JPS62169753A - ペプチジルアミノジオ−ル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明はり−ニン阻害性を有する新規有機化合物と高血
圧症治療に関する。

（背景技術） リーニンは置県球体装置と呼ばれる腎臓の特定部位で主
に合成されそこに含まれている蛋白分解酵素である。次
の３つのいづれかがリーニンの形成を促進するといわれ
ている：（α）腎臓自体の又はそこに入る血圧の低下：
（ｂ）人体の産量の低下：又は（Ｃ）　　腎臓の末端管
でのナトリウム濃度の低下。

リーニンが腎臓から血液に入るとリーニンーアンギオテ
ンシン系が活性化し血管収縮やナトリウムの蓄積をうな
がし、血圧を高めることになる。リーニンは循環蛋白、
アンギオテンシノゲンに作用してアンギオテンシンＩ（
ＡＩ）と呼ばれるフラグメントを分割する。Ａｌ自体は
ごく低い生理活性を持つにすぎないが、第二酵素、アン
ギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってさらに分割す
ると活性のある分子アンギオテンシンＩ　（Ａｌｌ　）
を形成する。ＡＭの主な薬理活性は血管収縮と腎臓皮質
の刺激によるアルドステロン、ナトリウムリテンション
の原因となるホルモン、の形成である。ＡＭはアミノイ
プチダーゼによって分割してアンギオテンシン［［（Ａ
ｍ）を形成する。これは、Ａｌに比し血管収縮活性が小
さいがアルドステロン形成のインデューサーとしてより
強い活性を持つ。

リーニン阻害剤は高血圧のコントロール剤としてまたリ
ーニン過剰による高血圧症の診断剤として開発されてい
る。

かかる開発において、従来、リーニンーアンギオテンシ
ン系はＡＣＥ阻害剤を用いて処方されていた。しかしＡ
ＣＭはアンギオテンシンＩＣＡＩ）以外のいくつかのサ
ブストレートにも作用する。最も顕著なものにキニンが
あり、これは望ましくない副作用、痛み、漏泄キャピラ
リー、プロスタグランジン放出、種々の精神病的作用等
の原因となる。

またＡＣＥ阻害はＡｌの蓄積をもたらす。ＡｌはＡｌｌ
よりも血管収縮活性がずっと低いが、それが存在すると
Ａ１合成の妨害の高血圧作用のいくつかが無くなりつる
。

ＡＴＩとサララシ７等の化合物のようなり一ニンーアン
ギオテンシン系での他のターゲットの阻害はＡ［活性を
抑え得てもそれがそのまま残り恐ら＜ＡＩＩ［の高血圧
作用を助長することになる。

他方、リーニノがそのサブストレートに作用するのを阻
害したときにもたらされる副作用は知られていない。り
一ニンの有効な阻害剤の開発が広く行なわれてきた。従
来の検討は主にリーニン抗体、被プスタチン、ホスホリ
ピット及びサブストレート同類体たとえばテトラぜプチ
ド、オクタペプチド、トリデカペプチド、に向けられて
いた。これらの阻害剤はり−ニン生成阻害活性が低いか
り−ニンのみを阻害する特異性に乏しかった。しかしＢ
ｏｇｅτ等は活性と特異的リーニン阻害性をもつスタチ
ン含有ペプチドを報告している（Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ
、　３０３　、８１頁、１９８３）。

またＳｚｅｌｋｇ等もリーニン阻害活性と特異性をもつ
非イプチド結合金有ポリペプチド同類体を報告している
（Ｎａｔｒｂｒｅ、Ｖｏｌ、２９９ｅ５５５頁、１９８
２）。

（発明の開示） 本発明は 式 ％式％ であり：Ｎは水素又はＮ−保護基であり；ＷはＯ又は１
であり：Ｂは水素、ヒドロキシ、ＮＨ％Ｎ−アルキル、
低級アルキル又はアリールアルキルであり（但しＷが１
であるときＢはＮＨであり、Ｗが０であるときＢは水素
、ヒドロキシ、低級アルキル又は了り−ルアルキルであ
り；Ｒ８は低級アルキル又は親油性又は芳香族又は親水
性アミノ酸側鎖であり；扉は１〜３であり：ｎは１〜３
であり：ｐは１〜３であり：ｑは１〜３であり：８は１
〜３であり：ｔはθ〜２であり；Ｒ１は水素又は低級ア
ルキルであり；Ｒ５とＲ４は独立に低級アルキル、親油
又は芳香族アミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ６とＲ１は独立
に水素又は低級アルキルから選ばれ；Ｒｏは水素、低級
アルキル、ビニル、アリー級アルキルであり、ＸはＯ％
ＮＨ又はＳであり、Ｒ・は水素、低級アルキル又はアル
カノイル又はＸＲ，が−緒になって低級アルキルスルホ
ニル、Ｎｓ又は（Ａである）である、にて示されるリー
ニン阻害化合物及び製薬上許容されるその塩にある。

本発明化合物は「Ｒ」配置、「Ｓ」配置のいづれでもよ
いが、特に記載した場合を除き「Ｓ」配置が好ましい。

用語「Ｎ−保護基」はＮ−末端を合成過程で好ましくな
い反応から保護する又は最終生成物に対するエクソベプ
チダーゼの攻撃を防ぐ又は最終生成物の溶解度を高める
という意図で用いられる基であり、たとえばアシル、ア
セチル、ピパロイル、ｔ−ブチルアセチル、ｔ−ブチル
オキシカルボニル（”Ｃ）％カルボベンジルオキシカル
ボニル又ハペンゾイル基又はＬ−又はＤ−アミノアシル
残基等がある。

用語「低級アルキル」は炭素原子１〜６を含有する直鎖
又は分枝鎖アルキル基であり、たとえばメチル、エチル
、ループロピル、イン−プロピル、ｎ−ブチル、イン−
ブチル、第２Ｍ−７チル、２−メチルヘキシル、ルーペ
ンチル、ｌ−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、
２−メチルインチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−
ヘキシル等力ある。

用語「アリールアルキル」は非置換又は置換芳香族環が
結合したアルキル基であり、たとえばベンジル、ｌ−及
び２−ナフチルメチル、ハロペンシル、アルコキシベン
ジル等がある。

用語「アルカノイル」はアルキル基が結合したアシル基
である。

用語「シクロアルキルアルキル」は脂環式残基が結合し
たアルキル基であり、たとえばシクロヘキシルメチル、
シクロペンチルメチル等がある。

用語「親油性又は芳香族アミノ酸側鎖」は脂質（リビツ
ド）に対する親和性を持つアミノ酸側鎖又は芳香族環を
もつアミノ酸側鎖であり、イソブチル、イソプロピル、
第２級−ブチル、ベンジル、イミダゾール−４−イル−
メチル、ｐ−ヒドロキシベンジル、１−及び２−ナフチ
ルメチル、シクロヘキシルメチル等がある。

用語「親水性アミノ酸側鎖は水との親和性を持つアミノ
酸側鎖であり、たとえばヒドロキシメチル、ヒドロキシ
エチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、アミ
ノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチ
ル等がある。アミノ酸側鎖は天然、非天然にかかわらず
、またＤ−形、Ｌ−形にかかわらず用いつる。

用語ｒＡｆＪ、「Ｈ４５Ｊ、［ＬｅｗＪ、ｒＰｈａＪ　
。

「ＴｙｒＪ　及ヒｒ　ＣｙｓＪは、アラニン、ヒスチジ
ン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシン及びシステ
ィンヲソレソれ示す。

以下に実施例を示すがこれは例示のものであり、本発明
を制限するものではない。

実施例１゜ ４　（Ｓ）−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５−
シクロ無水トルエン（６０ｍＪ）甲のＢｏｃ−シクロヘ
キシルアラニンメチルエステル（１０，２ｇ、３５．８
　ｍｍｏｉ３　）の撹拌−７８℃浴液に、ジイソブチル
アルミニウムハイドライド（１，５Ｍ）ルエン溶液の３
４１）を加えた。３０ｍ１ｎ、後、ビニルマグネシウム
ブロマイド（１Ｍテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液の
１０８１７）’を加えた。１５ｈｒ、０℃で撹拌後、混
合物を注意深くメタノールでクエンチし、ロシェル塩（
１４０成Ｈ２ｃＦＰの飽和水浴液の２２Ｎ）で処理した
。

固体を５回酢酸エチルで抽出して後、抽出液とｐ液を合
併し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥、濾過して蒸発
させて油状物（１０，２ｇ）とした。

ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離させるシリカゲル上
のクロマトグラフィーで６．ＩＪ（６０％）の所望生成
物が得られた。

元素分析：計算値（Ｃ，、Ｈ，。Ｎｏ、・１／４＃、Ｏ
として）：Ｃ、６６，８：ｆｆ、　１０．３　：Ｎ、　
４．９゜実測値：（ＩＩ’、６６．９；ｆｆ、１０．２
：Ｎ、４．７゜実施例２゜ 無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＡ）中の
実施例１で得られた生成物（２，８０Ｊｉｌ、９．８８
　ｍｍｏｌｊ　）　ｔＮａＨＣ６０％の油中懸濁体の５
９３■、１４．８　ｍｍｏｌ、　ヘキサン洗浄）の無水
ＴＨＦ（５ＯＮ）甲の撹拌懸濁体に加えた。３ｈデ、後
混合物をクエンチ（７５０ｗＪ、水＋１００ｇブライン
）し、エーテルで抽出（５Ｘ１００酎）した。

合併した有機相をブライン（３Ｘ５０ｍ）で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ３）、濾過して波状物（２，２３１１）に
蒸発させた。

粗生成物のＮＭＲスイクトルは５：３：５Ｂジアステレ
オマーの８２　：１８混合物であることを示した。シリ
カゲルクロマトクラフィーは８０％回収率の純ジアステ
レオマーヲ与えた。５Ｓ： 元素分析：ｌ°算値（Ｃ＋ｔＨｓＪＪ（ｈ　（！：　シ
テ）　：Ｃ、６８，９；Ｈ，９，１；＃、　６．？。

実測値：　Ｃ、６＆４　；Ｈ，９，２：Ｎ、　６．５゜
質量ス４クトル：（Ａｆ＋１）十−２１０，５Ｒ：質量
スペクトル：　（Ａ／＋１）十−２１０゜ 実施例８゜ ジ、ｔｖ−サ／（１８０ｄ）及び水（１２ｏｍ）中ｏ４
施例２から得られた。５Ｓ−ジアステレオ異性体（２，
０６，！ｉ’、９、８４　ｎｖｎｏｌ　）に水酸化バリ
ウム８水化物（６，２４ｇ、１９．８　ｍｍｏｌ）を加
えた。混合物音１８んＴ、還流、冷却、濾過、濃縮して
、水にとかして酢酸エチルで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥し、蒸発させて１．６４，９（９１％）の所望化
合物を得た、ｙｎ、ｐ、５９−６１℃。

元素分析二計算値（０１１Ｈ，、ＮＯとしテ）：Ｃ，７
２，０８；Ｈ，１１，５５；／ｌ／、７．６４゜実測値
：Ｃ，？１．６７；Ｈ，１１，６８：Ｎ、７．３６゜実
施例４゜ 塩化メチレン（２０ｍＪ）中の実施例３から得られた化
合物（１，６２１１，８，８４ｍｍｏｌ　）にジーｔｅ
ｒｔ−ブチルジカーボネート（１，９３ｇ、８．８４　
ｍｍｏｌ　）を加えた。混合物を１４　ｈｒ、撹拌し、
酢ｆｌｌｘチル”ｔ”稀釈し、０．５ＭＨ，ＰＯ４、飽
和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインの順で洗浄し、次にＮ
　ａｔ　５Ｏ４１で乾燥して蒸発させて２．５１＃（１
００％）の所望化合物を得た。

実施例５゜ ＤＭＦ（４ｍｌ）中の実施例４で得られた化合物（０，
２６４１７、０，９３２ｙｙ＋ｍｏｊ？　）にｔａｒｔ
−ブチルジメチルシリルクロライド（０，３００１１，
１，９９ｍｍｏｌ　）とイミダゾール（０，２６９ｇ、
８．９５　ｍｍｏｌ　）　ｆ加えた。混合物１ｘｔ＝で
１２　ｈｒ、撹拌し、酢酸エテ＃中に’ＥＩＪ’、０．
５Ｍ　Ｈ，ＰＯ，、飽和ＮａＨＣＯ，溶液及びブライン
の順で洗浄し、次にＮａ、Ｓ　Ｏ，上で乾燥して、蒸発
させて０．３５５ｇ（９６％）の所望化合物を得た。質
量スペクトル：　（Ｍ十Ｈ）十−３９８゜実施例６゜ （２ＲＦｉ、３Ｒ，４Ｓ）−３−ｔ８デｔ−プチルジメ
チルシ塩化メチレン（８ｄ）中の実施例５で得られた化
合物（０，３５５ｇ、０．８９３　ｍｍｏｌ　）　ｋｍ
−クロロ過安息香酸（０，７５８ｇ、８．５１　ｍｍｏ
））を用いて処理し、室温で１４　ｈｒ、撹拌した。混
合物を濃縮し、酢酸エチルに溶かして、冷ｌＯ％Ｎａ１
ＳＯＢ　　水浴液、飽和ＮａＨＣＯＢ溶液及びブライン
の順で洗浄し、次にＮａ、ＳＯ，上で乾燥して、蒸発さ
せて０．３７４ｇ（１００％）の所望化合物を得た。質
量スペクトル：　（Ｍ−１４）十−４０４゜実施例７゜ 一オキツインタン 実施例６で得られた化合物（２，１０ｆ！　、　５．０
７　ｍｍａｌｌ　）をテトラヒドロフラン（ｌｏｍ）甲
の１ｈＬテトラブチルアンモニウムフルオライドを用い
て処理した。混合物ヲθ℃で１んｒ、撹拌し、酢酸エチ
ルに注入し、水及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ
４上で乾燥して、蒸発さぞた。シリカゲル上の（クロロ
ホルム中の０．５％メタノール）クロマトグラフィーが
１．１３ｇ（７４％）の所望化合物を生じた。

質量スペクトル：　（Ｍ十Ｈ）十＝ａｏｏ。

実施例８゜ 実施例７で得られた化合物（１゜１２ｇ、３．７４　ｒ
ｒｖｎｏ１３　）、塩化アンモニウム（０，３７４Ｊｉ
Ｔ、　６．９８　ｒｒｖｎｏ１３　）及びナトリウムア
ジド（０，５８０ｇ、８．９２　ｍｙｒ、ｏｌ　）をメ
タノール（２５Ｎ）中でＩＺＡｒ、’還流した。混合物
を濃縮し、次に酢酸エチルにとかして水及びブラインで
洸浄し、Ｎａ、ＳＯ。

上で乾燥して蒸発させた。シリカゲル上（ヘキサン甲の
２０％エーテル）のクロマトグラフィーは０．４６１　
Ｆ（３６％）ノ所ｆｆｌ化合物とｏ、ａｚ３ｇ（２５％
）の４−Ｒ異性体を与えた。４Ｓ−ジアステレオ異性体
：ｙｌＬ、ｐ、９３　９４℃。

４Ｒ−ジアステレオ異性体：質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ
）十−３４３゜ 実施例９゜ 実施例８で得られた化合物（１０７Ｗｕ？、０．３１３
　ｍｒｎｏｌ　）と炭素担持１０％パラジウム（１１０
■）をメタノール（ｌｏｍｚ）中、水素雰囲気下で１８
ｈデ、撹拌した。混合物を濾過、蒸発させて９４．６■
（９６％）の所望化合物を得た。質量スペクトル（Ａ／
＋ｌ＋＝３１７゜実施例１０゜ 塩化メチレン（５１）中の実施例９で得られた化合物Ｃ
９４，６ｍ９．０．２９９　ｍｍｏｌ　）に０℃で４−
メチルペンタノイルクロライド（５２μｌ、　０．３　
？　ｒＭＬｏＪ）とトリエチルアミン（’ＩＩＰ１ｊ、
　０．５１　ｍｍｏｌ　）を加えた。混合物を０℃で９
ｏｒｎｉｎ０　撹拌して、酢酸エチルで稀釈し、０．５
ＭＨ３ＰＯ４浴液、２ＭＮａＯＨ溶液及びブラインの順
で洗浄し、次にＮａ、ＳＯ，上で乾燥して、蒸発はせて
０．１１８ｇ（９５％）所望生成物を得た。ｍ−ｐＪ　
７９−１８３℃。

Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，としての正確な計算質量４１５．
３１’７２゜実測値：４１５．３１６６゜ 実施例１１゜ ４−メチルインタノイルクロライドをイソブチルスルホ
ニルクロライドに代えて実施例１０の方法を用いて所望
化合物が得られた。質量スイクトル：　（Ｍ十Ｈ）十ｍ
４３７゜実施例１２゜ Ｅｏｃ−Ｐｈｅ−ｄ　、　ｌ　−３−ビラゾリルアラニ
ンメチルエスブＡ二 ＤＭＪ’（Ｒｏｄ）中のｄ！−３−ピラゾリルアラニン
メチルエステル−２ＨＣＩＣ２，０５１１，８，５ｍｍ
ｏｌ　）に−１０℃でＢｏｇ−Ｐｈａ　　Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミドエステル（２，５０ｇ、６．９０　ｍ
ｍｏｌ　）とＮ−メチルモルホリフ（２，８Ｎ、Ｚ　５
　ｍｍａｌｌ　）　ｋ加えた。混合物？−１０℃で１　
ｈｒ、次に２５℃で１２ｈｒ、撹拌した。混合物を酢酸
エチルと飽和ＮａＨＣＯｓ溶液間で分配し、酢酸エチル
で抽出し、水洗してＮａｔＳＯ４上で乾燥、蒸発させて
２．７５ｇ（９５％）の所望生成物を得た。

元素分析：計算値（Ｃ，ＩＨ２８Ｎ、０．０．２５・ｎ
、ｏとして）二Ｃ，５９，９２：Ｈ，６，８２：Ｎ、１
８．３１実測値：Ｃ，５９，８２；Ｈ，６，７５：＃、
１Ｂ、１３゜実施例１８゜ ジオキサン（１，５ｍ）と水（１，ｏＩＩＬｔ）甲のＥ
ｏｃ−Ｐｈｔｔ−ｄｌ；−３−ピラゾリルアラニンメチ
ルエステル（０，２１０、！ｉ’、　０．５０５　ｒｒ
ｖｎｏｌ　）　ｋ水酸化リチウムｌ水化物（０，０２１
、ｌｉ’、　０．６４８　ｎｖｎｏｌ　）で処理し、２
５℃で３０ｒｎｉｎ、撹拌り、０．３２ｍ　　２Ｍ　Ｂ
ＣＩでクエンチした。混合物をクロロホルム中に注入し
、水洗し、Ｈａ、８０４　　上で乾燥して、蒸発させて
０．１８４ｇ（９１％）の所望化合物を得た。

元素分析二計算値（Ｃ−−Ｎ４０．・０．２５Ｈ，０と
して）：Ｃ，５９，０３：Ｈ，６，５６；＃、１３．７
７実測値：Ｃ，５８，６６：ｆｆ、６．７０；Ｎ、１８
．６５゜実施例１４゜ 実施例でｌＯで得られた化合物（５？、ＯＩＶ、０．１
３８ｍｒｒＬｏｌ　）　ｋ　４　Ｍ　ＨＣＩＩ／ジオキ
サン（１，５ｔｊ）中で１ｈｒ、撹拌して蒸発させた。

残渣をジメチルホルムアミド（０，９Ｍ）に溶かしてＮ
−メチルモルホリン（３３μｌ、　０．３０ｍｍｏｌ）
で処理した。

ジメチルホルムアミド（ｏ、ｓｍ）甲のＢｏｃ　−Ｐｈ
ａ−Ｈ４ｓ−０Ｈ（５９，１■、０．１４７　ｍｍｏｌ
　）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５８，０Ｉ
ｎｇ、０．４２９　ｍｍｏｌ）に−２３℃で１−（３−
ジメチルアミンプロピル）−３−エチルカルボジイミド
−ＭＣＩ（ＥＤＡＣ，２８，７ｍ９．０．１５０　ｍｍ
ｏｌ　）を加えた。−２３℃で１ｈｒ、撹拌後、アミン
浴液を加えて、反応物を一２３℃で２ｈｒ、次に室温で
１２Ａｒ、撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に
注入して酢酸エチルで抽出し、これを水とブラインで洗
浄し、次にＮａ、ＳＯ４上で乾燥して蒸発させた。シリ
カゲル上での残渣のクロマトグラフィー（クロロホルム
中の３％メタノール）は２１．５■（２２％）の所望化
合物を与えた。ｒｎ、ｐＪ　９４−１９６℃。

実施例１５゜ −ルアラニンアミド Ｂｏ　ｃ−Ｐｈｅ−Ｈ４ｓ−ＯＨをＢｏｃ−Ｐｈｔｔ−
ｄ　、　ｌ　−３−ピラゾールアラニン−ＯＨに代えた
実施例１４の方法を用いて所望化合物が得られた。

元素分析：計算値（ＣＢＪＩ、＠Ｎ６０．・０．５Ｈｔ
Ｏとして）：Ｃ，６２、？８：Ｈ，８，４０；Ｎ、１１
．８７実測値：Ｃ，６２，５１；Ｈ，８，１７：Ｎ、１
１．５１実施例１６゜ 実施例１４の方法を用い、実施例１１で得られた化合物
を用いて所望化合物が得られた。ｍ、ｐ、９４−９７℃
。質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）十−７２１゜実施例１
７゜ （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）−１−アジド−２，３−ジヒドロ
キ実施例８で得られた化合物を用いる実施例１４の方法
により所望化合物が得られた。ｔｎ、ｐｌ　５８−１６
３℃。質量スペクトル：　ＣＭ十Ｈ）＋＝４８０゜実施
例１８゜ Ｈｉｓアミド 実施例８で得られた化合物を用いる実施例１４の方法で
、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＯＲの代りにＢｏｃ−Ｈｉ
ｓ−ＯＨを用いると所望化合物が得られた。質量スペク
トル：（Ｍ十Ｈ）十−６５７゜ 実施例１９゜ （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）−１−７ジ１−−−２．３−ジヒ
ドロキ実施例１８で得られた化合物を用いる実施例１４
の方法で、Ｂｏｃ−Ｐｈｇ−Ｈｉｓ−ＯＨの代りにＢｏ
ｅ−（０−メチル）Ｔｙｒ−ＯＨを用いると所望化合物
が得られた、ｍ−ｐ、１７１−１７３℃。質量スペクト
ル：　（Ｍ＋Ｈ）十＝５６１０笑施例ｚＯ１ 実施例８で得られた化合物（５８，０１ｎ９．０．１５
５　ｍｍｏｌ）を４Ｍ　ＨＣＩ／ジオキサン中で撹拌し
て蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＪ）に
とって、Ｎ−メチルモルホリン（１８ｐｉ、　　０．１
６　ｒｗｎｏｌＪ　）で処理し、０℃に冷却−六αχ− した。テトラヒドロフラン（２ｍ／）中のＢｏｃ−Ｐｈ
ｅ−ＡｌｃＬ−ＯＨ（５８，０Ｉｎ９．０．１７２　ｍ
ｍｏｌ　）に−１２℃で。

Ｎ−メチルモルホリン（１９ｐｉｔ、０．１７　ｍｎＬ
ｏＡ）、次にインブチルクロロホーメート（２２μｍ４
．　０．１７　ｎｖｎｏｌ　）を加えた。３ｒＩＬｉｒ
Ｌ、後、アミン浴液を加え、混合物を一１２℃で１５ｍ
１ｎ、と室温で２　ｈｅ、撹拌した。混合物を酢酸エチ
ルで稀釈し、０．５　Ｍ　Ｈ３Ｐ０．　、飽和ＮａＨＣ
ＯＢ溶液及びブラインの順で洗浄し、次にＮａ、ＳＯ，
上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラ
フィー（クロロホルム中の３％メタノール）は８６．８
１ｎｑ（１００％）の所望化合物を与えた。質量スにク
トル：　（Ｍ十Ｈ）十＝５６１０実施例２１゜ ジクロロメタン（１３Ｍ）中の実施例２の５　（Ｒ）ジ
アステレオ異性体（０，４０Ｊｉｌ、１．９　ｍｍｏｌ
　）の撹拌溶液に３−クロロ過安息香酸（５００Ｍ％）
を加えた。５日後、混合物をエーテルで稀釈し、Ｉ　Ａ
ｆ　Ｎａｚ　８０Ｂ、飽和に、Ｃｏ３及びブラインで洗
浄した。乾燥、蒸発させて所望生成物（０，３４ｇ、８
０％）を得た。質量スイクトル：Ｍ＋＝２２５゜ 実施例２２゜ 実施例ｚ１で得た生成物（０，３１ｇ、１．３８　ｒｒ
ｖｎｏｌｊ　）　（Ｄ攪拌メタノール溶液にイソプロピ
ルメルカプタン（１０５■）とトリエチルアミン（ｏ、
ｚ９ｍ）を加えた。混合物を５０−６０℃に１晩加熱し
、蒸発させ、シリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン混合
物で溶離させるクロマトグラフ法によって１　（Ｒ）異
性体（１１０〃ｌ！？、２７％）、ｔ（Ｓ）異性体（’
Ｉ　０ｍ９．１７％）及び混合フラクション（１１０Ｉ
ｎ９．２７％）を得た。

質量スイクトル：　１（Ｒ）異性体：Ａ／十＝３０１１
（Ｓ）異性体：Ａｆ＋＝３０１ 実施例２８゜ タン 実施例２ｚ（７）１（ＲｌＳ）混合物（１００ｒｎｑ、
　０．３３ｒａｙｎｏＩ３）とＢ（ＬＣＯＨ）ｔ　・８
ＨｔＯＣ２０９＃Ｉ９．０．６６　ｍｍｏｌ３）をオシ
オキサン／水（８Ｍ、脱ガス）中で７　ｈｒ、還流した
。

混合物をジオキサンで稀釈、ｐ過、蒸発、ジクロロメタ
ンに浴解、濾過、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラ
フィーにより８６〃Ｉｌｆ？（９６％）の所望生成物が
得られた。

実施例２４゜ ミド アミン塩酸塩とＮ−メチルモルホリンを実施例２３で得
た生成物にかえ、ＥＤＡＣを１．３−ジシクロへキシル
カルボジイミド（ＤＤＣ）に代えた実施例１４のＢｏａ
−Ｐｈｉ−Ｈ４８カツプリング法を使用した。シリカゲ
ル上（９／１、ＣＥｘ　Ｃ１ｔ／　ＣＨｓ　ＯＨ）で分
離を行い、２０％収軍で所望化合物が得られた。

２（Ｒ）異性体：元素分析二計算値 （Ｃ膝馬、Ｎ、０６：Ｅ・３／４Ｈ，０）：ｃ　、　６
０．７　：Ｈ，８，２：Ｎ、　１０．４実測値：Ｃ，ｔ
５０．８；Ｈ，８，’２：Ｎ、９．８．ＦＡＥ質量スペ
クトル：（Ｍ＋１）十＝６ｅｏ− ２（Ｓ）異性体：元素分析：計算値 （ＣｕＨｓｓＮ＊０ａＳ−１／　’；１Ｈｚｏ　）　：
Ｃ、６１，０：Ｈ，８，１；＃、　１０．４実測値：Ｃ
，６０，９：Ｈ，８，３：Ｎ、１０．０．ＦＡＥ質量ス
イクトル：（Ｍ＋１）＋＝ｅ６ｏ。

実施例２５゜ 実施例２４の２（Ｒ）異性体（１０１Ｆｌ＆、０．０１
５　ｍｍｏｌ　）のジクロロメタン溶液を３−クロロ過
安息香酸（５Ｕ■、２００Ｍ％）で３ｈｒ、処理した。

シリカゲルクロマトグラ＝３８− フィー（９／１、ジクロロメタン／メタノール）後、所
望化合物が９ｚ％収率で得られた　ＦＡＢ質量ス４クト
ル＝（Ａｆ＋１　）＋＝６９２゜ 実施例２６゜ 実施例２１で得られた生成物（０，２２ｇ、１．０　ｍ
ｍｏｌ３　）のジメチルホルムアミド（１）ＭＦ、　１
．０ｉｄ）をナトリウムイソプロポキシド（２，０ｍｍ
ｏ　ｌ　）のＤＭＦ（９，０ｍ）撹拌溶液に加えた。２
４　ｈｒ、加温後、混合物を蒸発させ、次にＩＭＥＣＩ
と酢酸エチルとに分配させた。有機相をＮａＨＣＯ３水
溶液とブラインで洗浄した。乾燥、蒸発させて所望のア
ルコールを６２％収率で得た。

実施例２７゜ ４（Ｓ）−アミノ−５−シクロヘキシルメチル−２（Ｒ
）、３実施例２６の１（Ｒ，Ｓ）混合物を実施例２３の
方法に従って加水分解して所望のアミンを得、これを実
施例２４の方法に従ってＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓでカッ
プリングさせた。

シリカゲル上（９／１、ＣＨｚ　Ｃ１ｔ／　ＣＨｓ　Ｏ
Ｈ）　Ｔ分離を行い、所望化合物を２２％収率で得た。

実施例２８゜ Ｌｇｓアミド 実施例１で得られた生成物（１，０５ｇ、８．７０　ｍ
ｍｏｌ　）を無水の２−２Ｍ　ＨＣＩ／ＣＨ８ＯＨＣ７
０ｍｊ）にとかした。１６静、後蒸発させて対応するア
ミン塩酸塩を得た。無水ＴＨＦ（３７ｄ）中のエトキシ
カルボｓ−ルー　Ｌａｗ−Ｌｇｕ−ＯＨ（ＬＩＬｉｌ、
８．’ｌ　Ｏｍｍｏｌ）の撹拌−１３℃溶液にＮ−メチ
ルモルホリン（ｙｕｕ、０．４１ｍ）とインブテルクロ
ロホーメー）（０，５０ｇ）を加えた。３ｍ１ｎ、後、
ＮＭＭ（０，４１Ｎ）と上述のアミン塩酸塩との−１３
℃ＴＨＦ溶液を加えた。混合物を６Ａデ、かけて室温迄
加温し、酢酸エチル（６０Ｍ）とＬＭ　Ｈ，ＰＯ，Ｃ１
５ｔｄ）とに分配させた。

有機相を水、ＮａＨＣＯ，水溶液とブラインで洗浄した
。乾燥、蒸発させて、Ｌ７６．９（９９％）の所望生成
物を得た。

質量スイクトル：Ｍ＋−４８１゜ 元素分析二計算値（ＣａＨ，、Ｎ３０．としテ）：Ｃ，
６４，８；Ｈ，９，８；＃、８．７実測値：Ｃ，６４，
６：Ｈ，ＬＯ，Ｌ：Ｎ、８．５゜４１一 実施例２９゜ ジクロロメタン（１２ｍ）中の実施例２８の生成物（３
５０１１１ｉｉ＋、０．７２７　ｍｍｏｌ　）の撹拌溶
液に３−クロロ過安息香酸を加えた＋８ｈｒ、後、溶液
をエーテル（２８ｍｊ）とＬＭ　　Ｎａ、８０３Ｃ３ｙ
ｔｔｌ）とに分配させた。層を分離し、有機相をＬＭ　
　Ｎａ、８０１、水、飽和ＮａＨｃ０３及びブラインで
洗浄した。乾燥（ＮｃＬ２ＳＯ４）と蒸発で０．３４１
＃のヒドロキシエポキシド混合物が得られ、更に精製す
ること無く、使用した。

実施例３０゜ ルボニルーＬａｕ−Ｌａｗアミド 実施例ｚ９で得られた生成物の２００１ｎ９（０，４０
２ｍｍｏｆ）に無水ジオキサン中（５ｄ）の４Ｍ　　ｌ
ＩＣ７ｊを加えた。

１ｈデ、後、均質な溶液を真空蒸発させた。クロマトグ
ラフィーで合計６０％収率でジオールが得られた。

実施例３１゜ 実施例２０で得られた化合物（５９，３ｊｌ１９．０．
１０６１０６ｙＩＬ；）のメタノール（４１１Ｌｔ）溶
液を常圧（１０％Ｐｄ／Ｃ）で１６　ｈｒ、水素化した
。ｐ過及び蒸発で４９ｍｇ（８７％）の所望化合物が得
られた。質量スぜクトル：ＣＭ十Ｈ）＋＝５３５゜ 実施例３２゜ Ｃ２Ｒ８，３Ｒ８，４Ｂ）−アミノ−５−シクロヘキシ
ルＴＨＦ（１０ｄ）中の実施例２８で得られた化合物（
２００Ｆｎ９．０．４１５　ｍｍｏｌ　）、Ｎ−メチル
モルホリンＮ−オキシド（１１２ｍ９）、及び６ｓｏ４
　（ｔ−ブタノールノ２、５　Ｗ／　Ｖ％浴溶液０．１
３ゴ）の撹拌溶液に水（１Ｎ）を加えた。１６　ｈｒ、
後ブラインを加えて、混合物をエーテルで徹底的に抽出
した。合併有機物をｌＯ％Ｎα、ＳＯ，水溶液、１Ｍ　
　Ｈ，ＰＯ４、及びブラインを用いて順に洗浄した。溶
液を乾燥（Ｎａ１１Ｓ０４）、−過、蒸発して２０５■
（９６％）の所望生成物をガラス状固体として得た。質
量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１６゜ 実施例３３゜ ２　（Ｓ）−ｔ−ブナルオキシ力ルポニルアミノ−１−
シクロヘキシル−３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−〇−メチ
ルー４−ヘプチン ルーブチルリチウム（０，９１Ｍへキサン溶液の５１．
２ａＶ）の−７８℃溶液に３０　ｓｅｃ、かけて３−メ
チルブチン（８，５２ｇ％５１．８　ｍｍｏｌ　）を加
えた。無水ＴＨＦ（１０ｄ）を加えて、冷浴を３０ｍ１
ｎ、間外した。反応混合物を一７８℃に再冷却して後、
無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＥｏｃ−シクロヘキシルアラ
ニルナール（５，３１１、２０，？　ｍｍｏｌのＢＯＣ
−シクロヘキシルアラニノールのＳｗｅｒｎ　酸化（Ｍ
ａｎｃｘｇｏ　、Ａ、Ｊ、　：Ｈｕａｎｇ　、Ｓ、−Ｌ
、　：ａｎｄ　Ｓｗｏｒｎ、Ｄ。

Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｒｎ、　　１９７８　、４３　、２
４８０　）で調製〕を５ｒｒＬｉｎ、にわたって加えた
。ｌ　ｈｒ、後、ＮＨ，ＣＩ（４，０１ｇ％７５　ｒｗ
ｎｏｌ　）の水（３０ｍ）溶液を加えて反応をクエンチ
した。得られた混合物をエーテル（５０ｕ）と水（３０
ｍｊ）とに分配させた。有機相を水（１５１Ｌｔ）Ｊ！
和ＮａＨＣＯｓ　ｓ及びプラインで洗浄した。乾燥、蒸
発で油状物が得られ、ｓｉｏ＊ｃ昨酸エチル／ヘキサン
、１５／８５）上でのクロマトグラフィーにより４．５
２ｇ（６８％）の所望生成物がヒドロキシジアステレオ
異性体のｚ：１混合物として得られた。質量スペクトル
：　（Ｍ十＃）＋−３２３゜元素分析：計算値（’１ｏ
Ｈ３ｇＮＱ３として）：（１’、？０．５：Ｈ，１０，
３：＃、４．３実測値：Ｃ，？０．１：Ｈ，１０，６：
Ｎ、４．３゜実施例３４゜ −へブタン 酢酸エチル（２０ｍ）中の実施例４で得られた生成物（
０，５１０１１％１．７０　ｎｕｎｏｌｌ　）とキノリ
／（０，４２５ｉＶ）を１０％Ｐ　ｄ／　Ｂ　ａ　Ｓ　
０４（３１−８’？　）上で５Ａｒ、水素化した。

混合物を濾過し、触媒を酢酸エチルで洗い、合併した有
機相をＬＭ　　ＭＣＩ（１ＯＮ、０℃）、水（ＩＯＭ）
、飽和ＮａＨＣＯＢ　、　　及びブライン（１０ｍ）で
順に洗浄した。乾燥（ＮαｘＦＩｏ４＞及び真空蒸発で
０．５１０　ｇ　（９９％）の所望生成物が得られた。

質量スペクトル：（Ａｆ＋Ｈ）＋−３２５゜ 元素分析：計算値（Ｃｔ。ＨおＮＯ３として）：Ｃ，？
０．１：Ｈ，１０，８：Ｎ、４．３実測値：Ｃ，？０．
３：Ｈ，１１，２：Ｎ、４．３　。

実施例３５゜ ！２二 実施例３ｚの方法で、実施例２８の生成物を実施例３４
で得られた生成物に代え、温度を還流温度に上げ、時間
を１０日にして、所望の生成物を４種のシアステレス異
性体の混合物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィ
ーはその３種を次の順序で純粋に溶離はせた。

異性体Ａ　：　ｒｎｐ：１７８−１７９℃；質量ス被り
トル：Ｍ＋＝３５９゜ 元素分析：計算値（ＣＩ＠Ｈ１，Ｎ０ＩＩとして）：Ｃ
，ｆ３８．５：Ｈ，１０，４：Ｎ、８．９冥測値：Ｃ，
８Ｂ、４：Ｈ，■０．１：Ｎ、８．８゜異性体Ｂ：ｍｐ
　１４８−１４９’Ｃ；’ｊｊ量スシス４クトル二 異性体Ｃ：ｒｎｐ　１５１−１５２Ｃ；’Ｊｊ量スーミ
クトル：７Ｖ″ｌ−３５９；実測値：　６８．５　：　
１０．１　；＃，　８．８　＋実施例３６。

Ｐｈｔｔ−Ｌｅｕアミン：異性体Ａ，Ｂ及びＣ実施例２
０の方法で，　Ｂａｃ−Ｐｈｅ−ＡＬαをエトキシカル
；に−／Ｉｚ−　Ｐｈｔｔ−Ｌｔｔｕに代え、且つ実施
例８で得られた化合物を実施例３５の異性体Ａ％Ｂ及び
Ｃに系統的に代えて、所望生成物が得られた。

異性体Ａ：質量スイクトル：（Ｍ−４４）十−５９２。

元素分析二計算値（　Ｃ，Ｈ，、Ｎ，０テとして）：Ｃ
　、　６５−０　：Ｈ．　９．０　：Ｎ，　７．１実測
値：　Ｃ　、　６　５．０　：Ｈ，　８．９　；ＪＶ，
　６．９　。

異性体Ｂ：質量スイクトル：　（Ｍ十Ｈ）＋−５９２　
、異性体Ｃ：質量スペクトル：　ＣＭ十Ｈ）＋−５ｏｚ
　、実測値：Ｃ　、　６　５．２　；Ｈ，　９．１　：
／ｌ／，　？．０　。

実施例３？。

無水ＴＨＦ（２４０ｒｎｌ）中のＴｓ−Ｌｅｗ　（　１
　５．！ｉ’、５３ｒｍｎ．ｏｌｌ　）の撹拌−７８℃
溶液にルーブチルリチウム（　０．９１Ｍヘキサン溶液
の５７．８ｍ／）を加え、１５ｙｒＬｊｎ．後にイン（
ンチルマグネシウムブロマイド（０８Ｍ　ＴＨＦ溶液の
１８５１１Ｖ）を加えた。混合物を還流温度で３日加熱
し、次に冷却して０℃１Ｍ　　ＨＣＩＨＣｌＣ５０Ｏに
注入した。層を分離して、水相をエーテル（３ｘ１５ｏ
ｍｚ）で抽出した。

合併有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（　２　Ｘ　１５　０ｔ
ｎｌ　）とブライン（１５ＯＮ）で洗浄した。乾燥、蒸
発させて残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにか
けて？．４３，Ｖ（４１％）の所望生成物を得た。質量
スペクトル：（Ａ／十Ｈ）十＝３４０。

元素分析：計算値（　Ｃ，、Ｈ，。Ｎｏ，Ｓとして）：
Ｃ’，ｔＢ３．７：Ｈ，８．６；＃，４．１実測値：　
ｃ　、　６４．０　：Ｈ．　８．６　；Ｎ，　４．１　
。

実施例３８゜ 無水ＴＨＦ（８ｔｎｌ）中の実施例３７で得られた生成
物（７９１ｎｇ、０．２３　ｙｗｎｏｌ　）の撹拌０℃
溶液にビニルマグネシウムブロマイド（１，ＯＭＴＨＦ
溶液の１．５Ｎ）を滴加した。混合物を加温（室温ｓ　
１０　Ａｆ、）、クエンチ（８１Ｈ２０＋２ｍブライン
）、０．Ｉ　Ｍ　ＨｓＰ　０４　（’ｆｌＨ＝　７　）
を用いて酸性にし、エーテル（３ｘ＋ｍ）で抽出した。

合併したエーテル相を洗浄（４ゴブライン）、乾燥ＣＮ
ａ、ｓｏ、）、濾過、蒸発させて８１１ｎｇ（９５％）
の所望生成物をジアステレオ異性体の４：１混合物とし
て得た。

実施例３９゜ 液安（８ＯＮ）中の実施例３８で得られた化合物（４０
０〜、１．０９　ｒｖｎｏｌｌ　）の溶液にナトリウム
（１００ｍ９．６，５ｍｍａｌｌ　）を加えた。６んτ
、後、アンモニアを窒素流下でゆっくり蒸発させた。ベ
ンゼン（５０Ｍ）ト１　：　１、：ｒ−タンール：水（
２０Ｍ）を撹拌しつつ加えた。層が分離し、水相をエー
テルで抽出した。合併した有機相を乾燥Ｃｌ５ＳＯ４人
沖過、蒸発させて８５■（３７％）の所望生成物を得た
。

実施例２０の方法で、アミン塩酸塩とＮ−メチルモルホ
リンを上で得られた生成物に変えると、クロマトグラフ
ィーにかけて後、所望の主シアステレス異性体が３５％
収率で得られた。ＦＡＲ５！ｔ、量スベク）　ル：　（
Ｍ＋Ｋ　）＋＝５７０゜元素分析：計算値（Ｃ＠６Ｈ４
＠、Ｎ、Ｏ，として）：（ＩＩ’、６７．８：Ｈ，９，
３；Ｎ、７．９実測値：（１’、６７．７；Ｈ，９，６
；Ｎ、？、３゜実施例４０゜ （４Ｓ）−アミノ−２，８−ジメチル−５−ヒドロキシ
−実施例３８の方法をスケールアップすると、クロマト
グラフィーにかけて後、純粋な少量のジアステレオマー
が単離された。実施例３９と同様な処理が実施例３９で
得られた生成物の所望異性体を生じた。

実施例４１゜ Ａｌａアミド 実施例３２の方法で、実施例ｚ８で得られた化合物を実
施例３９で得られた化合物に変えると所望の生成物が得
られた。

実施例４２゜ ４　Ｓ−アミノ−３−イソ（フチルー６−メチル−１，
２゜３−トリヒドロキシへブタン、異性体ＢのＢｏｃ−
Ｐｈｅ−Ａｌａアミド 実施例３ｚの方法で、実施例２８で得られた化合物を実
施例４０で得られた化合物に変えると、実施例４１で得
られた生成物の所望ジアステレオマーが得られた。

実施例４Ｂ。

実施例３９のＮα／ＮＨ，還元方法で、実施例３８で得
られた化合物を実施例３３で得られた化合物に代えると
、実施例３４で得られた化合物の対応する３（Ｅ）−ヘ
プテン異性体が得られ、これを実施例３５の方法で酸化
した。この方法で１種の異性体の２　（Ｓ）−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−アミノ−１−シクロヘキシル−６
−メチル−３，４゜５−トリヒドロキシへブタンが遊離
され、分離されて、実施例３６の方法に従って所望の化
合物に変換された。

実施例４４゜ トリフェニルメチルホスホニウムアイオグイド（２４，
８１ｍｍｏｌ）に５：１テトラヒドロフラン（ＴＨＥ）
；ジメチルズルフォキシド（Ｚ）ＩＳＯ）１１５ｍｊ中
にカリウムヘキサメチルジシルアザイド（２２，９ｍｍ
ｏｌ　）の０℃溶液を滴加した。０℃で１時間混合後液
を一７８℃に冷却し乾ＴＨＦ９５ν中にＢｏｃ−シクロ
ヘキシルアラニナル４．９０ｇ（１９，０８ｒｒｖｎｏ
ｌ、ＢｏＣ−シクロヘキシルアラニノールのＳｗｔｒｒ
ｎ酸化（Ｍａｎｃｕｓｏ、Ａ、Ｊ：Ｈａｎｇ、、Ｓ、Ｌ
、；およびＳｗｏｒｎ、Ｄ、　、Ｊ、Ｏｒ　、Ｃｈｅｒ
ｎ、　１９７８　ｅ　４３　＊　２４８０）によって製
造された。〕の溶液を加えた。−７８℃で１時間撹拌後
混合物を室温まで上昇させた。反応混合物を塩化アンモ
ニウム水溶液で冷しエーテル（２Ｘ３００ｍ／）で抽出
した。有機相を順次１０％ＨＣｌ（ＺＯＯα）、飽和Ｎ
ａＨ８Ｏｓ　（２Ｘ　２００ｔｎｌ　）、Ｈ２Ｏ（２ｘ
２０ｏ１）、飽和ＮａＨＣＯ，（２Ｘ　２００ｙＪ　）
および塩溶液（２０ＯＮ）で洗いＭｙ；Ｏ，上で乾かし
Ｅ過蒸発した。残渣をクロマトグラフ法（４Ｏｐｍ　　
Ｓ　ｓ　０２　　；エーテル：ヘキサン１５：８５）に
より精製し望む化合物を収率６０％でえた。質量スにク
トル：（Ｍ−１４）＋＝２５４゜実施例４５゜ 実施例４４でえた化合物３１０ｒｎ９（１，２２ｍｒｎ
ｏ１３　）を無水メタノール３５１ｆｆＪ中にＩＭ無水
ＭＣＩの液にと；ａ−Ｌ、２２時時間後媒を蒸発して対
応するアミン塩酸塩２３０■（９９％）をえた。これを
更に精製せず次に使用した。

Ｎ−メチルモルフォリン１２２ｆＲ９（１，２１ｒｒｙ
ｎｏｌ　）を含む乾ＴＨＦＢＷＩ中にＢｏｃ−Ｐｈｇ−
Ａｌａ　４０８１’ｌｆ／　（１，２１ｒＲｎＬｏｌ）
の溶液を一１３℃で撹拌しながらこれにインブチルクロ
ロフォーメート１６５１ｎｇ（１，２１ｍｍｏｌ　）を
滴加した。３分後にＮ−メチルモルフォリン１２２■を
含むｌ：ＩＴＨＦ：ＤＭＦ液４ｄ中に上記アミン塩酸塩
２３０■（１２１ｍｍｏｌ）の−１３℃溶液を滴加した
。混合物を２時間で室温まであたためた。蒸発でえた残
渣を酢酸エチル３０ｄとＯ，１Ｍ　Ｈ，ＰＯ４１Ｑｗｌ
に分配した。有機相を塩溶液１０１、飽和ＮａＨＣＯ３
１０ｍ、　および塩溶液１０１１１Ｊで順次洗い乾燥、
濾過、蒸発およびクロマトグラフ精製（５５１１８％　
０＊　：　９５　：　５　　Ｃ＃ｔＣＪｔ　：　ＣＨｓ
ＯＨ）　シて望む化合物４６２ダ（８１％）をえた。

実施例４６゜ ３（Ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−１，２（Ｒ，
Ｓ）ＴＨＦ５ＭＩ中に実施例４５からえた化合物１００
Ｉｎ９（０，２１２ｍｍｏｌ　）の溶液を攪拌しなから
Ｏｓ’、溶液（ｔ−ブタノール中に２．５　Ｗ／　Ｖ％
溶液）０．０６５ｄを加え次いでＮ−メチルモルフォリ
ンＮ−オキサイド５７Ｔｎ９（ｏ、４ｚ４ｍｙｎｏｌ　
）を加えた。４．５時間後塩溶液１０ｄを加え混合物を
エーテル（４Ｘ８ｄ）で抽出した。有機相を併せ１０％
Ｎａ、５ｏ３（３Ｘ６ｄ）、０．ＩＭ　Ｅ３Ｐ０４５１
１、および塩溶液（５Ｍ）で順次洗い乾燥、濾過および
蒸発して望む生成物９７Ｆｎｇ（９１％）をえた。質重
スイクトルＭ＋＝５０５゜実施例４７゜ ＴＨＦ２０１１１中に２　（Ｓ）−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−アミノ−１−シクロベキクルブト−３−エン
１．００ｇ（８，９５ｍｍｏｌ　）の撹拌溶液にＯｓ’
、溶液（ｔ−ブタノール中２．５　Ｗ／　Ｖ％浴溶液１
．２１１４とＮ−メチルモルフォリンＮ−オキサイド１
．０７　Ｊｉ’　（７，９０ｍｍｏｌ　）を加えた。２
４時間後混合物をエーテル５ＯＮと塩溶液２５Ｗｌｔと
に配分した。有機相をエーテル（３×ｚ５ｗｔｊ）で抽
出し有機相を併ぜて１０％Ｎａ２５ＯＢ（４Ｘ　１０ｍ
ｊ？）　１．０Ｍ　Ｈ，ＰＯ４（２Ｘ８−）、および塩
溶液（１５１１７）で順に洗った。乾燥蒸発して望む生
成油１．１４ｇ（１００％）をえた。”ＨＮＭＲはジア
ステレオメル（ＮＨ４，４３と４．５６　ｐｐｍ）の１
：１混合物であることを示した。

実施例４８゜ 実施例４７でえられた化合物１．１０　ｇ　（３，８２
ｎｖｎｏｉｌ　）を無水ＩＡｆ　ＨＣｌ３／ＣＨ３０Ｈ
８０ｄと１６時間処理し直ちに蒸発乾燥して対応するア
ミン塩酸塩０．８５ｇ（１００％）をえた。

ジクロロメタン１５罰中に上記塩酸塩３４４１ｋｇ（１
，５４ｍｍｏＡ）とイミダゾール１０５１！の懸濁液に
トリエチルアミン１５６１ｎ９とｔ−ブチルジメチルシ
リルクロライド２３２■を加えた。３１時間抜溶媒を蒸
発し残渣を再び無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１
５ｒｄにとかした。Ｂｏｃ−Ｐｈｍ−Ｈｉｓ６１’ａ■
と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）３１
２１ｎ９を加えた。−２３℃に冷した撹拌溶液に１．３
−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）３１８■
を加えた。３時間後に室温にあたため１３時間後に溶媒
を真空蒸発し残渣を酢酸エチル４ＯＮにと〃為し濾過し
飽和ＮａＨＣＯｓ　（２ｘ　１０ａｔ　）と塩溶液（ｌ
ｏｗ）で洗いＮａ２ＳＯ４で乾かした。炉遇し蒸発し残
渣をシリカゲル上クロマトグラフ処理しジクロロメタン
−メタノール混合液で溶離して望む生成物４４１１ｎ９
（４２％）ｆえた。質量スイクトル（Ｍ−１４）”−６
８６゜ ＣＪＩ、。Ｎ、０６Ｓｉに対する分析計算値：Ｃ，６Ｂ
、０：Ｈ，８，’ｌ：Ｎ、１０．２測定値：　Ｃ、６２
，８：Ｈ，９，０：Ｎ、　９．９　。

実施例４９゜ 無水ＴＨＦ５ｗｆ中実施例４Ｂからえた生成物２００Ｉ
ｎｇ（０，２９１ｍｍｏｌ　）の０℃撹拌溶液にＴＨＦ
中１ど　テトラブチルアンモニウムフルオライド溶液９
．５３ｍを加えた。

液を４時間で室温にあたため蒸発し之。残渣をクロロホ
ルムにとかし水で３回、塩溶液で１回洗った。乾燥蒸発
してえられたゴム状物質を熱酢酸エチル８ｄで処理した
。冷却し濾過して望む物質２５１Ｍ”えた。質量スイク
トル＝（Ｍ十Ｈ）”＝５’７２゜ Ｃｙ、Ｈ，Ｎ、０６−−；Ｈ，Ｏに対する分析計算値：
（１’、６２．１：Ｈ，８，０ニア１／、　１２．１測
定値：　Ｃ、６２，４；Ｈ，８，２：Ｎ、　１２．０　
。

実施例５０゜ 乾燥ＴＨＦ２４Ｑ＊中にＴａ　−Ｌｇｓｌ　５　ｇ　（
５３ｍｍｏｌ　）の−７８℃撹拌溶液にヘキサン中０．
９１Ａｆブチルリチウム溶液５７．８ｄを加え１５分後
ＴＨＦ中０．８Ｍイソプロピルマグネシウムブロマイド
溶液１８５１を加えた。混合物を３日間加熱還流させた
後冷却しＯ℃ＩＡｒ　ｌＩＣｌ３００１１７中に注入し
た。層を分は水相をエーテル（３Ｘ１５０ｍｊ）で抽出
した。有機層を併＋！：胞和ＮａＨＣＯｓ　（２ｘ１５
Ｑｍｊ）と塩溶液１５０１１Ｊ！！で洗った。乾燥蒸発
し残渣をシリカゲル上クロマトグラフ処理し望む生成物
７．４３ｇ（４１％）をえた。質量スイクトル：　（Ｍ
＋Ｈ）＋−３４００Ｃ１，ＨＨＮＱ、３に対する分析計
算値：（ＩＩ’、６Ｂ、７：ｆｆ、８．６：ＪＶ、４．
１測定値：Ｊ６４．Ｏ：Ｈｅ８．６：Ｎａ４．１一実施
例５１゜ 乾燥ＴＨＦ８Ｍｌ中に実施例５０からえた化合物７９ｍ
ｇ（０，２３ｍｍｏｌ　）の０℃撹拌溶液にＴＨＦ中１
．０Ｍビニルマグネシウムブロマイド溶液１．５１１１
ｊｔ−滴加した。混合物を室温に１０時間おきＨｔＯ８
ａＡ！と塩溶液２−を加え０．１ｙＨ，ＰＯ，でｐＨ？
散性としエーテル（３ｘ４＋Ｊ）で抽出した。併せたエ
ーテル相を塩溶＠　４　ｍｆｆ１で洗いＮａ、ＳＯ，で
乾かし濾過蒸発して望む生成物８１■（９５％）を４＝
ｌジアステレオメル混合物としてえた。

実施例５２゜ 液体アンモニア８０１中実施例５１からえた化合物４０
０１ｎｇ（１，０９ｍｍｏｌ　）の溶液にナトリウム１
５０■（６，５ｍｍｏｌ）を加え６時間後窒素流のもと
でしづかにアンモニアヲ蒸発させた。撹拌しつつベンゼ
ン５０ｔＭと１＝１エタノール：水混合液２０１１Ｌｔ
を加えた。層を分は水相をエーテルで抽出した。併せた
有機相ｆＮαｔｓｃｈｋで乾かし濾過蒸発して望む生成
物８５■（３７％）をえた。

実施例４５の方法にしたがい、但しアミン塩酸塩とＮ−
メチルモルフォリンを上にえた生成物で置換してクロマ
トグラフ法のあと望む主ジアステレオメルな３５％収率
でえた。ＦＡＢ質量ス（クトル（Ｍ十Ｋ）十＝５？Ｏ０
ら、Ｈ，Ｎ３０．に対する分析計算値：Ｃ，６７，８：
Ｈ，９，３：Ｎ、７．９測定値：Ｃ，６フー７：Ｈ，９
，６：Ｎｊ７．３゜実施例５８゜ 実施例５２からえた化合物を用いて実施例４６の方法を
行なった。但しＮ−メチルモルフォリンＮ−オキサイド
をＮａ１０４水溶液で置換して望む化合物をえた。

実施例５４゜ 実施例５３からえた化合物をメタノール中１当量のＮａ
ＥＥ４と処理して望む化合物をえた。

実施例５５゜ 実施例５１の方法を拡大してクロマトグラフ処理して少
部分ジアステレオメルを純粋に分離した。実施例５２．
５３および５４の方法に２いても同様に処理して実施例
５４の生成物の望む異性体かえられた。

実施例５Ｇ。

無水トルエン２５０ｄ中にＢｏｃ−シクロヘキシルアラ
ニンメチｋ　ｊｌ−ステル４θｇ（１４０ｒＭＬｏｊ）
の−７８℃撹拌溶液ニトルエン中１．５Ｍジイソブチル
アルミニウＡ／’イドライド溶液１２１．４ｙ（１ａｏ
ｘ％）を内部温度−６０℃＝６６＝ 以下に保つ様な速度で加えた。更に一７８℃でｚＯ分油
混合アルデヒド溶液を直ちに下記する様に使った。

無水ＴＨＦ／ＤＭＥ　Ｏ（１０００ｒａｌ／　２００ｒ
ｎｌ　）混合物中カリウムハイドライド（３２，０９ｇ
、油中３５％分散液）懸濁液に０℃、乾燥Ｎ鵞のもとで
１，１．１，３．３−へキサメチルジシラザン４９．０
７ｇ（２００Ｍ％）を満願した。０℃で１時間混合後こ
の溶液を管によってインインチルトリフェニルホスホニ
ウムブロマイド１２５．６６、ｉ９’（２０９Ｍ％）入
り０℃フラスコに入れた。混合物を一７８℃に冷しなが
ら１時間激しく撹拌した。上につくったアルデヒド溶液
を一７８℃で管によって加えた。−７８℃で１５分混合
後混合物をしづかに室温にあたためた後４０℃に１２時
間加熱した。混合物を室温に冷しメタノール？、６５ｄ
と次いでＲｏｃｈｅｌＬｇ塩溶液（１００ｍ飽和液と５
００ｄＨ，０）を加えた。次いで混合物を酢酸エチルで
２回抽出した。併せた抽出液を水と塩溶液で洗いＭｆＳ
Ｏ，上で乾かし蒸発して粗アルケンをえた。これをシリ
カゲル上クロマトグラフ（エーテル／ヘキサン）して望
む化合物１６．１（３８％）を８５　：１５シス：トラ
ンス異性体混合物としてえた。融点５３−５５℃。質量
ス４クトル：Ｍ＋＝３０９゜Ｃ１゜Ｂ３．Ｎｏ、の分析
計算値： Ｃ，７Ｂ、７　：ｆｆ、　１１．４：Ｎ、４．５測定［
：Ｃ，７Ｂ、８：Ｒ，１１，４：＃、４．５゜実施例５
７゜ 乾燥ＴＨＦ１５ＯＮ中実施例５６からえた化合物８．５
０、！ｉ！　（２７，５ｍｍｏｌ　）の溶液にｔ−ブタ
ノール中２．５％０ｓ０４溶液２．８ａとＮ−メチルモ
ルフォリンＮ−オキサイド９．２８　、！ｉ’　（６８
，７ｍｍｏｌ　）を加えた。４日混合合物をエーテル２
００１と塩溶［１００Ｍに配分した。水相をエーテ／’
（２ｘ１ｏｏｍ）で抽出し有機相を併せｌｏ％Ｎａｔ８
０゜液、０．１Ｍ　Ｂ５ＰＯ４＆よび塩溶液で洗った。

ＭｆＳＯ４上で乾かし蒸発し残渣１０．８１Ｊをシリカ
ゲル上クロマトグラフして溶離し次の順序で４ジオール
（収率６ｏ％）をえた。

３（Ｒ）、４（Ｓ）質量スペクトル：（ｆ＋ｌ＋−３４
４Ｃ０゜Ｈ，，７１／　０．の分析計算値：（ＩＩ’、
６６．４：Ｈ，１０，９：Ｎ、４．１測定１［：Ｃ，６
６，４；Ｂ、ｌＯ，８；＃、８．９゜３（Ｓ）、４（Ｓ
）質量スペクトル：（Ｍ＋ｌ＋−３４４。

Ｃ０゜Ｈ８，ＨＯ，の分析計算値： Ｃ，６６，４：＃、１０．９；＃、４．１測定値：Ｃ，
６６，４：Ｈ，１１，１：Ｎ、４．０゜３（Ｒ）、４（
Ｒ）質量スペクトル：（Ｍ＋ｌ＋＝３４４゜３（Ｓ）、
＋（Ｒ）質量スペクトル：（Ｍ十Ｈ）十−３４４゜Ｃ１
１ＩＨｓ７ＮＯ，に対する分析計算値：Ｃ，６６，４：
ＨＩｌＯ，９；／ｌ／、４．１測定値：　Ｃ、６６，０
：Ｈ，１０，７：Ｎ、　４．０　。

実施例５８゜ 」二 実施例５？の３（Ｒ）、４（Ｓ）ジアステレオメルをＨ
Ｃｌ３−メタノールで保護基除去し実施例４８の方法に
よりｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールと１，３−ジシ
クロへキシルカルボジイミドを用９てえられた生成物を
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓにカップルさせ望む生成物を収
率４０−６０％でえた。質量ｘ−！り）ル：　（Ｍ十Ｈ
）十−６２８゜−フＯ− Ｃ３４Ｈ，、Ｎ、０６・ｇ、ｏに対する分析計算値：Ｃ
，６８，２；Ｈ，８，６；＃、１０．８測定値：Ｃ，６
Ｂ、２：Ｈ，＆４：＃、１０．５゜実施例５９゜ 実施例５８の方法により３（Ｒ）、４（Ｓ）ジアステレ
オメルを３（，９）、４（Ｓ）ジアステレオメルで置換
し望む化合物をえた。質量スイクトル：　（Ｍｆｌ＋−
６２８゜ＣおＨ５，Ｎ、０６・百Ｈ，Ｏに対する分析計
算値：ｃ、６４．１；Ｈ，８，６；＃、１１−０測定値
：Ｃ，６４，０：Ｈ，８，６；Ｎ、１０．６゜実施例６
０゜ 実施例５８の方法により３（Ｒ）、４（Ｓ）ジアステレ
オメルを３（Ｒ）、４（Ｒ）ジアステレオメルで置換し
て望む化合物をえた。質量スぜクトル：　（Ｍ−）−Ｈ
）＋＝６２８゜ＣｕＨ，５，Ｎ、　０６・馬Ｏに対する
分析計算値：Ｃ，６３，２；Ｈ，８，６：７Ｖ、１０．
８測定値：（１”、６Ｂ、１；Ｈ，８，５ニアＶ、１０
．７゜実施例６１゜ 惹 実施例５８の方法により３（Ｒ）、４（Ｓ）ジアステレ
オメルを３（Ｓ）＋（Ｒ）ジアステレオメルで置換して
望む化合物をえた。質量スイクトル：　（Ｍ−）−Ｈ）
＋＝６２８゜ＣｕＨ，、Ｎ、０６−　ｓＡＨ，Ｏに対す
る分析計算値：Ｃ，ｅ８．７；Ｈ，８，６：Ｎ、１０．
９測定値：　Ｃ、６Ｂ、８　：Ｈ，８，８：Ｎ、　１０
．７　＋実施例６２゜ 乾燥）ルエン６Ｑ　ｗｔ中Ｂｏ　ｃ−シクロヘキシルア
ラニンメチルエステル１０．２１　（３５，８ｍｍｏｌ
　）の−７８℃撹拌溶液にトルエン中１．５Ｍジインブ
チルアルミニウムハイドライド溶液３４ｄの液を加えた
。３０分後ＴＨＦ中ＩＭビニルマグネシウムブロマイド
溶液１０８Ｎを加え０℃で１５分混合後注意してメタノ
ールと処理しまた水１４０ｄ中Ｒｏｃｈｇｌ１ｇ塩飽和
水溶液２ＺＩＩＪと処理し一過した。固体を酢酸エチル
で５回抽出し、抽出液とｐ液を併せ有機相を塩溶液で洗
い乾燥し一過蒸発して油１０．２Ｊｉｌをえた。シリカ
ゲル上クロマトグラフ処理しヘキサ／−酢酸エチル混合
液で溶離して望む生成物６．１ｆ（６０％）をえた。

Ｃ，６Ｈ，。Ｎｏ３・％　＃２０に対する分析計算値：
Ｃ、６６，８：Ｈ，１０，３：Ｎ、　４．９測定値：　
Ｃ、６６，９：Ｈ，１０，２：＃、　４．７　。

乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｒｐｔｌ中に
実施例６２Ａからえた生成物２．８０　、！ｉ’　（９
，８８ｍｙｎｏｌ　）を乾燥ＤＭＦ　５　Ｑ＋＋＋Ｊ中
ＮａＨ（油中６０％分散液５９３■、１４．８ｒｒｖｎ
ｏ１．ヘキサンで洗った）懸濁液に撹拌しながら加えた
。

３時間混合合物に水７５０１と塩溶液１００１を加えエ
ーテル（５Ｘ１０ＯＮ）で抽出した。有機相を併せ塩溶
液（３Ｘ　５０酎）で洗いＭｆＳＯ，上で乾かし一過蒸
発して油２．２３．！ｉ’をえた。粗生成物ｔｖＮＭＲ
ｙ、−！クトル４１５（Ｓ）　。

５（Ｒ）ジアステレオメル８２　：１８混合物を示した
。シリカゲルクロマトグラフ法により純ジアステレオメ
ル５（Ｓ）−’７４− を８０％回収できた。

Ｃ，、Ｈ□ＮＯ，に対する分析計算値：ｃ　、　６８．
９　：ｚｒ、　９．１　：Ｎ、　６．７測定値：Ｃ，６
８，４：Ｈ，９，２：Ｎ、６．５゜質量スペクトル：　
（Ｍ＋１　）＋＝２１０．５Ｒ：質量ス４クトル：（ｆ
＋１）＋−２１０゜ ベンゼン１６１１７と酢酸エチル３ばにとかした実施例
６２Ｂからの化合物１　、！ｉ’　（４，７８ｍｍｏｌ
　）の溶液に水１６ｍ中にカリウムバーマンガネート８
．０１ｇの溶液を加えた。えられた２相混合物を激しく
混合しテトラブチルアンモニウムブロマイド１５３■を
少しづつ加えた。室温で２時間混合後ナトリウムバイサ
ルファイド液を加えてｐＨ３とし酢酸エチルで抽出した
。乾燥蒸発して望む生成物油を収率５９％でえた。

テトラヒドロフランにとかした実施例６２Ｃからの化合
物の一７８℃溶液に３．５当倚のエチルマグネシウムブ
ロマイドを加えた。−７８℃で１．５時間混合後室温で
１時間混合し反応混合物を水でうすめエーテルで抽出し
た。エーテル液を乾かし蒸発して収率７３％で生成物を
えた。

ジオキサ７６０ｍノと水４ｏ！ＩＬ１３中に実施例６２
Ｄからの化合物（１，６９ｍｍｏｌ　）とバリウムハイ
ドロオキサイド８水化物（８，３８ｒｒｖｎｏ（１）の
溶液をＮｔのもとで２１時間加熱還流さぞた。固体バリ
ウムカーボ不−１１Ｆ遇しｐ液を部分蒸発した。残渣を
水でうすめえた液をエーテル抽出した。

有機液を塩溶液で洗いＭｙＳｏ、上で乾かし蒸発して望
む生成物を収率７６％でえた。

Ｈｉｓアミド 実施例４８の方法により１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールと１，３−ジシクロへキシルカルボジイミドを用い
て実施例６２ｇの生成物をＥｏｃ−Ｐｈｅ−Ｅｉｓとカ
ップルさせて望む生成物を収率５５％でえた。

実施例６Ｂ。

実施例５８の方法によって行なった、但しＢｏｃ−Ｐｈ
ｅ　−ＨｌｇをＢｏｃ−Ｅｉｓで置換した。質量スペク
トル：　（Ｊ／）＋＝−Ｎ汀− Ｃ，、Ｈ４４Ｎ、　Ｏ，−％Ｈ，０に対する分析計算値
：Ｃ、６０，８；Ｈ，９，１；７Ｖ、　１１．３測定値
：Ｃ，６０，９；Ｈ９，２；＃、１１．０゜実施例６４
゜ アミド 実施例６３でえた生成物をＨＣｊ−メタノールで保護基
除去をしてえた生成物を実施例４８のＤＣＣ７ＨＯＢＴ
法を用いてｔ−ブチルアセテルーシクロへキシルアラニ
ン（ＴＥＡ−ＣＨＡ）にカップルさせた。

実施例６５゜ 実施例６４の方法を用いたが、ＴＥＡ−ＣＨＡをエトキ
シカルボニル−（０ＣＨ３）　Ｔｙｒ−Ｈ４ｓで置換し
て望む生成物をえた。質量スペクトル：　（Ａ／＋ｌ＋
−６３０゜実施例６６゜ 実施例６４の方法を用いたが、ＴＥＡ−ＣＨＡをアセチ
ル−Ｎ−メチルＰｈｅで置換して望む化合物をえた。質
量スペクトル：Ｍ＋＝５８３゜ 実施例６７゜ 実施例６４の方法を用いたがＴＥＡ−ＣＨＡをＯ−アセ
チ＃　−Ｌ　−３−フェニル乳酸（ＡＣ−Ｐｌ−ＯＨ）
で置換して望む化合物をえた。

実施例６８゜ ＭｅＯＨ中実施例６７の生成化合物３７．４１Ｑ（０，
０６５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でに、ＣＯｓ　９．１”
９（０，０６５ｒｎｙｎｏｌ；　）を加え３０分混合し
た。蒸発残渣を酢酸エチルと水に配分した。有機相を塩
溶液で洗いＭｆＳＯ，上で乾かし蒸発して望む化合物３
２１ｎｇ（９３％）をえた。質量スぜクトル：（Ｍ十Ｈ
）十＝５２９゜ ｃ、１ｎ舗Ｎ４０６・百Ｈ，Ｏに対する分析計算値：Ｃ
、６４，８：Ｈ，８，４：Ｎ、　１０．４測定値：Ｃ，
６４，６；Ｈ，８，３；Ｎ、１０．１゜実施例６９゜ ２Ｓ　−アミノ−１−シクロヘキシル−３Ｒ，４ｓ−ジ
ヒドロキシ−６−メチルへブタンのＢｏｃ−α−Ｈａｌ
ｌ−Ｈ４ｓアミド 実施例６４の方法を用いたが、ＴＥＡ−ＣＨＡをＢｏｃ
−α−ナフチルアラニン（Ｂｏｃ−α−Ｎａｌ）で置換
して望む化合物をえた。質量スペクトル：　（Ｍ＋ｌ＋
＝ｅ　？　ｇ。

実施例７０゜ 実施例６４の方法を用いたが、ＴＥＡ−ＣＨＡを２．２
−ジベンジル酢酸（Ｄｂα−０Ｈ）で置換して望む化合
物をえた。

実施例７１゜ 実施例６４の方法を用いたが、ＴＥＡ−ＣＨＡを３−フ
ェニルプロピオン酸（Ｐｐ−ＯＨ）で置換して望む化合
物をえた。質量ス４クトル：（Ｍ十Ｈ）十＝５１３゜Ｃ
２゜Ｈ４４Ｎ、０．・％Ｈ，Ｏに対する分析計算値：Ｃ
，６６，８：Ｈ，８，７：＃、１０．７測定値：（１’
、６６、ｆｌニア／、８．８；＃、１０．５゜実施例７
２゜ 実施例６４の方法によりＴＥＡ−ＣＨＡをエトキシカル
ボニル−Ｐｈｔｔで置換して望む化合物をえた。質量ス
ペクトル＝（Ｍ十Ｈ）＋＝６００゜ Ｃ３，Ｈ４＠Ｎ、Ｏ，・百Ｈ，Ｏに対する分析計算値：
Ｃ，ｆｌ、ｌＨ，８，３；＃、１１．５ｄ１り定１丁寛
：ｃ、６２．８；　Ｈ，８，３；＃、１１．４゜実施例
７８゜ Ｌ 実施例６４の方法によりＴＥＡ−ＣＨＡの代りにアセチ
に−Ｐｈｇを用いて望む生成物をえた。質量スペクトル
＝（Ｍ十Ｈ）十＝５７０゜ Ｃ３ｉＨ，、Ｎ、０１．ｚＨ２ｏに対する分析計算値：
Ｃ，６４，３；Ｈ，８，２；＃、１２．１測定値：ｃ、
ｅ４．２；Ｈ，ｓ、ａ；Ｎ、１２．ｏ。

実施例？４゜ と 実施例６４の方法によりＴＥＡ−ＣＨＡの代りにＢｏｃ
−Ｌｅｕを用いて望む生成物をえた。質量スペクトル＝
（Ｍ十Ｈ）十＝５９４゜ Ｃ３，Ｈ，、Ｎ、Ｏ，−、Ｈ，Ｏに対する分析計算値：
Ｃ，６１，８；７／、９．４；＃、１１．６測定値：Ｃ
，６１，８：Ｈ，９，３：＃、１１．６−実施例？５゜ 実 施例側５４を用いＴＥＡ−ＣＨＡＯ代りにｔ−ブチル−
アミノカルボニル−Ｐｈｔｔ（Ｔｂａｃ−Ｐｈｅ）を用
いて望む生成物ヲエた。Ｃ−Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｋ対する実
際計算質量６２７．４２３３゜測定量６２７．４２２６
゜ 実施例７６゜ ジヒドロキシ−６−メチルへブタンのＢｏｅ−Ｐｈｅ−
ＡＩＪａアミド′ 実施例４５の方法により実施例４４でえた化合物の代り
に実施例５７の３（Ｒ）、４（Ｓ）ジアステレオメルを
用いて望む化合物をえた。質量スペクトル：　（Ｍ−Ｈ
）十−５６０゜Ｃ１ＩＨ，１Ｎ、０６に対する分析計算
値：ｃ　、　６６．３　：Ｈ，９，１：Ｎ、　７．５測
定値：　Ｃ、６６，０；Ｈ，９，２：Ｎ、　７．３実施
例？？。

」 実施例７６の方法によりＢｏＣ−Ｐｈｅ−Ａｌａの代り
にＢｏｃ−Ｐｈｇ−Ｐｈｇを用いて望む生成物をえた。

質量スペクトル：（Ｍ十Ｈ）＋−６３８゜ Ｃ８，Ｈ，、Ｎ３０．に対する分析計算値：Ｃ、６９，
７；Ｈ，８，７；＃、　６．６測定値：Ｃ，Ｃ３９，４
：Ｈ，８，８：Ｎ、６．５゜実施例７８゜ ド 実施例７６の方法によりＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ａｌｌａの代
りにＢＯｃ−Ｐｈｅ−（３−ピラジイル）アラ＝７　（
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＰＡｌｌａ）を用いて望む化合物をえ
た。質量スペクトル：　（Ａ／＋ｆｆ）十≠６２８゜ Ｃ８Ｈ工Ｎ、０６・”Ａ　Ｈｚ　Ｏに対する分析計算値
：Ｃ、６４，１：Ｈ，８，５：Ｎ、　１１．０測定値：
Ｃ，６４，１；Ｈ，８，３；＃、１１．２゜実施例７９
゜ ８６一 ２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｒ）、＋
（Ｓ）−ジＰｈｅ−Ｌａｗアミド 実施例７６の方法によりＢｏａ−Ｐｈｅ−ＪＪａの代り
にＢｏｃ−Ｐｈａ−Ｌｅｕを用いて望む化合物をえた。

質量スペクトル：（Ｍ−１−Ｈ）十−５７６。

Ｃ，、Ｈ嘗、Ｎ５Ｏ６に対する分析計算値：Ｃ，６８，
７：Ｈ，９，３：Ｎ、　７．３測定値：Ｃ，６６，４；
Ｈ，９，５：Ｎ、７．２゜実施例８０゜ Ｃｐｓアミド 実施例７６の方法によりＢｏａ−Ｐｈａ−Ａｌａの代り
にＨｏｅ−Ｐｈ　ｇ　−Ｆｈ　ｅ　−（５ＣＨｓ　）Ｃ
’／ｓを用いて望む化合物をえた。質量スペクトル：（
Ａｆ＋ｌ”：６０８゜Ｃ」馬３九〇・Ｓに対する分析計
算値：Ｃ，６２，８；Ｈ，８，８：Ｎ、６．９測定値：
Ｃ’、６２．８；Ｈ，８，９：Ｎ、６．６゜実施例８１
゜ −Ｈ１ｓアミド 実施例６３の方法によりＢｏ　ｃ　−Ｈｉ　１１の代り
にＴ　ｓ　−ＣＮＭｅ。

ＮＨ，Ｂｎ）−Ｈｉｓ（ＤｕＶｉｇｎｇａｕ、Ｖ：Ｂｅ
んｒｅｎａ、Ｏ，に、　Ｊ。

ＢｊｏＬ（ｈｇｒｒＬ、１９３７　、１１７　、２７　
）ｋ用いて望む化合物をえた。質量スペクトル：　（Ｍ
＋Ｈ）十＝６３９　。

実施例８２゜ Ｐｈｇ−ＭｅＨｉｓアミド 液体ＮＨ，５１１１ｇと乾燥テトラヒドロフラン５ａ中
に実施例８１からえた化合物１００１ｎｇ（０，１５６
ｍｍｏｌ　）の−７８℃撹拌溶液に暗緑褐色が５分間つ
づくまでナトリウムを加えた。次いで固体粉末ＮＨ４Ｃ
ｌを加え混合物を蒸発した。

残渣を水に懸濁させり四ロホルムで数回抽出した。併せ
た抽出液をＮ８ｔＳＯ４上で乾かしｐ過し蒸発して２（
Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｒ）、＋（ｓ
）−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンのＭａＨｉａア
ミドをえた。実施例４８に記載のＤＣＣ７ＨＯＢＴ法を
用いて上記物質をエトキシカルボニル−Ｐｈａとカップ
ルさせて望む生成物をえた。

質量スペクトル：（＆−１４）十−６１４゜実施例８８
゜ 実施例５６の方法によりイソペンチルトリフェニルホス
ホニウムブロマイドの代りにイソヘキシルトリフェニル
ホスホニウムブロマイドを使って望む化合物をえた。

実施例８４゜ タン 実施例５７の方法により実施例５６からえた化合物の代
りに実施例８３からえた化合物を使って望む化合物をえ
た。

実施例８５゜ 実施例６３の方法により実施例５７の３（Ｒ）、＋（Ｓ
）ジアステレオメルの代りに実施例８４からえた化合物
を使って望む生成物をえた。質量スペクトル：　（Ｍ十
Ｈ）十＝４９５゜Ｃ，６Ｈ４６Ｎ４０．・％Ｈ，Ｏに対
する分析計算値：Ｃ，６２，０；Ｈ，９，４；Ｎ、１１
．１測定値：Ｃ，６２，２：Ｈ，９，４：Ｎ、１０．９
゜実施例８６゜ ミド 実施例５８の方法により実施例５７でえた化合物および
Ｅｏｃ−Ｐｈａ−Ｈｉｓの代りに実施例８５でえた化合
物およびｔ−ブチルアセチル（ＴＥＡ）−Ｐｈａ’に用
いて望む化合物をえた。、質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ
）十−ｏ４ｏ　。

Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０．・にＨ，Ｏに対する分析計算値：
ＣＩ　６６．２　；　Ｈ＃　９．０　＠　Ｎ　ｔ　１０
．７測足値：Ｃ，６ａ、ｌ　；Ｈ，９，１：＃、１０．
６゜実施例８７゜ ２（Ｓ）−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−シ
クロ実施例５６においてイソペンチルトリフェニルホス
ホニウムブロマイドをイソブチルトリフェニルホスホニ
ウムブロマイドで置換して望む生成物をえた。質量スペ
クトル：Ｍ＋−２９５゜ ０１ａＨ１，Ｎｏ、　−−；Ｈ２Ｑに対する分析計算値
：ｃ　、　？　２．０　；Ｈ，ｉ　１．３　；Ｎ、　４
．７測定値：Ｃ，？１．７；Ｈ，１１，１；／ｌ／、４
．．５゜実施例８８゜ サン 実施例５７の方法において実施例５６がらえた化合物の
代りに実施例８７からえた化合物を用いて望む化合物な
えた。

実施例８９゜ 」シ 実施例５８の方法において実施例５７からえた化合物の
代りに実施例８８からえた生成物を用いて望む生成物を
えた。質量スペクトル：　（Ｍ＋ｌ＋−６１４，。

実施例９０゜ アミド 実施例７９からえた化合物製法において、インインテル
トリフェニルホスホニムウプ四マイトの代りにプロピル
トリフェニルホスホニウムブロマイドを用いて望む生成
物をえた。質量スペクトル：Ｍ＋−５４７゜Ｃ，６Ｈ，
Ｎ、０６・イＨ，０に対する分析計算値：Ｃ，６５，２
；Ｈ，９，０；Ｎ、７−６測定値：Ｃ、６５，０；Ｈ，
８，９：Ｎ、　？、３　。

実施例９１゜ 実施例７９からえた化合物製造法においてイソペンチル
トリフェニルホスホニウムブロマイドの代りにフェネチ
ルトリフェニルホスホニウムブロマイドを用いて望む生
成物をえた。

実施例９２゜ 実施例５８からえた化合物製法においてイクイ／チルト
リフェニルホスホニウムブロマイドの代りにエチルトリ
フェニルホスホニウムブロマイドを用いて望む生成物を
えた。

質量スイクトル：　（Ｍ：ＩＩ）−６０００らｄ−Ｎ、
０６・イ馬Ｏに対する分析計算値：Ｃ，６Ｂ、６：Ｈ，
８，３；Ｎ、１１．６測定値：（ＩＩ’、６Ｂ、６；Ｈ
，８，３；＃、１１．５゜実施例９Ｂ。

無水トルエン２００Ｉｎｌ中にＢｏｃ−シクロヘキシル
アラニンメチルエステル３５．０ｇ（１２３ミリモル）
の−７８℃撹拌溶液にトルエン中１．５Ｍジイソブチル
アルミニウムハイドライド溶液１１７ｍｊ（１４０Ｍ％
）を内部温度−６０℃以下に保ちながら加えた。−７８
℃で更に２０分間混合後ＴＨＦ中２．ＯＭアリルマグネ
シウムク区ライド１８４ｍｌを加え混合物を０℃で１６
時間放置しメタノールで稀めた。

混合物にエーテルを加えた後くえん酸水溶液と塩溶液で
順に洗った。ＭｆｆＩＯ，上で乾かし蒸発しえた油をシ
リカゲル上クロマトグラフ精製して望む化合物を収率４
ｏ％でえた。

実施例９４゜ 実施例９３でえた生成物上に化学量論的量のｓｇＱｌと
ｔ−ブチルヒトロイルオキシドを用いるアリル酸化（Ｕ
ｒｎｂｅｒｔ　＃Ｍ、肌と５ｈａｒｐｌｅｓａ、に、凡
Ｊ、Ａｍ、Ｃんｅｍ、ｓｏｃ、＋１９７７゜９９．５５
２６）を行ないシリカゲルクロマトグラフして望む生成
物をえた。

実施例９５゜ ２（Ｓ）−７ミ／−１−シクロヘキシル−３（Ｒ）、４
（ｓ）−ジヒドロキシヘキス−５−エンのエトキシカル
ボニル−Ｐｈａ−Ｈ４ｓアミド 実施例５８の方法において実施例５７からえた生成物と
Ｂｏｃ−Ｐｈｇ−Ｈ４ｓの代りに実施例９４でえた生成
物とエトキシカルボニル−Ｐｈ　ｇ　−Ｈ４ｓを使って
望む生成物をえた。

実施例９６゜ 無水トルエン２５０＋＄にＢＯＣ−シクロヘキシルア２
二ンメチルエステル４０．９（１４ｏミリモル）（７）
−７８℃撹拌溶液に一６０℃以下の内部温度に保ちなが
らトルエン中１．５Ｍジイソブチルアルミニウムハイド
ライド溶液１２１．４ｄ（ｌａｏｈ％）を加えた。−７
８℃で更に２０分間混合した後アルデヒド液を直ちに次
工程に使った。

無水テトラヒドロフラン／ジメチルスルフオキシド（Ｔ
ＨＦ／ＤＭＳＯ）（１０００ｍｊ／２００ｍＡ）０℃混
合液中にカリウムハイドライド（油中３５％分散３２．
０９　ｇ）懸濁液に乾燥Ｎ、のもとで１，１，１，３，
３．３−へキサメチルジシラザン４９．０７ｇ（２０９
Ｍ％）を満願した。

０℃で１時間撹拌後管によってイソインチル）　ＩＪフ
ェニルホスホニウムブロマイド１２５．６６ｇ（２０９
Ａｆ％）ヲ入れた０℃フラスコに入れた。混合物を激し
く１時間混合しながら一７８℃に冷した。上記アルデヒ
ド液を一７８℃とし管を使って加え一７８℃で１５分間
混合し混合物をしづかに室温にあたため４０℃に１２時
間熱した。次いで混合物を室温に冷しメタノール？、６
５１ＭとＲｏｃｈｅｌｌｅ塩水溶液（飽和溶液１００Ｎ
と水５００ｍＡ）を加えた。次いで混合物を酢酸エチル
で２回抽出した。抽出液を水と塩溶液で洗った。ＭｆＳ
Ｏ，上をとおし乾かし蒸発しえた粗アルケンをシリカゲ
ル上クロマトグラフ精製（エーテル／ヘキサン）して望
む化合物をシス：トランス異性体８５　：１５混合物と
して１６．５ｇ（３８％）えた。融点５３−５５℃　質
量スペクトル：Ｍ”−３０９゜ ＣＩ。ＨＨＮＯ，に対する分析計算値：Ｃ，７Ｂ、７；
Ｈ，１１，４；Ｎ、４．５測定値：Ｃ，７Ｂ、８：Ｈ，
１１，４；Ｎ、４．５゜実施例９７゜ ステレオメル 乾燥ＴＨＦ１５０１１７中に実施例９６でえた化合物８
．５０１１　（Ｚ　？、５　ｒｕｎｏｌ　）の溶液にｔ
−ブタノール中２．５％０ｓＯａ溶液２．８１およびＮ
−メチルモルフォリンＮ−オキサイド９．２８９　（６
８，７ｍｍｏｌ　）を加えた。４日混合合物をエーテル
２００ａと塩溶液１００ｍに配分した。水相をエーテル
（２Ｘ１００ｍｇ）で抽出し有機相を併せて１０％Ｎａ
２Ｓ０ｇ、０．Ｉ　Ｍ　ＨｓＰ　０４および塩溶液で洗
った。

ＭｆＳＯ，上で乾燥し蒸発し残渣１０．８１ｇをシリカ
ゲル上クロマトグラフ精製して収率６０％で４ジオール
を次の順に溶離した。

３（Ｒ）、４（Ｓ）質量スペクトル：（Ｍ十Ｈ）＋＝３
４４゜Ｃ，＠Ｈ，，Ｎｏ、に対する分析計算値：Ｃ，６
６，４：Ｈ，１０，９：Ｎ、４．１測定値：Ｃ，６６，
４；Ｈ，１０，８；＃、８．９゜３（Ｓ）、４（Ｓ）質
量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）十＝ａ、４＋　。

Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ、に対する分析計算値：Ｃ，６６，４
：Ｈ，１０，９；Ｎ、４．１測定値：（１’、６６．４
；Ｈ，１１−１；＃、４．０゜３（７？）、４（Ｒ）質
量ス４クトル：　（Ｍ＋ｌ＋−３４４。

３（Ｓ）、４（Ｒ）質量スペクトル：　（Ｍ−１４）”
−３４４，。

ＣＩ。ＨｓｙＮ０４に対する分析計算値：（１”、６６
．４；ｆｆ、１０．９；Ｎ、４．１測定値：Ｃ，６６，
０；ｆｆ、１０．７：Ｎ、４．０゜実施例９８゜ 実施例９７の３ＣＲ）、４（Ｓ）ジアステレオメルＬ′
２６ｇ（１３，６？　ｖｙｖｎｏυを１３　Ｍ　ＨＣＩ
／ＣＨ，ＯＨ（３２ｍ１ｊ　、無水）と１６時間処理し
た後蒸発し真空乾燥して対応するアミン塩酸塩ＬＯ１ｆ
（９８％）をえた。

上記塩０．６０　Ｊｉ’　（２，１ｍｍｏｌ　）、Ｂｏ
ａ−Ｈ４ｓ　Ｏ，５４８１７。

ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）０．４
３ｆｌおよびＮ−メチルモルフォリン０．２３９１１の
一２０℃撹拌溶液に１，３−ジシクロへキシルカルボジ
イミド（ＤＣＣ）０．４４１を加えた。混合物を３時間
にあたり室温にあたため更に１８時間抜合した。混合物
を酢酸エチルでうすめ飽和ＮａＨＣＱ３水溶液と塩溶液
で洗い乾燥蒸発してえた固体を古晶出させて望む化合物
０．５１１！（２回収率５０％）をえた。質量スペクト
ル：Ｎ＋−４８０゜Ｃ２＠ＨＪ４０Ｂ−％Ｈ＠Ｏに対す
る分析計算値：ｃ　、　６０．８　：Ｈ，９，１：Ｎ、
　１１．３測定［：（ＩＩ’、６０．９；ｆｆ、９．２
；＃、１１．０゜実施例９９゜ 酢酸エチル２０ｏａ中２−アミノインダン−２−カルボ
ン酸１．９０１１　（１０，７ｍｍｏｌ、Ｆｉｎｄｅｒ
、Ｒ，Ｍ：Ｂｕｔｃｈｅｒ。

Ｅ、Ｈ：ＢｕＺｔＯｎ、Ｄ、Ａ：ＨＯｗ６　ｔ　ｌ　８
　、Ｏ，Ｊ、　：Ｌ亙ムム！Ａｅｘ。

１９７１　、９　、８９２　）の撹拌速流溶液にエチル
クロロホルメート１１６　Ｊｉ’　（１０，７ｍｍｏｌ
　）を加え１５時間後混合物を冷し濾過し蒸発し真空乾
燥して白色固体１．１７Ｊｉｌ（４４％）をえた。

実施例１００゜ アミド 実施例９８においてえた化合物５０１ｎ？　（０，１０
４ｍｍｏｌ）を２．２　Ｍ　ＨＣＩ／ＣＨ，ＯＨ（無水
６１）で保護基除去し６時間後蓋発し対応するアミン２
塩酸塩をえた。

乾燥ＴＨＦ中に実施例９９でえた化合物（ＥｔＯＣ−Ａ
ＩＣｈ−ＯＨ）２５−９１！（０，１０４ｍｍｏＡ　）
とＮ−メチルモルフォリン１０．５′ｍｇの一１２℃撹
拌溶液にイソブチルクロロフオーメー）１４．４■を加
え３分後に乾燥ＴＨＦ中に上記塩とＮ−メチルモルフォ
リン２１■の液を加えた。混合物を３時間室温にあたた
め酢酸エチルでうすめ塩溶液、飽和Ｎａ　ＨＣＯｓ水溶
液および塩溶液で順に洗い乾燥蒸発した。その残渣をシ
リカゲル上クロマトグラフ処理しジクロロメタン／メタ
ノール混合物で溶離して望む化合物３０１１１９（４８
％）をえた。質量ス被りトル：（Ｍ十Ｈ）十＝６１２０ 実施例１０１゜ Ｎ−カルボキシ−２−アミノインダン−２−カルボン酸
無水物 実施例９９からの化合物５００　ＦＩＱ　（２，００ｍ
ｍａｌｌ　）をチオニルクロライド３批にとかし１７時
間後蒸発して固体をえた。これを酢酸エチル／ヘキサン
から再晶出させて望む生成物２３９即（５９％）をえた
。

実施例１０２゜ “　Ｓ　−ミノ−−シクロヘキシル−３Ｒ，４（ｓ）−
ジヒドロキシ−６−メチルへブタンのＡ　Ｉ　ＣＡ−Ｈ
ｉｓアミド乾燥ＤＭＦ５Ｎ中に実施例１００でつくった
アミンジヒドログロライド（０，１０４ｍｍｏｌ　）と
トリエチルアミン２１１ｎｇノθ℃撹拌溶液にＤＭＦＯ
−５１１１中実施例１０１でえた化合物２１．１１＃（
０，１０４ｍｍｏ））の溶液を加えた。

１６時間後混合物を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液１０１
でうすめ酢酸エチルで数回抽出した。併せた有機相を塩
溶液で洗いＮα、ＳＯ４で乾かし濾過蒸発して固体をえ
た。これをシリカゲル上クロマトグラフ精製（ジクロロ
メタン／メタノール）して望む化合物２８■（５０％）
をえた。質量ス（クトル：（Ｍ＋Ｈ）−５４０゜ Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｏ，に対する分析計算値：Ｃ，６６，８：
Ｈ，８，４；Ｎ、１８．０測定値：Ｃ，６７，１；Ｈ，
８，５；Ｎ、１Ｂ、０゜実施例１０８゜ ２（Ｒ，、Ｓ’）−アミノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナ水Ｊｄ中に７．８−ベンゾ−１，３−ジアザスピ
ロ［４，５’Ｅデカン−２，４−ジオン１．７３ｇ（８
，ＯＯｍｍｏｌ）とＥａ（ＯＨ）ｔ　＋　８Ｈ２０の撹
拌懸濁液を封管中で１９０℃に２時間加熱した。次いで
温いうちに懸濁液を濾過し固体を水洗し併せた水相にア
ンモニウムカーボネートを加えた。濾過蒸発し再溶解し
凍結乾燥して対応するアミノ酸０．４４ｇ（２９％）を
えた。質量ス硬りトル：（Ｍ十Ｈ）十−１９２゜ 実施例１０４゜ Ｉ　Ｍ　Ｎａ０ＩＩ／　ＬＭ　ＮａＨＣＯｓ　（１−３
１ｍｌ／　２．６２ｍＪ　）中に実施例１０３からえた
化合物２５０Ｗ　（１−３１ｍｍｏｌ’）の０℃撹拌溶
液にジオキサ７２．６ｄ中にエトキシカルボニル−〇−
ヒドロキシサクシニミドエステル２４５１１１ｇ（１，
３１ｍｍｏｌ　）を加えた。２２時間後混合物を２ＭＨ
Ｃｌで酸性とし酢酸エチル（３ＸｌＯｍｇ）で抽出した
。併−？た有機相を水（３回）と塩溶液（２回）で洗い
Ｎα２ＳＯ４で乾かし濾過し蒸発しえた残渣をシリカゲ
ル上クロマトグラフ精製（ジクロロメタン／メタノール
）して望む化合物１８３ｒｎｇ（５３％）をえた。質量
スペクトル：Ｍ＋−２６３゜ＣｕＨｎＮ０４に対すル分
析計算ｆ［：Ｃ２６８゜８；Ｈ，６，５；＃、５．３測
定値：Ｃ，６Ｂ、４；Ｈ，６，４：Ｎ、５．５゜実施例
１０５゜ ＣＡ−Ｈ４ｓアミド 実施例１００の方法において実施例９９でえた生成物の
代りに実施例１０４でえた生成物を使って望む化合物を
えた。質量スペクトル：　（Ｍ−１４）＋＝６２６゜実
施例１０６゜ −Ｈ４ｓアミド 実施例１０１の方法において実施例９９でえた生成物の
代りに実施例１０４でえた生成物を使って対応する無水
誘導体をえた。実施例１０２の方法において実施例１０
１の無水誘導体の代りに上記無水誘導体を使用して望む
生成物をえた。

実施例１０７゜ −−エ　キシ　ル５、ニル−−一　−ヒ１Ｏ−３（７ｉ
’、Ｓ）−イソキノリンカルボン酸（ＥｔＯＣ−７”Ｉ
Ｃ）実施例１０４の方法において実施例１０３でえた化
合物の代りに１．２，３．４−テトラヒドロ−３（Ｒ，
Ｓ）−イソキノリンカルボン酸塩酸塩を使って望む生成
物をえた。

実施例１０８゜ アミド 実施例１００の方法において実施例９９でえた化合物の
代りに実施例１０？でえた化合物を使用して望む生成物
をえた。質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１２゜実
施例１０９゜ エタノール１２５１中にンジオジエチルアセトアミドマ
ロネート（０，０４６モル）の溶液にＯ−シアノベンジ
ルブロマイド９ｇ（０，０４６モル）を一度に加えた。

混合物を室温で一夜撹拌した後エーテルとＮａＣ１水溶
液に配分した。

乾燥蒸発して固体をえた。この試料１４５ｇを４８％Ｈ
Ｂｒ液２５ｍと３Ｆｆ？ｆ間還流加熱し冷却後ＮαＣ１
水溶液でうすめ酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を洗
い乾かし蒸発して生成物２５０ダをえた。融点２３５−
２３８℃。

Ｃ１ｏＨ，ＮＯ畠に対する分析計算値：Ｃ，６Ｂ、８２
；Ｈ，４，７４：＃、７．３３測定値：Ｃ，６１，６９
；Ｈ，４，７８；＃、７．１１゜実施例１１Ｏ０ 実施例１００の方法において実施例９９でえた化合物の
代りに実施例１０９でえた化合物を使って行ない望む化
合物をえた。’ｉ量スイクトル：（Ｍ−１４）＋＝５５
４゜ＣｓＩ、Ｈ，Ｎ、Ｏ，・７ｉＨ，Ｏに対する分析計
算値：ｃ　、　６４．０　：Ｈ，７，９：Ｎ、　１２．
４測定値：（１’、６８．７：Ｈ，８，４：Ｎ、ＩＬ８
゜実施例ＩＬＬ 実施例１０４の方法において実施例１０３でえた化合物
の代りに２（Ｓ）−アミノ−２−メチル−３−フェニル
プロピオン酸を使って行ない望む化合物をえた。質量ス
イクトル：Ｍ十冨２５１０ 実施例１１２゜ 実施例１０１の方法において実施例９９でえた化合物の
代りに実施例１１１でえた化合物を使用して対応する無
水誘導体をえた。実施例１０２の方法において実施例１
０１の無水誘導体の代りに上記無水誘導体を１吏用して
望む生成物をえた。質量スペクトル：　（Ｍ十Ｈ）十−
５４１゜実施例１１８゜ ４（、Ｓ’）−ベンジル−２，４−ジメチルオキサゾル
ー５−オン 無水酢酸５１中で２（Ｓ）−アセチルアミノ−２−メチ
ル−３−プロピオン酸０．６８ｇを５時間還流させた。

真空蒸発して望む生成物を定量的にえた。これをＭ製せ
ず次工程に用いた。

実施例１１４゜ Ｈｉｓアミド 実Ｍ１０２の方法において実施例１０１でえた化合物の
代りに実施例１１３でえた化合物を用いて望む生成物を
えた。質量スペクトル：　（Ｊ／＋ｌ＋−５８４゜実施
例１１５゜ Ｎ−カルギヤシー２−アミノ−２１，２−ジベンジル無
水酢酸 実施例１０１の方法において実施例９９でえた化合物の
代ｒ）に２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２
−ジベンジル酢酸（Ｃｈｉ−ＡＤＢＡ−ＯＨ）を用いて
望む化合物をえた。質量スペクトル：Ｍ＋＝２８１゜実
施例１１６゜ 実施例１０１の方法において実施例９９でえた生成物の
代りに実施例１１５でえた生成物を用いて対応する無水
誘導体をえた。実施例１０２の方法において実施例１０
１の無水誘導体の代りに上記無水誘導体を使用して方法
を行ない望む生成物をえた。

本発明の化合物は無機又は有機酸から生成した塩の形で
使用できる。これらの塩にはアセテート、アジペート、
アルキネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼ
ンスルホネート、パイサルフェート、ブチレート、シト
レート、カンフオレート、カンファスルホネート、シク
ロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシル
サルフェート、エタンスルホ、ｔ−ト、フマレート、グ
ルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミサル
フェート、ヘットネート、ヘキサノエート、ヒドロクロ
ライド、ヒドロブロマイド、ヒドロアイオダイド、２−
ヒドロキシ−エタンスルホネート、ラクｆ−ト％マレエ
ート、メタンスルホネ−）、２−ナフタレンスルホネー
ト、ニコチネート、オキザレート、パモエート、イタチ
、ｔ、　−ト、パーサルフェート、３−フェニルプロピ
オネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、
サクシネート、タートレート、チオシアネート、トシレ
ートおよびウンデカノエートがあるが、これらに限定す
るものではない。また塩基性窒素含有基も低級アルキル
ハライド、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチ
ルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド：ジアル
キルサルフェート、例えばジメチル、ジエチル、ジブチ
ルおよびシアミルサル７エート：長鎖ハライド、例えば
デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロラ
イド、クロライドおよびアイオダイド：アラルキルハラ
イド、例えばベンジルおよびフェネチルブロマイド等の
様な薬剤で第４級化できる。水溶性又は油溶性又は分散
性生成物がかくてえられる。

本発明の新規化合物は患者のレニンに伴なう高血圧症治
療に優秀な活性と特異性をもっている。本発明化合物の
人の腎臓レニンを防ぐ能力は実験的に種々の濃度のえら
ばれた化合物を酸からの蛋白質分解活性のない人の腎臓
レニンと反応させまた３７℃、ｐＨ６，０において人の
腎臓基質（アンジオテンシノーゲン）と反応させて示す
ことができる。培養の終りにおける生成されたアンジオ
テンシンＩの量は放射線免疫試験によって測定されまた
ＩＣ５０で表わされる５０％抑制をおこすに要するモル
濃度は計算される。

前記方法によって試験された場合本発明の化合物は１０
’″′Ｓ乃至ＩＱ−ｔｏのＩＣ，。を示す。

患者に単−又は分割服用で投与される全薬量は例えば体
重権当り０．００１乃至１０ｍ９７日であり、好ましく
は０．Ｏｌ乃至１ｍｇである。単位服用組成物は毎日服
用量をつくるためにその約数骨を含んでもよい。

単一服用形とするため担体物質と混合できる活性成分量
は治療される患者と特定投与法によって変る。

しかし特定患者の特定服用量は使用特定化合物の活性、
年令、体重、一般健康状態、性別、投与時間、投与法、
排泄速さ、混合医薬および治療される病気の容態等の種
々の要素によるのである。

本発明化合物は望む様な普通の無毒な製薬上許容される
担体、補助剤および賦形剤を含む服用単位調合物の形で
経口、非経口、噴霧吸入、直腸内又は局所投与できる。

本明細書で使う非経口法とは皮下注射、静脈内、筋肉内
、胸骨的注射又は静脈注入法をいう。

注射用調合物、例えば無菌注射用水性又は油性懸濁液は
適当な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を用いて知られた方法
で調合できる。無菌注射用調合物はまた無毒非経口に使
用できる稀釈剤又は溶剤中の無菌注射用溶液又は懸濁液
、例えば１．３−ブタンジオール中の溶液であってもよ
い。使用できる賦形剤又は溶媒には水、Ｒｉｎｇｅｒ　
溶液および等張ナトリウムクロライド溶液がある。また
無菌不揮発油は普通溶媒又は懸濁用媒質として使われる
。この目的のため合成モノ−又はジ−グリセリドなどの
どんなブランドの不揮発油も使用できる。更にオレイン
酸の様な脂肪酸も注射液調合に使用できる。

医薬の直腸投与用座薬は普通温度では固体であるが直腸
温度では液体となりしたがって直腸内でとげて医薬を放
出するココアバターとポリエチレングリコールの様な適
当非刺戟性賦形剤を医薬と混合して製造できる。

経口投与用固体服用形態にはカプセル、錠剤、ピル、粉
末および粒状がある。この固体服用形態中漬性化合物は
蔗糖、乳糖又は澱粉の様な少なくも１不活性稀釈剤と混
合できる。この服用形は通常そうである様に不活性稀釈
剤以外の追加物質、例えばマグネシウムステアレートの
様な滑剤を含んでもよい。カプセル、錠剤およびビルの
場合服用形態はまた緩衝剤も含む。錠剤とビルは更に腸
溶皮をつけることができる。

経口投与用液体服用形態には水の様なこの分野で普通便
われる不活性稀釈剤を含む製薬上許容される乳濁液、溶
液、懸濁液、シロップ、およびエリキシール剤がある。

この様な組成物はまた湿潤剤、乳化剤、懸濁剤の様な補
助剤および甘味料、調味料および香料を含んでいてもよ
い。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲ＿１＿０は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ であり；Ｎは水素又はＮ−保護基であり；ｗは０又は１
   であり；Ｂは水素、ヒドロキシ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、
   低級アルキル又はアリールアルキルであり（但しｗが１
   であるときＢはＮＨであり、ｗが０であるときＢは水素
   、ヒドロキシ、低級アルキル又はアリールアルキルであ
   り；Ｒ＿１は低級アルキル又は親油性又は芳香族又は親
   水性アミノ酸側鎖であり；ｍは１〜３であり；ｎは１〜
   ３であり；ｐは１〜３であり；ｑは１〜３であり；ｓは
   １〜３であり；ｔは０〜２であり；Ｒ＿２は水素又は低
   級アルキルであり；Ｒ＿３とＲ＿４は独立に低級アルキ
   ル、親油又は芳香族アミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ＿５と
   Ｒ＿７は独立に水素又は低級アルキルから選ばれ；Ｒ＿
   ６は水素、低級アルキル、ビニル、アリールアルキル又
   は▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿８は
   水素又は低級アルキルであり、ＸはＯ、ＮＨ又はＳであ
   り、Ｒ＿９は水素、低級アルキル又はアルカノイル又は
   ＸＲ＿９が一緒になって低級アルキルスルホニル、Ｎ＿
   ３又はＣｌである）である、にて示されるリーニン阻害
   化合物及び製薬上許容されるその塩。 ２、Ｒ＿１＿０が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり；Ｒ＿７が水素であり；Ｒ＿６が▲数式、化学式
   、表等があります▼である特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ３、ｗが１であり；ＢがＮＨであり、Ｒ＿１がベンジル
   、４−メトキシベンジル又はイソブチルであり；Ｒ＿２
   が水素であり；Ｒ＿３が低級アルキル、（４−イミダゾ
   イル）メチル又は（３−ピラゾイル）メチルであり；Ｒ
   ＿４が低級アルキル又はシクロアルキルメチルであり；
   Ｒ＿５が水素である特許請求の範囲第２項に記載の化合
   物。 ４、Ｒ＿１＿０が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿６が水素、低級アルキル、ビニル又はアリ
   ールアルキルである特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 ５、Ａがｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルアセ
   チル又はエトキシカルボニルであり；Ｒ＿２が水素又は
   メチルであり；Ｒ＿３がメチル、（４−イミダゾイル）
   メチル、ベンジル、（３−ピラゾイル）メチル、（メチ
   ルメルカプト）メチル又はイソブチルであり；Ｒ＿４が
   イソブチル又はシクロヘキシルメチルであり；Ｒ＿５が
   水素又はイソペンチルであり；Ｒ＿６が水素、低級アル
   キル、ビニル又はベンジルであり；Ｒ＿７が水素又はエ
   チルである特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６、Ａがエトキシカルボニルであり；Ｒ＿１が（４−メ
   トキシ）ベンジルであり；Ｒ＿２が水素であり；Ｒ＿３
   が（４−イミダゾイル）メチルであり；Ｒ＿４がシクロ
   ヘキシルメチルであり；Ｒ＿５とＲ＿７が水素であり；
   Ｒ＿６がイソブチルである特許請求の範囲第５項に記載
   の化合物。 ７、Ａがエトキシカルボニルであり；Ｒ＿１がベンジル
   であり；Ｒ＿２、Ｒ＿５、Ｒ＿７が水素であり；Ｒ＿３
   が（４−イミダゾイル）メチルであり；Ｒ＿４がシクロ
   ヘキシルメチルであり；Ｒ＿６がイソブチルである特許
   請求の範囲第５項に記載の化合物。 ８、Ａがエトキシカルボニルであり；Ｒ＿１がベンジル
   であり；Ｒ＿２、Ｒ＿５、Ｒ＿７が水素であり；Ｒ＿３
   、Ｒ＿６がイソブチルであり；Ｒ＿４がシクロヘキシル
   メチルである特許請求の範囲第５項に記載の化合物。 ９、Ｒ＿１＿０が ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ であり；Ｒ＿４がシクロヘキシルメチルであり；Ｒ＿５
   とＲ＿７が水素であり；Ｒ＿８が低級アルキルである特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １０、Ｒ＿１＿０が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ａがエトキシカルボニルであり；ｎが１であり
   、ｍが２である特許請求の範囲第９項に記載の化合物。 １１、Ｒ＿１＿０が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり；Ａが水素であり；Ｒ＿１がメチルである特許請
   求の範囲第９項に記載の化合物。 １２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲ＿１＿０は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ であり；Ｎは水素又はＮ−保護基であり；ｗは０又は１
   であり；Ｂは水素、ヒドロキシ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、
   低級アルキル又はアリールアルキルであり（但しｗが１
   であるときＢはＮＨであり、ｗが０であるときＢは水素
   、ヒドロキシ、低級アルキル又はアリールアルキルであ
   り；Ｒ＿１は低級アルキル又は親油性又は芳香族又は親
   水性アミノ酸側鎖であり；ｍは１〜３であり；ｎは１〜
   ３であり；ｐは１〜３であり；ｑは１〜３であり；ｓは
   １〜３であり；ｔは０〜２であり；Ｒ＿２は水素又は低
   級アルキルであり；Ｒ＿３とＲ＿４は独立に低級アルキ
   ル、親油又は芳香族アミノ酸側鎖から選ばれ；Ｒ＿５と
   Ｒ＿７は独立に水素又は低級アルキルから選ばれ：Ｒ＿
   ６は水素、低級アルキル、ビニル、アリールアルキル又
   は▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿８は
   水素又は低級アルキルであり、ＸはＯ、ＮＨ又はＳであ
   り、Ｒ＿９は水素、低級アルキル又はアルカノイル又は
   ＸＲ＿９が一緒になって低級アルキルスルホニル、Ｎ＿
   ３又はＣｌである）である、にて示されるリーニン阻害
   化合物製薬上許容されるその塩を有効成分とする高血圧
   症治療剤。