BG60404B2 - Аминокиселинни производни - Google Patents

Аминокиселинни производни Download PDF

Info

Publication number
BG60404B2
BG60404B2 BG96640A BG9664092A BG60404B2 BG 60404 B2 BG60404 B2 BG 60404B2 BG 96640 A BG96640 A BG 96640A BG 9664092 A BG9664092 A BG 9664092A BG 60404 B2 BG60404 B2 BG 60404B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
cyclohexylmethyl
methyl
tert
imidazole
propionamide
Prior art date
Application number
BG96640A
Other languages
English (en)
Inventor
Quirico Branca
Werner Neidhart
Henri Ramuz
Heinz Stadler
Wolfgang Wostl
Original Assignee
Hoffmann-La Roche Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann-La Roche Inc. filed Critical Hoffmann-La Roche Inc.
Publication of BG60404B2 publication Critical patent/BG60404B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/26—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Аминокиселинните производни намират приложение като ценни фармацевтични средства за лечение на високо кръвно налягане и сърдечна недостатъчност. Те имат инхибираща активност върху естествения ензим ренин. Съединенията имат формула в която а, r1, r2, r3, r4, r5 и r6 имат определени значения.

Description

Изобретението се отнася до съединения с формула
в която R1 означава водород или метил, R2 означава етил, пропил, изопропил, ]θ имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пиразол-3-ил, тиазол-4-ил, тиен-2-ил или терц. бутоксирадикал, R3 означава изобутил, циклохексилметил или бензил, R4 и R5, независимо един от друг, означават водород, алканоил, 15 евентуално заместен с един или повече заместители като амино, моноалкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алканоилоксиамино, карбокси-, алкокси- или хидроксигрупа; или с 0-защитна група или 20 заедно означават циклична 0-защитна група; R* означава една от групите
R7 R*
I I —C«D (*)
R’
-С—Rl° (Ь) и А означава една от групите
R» и -Y-Z,
О в които Д е метилова група или азотен атом, R7 означава алкил, арил или аралкил, R’ означава водород, алкил, арил или аралкил или R7 и R’ заедно с двата атома, към които са свързани, означават арил, хетероарил, циклоалкенил или хетероциклоалкенил, R’ означава водород или алкил и R10 и R, независимо един от друг, означават алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или групата
- CH, - X - R14 или заедно с въглеродния атом, към който са свързани, означават циклоалкил или хетероциклоалкил при условие, че когато R9 означава алкил, R10 и R” също означават алкил, прекъснатата линия може да означава допълнителна връзка, като например фенил, субституиран фенил, бензил или нафтил, и R13 означава водород, алкоксикарбонилалкил, алкилкарбонилалкил, циклоалкилкарбонилалкил, хетероциклоалкилкарбонилалкил, арилкарбонилалкил, аминокарбонилалкил, субституиран аминокарбонилалкил, алкоксикарбонилхидроксиалкил, алкилкарбонилхидроксиалкил, циклоалкилкарбонилхидроксиалкил, хетероциклоалкилкарбонилхидроксиалкил, арилкарбонилхидроксиалкил, аминокарбонилхидроксиалкил, заместен аминокарбонилхидроксиалкил, диалкоксифосфороксиалкил, дифенилоксифосфороксиалкил, арилалкил, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, алкилтиоалкил, алкилсулфинилалкил или алкилсулфонилалкил, при условие, че R'3 не може да означава алкоксикарбониламино или арилоксикарбониламино, когато R12 означава фенил, бензил или анафтил; Υ означава двувалентен остатък, евентуално от Ν- и/или α-метилиран фенилаланин, циклохексилаланин, тирозин, 0метилтирозин, α-нафтилаланин или хомофенилаланин, свързан с Ζ в азотния край, Ζ означава ацил, X означава един кислороден или серен атом или групата -ΝΗ- и R14 означава водород, алкил, циклоалкил, арилалкил, циклоалкилалкил, алкилкарбонил, арилкарбонил или арилалкилкарбонил, под формата на оптически чисти диастереомери, смеси от диастереомери, диастереомерни рацемати или смеси от диастереомерни рацемати, както и фармацевтично приложими соли на тези съединения. Съединенията с формула I имат инхибиторна активност на естествения ензим ренин и могат да са използват съответно под формата на фармацевтични препарати за лечение или предпазване от високо кръвно налягане или сърдечна недостатъчност. Те могат да се получат от съответните неацилирани дихидроксипроизводни при евентуално последващо 0алканоилиране или превръщане в 0-защитени производни.
Терминът “алкил”, самостоятелно или в комбинация, означава правоверижни или с разклонена верига наситени въглеводородни остатъци с 1 до 8, за предпочитане с 1 до 4 въглеродни атома, например метил, етил, ппропил, изопропил, n-бутил, изобутил, сек.бутил, терц.-бутил, пентил, хексил и други. Терминът “алкокси” означава алкилетерна група, в която терминът “алкил” има посочените значения, например метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, сек.-бутокси, терц.-бутокси и други подобни. Терминът “циклоалкил” означава наситени циклични въглеводородни остатъци с 3 до 8, за предпочитане с 3 до 6 въглеродни атома, като циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и др. Терминът “алканоил” сам или в комбинация означава киселинен остатък на правоверижна или алканкарбонова киселина с разклонена верига с 1 до 8, за предпочитане с 1 до 4 въглеродни атома, например мравчена, оцетна, маслена, валерианова, изовалерианова и други. Терминът “хетероциклоалкил” се отнася до наситени 3- до 8-членни, за предпочитане 5или 6-членни, циклични въглеродни остатъци, в които една или две метиленови групи са заменени с един или два кислородни, серни или евентуално алкил-, фенилалкил-, алкилкарбонил- или алкилкарбонилоксисубституирани азотни атоми, например пиперидинил, пиразинил, N-бензилпиразинил, морфолинил, N-метилпиперидинил, Nбензилморфолинил и други. Терминът “циклоалкенил” се отнася до ненаситен въглеводороден остатък с 3 до 8, за предпочитане с 3 до 6, въглеродни атома, например
1-циклохексенил, 1,4-циклохексадиенил и други. Терминът ТМ хетероциклоалкенил се отнася до ненаситени, 3- до 8-членни, за предпочитане 5- или 6-членни, циклични въглеводородни остатъци, в които една или две метиленови групи са заместени с един или два кислородни, серни или евентуално алкил-, фенилалкил-, алкилкарбонил- или алкилкарбонилоксизаместени азотни атоми, например дихидропиранил, дихидропиридил, дихидротиенил и други. Терминът “арил” означава моно- или бициклични ароматни въглеводородни остатъци с 6 до 14 въглеродни атома, които евентуално са моно- или многократно заместени с алкил, алкокси, алкилкарбонилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, хидрокси, халоген, трифлуорметил или с нитрогрупа, например фенил, а или β -нафтил, инденил, антрил или фенантрил и други. Терминът “хетероарил” означава евентуално частично наситен моно- или бицикличен ароматен въглеводороден остатък, в който един или повече въглеродни атома са заместени с един или два азотни атоми и/или един кислороден или серен атом, който евентуално е заместен при азотния атом с алкил, фенил или фенилалкил и/или при един или повече от въглеродните атоми с алкил, фенил, фенилалкил, халоген, хидрокси, алкокси, фенилалкокси или оксогрупа, например пиролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, индолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, β -карболинил или с бензолно ядро кондензирани циклопента-, циклохексаили циклохептакондензирани производни от тях, например 2- или 3-пиролил, фенилпиролил, например 4- или 5-фенил-2-пиролил,
2-фурил, 2-тиенил, 2-имидазолил, 2-, 3- или
4-пиридил, 2-, 3- или 5-индолил, заместен 2индолил, например 1-метил-, 5-метил-, 5метокси-, 5-бензилокси-, 5-хлор- или 4,5диметил-2-индолил, 1-бензил-2-индолил, 1бензил-3-индолил, 4,5,6,7-тетрахидро-2индолил, циклохепта/б/-5-пиролил, 2-, 3- или
4-хинолил, 4-хидрокси-2-хинолил, 1-, 3- или
4-изохинолил, 1 -оксо-1,2-дихидро-З-изохинолил, 2-хиноксалинил, 2-бензофуранил, 2бензоксазолил, 2-бензтиазолил, бенз/е/индол-
2- ил, Д-карболин-З-ил и други. Терминът “аралкил” означава правоверижна или алкилова група с разклонена верига, в която един или повече водородни атоми са заместени с арилни групи като бензил, дифенилметил, триетил, а илиβ -нафтилметил, 2-фенилетил,
3- фенил-2-пропил, 4-фенил-З-бутил, 2(а или β -нафтил) етил, 3-а -нафтил-2-пропил, 4-а нафтил-3-бутил и др., при което ароматният остатък може във всеки от случаите да бъде моно- или многократно заместен, както е показано по-горе. Терминът “заместен фенил” означава фенил, евентуално моно- или многократно заместен с алкил, алкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, хидрокси, халоген или трифлуорметил, като 4хидроксифенил, 4-метоксифенил, 4-метилфенил, 4-хлорфенил и други. Терминът “заместена аминогрупа” означава аминогрупа, която е моно- или дисубституирана с алкил, аралкил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил или арилоксикарбонил, или дизаместена с С3-С6алкилен, който евентуално е прекъснат от един кислороден, серен или евентуално алкил-, фенилалкил-, алкилкарбонил- или алкилкарбонилоксизаместен азотен атом. Терминът “С3-С4-алкилен означава правоверижни или с разклонена верига остатъци с 3 до 6 въглеродни атома, например триметилен, пропилен, тетраметилен, пентаметилен, хексаметилен и др. Терминът “ацил” се отнася до ацилна група на карбонова киселина, евентуално N-заместена карбаминова киселина, сулфонова киселина или евентуално Nзаместена аминосулфонова киселина, поспециално такива с частични формули R'-CO-, (R·) (R*)) (R’)N-CO-, Rl-SO2 или (R*)(R')NSO2-, в които R* означава водород, несубституиран или субституиран наситен, алифатен, циклоалифатен или циклоалифатен-алифатен въглеводороден остатък с до 10, за предпочитане с 6 въглеродни атома, които евентуално са с повишена функционалност с амино, моноалкиламино, диалкиламино, алканоиламино или алканоилоксиамино, един незаместен или заместен ароматен, хетероароматен, ароматноалифатен или хетероароматноалифатен въглеводороден остатък, съдържащ до 18 въглеродни атома, за предпочитане 10 въглеродни атома, или един незаместен или заместен, наситен 5- или 6членен хетероцикъл. Терминът “0-защитна група” означава защитна група, която може да се отцепи с основа, за предпочитане с киселина, например тетрахидропиранил или метоксиметиленов остатък, алкилкарбонилоксиметилен или алкоксикарбонилоксиметилен остатък или други. Примери на “циклични 0-защитни групи” са ацетали и кетали като кетал на ацетон или ацетал на пиваловия алдехид или бензалдехид.
Несубституиран или субституиран алифатен, циклоалифатен или циклоалифатеналифатен въглеводороден остатък R* е например незаместен или заместен алкил, моно-, би- или трициклоалкил или циклоалкилалкил. “Субституиран алкил” означава алкилов остатък, в който един или повече водородни атоми могат да бъдат заместени с хидрокси, алкокси, алкилкарбонилокси, халоген, амино- или оксогрупа, при което заместителите са в първа позиция на алкиловия остатък само когато това присъства в частичната формула R* - 0
Примери на заместен алкил са 2хидроксиетил, метоксиметил, 2-метоксиетил, ацетоксиметил, 2-ацетоксиетил, хлорметил, бромметил, 2-хлор или 2-брометил, 2оксопропил, 2-оксобутил.
Терминът “бициклоалкил” се отнася до бициклични наситени въглеводородни остатъци с 5 до 10, за предпочитане с 6 до 9, въглеродни атома, като бицикло /3.1.0/хек-1 -ил, бицикло/ 3.1.0/хек-2-ил, бицикло/3.1.0/хек-З-ил, бицикло/4.1 .С/хепт-1-ил, бицикло/4.1.0/ хепт-4-ил, бицикло/2.2.1/хепт-2-ил, бицикло/ 3.2.1/окт-2-ил, бицикло/3.3.0/окт-3-ил, бицикло/3.3.1/нон-9-ил,а или/? -бекахидронафтил и други.
Терминът “трициклоалкил” се отнася до трициклени наситени въглеводородни остатъци с 8 до 10 въглеродни атома като 1-адамантил.
Примери на циклоалкилалкил са циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклохексилметил и други.
Посочените циклоалифатни и циклоалифатни-алифатни остатъци могат да бъдат субституирани със същите заместители както алкила.
Евентуално заместен ароматен или ароматно-алифатен въглеводороден остатък е например незаместен или заместен арил или арилалкил.
В хетероароматния или хетероароматния алифатен въглеводороден остатък хетероцикълът е моно-, би- или трицикличен и съдържа един или два азотни атома и/или един кислороден или серен атом и е свързан с групата -CO-,^N-CO-, -SO2 или N-SO2- с един от пръстенните си въглеродни атоми. Примери на такива хетероароматни въглеводородни остатъци са пиролил, хурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, индолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, β карболинил или с бензолкондензирани циклопента-, циклохекса- или циклохептакондензирани производни на тези остатъци. Хетероароматният остатък може да е заместен при азотния атом с алкил, фенил или фенилалкил, например бензил, и/или при един или при повече от въглеродните атоми с алкил, фенил, фенилалкил, халоген, хидрокси, алкокси, фенилалкокси или оксогрупа и може да е частично наситен. Примери на такива хетероароматни остатъци са 2- или 3-пиролил, фенилпиролил, например 4- или 5-фенил-2пиролил, 2-фурил, 2-тиенил, 2-имидазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 3- или 5-индолил, заместен 2-индолил, например 1-метил-, 5метил-, 5-метокси-, 5-бензилокси-, 5-хлор или
4,5-диметил-2-индолил, 1 -бензил-2-индолил,
1- бензил-3-индолил, 4,5,6,7-тетрахидро-2индолил, циклохепта/б/-5-пиролил, 2-, 3- или 4-хинолил, 4-хидрокси-2-хинолил, 1-, 3- или
4- изохинолил, 1-оксо-1,2-дихидро-3-изохинолил, 2-хиноксалинил, 2-бензофуранил, 2бензоксазолил, 2-бензтиазолил, бенз/е/индол-
2- ил, В-карболин-З-ил и други.
Примери на хетероароматни алифатни въглеводородни остатъци са 2- или 3пиролилметил, 2-, 3- или 4-пиридилметил, 2(2-, 3- или 4-пиридил)етил, 4-имидазолилметил, 2-(4-имидазолил)етил, 2-индолилметил, 3-индолилметил, 2-(3-индолил)етил, 2хинолилметил и други.
Наситен 5- или 6-членен хетероцикъл има поне един въглероден атом, 1-3 азотни атома и евентуално един кислороден или серен атом в пръстена и е свързан с групата -СО-, /Ν-СО-, -SO2 или/N-SOj- с един от пръстенните си въглеродни атоми. Хетероцикълът може да е заместен при един от въглеродните си атоми или при пръстен азотен атом с алкил, например метил или етил, фенил или фенилалкил, например бензил, или при един от въглеродните си атоми с хидроксиили оксогрупа, и/или да е кондензиран с бензолно ядро при два съседни въглеродни атома. Примери на такива хетероцикли са пиролидин-3-ил, 4-хидроксипиролидин-2-ил,
5- оксопиролидин-2-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, 1-метилпиперидин-2-ил, 1метилпиперидин-3-ил, 1 -метилпиперидин-4ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил, 1,4-диметилпиперазин-2-ил, 2-индолинил, 3-индолинил,
1.2.3.4- тетрахидрохинол-2-, -3- или -4-ил,
1.2.3.4- тетрахидроизохинол-1-, -3- или -4-ил, 1-оксо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-3-ил и Други.
Терминът “фармацевтично приложими соли” включва соли с неорганични и органични киселини като хлороводородна, бромоводородна, азотна, сярна, фосфорна, лимонена, мравчена, ябълчена, оцетна, янтарна, винена, метансулфонова и други. Тези соли могат лесно да се получат, като се има предвид характера на съединението, което ще се превръща в сол.
Изобретението се отнася до аминокиселинни производни, по-специално до аминокиселинни производни с формула
в която R1 означава водород или метил, означава етил, пропил, изопропил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пиразол-3-ил, тиазол-4-ил, тиен-2-ил или терц.-бутокси, R3 означава изобутил, циклохексилметил или бензил, R4 и R5, независимо един от друг, означават водород, алканоил, който евентуално може да е моно- или многократно заместен с амино, моноалкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алканоилоксиамино, карбокси, алкокси или хидроксигрупа или с 0-защитна група или заедно за означават циклична 0защитна група, R* означава една от групите
R’
-С— R’0 In
R2
R7 R*
I I -c~D и (а) (Ъ) и А означава една от групите
С (с) и - Y - Z (д), И о където D означава метинова група или азотен атом, R7 означава алкил, арил или аралкил и R* означава алкил, арил, водород или аралкил или R7 и R’, заедно с двата атома, към които са свързани, означават арил, хетероарил, циклоалкенил или хетероциклоалкенил, R’ означава водород или алкил и R10 и R11, независимо един от друг, означават алкил, арил, арилалкил, циклоалкил или групата
-сн2 - S - R14 (е) или заедно с въглеродния атом, към който са свързани, циклоалкил или хетеро45 циклоалкил, при условие, че когато R’ означава алкил, R10 и R също така означават алкил, пунктираната линия може да означава допълнителна връзка, R12 означава фенил, субституиран фенил, бензил или нафтил и R13 означава водород, алкоксикарбонилалкил, алкилкарбонилалкил, циклоалкилкарбонилалкил, хетероциклоалкилкарбонилалкил, арилкарбонилалкил, аминокарбонилалкил, заместен аминокарбонилалкил, алкоксикарбонилхидроксиалкил, алкилкарбонилхидроксиалкил, циклоалкилкарбонилхидроксиалкил, хетероциклоалкилкарбонилхидроксиалкил, арилкарбонилхидроксиалкил, аминокарбонилхидроксиалкил, заместен аминокарбонилхидроксиалкил, диалкоксифосфороксиалкил, дифенилоксифосфороксиалкил, арилалкил, алкоксикарбониламино, арилалкоксикарбониламино, алкилтиоалкил, алкилсулфинилалкил или алкилсулфонилалкил, при условие, че R13 не може да означава алкоксикарбониламино- или арилалкоксикарбониламиногрупа, когато R12 означава фенил, бензил или а -нафтил, Y означава двувалентен остатък на евентуално N- и/или а - метилиран фенилаланин, циклохексилаланин, тирозин, 0-метилтирозин, а-нафтилаланин или хомофенилаланин, свързан със Z на N края, Z означава ацил, X означава кислород или серен атом или групата -NH- и R14 означава водород, алкил, циклоалкил, арилалкил, циклоалкилалкил, алкилкарбонил, арилкарбонил или арилалкилкарбонил, под формата на оптично чисти диастереомери, смеси от диастереомери, диастереомерни рацемати или смеси от диастереомерни рацемати, както и фармацевтично приложимите соли иа тези съединения.
Тези съединения са нови и се отличават с ценните си фармакодинамични свойства.
Предмет на изобретението са съединенията с формула I и техните фармацевтично приложими соли и използването им като терапевтично активни вещества, получаването на тези съединения, лекарствени средства, съдържащи тези съединения, и получаването на такива лекарствени средства, както и използването на съединенията с формула I и техните фармацевтично приложими соли при лечение и за предпазване от заболявания или за подобряване на здравословното състояние, по-специално при лечение и предпазване от високо кръвно налягане и сърдечна недостатъчност.
Съединенията с формула I имат поне три асиметрични въглеродни атома и поради това присъстват под формата на чисти диастереомери, като смес от диастереомери, като диастереомерни рацемати или смеси от диастереомерни рацемати. Изобретението обхваща всички тези форми. Смеси от диастереомери, диастереомерни рацемати или смеси от диастереомерни рацемати могат да се разделят чрез обичайните методи, например чрез колонна хроматография, чрез тънкослойна хроматография, чрез високоефективна течна хроматография и други.
За предпочитане са съединенията с формула 1, при които R1 означава водород. Предпочитат се съединения, в който R2 означава имидазол-2-ил, имидазол-4-ил или тиазол-4-ил, по-специално имидазол-4-ил. Предпочитат се съединения с формула I, при които R3 означава циклохексилметил, a R4 и RJ, независимо един от друг, означават водород или алканоил, който евентуално е моносубституиран с метоксигрупа, или заедно означават ацетал на пивалов алдехид, поспециално водород. Също така предпочитани са съединенията с формула I, в които R’o3Ha4aea групата (б). Предпочитани са съединенията с формула I, в които А означава групата (с). Предпочита се R’ да е водород. Предпочита се също така всеки от R10 и R” да означава алкил или заедно с въглеродните атоми, към които са свързани, да означават циклоалкил, по-специално метил, етил, циклопропил или циклобутил. Предпочита се R12 да означава фенил или субституиран фенил, по-специално фенил. Предпочитаното значение за R13 е алкилкарбонилалкил или алкилсулфонилалкил, по-специално С, алкилкарбонилметил или Cj 4-алкилсулфонилметил. Когато А означава групата (д), тогава са предпочитани тези съединения с формула I, в които Y означава бивалентен остатък на фенилаланин, свързан с Z в N края. Предпочита се Z да означава групата R*-CO, в която R* означава евентуално заместен, наситен алифатен въглеводороден остатък, съдържащ до 10 въглеродни атома, или евентуално субституиран хетероароматен въглеводороден остатък, съдържащ до 18 въглеродни атома, по-специално групата R·СО-, в която R* означава наситен алифатен въглеводороден остатък, съдържащ до 6 въглеродни атома, или хетероароматен остатък, съдържащ до 10 въглеродни атома.
Предпочитани са тези съединения с формула I, при които R1 означава водород, R2 означава имидазол-4-ил, R3 означава циклохексилметил, R4 и R5 поотделно означават водород, R6 означава групата (б), R’ означава водород, R10 и R поотделно означават метил или етил или заедно с въглеродния атом, към който са свързани, означават циклопропил или циклобутил, R12 означава фенил и R13 означава С( 4-алкилкарбонилметил или С( 4-алкилсулфонилметил.
Специфични съединения с формула I са тези, при които R1 означава водород, R2 означава пропил, имидазол-2-ил, имидазол-4ил, тиазол-4-ил, тиен-2-ил или терц.бутоксигрупа, R3 означава циклохексилметил, R4 и R5 поотделно, независимо един от друг, означават водород или алканоил, който евентуално е еднократно заместен с диалкиламино, карбокси или алкокси, или заедно означават циклична О-защитена група, R6 означава групата (а) или (б), А означава групата (с) или (д), Д означава метинова група, R7 означава алкил и R* означава водород или алкил или R’ и R* заедно с двата атома, към които са свързани, означават арил, хетероарил или циклоалкенил, R’ означава водород или алкил, R'° и R, независимо един от друг, означават алкил или групата (е) или заедно с въглеродния атом, към който са свързани, представляват циклоалкил или хетероциклоалкил, R12 означава фенил, заместен фенил, бензил или нафтил, R13 означава алкилкарбонилалкил, хетероциклоалкилкарбонилалкил, алкилкарбонилхидроксиалкил, диалкоксифосфороксиалкил, аралкил, алкилсулфинилалкил или алкилсулфонилалкил, Y означава бивалентен остатък от фенилаланин, свързан с Z при N края, Z означава ацил, X представлява кислороден атом и R'4 означава водород или арилалкил.
По-специфични съединения с формула I са тези, при които R' означава водород, R2 означава имидазол-2-ил, имидазол-4-ил или тиазол-4-ил, по-специално имидазол-4-ил, R3 означава циклохексилметил, R4 и R5, независимо един от друг, означават водород или алканоил, който може евентуално да е еднократно заместен с метоксигрупа, или заедно означават ацетал на пивалов алдехид, особено в случай на водород, R6 означава групата (б),А представлява групата (с), R’ означава водород, R10 и R, независимо един от друг, означават алкил или заедно с въглеродния атом, към който са свързани, означават циклоалкил, по-специално метил, етил, циклопропил или циклобутил, R12 означава фенил или заместен фенил, поспециално фенил и R13 означава алкилкарбонилалкил или алкилсулфонилалкил, поспециално С] 4-алкилкарбонилметил или С( 4алкилсулфонилметил.
Особено предпочитани съединения с формула I са следните:
(S) -N-/ (1 S.2R.3RS) -1 - (циклохексилметил) -4-етил-2,3-дихидроксихексил/ a-/(R)а-(3,3-диметил-2-оксобутил) -хидроцинамамидо/имидазол-4-пропионамид;
(S)-N-/(lS,2R,ЗS)-3-циkлoxekcил-l(циклохексилметил) -2,3-дихидроксипропил/-а -/(R)- а-(3,3-диметил-2-оксобутил)хидроцинамамидо/имидазол-4-пропионамид;
(S) - N-/(1S, 2R,3S)-1- (циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-4-метилфенил/-а-/ (R) -а- (3,3-диметил-2-оксобутил) хидроксицинамамидо/имидазол-4-пропионамид;
(S)-a-/(S)-a-/(терц.-бутилсулфонил)метил/хидроцинамамидо/-М-/(1S,2R,3S)1 - (циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-Зфенилпропил / имидазол-4-пропионамид;
(S)-a-/ (S)-a-/ (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-14-/ (1S,2R,3R)1 - (циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-3фенил пропил/имидазол-4-пропионамид;
(S) -a-/(S) -а-1 (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-N-/ (1 S,2R,3S) 1 - (циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-4,4диметилфенил / имидазол-4-пропионамид;
(S)-а-1(S)-а-1(терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-!1!-/(1 S,2R,3S) 1 - (циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-4метил пентил / имидазол-4-пропионамид;
(S)-a-/(S)-a-/(терц.-бутилсулфонил) метил/ хидроцинамамидо/-Ν-/ (1 S,2R,3S) З-циклохексил-1 -(циклохексилметил)-2,3дихидроксипропил/-имидазол-4-пропионамид.
Други особено предпочитани съединения с формула I са:
(S)-a-/(S)-a-/(терц.-бутилсулфонил)мeτил/xидpoцинамамидo/-N-/(lS,2R, 3RS) -1 - (циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-3(2-фурил)пропил/имидазол-4-пропионамид;
(S)-N-/(1S,2R,3R или S)-1-циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-З-/^ или S)тетрахидро-2-фурил/пропил/-а-/(R)-a-) (3,3диметил-2-оксобутил/-хидроцинамамидо/имидазол-4-пропионамид;
(S) -а-1 (S) -а-1 (терц.-бутилсулфо7 нил) метил/хидроцинамамидо/-N-/ (1 S.2R.3R или S,Z) -1 - (циклохексилметил) -2,3-дихидро-4метил-4-хексил/имидазол-4-пропионамид.
Други особено предпочитани съединения с формула I са:
(S)-N-/(lS,2R,ЗS)-l-(циkлoxekcилметил)-3-циклопропил-2,3-дихидроксипропил/ -а-1 ($)-а-1 (морфолинкарбонил)-метил/ хидроцинамамидо/имидазол-4-пропионамид;
(S) -a-l (S) -а-1 (терц.-бутилсулфонил)метил/-1-нафталинпропионамидо/-1Ч-/ (1S ,2R,2S) -1 - (циклохексилметил) -3-циклопропил-2,3-дихидроксипропил/имидазол-4пропионамид;
(S)-a-/ (S )-2-/(терц.-бутилсулфонил) метил/-4-фенилбутирамидо/-Н-/(IS,2R, 3S) -1 - (циклохексилметил) -3 -цикл опропил-2,3 дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид;
(S)-/(R)-a-/(терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/->1-/ (1 S,2R,3S) -1 (циклохексилметил)-3-циклопропил-2,3дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид;
(S)-N-/(S)-1-/(2R или S,4R,5)-2-Tepn.бутил-5-изопропил-1,3-диоксолан-4-ил/-2циклохексилетил l-a-l (S) -а-1 (терц.-бутилсулфонил) метил/-хидроцинамамидо/имидазол-4пропионамид;
(1 R,2S) -1 -/ (S) -1 - //N-/ (S) -а-1 (терц.бутилсулфонил) метил/-цинамоил/-1-хистидил/амино/-2-циклохексилетил/-2-циклопропилетилен бис(метоксиацетат).
За предпочитане са съединенията с формула I:
(S) -N-/ (1 S,2R,3S) -1 - (циклохексилметил) -3-циклопропил-2,3-дихидроксипропил/ -a-/ (R) -а-(3,3 -диметил-2-оксобутил) хидроцинамамидо/имидазол-4-пропионамид;
(S) -а-1 (S) -а- / (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-N- / (1S ,2R,3S) 1 - (циклохексилметил) -3-циклопропил-2,3дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид;
(S)-a-/ (S)-<z-/(терц.-бутилсулфонил)метил/хидроцинамамидо/-N-/(lS,2R,3S)-3циклобутил-1 -(циклохексилметил)-2,3дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид;
(S) -N-/ (S) -1 / (4R,5S) -2-терц. -бутил-5циклопропил-1,3-диоксалан-4-ил/-2-циклохексилетил/-а-1 (S) -а-1 (терц.-бутилсулфонил)метил/хидроцинамамидо/имидазол-4пропионамид;
(1 S,2R) -/ (S) -а-1 (S) -а-/ (терц.-бутилсулфонил) метил/-хидроцинамамидо/имидазол-
4-пропионамидо/-2-циклохексилетил/-1 изопропилетилен бис- (метоксиацетат);
(S)-a-/ (8)-а-/(терц.-бутилсулфонил)метил/хидроцинамамидо/-1Ч-/(1S,2R,3S)1 - (циклохексилметил) -З-циклопентил-2,3дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид;
(S) -а-1 (S) -а-/ (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/'N- / (1 S,2R,3S) 1 - (циклохексилметил) -3-циклопропил-2,3дихидроксипропил/-4-тиазолпропионамид;
(S) -er-/ (S) -а-1 (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-N-/ (1 S,2S или R, 3S или R,4SR)-l-(ijHluioxekcmiMeTmi)-2,3,5трихидроксипентил/имидазол-4-пропионамид.
Съединенията с формула I под формата на оптически чисти диастереомери, смеси от диастереомери, диастереомерни рацемати или смеси на диастереомерни рацемати, както и техните фармацевтично приложими соли могат да се получат чрез:
а) взаимодействие на съединение с формула
в която R‘, R2, R3 и R6 имат значенията, дадени по-горе, с ацилиращо средство, даващо групата
R’J
С (с) II о или - Y - Z (д) където R12, R13, Υ, Z и прекъснатата линия имат значенията, дадени по-горе;
б) взаимодействие на съединение с формула
R* ОН
HjN^^y^^R4 (III)
OH в която R3 и R* имат значенията, дадени по-горе, със съединение с формула
в която R1, R! и А имат описаните значения, или неговото активирано производно;
с) взаимодействие на съединение с формула I, в която R4 и R5 поотделно означават водород и останалите символи имат значенията, описани по-горе, с алканоилиращо средство, което може да е евентуално моно- или многократно заместено с амино, моноалкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алканоилоксиамино, карбокси, алкокси или хидроксигрупа или със средство, което образува 0защитна група
д) при желание, разделяне на смес от диастереомерни рацемати на диастереомерни рацемати или оптически чисти диастереомери и/или
е) при желание, разделяне на смес от диастереомери на оптически чисти диастереомери и/или
f) при желание, превръщане на полученото съединение във фармацевтично приложима сол.
Ацилирането на съединението с формула II се извършва съгласно известни методи. Особено подходящи ацилиращи средства са активирани киселинни производни, например естери, смесени естери, киселинни халогениди и киселинни анхидриди или смесени анхидриди. Реакцията се провежда в органичен разтворител или в смес от разтворители, които са инертни при реакционните условия и при температура между 0°С и стайната. Като разтворители се имат предвид ароматни въглеводороди като бензол, толуол или ксилол, хлорирани въглеводороди като метиленхлорид или хлороформ, етери като диетилов етер, тетрахидрофуран или диоксан и други. Когато ацилиращото средство е дипептид, реакцията се провежда при условия, използвани в пептидната химия, т.е. за предпочитане в присъствие на кондензиращо средство като HBTU (0-бензотриазолил-М,М,М’,М’-тетраметилурониев хексафлуорфосфат), ВОР (бензотриазол-1-илокси бис- (диметиламино)фосфониев хексафлуорфосфат), НОВТ (N-хидроксибензотриазол), ДВи (1,8диазабицикло/5,4-0/ундек-7-ен), ДСС (дициклохексилкарбодиимид), ЕДС (N-етилМ’(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид), Хюнигова база (етилдиизопропиламин) и други. Реакцията се провежда удобно в органичен разтворител или в смес от разтворители, която смес е инертна при условията на реакцията и при температура от 0 до 50°С, за предпочитане при стайна температура. Като разтворители се имат предвид диметилформамид, метиленхлорид, ацетонитрил, тетрахидрофуран и други.
Взаимодействието на съединение с формула III със съединение с формула IV също се извършва по методи, известни в пептидната химия, т.е. при същите условия, дадени погоре при провеждането на реакцията между съединение с формула II и дипептид. Примери на активирани производни на съединение с формула IV са киселинни халогениди, киселинни анхидриди, киселинни азиди, смесени анхидриди, естери, смесени естери и други.
Реакцията на съединение с формула I, в което R4 и R5 поотделно означават водород, с алканоилиращо средство също се провежда по известни методи. Подходящи алканоилиращи средства са анхидриди и халогениди на алканкарбонови киселини, за предпочитане хлориди. Реакцията се провежда в органичен разтворител или в смес от разтворители, които са инертни при условията на реакцията и при температура между стайната и тази на кипене на реакционната смес, за предпочитане при стайната температура. Реакцията може да се проведе в присъствието или отсъствието на свързващо киселината средство като натриев или калиев карбонат, пиридин, триетиламин и други подобни.
Реакцията на съединение с формула I, в която R4 и R5 поотделно означават водород, със средство, образуващо 0-защитна група, също се провежда по известни методи. Така например, тетрахидропиранилов етер може да се получи чрез взаимодействие с дихидропиран в присъствие на киселинен катализатор като р-толуолсулфонова или друга подобна киселина. Ацетоновият кетал може да се получи чрез взаимодействие с 2,2-диметоксипропан в присъствието на киселинен катализатор като р-толуолсулфонова киселина.
Изходните съединения с формула II са нови и също са обект на изобретението. Тези съединения могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула III евентуално с N-метилиран хистидин, леуцин, норлеуцин, норвалин, тиазолилаланин, тиенилаланин или терц.-бутоксисерин. Тази реакция също се провежда по методи, известни в пептидната химия, т.е. при реакционните условия, описани по-горе при взаимодействието на съединение с формула II с дипептид. Изходните продукти с формула III също са нови и са предмет на изобретението. Те могат да се получат чрез отцепване на аминозащитната група и по желание, едновременно също и 0защитната група в съединение с формула
R1 ОН
..ДА..
(V) он или
R’ ОН
в които В означава аминозащитна група, за предпочитане терц.-бутоксикарбонилна или бензилоксикарбонилна, и R3 и R6 имат значенията, дадени по-горе, или при третиране на съединение с формула
в което R3 и R6 имат значенията, дадени по-горе, с база.
Отцепването на N-защитната група и евентуално на 0-защитната група също се извършва в органичен разтворител по известни методи, например в среда на смесени разтворители, които са инертни при условията на реакцията при температура между 0°С и стайната с киселина като хлороводородна киселина, трифлуороцетна киселина или друга подобна. Подходящи разтворители са етери като тетрахидрофуран или диоксан, алкохоли като метанол или хлорирани въглеводороди като метиленхлорид и други. При тези реакционни условия оксазолидиновият пръстен на съединението с формула VI се отцепва.
Реакцията между съединението с формула VII с база също се извършва съгласно известните методи в среда на разтворител или смес от разтворители, които са инертни при условията на реакцията при температура между стайната и тази на кипене на сместа. Подходящи разтворители са например метанол, етанол, диоксан, тетрахидрофуран, вода или смес от тях. Като бази се имат предвид натриева, калиева или бариева основа и други подобни.
Изходните съединения с формула IV са известни или могат да се получат по аналогичен начин за получаване на познати съединения. Съединенията с формули V и VI са нови и също са обект на изобретението. Те могат да се получат чрез редуциране на съответните съединения с формула
R1 О 1
В— HN ОН R* (VIII)
или R1 о
В—N ‘ V X ч· (IX)
1 О
в които В, R3 и R6 имат значенията
описани по-горе.
Редуцирането на кетосъединението с формула VII или IX се извършва по познати методи, например с комплексен метален хидрид като натриев борохидрид или подобни, в органичен разтворител или смес от разтворители, които са инертни по отношение на условията на реакция, и при температура между 0°С и стайната.
Съединенията с формула VII също са нови и са предмет на изобретението. Те могат да се получат чрез взаимодействие на съответните формилни съединения с формула
в която R3 има значенията, дадени погоре, с металоорганично съединение, даващо остатъка R6.
Реакцията с металоорганично съединение също се извършва съгласно познати методи, например в среда на разтворител, който е инертен при реакционните условия, например етер, при температура от -100 до
50°С в зависимост от природата на металоорганичното съединение, което се използва. Ако се работи с литиево съединение, тогава се предпочита реакцията да се провежда при -50 до -80°С, докато при използването на Гринярдов реактив, се предпочита работа при стайна температура.
Съединенията с формули VIII, IX и X също са нови и са предмет на изобретението. Съединенията с формула VIII могат да се
получат при взаимодействие цианхидрин с формула на естер или
R*
в-н.А^соо*'5 (IX)
он
или
RJ
В—HN^ X* 04 (XII)
OR’·
в които В и R3 имат значенията, посочени по-горе, R15 означава алкил и R16 за предпочитане означава триметилсилил, със съединение с формула
W - Mg - R‘ (XIII) в която R6 има значението, посочено по-горе, и W означава хлор, бром или йод, за предпочитане бром, в Гринярдова реакция. Реакцията също се провежда по известни методи, например в разтворител, който е инертен по отношение на условията на реакцията, например етер, при температура между 0 и 50®С, за предпочитане при стайна температура. Когато се използва съединение с формула XII, получаващият се като междинен продукт имин трябва да се хидролизира със слаба киселина във воден разтвор, например фосфорна киселина. При това симултанно се отцепва триметилсилилната група.
Съединенията с формула IX могат да се получат например чрез взаимодействие на естер с формула
R» хк. ^COOR” B~N Г (XIV)
V“ ° в която В, R3 и R15 имат значенията, посочени по-горе, с литиево съединение с формула
R‘ - Li (XV) в която R6 има дадените значения. Реакцията също се провежда по известни методи, например в разтворител, който е инертен при реакционните условия, например етер, при температура между -100 и 0°С, за предпочитане около -70°С.
Съединенията с формула X са нови и са предмет на изобретението. Те могат да се получат, като се подложи съединение с формула
в която R3 има значенията, посочени погоре, на редуктивна озонолиза. Реакцията с озон се провежда по известни методи, например в метанол или метиленхлорид като разтворител, при температура между -100 и -20°С. Последващата редукция на озонида също се извършва съгласно известни методи, например чрез прибавяне на диметилсулфид при температура между -50°С и стайната.
Съединенията с формули XI, XII, XIII, XIV, XV и XVI са известни или могат да се получат по начин, аналогичен на приготвянето на познати съединения.
Друг метод за получаване на съединения с формула V се състои в окисляване на съединение с формула
RJ R*
JL U (XVII)
B-HN в която В, R3 и R6 имат значенията, дадени по-горе.
Окисляването на съединение с формула XVII също се извършва съгласно известни методи в органичен разтворител или в смес от разтворители, които са инертни по отношение на реакционните условия, при температура между стайната и температурата на кипене на разтворителя или на сместа от разтворители, за предпочитане стайната температура. Особено подходящ като окислително средство е осмиевият тетраокис. При това като разтворител се има предвид пиридин или друг подобен.
Съединенията с формула XVII също са нови и са предмет на изобретението. Те могат 5 да се получат съгласно познати методи, например при взаимодействие на алдехид с формула
(XVIII) в която В и R3 имат дадените значения, със съответния реактив на Витиг. Реакцията се провежда съгласно познати методи, например 15 в разтворител, който е инертен при условията на реакцията, например етер, при температура между -50°С и тази на околната среда.
Съединенията с формула XVIII, както и съответните реактиви на Витиг са известни или 20 могат да се получат аналогично на получаването на известни съединения.
Съгласно един алтернативен метод съединение с формула VI може да се получи при взаимодействие на съединение с формула
СНО (XIX) в която В и R3 имат значенията, посочени по-горе, в Гринярдова реакция със съединение с формула XIII, т.е. при същите условия като тези, посочени по-горе, или при взаимодействие на съединение с формула XI със съединение с формула XIII.
Съединенията с формула XIX са нови или могат да се получат аналогично на познати съединения.
Различните методи за получаване на съединения с формули III, V, VI и VII, като се излиза от съединение с формула XVIII, са отразени в схема I.
Схема 1
Схема 1 - продължение
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приложими соли имат инхибираща активност върху природния ензим ренин. Последният преминава от бъбреците в кръвта и там допринася за разцепването на ангиотензиноген с образуване на декапептидния ангиотензин I, който след това се разцепва в белите дробове, в бъбреците и в други органи до октапептидния ангиотензин II. Ангиотензин II увеличава кръвното налягане не само директно чрез артериалната конструкция, но и индиректно, чрез освобождаване на задържащия се от натриевия йон хормон алдостерон от адреналиновата жлеза, с което е свързано увеличаването на вътрешноклетъчните флуидни обеми. Това увеличение се дължи на действието на ангиотензин II самостоятелно или на хептапептидния ангиотензин III, който се образува от него като продукт на разцепване. Инхибитори на ензимната активност на ренин водят до намаляване на образуването на ангиотензин I и в резултат на това - до образуването на помалки количества от ангиотензин II. Намалената концентрация на този активен пептиден хормон е фактическата причина рениновите инхибитори да намаляват кръвното налягане.
Активността на рениновите инхибитори може да се демонстрира експериментално посредством теста ин витро, описан по-долу.
Ин витро опит с чист човешки ренин.
Опитът се провежда в опитни епруветки на Епендорф. Сместа за инкубиране съдържа (I) 100 мкл човешки ренин в буфер А (0,1 М разтвор на натриев фосфат, pH 7,4, съдържащ 0,1 % говежди серумен албумин, 0,1 % натриев азид и 1 мМ етилендиаминтетраоцетна киселина), достатъчно за ренинова активност от 2-3 нг от ангиотензин 1 /мл/час/; (2) 145 мкл буфер А; (3) 30 мкл 10 мкМ човешки тетрадекапептиден ренинов субстрат (ЬТД) в 10 мМ хлороводородна киселина; (4) 15 мкл диметилсулфоксид с или без инхибитор и (5) 10 мкл 0,03 моларен разтвор на хидроксихинолин сулфат във вода.
Пробите се инкубират в продължение на 3 часа при 37°С или при 4°С в три повторения. Две проби от по 100 мкл за опитен вариант се използват за измерване на получения ангиотензин I чрез Р RIA (стандартен радиоимуноопит; клиничен опит с твърда фаза комплект уреди). Кръстосани реактивности на антитяло, използвано при RIA са: ангиотензин I 100%; ангиотензин II 0,0013%; ЬТД (ангиотензин I - Val-Ile-His’Ser-OH) 0,09%. Продукцията на ангиотензин I се определя чрез разликата между опита при 37°С и този при 4°С.
Използват се следните контроли:
(а) Инкубиране на ЬТД проби без ренин и без инхибитор при 37°С и при 4°С.Разликата между тези две стойности дава базовата стойност за произвеждане на ангиотензин I, (б) Инкубиране на ИТД проби с ренин, но без инхибитор при 37°С и при 4°С. Разликата между тези две стойности дава максималната стойност на производството на ангиотензин I.
Във всяка от пробите базовата стойност на производство на ангиотензин I се изважда от определената за производство на ангиотензин I. Разликата между максималната стойност и базовата стойност дава стойността на максималната субстрантна хидролиза (100%) при ренина.
Резултатите са дадени като ICJ0 стойности, което означава концентрацията на инхибитора, при която ензимната активност се инхибира с 50%. ICJ0 стойностите са определени чрез линейна регресивна крива от logitlog диаграма.
Получените резултати от този опит са отразени в следващата таблица.
Таблица
Съединение ICJ0 стойности, мкмол/л
А 0,024
В 0,001
С 0,003
д 0,007
Е 0,17
F 0,038
G 0,002
Н 0,002
А - (S)-N-/(lS,2R,3RS)-l-(ijHluioxekcmiметил)-4-етил-2,3-дихидроксихексил/-a-l (R) а- (3,3-диметил-2-оксобутил) -хидроцинамамидо/имидазол-4-пропионамид;
В » (S) -Ν-/ (1S,2R.3S) -3-циклохексил-1 (циклохексилметил)-2,3-дихидроксипропил/-а/ (R) -а-(3,3-диметил-2-оксобутил) -хидроцинамамидо/ имидазол-4-пропионамид;
С - (S) -N-/ (1 S,2R,3S) -1 - (циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-4-метилпентил/-а-/ (R) -а-(3,3-диметил-2-оксобутил) -хидроцинамамидо/имидазол-4-пропионамид;
Д - (8)-а-/(5)-а-/(терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-Ν-/ (1 S,2R,3S) 1 - (циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-3фенил пропил) имидазол-4 - пропионамид;
Е · (5)-а-/(8)-а-/(терц.-бутилсулфонил)метил/хидроцинамамидо/-К-/(18,2Р,ЗР)1 - (циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-3фе нил пропил) имидазол-4-пропионамид;
F - (8)-а-/(8)-а-/(терц.-бутилсулфонил)метил/хидроцинамамидо/-N-/ (1S,
2R,3RS)-1-(циклохексилметил)-2,3дихидрокси-4,4-диметилпентил/имидазол-4пропионамид;
С - (8)-а-/(8)-а-/(терц.-бутилсулфо нил)метил/хидроцинамамидо/-М-/(1S,2R,3S)1 - (циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-4метилпентил/имидазол-4-пропионамид;
Н » (8)-а-/(8)-а-/(терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-М-/ (1 S,2R,3S) 3-циклохексил-1-(циклохексилметил)-2,3дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид.
Съединенията с формула I, както и техните фармацевтично приложими соли, могат да се използват като лекарствени средства, например под формата на фармацевтични препарати. Фармацевтичните препарати могат да се прилагат вътрешно, например орално, под формата на таблетки, покрити таблетки, дражета, твърди или течни желатинови капсули, разтвори, емулсии или суспензии, през носа, например под формата на спрейове за носа или ректално, например под формата на супозитории. Те могат обаче да се прилагат и парентерално - интрамускулно и интравенозно, т.е. под формата на инжекционни разтвори.
За получаването на таблетки, покрити таблетки, дражета и твърди желатинови капсули, съединенията с формула I, както и техните фармацевтично приложими соли могат да се смесят с фармацевтично инертни, неорганични или органични пълнители. Като пълнители за таблетки, дражета и твърди желатинови капсули могат да се ползват лактоза, царевично нишесте или негови производни, талк, стеаринова киселина или нейни соли и т.н.
Подходящи пълнители за меки желатинови капсули са например растително масло, восъци, мазнини, полутвърди или течни полиоли и други.
Подходящи пълнители за получаване на разтвори и сиропи са например вода, полиоли, захароза, инвертна захар, глюкоза и други.
Подходящи пълнители за инжекционни разтвори са например вода, алкохоли, полиоли, глицерол, растителни масла и други.
Подходящи пълнители за супозитории са например естествените и втвърдени масла, восъците, мазнините, полутечните или течните полиоли и други.
Освен това фармацевтичните препарати могат да съдържат консерванти, средства, увеличаващи разтворимостта, вещества, увеличаващи вискозитета, стабилизатори, омокрящи вещества, емулгатори, подсла14 дители, средства за обагряне, средства за ароматизиране, соли за промяна и вариране на осмотичното налягане, буфери, покриващи средства и антиоксиданти. Те могат да съдържат също така и други терапевтично действащи вещества.
Съгласно изобретението съединенията с формула I, както и техните фармацевтично приложими соли могат да се използват за лечение и предпазване от високо кръвно налягане и сърдечна недостатъчност. Дозировката може да варира в широки граници и се определя с индивидуалните изисквания за всеки отделен случай. При случай на приемане през устата се счита, че дневната доза от 3 мг до 3 г ще е достатъчна, за предпочитане от 10 мг до 1 г, например около 300 мг за човек, разделена за предпочитане на 1 до 3 единични дози, които могат да са в еднакви количества. Горната граница може да бъде надвишена, ако е целесъобразно. Обикновено децата получават половината от дозата за възрастни.
Следващите примери илюстрират изобретението, без да го ограничават. Всички температури са дадени в Целзиеви градуси. Използвани са следните съкращения:
H-His-OH - L хистидин
Вос - терц.-бутоксикарбонил
F мое - 9-флуоренилметоксикарбонил
Пример 1. Смес от 880 мг (2,23 ммола) (S)-a-aMMHO-N-/ (1S,2R,3RS)-1-(hh^oхексилметил)-4-етил-2,3-дихидроксихексил/ имидазол-4-пропионамид, 608 мг (2,45 ммола) (R)-а- (пивалоилметил)хидроканелена киселина (виж ЕрА 0 184 550), 0,35 мл (2,76 ммола)
4-етилморфолин, 662 мг (4,9 ммола) НВТ и 529 мг (2,76 ммола) ЕДС в 20 мл диметилформамид се разбърква при стайна температура една нощ. След това реакционната смес се изпарява до сухо под висок вакуум, остатъкът се излива в смес от лед и 2 N разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира три пъти с етилацетат. Екстрактите се мият последователно с наситен разтвор на амониев хлорид, с 2 N разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид и се събират. Органичният разтвор се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът (1,01 г), за да се пречисти, се хроматографира върху 70 г силикагел, като за елуиращо средство се използва 20:1:0,1 смес от метиленхлорид, метанол и амоняк. Така полученият суров продукт изкристализира от метиленхлорид/ метанол/етер, като се получава 900 мг (S)-N/ (1 S,2R,3RS) -1 - (циклохексилметил) -4-етил-
2,3-дихидроксихексил/-a-/ (R) -а-(3,3-диметил-2-оксобутил / хидроцинамамидо/имидазол-
4-пропионамид с т.т. 160°, MS: 624 (М)+.
Използваният като изходен продукт (S)а-амино-N-/ (1 S,2R,3RS) - (циклохексилметил) -
4-етил-2,3-дихидроксихексил/имидазол-4пропионамид се получава по следния начин.
Смес от 87,9 г (300 ммола) 2-терц.бутоксикарбониламино-3(8)-циклохексилпропилалдехид, получен съгласно метода, описан от J.Bogar et al., В J. Med.Chem., 28, 1779 (1985), 1,2 r 1:1 смес от калиев цианид и 18-краун-6 (това е 1,4,7,10,13,16-хексаоксациклооктадекан) и 65 мл (520 ммола) триметилсилилцианид се разбърква при стайна температура един час в атмосфера на аргон. След това реакционната смес се изпарява до сухо и остатъкът се третира първо с толуол, след това се изпарява и отново се третира с толуол и отново се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в смес от 200 мл ледена оцетна киселина и 200 мл концентрирана хлороводородна киселина и реакционната смес се нагрява при кипене една нощ. След това сместа се изпарява под намалено налягане и остатъкът се разделя между 800 мл вода и 800 мл етер. Органичната фаза се промива двукратно с 400 мл вода и водните промивки се събират с водната фаза. Водата се изпарява и остатъкът се третира с толуол, изпарява се, третира се отново с толуол и отново се изпарява до сухо. Към остатъка на капки се прибавя 23,94 мл (330 ммола) тионилхлорид (остатъкът е 83,7 г), предварително разтворен в 1 л метанол, в атмосфера на аргон, при разбъркване и при температура между -10 и -20°С в продължение на 30 минути. След като приключи прибавянето, реакционната смес се бърка при стайна температура една нощ, след което се изпарява до сухо под намалено налягане. Към остатъка се прибавя толуол, изпарява се, отново се прибавя толуол и отново се изпарява до сухо. Смес от така получения остатък в 500 мл диметилформамид, 188 мл (1,35 мола) триетиламин и 78 г (0,36 мола) ди-терц.-бутил дикарбонат се бърка при стайна температура една нощ и след това се изпарява под висок вакуум. Остатъкът се екстрахира три пъти с
1,8 г етилацетат всеки път. Трите органични екстракта се промиват последователно - всеки от тях с 900 мл ледено охладена 1 N сярна киселина, с 900 мл 2 N разтвор на натриев бикарбонат и с 900 мл вода, събират се и се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват, така полученият суров продукт се хроматографира върху 1,5 кг силикагел и се елуира с 92:8 смес от толуол и етилацетат, при което се получава 13,14 г терц.-бутил/(15,2Д)-1(циклохексил метил) -2-хидрокси-З- (метокси карбонил)етил/карбамат като масло, MS: 315 (М)+, както и 10,6 г от по-малко полярния епимер терц.-бутил / (18,2Ю-1-(циклохексилметил)-
2- хидрокси-З- (метоксикарбонил) етил/карбамат, също като масло, MS: 315 (М)+.
Разтвор на 2,72 г (7,57 ммола) терц.бутил/ (1S,2R) -1-(циклохексилметил)-2хидрокси-3- (метоксикарбонил) етил/карбамат в 70 мл тетрахидрофуран се прибавя на капки при около 30°С към разтвор на Гринярдово съединение, получено от 44,18 мл (345 ммола)
3- бромпентан (97%) и 8,39 г (345 граматома) магнезиеви стружки в 280 мл тетрахидрофуран и след това реакционната смес се разбърква при стайна температура в атмосфера на аргон 70 часа. Излива се в 100 мл ледено охладен наситен разтвор на амониев хлорид, органичната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира двукратно с по 300 мл етер всеки път. Двата етерни екстракта се промиват (всеки от тях) с по 100 мл наситен разтвор на амониев хлорид, събират се и се сушат над магнезиев сулфат. След това разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се хроматографира върху 250 г силикагел, като за елуент се използва 4:1 смес от хексан и етер. Получава се 180 мг терц.-бутил/(1S,2R)-1 (циклохексилметил)-4-етил-2-хидрокси-3оксохексил/карбамат под формата на масло, MS: 355 (М)*.
320 г (0,9 ммола) терц.-бутил/(1S,2R)1 - (циклохексилметил) -4-етил-2-хидрокси-3оксохексил/карбамат в 10 мл етанол и 34 мг (0,9 ммола) натриев борохидрид се разбъркват при стайна температура 3 часа. След това се прибавя 0,5 мл оцетна киселина и реакционната смес се изпарява, като остатъкът се екстрахира три пъти с по 150 мл етилацетат всеки път. Трите органични екстракта се промиват (всеки от тях) с по 70 мл 2 N разтвор на натриев бикарбонат и 70 мл наситен разтвор на натриев хлорид, събират се, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват. За да се пречисти, остатъкът се хроматографира върху 30 г силикагел, като за елуент се използва 7:3 смес от хексан и етер. Получава се 260 мг терц.-бутил /(1S,2R,3RS)-1(циклохексилметил)-4-етил-2,3-дихидроксихексил/карбамат под формата на масло, MS: 357 (МГ.
540 мг (1,51 ммола) терц.-бутил/ (1 S,2R,3RS) -1 - (циклохексилметил) -4-етил-
2.3- дихидроксихексил/карбамат в 20 мл 1,58 N хлороводородна киселина в диоксан се оставя да престои при стайна температура една нощ. След това реакционната смес се изпарява и остатъкът се третира с толуол, изпарява се, отново се прибавя толуол и отново се изпарява до сухо. Смес от така получения суров продукт с 995 мг (1,66 ммола) (FMOc)2His-OH, 0,42 мл (3,22 ммола) 4-етилморфолин, 449 мг (3,22 ммола) НВТ и 347 мг (1,81 ммола) ЕДС в 20 мл диметилформамид се оставя да престои при стайна температура една нощ. След това реакционната смес се изпарява под висок вакуум, остатъкът се излива в смес от лед и 90 мл 2N разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира три пъти с по 150 мл етилацетат всеки път. Трите етила цетатни екстракта се промиват последователно с по 70 мл наситен разтвор на амониев хлорид, със 70 мл 2 N разтвор на натриев бикарбонат и със 70 мл наситен разтвор на натриев хлорид, събират се, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Полученият суров продукт (2,2 г) се разбърква при стайна температура 3 часа в 60 мл метиленхлорид и 2 мл пиперидин. След това реакционната смес се изпарява и остатъкът се стрива с 50 мл хексан и се отфилтрира. Филтратът се хроматографира върху 70 г силикагел, като се елуира с 8:1:0,1 смес от метиленхлорид, метанол и амоняк. Получава се 880 мг (S)- -амино-N-/ (1 S,2R,3RS) -1- (циклохексилметил) -4-етил-
2.3- дихидроксихекасил/имидазол-4-пропиоамид като пяна, MS: 394 (М)+.
Пример 2. Следващите съединения се получават по аналогичен начин на описания в пример 1.
От (S)-a-aMHHO-N-/(lS,2R,3S)-3циклохексил-1 - (циклохексилметил) -2,3дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид и (R) -а- (пивалоилметил) хидроканелена кисе16 лина се получава (S)-N-/(lS,2R,3S)-3циклохексил-1-(циклохексилметил)-2,3дихидроксипропил-а-(Р)-а- (3,3-диметил-2оксобутил)хидроцинамамидо/имидазол-4пропионамид като бяла твърда маса с т.т. над 175°С (с разлагане; от метиленхлорид/ метанол/хексан), MS: 636 (М)+;
От (S)-a-aMHHO-N-/(lS,2R,3S)-3циклохексил-1 - (циклохексилметил) -2,3дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид и (S) -/ (терц.-бутилсулфонил) метил/-хидроканелена киселина (виж ЕрА 0 236 734) се получава (S) -a-(S) -а-/(терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-1Ч-/ (1S,2R,3S)3-циклохексил-1 - (циклохексилметил)-2,3дихидроксипропил/-имидазол-4-пропионамид, MS: 673 (М + 1)+;
От (S)-a-aMHHO-N-/(lS,2R,3S)-l(циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-4метилфенил/имидазол-4-пропионамид и (R)а-(пивалоилметил)-хидроканелена киселина се получава (S)-N-/(15,2Р,38)-1-(циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-4-метилфенил/-а-/ (R) -а-(3,3-диметил-2-оксобутил) хидроцинамамидо/имидазол-4-пропионамид като твърда маса с т.т. 153°С (от метиленхлорид/ метанол/хексан);
От (S)-a-aMHHO-N-/(l,2R,3S)-l-(4Hluioхексилметил)-2,3-дихидрдкси-4-метилпентил/ имидазол-4-пропионамид и (8)-а-/терц.бутилсулфонил) метил/хидроканелена киселина се получава (Б)-а-/(8)-а-/(терц.бутилсулфонил)метил/хидроцинамамидо/-N-/ (lS,2R,ЗS)-l-(циkлoxekcилмeτил)-2,3дихидрокси-4-метилфенил/имидазол-4пропионамид като бяла твърда маса с т.т. 114°С (с разлагане; от метиленхлорид/етер), MS: 597 (М + I)*.
Използваните като изходни съединения пропионамиди се получават по следния начин.
(S) -а-амино-N-/ (1 S,2R,3S) -3-циклохексил-1 - (циклохексилметил) -2,3-дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид.
По аналогичен на описания в пример 1 начин 1-терц.-бутил /(18,2И)-1-(циклохексилметил) -2-хидрокси-З- (метоксикарбонил)етил/карбамат взаимодейства в Гринярдова реакция с циклохексилмагнезиев бромид, за да се получи терц.-бутил /(1S.2R)3-циклохексил-1 - (циклохексилметил) -2хидрокси-3-оксопропил/карбамат, от който след редукция с натриев борохидрид и хроматографско разделяне на получените изомери, проверено по аналогичен на описания в пример 1 начин, се получава терц.-бутил / (lS,2R,ЗS)-3-циkлoxekcил-l-(циклохексилметил) -2,3-дихидроксипропил/карбамат. След това по аналогичен на описания в пример 1 начин се отцепва Вос защитната група с хлороводородна киселина в диоксан и полученият суров продукт взаимодейства с (FmocJjHis-OH и двете защитни групи се отцепват с пиперидин.
(S)-а-амино-N-/(1S,2R,3S)-1-(циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-4-метилфенил/ имидазол-4-пропионамид.
Съединението се получава по аналогичен на описания в пример 1 начин чрез взаимодействие на терц.-бутил/US,2R)-1-(hh1uioхексилметил) -2-хидрокси-З- (метоксикарбонил)етил/карбамат с изопропилмагнезиев бромид, като полученият терц.-бутил/US,2R)1 - (циклохексилметил) -2-хидрокси-4-метил-3оксопентил/карбамат се редуцира с натриев борохидрид и получените изомери се разделят чрез хроматографиране. Вос защитната група се отцепва от терц.-бутил /(1S,2R,3S)-1(циклохексилметил)-2,3-дихидро-4-метилфенил)карбамата с хлороводородна киселина в диоксан. Следва взаимодействие с (Fmoc)jHis-OH и отцепване на двете защитни групи с пиперидин.
Пример 3. Следните съединения се получават по аналогичен на описания в пример 1 начин.
От (S)-a-aMHHO-N-/(lS,2R,3S)-l(циклохексил метил) -2,3-дихидрокси-3фенилпропил/имидазол-4-пропионамид и (S)а-/(терц.-бутилсулфонил) метил/хидроканелена киселина се получава (S)-a-/(S)-a/ (S)-a-/ (терц.-бутилсулфонил) метил/ хидроцинамамидо/-^/ (1 S,2S,3S) -1 - (циклохексилметил/-2,3-дихидрокси-3-фенил пропил/ имидазол-4-пропионамид като бяла твърда маса с т.т. 112°С (от метиленхлорид/диетилов етер/хексан) както и от (S)-а-амино-N-/ (1 S,2R,3R) -1- (циклохексилметил) -2,3 дихидрокси-З-фенилпропил/имидазол-4пропионамид и (8)-а-/(терц.-бутилсулфонил)метил/хидроканелена киселина се получава епимерния (S)-а-/(терц.-бутилсулфонил) метил/-хидроцинамамидо/-N- / (1 S,2R,3R) -1 - (циклохексилметил-2,3-дихидрокси-З-фенилпропил/имидазол-4-пропионамид като бяла твърда маса с т.т. 111 °C (с разлагане от метиленхлорид/диетилов етер);
От (S)-a-aMHHO-N-/(lS,2R,3RS)-l(цикл охексил метил)-2,3-дихидрокси-4,4 диметилпентил/имидазол-4-пропионамид и (S) -а-f (терц.-бутилсулфонил)метил/-хидроканелена киселина се получава (S)-/(S)-a-/ (терц.-бутилсулфонил) метил/ хидроцинамамидо/-М-/(IS, 2R,3RS)-1-(циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-4,4-диметилпентил/ имидазол-4-пропионамид като бяла твърда маса с т.т. 210°С (от метиленхлорид/метанол/ диетилов етер), MS: 646 (М)*.
Използваните като изходни продукти пропионамиди се получават по следния начин.
(S)-a-aMHHO-N-/(1S,2R,3S)-1-(ijh1uioхексилметил)-2,3-дихидрокси-3-фенилпропил/ имидазол-4-пропионамид и (S)-a-aMHHO-N-/ (1 S,2R,3R) -1 - (циклохексил метил) -2,3-дихидрокси-3-фенил пропил/имидазол-4-пропионамид.
7,5 г терц.-бутил /(1S,2R)-1-(4h1uioхексилметил) -2-хидрокси-З- (метоксикарбонил)етил/карбамат със 150 мг р-толуолсулфонова киселина се разбърква в 50 мл диметоксипропан при 50°С една нощ. След това реакционната смес се излива в ледено охладен 2 N разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира три пъти с 300 мл етер всеки път. Трите органични екстракта се промиват с вода, събират се, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват до сухо. Полученото масло (8,43 г) се хроматографира върху 250 г силикагел, като се елуира с 95:5 смес от толуол и етилацетат, съдържащ 1 % триетиламин, при което се получава 7,06 г 3-терц.-бутил 5-метил (4S,5R)-
4-(циклохексил метил )-2,2-диметил-3,5оксазолидиндикарбоксилат под формата на масло, MS: 355 (М)+.
2,36 мл (2 ммола) 0,76 N разтвор на фениллитий в етер се изпръсква при -75°С върху 355 мг (1 ммол) З-терц.-бутил 5-метил (4S,5R) -4- (циклохексилметил) -2,2-диметил-
3,5-оксазолидинкарбоксилат в 20 мл етер и реакционната смес се разбърква при тази температура 30 минути. След това се излива в 50 мл наситен разтвор на амониев хлорид и се екстрахира три пъти със 150 мл етер всеки път. Трите етерни екстракта се мият последователно (всеки от тях) със 70 мл 2 N разтвор на натриев бикарбонат и със 70 мл наситен разтвор на натриев хлорид, събират се, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъчното масло (540 мг) се хроматографира върху 30 г силикагел, като се елуира с 98:2 смес на толуол и етилацетат, при което се получава 300 мг терц.-бутил(45,5Р)-5бензоил-4- (циклохексилметил) -2,2-диметил-Зоксазолидинкарбоксилат като бяла твърда маса, MS: 401 (М)+.
290 мг (0,72 ммола) терц.-бутил (4S,5R) -5-бензоил-4- (циклохексилметил) -2,2диметил-3-оксазолидинкарбоксилат в 5 мл метанол се разбърква при стайна температура един час с 27 мг (0,7 ммола) натриев борохидрид. След това към реакционната смес се прибавят две капки ледена оцетна киселина и се изпарява до сухо. Остатъкът се хроматографира върху 30 г силикагел, като се елуира с 4:1 смес на хексан и етер, като в колоната се поставя суровият продукт в разтвор на метиленхлорид. Получава се 60 мг терц.-бутил (4S.5R) -4- (циклохексилметил) -5/ (S) -а-хидроксибензил/-2,2-диметил-3оксазолидинкарбоксилат като бяла твърда маса, MS: 403 (М)+, както и 210 мг от епимерния терц.-бутил (4S,5R)-4-(циклохексилметил) -5-/ (R) -а-хидроксибензил/-2,2диметил-3-оксазолидинкарбоксилат, също като твърда бяла маса, MS: 403 (М)+.
След това, при всеки от случаите, Вос защитната група се отцепва от двата епимерни карбоксилата с метанолна хлороводородна киселина и полученият суров продукт се купелува с (Fmoc)2His-OH. Накрая и при двата случая двете защитни групи се отцепват с пиперидин.
(S) -а-амино-N- (1 S,2R,3RS) -1 - (циклохексилметил )-2,3-дихидрокси-4,4-диметилпентил/имидазол-4-пропионамид.
По аналогичен на описания по-горе начин, чрез взаимодействие на З-терц.-бутил
5-метил (4S,5R)-4-(wiluioxekciuiMeTHT)-2,2диметил-3,5-оксазолидиндикарбоксилат с терц.-бутиллитий се получава терц.-бутил (4S.5R) -4- (циклохексилметил) -2,2-диметил-5пивалоил-3-оксазолидинкарбоксилат, който се редуцира с натриев борохидрид до терц.бутил (4S.5R) -4- (циклохексилметил) -5-/ (RS) 1 -хидрокси-2,2-диметил пропил/-2,2-диметил3-оксазолидинкарбоксилат. След отцепване на Вос защитната група с метанолна хлороводородна киселина, купелуване с (Fmoc)2HisОН и отцепване на двете защитни групи с пиперидин се получава (S)-a-aMHHO-N(1 S,2R,3RS)-1-(циклохексилметил)-2,318 дихидрокси-4,4-диметилпентил/имидазол-4пропионамид.
Пример 4. Следните съединения се получават по аналогичен на описания в пример 1 начин.
От (S)-a-aMHHO-N-/(lS,2R,3S)-l(циклохексилметил) -3-циклопропил-2,3дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид и (R) -а- (пивалоилметил)хидроканелена киселина се получава (S)-N-/(1S,2R,3S)-1(циклохексилметил) -3-циклопропил-2,3дихидроксипропил/-а-/^)-а-(3,3-диметил-2оксобутил)хидроцинамамидо/имидазол-4пропионамид с т.т. 136°С (от метиленхлорид/ метанол/ етер/хексан);
От (S)-a-aMHHO-N-/(lR,2S,3R)-l(циклохексил метил) -2,3-дихидрокси-4метилпентил/имидазол-4-пропионамид и (S)а-1(терц.-бутилсулфонил)метил/хидроканелена киселина се получава (S)-a-/(S)-a/ (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-N-/ (1 R,2R,3R) -1 - (циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-4-метилпентил/ имидазол-4-пропионамид като бяла твърда маса с т.т. 114°С (с разлагане; от метиленхлорид/ етер);
От (S)-a-aMHHO-N-/(lS,2R,3S)-3циклохексил-1-пропионамид и (S) -а-1 (терц.бутилсулфонил) метил/хидроканелена киселина се получава (S)-a-/(S)-a-/(Tep4.бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-N-/ (1S,2R,3S)-3-циклохексил-1-(циклохексилметил) -2,3-дихидроксипропил/имидазол-4пропионамид като бяла твърда маса, MS: 673 (М + Н)*;
От (S)-a-aMHHO-N-/(lR,2S,3R)-3циклохексил-1 - (циклохексилметил)-2,3дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид и (S) -а-/(терц.-бутилсулфонил)метил/ хидроканелена киселина се получава (S)-a-/(S)-a/ (терц.бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-14-/(lR,2S,3R)-3-HHluioxekcHn-l(циклохексилметил)-2,3-дихидроксипропил/ имидазол-4-пропионамид като бяла твърда маса, MS 673 (М + Н)+;
От (S) -«-амино-N-/ (1 S,2R,3R,4RS) -1 (циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-4метилхексил/имидазол-4-пропионамид и (S)а-/(терц.-бутилсулфонил)метил/хидроканелена киселина се получава (S)-a-/(S)-a/ (терц.-бутилсулфонил) метил/ хидроцинaMaMHflo/-N-/(lS,2R,3S,4RS)-l-(цикло хексилметил)-2,3-дихидрокси-4-метилхексил/ имидазол-4-пропионамид като бяла твърда маса, MS: 647 (М + Н)+;
От (S)-a-aMHHO-N-/(lS,2R,3S,4RS)-l(циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-4-метилхексил/имидазол-4-пропионамид и (S)-a-/ (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроканелена киселина се получава (S)-a-/(S)-а-/(терц.бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/- N- / (1 S,2R,3R,4RS) -1 - (циклохексилметил) -2,3дихидрокси-4-метилхексил/ имидазол-4пропионамид като бяла твърда маса, MS: 647 (М + Н)+;
От (S)-a-aMHHO-N-/(lS,2R,3S)-l(циклохексил метил) -2,3-дихидрокси-4метилпентил/хексанамид и (S)-а-/(терц.бутилсулфонил) метил/хидроканелена киселина се получава (8)-а-/(терц.-бутилсулфонил) метил/-N-/(S)-l-//(1S,2R,3S)-1(циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-4метилпентил/карбамоил/пентил/хидроцинамамид като бяла твърда маса с т.т. 190°С (от метиленхлорид/етер/хексан);
От (S)-a-aMHHO-N-/(lR,2S,3R)-l(циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-4метилпентил/хексанамид и (S)-а-/(терц.бутилсулфонил) метил/хидроканелена киселина се получава (8)-а-/(терц.-бутилсулфонил)метил/^-/(8)-1-//(^,28,38)-1(циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-4метилпентил/карбамоил/пентил/хидроцинамамид като бяла твърда маса с т.т. 182°С (от метиленхлорид/етер/хексан);
От (S)-a-aMHHO-N-/(lS,2R,3S)-l(циклохексилметил) -3-циклопропил-2,3дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид и (S) -а-t (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроканелена киселина се получава (S)-a-/ (S)-a/ (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-N-/ (lS,2R,ЗS)-l-(циkлoxekcилметил)-3-циклопропил-2,3-дихидроксипропил/ имидазол-4-пропионамид като бяла твърда маса с т.т. 100°С (с разлагане; от метиленхлорид/етер/хексан) ;
От (S)-a-aMHHO-N-/(lR,2S,3R)-l(циклохексил метил )-3-циклопропил-2,3дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид и (S) -а-t (терц.-бутилсулфонил) метил/ хидроканелена киселина се получава (S)-a-/ (S)-a/ (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-М-/(1R,2S,3R)-1-(циклохексилметил) -3-циклопропил-2,3-дихидроксипропил / имидазол-4-пропионамид като твърда бяла маса с т.т. 100°С (с разлагане; от метиленхлорид/ етер/хексан);
От (S)-a-aMHHO-N-/(lS,2R,3S)-3циклохексил-1 -(циклохексилметил-2,3дихидроксипропил/хексанамид и (8)-а-/(терц.бутилсулфонил)метил/хидроканелена киселина се получава (S)-а-/(терц.-бутилсулфонил) метил/-N-/ (S)-1 -// (1 S,2R,3S) -3-циклохексил1 - (циклохексилметил) -2,3-дихидроксипропил / карбамоил/пентил/хидроцинамамид като бяла твърда маса с т.т. 187°С (от метиленхлорид/ етер/хексан);
От (S)-a-aMHHO-N-/(lR,2S,3R)-3циклохексил-1-(циклохексилметил)-2,3дихидроксипропил/хексанамид и (S)-a-/(терц.бутилсулфонил)метил/хидроканелена киселина се получава (8)-а-/(терц.-бутилсулфонил) метил/-N-/ (S) -1 -// (1 R,2S,3R)-3-uh1uioхексил-1 - (циклохексилметил) -2,3-дихидроксипропил/карбамоил/пентил/хидроцинамамид като бяла твърда маса с т.т. 188°С (от метиленхлорид/етер/хексан);
От (S)-a-aMHHO-N-/(lS,2R,3S)-l-/ циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-4-метилпентил/имидазол-4-пропионамид и (S)-«-/ (диетоксифосфинил) метил/хидроканелена киселина (виж ЕрА 0 117 429) се получава диетил /(S)-2-//(S)-l-//(lS,2R,3S)-l(циклохексил метил )-2,3-дихидрокси-4метоксипентил/карбамоил/-2-имидазол-4илетил/карбамоил/-3-фенил пропил/фосфонат като бяла твърда маса с т.т. 98°С (от метиленхлорид/етер/хексан);
От (S)-a-aMHHO-N-/(lS,2R,3S)-l(циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-4метилпентил/имидазол-4-пропионамид и дибензилоцетна киселина се получава (S)-N-/ (1 S,2R,3S) -1 - (циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-4-метил пентил /-а- (2,2-дибенбяла твърда маса с т.т. 193°С (от метиленхлорид/метанол/ етер/хексан);
От (S)-a-aMHHO-N-/(lS,2R,3S)-l(циклохексил метил )-2,3-дихидрокси-4метилпентил/имидазол-4-пропионамиди (RS)а-/(терц.-бутилсулфонил) метил/-м-метоксихидроканелена киселина се получава (S)-a-/ (R или S) -а-/ (терц.-бутилсулфонил) метил-мметоксихидроцинамамидо/-1Ч-/ (1 S,2R,3S)-1 (циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-4метилпентил/-имидазол-4-пропионамид като бяла твърда маса с т.т. 153°С (от метилен хлорид/етер/хексан) и епимерния (S)-a-/(S или R)-а-/терц.-бутилсулфонил) метил/-мметоксихидроцинамамидо/-1Ч-/ (1 S,2R,3S) -1 (циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-4метилпентил/имидазол-4-пропионамид като бяла твърда маса с т.т. 108°С (от метиленхлорид/ етер/хексан);
От (S)-a-aMHHO-N-/(lS,2R,3S)-l(циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-4метилпентил/имидазол-4-пропионамид и (RS) -а-/(терц.-бутилсулфонил) метил/-рметоксихидроканелена киселина се получава (S)-a-/(R или S)-а-/(терц.-бутилсулфонил) метил/-р-метоксихидроцинамамидо/-1Ч-/ (1S,2R,3S)-1-(циклохексилметил)-2,3 дихидрокси-4-метил пентил/имидазол-4пропионамид като бяла твърда маса с т.т. 121°С (от метиленхлорид/етер/хексан) и епимерния (S)-a-/(S или Е)-а-/терц.-бутилсулфонил) метил/-р-метоксихидроцинамамидо/-N-/ (1S,2R,3S) -1 - (циклохексилметил)-2,3дихидрокси-4-метил пентил/ имидазол-4пропионамид като бяла твърда маса с т.т. 109°С (от метиленхлорид/метанол/ етер/хексан);
От (S)-a-aMHHo-N-/(lS,2R,3S)-l(циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-4метилпентил/имидазол-4-пропионамид и (S)а -//Щ8)-терц.-бутилсулфинил метил/хидроканелена киселина се получава (S)-a-/(S)-a/ / (RS) -терц. -бутилсул финил / метил / хидроцинамамидо/-N-/1S,2R,3S)-1- (циклохексилметил )-2,3-дихидрокси-4-метил пентил/ имидазол-4-пропионамид като бяла твърда маса с т.т. 100°С (с разлагане; от метиленхлорид/ етер/хексан);
От (S)-ct-aMHHO-N-/(lS,2R,3S)-l(циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-4метилпентил)имидазол-4-пропионамид и (2R,3R или 8)-2-бензил-3-хидрокси-5,5диметил-4-оксохексанкарбонова киселина се получава (S)-Ν-/1 S,2R,3S)-1 -(циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-4-метилпентил/-а-/ (R)-a-/(R или 8)-1-хидрокси-2,3-диметил-2оксобутил/хидроцинамамидо/имидазол-4пропионамид като бяла твърда маса с т.т. 100°С (с разлагане; от метиленхлорид/етер/хексан)·, От (S)-a-aMHHO-N-/(lS,2R,3S)-l(циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-4метилпентил/имидазол-4-пропионамид и (2R,3S или Ю-2-бензил-3-хидрокси-5,5диметил-4-оксохексанкарбонова киселина се получава (S)-N-/(lS,2R,3S)-l-(uHluioxekcmi20 метил) -2,3-дихидрокси-4-метилпентил/-а-/ (R) -a-/(S или Р)-1/хидрокси-2,3-диметил-2оксобутил/-хидроцинамамидо/имидазол-4пропионамид като твърда бяла маса с т.т. 100°С (с разлагане; от метиленхлорид/етер/хексан);
От (S)-aMHHO-N-/(IS,2R,3S)-1-(циклохексил метил )-3-циклобутил-2,3-дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид и (S)-a/ (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроканелена киселина се получава (S)-a-/(S)-a-3(Tepu.бутилсул фонил) метил/хидроцинамамидо/ -N - / (1 S.2R.3S) -3-циклобутил-1 - (циклохексилметил) -2, З-дихидроксипропил/имидазол-4пропионамид като бяла твърда маса с т.т. 110°С (с разлагане; от метиленхлорид/метанол/етер/ хексан);
От (S)-N-/(lS,2R,3S)-l-(4Hknoxekcnnметил)-2,3-дихидрокси-4-метилпентил/-а-/(3фенил-Ь-аланил) амино/имидазол-4-пропионамид и З-(З-пиридил)-пропионова киселина се получава (S)-N-/(lS,2R,3S)-l-(4Hkaoхексилметил)-2,3-дихидрокси-4-метилпентила-(8)-а-(3-пиридинпропионамидо)хидроцинамамидо/имидазол-4-пропионамид като твърда бяла маса с т.т. 120°С (от метиленхлорид/етер/ хексан) ;
От (S)-N-/ (1S,2R,3S)-1 -(циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-4-метилпентил/-а-/ (3фенил-Ь-аланил)амино/имидазол-4-пропионамид и 2(2-пиридил)бензоена киселина се получава (S)-N-/(1S,2R,3S)-1-(циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-4-метилпентил/-а-/ (S) -а-/2- (2-пиридил)бензамидо/хидроцинамамидо/ имидазол-4-пропионамид като твърда бяла маса с т.т. 125°С (от метиленхлорид/етер/ хексан);
От (S)-a-aMHHO-N-/(lS,2R,3S)-l(циклохексилметил) -3-циклопропил-2,3дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид и 2- (RS) -бензил-3-морфолинокарбонилпропионова киселина се получава (S)-N-/ (1S,2R,3S)-1- (циклохексилметил) -3-циклопропил-2,3-дихидроксипропил- a-/ (морфолинкарбонил) метил/хидроцинамамидо/ имидазол-4-пропионамид, MS: 624 (М + Н)+ и епимерния (S)-N-/(lS,2R,3S)-l-(ijHluioxekcmiметил) -3-циклопропил-2,3-дихидроксипропил/ -a-/(S) -а-/(морфолинокарбонил) метил/ хидроцинамамидо/имидазол-4-пропионамид, MS: 624 (М + Н)+;
От (S)-a-aMHHO-N-/(lS,2R,3S)-l(циклохексилметил)-3-циклопропил-2,3 дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид и (RS) -/ (терц.-бутилсулфонил) метил/ -1 нафталинпропионова киселина се получава (S) -a-t (R) -а-/ (терц.-бутилсулфонил) метил/1 -нафталинпропионамидо/-М-/ (1 S,2R,3S) -1 (циклохексилметил)-3-циклопропил-2,3дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид като пяна, MS: 681 (М + Н)+ и епимерния (S)а-/ (S)-a-/(терц.-бутилсулфонил) метил/-1нафталинпропионамидо/-^/(1S,2R,3S)-1(циклохексилметил) -3-циклопропил-2,3дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид под формата на пяна, MS: 681 (М + Н)+;
От (S)-a-aMHHO-N-/(lS,2R,3S)-l(циклохексилметил)-3-циклопропил-2,3дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид и (RS) -/ (терц.-бутилсулфонил) -4-фенилмаслена киселина се получава (S)-a-/(S)-2-/(Tepn.бутилсулфонил) метил/-4-фенилбутирамидо/N-/(lS,2R,ЗS)-l-(циkлoxekcилмeτил)-3цикл опропил- 2,3 -дихи дроксипропил / имидазол-4-пропионамид под формата на пяна, MS: 645 (М + Н)+ и епимерния (S)-a-/(R)-2-/ (терц.-бутилсулфонил) метил/-4-фенилбутирамидо/-N-/ (1 S,2R,3S) -1 - (циклохексилметил) -
3-циклопропил-2,3-дихидроксипропил/ имидазол-4-пропионамид като пяна, MS: 645 (М + Н)*;
От (S)-a-aMHHO-N-/(lS,2R,3S)-l(циклохексилметил)-3-циклопропил-2,3дихидроксипропил/имидазол-2-пропионамид и (S) -а- (терц. -бутилсулфонил) метил/ хидроканелена киселина се получава (S)-/(R)-a-/ (терц.-бутилсулфонил) метил / хидроцинамамидо/-К -(1 S,2R,3S) -1 - (циклохексилметил) -
3-циклопропил-2,3-дихидроксипропил/ имидазол-2-пропионамид като аморфно твърдо тяло, MS: 631 (М + Н)*;
Пропионамидите, използвани като изходни продукти, се получават по следния начин.
(S) -а-амино-N-/ (1 S,2R,3S) -1 - (циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-4-метилпентил/ имидазол-4-пропионамид и (S)-а-амино-N-/ (1 R,2S,3R) -1 -(циклохексилметил)-2,3дихидрокси-4-метилпентил)имидазол-4пропионамид.
4,0 г (100 ммола) от 60%-на натриева хидридна дисперсия в масло се суспендират в 70 мл диметил сулфоксид и 350 мл тетрахидрофуран и се прибавя при 3°С 21,8 мл (104 ммола) хексаметилдисилазан. След като се бърка един час, реакционната смес се третира чрез прибавяне на капки в продължение на 30 минути на суспензия от 41,75 г (104 ммола) трифенилизобутилфосфониев бромид (получен чрез кипене на еквимоларни количества от трифенилфосфин и изобутилбромид в толуол в продължение на два дни) в 250 мл тетрахидрофуран. Реакционната смес се бърка при стайна температура 1 час, след това се охлажда до -70°С и се прибавя на капки в продължение на 45 мин разтвор от 23 г (90 ммола) терц.бутоксикарбониламино- (3S) -циклохексилпропилалдехид. Реакционната смес се оставя да се затопли бавно до стайна температура за една нощ при разбъркване. След това се прибавят 10 мл метанол и 500 мл наситен разтвор на натриево-калиев тартарат. Сместа се излива върху лед и се екстрахира три пъти с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода и 2 N разтвор на натриев бикарбонат, суши се и се изпарява. Получава се суров продукт (39,6 г), който се пречиства чрез хроматографиране върху един килограм силикагел, като за елуиране се използва 85:15 смес от хексан и етер. Получава се 13,82 г терц.-бутил/(SR,Z)1 - (циклохексилметил) -4-метил-2-пентенил / карбамат под формата на масло и след изкристализиране от хексан се получава твърда бяла маса, която се топи при 74®С, М: 296 (М + Н)+;
г (54,1 ммола) от горното съединение, 21,96 г (162 ммола) 4-метилморфолин-4-оксид монохидрат, 10 мл разтвор на 1 г осмиев тетраокис в 199 мл терц.-бутанол и 1 мл 70 %ен терц.-бутилхидропероксид в 100 мл тетрахидрофуран се разбъркват при стайна температура една нощ. След това се прибавя 50 мл 38%-ен разтвор на натриев бисулфит, реакционната смес се разбърква при стайна температура 1 час, излива се върху лед и се екстрахира с етер. Органичните фази се промиват последователно с наситен разтвор на амониев хлорид, с 2 М разтвор на натриев бикарбонат и с вода. След изсушаване, филтриране и изпаряване на органичния разтвор се получава 18,7 г остатък. За да се пречисти, се хроматографира върху 1 кг силикагел, като за елуент се използва 7:3 смес от хексан и етер. Компонентът, който по-бързо изтича (Rf стойност 0,5 в 1:1 смес на хексан и етер), е терц.-бутил-/(18К,28Я,38И)-1(циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-4метилфенил/карбамат. По този начин се получават 7,52 г от това съединение като бяла пяна, MS: 330 (М + Н)*.
Това съединение, по аналогичен на описания в пример 1 начин, чрез отцепване на Вос защитната група с хлороводородна киселина в диоксан, взаимодействие с (Fmoc)2His-OH, отцепване на двете защитни групи с пиперидин и хроматографско разделяне на двата изомера се превръща в (S)а-амино-N-/ (18,2К,38)-1-(циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-4-метилпентил/ имидазол-4-пропионамид и (S)-а-амино-N-/ (1К,28,ЗЯ)-1-(циклохексилметил)2,3-дихидрокси-4-метилпентил/имидазол-4-пропионамид.
Следващите пропионамиди се получават по аналогичен на описания по-горе начин:
(S)-а-амино-N-/(lS,3R,3S)-3-nHknoхексил-1 - (циклохексилметил) -2,3-дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид и диастереомерния (S)-а-амино-N-/ (1 R,2S,3R)3-циклохексил-1- (циклохексилметил) -2,3дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид, като се използва циклохексилметилбромид вместо изобутилбромид за получаването на реактива на Витиг;
(S)-а-амино-N-/(1S,2R,3S)-1-(4h1uioхексилметил)-3-циклопропил-2,3-дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид и диастереомерния (S)-a-aMHHO-N-/(l R,2S,3R) 1 - (циклохексилметил) -3-циклопропил-2,3дихидроксипропил / имидазол-4-пропионамид, като се използва циклопропилметилбромид на мястото на изобутилбромид за получаване на реактива на Витиг;
(S)-а-амино-N-/(1S,2R,3S)-1-(циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-4-метилпентил/ хексанамид и диастереомерния (S)-а-аминоN-U R,2S,3R)-1-(циклохексилметил)-2,3дихидрокси-4-метилпентил/хексанамид при използване на (Fmoc)2NIe-OH на мястото на (Fmoc)2His-OH;
(S)-а-амино-N-/(1S,2R,3S)-3-uh1uioхексил-1 - (циклохексилметил) -2,3-дихидроксипропил/хексанамид и диастереомерния (S)а-амино-N-/ (1 R,2S,3R) -3-циклохексил-1(циклохексилметил)-2,3-дихидроксипропил/ хексанамид, като се използва циклохексилметилбромид на мястото на изобутилбромид при получаването на реактива на Витиг и (Fmoc)2Nle-OH на мястото на (Fmoc)2His-OH;
(S) -а-амино-N-/ (1 S,2R,3S) -1 - (циклохексилметил) -3-циклопропил-2,3-дихидроксипропил/имидазол-2-пропионамид при използване на циклопропилметилбромид на мястото на изобутилбромид за приготвяне на реактива на Витиг, при използване на (Вос)2изо-His-OH (виж САЩ патент N® 4 612 324) вместо (Fmoc)2His-OH и използвайки 1:1 смес от трифлуороцетна киселина и метиленхлорид на мястото на пиридин за отцепване на двете защитни групи.
(S)-a-aMHHO-N-/(lS,2R,3S,4RS)-lциклохексилметил)-2,3-дихидрокси-4-метилхексил/имидазол-4-пропионамид и диастереомера (S)-а-амино-N-/(1R,2S,3R,4RS)-1-/ (циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-4метилхексил / имидазол-4-пропионамид.
Тези съединения се получават по аналогичен на описания в пример 3 начин чрез взаимодействие на З-терц.-бутил-5-метил (4S.5R) -4- (циклохексилметил) -2,2-диметил-
3,5-оксозолидинкарбоксилат със сек.-бутиллитий, редуциране с натриев борохидрид, хроматографско разделяне на получените изомери, отцепване на Вос защитната група с метанолна хлороводородна киселина, купелуване с (Fmoc)2His-OH и отцепване на двете защитни групи с пиперидин.
(S) -а-амино-N-/ (1 S,2R,3S) -1 - (циклохексилметил)-З-циклобутил-2,3-дихидроксипропил имидазол-4-пропионамид.
Разтвор на 7,23 г (22,2 ммола) терц.бутил (4S,5R)-4-(циклохексилметил)-5формил-2,2-диметил-3-оксазолидинкарбоксилат в 150 мл тетрахидрофуран се прибавя на капки в продължение на 40 мин при 30°С към разтвор на Гринярдово съединение, получено от 15 г (III ммола) бромциклобутан и 2,7 г (III мг атом) магнезиеви стружки в 150 мл тетрахидрофуран, и след това реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ. Сместа се излива в 300 мл наситен разтвор на амониев хлорид и се екстрахира три пъти с по 600 мл етер всеки път. Етерните екстракти се промиват с разтвор на амониев хлорид, сушат се, филтрират се и се изпаряват. Суровият продукт (9,34 г) се хроматографира върху 500 г силикагел с 92,5:7,5 смес от толуол и етилацетат като елуиращо средство, при което се получава 2,44 г терц.-бутил (4S.5R)-
4- (циклохексилметил) -5-/ (S) -циклобутилхидроксиметил/-2,2-диметил-3-оксазолидин карбоксилат под формата на масло, MS: 381 (М)* и 2,9 г от епимерното съединение терц.бутил (4S.5R)-4-(циклохексилметил)-5-/(R)циклобутилхидроксиметил/-2,2-диметил-3оксазолидинкарбоксилат също под форма на масло, MS: 381 (М)+.
Използваните киселини като изходни продукти са известни или могат да се получат по следния начин.
(RS)-а-/(терц.-бутилсулфонил) метил) р-метоксихидроканелена киселина.
Смес от 3,16 г (16,4 ммола) 2-(рметоксибензил)акрилова киселина и 1,85 мл (16,4 ммола) терц.-бутил меркаптан в 10 мл етанол се охлажда с лед и към сместа се накапва разтвор (30,4 мл) 1,08 N на натриев етилат в етилов алкохол. След това реакционната смес се разбърква при стайна температура един час, при което се отделя твърда фаза. Охлажда се с лед и се прибавя 30,4 мл 2,5 N разтвор на хлороводородна киселина в диоксан, след което сместа отново се разбърква при стайна температура 30 минути. Сместа се изпарява под намалено налягане и получената сурова (RS)-a-/(Tepn.бутилтио)метил/-р-метоксихидроканелена киселина се суспендира в 200 мл метиленхлорид. Към суспензията се прибавя на порции
5,66 г (32,8 ммола) 3-хлорпербензоена киселина при охлаждане с лед и след това се разбърква една нощ при стайна температура. Реакционната смес се промива последователно с 10%-ен разтвор на калиев йодид във вода и с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се стрива с етер, получената твърда фаза се отфилтрира и етерната фаза се изпарява под намалено налягане. За да се пречисти, остатъкът се хроматографира върху силикагел, като се елуира с 5:4:1 смес от хексан, етилацетат и метанол. Получава се 3,8 г (RS)а -/ (терц.бутилсулфонил) метил) -р-метоксихидроканелена киселина като жълтеникава твърда маса. MS: 314 (М)+.
(RS)-a-/ (терц.-бутилсулфонил) метил/м-метоксихидроканелената киселина се получава от 2-/(м-метоксибензил)акрилова киселина по аналогичен на описания по-горе начин.
(8)-а-//(К8)-терц.-бутилсулфинил/ метил/хидроканелена киселина.
Към 550 мл вода, поставена в колба за сулфониране, снабдена с механична бъркалка, средство за контролиране на pH и фуния за накапване, се прибавя при енергично разбъркване 4,85 г (16,36 ммола) етил (RS)-«-//(RS)терц.-бутилсулфонил/метил/хидроцинамат (виж ЕрА 0 236 734) в 15 мл диметилсулфоксид. След това pH на реакционния разтвор се довежда до 7,5, прибавя се 200 мг химотрипсин и pH се поддържа константно с 0,037 N разтвор на калциев хидроокис. След като се изконсумират 220 мл от този разтвор на калциев хидроокис (за около 45 часа), нереагиралият естер се екстрахира с етилацетат, водната фаза се довежда до pH 2 с 30%-на сярна киселина и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се промиват последователно първо с вода и след това с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват.
Получава се 2,50 г (S)-<z-//(RS)-Tep4.бутилсулфинил/метил/хидроканелена киселина, MS: 269 (М + Н)+.
(2R,3R или 8)-2-бензил-3-хидрокси-5,5диметил-4-оксохексанкарбонова киселина.
1,2 г (Ю-а-(пивалоилметил)хидроканелена киселина в 50 мл тетрахидрофуран се прибавя на капки при -70°С в среда на аргон към 6,5 мл 1,6 М разтвор на н-бутиллитий в хексан. След като се разбърква 30 мин, чрез фуния за прахове се прибавя 6 г молибденов перокис (МоО5 пиридин НМРА; E.Vedejes et al., J.Org.Chem., 33, 188 (1978). След това се оставя температурата да се покачи до -15°С в продължение на 30 мин и към реакционната смес се прибавя 50 мл наситен разтвор на натриев сулфит. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се екстрахира с етер. Етерната фаза се промива последователно с вода и с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Маслообразният остатък (1 г) взаимодейства с етерен разтвор на диазометан. След като се изпари реакционният разтвор, пречистването и разделянето на двата диастереомерни естера се извършва чрез хроматографиране върху силикагел, като се използва 4:1 смес от хексан и етер за елуиране. По този начин се получават 325 мг от по-малко полярния метил (2R.3R или 8)-2-бензил-3-хидрокси-5,5-диметил-4оксохексаноат и 225 мг от по-полярния метил (2R,3S или К)-2-бензил-3-хидрокси-5,5диметил-4-оксохексаноат под формата на безцветни твърди маси.
Смес от 300 мл (1,07 ммола) от по-малко полярния (2R.3R или 8)-2-бензил-3-хидрокси-
5,5-диметил-4-оксохексаноат и 1,07 мл I N разтвор на натриев хидроокис в метанол се разбърква при стайна температура в продължение на часове. След това реакционната смес се неутрализира с 1,07 мл 1 N хлороводородна киселина и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се стрива с етилацетат и неразтворимата твърда маса се отделя. След изпаряване на етилацетатната фаза се получава 180 мг (2R.3R или 5)-2-бензил-3хидрокси-5,5-диметил-4-оксохексанкарбонова киселина като безцветна твърда маса, MS: 231 (М - СН3 - Н20)+.
По аналогичен начин от метил (2R.3S или К)-2-бензил-3-хидрокси-5,5-диметил-4оксохексаноат се получава епимерния (2R, 3S или R) -2-бензил-3-хидрокси-5,5-диметил-4оксохексан карбонова киселина, MS: 231 (М СН3 - Н20)+.
2- (RS) -бензил-3-морфолинокарбонилпропионова киселина.
1,0 г (4,2 ммола) З-етоксикарбонил-4фенилмаслена киселина се разтваря в 25 мл диметилформамид и към тях се прибавят 0,37 г (4,2 ммола) морфолин, 0,81 г (4,2 ммола) ЕДС 1,3 г (8 ммола) НОВТ и се разбърква при стайна температура 48 часа. След това реакционната смес се изпарява под висок вакуум и остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива последователно с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира върху сликагел, като се елуира с 95:5 смес от метиленхлорид и етанол. Получава се етил 2-(RS)-1-бензил-3морфолинокарбонилпропионат като безцветно масло, MS: 305 (М)+.
Към 0,42 г (1,4 ммола) от горния естер, разтворени в 2 мл етанол, се прибавя 2,1 мл (1,5 молеквивалента) 1 N разтвор на натриев хидроокис. Реакционният разтвор се разбърква след това при 50°С 4 часа и остатъкът се разтваря във вода и се промива с етер. Водната фаза се подкислява с 2,3 мл 1 N хлороводородна киселина и се екстрахира с метиленхлорид. Органичните екстракти се сушат над натриев сулфат и се изпаряват под намалено налягане. Получава се 2-(RS)бензил-3-морфолинокарбонилпропионова киселина като безцветно масло, което се използва направо в следващите етапи, MS: 277 (М)+.
(Р8)-терц.-бутилсулфонилметил-1 нафталинпропионова киселина и (RS)-Tepn.бутилсулфонил-4-фенилмаслена киселина.
Съединенията се получават аналогично на синтезата на (К8)-а-/(терц.-бутилсулфонил)метил/хидроканелена киселина, описана в ЕрА 0.236.734, като се изхожда от диетил 1нафтилмалонат и диетилфенилетилмалонат. Двете съединения имат следните масови спектри:
(RS) -/ (терц.бутилсулфонил) метил/-1 нафталинпропионова киселина, MS: 334 (М)* и (RS) - (терц.-бутилсулфонал) -4-фенилмаслена киселина, MS: 298 (М)+.
Пример 5. 50 мг (S)-a-/(S)-а-/(терц.бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-М-/ (1S,2R,3S)-1-(циклохексилметил)-2,3дихидрокси-4-метилпентил/имидазол-4пропионамид и р-толуолсулфонова киселина в 3 мл диметоксипропан се разбърква при стайна температура една нощ. След това реакционната смес се излива в 2 N разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. Органичните фази се промиват с вода, сушат се и се изпаряват, при което се получава (S)-a-/(8)-а-/(терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо) -N-/(S) - (циклохексилметил)- (4R.5S)-5-изопропил-2,2диметил-1,3-диоксалан-ил метил/имидазол-4пропионамид като твърда маса, MS: 673 (М + Н)+.
Пример 6. 100 мг (S)-a-/(S)-a-/(терц.бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/^ - / (1S,2R,3S)-1-(циклохексилметил)-2,3дихидрокси-4-метилпентил/имидазол-4пропионамид и 60 мг диметиламинопиридин в 5 мл пиридин и 0,2 мл валерилхлорид се оставят да престоят една нощ при стайна температура. Прибавя се етилацетат и органична фаза, промива се последователно с 2 N разтвор на натриев карбонат, с 2 N разтвор на меден сулфат и с вода, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, като се елуира с 200:10:1 смес от метиленхлорид, метанол и амоняк, при което се получава (lR,2S)-l-/(S)-l-(S)-a-/(S)-a-/ (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/ имидазол-4-пропионамидо/-2-циклохексилетил/-2-изопропилетилен дивалериат като пяна, MS: 802 (М + Н)+ и (lS,2R,3S)-3-/ (S)-/(S)-a-/(терц.-бутилсулфонил) метил/ хидроцинамамидо/имидазол-4-пропионамидо/ -4-циклохексил-2-хидрокси-1-изопропилбутилвалерат като масло, MS: 717 (М + Н)+.
Пример 7. 100 мг (S)-a-/(S)-«-/(терц.бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/- N-/ (1S,2R,3S)-1-(циклохексилметил)-2,3дихидрокси-4-метилпентил/имидазол-4пропионамид, 200 мг янтърен анхидрид и 200 мг натриев карбонат в 10 мл диметилформамид се бъркат при 50°С една нощ. След това се прибавя етилацетат и органичната фаза се промива с наситен разтвор на амониев хлорид и с вода, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху 20 г силикагел, като се елуира с 90:10:1:0,5 смес от метиленхлорид, метанол, вода и оцетна киселина, при което се получава (lS,2R,3S)-3-/(S)-a-/(S)-/(терц.бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/ имидазол-4-пропионамидо/-4-циклохексил-1 изопропилбутил кисел сукцинат като пяна, MS: 733 (М + НГи (1R.2S)-1-/(8)-1-/(S)-a-/(S)а-1 (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/ имидазол-4-пропионамидо/-2-циклохексилетил/-2-изопропилетилен бис (кисел сукцинат) под формата на пяна, MS: 833 (М + Н)+.
Пример 8. 214 мг (S)-/(S)-а-/(терц.бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-М-/ (lS,2R,ЗS)-l-(циkлoxekcилмeτил)-2,3дихидрокси-4-метилпентил/ имидазол-4пропионамид в 5 мл пиридин и 5 мл оцетен анхидрид се нагряват при 90°С в продължение на 2 часа и след това се изпаряват. Получава се (1R,2S) -1 -/ (S) -1 -/ (S) -a-/ (S) -а-/(терц.бутилсулфонил) -метил/хидроцинамамидо/ имидазол-4-пропионамидо/-2-циклохексилетил/-2-изопропилетилен диацетат под формата на пяна. Rf стойност 0,2 в смес от 140:10:1 от метиленхлорид, метанол и амоняк.
Пример 9. 100 мг (S)-a-/(S)-а-/(терц.бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-!Ч-/ (1S,2R,3S)-1-(циклохексилметил)-2,3дихидрокси-4-метилпентил/имидазол-4пропионамид в 5 мл пиридин, 2,5 мл оцетен анхидрид и 2,5 мл мравчена киселина се нагряват при 90°С в продължение на 2 часа.
След отдестилирането на разтворителя и хроматографиране върху 20 г силикагел, като се елуира със 140:10:1 смес от метиленхлорид, метанол и амоняк, се получава (1 R,2S)-1-/(S)-
1-/(S)-a-/(S)-a-/(терц.-бутилсулфонил) метил / хидроцинамамидо/имидазол-4-пропионамидо/-2-циклохексилетил/-2-изопропил етилен диформиат като бяла твърда маса, MS: 689 (М + Н)+.
Пример 10. Смес от 1 мл оцетен анхидрид и 1 мл мравчена киселина се прибавя при 0°С към 100 мл (S) -а-t (S) -а-1 (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-N-/ (1 S,2R,3S) 1 - (циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-4метилпентил/имидазол-4-пропионамид в 2 мл пиридин. Реакционната смес се оставя да престои при стайна температура една нощ и след това се изпарява на ротационен изпарител при температура на банята около 30°С. Остатъкът се разтваря в етер и органичният разтворител се промива последователно с 2 N разтвор на натриев бикарбонат, с 2 N разтвор на меден сулфат и с вода, суши се и се изпарява, при което се получава (1S,2R,3S)3-/(S)-a-/(S)-a-/(терц.-бутилсулфонил)метил/-хидроцинамамидо/имидазол-4-пропионамидо/-4-циклохексил-2-хидрокси-1 -изопропилбутил формиат като пяна, MS: 661 (М + Н)*.
Пример 11. 1130 мг (S) -a-/(S) -а-/ (терц.-бутилсулфонил)метил/хидроцинамамидо/-Н-/ (1S.2R.3S) -1(циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-4метилпентил/имидазол-4-пропионамид и 130 мг р-толуолсулфонова киселина в 1 мл триметилацеталдехид и 10 мл метиленхлорид се оставят да престоят при стайна температура 24 часа. След това реакционната смес се екстрахира с етер и органичната фаза се промива последователно с 2 N разтвор на натриев бикарбонат и с вода, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел (30 г), при което за елуиране се използва 200:10:1 смес от метиленхлорид, метанол и амоняк. Получава се (S)-N-/(S)-1/(2R или S,4R,5S)-2-Tepu.6yTiui-5-H3onponmi-
1,3-диоксалан-4-ил/-2-циклохексилетил/-а-1 (S)-а-/ (терц.-бутилсулфонил) метил/ хидроцинамамидо/имидазол-4-пропионамид като пяна, MS: 701 (М + Н)+.
По аналогичен на описания по-горе начин от (S)-a-/(S)-а-/(терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-М-(1 S,2R,3S)-1(циклохексилметил)-3-циклопропил-2,3дихидроксипропил/имидазол-4-пропион/амид и триметилацеталдехид се получава (S)-N-/ (S) -1 -/ (4R,5S) -2-терц.-бутил-5-циклопропил-
1,3-диоксалан-4-ил/-2-циклохексилетил/-а-1 (S) -а-t (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/имидазол-4-пропионамид, MS: 699 (М + Н)+.
Пример 12. Към 100 мг (S) -а-1 (S) -а-1 (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-М-/ (1S,2R,3S) -1-(циклохексилметил )-2,3-дихидрокси-4-метил пентил/ имидазол-4-пропионамид в 2 мл пиридин се прибавя при 0°С 0,2 мл метоксиацетилхлорид и се оставят да престоят при стайна температура една нощ. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се хроматографира върху 20 г силикагел, като се елуира със 140:10:1 смес от метиленхлорид, метанол и амоняк, при което се получава (1S,2R)-/(S)-1-/(S)-α-/βία-/(терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/имидазол-4-пропионамидо/-2циклохексилетил/-1-изопропилетилен бис(метоксиацетат) под формата на пяна, MS 777 (М + Н)+.
По аналогичен на горния начин от / (S) а-/ (терц.-бутил сулфонилметил/хидроцинамамидо/-N-/(IS, 2R,3S)-1-(циклохексилметил)-З-циклопропил-2,3-дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид и метоксиацетилхлорид се получава (1R,2S)-1-/(S)-1/ / N - / (терц.-бутилсулфонил) метил/цинамоил/-1-хистидил/ амино/-2-циклохексилетил/-2-циклопропилетилен бис- (метоксиацетат), MS: 755 (М + Н)+.
Пример 13. Към смес от 100 мг (0,37 ммола) (1S или R, 2R,3S)-3-aMHHO-4циклохексил-1 - (1 -циклохексен-1 -ил) -1,2бутандиол и 257 мг (0,41 ммола) N-(S)-a-/ (терц. -бутилсулфонил) метил/ хидроцинамоил / -3-(2,4-динитрофенил)-1-хистидин в 15 мл ацетонитрил се прибавят в атмосфера на аргон последователно при стайна температура 83 мг (0,82 ммола) триетиламин, 67 мг (0,41 ммола) НОВТ и 168 мг HBTU и реакционната смес се разбърква при стайна температура три часа. Реакционната смес се концентрира под намалено налягане до около 1 /4 от първоначалния си обем, разрежда се с 50 мл етилацетат и се промива последователно с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат, и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира върху сликагел, като за елуент се използва 98:2 смес от метиленхлорид и метанол. Получават се 140 мг (0,17 ммола) (S) -a-t (S) -а-/(терц.бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/ - N - / (1S,2R,3S или К)-1-(циклохексилметил)-3-(1циклохексен-1 -ил) -2,3-дихидроксипропил / -1 (2,4-динитрофенил)имидазол-4-пропионамид под формата на жълта пяна, MS: 838 (М + Н)+. Този продукт се разтваря в 3 мл диметилформамид и се бърка при стайна температура 3 часа с 0,15 мл (1,7 ммола) тиомлечна киселина. След това реакционната смес се изпарява под висок вакуум, остатъкът се разтваря в 15 мл етилацетат и реакционният разтвор се промива последователно с наситен разтвор на натриев карбонат, с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. Жълтеникаво оцветената етилацетатна фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане. За да се пречисти, остатъкът се хроматографира върху силикагел, като за елуент се използва 95:5 смес от метиленхлорид и метанол, който съдържа 0,1% амониев хидроокис. След лиофилизиране на диоксан се получава 85 мг (S) -a-t (S) -а-t (терц.бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/- N- / (1 S,2R,3S) -3- (1 -циклохексен-1 -ил) -1 - (циклохексилметил) -2,3-дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид като жълтеникав прах, MS: 671 (М + Н)+.
Използваният като изходен продукт (1S или R.2R.3S) -З-амино-4-циклохексил-1 - (1 циклохексен-1 -ил) -1,2-бутандиол се получава по следния начин.
54,5 г (228 ммола) (4S.5RS)-4-(циклохексилметил) -5-винил-2-оксазолидинон (виж J.Med.Chem., 30, 1729 (1987) в 800 мл метанол се охлажда до -78°С и през разтвора се пропуска озон газ (3 г/час), докато се появи синьо оцветяване (3,5 часа). След това озон газ се пропуска през реакционната смес (1 г/ час) в продължение на още 10 минути, след това се пропуска кислород газ за 5 мин и накрая аргон в продължение на 20 минути. При това реакционната смес се обезцветява. Прибавя се 50 мл диметилсулфид, охладителната баня се отстранява и сместа се бърка при стайна температура 1 час. След това реакционната смес се оставя в хладилник една нощ, разбърква се 30 мин и се изпарява до сухо. Остатъкът се екстрахира три пъти с по 600 мл етер всеки път и органичната фаза се промива два пъти с по 300 мл вода. Суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява, при което се получава 54,5 г пяна. Тази пяна се разтваря в 150 мл метанол, прибавя се 31,51 г (228 ммола) калиев карбонат и се разбърква в атмосфера на аргон при стайна температура 3 часа. Реакционната смес се излива в смес от лед и вода (300 мл), екстрахира се три пъти с по 600 мл етилацетат всеки път, органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява, при което се получава 48,5 г пяна. Този суров продукт се хроматографира върху 1,5 кг силикагел, като се използва етилацетат за елуиране. Получава се 34,3 г (71%) (4S.5R)-4-(циклохексилметил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксалдехид като пяна, MS: 211 (М)+, Rf стойност 0,15 в етилацетат.
мл (91,3 ммола) 1,4 М разтвор на терц.-бутиллитий в пентан се прибавя при 78®С със спринцовка към разтвор на 5,88 г (36,5 ммола) 1-бромциклохексан /виж J.Org.Chem., 45, 5396 (1980)/ в 40 мл тетрахидрофуран. След като приключи прибавянето, сместа се бърка при 0°С в продължение на 30 мин и след това отново се охлажда до -78°С. Към охладения разтвор се прибавя 1,46 г (6,9 ммола) (4S,5R)-4(циклохексилметил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксалдехид, разтворен в 20 мл тетрахидрофуран. След като привърши прибавянето, реакционната смес се оставя да се затопли бавно до стайна температура и бъркането продължава още 3 часа. Сместа се концентрира под намалено налягане, разрежда се с етилацетат и се промива последователно с разтвор на амониев хлорид и с наситен разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, като се използва етер за елуиране. По този начин се получават 310 мг от по-малко полярния (4S.5R)-4-(циклохексилметил)-5-/ (S или R)-1-(1 -циклохексен-1-ил)-хидроксиметил/-3-оксазолидон, както и 250 мг от пополярния (4S.5R)-4-(циклохексилметил) -5-/ (R или 8)-1-(1-циклохексен-1-ил)хидроксиметил/-2-оксазолидон, MS за двата епимера: 294 (М + Н)+.
ксиметил/-2-оксазолидон, MS за двата епимера: 294 (М + Н)+.
Смес от 310 мг (1,05 ммола) от споменатия по-малко полярен епимер и 668 мг (2,1 ммола) бариев хидроокис /Ва(ОН2.8Н20/ в 20 мл диоксан и 20 мл вода се нагрява при кипене в продължение на 12 часа. След като се охлади до стайна температура, през реакционната смес се пропуска въглероден двуокис, утайката се отфилтрира и се промива с горещ диоксан. Събраните диоксанови разтвори се изпаряват под намалено налягане и полученият остатък се хроматографира върху силикагел с 95:5 смес от метиленхлорид и метанол, съдържащ 0,1 % амониев хидроокис като елуиращо средство. По този начин се получава 115 мг (1S или R,2R,3S)-З-амино-4-циклохексил-1-(1циклохексилен-1 -ил) -1,2-бутандиол под формата на безцветна твърда маса, MS: 268 (М + Н)*.
Използваният като изходен продукт N-/ (S)-a-/(терц.-бутилсулфонил метил/хидроцинамоил/-3-(2,4-динитрофенил)-L-хистадин се получава по следния начин.
15,8 г (65,5 ммола) L-хистидин метилов естер дихидрохлорид, 18,6 г (S)- -/(терц.бутилсулфонил) метил/хидроканелена киселина, 28,9 г ВОР и 35,8 мл Хюниг база се разтварят в 400 мл ацетонитрил и се бъркат при стайна температура 12 часа. След обичайното доразработване суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, при което се получава 28 г (98%) метил (S)-a-/(S)-сг-/(терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/имидазолпропионат като смола, Rf стойност 0,25 в 20:1 смес от метиленхлорид и метанол, MS: 435 (М)+.
23,3 г (54,6 ммола) (S)-a-/(S)-a-/(терц.бутилсулфонил)метил/хидроцинамамидо/ имидазол пропионат в 250 мл метиленхлорид се третира с 7,43 мл (54,6 ммола) триетиламин. След това на капки се прибавя 9,94 г (54,6 ммола) 2,4-динитро-1-флуорбензол в 100 мл метиленхлорид в продължение на около 20 мин при охлаждане с лед и реакционната смес се разбърква при стайна температура до приключване на реакцията, за което са необходими около 4 часа (проследява се чрез тънкослойна хроматография). Доработва се по обичайния начин, при което се получава 20,5 г (62%) N-/(S) -а-1 (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамоил/ -1 - (2,4-динитрофенил) -Lхистидин метилов естер като кафява пяна. Rf стойност 0,4 в 30:1 смес от метиленхлорид и метанол, MS: 602 (М + Н)+.
Към 20,5 г (34,07 ммола) N-/(S)-a-/ (терц.-бутилсулфонил)-метил) хидроцинамоил/-1- (2,4-динитрофенил) - L-хистадин метилов естер, разтворен в 180 мл диоксан, се прибавя 85 мл (170,34 ммола) 2 N хлороводородна киселина и се нагрява при 80°С в продължение на 2,5 часа. След обичайното разработване и прекристализиране от етер/хексан се получава 15,7 г (78%) N-/ (S) -а-1 (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамоил/-3- (2,4-динитрофенил-L-хистидин под формата на бледожълта аморфна маса. Rf стойност 0,2 в 5:1 смес на метиленхлорид и метанол, MS: 588 (М + Н)+.
Пример 14. Следните съединения се получават по аналогичен на описания в пример 13 начин:
От N-/(S)-a-/(терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамоил/-3-(2,4-динитрофенил)-L-хистидин и (2,3R,4R или S,Z)-2амино-1 -циклохексил-5-метил-5-хептан-3,4диол се получава (S)-a-/(S)-а-/(терц.бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-N/(1S,2R,3R или S,Z)-1-(циклохексилметил)-
2,3-дихидрокси-4-метил-4-хексенил/имидазол-4-пропионамид като жълтеникава твърда маса, MS: 671 (М + Н)+;
От N-/(S)-a-/(терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамоил/-3- (2,4-динитрофенил)-L-хистидин и (3S,4R,5S)-5-aMHHO-6циклохексил-2-метил-1-хексен-3,4-диол се получава (S)-а-1 (S) -а-(терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-!!-/ (1 S,2R,3S) 1 - (циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-4метил-4-пентенил/имидазол-4-пропионамид като безцветна твърда маса, MS: 631 М + Н)+;
От N-/(S) -а-1 (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамоил/-3- (2,4-динитрофенил)-L-хистидин и (3R,4R,5S)-5-aMHHO-6циклохексил-2-метил-1-хексен-3,4-диол се получава (S)-a-/(S)-a-/(терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-!!-/(1S,2R, 3R) -1 - (циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-4метил-4-пентенил/имидазол-4-пропионамид като безцветна твърда маса, MS: 631 (М + Н)+.
Използваните като изходни продукти амини се получават по следния начин.
(2S,3R,4R или 8,г)-2-амино-1-циклохексил-5-метил-5-хептен-3,4-диол.
Разтвор на 7,2 г (34 ммола) (4S,5R)-4(циклохексилметил)-2-оксо-5-оксазолидин28 карбоксалдехид ив 60 мл тетрахидрофуран се прибавя на капки при 0°С към разтвор на Гринярдово съединение, получено от 18,6 г (137 ммола) 2-бром-2-бутен (E/Z-2:3) и 3,34 г (137 мграматом) магнезиеви стружки в 90 мл тетрахидрофуран. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка още 15 часа. След това реакционната смес се хидролизира в 100 мл ледено охладен разтвор на амониев хлорид и органичната фаза се отделя. Водната фаза се екстрахира два пъти с по 300 мл етер всеки път. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се изпаряват под намалено налягане. За да се пречисти, остатъкът се хроматографира върху силикагел, като за елуиращо средство се използва 3:1 смес от толуол и етилацетат. По този начин се получават три фракции, състоящи се от двата епимера и респективно епимерната смес, в последователност на увеличаваща се полярност: 1,7 г (4S,5R)-4(циклохексилметил)-5-/(S или R,Z)-1хидрокси-2-метил-2-бутенил/-2-оксазолидон, MS: 206 (M-NHj-СООНГ, 0,7 г (4S,5R)-4(циклохексилметил)-5-/^ или S, Е или Z)-lхидрокси-2-метил-2-бутенил/-2-оксазолидинон, MS: 268 (М + Н)* и 1,5 г (4,5R)-4(циклохексилметил)-5-/(R или S,E или Z)-lхидрокси-2-метил-2-бутенил/-2-оксазолидинон, MS: 268 (М + Н)+, всички като безцветна твърда маса.
Смес от 800 мг (3 ммола) (4S,5R)-4(циклохексилметил)-5-/(8 или R,Z)-1хидрокси-2-метил-2-бутенил/-2-оксазолидинон и 1,89 г (6 ммола) бариев хидроокис / Ва(ОН)2.8Н20/ в 20 мл диоксан и 20 мл вода се нагряват при кипене в продължение на 6 часа. След като се охлади до стайна температура, през реакционната смес се пропуска да барботира въглероден двуокис и образуваната утайка се отфилтрира и се промива с горещ диоксан. Събраните органични фази се изпаряват под намалено налягане и полученият остатък се хроматографира върху силикагел, като се елуира с 95:5 смес на метиленхлорид и метанол, съдържащ 0,1 % амониев хидроокис. Получава се 461 мг (2S,3R,4R или S,Z)-2-aMHHO1 -циклохексил-5-метил-5-хептен-3,4-диол като безцветна твърда маса, MS: 242 (М + Н)+.
По аналогичен на описания по-горе начин (4S,5R) -4- (циклохексилметил) -2-оксо-
5-оксазолидинкарбоксалдехид се превръща в
Гринярдова реакция с пропенил-2-магнезиев бромид в двете епимерни съединения (4S.5R)-
4- (циклохексилметил) -5-/ (S) -1 / хидрокси-2метилалил/-2-оксазолидинон и (4S,5R)-4(циклохексилметил) -5-/ (R) -1 -хидрокси-2метилалил/-2-оксазолидинон, които след като се разделят, се хидролизират в (3S,4R,5S)-5амино-6-циклохексил-2-метил-1-хексен-3,4диол, респективно епимерното съединение (3R.4R.5S) -5-амино-6-циклохексил-2-метил-1 хексен-3,4-диол.
Пример 15. По аналогичен на описания в пример 13 начин, при взаимодействие на (lRS,2R,3S)-3-aMHHO-4-nHLnoxekcKa-l-(2фурил)-1,2-бутандиол с N-/(S)-a-/(Tepu.бутилсулфонил) -метил/хидроцинамоил/-3(2,4-динитрофенил)-Ь-хистидин се получава (S)-a-/(S)-a-/(терц.-бутилсулфонил) метил/ хидроцинамамидо/-Г4-/(1 S,2R,3RS)-1-(циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-3- (2-фурил) пропил/имидазол-4-пропионамид (1:1 смес от епимери) като бледожълта твърда маса, MS: 657 (М + Н)+. По-полярния епимер (S)-a-/ (S) -а-/ (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-М-/(1S,2R,3R или 8)-1-(циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-3- (2-фурил) пропил/имидазол-4-пропионамид, MS: 657 (М + Н)+ може да се отдели от горната смес чрез хроматография.
Използваният като изходен продукт (1 RS,2R,3S) -3-амино-4-циклохексил-1 - (2фурил)-1,2-бутандиол се получава по следния начин.
При взаимодействие на (4S,5R)-4(циклохексилметил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоксалдехид с 2-литиофуран (виж Chemistry Letters 1982, стр. 1169) се получава (4S.5R)-
4- (циклохексилметил) -5-/ (RS) -а-хидрокси-2ФУРфУРил/-2-оксазолидинон (1:1 смес от епимери) под формата на смола, MS: 279 (М)+. При алкално осапунване на това съединение, по аналогичен на описания в пример 14 начин, дава (lRS,2R,3S)-3-aMHHo-4-4HlcnoxekcHT-l(2-фурил)-1,2-бутандиол като 1:1 смес от епимери, MS: 254 (М + Н)+.
Пример 16. 750 г (1,82 ммола) терц.бутил (4S,5R) -4-(циклохексилметил)-5-/ (R или S) -хидрокси- (2-тиазолил) метил/-2,2диметил-3-оксазолидинкарбоксилат се разтваря в 18 мл метанол, прибавя се 6,2 мл 2 N хлороводородна киселина и сместа се нагрява при кипене 2 часа. След това разтворителят се отстранява под намалено налягане и остатъкът се разтваря в 10:1 смес от етилацетат и метанол. Разтворът се суши над натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане. При това се получават 500 мг (80%) от амино като дихидрохлорид под формата на смола, която се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
250 мг (0,73 ммола) от горния продукт се разтварят в 40 мл ацетонитрил. Прибавя се 323 мг (0,73 ммола) ВОР, 354 мг (0,73 ммола) 1 - (терц.-бутоксикарбонил) -N-/ (R) -пиридин-а(3,3-диметил-2-оксобутил)хидроцинамоил/-Ьхистидин и 0,4 мл (2,33 ммола) Хюниг база и реакционният разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 14 часа. След обичайното доработване се получава 324 мг (60%) кафяво-жълта смола, която се разтваря в 10 мл метанол, прибавя се 20 мг калиев карбонат и се бърка при стайна температура 2 часа. След обичайното доразработване се получава суров продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силикагел и се елуира с 10:1 смес на метиленхлорид и метанол. По този начин се получава 96,2 мг (34%) (S)N-/(1S,2R,3S или R)-l-(ipiluioxekciLziMeTiui)-
2,3-дихидрокси-3-(2-тиазолил) пропил/-α-/ (R)-а-(3,3-диметил-2-оксобутил хидроцинамамидо/имидазол-4-пропионамид като смола, MS: 638 (М + Н)+.
Следните съединения се получават по начин, аналогичен на описания по-горе:
От 1-(терц.-бутоксикарбонил)-1Ч-/Щ)-а(3,3-диметил-2-оксобутил)хидроцинамоил-Ьхистидин и терц.-бутил (4S.5R)-4-(циклохексилметил)-5-/(S или R)-хидрокси-(2тиазолил)метил)-2,2-диметил-3-оксазолидинкарбоксилат се получава (S)-N-/(1S,2R,3R или S) -1 - (циклохексилметил) -2,3-дихидрокси3- (2-тиазолил ) пропил) -a-/ (R) -а -3,3-диметил-
2-оксобутил)хидроцинамамидо/имидазол-4пропионамид като смола, MS: 638 (М + Н)+;
От 1-(терц.-бутоксикарбонил-1Ч-/Щ)-а(3,3-диметил-2-оксобутил) хидроцинамоил / -1 хистидин и терц.-бутил (4S,SR)-4-(циклохексилметил) 2,2-диметил-5-/( a-R или S,2R или 8)-тетрахидро-2-хидрокси-2-фурфурил/-3оксазолидинкарбоксилат или терц.-бутил (4S.5R) -4- (циклохексилметил) -2,2-диметил-5/( R или 2S или К)-тетрахидро-2-хидрокси-2фурфурил/-3-оксазолидинкарбоксилат се получава (S)-N-/(1S,2R,3R или S)-l-(цикло хексилметил)-2,3-дихидрокси-3-/Щ или S)тетрахидро-2-фурил / пропил/-a-/(R) -а- (3,3диметил-2-оксобутил)хидроксицинамамидо/ имидазол-4-пропионамид, както и епимерния (S)-N-/(1S,2R,3R или 8)-1-(циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-3-/(S или R)тетрахидро-2-фурил/пропил-/(R) -а- (3,3диметил-2-оксобутил)хидроцинамидо/имидазол-4-пропионамид, и двата като безцветни аморфни тела, MS: (във всеки от случаите): 625 (М + Н)+.
Използваният като изходен продукт 1(терц.-бутоксикарбонил)-1Ч-/ (R)-a-(3,3адиметил-2-оксобутил) хидроцинамоил/-Lхистидин се получава по следния начин.
Към суспензия на 3,0 г (12 ммола) (R)а -(пивалоилметил)хидроканелена киселина (виж ЕРА 0 184 550) и 2,66 г (11 ммола) Lхистидин метилов естер дихидрохлорид в 40 мл диметилформамид се прибавят при стайна температура и в среда на азот 3,45 г (34 ммола) триетиламин и 4,58 г (12 ммола) HBTU. Реакционната смес се бърка при стайна температура 5 часа и след това се изпарява под висок вакуум. Остатъкът се разтваря в 500 мл етилацетат и се промива последователно със 100 мл вода, три пъти с по 100 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат и накрая със 100 мл наситен разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши над натриев сулфат, изпарява се под намалено налягане и жълтеникавият суров продукт, който се получава, се хроматографира върху силикагел, като се елуира с 95:5 смес от метиленхлорид и метанол, който съдържа 0,1% амоняк. По този начин се получава 3,6 г N-/(R)-a-(3,3диметил-2-оксобутил) хидроцинамоил/-Lхистидин метилов естер като безцветна пяна, MS: 399 (М)+.
Разтвор на 3,56 г (8,9 ммола) N-/(R)-a -(3,3-диметил-2-оксобутил)хидроцинамоил/L-хистидин метилов естер и 9,36 мл 1 N разтвор на натриев- хидроокис в 50 мл метанол се бъркат при стайна температура 15 часа и след това се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в 70 мл диоксан и 30 мл вода и към разтвора се прибавя на капки разтвор от 2,95 (13,5 ммола) ди-терц.бутилдикарбонат при стайна температура, след което сместа се бърка при стайна температура в продължение на 15 часа. Разтворът се концентрира под намалено налягане до около
1/3 от първоначалния си обем и след това се разрежда с 200 мл етилацетат. След като се прибави 50 мл ледена вода, рН на реакционната смес се довежда до 2,5 и водната фаза се насища с твърд натриев хлорид. Водната фаза се екстрахира два пъти с етилацетат и събраните етилацетатни фази се сушат над натриев сулфат и се изпаряват. Суровият продукт, който се получава, се хроматографира върху силикагел, като за елуент се използва 95:5 смес от метиленхлорид и метанол, съдържащ 0,1 % оцетна киселина. Добиват се
3,5 г 1-(терц.-бутоксикарбонил)-1Ч-/ (R)- (3,3диметил-2-оксобутил)хидроцинамоил/-Ьхистидин като безцветен прах, MS: 486 (М + Н)+.
Използваните като изходни продукти терц.-бутил (4S,5R) -4- (циклохексилметил)-5/ (R или 8)-(2-тиазолил)метил/-2,2-диметил-
3-оксазолидинкарбоксилат и терц.-бутил (4S.5R)-4- (циклохексилметил)-5-/(S или R)хидрокси- (2-тиазолил) метил/-2,3-диметил-3оксазолидинкарбоксилат се получават по следния начин.
Към 14,7 г (51,86 ммола) терц.-бутил (1 S,2S;2R-2:1)-1- (циклохексилметил) -2хидрокси-3-бутенил карбамат /J. Med. Chem., 30, 1729 (1987)/ в 150 мл 2,2-диметоксипропан се прибавя 832 мг (4,37 ммола) р-толуолеулфонова киселина монохидрат и реакционният разтвор се бърка при стайна температура 3 часа. След това реакционният разтвор се разрежда с 600 мл етилацетат и се промива с 2 N калиев бикарбонатен разтвор. Органичната фаза се доразработва по обичайния начин и добитият суров продукт се хроматографира върху силикагел, като за елуиране се използва 80:1 смес от метиленхлорид и етилацетат. Получава се 11,5 г (68%) терц.-бутил (4S,5S:5R-2:1) -4- (циклохексилметил)-2,2-диметил-5-винил-3-оксазолидинкарбоксилат, MS: 308 (М-СН3)+; Rf стойност 0,5 в 80:1 смес от метиленхлорид и етилацетат.
11,5 г (35,55 ммола) терц.-бутил (4S,5S:5R-2:1)-4-циклохексилметил)-2,2диметил-5-винил-З-оксазолидинкарбоксилат се разтваря в 200 мл метанол, разтворът се охлажда до -78°С и се пропуска озон газ през разтвора, докато се появи синьо оцветяване (около 40 минути). След това източникът на озон се прекъсва и през разтвора се пропуска аргон при -75°С до изчезване на синьото оцветяване (около 15 минути). Прибавя се 5,0 мл (35,55 ммола) диметилеулфид при -75°С, реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и през разтвора се пропуска аргон в продължение на още два часа. След това се изпарява под намалено налягане. Полученият остатък (16 г бледожълта течност) се разтваря в 260 мл метанол, прибавя се 3,05 г калиев карбонат и се бърка при стайна температура два часа. Сместа се разделя между етилацетат и вода, органичната фаза се доработва по обичайния начин и суровият продукт се хроматографира върху силикагел, като за елуиращо средство се използва 20:1 смес от метиленхлорид и етилацетат. Получава се 7,2 г (62%) терц.-бутил (4S,5R)-4(циклохексилметил)-5-формил-2,2-диметил-3оксазолидинкарбоксилат като жълта смола, MS: 310 (М-СН3)*; Rf стойност 0,4 в 20:1 смес от метиленхлорид в етилацетат.
4,67 мл тиазол (65,7 ммола) в 150 мл тетрахидрофуран се охлажда до -78°С и при тази температура се прибавя на капки 41,3 мл
1,6 М разтвор на бутиллитий в хексан (66,1 ммол). След това розово оцветеният разтвор се бърка при -78°С още 15 минути и след това се прибавя на капки 5,37 г (16,5 ммола) терц.бутил (4S.5R)-4-(циклохексилметил)-5формил-2,2-диметил-3-оксазолидинкарбоксилат. Охладителната баня се отстранява и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура, разлага се с вода и се екстрахира с етилацетат. Доразработва се по обичайния начин, след което образуваните два епимера се пречистват и изолират чрез хроматография върху силикагел, като за елуиращо средство се използва 4:1 смес от хексан и етилацетат. Добиват се 600 мг (9%) терц.-бутил (4S.5R) -4- (циклохексилметил) -5/(R или 8)-хидрокси-(2-тиазолил)метил/-2,2диметил-3-оксазолидинкарбоксилат (Rf стойност 0,4 в 4:1 смес от етер и хексан) и 1,4 г (20%) терц.-бутил (4S,5R)-4-(циклохексилметил)^-/^ или R)-хидрокси- (2-тиазолил)метил/-2,2-диметил-3-оксазолидинкарбоксилат (Rf стойност 0,35 в 4:1 смес от етер и хексан) и при двете форми като кафява твърда маса, MS: (и в двата случая) 411 (М)+.
Използваните като изходни съединения терц.бутил (4S.5R) -4- (циклохексилметил) -2,2диметил-5-/(а-И или S,2R или БЬтетрахидро2-хидрокси-2-фурфурил/-3-оксазолидин31 карбоксилат и терц.-бутил (4S.5R)-4-(циклохексилметил)-2,2-диметил-5-/( α-R или S,2S или R) -тетрахидро-2-хидрокси-2-фурфурил/3-оксазолидинкарбоксилат се получават по следния начин.
По аналогичен на описания в пример 15 начин терц.-бутил (4S,5R)-4-(циклохексилметил) -5-формил-2,2-диметил-3-оксазолидинкарбоксилат взаимодейства с 2-литиофуран, при което се добиват 1:2 смес от епимерите терц.-бутил (4S,5R)-4-(циклохексилметил)-5-/(S или R)-a-XHflpokcHФУРфурил/-2,2-диметил-3-оксазолидинкарбоксилат (Rf стойност 0,5 в 20:1 смес от метиленхлорид и метанол) и терц.-бутил (4S,5R)-4-(циклохексилметил)-5-/(R или Sier -хидроксифурфурил) -2,2-диметил-З-оксазолидинкарбоксилат (Rf стойност 0,45 в 20:1 смес от метиленхлорид и метанол) като жълто оцветени кристали, които лесно могат да се разделят чрез хроматография, MS (във всеки от случаите): 322 (М-СН3-изобутен)+.
500 мг терц.-бутил (4S.5R)-4-(циклохексилметил)-5-/(S или Rl-a-хидроксиФУРфуРил/-2,2-диметил-3-оксазолидинкарбоксилат се разтваря в 150 мл етанол, прибавя се 0,5 г родиев/алуминиев окис и сместа се хидрира 48 часа в автоклав при налягане 10 бара и температура 50°С. След това катализаторът се отфилтрира, разтворителят се отдестилира под намалено налягане и суровият продукт, състоящ се от двете епимерни съединения, се хроматографира за разделяне и пречистване, при което се добиват 170 мг (34%) терц.-бутил (4S,5R) -4-(циклохексилметил) -2,2-диметил-5-/(а^ или S,2R или S) -тетрахидро-2-хидрокси-2-фурфурил/-3оксазолидинкарбоксилат (Rf стойност 0,5 в 1:1 смес от петролеев етер и етер) и 176 мг (35%) терц.-бутил (4S,5R)-4-(циклохексилметил)-
2,2-диметил-5-/( R или S), S или R)тетрахидро-2-хидрокси-2-фурфурил/-3оксазолидинкарбоксилат (Rf стойност 0,4 в 1:1 смес от петролеев етер и етер), MS и в двата случая: 398 (М + Н)+.
Пример 17. По аналогичен на описания в пример 16 начин, при взаимодействие на терц.-бутил (4S,5R)-4- (циклохексилметил)-5/(R или S)-хидрокси-/(R или 8)-тетрахидро2-фурил/-метил/-2,2-диметил-З-оксазолидинкарбоксилат с N-/(S)-а-/(терц.бутилсулфонил) метил/ хидроцинамоил/-3- (2,4 динитрофенил)-1-хистидин се получава (S)a-l (S)-a-/(терц.-бутилсулфонил) метил/ XHflpouHHaMaMHflo/-N-/(lS,2R,3R или S)-l(циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-3/(R или
S) -тетрахидро-2-фурил/пропил/-имидазол-4пропионамид под формата на жълт аморфен прах, MS: 827 (М + Н)+. Отцепването на динитрофенилната група с тиомлечна киселина се извършва по начин, аналогичен на описания в пример 13. Получава се (S) -a-/(S) -а-/ (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинаMaMHflo/-N-/(lS,2R,3R или 8)-1-(циклохексилметил-2,3-дихидрокси-3-/Щ или S)тетрахидро-2-фурилпропил/имидазол-4пропионамид като бледожълта аморфна маса, MS: 661 (М + Н)+.
Защитеният пропионамид, използван като изходен продукт, се получава по следния начин.
По начина, аналогичен на описания в пример 16, от τepц.-бyτил-(4S,5R)-4(циклохексилметил)-5-/(R или 5)-а-хидроксифурфурил/-2,2-диметил-3-оксазолидинкарбоксилат се получава терц.-бутил (4S,5R)-4-(циклохексилметил)-5-/(R или S)хидрокси-/(R или 8)-тетрахидро-2-фурил/ метил/-2,2-диметил-3-оксазолидинкарбоксилат и терц.-бутил (4S.5R)-4- (циклохексилметил) -5-/(R или S)-хидрокси-/(S или R)тетрахидро-2-фурил/метил/-2,2-диметил-3оксазолидинкарбоксилат, при което двата епимера се изолират от 1:1 смес на получените епимери. Rf стойност 0,5 и респективно 0,4 в 1:1 смес на етер и хексан, MS (във всеки от случаите): 398 (М + Н)+.
Пример 18. Следните съединения се получават по начин, аналогичен на описания в пример 1 и 4.
(S)-N-/(lS,2RS,ЗRS,4SR)-4-(бeнзилокси) -1 - (циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-
4-метилпентил/-а-/ (S)-a-/(терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/имидазол-
4-пропионамид като твърда маса с т.т. 89°С (от метиленхлорид/етер/хексан) и епимерния (S)-N-/(1S,2S или R,3S или R,4SR)-5(бензилокси) -1 - (циклохексилметил) -2,3дихидрокси-4-метилпентил/-а-/ (S) -а-/ (терц.бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/ имидазол-4-пропионамид като твърда маса с т.т. 95®С (от метиленхлорид)етер/хексан), като за получаването на Гринярдовия реактив се използва рацемичен З-бензилокси-2-метил1 -пропил бромид;
(S) -a-/ (S) -/ (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо-N-/(1S,2R,3S)-1(циклохексил метил) -3-циклопентил-2,3дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид като твърда маса с т.т. над 125°С (с разлагане), при което се използва циклопентилбромид за получаване на Гринярдовия реактив;
(R) -а-1 (S)-а-/(терц.-бутилсулфонил) метил/ хидроцинамамидо/-М-/ (1 S,2R,3S) 1 - (циклохексилметил) -З-циклопропил-2,3дихидроксипропил/-4-тиазолпропионамид като бяла твърда маса с т.т. 75°С (с разлагане); от метиленхлорид/етер/хексан) иепимерния (S)a-l (S) -а-1 (терц.-бутилсулфонил) метил/ хидроцинамамидо/-Ν-/ (1 S,2R,3S) -1 - (циклохексилметил)-З-циклопропил-2,3-дихидроксипропил/-4-тиазолпропионамид като бяло твърдо тяло с т.т. 91°С (с разлагане; от метиленхлорид/етер/хексан), при което за получаването на Гринярдовия реактив се използва циклопропилбромид, вместо (Fmoc)2His-OH се използва Boc-(RS)тиазолилаланил, който от своя страна се получава съгласно метода на S. Rosenberg et al., J.Med. Chem. 30, 1224 (1987);
(S) -а-1 (терц.-бутилсулфонил) метил-N/(S)-2-Tepu.-6yTokcH-l-//(lS,2R,3S)-l(цикл охексил метил)-2,3-дихидрокси-4метилпентил/карбамоил/етил/хидроцинамамидо като бяла твърда маса с т.т. 167°С (от метиленхлорид/етер/хексан), при което изопропилбромид се използва за получаването на Гринярдовия реактив и (Ртос)5ег(0-терц.бутил) се използва вместо (Fmoc) 2His-0H;
(S)-a-/(S)-a-/(терц.-бутилсулфоHiui)MeTiui/xHflpoiiHHaMaMiiflo/-N-/(lS,2R,3S)1 - (циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-4метил/пентил/-2-тиофенпропионамид като твърда бяла маса с т.т. 176°С (от метиленхлорид/етер), при което за получаването на Гринярдовия реактив се използва изопропилбромид и Вос-тиенилаланин се използва вместо (Fmoc)2His-OH.
Пример 10. Метанолов разтвор на (S)N-/(1S,2R или S,3R или S,4R)-5-(6eH3iuiokcH)1 - (циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-4метилпентил/-а-1 (S) -а-1 (терц.-бутилсулфонил) метил/-хидроцинамамидо/имидазол-4-пропионамид се бърка в атмосфера на водород една нощ с 5% паладий върху въглен. След това катализаторът се отфилтрира и концентрира, при което се получава (S)-a-/ (S)-a-/(терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-1Ч-/(1S,2S или R,3S или R.4SR)1 -(циклохексилметил)-2,3,5-трихидроксипентил/имидазол-4-пропионамид като пяна, MS: 649 (М + Н)*.
По аналогичен начин от (S)-N-(1S,2S или R,3S или R,4SR)-5-(бeнзилokcи)-l(циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-4метилпентил/-a-t (S) -а-1 (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/имидазол-
4-пропионамид се получава (S)-a-/(S)-a-/ (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-М-/(1S,2R,3RS,4SR) -1 - (циклохексилметил)-2,3,5-трихидроксипентил/ имидазол-4-пропионамид като пяна, MS: 649 (М + Н)+.
Пример 20. По аналогичен на описания в пример 10 начин от (S)-а-1 (S)-а-1 (терц.бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-N- / (1 S,2R,3S) -1 - (циклохексилметил) -3-циклопропил-2,3-дихидроксипропил)имидазол-4пропионамид и хлороцетен анхидрид/ триетиламин вместо оцетен анхидрцд/мравчена киселина/пиридин се получава (lS,2R)-2-/(S>1 -/ (S) -a-t (S) -а-/ (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/имидазол-4-пропионамидо/-2-циклохексилетил/-1 -циклопропилетилен бис(хлорацетат) като твърда маса, MS: 793 (М + Н)+. Това съединение, при нагряване при температурата му на кипене в диетиламин в продължение на 90 минути, се превръща в (lS,2R)-2-/(S)-l-/(S)-/(S)-a—/ (терц.бутилсулфонил)метил/хидроцинамамидо/имидазол-4-пропионамидо/-2-циклохексилетил/-1-циклопропилетилен бис(диетиламиноацетат), MS: 857 (М + Н)+.
Пример А. Стерилен филтруван воден разтвор на (S)-a-/(S) -а-1 (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-М-/(1S,2R,3S)1 - (циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-4метилпентил/имидазол-4-пропионамид се смесва при нагряване със стерилен разтвор на желатин, който съдържа фенол като предпазващо средство, при асептични условия, така че 1,0 мл от разтвора има следния състав:
(S)-a-/(8)-а-/(терц.-бутилсулфонил) -метил) хидроцинамамидо)
-N-/(18,2И,35)-1-(циклохекси лметил) -2,3-дихидрокси-4 метил пентил)имидазол-4-пропионамид 3,0 мг
Желатин 150,0 мг
Фенол 4,7 мг
Дестилирана вода до 1,0 мл
Сместа се пълни във флакони от 1,0 мл при асептични условия.
Пример В. 5 мг (S)-a-/(S)-a-/(Tepu.бутилсулфонил) метил /хидроцинамамидо/ -N- / (1 S,2R,3S) -1 - (циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-4-метилпентил)имидазол-4-пропионамид се разтваря в 1 мл воден разтвор, съдържащ 20 мг манитол. Разтворът се филтрира стерилно и се пълни при асептични условия в 2-милилитрови ампули, охлажда се до ниска температура и се лиофилизира. Преди да се приложи, лиофилизатът се разтваря в 1 мл дестилирана вода или в 1 мл физиологичен солев разтвор. Разтворът се използва за мускулно или венозно инжектиране. Тази формулировка може да се напълни също така в ампули с двойни камери.
Пример С. 500 мг фино смлян (5,0 м) (S) -а-1 (S) -а-/(терц.-бутил сулфонил) метил/ хидроцинамамидо/-М-/(18,2К,38)-1-(циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-4-метилпентил/ имидазол-4-пропионамид се суспендира в смес от 3,5 мл “Миглиол 812” (каприлов/капров триглицерид) и 0,08 г бензилов алкохол. Тази суспензия се пълни в контейнер с дозираща клапа. 5,0 г “Фреон 12” (дихлордифлуорметан) се пълни в контейнера през клапата под налягане. Фреонът се разтваря в миглиолбензилалкохолната смес чрез разклащане. Спрейовият контейнер съдържа около 100 индивидуални дози, които могат да се прилагат индивидуално.
Пример Д. При работа по начините, описани в примери от А до С, съответните галенични формулировки могат да се получат от следните предпочитани съединения:
(S) -N-/(18,2Я,38)-1-(циклохексилметил)-3-циклопропило-2,3-дихидроксипропил/-а-/ (R) -а- (3,3-диметил-2-оксобутил) хидроцинамамидо/-имидазол-4-пропионамид;
(S)-a-/ (S) -а-1 (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-1Ч-/ (1 S,2R,3S) 1 - (циклохексилметил) -3-циклопропил-2,3дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид;
(S)-«-/ (S)-a-/ (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-М-/ (1 S,2R,3S) 3-циклобутил-1 - (циклохексилметил) -2,3дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид;
(S)-N-//(S)-1-/(2R или S,4R,5S)-2терц.-бутил-5-изопропил-1,3-диоксалан-4-ил/ -2-циклохексилетил/-а-/ (S)-a-/(терц.бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/ имидазол-4- пропионамид;
(1 S,2R) -/ (S) -1 -/ (S) -а-1 (S) -а-1 (терц.бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/ имидазол-4-пропионамидо/-2-циклохексилметил/-1-изопропилетилен бис(метоксиацетат);
(S)-a-/ (S)-/ (терц.-бутилсулфонил)метил/хидроцинамамидо-N- (1S,2R,3S)-1(циклохексилметил)-3-циклопентил-2,3дихидроксипропил/-имидазол-4-пропионамид;
(S)-a-/ (S)-a-/(терц.-бутилсулфонил)метил/хидроцинамамидо/-Ь(-/(18,2К,38)1 - (циклохексилметил) -3-циклопропил-2,3дихидроксипропил/-4-тиазолпропионамид и (S) -а-1 <Д)-а-1 (терц.-бутилсулфонил)метил/хидроцинамамидо/-Ь1-3(18,28 или R,3S или R,4R)-l-(uHLTOxekduiMeTOi)-2,3,5трихидроксипентил/имидазол-4-пропионамид.

Claims (20)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формула в която R' означава водород или метил, R2 означава имидазол-4-ил, R3 означава изобутил, циклохексилметил или бензил, R4 и R3 поотделно означават водород, алканоил, евентуално заместен с един или повече заместители като амино, моноалкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алканоилоксиамино, карбокси, алкокси или хидроксилна група, или с 0-защитна група или заедно да означават циклично 0-защитна група, R* означава една от групите
    R’ R7 R* | | -С—R10 ~C«D и R“ (*> (Ъ)
    и Д означава групата
    - Y-Ζ (д) където А означава мети нова група или азотен атом, R7 означава алкил, арил или арилалкил и R’ означава водород, алкил, арил или арилалкил или R7 и R’ заедно с двата атома, към които са свързани, означават арил, хетероарил, циклоалкенил или хетероциклоалкенил, R’ означава водород и R10 и R11, взети заедно с въглеродния атом, към който са свързани, означават циклоалкенил или хетероциклоалкил, Y означава бивалентен 20 остатък на евентуално N- и/или а-метилиран фенилаланин, циклохексилаланин, тирозин, 0метилтирозин, α-нафтилаланин или хомофенилаланин, свързан със Z в азотния край, и Z означава ацил, под формата на оптично 25 чисти диастереомери, на диастереомерни рацемати или смеси от тях, както и техни фармацевтично приложими соли.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, при което R2 означава имидазол-4-ил, R4 и R5 30 независимо един от друг означават водород, алканоил, евентуално еднократно или многократно заместен с карбокси, алкокси или хидроксигрупа или с 0-защитна група или заедно означават циклична 0-защитна група. 35
  3. 3. Съединение съгласно претенция 2, при което R2 означава имидазол-4-ил, R4 и R5 означава водород или алкил или R7 и R’ заедно с двата атома, към които са свързани, означават арил, хетероарил или циклоалкенил, Y означава бивалентен остатък на фенилаланин, 5 свързан с Z в азотния край, и Z означава ацил. 5. Съединение съгласно претенция 4, при което R2 означава имидазол-4-ил, R4 и R5 независимо един от друг означават водород или алканоил, който евентуално е моносу10 бституиран с метоксигрупа, или заедно означават ацетал на пиваловия алдехид, R6 означава групата (б), R’ означава водород и R10 и R11, взети заедно с въглеродния атом, към който са свързани, означават циклоалкил. 15 6. Съединение съгласно претенция 5, при което R2 означава имидазол-4-ил, R4 и R5 поотделно означават водород и R10 и R, взети заедно с въглеродния атом, към който са свързани, означават циклопропил или циклобутил.
    7. Съединение с формула в която R1 означава водород или метил; R2 означава имидазол-4-ил, R3 означава изобутил, циклохексилметил или бензил, R4 и R5 независимо един от друг означават водород, алканоил, евентуално заместен с една или повече амино, моноалкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алканоилоксиамино, карбокси, алкокси или хидроксигрупа или с 0-защитна група или заедно представляват 0-защитна група, R6 означава една от групите независимо един от друг означават водород, R7 и R* независимо един от друг означават алкил, арил или арилалкил или заедно с двата атома, към които са свързани, представляват арил, хетероарил, циклоалкенил или хетероциклоалкенил.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, при което R' означава водород, R2 означава имидазол-4-ил, R3 означава циклохексилетил, R4 и R5 независимо един от друг означават водород или алканоил, евентуално заместен с един заместител като диалкиламино, карбокси или алкоксигрупа, или заедно означават циклична 0-защитна група, Д означава метинова група, R7 означава алкил и R*
    R’ 40 R7 R* 1 1 -С—R10 I —C«D и R“ (·) 0»)
    и А означава групата 45 R»
    Н о
    в които Д означава метинова група или азотен атом, R7 означава алкил, арил или арилалкил и R’ означава водород, алкиларил или арилалкил или R7 и R* заедно с двата атома, към които са свързани, означават арил, хетероарил, циклоалкенил или хетероциклоалкенил, R’ означава водород или алкил и R10 и R“ независимо един от друг означават алкил, арил, аралкил, циклоалкил или групата
    -CHj - X - R'4 (е) или заедно с въглеродния атом, към който са свързани, представляват циклоалкил, или хетероциклоалкил, при условие, че когато R’ означава алкил, R10 и R11 също така означават алкил, прекъснатата линия означава допълнителна връзка, R12 означава фенил, заместен фенил, бензил или нафтил и R13 означава алкоксикарбонилалкил, алкилкарбонилалкил, циклоалкилкарбонилалкил, хетероциклоалкилкарбонилалкил, арилкарбонилалкил, аминокарбонилалкил, заместен аминокарбонилалкил, алкилтиоалкил, алкилсулфинилалкил или алкилсулфонилалкил, X означава кислород или сяра или групата -NH- и R14 означава водород, алкил, циклоалкил, аралкил, циклоалкилалкил, алкилкарбонил, арилкарбонил или арилалкилкарбонил под формата на оптически чист диастереомер, на диастереомерен рацемат или смеси от тях, както и като фармацевтично приемлива негова сол.
  5. 8. Съединение съгласно претенция 7, при което R2 означава имидазол-4-ил, R4 и R5 независимо един от друг означават водород, алканоил, евентуално заместен с един или повече заместители като карбокси, алкокси или хидроксигрупа или 0-защитна група, или заедно означават циклична 0-защитна група и R12 означава фенил, заместен фенил или нафтил.
  6. 9. Съединение съгласно претенция 7, при което R2 означава имидазол-4-ил, R4 и R5 поотделно означават водород, R7 и R* независимо един от друг означават алкил, арил или арилалкил или заедно с двата атома, към които са свързани, представляват арил, хетероарил, циклоалкенил или хетероциклоалкенил и R14 означава алкил, циклоалкиларилалкил, циклоалкилалкил, алкилкарбонил арилкарбонил или арилалкилкарбонил.
  7. 10. Съединение съгласно претенция 7, при което R1 означава водород, R2 означава имидазол-4-ил, R3 означава циклохексилметил, R4 и R5 независимо един от друг означават водород или алканоил, евентуално моносубсти туиран с диалкиламино, карбокси или алкоксигрупа, или заедно са моносубституирани с диалкиламино, карбокси или алкоксигрупа, или заедно означават циклична 0-защитна група, Д означава метинова група, R7 означава алкил и R’ означава водород или алкил или R7 и R’ заедно с групата (е) или заедно с въглеродните атоми, към които са присъединени, образуват циклоалкил или хетероциклоалкил, R13 означава алкилкарбонилалкил, хетероциклоалкилкарбонилалкил, алкилсулфинилалкил или алкилсулфонилалкил, X означава кислороден атом и R14 означава водород или аралкилова група.
  8. 11. Съединение съгласно претенция 10, при което R'3 означава алкилкарбонилалкил, хетероциклоалкилкарбонилалкил или алкилсулфонилалкил.
  9. 12. Съединение съгласно претенция 11, при което R2 означава имидазол-4-ил, R4 и R5 независимо един от друг означават водород или алканоил, който евентуално е еднократно заместен с метоксигрупа, или заедно означават ацетал на пиваловия алдехид, R6 означава групата (б), R’ означава водород, R10 и R11 независимо един от друг означават алкил или заедно с въглеродния атом, към който са свързани, означават циклоалкил, R12 означава фенил или заместен фенил, R13 означава алкилкарбонилалкил или алкилсулфонилалкил.
  10. 13. Съединение съгласно претенция 12, при което R2 означава имидазол-4-ил, R4 и RJ поотделно означават водород, R10 и R”, взети заедно с въглеродния атом, към който са свързани, означават циклопропил или циклобутил, R12 означава фенил и R” означава С1И-алкилкарбонилметил или С|Ц-алкилсулфонилметил.
  11. 14. Съединение съгласно претенция 7, подбрано от групата, състояща се от (S)-N-/ (1S, 2R.3RS) -1 - (циклохексилметил) -4-етил-
    2,3-дихидроксихексил/-а-/^)-а-(3,3диметил-2-оксобутил)хидроцинамамидо/ имидазол-4-пропионамид, (S) -N-/ (1 S,2R,3S)3-циклохексил-1 - (циклохексилметил) -2,3дихидроксипропил/-а-/ ДО)-а-(3,3-диметил-2оксобутил) хидроцинамамидо/имидазол-4пропионамид, (S)-N-/(1S,2R,3S)-1-(4h1uioхексилметил)-2,3-дихидрокси-4-метилпентил/ -a-/ (R) -а-(3,3-диметил-2-оксобутил) хидроцинамамидо/ имидазол-4-пропионамид, (S) -а36 / (S) -a-1 (терц.-бутилсулфонил) -метил/хидроцинамамидо/-N-/1S,2R,3S)-1- (циклохексилметил) -2, З-д ихидрокси-3-фенил пропил/ имидазол-4-пропионамид, (S)-a- /(S)-а-/ (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-N-/ (1S,2R,3R)-1 -(циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-З-фенил пропил/ имидазол-4-пропионамид, (S)-a-/(S) -а-/ (терц.-бутилсулфонил)метил/хидроцинамамидо/-М-/(18,2Я,Зк8)-1-(циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-4,4-диметилфенил/ имидазол-4-пропионамид, (S)-a-/(S)-a-/ (терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/-N-/(18,2Е,38)-1-(циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-4-метилпентил/ имидазол-4-пропионамид и (S)-a-/(S)-a-/ (терц.-бутилсулфонил) метил) хидроцинамамидо/-М-(15,2Е,35)-3-циклохексил-1(циклохексилметил)-2,3-дихидроксипропил/ имидазол-4-пропионамид.
  12. 15. Съединение съгласно претенция 7, подбрано от групата, състояща се от (S)-a-/ (S)-a-/(терц.-бутилсулфонил)етил/хидро4HHaMaMHflo/-N-/(lS,2R,3RS)-l-(циклохексилметил) -2,3-дихидрокси-З- (2-фурил) пропил/имидазол-4-пропионамид, (S)-N-/ (1S,2R,3R или S)-l-(циклохексилметил)-2,3дихидрокси-3-/(R или 5)-тетрахидро-2-фурил/ пропил/-а-/(Р)-а-(3,3-диметил-2-оксобутил) хидроцинамамидо) имидазол-4-пропионамид и (S)-<z-//(S)-a-/(терц.-бутилсулфонил)метил/ хидроцинамамидо/-N-/(1S,2R,3R или S,Z)-1(циклохексилметил)-2,3-дихидрокси-4-метил-
    4-хексенил/имидазол-4-пропионамид.
  13. 16. Съединение съгласно претенция 7, (S) -N-/ (1 S,2R,3S) -1 - (циклохексилметил) -3циклопропил-2,3-дихидроксипропил/-a-/(R)-(3,3-диметил-2-оксобутил)-хидроцинамамидо/ имидазол-4-пропионамид.
  14. 17. Съединение съгласно претенция 7, (S) -a-/ (S) -а-/(терц.-бутилсулфонил) метил/ хидроцинамамидо/-М-/(1 S,2R,3S)-^(циклохексилметил)-З-циклопропил-2,3-дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид.
  15. 18. Съединение съгласно претенция 7, (S)-a-/(S)-a-/(терц.-бутилсулфонил)метил/ хидроцинамамидо/-ГЧ-/ (1 S,2R,3S) -3-циклобутил-1 - (циклохексилметил) -2,3-дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид.
  16. 19. Съединение съгласно претенция 7, (S)-N-/(S)-l-/(4R,5S)-2-Tepu.-6y^-5циклопропил-1,3-диоксолан-4-ил/-2-циклохексилетил/-a-/(S) -а-/ (терц.-бутилсулфонил) -метил/хидроцинамамидо/имидазол-4пропионамид.
  17. 20. Съединение съгласно претенция 7, (1S,2R)-/(S)-1-/(S)-a-/(S)-а-/(терц.бутилсулфонил) метил /хидроцинамамидо/ имидазол-4-пропионамидо/-2-циклохексилетил/-1-изопропилетилен бис(метоксиацетат).
  18. 21. Съединение съгласно претенция 7, (S)-a-/(S)-а-/(терц.-бутилсулфонил) метил/ хидроцинамамидо/- N-/ (1S,2R,3S)-1- (циклохексилметил)-3-циклопентил-2,3-дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид.
  19. 22. Съединение съгласно претенция 7, подбрано от групата, състояща се от (S)-a-/ (S) -а-1 (терц.бутилсулфонил) метил/-1 нафталинпропионамидо/-N-/(1S,2R,3S)-1(циклохексилметил)-З-циклопропил-2,3дихидроксипропил)имидазол-4-пропионамид, / (S) -a-l (S) -2-/ (терц.бутилсулфонил) метил/-4фенилбутирамидо/-М-/(1 S,2R,3S)-1 - (циклохексилметил) -З-циклопропил-2,3-дихидроксипропил/имидазол-4-пропионамид, (S) -а-1 (R) -а-1 (терц.-бутилсулфонил) метил/ хидроцинамамидо/-1Ч-/ (1S,2R,3S) -1- (циклохексилметил)-З-циклопропил-2,3-дихидроксипропил)имидазол-4-пропионамид и (S)-N/(S)-1-/(2R или S,4R,5S)-2-Tep4.-6yTiui-5изопропил-1,2-диоксалан-4-ил /-2-циклохексилетил/-a-/(S)-a-/(терц.-бутилсулфонил) метил/хидроцинамамидо/имидазол-4пропионамид.
  20. 23. Съединение съгласно претенция 7, (S) -a-/ (S)-a-/(терц.бутилсулфонил) метил/ хидроцинамамидо/-М-/(15,28 или R.3S или R,4SR) -1 - (циклохексилметил) -2,3,5-трихидроксипентил/имидазол-4-пропионамид.
    Експерт: Е.Смокова Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б 50 Редактор: Н.Звискова Пор. 37376 Тираж: 40 ЮМ
BG96640A 1988-03-04 1992-07-17 Аминокиселинни производни BG60404B2 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH82088 1988-03-04
CH346988 1988-09-16
CH482488 1988-12-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60404B2 true BG60404B2 (bg) 1995-02-28

Family

ID=27172442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG96640A BG60404B2 (bg) 1988-03-04 1992-07-17 Аминокиселинни производни

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5134123A (bg)
EP (1) EP0332008A3 (bg)
JP (1) JPH089585B2 (bg)
KR (1) KR890014495A (bg)
AU (1) AU617429B2 (bg)
BG (1) BG60404B2 (bg)
CA (1) CA1328333C (bg)
DK (1) DK96889A (bg)
FI (1) FI891006A (bg)
HU (1) HUT50104A (bg)
IL (1) IL89427A0 (bg)
MC (1) MC2022A1 (bg)
NO (1) NO890921L (bg)
NZ (1) NZ228175A (bg)
PT (1) PT89899B (bg)
YU (1) YU45789A (bg)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5256645A (en) * 1988-03-04 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives
CA2023099A1 (en) * 1989-09-04 1991-03-05 Quirico Branca Amino acid derivatives
IE68045B1 (en) * 1990-05-11 1996-05-15 Abbott Lab Renin inhibitors
US5278161A (en) * 1990-06-28 1994-01-11 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives useful as renin inhibitors
CA2044564A1 (en) * 1990-06-28 1991-12-29 Quirico Branca Amino acid derivatives
EP0475255A3 (en) * 1990-09-12 1993-04-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of optically pure (s)-alpha-((tert-butylsulfonyl)methyl)hydro cinnamic acid
DE4104024A1 (de) * 1991-02-09 1992-08-13 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
US5219851A (en) * 1991-03-05 1993-06-15 Warner-Lambert Company Tetrahydroisoquinoline-type renin inhibiting peptides
UA39849C2 (uk) * 1991-03-26 2001-07-16 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ N-АЦИЛ-<font face="Symbol">a</font>-АМІНОКИСЛОТИ АБО ЇХ ФІЗІОЛОГІЧНО ПРИЙНЯТНІ СОЛІ, ПРОСТІ АБО СКЛАДНІ ЕФІРИ, АМІДИ АБО ЇХ ГІДРАТИ ЯК ФАРМАЦЕВТИЧНО АКТИВНІ РЕЧОВИНИ
US5545658A (en) * 1991-03-26 1996-08-13 Hoffman-La Roche Inc. Amino acid derivatives
TW198712B (bg) * 1991-04-17 1993-01-21 Hoffmann La Roche
US5258362A (en) * 1991-06-11 1993-11-02 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
US5330996A (en) * 1991-10-29 1994-07-19 G. D. Searle & Co. Amino acyl amino propargyl diol compounds for treatment of hypertension
TW275630B (bg) * 1991-11-19 1996-05-11 Hoffmann La Roche
US5317039A (en) * 1992-07-20 1994-05-31 G. D. Searle & Co. Cyclopropyl-alanine aryl/alkylsulfide/sulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5268391A (en) * 1992-07-20 1993-12-07 C. D. Searle & Co. Propargyl-terminated cycloalkylalkyl-P2-site substituted aryl/alkylsulfonyl-terminated alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5314920A (en) * 1992-07-20 1994-05-24 G. D. Searle & Co. Ethynyl-alanine aryl/alkylsulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5246969A (en) * 1992-07-20 1993-09-21 G. D. Searle & Co. Di-propargyl-containing aryl/alkylsulfonyl-terminated alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5212185A (en) * 1992-08-14 1993-05-18 G. D. Searle & Co. Piperidinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
US5843946A (en) 1992-08-25 1998-12-01 G.D. Searle & Co. α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
DE4233099A1 (de) * 1992-10-01 1994-04-07 Hoechst Ag Verfahren zur stereoselektiven Synthese von 3-substituierten 2-Thiomethylpropionsäuren
US5473092A (en) * 1992-11-20 1995-12-05 Monsanto Company Synthesis of optically-active phosphono analogs of succinates
US5693805A (en) * 1993-03-12 1997-12-02 Merck & Co., Inc. Process to derivatives of piperizinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
US6008058A (en) * 1993-06-18 1999-12-28 University Of Louisville Cyclic peptide mixtures via side chain or backbone attachment and solid phase synthesis
US5414018A (en) * 1993-09-24 1995-05-09 G. D. Searle & Co. Alkylaminoalkyl-terminated sulfide/sulfonyl-containing propargyl amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5416119A (en) * 1993-10-25 1995-05-16 G. D. Searle & Co. Alkylaminoalkyl-terminated sulfide/sulfonyl-containing cycloalkyl-alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5432201A (en) * 1993-11-22 1995-07-11 G. D. Searle & Co. Alkylaminoalkyl-sulfonyl-terminated β-alanineamide amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5840918A (en) * 1994-03-15 1998-11-24 Eisai Co., Ltd. Isoprenyl transferase inhibitors
US5922839A (en) * 1995-09-06 1999-07-13 Steiner; Zoltan W. Method of treating hypertension using a composition containing a dried animal stomach mucosa and endogenous protease-inhibitor peptides
US5688762A (en) * 1995-09-06 1997-11-18 Steiner; Zoltan W. Method of treating hypertension using animal stomach mucosa extract and endogenous protease-inhibitor peptides
US6538006B1 (en) 1998-07-08 2003-03-25 Pharmacia Corporation Retroviral protease inhibitors
US6455734B1 (en) 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
DK1294724T3 (da) * 2000-06-26 2006-07-17 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelser som immunosuppresive midler
CN100343258C (zh) * 2001-04-30 2007-10-17 美国拜尔公司 新的4－氨基－5,6－取代的噻吩并[2,3－d]嘧啶化合物
JP4884570B2 (ja) 2008-08-20 2012-02-29 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
GB0919194D0 (en) 2009-11-02 2009-12-16 Lytix Biopharma As Compounds
CN102305084B (zh) * 2011-08-04 2013-12-04 无锡盾建重工制造有限公司 圆柱形先行刀在圆柱形滚刀刀盒内的安装结构

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0184855A3 (en) * 1984-12-14 1989-05-03 Abbott Laboratories Resin inhibiting compounds
ZA86444B (en) * 1985-01-23 1986-09-24 Abbott Lab Peptidylaminodiols
US4680284A (en) * 1985-01-23 1987-07-14 Abbott Laboratories Modified phenylalanine peptidylaminodiols
DK34086A (da) * 1985-01-23 1986-07-24 Abbott Lab Peptidylaminodioler
US4657931A (en) * 1985-05-15 1987-04-14 G. D. Searle & Co. N-(acyldipeptidyl)-aminoglycols
IL81234A (en) * 1986-01-16 1992-09-06 Abbott Lab Peptidylaminodiols,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
NZ218937A (en) * 1986-01-16 1990-03-27 Abbott Lab Functionalised peptidyl aminodiols and -triols as renin inhibitors and pharmaceutical compositions
JPS62169753A (ja) * 1986-01-16 1987-07-25 アボツト　ラボラトリ−ズ ペプチジルアミノジオ−ル
JPS63503380A (ja) * 1986-01-16 1988-12-08 アボット・ラボラトリーズ ペプチド類似体
EP0391180A3 (de) * 1989-04-04 1991-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Peptidartige Aminosäurederivate mit reninhemmender Wirkung
CA2012901A1 (en) * 1989-04-05 1990-10-05 Quirico Branca Amino acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT89899B (pt) 1994-05-31
FI891006A (fi) 1989-09-05
JPH023646A (ja) 1990-01-09
EP0332008A3 (de) 1992-04-08
NO890921L (no) 1989-09-05
YU45789A (en) 1992-02-20
DK96889D0 (da) 1989-02-28
DK96889A (da) 1989-09-05
PT89899A (pt) 1989-11-10
EP0332008A2 (de) 1989-09-13
JPH089585B2 (ja) 1996-01-31
MC2022A1 (fr) 1990-02-23
IL89427A0 (en) 1989-09-10
FI891006A0 (fi) 1989-03-02
CA1328333C (en) 1994-04-05
AU617429B2 (en) 1991-11-28
AU3079789A (en) 1989-09-07
KR890014495A (ko) 1989-10-24
HUT50104A (en) 1989-12-28
US5134123A (en) 1992-07-28
NO890921D0 (no) 1989-03-03
NZ228175A (en) 1992-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60404B2 (bg) Аминокиселинни производни
US5688946A (en) Amino acid derivatives having renin inhibiting activity
EP0439556A1 (en) Heterocyclic peptide renin inhibitors
US5164388A (en) Heterocyclic peptide renin inhibitors
EP0565396A1 (fr) Dérivés de 1-(2-(arylsulfonylamino)-1-oxoéthyl)pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
US5214056A (en) 1,3,2-dioxathiolane oxide derivative
US5459131A (en) Renin inhibitors
AU627156B2 (en) Amino acid derivatives
JP2628820B2 (ja) アミノ酸誘導体及びその医薬品としての利用
EP0534511A1 (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5140011A (en) Amino acid derivatives which have renin inhibiting activity
EP0518672A2 (en) Cyclic renin inhibitors
US5389616A (en) Amino acid derivatives
US7511144B2 (en) Reverse hydroxamic acid derivatives
JP3576193B2 (ja) ビフェニルメチル置換バレリルアミド誘導体
JPH023665A (ja) レニンを阻害するアミノ酸誘導体
EP0185079B1 (en) N-substituted butyramide derivatives
HU203118B (en) Process for producing renin inhibiting dipeptides and pharmaceutical compositions comprising same
EP0370454B1 (de) Renin-hemmende Aminodiol-Derivate
US5278161A (en) Amino acid derivatives useful as renin inhibitors
EP1097929A1 (en) Amino acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JPH03209356A (ja) アミノ酸誘導体
US5354767A (en) Renin inhibiting polyhydroxy-monoamides
HU197880B (en) Process for producing 4-hydroxy-4-/substituted alkenyl/-cyclohexan-carboxylic acid derivatives
JPH059162A (ja) レニン阻害活性を有するジペプチド誘導体