）中の９－１３（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物をマイクロウェーブで３時間１２０℃にて撹拌した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ、移動相：Ａ：水（０．１％のＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：１０分にわたって２０％－３０％の勾配）により精製することで、無色の油として２１－１（５６ｍｇ、８７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＝５９７．３．
工程２：（２－シクロプロピル－２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）フェノキシ）メチル）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物２１）
Figure 2023528713000178
水（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の２１－１（６４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、４当量）を１回で添加した。混合物を４０℃で７２時間撹拌した。混合物をｐＨ＝５に調整し、その後、水（３ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：１０分にわたって１９％－４９％の勾配）により精製することで、白色の固形物として化合物２１（９ｍｇ、１４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＝５６９．３．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ＝８．１８－８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．８０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－５．１８（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．０４（ｓ，２Ｈ），３．９９－３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．０９（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１２Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．７３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ），０．６６－０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４２－０．２９（ｍ，２Ｈ），０．１８－０．０８（ｍ，１Ｈ）．
実施例１８：（１－シクロプロピル－１－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）－２－メチルプロパン－２－イル）ホスホン酸（化合物２２）の調製
Figure 2023528713000179
工程１：ジメチル（１－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－１－シクロプロピル－２－メチルプロパン－２－イル）ホスホネート（２２－１）
Figure 2023528713000180
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－６（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＭｅＩ（３．９ｇ、２８ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ、２０当量）を滴下した。添加後、ＬＤＡ（２Ｍ、６．９ｍＬ、１０当量）を－７８℃で滴下した。結果として生じる混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃の飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液２０ｍＬでクエンチした。結果として生じる溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧化で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）により精製することで、白色の固形物として２２－１（０．３９ｇ、７６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９．１．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４７－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．７９（ｍ，３Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８４－０．７０（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｑｄ，Ｊ＝４．８， ９．６Ｈｚ，１Ｈ），０．４３－０．３０（ｍ，１Ｈ），－０．１２－－０．２４（ｍ，１Ｈ）．
工程２：ジメチル（１－シクロプロピル－１－（３－ヒドロキシフェニル）－２－メチルプロパン－２－イル）ホスホネート（２２－２）
Figure 2023528713000181
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２２－１（０．３５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１０％、７０ｍｇ）を添加した。懸濁液を脱気して、Ｈ２で３回パージした。混合物を３時間３５℃にてＨ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮することで、白色の油として２２－２（０．２７ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７７－６．６９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８１－０．６９（ｍ，１Ｈ），０．５４（ｑｄ，Ｊ＝４．８， ９．６Ｈｚ，１Ｈ），０．４３－０．３０（ｍ，１Ｈ），－０．１３－－０．２８（ｍ，１Ｈ）．
工程３：ジメチル（１－シクロプロピル－１－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）－２－メチルプロパン－２－イル）ホスホネート（２２－３）
Figure 2023528713000182
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２２－２（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）および１－６（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．９３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＫＩ（５．６ｍｇ、３４ｕｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）とに分けた。有機相をブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～０：１）により精製することで、白色の油として２２－３（０．１８ｇ、８３％の収率、９７％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝６２７．３．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．７９（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），３．５０（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３２－１．２３（ｍ，５Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１３Ｈ），０．８１－０．７０（ｍ，１Ｈ），０．６４－０．５２（ｍ，１Ｈ），０．４４－０．３０（ｍ，１Ｈ），－０．１２－－０．２６（ｍ，１Ｈ）．
工程４：（１－シクロプロピル－１－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）－２－メチルプロパン－２－イル）ホスホン酸（化合物２２）
Figure 2023528713000183
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２２－３（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（１．１ｇ、７．３ｍｍｏｌ、０．９５ｍＬ、３０当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。２０℃で水（１ｍＬ）を添加することによって反応混合物をクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：Ａ：水（０．２％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：８分にわたって２０％－６０％の勾配）により精製することで、白色固形物として化合物２２（７０ｍｇ、４８％の収率、９９％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５９９．３．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．６３（ｍ，２Ｈ），５．２９－５．１５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，４Ｈ），１．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１２Ｈ），０．７５－０．６９（ｍ，１Ｈ），０．４８（ｍ，１Ｈ），０．３０－０．２６（ｍ，１Ｈ），－０．２３－－０．２７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１９：（２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ブチル）ホスフィン酸（化合物２３）の調製
Figure 2023528713000184
工程１：Ｎ－（５－（（３－（ｂｕｔ－１－エン－２－イル）フェノキシ）メチル）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２３－１）
Figure 2023528713000185
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３－（ｂｕｔ－１－エン－２－イル）フェノール（４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、１－６（９８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４ｍｏｌ）、およびＫＩ（４．５ｍｇ、２７ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間５０℃で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を真空内で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）により精製することで、黄色の油として２３－１（０．１２ｇ、９３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７．３．
工程２：（２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）ブチル）ホスフィン酸（化合物２３）
Figure 2023528713000186
ＡＣＮ（２ｍＬ）中の２３－１（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ３ＰＯ２（８２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、５０％の純度）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．０ｍｇ、４．２ｕｍｏｌ）、およびキサントホス（４．９ｍｇ、８．４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間８５℃で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：７分にわたって２７％－４７％の勾配）により精製することで、黄色固形物として化合物２３（１６．５７ｍｇ、４９％の収率、ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４３．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８６（ｍ，４Ｈ），５．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３３－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．６３（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．１０（ｍ，１２Ｈ），０．８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２０：（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（３－（（２’－フルオロ－５’－メトキシ－２－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物２４）の調製
Figure 2023528713000187
工程１：メチル２’－フルオロ－５’－メトキシ－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボキシレート（２４－１）
Figure 2023528713000188
ＤＭＥ（３０ｍＬ）中のメチル２－ブロモ－５－メチル－ベンゾエート（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）ボロン酸（２．２ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．０Ｍ、６．５ｍＬ、１．５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水（９０ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させることで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）により精製することで、無色の固形物として２４－１（２．０ｇ、８３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２７５．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ） δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．２， １．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９７－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．８６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．
工程２：１－（２’－フルオロ－５’－メトキシ－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（２４－２）
Figure 2023528713000189
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２４－１（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＬｉ（ｎ－ペンタン中の１．３Ｍ、４．５ｍＬ、１．５当量）を－６５℃で添加した。混合物を－６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃の飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）によりクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させることで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）により精製することで、黄色の油として２４－２（１．１ｇ、９３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３０１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ） δ ７．２９－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９９－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．８５（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）．
工程３：１－（２’－フルオロ－５’－メトキシ－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（２４－３）
Figure 2023528713000190
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２４－２（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．２８ｇ、７．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。０℃でｐＨ７になるまで１ＭのＨＣｌ水溶液を添加することにより、残渣をクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）により精製することで、無色の油として２４－３（１．１ｇ、９９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３０１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ） δ ７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９９－７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄｔ，Ｊ＝８．８， ３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．６， ３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．３Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．６Ｈ），３．７８－３．８２（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，９Ｈ）．
工程４：２’－フルオロ－５’－メトキシ－２－（１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－４－メチル－１，１’－ビフェニル（２４－４）
Figure 2023528713000191
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２４－３（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（０．４４ｇ、１１ｍｍｏｌ、６０％の純度、３．０当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後、ＭｅＩ（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ、０．６８ｍＬ、３．０当量）を添加した。混合物を５５℃で１１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）により精製することで、白色固形物として２４－４（１．１ｇ、９５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ） δ ７．３４－７．３９（ｍ，１Ｈ），６．９８－７．１８（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｔ，Ｊ＝８．８， ３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．６， ３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，０．３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．６Ｈ），３．７９（ｓ，３ Ｈ） ３．２４－３．３３（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），０．７２８（ｓ，９Ｈ）．
工程５：（Ｓ）－２’－フルオロ－５’－メトキシ－２－（１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－４－メチル－１，１’－ビフェニル（２４－５－Ｐ１）および（Ｒ）－２’－フルオロ－５’－メトキシ－２－（１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－４－メチル－１，１’－ビフェニル（２４－５－Ｐ２）
Figure 2023528713000192
２４－４（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相［Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ中の０．１％ＮＨ４ＯＨ］、Ｂ％：１０％）により精製することで、無色の油として２４－５－Ｐ１（０．４８ｇ、４８％の収率、Ｒｔ＝３．４９分）および２４－５－Ｐ２（０．４７ｇ、４７％の収率、Ｒｔ＝４．４４分）を得た。
工程６：（Ｓ）－４－（ブロモメチル）－２’－フルオロ－５’－メトキシ－２－（１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１，１’－ビフェニル（２４－６）
Figure 2023528713000193
ＣＣｌ４（５．０ｍＬ）中の２４－５－Ｐ１（０．５８ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＢＳ（０．３３ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＡＩＢＮ（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）へ注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）により精製することで、無色の油として２４－６（０．３ｇ、４１％の収率）を得た。
工程７：エチル（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（３－（（２’－フルオロ－５’－メトキシ－２－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィネート（２４－７）
Figure 2023528713000194
ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中の２４－６（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＩｎｔ－Ａ（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで残渣を得て、０℃の５ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、その後、濾過して減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝８：１）により精製することで、白色の油として２４－７（０．１５ｇ、６８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５８３．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ） δ ７．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９９－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．９８（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｂｒ ｓ， １Ｈ），５．１４（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），３．８９－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．３７（ｍ，３Ｈ），２．０９－２．４０（ｍ，３Ｈ），０．９４－１．３４（ｍ，７Ｈ），０．６７－０．８４（ｍ，９Ｈ），０．５５－０．６５（ｍ，１Ｈ），０．２９－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．１９（ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
工程８：（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（３－（（２’－フルオロ－５’－メトキシ－２－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物２４）
Figure 2023528713000195
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の２４－７（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ（０．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）へ注ぎ、０℃の０．５ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＮＨ３＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：８分にわたって２０％－４５％）により精製することで、無色の油として化合物２４（７１ｍｇ、４９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５５５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３９－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．２８（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｓ， １Ｈ），６．７５－６．８６（ｍ，３Ｈ），６．６４－７．９７（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，０．３Ｈ），３．８７（ｓ，０．６Ｈ），３．７３－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．１２－３．２５（ｍ，３Ｈ），１．８７－２．２２（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｂｒ ｓ， １Ｈ），０．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），０．６３（ｓ，９Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，１Ｈ），０．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），－０．０１－０．１１（ｍ，１Ｈ），０．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２１：（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（３－（（４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－３－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物２５）の調製
Figure 2023528713000196
工程１：２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－５－メチルベンズアルデヒド（２５－１）
Figure 2023528713000197
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－メチルベンズアルデヒド（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）および（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水性のＫ２ＣＯ３（２Ｍ、１０ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加して反応混合物をクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させることで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～３０／１）により精製することで、白色固形物として２５－１（２．１ｇ、８５％の収率、９９％の純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝９．９２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．
工程２：１－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－５－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（２５－２）
Figure 2023528713000198
ＴＨＦ（４２ｍＬ）中の２５－１（２．１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の１Ｍ、１３ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。残渣をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）でクエンチし、その後、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）により精製することで、黄色の油として２５－２（１．１ｇ、４２％の収率、９８％の純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｓ，９Ｈ）．
工程３：（Ｓ）－１－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－５－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（２５－３－Ｐ１）および（Ｒ）－１－（２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－５－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（２５－３－Ｐ２）
Figure 2023528713000199
化合物２５－２（５．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）、移動相：［Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ中の０．１％のＮＨ４ＯＨ］、Ｂ％：２５％）によって分離させることで、黄色の油として２５－３－Ｐ１（２．２ｇ、４４％の収率、１００％の純度、Ｒｔ＝０．７４７分）を、黄色の油として２５－３－Ｐ２（２．３ｇ、４５％の収率、９８％の純度、Ｒｔ＝１．０８１分）を得た。
工程４：（Ｓ）－５－フルオロ－２－メトキシ－４－（２－（１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－４－メチルフェニル）ピリジン（２５－４）
Figure 2023528713000200
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２５－３３－Ｐ１（０．７０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．１４ｇ、３．５ｍｍｏｌ、６０％の純度）を０℃で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、ＭｅＩ（０．６６ｇ、４．６ｍｍｏｌ、０．２９ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。残渣をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）でクエンチし、その後、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１００／１）により精製することで、白色固形物として２５－４（０．４０ｇ、５２％の収率、９６％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３１８．３．
工程５：（Ｓ）－４－（４－（ブロモメチル）－２－（１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）フェニル）－５－フルオロ－２－メトキシピリジン（２５－５）
Figure 2023528713000201
ＣＣｌ４（１０ｍＬ）中の２５－４（０．４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．２２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。残渣を水（２０ｍＬ）でクエンチし、その後、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２００／１）により精製することで、黄色の油として２５－５（０．２６ｇ、５２％の収率、１００％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６．０．
工程６：エチル（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（３－（（４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－３－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィネート（２５－６）
Figure 2023528713000202
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ（０．５５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および２５－５（０．９５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。残渣を水（２０ｍＬ）でクエンチし、その後、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１／０／０～０／０／２０／１）により精製することで、黄色の油として２５－６（１．１ｇ、９０％の収率、９８％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５８４．５．
工程７：（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（３－（（４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－３－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物２５）
Figure 2023528713000203
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の２５－６（１．１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．７５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＦＡの添加によりｐＨ７に調整し、反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：Ａ：１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を備えた水、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：２０分にわたって２５％－５５％）により精製することで、オフホワイト色の固形物として化合物２５（０．８４ｇ、７９％の収率、９９％の純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ＝８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），０．６７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），０．６３（ｓ，９Ｈ），０．４５（ｍ，１Ｈ），０．２３（ｍ，２Ｈ），０．０２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．８２４分， （ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５７８．３．
工程８：ナトリウム（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（３－（（４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－３－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）ベンジル）オキシ）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィネート（化合物２５、ナトリウム塩）
Figure 2023528713000204
ＡＣＮ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の化合物２５（０．３５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ、０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を凍結乾燥させることで、オフホワイト固形物として化合物２５、ナトリウム塩（０．３４ｇ、９１％の収率、９９％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ－Ｎａ＋Ｈ＋Ｈ）＋＝５７８．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ＝８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），０．６７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），０．６３（ｓ，９Ｈ），０．４５（ｍ，１Ｈ），０．２３（ｍ，２Ｈ），０．０２（ｍ，１Ｈ）．
実施例２２：（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（３－（（２’－フルオロ－５’－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物２６）の調製
Figure 2023528713000205
工程１：１－（２－ブロモ－５－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（２６－１）
Figure 2023528713000206
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２－ブロモ－５－メチルベンズアルデヒド（１５ｇ、７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の１．７Ｍ、６６ｍＬ、１．５当量）をＮ２下にて０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬ×２）。組み合わせた有機層を飽和したブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～９５／５）により精製することで、黄色の油として２６－１（８．０ｇ、３７．９８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）．
工程２：（Ｓ）－１－（２－ブロモ－５－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（２６－２－Ｐ１）および（Ｒ）－１－（２－ブロモ－５－メチルフェニル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（２６－２－Ｐ２）
Figure 2023528713000207
化合物２６－１（８．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＳ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：［Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ中の０．１％のＮＨ４ＯＨ］、Ｂ％：３０％、２．４分、３０００分）によって分離させることで、黄色の油として２６－２－Ｐ１（３．２ｇ、４０％の収率、Ｒｔ＝０．９０１分）および２６－２－Ｐ２（４．０ｇ、５０％の収率、Ｒｔ＝０．９９６分）を得た。
工程３：（Ｓ）－１－ブロモ－２－（１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－４－メチルベンゼン（２６－３）
Figure 2023528713000208
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＮａＨ（１．４ｇ、３５ｍｍｏｌ、６０％の純度、３当量）の溶液に、２６－２－Ｐ１（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、ＭｅＩ（３５ｍｍｏｌ、２．２ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×２）。組み合わせた有機層を飽和したブライン水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０～９８／２）により精製することで、黄色の油として２６－３（３．５ｇ、９９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ） δ ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）．
工程４：（Ｓ）－１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）ベンゼン（２６－４）
Figure 2023528713000209
ＣＣｌ４（３０ｍＬ）中の２６－３（３．５ｇ、１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＢＰＯ（０．３１ｇ、１．３ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、組み合わせた有機層を飽和したブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０）により精製することで、黄色の油として２６－４（３．３ｇ、７３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ） δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．４， ８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）．
工程５：エチル（（Ｓ）－２－（３－（（４－ブロモ－３－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）ベンジル）オキシ）フェニル）－２－シクロプロピルエチル）（メチル）ホスフィネート（２６－５）
Figure 2023528713000210
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２６－４（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）およびＩｎｔ－Ａ（０．３８ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９３ｇ、２．９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、組み合わせた有機層を飽和したブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）により精製することで、黄色の油として２６－５（０．７０ｇ、９２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８２（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．００－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．１５（ｍ，４．５Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，９Ｈ），０．６１（ｍ，１Ｈ），０．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），０．２９（ｍ，１Ｈ），０．１４（ｍ，１Ｈ）．
工程６：エチル（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（３－（（２’－フルオロ－５’－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィネート（２６－６）
Figure 2023528713000211
ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）における（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）ボロン酸（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）および２６－５（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．５ｍｇ、７．４ｕｍｏｌ、０．０５当量）およびＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３当量）をＮ２下で添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで、黄色の油として２６－６（０．１０ｇ、粗製）を得た。
工程７：（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（３－（（２’－フルオロ－５’－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物２６）
Figure 2023528713000212
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２６－６（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（４９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）に注ぎ、濾過した。濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．０５％の水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１２％－４２％、７分）により精製することで、白色固形物として化合物２６（５７ｍｇ、８２％の収率、ＮＨ３）を得た。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．０６２分， （ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６３－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．７９（ｍ，２Ｈ），６．７８－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．６０（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．３０－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．８， ９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．１１－０．９７（ｍ，１Ｈ），０．７３－０．６０（ｍ，１２Ｈ），０．５７－０．４６（ｍ，１Ｈ），０．３９－０．２５（ｍ，２Ｈ），０．１５－０．０３（ｍ，１Ｈ）．
実施例２３：（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（２－（（２’－フルオロ－５’－メトキシ－２－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－イル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物２７）の調製
Figure 2023528713000213
工程１：エチル（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（２－（（２’－フルオロ－５’－メトキシ－２－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－イル）エチル）（メチル）ホスフィネート（２７－１）
Figure 2023528713000214
トルエン（２ｍＬ）中のＩｎｔ－Ｂ（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、２４－６（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＡｇ２ＣＯ３（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。その後、混合物を１００℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により精製することで、黄色の油として２７－１（４５ｍｇ、６１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５８４．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ） δ＝８．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．６， ５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．７２（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），４．０２－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．１３（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．２５（ｍ，４Ｈ），１．２０－１．１３（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），０．７４－０．６８（ｍ，９Ｈ），０．６７－０．６１（ｍ，１Ｈ），０．５１－０．３６（ｍ，２Ｈ），０．２３－０．１６（ｍ，１Ｈ）．
工程２：（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（２－（（２’－フルオロ－５’－メトキシ－２－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－イル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物２７）
Figure 2023528713000215
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２７－１（４５ｍｇ、７７ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。その後、混合物を８０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ５－６に調整した。その後、混合物を真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：８分にわたって１５％－６５％）により精製することで、白色の固形物として化合物２７（１８．４２ｍｇ、４３％の収率、９９％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５５６．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．４， １２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．７７－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．２４－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），０．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），０．６２（ｓ，９Ｈ），０．５６－０．４７（ｍ，１Ｈ），０．３１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．１５－０．０７（ｍ，１Ｈ）．
実施例２４：（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（２－（（４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－３－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）ベンジル）オキシ）ピリジン－４－イル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物２８）の調製
Figure 2023528713000216
工程１：エチル（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（２－（（４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－３－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）ベンジル）オキシ）ピリジン－４－イル）エチル）（メチル）ホスフィネート（２８－１）
Figure 2023528713000217
トルエン（１ｍＬ）中の２５－５（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ－Ｂ（２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。残渣を水（２０ｍＬ）でクエンチし、その後、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１：０：０～０：０：２０：１）により精製することで、黄色の油として２８－１（４０ｍｇ、５５％の収率、８８％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５８５．５．
工程２：（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（２－（（４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－３－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）ベンジル）オキシ）ピリジン－４－イル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物２８）
Figure 2023528713000218
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２８－１（４０ｍｇ、６０ｕｍｏｌ、８８％の純度）の溶液に、ＮａＯＨ（２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過して、混合物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．０５％の水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１１％－４１％、７分）により精製することで、白色固形物として化合物２８（３０ｍｇ、８６％の収率、９９％の純度、ＮＨ３）を得た。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．９９０分， （ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５５７．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ＝８．２３（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ１＝０．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．００（ｍ，１Ｈ），０．６７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ），０．６１（ｓ，９Ｈ），０．４７（ｍ，１Ｈ），０．２８（ｍ，２Ｈ），０．０２（ｍ，１Ｈ）．
実施例２５：（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（３－（（３’－メトキシ－２－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物２９）の調製
Figure 2023528713000219
工程１：３’－メトキシ－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－カルバルデヒド（２９－１）
Figure 2023528713000220
ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の２－ブロモ－５－メチルベンズアルデヒド（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および（３－メトキシフェニル）ボロン酸（１．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製することで、黄色の油として２９－１（１．７ｇ、９９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ９．９０（ｓ，１Ｈ），７．８３～７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５４～７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４０～７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０４～６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９５～６．８７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
工程２：１－（３’－メトキシ－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（２９－２）
Figure 2023528713000221
ＴＨＦ（３４ｍＬ）中の２９－１（１．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の１Ｍ、１１ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水（１００ｍＬ）に添加し、その後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製することで、黄色の油として２９－２（１．０ｇ、４７％の収率）を得た。
工程３：（Ｓ）－１－（３’－メトキシ－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（２９－３－Ｐ１）および（Ｒ）－１－（３’－メトキシ－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（２９－３－Ｐ２）
Figure 2023528713000222
化合物２９－２（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％のＤＥＡ）、％Ｂ：５％－４０％）により分離させることで、黄色の油として２９－３－Ｐ１（０．３６ｇ、３５％の収率、Ｒｔ＝１．０４４）を、黄色の油として２９－３－Ｐ２（０．３８ｇ、３８％の収率、Ｒｔ＝１．２３７）を得た。
工程４：（Ｓ）－１－（３’－メトキシ－４－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（２９－４）
Figure 2023528713000223
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２９－３－Ｐ１（０．３６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、６０％の純度）を０℃で添加し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、ＭｅＩ（０．３６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に添加し、混合物を２時間６０℃で撹拌した。飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を０℃でゆっくりと加えることにより反応混合物をクエンチし、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和したブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させることで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製することで、黄色の油として２９－４（０．２０ｇ、５３％の収率）を得た。
工程５：（Ｓ）－４－（ブロモメチル）－３’－メトキシ－２－（１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１，１’－ビフェニル（２９－５）
Figure 2023528713000224
ＣＣｌ４（５ｍＬ）中の２９－４（０．２０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．１２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１１ｍｇ、６７ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製することで、黄色の油として２９－５（０．１３ｇ、５１％の収率）を得た。
工程６：エチル（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（３－（（３’－メトキシ－２－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィネート（２９－６）
Figure 2023528713000225
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ（０．１４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および２９－５（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３：１：０：０～０：０：２０：１）により精製することで、黄色の油として２９－６（０．２５ｇ、８２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｎａ）＋＝５８７．２．
工程７：（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（３－（（３’－メトキシ－２－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物２９）
Figure 2023528713000226
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の２９－６（０．５２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．３７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．０５％の水酸化アンモニウムｖ／ｖ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：１１．５分にわたって１８％－４８％）により精製することで、残渣（１３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を得た。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＡＣＮ（３ｍＬ）中の残渣に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、０．２５ｍＬ）を添加した。混合物を凍結乾燥させることで、白色固形物として化合物２９ナトリウム塩（０．１５ｇ、２９％の収率、Ｎａ塩）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｎａ）＋＝５５９．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３０～７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１９～７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１０～６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８５～６．５６（ｍ，６Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），０．９５～０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５７（ｓ，９Ｈ），０．４５～０．３０（ｍ，１Ｈ），０．２８～０．１３（ｍ，２Ｈ），０．０５～－０．１０（ｍ，１Ｈ）．
実施例２６：（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（２－（（３’－メトキシ－２－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－イル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物３０）の調製
Figure 2023528713000227
工程１：エチル（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（２－（（３’－メトキシ－２－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－イル）エチル）（メチル）ホスフィネート（３０－１）
Figure 2023528713000228
トルエン（１０ｍＬ）中の２９－５（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ－Ｂ（０．７７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ２ＣＯ３（２．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３：１：０：０～０：０：２０：１）により精製することで、黄色の油として３０－１（１．０ｇ、６２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５６６．５．
工程２：（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（２－（（３’－メトキシ－２－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－イル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物３０）
Figure 2023528713000229
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の３０－１（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．７３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．０５％の水酸化アンモニウムｖ／ｖ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：１５分にわたって２０％－４０％）により精製することで、残渣（０．７０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を得た。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＡＣＮ（６ｍＬ）中の残渣およびＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１．３ｍＬ）を凍結乾燥させることで、白色固形物として化合物３０、ナトリウム塩（０．７１ｇ、９９％の収率、Ｎａ塩）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５３８．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５５～７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４～７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２０～７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１１～７．００（ｍ，１Ｈ），６．８４～６．６８（ｍ，４Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．５０～５．１９（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．１８～１．７３（ｍ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，４Ｈ），０．６５～０．５０（ｍ，９Ｈ），０．４９～０．３６（ｍ，１Ｈ），０．３１～０．１７（ｍ，２Ｈ），０．０６～－０．０９（ｍ，１Ｈ）．
実施例２７：（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（２－（（２’－フルオロ－５’－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－イル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物３１）の調製
Figure 2023528713000230
工程１：エチル（（Ｓ）－２－（２－（（４－ブロモ－３－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）ベンジル）オキシ）ピリジン－４－イル）－２－シクロプロピルエチル）（メチル）ホスフィネート（３１－１）
Figure 2023528713000231
トルエン（２０ｍＬ）中の２６－４（１．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｉｎｔ－Ｂ（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１当量）およびＡｇ２ＣＯ３（３．１ｇ、１１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１）により精製することで、黄色の油として３１－１（１．５ｇ、７５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４０．６．
工程２：エチル（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（２－（（２’－フルオロ－５’－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－イル）エチル）（メチル）ホスフィネート（３１－２）
Figure 2023528713000232
ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の３１－１（１．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ、５当量）、（２－フルオロ－５－ヒドロキシ－フェニル）ボロン酸（１．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、黄色の油として３－１－２（１．６ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５７０．４
工程３：（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（２－（（２’－フルオロ－５’－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－イル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物３１）
Figure 2023528713000233
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の３１－２（１．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（１．１ｇ、２８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．０５％の水酸化アンモニウムｖ／ｖ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：１０分にわたって１２％－４２％）により精製することで、遊離酸生成物（１．１８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を得た。遊離酸をＡＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、４．２ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を凍結乾燥させることで、白色固形物として化合物３１（１．２ｇ、９５％の収率、ビスＮａ塩）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６４－６．４５（ｍ，２Ｈ），５．４３－５．３６（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３０－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．１１－０．９８（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），０．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，８Ｈ），０．４６－０．３１（ｍ，２Ｈ），０．２１－０．０８（ｍ，１Ｈ）．
実施例２８：（２－（３－（（２’－フルオロ－５’－メトキシ－２－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メトキシ）フェニル）プロピル）（メチル）ホスフィン酸（化合物３２および３３）の調製
Figure 2023528713000234
工程１：エチル（２－（３－（（２’－フルオロ－５’－メトキシ－２－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メトキシ）フェニル）プロピル）（メチル）ホスフィネート（３２－１）
Figure 2023528713000235
ＡＣＮ（１ｍＬ）中のＩｎｔ－Ｃ（１）（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）および２４－６（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４・ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：５５％－８５％）により精製することで、黄色の油として３３－１（５０ｍｇ、２７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５５７．２．３２－１（５０ｍｇ、２７％の収率）を同じ手順に従ってＩｎｔ－Ｃ（２）から調製した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５５７．２．
工程２：（（Ｒ）－２－（３－（（２’－フルオロ－５’－メトキシ－２－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メトキシ）フェニル）プロピル）（メチル）ホスフィン酸）および（（Ｓ）－２－（３－（（２’－フルオロ－５’－メトキシ－２－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メトキシ）フェニル）プロピル）（メチル）ホスフィン酸（化合物３２および３３）
Figure 2023528713000236
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の３２－１（４０ｍｇ、７２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過して濾液を得た。濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．０５％の水酸化アンモニウムｖ／ｖ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％－６０％）により精製することで、白色の固形物として化合物３２（３２ｍｇ、８１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６７－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．２， ６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．２４－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．１７（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，３Ｈ），０．６７（ｓ，９Ｈ）．化合物３３（３３ｍｇ、６７％の収率）を同じ手順に従って３３－１から調製した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６４－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．２， ６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．２３－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．１８（ｍ，３Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，３Ｈ），０．６７（ｓ，９Ｈ）．絶対的な立体化学は定義されなかった。
実施例２９：（２－（３－（（４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－３－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）ベンジル）オキシ）フェニル）プロピル）（メチル）ホスフィン酸（化合物３４）の調製
Figure 2023528713000237
化合物３４を、出発試薬Ｉｎｔ－Ｃ（２）および２５－５から、実施例２８に従って調製した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５３０．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ＝８．０６（ｂｒ ｓ， １Ｈ），７．６２（ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ，７．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１ Ｈ） ，７．１５－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８２－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｂｒ ｓ， １Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．０８－４．２０（ｍ，１ Ｈ） ，３．９６－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｂｒ ｓ， ３ Ｈ） ，３．１１－３．１７（ｍ，１ Ｈ） ，１．９３－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ） ，１．０８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，３ Ｈ） ，０．６７（ｓ，９Ｈ）．絶対的な立体化学は定義されていない。
実施例３０：（２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）プロピル）（メチル）ホスフィン酸（化合物３５および３６）の調製
Figure 2023528713000238
工程１：Ｎ－（５－（ブロモメチル）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３５－１）
Figure 2023528713000239
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－５（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１当量）およびＰＰｈ３（０．９８ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、ＮＢＳ（０．６７ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で添加した。混合物を１時間２５℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマドグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製することで、無色の油として３５－１（０．７０ｇ、５６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１．０．
工程２：（（Ｓ）－２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）プロピル）（メチル）ホスフィン酸および（（Ｒ）－２－（３－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）フェニル）プロピル）（メチル）ホスフィン酸（化合物３５および３６）
Figure 2023528713000240
化合物３５を、出発試薬Ｉｎｔ－Ｃ（２）および３５－１から、実施例２８に従って調製した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４３．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ＝８．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．６， １．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．２０－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１２Ｈ）．
化合物３６を、出発試薬Ｉｎｔ－Ｃ（１）および３５－１から、実施例２８に従って調製した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４３．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ＝８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０， ２．４Ｈｚ，１ Ｈ） ， ６．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．２４－３．０８（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）．絶対的な立体化学は定義されなかった。
実施例３１：（２－（２－（（４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－３－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）ベンジル）オキシ）ピリジン－４－イル）プロピル）（メチル）ホスフィン酸（化合物３７および３８）
Figure 2023528713000241
工程１：エチル（２－（２－（（４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－３－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）ベンジル）オキシ）ピリジン－４－イル）プロピル）（メチル）ホスフィネート（３７－１）
Figure 2023528713000242
トルエン（１５ｍＬ）中の２５－５（１．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ｄ（１）（０．８８ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１当量）、およびＡｇ２ＣＯ３（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×２）。組み合わせた有機層を飽和したブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：エタノール＝１０：１）により精製することで、黄色油として３７－１（０．４６ｇ、１４％の収率、６３％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５５９．３．３８－１（８４ｍｇ、９％の収率、５０％の純度）を同じ手順に従ってＩｎｔ－Ｄ（２）から調製した。
工程２：（（Ｒ）－２－（２－（（４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－３－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）ベンジル）オキシ）ピリジン－４－イル）プロピル）（メチル）ホスフィン酸および（（Ｓ）－２－（２－（（４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－３－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）ベンジル）オキシ）ピリジン－４－イル）プロピル）（メチル）ホスフィン酸（化合物３７および３８）
Figure 2023528713000243
ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の３７－１（０．４６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＯＨ（０．３３ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２を用いて３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で３時間撹拌した。ＦＡを添加することにより混合物をｐＨ６に調整し、その後、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％－５０％）により精製することで、白色固形物として化合物３７（１９ｍｇ、４．４％の収率、９９．７２％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５３１．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．９２－８．２０（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｂｒ ｓ， １Ｈ）、７．４６（ｂｒ ｓ， １Ｈ）、７．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６２９３９５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８７７１９７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，２ Ｈ） ３．８３－４．２０（ｍ，４Ｈ）、３．０８－３．２７（ｍ，４Ｈ）、１．７８－２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．６７（ｓ，９Ｈ）．
化合物３８（９．６ｍｇ、１２％の収率）を同じ手順に従って３８－１から調製した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５３１．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ、 ７．８７－８．２４（ｍ，２Ｈ）、７．６２－７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４１－７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．１９－７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、５．４３（ｓ，２ Ｈ） ３．９２－３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．３７－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、１．８１－２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．３８－１．３６（ｍ，３Ｈ）、１．１４－１．１１（ｍ，３Ｈ）、０．５８（ｓ，９Ｈ）．
実施例３２：（（Ｒ）－２－（２－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）ピリジン－４－イル）プロピル）（メチル）ホスフィン酸または（（Ｓ）－２－（２－（（３－（（ジイソプロピルアミノ）メチル）－４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ベンジル）オキシ）ピリジン－４－イル）プロピル）（メチル）ホスフィン酸（化合物３９）の調製
Figure 2023528713000244
化合物３９を、出発試薬Ｉｎｔ－Ｄ（１）および３５－１から、実施例２８に従って調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４４．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ＝８．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０， １．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．２， １．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８１（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１３（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１３Ｈ），１．２３－１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１２Ｈ），１．１０－１．０３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３３：（（Ｒ）－２－（２－（（２’－フルオロ－５’－メトキシ－２－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－イル）プロピル）（メチル）ホスフィン酸）または（（Ｓ）－２－（２－（（２’－フルオロ－５’－メトキシ－２－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－イル）プロピル）（メチル）ホスフィン酸（化合物４０）の調製
Figure 2023528713000245
化合物４０を、出発試薬Ｉｎｔ－Ｄ（２）および２４－６から、実施例２８に従って調製した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５３０．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．５３－７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４４－７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．０１－７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９０－６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３－３．８４（ｍ，３Ｈ）、３．２８（ｓ，１Ｈ）、３．１０－３．２５（ｍ，３Ｈ）、１．８６－２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．６７（ｓ，９Ｈ）．
実施例３４：（（Ｒ）－１－（３－（（４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－３－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン－２－イル）（メチル）ホスフィン酸（化合物４１）の調製
Figure 2023528713000246
工程１：（Ｓ）－１－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン－２－オール（４１－１）
Figure 2023528713000247
ＴＨＦ（０．６Ｌ）中の１－ベンジルオキシ－３－ブロモベンゼン（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を－７８℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、１７ｍＬ、１．１当量）をゆっくりと添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物に（２Ｓ）－２－メチルオキシラン（２．２ｇ、３８ｍｍｏｌ、２．７ｍＬ、１．０当量）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（８．１ｇ、５７ｍｍｏｌ、７．０ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を１．５時間－７８℃で撹拌した。飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、ゆっくりと室温まで温め、その後、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～４／１）により精製することで、黄色の油として４１－１（５．０ｇ、５４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．３８－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｔ，Ｊ＝１．６， ７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．６９（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．０１－３．８６（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：（Ｓ）－１－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン－２－イル（４－メチルベンゼンスルホネート（４１－２）
Figure 2023528713000248
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４１－１（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（８．４ｇ、８３ｍｍｏｌ、１１ｍＬ、２当量）およびＤＭＡＰ（５．０ｇ、４１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、その後、ＴｓＣｌ（１２ｇ、６２ｍｍｏｌ、１．５当量）を少量ずつゆっくりと添加した。混合物を１２時間２５℃で撹拌した。２５℃のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、その後、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～４／１）により精製することで、分析的なＳＦＣによって１００％のｅｅを有する黄色の油としての４１－２（１４ｇ、８２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．６０（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．８， １３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．４， １３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３：エチル（（Ｒ）－１－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン－２－イル）（メチル）ホスフィネート（４１－３）
Figure 2023528713000249
化合物４１－２（１２ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を３首の丸底フラスコ中でジエトキシ（メチル）ホスファン（８５ｇ、０．６３ｍｏｌ、２０当量）に溶解させ、混合物を１２時間１３０℃で撹拌した。Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、その後、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～０／１、ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製することで、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．２２５％のＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：５４％）により精製することで、黄色の油として４１－３（１．１ｇ、１１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ＝７．４６－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄｔ，Ｊ＝１．６， ７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２， １０．０， １７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：エチル（（Ｒ）－１－（３－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－イル）（メチル）ホスフィネート（４１－４）
Figure 2023528713000250
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４１－３（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。懸濁液を真空下で脱気して、Ｈ２で複数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下にて３５℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空内で濃縮することで、黄色油として４１－４（０．６ｇ、９０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２４３．２．
工程５：エチル（（Ｒ）－１－（３－（（４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－３－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン－２－イル）（メチル）ホスフィネート（４１－５）
Figure 2023528713000251
ＡＣＮ（１ｍＬ）中の４１－４（０．１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および２５－５（０．１６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を２時間２５℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮することで、黄色の油として４１－５（０．２０ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｎａ）＋＝５８０．３．
工程６：（（Ｒ）－１－（３－（（４－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－３－（（Ｓ）－１－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン－２－イル）（メチル）ホスフィン酸（化合物４１）
Figure 2023528713000252
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の４１－５（０．２０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ（０．２２ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。混合物を１２時間８０℃で撹拌した。反応混合物を濾過して真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：２８％－５８％）により精製することで、白色の固形物として化合物４１（１９ｍｇ、９．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５３０．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ＝８．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９－６．７７（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．２１－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．２， １６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．６７（ｓ，９Ｈ）．
ＩＩ．生物学的評価
実施例Ａ－１：インビトロ活性アッセイ
ＧＰＲ４０／ＦＦＡＲ１を発現する細胞株
ヒトＧＰＲ４０を発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞はＤｉｓｃｏｖｅｒＸから購入した（９５－１００５Ｃ２）。マウスＦＦＡＲ１を発現するＨＥＫ２９３細胞は、ＯｒｉＧｅｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入したマウスＦＦＡＲ１運搬プラスミド（ＭＲ２２２９９７）を用いて調製した。細胞は、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００を用いてメーカーの指示書に従ってトランスフェクトされ、ジェネティシン選択を用いて単一細胞から安定な細胞株を確立した。アッセイの準備のできた凍結した（Ａｓｓａｙ ｒｅａｄｙ ｆｒｏｚｅｎ）（ＡＲＦ）細胞を調製し、本試験を通じて使用した。
イノシトールホスフェート蓄積アッセイ
アッセイは、Ｃｉｓ－ＢｉｏのＩＰ１アッセイキットを用いて３８４ウェルプレートフォーマットで実施した。ＦＦＡＲ１を発現するＡＲＦ細胞（マウスおよびヒト）を解凍し、洗浄し、その後、適切な培地（ＣＨＯ ｈＦＦＡＲ１にはＦ１２ベースの培地、および、ＨＥＫ２９３ ｍＦＦＡＲ１にはＤＭＥＭベースの培地。いずれも１０％ＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンを補充した）にプレーティングした。３．５×１０５細胞／ｍＬの２０μＬを、Ｐｏｌｙ Ｄ－リジンでコーティングした３８４ウェルの白色プレートにプレーティングした。その後、３７℃／５％のＣＯ２で１６時間インキュベートした。１６時間後、培地を除去し、試験化合物を含有する刺激緩衝液１５μＬを細胞に添加した。その後、プレートを３７℃／５％のＣＯ２で９０分間インキュベートした。各ウェルに５μＬの検出用緩衝液（ＩＰ－ｏｎｅキットに記載されているように調製）を加え、プレートを１時間室温でインキュベートした。
ＲＴ－ＦＲＥＴは、ＣｌａｒｉｏＳＴＡＲプレートリーダーを使用して測定され、６６５ｎｍと６２０ｎｍでの放射間の比率（ＨＴＲＦ比）を算出した。陽性対照（Ｍａｘ）と陰性対照（分）のＨＴＲＦ比を用いて、ＨＴＲＦデータを正規化し、活性％の値を生成した。ＥＣ５０およびＭａｘ活性値は、標準的な４パラメータフィットを用いて決定された。
例示的な化合物についての結果を表１に示す。
Figure 2023528713000253
Figure 2023528713000254
実施例Ａ－２：マウスにおけるインビボ血漿レベル
１０－１２週齢のオスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、試験品（３０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを強制経口投与した。投与後２時間目または５時間目に炭酸ガスで動物を安楽死させた。血液を採取して、試験品の血漿中濃度を測定した。非結合曝露は、測定された全曝露に、血漿タンパク質結合から評価される遊離画分を乗じることによって算出された。
１０％Ｃ５７ ＢＬ／６マウス血漿を含有する等張性リン酸緩衝液（ＰＢＳ）に対する血漿タンパク質結合は、透析緩衝液（１００ｍＭのリン酸ナトリウムおよび１５０ｍＭのＮａＣｌ）に対する試験品（２μＭ）をスパイクした血漿の平衡透析を用いて決定された。試験品を定量化するためのＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために、透析の終了時（４時間）に、血漿および緩衝液のアリコートをタンパク質沈殿によって処理した。
例示的な化合物の結果（血漿中の総曝露および血漿中の非結合曝露、血漿中の非結合曝露に対するＥＣ５０の比）を表２に示す。
Figure 2023528713000255

Claims (54)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2023528713000256
     あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであって、式中、
    Ｚは－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）（ＯＲ６）、－ＳＯ２ＯＲ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、－Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、または－Ｂ（ＯＲ６）２であり、
    Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－フェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３員～６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
    Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－フェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３員～６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
    Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ－ＲＹであり、
    ＲＹはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
    Ｌ１は、－Ｏ－、－ＮＲ７－、＊－Ｏ－ＣＨ２－、＊－ＣＨ２－Ｏ－、＊－ＮＲ７－ＣＨ２－、＊－ＣＨ２－ＮＲ７－、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－、＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－、または＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は、環Ｂへの接続を表し、
    Ｒ７は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
    環Ｂは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンまたはヘテロアリーレンは、非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換され、
    環Ａは炭素環または複素環であり、ここで、炭素環または複素環は非置換であるか、または、１、２、３、４、または５個のＲＡ置換基で置換され、
    Ｌ２は単結合、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－Ｏ－であり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で選択され、
    ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ１－Ｃ１０フルオロアルキル、－ＬＡ－ＣＮ、－ＬＡ－ＯＨ、－ＬＡ－ＯＲ１０、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＬＡ－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＬＡ－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＬＡ－アリール、－ＬＡ－ヘテロアリール、－ＬＡ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、または－ＬＡ－（３員～１０員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
    ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ１－Ｃ１０フルオロアルキル、－ＬＢ－ＣＮ、－ＬＢ－ＯＨ、－ＬＢ－ＯＲ１０、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＬＢ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＬＢ－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＬＢ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＬＢ－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＬＢ－アリール、－ＬＢ－ヘテロアリール、－ＬＢ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、または－ＬＢ－（３員～１０員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
    ＬＡおよびＬＢはそれぞれ独立して、単結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
    Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３員～１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、ならびに、
    Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３員～１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
    あるいは、同じ窒素原子上の２つのＲ１１は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～１０員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換される、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  2. Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ－ＲＹであり、および、ＲＹはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  3. Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである、請求項１または請求項２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  4. 式（ＩＩ）
    Figure 2023528713000257
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有する、請求項１－３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  5. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ならびに、Ｒ４はＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、請求項１－４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  6. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、ならびに、Ｒ４は非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、請求項１－５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  7. 式（ＩＩＩ）
    Figure 2023528713000258
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１－６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  8. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、またはメチルである、請求項１－７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  9. 式（ＩＶ）
    Figure 2023528713000259
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有し、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、またはメチルである、請求項１－８のいずれか１つに記載の化合物。
  10. Ｌ１は、＊－Ｏ－ＣＨ２－、＊－ＣＨ２－Ｏ－、＊－ＮＲ７－ＣＨ２－、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－、＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－、または＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す、請求項１－９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  11. Ｌ１は＊－Ｏ－ＣＨ２－または＊－ＣＨ２－Ｏ－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す、請求項１－１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  12. 式（ＩＶａ）または式（ＩＶｂ）
    Figure 2023528713000260
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有する、請求項１－１１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  13. 環Ｂは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンまたはヘテロアリーレンは、非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換され、ならびに、
    環Ａはアリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、または３員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは非置換であるか、あるいは、１、２、３、４、または５個のＲＡ置換基で置換される、請求項１－１２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  14. Ｌ２は単結合、またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で選択され、および、
    環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＡ置換基で置換される、請求項１－１３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  15. 環Ｂは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンまたはヘテロアリーレンは、非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換され、
    Ｌ２は単結合であり、および、
    環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは非置換であるか、あるいは、１、２、３、４、または５個のＲＡ置換基で置換される、請求項１－１３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  16. 式（ＩＸ）
    Figure 2023528713000261
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有し、式中、
    環Ｂは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、アリーレンまたはヘテロアリーレンは非置換であるか、または、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換される、請求項１－９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  17. 式（ＩＸａ）または式（ＩＸｂ）
    Figure 2023528713000262
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有する、請求項１６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  18. 環Ｂはフェニレン、あるいは５員または６員の単環式のヘテロアリーレンであり、ここで、フェニレンまたはヘテロアリーレンは非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＢ置換基で置換され、
    ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＬＢ－ＣＮ、－ＬＢ－ＯＨ、－ＬＢ－ＯＲ１０、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＬＢ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、または－ＬＢ－（３員～１０員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキルとヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、
    ＬＢはそれぞれ独立して、単結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換される、請求項１５－１７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  19. 環Ｂはフェニレン、あるいは５員または６員の単環式のヘテロアリーレンであり、ここで、フェニレンまたはヘテロアリーレンは非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＢ置換基で置換され、
    ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＬＢ－ＯＲ１０、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｒ１１、または－ＬＢ－（３員～１０員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、Ｃ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、
    ＬＢはそれぞれ独立して、単結合または非置換のＣ１－Ｃ６アルキレンである、請求項１５－１８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  20. 環Ｂはフェニレン、または６員の単環式のヘテロアリーレンであり、ここで、フェニレンまたはヘテロアリーレンは非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＢ置換基で置換され、
    ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＲ１０、－ＣＨ２ＯＲ１０、－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１、３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル、または－ＣＨ２－（３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
    Ｒ１０はＣ１－Ｃ１０アルキルであり、ならびに、
    Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルである、請求項１９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  21. 環Ｂはフェニレン、ピリジニレン、ピラジニレン、またはピリダジニレンであり、ここで、フェニレン、ピリジニレン、ピラジニレン、またはピリダジニレンは非置換であるか、あるいは１、２、または３個のＲＢ置換基で置換され、
    ＲＢはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＲ１０、－ＣＨ（ｔ－ブチル）ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、または－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０は－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、および、
    Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である、請求項１９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  22. 式（Ｘ）
    Figure 2023528713000263
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有し、式中、ｍは０、１、２、または３である、請求項１５－２１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  23. 式（Ｘａ）または式（Ｘｂ）
    Figure 2023528713000264
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有する、請求項２２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  24. 環Ａはフェニル、あるいは５員または６員の単環式のヘテロアリールであり、ここで、フェニルまたはヘテロアリールは非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＡ置換基で置換され、
    ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＬＡ－ＣＮ、－ＬＡ－ＯＨ、－ＬＡ－ＯＲ１０、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１であり、ここで、アルキルは非置換であるか、あるいは、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、
    ＬＡはそれぞれ独立して、単結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換される、請求項１－２３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  25. 環Ａはフェニル、または６員の単環式のヘテロアリールであり、ここで、フェニルまたはヘテロアリールは非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＡ置換基で置換され、
    ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－ＬＡ－ＯＨ、または－ＬＡ－ＯＲ１０であり、ここで、アルキルは非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、およびＣ１－Ｃ６フルオロアルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、
    ＬＡはそれぞれ独立して、単結合または非置換のＣ１－Ｃ６アルキレンである、請求項１－２４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  26. 環Ａはフェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニルまたはピリジニルは、１または２個のＲＡ置換基で置換され、および、
    ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０である、請求項１－２５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  27. 環Ａはフェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニルまたはピリジニルは、１または２個のＲＡ置換基で置換され、ならびに、
    ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＯＣＦ３である、請求項１－２６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  28. 式（ＸＩ）
    Figure 2023528713000265
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有し、式中、ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、ｎは０、１、または２であり、および、ｍは０、１、または２である、請求項２２に記載の化合物。
  29. 式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）
    Figure 2023528713000266
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有する、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｚは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）（ＯＲ６）、－ＳＯ２ＯＲ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５であり、
    Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－フェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルはそれぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、
    Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－フェニルであり、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルはそれぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択された１、２、または３個の置換基で置換される、請求項１－２９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  31. Ｚは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）（ＯＲ６）、または－ＳＯ２ＯＲ６であり、
    Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルであり、ならびに、
    Ｒ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１－３０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  32. Ｚは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）２、または－ＳＯ２ＯＲ６であり、
    Ｒ５は－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、および、
    Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である、請求項１－３１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  33. Ｚは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ、－ＰＯ３Ｈ２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）（ＯＨ）、－Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＳＯ２ＯＨ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３である、請求項１－３２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  34. Ｚは－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨ、または－ＳＯ２ＯＨである、請求項１－３３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  35. Ｚは－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨである、請求項１－３４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  36. Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、ならびに、
    Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、アルキルおよびヘテロアリールはそれぞれ独立して、非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
    あるいは、同じ窒素原子上の２つのＲ１１は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換される、請求項１－３５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  37. 式（ＸＩＩ）
    Figure 2023528713000267
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有し、式中、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
    ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０であり、
    ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＲ１０、－ＣＨ２ＯＲ１０、－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１、３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル、または－ＣＨ２－（３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル）であり、
    ｎは０、１、または２であり、および、
    ｍは０、１、または２である、請求項１に記載の化合物。
  38. 式（ＸＩＩａ）または式（ＸＩＩｂ）
    Figure 2023528713000268
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有する、請求項３７に記載の化合物。
  39. 式（ＸＩＩＩ）
    Figure 2023528713000269
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有し、式中、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
    ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０であり、
    ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＲ１０、－ＣＨ２ＯＲ１０、－ＣＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１１、３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル、または－ＣＨ２－（３員～６員の単環式のヘテロシクロアルキル）であり、
    ｎは０、１、または２であり、および、
    ｍは０、１、または２である、請求項１に記載の化合物。
  40. 式（ＸＩＩＩａ）または式（ＸＩＩＩｂ）
    Figure 2023528713000270
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有する、請求項３９に記載の化合物。
  41. Figure 2023528713000271
    Figure 2023528713000272
    Figure 2023528713000273
     あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  42. Figure 2023528713000274
     あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  43. 請求項１－４２のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  44. 必要とする対象の腸－脳軸に関与する疾病または障害を処置する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１－４２のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを、前記対象に投与する工程を含む、方法。
  45. 前記疾病または障害は、ＧＰＲ４０活性に関連する、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記疾病または障害は、代謝障害である、請求項４４または４５に記載の方法。
  47. 前記疾病または障害は、２型糖尿病、高血糖症、メタボリック症候群、肥満症、高コレステロール血症、非アルコール性脂肪性肝炎、または高血圧症である、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記疾病または障害は、栄養異常である、請求項４４または４５に記載の方法。
  49. 前記疾病または障害は、短腸症候群、腸不全、または腸機能不全である、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記化合物は腸に制限される、請求項４４－４９のいずれか１つに記載の方法。
  51. 前記化合物の全身曝露は低い、請求項４９に記載の方法。
  52. １つ以上の追加の治療剤を前記対象に投与する工程をさらに含む、請求項４４－５１のいずれか１つに記載の方法。
  53. 前記１つ以上の追加の治療剤は、ＴＧＲ５アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＳＳＴＲ５アンタゴニスト、ＳＳＴＲ５インバースアゴニスト、ＣＣＫ１アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ＧＯＡＴ阻害剤、メトホルミン、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項５２に記載の方法。
  54. ＴＧＲ５アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＳＳＴＲ５アンタゴニスト、ＳＳＴＲ５インバースアゴニスト、またはＣＣＫ１アゴニストは、腸に制限される、請求項５３に記載の方法。
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KR20240024935A (ko) 2021-06-18 2024-02-26 알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드 Pd-l1을 표적화하기 위한 방법 및 조성물
CN116178281B (zh) * 2023-04-27 2023-07-21 中国药科大学 一种双功能免疫抑制剂及其制备方法和应用

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112013001571A2 (pt) * 2010-07-23 2016-05-10 Connexios Life Sciences Pvt Ltd composto, composição farmacêutica, uso e método de prevenção ou tratamento de uma condição associada com a função do receptor gpr40
EP2816023A4 (en) * 2012-02-13 2015-09-09 Takeda Pharmaceutical AROMATIC CORE COMPOUND
WO2015119899A1 (en) * 2014-02-06 2015-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic compounds
TW201613878A (en) * 2014-07-09 2016-04-16 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazine GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes

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