JPH04279572A - レニン阻止剤 - Google Patents

レニン阻止剤

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JPH04279572A
JPH04279572A JP3202614A JP20261491A JPH04279572A JP H04279572 A JPH04279572 A JP H04279572A JP 3202614 A JP3202614 A JP 3202614A JP 20261491 A JP20261491 A JP 20261491A JP H04279572 A JPH04279572 A JP H04279572A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【産業上の利用分野】本発明は、レニンを阻止する新規
な化合物および組成物及びこれら化合物の製造方法に関
する。本発明はまた、本発明の化合物を用いる高血圧症
もしくは鬱血性心臓麻痺、緑内症、血管病、腎臓機能不
全もしくは乾癬の処置方法にも関連する。さらに本発明
は、本発明の化合物を用いてレトロウィルスプロテアー
ゼを阻止し或いはレトロウィルス感染を処置するための
方法にも関連するものである。
【従来の技術】レニンは、主として旁糸球体装置と呼ば
れる腎臓の特定部位で合成されかつ貯蔵される、蛋白分
解酵素である。３種の異なる生理的環境において、レニ
ンが循環系中に放出される：すなわち（ａ）腎臓中に入
るまたは腎臓自身内の血圧の低下；（ｂ）人体における
血液量の減少；または（ｃ）腎臓の遠位細管におけるナ
トリウム濃度の低下。レニンが腎臓から血液中に放出さ
れると、レニン−アンギオテンシン系が活性化されて血
管収縮とナトリウムの保持とをもたらし、これらはいず
れも血圧上昇をもたらす。レニンは、循環する蛋白、す
なわちアンギオテンシノーゲンに作用して、それからア
ンギオテンシンＩ（ＡＩ）と呼ばれる断片を切除する。 ＡＩ自身の生理活性は極く僅かだが、第２の酵素、すな
わちアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によりＡＩが
さらに開裂されると、活性の強い分子アンギオテンシン
ＩＩ（ＡＩＩ）を生成する。ＡＩＩの主たる生理作用は
血管収縮および副腎皮質の刺激であって、アルドステロ
テン、すなわちナトリウム保持を生ぜしめるホルモンを
放出する。ナトリウム保持であると、血液量が増加して
高血圧症がもたらされるＡＩＩはアミノペプチダーゼに
よりさらに切断されてアンギオテンシンＩＩＩ（ＡＩＩ
Ｉ）となり、このＡＩＩＩはＡＩＩと比べると弱い血管
収縮剤であるが、アルドステロン放出の誘発作用はかえ
って強い。かかる事実を背景として、高血圧症の調節剤
として並びにレニン過剰に基づく高血圧症を確認するた
めの診断剤としてレニン阻害剤が探求されている。これ
らの目的を考慮して、レニン−アンギオテンシン系をＡ
ＣＥ阻止剤によって改変或いは処理する試みがなされて
きた。しかしながら、ＡＣＥはアンギオテンシンＩ（Ａ
Ｉ）以外の基質に対しても作用することがあり、特にた
とえば痛み、毛管「不全」、プロスタグランジン放出、
並びに各種の行動上および神経作用のような望ましくな
い副作用を生ぜしめるキニン類に対し作用する。さらに
、ＡＣＥ阻止をすると、結果としてＡＩの蓄積をもたら
す。ＡＩはＡＩＩよりも血管収縮活性はずっと低いが、
それでもＡＩＩ合成の阻止による降圧作用を減殺するこ
とになる。たとえばサララシンのような化合物により、
たとえばＡＩＩのようなレニン−アンギオテンシン系に
おける他の標的を阻止すると、ＡＩＩ活性を低下するこ
とはできるが、ＡＩＩＩの昇圧作用は阻害されずに残る
ばかりか、恐らくその作用を向上させる。これに対し、
レニンがその基質に対し作用しないよう阻止しても、特
に副作用があるとはされていない。したがって、有用な
レニン阻止剤を開発すべく相当な研究努力か行なわれて
いる。従来の研究努力は、レニン抗体、ペプスタチン、
燐脂質、並びにたとえばテトラペプチドおよびオクタペ
プチド乃至トリデカペプチドのような基質同族体に向け
られてきた。この種の阻止剤は、レニン産生阻害活性が
弱いか、或いはレニン以外には作用しないという意味で
の特異性に劣るという問題があった。しかしながら、ボ
ガー等は、スタチン含有ペプチドが有力かつ特異的なレ
ニン阻止活性を有することを報告した［Ｎａｔｕｒｅ，
Ｖｏｌ．３０３，ｐ．８１，１９８３］。さらにスゼル
ケおよび共同研究者は、有力なレニン阻止をもたらすと
共にこの酵素に対する高い特異性を示す非ペプチド結合
を持ったポリペプチド同族体を記載している［Ｎａｔｕ
ｒｅ，Ｖｏｌ．２９９，ｐ．５５５，１９８２］。最近
の特許文献にも、新規なジペプチド等配体を転移状態の
同族体として含有する新規な小型ペプチドレニン阻止剤
を開示している［スゼルケ等、米国特許第４，６０９，
６４３号；ボガー等、米国特許第４，６６８，７７０号
；バラン等、米国特許第４，６５７，９３１号；マツエ
ダ等、米国特許第４，５４８，９２６号；ルリー等、米
国特許第４，６４５，７５９号；およびルリー等、米国
特許第４，６８０，２８４号］。
【発明の要点】本発明によれば、式：
【化１１】 ［式中、Ｒ１は４−ピペラジニル、１−メチル−４−ピ
ペラジニル、１−メチル−１−オキソ−４−ピペラジニ
ル、２−オキソ−４−ピペラジニル、４−モルホリニル
、４−チオモルホリニルもしくは１−メチル−４−ホモ
ピペラジニルであり；Ｒ２はベンジル、２−フェニルエ
チル、１−ナフチルメチルもしくは２−ナフチルメチル
であり；Ｒ３は４−チアゾリル、２−アミノ−４−チア
ゾリル、２−チアゾリル、５−チアゾリル、１−ピラゾ
リル、３−ピラゾリル、１−イミダゾリル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ＣＨ３Ｓ−もしくはＣＨ３ＳＣＨ２
−であり；Ｒ４はイソブチルもしくはシクロプロピルで
あり；Ｒ５は水素もしくは低級アルキルであり；ＸはＣ
Ｈ２もしくはＮＨである］を有し、ただしＸがＮＨであ
り、Ｒ３が２−アミノ−４−チアゾリルであればＲ４は
シクロプロピルである化合物またはその医薬上許容しう
る塩、エステルもしくはプロドラグが提供される。本発
明の好適化合物は、式：
【化１２】 ［式中、Ｒ１は４−ピペラジニル、１−メチル−４−ピ
ペラジニル、１−メチル−１−オキソ−４−ピペラジニ
ル、２−オキソ−４−ピペラジニル、４−モルホリニル
、４−チオモルホリニルもしくは１−メチル−４−ホモ
ピペラジニルであり；Ｒ２はベンジル、２−フェニルエ
チル、１−ナフチルメチルもしくは２−ナフチルメチル
であり；Ｒ３は４−チアゾリル、２−アミノ−４−チア
ゾリル、２−チアゾリル、５−チアゾリル、１−ピラゾ
リル、３−ピラゾリル、１−イミダゾリル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ＣＨ３Ｓ−もしくはＣＨ３ＳＣＨ２
−であり；Ｒ４はイソブチルもしくはシクロプロピルで
あり；Ｒ５は水素もしくは低級アルキルである］の化合
物またはその許容しうる塩、エステルもしくはプロドラ
グである。さらに好適な本発明の化合物は、式：
【化１
３】 ［式中、Ｒ１は４−ピペラジニル、１−メチル−４−ピ
ペラジニル、１−メチル−１−オキソ−４−ピペラジニ
ル、２−オキソ−４−ピペラジニル、４−モルホリニル
、４−チオモルホリニルもしくは１−メチル−４−ホモ
ピペラジニルであり；Ｒ２はベンジルであり；Ｒ３は４
−チアゾリルもしくは２−アミノ−４−チアゾリルであ
り；Ｒ４はイソブチルもしくはシクロプロピルであり；
Ｒ５は水素もしくはメチルである］の化合物またはその
医薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラグであ
る。一層好適な本発明の化合物は、式：
【化１４】 ［式中、Ｒ１は１−メチル−４−ピペラジニルであり；
Ｒ２はベンジルであり；Ｒ３は４−チアゾリルまたは２
−アミノ−４−チアゾリルでありＲ４はイソブチルもし
くはシクロプロピルであり；Ｒ５は水素もしくはメチル
である］の化合物またはその医薬上許容しうる塩、エス
テルもしくはプロドラグである。最も好適な本発明の化
合物は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シク
ロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラ
ジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（
４−チアゾリル）Ａｌａアミド；（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）
−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ
キシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−
３−（１−メチルピペラジン−４−イルスルホニル）プ
ロピオニル−（Ｌ）−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）Ａｌａアミド；（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ
−１−シクヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シ
クロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−
（１−メチルピペラジン−４−イルスルホニル）プロピ
オニル−（Ｌ）−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド；お
よび（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘ
キシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル
）ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチル
ピペラジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ
）−（２−アミノチアゾール−４−イル）Ａｌａアミド
；またはその医薬上許容しうる塩、エステルもしくはプ
ロドラグよりなる群から選択される。式（Ｉ）の化合物
は２個もしくはそれ以上の不斉炭素原子を有し、したが
って純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物
、ジアステレオマーラセミ体またはジアステレオマーラ
セミ体混合物として存在することができる。本発明は、
あらゆる異性体型をその範囲に包含する。ここで用いる
「Ｒ」および「Ｓ」配置の用語は、ＩＵＰＡＣ　　１９
７４　　Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ　　ｆｏｒＳ
ｅｃｔｉｏｎ　　Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ　　Ｓｔ
ｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ　　Ａｐｐｌ．
Ｃｈｅｍ（１９７６）４５，１３−３０によって規定さ
れた意味を有する。ここで用いる「低級アルキル」とい
う用語は１〜７個の炭素原子を有する直鎖もしくは分子
鎖のアルキル基を意味し、限定はしないがメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチ
ル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２
，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルなどを包含する
。ここで用いる「ハロゲン」もしくは「ハライド」とい
う用語は、Ｆ．Ｃｌ、ＢｒもしくはＩを意味する。ここ
で用いる「ハロアルキル」という用語は水素原子の１個
もしくはそれ以上がハロゲンにより置換された低級アル
キル基を意味し、限定はしないがクロルメチル、トリフ
ルオロメチル、１−クロル−２−フルオロエチルなどを
包含する。ここで用いる「アルコキシ」および「チオア
ルコキシ」という用語は、それぞれＲ３０が低級アルキ
ル基もしくはベンジルであるＲ３０Ｏ−およびＲ３０Ｓ
−を意味する。ここで用いる「ハロアルコキシ」という
用語は、Ｒ３１がハロアルキル基であるＲ３１Ｏ−を意
味する。ここで用いる「アミノカルボニル」という用語
は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味する。ここで用いる「アルキ
ルアミノカルボニル」という用語は、Ｒ３２が低級アル
キルである−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３２を意味する。ここで用
いる「ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、Ｒ
３３およびＲ３４が独立して低級アルキルから選択され
る−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４を意味する。ここで用いる
「アルコキシカルボニル」という用語はＲ３５が低級ア
ルキルである−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５を意味する。ここで用
いる「Ｎ−保護基」または「Ｎ−保護」という用語は、
アミノ酸もしくはペプチドのＮ−末端を保護し、或いは
合成過程にて望ましくない反応に対しアミノ基を保護す
ることを目的とした基を意味する。一般的に用いられる
Ｎ−保護基は、参考としてここに引用するグリーンの「
有機合成における保護基」［Ｊｏｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ　
　＆　　Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ　　（１９８１
）］に開示されている。Ｎ−保護基はカルバメート、ア
ミド、Ｎ−アルキル誘導体、アミノアセダル誘導体、Ｎ
−ベンジル誘導体、イミン誘導体、エナミン誘導体およ
びＮ−異原子誘導体を含む。特に、Ｎ−保護基はホルミ
ル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、フェニルスル
ホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏ
ｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）などを包含
する。さらにＮ−保護基はＬ−もしくはＤ−アミノアシ
ル残基を包含し、当該残基はそれ自身もＮ−保護されて
いることがある。ここで用いる「Ａｌａ」という用語は
アラニンを意味する。一般に、アミノ酸の記号「アミノ
酸及びヘプチドに関する生化学命名法に関するＩＵＰＡ
Ｃ−ＩＵＢ合同委員会」の指定による［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．１９８４，１５８，９−３１］。本発明
の化合物（Ｉ）は、次の反応図式Ｉ及びＩＩに示すよう
に製造することができる。反応図式Ｉに示したように、
カルボン酸１もしくはその活性化誘導体（Ｐ１は水素も
しくはＮ−保護基であり、Ｒ５は上記の意味を有し、Ｒ
３も上記の意味を有するかまたはそのＮ−保護誘導体で
ある）を、標準的ペプチド結合法によりアミン２（Ｒ４
は上記の意味を有する）とカップリングさせることがで
きる。 得られた生成物から保護基Ｐ１を除去すれば、化合物４
が得られる。次いでアミン４をカルボン酸３またはその
活性化誘導体（Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）
と標準的なペプチド結合法によりカップリングさせて化
合物Ｉを得ることができる。或いは、カルボン酸３もし
くはその活性化誘導体を化合物６（Ｐ２は低級アルキル
もしくはベンジルである）とカップリングさせることも
できる。加水分解もしくは水素化によって得られた生成
物から保護基Ｐ２を除去すると、化合物５が生成する。 カルボン酸５もしくはその活性化誘導体を次いで化合物
２とカップリングさせて化合物Ｉを得ることができる。 反応図式ＩＩは、ＸがＮＨである化合物Ｉの代案製造方
法を示している。化合物７（Ｒ１は上記の意味を有し、
Ｚはハロゲン、たとえばＣｌであり、或いはＺはアミン
とのカップリング反応にてスルホニル基を活性化するの
に適した他の基である）をアミン８（Ｐ３は低級アルキ
ルもしくはベンジルである）とカップリングさせる。得
られた生成物から加水分解もしくは水素化により保護基
Ｐ３を除去すると、化合物９が生ずる。化合物９を化合
物４とカップリングさせて化合物Ｉを得ることができる
。或いは、化合物７を化合物１０（Ｐ４は低級アルキル
もしくはベンジルであり、Ｒ３は上記の意味を有し、ま
たはそのＮ−保護誘導体である）とカップリングさせる
こともできる。得られた生成物から加水分解もしくは水
素化により（保護基Ｐ４を除去すると、化合物５が生ず
る。化合物５を次いで化合物２とカップリングさせて化
合物Ｉを生成させることができる。さらに他の代替法と
して、化合物７を化合物１１（Ｒ３は上記の意味を有し
、またはそのＮ−保護誘導体である）とカップリングさ
せて、Ｎ−保護基を除去し化合物Ｉとすることも開示さ
れている。本発明でいう活性化されたカルボン酸の誘導
体は、たとえば酸塩化物のような酸ハロゲン化物および
活性化エステルを包含し、限定はしないが蟻酸および酢
酸の誘導無水物、アルコキシカルボニルハロゲン化物か
ら誘導された無水物、たとえばイソブチルオキシカルボ
ニルクロライドなど、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド誘
導エステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド誘導エステル
、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール誘導エステル、Ｎ
−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキ
シアミド誘導体エステル、２，４，５−トリクロルフェ
ノール誘導エステルなどを包含する。
【化１５】
【化１６】 本発明の新規な化合物を製造するのに有用な中間体は、
式：
【化１７】 ［式中、Ｒ１は４−ピペラジニル、１−メチル−４−ピ
ペラジニル、１−メチル−１−オキソ−４−ピペラジニ
ル、２−オキソ−４−ピペラジニル、４−モルホリニル
、４−チオモルホリニルもしくは１−メチル−４−ホモ
ピペラジニルであり；Ｒ２はベンジル、２−フェニルエ
チル、１−ナフチルメチルもしくは２−ナフチルメチル
である］の化合物またはその酸付加塩、或いはその活性
化誘導体を包含する。本発明の新規な化合物を製造する
ための中間体として有用である他の化合物は、式：
【化
１８】 ［式中、Ｒ１は４−ピペラジニル、１−メチル−４−ピ
ペラジニル、１−メチル−１−オキソ−４−ピペラジニ
ル、２−オキソ−４−ピペラジニル、４−モルホリニル
、４−チオモルホリニルもしくは１−メチル−４−ホモ
ピペラジニルであり；Ｒ２はベンジル、２−フェニルエ
チル、１−ナフチルメチルもしくは２−ナフチルメチル
であり；Ｒ３は４−チアゾリル、２−アミノ−４−チア
ゾリル、２−（Ｎ−保護アミノ）−４−チアゾリル、２
−チアゾリル、５−チアゾリル、１−ピラゾリル、３−
ピラゾリル、１−イミダゾリル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ＣＨ３Ｓ−もしくはＣＨ３ＳＣＨ２−であり；
Ｒ５は水素もしくは低級アルキルである］の化合物、ま
たはその酸付加塩、或いはその活性化誘導体である。
【実施例】以下、実施例により本発明の新規な化合物の
製造につきさらに説明する。 実施例１ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの２（
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチル−ピペラジン−
４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（４−チ
アゾリル）Ａｌａアミド 実施例１Ａ ３−ヒドロキシ−２−メチレン−３−フェニルプロピオ
ン酸メチル ベンズアルデヒド（８２．１ｍｌ、０．８１モル）とア
クリル酸メチル（１０９．１ｍｌ、１．２１１モル）と
１，４−ジアザビシクロ（２，２，２）オクタン（１３
．６ｇ、０．１２モル）と酢酸（１．４ｍｌ、０．０２
４モル）との混合物を３５℃にて６０時間攪拌した。 この時点でＨ１ＮＭＲで解析すると、反応は７０％進行
していた。次いでアクリル酸メチル（２０．９ｍｌ、０
．２３モル）を追加し、この溶液を３５℃にてさらに４
８時間反応させた。混合物をジエチルエーテル（１．０
１）で希釈し、ｐＨ７の燐酸塩緩衝液２×２００ｍｌず
つで洗浄した。減圧濃縮した後、残留混合物を減圧（１
２ｍｍ）蒸留して６．５ｇの未反応ベンズアルデヒドと
１３０．０ｇ（９０％）の所望の生成物を無色油状物と
して得た：ｂ．ｐ．１３０℃（１２ｍｍ）；ＩＲ（薄膜
）１７１８，１４４０ｃｍ−１；１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ３．６７（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｂｒ　　
ｓ，１Ｈ），５．８３−５．８５（ｍ，１Ｈ），６．２
９−６．３１（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，
５Ｈ）：１３ＣＮＭＲ（７５　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ５１．８，７２．９，１２５．８，１２６．５，１２
７．７，１２８．３，１４１．２，１４１．９，１６６
．６。 実施例１Ｂ （Ｚ）−１−ブロモ−２−カルボメトキシ−３−フェニ
ル−２−プロペン 温度計と機械撹拌機と添加漏斗とを装着した２ｌの三ッ
首モートンフラスコに、実施例１Ａで得られた化合物（
３０５．９ｇ、１．５８５モル）を添加し、次いで４８
％ＨＢｒ（５０５ｍｌ、４．４６モル）を１度に添加し
た。フラスコを氷水浴に浸漬し、濃硫酸（４６０ｍｌ、
８．６２モル）を９０分間かけて滴下し、この間反応混
合物の内部温度を２３〜２７℃に維持した。氷水浴を除
去した後、混合物を室温にて１晩攪拌した。次いで溶液
を分液漏斗に移し、有機層を酸性層から分離させた。酸
を流出させ、有機層を２ｌの１：１酢酸エチル／ヘキサ
ン溶液で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１ｌ）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、さらに濃縮して４
００ｇ（９９％）の所望の生成物を淡黄色油状物として
得、これをさらに精製することなく使用した：ｂ．ｐ．
１８０℃（１２ｍｍ）；ＩＲ（薄膜）１７１８，７１２
ｃｍ−１；１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８９（
ｓ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），７．３８−７．４
５（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７
．８３（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ　　ＮＭＲ（７５　　ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．７７，５２．４７，１２８．
６３，１２８．８７，１２９．６１，１３４．２０，１
４２．９５，１６６．６２。 実施例１Ｃ （Ｚ）−２−カルボメトキシ−３−フェニル−２−プロ
ペン−１−スルホン酸ナトリウム塩 機械撹拌機と温度計と添加漏斗とを装着した１２ｌの三
ツ首丸底フラスコに、実施例１Ｂから得られた生成物（
４００ｇ，１．５７モル）とメタノール（４ｌ）とを添
加した。この混合物を５０℃まで加温し、水（４ｌ）に
溶解した亜硫酸ナトリウム（１９９ｇ，１．５７モル）
の溶液をフラスコの内部温度を５０℃に維持しながら７
５分かけて添加した。添加完了後、透明溶液を５０℃に
てさらに４５分間攪拌した。溶液状の反応混合物を、さ
らに精製することなく次の工程に用いた。もっとも、非
晶質粉末まで濃縮して化合物を単離することもでき、こ
れは当量の臭化ナトリウムを含んでいた：ＩＲ（ＫＢｒ
）１７１１，１６２８，１２１５ｃｍ−１；１Ｈ　　Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ　　Ｄ−６）δ３．７０（ｓ，３Ｈ），
３．７７（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，３Ｈ
），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８９（ｍ，
２Ｈ）；１３Ｃ　　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ　　
Ｄ−６）δ４９．８８，５１．９３，１２７．３６，１
２８．３３，１２８．９１，１２９．８２，１３４．７
５，１３９．０６，１６８．６０。 実施例１Ｄ ２−カルボメトキシ−３−フェニルプロパン−１−スル
ホン酸ナトリウム塩 実施例１Ｃで得られた化合物を含有する８ｌの１：１メ
タノール／水混合物に、６０ｇのＷ−２４ラネーニッケ
ルを添加した。得られた懸濁物を５０ｐｓｉの水素下で
加圧すると共に、パール振とう機にて２４時間振とうし
、さらに２０ｇのラネーニッケル触媒を添加した。５０
ｐｓｉの水素下で６時間の後、触媒を濾別し、溶液を濃
縮乾固させた。乾燥白色固体に酢酸エチル（６ｌ）とヘ
プタン（４ｌ）とを添加し、この溶液を機械撹拌機によ
り激しく１晩攪拌した。白色懸濁物を濾過によって分離
し、５３０ｇ（８８％）の所望の生成物を非晶質粉末と
して得、これはほぼ１当量のＮａＢｒを含んでいた。 この化合物をさらに精製することなく使用した：ＩＲ（
ＫＢｒ）１７４０，１２１５，１０５０ｃｍ−１。１Ｈ
　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　Ｄ−６）δ２．４８−２．５
４（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８７（ｍ，２Ｈ），２
．９１−３，０４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）
，７．１２−７．３２（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ　　ＮＭＲ
（７５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ／ＤＭＳＯ　　Ｄ−６）δ３８．
１８，４４．８０，５２．６７，５２．８２，１２７．
４２，１２９．１３，１２９．３４，１３８．１４，１
７６．８４。 実施例１Ｅ ２−カルボメトキシ−３−フェニル−１−プロパンスル
ホニルクロライド ３ｌの丸底フラスコに実施例１Ｄで得られた化合物（５
３０ｇ、１．３９モル）とトルエン５２０ｍｌ）とを添
加し、次いでＰＣｌ５（３１７ｇ，１．５２モル）を添
加した。この混合物を攪拌しながら５０℃まで４５分間
かけて加温した。これを次いでトルエン（１ｌ）で希釈
し、セライトで濾過した。減圧濃縮すると、３７１ｇ（
９６％）の所望生成物が淡褐色油状物として得られた：
ＩＲ（薄層）；１７４０，１３８０，１１７０ｃｍ−１
；１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ２．９２（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．１，１４．０），３．１７（ｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝６．６，１４．０），３．４１−３．５０（ｍ，
１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３，１４．３
），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．８，１４．３），７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ
），７．２５−７．３５（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ　　ＮＭ
Ｒ（７５　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３７．２６，４２
．８８，５２．６５，６４．８９，１２７．４９，１２
８．８７，１２８．９２，１３５．６１，１７１．７９
。 実施例１Ｆ ２−ベンジル−３−（１−メチル−ピペラジン−４−イ
ルスルホニル）プロピオン酸メチル １ｌの丸底フラスコに実施例１Ｅで得られた化合物（８
４．５ｇ，０．３０５モル）とジクロルメタン（３０５
ｍｌ）とを添加した。混合物を氷水浴中で０℃まで冷却
し、ジクロルメタン（３０５ｍｌ）に溶解されたＮ−メ
チルピペラジン（３５．５ｍｌ、３２．１ｇ）の溶液を
激しく攪拌しながら９０分かけて滴下した。添加が完了
したら氷水浴を除き、混合物を室温まで加温しながらさ
らに４時間攪拌した。次いで溶液を１ｌの５％ＮａＯＨ
水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れた。層を分配させ
、有機層を炭酸カリウムで脱水した。減圧濃縮して油状
物を得、これを２００ｇのシリカゲルで４：１のヘキサ
ン／酢酸エチルを溶出剤として精製した。濃縮して８４
．３ｇ（８１％）の所望の生成物を黄色油状物として得
た：ＩＲ（薄膜）；１７３５，１１６５，９５５ｃｍ−
１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ２．３０（ｓ，３Ｈ
），２．４２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８），２．８８（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１４．０），２．９３（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝３．７，１４．０），３．０６（ｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝７．０，１３．６），３．１８−３．２７（ｍ，
５Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８２，１３．
９）３．６７（ｓ，３Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，
２Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ　　
ＮＭＲ（７５　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３７．９１，
４２．２２，４５．３６，４５．８３，４９．６１，５
２．２１，５４．３６，１２７．０６，１２８．６６，
１２８．９２，１２９．０６，１３６．７９，１７３．
３３。 実施例１Ｇ （２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチル−ピペラジ
ン−４−イルスルホニル）プロピオン酸実施例１Ｆで得
られたラセミエステル（１３５ｇ、３９７ミリモル）を
アセトン（３００ｍｌ）および水（９００ｍｌ）に懸濁
させた。３５℃の温度で激しく攪拌しながら、スブチリ
シン・カールスベルグの粗製調整物（１０ｍｌ、アルカ
ラーゼ２．４Ｌ、ノボ・ラボラトリース社）を添加した
。水酸化ナトウリム溶液（６Ｍ）を用いて反応物をｐＨ
７．５〜８．０に維持した。３日後、アセトンを減圧除
去し、水相をＣＨＣｌ３（１ｌ）で抽出して未反応エス
テルを除去した。水相を３Ｍ塩酸によりｐＨ７に調整し
、アンバライトＸＡＤ−１６（２ｋｇ、順次に水、メタ
ノールおよび水で予備洗浄）のカラムに通して溶出する
ことにより脱塩し、その際水−水／メタノールの濃度勾
配を用いた。溶剤を蒸発させて４６ｇ（７０％）の白色
固体を得た：ｍｐ１８４．５℃；ＴＬＣ（２５％酢酸エ
チル／２５％水／２５％酢酸／２５％ｎ−ブタノール）
Ｒｆ＝０．４３；分析（Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ・０．
２５Ｈ２Ｏ）；計算値：Ｃ，５４．４４；Ｈ，６．８５
；Ｎ，８．４７；実測値：Ｃ，５４．７７；Ｈ，６．５
３；Ｎ，８．３９。 実施例１Ｈ （２−ブロモアリル）アセタミドマロン酸ジエチル乾燥
テトラヒドロフラン（２．５０ｌ）におけるアセタミド
マロン酸ジエチル（２１７ｇ、１．０モル）と２，３−
ジブロモプロペン（２４０ｇ、１．２モル）との攪拌混
合物に、窒素下で水素化ナトリウム（２６．４ｇ、１．
１モル）を数回に分けて添加した。この反応混合物を３
０分間にわたり室温で攪拌し、次いで加熱還流させた。 １８時間加熱した後、得られたスラリーを室温まで冷却
し、次いでシリカゲルの短いパッドに通して吸引濾過し
た。固体残留物をテトラヒドロフラン（２×５０ｍｌ）
で洗浄し、濾液を合して濃縮した。残留物を酢酸エチル
（２．０ｌ）に溶解し、水とブラインで洗浄し、次いで
ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過し、次いで濃縮して黄色油
状物を得、これを乾燥固化させた。得られた固体を熱酢
酸エチル／ヘキサン混液から再結晶化して３０１ｇ（８
９％）の所望の生成物を得た：ｍ．ｐ．８５−８７℃．
１Ｈ　　ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１
．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），２．０４（ｓ，
３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｍ，４Ｈ）
，５．５５（ｂｓ，１Ｈ），５．６１（ｂｓ，１Ｈ），
６．８２（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）１７４
５，１６３５ｃｍ−１。分析：Ｃ１２Ｈ１８ＢｒＮＯ５
に対する計算値：Ｃ，４２．８７；Ｈ，５．４０；Ｂｒ
，２３．７７；Ｎ，４．１２．実測値：Ｃ，４３．２５
；Ｈ，５．５６；Ｂｒ，２２．９７；Ｎ，４．１２。 実施例１Ｉ （３−ブロモ−２−オキソ−プロピル）アセタミドマロ
ン酸ジエチル ２：１アセトニトリル／水の混液（１．６８ｌ）におけ
る実施例１Ｈで得られた化合物（２８０ｇ、０．８３モ
ル）の冷却（０℃）攪拌溶液に、固体Ｎ−ブロモスクシ
ンイミド（１９３ｇ、１．０８モル）を１５分間かけ３
回に分けて添加した。得られた橙色混合物を０℃にてさ
らに１時間攪拌し、次いで室温まで加温した。４時間後
、反応混合物を１０％のチオ硫酸ナトリウム水溶液で処
理し、酢酸エチルで希釈し、次いで順次に水と１０％　
　ＮａＨＳＯ４水溶液（３×）と水とブラインとで洗浄
した。脱水し（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮して黄色固体
を得、これを酢酸エチルとヘキサンとの混液から再結晶
化させて２４７ｇ（８５％）の所望の化合物を白色固体
として得た：ｍ．ｐ．９７−９８．５℃。１Ｈ　　ＮＭ
Ｒ（３００　　ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｔ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），３．
８７（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．２５（
ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．０（ｂｒｏａｄ，１
Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）１７６０，１７３２，１６３４　
　ａｎｄ　　１２０９ｃｍ−１。分析：Ｃ１２Ｈ１８Ｂ
ｒＮＯ６に対する計算値：Ｃ，４０．９３；Ｈ，５．１
５；Ｂｒ，２２．６２；Ｎ，３．９８。実測値：Ｃ，４
１．０５；Ｈ，５．２３；Ｂｒ，２３．２８；Ｎ，３．
９３。 実施例１Ｊ （４−チアゾリルメチル）アセタミドマロン酸ジエチル
機械撹拌機とストッパと乾燥チューブとを装着した５ｌ
の三ツ首丸底フラスコに、実施例１Ｉで得られた化合物
（３２５ｇ、０．９２モル）を充填すると共に窒素をフ
ラッシュさせた。新たに作成したテトラヒドロフラン（
０．８Ｍ、１．２５ｌ）におけるチオホルムアミドの溶
液を一度に添加した。この反応混合物を室温にて４時間
攪拌した。次いで、得られたスラリーをエーテル（１．
２５ｌ）で希釈し、０℃まで冷却した。次いで固体を吸
引濾過により回収し、冷エーテル（３×）で洗浄して標
記化合物を臭化水素酸塩として得た。この物質を４ｌの
分液漏斗に移し、酢酸エチル（２ｌ）でスラリー化させ
、さらに２Ｍ　　ＮａＯＨ水溶液を注意深く添加して塩
基性にした。有機層を分離し、水とブラインとで洗浄し
、次いでＭｇＳＯ４で脱水した。濾過しかつ濃縮して淡
黄色油状物を得、これを乾燥固化させて２４２ｇの所望
化合物を得た。この物質を酢酸エチル／ヘキサン混液か
ら再結晶化させて１８５．６ｇ（６４％）の純粋物質を
得た：ｍ．ｐ．１０４−１０６℃。分析Ｃ１３Ｈ１８Ｎ
２Ｏ５Ｓに対する計算値：Ｃ，４９．６７；Ｈ，５．７
７；Ｎ，８．９１；Ｓ，１０．２０。実測値：Ｃ，４９
．９０；Ｈ，５．７２；Ｎ，８．９７；Ｓ，１０．２９
。 実施例１Ｋ Ｎ−アセチル−３−（４−チアゾリル）−ＤＬ−アニリ
ンエチルエステル テトラヒドロフラン（６２０ｍｌ）とエタノール（３１
０ｍｌ）との混液における実施例１Ｊで得られた化合物
（１８５．６ｇ、０．５９モル）の攪拌溶液に、２Ｍ　
　ＬｉＯＨ水溶液（３２５ｍｌ、０．６５モル）を２０
分間かけて滴下した。室温にて２．５時間攪拌した後、
反応混合物を濃縮し、得られた水性混合物をエーテル（
３×２００ｍｌ）で抽出し、３Ｍ　　ＨＣｌによりｐＨ
３に調整し、減圧下で濃縮した。残留水をトルエン（２
×２００ｍｌ）の部分を蒸発させて除去した。残留物を
トルエン（１．５ｌ）で希釈し、得られたスラリーを加
熱還流させると共に、残留水を分離させた（ディーン・
スターク・トラップ）。３時間の後、反応混合物を室温
まで冷却し、酢酸エチル（１．５ｌ）で希釈し、ＳｉＯ
２（６０ｇ）で吸引濾過した。固体をさらに酢酸エチル
（４×５００ｍｌ）で洗浄し、有機層を合して濃縮する
ことにより淡黄色油状物を得、これを乾燥固化（０．５
トール）して１１９．６ｇ（８４％）の所望の化合物を
得た：ｍ．ｐ．５８〜６２℃。 実施例１Ｌ Ｎ−アセチル−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン
およびＮ−アセチル−３−（４−チアゾリル）−Ｄ−ア
ラニンエチルエステル 機械撹拌機を装着した５ｌの三ツ首丸底フラスコに実施
例１Ｋで得られた化合物（２１０ｇ、０．８７モル）と
蒸留水（１．６ｌ）と１Ｍ　　ＫＣｌ水溶液（０．８ｌ
）とを充填した。この均質溶液を０．１ＭのＮａＯＨに
よりｐＨ７．０まで調整し、次いで０．１ＭのＫＣｌ水
溶液（２５ｍｌ）に溶解されたスブチリジン・カールス
ベルク（１．８ｇ）で処理した。この反応混合物を室温
にて攪拌すると共に所要に応じ１．０ＭのＮａＯＨを添
加してｐＨを６．２５〜７．２５に維持した。４時間の
後、４３０ｍｌの塩基が消費され、この反応は完結した
と判定された。次いで、反応混合物をクロロホルム（４
×１．５ｌ）で抽出し、水相を慎重に２Ｍ塩酸でｐＨ４
まで酸性化し、次いで減圧下に濃縮した。残留水をトル
エン（３×５００ｍｌ）およびエタノール（３×５００
ｍｌ）との順次共沸蒸留して除去した。残留物を温エタ
ノールに溶解し、かつ吸引濾過して無機塩を除去した。 固体を温エタノール（３×４００ｍｌ）で洗浄し、濾液
を濃縮して９２．６ｇ（５０％）のＮ−アセチル−３−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンを白色固体として得
た：ｍ．ｐ．１８６℃。抽出物からのクロロホルムフラ
クションを合して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と水とブライ
ンとで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水した。濾過する
と共に濃縮して１０３ｇ（４９％）のＮ−アセチル−３
−（４−チアゾリル）−Ｄ−アラニンエチルエステルを
得た。この物質は、さらに酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶化することにより精製することができた：ｍ．ｐ．
７９〜８０．５℃。 実施例１Ｍ Ｎ−アセチル−３−（４−チアゾリル）−Ｄ−アラニン
エチルエステルのエピマー化 磁気撹拌機と還流濃縮機と窒素入口とを装着して２ｌの
丸底フラスコにナトリウム（０．９６ｇ、０．０４５モ
ル）とエタノール（９００ｍｌ）とを入れ、この混合物
をナトリウムが消費されるまで還流させた。得られたナ
トリウムエトキシドの溶液を僅かに冷却し、実施例１Ｌ
からのＮ−アセチル−３−（４−チアゾリル）−Ｄ−ア
ラニンエチルエステル（１０２ｇ、０．４２モル）を添
加した。次いで、この混合物を加熱還流させた。３時間
後、溶液を室温まで冷却し、氷酢酸（０．０４５モル）
で反応停止させ、次いで濃縮してエタノールを除去した
。残留物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインとで洗浄
し、さらにＭｇＳＯ４で脱水した。濾過すると共に濃縮
して黄色油状物を得、これを熱酢酸エチルとヘキサンと
の混液から再結晶化して精製することにより、８９ｇ（
８７％）の実施例１Ｋから得られたと同一の物質を得た
。 実施例１Ｎ ３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン二・塩酸塩磁気
撹拌機を装着した２ｌの丸底フラスコに、実施例１Ｌか
らのＮ−アセチル−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラ
ニン（９２．６ｇ、０．４３モル）と６Ｍ塩酸（１ｌ）
とを入れた。得られた溶液を加熱還流させた。３時間後
、混合物を室温まで冷却した。次いで溶液を減圧下で濃
縮し、トルエン（３×２００ｍｌ）から蒸発させると共
に減圧下で１晩乾燥して１２０ｇの僅かに湿った固体を
得た。この物質を次の反応にさらに精製することなく使
用した。 実施例１Ｏ Ｎ−Ｂｏｃ−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン機
械撹拌機を装着した４ｌの三角フラスコに実施例１Ｎで
得られた化合物（１２５．９ｇ）とテトラヒドロフラン
（１．５ｌ）とを入れ、この混合物を飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液によりｐＨ６．６に調整した。得られた溶液
を、次いで３．０ＭのＮａＯＨによりｐＨ８．９に調整
し、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）におけるジ−ｔ
−ブチルジカーボネート（１１７．８ｇ、０．５１モル
）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて４０時間に
わたり激しく攪拌した。減圧下にテトラヒドロフランを
除去し、残留物のｐＨを３．０Ｍ塩酸により２．０に調
整し、この混合物を酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽
出した。抽出物を合してＭｇＳＯ４で脱水濾過し、次い
で濃縮して、１５０ｇの白色固体を得た。熱１：１酢酸
エチル／ヘキサン（１．０６ｌ）からの再結晶化により
、１０７．６ｇ（実施例１Ｌの得られた化合物から８２
％）の所望の化合物を得た：ｍ．ｐ．１１５℃；［α］
Ｄ＝＋１２９．８（ｃ＝１．０４，ＣＨＣｌ３）。分析
Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ２に対する計算値：Ｃ，４８．５３
；Ｈ，５．８８；Ｎ，１０．２９。実測値：Ｃ，４８．
５８；Ｈ，５．９１；Ｎ，１０．１７。 実施例１Ｐ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＢｏ
ｃ−Ｌ−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド（２Ｓ，３Ｒ
，４Ｓ）−２−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノ］−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６
−メチルヘプタン（５．０５ｇ、１４．７ミリモル、［
Ｌｕｌｙ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，
６１０９］）をエタノールにおける４Ｍ塩酸中で９０分
間攪拌し、次いで蒸発させた。エーテルを添加し、３回
蒸発させ、残留物を高減圧下で乾燥させた。この残留物
に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．５７ｇ、４
１．２ミリモル）と実施例１Ｏから得られた酸（４．０
０ｇ、１４．７ミリモル）とジメチルホルムアミド（６
０ｍｌ）とＮ−メチルモルホリン（３．４０ｍｌ、３０
．９ミリモル）とを添加した。この混合物を−２３℃ま
で冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩（４．０３ｇ、２１．０ミ
リモル）で処理した。−２３℃にて２時間および室温に
て２１時間の後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ
込み、酢酸エチル中に抽出した。有機層を水とブライン
とで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水し、さらに白色
固体まで蒸発させ、これを１：１５（ｖ／ｖ）塩化メチ
レン／エーテルから再結晶化させて（複数クロップ）、
６．２８ｇ（８６％）の所望の生成物をフレーク状白色
固体として得た：ｍ．ｐ．１５９−１６０℃；ＴＬＣ（
１５％　　ＣＨ３ＯＨ／８５％　　ＣＨＣｌ３）Ｒｆ＝
０．６３；１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７８（
１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｄ），６．１８（２Ｈ，
ｂｒ　　ｄ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ），４．２７（１
Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．３０−３．１２（３Ｈ，ｍ），１．８９（１
Ｈ，セプテット），１．４６（９Ｈ，Ｓ），０．９４（
３Ｈ，ｄ），０．８８（３Ｈ，ｄ）。分析Ｃ２５Ｈ４３
Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値：Ｃ，６０．３３；Ｈ，８．
７１；Ｎ，８．４４。実測値：Ｃ，６０．４３；Ｈ，８
．６８；Ｎ，８．５１。 実施例１Ｑ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＨ−
Ｌ−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を、塩化メチレンにおけ
る実施例１Ｐから得られた化合物（６．２７ｇ、１２．
６ミリモル）の溶液に０℃にてカニューレを介しゆっく
り添加した。反応物を０℃にて３時間攪拌し、次いで油
状物まで減圧濃縮し（４０℃の浴）、これをＫ２ＣＯ３
水溶液によりｐＨ１０〜１１まで塩基性にした。生成物
をクロロホルム中に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水濾過し
、さらにフォームまで濃縮した。１：４（ｖ／ｖ）塩化
メチレン／ヘキサンからの再結晶化により、５００ｇ（
１００％）の所望の生成物を羽毛状白色固体として得た
：ｍ．ｐ．１１１−１１２℃；ＴＬＣ１５％　　ＣＨ３
ＯＨ／８５％　　ＣＨＣｌ３）Ｒｆ＝０．４６；１Ｈ　
　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７７（１Ｈ，ｄ），７．
４０（１Ｈ，ｂｒ　　ｄ），７．１３（１Ｈ，ｄ），４
．５４（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｍ），３．８０
（１Ｈ，ｄｄ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ），３．２５−
３．１２（３Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｄ），０．８
６（３Ｈ，ｄ）。分析Ｃ２０Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓに対する
計算値：Ｃ，６０．４２；Ｈ，８．８７；Ｎ，１０．５
７。実測値：Ｃ，６０．０５；Ｈ，８．６５；Ｎ，１０
．４２。 実施例１Ｒ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（４−チア
ゾリル）Ａｌａアミド ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）における実施例１Ｇ
から得られた酸（１，０００ｇ、３．０６４ミリモル）
と実施例１Ｑから得られたアミン（１．１１０ｇ、２．
７９２ミリモル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（１．０２２ｇ、．５６３ミリモル）とに、Ｎ−メチル
モルホリン（０．３５ｍｌ、３．２ミリモル）を添加し
た。この混合物を−２３℃まで冷却すると共に１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（０．７６０ｇ、３．９６ミリモル）で処理し
た。−２３℃にて２時間および室温にて１４時間の後、
反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）に注ぎ込
み、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、これを水（
２×５０ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ）とで洗浄し、次
いで、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、さらに蒸発させて、１．
９４ｇを得た。エタノール（１５ｍｌ）／ヘキサン（９
０ｍｌ）からの再結晶化により１．５５９ｇ（７９％）
の白色固体を得た：ｍ．ｐ．１６９−１７０℃；ＴＬＣ
（１０％　　ＣＨ３ＯＨ／９０％　　ＣＨＣｌ３）Ｒｆ
＝０．４０；１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７３
（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．３７−７．
１６（６Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｄ），４．６３（
１Ｈ，ｄｄ），２．３０（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ
，ｄ），０．８７（３Ｈ，ｄ）。分析：Ｃ３５Ｈ５５Ｎ
５Ｏ６Ｓ２・０．７５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，５８
．４３，Ｈ，７．９１；Ｎ，９．７３。実測値：Ｃ，５
８．５１；Ｈ，７．７４；Ｎ，９．６０。 実施例２ Ｎ−Ｂｏｃ−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンの
代替製造法 実施例２Ａ （２−ブロモアリル）アセタミド酢酸エチルジメチルホ
ルムアミド（１０ｍｌ）における実施例１Ｈの生成物（
３．３６ｇ、１０．０ミリモル）の溶液に、ジオキサン
（０．１２ｍｌ、０．５ミリモル）中の塩化ナトリウム
（５８６ｍｇ、１０．０ミリモル）と水（３６０μｌ、
２０ミリモル）と４Ｎ塩酸とを添加した。反応容器を窒
素の陽圧下に置いた。この反応混合物を２４時間にわた
り加熱還流させ、次いで減圧濃縮した。得られた残留物
を水（５ｍｌ）で希釈し、次いでエーテル（３×１５ｍ
ｌ）で抽出した。有機抽出物を合して木炭（０．５ｇ）
で脱色し、硫酸マグネシウムで脱水濾過し、次いで減圧
濃縮して標記生成物（２．５１ｇ、９５％）を淡黄色油
状物として得た：１Ｈ　　ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）δ１．２９（ｔ，３Ｈ），２．０４（ｓ，
３Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ）
，４．７９（ｍ，１Ｈ）５．５３（ｄ，１Ｈ），５．６
８（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ）；ＩＲ（薄膜）
１１９５，１２２０，１３７０，１５４０，１６６０，
１７４０，２９９０，３０５０，及び３３００ｃｍ−１
。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）　　ｍ／ｅ　　２６４／２６
６（Ｍ＋Ｈ）＋，２８１／２８３（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋
。分析：Ｃ９Ｈ１４ＮＯ３Ｂｒに対する計算値：Ｃ，４
０．９２；Ｈ，５．３４；Ｎ，５．３０。実測値：Ｃ，
４２．０４；Ｎ，５．４８；Ｎ，５．２６。 実施例２Ｂ Ｎ−Ｂｏｃ−（２−ブロモアリル）グリシン０．２Ｍの
ｐＨ７．０燐酸塩緩衝液（３０ｍｌ）を含有する０．１
Ｎの塩化カリウム溶液（３０ｍｌ）における実施例２Ａ
の生成物（１６．２ｇ、６１．３ミリモル）のスラリー
を、０．１Ｎの塩化カリウム溶液（３ｍｌ）におけるス
ブチリシン・カールスベルク（４ｍｇ）の溶液で処理し
た。ｐＨを、２．０Ｎの水酸化ナトウリム溶液を添加し
てｐＨ計で６．５０〜７．２５に維持した。 ２５分後、加水分解は顕著に遅くなり、次いで未反応の
Ｄ−エステルを塩化メチレン（３×１５０ｍｌ）で抽出
した。得られた水相を酢酸コバルト（ＩＩ）（６ｍｇ）
およびアシラーゼＩ（８０ｍｇ）で処理した。反応混合
物を４時間攪拌し、完結したとみなした。反応混合物の
ｐＨを固体炭酸ナトリウムの添加により１０に調整した
。得られた溶液をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解されたジ
−ｔ−ブチルジカーボネート（６．５５ｇ、３０ミリモ
ル）で処理し、さらに１６時間にわたり激しく攪拌した
。水溶液をヘキサン（２００ｍｌ）で洗浄して未反応の
保護試薬を除去した。水層を固体の硫酸水素カリウムの
添加によりｐＨ２．５に調整し、酢酸エチル（２×２０
０ｍｌ）で抽出した。有機層を合してブライン（１００
ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、さらに減
圧濃縮して標記化合物（７．３０ｇ、８１％）を淡黄色
の結晶固体として得た。［α］Ｄ，２５℃＝−９．８６
゜（ＭｅＯＨ），ｃ＝１．０８５。１Ｈ　　ＮＭＲ（３
００　　ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｓ，９Ｈ）
，２．９１（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），５．
１９（ｄ，０．５Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ）５．７１
（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，０．５Ｈ），１１．３（
ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＣＤＣｌ３）１１５０，１２５０，
１４００，１５００，１６２０，１６４０，１７１０，
３０００，３５３０，及び３５２０ｃｍ−１。（ＤＣＩ
／ＮＨ３）　　ｍ／ｅ　　３１１／３１３（Ｍ＋Ｈ＋Ｎ
Ｈ３）＋。分析：Ｃ１０Ｈ１６ＮＯ４Ｂｒに対する計算
値：Ｃ，４２．１２，Ｈ，５．６６；Ｎ，４．９１。実
測値Ｃ，４１．３８；Ｈ，５．５９；Ｎ，４．７５。 実施例２Ｃ （２Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−５−ブロモ−４−
オキソペンタン酸 水（３０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）とに
おける０℃まで冷却された実施例２Ｂの生成物（２．０
０ｇ、６．８０ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシ
ンイミド（１．４５ｇ、８．１６ミリモル）を２０分か
けて３回に分けて添加した。添加完了後、氷浴を除去し
、溶液を４時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧除
去し、生成物を酢酸エチル（３×３５ｍｌ）で抽出した
。有機抽出物を合して５％塩化ナトリウム溶液（２５ｍ
ｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで脱水し、さらに減圧濃縮して標記化合物（１．
７０ｇ、８１％）を得た。１Ｈ　　ＮＭＲ（３００　　
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），３．３
０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｍ
，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ
３）　　ｍ／ｅ　　３１０／３１２（Ｍ＋Ｈ）＋３２７
／３２９（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋。 実施例２Ｄ （２Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−３−（４−チアゾ
リル）プロパン酸 テトラヒドロフラン（５ｍｌ）における実施例２Ｃの生
成物（９１ｍｇ、０．２９３ミリモル）の溶液に、チオ
ホルムアミド（１７．７ｍｇ、０．２９ミリモル）を添
加した。［チオホルムアミドは、僅か過剰の五硫化燐を
テトラヒドロフラン中でホルムアミドと反応させて製造
した。得られた溶液をヘキサンで希釈し、シリカゲルプ
ラグを通して濾過すると共に−２５℃にて貯蔵した］。 得られた溶液を１６時間にわたり静置し、次いで減圧濃
縮して残留物を得、これをジエチルエーテルと重炭酸ナ
トリウム水溶液との間に分配させた。水層をエーテル（
２×１０ｍｌ）および塩化メチレン（１０ｍｌ）で洗浄
し、固体の硫酸水素カリウムによりｐＨ２．３に調整し
、さらにエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽
出物を合して硫酸マグネシウムで脱水し、さらに減圧濃
縮して標記化合物を白色結晶固体（５５ｍｇ、７１％）
として得た：１Ｈ　　ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）δ１．４８（ｓ，９Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ
），４．５２（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｍ，１Ｈ），７
．１８（ｄ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ）。 実施例３ （２Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−５−ブロモ−４−
オキソペンタン酸の代替製造法 実施例３Ａ （２−クロアリル）アセタミドマロン酸ジエチルテトラ
ヒドロフラン（１．２ｌ）における９５％水素化ナトリ
ウム（１７．２ｇ、６８０ミリモル）の懸濁物に、２，
３−ジクロルプロペン（１００ｇ、９００ミリモル）と
ジエチルアセタミドマロネート（１４６ｇ、６７２ミリ
モル）と臭化テトラブチルアンモニウム（６．００ｇ）
とを添加した。得られた濃厚懸濁物を窒素下で２０時間
にわたり加温還流させた。反応混合物を減圧濃縮すると
共に、得られた残留物を水（２００ｍｌ）とエーテル（
３００ｍｌ）および塩化メチレン（１００ｍｌ）の混液
との間に分配させた。有機相を５％塩化ナトリウム溶液
（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し
、硫酸マグネシウムで脱水濾過し、さらに減圧濃縮した
。得られた固体（１９５ｇ）を熱ヘキサン（１３００ｍ
ｌ）に溶解させ、室温まで冷却し、さらに１晩静置して
標記化合物を結晶固体（１５７ｇ、８０％）として得た
：ｍｐ７６．３℃１Ｈ　　ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）δ１．２９（ｔ，６Ｈ），２．０５（ｓ，
３Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｍ，４Ｈ）
，５．１８（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），６．
９２（ｂｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＣＤＣｌ３）１１４０，１
１８０，１２００，１２４０，１２７０，１３００，１
５００，１６３０，１６８０，１７４０，２９５０，２
９９０及び３３００ｃｍ−１．ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）
ｍ／ｅ　　２９２／２９４（Ｍ＋Ｈ）＋，３０９／３１
１（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋。分析：Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ５Ｃ
ｌに対する計算値：Ｃ，４９．４１；Ｈ，６．２２；Ｎ
，４．８０。実測値：Ｃ，４９．１８；Ｈ，６．２９；
Ｎ，４．７５。 実施例３Ｂ （２−クロルアリル）アセタミド酢酸エチル実施例３Ａ
の生成物（１３７ｇ、５００ミリモル）を実施例２Ａに
記載した手順により加水分解すると共に脱カルボキシル
化して、標記化合物（１０５．４ｇ、９６％）を淡黄色
油状物として得、これを静置して結晶化させた。１Ｈ　
　ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３１
（ｔ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｍ，
２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ）
，５．２３（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），６．
６１（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ１２００，１２２０，１２８０
，１３００，１３７０，１４４０，１５５０，１６３８
，１６５９，１７４０，２８９０，２９９０，３０５０
及び３３００ｃｍ−１．ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）　　ｍ
／ｅ　　２２０／２２２（Ｍ＋Ｈ）＋，２３７／２３９
（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋。分析：Ｃ９Ｈ１４ＮＯ３Ｃｌに
対する計算値：Ｃ，４９．２１；Ｈ，６．４２；Ｎ，６
．３８。実測値Ｃ，４６．５８；Ｈ，６．０５；Ｎ，６
．０２。 実施例３Ｃ （２Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−５−ブロモ−４−
オキソペンタン酸 実施例３Ｂの生成物を実施例２Ｂおよび２Ｃの手順にし
たがい処理して、所望の生成物を得た。 実施例４ ２（Ｓ）−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオン酸の代替製造法実施例４
Ａ ２−カルボキシメトキシ−３−フェニルプロパン−１−
スルホン酸ナトリウム塩 実施例１Ｂの生成物、すなわち（Ｚ）−１−ブロモ−２
−カルボメトキシ−３−フェニル−２−プロペン（０．
９８モル当量）の０．３Ｍエタノール溶液に、５０℃に
て１時間かけて亜硫酸ナトリウム（１．０モル当量）の
１．４Ｍ水溶液を添加した。この混合物を５０℃にて１
０時間攪拌し、次いでエタノールを５０℃にて減圧下に
除去した。酢酸エチル（臭化物１ｋｇ当り３ｋｇ）を添
加し、混合物をさらに１５分間攪拌し、次いで１０分間
静置させた。層を分離させ、水層を上記と同様にさらに
２部の酢酸エチル（臭化物１ｋｇ当り１ｋｇ）で洗浄し
た。ラネ−ニッケル（水溶液１０ｋｇ当り１ｋｇ）を水
溶液に添加し、次いでこれを排気すると共に窒素に続き
水素（３×）でパージし、４０ｐｓｉの水素下に６．５
〜９．５時間にわたって置いた。ラネ−ニッケルを窒素
圧力を用いる濾過によって除去し、濾液を５５℃で減圧
下に濃縮した。１０％アセトン水溶液（出発臭化物１ｋ
ｇ当り０．３ｋｇ）を得られた残留物に添加し、この混
合物を５０℃にて３０分間加温した。さらにアセトン（
出発臭化物１ｋｇ当り３ｋｇ）を１時間かけてゆっくり
添加することにより生成物の結晶化を行なった。１時間
にわたり攪拌した後、生成物を濾過によって除去し、ア
セトンで洗浄して標記化合物を６０〜６５％の収率で得
た：ｍ．ｐ．２５５℃（分解）。さらにアセトン（出発
臭化物１ｋｇ当り２．５ｋｇ）を追加すると共に−２０
℃まで１０〜１２時間にわたり冷却し、さらに濾過によ
って第２クロップを取り出し、標記化合物を１３〜４０
％の追加収率で得た。 実施例４Ｂ ２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４−イル
スルホニル）プロピオン酸メチル 実施例４Ａの生成物（１モル当量）を五塩化燐（１．５
モル当量）と混合し、７０〜７５℃にて３〜４時間加温
した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いでトルエ
ン（１６．７モル当量）で希釈し、４０℃未満に温度を
維持しながら１０％塩化ナトリウム水溶液（五塩化燐１
ｋｇ当り４ｋｇ）に添加した。この混合物を５分間攪拌
し、１５分間にわたり沈降させ、次いで相を分離させた
。塩化ナトリウム洗浄を上記のように反復した。トルエ
ン相を５℃まで冷却し、Ｎ−メチルピペラジン（トルエ
ン３モル当量に対し３モル当量）を添加し、１５℃未満
の温度を保持した。混合物を４〜６時間攪拌し、次いで
８％水酸化ナトリウム水溶液（五塩化燐１ｋｇ当り２×
３．４ｋｇ）で洗浄した。塩基性洗浄物を合してトルエ
ン（水酸化ナトリウム水溶液１ｋｇ当り０．２５ｋｇ）
で再抽出した。トルエン抽出物を合して水（五塩化燐１
ｋｇ当り１ｋｇ）で洗浄し、トルエンを減圧下での蒸留
により除去して標記化合物（６５〜７０％）を粘性油状
物として得、これは静置すると結晶した。ＭＳ（ＤＣＩ
／ＮＨ３）　　ｍ／ｅ　　３４１（Ｍ＋Ｈ）＋実施例４
Ｃ （２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン
−４−イルスルホニル）プロピオン酸 アセトン（４２０ｋｇ）／水（９６０ｋｇ）における実
施例４Ｂの生成物（６９ｋｇ、２０モル）を１Ｎの水酸
化ナトリウムによりｐＨ８．０に調整した。アルカラー
ゼ（登録商標）（ノボ・インダストリース社、デンマー
ク国）（スブチリシン・カールスベルグ）（６．９ｌ）
を添加し、ｐＨを１Ｎの水酸化ナトリウムの添加により
７．９〜８．４に維持した。理論量の８０％の水酸化ナ
トリウムが消費された時点で、反応を酢酸エチルの添加
により停止させた。この反応混合物を初期容積の半分ま
で減圧濃縮し、次いで酢酸エチル（２×７００ｋｇ）で
洗浄した。水相の容積を半分まで濃縮し、ｐＨを５．２
に調整した。反応混合物をＸＡＤ−１６樹脂（５０ｋｇ
）で処理し、１８時間攪拌し、次いでＸＡＤ−１６樹脂
カラム（５０ｋｇ）に加えた。このカラムを水（５００
ｋｇ）および次いで水（１０００ｋｇ）における３５％
エタノールで溶出させて残留物を得、これをイソプロパ
ノール（２７０ｋｇ）で処理し、さらに７５℃まで加温
した。室温まで冷却し、次いで−５℃まで冷却すると結
晶物質が得られた。固体を濾過によって分離し、冷イソ
プロパノール（３０ｋｇ）で洗浄し、さらに５０℃で乾
燥して標記化合物（１３ｋｇ、４９％）を得た。ＭＳ（
ＤＣＩ／ＮＨ３）　　ｍ／ｅ　　３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。 この化合物は１：１のイソプロパノール／水から結晶化
させることができる。 実施例５ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクヘキシル
−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルペンタンの２（Ｓ
）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４−
イルスルホニル）プロピオニル−Ｌ−（４−チアゾリル
）Ａｌａのアミドの代替製造法 実施例５Ａ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン４Ｎエタ
ノール性塩酸における２Ｓ−ｔ−ブチルオキシルカボニ
ルアミノ−１−シクロヘキシル−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロ
キシ−６−メチルヘプタンの３．５％溶液を０〜５℃に
て作成した。０〜５℃にて４時間の後、反応混合物に窒
素をバブリングさせて、溶存する塩酸を除去した。溶剤
を５０℃で減圧下に除去して固体を得、これを酢酸エチ
ルと水とに溶解させた。炭酸カリウムを添加して混合物
をｐＨを１０〜１１となし、層を分離させた。 水層を酢酸エチルの追加部分で抽出した。有機抽出物を
合して水とブラインとで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱
水し、さらに５０℃で減圧濃縮して固体を得た。この固
体を最小量のエタノールに４０℃で溶解させることによ
り結晶化させ、次いで水をエタノールと水との比が４０
／６０（ｗ／ｗ）となるまでゆっくり添加した。この溶
液を０〜５℃まで２時間かけて冷却し、生成物を濾過に
よって回収した。次いで固体を４５℃で減圧下に乾燥さ
せて標記化合物を白色結晶固体（６５〜７２％）として
得た。ｍ．ｐ．１０６−１０８℃。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ
３）　　ｍ／ｅ　　２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例５Ｂ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＢｏ
ｃ−Ｌ−（４−チアゾリル）−Ａｌａのアミドジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）（３３ｍｌ）に溶解されかつ氷
浴中で０〜５℃まで冷却れた実施例５Ａの生成物（１４
．２５ｇ、５８．５ミリモル）とＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−（４
−チアゾリル）アラニン（１７．４５ｇ、６４．４ミリ
モル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Ｈ
ＯＢＴ）（９．８６ｇ、６４．４３ミリモル）との溶液
に、３０分間かけてＤＭＦ（２７ｍｌ）に溶解された１
，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１
４．５ｇ、７０．３ミリモル）の溶液を滴下した。１時
間後、反応混合物を室温まで加温し、さらに２４時間攪
拌した。反応をクエン酸（１．１４ｇ、６．０ミリモル
）およびエタノール（１．３１ｍｌ、１．０５ｇ、２２
．０ミリモル）の添加により停止させた。この混合物を
１時間攪拌し、次いで酢酸エチル（２８５ｍｌ）を添加
した。さらに３０分間の後、固体の副生物を濾過によっ
て除去し、酢酸エチル（４８ｍｌ）で洗浄した。さらに
酢酸エチル（１．９ｌ）を追加し、有機相を１％塩化ナ
トリウム（７１３ｍｌ）と１％塩化ナトリウムを含有す
る５％クエン酸（２×７１３ｍｌ）と８％重炭酸ナトリ
ウム（２×７１３ｍｌ）と２０％塩化ナトリウム（２×
７１３ｍｌ）とで洗浄し、減圧下で濃縮してオフホワイ
ト色の固体を得た。この固体をイソプパノール（２００
ｍｌ）中に加温しながら溶解させ、脱色炭により５０℃
にて１時間処理し、次いでセライトで濾過した。濾液を
イソプロパノール（５０ｍｌ）で希釈し、次いで機械撹
拌機により室温にて１５時間攪拌した。固体懸濁物を氷
浴により０〜５℃まで冷却し、この温度にて３時間にわ
たり攪拌した。固体を冷時濾過によって分離し、冷１：
１イソプロパノール／ヘプタン（１００ｍｌ）で洗浄し
、次いで減圧オーブン内で５０℃にて４８時間にわたり
乾燥させて標記化合物を白色固体として８５％収率で得
た。ｍ．ｐ．１５６−１５８℃。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３
）　　ｍ／ｅ　　４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例５Ｃ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＨ−
Ｌ−（４−チアゾリル）Ａｌａのアミド３Ｎ塩酸水溶液
における１５〜２５℃の実施例５Ｂによる生成物の１２
％溶液を作成した。１５〜２５℃にて４時間の後、反応
混合物を４％水酸化ナトリウム／１５％塩化ナトリウム
／酢酸エチルの混合物に注ぎ入れて反応停止させた。混
合物のｐＨを１０％水酸化ナトリウムの添加により１０
〜１２にした。層を分離させ、水層を酢酸エチル（２×
）で抽出した。有機抽出物を合して２５％塩化ナトリウ
ム（２×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、活性
炭により５０℃にて１時間にわたり処理し、さらにセラ
イトで濾過した。濾液を固体まで減圧下に４５℃にて濃
縮した。この固体を最少量の酢酸エチル（５倍重量）に
溶解させると共に、酢酸エチルとヘプタンとの比が３０
／７０（ｗ／ｗ）になるまでヘプタンでトリチル化する
ことにより結晶化させた。この溶液を０〜５℃まで冷却
し、２時間にわたり攪拌し、次いで濾過した。固体を減
圧オーブン内で４５℃にて６０時間乾燥させ、或いは乾
燥減量が０．１％未満となるまで乾燥した。標記化合物
が白色結晶固体として７０〜８２％収率で得られた：ｍ
．ｐ．１０９−１１２℃。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）　　
ｍ／ｅ　　３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例５Ｄ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−Ｌ−（４−チアゾリ
ル）Ａｌａアミド 実施例５Ｃの生成物（３．００ｇ、７．６ミリモル）と
実施例４Ｃの生成物、すなわち２Ｓ−ベンジル−３−（
１−メチルピペラジン−４−イルスルホニル）プロピオ
ン酸（２．５９ｇ、７．９ミリモル）とＨＯＢＴ（１．
２７ｇ、８．３ミリモル）とをＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶
解させた。室温にて１時間攪拌した後、反応混合物を氷
浴中で０〜５℃まで冷却し、ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解さ
せたＤＣＣ（１．７２ｇ、８．３ミリモル）の溶液を３
０分間かけて滴下することにより処理した。１時間の後
、反応混合物を室温まで加温し、さらに２４時間攪拌し
た。この反応混合物をクエン酸（０．１５ｇ、０．２６
ミリモル）とエタノール（０．１７ｍｌ、３．０４ミリ
モル）とで停止させ、さらに１時間攪拌した。 酢酸エチル（６０ｍｌ）を添加し、混合物をさらに１時
間攪拌した。副生物を濾過によって除去し、酢酸エチル
（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を酢酸エチル（４００ｍ
ｌ）で希釈し、５％重炭酸ナトリウム溶液（２×１００
ｍｌ）と１％塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）と２０
％塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）とで洗浄した。溶
剤を減圧下に除去してオフホワイト色の固体を得た。こ
の固体をイソプロパノール（８０ｍｌ）に加温しながら
溶解させ、脱色炭により５５℃にて１時間処理し、セラ
イトで濾過し、さらに室温にて機械か撹拌機により１２
時間にわたり攪拌した。白色固体懸濁物を０〜５℃まで
氷浴中で３時間にわたり冷却し、冷時に濾過した。得ら
れた固体を冷１：１ヘプタン／イソプロパノール（２５
ｍｌ）で洗浄し、減圧オープン内で５５℃にて４８時間
乾燥させて標記化合物（４．３２ｇ、８１％）を白色固
体として得た：ｍ．ｐ．１６９−１７０℃。ＭＳ（ＤＣ
Ｉ／ＮＨ３）　　ｍ／ｅ　　７０６（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例６ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピペラジン−４−イルスル
ホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（４−チアゾリル）Ａ
ｌａアミド 実施例６Ａ ２−ベンジル−３−（１−ベンジル−ピペラジン−４−
イルスルホニル）プロピオン酸メチル ３ｌの丸底フラスコに実施例１Ｅから得られた化合物（
３７０．５ｇ、１．３４モル）とジクロルメタン（２ｌ
）とを添加した。混合物を０℃まで氷水浴中で冷却し、
Ｎ−ベンジルピペラジン（２９５．８ｇ、１．６８モル
）の溶液を激しく攪拌しながら２時間にわたり滴下した
。添加が完了した後、混合物をさらに４時間にわたり０
℃に保ちながら攪拌した。次いで溶液を２ｌの５％　　
ＮａＯＨ水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れた。層を
分配させ、有機層を炭酸カリウムで脱水した。減圧濃縮
して油状物を得、これを１ｋｇのシリカゲル上で３：２
のヘキサン／酢酸エチルを溶出剤として精製した。濃縮
して４６７ｇ（８４％）の所望の生成物を得た：１Ｈ　
　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．１２（ｍ，１
０Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ）
，３．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．２９−３．１３（ｍ，
５Ｈ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ），２．９６−２．８４
（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，４Ｈ）。 実施例６Ｂ ２−ベンジル−３−（ピペラジン−４−イルスルホニル
）プロピオン酸メチル塩酸塩 実施例６Ａから得られた化合物（４６６ｇ、１．１２モ
ル）を塩化メチレンに溶解させ、気体塩化水素で処理し
た。この溶液を蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解
し、１０％　　Ｐｄ／Ｃで処理し、次いで５０ｐｓｉの
水素下で水素化した。この混合物を蒸発させて３３０ｇ
（８１％）の所望の水素下で水素化した。この混合物を
蒸発させて３３０ｇ（８１％）の所望の生成物を得た：
１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．１３（
ｍ，５Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，
１Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１８−
３．１２（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），２，
９７−２．８２（ｍ，６Ｈ）。 実施例６Ｃ （２Ｓ）２−ベンジル−３−［（１−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）−ピペラジン−４−イルスルホニルプロピ
オン酸 実施例６Ｂから得られたエステル（５６ｇ、１５０ｍｌ
）を、機械撹拌機が装着された５ｌの三ツ首丸底フラス
コにてＣＨ３ＣＮ（２００ｍｌ）を含有する陰イオン性
水溶液（０．１ＭのＫＣｌ、３ｌ）に懸濁させた。この
時点におけるｐＨは６．６であった。ＮａＯＨ（０．２
Ｍ　　３５０ｍｌ）の溶液を添加してｐＨを７．８にし
た。キモトリプシン（１．５７ｇ、３．１％　　ｗ／ｗ
酵素／基質）を添加し、反応物のｐＨを７．６〜７．８
に維持した。１２時間後、反応により理論量の７５％の
塩基（０．２Ｍ　　ＮａＯＨ、２５０ｍｌ）が消費され
た。 媒体をＣＨＣｌ３（１ｌ）で抽出して未反応の出発物質
を除去した。次いで水相をジオキサン（１ｌ）と一緒に
１２ｌの三ツ首丸底フラスコに入れた。この時点におけ
るｐＨは５．５であり、これを６ＭのＮａＯＨにより９
に調整した。ジオキサン（１００ｍｌ）におけるジ−ｔ
−ブチルジカーボネート（２０．９ｇ、９６ミリモル）
を４時間かけて滴下し、その間９のｐＨを維持した（１
ＭのＮａＯＨ、１００ｍｌ）。１晩攪拌した後、反応混
合物の全容積を２ｌまで減少させ、混合物をエーテル（
８００ｍｌ）で洗浄した。水相を３Ｍ塩酸によりｐＨ４
まで酸性化し、次いでＣＨＣｌ３（２×１ｌ）で抽出し
た。ＭｇＳＯ４で脱水した後、濾過および蒸発すると、
２８ｇ（８８％）の白色固体が得られた。ｍ．ｐ．１４
６℃。 実施例６Ｄ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピペラジン−４−イルスル
ホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（４−チアゾリル）Ａ
ｌａアミド 実施例６Ｃから得られた酸（０．３５０ｇ、０．８５ミ
リモル）と実施例１Ｑから得られたアミン（０．３４０
ｇ、０．８６ミリモル）と１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（０．３１０ｇ、２．２９ミリモル）とのジメチ
ルホルムアミド（５ｍｌ）における溶液に、Ｎ−メチル
モルホリン（０．１１ｍｌ、１．０ミリモル）を添加し
た。この混合物を−２３℃まで冷却し、次いで１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（０．２３５ｇ、１．２３ミリモル）で処理し
た。−２３℃にて２時間および室温にて１４時間の後、
反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ込み、酢酸エチル
中に抽出し、これを水とブラインとで洗浄し、次いでＮ
ａ２ＳＯ４で脱水するとともに蒸発させて０．６９ｇを
得た。この物質を塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解させ
、０℃まで冷却し、次いでトリフルオロ酢酸（２５ｍｌ
）で処理した。０℃で３時間の後、溶剤を蒸発させ、残
留物を水中に溶解させ、さらに固体Ｎａ２ＣＯ３により
ｐＨ９まで塩基性にした。この混合物をクロロホルム中
に抽出し、これをＮａ２ＳＯ４で脱水し、さらに蒸発さ
せた。クロロホルム（１０ｍｌ）／ヘキサン（２５ｍｌ
）からの再結晶化により０．５４０ｇ（９２％）の白色
固体を得た：ｍ．ｐ．１６８−１６９℃；ＴＬＣ（１５
％　　ＣＨ３ＯＨ／８５％　　ＣＨＣｌ３）　　Ｒｆ＝
０．２９。分析：Ｃ３４Ｈ５３Ｎ５Ｏ６Ｓ２・０．７５
　　Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，５９．０２；Ｈ，７．
７２；Ｎ，１０．１２。実測値：Ｃ，５８．６２；Ｈ，
７．６５；Ｎ，１０．０４。 実施例７ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＮ−
（４−モルホリニルスルホニル）−（Ｌ）−フェニルア
ラニル−（Ｌ）−（２−アミノ−４−チアゾリル）アラ
ニルアミド １９９０年１１月２８日公開のヨーロッパの特許出願Ｅ
Ｐ３９９５５６号公報に開示された手順にしたがい、標
記化合物を製造することができる。 実施例８ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−１−
シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロ
プロピル）ブタン １９８９年９月１３日公開のヨーロッパ特許出願ＥＰ３
３２００８号公報に開示された手順にしたがい、標記化
合物を製造することができる。 実施例９ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（４−チア
ゾリル）Ａｌａのアミドの代替製造法 ０℃のメタノール（８００ｍｌ）における実施例６Ｄか
ら得られた化合物（１１４ｇ、１４４ミリモル）を、３
７．３％ホルムアルデヒド水溶液（２２ｍｌ、３００ミ
リモル）とジオキサンにおける４．０Ｍ塩酸（１８ｍｌ
、７２ミリモル）とで処理した。シアノ硼水素化ナトリ
ウム（９．００ｇ、１４４ミリモル）を添加し、混合物
を０℃で３０分間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を
酢酸エチルに溶解し、これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液と水
とブラインとで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水し、
さらに蒸発させた。エタノール（１ｌ）／ヘキサン（６
ｌ）からの残留物の再結晶化により６５．４１ｇ（６５
％）の標記生成物を得た。酢酸エチル（３６０ｍｌ）／
ヘキサン（３６０ｍｌ）からの母液の再結晶化により、
さらに１３．０５ｇの生成物が７７％の全収率にて得ら
れた。 実施例１０ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチル−１−オキソピ
ペラジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）
−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド 実施例１０Ａ （２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチル−１−オキ
ソピペラジン−４−イルスルホニル）プロピオン酸ナト
リウム塩 水（４ｍｌ）における実施例１Ｇから得られた酸（１０
０．２ｍｇ、０．３０７ミリモル）を、水におけるＮａ
ＯＨ（０．３０ｍｌ、０．３１ミリモル、１．０４Ｍ）
に続いてＨ２Ｏ２（０．０７０ｍｌ、６．８５ミリモル
、３０％溶液）で処理した。４０時間の後、２度目のＨ
２Ｏ２（０．０７０ｍｌ、６．８５ミリモル、３０％溶
液）を添加し、反応物をさらに５０時間にわたり攪拌し
た。少量のＰｔブラックを添加し、、ガス発生が止った
後、混合物を濾過すると共に白色粉末まで凍結乾燥させ
た：ＴＬＣ（２５％　　酢酸エチル／２５％水／２５％
酢酸／２５％　　ｎ−ブタノール）Ｒｆ＝０．６３；１
Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）７．３２−７．１５（ｍ，
５Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ
），２．７１（ｄｄ，１Ｈ）。 実施例１０Ｂ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチル−１−オキソピ
ペラジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）
−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド 実施例１Ｒの手順を用いると共に実施例１Ｇから得られ
た酸の代りに実施例１０Ａから得られた酸塩を用いて、
シリカゲル上でのクロロホルムにおける１０％メタノー
ルおよび１％　　ＮＨ４ＯＨを用いるクロマトグラフィ
ーにより、所望の生成物（５８％）を固体として得た：
ｍ．ｐ．１０８−１１５℃；ＴＬＣ（１０％メタノール
／１％　　ＮＨ４ＯＨ／８９％クロロホルム）Ｒｆ＝０
．０９５；１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．７７（ｄ
，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．１５
（ｍ，６Ｈ），７．００（ｂｒ　　ｄ，１Ｈ），４．７
７（ｄｄ，１Ｈ），４．３０−４．１７（ｍ，１Ｈ），
３．４３（ｓ，３Ｈ）０．９３（ｄ，３Ｈ），０．８７
（ｄ，３Ｈ）。分析：（Ｃ３５Ｈ５５Ｎ５Ｏ７Ｓ２・０
．２５Ｈ２Ｏ）計算値：Ｃ，５７．８７；Ｈ，７．７０
；Ｎ，９．６４。実測値：Ｃ，５７．５７；Ｈ，７．４
３；Ｎ，９．５３。 実施例１１ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（２−オキソピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニール（Ｌ）−（４−チア
ゾリル）Ａｌａのアミド 実施例１１Ａ α−ベンジルアクリル酸ベンジル 乾燥エーテル（４０ｍｌ）におけるα−ベンジルアクリ
ル酸（２．２０ｇ，１３．６ミリモル）を、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（２．６０ｇ，１２．６ミリモル
）とベンジルアルコール（１．３０ｍｌ，１２．６ミリ
モル）と４−ジメチルアミノピリジン（０．３１０ｇ，
２．５４ミリモル）とで処理した。室温にて４４時間攪
拌した後、混合物を濾過し、次いで蒸発させた。シリカ
上でのヘキサンにおける５％酢酸エチルを用いる残留物
のクロマトグラフィーにより、２．７０ｇ（８５％）の
無色油状物を得た：ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／８０％
ヘキサン）Ｒｆ＝０．５９；１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３）７．１５−７．４０（ｍ，１０Ｈ），６．２８（ｍ
，１Ｈ）５．４９（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ）
，３．６７（ｓ，２Ｈ）． 分析；（Ｃ１７Ｈ１６Ｏ２・０．１５Ｈ２Ｏ）計算値：
Ｃ，８０．０７；Ｈ，６．４４．実測値　　Ｃ，８０．
１７；Ｈ，６．４７。 実施例１１Ｂ ３−アセチルメルカプト−２−ベンジルプロピオン酸ベ
ンジル 乾燥エーテル（１０ｍｌ）における実施例１１Ａから得
られた化合物（７．００ｇ，２７．７ミリモル）を、チ
オール酢酸（３．００ｍｌ，４２．０ミリモル）とピリ
ジン（２．３０ｍｌ，２８．４ミリモル）とで処理した
。室温にて１１４時間の後、混合物を蒸発させ、次いで
シリカゲル（５００ｇ）上でヘキサン中の５〜１０％酢
酸エチルを用いてクロマトグラフにかけ、８．３４ｇ（
９２％）の流動性油状物を得た：ＴＬＣ（２０％酢酸エ
チル／８０％ヘキサン）Ｒｆ＝０．４０；１Ｈ　　ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）７．０５−７．４０（ｍ，１０Ｈ），
５．０５（ｓ，２Ｈ），２．８７−３．２０（ｍ，５Ｈ
），２．３１（ｓ，３Ｈ）． 分析：（Ｃ１９Ｈ２０Ｏ３Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ）計算値：
Ｃ，６７．６３；Ｈ，６．２７．実測値：Ｃ，６７．９
８；Ｈ，６．０４。 実施例１１Ｃ ２−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニル−１−プ
ロピルスルホニルクロライド 水（２５０ｍｌ）における実施例１１Ａから得られた化
合物（８．３４ｇ，２５．４ミリモル）の混合物に、塩
素を室温にて３０分間にわたりバブリングさせ、次いで
窒素を混合物中に１５分間にわたりバブリングさせた。 この混合物を塩化メチレンで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水
し、次いで蒸発させて８．５５ｇ（９５％）の油状物を
得、これをさらに精製することなく用いた。１Ｈ　　Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．０５−７．４５（ｍ，１０Ｈ）
，５．１３（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｄｄ，１Ｈ），３
．６７（ｄｄ，１Ｈ），３．４６−３．５７（ｍ，１Ｈ
），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ）
。 実施例１１Ｄ ２−ベンジル−３−（２−オキソピペラジン−４−イル
スルホニル）プロピオン酸ベンジル −１０℃のジクロルメタン（５ｍｌ）における実施例１
１Ｃから得られた化合物（３２０．５ｍｇ，０．９０８
ミリモル）に、ピリジン（２ｍｌ）における２−オキソ
ピペラジン（１４０ｍｇ，１．４０ミリモル［Ｙｕ等、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９００，３１，１４３５］）
を添加した。−１０℃にて３０分および室温にて３０分
の後、溶剤を蒸発させ、残留物をエーテルと０．５Ｍリ
ン酸との間に分配させた。有機層を０．５Ｍリン酸と飽
和ＮａＨＣＯ３溶液とブラインとで洗浄し、次いでＭｇ
ＳＯ４で脱水し、さらに蒸発させた。シリカゲル上での
クロロホルムにおける２％メタノールによる残留物のク
ロマトグラフィーにより、２３７．１ｍｇ（６３％）の
所望の生成物をフォームとして得た：ＴＬＣ（５％メタ
ノール／９５％クロロホルム）Ｒｆ＝０．２６；１Ｈ　
　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４３−７．０７（ｍ，１０
Ｈ），５．９７（ｂｒ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ）
，５．０８（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｄ，１Ｈ），３．
７８（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ），３．４３
−３．１７（ｍ，５Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），３
．０１（ｄｄ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ）。 実施例１１Ｅ ２−ベンジル−３−（２−オキソピペラジン−４−イル
スルホニル）プロピオン酸 メタノール（９ｍｌ）における実施例１１Ｄから得られ
た化合物（２３４ｍｇ，０．５６２ミリモル）と１０％
Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）とを、水素雰囲気下に９０分間
攪拌した。この混合物を濾過し、次いで蒸発させて１０
５．１ｍｇ（５７％）の所望の生成物を固体として得た
：ｍ．ｐ．１６８−１７１℃． 分析：（Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｓ・０．９Ｈ２Ｏ）計算
値：Ｃ，４９．０８；Ｈ，５．８２；Ｎ，８．１８． 実測値：Ｃ，４８．７２；Ｈ，５．３６；Ｎ，７．９８
。 実施例１１Ｆ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（２−オキソピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（４−チア
ゾリル）Ａｌａアミド 実施例１Ｒの手順を用いると共に実施例１Ｇから得られ
た酸の代りに実施例１１Ｅから得られた酸塩を用いて、
シリカゲル上でクロロホルムにおける２〜４％メタノー
ルによりクロマトグラフィーとすると、（２Ｒ）−異性
体（４０％；ＴＬＣ（１０％メタノール／９０％クロロ
ホルム）Ｒｆ＝０．３３）に続いて所望の（２Ｓ）−異
性体（３８％）を固体として得た：ｍ．ｐ．１３０−１
４０℃；ＴＬＣ（１０％メタノール／９０％クロロホル
ム）Ｒｆ＝０．２８；１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８
．７８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．４０
−７．１７（ｍ，６Ｈ），６．４６（ｂｒ　　ｓ，１Ｈ
），６．４０（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，１Ｈ），
４．３３−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ
），０．９５（ｄ，３Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ）．分
析：（Ｃ３４Ｈ５１Ｎ５Ｏ７Ｓ２） 計算値：Ｃ，５７．８５；Ｈ，７．２８；Ｎ，９．９２
． 実測値：Ｃ，５７．８９；Ｈ，７．３８；Ｎ，９．８０
。 実施例１２ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（４
−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル（フェニル
メチル）アラニン−Ｎ−メチル−３−（４−チアゾリル
）−Ｌ−アラニンアミド 実施例１２Ａ Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−３−（４−チアゾリル）−Ｌ
−アラニン ０℃のテトラヒドロフラン（９ｍｌ）における実施例１
Ｏで得られた化合物（８２５ｍｇ，３．０３ミリモル）
をＮａＨ（３９０ｍｇ，９．７５ミリモル、油中６０％
）に続きイオドメタン（１．５０ｍｌ，２４．１ミリモ
ル）で処理した。この混合物を室温まで加温し、２２時
間攪拌した。混合物を水で希釈し、エーテルで洗浄し、
０．５ＭのＨ３ＰＯ４によりｐＨ３まで酸性化させ、さ
らに酢酸エチル中に抽出して、これをブラインで洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで蒸発させて８７０ｍｇ
（１００％）の所望の生成物をフォームとして得た：Ｔ
ＬＣ（２０％メタノール／７９％クロロホルム／１％酢
酸）Ｒｆ＝０．５１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．８
２（ｓ，１Ｈ），７．１２，７．０８（２ｓ，全１Ｈ）
，５．００−４．８８，４，８０−４．７０（２ｍ，全
１Ｈ），３．６０−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８１（
ｓ，３Ｈ），１．４３，１．４０（２ｓ，全９Ｈ）。 実施例１２Ｂ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＮ−
Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−ア
ラニンアミド 実施例１Ｐの手順を用いると共に実施例１２Ａで得られ
た酸を用いて、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させ
た後に所望の生成物を８４％収率で得た：ＴＬＣ（１０
％メタノール／９０％クロロホルム）Ｒｆ＝０．６１；
１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．７３（ｓ，１Ｈ），
７．０８（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｂｒｄ，１Ｈ），５
．１５−５．００（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）
，１．４３（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ），０．
８３（ｄ，３Ｈ）。 実施例１２Ｃ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＮ−
メチル−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンアミド
実施例１Ｑの手順を用いると共に実施例１２Ｂで得られ
た化合物を用いて、ジクロルメタン／ヘキサンから再結
晶化させた後に所望の生成物を５４％収率で得た：ＴＬ
Ｃ（１５％メタノール／８５％クロロホルム）Ｒｆ＝０
．４６；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．７７（ｄ，１Ｈ
），７．０２（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ，１Ｈ），
４．３５−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，１
Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ），
０．８６（ｄ，３Ｈ）。 実施例１２Ｄ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＢｏ
ｃ−（フェニルメチル）アラニン−Ｎ−メチル−３−（
４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンアミド０℃のジクロル
メタン（３ｍｌ）における実施例１２Ｃで得られた化合
物（１０３ｍｇ，０．２５ミリモル）とＢｏｃ−（ホモ
）Ｐｈｅ−ＯＨ（８５．０ｍｇ，０．３０ミリモル）と
を、トリエチルアミン（０．１１０ｍｌ，０．７９０ミ
リモル）とＢＯＰ−Ｃｌ（８０．０ｍｇ，０．３１ミリ
モル）とで処理した。０℃にて４時間および室温にて１
９時間の後、混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに
溶解し、これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液と水とブラインと
で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水し、さらに蒸発さ
せた。シリカゲル上でのヘキサン中の５０％酢酸エチル
を用いる残留物のクロマトグラフィーにより、１５４ｍ
ｇ（９２％）の所望の生成物を得た：ＴＬＣ（酢酸エチ
ル）Ｒｆ＝０．５１；１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８
．８３（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．０２（ｍ，６Ｈ）
，５．０９（ｄ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，１Ｈ），３
．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．４
４（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ），０．９０（ｄ
，３Ｈ）。 分析：（Ｃ３６Ｈ５６Ｎ４Ｏ６Ｓ） 計算値：Ｃ，６４．２６；Ｈ，８．３９；Ｎ，８．３３
． 実測値：Ｃ，６３．８８；Ｈ，８．３２；Ｎ，８．１８
。 実施例１２Ｅ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＨ−
（フェニルメチル）アラニン−Ｎ−メチル−３−（４−
チアゾリル）−Ｌ−アラニンアミド 実施例１Ｑの手順を用いると共に実施例１２Ｄで得られ
た化合物を用いて、シリカゲル上でのクロロホルムにお
ける３％メタノールを用いるクロマトグラフィーの後に
所望の生成物（９３％）を得た：ｍ．ｐ．８４−９５℃
；ＴＬＣ（１５％メタノール／８５％クロロホルム）Ｒ
ｆ＝０．４７． 分析：（Ｃ３１Ｈ４８Ｎ４Ｏ４Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ）計算
値：Ｃ，６４．００；Ｈ，８．４９；Ｎ，９．６３． 実測値：Ｃ，６４．２５；Ｈ，８．２４；Ｎ，９．７４
。 実施例１２Ｆ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（４
−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル（フェニル
メチル）アラニン−Ｎ−メチル−３−（４−チアゾリル
）−Ｌ−アラニンアミド テトラヒドロフラン（２ｍｌ）における実施例１２Ｅか
ら得られた化合物（１１１ｍｇ，０．１９４ミリモル）
と（１−メチルピペラジン−４−イル）スルホニルクロ
ライド塩酸塩（１２０ｍｇ，０．５１ミリモル［Ｍａｔ
ｉｅｒ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７２，１５，５
３８］）とトリエチルアミン（０．２１０ｍｌ，１．５
１ミリモル）とを、室温にて１８時間、次いで４５℃に
て２４時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶
液に注ぎ込み、酢酸エチル中に抽出し、これをブライン
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、さらに蒸発させた。 シリカゲル上でのクロロホルムにおける２．８％メタノ
ールを用いる残留物のクロマトグラフィーにより、９６
．０ｍｇ（６７％）の所望の生成物を得た：ｍ．ｐ．９
０−１０５℃；１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．７２
，８．５２（２ｄ，全１Ｈ），２．９５，２．７９（２
ｓ，全３Ｈ），２．３１，２．２７（２ｓ，全３Ｈ）．
分析：（Ｃ３６Ｈ５８Ｎ６Ｏ６Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏ） 計算値：Ｃ，５８．１２；Ｈ，７．９９；Ｎ，１１．３
０． 実測値：Ｃ，５８．３０；Ｈ，７．６７；Ｎ，１０．９
１。 実施例１３ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの［（
１−メチルピペラジン−４−イル）スルホニル］フェニ
ルアラニン−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンア
ミド 実施例１３Ａ ［（１−メチルピペラジン−４−イル）スルホニル］フ
ェニルアラニンベンジルエステル ジクロルメタン（７ｍｌ）におけるＨ−Ｐｈｅ−ＯＢｎ
のｐ−トルエンスルホン酸塩（１．６７ｇ，３．９１ミ
リモル）と（１−メチルピペラジン−４−イル）スルホ
ニルクロライド塩酸塩（１．００ｇ，４．２５ミリモル
、［Ｍａｔｉｅｒ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７２
，１５，５３８］）とに、トリエチルアミン（１．７ｍ
ｌ，１２ミリモル）を添加した。室温にて２４時間の後
、混合物を酢酸エチルで希釈し、これを飽和ＮａＨＣＯ
３溶液とブラインとで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱
水し、さらに蒸発させて１．６５ｇ（１００％）の所望
の生成物を油状物として得た：ＴＬＣ（１５％メタノー
ル／８５％クロロホルム）Ｒｆ＝０．５２；１Ｈ　　Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４３−７．０３（ｍ，１０Ｈ）
，５．１６（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｄ，１Ｈ），４．
３１−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．１９−２．９７（ｍ
，６Ｈ）２．４０−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．２６（
ｓ，３Ｈ）。 実施例１３Ｂ ［（１−メチルピペラジン−４−イル）スルホニル］フ
ェニルアラニン メタノール（２５ｍｌ）における実施例１３Ａで得られ
た化合物（１．６４ｇ，３．９２ミリモル）および１０
％Ｐｄ／Ｃ（０．１３ｇ）を水素雰囲気下に３０分間攪
拌した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２７ｇ）を添加し、反応
をさらに２時間続けた。この混合物を熱メタノール洗浄
を伴う濾過に付し、さらに蒸発させて１．１９ｇ（９３
％）の所望の生成物を固体として得た：ｍ．ｐ．＞２０
０℃；１Ｈ　　ＮＨＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）７．８３（ｄ
，１Ｈ），７．４７−７．１７（ｍ，５Ｈ），３．８７
−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．６３（ｍ，６
Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ
，３Ｈ）。 実施例１３Ｃ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの［（
１−メチルピペラジン−４−イル）スルホニル］フェニ
ルアラニン−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンア
ミド 実施例１Ｐの手順を用いると共に実施例１Ｑおよび１３
Ｂで得られた化合物を用いて、シリカゲル上でのクロロ
ホルムにおける２．５％メタノールを用いるクロマトグ
ラフィーの後に所望の生成物（１００％）を固体として
得た：ＴＬＣ（１５％メタノール／８５％クロロホルム
）Ｒｆ＝０．５３；１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）９．
２８（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），７．４５−
７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．５
４（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），４．７４−４
．６６（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１０（ｍ，２Ｈ）
，３．９７−３．８４（ｍ，１Ｈ）３．５４（ｄｄ，１
Ｈ），４．４１（ｄｄ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ
），２．２４（ｓ，３Ｈ）０．９６（ｄ，３Ｈ），０．
９４（ｄ，３Ｈ）． 分析：（Ｃ３４Ｈ５４Ｎ６Ｏ６Ｓ２） 計算値：Ｃ，５７．７６；Ｈ，７．７０；Ｎ，１１．８
９． 実測値：Ｃ，５７．４９；Ｈ，７．７９；Ｎ，１１．４
８。 実施例１４（部ｉ〜ｃｃｃｌｘｘｘｉ）上記の手順を用
いて次の化合物を製造することができる： （ｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプ
タンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペ
ラジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−
（５−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｉｉ）　　（２Ｓ
，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３
，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−
２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４−イル
スルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（２−チアゾリル
）Ａｌａアミド；（ｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）
−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ
キシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−
３−（１−メチルピペラジン−４−イルスルホニル）プ
ロピオニル−（Ｌ）−（１−ピラゾリル）Ａｌａアミド
；（ｉｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１
−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチル
ヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチル
ピペラジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ
）−（３−ピラゾリル）Ａｌａアミド；（ｖ）　　（２
Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−
３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）
−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４−イ
ルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（１−イミダゾ
リル）Ａｌａアミド；（ｖｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ
）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド
ロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル
−３−（１−メチルピペラジン−４−イルスルホニル）
プロピオニル−（Ｌ）−ロイシンアミド；（ｖｉｉ）　
　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキ
シル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（
２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−
４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（ノル）
ロイシンアミド；（ｖｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ
）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド
ロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル
−３−（１−メチルピペラジン−４−イルスルホニル）
プロピオニル−（Ｌ）−（２−アミノチアゾール−４−
イル）Ａｌａアミド；（ｉｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ
）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド
ロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル
−３−（１−メチルピペラジン−４−イルスルホニル）
プロピオニル−（Ｌ）−メチオニンアミド；（ｘ）　　
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（Ｓ−Ｍｅ
）Ｃｙｓアミド；（ｘｉ）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−
アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−
６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（
ピペラジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ
）−（５−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｘｉｉ）　　
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピペラジン−４−イルスル
ホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（２−チアゾリル）Ａ
ｌａアミド；（ｘｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ
シ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３
−（ピペラジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−
（Ｌ）−（１−ピラゾリル）Ａｌａアミド；（ｘｉｖ）
　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘ
キシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの
（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピペラジン−４−イル
スルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（３−ピラゾリル
）Ａｌａアミド；（ｘｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ
シ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３
−（ピペラジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−
（Ｌ）−（１−イミダゾリル）Ａｌａアミド；（ｘｖｉ
）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン
の（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピペラジン−４−イ
ルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−ロイシンアミド
；（ｘｖｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ
−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メ
チルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピペラ
ジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（
ノル）ロイシンアミド；（ｘｖｉｉｉ）　　（２Ｓ，３
Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４
−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−
ベンジル−３−（ピペラジン−４−イルスルホニル）プ
ロピオニル−（Ｌ）−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）Ａｌａアミド；（ｘｉｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ
）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド
ロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル
−３−（ピペラジン−４−イルスルホニル）プロピオニ
ル−（Ｌ）−メチオニンアミド；（ｘｘ）　　（２Ｓ，
３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，
４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２
−ベンジル−３−（ピペラジン−４−イルスルホニル）
プロピオニル−（Ｌ）−（Ｓ−Ｍｅ）Ｃｙｓアミド；（
ｘｘｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−
シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘ
プタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（２−オキソ−
ピペラジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ
）−（５−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｘｘｉｉ）　
　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキ
シル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（
２Ｓ）−２−ベンジル−３−（２−オキソ−ピペラジン
−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（２−
チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｘｘｉｉｉ）　　（２Ｓ
，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３
，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−
２−ベンジル−３−（２−オキソ−ピペラジン−４−イ
ルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（１−ピラゾリ
ル）Ａｌａアミド；（ｘｘｉｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジ
ル−３−（２−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニ
ル）プロピオニル−（Ｌ）−（３−ピラゾリル）Ａｌａ
アミド；（ｘｘｖ）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ
−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メ
チルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（２−オ
キソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）プロピオニル
−（Ｌ）−（１−イミダゾリル）Ａｌａアミド；（ｘｘ
ｖｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプ
タンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（２−オキソ−ピ
ペラジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）
−ロイシンアミド；（ｘｘｖｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，
４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジ
ヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベン
ジル−３−（２−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホ
ニル）プロピオニル−（Ｌ）−（ノル）ロイシンアミド
；（ｘｘｖｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６
−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（２
−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）プロピオ
ニル−（Ｌ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）Ａ
ｌａアミド；（ｘｘｉｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ
シ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３
−（２−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）プ
ロピオニル−（Ｌ）−メチオニンアミド；（ｘｘｘ）　
　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキ
シル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（
２Ｓ）−２−ベンジル−３−（２−オキソ−ピペラジン
−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（Ｓ−
Ｍｅ）Ｃｙｓアミド；（ｘｘｘｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，
４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジ
ヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベン
ジル−３−（１−メチル−ホモピペラジン−４−イルス
ルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（５−チアゾリル）
Ａｌａアミド；（ｘｘｘｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ
）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド
ロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル
−３−（１−メチル−ホモピペラジン−４−イルスルホ
ニル）プロピオニル−（Ｌ）−（２−チアゾリル）Ａｌ
ａアミド；（ｘｘｘｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）
−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ
キシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−
３−（１−メチル−ホモピペラジン−４−イルスルホニ
ル）プロピオニル−（Ｌ）−（１−ピラゾリル）Ａｌａ
アミド；（ｘｘｘｉｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２
−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ
−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−
（１−メチル−ホモピペラジン−４−イルスルホニル）
プロピオニル−（Ｌ）−（３−ピラゾリル）Ａｌａアミ
ド；（ｘｘｘｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−
メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−
メチル−ホモピペラジン−４−イルスルホニル）プロピ
オニル−（Ｌ）−（１−イミダゾリル）Ａｌａアミド；
（ｘｘｘｖｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ
−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メ
チルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メ
チル−ホモピペラジン−４−イルスルホニル）プロピオ
ニル−（Ｌ）−ロイシンアミド；（ｘｘｘｖｉｉ）　　
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチル−ホモピペラジ
ン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（ノ
ル）ロイシンアミド；（ｘｘｘｖｉｉｉ）（２Ｓ，３Ｒ
，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−
ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベ
ンジル−３−（１−メチル−ホモピペラジン−４−イル
スルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）Ａｌａアミド；（ｘｘｘｖｉｘ）　
　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキ
シル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（
２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチル−ホモピペラ
ジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−メ
チオニンアミド；（ｘｌ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ
シ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３
−（１−メチル−ホモピペラジン−４−イルスルホニル
）プロピオニル−（Ｌ）−（Ｓ−Ｍｅ）Ｃｙｓアミド；
（ｘｌｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１
−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチル
ヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチル
−ホモピペラジン−４−イルスルホニル）プロピオニル
−（Ｌ）−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｘｌｉ
ｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シク
ロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（モルホリン−４−
イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（５−チアゾ
リル）Ａｌａアミド；（ｘｌｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ
，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−
ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベ
ンジル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）プロ
ピオニル−（Ｌ）−（２−チアゾリル）Ａｌａアミド；
（ｘｌｉｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−
１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（モルホリ
ン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（１
−ピラゾリル）Ａｌａアミド；（ｘｌｖ）　　（２Ｓ，
３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，
４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２
−ベンジル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）
プロピオニル−（Ｌ）−（３−ピラゾリル）Ａｌａアミ
ド；（ｘｌｖｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−
メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（モル
ホリン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−
（１−イミダゾリル）Ａｌａアミド；（ｘｌｖｉｉ）　
　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキ
シル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（
２Ｓ）−２−ベンジル−３−（モルホリン−４−イルス
ルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−ロイシンアミド；（
ｘｌｖｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ
−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メ
チルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（モルホ
リン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（
ノル）ロイシンアミド；（ｘｌｉｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ
，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−
ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベ
ンジル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）プロ
ピオニル−（Ｌ）−（２−アミノチアゾール−４−イル
）Ａｌａアミド；（ｌ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２
−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ
−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−
（モルホリン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（
Ｌ）−メチオニンアミド；（ｌｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，
４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジ
ヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベン
ジル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）プロピ
オニル−（Ｌ）−（Ｓ−Ｍｅ）Ｃｙｓアミド；（ｌｉｉ
）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン
の（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（モルホリン−４−イ
ルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（４−チアゾリ
ル）Ａｌａアミド；（ｌｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジ
ル−３−（１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−
イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（５−チアゾ
リル）Ａｌａアミド；（ｌｉｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジ
ル−３−（１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−
イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（２−チアゾ
リル）Ａｌａアミド；（ｌｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ
）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド
ロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル
−３−（１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−イ
ルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（１−ピラゾリ
ル）Ａｌａアミド；（ｌｖｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ
）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド
ロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル
−３−（１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−イ
ルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（３−ピラゾリ
ル）Ａｌａアミド；（ｌｖｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジ
ル−３−（１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−
イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（１−イミダ
ゾリル）Ａｌａアミド；（ｌｖｉｉｉ）　　（２Ｓ，３
Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４
−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−
ベンジル−３−（１−メチル−１−オキソ−ピペラジン
−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−ロイシ
ンアミド；（ｌｉｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−
アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−
６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（
１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホ
ニル）プロピオニル−（Ｌ）−（ノル）ロイシンアミド
；（ｌｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１
−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチル
ヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチル
−１−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）プロ
ピオニル−（Ｌ）−（２−アミノチアゾール−４−イル
）Ａｌａアミド；（ｌｘｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）
−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ
キシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−
３−（１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−イル
スルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−メチオニンアミド
；（ｌｘｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ
−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メ
チルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メ
チル−１−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）
プロピオニル−（Ｌ）−（Ｓ−Ｍｅ）Ｃｙｓアミド；（
ｌｘｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−
１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタンの（１−メチルピペラジン−４−イルスルホ
ニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（５−チアゾリル）Ａｌａアミ
ド；（ｌｘｉｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−
メチルヘプタンの（１−メチルピペラジン−４−イルス
ルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（２−チアゾリル）Ａｌａ
アミド；（ｌｘｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６
−メチルヘプタンの（１−メチルピペラジン−４−イル
スルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（１−ピラゾリル）Ａｌ
ａアミド；（ｌｘｖｉ）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６
−メチルヘプタンの（１−メチルピペラジン−４−イル
スルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（３−ピラゾリル）Ａｌ
ａアミド；（ｌｘｖｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ
シ−６−メチルヘプタンの（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（１−イミダゾリ
ル）Ａｌａアミド；（ｌｘｖｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ
，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−
ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（１−メチルピペ
ラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−ロイシ
ンアミド；（ｌｘｉｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２
−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ
−６−メチルヘプタンの（１−メチルピペラジン−４−
イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（ノル）ロイシンア
ミド；（ｌｘｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−
メチルヘプタンの（１−メチルピペラジン−４−イルス
ルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−メチオニンアミド；（ｌｘ
ｘｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプ
タンの（１−メチルピペラジン−４−イルスルホニル）
Ｐｈｅ−（Ｌ）−（Ｓ−Ｍｅ）Ｃｙｓアミド；（ｌｘｘ
ｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプ
タンの（ピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（
Ｌ）−（５−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｌｘｘｉｉ
ｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シク
ロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ンの（ピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ
）−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｌｘｘｉｖ）
　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘ
キシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの
（ピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−
（２−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｌｘｘｖ）　　（
２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル
−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（ピペ
ラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（１−
ピラゾリル）Ａｌａアミド；（ｌｘｘｖｉ）　　（２Ｓ
，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３
，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（ピペラジ
ン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（３−ピラ
ゾリル）Ａｌａアミド；（ｌｘｘｖｉｉ）　　（２Ｓ，
３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，
４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（ピペラジン
−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（１−イミダ
ゾリル）Ａｌａアミド；（ｌｘｘｖｉｉｉ）　　（２Ｓ
，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３
，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（ピペラジ
ン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−ロイシンア
ミド；（ｌｘｘｖｉｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２
−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ
−６−メチルヘプタンの（ピペラジン−４−イルスルホ
ニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（ノル）ロイシンアミド；（ｌ
ｘｘｘ）　　　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−
１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタンの（ピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈ
ｅ−（Ｌ）−メチオニンアミド；（ｌｘｘｘｉ）　　　
　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキ
シル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（
ピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｓ
−Ｍｅ）Ｃｙｓアミド；（ｌｘｘｘｉｉ）　　（２Ｓ，
３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，
４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２−オキソ
−ピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−
（５−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｌｘｘｘｉｉｉ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−
（Ｌ）−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｌｘｘｘ
ｉｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプ
タンの（２−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル
）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（２−チアゾリル）Ａｌａアミド：
（ｌｘｘｘｖ）　　　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６
−メチルヘプタンの（２−オキソ−ピペラジン−４−イ
ルスホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（１−ピラゾリル）Ａｌ
ａアミド；（ｌｘｘｘｖｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）
−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ
キシ−６−メチルヘプタンの（２−オキソ−ピペラジン
−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（３−ピラゾ
リル）Ａｌａアミド；（ｌｘｘｘｖｉｉ）　　　　（２
Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−
３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２−オ
キソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ
）−（１−イミダゾリル）Ａｌａアミド；（ｌｘｘｘｖ
ｉｉｉ）　　　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−
１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタンの（２−オキソ−ピペラジン−４−イルスル
ホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−ロイシンアミド；（ｌｘｘｘ
ｉｘ）　　　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１
−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチル
ヘプタンの（２−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホ
ニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（ノル）ロイシンアミド；（ｘ
ｃ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シク
ロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ンの（２−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）
Ｐｈｅ−（Ｌ）−メチオニンアミド；（ｘｃｉ）　　（
２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル
−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２−
オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（
Ｌ）−（Ｓ−Ｍｅ）Ｃｙｓアミド；（ｘｃｉｉ）（２Ｓ
，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３
，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（１−メチ
ル−ホモピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（
Ｌ）−（５−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｘｃｉｉｉ
）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン
の（１−メチル−ホモピペラジン−４−イルスルホニル
）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（２−チアゾリル）Ａｌａアミド；
（ｘｃｉｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−
１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタンの（１−メチル−ホモピペラジン−４−イル
スルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（１−ピラゾリル）Ａｌ
ａアミド；（ｘｃｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−
アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−
６−メチルヘプタンの（１−メチル−ホモピペラジン−
４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（３−ピラゾリ
ル）Ａｌａアミド；（ｘｃｖｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタンの（１−メチル−ホモピ
ペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（１
−イミダゾリル）Ａｌａアミド；（ｘｃｖｉｉ）　　（
２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル
−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（１−
メチル−ホモピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ
−（Ｌ）−ロイシンアミド；（ｘｃｖｉｉｉ）　　（２
Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−
３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（１−メ
チル−ホモピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−
（Ｌ）−（ノル）ロイシンアミド；（ｘｃｉｘ）　　（
２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル
−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（１−
メチル−ホモピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ
−（Ｌ）−メチオニンアミド；（ｃ）　　（２Ｓ，３Ｒ
，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−
ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（１−メチル−ホ
モピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−
（Ｓ−Ｍｅ）Ｃｙｓアミド；（ｃｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ
，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−
ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（１−メチル−ホ
モピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−
（４−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｉｉ）　　（２
Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−
３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（モルホ
リン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（５−チ
アゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｉｉｉ）　　（２Ｓ，３
Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４
−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（モルホリン−
４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（２−チアゾリ
ル）Ａｌａアミド；（ｃｉｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ
）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド
ロキシ−６−メチルヘプタンの（モルホリン−４−イル
スルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（１−ピラゾリル）Ａｌ
ａアミド；（ｃｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６
−メチルヘプタンの（モルホリン−４−イルスルホニル
）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（３−ピラゾリル）Ａｌａアミド；
（ｃｖｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１
−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチル
ヘプタンの（モルホリン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ
−（Ｌ）−（１−イミダゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｖ
ｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプ
タンの（モルホリン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（
Ｌ）−ロイシンアミド；（ｃｖｉｉｉ）　　（２Ｓ，３
Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４
−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（モルホリン−
４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（ノル）ロイシ
ンアミド；（ｃｉｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−
アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−
６−メチルヘプタンの（モルホリン−４−イルスルホニ
ル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−メチオニンアミド；（ｃｘ）　　
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（モ
ルホリン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（Ｓ
−Ｍｅ）Ｃｙｓアミド；（ｃｘｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，
４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジ
ヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（モルホリン−４−
イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（４−チアゾリル）
Ａｌａアミド；（ｃｘｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）
−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ
キシ−６−メチルヘプタンの（１−メチル−１−オキソ
−ピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−
（５−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｘｉｉｉ）　　
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（１
−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニ
ル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド
；（ｃｘｉｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ
−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メ
チルヘプタンの（１−メチル−１，オキソ−ピペラジン
−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（２−チアゾ
リル）Ａｌａアミド；（ｃｘｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタンの（１−メチル−１−オ
キソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ
）−（１−ピラゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｘｖｉ）　
　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキ
シル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（
１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホ
ニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（３−ピラゾリル）Ａｌａアミ
ド；（ｃｘｖｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６
−メチルヘプタンの（１−メチル−１−オキソ−ピペラ
ジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（１−イ
ミダゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｘｖｉｉｉ）　　（２
Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−
３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（１−メ
チル−１−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）
Ｐｈｅ−（Ｌ）−ロイシンアミド；（ｃｘｉｘ）　　（
２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル
−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（１−
メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル
）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（ノル）ロイシンアミド；（ｃｘｘ
）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン
の（１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−イルス
ルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−メチオニンアミド；（ｃｘ
ｘｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプ
タンの（１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−イ
ルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（Ｓ−Ｍｅ）Ｃｙｓア
ミド；（ｃｘｘｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−
アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−
６−メチルヘプタンの（１−メチルピペラジン−４−イ
ルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル
−（５−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｘｘｉｉｉ）
　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘ
キシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの
（１−メチルピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホ
モ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（２−チアゾリル）
Ａｌａアミド；（ｃｘｘｉｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ
）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド
ロキシ−６−メチルヘプタンの（１−メチルピペラジン
−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ
−メチル−（１−ピラゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｘｘ
ｖ）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘ
キシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの
（１−メチルピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホ
モ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（３−ピラゾリル）
Ａｌａアミド；（ｃｘｘｖｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ
）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド
ロキシ−６−メチルヘプタンの（１−メチルピペラジン
−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ
−メチル−（１−イミダゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｘ
ｘｖｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１
−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチル
ヘプタンの（１−メチルピペラジン−４−イルスルホニ
ル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−ロイシン
アミド；（ｃｘｘｖｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）
−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ
キシ−６−メチルヘプタンの（１−メチルピペラジン−
４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−
メチル−（ノル）ロイシンアミド；（ｃｘｘｉｘ）　　
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（１
−メチルピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）
Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−メチオニンアミド；（ｃ
ｘｘｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−
シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘ
プタンの（１−メチルピペラジン−４−イルスルホニル
）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（Ｓ−Ｍｅ
）Ｃｙｓアミド；（ｃｘｘｘｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタンの（ピペラジン−４−イ
ルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル
−（５−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｘｘｘｉｉ）
　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘ
キシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの
（ピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ
−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（４−チアゾリル）Ａｌａアミ
ド；（ｃｘｘｘｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２
−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ
−６−メチルヘプタンの（ピペラジン−４−イルスルホ
ニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（２−
チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｘｘｘｉｖ）　　（２
Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−
３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（ピペラ
ジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）
−Ｎ−メチル−（１−ピラゾリル）Ａｌａアミド；（ｃ
ｘｘｘｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１
−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチル
ヘプタンの（ピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホ
モ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（３−ピラゾリル）
Ａｌａアミド；（ｃｘｘｘｖｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタンの（ピペラジン−４−イ
ルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル
−（１−イミダゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｘｘｘｖｉ
ｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シク
ロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ンの（ピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐ
ｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−ロイシンアミド；（ｃｘｘ
ｘｖｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−
１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタンの（ピペラジン−４−イルスルホニル）−（
ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（ノル）ロイシン
アミド；（ｃｘｘｘｉｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ
シ−６−メチルヘプタンの（ピペラジン−４−イルスル
ホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−メチ
オニンアミド；（ｃｘｌ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ
シ−６−メチルヘプタンの（ピペラジン−４−イルスル
ホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（Ｓ
−Ｍｅ）Ｃｙｓアミド；（ｃｘｌｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ
，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−
ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２−オキソ−ピ
ペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（
Ｌ）−Ｎ−メチル−（５−チアゾリル）Ａｌａアミド；
（ｃｘｌｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ
−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メ
チルヘプタンの（２−オキソ−ピペラジン−４−イルス
ルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（
４−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｘｌｉｉｉ）　　
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ
）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（２−チアゾリル）Ａ
ｌａアミド；（ｃｘｌｉｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）
−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ
キシ−６−メチルヘプタンの（２−オキソ−ピペラジン
−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ
−メチル−（１−ピラゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｘｌ
ｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シク
ロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ンの（２−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）
−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（３−ピラゾ
リル）Ａｌａアミド；（ｃｘｌｖｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ
，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−
ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２−オキソ−ピ
ペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（
Ｌ）−Ｎ−メチル−（１−イミダゾリル）Ａｌａアミド
；（ｃｘｌｖｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６
−メチルヘプタンの（２−オキソ−ピペラジン−４−イ
ルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル
−ロイシンアミド；（ｃｘｌｖｉｉｉ）　　（２Ｓ，３
Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４
−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２−オキソ−
ピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−
（Ｌ）−Ｎ−メチル−（ノル）ロイシンアミド；（ｃｘ
ｌｉｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−
シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘ
プタンの（２−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニ
ル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−メチオニ
ンアミド；（ｃｌ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６
−メチルヘプタンの（２−オキソ−ピペラジン−４−イ
ルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル
−（Ｓ−Ｍｅ）Ｃｙｓアミド；（ｃｌｉ）　　（２Ｓ，
３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，
４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（１−メチル
−ホモピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐ
ｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（５−チアゾリル）Ａｌａ
アミド；（ｃｌｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−
アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−
６−メチルヘプタンの（１−メチル−ホモピペラジン−
４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−
メチル−（２−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｌｉｉ
ｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シク
ロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ンの（１−メチル−ホモピペラジン−４−イルスルホニ
ル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（１−ピ
ラゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｌｉｖ）　　（２Ｓ，３
Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４
−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（１−メチル−
ホモピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈ
ｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（３−ピラゾリル）Ａｌａア
ミド；（ｃｌｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−
メチルヘプタンの（１−メチル−ホモピペラジン−４−
イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチ
ル−（１−イミダゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｌｖｉ）
　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘ
キシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの
（１−メチル−ホモピペラジン−４−イルスルホニル）
−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−ロイシンアミ
ド；（ｃｌｖｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６
−メチルヘプタンの（１−メチル−ホモピペラジン−４
−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メ
チル−（ノル）ロイシンアミド；（ｃｌｖｉｉｉ）　　
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（１
−メチル−ホモピペラジン−４−イルスルホニル）−（
ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−メチオニンアミド
；（ｃｌｉｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ
−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メ
チルヘプタンの（１−メチル−ホモピペラジン−４−イ
ルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル
−（Ｓ−Ｍｅ）Ｃｙｓアミド；（ｃｌｘ）　　（２Ｓ，
３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，
４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（１−メチル
−ホモピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐ
ｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（４−チアゾリル）Ａｌａ
アミド；（ｃｌｘｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−
アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−
６−メチルヘプタンの（モルホリン−４−イルスルホニ
ル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（５−チ
アゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｌｘｉｉ）　　（２Ｓ，
３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，
４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（モルホリン
−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ
−メチル−（２−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｌｘ
ｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−
シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘ
プタンの（モルホリン−４−イルスルホニル）−（ホモ
）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（１−ピラゾリル）Ａ
ｌａアミド；（ｃｌｘｉｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）
−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ
キシ−６−メチルヘプタンの（モルホリン−４−イルス
ルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（
３−ピラゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｌｘｖ）　　（２
Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−
３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（モルホ
リン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）
−Ｎ−メチル−（１−イミダゾリル）Ａｌａアミド；（
ｃｌｘｖｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−
１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタンの（モルホリン−４−イルスルホニル）−（
ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−ロイシンアミド；
（ｃｌｘｖｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−
メチルヘプタンの（モルホリン−４−イルスルホニル）
−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（ノル）ロイ
シンアミド；（ｃｌｘｖｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタンの（モルホリン−４−イ
ルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル
−メチオニンアミド；（ｃｌｘｉｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ
，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−
ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（モルホリン−４
−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メ
チル−（Ｓ−Ｍｅ）Ｃｙｓアミド；（ｃｌｘｘ）　　（
２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル
−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（モル
ホリン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ
）−Ｎ−メチル−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド；（
ｃｌｘｘｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−
１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタンの（１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−
４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−
メチル−（５−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｌｘｘ
ｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプ
タンの（１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−イ
ルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル
−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｌｘｘｉｉｉ
）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン
の（１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−イルス
ルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（
２−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｌｘｘｉｖ）　　
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（１
−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニ
ル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（１−ピ
ラゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｌｘｘｖ）　　（２Ｓ，
３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，
４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（１−メチル
−１−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）−（
ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（３−ピラゾリル
）Ａｌａアミド；（ｃｌｘｘｖｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，
４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジ
ヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（１−メチル−１−
オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）
Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（１−イミダゾリル）Ａ
ｌａアミド；（ｃｌｘｘｖｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタンの（１−メチル−１−オ
キソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐ
ｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−ロイシンアミド；（ｃｌｘ
ｘｖｉｉｉ）　　　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−
メチルヘプタンの（１−メチル−１−オキソ−ピベラジ
ン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−
Ｎ−メチル−（ノル）ロイシンアミド；（ｃｌｘｘｉｘ
）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン
の（１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−イルス
ルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−メ
チオニンアミド；（ｃｌｘｘｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタンの（１−メチル−１−オ
キソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐ
ｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（Ｓ−Ｍｅ）Ｃｙｓアミド
；（ｃｌｘｘｘｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４
−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル
−３−（１−メチルピペラジン−４−イルスルホニル）
プロピオニル−（Ｌ）−（５−チアゾリル）Ａｌａアミ
ド；（ｃｌｘｘｘｉｉ）　　　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）
−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ
キシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−
ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４−イルスル
ホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（５−チアゾリル）Ａ
ｌａアミド；（ｃｌｘｘｘｉｉｉ）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ
）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド
ロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２
−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４−イルス
ルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（２−チアゾリル）
Ａｌａアミド；（ｃｌｘｘｘｉｖ）　　　　（２Ｓ，３
Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４
−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピベラジン−４
−イルスルホニル）−プロピオニル−（Ｌ）−（１−ピ
ラゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｌｘｘｘｖ）（２Ｓ，３
Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４
−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（３−ピラ
ゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｌｘｘｘｖｉ）　　（２Ｓ
，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３
，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの
（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン
−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（１−
イミダゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｌｘｘｘｖｉｉ）　
　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキ
シル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）
ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピ
ペラジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）
−ロイシンアミド；（ｃｌｘｘｘｖｉｉｉ）　　（２Ｓ
，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３
，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの
（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン
−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（ノル
）ロイシンアミド；（ｃｌｘｘｘｉｘ）　　（２Ｓ，３
Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４
−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）Ａｌａアミド；（ｃｘｃ）　
　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキ
シル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）
ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピ
ペラジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）
−メチオニンアミド；（ｃｘｃｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，
４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジ
ヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）
−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４−イ
ルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（Ｓ−Ｍｅ）Ｃ
ｙｓアミド；（ｃｘｃｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）
−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ
キシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−
ベンジル−３−（ピペラジン−４−イルスルホニル）プ
ロピオニル−（Ｌ）−（５−チアゾリル）Ａｌａアミド
；（ｃｘｃｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４
−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル
−３−（ピペラジン−４−イルスルホニル）プロピオニ
ル−（Ｌ）−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｘ
ｃｉｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−
シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロ
プロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピ
ペラジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）
−（２−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｘｃｖ）　　
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブ
タンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（１−ピラ
ゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｘｃｖｉ）　　（２Ｓ，３
Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４
−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピペラジン−４−イルスル
ホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（３−ピラゾリル）Ａ
ｌａアミド；（ｃｘｃｖｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ
）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド
ロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２
−ベンジル−３−（ピペラジン−４−イルスルホニル）
プロピオニル−（Ｌ）−（１−イミダゾリル）Ａｌａア
ミド；（ｃｘｃｖｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ
シ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベ
ンジル−３−（ピペラジン−４−イルスルホニル）プロ
ピオニル−（Ｌ）−ロイシンアミド；（ｃｘｃｉｘ）　
　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキ
シル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）
ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピペラジン−
４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（ノル）
ロイシンアミド；（ｃｃ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ
シ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベ
ンジル−３−（ピペラジン−４−イルスルホニル）プロ
ピオニル−（Ｌ）−（２−アミノチアゾール−４−イル
）Ａｌａアミド；（ｃｃｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）
−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ
キシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−
ベンジル−３−（ピペラジン−４−イルスルホニル）プ
ロピオニル−（Ｌ）−メチオニンアミド；（ｃｃｉｉ）
　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘ
キシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル
）ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ピペラジン
−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（Ｓ−
Ｍｅ）Ｃｙｓアミド；（ｃｃｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ
，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−
ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ
）−２−ベンジル−３−（２−オキソ−ピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（５−チア
ゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｉｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ
，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−
ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ
）−２−ベンジル−３−（２−オキソ−ピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（４−チア
ゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，
４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジ
ヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）
−２−ベンジル−３−（２−オキソ−ピペラジン−４−
イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（２−チアゾ
リル）Ａｌａアミド；（ｃｃｖｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，
４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジ
ヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）
−２−ベンジル−３−（２−オキソ−ピペラジン−４−
イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（１−ピラゾ
リル）Ａｌａアミド；（ｃｃｖｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ
，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−
ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ
）−２−ベンジル−３−（２−オキソ−ピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（３−ピラ
ゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｖｉｉｉ）　　（２Ｓ，
３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，
４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（
２Ｓ）−２−ベンジル−３−（２−オキソ−ピペラジン
−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（１−
イミダゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｉｘ）　　（２Ｓ
，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３
，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの
（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（２−オキソ−ピペラジ
ン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−ロイ
シンアミド；（ｃｃｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２
−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ
−４−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベン
ジル−３−（２−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホ
ニル）プロピオニル−（Ｌ）−（ノル）ロイシンアミド
；（ｃｃｘｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ
−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（
シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３
−（２−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）プ
ロピオニル−（Ｌ）−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）Ａｌａアミド；（ｃｃｘｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，
４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジ
ヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）
−２−ベンジル−３−（２−オキソ−ピペラジン−４−
イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−メチオニンア
ミド；（ｃｃｘｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２
−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ
−４−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベン
ジル−３−（２−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホ
ニル）プロピオニル−（Ｌ）−（Ｓ−Ｍｅ）Ｃｙｓアミ
ド；（ｃｃｘｉｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４
−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル
−３−（１−メチル−ホモピペラジン−４−イルスルホ
ニル）プロピオニル−（Ｌ）−（５−チアゾリル）Ａｌ
ａアミド；（ｃｃｘｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２
−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ
−４−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベン
ジル−３−（１−メチル−ホモピペラジン−４−イルス
ルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（２−チアゾリル）
Ａｌａアミド；（ｃｃｘｖｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ
）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド
ロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２
−ベンジル−３−（１−メチル−ホモピペラジン−４−
イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（１−ピラゾ
リル）Ａｌａアミド；（ｃｃｘｖｉｉ）　　（２Ｓ，３
Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４
−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチル−ホモピペラジ
ン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（３
−ピラゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｘｖｉｉｉ）　　
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブ
タンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチル−ホ
モピペラジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（
Ｌ）−（１−イミダゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｘｉ
ｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シク
ロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロ
ピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メ
チル−ホモピペラジン−４−イルスルホニル）プロピオ
ニル−（Ｌ）−ロイシンアミド；（ｃｃｘｘ）　　（２
Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−
３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタン
の（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチル−ホモピ
ペラジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）
−（ノル）ロイシンアミド；（ｃｃｘｘｉ）　　（２Ｓ
，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３
，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの
（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチル−ホモピペ
ラジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−
（２−アミノチアゾール−４−イル）Ａｌａアミド；（
ｃｃｘｘｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ
−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（
シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３
−（１−メチル−ホモピペラジン−４−イルスルホニル
）プロピオニル−（Ｌ）−メチオニンアミド；（ｃｃｘ
ｘｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１
−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シク
ロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（
１−メチル−ホモピペラジン−４−イルスルホニル）プ
ロピオニル−（Ｌ）−（Ｓ−Ｍｅ）Ｃｙｓアミド；（ｃ
ｃｘｘｉｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−
１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シ
クロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−
（１−メチル−ホモピペラジン−４−イルスルホニル）
プロピオニル−（Ｌ）−（４−チアゾリル）Ａｌａアミ
ド；（ｃｃｘｘｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４
−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル
−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）プロピオニ
ル−（Ｌ）−（５−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃ
ｘｘｖｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１
−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シク
ロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（
モルホリン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ
）−（２−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｘｘｖｉ
ｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シク
ロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロ
ピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（モルホ
リン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（
１−ピラゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｘｘｖｉｉｉ）
　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘ
キシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル
）ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（モルホリン
−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（３−
ピラゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｘｘｉｘ）　　（２
Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−
３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタン
の（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（モルホリン−４−イ
ルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（１−イミダゾ
リル）Ａｌａアミド；（ｃｃｘｘｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ
，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−
ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ
）−２−ベンジル−３−（モルホリン−４−イルスルホ
ニル）プロピオニル−（Ｌ）−ロイシンアミド；（ｃｃ
ｘｘｘｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１
−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シク
ロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（
モルホリン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ
）−（ノル）ロイシンアミド；（ｃｃｘｘｘｉｉ）　　
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブ
タンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（モルホリン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）Ａｌａアミド；（ｃｃｘｘｘ
ｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−
シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロ
プロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（モ
ルホリン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）
−メチオニンアミド；（ｃｃｘｘｘｉｖ）（２Ｓ，３Ｒ
，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−
ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ
）−２−ベンジル−３−（モルホリン−４−イルスルホ
ニル）プロピオニル−（Ｌ）−（Ｓ−Ｍｅ）Ｃｙｓアミ
ド；（ｃｃｘｘｘｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−
アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−
４−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジ
ル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）プロピオ
ニル−（Ｌ）−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃ
ｃｘｘｘｖｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ
−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（
シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３
−（１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−イルス
ルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（５−チアゾリル）
Ａｌａアミド；（ｃｃｘｘｘｖｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ
，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−
ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ
）−２−ベンジル−３−（１−メチル−１−オキソ−ピ
ペラジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）
−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｘｘｘｖｉ
ｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプ
ロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−
メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル
）プロピオニル−（Ｌ）−（２−チアゾリル）Ａｌａア
ミド；（ｃｃｘｘｘｉｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ
シ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベ
ンジル−３−（１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−
４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（１−ピ
ラゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｘｌ）　　（２Ｓ，３
Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４
−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチル−１−オキソ−
ピペラジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ
）−（３−ピラゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｘｌｉ）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブ
タンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチル−１
−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）プロピオ
ニル−（Ｌ）−（１−イミダゾリル）Ａｌａアミド；（
ｃｃｘｌｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ
−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（
シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３
−（１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−イルス
ルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−ロイシンアミド；（
ｃｃｘｌｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−
（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−
３−（１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−イル
スルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（ノル）ロイシン
アミド；（ｃｃｘｌｉｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ
シ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベ
ンジル−３−（１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−
４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）Ａｌａアミド；（ｃｃｘｌ
ｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シク
ロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロ
ピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メ
チル−１−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）
プロピオニル−（Ｌ）−メチオニンアミド；（ｃｃｘｌ
ｖｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプ
ロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−
メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル
）プロピオニル−（Ｌ）−（Ｓ−Ｍｅ）Ｃｙｓアミド；
（ｃｃｘｌｖｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４
−（シクロプロピル）ブタンの（１−メチルピペラジン
−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（５−チアゾ
リル）Ａｌａアミド；（ｃｃｘｌｖｉｉｉ）　　（２Ｓ
，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３
，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの
（１−メチルピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ
−（Ｌ）−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｘ
ｌｉｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−
シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロ
プロピル）ブタンの（１−メチルピペラジン−４−イル
スルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（２−チアゾリル）Ａｌ
ａアミド；（ｃｃｌ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−
アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−
４−（シクロプロピル）ブタンの（１−メチルピペラジ
ン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（１−ピラ
ゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｌｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ
，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−
ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（１−
メチルピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ
）−（３−ピラゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｌｉｉ）
　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘ
キシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル
）ブタンの（１−メチルピペラジン−４−イルスルホニ
ル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（１−イミダゾリル）Ａｌａアミ
ド；（ｃｃｌｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−
アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−
４−（シクロプロピル）ブタンの（１−メチルピペラジ
ン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−ロイシンア
ミド；（ｃｃｌｉｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−
アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−
４−（シクロプロピル）ブタンの（１−メチルピペラジ
ン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（ノル）ロ
イシンアミド；（ｃｃｌｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）
−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ
キシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（１−メチルピ
ペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−メチ
オニンアミド；（ｃｃｌｖｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ
）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド
ロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（１−メチル
ピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（
Ｓ−Ｍｅ）Ｃｙｓアミド；（ｃｃｌｖｉｉ）　　（２Ｓ
，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３
，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの
（ピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−
（５−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｌｖｉｉｉ）
　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘ
キシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル
）ブタンの（ピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ
−（Ｌ）−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｌ
ｉｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプ
ロピル）ブタンの（ピペラジン−４−イルスルホニル）
Ｐｈｅ−（Ｌ）−（２−チアゾリル）Ａｌａアミド；（
ｃｃｌｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１
−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シク
ロプロピル）ブタンの（ピペラジン−４−イルスルホニ
ル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（１−ピラゾリル）Ａｌａアミド
；（ｃｃｌｘｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−
（シクロプロピル）ブタンの（ピペラジン−４−イルス
ルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（３−ピラゾリル）Ａｌａ
アミド；（ｃｃｌｘｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ
シ−４−（シクロプロピル）ブタンの（ピペラジン−４
−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（１−イミダゾリ
ル）Ａｌａアミド；（ｃｃｌｘｉｉｉ）　　（２Ｓ，３
Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４
−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（ピ
ペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−ロイ
シンアミド；（ｃｃｌｘｉｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ
）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド
ロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（ピペラジン
−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（ノル）ロイ
シンアミド；（ｃｃｌｘｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）
−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ
キシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（ピペラジン−
４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−メチオニンアミ
ド；（ｃｃｌｘｖｉ）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−
（シクロプロピル）ブタンの（ピペラジン−４−イルス
ルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（Ｓ−Ｍｅ）Ｃｙｓアミド
；（ｃｃｌｘｖｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−
アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−
４−（シクロプロピル）ブタンの（２−オキソ−ピペラ
ジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（５−チ
アゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｌｘｖｉｉｉ）　　（
２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル
−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタ
ンの（２−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）
Ｐｈｅ−（Ｌ）−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド；（
ｃｃｌｘｉｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ
−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（
シクロプロピル）ブタンの（２−オキソ−ピペラジン−
４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（２−チアゾリ
ル）Ａｌａアミド；（ｃｃｌｘｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，
４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジ
ヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２−オ
キソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ
）−（１−ピラゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｌｘｘｉ
）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピ
ル）ブタンの（２−オキソ−ピペラジン−４−イルスル
ホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（３−ピラゾリル）Ａｌａア
ミド；（ｃｃｌｘｘｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ
シ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２−オキソ−ピ
ペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（１
−イミダゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｌｘｘｉｉｉ）
　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘ
キシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル
）ブタンの（２−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホ
ニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−ロイシンアミド；（ｃｃｌｘｘ
ｉｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプ
ロピル）ブタンの（２−オキソ−ピペラジン−４−イル
スルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（ノル）ロイシンアミド
；（ｃｃｌｘｘｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４
−（シクロプロピル）ブタンの（２−オキソ−ピペラジ
ン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−メチオニン
アミド；（ｃｃｌｘｘｖｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）
−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ
キシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２−オキソ−
ピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（
Ｓ−Ｍｅ）Ｃｙｓアミド；（ｃｃｌｘｘｖｉｉ）　　（
２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル
−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタ
ンの（１−メチル−ホモピペラジン−４−イルスルホニ
ル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（５−チアゾリル）Ａｌａアミド
；（ｃｃｌｘｘｖｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ
シ−４−（シクロプロピル）ブタンの（１−メチル−ホ
モピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−
（２−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｌｘｘｉｘ）
　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘ
キシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル
）ブタンの（１−メチル−ホモピペラジン−４−イルス
ルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（１−ピラゾリル）Ａｌａ
アミド；（ｃｃｌｘｘｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ
シ−４−（シクロプロピル）ブタンの（１−メチル−ホ
モピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−
（３−ピラゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｌｘｘｘｉ）
　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘ
キシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル
）ブタンの（１−メチル−ホモピペラジン−４−イルス
ルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（１−イミダゾリル）Ａｌ
ａアミド；（ｃｃｌｘｘｘｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ
ドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（１−メチ
ル−ホモピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（
Ｌ）−ロイシンアミド；（ｃｃｌｘｘｘｉｉｉ）　　（
２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル
−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタ
ンの（１−メチル−ホモピペラジン−４−イルスルホニ
ル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（ノル）ロイシンアミド；（ｃｃ
ｌｘｘｘｉｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ
−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（
シクロプロピル）ブタンの（１−メチル−ホモピペラジ
ン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−メチオニン
アミド；（ｃｃｌｘｘｘｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）
−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ
キシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（１−メチル−
ホモピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）
−（Ｓ−Ｍｅ）Ｃｙｓアミド；（ｃｃｌｘｘｘｖｉ）　
　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキ
シル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）
ブタンの（１−メチル−ホモピペラジン−４−イルスル
ホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（４−チアゾリル）Ａｌａア
ミド；（ｃｃｌｘｘｘｖｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ
）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド
ロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（モルホリン
−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（５−チアゾ
リル）Ａｌａアミド；（ｃｃｌｘｘｘｖｉｉｉ）　　（
２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル
−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタ
ンの（モルホリン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ
）−（２−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｌｘｘｘ
ｉｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプ
ロピル）ブタンの（モルホリン−４−イルスルホニル）
Ｐｈｅ−（Ｌ）−（１−ピラゾリル）Ａｌａアミド；（
ｃｃｘｃ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１
−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シク
ロプロピル）ブタンの（モルホリン−４−イルスルホニ
ル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（３−ピラゾリル）Ａｌａアミド
；（ｃｃｘｃｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−
（シクロプロピル）ブタンの（モルホリン−４−イルス
ルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（１−イミダゾリル）Ａｌ
ａアミド；（ｃｃｘｃｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）
−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ
キシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（モルホリン−
４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−ロイシンアミド
；（ｃｃｘｃｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−
アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−
４−（シクロプロピル）ブタンの（モルホリン−４−イ
ルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（ノル）ロイシンアミ
ド；（ｃｃｘｃｉｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−
アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−
４−（シクロプロピル）ブタンの（モルホリン−４−イ
ルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−メチオニンアミド；（
ｃｃｘｃｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−
１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シ
クロプロピル）ブタンの（モルホリン−４−イルスルホ
ニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（Ｓ−Ｍｅ）Ｃｙｓアミド；（
ｃｃｘｃｖｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ
−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（
シクロプロピル）ブタンの（モルホリン−４−イルスル
ホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（４−チアゾリル）Ａｌａア
ミド；（ｃｃｘｃｖｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ
シ−４−（シクロプロピル）ブタンの（１−メチル−１
−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−
（Ｌ）−（５−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｘｃ
ｖｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１
−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シク
ロプロピル）ブタンの（１−メチル−１−オキソ−ピペ
ラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（４−
チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｘｃｉｘ）　　（２
Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−
３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタン
の（１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−イルス
ルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（２−チアゾリル）Ａｌａ
アミド；（ｃｃｃ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４
−（シクロプロピル）ブタンの（１−メチル−１−オキ
ソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）
−（１−ピラゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｃｉ）　　
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブ
タンの（１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−イ
ルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（３−ピラゾリル）Ａ
ｌａアミド；（ｃｃｃｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）
−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ
キシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（１−メチル−
１−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ
−（Ｌ）−（１−イミダゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃ
ｃｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１
−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シク
ロプロピル）ブタンの（１−メチル−１−オキソ−ピペ
ラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−ロイシ
ンアミド；（ｃｃｃｉｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ
シ−４−（シクロプロピル）ブタンの（１−メチル−１
−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−
（Ｌ）−（ノル）ロイシンアミド；（ｃｃｃｖ）　　（
２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル
−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタ
ンの（１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−イル
スルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−メチオニンアミド；（ｃ
ｃｃｖｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１
−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シク
ロプロピル）ブタンの（１−メチル−１−オキソ−ピペ
ラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（Ｓ−
Ｍｅ）Ｃｙｓアミド；（ｃｃｃｖｉｉ）　　（２Ｓ，３
Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４
−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（１
−メチルピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）
Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（５−チアゾリル）Ａｌ
ａアミド；（ｃｃｃｖｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ
）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド
ロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（１−メチル
ピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−
（Ｌ）−Ｎ−メチル−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド
；（ｃｃｃｉｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−
（シクロプロピル）ブタンの（１−メチルピペラジン−
４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−
メチル−（２−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｃｘ
）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピ
ル）ブタンの（１−メチルピペラジン−４−イルスルホ
ニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（１−
ピラゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｃｘｉ）　　（２Ｓ
，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３
，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの
（１−メチルピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホ
モ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（３−ピラゾリル）
Ａｌａアミド；（ｃｃｃｘｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ
ドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（１−メチ
ルピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ
−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（１−イミダゾリル）Ａｌａア
ミド；（ｃｃｃｘｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ
シ−４−（シクロプロピル）ブタンの（１−メチルピペ
ラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ
）−Ｎ−メチル−ロイシンアミド；（ｃｃｃｘｉｖ）　
　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキ
シル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）
ブタンの（１−メチルピペラジン−４−イルスルホニル
）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（ノル）ロ
イシンアミド；（ｃｃｃｘｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ
）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド
ロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（１−メチル
ピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−
（Ｌ）−Ｎ−メチル−メチオニンアミド；（ｃｃｃｘｖ
ｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シク
ロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロ
ピル）ブタンの（１−メチルピペラジン−４−イルスル
ホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（Ｓ
−Ｍｅ）Ｃｙｓアミド；（ｃｃｃｘｖｉｉ）　　（２Ｓ
，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３
，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの
（ピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ
−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（５−チアゾリル）Ａｌａアミ
ド；（ｃｃｃｘｖｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ
シ−４−（シクロプロピル）ブタンの（ピペラジン−４
−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メ
チル−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｃｘｉ
ｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シク
ロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロ
ピル）ブタンの（ピペラジン−４−イルスルホニル）−
（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（２−チアゾリ
ル）Ａｌａアミド；（ｃｃｃｘｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，
４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジ
ヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（ピペラ
ジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）
−Ｎ−メチル−（１−ピラゾリル）Ａｌａアミド；（ｃ
ｃｃｘｘｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−
１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シ
クロプロピル）ブタンの（ピペラジン−４−イルスルホ
ニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（３−
ピラゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｃｘｘｉｉ）　　（
２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル
−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタ
ンの（ピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐ
ｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（１−イミダゾリル）Ａｌ
ａアミド；（ｃｃｃｘｘｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ
ドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（ピペラジ
ン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−
Ｎ−メチル−ロイシンアミド；（ｃｃｃｘｘｉｖ）　　
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブ
タンの（ピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）
Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（ノル）ロイシンアミド
；（ｃｃｃｘｘｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４
−（シクロプロピル）ブタンの（ピペラジン−４−イル
スルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−
メチオニンアミド；（ｃｃｃｘｘｖｉ）　　（２Ｓ，３
Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４
−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（ピ
ペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（
Ｌ）−Ｎ−メチル−（Ｓ−Ｍｅ）Ｃｙｓアミド；（ｃｃ
ｃｘｘｖｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ
−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（
シクロプロピル）ブタンの（２−オキソ−ピペラジン−
４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−
メチル−（５−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｃｘ
ｘｖｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−
１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シ
クロプロピル）ブタンの（２−オキソ−ピペラジン−４
−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メ
チル−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｃｘｘ
ｉｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプ
ロピル）ブタンの（２−オキソ−ピペラジン−４−イル
スルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−
（２−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｃｘｘｘ）　
　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキ
シル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）
ブタンの（２−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニ
ル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（１−ピ
ラゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｃｘｘｘｉ）　　（２
Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−
３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタン
の（２−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）−
（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（３−ピラゾリ
ル）Ａｌａアミド；（ｃｃｃｘｘｘｉｉ）　　（２Ｓ，
３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，
４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（
２−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホ
モ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（１−イミダゾリル
）Ａｌａアミド；（ｃｃｃｘｘｘｉｉｉ）　　（２Ｓ，
３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，
４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（
２−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホ
モ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−ロイシンアミド；（
ｃｃｃｘｘｘｉｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４
−（シクロプロピル）ブタンの（２−オキソ−ピペラジ
ン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−
Ｎ−メチル−（ノル）ロイシンアミド；（ｃｃｃｘｘｘ
ｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シク
ロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロ
ピル）ブタンの（２−オキソ−ピペラジン−４−イルス
ルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−メ
チオニンアミド；（ｃｃｃｘｘｘｖｉ）　　（２Ｓ，３
Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４
−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２
−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ
）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（Ｓ−Ｍｅ）Ｃｙｓア
ミド；（ｃｃｃｘｘｘｖｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ
）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド
ロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（１−メチル
−ホモピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐ
ｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（５−チアゾリル）Ａｌａ
アミド；（ｃｃｃｘｘｘｖｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，
４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジ
ヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（１−メ
チル−ホモピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ
）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（２−チアゾリル）Ａ
ｌａアミド；（ｃｃｃｘｘｘｉｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，
４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジ
ヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（１−メ
チル−ホモピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ
）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（１−ピラゾリル）Ａ
ｌａアミド；（ｃｃｃｘｌ）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２
−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ
−４−（シクロプロピル）ブタンの（１−メチル−ホモ
ピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−
（Ｌ）−Ｎ−メチル−（３−ピラゾリル）Ａｌａアミド
；（ｃｃｃｘｌｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４
−（シクロプロピル）ブタンの（１−メチル−ホモピペ
ラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ
）−Ｎ−メチル−（１−イミダゾリル）Ａｌａアミド；
（ｃｃｃｘｌｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４
−（シクロプロピル）ブタンの（１−メチル−ホモピペ
ラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ
）−Ｎ−メチル−ロイシンアミド；（ｃｃｃｘｌｉｉｉ
）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピ
ル）ブタンの（１−メチル−ホモピペラジン−４−イル
スルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−
（ノル）ロイシンアミド；（ｃｃｃｘｌｉｖ）　　（２
Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−
３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタン
の（１−メチル−ホモピペラジン−４−イルスルホニル
）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−メチオニン
アミド；（ｃｃｃｘｌｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ
シ−４−（シクロプロピル）ブタンの（１−メチル−ホ
モピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ
−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（Ｓ−Ｍｅ）Ｃｙｓアミド；（
ｃｃｃｘｌｖｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−
（シクロプロピル）ブタンの（１−メチル−ホモピペラ
ジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）
−Ｎ−メチル−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃ
ｃｃｘｌｖｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−
（シクロプロピル）ブタンの（モルホリン−４−イルス
ルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（
５−チアゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｃｘｌｖｉｉｉ
）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピ
ル）ブタンの（モルホリン−４−イルスルホニル）−（
ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（２−チアゾリル
）Ａｌａアミド；（ｃｃｃｘｌｉｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ
，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−
ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（モル
ホリン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ
）−Ｎ−メチル−（１−ピラゾリル）Ａｌａアミド；（
ｃｃｃｌ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１
−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シク
ロプロピル）ブタンの（モルホリン−４−イルスルホニ
ル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（３−ピ
ラゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｃｌｉ）（２Ｓ，３Ｒ
，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−
ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（モル
ホリン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ
）−Ｎ−メチル−（１−イミダゾリル）Ａｌａアミド；
（ｃｃｃｌｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−
（シクロプロピル）ブタンの（モルホリン−４−イルス
ルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−ロ
イシンアミド；（ｃｃｃｌｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，
４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジ
ヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（モルホ
リン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）
−Ｎ−メチル−（ノル）ロイシンアミド；（ｃｃｃｌｉ
ｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シク
ロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロ
ピル）ブタンの（モルホリン−４−イルスルホニル）−
（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−メチオニンアミ
ド；（ｃｃｃｌｖ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４
−（シクロプロピル）ブタンの（モルホリン−４−イル
スルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−
（Ｓ−Ｍｅ）Ｃｙｓアミド；（ｃｃｃｌｖｉ）　　（２
Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−
３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタン
の（モルホリン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈ
ｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（４−チアゾリル）Ａｌａア
ミド；（ｃｃｃｌｖｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ
シ−４−（シクロプロピル）ブタンの（１−メチル−１
−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ
）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（５−チアゾリル）Ａ
ｌａアミド；（ｃｃｃｌｖｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，
４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジ
ヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（１−メ
チル−１−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）
−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（４−チアゾ
リル）Ａｌａアミド；（ｃｃｃｌｉｘ）　　（２Ｓ，３
Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４
−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（１
−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニ
ル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（２−チ
アゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｃｌｘ）　　（２Ｓ，
３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，
４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（
１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホ
ニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（１−
ピラゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｃｌｘｉ）　　（２
Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−
３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタン
の（１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−イルス
ルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（
３−ピラゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｃｌｘｉｉ）　
　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキ
シル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）
ブタンの（１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−
イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチ
ル−（１−イミダゾリル）Ａｌａアミド；（ｃｃｃｌｘ
ｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−
シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロ
プロピル）ブタンの（１−メチル−１−オキソ−ピペラ
ジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）
−Ｎ−メチル−ロイシンアミド；（ｃｃｃｌｘｉｖ）　
　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキ
シル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）
ブタンの（１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−
イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチ
ル−（ノル）ロイシンアミド；（ｃｃｃｌｘｖ）　　（
２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル
−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタ
ンの（１−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−イル
スルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−
メチオニンアミド；（ｃｃｃｌｘｖｉ）　　（２Ｓ，３
Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４
−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（１
−メチル−１−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニ
ル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（Ｓ−Ｍ
ｅ）Ｃｙｓアミド；（ｃｃｃｌｘｖｉｉ）　　（２Ｓ，
３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，
４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（
１−メチルピペラジン−４−イルスルホニル）　　　　
　　　　　　Ｐｈｅ−（Ｌ）−（２−アミノチアゾール
−４−イル）Ａｌａアミド；（ｃｃｃｌｘｖｉｉｉ）　
　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキ
シル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）
ブタンの（ピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−
（Ｌ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）Ａｌａア
ミド；（ｃｃｃｌｘｉｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ
シ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２−オキソ−ピ
ペラジン−４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（２
−アミノチアゾール−４−イル）Ａｌａアミド；（ｃｃ
ｃｌｘｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１
−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シク
ロプロピル）ブタンの（１−メチル−ホモピペラジン−
４−イルスルホニル）Ｐｈｅ−（Ｌ）−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）Ａｌａアミド；（ｃｃｃｌｘｘｉ
）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピ
ル）ブタンの（モルホリン−４−イルスルホニル）Ｐｈ
ｅ−（Ｌ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）Ａｌ
ａアミド；（ｃｃｃｌｘｘｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ
ドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（１−メチ
ル−１−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）Ｐ
ｈｅ−（Ｌ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）Ａ
ｌａアミド；（ｃｃｃｌｘｘｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ
，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−
ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（１−
メチルピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐ
ｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（２−アミノチアゾール−
４−イル）Ａｌａアミド；（ｃｃｃｌｘｘｉｖ）　　（
２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル
−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタ
ンの（ピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホモ）Ｐ
ｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（２−アミノチアゾール−
４−イル）Ａｌａアミド；（ｃｃｃｌｘｘｖ）　　（２
Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−
３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタン
の（２−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）−
（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）Ａｌａアミド；（ｃｃｃｌｘｘｖ
ｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シク
ロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロ
ピル）ブタンの（１−メチル−ホモピペラジン−４−イ
ルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル
−（２−アミノチアゾール−４−イル）Ａｌａアミド；
（ｃｃｃｌｘｘｖｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２
−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ
−４−（シクロプロピル）ブタンの（モルホリン−４−
イルスルホニル）−（ホモ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチ
ル−（２−アミノチアゾール−４−イル）Ａｌａアミド
；（ｃｃｃｌｘｘｖｉｉｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）
−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ
キシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（１−メチル−
１−オキソ−ピペラジン−４−イルスルホニル）−（ホ
モ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｎ−メチル−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）Ａｌａアミド；（ｃｃｃｌｘｘｉｘ）
　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘ
キシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの
（２Ｓ）−２−（ナフト　　−１−イルメチル）−３−
（１−メチル−ピペラジン−４−イルスルホニル）プロ
ピオニル−（Ｌ）−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド；
（ｃｃｃｌｘｘｘ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−４
−（シクロプロピル）ブタンの（モルホリン−４−イル
スルホニル）（１−ナフチル）Ａｌａ−（Ｌ）−Ｎ−メ
チル−（２−アミノチアゾール−４−イル）Ａｌａアミ
ド；（ｃｃｃｌｘｘｘｉ）　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ
シ−４−（シクロプロピル）ブタンの（２Ｓ）−２−（
ナフト−１−イルメチル）−３−（１−メチル−ピペラ
ジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（
４−チアゾリル）Ａｌａアミド； 実施例１５ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプ
タンの代替製造法 実施例１５Ａ （４Ｓ、５Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（イソブチル
−１−エン）−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキ
ソラン ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−エリスロースを、
Ｄ−イソアスコルビン酸から文献の手順［Ｃｏｈｅｎ，
Ｎ．等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８３，１０
５，３６６１］によって作成した。テトラヒドロフラン
（１．５ｌ）におけるイソプロピルトリフェニルホスフ
ィン（１２１ｇ、２．４当量、０．３１４モル）の懸濁
物に、−４０℃にて窒素下にｎ−ブチルリチウム（ヘキ
サン中の１．６Ｍ溶液）（１９７ｍｌ、２４当量）を滴
下した。テトラヒドロフラン（２３１ｍｌ）におけるエ
リスロース（２１ｇ、１当量）０．１３１モル）を同様
に滴下して、−４０℃に温度を維持した。次いで混合物
を室温まで加温し、窒素下で２０時間にわたり撹拌し、
次いで塩化アンモニウム（７７ｇ）の添加により反応停
止させた。不溶性物質をセライトでの濾過により除去し
、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをエーテル
で４回抽出した。エーテル抽出物を合して水とフライン
とで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、さらに減圧濃
縮して黄色油状物を得た。ヘキサン中の２０％酢酸エチ
ルで溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに
より、標記化合物（１３．０ｇ、５３％）を得た。１Ｈ
　　ＮＭＲ　　（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４
（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｓ、
３Ｈ）、１．７８（ａ、３Ｈ）、３．５７（ｔ　　ｏｆ
　　ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２
０（ｑ、Ｊ＝６ＨｚＭ、８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｑ
、Ｊ＝９Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）、ａｎｄ５．７５（ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２
０４（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋。 実施例１５Ｂ （４Ｓ、５Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（イソブチル
−１−エン）−５−ホルミル−Ｎ−ベンジルイミン）１
，３−ジオキソラン −６０℃まで冷却された塩化メチル（２９ｍｌ）におけ
る塩化オキサリル（１．６６ｍｌ、１．１当量）に、塩
化メチレン（５．５ｍｌ）におけるジメチルスルホキシ
ド（２．０１ｍｌ、２．２当量）を添加した。２分後、
塩化メチレン（１０ｍｌ）における実施例１５Ａの生成
物の溶液を添加した。−６０℃にて１５分間撹拌した後
、トリエチルアミン（８．２３ｍｌ、５当量）を添加し
た。さらに５分間撹拌した後、反応混合物を室温まで加
温した。水を添加すると共に、相を分離させた。水相を
クロロホルム（２×）で抽出し、有機抽出物を合して１
％塩酸と５％亜硫酸ナトリウムとで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで脱水し、さらに減圧下で濃縮して粗生成物を得
た。ヘキサン中の１０％のエーテルで溶出させるシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーにより、アルデヒド（１
．２６ｇ、５７％）を得た。１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３、３００ＭＨｚ）δ１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．６２
（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｓ、
３Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｍ、２Ｈ）
、９．５８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）。トルエン（３２
ｍｌ）に溶解されたアルデヒド（１．２６ｇ、６．８４
ミリモル）に硫酸マグネシウム（１．６４ｇ、２当量）
を添加し、次いで反応混合物を０〜５℃まで冷却した。 ベンジルアミン（７４６ｍｌ、１当量）添加し、反応混
合物を０〜５℃にて９０分間撹拌し、次いで減圧濃縮し
た。塩化メチレンを添加し、不溶性物質を濾過によって
除去し、さらに溶剤を減圧除去して標記化合物を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４
２（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ
、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝
１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）
、４．７０（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄ
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７
．６４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）。 実施例１５Ｃ （４Ｓ、５Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（イソブチル
−１−エン）−５［（１Ｓ）−１−ベンジルアミノ−２
−シクロヘキシル）エチル−１，３−ジオキソラン塩化
セリウム（ＩＩＩ）七水塩（１１ｇ、５当量）を水銀柱
０．１５ｍｍの減圧下で１５０℃にて２時間にわたり撹
拌しながら加温した。室温まで冷却した後、テトラヒド
ロフラン（３０ｍｌ）を添加した。この混合物を２時間
撹拌し、次いで−４０℃まで冷却した。テトラヒドロフ
ラン（３０ｍｌ）に溶解された臭化シクロヘキシルメチ
ル４．１２ｍｌ、３０ミリモル）をマグネシウム（７１
７ｍｇ、３６ミリモル）および１，２−ジブロモエタン
（４〜５滴）に滴下することにより、グリニヤール試薬
を作成した。反応混合物を室温まで冷却した後、これを
冷却された塩化セリウム（ＩＩＩ）溶液中に導入し、３
０分間撹拌した。この反応混合物を室温まで加温し、２
時間にわたり撹拌し、次いで−４０℃まで冷却した。Ｔ
ＨＦにおける実施例１５Ｂの生成物（１．６２ｇ、５．
９０ミリモル）の溶液を、冷却された反応混合物に導入
した。この反応混合物を室温まで加温すると共に１晩撹
拌した。次いでエーテルを添加し、さらに飽和重炭酸ナ
トリウム溶液を添加した。有機層を分離し、塩化マグネ
シウムで脱水し、次いで減圧濃縮して粗製化合物（２．
３８ｇ、１００％）を得た。ヘキサン中の２０％酢酸エ
チルで溶出されるシリカゲル上でのクロマトグラフィー
により、標記生成物（３６８ｍｇ、１７％）を得た。１
Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．７９
（ｔ　　ｏｆ　　ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、７．５Ｈｚ、１Ｈ）
、３．４５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、
１Ｈ）、４．０８（ｄ　　ｏｆ　　ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、９
Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ　　ｏｆ　　ｄ、Ｊ＝１０
．５Ｈｚ、６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝１０．
５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３７２
（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例１５Ｄ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン 実施例１５Ｃの生成物（３９ｍｇ、０．１０５ミリモリ
）を酸性メタノールに溶解させ、炭素上のパラジウムで
処理し、さらに４気圧の水素下に２４時間置いた。触媒
をセライトでの濾過により除去し、濾液を減圧濃縮して
アミン塩（２９ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ
／ＮＨ３）ｍ／ｅ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋、２４４（Ｍ＋Ｈ
＋ＮＨ３）＋。塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解されたア
ミン塩（１４．１ｍｇ、０．０５８ミリモル）に、Ｎ−
メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１６４ｍｌ、２．５当量
）および次いでジ−ｔ−ブチルジカーホーネート（１５
ｍｇ、１．２当量）を添加した。この反応混合物を１晩
撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで脱水し、さらに減圧濃縮して標記化合物（
１５．３ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３、３００ＭＨｚ）δ０．８９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、
３Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５
（ｓ、９Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、４．０４
（ｂｒ　　ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｂｄ、１Ｈ）、４．
５５（ｂｄ、１Ｈ）。 実施例１６ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプ
タンの代替製造法 実施例１６Ａ （２Ｓ、３Ｒ）−３−（１−メトキシ−１−メチル）エ
トキシ−１，２−エポキシ−４−ペンテンジクロルメタ
ン（５０ｍｌ）に溶解させかつ氷水浴中で冷却した（２
Ｓ、３Ｒ）−１，１−エポキシペント−４−エン−３−
オール［Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．Ｌ．；Ｓｃｈｒｅｉ
ｂｅｒ，Ｔ．Ｓ．，；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｂ．；Ｊ．Ａｍ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，］（４．０ｇ、４０ミリモル）
および２−メトキシプロペン（１０当量）に、ｐ−トル
エンスルホン酸ピリジウム（０．１当量）を添加した。 この反応混合物を室温にて２４時間撹拌し、飽和重炭酸
ナトリウム溶液で反応停止させた。有機層を分離し、硫
酸マグネシムで脱水し、さらに溶剤を蒸留により除去し
た。減圧蒸留は標記生成物を与えた。 実施例１６Ｂ （４Ｓ、５Ｒ）−２，２ジメチル−４−イソブチル−５
−ビニル−１．３−ジオキソラン 塩化イソプロピルマグネシウム（ジエチルエーテル中２
Ｍ）（１０ｍｌ、２０ミリモル）を、−７０℃まで冷却
された無水テトラヒドロフランにおける沃化第一銅（４
１８ｍｇ、２．２ミリモル）の混合物に添加した。この
混合物を２０分間撹拌し、無水テトラヒドロフラン（１
０ｍｌ）における実施例１６Ａの生成物（１４ミリモル
）の溶液を添加した。２時間にわたり撹拌した後、反応
混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れた。 この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合して硫
酸マグネシウムで脱水し、さらに減圧濃縮して付加生成
物を得た。ジクロメタンに溶解された粗製アルコールに
、カンファースルホン酸（５００ｍｇ）を添加した。 反応物を室温にて２４時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液に注ぎ入れた有機溶剤を分離し、硫酸マグネシウ
ムで脱水し、さらに蒸留により濃縮して標記化合物を得
た。 実施例１６Ｃ （４Ｓ、５Ｒ）−２，２ジメチル−４−イソブチル−５
−ホルミル−１．３−ジオキソラン 実施例１６Ｂの生成物（１ｇ）のジクロルメタン溶液を
−７８℃まで冷却し、オゾンの流れを溶液中に青色が接
続するまで通過させた。過剰のオゾンを窒素吹き込みに
よって除去し、ジメチルスルフィド（１ｍｌ）を添加し
た。反応物を室温まで加温し、さらに１晩撹拌した。溶
剤を減圧下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィーに
より精製した後に標記化合物を得た。 実施例１６Ｄ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン 実施例１６Ｃの生成物を、順次にベンジルアミンとシク
ロヘキシルメチルグリニヤール試薬とで処理し、次いで
実施例１５Ｂ、１５Ｃおよび１５Ｄにそれぞれ開示した
手順にしたがいＮ−保護して所望の生成物を得た。 実施例１７ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（４−チア
ゾリル）Ａｌａアミドの塩の製造 実施例１７Ａ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（４−チア
ゾリル）Ａｌａアミド塩酸塩 塩化アセチル（３．２７ｇ、４１．６５ミリモル）をエ
タノール（１５０ｍｌ）に５℃で添加した。この混合物
を５℃にて２時間撹拌し、５℃のエタノール（１５０ｍ
ｌ）における実施例１Ｒの生成物（３０ｇ、４２．５ミ
リモル）の懸濁物に添加した。２時間後、混合物を濾過
し、溶剤を減圧下で除去した。残留物を塩化メチレン（
３００ｍｌ）に溶解し、３：１のヘプタン／酢酸エチル
（１５００ｍｌ）またはジエチルエーテル（１５００ｍ
ｌ）またはメチルｔ−ブチルエーテル（１５００ｍｌ）
の添加により所望の生成物を沈殿させた。分析：Ｃ３５
Ｈ５６Ｎ５Ｏ６Ｓ２Ｃｌ・０．５Ｈ２Ｏに対する計算値
：Ｃ、５５．９４；Ｈ、７．６５；Ｎ、９．３２；Ｃｌ
、４．７２；Ｓ、８．５３。実測値：Ｃ、５６．０６；
Ｈ、７．５８；Ｎ、９．３０；Ｃｌ、４．９５；Ｓ、８
．１７。 実施例１７Ｂ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（４−チア
ゾリル）Ａｌａアミドメタンスルホン酸塩メタルスルホ
ン酸（０．２６４ｇ、２．７４ミルモル）を塩化メチレ
ン（２０ｍｌ）における実施例１Ｒの生成物（２．０ｇ
、２．８４ミルモル）の懸濁物に添加した。この混合物
を３時間撹拌し、次いで濾過した。３：１のヘプタン／
酢酸エチル（１００ｍｌ）またはジエチルエーテル（１
００ｍｌ）またはメチルｔ−ブチルエーテルの添加によ
り所望の生成物を沈殿させた。分析：Ｃ３６Ｈ５９Ｎ５
Ｏ９Ｓ３０．５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ、５３．３１
；Ｈ；７．４６、；Ｎ、８．６３；Ｓ、１１．８６。実
測値：Ｃ、５３．３２；Ｈ；７．４９、；Ｎ、８．５４
；Ｓ、１１．９１。 実施例１７Ｃ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−Ｌ−（４−チアゾリ
ル）Ａｌａアミド二塩酸塩 実施例１Ｒから得られた化合物（２００．４ｍｇ、０．
２８４ミリモル）をエタノール（５ｍｌ）中に加温しな
がら溶解させた。溶液を室温まで冷却した後、これをジ
オキサンにおける４．８Ｍ塩酸（１７５ｍｌ、０．８４
ミリモル）で処理した。１５分間にわたり静置した後、
反応混合物を減圧下で濃縮して標記化合物を白色固体（
２２６．７ｍｇ、９９．８％）として得た。分析：Ｃ３
５Ｈ５７Ｎ５Ｏ６Ｓ２Ｃｌ２に対する計算値：Ｃ、５３
．９７；Ｈ、７．３８；Ｎ、８．９９；Ｃｌ、９．１０
。実測値：Ｃ、５３．０４；Ｈ；７．２８、；Ｎ、８．
８０；Ｃｌ、８．８１。 実施例１７Ｄ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル（Ｌ）−（４−チアゾ
リル）Ａｌａアミド燐酸塩 熱エタノール（２５ｍｌ）に溶解させ室温まで冷却した
実施例１Ｒから得られた化合物（９９９ｍｇ、１．４１
５ミリモル）に、０．６９４Ｍの燐酸（２．００ｍｌ、
１．３９ミリモル）を添加した。この反応混合物を減圧
濃縮して非晶質の固体を得、これをエーテルでトリチル
化して標記化合物を白色固体（１．０２９９ｇ、９１％
）として得た。分析：Ｃ３５Ｈ５８Ｎ５Ｏ１０Ｓ２Ｐ・
０．７５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ、５１．４２；Ｈ、
７．３４；Ｎ、８．５７；Ｓ、７．８４；Ｐ、３．７９
。実測値：Ｃ、５１．７７；Ｈ、７．２１、；Ｎ、８．
５５；Ｓ、７．４４；Ｐ、３．２６。 実施例１７Ｅ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−Ｌ−（４−チアゾリ
ル）Ａｌａアミドクエン酸 実施例１Ｒから得られた化合物（２．０６１６ｇ、２．
９２ミリモル）をエタノール（２５ｍｌ）中に取り、次
いで溶解するまで７５℃の浴に入れた。溶解した後、反
応混合物を氷浴中に入れ、内部温度が１０℃になるまで
冷却した。次いでクエン酸（５５０．３ｍｇ、２．８６
４ミリモル）を添加し、冷却浴を外し、混合物を室温に
て３０分間撹拌し、次いで減圧濃縮して残留物を得た。 この残留物をエーテルで洗浄し、次いでエーテルでトリ
チル化し、さらに撹拌して標記化合物を白色固体（２．
０７０９ｇ、７９％）として得た。分析：Ｃ４１Ｈ６３
Ｎ５Ｏ１３Ｓ２・１．４Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ、５
３．３３；Ｈ、７．１８；Ｎ、７．５８；Ｓ、６．９５
。実測値：Ｃ、５３．６６；Ｈ；７．１６、；Ｎ、７．
４９；Ｓ、６．５６。 実施例１７Ｆ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−Ｌ−（４−チアゾリ
ル）Ａｌａアミドクエン酸二水素ナトリウム塩８０℃の
エタノール（２５ｍｌ）に溶解される室温まで冷却した
実施例１Ｒから得られた化合物（１．５９６２ｇ、２．
２６１ミリモル）に、クエン酸一ナトリウム塩（４７５
ｍｇ、２．２１９ミリモル）を添加した。１５分間撹拌
した後、水（５ｍｌ）を添加した。この反応混合物を５
０℃にて１５分間加温し、さらに水（２５ｍｌに続き１
ｍｌ）を添加した。５０℃にてさらに１５分間撹拌した
後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を
エーテル（３×）で洗浄し、次いでエーテル（８０ｍｌ
）を添加し混合物を１晩撹拌して標記生成物を白色固体
（１．５５ｇ、７５％）として得た。分析：Ｃ４１Ｈ６
２Ｎ５Ｏ１３Ｓ２Ｎａ・０．５Ｈ２Ｏに対する計算値：
Ｃ、５３．００；Ｈ、６．８３；Ｎ、７．５４；Ｎａ、
２．４７。実測値：Ｃ、５２．６１；Ｈ；６．７５、；
Ｎ、７．３２；Ｎａ、２．４２。 実施例１７Ｇ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−Ｌ−（４−チアゾリ
ル）Ａｌａアミドクエン酸二水素カリウム塩熱エタノー
ル（２５ｍｌ）に溶解させ室温まで冷却した実施例１Ｒ
から得られた化合物（１．０３４５ｇ、１．４５６ミリ
モル）に、クエン酸（２８２ｍｇ、１．４６８ミリモル
）を添加した。クエン酸が溶解した後、０．７３３Ｍの
水酸化カリウム（２．００ｍｌ、１．４７ミリモル）を
添加化し、次いで水（６ｍｌ）を添加した。 この反応混合物を透明になるまで撹拌し、次いで減圧下
で濃縮して残留物を得た。この残留物をエーテルでトリ
チル化して標記化合物を白色固体（１．１７１６ｇ、８
５％）として得た。分析：Ｃ４１Ｈ６２Ｎ５Ｏ１３Ｓ２
Ｋに対する計算値：Ｃ、５２．６０；Ｈ、６．６８；Ｎ
、７．４８；Ｋ、４．１８。実測値：Ｃ、５１．４７；
Ｈ；６．５８、；Ｎ、７．０９；Ｎａ、４．６７。 実施例１７Ｈ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−Ｌ−（４−チアゾリ
ル）Ａｌａアミドクエン酸二水素コリン塩エタノール（
２５ｍｌ）における実施例１Ｒから得られた化合物（９
１７ｍｇ、１．２９９ミリモル）を、８０℃に溶解する
まで加温し、次いで室温まで冷却した。クエン酸二水素
コリン（３７６ｍｇ、１．２７３ミリモル）を添加し、
反応混合物を１５分間撹拌した。水（２ｍｌ）を添加し
、さらに溶液が透明になってから減圧下濃縮して白色固
体を得た。この固体をエーテルでトリチル化すると共に
濾過して標記生成物を白色粉末（１．１９１５ｇ、９２
％）として得た。分析：Ｃ４６Ｈ７６Ｎ６Ｏ１４Ｓ２に
対する計算値：Ｃ、５５．１８；Ｈ、７．６５；Ｎ、８
．３９。実測値：Ｃ、５５．３７；Ｈ；７．６９、；Ｎ
、８．３８。 実施例１７Ｉ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
−イルスルホニル）プロピオニル−Ｌ−（４−チアゾリ
ル）Ａｌａアミドクエン酸トリズマ塩 実施例１Ｒから得られた化合物（７６３．８ｍｇ、１．
０８２ミリモル）をエタノール（２５ｍｌ）中に７０℃
まで加温しながら溶解させ、次いで室温まで冷却した。 クエン酸（２０７．８ｍｇ、１．０８２ミリモル）を添
加し、反応混合物を１５分間撹拌した。トリズマ（トリ
ス［ヒドロキシメチル］アミノメタン）（１３０．５ｍ
ｇ、１．０７７ミリモル）を添加し、反応混合物をさら
に１５分間撹拌した。水（２．５ｍｌ）を添加し、さら
に１５分間撹拌すると透明溶液が生じた。減圧下で濃縮
して残留物を得、これをエタノール（２０ｍｌ）に入れ
、僅かに加温して溶解を助け、さらに減圧下で濃縮して
残留物を得、これをエーテルでトリチル化して標記生成
物を白色固体（８７２．２ｍｇ、７９％）として得た。 分析：Ｃ４５Ｈ７４Ｎ６Ｏ１６Ｓ２・１．０Ｈ２Ｏに対
する計算値：Ｃ、５２．１１；Ｈ、７．３８；Ｎ、８．
１０；Ｓ、６．１８。実測値：Ｃ、５２．３１；Ｈ；７
．３１、；Ｎ、８．００；Ｓ、５．８０。 本発明の化合物は無機酸または有機酸から誘導された塩
として使用することができる。これら塩類は限定はしな
いが次のものを包含する：酢酸塩、アジピン酸塩、アル
ギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩
、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペ
ンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホ
ン酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミ硫
酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、２−ヒドロキシエタ
ンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、
修酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、燐
酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピ
バリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、
チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。さ
らに塩基性の窒素含有基を、例えば低級アルキルハライ
ド、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロ
ライド、ブロマイドおよびイオダイド；ジアキルサルフ
ェート、たとえばジメチル、ジエチル、ジブチルおよび
ジアミルサルフェート；長鎖ハライド、たとえばイオダ
イド：アラルキルハライド、たとえばベンジルおよびフ
ェネチルブロマイドなどの試薬で４級化することもでき
る。これにより水溶性もしくは油溶性または分散性の生
成物が得られる。医薬上許可しうる酸は加塩を生成させ
るべく使用しうる酸の例は、たとえば塩酸、硫酸および
燐酸のような無機酸、並びにたとえば修酸、マレイン酸
、コハク酸、メタンスルホン酸およびクエン酸のような
有機酸を包含する。他の塩類はアルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属との塩、たとえばナトリウム、カリウム
、カルシウムもしくはマグネシウムとの塩または有機塩
基との塩を包含する。さらに本発明の化合物は、エステ
ルを包含するプロドラグ（薬剤前駆物質）として使用す
ることもできる。この種のエステルの例は、保護もしく
は未保護のアミノ酸残基、燐酸基もしくはヘミコハク酸
残基でアシル化された式（Ｉ）のヒドロキシル置換化合
物を包含する。特に興味あるアミノ酸エステルはグリシ
ンおよびリジンであるが、他のアミノ酸残基も使用する
ことができる。これらエステルは本発明化合物のプロド
ラグとして作用すると共に、胃腸管におけるこれら物質
の溶解度を増大させるよう作用する。プロドラグは生体
内で式（Ｉ）の親化合物まで代謝変換される。プロドラ
グエステルの製造は、式（Ｉ）のヒドロキシル置換化合
物を活性化アミノアシルホスホリンもしくはヘミスクシ
ニル誘導体と反応させて行なわれる。次いで、得られた
生成物を保護解除して所望のプロドラグエステルを生成
させる。他のプロドラグは、ヒドロキシル基が式−ＣＨ
（Ｒ２０）ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１もしくは−ＣＨ（Ｒ２０）
ＯＣ（Ｓ）Ｒ２１［式中、Ｒ２１は低級アルキル、ハロ
アルキル、アルコキシ、チオアルコキシもしくはハロア
ルコキシであり、Ｒ２０は水素、低級アルキル、ハロア
ルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ア
ルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカル
ボニルである］の置換基で官能化された式（Ｉ）のヒド
ロキシル置換化合物を包含する。これらプロドラグは、
活性化アルデヒドでのヒドロキシル基の縮合に続き中間
ヘミアセタールのアシル化によって製造することができ
る。
【作用】本発明新規化合物は、人間または他の哺乳動物
における高血圧症を処置するに際し、優れた活性と特異
性とを有する。本発明の新規化合物は人間または他の哺
乳動物における鬱血性心臓麻痺を処置するにも有用であ
る。さらに本発明は、人間または他の哺乳動物における
欠陥異常、特に糖尿病に関連した血管病、たとえば糖尿
性腎臓病、糖尿性神経性および糖尿性網膜症を処置する
ための本発明新規化合物の使用にも関するものである。 さらに本発明化合物は、人間およびまたは他の哺乳動物
における腎臓病、特に急性および慢性腎臓機能不全の処
置にも有用である。さらに本発明化合物は、人間または
他の哺乳動物における乾癬の処置にも有用である。ヒト
腎臓レニンを阻止する本発明化合物の能力は、インビト
ロにて種々の濃度の選択化合物を酸蛋白分解活性を持た
ないヒト腎臓レニンおよびレニン基質（ヒトアンギオテ
ンシノーゲン）と３７℃にてｐＨ６．５で反応させて示
すことができる。培養の終了後、アンギオテンシンＩ生
成量を放射性免疫分析法によって測定し、ＩＣ５０とし
て表わされる。５０％阻止を生せしめるのに要するモル
濃度を計算する。上記手順にしたがって試験した場合、
本発明化合物は表１に示したようなＩＣ５０にてレニン
を阻止することが判明した。 血圧を低下させる本発明化合物の能力は、インビホーで
示すことができる。実験に先立ち連続して３日間にわた
りフロセミド（フェニックス・ファーマス−チカルス社
、１０ｍｇ／ｋｇ　　ｉ．ｍ．）を投与すると共に、低
ナトリウム食餌（約２〜５ミリ当量／１日；Ｈ／Ｄ；ヒ
ルス・ペット・プロダクツ社）に置くことにより、雄ビ
ーグル犬（８〜１２ｋｇ、マーシャル／ハゼルトン）塩
不足状態に変換した。試験に先立ち、各犬には体内カテ
ーテルを装着し、拘束用三角布にて８時間まで静かにし
ておけるよう調整した。実験日の朝、動脈カテーテルを
ソレンソン・トランスパックＩＩ（登録商標）圧力トラ
ンスデューサ（アボット・ラボラトリース社）に接続し
た。静脈内（ｉ．ｖ．）投与を受ける犬につきカテーテ
ル（アボット社：１６ｇａ　　ベノキャス）を静脈穿刺
により後足の犬在静脈に導入した。栄養摂取により経口
（ｐ．ｏ．）投与を受ける犬については、１８Ｆｒ注入
カテーテル（マリンクロット・クリチカル・ケアー社）
を用いた。試験化合物の投与の９０分前から投与８時間
後まで、５分間隔で浸透性血液力学変数のデータ試料を
ＭＩ２コンピュータによって得た。血漿薬剤濃度および
血漿レニン活性（ＰＲＡ）を測定するため、動脈血液試
料（３．０ｍｌ）をｉ．ｖ．投与につき試験化合物の投
与時点に対し、−６０、−３０、３、１０、３０、６０
、１２０、２４０および３６０分間にて、またｐ．ｏ．
投与つき−６０、−３０、１５、３０、６０、９０、１
２０、１８０および３６０分間にて採取した。図１は、
実施例１７Ｂの化合物（モノメタンスルホネート）を投
与した後の平均動脈圧（ＭＡＰ、ｍｍＨｇとして）およ
び血漿レニン活性（ＰＲＡ）として結果を示している。 実施例１７Ｂの化合物を、水における５％デキストロー
ス（Ｄ５Ｗ）における溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）として１
０ｍｇ／ｋｇの投与量にて静脈内投与した。さらに、実
施例１７Ｂの化合物をメチルセルロースにおける溶液と
しての１０ｍｇ／ｋｇの投与量を経口投与した。３匹の
犬を各投与ルートにつき試験した。これらの結果は、化
合物がインビボにてレニンを阻止すると共に、血圧を低
下させるのに有効であることを示す。１回の投与または
分割投与にて人間または他の哺乳動物に投与する本発明
による化合物の１日の全投与量は、たとえば体重１ｋｇ
当り毎日０．００１〜１０ｍｇ、より一般的には０．０
１〜１０ｍｇの量とすることができる。投与単位剤型の
組成は、このような量またはその分割量を含有して１日
の投与量を構成することができる。一個分の投与形態を
作成すべくキャリア材料と組合せうる活性成分の量は、
処置する宿主および特定の投与方式に応じて変化する。 しかしながら、患者に対する特定投与レベルは、用いる
特定化合物の活性、年令、体重、一般的健康状態、性別
、食餌、投与時間、投与ルート、排泄割合、薬剤組合せ
および治療を受ける特定の病気の程度を包含する各種の
因子に依存する。本発明の化合物は経口、非経口、吸入
噴霧、経腸もしくは局部的に、慣用の医薬上許容しうる
無毒性のキャリア、アジュバントおよびベヒクルを所望
に応じ含有する投与単位剤型として投与することができ
る。さらに局部投与は、たとえば経皮パッチもしくはイ
オン電気導入装置のような経皮投与の使用を包含する。 ここで用いる「非経口」という用語は皮下、静脈内、筋
肉内、胸骨内の注射または灌流技術を包含する。注射製
剤、たとえば無菌の注射しうる水性もしくは油性懸濁液
は、適する分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて
公知技術にしたがい処方することができる。さらに無菌
の注射しうる製剤は、無毒性非経口上許容しうる希釈剤
もしくは溶剤における無菌の注射しうる溶液もしくは懸
濁液（たとえば１，３−ブタンジオールにおける溶液）
とすることもできる。使用することができる許容しうる
ベヒクルおよび溶剤には水、リンガー氏液および等張食
塩水がある。さらに、無菌の固定油も溶剤または懸濁用
媒体として便利に用いられる。この目的で、合成モノ−
もしくはジ−グリセリドを包含する任意のブランド固定
油を用いることができる。さらに、たとえばオレイン酸
のような脂肪酸も注射剤の製造に使用することができる
。薬剤を経腸投与するための座薬は、薬剤をたとえばコ
コア脂およびポリエチレングリコールのような適する無
刺戟性の賊形等と混合して作成することができ、これら
賊形薬は常温にて固体であるが直腸内温度にて液体であ
り、したがって直腸内で溶融して薬剤を放出する。経口
投与のための固体投与剤形はカプセル、錠剤、丸薬、粉
末および顆粒を包含する。この種の固体投与形態におい
ては、活性化合物をたとえば蔗糖、乳糖もしくは澱粉の
ような少なくともは１種の不活性希釈剤と混合すること
ができる。さらに、この種の投与形態は一般的な慣例と
して不活性希釈剤以外の他の物質、たとえばステアリン
酸マグネシウムのような滑剤を含むこともできる。カプ
セル、錠剤および丸薬の場合、投与剤形はさらに緩衝剤
を含むこともできる。錠剤および丸薬は、さらに腸溶性
被覆を用いて作成することもできる。典型的な錠剤投与
剤形は活性成分（錠剤に対し３５重量％以下）と、クエ
ン酸（錠剤に対し５〜１５重量％）と、たとえば微結晶
性セルロース（たとえばアビセル（登録商標）ＰＨ１０
１）のような増量剤と、萌壊剤（錠剤に対し８〜１２重
量％、たとえばクロスポビドン）と、滑剤（錠剤に対し
０．５〜１．５重量％、たとえばステアリン酸マグネシ
ウム）とからなっている。さらに錠剤は１種もしくはそ
れ以上の表面活性剤（たとえばツィーン８０、ブリジ（
登録商標）３５、エムルフォール７１９など）を含むこ
ともでき、表面活性剤の全量は錠剤に対し２〜３重量％
である。錠剤投与剤形は、活性成分と５０％のクエン酸
とアビセル酸（登録商標）とを配合して作成される。エ
タノール（２００プルーフ）を添加し、混合物を顆粒化
する。表面活性剤を含ませる場合、これを顆粒化工程に
際しエタノール溶液として添加する。顆粒を１晩乾燥さ
せると共に、１４メッシュのスクリーンで篩扮する。ク
エン酸の残余５０％とクロスポビドンとステアリン酸マ
グネシウムとを粒剤と配合し、次いで錠剤まで圧縮する
。２種の典型的な錠剤投与剤形（１００ｍｇの活性成分
を含有する）の組成を以下に示す。 典型的なカプセル投与剤形は、活性成分を含む溶液が充
填された軟質弾性ゼラチンカプセルからなり、この溶液
はＰＥＧ４００（９８％容積／容積）とグリセリン（２
％容積／容積）との混合物からなる溶剤に溶解させた活
性成分を含む。典型的な軟質弾性ゼラチンカプセルはゼ
ラチンＮＦ（３８．３重量％）とグリセリン（９６％活
性；２９重量％）と水（３２．７％）とからなる組成を
有する。カプセル投与剤形は、適する量のＰＥＧ４００
とグリセリンとを混合して９８容量％のＰＥＧ４００と
２容量％のグリセリンとよりなる混合物を与えることに
より作成される。窒素を数時間にわたり混合物中にバブ
リングさせる。混合物の窒素雰囲気下に維持しながら、
混合物を約４０℃まで加熱し、次いで所望量の活性成分
を溶解させる。次いで活性成分の溶液を軟質弾性ゼラチ
ンカプセルに充填する。充填操作は窒素雰囲気下で行な
われる。上記方法を用いて、実施例１７Ａの化合物の０
．７ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌおよび２１ｍｇ／ｍｌの
濃度におけるＰＥＧ４００／グリセリン（９８／２容量
％）溶液０．１ｍｌを含有する軟質弾性ゼラチンカプセ
ルを作成することができる。経口投与のための液体投与
剤形は、医薬上許容しうる乳液、溶液、懸濁液、シロッ
プおよびエリキシルを包含し、これらはたとえば水のよ
うな当業界で一般に使用される不活性希釈剤を含有する
。さらに、この種の組成物はたとえば潤滑剤、乳化剤お
よび懸濁剤、並びに甘味料、風味剤および着香剤のよう
なアジュバントを含むこともできる。さらに本発明は新
規な化合物およびこれら新規な化合物を含有する医薬組
成物、並びに緑内症を処置し或いは眼内圧を低下させか
つ／または調節すべくレニンを阻止するための新規な化
合物および組成物にも関するものである。さらに本発明
は、緑内症を処置し或いは眼内圧を低下させかつ／また
は調節すべくβ−アドレナリン拮抗剤またはアンギオテ
ンシン変換酵素阻止化合物と組合せてレニンを阻止する
新規な化合物および医薬組成物にも関する。さらに本発
明はステロイド炎症防止剤の投与に伴う眼内圧の上昇を
処置するための医薬組成物にも関し、この組成物は医薬
上許容しうるベヒクルにおけるステロイド炎症防止性化
合物と組合せた新規なレニン阻止化合物からなっている
。さらに本発明は、単一包装にて個々の容器内に適する
医薬ベヒクルにおける新規なレニン阻止性化合物と適す
る医薬ベヒクルにおけるステロイド炎症防止性化合物お
よび／または適する医薬ベヒクルにおけるβ−アドレナ
リン拮抗剤または適する医薬ベヒクルにおけるアンギオ
テンシン変換酵素阻止性化合物とを含むキットにも関す
るものである。本発明の組成物は、緑内症を処置し或い
は眼内圧を低下させかつ／または調節するために使用す
る場合、局部的または浸透性の医薬組成物として投与さ
れる。これら組成物は、好ましくは、たとえば医薬上許
容しうる無菌の水性もしくは非水性溶液、懸濁液、乳液
、軟膏および固体挿入物のような医薬上許容しうるベク
ヒクルにおける眼内投与に適した局部的医薬組成物とし
て投与される。眼内投与のための適する医薬上許容しう
るベヒクルの例は水、プロピレングリコールおよび他の
医薬上許容しうるアルコール、ゴマ油もしくは落花生油
、並びに他の医薬上許容しうる植物油、石油ゼリー、眼
科用許容しうる水溶性かつ無毒性の重合体、たとえばメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩、ヒド
ロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス；アクリレート類、たとえばポリアクリル酸塩；エチ
ルアクリレート；ポリアクリルアミド；天然物品、たと
えばゼラチン、アルギネート、ペクチン、トラガカント
、カラヤ、寒天、アカシア；澱粉誘導体、たとえば酢酸
澱粉、ヒドロキシエチル澱粉エーテル、ヒドロキシプロ
ピル澱粉；並びに他の合成誘導体、たとえばポリビニル
アルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチル
エーテル、ポリ酸化エチレン、カルボポールおよびキサ
ンタンガム；さらにこれら重合体の混合物である。さら
に、この種の組成物はたとえば緩衝剤、保存料、湿潤剤
、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含有する
こともできる。適する保存料は抗菌剤、たとえば第四ア
ンモニウム化合物、フェニル水銀塩、ベンジルアルコー
ル、フェニルエタノール；並びに酸化防止剤、たとえば
メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソー
ルおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含する。適す
る緩衝剤は硼酸、酢酸、グルコン酸および燐酸緩衝剤を
包含する。本発明の医薬眼科組成物は、固体挿入物の形
態とすることもできる。固体の水溶性もしくは水膨潤性
重合体、たとえばデキストラン、ヒドロキシ低級アルキ
ルデキストラン、カルボキシメチルデキストラン、ヒド
ロキシ低級アルキルセルロース、低級アルキルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコー
ル、デキストリン、澱粉、ポリビニルピロリドンおよび
ポリアルキレングリコールも薬剤用のキャリヤとして使
用することができる。緑内症を処置し、或いは眼内圧を
低下させかつ／または調節するための組成物における活
性化合物の投与レベルは、特定の組成物に対し所望の治
療反応を得るように変化させることができる。一般に、
活性化合物は０．００００１〜１．０（ｗ／ｖ）％濃度
の等張性水溶液として投与される。より好ましくは、活
性化合物は０．００００１〜０．１（ｗ／ｖ）％濃度の
等張水溶液として投与される。ここで用いる「眼内圧の
調節」という用語は、増大した眼内浸透圧の調節、減圧
および調整を意味する。さらに、この用語は本発明の方
法および組成物により得られる上昇した眼内圧が顕著な
時間にわたり、たとえば本発明組成物の投与間隔の間に
わたり、低下することを意味する。本発明の新規なレニ
ン阻止性化合物は本発明の方法および組成物における眼
内圧を調節するための唯一の活性成分とすることができ
、或いはたとえばβ−アドレナリン拮抗性化合物のよう
な眼内圧を調節する他の成分を組合せて使用することも
できる。ここで用いる「β−アドレナリン拮抗剤」とい
う用語は、β−アドレナリン血漿膜リセプタに結合して
交感神経活性を低下させもしくは除去し、或いは外部か
ら投与されたカテコールアミンもしくはアドレナリン薬
剤の作用を阻止する化合物を意味する。β−アドレナリ
ン拮抗剤の例はアテノロール、メトプロポール、ナドロ
ール、プロプラノロール、チモロール、ラベタロール、
ベタキソロール、カルテオロールおよびジレバノール、
並びにその医薬上許容しうる塩である。最も好ましくは
、β−アドレナリン拮抗剤はチモロールである。緑内症
を処置し或いは眼内圧を低下させかつ／または調節する
ためチモロールも現在使用されているが、これは多くの
好ましくは副作用を有する。したがって、β−アドレナ
リン拮抗剤と本発明による新規なレニン阻止性化合物と
の組合せからなる組成物の投与はβ−アドレナリン拮抗
剤単独により生ずると同等の眼内圧の低下をもたらす上
に、β−アドレナリン拮抗剤の投与レベルを減少できる
。これは、β−アドレナリン拮抗剤に関連する副作用の
程度を低下させる。組合せ組成物は、新規なレニン阻止
剤とβ−アドレナリン拮抗剤との両者を含有する単一投
与剤形として投与される。β−アドレナリン拮抗剤は５
〜約１２５ｍｇの本発明による組成物を含むことができ
る。単一投与剤形における本発明の組成物中の各成分の
好適範囲は次の通りである：レニン阻止剤：１ｎｇ〜０
．１ｍｇ β−アドレナリン拮抗剤：５μｇ〜１２５μｇ。 β−アドレナリン拮抗剤と新規なレニン阻止剤とを別々
の組成物として投与する場合、本発明は２種の別々の容
器において医薬上許容しうるβ−アドレナリン拮抗剤組
成物と医薬上許容しうるレニン阻止剤組成物とを単一包
装で含む複合剤キットに関する。好適キットはβ−アド
レナリン拮抗剤組成物と、新規な局部的レニン阻止剤組
成物とからなっている。最も好適なキットは局部的眼科
用β−アドレナリン拮抗剤組成物と、眼科用の新規な局
部的レニン阻止剤組成物とからなっている。さらに本発
明の新規なレニン阻止性化合物は、アンギオテンシン変
換酵素（ＡＣＥ）阻止性化合物と組合せて投与すること
もできる。アンギオテンシン変換酵素阻止性化合物の例
は、カプトプリルおよびエナラプリルである。前記した
ように、ＡＣＥ阻止剤は幾つかの望ましくな副作用を有
する。したがって、レニン阻止剤と組合せたＡＣＥ阻止
剤の投与はＡＣＥ阻止剤の単独よりも大きいまたは等し
い眼内圧低下をもたらしながら、ＡＣＥ阻止剤の投与レ
ベルを減少できる。これは、ＡＣＥ阻止剤に関連する副
作用の程度を低下させる。組合せ組成物は、新規なレニ
ン阻止剤とアンギオテンシン変換酵索阻止剤との両者を
含有する単一投与剤形として投与される。ＡＣＥ阻止剤
は５ｎｇ〜約５０μｇの本発明による組成物を含むこと
ができる。単位投与剤形における本発明の組成物の各成
分の好適範囲は次の通りである： レニン阻止剤：１ｎｇ〜０．１ｍｇ ＡＣＥ阻止剤：５ｎｇ〜５０μｇ。 ＡＣＥ阻止剤と新規なレニン阻止剤とを別々の組成物と
して投与する場合、本発明の２種の別々の容器にて医薬
上許容しうるＡＥＣ阻止剤組成物と医薬上許容しうる新
規なレニン阻止剤組成物とを単一包装で含むキットに関
する。好適キットはＡＣＥ阻止剤組成物と新規な局部的
レニン阻止剤組成物とからなっている。最も好適なキッ
トは局部的な眼科用ＡＣＥ阻止剤組成物と新規な局部的
レニン阻止剤組成物とからなっている。本発明の組成物
における活性化合物の投与レベルは、投与ルート、病状
および患者の感受性に応じ所望の治療反応を得るよう変
化させることができる。ステロイド炎症防止剤の局部的
、眼内および浸透性の投与は眼内圧上昇をもたらしうる
。眼内圧の上昇は、本発明新規レニン阻止性化合物の投
与によって減少させることができる。ステロイド炎症防
止剤はハイドロコーチゾン、コーチゾン、プレドニゾン
、プレドニゾロン、デキサメサゾン、メチルプレドニゾ
ロン、トリアムシノロン、ベータメタゾン、アルクロメ
タソン、フルニソリド、ベクロメタソン、クロロコルト
ロン、ジフロラソン、ハルシノニド、フルオシノニド、
フルオシノロン、デソキシメタソン、メドリソン、パラ
メタソンおよびフルオロメソロン、並びにその医薬上許
容しうる塩およびエステルを包含する。好適ステロイド
炎症防止剤はハイドロコーチゾン、プレドニゾロン、デ
キサメサゾン、メドリソンおよびフルオロメソロン、並
びにその医薬上許容しうる塩およびエステルである。新
規なレニン阻止剤はステロイド炎症防止剤の使用後また
はそれと同時に投与されて、眼内圧の低下および／また
は調節を生ぜしめる。ステロイド炎症防止剤の局部的ま
たは経口もしくは注射投与剤形と新規なレニン阻止剤の
局部または経口投与剤形との各種の組合せも使用するこ
とができる。好適な組合せは局部的ステロイド炎症防止
剤と局部的新規レニン阻止剤とからなっている。 最も好適なものは、ステロイド炎症防止剤と新規なレニ
ン阻止剤との両者からなる局部的眼科投与剤形である。 ステロイド炎症防止剤と新規なレニン阻止剤とを別々の
組成物として投与する場合、本発明は２つの別々の容器
にて医薬上許容しうるステロイド炎症防止剤組成物と医
薬上許容しうる新規なレニン阻止剤組成物とを単一包装
で含むキットに関する。好適キットはステロイド炎症防
止組成物と新規な局部的レニン阻止剤組成物とからなっ
ている。最も好適なキットは局部的な眼科用ステロイド
炎症防止組成物と局部的な眼科用の新規なレニン阻止剤
組成物とからなっている。本発明の組合せ組成物は、約
０．００００１〜１．０（ｗ／ｖ）％の新規なレニン阻
止剤を組合せもしくは別々の局部投与につき含有するこ
とができる。より好ましくは、新規なレニン阻止剤の量
は組成物に対し約０．００００１〜０．１（ｗ／ｖ）％
である。眼に対する局部投与のための単一投与剤形にお
ける新規なレニン阻止剤の量は約５ｎｇ〜約０．５ｍｇ
、好ましくは約５ｎｇ〜約２５μｇである。必要とされ
る投与量は、特定の新規なレニン阻止剤の効力、眼内圧
上昇度および個々の患者の感受性に依存する。本発明の
組合せ組成物は、組合せまたは別々の局部投与につき約
０．０５〜１．５（ｗ／ｖ）％のステロイド炎症防止剤
を含有することができる。眼に局部投与するための単位
投与剤形におけるステロイド炎症防止剤の量は、約２０
μｇ〜約６００μｇである。必要とされる投与量は、特
定のステロイド炎症防止剤の効力、病状および個々の患
者の感受性に依存する。本発明の組合せ治療法における
ステロイド炎症防止剤を眼科以外に投与する場合、適す
る投与量は当業界で周知されている。本発明の組成物は
、新規なレニン阻止剤に加え他の治療剤を含むことがで
き、さらに眼内圧を低下させかつ／または調節する他の
薬剤も含有することができる。本発明新規化合物の眼内
圧低下作用は、次の方法を用いてウサギで決定すること
ができる。 ウサギ眼内圧に対する局部投与のレニン阻止性化合物の
作用 ａ．方法 ウサギ眼内圧に対する作用を文献［Ｔｉｎｊｕｍ，　　
Ａ．Ｍ．，　　ＡｃｔａＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃ
ａ，　　５０，　　６７７（１９７２）］記載のように
測定して、化合物の緑内症治療活性を試験した。ニュー
ジーランド産の雄白ウサギを拘束装置内に入れ、眼内圧
を眼圧測定計で測定した。試験化合物を含有する正確に
０．１ｍｌの等張塩水を結膜嚢に点滴し、眼内圧をその
５分、１５分、３０分、６０分、９０分、１２０分およ
び１８０分の後に測定した。血管病、特に糖尿病関連併
発症を処置するための本発明化合物の能力は、糖尿病に
罹患したウィスター種ラットにおける尿蛋白排泄を、対
照と本発明化合物で処理されたものとで比較して示すこ
とができる。ウィスター種ラットは、ストレプトゾチン
処理により糖尿病にされる。乾癬を処置する本発明化合
物の能力は、文献［Ｈｏｆｂａｕｅｒ等，Ｂｒ．Ｊ．Ｄ
ｅｒｍａｔｏｌ，１１８　　８５（１９８８）；Ｌｏｗ
ｅ等，Ａｒｃｈ．　　Ｄｅｒｍａｔｏｌ．　　１１７　
　３９４（１９８１）；およびＤｕ　　Ｖｉｖｉｅｒ等
，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．　　Ｄｅｒｍａｔｏｌ．　　６５
　　２３５（１９７５）］に要約された方法を用いて示
すことができる。 腎臓機能不全に対する本発明化合物の作用は、本発明化
合物を急性腎臓機能不全状態にしたモデル動物に投与し
た際に、糸球体濾過速度（ＧＦＲ）の変化に表われる腎
臓治癒作用を観察して示すことができる。モデル的急性
腎臓機能不全は、たとえばゲンタマイシン、ｃｉｓ−プ
ラチンなどの虚血症、尿導管閉塞もしくは腎臓毒性剤に
よって起こすことができる。さらに、慢性腎臓機能不全
に対する本発明化合物の作用は、本発明化合物を慢性腎
臓機能不全としたモデル動物に投与した際に、蛋白尿症
、組織病理的改善およびＧＦＲの長期安定性に対する作
用を観察して示すことができる。モデル的慢性腎臓機能
不全は、腎体物質の減少、プロマイシン誘発の腎臓病ま
たは糖尿性腎臓病によって起こすことができる。さらに
本発明は、利尿剤、アドレナリン阻止剤、血管拡張剤、
カルシウムチャンネル阻止剤、アンギオテンシン変換酵
素（ＡＣＥ）阻止剤、カリウムチャンネル賦活剤、抗セ
ロトニン剤、スロンボキサン合成酵素阻止剤などの高血
圧症、鬱血性心臓麻痺、糖尿病由来血管病（人間または
他の哺乳動物における）を処置し、或いはたとえば急性
もしくは慢性腎臓機能不全のような腎臓病を処置するの
に有用な薬剤から独立して選択される１種もしくはそれ
以上の心臓血管剤と組合せた式（Ｉ）の化合物の使用に
向けられる。代表的な利尿剤はハイドロクロルチアジド
、クロルチアジド、アセタゾールアミド、アミロリド、
ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリニン酸、フロセ
ミド、インダクリノン、メトラゾン、スピロノラクトン
、トリアメトレン、クロルサリドンなど、またはその医
薬上許容しうる塩を包含する。代表的なアドレナリン阻
止剤はフェントールアミン、フェノキシベンズアミン、
プラゾシン、テラゾシン、トラジン、アテノロール、メ
タプロロール、ナドロール、プロプラノール、チモロー
ル、カルテオロールなど、またはその医薬上許容しうる
塩を包含する。代表的な血管拡張剤はヒドララジン、ミ
ノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキ
ナンなど、またはその医薬上許容しうる塩を包含する。 代表的なカルシウムチャンネル阻止剤はアムリノン、ベ
ンサイクラン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリ
ジン、ニカルジピン、ニモジピン、ペルヘキシレン、ベ
ラパミル、ガロパミル、ニフェジピンなど、またはその
医薬上許容しうる塩を包含する。代表的なＡＥＣ阻止剤
はカプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなど、ま
たはその医薬上許容しうる塩を包含する。代表的なカリ
ウムチャネル賦活剤はピナシジルなど、またはその医薬
上許容しうる塩を包含する。代表的な抗セロトニン剤は
ケタンセリンなど、またはその医薬上許容しうる塩を包
含する。他の代表的な心臓血管剤は、たとえばメチルド
パ、クロニジシ、グアナベンズ、レセルピンなど、また
はその医薬上許容しうる塩のような交感神経遮断剤を包
含する。式Ｉの化合物および心臓血管剤は、推奨された
最大臨床投与量にて或いはそれより低い投与量にて投与
することができる。本発明組成物における活性化合物の
投与レベルは、投与ルート、病気の程度および患者の感
受性に応じて所望の治療効果を得るよう変化させること
ができる。組合せ物は、別々の組成物として或いは両薬
剤を含有する単一投与剤形として投与することができる
。さらに本発明は、レトロウィルスプロテアーゼ阻止す
るため、特にＨＩＶ−１プロテアーゼおよびＨＩＶ−２
プロテアーゼを阻止するための式Ｉの化合物の使用に向
けられる。式Ｉの化合物は、レトロウィルスによって生
ずる病気、特に後天的免疫不全症候群またはＨＩＶ感染
の処置もしくは予防（人間または他の哺乳動物における
）に有用である。ＨＩＶプロテアーゼに対する本発明化
合物の阻止効力は、次の方法により示すことができる。 ＨＩＶプロテアーゼの阻止剤をスクリーニングするため
の蛍光発生分析 本発明化合物をＤＭＳＯに溶解させ、その一部をＤＭＳ
Ｏにより試験予定の最終濃度の１００倍まで希釈する。 反応を３００μｌの全容積にて６×５０ｍｍ試験管で行
なう。反応緩衝液における各成分の最終濃度は次の通り
である：１２５ｍＭの酢酸ナトリウム、１Ｍの塩化ナト
リウム、５ｍＭのジチオスレイトール。０．５ｍｇ／ｍ
ｌの牛血清アルブミン、１．３μＭの蛍光発生基質、２
％（ｖ／ｖ）のジメチルスルホキシド（ｐＨ４．５）。 阻止剤を添加した後、反応混合物を蛍光計セルホルダー
に入れ、３０℃にて数分間温浸する。反応を少量の冷Ｈ
ＩＶプロテアーゼの添加により開始させる。蛍光強度（
励起３４０ｎＭ、放出４９０ｎＭ）を時間の関数として
記録する。反応速度を最初の６〜８分間のそれから決定
する。観察された速度は、単位時間当りに切断された基
質のモル数に正比例する。阻止％は１００×（１−（阻
止剤存在下における速度）／（阻止剤不存在下における
速度））である。 蛍光発生基質：Ｄａｂｃｙｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ
−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−ＥＤＡＮ
Ｓ［ここでＤＡＢＣＹＬ＝４−（４−ジメチルアミノフ
ェニル）アゾ安息香酸であり、ＥＤＡＮＳ＝５−（（２
−アミノエチル）アミノ）ナフタレン−１−スルホン酸
である］。本発明化合物の抗ウィルス活性は、次の方法
を用いて示すことができる。０．１ｍｌ（４×１０６個
の細胞／ｍｌ）のＨ９細胞と０．１ｍｌ（１００感染単
位）のＨＩＶ−１３Ｂとの混合物を、シェカーにて２時
間培養する。得られた培養物を３回洗浄し、２ｍｌの培
地に再懸濁させ、さらに１０μｌの本発明化合物（ジメ
チルスルホキシドにおける５ｍＭ）で処理する。比較培
養物は、最後の工程を省略する以外は同様にして処理す
る。培地を変化させずに８日間にわたり培養物を培養し
た後、１部（０．１ｍｌ）の上澄液を抜取り、次いでシ
ェカーにて新鮮なＨ９細胞と共に２時間にわたり培養す
る。得られた培養物を３回洗浄し、２ｍｌの培地に再懸
濁し、次いで培養する。ウィルス感染率をアボットＨＴ
ＬＶ−ＩＩＩ抗原Ｅ．Ｉ．Ａ．法によって決定する［Ｐ
ａｕｌ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏｌ．，２２　　３５７
（１９８７）］。以上、本発明を単に例示の目的で説明
したが、本発明は開示された化合物のみに限定すること
を意図しない。さらに、本発明の思想および範囲内にお
いて多くの改変をなしうることが当業界には了解されよ
う。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１７Ｂの化合物（モノメタンスルホン酸
塩）を経口もしくは静脈内投与した後の、塩不足状態に
された犬における平均動脈血圧（ＭＡＰ）および血漿レ
ニン活性（ＰＲＡ）の平均的変化のプロット図である。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式： 【化１】 ［式中、Ｒ１は４−ピペラジニル、１−メチル−４−ピ
    ペラジニル、１−メチル−１−オキソ−４−ピペラジニ
    ル、２−オキソ−４−ピペラジニル、４−モルホリニル
    、４−チオモルホリニルもしくは１−メチル−４−ホモ
    ピペラジニルであり；Ｒ２はベンジル、２−フェニルエ
    チル、１−ナフチルメチルもしくは２−ナフチルメチル
    であり；Ｒ３は４−チアゾリル、２−アミノ−４−チア
    ゾリル、２−チアゾリル、５−チアゾリル、１−ピラゾ
    リル、３−ピラゾリル、１−イミダゾリル、ｎ−プロピ
    ル、イソプロピル、ＣＨ３Ｓ−もしくはＣＨ３ＳＣＨ２
    −であり；Ｒ４はイソブチルもしくはシクロプロピルで
    あり；Ｒ５は水素もしくは低級アルキルであり；ＸはＣ
    Ｈ２もしくはＮＨである］を有し、ただしＸがＮＨであ
    り、Ｒ３が２−アミノ−４−チアゾリルであればＲ４は
    シクロプロピルであることを特徴とする化合物またはそ
    の医薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラグ。
  2. 【請求項２】　　ＸがＣＨ２である請求項１に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】　　式： 【化２】 ［式中、Ｒ１は４−ピペラジニル、１−メチル−４−ピ
    ペラジニル、１−メチル−１−オキソ−４−ピペラジニ
    ル、２−オキソ−４−ピペラジニル、４−モルホリニル
    、４−チオモルホリニルもしくは１−メチル−４−ホモ
    ピペラジニルであり；Ｒ２はベンジル、２−フェニルエ
    チル、１−ナフチルメチルもしくは２−ナフチルメチル
    であり；Ｒ３は４−チアゾリル、２−アミノ−４−チア
    ゾリル、２−チアゾリル、５−チアゾリル、１−ピラゾ
    リル、３−ピラゾリル、１−イミダゾリル、ｎ−プロピ
    ル、イソプロピル、ＣＨ３Ｓ−もしくはＣＨ３ＳＣＨ２
    −であり；Ｒ４はイソブチルもしくはシクロプロピルで
    あり；Ｒ５は水素もしくは低級アルキルである］を有す
    る化合物またはその医薬上許容しうる塩、エステルもし
    くはプロドラグ。
  4. 【請求項４】　　Ｒ１が１−メチル−４−ピペラジニル
    であり、Ｒ２がベンジルであり、Ｒ３が４−チアゾリル
    もしくは２−アミノ−４−チアゾリルである請求項３に
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−
    １−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチ
    ルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチ
    ルピペラジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（
    Ｌ）−（４−チアゾリル）Ａｌａアミドまたはその医薬
    上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラグ。
  6. 【請求項６】　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−
    １−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチ
    ルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチ
    ルピペラジン−４−イルスルホニル）ピロピオニル−（
    Ｌ）−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド塩酸塩；および
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
    ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２
    Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−４
    −イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（４−チア
    ゾリル）Ａｌａアミドメタンスルホン酸塩よりなる群か
    ら選択される化合物。
  7. 【請求項７】　　（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−
    １−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチ
    ルヘプタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチ
    ルピペラジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（
    Ｌ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）Ａｌａアミ
    ド；（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘ
    キシル−３，４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル
    ）ブタンの（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチル
    ピペラジン−４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ
    ）−（４−チアゾリル）Ａｌａアミド；および（２Ｓ，
    ３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，
    ４−ジヒドロキシ−４−（シクロプロピル）ブタンの（
    ２Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−メチルピペラジン−
    ４−イルスルホニル）プロピオニル−（Ｌ）−（２−ア
    ミノチアゾール−４−イル）Ａｌａアミドよりなる群か
    ら選択される化合物またはその医薬上許容しうる塩、エ
    ステルもしくはプロドラグ。
  8. 【請求項８】　　医薬キャリヤと治療上有効量の請求項
    １に記載の化合物とからなる高血圧症、または鬱血性心
    臓麻痺を処置するための医薬組成物。
  9. 【請求項９】　　医薬キャリヤと治療上有効量の請求項
    １に記載の化合物とを他の心臓血管剤と組合せてなる、
    高血圧症もしくは鬱血性心臓麻痺を処置するための医薬
    組成物。
  10. 【請求項１０】　　医薬キャリヤと治療上有効量の請求
    項５に記載の化合物とからなる、高血圧症もしくは鬱血
    性心臓麻痺を処置するための医薬組成物。
  11. 【請求項１１】　　式： 【化３】 ［式中、Ｒ１は４−ピペラジニル、１−メチル−４−ピ
    ペラジニル、１−メチル−１−オキソ−４−ピペラジニ
    ル、２−オキソ−４−ピペラジニル、４−モルホリニル
    、４−チオモルホリニルもしくは１−メチル−４−ホモ
    ピペラジニルであり；Ｒ２はベンジル、２−フェニルエ
    チル、１−ナフチルメチルもしくは２−ナフチルメチル
    であり；Ｒ３は４−チアゾリル、２−アミノ−４−チア
    ゾリル、２−チアゾリル、５−チアゾリル、１−ピラゾ
    リル、３−ピラゾリル、１−イミダゾリル、ｎ−プロピ
    ル、イソプロピル、ＣＨ３Ｓ−もしくはＣＨ３ＳＣＨ２
    −であり；Ｒ４はイソブチルもしくはシクロプロピルで
    あり；Ｒ５は水素もしくは低級アルキルであり；ＸはＣ
    Ｈ２もしくはＮＨであり、ただしＸがＮＨであり、Ｒ３
    が２−アミノ−４−チアゾリルであればＲ４はシクロプ
    ロピルである］の化合物またはその医薬上許容しうる塩
    、エステルもしくはプロドラグを製造するに際し：（ａ
    ）式： 【化４】 ［式中、Ｒ１，Ｒ２およびＸは上記の意味を有する］の
    化合物またはその活性化誘導体を、式：【化５】 ［式中、Ｒ４およびＲ５は上記の意味を有し、Ｒ３も上
    記の意味を有する］の化合物またはそのＮ−保護誘導体
    と反応させ；または（ｂ）式： 【化６】 ［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５およびＸは上記の意味を有し
    、Ｒ３も上記の意味を有する］の化合物またはそのＮ−
    保護誘導体を、式： 【化７】 ［式中、Ｒ４は上記の意味を有する］の化合物と反応さ
    せることを特徴とする製造方法。
  12. 【請求項１２】 【化８】 ［式中、Ｒ１は４−ピペラジニル、１−メチル−４−ピ
    ペラジニル、１−メチル−１−オキソ−４−ピペラジニ
    ル、２−オキソ−４−ピペラジニル、４−モルホリニル
    、４−チオモルホリニルもしくは１−メチル−４−ホモ
    ピペラジニルであり；Ｒ２はベンジル、２−フェニルエ
    チル、１−ナフチルメチルもしくは２−ナフチルメチル
    であり；Ｒ３は４−チアゾリル、２−アミノ−４−チア
    ゾリル、２−チアゾリル、５−チアゾリル、１−ピラゾ
    リル、３−ピラゾリル、１−イミダゾリル、ｎ−プロピ
    ル、イソプロピル、ＣＨ３Ｓ−もしくはＣＨ３ＳＣＨ２
    −であり；Ｒ４はイソブチルもしくはシクロプロピルで
    あり；Ｒ５は水素もしくは低級アルキルであり；ＸはＮ
    Ｈであり；ただしＲ３が２−アミノ−４−チアゾリルで
    あればＲ４はシクロプロピルである］の化合物またはそ
    の医薬上許容しうる塩、エステルもしくはプロドラグを
    製造するに際し、式： 【化９】 ［式中、Ｒ１は上記の意味を有し、Ｚはハロまたはアミ
    ンとカップリングさせるためスルホニル基を活性化する
    のに適した基である］の化合物を、式：【化１０】 ［式中、Ｒ２，Ｒ４およびＲ５は上記の意味を有し、Ｒ
    ３も上記の意味を有する］の化合物またはそのＮ−保護
    誘導体と反応させることを特徴とする製造方法。
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