PT97631B - Processo de preparacao de compostos inibidores de renina,incluindo (2s)-2-benzil-3-(1-metilpiperazin-4-ilsufonil)propionil-(l)-(4-tiazolil)-ala-amida de ( 2r,3r,4s)-2-amino-1-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano e seus analogos, e de composicoes farmaceuticas - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Esta é uma continuação em parte do pedido de patente dos E.U. N^B de série 564 925 , depositada em 9 de Agosto, 1990, o qual é uma continuação em parte do pedido de patente dos E.U. N^a de Série 522 349, depositado em 11 Maio, 1990.

Campo Técnico

O presente invento refere-se a novos compostos e composições que inibem a renina, a processos de preparação dos compostos e a um processo de tratamento da hipertensão ou insuficiência cardíaca congestiva, glaucoma, doença vascular, insuficiência renal ou psoríase com um composto do invento. Em adição, o presente invento refere-se a um processo para a inibição da protease retroviral ou para o tratamento de uma infecção retroviral com um composto do invento.

Arte Anterior

A renina é uma enzima proteolítica sintetizada e armazenada principalmente numa parte específica do rim chamada o aparelho justaglomerular. Qualquer uma de três circunstâncias fisiológicas diferentes pode causar a libertação da renina na circulação; (a) uma diminuição na pressão do sangue que entra ou que está dentro do próprio rim; (b) uma diminuição no volume de sangue no corpo; ou (c) uma queda na concentração de sódio nos túbulos distais do rim.

Quando a renina é libertada para o sangue a partir do rim, o sistema renina-angiotensina é activado, levando à vasoconstrição e à conservação do sódio, ambas resultando num aumento da pressão sanguínea. A renina actua sobre uma proteína circulante, a angiotensina, para clivar um fragmento chamado angiotensina I (AI). A AI por si só possui apenas uma ligeira actividade farmacológica mas, após a clivagem adicional por uma segunda enzima, enzima de conversão da angiotensina (ACE), forma a potente molécula angiotensina II (AII). Os principais efeitos farmacológicos da AII são a vasoconstrição e a estimulação do córtex adrenal para libertar aldosterona, uma hormona que causa a retensão de sódio. A

-572 548

4813.PG.01 “⁵“ 7 retensão de sódio causa o aumento do volume de®feangu§\ que leva à hipertensão. A AII é clivada por uma aminopeptidase para formar a angiotensina III (AIII), a qual, comparada com a AII, é um vasoconstritor menos potente mas um mais potente indutor da libertação de aldosterona.

Os inibidores da renina têm sido procurados como agentes para o controlo da hipertensão e como agentes de diagnóstico para a identificação de casos de hipertensão devidos a excesso de renina.

Com estes objectivos em mente, tem-se modulado ou manipulado o sistema renina-angiotensina, no passado, com inibidores de ACE. No entanto, a ACE actua sobre vários substratos além da angiotensina I (AI), mais notavelmente sobre as quininas que provocam efeitos laterais indesejáveis tais como dor, capilares permeáveis, libertação de prostaglandina e uma variedade de efeitos comportamentais e neurológicos. Adicionalmente, a inibição de ACE leva à acumulação de AI. Embora a AI possua muito menos actividade vasoconstritora que a AII, a sua presença pode anular alguns dos efeitos hipotensivos do bloqueio da síntese de AII.

A inibição de outros alvos no sistema renina-angiotensina tais como a AII com compostos tais como a saralasina pode bloquear a actividade da AII, mas deixaria inalterados e talvez aumentados os efeitos hipertensivos da AIII.

Por outro lado, não há efeitos laterais conhecidos que resultem quando se inibe a renina actuando sobre o seu substrato. Realizaram-se assim consideráveis esforços na pesquisa para desenvolver inibidores de renina úteis. Os esforços de pesquisa anteriores eram dirigidos para anticorpos de renina, pepstatina, fosfolípidos e análogos do substrato tais como tetrapéptidos e octapéptidos a tridecapéptidos. Estes inibidores demonstram actividade pobre na inibição da produção de renina ou especificidade pobre para a inibição apenas de renina. No entanto, Boger et al. descreveram que os péptidos contendo estatina possuem actividade de inibição de renina potente e específica (Nature. Vol.

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303, p.81, 1983).

Em adição, Szelke e colaboradores descreveram análogos de polipéptidos contendo uma ligação não péptidica (Nature. Vol. 299, p.555, 1982) que também causam uma inibição potente da renina e mostram uma alta especificidade para esta enzima. Patentes recentes descreveram novos péptidos pequenos, inibidores de renina, que contêm novos dipéptidos isósteros como análogos no estado de transição (Szelke, et al., Patente dos E.U. N^a 4 609 643; Boger, et al., Patente dos E.U. N^a 4 668 770; Baran, et al., Patente dos E.U. N^a 4 657 931; Matsueda, et al., Patente dos E.U. N^a 4 548 926; Luly, et al., Patente dos E.U. N^a 4 645 759; e Luly et al., Patente dos E.U. N^a 4 680 284).

Breve descrição das figuras

A figura 1 mostra gráficos da variação média na pressão sanguínea arterial média (MAP) e na actividade da renina do plasma (PRA) em cães com teor de sal reduzido após dosagem oral ou i.v. com o composto do exemplo 17B (sal monometanossulfonato).

Descrição do Invento

De acordo com o presente invento, há compostos de fórmula:

R (I) na qual R-l é 4-piperazinilo, l-metil-4-piperazinilo, 1-metil-l-oxo-4-piperazinilo, 2-oxo-4-piperazinilo, 4-morfolinilo,' 4-tiomorfolinilo ou l-metil-4-homopiperazinilo;

R₂ é benzilo, 2-feniletilo, 1-naftilmetilo ou 2-naftilmetilo

R₃ é 4-tiazolilo, 2-amino-4-tiazolilo, 2-tiazolilo, 5-tiazolilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 1-imidazolilo, n-propilo, isopropilo, CH₃S- ou CH₃SCH₂-;

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-Ί-

R₄ é isobutilo ou ciclopropilo;

R₅ é hidrogénio ou alquilo inferior; e X é CH₂ ou NH;

ou um seu sal, éster ou pró-droga farmaceuticamente aceitável; com a condição de que quando X é NH e R₃ é 2-amino-4-tiazolilo, então R₄ seja ciclopropilo.

Os compostos preferidos do presente invento são compostos de fórmula:

o

II

na qual é 4-piperazinilo, l-metil-4-piperazinilo, 1-metil-l-oxo-4-piperazinilo, 2-oxo-4-piperazinilo, 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo ou l-metil-4-homopiperazinilo;

R₂ é benzilo, 2-feniletilo, 1-naftilmetilo ou 2-naftilmetilo;

R₃ é 4-tiazolilo, 2-amino-4-tiazolilo, 2-tiazolilo, 5-tiazolilo,

1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 1-imidazolilo, n-propilo, isopropilo, CH₃s- ou CH₃SCH₂-;

R₄ é isobutilo ou ciclopropilo; e

R₅ é hidrogénio ou alquilo inferior; ou um seu sal, éster ou pró-droga farmaceuticamente aceitável.

Os compostos mais preferidos do invento são compostos de fórmula:

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4813.PG.01

gaynMW na qual Rj é 4-piperazinilo, l-metil-4-piperazinilo, 1-metil-l-oxo-4-piperazinilo, 2-oxo-4-piperazinilo, 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo ou l-metil-4-homopiperazinilo;

R₂ é benzilo;

R₃ é 4-tiazolilo ou 2-amino-4-tiazolilo;

R₄ é isobutilo ou ciclopropilo; e

Rg é hidrogénio ou alquilo inferior; ou um seu sal, éster ou pró-droga farmaceuticamente aceitável.

Compostos ainda mais preferidos do invento são compostos de fórmula:

R.

na qual R-j_ é l-metil-4-piperazinilo;

R₂ é benzilo;

R₃ é 4-tiazolilo ou 2-amino-4-tiazolilo;

R₄ é isobutilo ou ciclopropilo; e

R₅ é hidrogénio ou metilo; ou um seu sal, éster ou pró-droga farmaceuticamente aceitável.

Os compostos mais preferidos do invento são seleccionados entre o grupo consistindo em:

(2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil(L) -(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil(L) -(2-aminotiazol-4-il)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil(L) -(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano; e (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil(L) -(272 548

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-9-aminotiazol-4-il)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

ou um seu sal, éster ou pró-droga farmaceuticamente aceitável.

Os compostos de fórmula I contêm dois ou mais átomos de carbono assimétricos e assim podem existir na forma de diastereómeros puros, misturas de diastereómeros, racematos diastereoméricos ou misturas de racematos diastereoméricos. O presente invento inclui dentro do seu âmbito todas as formas isoméricas. Os termos configuração R e S utilizados no presente invento são definidos como pela IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30.

termo alquilo inferior quando utilizado no presente invento refere-se a radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 7 átomos de carbono incluindo, mas não limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo e similares.

termo halogéneo ou halogeneto quando utilizado no presente invento refere-se a F, Cl, Br ou I.

O termo haloalquilo quando utilizado no presente invento refere-se a um radical alquilo inferior no qual um ou mais dos átomos de hidrogénio estão substituídos por halogéneo, incluindo, mas não limitado a, clorometilo, trifluorometilo, l-cloro-2-fluoroetilo e similares.

Os termos alcoxi e tioalcoxi quando utilizados no presente invento referem-se, respectivamente, a R3qO- e R₃₀S-, em que R₃₀ é um grupo alquilo inferior ou benzilo.

termo haloalcoxi quando utilizado no presente invento refere-se a R₃₁0- em que R₃₁ é um grupo haloalquilo.

O termo aminocarbonilo quando utilizado no presente inven7 ) presente

.....

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4813.PG.01 ΐ

-10- >·' to refere-se a -C(0)NH₂.

termo alquilaminocarbonilo quando utilizado invento refere-se a -C(O)NHR₃₂ eni que R₃₂ é alquilo inferior.

O termo dialquilaminocarbonilo quando utilizado no presente invento refere-se a -C(O)NR₃₃R₃₄ em que R₃₃ e R₃₄ são, independentemente um do outro, seleccionados entre alquilo inferior.

termo alcoxicarbonilo quando utilizado no presente invento refere-se a -C(O)OR₃₅ em que R₃₅ é alquilo inferior.

O termo grupo N-protector ou N-protegido quando utilizado no presente invento refere-se aos grupos com que se pretende proteger a extremidade N de um aminoácido ou péptido ou proteger um grupo amino contra reacçoes indesejáveis durante os procedimentos sintéticos. Os grupos N-protectores comummente utilizados estão descritos em Protective Groups In Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, New York (1981), gue se incorpora no presente invento para referência. Os grupos N-protectores compreendem carbamatos, amidas, derivados N-alquilo, derivados aminoacetal, derivados N-benzilo, derivados imina, derivados enamina e derivados com o heteroátomo N. Em particular, os grupos N-protectores incluem formilo, acetilo, benzoilo, pivaloílo, fenilsulfonilo, benzilo, t-butiloxicarbonilo (Boc), benziloxicarbonilo (Cbz) e similares. Os grupos N-protectores incluem também um resíduo L- ou D-aminoacilo, o qual pode, ele próprio, estar N-protegido.

O termo Ala, quando utilizado no presente invento refere-se a alanina. Em geral, as abreviaturas dos aminoácidos seguem a IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature for amino acids and peptides (Eur. J. Biochem. 1984, 158. 9-31).

Os compostos (I) do invento podem-se preparar como mostrado nos esquemas I e II. Como mostrado no esquema I, pode-se acoplar o ácido carboxilico χ, ou um seu derivado activado, (P-j. é hidrogénio ou um grupo N-protector, R₅ é definido como anteriormente e

R₃ é definido como anteriormente (ou um seu derivado N-protegi72 548

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-11/2 «£·'

........

...........................

do)), com uma amina 2. (R₄ é definido como anteriormente) utilizando processos padrão de acoplamento de péptidos. A remoção do grupo protector Pj do produto resultante proporciona o composto 4_. Pode-se então acoplar a amina 4. com o ácido carboxílico 3., ou um seu derivado activado, (Rj e R₂ são definidos como anteriormente) utilizando processos padrão de acoplamento de péptidos para proporcionar o composto I.

Alternativamente, pode-se acoplar o ácido carboxílico 3., ou um seu derivado activado, com o composto 6. (P₂ é alquilo inferior ou benzilo). A remoção do grupo protector P₂ do produto resultante, por hidrólise ou hidrogenação, proporciona o composto 5.. Pode-se então acoplar o ácido carboxílico 5., ou um seu derivado activado, com o composto 2 para proporcionar o composto I.

esquema II descreve processos alternativos para a preparação do composto I no qual X é NH. Acopla-se o composto 7. (Rj é como definido anteriormente e Z é halogéneo, por exemplo, Cl, ou Z é outro grupo adequado para a activação do grupo sulfonilo numa reacção de acoplamento com uma amina) com a amina 8. (P₃ é alquilo inferior ou benzilo). A remoção do grupo protector P₃ do produto resultante por hidrólise ou hidrogenação proporciona o composto 9.. Pode-se acoplar o composto 9. com o composto £ para proporcionar o composto χ.

Alternativamente, pode-se acoplar o composto T_ com o composto 10 (P₄ é alquilo inferior ou benzilo e R₃ é definido como anteriormente ou um seu derivado N-protegido). A remoção do grupo protector P₄ do produto resultante, por hidrólise ou hidrogenação, proporciona o composto 5.. Pode-se então acoplar o composto 5. com o composto 2 para proporcionar o composto χ.

Descreve-se ainda outro processo alternativo no qual o composto X é acoplado com o composto 11 (R₃ é definido como anteriormente ou é um seu derivado N-protegido) para proporcionar, após remoção do grupo N-protector, o composto χ.

Os derivados activados de ácidos carboxílicos, como meneio-

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4813.PG.01

-12nado anteriormente, incluem halogenetos de ácido tais como cloretos de ácido, e ésteres activados incluindo, mas não limitados a anidridos derivados de ácido fórmico e ácido acético, anidridos derivados de halogenetos de alcoxicarbonilo tais como cloreto de isobutiloxicarbonilo e similares, ésteres derivados da N-hidroxi-succinimida, ésteres derivados da N-hidroxiftalimida, ésteres derivados do N-hidroxibenzotriazolo, ésteres derivados da N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboxamida, ésteres derivados do 2,4,5-triclorofenol e similares.

(segue esquema)

Ê.

548

4813.PG.01

-14ESOUEMA II

548

4813.PG.01 í»?55i

-15Os intermediários úteis para preparação dos novos compostos do presente invento incluem compostos de fórmula:

OH

na qual é 4-piperazinilo, l-metil-4-piperazinilo, 1-metil-l-oxo-4-piperazinilo, 2-oxo-4-piperazinilo, 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo ou l-metil-4-homopiperazinilo; e

R₂ é benzilo, 2-feniletilo, 1-naftilmetilo ou 2-naftilmetilo; ou um seu sal de adição de ácido; ou um seu derivado activado.

Outros compostos que são úteis como intermediários para a preparação dos novos compostos do presente invento são compostos de fórmula:

na qual R^ é 4-piperazinilo, l-metil-4-piperazinilo, l-metil-l-oxo-4-piperazinilo, 2-oxo-4-piperazinilo, 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo ou l-metil-4-homopiperazinilo;

R₂ é benzilo, 2-feniletilo, 1-naftilmetilo ou 2-naftilmetilo;

R₃ é 4-tiazolilo, 2-amino-4-tiazolilo, 2-(amino N-protegido)-4-tiazolilo, 2-tiazolilo, 5-tiazolilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 1-imidazolilo, n-propilo, isopropilo, CH₃S- ou CH₃SCH₂-; e

R₅ é hidrogénio ou alquilo inferior; ou um seu sal de adição de ácido; ou um seu derivado activado.

Os exemplos seguintes servirão para ilustrar ainda a preparação dos novos compostos do presente invento.

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-16Exemplo 1 (2S)-2-benzil-3-(l-metil-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano

Exemplo IA

3-Hidroxi-2-metileno-3-fenilpropionato de metilo Permitiu-se que uma mistura de benzaldeído (82,1 ml, 0,81 mol), acrilato de metilo (109,1 ml, 1,211 mol), 1,4-diazabiciclo(2,2,2)octano (13,6g, 0,12 mol), e ácido acético (1,4 ml, 0,024 mol) se mantivesse em agitação a 35°C durante 60 h, ponto no qual se determinou que a reacção tinha prosseguido até 70% da conclusão por ¹HRMN. Adicionou-se então acrilato de metilo (20,9 ml, 0,23 mol) e permitiu-se que a solução reagisse a 35°C durante um adicional de 48 h. Diluiu-se a mistura com éter dietílico (1,0

1) e lavou-se com porções de 2 X 200 ml de um tampão fosfato a pH7. Após concentração no vácuo, destilou-se a mistura restante a pressão reduzida (12 mm) para dar 6,5 g de benzaldeído que não reagiu e 130,0 g (90%) do produto desejado na forma de um óleo incolor? p.e. 130°C. (12 mm); IV (película) 1718, 1440 cm¹? ¹H RMN (CDC1₃) 6 3,67 (s, 3H), 5,52 (s largo,ÍH), 5,83-5,85 (m, ÍH),

6,29-6,31 (m, ÍH), 7,23-7,39 (m, 5H); ¹³C RMN (75 MHz, CDC1₃) δ 51,8, 72,9, 125,8, 126,5, 127,7, 128,3, 141,2, 141,9, 166,6.

Exemplo IB (Z)-l-bromo-2-carbometoxi-3-fenil-2-propeno A um balão Morton de 3 tubuladuras de 2 1, equipado com um termómetro, um agitador mecânico, e um funil de adição, adicionou-se o composto resultante do exemplo IB (305,9 g, 1,585 mol) seguido pela adição de HBr a 48% (505 ml, 4,46 mol) de uma vez. Imergiu-se o balão num banho de água-gelo, altura em que se adicionou gota a gota ácido sulfúrico concentrado (460 ml, 8,62 mol) durante 90 min. e manteve-se a temperatura interna da mistura reaccional a 23-27°C durante todo o processo de adição. Após a remoção do banho de água-gelo, permitiu-se que a mistura se mantivesse em agitação à temperatura ambiente durante a noite. Transferiu-se então a solução para um funil de separação e dei72 548

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-•'t-.WíSOT* /7?í r -17xou-se a fase orgânica separar da fase do ácido. Escoaram-se os ácidos e diluiu-se a fase orgânica com 2 1 de uma solução de acetato de etil/hexano 1:1, lavou-se com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturada (1 1), e secou-se sobre sulfato de sódio, e concentrou-se para dar 400 g (99%) do produto desejado na forma de um óleo amarelo claro, que se usou sem qualquer purificação adicional: p.e 180“C (12 mm); IV (película) 1718, 712 cm^-·'·; ljj RMN (CDC1₃) 6 3,89 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 7,38-7,45 (m, 3H), 7,56-7,60 (m, 2H), 7,83 (s, ÍH); 13_c RMN (75 MHZ, CDCl₃) δ 26,77, 52,47, 128,63, 128,87, 129,61, 134,20, 142,95, 166,62.

Exemplo IC

Sal de sódio do ácido (Z)-2-carbometoxi-3-fenil-2-propeno-l-sulfónico.

A um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras, de 12 1, equipado com um agitador mecânico, um termómetro e um funil de adição, adicionou-se o produto resultante do exemplo ÍB (400 g,

1,57 mol) e metanol (4 1). Aqueceu-se a mistura a 50°C e adicionou-se uma solução de sulfito de sódio (199 g, 1,57 mol) dissolvido em água (4 1) durante 75 min, enquanto se manteve a temperatura interna do balão a 50°C. Após se completar a adição, permitiu-se que a solução límpida se mantivesse em agitação a 50°C durante um adicional de 45 min. Tomou-se a mistura reaccional em solução para o passo seguinte sem purificação adicional. Pode-se isolar o composto por concentração num pó amorfo, que está contaminado com um equivalente de brometo de sódio: IV (KBr) 1711, 1628, 1215 cm^-1; ^XH RMN (DMSO D-6) δ 3,70 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 7,33-7,41 (m, 3H), 7,48 (s, ÍH), 7,87-7,89 (m, 2H); ¹³C RMN (75 MHZ, DMSO D-6) 6 49,88, 51,93, 127,36, 128,33, 128,91, 129,82, 134,75, 139,06, 168,60.

Exemplo ID

Sal de sódio do ácido 2-carbometoxi-3-fenilpropano-1-sulfónico

Aos 8 1 de mistura de metanol/água 1:1 contendo o composto resultante do exemplo IC adicionou-se 60 g de níquel Raney W-24. Pressurizou-se a suspensão resultante sob 345 kPa (50 psi) de hidrogénio e permitiu-se que se mantivesse em agitação num agitador

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Parr durante 24 h, altura em que se adicionou um adicional de 20 g de catalisador níquel Raney. Após 6 h sob 345 kPa (50 psi) de hidrogénio, removeu-se o catalisador por filtração e concentrou-se a solução até à secura. Ao sólido branco seco adicionou-se acetato de etilo (61) e heptano (41) e agitou-se vigorosamente a solução com um agitador mecânico durante a noite. Removeu-se a suspensão branca por filtração originando 530 g (88%) do produto desejado na forma de um pó amorfo que estava contaminado com aproximadamente um equivalente de NaBr. Utilizou-se o composto sem qualquer purificação adicional: IV (KBr) 1740, 1215, 1050 cm^-1. ¹H RMN (DMSO D-6) δ 2,48-2,54 (m, ÍH), 2,74-2,87 (m, 2H) , 2,91-3,04 (m, 2H), 3,48 (s, 3H) , 7,12-7,32 (m, 5H) ; ¹³C RMN (75 MHZ, D₂O/DMSO D-6) δ 38,18, 44,80, 52,67, 52,82, 127,42, 129,13, 129,34, 138,14, 176,84.

Exemplo 1E

Cloreto de 2-carbometoxi-3-fenil-l-propanossulfonilo A um balão de fundo redondo de 3 1 adicionou-se o composto resultante do exemplo 1D (530 g, 1,39 mol) e tolueno (520 ml) seguido pela adição de PC1₅ (317 g, 1,52 mol). Aqueceu-se a mistura a 50°C com agitação durante 45 min. Diluiu-se então com tolueno (11) e filtrou-se através de celite. Após concentração em vácuo, obteve-se 371 g (96%) do produto desejado na forma de um óleo castanho claro: IV (película); 1740, 1380, 1170 cm”-*-; ¹H RMN (CDC1₃); δ 2,92 (dd, ÍH, J = 8,1, 14,0), 3,17 (dd, ÍH, J = 6,6, 14,0), 3,41-3,50 (m, ÍH), 3,67 (dd, ÍH, J = 3,3, 14,3), 3,72 (s,

3H), 4,20 (dd, ÍH, J = 8,8, 14,3), 7,15-7,18 (m, 2H) , 7,25-7,35 (m, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 37,26, 42,88, 52,65, 64,89, 127,49, 128,87, 128,92, 135,61, 171,79.

Exemplo 1F

2-benzil-3-(l-metil-piperazin-4-ilsulfonil)propionato de metilo

A um balão de fundo redondo de 1 1 adicionou-se o composto resultante do exemplo 1E (84,5 g, 0,305 mol) e diclorometano (305 ml). Arrefeceu-se a mistura a 0°C num banho de água-gelo e adicionou-se gota a gota uma solução de N-metilpiperazina (35,5 ml, 32,1 g) dissolvida em diclorometano (305 ml) com agitação vigorosa durante 90 min. Após se completar a adição, removeu-se o banho

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de água-gelo e agitou-se a mistura durante um adicional de 4 h enquanto se aqueceu até à temperatura ambiente. Verteu-se então a solução para um funil de separação contendo 1 1 de uma solução de NaOH aquosa a 5%. Submeteram-se as fases a partição e secou-se a fase orgânica sobre carbonato de potássio. A concentração em vácuo originou um óleo, gue se filtrou através de 200 g de sílica gel utilizando hexano/acetato de etilo 4:1 como eluente. A concentração deu 84,3 g (81%) do produto desejado na forma de um óleo amarelo: IV (película); 1735, 1165, 955 cm^-1; ^XH RMN (CDC13) 5 2,30 (s, 3H), 2,42 (t, 4H, J = 4,8), 2,88 (dd, ÍH, J = 7,7, 14,0), 2,93 (dd, ÍH, J = 3,7, 14,0), 3,06 (dd, ÍH, J = 7,0, 13,6), 3,18-3,27 (m, 5H), 3,43 (dd, ÍH, J = 8,82, 13,9), 3,67 (s, 3H), 7,14-7,17 (m, 2H), 7,24-7,34 (m, 3H); ¹³C RMN (75 MHz, CDC13) δ 37,91, 42,22, 45,36, 45,83, 49,61, 52,21, 54,36, 127,06, 128,66, 128,92, 129,06, 136,79, 173,33.

Exemplo 1G

Ácido (2S)-2-benzil-3-(l-metil-piperazin-4-il-sulfonil)propiónico

Suspendeu-se o éster racémico resultante do exemplo 1F (135 g, 397 mmol) em acetona (300 ml) e água (900 ml). Enquanto se mantinha em agitação vigorosa a uma temperatura de 35°C, adicionou-se uma preparação bruta de Subtilisin Carlsberg (10 ml, Alcalase, 2,4L Novo Laboratoires). Utilizou-se solução de hidróxido de sódio (6 M) para manter a mistura reaccional a pH 7,5-8,0. Após 3 dias, removeu-se a acetona sob pressão reduzida e extractou-se a fase aquosa com CHC1₃ (1 1) para remover o éster que não reagiu. Ajustou-se a fase aquosa a pH 7 com HCL 3 M e retirou-se o sal por eluição através de uma coluna de Amberlite XAD-16(2 kg, pré-lavada sequencialmente com água, metanol e água) utilizando um gradiente de água a água/metanol. A evaporação do solvente deu 46 g (70%) de um sólido branco: p.f. 184,5°C; TLC (25% acetato de etilo/25% água/25% ácido acético/25% n-butanol) Rf = 0,43;

Anal.(C₁₅H₂₂N₂O₄S.0,25 H₂0)

Cale: C, 54,44; H, 6,85; N, 8,47. Encontrado: C, 54,77; H, 6,53; N, 8,39

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4813.PG.01

-20Exemplo ÍH f2-Bromoalil)acetamidomalonato de dietilo A uma mistura agitada de acetamidomalonato de dietilo (217 g, 1,0 mol) e 2,3-dibromopropeno (240 g, 1,2 mol) em tetra-hidrofurano seco (2,50 1), sob azoto, adicionou-se hidreto de sódio (26,4 g, 1,1 mol) em várias porções. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 30 min e então agueceu-se ao refluxo. Após aquecimento durante 18 h, arrefeceu-se a pasta resultante até à temperatura ambiente e filtrou-se com sucção através uma almofada curta de sílica gel. Lavou-se o resíduo sólido com tetra-hidrofurano (2 X 50 ml), e combinaram-se os filtrados e concentraram-se. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (2,0 1), lavou-se com água e salmoura e então secou-se sobre MgSO₄. A filtração e a concentração deram um óleo amarelo que solidificou com a secagem. Recristalizou-se o sólido resultante numa mistura de acetato de etilo/hexano quente para dar 301 g (89%) do produto desejado: p.f. 85-87°C.

¹H RMN (300 MHz, CDClg) δ 1,28 (t, J = 7,4 Hz, 6H) , 2,04 (s, 3H),

3,57 (s, 2H), 4,27 (m, 4H), 5,55 (bs, ÍH), 5,61 (bs, ÍH), 6,82 (largo, ÍH); IV (KBr) 1745, 1635 cm^-1.

Anal. Cale, para ^ci2^Hl8^BrN05^{: C}' ⁴²/⁸⁷? 5,40; Br, 23,77; N,

4,12. Encontrado: C, 43,25; H, 5,56; Br, 22,97; N, 4,12.

Exemplo II (3-Bromo-2-oxo-propil)acetamidomalonato de dietilo A uma solução fria (0°C), agitada, do composto resultante do exemplo ÍH (280 g, 0,83 mol) numa mistura de acetonitrilo/água 2:1 (1,68 1) adicionou-se N-bromo-succinimida sólida (193 g, 1,08 mol) em três porções durante um período de 15 min. Agitou-se a mistura laranja resultante a 0°C durante um período adicional de lhe então permitiu-se que aquecesse até à temperatura ambiente. Após 4 h, tratou-se a mistura reaccional com tiossulfato de sódio aquoso a 10%, diluiu-se com acetato de etilo, e lavou-se sequencialmente com água, NaHSO₄ aquoso a 10% (3 X), água, e salmoura. A secagem (MgSO₄) e a concentração produziram um sólido amarelo que se recristalizou numa mistura de acetato de etilo e hexano para dar 247 g (85%) do composto desejado na forma de um sólido branco: p.f. 97-98,5°C.

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4813.PG.01 .***3R?^

-21¹H RMN (300 MHZ, CDC1₃) S 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 2,01 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,25 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 7,0 (largo, ÍH); IV (Kbr) 1760, 1732, 1634 e 1209 cm¹. Anal. Cale, para ^c12^H18^BrNO6^{: c}' 40,93; H, 5,15; br, 22,62; N, 3,98. Encontrado: C, 41,05; H, 5,23; Br, 23,28; N, 3,93.

Exemplo 1J (4-tiazolilmetil)acetamidomalonato de dietilo Carregou-se um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras, de 5

1, equipado com um agitador mecânico, uma rolha e um tubo de secagem, com o composto resultante do exemplo II (325 g, 0,92 mol) e carregou-se com azoto. Adicionou-se de uma vez uma solução recentemente preparada de tioformamida em tetra-hidrofurano (0,8 M, 1,25 1). Agitou-se a mistura reaecional à temperatura ambiente durante 4 h. Diluiu-se então a pasta resultante com éter (1,25 1) e arrefeceu-se a 0°C. Recolheu-se então o sólido por filtração com sucção e lavou-se com éter frio (3 X) para dar o composto do título na forma do sal hidrobrometo. Transferiu-se este material para um funil de separação de 4 1, transformou-se numa pasta com acetato de etilo (21) e basificou-se pela adição cuidadosa de NaOH aquoso 2 M. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água e salmoura, e então secou-se sobre MgSO₄. A filtração e a concentração deram um óleo amarelo pálido que solidificou com secagem para dar 242 g do composto desejado. Recristalizou-se este material numa mistura de acetato de etilo/hexano para dar

185,6 g (64%) de material puro: p.f. 104-106 °C. Anal. Cale, para ^C13^H18^N2°5^{S: C}' 49,67; H, 5,77; N, 8,91; S, 10,20. Encontrado: C, 49,90; H, 5,72; N, 8,97; S, 10,29.

Exemplo 1K

Éster etílico de N-acetil-3-(4-tiazolil)-DL-alanina A uma solução agitada do composto resultante do exemplo 1J (185,6 g, 0,59 mol) numa mistura de tetra-hidrofurano (620 ml) e etanol (310 ml), adicionou-se gota a gota LiOH aquoso 2 M (325 ml, 0,65 mol) durante 20 min. Após agitação à temperatura ambiente durante 2,5 h, concentrou-se a mistura reaecional e extractouse a mistura aquosa resultante com éter (3 X 200 ml), ajustou-se a pH 3 com HC1 3 M, e concentrou-se sob pressão reduzida. Remo72 548

4813.PG.01

-22veu-se a água residual por evaporação de porções de tolueno (2 X 200 ml). Diluiu-se o resíduo com tolueno (1,5 1) e agueceu-se a pasta resultante ao refluxo com separação da água residual (ratoeira de Dean-Stark). Após 3 h arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo (1,5

1) e filtrou-se com sucção através de SiO₂ (60 g). Lavaram-se os sólidos com acetato de etilo adicional (4 X 500 ml) e concentraram-se os compostos orgânicos combinados para dar um óleo amarelo pálido gue solidificou com a secagem ( 67 Pa (0,5 torr)) para dar

119,6 g (84%) do composto desejado: p.f. 58-62^eC.

Exemplo IL

Éster etílico de N-acetil-3-(4-tiazolil)-L-alanina e de

N-acetil-3-(4-tiazolil)-D-alanina

Carregou-se um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras, de 5 1, equipado com um agitador mecânico, com o composto resultante do exemplo 1K (210 g, 0,87 mol), água destilada (1,6 1), e KCl aquoso 1 M (0,8 1). Ajustou-se a solução homogénea a pH 7,0 com NaOH 0,1 M e então tratou-se com Subtilisin Carlsberg (1,8 g) dissolvida em KCl aquoso 0,1 M (25 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente com o NaOH 1,0 M adicionado na medida do necessário para manter o pH a 6,25-7,25. Após 4 h, tinha-se consumido 430 ml de base e considerou-se a reacção como completa. Extractou-se então a mistura reaccional com clorofórmio (4 X 1,5 1), acidificou-se cuidadosamente a fase aquosa até pH 4 com HCI 2 M e então concentrou-se sob pressão reduzida. Removeu-se a água residual por evaporação consecutiva em tolueno (3 X 500 ml) e etanol (3 X 500 ml). Retomou-se o resíduo em etanol aquecido e filtrou-se com sucção para remover os sais inorgânicos. Lavaram-se os sólidos com etanol aquecido (3 X 400 ml) e concentraram-se os filtrados para dar 92,6 g (50%) de N-acetil-3-(4-tiazolil)-L-alanina na forma de um sólido branco: p.f. 186°C.

Lavaram-se as fracções de clorofórmio combinadas das extracções, com NaHC0₃ aquoso saturado, água, e salmoura e então secaram-se sobre MgSO^. A filtração e a concentração deram 103 g (49%) de éster etílico de N-acetil-3-(4-tiazolil)-D-alanina.

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4813.PG.01 —23 —

Pode-se ainda purificar este material por recristalização em acetato de etilo/hexano: p.f. 79-80,5°C.

Exemplo IM

Epimerizacão do éster etílico de N-acetil-3-(4-tiazolil)-D-alanina.

Carregou-se um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras de 2 1 equipado com um agitador magnético, um condensador de refluxo, e uma entrada de azoto, com sódio (0,96 g, 0,045 mol) e etanol (900 ml) e permitiu-se que a mistura se mantivesse ao refluxo até o sódio ser consumido. Arrefeceu-se ligeiramente a solução resultante de etóxido de sódio, e adicionou-se o éster etílico de N-acetil-3-(4-tiazolil)-D-alanina do exemplo 1 L (102 g, 0,42 mol). Aqueceu-se então ao refluxo a mistura reaccional. Após 3 h arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente, interrompeu-se com ácido acético glacial (0,045 mol) e concentrou-se para remover o etanol. Diluiu-se o resíduo com acetato de etilo, lavou-se com água e salmoura e secou-se sobre MgSO₄. A filtração e a concentração deram um óleo amarelo gue se purificou por recristalização numa mistura de acetato de etilo quente e hexano para dar 89 g (87%) de material idêntico ao obtido do exemplo 1K.

Exemplo IN

Di-hidrocloreto de 3-(4-tiazolil)-L-alanina

Carregou-se um balão de fundo redondo de 2 1 equipado com um agitador magnético, com a N-acetil-3-(4-tiazolil)-L-alanina do exemplo 1 L (92,6 g, 0,43 mol) e HC1 6 Μ (1 1). Aqueceu-se a solução resultante ao refluxo. Após 3 h permitiu-se que a mistura arrefecesse até à temperatura ambiente. Concentrou-se então a solução sob pressão reduzida, evaporou-se em tolueno (3 X 200 ml), e secou-se sob vácuo durante a noite para dar 120 g de um sólido ligeiramente molhado. Utilizou-se este material na reacção seguinte sem purificação adicional.

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-24Exemplo 10

N-Boc-3-(4-tiazolil)-L-alanina

Carregou-se um balão Erlenmeyer de 4 1 equipado com um agitador mecânico, com o composto resultante de exemplo IN (125,9 g) e tetra-hidrofurano (1,5 1) e ajustou-se a mistura a pH 6,6 com bicarbonato de sódio aquoso saturado. Ajustou-se então a solução resultante a pH 8,9 com NaOH 3,0 M e adicionou-se uma solução de dicarbonato de di-terc-butilo (117,8 g, 0,51 mol) em tetra-hidrofurano (150 ml). Agitou-se vigorosamente a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 40 h. Removeu-se o tetrahidro-furano sob vácuo, ajustou-se o pH do resíduo a 2,0 com HC1 3,0 M e extractou-se a mistura com acetato de etilo (3 X 300 ml).Secaram-se os extractos combinados sobre MgSO₄, filtraram-se, e concentraram-se para dar 150 g de um sólido branco. A recristalização em acetato de etilo/hexano 1:1 quente (1,06 1) deu 107,6 g (82% do composto resultante do exemplo IL) do composto desejado: p.f. 115°C; [a]_D = +129,8 (c = 1,04, CHC1₃). Anal. Cale. para ΰ]_^Η^βΝ₂02^{: c} / 48,53; H, 5,88; N, 10,29. Encontrado: C, 48,58; H, 5,91; N, 10,17.

Exemplo IP

Boc-L-f4-tiazolil)Ala-amida de f2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano.

Agitou-se (2S,3R,4S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano (5,05 g, 14,7 mmol, Luly et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 6109) durante 90 min em HC1 4 M em etanol e então evaporou-se. Adicionou-se éter e evaporou-se 3 vezes e secou-se o resíduo sob alto vácuo. A este resíduo adicionou-se 1-hidroxibenzotriazolo (5,57 g, 41,2 mmol), o ácido resultante do exemplo 10 (4,00 g, 14,7 mmol), dimetilformamida (60 ml) e N-metilmorfolina (3,40 ml, 30,9 mmol). Arrefeceu-se a mistura a -23°C. tratou-se com hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (4,03 g, 21,0 mmol). Após 2 h a -23°C e 21 h à temperatura ambiente, verteu-se a mistura para solução de NaHCOg saturada e extractou-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e salmoura, então secou-se sobre Na₂SO₄ e evaporou-se até um sólido branco que se recristalizou em cloreto de metileno/éter 1:15 (v/v) (recolhas múltiplas) produ-

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zindo 6,28 g (86%) do produto desejado na forma de um sólido branco em flocos: p.f. 159-160°C; TLC (15% CH₃OH/85% CHC1₃) R_f = 0,63; RMN (CDC1₃ 6 8,78 (ÍH, d), 7,14 (ÍH, d), 6,18 (2H, largo

d), 4,44 (ÍH, dd), 4,27 (ÍH, m), 4,10 (ÍH, m), 3,37 (ÍH, dd),

3,30-3,12 (3H, m), 1,89 (ÍH, septeto), 1,46 (9H, s), 0,94 (3H, d), 0,88 (3H, d).

Anal. Cale, para ^C25^H43^N3°5^S: C, 60,33; H, 8,71; N, 8,44. Encontrado: C, 60,43; H, 8,68; N, 8,51.

Exemplo 10

H-L-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano Adicionou-se lentamente ácido trifluoroacético (50 ml) por meio de uma cânula a uma solução do composto resultante do exemplo IP (6,27 g, 12,6 mmol) em cloreto de metileno (50 ml) a 0°C. Agitou-se a mistura reaccional 3 h a 0°C e concentrou-se in vacuo (banho a 40°C) a um óleo que se basificou a pH 10-11 com K₂CO₃ aquoso. Extractou-se o produto com clorofórmio, secou-se sobre Na₂SO₄, filtrou-se, e concentrou-se até uma espuma. A recristalização em cloreto de metileno/hexano 1:4 (v/v) deu 5,00 g (100%) do produto desejado na forma de um sólido branco fofo: p.f. 111-112°C; TLC (15% CH₃OH/85% CHCl₃) R_f = 0,46; ¹H RMN (CDC1₃) 5 8,77 (ÍH, d), 7,40 (ÍH, d largo), 7,13 (ÍH, d), 4,54 (ÍH, m), 4,25 (ÍH, m), 3,80 (ÍH, dd), 3,33 (ÍH, dd), 3,25-3,12 (3H, m), 0,95 (3H, d), 0,86 (3H, d).

Anal. Cale, para C₂₀H₃₅N₃O₃S: C, 60,42; H, 8,87; N, 10,57. Encontrado: C, 60,05; H, 8,65; N, 10,42.

Exemplo IR (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S.3R.4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano

Ao ácido resultante do exemplo 1G (1,000 g, 3,064 mmol), à amina resultante do exemplo 1Q (1,110 g, 2,792 mmol), e ao 1-hidroxibenzotriazolo (1,022 g, 7,563 mmol), em dimetilformamida (20 ml), adicionou-se N-metilmorfolina (0,35 ml, 3,2 mmol). Arrefeceu-se a mistura a -23°C e tratou-se com hidrocloreto de

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-26l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,760 g, 3,96 mmol). Após 2 h a -23°C e 14 h à temperatura ambiente, verteu-se a reacção para solução de NaHCO₃ saturado (100 ml) e extractou-se com acetato de etilo (2 X 50 ml) que foi lavado com água (2 X 50 ml) e salmoura (50 ml) e então foi seco sobre Na₂SO₄ e evaporado para dar 1,94 g. A recristalização em etanol (15 ml)/hexano (90 ml) produziu 1,559 g (79% de um sólido branco: p.f.169-170°C;

TLC (10% CH₃OH/90% CHC1₃) R_f = 0,40; ¹H RMN (CDC1₃) 5 8,73 (ÍH, d), 7,43 (ÍH, d), 7,37-7,16 (6H, m), 6,23 (ÍH, d), 4,63 (ÍH, dd), 2,30 (3H, s), 0,95 (3H, d), 0,87 (3H, d).

Anal. Cale, para C₃₅H₅₅N₅O₆S₂·0,75 H₂0: C, 58,43; H, 7,91; N, 9,73. Encontrado: C, 58,51; H, 7,74; N, 9,60.

Exemplo 2

Preparação alternativa de N-Boc-3-(4-tiazolil)L-alanina

Exemplo 2A (2-Bromoalil)acetamidoacetato de etilo A uma solução de produto de exemplo ÍH (3,36 g, 10,0 mmol) em dimetilformamida (10 ml) adicionou-se cloreto de sódio (586 mg, 10,0 mmol), água (360 μΐ, 20 mmol) e ácido clorídrico 4 N em dioxano (0,12 ml, 0,5 mmol). Colocou-se o vaso reaccional sob uma pressão de azoto positiva. Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 24 horas e então concentrou-se in vacuo. Diluiu-se o resíduo obtido em água (5 ml) e extractou-se com éter (3 X 15 ml). Descoraram-se os extractos orgânicos combinados com carvão vegetal (0,5 g), secaram-se sobre sulfato de magnésio, e concentraram-se in vacuo para dar o composto do título (2,51 g, 95%) na forma de um óleo amarelo pálido. ^XH RMN (300 MHz, CDC13) S 1,29 (t, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 4,22 (g, 2H), 4,79 (m, ÍH), 5,53 (d, ÍH), 5,68 (m, ÍH), 6,44 (d, ÍH); IV (película) 1195, 1220, 1370, 1540, 1660, 1740, 2990, 3050, e 3300 cm”¹. EM (DCI/NH3) m/e 264/266 (M+H)⁺, 281/283 (M+H+NH3)⁺. Anal. Cale, para C9H₁₄NO₃Br: C, 40,92; H, 5,34; N, 5,30. Encontrado: C, 42,04; N, 5,48; N, 5,26.

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Exemplo 2B

N-Boc-(2-bromoalil)glicina

Tratou-se uma pasta do produto do exemplo 2A (16,2 g, 61,3 mmol) em solução de cloreto de potássio 0,1 N (300 ml) contendo tampão fosfato 0,2 M pH 7,0 (30 ml), com uma solução de Subtilisin Carlsberg (4 mg) em solução de cloreto de potássio 0,1 N (3 ml). Manteve-se o pH entre 6,50 e 7,25 por adição de solução de hidróxido de sódio 2,0 N por meio de um pH-Stat. Após 25 minutos, a velocidade da hidrólise diminuiu notavelmente; e extractou-se o éster-D que não reagiu, com cloreto de metileno (3 X 150 ml). Tratou-se a fase aquosa resultante com acetato de cobalto (II) (6 mg) e Acylase I (80 mg). Agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas e determinou-se que estava completa.

Ajustou-se o pH da mistura reaccional a 10 pela adição de carbonato de sódio sólido. Tratou-se a solução resultante com dicarbonato de di-terc-butilo (6,55 g, 30 mmol) dissolvido em THF (100 ml) e agitou-se vigorosamente durante 16 horas. Lavou-se a solução aquosa com hexano (200 ml) para remover qualquer reagente protector que não tenha reagido. Ajustou-se a fase aquosa a pH

2,5 pela adição de hidrogenossulfato de potássio sólido e extractou-se com acetato de etilo (2 X 200 ml). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura (100 ml), secaram-se sobre sulfato de magnésio, e concentraram-se in vacuo para dar o composto do título (7,30 g, 81%) na forma de um sólido cristalino amarelo pálido. [a]_D a 25°C = -9,86° (MeOH), C = 1,085. ¹H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,48 (s, 9H), 2,91 (m, 2H), 4,52 (m, ÍH), 5,19 (d, 0,5H), 5,53 (m, ÍH), 5,71 (s, ÍH), 6,79 (d, 0,5H), 11,3 (s, ÍH); IV (CDC13) 1150, 1250, 1400, 1500, 1620, 1640, 1710, 3000, 3350, e 3520 cm^-1. (DCI/NH3) m/e 311/313 (M+H+NH₃)⁺. Anal. cale, para CioHieNO^Br; C, 42,12; H, 5,66; N, 4,91. Encontrado: C, 41,38; H, 5,59; N, 4,75.

Exemplo 2C

Ácido (2R) -N-Boc-2-amino-5-bromo-4-oxopentanóico A uma solução do produto do exemplo 2B (2,00 g, 6,80 mmol) em água (30 ml) e tetra-hidrofurano (15 ml) arrefecida a 0°C, adicionou-se N-bromossuccínimida (1,45 g, 8,16 mmol) em três

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porções durante vinte minutos. Após se ter completado a adição, removeu-se o banho de gelo e agitou-se a solução durante quatro horas. Removeu-se o tetra-hidrofurano in vacuo e extractou-se o produto com acetato de etilo (3 X 35 ml). Combinaram-se os extractos orgânicos e lavaram-se com solução de cloreto de sódio a 5% (25 ml) e salmoura (25 ml), secaram-se sobre sulfato de magnésio, e concentraram-se in vacuo para dar o composto do título (1,70 g, 81%). ^ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,45 (s, 9H, 3,30 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,61 (m, ÍH), 5,51 (d, ÍH). EM (DCI/NH3) m/e 310/312 (M+H)⁺, 327/329 (M+H+NH3)⁺.

Exemplo 2D

Ácido (2R)-N-Boc-2-amino-3-(4-tiazolil)propanóico A uma solução do produto do exemplo 2C (91 mg, 0,293 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml), adicionou-se tioformamida (17,7 mg, 0,29 mmol). [Preparou-se a tioformamida fazendo reagir um excesso de pentassulfito de fosforo com formamida em tetra-hidrofurano. Diluiu-se a solução resultante com hexanos e filtrou-se através de uma rolha de sílica gel e armazenou-se a -25°C]. Permitiu-se que a solução resultante repousasse durante dezasseis horas e então concentrou-se in vacuo para dar um resíduo gue se submeteu a partição entre éter dietílico e bicarbonato de sódio aguoso. Lavou-se a fase aquosa com éter (2 X 10 ml) e cloreto de metileno (10 ml), ajustou-se a pH 2,3 com hidrogenossulfato de potássio sólido, e extractou-se com éter (3 X 20 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de magnésio e concentraram-se in vacuo para dar o composto do título na forma de um sólido cristalino branco (55 mg, 71%). ¹H RMN (300 MHz, CDC1₃) 5 1,48 (s, 9H), 3,48 (m, 2H), 4,52 (m, ÍH), 5,61 (m, ÍH), 7,18 (d, ÍH), 8,91 (d, ÍH).

Exemplo 3

Preparação alternativa do ácido f2R)-N-Boc-2-amino-5-bromo-4-oxopentanóico

Exemplo 3A f2-cloroalil)acetamidomalonato de dietilo

A uma suspensão de hidreto de sódio a 95% (17,2 g, 680 mmol)

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em tetra-hidrofurano (1,2 1) adicionou-se 2,3-dicloropropeno (100 g, 900 mmol), acetamidomalonato de dietilo (146 g, 672 mmol) e brometo de tetra-butilamónio (6,00 g). Aqueceu-se a suspensão espessa resultante ao refluxo sob azoto durante 20 horas. Concentrou-se a mistura reaccional em vácuo e submeteu-se o resíduo resultante a partição entre água (200 ml) e uma mistura de éter (300 ml) e cloreto de metileno (100 ml). Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio a 5% (200 ml) e salmoura (200 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se in vacuo. Dissolveu-se o sólido resultante (195 g)

em hexanos quentes (1300 ml) e permitiu-se que arrefecesse até à temperatura ambiente e que assentasse durante a noite para dar o composto do título na forma de um sólido cristalino (157 g, 80%). p.f. 76,3°C. ¹H RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,29 (t, 6H), 2,05 (s, 3H), 3,48 (S, 2H), 4,28 (m, 4H), 5,18 (m, ÍH), 5,29 (m, ÍH), 6,92 (bs, ÍH); IV (CDC13) 1140, 1180, 1200, 1240, 1270, 1300, 1500, 1630, 1680, 1740, 2950, 2990, e 3300 cm^-1. EM (DCI/NH3) m/e 292/294 (M+H)⁺, 309/311 (M+H+NH3)⁺. Anal. Cale, para C₁₂H₁₈NO₅C1: C, 49,41; H, 6,22; N, 4,80. Encontrado: C, 49,18; H, 6,29; N,

4,75.

Exemplo 3B (2-Cloroalil)acetamidoacetato de etilo Hidrolisou-se o produto do exemplo 3A (137 g, 500 ml) e descarboxilou-se pelo procedimento descrito no exemplo 2A para dar o composto do título (105,4 g. 96%) na forma de um óleo amarelo pálido que cristalizou com repouso. ¹H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,31 (t, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,79 (m, 2H), 4,22 (q, 2H), 4,79 (m, ÍH), 5,23 (m, 1 Η), 5,29 (m, ÍH), 6,61 (m, ÍH); IV 1200, 1220, 1280, 1300, 1370, 1440, 1550, 1638, 1659, 1740, 2890, 2990, 3050, e 3300 cm¹. EM (DCI/NH3) m/e 220/222 (M+H)⁺, 237/239 (M+H+NH3)⁺. Anal. Cale, para C9H₁₄NO₃C1: C, 49,21; H, 6,42; N, 6,38. Encontrado: C, 46,58; H, 6,05; N, 6,02.

Exemplo 3C

Ácido (2R)-N-Boc-2-amino-5-bromo-4-oxopentanóico Trata-se o produto do exemplo 3B de acordo com o procedimento do exemplo 2B e 2C para proporcionar o produto desejado.

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-30Exemplo 4

Preparação alternativa do ácido (S)-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propiónico

Exemplo 4A

Sal de sódio do ácido 2-carbometoxi-3-fenilpropano-l-sulfónico

A uma solução etanólica 0,3 M do produto do exemplo IB, (Z)-l-bromo-2-carbometoxi-3-fenil-2-propeno, (0,98 equivalentes molares), adicionou-se, durante uma hora a 50°C, uma solução aquosa

1,4 M de sulfito de sódio (1,0 equivalente molar). Agitou-se a mistura durante 10 horas a 50°C, e então removeu-se o etanoi sob pressão reduzida a 50°C. Adicionou-se acetato de etilo (3 kg por 1 kg de brometo) e agitou-se a mistura durante um adicional de 15 minutos e deixou-se em repouso durante 10 minutos. Separaram-se as fases e lavou-se a fase aquosa como anteriormente com duas alíquotas adicionais de acetato de etilo (1 kg por 1 kg de brometo) .

Adicionou-se níquel Raney (1 kg por 10 kg de solução aquosa) à solução aquosa que então se colocou sob vácuo e se purgou com azoto seguido de hidrogénio (3X) e se colocou sob 276 kPa (40 psi) de hidrogénio durante 6,5 a 9,5 horas. Removeu-se o níquel Raney por filtração utilizando pressão de azoto e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida a 55°C. Adicionou-se uma solução aquosa de acetona a 10% (0,3 kg por 1 kg de brometo inicial) ao resíduo obtido, e aqueceu-se a mistura a 50°C durante 30 minutos. Adicionou—se lentamente acetona adicional (3 kg por 1 kg de brometo inicial), durante uma hora, para efectuar a cristalização do produto. Após agitação durante uma hora, removeu-se o produto por filtração e lavou-se com acetona para dar o composto do título em 60-65% p.f. 255°C dec. Obteve-se uma segunda colheita adicionando acetona adicional (2,5 kg por 1 kg de brometo inicial) e arrefecendo a -20°C durante 10-12 horas e removendo a segunda colheita por filtração. Obteve-se um rendimento adicional de 13-40% do composto do título desta maneira.

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-31Exemplo 4B

2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionato de metilo

Misturou-se o produto do exemplo 4A (1 equivalente molar) com pentacloreto de fósforo (1,5 equivalentes molares) e aqueceu-se a 70-75°C durante 3-4 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e então diluiu-se com tolueno (16,7 equivalentes molares) e adicionou-se a uma solução de cloreto de sódio aquosa a 10% (4 kg por 1 kg de pentacloreto de fosforo) enquanto se manteve a temperatura abaixo de 40°C. Agitou-se a mistura durante 5 minutos, permitiu-se que estabilizasse durante 15 minutos, e então separaram-se as fases. Repetiu-se a lavagem com cloreto de sódio como se descreveu anteriormente. Arrefeceu-se a fase de tolueno a 5°C e adicionou-se N-metilpiperazina (3 equivalentes molares em 3 equivalentes molares de tolueno) mantendo a temperatura abaixo de 15°C. Agitou-se a mistura durante 4-6 horas e então lavou-se com hidróxido de sódio aquoso a 8% (2 X 3,4 kg por 1 kg de pentacloreto de fosforo). Extractaram-se novamente as lavagens básicas combinadas, com tolueno (0,25 kg por 1 kg de solução de hidróxido de sódio). Lavaram-se os extractos combinados de tolueno com água (1 kg por 1 kg de pentacloreto de fosforo), e removeu-se o tolueno por destilação a pressão reduzida para dar o composto do título (65-70%) na forma de um óleo viscoso que cristaliza com repouso. EM (DCI/NH3) m/e 341 (M+H)⁺.

Exemplo 4C

Ácido (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propiónico

Ajustou-se a pH 8,0 o produto do exemplo 4B (69 kg, 20 mol) em acetona (420 kg)/água (960 kg), utilizando hidróxido de sódio IN. Adicionou-se Alcalase^R (Novo Industries, Denamark) (Subtilisin Carlsberg) (6,9 litros) e manteve-se o pH entre 7,9 e 8,4 pela adição de hidroxido de sódio IN. Quando se tinha consumido 80% da quantidade teórica de hidróxido de sódio, interrompeu-se a reacção por adição de acetato de etilo. Concentrou-se a mistura reaccional a metade do volume original sob pressão reduzida e então lavou-se com acetato de etilo (2 X 700 kg). Concentrou-se o volume da fase aquosa para metade e ajustou-se o pH a 5,2. Tratou-se a mistura reaccional com resina XAD-16 (50 kg), agitou72 548

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-se durante 18 horas, e aplicou-se a uma coluna de resina XAD-16 (50 kg). Eluiu-se a coluna com água (500 kg) e depois com etanol a 35% em água (1000 kg) para dar um resíduo que se tratou com isopropanol (270 kg) e se aqueceu a 75°C. Com arrefecimento até à temperatura ambiente e subsequentemente a -5°C, obteve-se um material cristalino. Removeu-se o sólido por filtração, lavou-se com isopropanol frio (30 kg) e secou-se a 50°C para dar o composto do título (13 kg, 49%). EM (DCI/NH₃) m/e 327 (M+H)⁺. Pode-se recristalizar este composto em isopropanol/água 1:1.

Exemplo 5

Preparação Alternativa de 2(S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4ilsulfonil)propionil-L-(4-tiazolil) Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6metil-heptano

Exemplo 5A (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano

Preparou-se, a 0-5°C, uma solução a 3,5% de 2S-t-butiloxicarbonilamino-l-ciclo-hexil-3R,4S-di-hidroxi-6-metil-heptano em ácido clorídrico etanólico a 4N. Após 4 horas a 0-5°C, fez-se borbulhar azoto através da mistura reaccional para remover o ácido clorídrico dissolvido. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida a 50°C para dar um sólido que se dissolveu em acetato de etilo e água. Adicionou-se carbonato de potássio para levar o pH da mistura entre 10 e 11, e separaram-se as fases. Extractou-se a fase aquosa com porções adicionais de acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água e salmoura, secaram-se sobre sulfato de magnésio, e concentraram-se sob pressão reduzida a 50^eC para dar um sólido. Cristalizou-se o sólido por dissolução numa quantidade mínima de etanol a 40°C e então adicicionou-se lentamente água até se obter uma razão de etanol para água de 40/60 (p/p), Arrefeceu-se a solução a 0-5°C durante 2 horas e recolheu-se o produto por filtração. Secou-se então o sólido sob vácuo a 45°C para proporcionar o composto do título na forma de um sólido cristalino branco (65-72%). p.f.

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-33106-108C. EM (DCI/NH₃) m/e 244 (M+H)⁺.

Exemplo 5B

Boc-L-(4-tiazolil)-Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano A uma solução do produto do exemplo 5A (14,25 g, 58,5 mmol),

N-Boc-L-(4-tiazolil)alanina (17,45 g, 64,4 mmol), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazolo (HOBT) (9,86 g, 64,4 mmol) dissolvidos em dimetilformamida (DMF) (33 ml) e arrefecida a 0-5°C num banho de gelo, adicionou-se, gota a gota, durante 30 minutos, uma solução de 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) (14,5 g, 70,3 mmol) dissolvida em DMF (27 ml). Após uma hora, permitiu-se gue a mistura reaccional aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 horas. Interrompeu-se a reacção por adição de ácido cítrico (1,14 g, 6,0 mmol) e etanol (1,31 ml, 1,05 g, 22,0 mmol). Agitou-se a mistura durante 1 hora e então adicionou-se acetato de etilo (285 ml). Após um adicional de 30 minutos, removeu-se o sub-produto sólido por filtração e lavou-se com acetato de etilo (48 ml). Adicionou-se acetato de etilo (1,9 1) e lavou-se a fase orgânica com cloreto de sódio a 1% (713 ml), ácido cítrico a 5% contendo 1% de cloreto de sódio (2 X 713 ml), bicarbonato de sódio a 8% (2 X 713 ml) e cloreto de sódio a 20% (2 X 713 ml) e concentrou-se sob pressão reduzida para dar um sólido branco sujo. Dissolveu-se o sólido em isopropanol (200 ml) com aquecimento, tratou-se com carbono descorante a 50°C durante uma hora, e filtrou-se através de Celite. Diluiu-se o filtrado com isopropanol (50 ml) e agitou-se à temperatura ambiente com um agitador mecânico durante 15 horas. Arrefeceu-se a suspensão sólida a 0-5°C com um banho de gelo e agitou-se a esta temperatura durante 3 horas. Removeu-se o sólido por filtração a frio, lavou-se com isopropanol/heptano 1:1 frio (100 ml), e secou-se num forno de vácuo a 50°C durante 48 horas para dar o composto do título na forma de um sólido branco com rendimento de 85%. p.f. 156-158°C. EM (DCI/NH₃) m/e 498 (M+H)⁺.

Exemplo 5C

H-L-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano

Preparou-se uma solução a 12% do produto do exemplo 5B a 1572 548

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Φ

-25°C em ácido clorídrico aquoso 3N. Após 4 horas a 15-25°C, interrompeu-se a reacção vertendo a mistura reaccional para uma mistura de hidroxido de sódio 4%/cloreto de sódio 15%/acetato de etilo. Elevou-se o pH da mistura para 10-12 por adição de hidróxido de sódio a 10%. Separaram-se as fases e extractou-se a fase aquosa com acetato de etilo (2X). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com cloreto de sódio a 25% (2X), secaram-se sobre sulfato de magnésio, trataram-se com carbono activado a 50°C durante 1 hora, e filtraram-se através de Celite. Concentrou-se o filtrado até um sólido sob pressão reduzida a 45°C. Cristalizou-se o sólido por dissolução numa quantidade mínima de acetato de etilo (5X em peso) e trituração com heptano até se obter uma razão de acetato de etilo para heptano de 30/70 (p/p). Arrefeceu-se a solução a 0-5°C e agitou-se durante duas horas e então filtrou-se. Secou-se o sólido num forno de vácuo a 45°C durante 60 horas ou até a perda na secagem ser inferior a 0,1%. Obteve-se o composto do título na forma de um sólido cristalino branco com rendimento de 70-82%. p.f. 109-112°c. EM (DCI/NH3) m/e 398 (M+H)⁺.

Exemplo 5D (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil-L-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano Dissolveram-se o produto do exemplo 5C (3,00 g, 7,6 mmol), o produto do exemplo 4C, ácido 2S-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propiónico, (2,59 g, 7,9 mmol), e HOBT (1,27 g, 8,3 mmol), em DMF (30 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, arrefeceu-se a mistura reaccional a 0-5°C num banho de gelo e tratou-se com a adição, gota a gota, durante um período de 30 minutos, de uma solução de DCC (1,72 g, 8,3 mmol) dissolvido em DMF (8 ml). Após 1 hora, permitiu-se que a mistura reaccional aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 horas. Interrompeu-se a reacção com ácido cítrico (0,15 g, 0,26 mmol) e etanol (0,17 ml, 3,04 ml) e agitou-se durante 1 hora. Adicionou-se acetato de etilo (60 ml) e agitou-se a mistura durante uma hora adicional. Removeu-se o sub-produto por filtração e lavou-se com acetato de etilo (10 ml). Diluiu-se o filtrado com

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-35»· * ííí íf

acetato de etilo (400 ml) e lavou-se com solução de bicarbonato de sódio a 5% (2 X 100 ml), solução de cloreto de sódio a 1% (100 ml), e solução de cloreto de sódio a 20% (100 ml). Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para dar um sólido branco sujo. Dissolveu-se o sólido em isopropanol (80 ml) com aquecimento, tratou-se com carbono descorante a 55°c durante 1 hora, filtrou-se através de Celite, e agitou-se à temperatura ambiente com um agitador mecânico durante 12 horas, arrefeceu-se a suspensão do sólido branco a 0-5°C num banho de gelo durante 3 horas e filtrou-se fria. Lavou-se o sólido obtido com heptano/isopropanol 1:1 frio (25 ml) e secou-se num forno de vácuo a 55°C durante 48 horas para dar o composto do título (4,32 g, 81%) na forma de um sólido branco, p.f. 169-170’C. EM (DCI/NH₃) m/e 706 (M+H)⁺.

Exemplo 6 f 2S)-2-benzil-3-fpiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano

Exemplo 6A

2-benz i1-3-(1-benz i1-p iperazin-4-ilsulfonil)propionato de metilo

A um balão de fundo redondo de 3 1 adicionou-se o composto resultante do exemplo 1E (370,5 g, 1,34 mol) e diclorometano (2

1). Arrefeceu-se a mistura a 0°C num banho de água gelada e adicionou-se gota a gota uma solução de N-benzilpiperazina (295,8 g, 1,68 mol) com agitação vigorosa, durante 2 h. Após se ter completado a adição, agitou-se a mistura durante um adicional de 4 h mantendo-a a 0°C. Verteu-se então a solução para um funil de separação contendo 2 1 de uma solução de NaOH aquosa a 5%. Submeteram-se as fases a partição e secou-se a fase orgânica sobre carbonato de potássio. A concentração em vácuo originou um óleo, que se filtrou através de 1 kg de sílica gel utilizando hexano/acetato de etilo 3:2 como eluente. A concentração deu 467 g (84%) do produto desejado: RMN (CDC1₃) S 7,37-7,12 (m, 10H),

3,66 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,42 (dd, ÍH), 3,29-3,13 (m, 5H),

3,06 (dd, ÍH), 2,96-2,84 (m, 2H), 2,50-2,42 (m, 4H).

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Exemplo 6B

Hidrocloreto de 2-benzil-3-(piperazin-4-ilsulfonil)propionato de metilo

Dissolveu-se o composto resultante do exemplo 6A (466 g, 1,12 mol) em cloreto de metileno e tratou-se com HC1 gasoso. Evaporou-se a solução e dissolveu-se o resíduo em metanol, tratou-se com Pd 10%/C e hidrogenou-se sob 345 kPa (50 psi) de hidrogénio.

Evaporou-se a mistura para dar 330 g (81%) do produto desejado: ^XH RMN (CDC1₃) S 7,37-7,13 (m, 5H), 3,68 (s, 3H), 3,42 (dd, ÍH), 3,29-3,18 (m, ÍH), 3,18-3,12 (m, 4H), 3,07 (dd, ÍH), 2,97-2,87 (m, 6H).

Exemplo 6C

Ácido (2S)-2-benzil-3-Γ(1-terc-butiloxicarbonil)-piperazin-4-ilsulfonil1propiónico

Suspendeu-se o éster resultante do exemplo 6B (56 g, 150 mmol) numa solução aniónica aquosa (KC1 0,1 M, 3 1) contendo CH₃CN (200 ml) num balão de fundo redondo de 3 tubuladuras, de 5 1, equipado com um agitador mecânico. Neste ponto o pH era de 6,6. Adicionou-se uma solução de NaOH (0,2 M, 350 ml) para levar o pH a 7,8. Adicionou-se quimotripsina (1,57 g, enzima/substrato 3,1% p/p) e manteve-se o pH da mistura reaccional entre 7,6-7,8. Após 12 h, a reacção tinha consumido 75% da quantidade teórica de base (NaOH 0,2 M, 250 ml). Extractou-se o meio com CHCl₃ (1 1) para remover o material inicial que não reagiu. Colocou-se então a fase aquosa num balão de fundo redondo de 3 tubuladuras, de 12 1 juntamente com dioxano (1 1). Neste ponto o pH era de 5,5 e ajustou-se a 9 utilizando NaOH 6 M. Adicionou-se gota a gota di-carbonato de di-terc-butilo (20,9 g, 96 mmol) em dioxano (100 ml), durante 4 h, enquanto se manteve o pH a 9 (NaOH 1 M, 100 ml). Após agitação durante a noite, reduziu-se o volume total da mistura reaccional para 2 1, e lavou-se a mistura com éter (800 ml). Acidificou-se a fase aquosa até pH 4 com HCl 3 M, e então extractou-se com CHC1₃ (2 X 1 1). Após secagem sobre MgSO₄, filtração e evaporação produziu-se 28 g (88%) de um sólido branco, p.f. 146°C.

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Exemplo 6D (2S)-2-benzil-3-(piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S.3R,4S)-2-amino-l-ciclo-íiexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano Ao ácido resultante do exemplo 6C (0,350 g, 0,85 mmol), à amina resultante do exemplo 1Q (0,340 g, 0,86 mmol), e 1-hidroxibenzotriazolo (0,310 g, 2,29 mmol) em dimetilformamida (5 ml), adicionou-se N-metilmorfolina (0,11 ml, 1,0 mmol). Arrefeceu-se a mistura a -23°C e tratou-se com hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,235 g, 1,23 mmol). Após 2 h a -23°C e 14 h à temperatura ambiente, verteu-se a mistura reaccional para uma solução de NaHCO₃ saturada e extractou-se com acetato de etilo, que foi lavado com água e salmoura e depois foi seco sobre Na₂SO₄ e evaporado para dar 0,69g.

Dissolveu-se este material em cloreto de metileno (25 ml), arrefeceu-se a 0°C, e tratou-se com ácido trifluoroacético (25 ml). Após 3 h a 0°C, evaporou-se o solvente, e dissolveu-se o resíduo em água e basificou-se até pH 9 com Na₂CO₃ sólido. Extractou-se a mistura com clorofórmio que foi seco sobre Na₂SO₄ e evaporado. A recristalização em clorofórmio (10 ml)/hexano (25 ml) produziu 0,540 (92%) de um sólido branco: p.f. 168-169°C; TLC (15% CH₃OH/85% CHC1₃) R_f = 0,29.

Anal. Cale, para C₃₄H₅₃N₅OgS₂. 0,75 H₂0: C, 59,02? H, 7,72; N, 10,12. Encontrado: C, 58,62; H, 7,65; N, 10,04.

Exemplo 7

N-(4-morfolinilsulfonil)-(L)-fenilalanil-(L)-(2-amino-4-tiazolillalanilamida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano

Pode-se preparar o composto do título de acordo com o procedimento descrito no pedido de patente europeu N^s PE 399556, publicado em 28 de Novembro, 1990.

-propil)butano

Pode-se preparar o composto do título de acordo com o

Exemplo 8 (2S,3R,4S)-N-Boc-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclo-

548

4813.PG.01

-38tf’ procedimento descrito no pedido de patente europeu N^B PE 332008, publicado em 13 de Setembro, 1989.

Exemplo 9

Preparação Alternativa de (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano fProcesso B)

Tratou-se o composto resultante do exemplo 6D (114 g, 144 mmol) em metanol (800 ml) a 0°C, com formaldeído aquoso a 37,3% (22 ml, 300 mmol) e HC1 4,0 M em dioxano (18 ml, 72 mmol). Adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (9,00 g, 144 mmol) e agitou-se a mistura a 0°C durante 30 min. Evaporou-se o solvente e retomou-se o resíduo em acetato de etilo que foi lavado com solução de NaHCO₃ saturada, água, e salmoura? e então secou-se sobre Na₂so₄ e evaporou-se. A recristalização do resíduo em etanol (1 l)/hexano (6 1) produziu 65,41 g (65%) do produto do título. A recristalização das águas mães em acetato de etilo (360 ml)/hexano (360 ml) produziu um adicional de 13,05 g do produto para um rendimento total de 77%.

Exemplo 10 (2S)-2-benzil-3-(l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-f 4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano

Exemplo 10A

Sal de sódio do ácido (2S)-2-benzil-3-(l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propiónico.

Tratou-se o ácido resultante do exemplo 1G (100,2 mg, 0,307 mmol) em água (4 ml), com NaOH em água (0,30 ml, 0,31 mmol), 1,04 M) seguido de H₂O₂ (0,070 ml, 6,85 mmol, solução a 30%). Após 40 h, adicionou-se uma segunda porção de H₂c>2 (0,070 ml, 6,85 mmol, solução a 30%) e agitou-se a mistura reaccional durante um adicional de 50 h. Adicionou-se uma pequena quantidade de negro de Pt, e seguidamente à paragem da libertação de gás, filtrou-se a mistura e liofilizou-se até um pó branco: TLC (25% acetato de eti72 548

4813.PG.01

-39fel tf lo/25% água/25% ácido acético/25% n-butanol) Rf = 0,63; -^H RMN (CD₃OD) 7,32-7,15 (m, 5H), 3,22 (s, 3H), 2,83 (dd, ÍH), 2,71 (dd, ÍH).

Exemplo 10B (2S1-2-benzil-3-(l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3.4-di-hidroxi-6met i 1-heptano

Utilizando o procedimento do exemplo IR e substituindo o ácido resultante do exemplo 1G com o ácido resultante do exemplo 10A obteve-se, após cromatografia sobre sílica gel com 10% de metanol e 1% de NH₄OH em clorofórmio, o produto desejado (58%) na forma de um sólido: p.f. 108-115°C; TLC (10% metanol/1% NH₄OH/89% clorofórmio) R_f = 0,095; ¹H RMN (CDC1₃) 8,77 (d, ÍH), 7,65 (d, ÍH), 7,38-7,15 (m, 6H), 7,00 (d largo ÍH), 4,77 (dd, ÍH) 4,30-4,17 (m, ÍH), 3,43 (s, 3H) 0,93 (d, 3H), 0,87 (d, 3H).

Anal (C₃₅H₅₅N₅O₇S₂.0,25 H₂O)

Calc: C, 57,87; H, 7,70; N, 9,64.

Encontrado: C, 57,57; H, 7,43; N, 9,53.

Exemplo 11 (2S)-2-benzil-3-(2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano

Exemplo 11A g-benzilacrilato de benzilo

Tratou-se ácido g-benzilacrílico (2,20 g, 13,6 mmol) em éter seco (40 ml) com diciclo-hexilcarbodiimida (2,60 g, 12,6 mmol), álcool benzílico (1,30 ml, 12,6 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,310 g, 2,54 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 44 h, filtrou-se e evaporou-se a mistura. A cromatografia do resíduo sobre sílica com acetato de etilo a 5% em hexano produziu 2,70 g (85%) de um óleo incolor: TLC (20% acetato de etilo/80% hexano) R_f = 0,59; ¹H RMN (CDC1₃) 7,15-7,40 (m, 10H), 6,28 (m, ÍH), 5,49 (m, ÍH), 5,17 (s, 2H), 3,67 (S, 2H).

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4813.PG.01

-40·

Anal.(C^yH^gO2·0,15 Η2θ)

Cale: C, 80,07; H, 6,44. Encontrado: C, 80,17; H, 6,47.

Exemplo 11B

3-Acetilmercapto-2-benzilpropionato de benzilo Tratou-se o composto resultante do exemplo 11A (7,00 g, 27,7 mmol) em éter seco (10 ml), com ácido tiolacético (3,00 ml, 42,0 mmol) e piridina (2,30 ml, 28,4 mmol). Após 114 h à temperatura ambiente, evaporou-se a mistura e cromatografou-se sobre sílica gel (500 g) com acetato de etilo 5-10% em hexano para dar 8,34 g (92%) de um óleo instável: TLC (20% acetato de etilo/80% hexano) R_f = 0,40; ^ΧΗ RMN (CDC1₃) 7,05-7,40 (m, 10H), 5,05 (s, 2H),

2,87-3,20 (m, 5H), 2,31 (s, 3H).

Anal« (Ο₃^Ιϊ20θβ·3·Ο,5 í^O)

Cale: C, 67,63; H, 6,27.

Encontrado: C, 67,98; H, 6,04.

Exemplo 11C

Cloreto de 2-benziloxicarbonil-3-fenil-l-propilsulfonilo

Fez-se borbulhar cloro numa mistura do composto resultante do exemplo 11A (8,34 g, 25,4 mmol) em água (250 ml), durante 30 min à temperatura ambiente seguido de azoto que se fez borbulhar através da mistura durante 15 min. Extractou-se a mistura com cloreto de metileno que foi seco sobre MgSO₄ e evaporado para dar 8,55 g (95%) de um óleo que se utilizou sem purificação adicional. ¹H RMN (CDC1₃) 7,05-7,45 (m, 10H), 5,13 (s, 2H), 4,21 (dd, ÍH), 3,67 (dd, ÍH), 3,46-3,57 (m, ÍH), 3,16 (dd, ÍH), 2,94 (dd, ÍH).

Exemplo IIP

2-benzil-3-(2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionato de benzilo

Ao composto resultante do exemplo 11C (320,5 mg, 0,908 mmol) em diclorometano (5 ml) a -10°C adicionou-se 2-oxopiperazina (140 mg, 1,40 mmol), Yu et al. J. Med. Chem. 1900, 31, 1435) em piridina (2 ml). Após 30 min a -10°C e 30 min à temperatura ambiente, evaporou-se o solvente e submeteu-se o resíduo a partição entre éter e H₃PO₄ 0,5 M. Lavou-se a fase orgânica com

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4813.PG.01

-41H₃PO₄ 0,5 M, solução de NaHC0₃ saturada e salmoura, secou-se sobre MgSO₄ e evaporou-se. A cromatografia do , as* e então resíduo sobre sílica gel com metanol a 2% em clorofórmio produziu 237,1 mg (63%) do produto desejado na forma de uma espuma: TLC (5% metanol/95% clorofórmio) R_f = 0,26; RMN (CDC1₃) 7,43-7,07 (m, 10H), 5,97 (largo, ÍH), 5,12 (d, ÍH), 5,08 (d, ÍH), 3,82 (d, ÍH), 3,78 (d, ÍH), 3,55 (dd, ÍH), 3,43-3,17 (m, 5H), 3,07 (dd, ÍH), 3,01 (dd, ÍH), 2,87 (dd, ÍH).

Exemplo 11E

Ácido 2-benzil-3-(2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-propiónico.

Agitaram-se o composto resultante do exemplo 11D (234 mg, 0,562 mmol) e Pd 10%/C (100 mg) em metanol (9 ml) sob uma atmosfera de hidrogénio durante 90 min. Filtrou-se a mistura e evaporou-se para dar 105,1 mg (57%) do produto desejado na forma de um sólido: p.f. 168-171°C.

Anal (C₁₄H₁₈N₂O₅S.0,9 H₂0)

Cale: C, 49,08; H, 5,82; N, 8,18.

Encontrado: C, 48,72; H, 5,36; N, 7,98.

Exemplo 11F (2S)-2-benzil-3-(2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3.4-di-hidroxi-6-metil-heptano

Utilizando o procedimento do exemplo IR e substituindo o ácido resultante do exemplo 1G com o sal do ácido resultante do exemplo 11E obteve-se, após cromatografia sobre sílica gel com 2-4% de metanol em clorofórmio, o isómero (2R) (40%; TLC (10% de metanol/90% de clorofórmio) Rf = 0,33) seguido pelo isómero (2S) desejado (38%) na forma de um sólido: p.f. 130-140°C; TLC (10% metanol/90% clorofórmio) R_f = 0,28; ¹H RMN (CDC1₃) 8,78 (d, ÍH), 7,78 (d, ÍH), 7,40-7,17 (m, 6H), 6,46 (s largo, ÍH), 6,40 (d, ÍH), 4,72 (dd, ÍH), 4,33-4,18 (m, ÍH), 3,86 (s, 2H), 0,95 (d, 3H), 0,87 (d, 3H).

Anal (C₃₄Hg^N50yS₂) cale: C, 57,85; H, 7,28; N, 9,92.

Encontrado: C, 57,89; H, 7,38; N, 9,80.

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4813.PG.01

Exemplo 12 (4-Metilpiperazin-l-il)sulfonil- (fenilmetil)alanina-N-metil-3-(4-tiazolil)-L-alanina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano

Exemplo 12A

N-Boc-N-metil-3-(4-tiazolil)-L-alanina

Tratou-se o composto resultante do exemplo 10 (825 mg, 3,03 mmol) em tetra-hidrofurano (9 ml) a 0°C com NaH (390 mg, 9,75 mmol, 60% em óleo) seguido por iodometano (1,50 ml, 24,1 mmol). Aqueceu-se a mistura à temperatura ambiente e agitou-se durante 22 h. Diluiu-se a mistura com água, lavou-se com éter, acidificou-se até pH 3 com H₃PO₄ 0,5 M, e extractou-se com acetato de etilo que foi lavado com salmoura, seco sobre Na₂SO₄, e evaporado para dar 870 mg (100%) do produto desejado na forma de uma espuma: TLC (20% metanol/79% clorofórmio 1% ácido acético) R_f = 0,51; ¹H RMN (CDC1₃) 8,82 (s, ÍH), 7,12, 7,08 (2s, total ÍH),

5,00-4,88, 4,80-4,70 (2m, total ÍH), 3,60-3,22 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,43, 1,40 (2s, total 9H).

Exemplo 12B

N-Boc-N-metil-3-(4-tiazolil)-L-alanina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hÍdroxi-6-meti1-heptano

Utilizando o procedimento do exemplo IP com o ácido resultante do exemplo 12A obteve-se, após recristalização em acetato de etilo/hexano, o produto desejado com rendimento de 84%: TLC (10% metanol/90% clorofórmio) R_f = 0,61; ·*·Η RMN (CDC1₃) 8,73 (s, ÍH), 7,08 (d, ÍH), 6,33 (d largo, ÍH), 5,15-5,00 (m, ÍH), 2,82 (S, 3H), 1,43 (s, 9H), 0,92 (d, 3H), 0,83 (d, 3H).

Exemplo 12C

N-metil-3-(4-tiazolil)-L-alanina-amlda de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano

Utilizando o procedimento do exemplo ÍQ com o composto resultante do exemplo 12B obteve-se, após recristalização em / & U*4O

4813.PG.01

-43diclorometano/hexano, o produto desejado com rendimento de 54%: TLC (15% metanol/85% clorofórmio) Rf = 0,46; ¹H RMN (CDCl₃) 8,77 (d, ÍH), 7,02 (d, ÍH), 4,50 (largo ÍH), 4,35-4,22 (m, ÍH), 3,05 (dd, ÍH), 2,38 (s, 3H), 0,95 (d, 3H), 0,86 (d, 3H).

Exemplo 12D

Boc-(fenilmetil)alanina-N-metil-3-(4-tiazolil)-L-alanina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano

Trataram-se o composto resultante do exemplo 12C (103 mg, 0,250 mmol) e Boc-(homo)Phe-OH (85,0 mg, 0,30 mmol) em diclorometano (3 ml), a 0°C, com trietilamina (0,110 ml, 0,790 mmol) e BOP-CL (80,0 mg, 0,31 mmol). Após 4ha0°Cel9hà temperatura ambiente, evaporou-se a mistura e retomou-se o resíduo em acetato de etilo que foi lavado com solução de NaHCO₃ saturada, água, e salmoura; e então secou-se sobre NaSO₄ e evaporou-se. A cromatografia do resíduo sobre sílica gel com 50% de acetato de etilo em hexano produziu 154 mg (92%) do produto desejado: TLC (acetato de etilo) Rf = 0,51; ¹H RMN (CDC1₃) 8,83 (d, ÍH), 7,34-7,02 (m, 6H), 5,09 (d, ÍH), 4,96 (dd, ÍH), 3,73 (dd, ÍH), 3,00 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 0,97 (d, 3H), 0,90 (d, 3H).

Anal (C₃₆H₅₆N₄O₆S)

Cale: C, 64,26; H, 8,39; N, 8,33.

Encontrado: C, 63,88; H, 8,32; N, 8,18.

Exemplo 12E

H-(fenilmetil)alanina-N-metil-3-(4-tiazolil)-L-alanina-amida de (2S.3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3.4-di-hidroxi-6-meti1-heptano

Utilizando o procedimento do exemplo 1Q com o composto resultante do exemplo 12D obteve-se, após cromatografia sobre sílica gel com 3% de metanol em clorofórmio, o produto desejado (93%): p.f. 84-95°C; TLC (15% metanol/85% clorofórmio) R_f = 0,47. Anal (C₃₁H₄₈N₄O₄S.0,5 H₂0)

Cale: C, 64,00; H, 8,49; N, 9,63.

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4813.PG.01

-44Encontrado: C, 64,25; H, 8,24; N, 9,74.

Exemplo 12F (4-Metilpiperazin-l-il)sulfonil-(fenilmetil)alanina-N-metil-3-(4-tiazolil)-L-alanina-amida de (2S,3R,45)-2-amino-l-ciclo-tiexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano Agitaram-se o composto resultante do exemplo 12E (111 mg,

0,194 mmol), hidrocloreto de cloreto de (l-metilpiperazin-4il)sulfonilo (120 mg, 0,51 mmol, Matier et al. J. Med. Chem. 1972, 15, 538), e trietilamina (0,210 ml, 1,51 mmol) em tetra-hidrof urano (2 ml), à temperatura ambiente durante 18 h e depois a 45°C durante 24 h. Verteu-se a mistura para uma solução de NaHCO₃ saturada e extractou-se com acetato de etilo que foi lavado com salmoura, seco sobre Na₂SO₄ e evaporado. A cromatografia do resíduo sobre sílica gel com 2,8% de metanol em clorofórmio produziu 96,0 mg (67%) do produto desejado: p.f. 9Q-105°C; ¹H RMN (CDC1₃) 8,72, 8,52 (2d, total ÍH) , 2,95, 2,79 (2s, total 3H), 2,31, 2,27 (2s, total 3H).

Anal (c₃₆h₅₈n₆o₆s₂.0,5 h₂o)

Cale: C, 58,12; H, 7,99; N, 11,30.

Encontrado: C, 58,30; H, 7,67; N, 10,91.

Exemplo 13

Γ(l-Metilpiperazin-4-il)sulfonil1fenilalanina-3-(4-tiazolil)-L-alanina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano

Exemplo 13A

Éster benzi lico de Γ (l-metilpiperazin-4-il)sulfonin-fenilalanina

A uma suspensão de sal do ácido H-Phe-OBn-p-toluenossulfónico (1,67 g, 3,91 mmol) e hidrocloreto de cloreto de (1-metilpiperazin-4-il)sulfonilo (1,00 g, 4,25 mmol, Matier et al. J. Med. Chem. 1972, 15, 538) em diclorometano (7 ml) adicionou-se trietilamina (1,7 ml, 12 mmol). Após 24 h à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura com acetato de etilo que foi lavado com solução de NaHCO₃ saturada e salmoura, e então secou-se sobre

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-45Na₂SO₄ e evaporou-se para dar 1,65 g (100%) do produto desejado na forma de um óleo: TLC (15% metanol/85% clorofórmio) Rf = 0,52; ’-Η RMN (CDC1₃) 7,43-7,03 (m, 10H), 5,16 (s, 2H), 4,74 (d, ÍH) ,

4,31-4,21 (m, ÍH), 3,19-2,97 (m, 6H), 2,40-2,27 (m, 4H), 2,26 (s, 3H).

Exemplo 13B

Γ(l-Metilpiperazin-4-il)sulfonil1fenilalanina

Agitaram-se o composto resultante do exemplo 13A (1,64 g,

3,92 mmol) e Pd a 10%/C (0,13 g) em metanol (25 ml), sob uma atmosfera de hidrogénio durante 30 min. Adicionou-se Pd a 10%/C (0,27 g) e continuou-se a reacção durante um adicional de 2 h. Filtrou-se a mistura com lavagens de metanol quente, e evaporou—se para dar 1,19 g (93%) do produto desejado na forma de um sólido: p.f. >200°C; l-H RMN (DMSO-Dg) 7,83 (d, ÍH), 7,47-7,17 (m, 5H), 3,87-3,73 (m, ÍH), 3,03-2,63 (m, 6H), 2,25-2,10 (m, 4H), 2,12 (s, 3H).

Exemplo 13C

Γ(l-Metilpiperazin-4-il)sulfonil1fenilalanina-3-(4tiazolil)-L-alanina-amida de (2S,3R,45)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano

Utilizando o procedimento do exemplo IP com os compostos resultantes dos exemplos 1Q e 13B, obteve-se, após cromatografia sobre sílica gel com 2,5% de metanol em clorofórmio, o produto desejado (100%) na forma de um sólido: TLC (15% metanol/85% clorofórmio) R_f = 0,53; ^ΤΗ RMN (CDC1₃) 9,28 (d, ÍH), 8,85 (d, ÍH), 7,45-7,21 (m, 5H), 7,16 (d, ÍH), 6,54 (d, ÍH), 4,82 (d, ÍH), 4,74-4,66 (m, ÍH), 4,27-4,10 (m, 2H), 3,97-3,84 (m, ÍH), 3,54 (dd, ÍH), 4,41 (dd, ÍH), 2,78 (dd, ÍH) , 2,24 (s, 3H), 0,96 (d, 3H), 0,94 (d, 3H).

Anal (C₃₄H₅₄N₆O₆S₂)

Cale: C, 57,76; H, 7,70; N, 11,89.

Encontrado: C, 57,49; H, 7,79; N, 11,48.

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4813.PG.01

-46sfExemplo 14 (partes i-ccclxxxi)

Podem-se preparar os compostos seguintes utilizando os procedimentos descritos anteriormente:

(i) (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(ii) (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(iii) (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(1-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(iv) (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(v) (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(1-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(vi) (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonilJpropionil-(L)-leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(vii) (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(nor)leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(viii) (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(2-aminotiazol-4-il)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(ix) (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-metionina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(x) (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L) - (S-Me)Cys-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xi) (2S)-2-benzil-3-(piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xii) (2S)-2-benzil-3-(piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-

548

4813.PG.01

-4Ί-

-hidroxi-6-metil-heptano;

(xiii) (2S)-2-benzil-3-(piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(1-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano ?

(xiv) (2S)-2-benzil-3-(piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L) -(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xv) (2S)-2-benzil-3-(piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(l-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xvi) (2S)-2-benzil-3-(piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-leucina-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano;

(xvii) (2S)-2-benzil-3-(piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(nor)leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-i-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano;

(xvíii) (2S)-2-benzil-3-(piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(2-aminotiazol-4-il)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xix) (2S)-2-benzil-3-(piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-metionina-amida de (2S, 3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano ?

(xx) (2S)-2-benzil-3-(piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(S-Me)Cys-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano;

(xxi) (2S)-2-benzil-3-(2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L) -(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano ,· (xxii) (2S)-2-benzil-3-(2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano;

(xxiii) (2S)-2-benzil-3-(2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil—(L)—(1-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xxiv) (2S)-2-benzil-3-(2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xxv) (2S)-2-benzil-3-(2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionilii?

548 4813.PG.01

-(L)-(1-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xxvi) (2S)-2-benzil-3-(2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xxvii) (2S)-2-benzil-3-(2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(nor)leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xxviii) (2S)-2-benzil-3-(2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(2-aminotiazol-4-il)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexi1-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano;

(xxix) (2S)-2-benzil-3-(2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-metionina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xxx) (2S)-2-benzil-3-(2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(S-Me)Cys-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xxxi) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xxxii) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xxxiii) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(1-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xxxiv) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xxxv) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(1-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xxxvi) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano;

(xxxvii) (2S-2-benzil-3-(l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(nor)leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano;

548

4813.PG.01

-49(xxxviii) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil) propionil-(L)-(2-aminotiazol-4-il)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-Ami no-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano;

(xxxix) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)pro pionil-(L)-metionina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil -3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xl) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)propi onil-(L)-(S-Me)Cys-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4 -di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xli) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)pro pionil-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo -hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xlii) (2S)-2-benzil-3-(morfolin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(5 -tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di -hidroxi-6-metil-heptano;

(xliii) (2S)-2-benzil-3-(morfolin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(2 -tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di -hidroxi-6-metil-heptano;

(xliv) (2S)-2-benzil-3-(morfolin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(l -pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di -hidroxi-6-metil-heptano;

(xlv) (2S)-2-benzil-3-(morfolin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(3 -pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di -hidroxi-6-metil-heptano;

(xlvi) (2S)-2-benzil-3-(morfolin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(1 -imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di -hidroxi-6-metil-heptano;

(xlvii) (2S)-2-benzil-3-(morfolin-4-ilsulfonil)propionil-(L) -leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidro xi-6-metil-heptano;

(xlviii) (2S)-2-benzil-3-(morfolin-4-ilsulfonil)propionil-(L) -(nor)leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di -hidroxi-6-metil-heptano;

(xlix) (2S)-2-benzil-3-(morfolin-4-ilsulfonil)propionil-(L) -(2 -aminotiazol-4-il)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil -3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(1) (2S)-2-benzil-3-(morfolin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-metio nina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6 ,4*

548

4813.PG.01

-50-metil-heptano ?

(li) (2S)-2-benzil-3-(morfolin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(S-Me) Cys-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano ;

(Iii) (2S)-2-benzil-3-(morfolin-4-ilsulfonilJpropionil-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(liii) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsufonil)propionil-(L)-(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(liv) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(lv) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(1-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(lvi) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(lvii) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(l-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(lviii) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(lix) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(nor)leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(lx) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(2-aminotiazol-4-il)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(lxi) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-metionina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexi1-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(lxii) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(S-Me)Cys-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(lxiii) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(5-tiazolil)Ala-

J

548

4813.PG.01 —51—

-amida de (2S, 3R, 4S)-2-axnino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano?

(lxiv) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(lxv) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(1-pirazolil) Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(lxvi) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3^-di-hidroxi-õ-metil-heptano;

(lxvii) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)—(1-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano ?

(lxviii) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano?

(lxix) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(nor)leucina-Amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(lxx) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-metionina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(lxxi) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(S-Me)Cys-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(lxxii) (piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano; (lxxiii) (piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(lxxiv) (piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(lxxv) (piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(1-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(lxxvi) (piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(lxxvii) (piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(1-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

J

548

4813.PG.01

3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano; (lxxix) (piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(nor)leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano; (lxxx) (piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-metionina-amida de (2S, 3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano; (lxxxi) (piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(S-Me)Cys-amida de (2S, 3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(lxxxii) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(5-tiazolil)Alaamida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(lxxxiii) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(lxxxiv) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(lxxxv) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(1-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(lxxxvi) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-idroxi-6-metil-heptano;

(lxxxvii) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(1-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(lxxxviii) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(lxxxix) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(nor)leucina-Amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xc) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-metionina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano; (xci) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(S-Me)Cys-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xcii) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-672 548

4813.PG.01

-53«r

-meti1-heptano;

(xciii) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(2-tiazolil) Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xciv) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(1-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xcv) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(3-pirazo-lil)Ala-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xcvi) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(1-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xcvii) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-leucina-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xcviii) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(nor)leucina-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(xcix) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-metionina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(c) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(S-Me)Cys-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(ci) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(cii) (morfolin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano; (ciii) (morfolin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano; (civ) (morfolin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(l-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano; (cv) (morfolin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano; (cvi) (morfolin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(l-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

548

4813.PG.01

J

(cvii) (morfolin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-leucina-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(cviii) (morfolin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(nor)leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano; (cix) (morfolin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-metionina-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(cx) (morfolin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(S-Me)Cys-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(cxi) (morfolin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(cxii) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(cxiii) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(cxiv) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(cxv) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L) - (1-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(cxvi) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(cxvii) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-l-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(cxviii) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(cxix) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(nor)leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(cxx) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-metionina-Amina de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(cxxi) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(S-Me)Cys72 548

4813.PG.01

-55Wl

-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-me· til-heptano,· (cxxii) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil· -(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4 -di-hidroxi-6-metil-heptano;

(cxxiii) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil) - (homo) Phe- (L) -N-metil· -(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4 -di-hidroxi-6-meti1-heptano;

(cxxiv) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil -(1-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4 -di-hidroxi-6-metil-heptano;

(cxxv) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(3 -pirazolil)Ala-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di -hidroxi-6-metil-heptano;

(cxxvi) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil -(1-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4 -di-hidroxi-6-metil-heptano;

(cxxvii) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil -leucina-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidro xi-6-meti1-heptano;

(cxxviii) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil -(nor)leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di -hidroxi-6-metil-heptano;

(cxxix) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil -metionina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hi droxi-6-metil-heptano;

(cxxx) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(S -Me)Cys-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi -6-metil-heptano;

(cxxxi) (piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(5-tia zolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidro xi-6-metil-heptano;

(cxxxii) (piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(4-tia zolil)Ala-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidro xi-6-metil-heptano;

(cxxxiii) (piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(2-tia zolil)Ala-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidro xi-6-metil-heptano;

548

4813.PG.01

J

(cxxxiv) (piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(1-pira· zolil)Ala-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidro· xi-6-metil-heptano;

(cxxxv) (piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(3-pira· zolil)Ala-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidro· xi-6-metil-heptano;

(cxxxvi) (piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(1-imi· dazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hi droxi-6-metil-heptano;

(cxxxvii) (piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-leuci na-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-me til-heptano;

(cxxxviii) (piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(nor) leucina-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi -6-metil-heptano;

(cxxxix) (piperazin-4-ilsulfonil)-(homo) Phe-(L)-N-metilmetioni na-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-me til-heptano;

(cxl) (piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(S-Me)Cys -amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-me til-heptano;

(cxli) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)- (homo)Phe-(L)-N-metil-(5 -tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di -hidroxi-6-metil-heptano;

(cxlii) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(4 -tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di -hidroxi-6-metil-heptano;

(cxliii) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil -(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4 -di-hidroxi-6-metil-heptano;

(cxliv) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil -(1-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4 -di-hidroxi-6-metil-heptano;

(cxlv) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(3 -pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di -hidroxi-6-metil-heptano;

(cxlvi) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(1 -imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di

548

4813.PG.01

-hidroxi-6-metil-heptano;

(cxlvii) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil -leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidro xi-6-metil-heptano;

(cxlviii) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil) - (homo) Phe- (L)-N-metil-(nor)leucina-amida de (2S,3R_/4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di -hidroxi-6-meti 1-heptano;

(cxlix) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-me tionina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi -6-meti1-heptano;

(cl) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(S -Me)Cys-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi -6-metil-heptano;

(cli) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-me til-(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil -3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(clii) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-me til-(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil -3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(cliii) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-me til-(l-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil

3.4- di-hidroxi-6-metil-heptano ?

(cliv) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulf onil) - (homo) Phe- (L) -N-me til-(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil -3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(clv) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil) - (homo) Phe- (L) -N-metil-(l-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil

3.4- di-hidroxi-6-metil-heptano;

(clvi) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hi droxi-6-metil-heptano;

(clvii) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulf onil) - (homo) Phe- (L) -N-me til-(nor)leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4 -di-hidroxi-6-metil-heptano;

(clviii) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N

-metil-metionina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-i-ciclo-hexil-3,4

-di-hidroxi-6-metil-heptano ?

(clix) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-me

548

4813.PG.01

£

til-(S-Me)Cys-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(clx) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-me til-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil -3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(clxi) (morfolin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(5-tiazo lil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi -6-metil-heptano;

(clxii) (morfolin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(2-tiazo lil)Ala-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi -6-meti1-heptano;

(clxiii) (morfolin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(1-pira zolil)Ala-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidro xi-6-metil-heptano;

(clxiv) (morfolin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(3-pirazo lil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi -6-meti1-heptano;

(clxv) (morfolin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(1-imidazo lil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi -6-metil-heptano ,· (clxvi) (morfolin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-leucina -amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3_z4-di-hidroxi-6-me til-heptano;

(clxvii) (morfolin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(nor)leu cina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6 -metil-heptano;

(clxviii) (morfolin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-metioni na-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-me til-heptano;

(clxix) (morfolin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(S-Me) Cys-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6 -metil-heptano;

(clxx) (morfolin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(4-tiazo lil)-Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidro xi-6-metil-heptano;

(clxxi) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N

-metil-(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil

-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

-5972 548

4813.PG.01

(clxxii) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S, 3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(clxxiii) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(clxxiv) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L) -N-metil-(l-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(clxxv) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(clxxvi) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(1-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano?

(clxxvii) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano ?

(clxxviii) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L) -N-metil-(nor)leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(clxxix) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-metionina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(clxxx) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(S-Me)Cys-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(clxxxi) (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonilJpropionil-(L)-(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(clxxxii) (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropilJbutano;

(clxxxiii) (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(clxxxiv) (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(1-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-he72 548

4813.PG.01

-60xil—3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(clxxxv) (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propio nil-(L)-(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-he xil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(clxxxvi) (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)pro pionil-(L)-(1-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo -hexi1-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(clxxxvii) (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)pro pionil-(L)-leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4 -di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(clxxxviii) (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)pro pionil-(L)-(nor)leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amina-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(clxxxix) (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)pro pionil-(L)-(2-aminotiazol-4-il)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l -ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cxc) (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil -(L)-metionina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di -hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cxci) (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil

-(L)-(S-Me)Cys-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di -hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cxcii) (2S)-2-benzil-3-(piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L) -(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4 -di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cxciii) (2S)-2-benzil-3-(piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L) -(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4 -di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cxciv) (2S)-2-benzil-3-(piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L) -(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4 -di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cxcv) (2S)-2-benzil-3-(piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L) -l-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4 -di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cxcvi) (2s)-2-benzil-3-(piperazil-4-ilsulfonil)propionil-(L)

-(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4

-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cxcvii) (2S)-2-benzil-3-(piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)

548

4813.PG.01

J

-(1-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cxcviii) (2S)-2-benzil-3-(piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-leucina-amida de (2S, 3R, 4S) -2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cxcix) (2S)-2-benzil-3-(piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L) -(nor)leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cc) (2S)-2-benzil-3-(piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(2-aminotiazolil-4-il)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cci) (2S)-2-benzil-3-(piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-metionina-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccii) (2S)-2-benzil-3-(piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L) — (S— Me)Cys-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cciii) (2S)-2-benzil-3-(2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cciv) (2S)-2-benzil-3-(2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccv) (2S)-2-benzil-3-(2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccvi) (2S)-2-benzil-3-(2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(1-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccvii) (2S)-2-benzil-3-(2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccviii) (2S)-2-benzil-3-(2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil- ( L) -(1-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4- (ciclopropil) butano ,· (ccix) (2S)-2-benzil-3-(2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

548

4813.PG.01

-62ΊΙ

(ccx) (2S)-2-benzil-3-(2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(nor)leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxi) (2S)-2-benzil-3-(2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(2-aminotiazol-4-il)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxii) (2S)-2-benzil-3-(2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-metionina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxiii) (2S)-2-benzil-3-(2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(S-Me)Cys-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxiv) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxv) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexi1-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxvi) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(1-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxvii) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxviii) (2)-2-benzil-3-(l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(1-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxix) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxx) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(nor)leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxxi) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(2-aminotiazol-4-il)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxxii) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-metionina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-he72 548

4813.PG.01

J ί

-63xil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxxiii) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(S-Me)Cys-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxxiv) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxxv) (2S)-2-benzil-3-(morfolin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxxvi) (2S)-2-benzil-3-(morfolin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxxvii) (2S)-2-benzil-3-(morfolin-4-ilsulfonil)propionil-(L) -(l-pirazolil)Ala-amida de (2S_/3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxxviii) (2S)-2-benzil-3-(morfolin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxxix) (2S)-2-benzil-3-(morfolin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(1-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano ?

(ccxxx) (2S)-2-benzil-3-(morfolin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-leucina-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi -4-(ciclopropil)butano;

(ccxxxi) (2S)-2-benzil-3-(morfolin-4-ilsulfonil)propionil-(L) -(nor)leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxxxii) (2S)-2-benzil-3-(morfolin-4-ilsulfonil)propionil-(L) -(2-aminotiazol-4-il)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropilJbutano;

(ccxxxiii) (2S)-2-benzil-3-(morfolin-4-ilsulfonil)propionil-(L) -metionina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxxxiv) (2S)-2-benzil-3-(morfolin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(S-Me)Cys-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxxxv) (2S)-2-benzil-3-(morfolin-4-ilsulfonil)propionil-(L)72 548

4813.PG.01

-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano ?

(ccxxxvi) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil) propionil-(L)-(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4- (ciclopropil)butano;

(ccxxxvii) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L) - (4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxxxviii) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxxxix) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil) propionil-(L)-(1-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxl) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxli) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(l-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxlii) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxliii) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(nor)leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxliv) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(2-aminotiazol-4-il)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxlv) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-metionina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxlvi) (2S)-2-benzil-3-(l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(S-Me)Cys-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxlvii) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

'as»

548

4813.PG.01

J

-65(ccxlviii) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxlix) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil )butano;

(ccl) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(1-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil )butano;

(ccli) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil )butano;

(cclii) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(1-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccliii) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccliv) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(nor)leucina-Amida de (2S,3R_/4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil )butano;

(cclv) (1-metilpiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-metionina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cclvi) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(S-Me)Cys-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil) butano;

(cclvii) (piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil) butano;

(cclviii) (piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil) butano;

(cclix) (piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cclx) (piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(l-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)72 548

4813.PG.01

butano;

(cclxi) (piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)—(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil) butano;

(cclxii) (piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(1-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil) butano;

(cclxiii) (piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-leucina-amida de (2S, 3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cclxiv) (piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(nor)leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cclxv) (piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-metionina-amida de (2S, 3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-ciclopropil)butano;

(cclxvi) (piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(S-Me)Cys-amida de (2S, 3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cclxvii) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil )butano;

(cclxviii) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cclxix) (2-oxo-piperazin-4-ilsulf onil)Phe-(L)-(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cclxx) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(1-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil )butano;

(cclxxi) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil )butano;

(cclxxii) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(1-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cclxxiii) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-leucina-amida

548

4813.PG.01

Λ

4’ • _li=. ·

de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil) butano;

(cclxxiv) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(nor)leucina-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cclxxv) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-metionina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cclxxvi) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)—(S-Me)Cys-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cclxxvii) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cclxxviii) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(2-tiazolil ) Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi -4-(cic1opropi1)butano;

(cclxxix) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(1-pirazolil ) Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cclxxx) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cclxxxi) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(1-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cclxxxii) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil )butano;

(cclxxxiii) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(nor)leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cclxxxiv) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-metionina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cclxxxv) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(S-Me)Cys-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil )butano;

548

4813.PG.01

-68ί'· r·

(cclxxxvi) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(4-tiazolil ) Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cclxxxvii) (morfolin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil )butano;

(cclxxxviii) (morfolin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cclxxxix) (morfolin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(1-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxc) (morfolin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxci) (morfolin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(1-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil) butano;

(ccxcii) (morfolin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-leucina-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano; (ccxciii) (morfolin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(nor)leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxciv) (morfolin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-metionina-amida de (2S, 3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxcv) (morfolin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(S-Me)Cys-amida de (2S, 3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxcvi) (morfolin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxcvii) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidro-xi-4-(ciclopropil)butano;

(ccxcviii) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(4-tiazolil )Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

548

4813.PG.01

J

(ccxcix) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(2-tiazo lil)Ala-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi -4-(ciclopropil)butano;

(ccc) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(1-pirazo lil)Ala-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi -4-(ciclopropil)butano;

(ccci) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(3-pirazo lil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi -4-(ciclopropil)butano;

(cccii) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(1-imida zolil)Ala-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidro xi-4-(ciclopropil)butano;

(ccciii) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-leucina -amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ci clopropil)butano;

(ccciv) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(nor)leu cina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4 -(ciclopropil)butano;

(cccv) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-metionina -amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ci clopropil)butano;

(cccvi) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(S-Me)Cys -amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ci clopropil)butano;

(cccvii) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil -(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4 -di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccviii) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil -(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4 -di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccix) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil -(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4 -di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccx) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(1 -pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di -hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxi) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil -(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4

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4813.PG.01

J

-70Λ’ •í*’

7? (?/

-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxii) (1-metilpiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil -(1-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4 -di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxiii) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil -leucina-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidro xi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxiv) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil -(nor)leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di -hidroxi-4-(ciclopropil)butano);

(cccxv) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil -metionina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hi droxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxvi) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil -(S-Me)Cys-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hi droxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxvii) (piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(5-tia zolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidro xi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxviii) (piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(4 -tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di -hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxix) (piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(2-tia zolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidro xi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxx) (piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(1-pira zolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidro xi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxxi) (piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(3-pira zolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidro xi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxxii) (piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(1-imi dazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hi droxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxxiii) (piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-leuci na-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ci clopropil)butano;

(cccxxiv) (piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(nor)

548

4813.PG.01

leucina-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi -4—(ciclopropil)butano;

(cccxxv) (piperaz in-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-metio nina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4 -(ciclopropil)butano;

(cccxxvi) (piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(S-Me) Cys-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4 -(ciclopropil)butano;

(cccxxvii) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil -(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4 -di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxxviii) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-me til-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil -3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxxix) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil -(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4 -di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxxx) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil -(1-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4 -di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxxxi) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil -(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4 -di-hidroxi-4-(ciclopropi1)butano;

(cccxxxii) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil -(1-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4 -di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxxxiii) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-me til-leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hi droxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxxxiv) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-me til-(nor)leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4 -di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxxxv) (2-oxo-piperaz in-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil -metionina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hi droxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxxxvi) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil

-(S-Me)Cys-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hi droxi-4-(ciclopropil)butano;

548

4813.PG.01

J

(cccxxxvii) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L) -N-metil-(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano ?

(cccxxxviii) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)-(homo) Phe-(L)-N-metil-(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxxxix) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(1-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil -3,4-di-hídroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxl) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxli) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(1-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxlii) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxliii) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(nor)leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxliv) (l-metil-homopxperazxn-4-xlsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-metionina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxlv) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(S-Me)Cys-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxlvi) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-Nmetil-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexxl-3,4-di-hidroxx-4-(ciclopropil)butano;

(cccxlvii) (morfolin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxlviii) (morfolin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(cccxlix) (morfolin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(1-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hi-

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J

droxi-4-(ciclopropi1)butano;

(cccl) (morfolin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(3-pira zolil)Ala-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidro xi-4-(ciclopropil)butano;

(cccli) (morfolin)-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(1-imi dazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hi droxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccclii) (morfolin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-leucina -amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ci clopropil)butano;

(cccliii) (morfolin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(nor) leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi -4-(ciclopropil)butano;

(cccliv) (morfolin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-metioni na-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4 -(ciclopropil)butano;

(ccclv) (morfolin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(S-Me) Cys-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4 -(ciclopropil)butano;

(ccclvi) (morfolin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(4-tia zolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidro xi-4-(ciclopropil)butano;

(ccclvii) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L) -N-metil-(5-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-he xil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccclviii) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe -(L)-N-metil-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo -hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccclix) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L) -N-metil-(2-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-he xi1-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccclx) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N -metil-(1-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo -hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccclxi) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)

-N-metil-(3-pirazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-he xil-3,4-di-hiodroxi-4-(ciclopropil)butano ;

(ccclxii) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)

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4813.PG.01

-N-metil-(1-imidazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccclxiii) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccclxiv) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(nor)leucina-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccclxv) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L) — -N-metil-metionina-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccclxvi) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L) -N-metil-(S-Me)Cys-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccclxvii) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(2-aminotiazol-4-il)Ala-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccclxviii) (piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(2-aminotiazol-4-il)Ala-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccclxix) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(2-aminotiazol-4-il)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccclxx) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(2-aminotiazol-4-il)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccclxxi) (morfolin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(2-aminotiazol-4-il)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccclxxii) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)Phe-(L)-(2-aminotiazol)-4-il)Ala-amida de (2S,3R,4R)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccclxxiii) (l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(2-aminotiazol-4-il)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexi1-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccclxxiv) (piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(2-aminotiazol)-4-il)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

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J

-75...

(ccclxxv) (2-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(2-aminotiazol-4-il)Ala-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccclxxvi) (l-metil-homopiperazin-4-ilsulf onil) - (homo) Phe- (L) -N-metil-(2-aminotiazol-4-il)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccclxxvii) (morfolin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(2-aminotiazol-4-il)Ala-amida de (2S,3R, 4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccclxxviii) (l-metil-l-oxo-piperazin-4-ilsulfonil)-(homo)Phe-(L)-N-metil-(2-aminotiazol-4-il)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccclxxix) (2S)-2-(naft-l-ilmetil)-3-(l-metil-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano;

(ccclxxx) (morfolin-4-ilsulfonil) (l-naftil)ala-(L)-N-metil-(2-aminotiazol-4-il)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano;

(ccclxxxi) (2S)-2-(naft-l-ilmetil)-3-(l-metil-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano.

Exemplo 15

Preparação alternativa de (2S,3R,4S)-N-BOC-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano

Exemplo 15A (4S,5R)-2,2-dimetil-4-(isobutil)-1-eno)-5-hidroximetil-l,3-dioxolano

Preparou-se 2,3-O-isopropilideno-D-eritrose por processos da literatura (Cohen, N. et al., J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 3661), em ácido D-isoascórbico. A uma suspensão de isopropiltrifenilfosfina (121 g, 2,4 equiv., 0,314 mol) em tetra-hidrofurano (1,5 1) a -40°C sob azoto, adicionou-se, gota a gota, n-butil-litio (solução l,6M em hexanos) (197 ml, 2,4 equiv.). Adicionou-se também a eritrose (21 g, 1 equiv, 0,131 mol) em tetra-hidrofurano (231 ml), gota a gota, mantendo a temperatura a -40°C.

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J

Permitiu-se então que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se sob azoto durante 20 horas e então interrompeu-se pela adição de cloreto de amónio (77 g). Removeu-se o material insolúvel por filtração através de Celite e concentrou-se o filtrado a pressão reduzido para dar um resíduo que se extractou (4x) com éter. Lavaram-se os extractos de éter combinados, com água e salmoura, secaram-se sobre sulfato de magnésio, e concentraram-se in vacuo para dar um óleo amarelo. A cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo a 20% em hexanos produziu o composto do título (13,0 g, 53%). ¹H RMN (CDC1₃, 300 MHz) δ 1,4 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 3,57 (t de d, J = 1,5 Hz, J = 6 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 6Hz, 8HZ, ÍH), 4,44 (q, J = 9HZ, 9Hz, ÍH) , e 5,75 (d, J = 9Hz, ÍH). EM (DCI/NH₃) m/e 204 (M+H+NH₃)⁺.

Exemplo 15B (4S,5R)-2,2-dimetil-4-f isobutil-l-eno)-5-(formil-N-benzilimino)-1,3-dioxolano

A cloreto de oxalilo (1,66 ml, 1,1 equiv.) em cloreto de metileno (29 ml) arrefecido a -60°C, adicionou-se dimetilsulfóxido (2,01 ml, 2,2 equiv.) em cloreto de metileno (5,5 ml). Após 2 minutos, adicionou-se uma solução do produto do exemplo 15A em cloreto de metileno (10 ml). Após agitação durante 15 minutos a -60°C, adicionou-se trietilamina (8,23 ml, 5 equiv.). Após agitação durante um adicional de 5 minutos, permitiu-se que a mistura reaccional aquecesse até à temperatura ambiente. Adicionou-se água e separaram-se as fases. Extractou-se a fase aquosa com clorofórmio (2x) e lavaram-se os extractos orgânicos combinados com ácido clorídrico a 1% e sulfito de sódio a 5%, secaram-se sobre sulfato de magnésio, e concentraram-se sob pressão reduzida para dar o produto bruto. A cromatografia sobre sílica gel eluindo com 10% de éter em hexanos produziu o aldeído (1,26 g, 57%). ^ΧΗ RMN (CDC1₃, 300 MHz) δ 1,45 (s, 3H) , 1,62 (s, 3H) , 1,73 (S, 3H), 1,77 (S, 3H), 4,35 (m, ÍH), 5,14 (m, 2H), 9,58 (d, J = 6HZ, ÍH).

Ao aldeído (1,26 g, 6,84 mmol) dissolvido em tolueno (32 ml) adicionou-se sulfato de magnésio (1,64 g, 2 equiv.); arrefeceu-se

-7772 548

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então a mistura reaccional a 0-5°C. Adicionou-se benzilamina (746 μΐ, 1 equiv.) e agitou-se a mistura reaccional a 0-5°C durante 90 minutos e então concentrou-se a pressão reduzida. Adicionou-se cloreto de metileno, removeu-se o material insolúvel por filtração, e removeu-se o solvente a pressão reduzida para dar o composto do título. ^XH RMN (CDC1₃, 300 MHz) δ 1,42 (s, 3H), 1,57 (S, 3H), 1,63 (S, 3H), 1,68 (s, 3H), 4,53 (d, J = 12Hz, ÍH), 4,62 (d, J = 6Hz, ÍH), 4,70 (d, J = 12Hz, ÍH), 5,05 (dd, J = 9Hz, 6Hz, ÍH), 5,15 (d, J = 9Hz, ÍH), 7,20-7,37 (m, 5H), 7,64 (d, J = 6Hz,

ÍH)

Exemplo 15C (4S,5R)-2,2-dimetil-4-(isobutil-l-eno)-5-Γ fIS)-l-benzilamino-2-ciclo-hexil)etil-l,3-dioxolano

Aqueceu-se hepta-hidrato de cloreto de cério (III) (11 g, 5 equiv.) a 150°C sob um vácuo de 20 Pa (0,15 mm de mercúrio) durante 2 horas com agitação. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se tetra-hidro-furano (30 ml). Agitou-se a mistura durante 2 horas e então arrefeceu-se a -40°C.

Preparou-se o reagente de Grignard pela adição, gota a gota, de brometo de ciclo-hexilmetilo (4,12 ml, 30 mmol) dissolvido em tetra-hidrofurano (30 ml) a magnésio (717 mg, 30 mmol) e 1,2-dibromoetano (4-5 gotas). Após a mistura reaccional ter arrefecido até à temperatura ambiente, canulou-se para a solução de cloreto de cério (III) arrefecida e agitou-se durante 30 minutos. Permitiu-se que a mistura reaccional aquecesse até à temperatura ambiente, agitou-se durante 2 horas, e arrefeceu-se a -40°C.

Canulou-se uma solução do produto do exemplo 15B (1,62 g, 5,90 mmol, 1 equiv.) em THF, para a mistura reaccional arrefecida. Permitiu-se que a mistura reaccional aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Então adicionou-se éter seguido por solução de bicarbonato de sódio saturada. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre cloreto de magnésio, e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o composto bruto (2,38 g, 100%). A cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo a 20% em hexano produziu o produto do título (368 mg, 17%). ^ΤΗ RMN (CDC1₃, 300 MHz) δ 2,79 (t de d, J = 3Hz, 7,5Hz,

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-787

6Hz,

J =

ÍH), 3,45 (d, J = 6Hz, 2H), 3,86 (s, ÍH), 4,08 (d de d, J = 9Hz, ÍH), 4,76 (d de d, J = 10,5Hz, 6Hz , ÍH), 5,26 (d, 10,5Hz, ÍH). EM (DCI/NH3) m/e 372 (M+H)⁺.

Exemplo 15D (2S,3R,4S)-N-Boc-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano.

Dissolveu-se o produto do exemplo 15C (39 mg, 0,105 mmol) em metanol ácido, tratou-se com paládio sobre carbono, e colocou-se sob 405 kPa (4 atmosferas) de hidrogénio durante 24 horas. Removeu-se o catalisador por filtração através de Celite e concentrou-se o filtrado a pressão reduzida para dar o sal da amina (29 mg, 100%). EM (DCI/NH₃) m/e 228 (M+H)⁺, 244 (M+H+NH₃)⁺.

Ao sal da amina (14,1 mg, 0,058 mmol), dissolvido em cloreto de metileno (1 ml), adicionou-se N-metilmorfolina (NMM) (164 μΐ,

2,5 equiv,) seguida de dicarbonato de di-terc-butilo (15 mg, 1,2 equiv.). Agitou-se a mistura reaccional durante a noite e então lavou-se com bicarbonato de sódio saturado, secou-se sobre sulfato de magnésio, e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o composto do título (15,3 mg, 77%). ^XH RMN (CDC1₃, 300 MHz) δ 0,89 (d, J = 7Hz, 3H), 0,95 (d, J = 7Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,94 (m, ÍH), 3,20 (d, J = 8Hz, ÍH), 3,34 (m, ÍH), 4,04 (largo m, 2H), 4,25 (bd, ÍH), 4,55 (bd, ÍH).

Exemplo 16

Preparação de Alternativa (2S,3R,4S)-N-Boc-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano

Exemplo 16A (2S,3R)-3-(1-metoxi-l-metil)etoxi-l,2-epoxi-4-penteno

A (2S,3R)-l,l-epoxipent-4-en-3-ol (Schreiber, S.L.; Schreiber, T.S.,; Smith, D.B.; J. Amer. Chem. Soc. . 1987, 109, 1525) (4,0g, 40 mmol) e 2-metoxipropeno (10 equivalentes) dissolvidos em diclorometano (50 ml) e arrefecidos num banho de água gelada, adiciona-se p-toluenossulfonato de piridínio (0,1 equivalentes). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 24

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9^·

-79ífv horas e interrompe-se a reacção com solução de bicarbonato de sódio saturada. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e remove-se o solvente por destilação. A destilação com vácuo produz o produto do título.

Exemplo 16B (4S,5R)-2,2-dimetil-4-isobutil-5-vinil-l,3-dioxolano

Adiciona-se cloreto de isopropilmagnésio (2M em éter dietílico) (10 ml, 20 mmol), a uma mistura de iodeto cuproso (418 mg, 2,2 mmol) em tetra-hidrofurano anidro arrefecido a -70°C. Agita-se a mistura durante 20 minutos e adiciona-se uma solução do produto do exemplo 16A (14 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (10 ml). Após agitação durante 2 horas, verte-se a mistura reaccional para cloreto de amónio aquoso saturado. Extracta-se a solução com acetato de etilo, e secam-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de magnésio e concentram-se sob pressão reduzida para dar o produto de adição.

Ao álcool bruto dissolvido em diclorometano adiciona-se ácido camforsulfónico (500 mg). Agita-se a reacção à temperatura ambiente durante 24 horas e verte-se para solução de bicarbonato de sódio saturada. Separam-se os solventes orgânicos, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se por destilação para dar o composto do título.

Exemplo 16C (4S.5R)-2,2-dimetil-4-isobutil-5-formil-1,3-dioxolano Arrefece-se a -78°C uma solução em diclorometano do produto do exemplo 16B (1 g) e passa-se uma corrente de ozono através da solução até persistir uma cor azul. Remove-se o excesso de ozono com ebulição de azoto e adiciona-se sulfito de dimetilo (1 ml). Permite-se que a mistura reaccional aqueça até à temperatura ambiente e agita-se durante a noite. Removem-se os solventes sob pressão reduzida, e obtêm-se o composto do título seguidamente a purificação por cromatografia em sílica gel.

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-80X'·

Exemplo 16D (2S,3R,4S)-N-Boc-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-met i1-heptano

Pode-se tratar o produto do exemplo 16C sequencialmente com benzilamina e ciclo-hexilmetilo de Grignard e depois N-proteger de acordo com os procedimentos descritos nos exemplos 15B, 15C e 15D, respectivamente, para proporcionar o produto desejado.

Exemplo 17

Preparação de Sais de (2S)-2-benzil-3-(l-metil-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano

Exemplo 17A

Sal hidrocloreto de (2S)-2-benzil-3-(l-metil-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-met i1-heptano

Adicionou-se cloreto de acetilo (3,27 g, 41,65 mmol) a etanol (150 ml) a 5°C. Agitou-se a mistura durante duas horas a 5^eC e adicionou-se a uma suspensão do produto do exemplo IR (30 g,

42,5 mmol) em etanol (150 ml) a 5°C. Após 2 horas, filtrou-se a mistura e removeu-se o solvente sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno (300 ml) e precipitou-se o produto desejado pela adição de heptano/acetato de etilo 3:1 (1500 ml) ou éter dietílico (1500 ml) ou éter t-butílico (1500 ml). Anal, calc. para C₃₅H₅₆N₅O₆S₂C1.0,5 H₂O: C, 55,94; H, 7,65; N, 9,32; Cl, 4,72; S, 8,53. Encontrado: C, 56,06; H, 7,58; N, 9,30; Cl, 4,95; S, 8,17.

Exemplo 17B

Sal metanossulfonato de (2S)-2-benzil-3-(l-metil-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano

Adicionou-se ácido metanossulfónico (0,264 g, 2,74 mmol) a

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J

-81uma suspensão do produto do exemplo IR (2,0 g, 2,84 ramol/ em cloreto de metileno (20 ml). Agitou-se a mistura durante 3 horas e filtrou-se. Precipitou-se o produto desejado pela adição de heptano/acetato de etilo 3:1 (100 ml) ou éter dietílico (100 ml) ou éter metil-t-butílico. Anal calc para ^C36^H59^N5°9^S3·⁰'^{5 H}2^0: C, 53,31; H, 7,46; N, 8,63; S, 11,86. Encontrado: C, 53,32; H, 7,49; N, 8,54; S, 11,91.

Exemplo 17C

Sal di-hidrocloreto de (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil-L-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)~

-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano Dissolveu-se o composto resultante do exemplo IR (200,4 mg,

0,284 mmol) em etanol (5 ml) com aquecimento. Após a solução ter arrefecido até à temperatura ambiente, tratou-se com ácido clorídrico 4,8M em dioxano (175 μϊ, 0,84 mmol). Após repouso durante 15 minutos, concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida para dar o composto do título na forma de um sólido branco (226,7 mg, 99,8%). Anal. calc. para C₃₅H₅₇N₅O₆S₂Cl2: C, 53,97; N, 7,38; N, 8,99; Cl, 9,10. Encontrado: C, 53,04; H, 7,28; N, 8,80; Cl, 8,81.

Exemplo 17D

Sal do ácido fosfórico de (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil-L-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S.3R.4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano

Ao composto resultante do exemplo IR (999 mg, 1,415 mmol) dissolvido em etanol quente (25 ml) e arrefecido até à temperatura ambiente, adicionou-se ácido fosfórico 0,694M (2,00 ml, 1,39 mmol). Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo para dar um sólido amorfo que se triturou com éter para dar o composto do título na forma de um sólido branco (1,0299 g, 91%). Anal calc. para C₃₅H₅₈N₅O₁₀S₂P.0,75 H₂0: C, 51,42; H, 7,34; N, 8,57; S, 7,84; P, 3,79. Encontrado: C, 51,77; H, 7,21; N, 8,55; S, 7,44;

P, 3,26.

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J

Exemplo 17E

Sal de ácido cítrico de (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil-L-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S.3R.4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano Retomou-se o composto resultante do exemplo IR (2,0616 g,

2,92 mmol), em etanol (25 ml) e colocou-se num banho a 75°C até se dissolver. Após a dissolução, colocou-se a mistura reaccional num banho de gelo e arrefeceu-se até a temperatura interna descer para 10°C. Então, adicionou-se ácido cítrico (550,3 mg, 2,864 mmol), removeu-se o banho de arrefecimento, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos e então concentrou-se sob pressão reduzida para dar um resíduo. Lavou-se o resíduo com éter e então triturou-se com éter e agitou-se para dar o composto do título na forma de um sólido branco (2,0709 g, 79%). Anal, calc. para C₄^Hg₃NgO-^₃S2«l/4 Η2θ· C, 53,33; H, 7,18; N, 7,58; S, 6,95. Encontrado: C, 53,66; H, 7,16; N, 7,49; S, 6,56.

Exemplo 17F

Sal di-hidrogeneo-citrato de sódio de (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil-L-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano

Ao composto resultante do exemplo IR (1,5962 g, 2,261 mmol) dissolvido em etanol (25 ml) a 80°C e arrefecido até à temperatura ambiente adicionou-se sal mono-sódico de ácico cítrico (475 mg, 2,219 mmol). Após agitação durante 15 minutos , adicionou-se água (5 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional a 50°C durante 15 minutos e adicionou-se água adicional (2,5 ml seguidos de 1 ml). Após agitação a 50°C durante um adicional de 15 minutos, concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo obtido com éter (3x) e então adicionou-se éter (80 ml) e agitou-se a mistura durante a noite para dar o produto do título na forma de um sólido branco (1,55 g, 75%). Anal. calc. para ^C41^H62^N5°13^S2^Na·⁰'^{5 H}2^{0: C}' ⁵³/⁰⁰'’ H, 6,83; N, 7,54; Na, 2,47. Encontrado: C, 52,61; H, 6,75; N, 7,32; Na, 2,42.

J

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-83- r > /

...... ' '

Exemplo 17G

Sal di-hidrogeno-citrato de potássio de (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil-L-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S, 3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano

Ao composto resultante do exemplo IR (1,0345 g, 1,456 mmol) dissolvido em etanol quente (25 ml) e arrefecido até à temperatura ambiente, adicionou-se ácido cítrico (282 mg, 1,468 mmol). Após se ter dissolvido o ácido cítrico, adicionou-se hidróxido de potássio 0,733M (2,00 ml, 1,47 mmol) seguido por água (6 ml). Agitou-se a mistura reaccional até se tornar límpida e então concentrou-se sob pressão reduzida para dar um resíduo. Triturou-se o resíduo com éter para dar o composto do título na forma de um sólido branco (1,1716 g, 85%). Anal calc. para £4ΐ^Η62^5°13θ2·Κ^: C, 52,60; H, 6,68; N, 7,48; K, 4,18. Encontrado: C, 51,47; H, 6,58; N, 7,09; K, 4,67.

Exemplo 17H

Sal di-hidrogeno-citrato de colina de (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil-L-(4-tiazolil )Ala-amida de (2S.3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano

Aqueceu-se a 80°C o composto resultante do exemplo IR (917 mg, 1,299 mmol) em etanol (25 ml) até se dissolver e então arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Adicionou-se di-hidrogeno citrato de colina (376 mg, 1,273 mmol), e agitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos. Adicionou-se água (2 ml), e quando a solução se tornou límpida, concentrou-se sob pressão reduzida para dar um sólido branco. Triturou-se este sólido com éter e filtrou-se para dar o produto do título na forma de um pó branco (1,1915 g, 92%). Anal calc. para C46H₇₆N6O₁₄S2: C, 55,18; H, 7,65; N, 8,39. Encontrado: C, 55,37; H, 7,69; N, 8,38.

Exemplo 171

Sal citrato de trizma de (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil-L-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)~

-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano Dissolveu-se o composto resultante do exemplo IR (763,8 mg,

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J

-84* .Ϊ

1,082 mmol) em etanol (25 ml) com aquecimento a 70°C e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Adicionou-se ácido cítrico (207,8 mg, 1,082 mmol) e agitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos. Adicionou-se Trizma (tris[hidroximetil ]aminometano) (130,5 mg, 1,077 mmol) e agitou-se a mistura reaccional durante um adicional de 15 minutos. Adicionou-se água (2,5 ml) e após agitação durante 15 minutos, resultou uma solução límpida. A concentração sob pressão reduzida produziu um resíduo que se retomou em etanol (20 ml), se aqueceu ligeiramente para efectuar a dissolução, e se concentrou sob pressão reduzida para dar um resíduo que se triturou com éter para dar o produto do título na forma de um sólido branco (872,2 mg, 79%). Anal. calc. para ₄NgO-^gS₂.1,0 H₂0: C, 52,11; H, 7,38; N, 8,10; S, 6,18. Encontrado: C, 52,31; H, 7,31; N, 8,00; S, 5,80.

Os compostos do presente invento podem-se utilizar na forma de sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Estes sais incluem, mas não estão limitados aos seguintes:

acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, camforato, camforssulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanossulfonato, gluco-heptonato, glicerofosfato, hemissulfato, heptonato, hexanoato, fumarato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidro-iodeto, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, ni-cotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, tosilato e undecanoato. Também se podem quaternizar os grupos contendo azoto básico com agentes tais como halogenetos de alquilo inferior, tais como cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo, e butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, e diamilo, halogenetos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo, halogenetos de aralquilo como brometos de benzilo e de fenetilo, e outros. Obtêm-se assim produtos solúveis ou dispersáveis em água ou óleo.

Os exemplos de ácidos que se podem empregar para formar os

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4' sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e ácidos orgânicos tais como ácidos oxálico, ácido maleico, ácido succínico, ácido metanossulfónico e ácido cítrico. Outros sais incluem sais com metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, tais como sódio, potássio, cálcio ou magnésio, ou com bases orgânicas.

Podem-se também utilizar os compostos do presente invento na forma de pró-drogas as quais incluem ésteres. Exemplos destes ésteres incluem um composto de fórmula (I) hidroxilo-substituido que se tenha acilado com um resíduo aminoácido bloqueado ou desbloqueado, uma função fosfato, ou um resíduo hemissuccinato. Os ésteres de aminoâcidos de interesse particular são a glicina e a lisina; no entanto, também se podem utilizar outros resíduos de aminoácido. Estes ésteres servem como pró-drogas dos compostos do presente invento e servem para aumentar a solubilidade destas substâncias no aparelho gastrintestinal. As pró-drogas convertem-se metabolicamente in vivo no composto progenitor de fórmula (I). A preparação dos ésteres pró-drogas realiza-se fazendo reagir um composto de fórmula (I) substituído com hidroxilo, com um derivado aminoacilo, fosforilo ou hemissuccinilo activado. Desprotege-se então o produto resultante para proporcionar o éster pró-droga desejado. Outras pró-drogas incluem um composto de fórmula I substituído com hidroxilo no qual o grupo hidroxilo está funcionalizado com um substituinte de fórmula -CH(R₂q)OC(O)R₂₁ ou -CH(R₂₀)OC(S)R₂₁ em que R₂₁ é alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, ou haloalcoxi e R₂₀ é hidrogénio, alquilo inferior, haloalquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo ou dialquilaminocarbonilo. Estas pró-drogas podem-se preparar por condensação do grupo hidroxilo com um aldeído activado seguido por acilação do hemiacetal intermediário.

Os novos compostos do presente invento possuem um excelente grau de actividade e especificidade no tratamento de hipertensão num humano ou noutro mamífero. Os novos compostos do presente invento são também úteis para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva num humano ou em outro mamífero. 0 presente

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invento refere-se também à utilização dos novos compostos do invento para o tratamento de irregularidade vasculares num humano ou noutro mamífero, especialmente naquelas doenças vasculares associadas com diabetes, tais como a nefropatia diabética, neuropatia diabética e retinopatia diabética. Os compostos do invento são também úteis para o tratamento de doenças renais num humano ou outro mamífero, em particular, a insuficiência renal aguda ou crónica. Os compostos do invento são também úteis para o tratamento de psoríase num humano ou outro mamífero. A capacidade dos compostos do invento para inibir a renina renal humana pode-se demonstrar in vitro fazendo reagir um composto seleccionado a variadas concentrações com a renina renal humana, isenta da actividade do ácido proteolítico, e com o substrato da renina (angiotensinogénio humano) a 37 graus C e pH de 6,5. No final da incubação mede-se a quantidade de angiotensina I formada por radio-imunoensaio e calcula-se a concentração molar requerida para causar 50% de inibição, expressa na forma de IC₅₀. Quando testados de acordo com o procedimento anterior, verificou-se que os compostos do invento inibiram a renina com IC₅₀ como se mostram na Tabela I.

Exemplo

IR

6D

10B

11F

12F

13C

Tabela I iç₅o-jCiiM

0,24

0,33

0,30

0,28

0,45

0,22

A capacidade dos compostos do invento para reduzir a pressão sanguínea pode-se demonstrar in vivo. Converteram-se cães bigle machos (8-12 kg, Marshall/Hazelton) num estado com teor de sal reduzido, administrando-lhes em três dias consecutivos anteriores à experiência, furosemida (Phoenix Pharmaceuticals, 10 mg/kg

i.m.) e colocando-os numa dieta com baixo teor em sódio (aproximadamente 2-5 meg/dia; H/D; Hills Pet Products). Antes do estudo, instrumentou-se cada cão com um catéter residente e condicionou-se para repousar calmamente numa funda de restrição

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durante períodos de até 8 horas. Na manhã da experiência, ligou-se o catéter arterial a um transductor de pressão Sorenson Transpac II (Abbott Laboratories). Para os cães gue recebiam doses intra-venosas (i.v.), introduziu-se um catéter (Abbott; 16 ga Venocath) numa veia safena da perna traseira por venipunctura. Para os cães que recebiam doses orais (p.o.) por alimentação forçada, utilizou-se um catéter de sucção 18 Fr. (Mallinckrodt Criticai Care). Obtiveram-se as amostras de dados de variáveis hemodinâmicas sistémicas pelo computador MI2 a intervalos de 5 minutos começando 90 minutos antes da administração do composto de teste e terminando 6 horas após a dosagem. Tomaram-se amostras de sangue arterial (3,0 ml) para determinar as concentrações da droga no plasma e a actividade da renina no plasma (PRA) para doses i.v. a -60, -30, 3, 10, 30, 60, 120, 240, e 360 minutos e para doses p.o. a -60, -30, 15, 30, 60, 90, 120, 180 e 360 minutos relativamente ao tempo da administração do composto teste.

A figura 1 mostra os resultados em termos da pressão arterial média (MAP, em mm Hg) e da actividade da renina no plasma (PRA) seguidamente à administração do composto do exemplo 17B (monometanossulfonato). Administrou-se o composto do exemplo 17B i.v. numa dose de 10 mg/kg, na forma de uma solução (10 mg/ml) em dextrose a 5% em água (D5W). Administrou-se também o composto do exemplo 17B p.o. numa dose de 10 mg/kg na forma de uma solução em metilcelulose. Estudaram-se três cães para cada via de administração. Os resultados demonstram que o composto inibe a renina in vivo e é eficaz na redução da pressão sanguínea.

A dose diária total de um composto do invento administrado a um humano ou outro mamífero numa única dose ou em doses divididas pode ser em quantidades de, por exemplo, entre 0,001 e 10 mg/kg peso corporal diariamente, e mais usualmente de 0,01 a 10 mg. As composições de unidade de dosagem podem conter estas quantidades ou seus submúltiplos para perfazer a dose diária.

A quantidade de ingrediente activo gue se pode combinar com

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os materiais transportadores para produzir uma única forma de dosagem variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração.

Entender-se-á, no entanto, que o nível da dose específica para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de factores incluindo a actividade do composto específico empregue, da idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, velocidade de excreção, combinação de drogas, e da gravidade da doença particular que sofre a terapia.

Os compostos do presente invento podem-se administrar oralmente, parentericamente, por pulverizador de inalação, rectal ou topicamente, em formulações de unidade de dosagem contendo, se desejado, transportadores, adjuvantes,e veículos convencionais, não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis. A administração tópica pode também envolver o uso de administração transdérmica tal como pensos transdérmicos ou dispositivos de iontoforese. 0 termo parentérico utilizado no presente invento inclui injecções sub-cutâneas, intra-venosas, intra-musculares, injecção intra-esternal, ou técnicas de infusão.

As preparações injectáveis, por exemplo, as suspensões aquosas ou oleaginosas injectáveis estéreis, podem-se formular de acordo com a arte conhecida utilizando agentes de dispersão ou molhantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injectável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, como por exemplo, uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que se podem empregar estão a água, a solução de Ringer, e a solução de cloreto de sódio isotónica. Em adição, empregam-se convencionalmente óleos fixos, estéreis, como solventes ou meios de suspensão. Para este propósito, pode-se empregar qualquer óleo fixo brando incluindo mono- ou di-glicéridos sintéticos. Em adição, os ácidos gordos tais como o ácido oleíco, encontram uso na preparação de injectáveis.

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-89Os supositórios para administração rectal da droga podem-se preparar misturando a droga com um excipiente não irritante adequado tal como manteiga de cacau e polietilenoglicois que são sólidos a temperaturas normais mas são líquidos à temperatura rectal e portanto irão derreter no recto e libertar a droga.

As formas de dosagem sólidas para administração oral podem incluir cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Nestas formas de dosagem sólidas, pode-se misturar o composto activo com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Estas formas de dosagem podem também compreender, como é prática normal, substâncias adicionais além de diluentes inerte, p. ex., agentes lubrificantes tais como o estearato de magnésio. No caso de cápsulas, comprimidos, e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes tampão. Os comprimidos e as pílulas podem ser adicionalmente preparados com revestimentos entéricos.

Uma forma de dosagem de comprimidos típica compreende o ingrediente activo (não mais de 35% em peso, do comprimido), ácido cítrico (5-15% em peso, do comprimido), um enchimento tal como celulose micro-cristalina (por exemplo, Avicel® PH 101), um desintegrante (8-12% em peso, do comprimido, por exemplo, crospovidona) e um lubrificante (0,5-1,5% em peso, do comprimido, por exemplo, estearato de magnésio). Um comprimento pode também compreender um ou mais surfactantes (por exemplo, Tween 80, Brij® 35 Emulphor 719 e similares), sendo a quantidade total de surfactantes de 2-3% em peso, do comprimido.

A forma de dosagem em comprimido prepara-se misturando o ingrediente activo, 50% do ácido cítrico e o Avicel®. Adiciona-se etanol (200° sistema E.U.A.) e granula-se a mistura. Se estiverem incluídos surfactantes, estes adicionam-se na forma de solução em etanol durante o passo de granulação. Secam-se os grânulos durante a noite e peneiram-se através de um peneiro de 14 mesh. Misturam-se os restantes 50% de ácido cítrico, a crospovidona e o estearato de magnésio, com os grânulos e então comprimem-se em comprimidos. Mostra-se seguidamente a composição de duas formas

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-90.....;sr· de dosagem em comprimido típicas (contendo 100 mg de ingrediente activo).

Composição A de Comprimidos

	Quantidade por comprimido
Inorediente	mo	%
composto do Exemplo 17A	107,2	30,6
ácido cítrico	50,1	14,3
Avicel® PH101	150,0	42,8
crospovídona	40,0	11,4
estearato de magnésio	3,0	0,9

Composição B de Comprimidos

Quantidade por comprimido

Inorediente	mo	%
composto do Exemplo 17A	107,2	30,3
ácido cítrico	49,9	14,1
Avicel® PH101	150,7	42,6
Brij 35	2,5	0,7
Tween 80	0,7	0,2
crospovídona	40,0	11,3
estearato de magnésio	2,8	0,8

Uma forma de dosagem em cápsula típica compreende uma cápsula de gelatina elástica mole cheia com uma solução compreendendo o ingrediente activo dissolvido num solvente compreendendo uma mistura de PEG 400 (98% volume/volume) e glicerina (2% volume/volume).

Uma cápsula de gelatina elástica mole típica tem uma composição compreendendo gelatina NF (38,3% em peso), glicerina (96% activa; 29% em peso) e água (32,7%).

A forma de dosagem em cápsula prepara-se misturando volumes apropriados de PEG 400 e glicerina para dar uma mistura gue é 98%

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em volume de PEG 400 e 2% em volume de glicerina. Faz-se borbulhar azoto através da mistura durante várias horas. Enquanto se mantém a mistura sob uma atmosfera de azoto, aquece-se a mistura a cerca de 40°C e então dissolve-se a quantidade desejada do ingrediente activo. Enchem-se então as cápsulas de gelatina elástica com a solução do ingrediente activo. A operação de enchimento conduz-se sob uma atmosfera de azoto.

Utilizando o processo descrito anteriormente, podem-se preparar cápsulas de gelatina elástica mole que contêm 0,1 ml de uma solução em PEG 400/glicerina (985/2% em volume) do composto do exemplo 17A a concentrações de 0,7 mg/ml, 7 mg/ml e 21 mg/ml.

As formas de dosagem líquidas para administração oral podem incluir emulsões, soluções, suspensões, xaropes, e elixires farmaceuticamente aceitáveis, contendo diluentes inertes comummente utilizados na arte, tais como a água. Estas composições podem também compreender adjuvantes, tais como agentes molhantes, agentes emulsionantes e de suspensão, e agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes.

presente invento refere-se também à utilização de novos compostos, composições farmacêuticas contendo os novos compostos e à utilização dos compostos e composições para inibir a renina para o tratamento de glaucoma ou redução e/ou controlo da pressão intra-ocular. 0 presente invento refere-se também à utilização de novos compostos e composições farmacêuticas que inibem a renina em combinação com um agente antagonista beta-adrenérgico ou um composto inibidor da enzima de conversão da angiotensína, no tratamento de glaucoma ou na redução e/ou controlo da pressão intra-ocular.

O presente invento refere-se também a composições farmacêuticas para o tratamento do aumento na pressão intra-ocular associado com a administração de agentes anti-inflamatórios esteróides compreendendo novos compostos inibidores de renina em combinação com um composto anti-inflamatório esteróide num veículo farmaceuticamente aceitável.

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O presente invento refere-se também a um conjunto compreendendo, em contentores individuais, numa única embalagem, um novo composto inibidor da renina num veículo farmacêutico adequado e um composto anti-inflamatório esteróide num veículo farmacêutico adequado e/ou um agente antagonista beta-adrenérgico num veículo farmacêutico adequado ou um composto inibidor da enzima de conversão da angiotensina num veículo farmacêutico adequado.

As composições do invento administram-se na forma de composições farmacêuticas tópicas ou sistémicas quando utilizadas para o tratamento ou redução e/ou controlo da pressão intra-ocular.

Estas composições administram-se preferivelmente na forma de composições farmacêuticas tópicas adequadas para administração oftálmica, num veículo farmaceuticamente aceitável tal como soluções, suspensões, emulsões, não aquosos ou aquosos estéreis, unguentos e inserções sólidas, farmaceuticamente aceitável.

Os exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados para administração oftálmica são água, propilenoglicol e outros álcoois farmaceuticamente aceitáveis, óleo de sésamo ou de amendoim e outros óleos vegetais farmaceuticamente aceitáveis, vaselina, polímeros não tóxicos oftalmologicamente aceitáveis, solúveis em água, tais como metilcelulose, sais de carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose , hidroxipropilcelulose; acrilatos tais como sais do ácido poliacrílico? acrilatos de etilo; poliacrilamidas; produtos naturais tais como gelatina, alginatos, pectinas, tragacanto, goma de caraia, ágar, acácia; derivados do amido tais como acetato de amido, éteres hidroxietil-amido, hidroxipropilamido; assim como outros derivados sintéticos tais como poli(álcool vinílico), poli(vinil-pirrolidona), poli(éter vinilmetilico), poli(óxido de etileno), carbopol e goma xantana; e misturas destes polímeros. Estas composições podem também conter adjuvantes tais como agentes tampão, conservantes, molhantes, emulsionantes e de dispersão. Os agentes conservantes adequados incluem agentes anti-bacterianos tais como compostos de amónio quaternário, sais

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fenilmercúricos, álcool benzílico, feniletanol; e anti-oxidantes tais como metabissulfito de sódio, hidroxi-anisolo butilado e hidroxitolueno butilado. Os agentes tampão adequados incluem tampões borato, acetato, gluconato e fosfato.

As composições oftálmicas farmacêuticas do invento podem também estar na forma de uma inserção sólida. Pode-se utilizar um polímero sólido inchável em água ou solúvel em água, tal como dextrano, hidroxi-(alquilo inferior)-dextrano, carboximetil-dextrano, hidroxi-(alquilo inferior)-celulose, (alquilo inferior)-celulose, carboxímetil-celulose, poli(alcool vinílico), dextrina, amido, poli(vinilpirrolidona) e poli(alquilenoglicois), como transportadores para a droga.

Os níveis da dosagem do composto activo nas composições para o tratamento de glaucoma ou para a redução e/ou controlo da pressão intra-ocular, podem variar de modo a obter uma resposta terapêutica desejada para uma composição particular. Geralmente, o composto activo será administrado na forma de uma solução aquosa isotónica de concentração entre 0,00001 e 1,0 por cento (p/v). Mais preferivelmente, o composto activo será administrado na forma de uma solução aquosa isotónica de concentração entre 0,00001 e 0,1 por cento (p/v).

termo controlo da pressão intra-ocular quando utilizado no presente invento significa a regulação, atenuação e modulação da tensão intra-ocular aumentada. 0 termo significa também que a diminuição, na pressão intra-ocular de outro modo elevada, obtida pelos processos e composições do invento, se mantém durante um período de tempo significativo como, por exemplo, entre doses consecutivas da composição do invento.

Os novos compostos inibidores de renina do invento podem ser o único ingrediente activo para o controlo da pressão intra-ocular em processos e composições do invento ou podem-se utilizar em combinação com outros ingredientes que controlam a pressão intra-ocular tais como compostos antagonistas beta-adrenérgicos.

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-94O termo antagonista beta-adrenérgico quando utilizado no presente invento significa um composto que por ligação a receptores da membrana plasmática beta-adrenérgica, reduz ou elimina a actividade simpatética ou bloqueia os efeitos de catecolaminas ou drogas adrenérgicas exogenamente administradas. Os exemplos de antagonistas beta-adrenérgicos são atenolol, metopropol, nadolol, propanolol, timolol, labetalol, betaxolol, carteolol e dilevalol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Mais preferivelmente, o antagonista beta-adrenérgico é timolol.

timolol é correntemente utilizado para o tratamento de glaucoma ou para a redução e/ou controlo da pressão intra-ocular, mas possui vários efeitos laterais adversos. Portanto, a administração de uma composição compreendendo uma combinação de um antagonista beta-adrenérgico e um novo composto inibidor da renina do presente invento, pode produzir uma redução na pressão intra-ocular equivalente à produzida por um antagonista beta-adrenérgico sozinho, mas com um nível da dose reduzido do antagonista beta-adrenérgico. Isto resultará num nível reduzido dos efeitos laterais adversos relacionados com o antagonista beta-adrenérgico.

A composição de combinação administra-se na forma de uma única forma de dosagem contendo tanto o novo inibidor da renina como o antagonista beta-adrenérgico. 0 antagonista beta-adrenérgico pode constituir de 5 mg a cerca de 125 mg da composição do invento. As gamas preferidas dos componentes nas composições do invento na forma de dosagem unitária são:

Inibidor da renina: 1 ng a 0,1 mg

Antagonista beta-adrenérgico; 5 Mg a 125 Mg.

Quando o antagonista beta-adrenérgico e o novo inibidor da renina são administrados na forma de composições separadas, o presente invento refere-se a um conjunto compreendendo, em dois contentores separados, uma composição antagonista beta-adrenérgica farmaceuticamente aceitável e uma composição do novo inibidor da renina farmaceuticamente aceitável, numa única embalagem. Um conjunto preferido compreende uma composição antagonista beta-

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-adrenérgica e uma composição tópica do novo Um conjunto mais preferido compreende uma nista beta-adrenérgica oftalmológica tópica novo inibidor da renina oftalmológica tópica.

inibidor da renina. composição antagoe uma composição do

Os novos compostos inibidores da renina do invento podem-se também administrar em combinação com um composto inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE). Os exemplos de compostos inibidores da enzima de conversão da angiotensina são o captoprilo e o enalaprilo. Como se mencionou previamente, os inibidores da ACE possuem alguns efeitos laterais indesejáveis. Portanto, a administração de um inibidor da ACE em combinação com um inibidor da renina pode produzir uma redução na pressão intra-ocular superior ou equivalente ao do inibidor da ACE sozinho, mas com um nível de dose reduzido do inibidor da ACE. Isto resultará num nível reduzido dos efeitos laterais adversos relacionados com o inibidor da ACE.

A composição de combinação administra-se na forma de uma única forma de dosagem contendo tanto o novo inibidor da renina como o inibidor da enzima de conversão da angiotensina. 0 inibidor da ACE pode compreender de 5 ng a cerca de 50 μg da composição do invento. As gamas preferidas dos componentes na composição do invento na forma de dosagem unitária são:

Inibidor da renina: 1 ng a 0,1 mg

Inibidor da ACE: 5 ng a 50 gg

Quando o inibidor da ACE e o novo inibidor da renina são administrados na forma de composições separadas, o presente invento refere-se a um conjunto compreendendo, em dois contentores separados, uma composição do inibidor da ACE farmaceuticamente aceitável e uma composição do novo inibidor da renina farmaceuticamente aceitável, numa única embalagem. Um conjunto preferido compreende uma composição do inibidor da ACE e uma composição tópica do novo inibidor da renina. Um conjunto mais preferido compreende uma composição oftalmológica tópica do inibidor da ACE e uma composição tópica do novo inibidor da renina.

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Os níveis de dosagem dos compostos activos nas composições do invento podem variar de modo a obter uma resposta terapêutica desejada, dependendo da via de administração, da gravidade da doença e da resposta do paciente. A administração tópica, oftálmica e sistémica de agentes anti-inflamatórios esteróides pode causar um aumento na pressão intra-ocular. O aumento na pressão intra-ocular pode ser reduzido pela administração de um novo composto inibidor da renina do invento. Os agentes anti-inflamatórios esteróides incluem hidrocortisona, cortisona, prednisona, prednisolona, dexametasona, metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, alclometasona, flunisoleto, beclometasona, clorocortolona, diflorasona, halcinoneto, fluocinoneto, fluocinolona, desoximetasona, medrisona, parametasona, e fluorometolona, e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Os agentes anti-inflamatórios esteróides preferidos são hidrocortisona, prednisolona, dexametasona, medrisona e fluorometolona e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. 0 novo inibidor da renina administra-se após a utilização de um agente anti-inflamatório esteróide ou ao mesmo tempo, causando a redução e/ou controlo da pressão intra-ocular.

Podem-se utilizar várias combinações de uma forma de dosagem tópica ou oral ou injectável, de um agente anti-inflamatório esteróide e de uma forma de dosagem tópica ou oral do novo inibidor da renina. Uma combinação preferida compreende um anti-inflamatório esteróide tópico e um novo inibidor da renina tópico. Mais preferida é uma forma de dosagem oftálmica tópica compreendendo tanto um anti-inflamatório esteróide como um novo inibidor da renina.

Quando o agente anti-inflamatório esteróide e o novo inibidor da renina se administram na forma de composições separadas, o presente invento refere-se a um conjunto compreendendo, em dois contentores separados, uma composição do agente anti-inflamatório esteróide farmaceuticamente aceitável e uma composição do novo inibidor da renina farmaceuticamente aceitável, numa única embalagem. Um conjunto preferido compreende uma composição anti-inflamatória esteróide e uma composição tópica do novo

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inibidor da renina. Um conjunto mais preferido compreende uma composição oftalmológica tópica anti-inflamatória esteróide e uma composição oftalmológica tópica do novo inibidor da renina.

A composição de combinação do invento pode conter entre cerca de 0,00001 e 1,0 por cento (p/v) do novo inibidor da renina para administração tópica combinada ou separada. Mais preferivelmente, a quantidade do novo inibidor da renina é de cerca de 0,00001 a 0,1 por cento (p/v) da composição. A quantidade do novo inibidor da renina numa forma de dosagem unitária para administração tópica para o olho é entre cerca de 5 ng e cerca de 0,5 mg, preferivelmente entre cerca de 5 ng e cerca de 25 ng. A dose necessária dependerá da potência do novo inibidor da renina particular, da gravidade do aumento de pressão intra-ocular e da resposta do paciente individual.

A composição de combinação do invento pode conter entre cerca de 0,05 e 1,5 por cento (p/v) do anti-inflamatório esteróide para administração tópica combinada ou separada. A quantidade do anti-inflamatório esteróide numa forma de dosagem unitária para administração tópica no olho é entre cerca de 20 μg e cerca de 600 p,q. A dose necessária dependerá da potência do anti-inflamatório esteróide particular, da gravidade da doença e da resposta do paciente individual.

Quando o agente anti-inflamatório esteróide do processo terapêutico de combinação do invento se administra sem ser oftalmicamente, as doses apropriadas são bem conhecidas na arte.

As composições do invento podem incluir outros agentes terapêuticos em adição ao novo inibidor da renina, e outros agentes que reduzam e/ou controlom a pressão intra-ocular.

efeito sobre a pressão intra-ocular dos novos compostos do invento pode-se determinar em coelhos utilizando o processo seguinte.

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-98Efeitos de compostos inibidores da renina administrados topicamente sobre a pressão intra-ocular de coelhos

a. Processo. Testou-se a actividade anti-glaucoma dos compostos medindo o efeito sobre a pressão intra-ocular em coelhos, como descrito por Tinjum, A.M., Acta Ophtalmologica, 50., 677 (1972). Colocaram-se coelhos machos albinos, da Nova Zelândia, em dispositivos de restricção e mediu-se a pressão intra-ocular com um tonómetro aplamático. Instilou-se exactamente 0,1 ml de uma solução salina isotónica contendo um composto de teste, no saco conjuntivo e mediu-se a pressão intra-ocular a 5, 15, 30, 60, 90, 120 e 180 minutos mais tarde.

A capacidade de um composto do invento para tratar doenças vasculares, especialmente as associadas com diabetes, pode-se demonstrar comparando a excreção da proteína urinária em ratazanas Wistar diabéticas de controlo com a excreção da proteína urinária em ratazanas Wistar diabéticas tratadas com um composto do invento. Tornaram-se as ratazanas Wistar diabéticas por tratamento com estreptozocina.

A capacidade de um composto do invento para tratar a psoríase pode-se demonstrar utilizando os processos esquematizados em Hofbauer, et al., Br. J. Dermatol. 118 85 (1988); Lowe, et al., Arch. Dermatol. 117 394 (1981); e Du Vivier, et al., J. Invest. Dermatol. 65 235 (1975).

efeito de um composto do invento sobre a insuficiência renal pode-se demonstrar observando os efeitos sobre a hemodinâmica renal que em ultima instância pode alterar a velocidade de filtração glomerular (GFR) quando se administra um composto do invento a um animal, no qual tenha sido modelada insuficiência renal aguda. A insuficiência renal aguda pode-se modelar por isquemia, obstrução ureteral ou agentes nefrotóxicos tais como gentamicina, cis-platina e similares. Em adição, o efeito de um composto, do invento, sobre a insuficiência renal crónica pode-se demonstrar observando os efeitos sobre a proteinúria, o melhoramento hitopatológico e a estabilização a longo prazo da GFR quando se tenha administrado um composto do invento a um animal, no

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4813.PG.01 —99— qual se tenha modelado insuficiência renal crónica. A insuficiência renal crónica pode-se modelar por massa renal reduzida, nefrose induzida por puromicina ou nefropatia diabética.

O presente invento dirige-se também para a utilização de um composto de fórmula I em combinação com um ou mais agentes cardiovasculares seleccionados, independentemente, entre diuréti- cos, agentes bloqueadores adrenérgicos, vasodilatadores, bloqueadores do canal de cálcio, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE), activadores do canal de potássio, agentes anti-serotoninérgicos, inibidores da tromboxano-sintetase e outros agentes úteis no tratamento (num humano ou outro mamífero) de hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, doenças vasculares relacionadas com diabetes ou no tratamento de doenças renais tais como insuficiência renal aguda ou crónica.

Os diuréticos representativos incluem hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazolamida, amiloreto, bumetaneto, benztiazida, ácido etacrínico, furosemida, indacrinona, metolazona, espironolactona, triamtereno, clortalidona e similares ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os agentes bloqueadores adrenérgicos representativos incluem fentolamina, fenoxibenzamina, prazosina, terazosina, tolazina, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol e similares ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os vasodilatadores representativos incluem hidralazina, minoxidilo, diazóxido, nitroprusseto, flosequinano e similares ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os bloqueadores do canal de cálcio representativo incluem amrinona, benciclano, diltiazemo, fendilina, flunarizina, nicardipina, nimodipina, per-hexileno, verapamilo, galopamilo, nifedipina e similares ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os inibidores de ACE representativos incluem captoprilo,

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-100enalaprilo, lisinoprilo e similares ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os activadores do canal de potássio representativos incluem pinacidilo e similares ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os agentes anti-serotoninérgicos representativos incluem cetanserina e similares ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Outros agentes cardiovasculares representativos incluem agentes simpatolíticos tais como metildopa, clonidina, guanabenz, reserpina e similares ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

composto de fórmula I e o agente cardiovascular podem-se administrar na dosagem clínica máxima recomendada ou em doses inferiores. Os níveis de dosagem dos compostos activos nas composições do invento podem ser variadas de modo a obter a resposta terapêutica desejada, dependendo da via de administração, da gravidade da doença e da resposta do paciente. A combinação pode-se administrar na forma de composições separadas ou na forma de uma única forma de dosagem contendo ambos os agentes.

Em adição, o presente invento dirige-se à utilização de um composto de fórmula I para inibir proteases retrovirais e em particular para inibir a protease de HIV-1 e a protease de HIV-2. Os compostos de fórmula I são úteis para o tratamento ou profilaxia (num humano ou outro mamífero) de doenças causadas por retrovírus, especialmente a síndroma da imuno-deficiência adquirida ou uma infecção por HIV.

A potência inibitória do composto do invento contra a protease de HIV pode-se determinar pelo processo seguinte:

Ensaio fluorocrénico para detecção de inibidores da protease de HIV

Díssolve-se um composto do invento em DMSO e dilui-se ainda uma pequena alíquota com DMSO para 100 vezes a concentração final

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desejada para testar. Realiza-se a reacção num tubo de 6 x 50 mm num volume total de 300 microlitros. As concentrações finais dos componentes no tampão reaccional são: acetato de sódio a 125 mM, cloreto de sódio a 1 M, ditiotreitol a 5 mM, albumina de soro bovino 0,5 mg/ml, substrato fluorogénico 1,3 μΜ, 2% (v/v) de dimetilsulfóxido, pH 4,5. Após a adição do inibidor, coloca-se a mistura reaccional no suporte da célula fluorométrica e incuba-se a 30C durante vários minutos. Inicia-se a reacção pela adição de uma pequena alíquota protease de HIV fria. Regista-se a intensidade de fluorescência (excitação a 340 nm, emissão a 490 nm) como função do tempo. Determina-se a velocidade da reacção durante os primeiros seis a oito minutos. A velocidade observada é directamente proporcional às moles de substrato clivadas por unidade de tempo. A percentagem de inibição é 100 x (1—(velocidade na presença do inibidor)/(velocidade na ausência de inibidor )).

Substrato fluorogénico: Dabcyl-Ser-Gln-Asp-Tyr-Pro-Ile-Val-Gln-EDANS em que DABCYL = ácido 4-(4-dimetilaminofenil)azobenzóico e EDANS = ácido 5-((2-aminoetil)amino)-naftaleno-l-sulfónico.

A actividade anti-viral do composto do invento pode-se demonstrar utilizando o processo seguinte.

Incuba-se uma mistura de 0,1 ml (4 x 10⁶ células/ml) de células H9 e 0,1 ml (100 unidades infecciosas) de HIV-1_3B, num misturador durante 2 h. Lava-se a cultura resultante três vezes, volta-se a suspender em 2 ml de meio, e trata-se com 10 μΐ de composto do invento (5 mM em dimetilsulfóxido). Trata-se a cultura de controlo de maneira idêntica, excepto que se omitiu o último passo. Após a incubação da cultura durante oito dias sem mudança de meio, retira-se uma alíquota (0,1 ml) do sobrenadante e incuba-se com células H9 frescas num misturador durante 2 h. Lava-se a cultura resultante três vezes, volta-se a suspender em 2 ml de meio, e incuba-se. Determina-se a infectividade do virus utilizando o processo E.I.A. de antigénio de HTLV-III de Abbott (Paul, et al., J. Med. Virol., 22 357 (1987)).

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-102O que se descreveu é meramente ilustrativo do invento e não se pretende que limite o invento aos compostos descritos. As variações e mudanças que são óbvias para os peritos na arte pretendem-se incluídas dentro do âmbito e natureza do invento, que estão definidos nas reivindicações anexas.

Claims (11)

1. REIVINDICAÇÕES

   I^a. Processo de preparação de um composto de fórmula:

   na qual R_x é 4-piperazinilo, l-metil-4-piperazinilo, 1-metil-l-oxo-4-piperazinilo, 2-oxo-4-piperazinilo, 4-morfolinílo, 4-tiomorfolinilo ou l-metil-4-homopiperazinilo;

   R₂ é benzilo, 2-feniletilo, 1-naftilmetilo ou 2-naftilmetilo;

   R₃ é 4-tiazolilo, 2-amino-4-tiazolilo, 2-tiazolilo, 5-tiazolilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 1-imidazolilo, n-propilo, isopropilo, CH₃S- ou ch₃sch₂-;

   R₄ é isobutilo ou ciclopropilo;

   R₅ é hidrogénio ou alquilo inferior; e

   X é CH₂ ou NH;

   ou de um seu sal, éster ou pró-droga farmaceuticamente aceitáveis; com a condição de que quando X é NH e Rg é 2-amino-4-tiazolilo, então R₄ seja ciclopropilo, caracterizado por comprender:

   (a) a reacção de um composto de fórmula:

   na qual R_lr R₂ e X são definidos como anteriormente, ou de um seu derivado activado, com um composto de fórmula:

   r

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   -104na qual R₄ e Rg são definidos como anteriormente e Rg é definido como anteriormente ou com um seu derivado N-protegido; ou (b) a reacção de um composto de fórmula:

   na qual Rj, R₂, R5 e X são definidos como anteriormente e Rg é definido como anteriormente ou de um seu derivado N-protegido, com um composto de fórmula:

   na qual R₄ é definido como anteriormente; ou (c) quando X é NH e R_x, R₂, R3, R₄ e R₅ são definidos como anteriormente a reacção de um composto de fórmula:

   ^-s—z • ^R1 II na qual Rj é definido como anteriormente e Z é halo ou um grupo adequado para a activação do grupo sulfonilo no acoplamento com uma amina, com um composto de fórmula:

   na qual R₂, R₄ e Rg são definidos como anteriormente e Rg é

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   4813.PG.01 —105“ fí» definido como anteriormente ou com um seu derivado N-protegido.
2. 2^a. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterízado por X ser CH₂ e R₂ ser benzilo.
3. 3^a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterízado por se preparar um composto de fórmula:

   na qual R-^ é 4-piperazinilo, l-metil-4-piperazinilo, 1-metilo-l-oxo-4-piperazinilo, 2-oxo-4-piperazinilo, 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo ou l-metil-4-homopiperazinilo;

   R₂ é benzilo, 2-feniletilo, 1-naftilmetilo ou 2-naftilmetilo ;

   R₃ é 4-tiazolilo, 2-amino-4-tiazolilo, 2-tiazolilo, 5-tiazolilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 1-imidazolilo, n-propilo, isopropilo, CH₃S- ou CH₃SCH₂-;

   R₄ é isobutilo ou ciclopropilo; e

   R₅ é hidrogénio ou alquilo inferior; ou um seu sal, éster ou pró-droga farmaceuticamente aceitáveis.
4. 4^a. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterízado por Rj ser l-metil-4-piperazinilo, R₂ ser benzilo e R₃ ser 4-tiazolilo ou 2-amino-4-tiazolilo.
5. 5^a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterízado por se preparar (2S)-2-benzil-3-(l-metil-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo -hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano; ou um seu sal, éster ou pró-droga farmaceuticamente aceitáveis.
6. 6^a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterízado

   72 548 r, ί* ί'*'

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   -106- ’ por se preparar um composto seleccionado entre o grupo consistindo em:

   hidrocloreto de (2S)-2-benzil-3-(l-metil-piperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano; e (2S)-2-benzil-3-(l-metil-piperazin-4-ilsulfonilJpropionil-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-metanossulfonato de ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano.
7. 7^a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto seleccionado entre o grupo consistindo em:

   (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(2-aminotiazol-4-il)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano;

   (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(4-tiazolil)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano; e (2S)-2-benzil-3-(l-metilpiperazin-4-ilsulfonil)propionil-(L)-(2-aminotiazol-4-il)Ala-amida de (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-4-(ciclopropil)butano; ou de um seu sal, éster ou pró-droga farmaceuticamente aceitável.
8. 8^a. Processo de preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de hipertensão ou insuficiência cardíaca congestiva, caracterizado por se associar um transportador farmacêutico com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1.
9. 9^a. Processo de preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de hipertensão ou insuficiência cardíaca congestiva, caracterizado por se associar um transportador farmacêutico com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1, em combinação com outro agente cardiovascular.
10. 10^a. Processo de preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de hipertensão ou insuficiência cardíaca con-

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    4813.PG.01 —107— gestiva, caracterizado por se associar um transportador farmacêutico com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto preparaarado de acordo com a reivindicação 5.
11. 11^a. Processo de preparação de um composto de fórmula:

    caracterizado por compreender:

    (a) a reacção de um composto de fórmula:

    ou (b) a reacção de um composto de fórmula:

    (segue fórmula)

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