JP4411204B2 - 新規アリールスルホンアミド誘導体及び治療用剤としてのその使用 - Google Patents
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Description
i)以下の式Iの構造を有する化合物:
R2は水素原子、又は、フェニル基、CONH2基若しくは1以上のフッ素原子によって置換されていてもよいC1−C4アルキル基を表し、
R3は水素原子、水酸基を表すか、又は、R4と一緒に−CH=N−基若しくは直鎖状の若しくは分枝を有するC2−C4アルキレン基を形成しており、
R4は水素原子を表すか、又は、R3と一緒に−CH=N−基若しくは直鎖状の若しくは分枝を有するC2−C4アルキレン基を形成しており、
R5は水素原子又はC1−C3アルキル基を表し、
R6は水素原子又はハロゲン基を表し、
Yは飽和又は不飽和の、直鎖状の又は分枝を有する、1つの酸素原子が2つの炭素原子の間に挟み込まれていてもよいC2−C4アルキレン基を表す;、及び、
(ii)上記式Iの化合物に酸が付加した付加塩
からなる群から選択されることを特徴とするアリールスルホンアミド化合物を提案するものである。
R3は水素原子、水酸基を表すか、又は、R4と一緒に直鎖状の又は分枝を有するC2−C4アルキレン基を形成し、
R4は水素原子を表すか、又は、R3と一緒に直鎖状の又は分枝を有するC2−C4アルキレン基を形成する;
である。
・R2がC1−C4アルキル基であるもの、
・R3とR4が結合してC2−C3アルキレン基を形成しているもの、
・R5とR6がそれぞれ水素原子であるもの、
・Yが、酸素原子が挟み込まれていてもよい飽和C2−C4アルキレン鎖のもの。特に−(CH2)4−基又は−(CH2)2−O−CH2−基、
が挙げられる
1)式IIの酸:
R1は無置換の、又は、ハロゲン類、C1−C3アルキル基、C1−C3アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の原子又は基によって置換されている芳香族基を表し、
R2は水素原子、又は、フェニル基、CONH2基若しくは1以上のフッ素原子によって置換されていてもよいC1−C4アルキル基を表し、
Yは飽和又は不飽和の、直鎖状の又は分枝を有する、1つの酸素原子が2つの炭素原子に挟み込まれていてもよいC2−C4アルキレン基を表す;
と、式IIIのアミン:
R3は水素原子、水酸基を表すか、又は、R4と一緒に直鎖状の若しくは分枝を有するC2−C4アルキレン基を形成しており、
R4は水素原子を表すか、又は、R3と一緒に直鎖状の若しくは分枝を有するC2−C4アルキレン基を形成しており、
R’5はC1−C3アルキル基、水素原子又はアミノ基の保護基(例えばBoc基(1,1−ジメチル−エトキシカルボニル基)を表し、
R6は水素原子又はハロゲン基を表す;
を反応させる。この反応は溶媒(例えばジクロロメタン)中において、1以上の活性剤(具体的には1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)等)の存在下、一般的には室温(約15℃)から60℃までの温度において、好ましくは約2〜15時間かけて行われ、以下の式IVの構造を有するアミドを得る。
1)式IIの酸:
R2は水素原子、又は、フェニル基、CONH2基又は1以上のフッ素原子によって置換されていてもよいC1−C4アルキル基を表し、
Yは飽和又は不飽和の、直鎖状の又は分枝を有し、1つの酸素原子が2つの炭素原子に挟み込まれていてもよいC2−C4アルキレン基を表す;
と、式Vのアミン:
が得られる。
を得る。
を得る。
1)式VIの化合物と硫化水素を、例えば溶媒としてピリジンを用いて室温で操作することによって、元のシアノ基をチオアミド(アミノチオキソメチル)基に置き替えたものを得、
2)次によう化メチルを、アセトン等の溶媒中で反応させて、チオアミド基をイミノメチルチオメチル基に変換し、
3)最後にホルミルヒドラジンを、エタノール等の溶媒中で反応させて、上記イミノメチルチオメチル基をトリアゾール環に変換することにより得られる。
1)式Xの化合物:
R2は水素原子、又は、フェニル基、CONH2基又は1以上のフッ素原子によって置換されていてもよいC1−C4アルキル基を表し、
R3は水素原子を表すか、又は、R4と一緒に直鎖状の若しくは分枝を有するC2−C4アルキレン基を形成しており、
R4は水素原子を表すか、又は、R3と一緒に直鎖状の若しくは分枝を有するC2−C4アルキレン基を形成しており、
R’’5はアミノ基の保護基、特にBoc基を表し、
R6は水素原子又はハロゲン基を表し、
Yは直鎖状の又は分枝を有し、1つの酸素原子が2つの炭素原子に挟み込まれていてもよいC2−C4アルキレン基を表す;
と、式XIの塩化アリールスルホニル:
R1−SO2Cl XI
式中、
R1は無置換の、又は、ハロゲン類、C1−C3アルキル基、C1−C3アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の原子又は基によって置換されている芳香族基を表す;
を反応させる。この反応は溶媒(例えばジクロロメタン等)中において、トリエチルアミン等の非プロトン性塩基の存在下、室温において、約1〜12時間かけて行われ、以下の式IVの化合物を得る。
R1−SO2Cl XI
を式XIIのアミン:
R2−NH2 XII
に作用させ、次に得られるアミンを水素化ナトリウム及び式XIIIのハロゲン化酸:
X−Y−COOH XIII
式中、Xはハロゲン、好ましくは臭素を表し、YはC2−C4アルキレン基を表す;
と連続的に反応させて式IIの化合物にすることにより得られる。
を得る。
[(4−シアノフェニル)メチル]メチルカルバミン酸,フェニルメチルエステル
[(4−シアノフェニル)メチル]メタンアミン7g(47.9mM)とDCM60mlの混合物を調製し、5.8g(57.5mM)のトリエチルアミンを加える。混合物を0℃に冷却し、クロロギ酸ベンジルのDCM(20ml)溶液9.8g(57.5mM)を滴下する。その後混合物を20時間室温で攪拌し、次に0.1N塩酸で洗浄し、その後水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにて、トルエン/酢酸エチル(95/5;v/v)の混合液体を溶離液として残渣を精製する。このようにして所望の生成物11.4gを油状液体として得る(収率=87%)。
nD 22=1.564
[[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル]メチル]メチルカルバミン酸,フェニルメチルエステル
製造例Iで得られた化合物11.3g(40mM)の混合物を40mlのエチレンジアミン中で調製し、0.64g(20mM)の硫黄華を添加する。反応混合物を100℃で2時間攪拌し、その後冷却する。水を添加し、酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにて、トルエン/メタノール/アンモニア水(95/5/0.05;v/v/v)の混合液体を溶離液として残渣を精製する。このようにして所望の生成物11gを白色固体として得る(収率=85%)。
融点=84℃
4,5−ジヒドロ−2−[4−[[メチル[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
製造例IIで得られた化合物3.22g(10mM)のDCM(45ml)溶液を調製し、1.34g(11mM)のN,N−ジメチルアミノピリジンを添加する。次に2.4g(11mM)のジ−tert−ブチルジカーボネ−トを滴下する。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次に0.5N塩酸を用いて洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で濃縮する。イソプロピルエーテル中で残渣を結晶化させ、その後濾過して乾燥させる。このようにして4gの所望の精製物を微小白色結晶として得る(収率=94%)。
融点=124℃
4,5−ジヒドロ−2−[4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
製造例IIIで得られた化合物4.23g(10mM)とメタノール80mlの混合物を調製し、0.4gのパラジウム炭素(10%Pd)を添加する。水素雰囲気下、室温且つ大気圧にて2時間混合物を攪拌する。触媒を濾過で除去し、次に濾液を減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにて、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水(90/10/0.1;v/v/v)の混合液体を溶離液として残渣を精製する。このようにして所望の生成物2.5gをオフホワイトの固体として得る(収率=90%)。
融点=65℃
N−メチル−2,4−ジクロロ−3−メチルベンゼンスルホンアミド
2.55g(37.8mM)の塩酸メタンアミンの懸濁液をジクロロメタン(DCM)(120ml)中で調製し、7.5gの塩化2,4−ジクロロ−3−メチルベンゼンスルホニルをDCM(30ml)中に溶解させた溶液として添加し、さらに10.5mlのトリエチルアミンを添加する。反応混合物を室温で15分間攪拌し続け、その後1N塩酸で洗浄し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次に水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにて、シクロヘキサン/酢酸エチル(8/2;v/v)の混合液体を溶離液として得られた固体の残渣を精製する。このようにして6.2gの所望の化合物を白色固体として得る(収率=85%)。
融点=118℃
5−[[(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]ペンタン酸,エチルエステル
製造例Vで得られた化合物1g(3.9mM)のジメチルホルムアミド(30ml)溶液を調製し、1.63g(11.8mM)の炭酸カリウムを、その後987mg(4.7mM)の5−ブロモペンタン酸エチルを添加する。反応混合物を室温で15時間攪拌し、その後その中に水を添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で数回洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。このようにして1.5gの所望の生成物を無色油状液体として得る(定量的)。
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.83(d,1H);7.65(d,1H);4.04(q,2H);3.19(t,2H);2.80(s,3H);2.49(s,3H);2.28(t,2H);1.49(m,4H);1.17(t,3H).
5−[[2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]ペンタン酸
製造例VIで得られたエステル1.45g(3.79mM)のテトラヒドロフラン(THF)(15ml)溶液を調製し、320mg(7.56mM)の酸化リチウム及び30mlの水を添加する。反応混合物を室温で15時間攪拌する。THFを減圧下で除去し、50mlの水を残った水槽に添加する。水相をN塩酸溶液で酸性にし、次に酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。このようにして1.3gの所望の酸を無色油状液体として得る(収率=97%)。
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:12.0(broad s,1H);7.83(d,1H);7.64(d,1H);3.20(t,2H);2.80(s,3H);2.57(s,3H);2.20(t,2H);1.49(m,4H).
2−[4−[[[5−[[(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソペンチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
製造例VIIで得られた酸200mg(0.565mM)のジクロロメタン(15ml)溶液を調製し、次に120mgのEDCIと90mgのHOATを添加する。混合物を室温で20分攪拌し、次に製造例IVで得られたアミン163mg(0.565mM)を3mlのジクロロメタンに溶解させた溶液として添加する。反応混合物を室温で15時間攪拌し続け、次に40mlのジクロロメタンを用いて希釈する。この有機相を水で洗浄し、次に乾燥させて、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにて、ジクロロメタン/メタノール(98/2,v/v)の混合液体を溶離液として得られた油状の生成物を精製する。このようにして260mgの所望の化合物を無色油状液体として得る(収率=73%)。
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.80(t,1H);7.60(m,1H); 7.40(m,2H);7.20(m,2H);4.52(d,2H);3.84(m,4H);3.20(m,2H);2.88(s,3H);2.81(s,3H);2.79(m,2H);2.49(s,3H);2.38(m,2H);2.30(m,4H);1.17(s,9H).
製造例VIIIで得られた化合物240mg、5mlのトリフルオ酢酸、5mlのジクロロメタン及び41mgのアニソールの混合物を調製し、この混合物を室温で15時間攪拌し続ける。まず溶媒を減圧下で濃縮し、次にトルエンを加える。残った油状物をイソプロピルエーテルと共に攪拌し、次にそのイソプロピルエーテルを除去する。油状の残渣を純水を用いて取り出す。溶液を濾過してその濾液を凍結乾燥させる。このようにして240mgの所望の生成物を綿状の白色固体として得る(収率=97%)。
融点=83℃
(製造例IX)
4−[[(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ] ブタン酸, エチルエステル
(単離せず)
N−[(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]−N−メチル−β−アラニン,エチルエステル
(無色油状液体、収率=43%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.83(d,1H);7.66(d,1H);4.04(q,2H);3.46(t,2H);2.85(s,3H);2.59(t,2H);2.5(s,3H);1.17(t,3H).
4−[[(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−(2E)−2−ブテン酸,エチルエステル
(白色固体、収率=53%)
融点=90℃
(製造例XII)
4−[[(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]ブタン酸
(白色固体、定量的)
融点=104℃
N−[(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]−N−メチル−β−アラニン
(白色固体、収率=98%)
融点=119℃
4−[[(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−(2E)−2−ブテン酸
(白色固体、収率=47%)
融点=160℃
(製造例XV)
2−[4−[[[4−[[(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソブチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(油状液体、収率=34%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.95(m,1H);7.82(m,1H);7.41(m,2H);7.21(m,2H);4.52(d,2H);3.84(m,4H);3.22(m,2H);2.85(m,6H);2.49(s,3H);2.24(m,2H);1.79(m,2H);1.17(s,9H).
2−[4−[[[3−[[(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソプロピル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(ベージュフォーム状、収率=55%)
融点=50℃
2−[4−[[[(2E)−4−[[(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソ−2−ブテニル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=74%)
融点=65℃
(白色固体、収率=92%)
融点=90℃
(白色固体、収率=87%)
融点=65℃
(白色固体,収率=100%)
融点=55℃
2−クロロ−N−メチルベンゼンスルホンアミド
(黄色油状液体、収率=94%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.95(d,1H);7.65(m,3H);7.54(t,1H);2.47(s,3H).
2,3−ジクロロ−N−メチルベンゼンスルホンアミド
(ベージュ固体、収率=76%)
融点=126℃
2,6−ジクロロ−N−メチルベンゼンスルホンアミド
(白色固体、収率=99%)
融点=110℃
N−メチル−1−ナフタレンスルホンアミド
(ベージュ固体、収率=94%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:8.63(m,1H);8.23(d,1H);8.10(m,2H);7.72(q,1H);7.66(m,3H);2.42(d,3H).
(製造例XXII)
5−[[(2−クロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]ペンタン酸,エチルエステル
(単離せず)
4−[[(2−クロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−(2E)−2−ブテン酸,エチルエステル
(無色油状液体、収率=78%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:8.02(d,1H);7.71(m,2H);7.60(m,1H);6.79(m,1H);6.04(d,1H);4.08(d,2H);3.67(s,3H);2.80(s,3H).
N−[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]−N−メチル−β−アラニン,エチルエステル
(油状液体、収率=74%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.94(m,2H),7.57(m,1H);4.02(q,2H);3.48(t,2H);2.88(s,3H);2.59(t,2H);1.17(t,3H).
4−[[2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]ブタン酸,エチルエステル
(黄色油状液体、収率=69%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.93(m,2H);7.57(t,1H);4.03(q,2H);3.24(t,2H);2.84(s,3H);2.29(t,2H);1.75(m,2H);1.17(t,3H).
5−[[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]ペンタン酸,エチルエステル
(単離せず)
4−[[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−(2E)−2−ブテン酸,エチルエステル
(白色固体、収率=72%)
融点=98℃
5−[[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]ペンタン酸,エチルエステル
(単離せず)
4−[[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−(2E)−2−ブテン酸,エチルエステル
(白色固体,収率=81%)
融点=84℃
5−[メチル(1−ナフタレニルスルホニル)アミノ]ペンタン酸,エチルエステル
(無色油状液体、収率=93%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:8.58(d,1H);8.27(d,1H);8.08(m,2H);7.69(m,3H);4.04(q,2H);3.16(t,2H);2.77(s,3H);2.25(t,2H);1.45(m,4H);1.16(t,3H).
4−[メチル(1−ナフタレニルスルホニル)アミノ]−(2E)−2−ブテン酸,エチルエステル
(白色固体、収率=54%)
融点=75℃
5−[[(2−クロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]ペンタン酸
(白色固体、収率=75%)
融点=120℃
4−[(2−クロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−(2E)−2−ブテン酸
(白色固体、収率=50%)
融点=136℃
N−[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]−N−メチル−β−アラニン
(白色固体、収率=74%)
融点=141℃
4−[[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]ブタン酸
(白色固体、収率=78%)
融点=114℃
5−[[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]ペンタン酸
(無色油状液体、収率=63%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:12.0(broad s,1H);7.94(d,2H);7.56(t,1H);3.25(t,2H);2.73(s,3H);2.24(t,2H);1.50(m,4H).
4−[[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−(2E)−2−ブテン酸
(無色油状液体、収率=60%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.96(m,2H);7.58(t,1H);6.58(m,1H);5.90(d,1H);4.04(d,2H);2.81(s,3H).
5−[[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]ペンタン酸
(白色ベージュ固体、収率=59%)
融点=105℃
4−[[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−(2E)−2−ブテン酸
(白色固体、収率=48%)
融点=158℃
5−[メチル(1−ナフタレニルスルホニル)アミノ]ペンタン酸
(無色油状液体、収率=74%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:12.0(broad s,1H);8.62(d,1H);8.58(d,1H);8.25(m,2H);8.08(m,3H);3.16(t,2H);2.77(s,3H);2.20(t,2H);1.48(m,4H).
4−[メチル(1−ナフタレニルスルホニル)アミノ]−(2E)−2−ブテン酸
(白色固体、収率=38%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:12.5(broad s,1H);8.60(d,1H);8.29(d,1H);8.13(m,2H);7.75(m,3H);6.64(m,1H);5.90(d,1H);4.03(d,2H);2.78(s,3H).
(製造例XLII)
2−[4−[[[5−[[(2−クロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソペンチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(油状液体,収率=65%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.97(t,1H);7.66(m,2H);7.54(m,1H);7.44(m,2H);7.20(m,2H);4.55(d,2H);3.84(m,4H);3.20(m,2H);2.85(m,6H);2.36(m,2H);1.50(m,4H);1.17(d,9H).
2−[4−[[[(2E)−4−[[(2−クロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソ−2−ブテニル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色ペースト状、収率=82%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:8.03(t,1H);7.67(m,2H);7.51(m,1H);7.42(m,2H);7.20(m,2H);6.60(m,2H);4.60(d,2H);4.05(m,2H);3.84(m,4H);2.88(m,6H);1.18(s,9H).
2−[4−[[[3−[[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソプロピル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=42%)
融点=65℃
2−[4−[[[4−[[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソブチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=68%)
融点=50℃
2−[4−[[[5−[[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソペンチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=47%)
融点=50℃
2−[4−[[[(2E)−4−[[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソ−2−ブテニル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
(白色ペースト状、収率=69%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:8.02(m,2H);7.59(m,1H);7.43(m,2H);7.21(m,2H);6.60(m,2H);4.70(d,2H);4.00(m,2H);3.82(m,4H);2.86(m,6H);1.18(s,9H).
2−[4−[[[5−[[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソペンチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(油状液体、収率=51%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.67(m,2H);7.64(m,1H);7.42(m,2H);7.20(m,2H);4.55(d,2H);3.84(m,4H);3.23(m,2H);2.83(m,6H);2.39(m,2H);1.55(m,4H);1.17(s,9H).
2−[4−[[[(2E)−4−[[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソ−2−ブテニル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=70%)
融点=70℃
2−[4−[[[5−[メチル[(1−ナフタレニル)スルホニル]アミノ]−1−オキソペンチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=70%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:8.60(m,1H);8.25(d,1H);8.07(m,2H);7.65(m,3H);7.43(m,2H);7.24(m,2H);4.53(d,2H);3.84(m,4H);3.17(m,2H);2.80(m,6H);2.35(m,2H);1.48(m,4H);1.17(s,9H).
2−[4−[[[(2E)−4−[メチル[(1−ナフタレニル)スルホニル]アミノ]−1−オキソ−2−ブテニル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色ペースト状、収率=79%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:8.60(t,1H);8.26(d,1H);8.13(m,2H);7.70(m,3H);7.42(d,2H);7.16(m,2H);6.55(m,2H);4.54(s,2H);4.00(m,2H);3.84(m,4H);2.70(m,6H);1.16(d,9H).
(白色固体、収率=98%)
融点=60℃
(白色固体、収率=90%)
融点=72℃
(白色固体,収率=84%)
融点=60℃
(白色固体、収率=91%)
融点=62℃
(白色固体、収率=80%)
融点=64℃
(白色固体、収率=94%)
融点=66℃
(ベージュ固体、収率=65%)
融点=50℃
(ベージュ固体、収率=98%)
融点=83℃
(白色固体、収率=97%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:10.5(d,2H);8.60(t,1H);8.26(d,1H);8.09(m,2H);7.90(m,2H);7.70(m,3H);7.45(d,2H);4.60(d,2H);4.01(s,4H);3.20(m,2H);2.85(m,6H);2.40(m,2H);1.52(m,4H).
(ベージュ固体、収率=99%)
融点=77℃
(製造例LII)
2−クロロ−N−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド
(白色固体、収率=82%)
融点=117℃
N−シクロプロピル−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド
(ベージュ固体、収率=50%)
融点=140℃
N−シクロプロピル−2,6−ジクロロベンゼンスルホンアミド
(白色固体、収率=99%)
融点=76℃
2,3−ジクロロ−N−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホンアミド
(白色固体、収率=93%)
融点=131℃
2,6−ジクロロ−N−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホンアミド
(白色固体、収率=99%)
融点=105℃
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2,4−ジクロロ−3−メチルベンゼンスルホンアミド
(油状液体、収率=95%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:8.04(s,1H);7.82(d,1H);7.62(d,1H);7.12(s,1H);7.03(s,1H);3.50(s,2H);2.48(s,3H).
N−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−2,4−ジクロロ−3−メチルベンゼンスルホンアミド
(白色固体、収率=81%)
融点=163℃
2,3−ジクロロ−N−(2,2,2−トリフロオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
(ベージュ固体,収率=76%)
融点=107℃
2,6−ジクロロ−N−(2,2,2−トリフロオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
(白色固体、収率=99%)
融点=106℃
2,4−ジクロロ−3−メチル−N−(2−フェニルエチル)ベンゼンスルホンアミド
(白色固体,収率=81%)
融点=75℃
5−[[(2−クロロフェニル)スルホニル]シクロプロピルアミノ]ペンタン酸,エチルエステル
(白色固体、収率=82%)
融点=117℃
5−[シクロプロピル[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]ペンタン酸,エチルエステル
(黄色油状液体、収率=98%)
1H NMR(250MHz,DMSO3) δ:8.00(m,2H);7.58(t,1H);4.05(q,2H);3.42(t,2H);2.50(m,1H);2.33(t,2H);1.59(m,4H);1.18(t,3H);0.60(m,2H);0.40(m,2H).
5−[シクロプロピル[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]ペンタン酸,エチルエステル
(単離せず)
5−[[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル](1−メチルエチル)アミノ]ペンタン酸,エチルエステル
(単離せず)
5−[(2−アミノ−2−オキソエチル)[(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]アミノ]ペンタン酸,エチルエステル
(黄色油状液体、収率=95%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.91(d,1H);7.64(d,1H);7.15(s,1H);7.01(s,1H);4.04(m,2H);3.95(s,2H);3.27(t,2H);2.49(s,3H);2.15(t,2H);1.62(m,1H);1.20(m,3H);1.17(t,3H).
5−[(3−アミノ−3−オキソプロピル)[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]ペンタン酸,エチルエステル
(無色油状液体、収率=99%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.84(d,1H);7.65(d,1H);7.34(s,1H);6.84(s,1H);4.04(m,2H);3.51(m,2H);3.25(m,2H);2.50(s,3H);2.30(m,2H);2.22(t,2H);1.44(m,4H);1.17(t,3H).
[2−[[(2−クロロフェニル)スルホニル]シクロプロピルアミノ]エトキシ]酢酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(黄色油状液体、収率=52%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:8.00(d,1H);7.68(d,2H);7.57(m,1H);3.98(s,2H);3.69(t,2H);3.52(t,2H);2.50(m,1H);1.43(s,9H);0.56(m,2H);0.45(m,2H).
[2−[シクロプロピル[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]エトキシ]酢酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=78%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:8.00(m,2H);7.60(t,1H);4.08(s,2H);3.69(t,2H);3.56(t,2H);2.56(m,1H);1.42(s,9H);0.60(m,2H);0.50(m,2H).
[2−[シクロプロピル[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]エトキシ]酢酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(ベージュ固体、収率=40%)
融点=76℃
[2−[[(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル](2−フェニルエチル)アミノ]エトキシ]酢酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=77%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.86(m,1H);7.60(m,1H);7.17(m,6H);3.94(s,2H);3.56(m,6H);2.80(m,2H);2.44(d,3H);1.42(s,9H).
(製造例LXXII)
5−[[(2−クロロフェニル)スルホニル]シクロプロピルアミノ]ペンタン酸
(白色固体、収率=86%)
融点=104℃
5−[シクロプロピル[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]ペンタン酸
(ベージュ固体、収率=79%)
融点=115℃
5−[シクロプロピル[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]ペンタン酸
(黄色固体、収率=53%)
融点=146℃
5−[[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル](1−メチルエチル)アミノ]ペンタン酸
(油状液体、収率=36%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:12.0(broad s,1H);7.67(d,2H);7.56(t,1H);3.98(m,1H);3.97(t,2H);2.17(t,2H);1.48(m,4H);1.06(d,6H).
5−[(2−アミノ−2−オキソエチル)[(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]アミノ]ペンタン酸
(白色固体、収率=63%)
融点=160℃
5−[(3−アミノ−3−オキソプロピル)[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]ペンタン酸
(白色固体、収率=93%)
融点=161℃
[2−[[(2−クロロフェニル)スルホニル]シクロプロピルアミノ]エトキシ]酢酸
製造例LXVIIIに従って得られたエステル210mg(0.5mM)のジクロロメタン(10ml)溶液を調製し、3mlのトリフルオロ酢酸を添加する。反応混合物を室温にて16時間攪拌したまま保持する。その後反応媒体を減圧下で濃縮し、30mlのトルエンにより抽出してもう一度減圧下で濃縮する。乾燥させながら残渣を結晶化させる。このようにして所望の生成物を白色固体として得る(収率=99%)。
融点=115℃。
[2−[シクロプロピル[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]エトキシ]酢酸
(黄色固体、収率=99%)
融点=96℃
[2−[シクロプロピル[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]エトキシ]酢酸
(白色固体、収率=88%)
融点=98℃
[2−[[(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル](2−フェニルエチル)アミノ]エトキシ]酢酸
(黄色油状液体、収率=77%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:12.0(broad s,1H);7.87(d,1H);7.60(d,1H);7.15(m,5H);3.91(s,2H);3.56(m,6H);2.81(t,2H);2.43(s,3H).
N−[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]−N−メチル−β−アラニン
製造例XXに従って得られた化合物480mg(2mM)のジメチルホルムアミド(7ml)溶液を調製し、120mg(4mM)の80%水素化ナトリウム/油中を添加する。室温でその混合物を2分間攪拌し、次に306mg(2mM)の3−ブロモプロパン酸を添加する。反応混合物を室温にて1時間、その後70℃で20時間攪拌したまま保持する。冷却した後、その混合物を50mlの氷水上に加えて加水分解する。この水相を酢酸エチルで抽出し、その後N塩酸によりpH2まで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。その有機相を純水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、その後減圧下で濃縮する。このようにして所望の酸を白色非晶質固体として得る(収率=70%)。
融点=115℃。
N−[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]−N−メチル−β−アラニン
(白色固体、収率=70%)
融点=115℃
N−シクロプロピル−N−[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]−β−アラニン
(ベージュ固体、収率=55%)
融点=190℃
N−[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]−N−(1−メチルエチル)−β−アラニン
(ベージュ固体、収率=47%)
融点=115℃
N−[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]−N−(1−メチルエチル)−β−アラニン
(白色固体、収率=53%)
融点=138℃
N−[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−β−アラニン
(ベージュ固体、収率=92%)
融点=125℃
N−[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−β−アラニン
(白色固体、収率=77%)
融点=100℃
N−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
(白色固体、収率=99%)
融点=107℃
2,4−ジクロロ−3−メチルベンゼンスルホンアミド
2,4−ジクロロ−N−(,1,1−ジメチルエチル)−3−メチルベンゼンスルホンアミド5g(16.8mM)のジクロロメタン(100ml)溶液を調製し、50mlのトリフルオロ酢酸を添加する。反応混合物を室温にて20時間攪拌する。その後10N塩酸20mlを添加し、室温で攪拌を4時間維持する。次にその混合物を減圧下で濃縮する。固体残渣はシリカゲルクロマトグラフィーにより、トルエン−酢酸エチル(9/1;v/v)の混合物を溶離液として精製する。このようにして所望の生成物3.74gが得られる(収率=92%)。
融点=210℃。
(製造例XCI)
(2E)−4−[メチル[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]アミノ]−2−ブテン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(黄色油状液体、収率=44%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:8.04(m,2H);7.90(m,2H);6.66(dt,1H);5.88(dt,1H);4.07(dd,2H);2.84(s,3H);1.44(s,9H).
(2E)−4−[[(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]アミノ]−2−ブテン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(黄色油状液体、収率=20%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:8.33(s,1H);7.81(d,1H);7.63(d,1H);6.49(dt,1H);5.69(dt,1H);3.70(dd,2H);2.48(s,3H);1.38(s,9H).
(2E)−4−[[(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]アミノ]−2−ブテン酸
(白色固体、収率=99%)
融点=154℃
4−[メチル[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]アミノ]−2−ブテン酸
(白色固体、収率=99%)
融点=184℃
2−[4−[[[5−[[(2−クロロフェニル)スルホニル]シクロプロピルアミノ]−1−オキソペンチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(非晶質固体、収率=84%)
融点=50℃
2−[4−[[[5−[シクロプロピル[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−1−オキソペンチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=65%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.97(m,2H);7.40(m,1H);7.25(m,2H);7.18(m,2H);4.55(d,2H);3.84(m,4H);3.40(m,2H);2.85(d,3H);2.46(m,3H);1.60(m,4H);1.17(s,9H);0.59(m,2H);0.42(m,2H).
2−[4−[[[5−[シクロプロピル[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−1−オキソペンチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(非晶質固体、収率=59%)
融点=50℃
2−[4−[[[5−[[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル](1−メチルエチル)アミノ]−1−オキソペンチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=69%)
融点=50℃
2−[4−[[[5−[(2−アミノ−2−オキソエチル)[(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]アミノ]−1−オキソペンチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=69%)
融点=70℃
2−[4−[[[5−[(3−アミノ−3−オキソプロピル)[(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]アミノ]−1−オキソペンチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=76%)
融点=80℃
2−[4−[[[3−[[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル](1−メチルエチル)アミノ]−1−オキソプロピル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=55%)
融点=60℃
2−[4−[[[3−[[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル](1−メチルエチル)アミノ]−1−オキソプロピル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=54%)
融点=55℃
2−[4−[[[[2−[[(2−クロロフェニル)スルホニル]シクロプロピルアミノ]エトキシ]アセチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(非晶質固体、収率=96%)
融点=50℃
2−[4−[[[[2−[シクロプロピル[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]エトキシ]アセチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=56%)
融点=62℃
2−[4−[[[[2−[シクロプロピル[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]エトキシ]アセチル]メチルアミノ]メチル]フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(非晶質固体、収率=64%)
融点=55℃
2−[4−[[[[2−[[(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル](2−フェニルエチル)−アミノ]エトキシ]アセチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=63%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.87(m,1H);7.60(m,1H);7.30(m,3H);7.20(m,6H);4.52(s,2H);4.19(d,2H);3.84(m,4H);3.60(m,6H);2.83(s,3H);2.77(t,2H);2.48(d,3H);1.17(s,9H).
2−[4−[[[3−[[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソプロピル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=60%)
融点=55℃
2−[4−[[[3−[シクロプロピル[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−1−オキソプロピル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=64%)
融点=60℃
2−[4−[[[3−[シクロプロピル[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−1−オキソプロピル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=63%)
融点=64℃
2−[4−[[[3−[[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1−オキソプロピル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=33%)
融点=55℃
2−[4−[[[3−[[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−1−オキソプロピル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=36%)
融点=50℃
4,5−ジヒドロ−2−[4−[[メチル[(2E)−4−[メチル[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]アミノ]−1−オキソ−2−ブテニル]アミノ]メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=62%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:8.04(m,2H);7.88(m,2H);7.43(m,2H);7.17(m,2H);6.60(m,2H);4.62(d,2H);4.05(dd,2H);3.83(m,4H);2.86(m,6H);1.17(m,9H).
2−[4−[[[(2E)−4−[[(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]アミノ]−1−オキソ−2−ブテニル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=50%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:8.31(s,1H);7.82(t,1H);7.62(dd,1H);7.44(dd,2H);7.22(dd,2H);6.50(m,2H);4.55(d,2H);3.84(m,4H);3.70(m,2H);2.82(d,3H);2.47(m,3H);1.18(s,9H).
(白色固体、収率=84%)
融点=55℃
(ベージュ固体、収率=99%)
融点=70℃
(白色固体、収率=86%)
融点=60℃
(白色固体,収率=98%)
融点=60℃
(白色固体、収率=99%)
融点=90℃
(白色固体、収率=95%)
融点=85℃
(白色固体、収率=73%)
融点=92℃
(白色固体、収率=73%)
融点=75℃
(白色固体、収率=71%)
融点=52℃
(白色固体、収率=97%)
融点=65℃
(白色固体、収率=99%)
融点=60℃
(白色固体、収率=81%)
融点=85℃
(白色固体、収率=73%)
融点=75℃
(白色固体、収率=86%)
融点=80℃
(白色固体、収率=84%)
融点=65℃
(白色固体、収率=90%)
融点=88℃
(白色固体、収率=80%)
融点=80℃
(白色固体、収率=99%)
融点=50℃
(白色固体、収率=62%)
融点=99℃
[(4−シアノフェニル)メチル]メチルカルバミン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
[(4−シアノフェニル)メチル]メタンアミン1.94g(13mM)のジクロロメタン(100ml)溶液を調製し、次に4−ジメチルアミノピリジン1.78g(14.6mM)、その次に3.19g(14.6mM)のジ−t−ブチルジカーボネートを添加する。反応混合物を室温にて2時間攪拌する。有機相を水で洗浄し、次にクエン酸溶液で、その次に水で洗浄する。その後硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによりトルエン/イソプロパノール(9/1、v/v)の混合液を溶離液として精製する。このようにして所望の生成物2.91gが無色油状液体として得られる(収率=82%)。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.82(d,2H);7.39(d,2H);4.45(s,2H);2.79(s,3H);1.38(s,9H).
[[4−(4,5−ジヒドロ−5,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル]メチル]メチルカルバミン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
製造例CXIVに従って得られた化合物と1,2−ジアミノ−2−メチルプロパンを出発原料として用い、製造例IIと同様の操作により、所望の生成物を無色油状液体として収率82%として得る。
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.78(d,2H);7.25(d,2H);4.39(s,2H);3.36(s,2H);2.76(s,3H);1.39(s,9H);1.23(s,6H).
4−(4,5−ジヒドロ−5,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−N−メチル−ベンゼンメタンアミン,二塩酸塩
製造例CXVに従って得られた化合物1.585g(5mM)の酢酸エチル(80ml)溶液を調製し、塩化水素の酢酸エチル溶液24mlをゆっくり添加する。混合物を室温で20時間攪拌する。ろ過にて沈澱を分離し、次に酢酸エチル、次にエチルエーテルで洗浄し、無水溶媒中で乾燥させる。1.33gの所望の生成物をこのようにして得る(収率=92%)。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.73(d,2H);7.33(d,2H);3.65(s,2H);3.35(s,2H);2.24(s,3H);1.22(s,6H).
(白色固体、収率=38%)
融点=104℃
実施例34に従って得られた化合物62.6mg(0.113mM)のメタノール(10ml)溶液を調製し、N塩酸225μlを添加する。5分間攪拌しながら混合し、次に減圧下で濃縮する。残渣を5mlの純水により抽出し、凍結乾燥させる。このようにして所望の化合物48mgを白色固体として得る。
(収率=72%)
融点=104℃
(製造例CXVII)
2,4−ジクロロ−3,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド
(単離せず)
2,3−ジクロロ−N−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド
(無色油状液体、収率=71%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:8.05(d,1H);8.01(d,1H);7.55(t,1H);4.76(t,1H);3.79(m,1H);3.40(m,2H);2.81(s,3H);1.04(d,3H).
2,3−ジクロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド
(無色油状液体、収率=99%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.93(m,2H);7.55(t,1H);3.49(m,2H);3.27(t,2H);2.90(s,3H).
2,6−ジクロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド
(黄色油状液体、収率=99%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.67(d,2H);7.57(m,1H);4.79(t,1H);3.54(q,2H);3.29(t,2H);2.92(s,3H).
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド
(油状液体、収率=99%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.95(d,1H);7.66(m,2H);7.60(m,1H);4.79(t,1H);3.53(q,2H);3.25(t,2H);2.88(s,3H).
[2−[[(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]酢酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
製造例CXVIIに従って得られた化合物100mg(0.335mM)のトルエン(4ml)溶液を調製し、塩化テトラブチルアンモニウム30mg(0.111mM)を加え、次に35%水酸化ナトリウム溶液4mlを添加する。反応溶媒を10℃に冷却し、次に98mg(0.5mM)のブロモ酢酸t−ブチルを添加する。反応混合物を30分間室温にて攪拌し、その後氷水上に注いで加水分解する。得られた混合物をトルエンで抽出し、得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。このようにして、所望の生成物を無色油状液体として得る(収率=87%)。
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.84(d,1H);7.63(d,1H);3.93(s,2H);3.59(t,2H);3.39(t,2H);2.91(s,3H);2.49(s,3H);1.41(s,9H).
(製造例CXXIII)
[2−[[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]プロポキシ]酢酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=88%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:8.05(d,1H);8.02(d,1H);7.92(t,1H);4.01(m,1H);3.82(s,2H);3.47(m,2H);2.85(s,3H);1.42(s,9H);1.03(d,3H).
[2−[[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]酢酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=96%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.94(m,2H);7.56(t,1H);3.93(s,2H);3.60(t,2H);3.40(t,2H);2.94(s,3H);1.42(s,9H).
[2−[[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]酢酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(黄色油状液体、収率=99%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.67(d,2H);7.55(m,1H);3.93(s,2H);3.62(t,2H);3.43(d,2H);2.94(s,3H);1.41(s,9H).
[2−[[(2−クロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]酢酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(油状液体、収率=99%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.98(d,1H);7.67(m,2H);7.54(m,1H);3.94(s,2H);3.60(t,2H);3.39(t,2H);2.85(s,3H);1.42(s,9H).
(製造例CXXVII)
[2−[[(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]酢酸
(無色油状液体、収率=100%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:12.5(broad s,1H);7.86(d,1H);7.64(d,1H);4.02(s,2H);3.61(t,2H);3.40(t,2H);2.91(s,3H);2.51(s,3H).
[2−[[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]プロポキシ]酢酸
(無色油状液体、収率=81%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:12.6(broad s,1H);8.06(d,1H);7.92(d,1H);7.53(t,1H);3.98(m,1H);3.82(s,2H);3.50(m,2H);2.85(s,3H);1.05(d,3H).
(製造例CXXIX)
[2−[[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]酢酸
(白みのあるベージュの固体、収率=100%)
融点=80℃
[2−[[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]酢酸
(黄色油状液体、収率=100%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:12.6(broad s,1H);7.67(d,2H);7.55(m,1H);3.97(s,2H);3.63(t,2H);3.44(t,2H);2.94(s,3H).
[2−[[(2−クロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]酢酸
(無色油状液体、収率=99%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:12.5(broad s,1H);7.95(d,1H);7.66(m,2H);7.55(m,1H);3.97(s,2H);3.61(t,2H);3.39(t,2H);2.90(s,3H).
メチル[[4−(1,4,5,6−テトラヒドロ−2−ピリミジニル)フェニル]メチル]カルバミン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
1,3−プロパンジアミンを出発原料として用い、製造例CXVと同様の操作により所望の生成物が収率30%で無色油状液体として得る。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.75(d,2H);7.37(d,2H);4.44(s,2H);3.47(t,4H);2.79(s,3H);1.90(m,2H);1.40(s,9H).
N−メチル−4−(1,4,5,6−テトラヒドロ−2−ピリミジニル)ベンゼンメタンアミン,二塩酸塩
製造例CXVIと同様の操作により、所望の生成物を黄色油状液体として得る(収率=100%)。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:10.23(s,2H);9.73(broad s,2H);7.83(m,4H);4.20(t,2H);3.50(s,4H);2.51(m,3H);1.95(m,2H).
[[4−(4,5−ジヒドロ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル]メチル]メチルカルバミン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
1,2−プロパンジアミンを出発原料として用い、製造例CXVと同様の操作により所望の生成物を黄色油状液体として得る(収率=74%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.49(d,2H);7.26(d,2H);4.4(s,2H);3.68(t,2H);3.34(t,2H);2.78(s,3H);2.70(s,3H);1.40(s,9H).
N−メチル−4−(4,5−ジヒドロ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ベンゼンメタンアミン,二塩酸塩
製造例CXVIと同様の操作により、所望の生成物がベージュの油状液体として得られる(収率=100%)。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:10.44(s,1H);9.13(s,2H);7.74(m,4H);4.26(s,2H);4.08(m,2H);3.92(m,2H);3.05(s,3H);2.61(s,3H).
4−シアノ−2−フルオロ−N−メチルベンゼンメタンアミン
メタンアミンの16.5%エタノール溶液1mlを氷浴で冷却し、4−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゾニトリル120mg(0.56mM)のジクロロメタン(1ml)溶液を滴下して加える。次に反応媒体を室温にて4時間攪拌し、その後減圧下で除去する。残渣を酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に減圧下で濃縮する。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン/メタノール(98/0.05、v/v)の混合液を溶離液として精製する。このようにして所望のアミンが無色油状液体として得られる(収率=49%)。
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.78(d,1H);7.64(m,2H);3.73(s,2H);2.33(s,1H);2.26(s,3H).
(製造例CXXXVII)
[(2−フルオロ−4−シアノフェニル)メチル]メチルカルバミン酸,フェニルメチルエステル
(黄色油状液体、収率=99%).
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.84(d,1H);7.67(m,1H);7.36(m,8H);5.16(d,2H);4.57(s,2H);2.91(s,3H).
[[2−フルオロ−4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル]メチル]メチルカルバミン酸,フェニルメチルエステル
(白色固体、収率=70%)
融点=90℃
2−[3−フルオロ−4−[[メチル[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=99%).
融点=131℃
2−[3−フルオロ−4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(黄色油状液体、収率=81%).
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.44(t,1H);7.23(m,3H);3.84(m,4H);3.69(s,2H);2.25(s,3H);1.21(s,9H).
(製造例CXLI)
2−[[4−[[[[2−[[(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]アセチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=81%).
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.87(t,1H);7.62(m,1H);7.44(m,2H);7.24(d,2H);4.51(s,2H);4.19(d,2H);3.83(m,4H);3.62(m,2H);3.43(m,2H);2.85(m,6H);1.18(s,9H).
2−[4−[[[[2−[[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]プロポキシ]アセチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=52%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:8.08(m,1H);7.89(m,1H);7.50(m,3H);7.30(m,2H);4.49(d,2H);4.05(d,2H);3.98(m,1H);3.84(m,4H);3.49(m,2H);2.83(m,6H);1.18(s,1H);1.04(t,3H).
2−[4−[[[[2−[[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]アセチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=73%).
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.95(m,2H);7.50(m,3H);7.24(d,2H);4.52(s,2H);4.18(d,2H);3.83(m,4H);3.64(m,2H);3.46(m,2H);2.91(m,6H);1.18(s,9H).
2−[4−[[[[2−[[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]アセチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=58%).
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.67(m,2H);7.55(m,1H);7.45(m,2H);7.25(d,2H);4.51(s,2H);4.18(d,2H);3.83(m,4H);3.66(m,2H);3.45(m,2H);2.84(m,6H);1.18(s,9H).
(無色油状液体、収率=25%).
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.95(m,2H);7.50(m,3H);7.24(d,2H);4.52(s,2H);4.18(d,2H);3.83(m,4H);3.64(m,2H);3.46(m,2H);2.91(m,6H);1.18(s,9H).
(黄色油状液体、収率=25%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.84(t,1H);7.63(m,1H);7.49(m,2H);7.28(m,2H);4.53(s,2H);4.20(d,2H);3.65(m,4H);3.42(m,4H);2.78(m,9H);2.51(s,3H).
(油状液体、収率=20%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.98(m,2H);7.55(m,3H);7.34(m,2H);4.54(s,2H);4.20(d,2H);3.60(m,8H);2.80(m,9H).
2−[4−[[[[2−[[(2−クロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]アセチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=46%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.97(t,1H);7.65(m,2H);7.56(m,1H);7.47(m,2H);7.24(d,2H);4.52(s,2H);4.20(d,2H);3.83(m,4H);3.63(m,2H);3.40(m,2H);2.84(m,6H);1.18(s,9H).
2−[4−[[[[2−[[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]アセチル]メチルアミノ]メチル]−3−フルオロフェニル] −4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体,収率=46%).
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.94(m,2H);7.55(dd,1H);7.26(m,3H);4.56(s,2H);4.20(d,2H);3.85(m,4H);3.61(m,2H);3.45(m,2H);2.85(m,6H);1.20(s,9H).
(白色固体、収率=98%).
融点=75℃
(白色固体、収率=96%).
融点=60℃
(白色固体、収率=96%).
融点=60℃
(白色固体、収率=99%)
融点=60℃
(白色固体、収率=87%)
融点=80℃
(白色固体、収率=85%)
融点=104℃
実施例36に従って得られた化合物40mg(0.075mM)のメタノール(10ml)溶液を調整し、5.9μlのトリフロオロ酢酸を添加する。混合物を室温にて15分間攪拌し、次に減圧下で濃縮する。残渣を3mlの純水で抽出し、得られる溶液を濾過する。ろ液を凍結乾燥する。このようにして所望の化合物35mgを白色粉体として得る(収率=73%)。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:10.05(broad s,2H);7.98(m,2H);7.73(m,2H);7.56(m,4H);4.59(s,2H);4.20(d,2H);3.65(m,2H);3.46(m,6H);2.87(m,6H);1.98(m,2H).
実施例37に従って得られた化合物90mg(0.116mM)を、3mlのメタノール中に溶解させ、塩化水素をエチルエーテル中に飽和させた溶液1mlを加える。混合物を室温にて1時間攪拌し続ける。エチルエーテル10mlを加え、次に混合物を減圧下で濃縮する。残渣を6mlの純水で抽出する。得られた溶液をろ過し、次に凍結乾燥させる。このようにして所望の化合物95mgを白色結晶状固体として得る(収率=98%)。
融点=60℃
実施例38で得られた化合物を出発原料として用い、実施例46と同様の操作により、所望の化合物を無色油状液体として得る(収率=53%)。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:10.20(s,1H);7.98(m,2H);7.65(m,2H);7.53(m,3H);4.60(s,2H);4.20(d,2H);3.95(m,4H);3.70(m,4H);3.06(s,3H);2.90(m,6H).
(2−ヒドロキシエチル)メチルカルバミン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
2−(メチルアミノ)エタノールを出発原料として用い、製造例CXIVと同様の操作により所望の化合物を無色油状液体として得る(収率=87%)。
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:4.65(t,1H);3.45(q,2H);3.19(t,2H);2.81(s,3H);1.38(s,9H).
[2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]メチルアミノ]エトキシ]酢酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
製造例CXLVIIで得られた化合物を出発原料として用い、製造例CXXIIと同様の操作により、所望の化合物を黄色油状液体として得る(収率=99%)。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:3.96(s,2H);3.52(t,2H);3.31(t,2H);2.81(s,3H);1.42(s,9H);1.38(s,9H).
[2−(メチルアミノ)エトキシ]酢酸,トリフルオロ酢酸塩
製造例CXLVIIIで得られた化合物を出発原料として用い、製造例LXXVIIIと同様の操作により、所望の化合物を黄色油状液体として得る(収率=99%)。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:8.50(broad s,1H);4.09(s,2H);3.70(m,2H);3.11(m,2H);2.60(m,3H).
[2−[メチル[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ]酢酸
製造例CILに従って得られた化合物25g(0.101mM)のジクロロメタン(400ml)溶液を調整する。0℃でトリエチルアミン35.2ml(0.25mM)を添加し、次にクロロギ酸ベンジル15.5mlを滴下して加える。反応混合物を室温で5時間攪拌する。反応混合物を200mlの氷水の上に注いで加水分解し、50mlのN塩酸を加える。分離した有機相を水で洗浄し、その後硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製油状生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、トルエン/イソプロパノール/アンモニア水(9/1/0.1;v/v/v)の混合物を溶離液として精製する。このようにして所望の生成物13.7gを無色油状液体として得る(収率=51%)。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.33(m,5H);5.06(s,2H);4.10(s,2H);3.58(t,2H);3.49(m,2H);2.90(d,3H).
2−[4−(2,8−ジメチル−3,9−ジオキソ−11−フェニル−5,10−ジオキサ−2,8−ジアザウンデカ−1−イル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
製造例CLに従って得られた酸を出発原料として用い、製造例VIIIと同様の操作により所望の生成物を黄色油状液体として得る(収率=62%)。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.42−7.22(m,9H);5.05(s,2H);4.51(s,2H);4.21(s,2H);3.84(m,4H);3.58(m,2H);3.45(m,2H);2.88(m,6H);1.17(s,9H).
4,5−ジヒドロ−2−[4−[[メチル[[2−(メチルアミノ)エトキシ]アセチル]アミノ]メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
製造例CLIに従って得られた化合物を出発原料として用い、製造例IVと同様の操作により所望の生成物を黄色油状液体として得る(収率=91%)。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.41(d,2H);7.26(d,2H);4.53(d,2H);4.20(d,2H);3.84(m,4H);3.50(m,2H);2.86(s,3H);2.63(m,2H);2.26(d,3H);1.18(s,9H).
(製造例CLIII)
4,5−ジヒドロ−2−[4−[[メチル[[2−[メチル[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]アミノ]エトキシ]アセチル]アミノ]メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:8.02(m,2H);7.87(m,2H);7.44(m,2H);7.23(d,2H);4.53(s,2H);4.23(d,2H);3.83(m,4H);3.65(m,2H);3.48(m,2H);2.88(m,6H);1.17(s,9H).
4,5−ジヒドロ−2−[4−[[[[2−[[(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]アセチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=74%).
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.42(m,2H);7.22(d,2H);6.80(d,2H);4.50(s,2H);4.15(d,2H);3.84(m,4H);3.79(s,3H);3.57(m,2H);3.22(m,2H);2.76(m,6H);2.53(s,6H);1.17(s,9H).
2−[[[[2−[[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]アセチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=70%).
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.89(m,2H);7.60(m,1H);7.43(m,2H);7.23(d,2H);4.51(s,2H);4.20(d,2H);3.84(m,4H);3.60(m,2H);3.42(m,2H);2.83(m,6H);1.18(s,9H).
2−[4−[[[[2−[[(2,4−ジクロロ−5−メチルフェニル)スルホニル]メチル−アミノ]エトキシ]アセチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=43%).
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.94(m,1H);7.82(m,1H);7.42(m,2H);7.23(d,2H);4.52(s,2H);4.20(d,2H);3.83(m,4H);3.60(m,2H);3.42(m,2H);2.85(m,6H);2.38(s,3H);1.18(s,9H).
4,5−ジヒドロ−2−[4−[[メチル[[2−[メチル[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ]エトキシ]アセチル]アミノ]メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色フォーム状、収率=50%).
融点=60℃
2−[4−[[[[2−[[[2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]アセチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=55%).
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:8.08(d,2H);7.42(m,2H);7.22(d,2H);4.50(s,2H);4.18(d,2H);3.83(m,4H);3.64(m,2H);3.50(m,2H);2.80(m,6H);1.18(s,9H).
2−[4−[[[[2−[[(2−クロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]アセチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=63%).
融点=50℃
2−[4−[[[[2−[[(2−シアノフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]アセチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=56%).
融点=60℃
4,5−ジヒドロ−2−[4−[[メチル[[2−[メチル[(2,3,4−(トリクロロフェニル)スルホニル]アミノ]エトキシ]アセチル]アミノ]メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=59%).
融点=60℃
2−[4−[[[[2−[[(3−クロロ−2−メチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]アセチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=57%).
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.78(m,2H);7.41(m,3H);7.23(d,2H);4.52(s,2H);4.20(d,2H);3.82(m,4H);3.59(m,2H);3.39(m,2H);2.83(m,6H);2.59(d,3H);1.18(s,9H).
2−[4−[[[[2−[[(2−クロロ−4−シアノフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]アセチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=51%).
融点=60℃
4,5−ジヒドロ−2−[4−[[メチル[[2−[メチル[[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]アミノ]エトキシ]アセチル]アミノ]メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=47%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:8.59(s,1H);8.27(m,2H);7.42(m,2H);7.23(d,2H);4.51(s,2H);4.20(d,2H);3.83(m,4H);3.64(m,2H);3.47(m,2H);2.90(m,6H);1.18(s,9H).
2−[4−[[[[2−[[(2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−エトキシ]アセチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=49%).
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.74(m,1H);7.43(m,2H);7.27(m,4H);4.51(s,2H);4.16(d,2H);3.82(m,4H);3.60(m,2H);3.56(m,2H);2.82(m,6H);1.18(s,9H).
4,5−ジヒドロ−2−[4−[[メチル[[2−[メチル[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル]アミノ]エトキシ]アセチル]アミノ]メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=63%).
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.93(m,2H);7.60(d,2H);7.42(m,2H);7.23(d,2H);4.51(s,2H);4.19(d,2H);3.84(m,4H);3.59(m,2H);3.22(m,2H);2.78(m,6H);1.18(s,9H).
2−[4−[[[[2−[[(2,5−ジクロロチエン−3−イル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]アセチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=30%).
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.41(m,3H);7.23(d,2H);4.52(s,2H);4.21(d,2H);3.84(m,4H);3.62(m,2H);3.37(m,2H);2.84(m,6H);1.18(s,9H).
4,5−ジヒドロ−2−[4−[[メチル[[2−[メチル[(3−メチルフェニル)スルホニル]アミノ]エトキシ]アセチル]アミノ]メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=33%).
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.60(m,2H);7.56(m,2H);7.50(m,2H);7.22(d,2H);4.52(s,2H);4.20(d,2H);3.84(m,4H);3.57(m,2H);3.17(m,2H);2.76(m,6H);2.40(s,3H);1.18(s,9H).
4,5−ジヒドロ−2−[[4−[[メチル[[2−[メチル(1−ナフタレニルスルホニル)アミノ]エトキシ]アセチル]アミノ]メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=33%).
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:8.60(m,1H);8.20(m,1H);8.08(m,2H);7.68(m,3H);7.46(m,2H);7.23(d,2H);4.50(d,2H);4.13(d,2H);3.84(m,4H);3.59(m,2H);3.41(m,2H);2.86(m,6H);1.17(s,9H).
4,5−ジヒドロ−2−[4−[[メチル[[2−[メチル[[3−(トリフルオロメチル)フェニル] スルホニル]アミノ]エトキシ]アセチル]アミノ]メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=66%).
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:8.12(m,3H);7.85(m,1H);7.44(m,2H);7.23(d,2H);4.50(s,2H);4.15(d,2H);3.82(m,4H);3.60(m,2H);3.26(m,2H);2.81(m,6H);1.18(s,9H).
2−[4−[[[[2−[[(4−クロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]アセチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=59%).
融点=60℃
2−[4−[[[[2−[[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]−アセチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=64%).
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.87(m,1H);7.43(m,3H);7.20(m,3H);4.51(s,2H);4.17(d,2H);3.84(m,4H);3.61(m,2H);3.34(m,2H);2.84(m,6H);1.18(s,9H).
2−[4−[[[[2−[[(3−クロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]アセチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=51%).
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.78(m,3H);7.66(m,1H);7.45(m,2H);7.23(d,2H);4.51(s,2H);4.19(d,2H);3.82(m,4H);3.52(m,2H);3.37(m,2H);2.78(m,6H);1.18(s,9H).
(微小白色固体、収率=96%).
融点=60℃
(ペースト状の固体、収率=99%).
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:10.48(broad s,2H);7.89(d,2H);7.48(d,2H);6.79(s,2H);4.59(s,2H);4.15(d,2H);4.01(s,4H);3.79(s,3H);3.59(m,2H);3.24(m,2H);2.71(m,6H);2.53(s,6H).
(白色固体、収率=99%).
融点=60℃
(ペースト状の固体、収率=99%).
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:10.5(d,2H);7.87(m,4H);7.50(d,2H);4.60(s,2H);4.10(d,2H);4.01(s,4H);3.62(m,2H);3.45(m,2H);2.85(m,6H);2.38(s,3H).
(黄色ペースト状、収率=99%).
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:10.49(s,2H);7.89(m,6H);7.49(d,2H);4.61(s,2H);4.22(d,2H);4.01(s,4H);3.66(m,2H);3.41(m,2H);2.90(m,6H).
(白色固体、収率=99%).
融点=60℃
(白色固体、収率=67%).
融点=63℃
(白色固体、収率=94%).
融点=60℃
(白色固体、収率=99%).
融点=70℃
(微小白色固体、収率=74%).
融点=60℃
(白色固体,収率=97%).
融点=64℃
(白色固体、収率=85%).
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:10.47(s,2H);8.59(s,1H);8.23(m,2H);7.92(m,2H);7.48(d,2H);4.60(s,2H);4.20(d,2H);4.01(s,4H);3.65(m,2H);3.47(m,2H);2.85(m,6H).
(フォーム状、収率=99%).
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:10.47(s,2H);7.92(m,2H);7.76(m,1H);7.47(d,2H);7.27(t,2H);4.60(s,2H);4.20(d,2H);4.01(s,4H);3.65(m,2H);3.37(m,2H);2.89(m,6H).
(無色油状液体、収率=67%).
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:10.51(s,2H);7.91(t,4H);7.59(d,2H);7.48(d,2H);4.60(s,2H);4.20(d,2H);4.01(s,4H);3.61(m,2H);3.21(m,2H);2.75(m,6H).
(白色固体、収率=99%).
融点=60℃
(無色油状液体、収率=68%).
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:10.48(s,2H);7.88(m,2H);7.61(m,2H);7.51(m,4H);4.63(s,2H);4.20(d,2H);4.01(s,4H);3.62(m,2H);3.09(m,2H);2.76(m,6H);2.40(s,3H).
(白色固体、収率=99%).
融点=66℃
(白色固体、収率=99%).
融点=60℃
(白色固体、収率=59%).
融点=60℃
(無色油状液体、収率=99%).
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:10.51(s,2H);7.88(m,3H);7.53(m,3H);7.29(m,1H);4.60(s,2H);4.20(d,2H);4.01(s,4H);3.60(m,2H);3.26(m,2H);2.85(m,6H).
(白色固体、収率=99%).
融点=60℃
5−ブロモ−N−[(4−シアノフェニル)メチル]−N−メチルペンタンアミド
4−[(メチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル30.14g(0.206M)のジクロロメタン(500ml)溶液を調製し、22.9g(0.227M)のトリエチルアミンを添加する。混合物を氷浴で冷却し、 塩化5−ブロモペンタノイル41.1g(0.206M)のジクロロメタン溶液(200ml)を滴下する。反応混合物を室温で攪拌したまま5時間維持し、冷却した1Nの塩酸300ml中に注いで加水分解する。有機相を分離し、水、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄後、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下で濃縮後、所望の生成物を黄色油状液体として得る。(収率=97%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.80(d,2H);7.39(d,2H);4.62(d,2H);3.50(m,2H);2.81及び2.50(s,3H);2.41(m,2H);1.80(m,2H);1.64(m,2H).
N−[(4−シアノフェニル)メチル]−N−メチル−5−[メチル(フェニルメチル)アミノ]ペンタンアミド
製造例CLXXIVで得られた化合物62.2g(0.201M)のアセトニトリル(500ml)溶液を調製し、N−メチル−ベンゼンメタンアミン24.4g(0.201M)と炭酸カリウム27.8g(0.201M)を室温で加える。反応混合物を50℃で8時間攪拌し、さらに室温で1晩攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、蒸発後の残渣をジクロロメタン300mlで抽出する。この有機相を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて、溶離液としてジクロロメタン/メタノール(95/5;v/v)を用いて精製する。このようにして51.7gの所望の化合物を黄色油状液体として得る。(収率=74%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.78(m,2H);7.35(m,2H);7.26(m,5H);4.60(d,2H);3.40(d,2H);2.75(d,3H);2.32(m,4H);2.05(d,3H);1.50(m,4H).
[5−[[(4−シアノフェニル)メチル]メチルアミノ]−5−オキソペンチル]メチルカルバミン酸,フェニルメチルエステル
製造例CLXXVで得られた化合物51.67g(0.148M)をジクロロメタン400mlに溶解させ、クロロぎ酸ベンジル42ml(0.296M)のジクロロメタン(200ml)溶液を徐々に加える。反応混合物を室温で16時間攪拌し続ける。その後、冷却した0.5Nの塩酸300mlで加水分解する。有機相を分離し、水で洗浄し中和する。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィーにより、トルエン/イソプロパノール(95/5;v/v)を溶離液として精製する。このようにして51.6gの所望の化合物を黄色油状液体として得る。(収率=89%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.79(m,2H);7.36(m,7H);5.04(d,2H);4.60(d,2H);3.22(m,2H);2.84(m,6H);2.35(m,2H);1.47(m,4H).
(製造例CLXXVII)
[5−[[[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル]メチル]メチルアミノ]−5−オキソペンチル]メチルカルバミン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(黄色油状液体、収率=94%).
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.78(m,2H);7.30(m,5H);7.22(d,2H);6.83(broad s,1H);5.04(d,2H);4.50(d,2H);3.64(m,4H);3.26(m,2H);2.82(m,6H);2.38(m,2H);1.48(m,4H).
4,5−ジヒドロ−2−[4−[[メチル[5−[メチル[(フェニルメトキシ)カルボニル]−アミノ]−1−オキソペンチル]アミノ]メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=95%).
4,5−ジヒドロ−2−[4−[[メチル[5−(メチルアミノ)−1−オキソペンチル]アミノ]メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(黄色油状液体、収率=90%).
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.43(m,2H);7.20(m,2H);4.56(d,2H);3.84(m,4H);2.87(d,3H);2.42(m,4H);2.29(d,3H);1.49(m,4H);1.18(s,9H).
(製造例CLXXX)
4,5−ジヒドロ−2−[4−[[メチル[5−[メチル[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]アミノ]−1−オキソペンチル]アミノ]メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=41%).
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.91(m,4H);7.43(dd,2H);7.21(dd,2H);4.56(d,2H);3.85(m,4H);3.21(m,2H);2.84(m,6H);2.36(m,2H);1.55(m,4H);1.14(s,9H).
2−[ 4−[ [ [ 5−[[ (2,4−ジクロロ−5−メチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソペンチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色フォーム状、収率=53%).
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.92(d,1H);7.83(d,1H);7.43(dd,2H);7.20(dd,2H);4.54(d,2H);3.85(m,4H);3.17(m,2H);2.85(m,6H);2.39(s,3H);2.35(m,2H);1.52(m,4H);1.17(s,9H).
4,5−ジヒドロ−2−[4−[[メチル[5−[メチル[(3−メチルフェニル)スルホニル]アミノ]−1−オキソペンチル]アミノ]メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体,収率=51%).
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.52(m,3H);7.42(dd,2H);7.21 dd,2H);4.56(d,2H);3.85(m,4H);2.90(m,2H);2.83(d,3H);2.62(d,3H);2.40(s,3H);2.35(m,2H);1.52(m,4H);1.18(s,9H).
4,5−ジヒドロ−2−[4−[[[5−[[(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソペンチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=20%).
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.42(m,2H);7.19(m,2H);6.80(m,2H);4.53(d,2H);3.85(m,4H);3.78(s,3H);3.02(m,2H);2.82(d,3H);2.58(m,6H);2.26(m,2H);1.49(m,4H);1.17(s,9H).
4,5−ジヒドロ−2−[4−[[メチル[5−[メチル[(2.3.4−トリクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−1−オキソペンチル]アミノ]メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=62%)
融点=60℃
4,5−ジヒドロ−2−[4−[[メチル[5−[メチル[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ]−1−オキソペンチル]アミノ]メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体,収率=39%).
融点=60℃
2−[4−[[[5−[[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソペンチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体,収率=46%).
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.94(m,2H);7.63(m,1H);7.43(dd,2H);7.20(dd,2H);4.55(d,2H);3.84(m,4H);3.17(m,2H);2.83(m,6H);2.37(m,2H);1.49(m,4H);1.17(s,9H).
2−[4−[[[5−[[(2−クロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソペンチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体,収率=65%).
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.82(m,1H);7.64(m,1H);7.43(m,3H);7.20(dd,2H);4.54(d,2H);3.86(m,4H);3.18(m,2H);2.84(m,6H);2.48(s,3H);2.35(m,2H);1.51(m,4H);1.18(s,9H).
(非晶質固体、収率=99%).
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:10.50(d,2H);8.02(m,1H);7.92(m,5H);7.46(d,2H);4.66(d,2H);4.01(s,4H);3.22(,2H);2.90(m,6H);2.40(m,2H);1.55(m,4H).
(白色固体、収率=99%).
融点=50℃
(白色固体、収率=99%).
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:10.48(d,2H);7.90(dd,2H);7.52(m,6H);4.66(d,2H);4.01(s,4H);2.93(m,5H);2.62(d,3H);2.41(m,5H);1.53(m,4H).
(白色固体、収率=66%).
融点=60℃
(白色固体、収率=84%).
融点=70℃
(白色固体、収率=79%).
融点=60℃
(白色固体、収率=99%).
融点=60℃
(白色固体、収率=93%).
融点=72℃
N−[(4−シアノフェニル)メチル]−5−[[(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−N−メチルペンタンアミド
4−[(メチルアミノ)メチル]ベンゾニトリルを出発原料として用い、製造例VIIIと同様の操作により、所望の化合物を無色油状液体として得る(収率=84%)。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.83(m,3H);7.65(m,1H);7.39(d,2H);4.60(d,2H);3.22(m,2H);2.85(m,6H);2.50(s,3H);2.38(m,2H);1.53(m,4H).
製造例CLXXXVIIIに従って得られた化合物2.51g(5.2mM)のジメチルスルホキシド(56ml)溶液を調製し、1.90g(27mM)の塩酸ヒドロキシルアミン及び1.90g(27mM)のトリエチルアミンを室温で少しずつ添加する。室温でその混合物を30時間攪拌し、250mlの氷水の上に注ぐ。混合物を酢酸エチルで2度抽出し、集めた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。このようにして所望の生成物2.47gを白色結晶として得る(収率=92%)。
融点=74℃
N−[[4−[[(アセチルオキシ)イミノ]アミノメチル]フェニル]メチル]−5−[[(2,4−ジクロロ−3−メチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−N−メチルペンタンアミド
実施例77に従って得られた化合物1g(1.95mM)のジクロロメタン(50ml)溶液を調製し、0.59g(5.82mM)の無水酢酸を添加する。室温でその混合物を20時間攪拌し、減圧下で濃縮する。その残渣を100mlの酢酸エチルで抽出し、得られた溶液を5%の炭酸ナトリウム溶液とともに15分攪拌する。水相を除去し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。このようにして所望の生成物を1g無色油状液体として得る(収率=92%)。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.82(t,1H);7.65(m,3H);7.26(d,2H);6.76(broad s,2H);4.56(d,2H);3.20(m,2H);2.80(m,6H);2.50(s,3H);2.36(m,2H);2.12(s,3H);1.52(m,4H).
製造例CLXXXIXに従って得られた化合物1g(1.79mM)をメタノール(50ml)中に溶解させ、200mgのパラジウム炭素を添加する。その混合物を水素雰囲気下、大気圧下、室温で6時間攪拌する。その混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。加熱した状態で粗生成物を10mlのジオキサンで抽出し、冷却により結晶化させた生成物の溶液を濾過して分離し、減圧乾燥させる。次に得られた化合物を、シリカゲルRP18を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって、移動相としてアセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸(50/49/1;v/v/v)の混合液体を用いて精製する。純画分を減圧下で濃縮し、エタノールで抽出し、再度減圧下で濃縮し、水溶液として取り出し、凍結乾燥させる。このようにして所望の生成物を収率20%で得る。
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:9.28(m,2H);9.10(m,2H);7.79(m,3H);7.64(m,1H);7.42(d,2H);4.63(d,2H);3.20(m,2H);2.85(m,6H);2.30(m,2H);1.51(m,4H).
実施例49に従って得られた化合物1gのメタノール(20ml)溶液を調製し、2gの塩基性IRA400樹脂を添加する。その混合物を10分攪拌し、次に樹脂を濾過して分離し、濾液を減圧下で濃縮する。このようにして0.68gの油状液体を得、2mlのメタノールで抽出する。その後157mgのフマル酸を加え、その混合物が溶解するまで攪拌する。その後20mlのエチルエーテルを加える。生成した油状液体を分離する。その油状液体を10mlの水で抽出し、得られた溶液を濾過し、凍結乾燥する。このようにして所望の化合物を0.78g微小白色固体として得る(収率=76%)。
融点=88℃
製造例XCIVで得られた酸及び製造例CXVIで得られたアミンを出発原料として用い製造例VIIIと同様の操作により、所望の化合物を無色油状液体として得る(収率=48%)。
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:8.04(m,2H);7.90(m,2H);7.52(t,2H);7.23(m,2H);6.60(m,2H);4.66及び4.59(2s,2H);4.09(d,1H);4.02(m,1H);3.70(t,2H);3.36(t,2H);3.06及び3.03(2s,3H);2.99及び2.72(2s,3H);2.68(s,3H).
実施例80で得られた化合物を出発原料として用い、実施例79と同様の操作により、所望の化合物を白色固体として得る(収率=89%)。
融点=76〜78℃
2−[4−[[[(2E)−4−[[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソ−2−ブテニル]メチルアミノ]メチル]−3−フルオロフェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
製造例XXXVIIで得られた酸及び製造例CXLで得られたアミンを出発原料として用い、製造例VIIIと同様の操作により、所望の化合物を黄色油状液体として得る(収率=47%)。
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.99(m,2H);7.58(m,1H);7.26(m,3H);6.59(m,2H);4.65(d,2H);4.03(m,2H);3.85(m,4H);3.17及び2.86(2s,3H);3.00(s,3H);1.20(s,9H).
製造例XCCで得られた化合物を出発原料として用い、実施例1と同様の操作により、所望の化合物を白みがかったベージュ固体として得る(収率=79%)。
融点=80℃
2−[4−[[[(2E)−4−[[(2−クロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソ−2−ブテニル]メチルアミノ]メチル]−3−フルオロフェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
製造例XXXIIIで得られた酸を出発原料として用い、製造例XCCと同様の操作により、所望の化合物を無色油状液体として得る(収率=69%)。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:8.00(m,1H);7.66(m,2H);7.56(m,1H);7.26(m,3H);6.59(m,2H);4.65(d,2H);4.05(d,1H);3.98(d,1H);3.86(m,4H);3.00及び2.72(2s,3H);2.83(d,3H);1.20(s,9H).
製造例XCCIで得られた化合物を出発原料として用い、実施例1と同様の操作により、所望の化合物を白みがかったベージュ固体として得る(収率=62%)。
融点=75℃
4−メトキシ−N,2,6−トリメチルベンゼンスルホンアミド
塩化4−メトキシ2,6−ジメチルベンゼンスルホニルを出発原料として用い、製造例Vと同様の操作により、所望の化合物を白色固体として得る(収率=96%)。
融点=131℃
3−[[(4−メトキシ2,6−ジメチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]プロパン酸,エチルエステル
製造例XCCIIで得られた化合物及び3−ブロモプロパノエートを出発原料として用い、製造例VIと同様の操作により、所望の化合物を黄色油状液体として得る(収率=97%)。
1H NMR(250MHz,CDCl3) δ:6.63(s,2H);4.09(q,2H);3.81(s,3H);3.45(t,2H);2.74(s,3H);2.62(m,2H);2.60(s,6H);1.23(t,3H).
3−[[(4−メトキシ2,6−ジメチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]プロパン酸
製造例XCCIIIで得られた化合物を出発原料として用い、製造例VIIと同様の操作により、所望の化合物を白色固体として得る(収率=97%)。
融点=103℃
4,5−ジヒドロ−2−[4−[[[3−[[(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソプロピル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
製造例XCCIVで得られた酸と製造例IVで得られたアミンを出発原料として用い、製造例VIIIと同様の操作により、所望の化合物を無色油状液体として得る。(収率=61%)。
1H NMR(250MHz,CDCl3) δ:7.52(m,2H);7.27(m,2H);6.66(d,2H);4.57(d,2H);4.00(m,4H);3.85(d,3H);3.60(m,2H);2.90(d,3H);2.78(d,3H);2.77(m,2H);2.62(d,6H);1.28(d,9H).
製造例XCCVで得られた化合物を出発原料として用い、実施例1と同様の操作により、所望の化合物を白色固体として得る(収率=99%)。
融点=59℃
4−シアノ−2−クロロ−N−メチルベンゼンメタンアミン
(無色油状液体、収率=89%).
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.99(d,1H);7.83(dd,1H);7.71(d,1H);3.76(s,2H);2.29(s,3H).
[(2−クロロ−4−シアノフェニル)メチル]メチルカルバミン酸,フェニルメチルエステル
(無色油状液体、収率=99%).
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:8.00(s,1H);7.80(m,1H);7.25(m,6H);5.10(d,2H);4.59(s,2H);2.94(s,3H).
[[2−クロロ−4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル]メチル]メチル−カルバミン酸,フェニルメチルエステル
(無色油状液体、収率=99%).
2−[3−クロロ−4−[[メチル[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(黄色油状液体、収率=94%).
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.51(d,1H);7.41(m,7H);5.10(d,2H);4.57(s,2H);3.85(m,4H);2.89(s,3H);1.14(s,9H).
2−[3−クロロ−4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=11%).
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.51(d,1H);7.43(d,1H);7.40(dd,1H);3.85(m,4H);3.74(s,2H);2.31(s,3H);1.19(s,9H).
5−[[(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]ペンタン酸,エチルエステル
(無色油状液体,収率=58%).
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ:6.63(s,2H);4.11(q,2H);3.81(s,3H);3.10(t,2H);2.70(s,3H);2.61(s,6H);2.24(t,2H);1.55(m,4H);1.25(t,3H).
5−[[(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]ペンタン酸
(白色ペースト状の固体、収率=99%).
融点=80〜84℃
2−[3−クロロ−4−[[[5−[[(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)スルホニル]−メチルアミノ]−1−オキソペンチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
製造例CCIIで得られた酸と製造例CCで得られたアミンを出発原料として用い、製造例VIIIと同様の操作により、所望の生成物を油状液体として得る。この油状液体は精製せずにそのまま用いる。
製造例CCIIIに従って得られた化合物234mg(3.7mM)を1.5mlのトリフルオロ酢酸と2.5mlのDCMの混合液体中に加える。この混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮する。次にシリカゲルクロマトグラフィーにより、DC/メタノール/アンモニア水(120/10/0.02)を溶離液として残渣を精製する。このようにして、所望の化合物186gを無色油状液体として得る(収率:94%)。
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.90(d,1H);7.75(dd,1H);7.18(broad s,1H);7.15(t,1H);6.79(d,2H);4.60(d,2H);3.79(s,3H);3.61(s,4H);3.01(t,2H);2.94及び2.82(2s,3H);2.63及び2.59(2s,3H);2.51(s,6H);2.37及び2.17(2t,2H);1.48(m,4H).
実施例85で得られた化合物を出発原料として用い、実施例79と同様の操作により、所望の塩を白色固体として得る(収率=98%)。
融点=60℃
2−[2−[メチル[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]アミノ]エトキシ]酢酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
製造例LXXXIXで得られた化合物と(2−ヨードエトキシ)酢酸t−ブチルを出発原料として用い、製造例VIと同様の操作により、所望の化合物を無色油状液体として得る(収率=72%)。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:8.02(m,2H);7.88(m,2H);3.97(s,2H);3.63(t,2H);3.45(t,2H);2.95(s,3H);1.40(s,9H).
2−[2−[メチル[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]アミノ]エトキシ]酢酸
製造例CCIVで得られた化合物を出発原料として用い、製造例VIIと同様の操作により、所望の化合物を無色油状液体として得る(収率=94%)。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:8.03(m,2H);7.86(m,2H);4.01(s,2H);3.65(t,2H);3.45(t,2H);2.95(s,3H).
製造例CCVで得られた酸と製造例CXVIで得られたアミンを出発原料として用い、製造例VIIIと同様の操作により、所望の化合物を黄色油状液体として得る(収率=62%)。
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:8.04(m,2H);7.87(m,2H);7.50(m,2H);7.23(d,2H);4.54(s,2H);4.25(d,2H);3.67(m,4H);3.40(m,4H);2.95(d,3H);2.93(d,3H);2.80(s,3H).
実施例87で得られた化合物を出発原料として用い、実施例79と同様の操作により、所望の化合物を白色固体として得る(収率=100%)。
融点=62℃
2−[3−クロロ−4−[[[[2−[[(2−クロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−エトキシ]アセチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
製造例CXXXIで得られた酸と製造例CCで得られたアミンを出発原料として用い、製造例VIIIと同様の操作により、所望の化合物を無色油状液体として得る(収率=41%)。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.99(m,1H);7.62(m,2H);7.52(m,3H);7.23(m,1H);4.58(s,2H);4.28及び4.12(2s,2H);3.85(s,4H);3.58(m,2H);3.42(m,2H);2.91及び2.86(2s,3H);2.90及び2.83(2s,3H);1.20(s,9H).
製造例CCVIで得られた生成物を出発原料として用い、実施例1と同様の操作により、所望の化合物をピンク固体として得る(収率=99%)。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:8.08(m,1H);7.99(m,2H);7.68(m,2H);7.57(m,1H);7.53(d,1H);4.67(d,2H);4.32及び4.12(2s,2H);4.02(s,4H);3.67及び3.54(2t,2H);3.46及び3.26(2t,2H);2.98(s,3H);2.90(s,3H).
4−メトキシ−2,6,N−トリメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド
塩化2,6−ジメチル4−メトキシベンゼンスルホニルと2−(N−メチルアミノ)エタノールを出発原料として用い、製造例Vと同様の操作により、所望のスルホンアミドを無色油状液体として得る(収率=95%)。
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:6.80(s,2H);4.70(t,1H);3.80(s,3H);3.47(t,2H);3.09(t,2H);2.69(s,3H);2.53(s,6H).
[2−[[(4−メトキシ2,6−ジメチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]酢酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体;収率=94%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:6.80(s,2H);3.89(s,2H);3.79(s,3H);3.55(t,2H);3.21(t,2H);2.70(s,3H);2.50(s,6H);1.41(s,9H).
[2−[[(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]酢酸
(白色固体;収率=68%)
融点=85℃
2−[3−クロロ−4−[[[[2−[[(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]アセチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
製造例CCIX及びCCで得られた化合物を出発原料として用い、製造例VIIIと同様の操作により、所望の化合物を無色油状液体として得る(収率=57%)。
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.55(d,1H);7.41(dd,1H);7.21(m,1H);6.80(d,2H);4.57(s,2H);4.22及び4.08(2s,2H);3.85(m,4H);3.80(d,3H);3.59及び3.52(2t,2H);3.27及び3.16(2t,2H);2.88及び2.79(2s,3H);2.71及び2.66(2s,3H);2.53(s,6H);1.20(s,9H).
製造例CCXで得られた化合物を出発原料として用い、実施例1と同様の操作により、所望の化合物をピンク色の固体として得る(収率=94%)。
融点=65℃
[(4−シアノフェニル)メチル][メチル]カルバミン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
[(4−シアノフェニル)メチル]メタンアミンを出発原料として用い、製造例IIIと同様の操作により、所望の化合物を黄色油状液体として得る(収率=92%)。
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.83(d,2H);7.40(d,2H);4.46(s,2H);2.79(s,3H);1.38(m,9H).
[[4−[4,5−ジヒドロ−1−(1−メチルエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]フェニル]メチル]メチルカルバミン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
製造例CCXIで得られた化合物及びN−(1−メチルエチル)エチレンジアミンを出発原料として用い、製造例IIと同様の操作により、所望の化合物を高粘度の黄色油状液体として得る(収率=99%)。
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.47(d,2H);7.30(d,2H);4.41(s,2H);3.75(m,3H);3.48(t,2H);2.79(s,3H);1.38(s,9H);1.03(d,6H).
1−(1−メチルエチル)−2−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール
製造例CCXIIで得られた化合物を出発原料として用い、実施例1と同様の操作により、所望の化合物を黄色ペーストとして得る(収率=99%)。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:10.5(s,1H);9.15(broad s,2H);7.70(s,4H);4.27(t,2H);4.01(m,4H);3.85(m,1H);2.61(t,3H);1.25(d,6H).
製造例CCIXで得られた酸及び製造例CCXIIIで得られたアミンを出発原料として用い、製造例VIIIと同様の操作により、所望の化合物を無色油状液体として得る(収率=36%)。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.40(m,2H);7.24(m,2H);6.80(s,2H);4.51(s,2H);4.18及び4.12(2s,2H);3.80(s,3H);3.66(m,5H);3.30(m,4H);2.80及び2.77(2s,3H);2.70及び2.66(2s,3H);2.53(s,6H);0.96(d,6H).
実施例91で得られた化合物を出発原料として用い、実施例79と同様の操作により、所望の化合物をクリーム色の固体として得る(収率=99%)。
融点=106℃
(製造例CCXIV)
[(2−クロロ−4−シアノフェニル)メチル]メチルカルバミン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体;収率=72%).
融点=86〜87℃
[[2−クロロ−4−(4,5−ジヒドロ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル]メチル]メチルカルバミン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(黄色油状液体、収率=66%).
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.56(s,1H);7.51(d,1H);7.22(d,1H);4.49(s,2H);3.73(t,2H);3.38(t,2H);2.84(s,3H);2.71(s,3H);1.40(d,9H).
1−メチル−2−[3−クロロ−4−(メチルアミノメチル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール
(ベージュ固体、収率=92%)
融点=94〜98℃
製造例CCIXとCCXVIで得られた化合物を出発原料として用い、製造例VIIIと同様の操作により、所望の化合物を白色ペーストとして得る(収率=53%)。
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.60(s,1H);7.50(m,1H);7.25(d,1H);6.80(d,2H);4.57(s,2H);4.27及び4.08(2s,2H);3.78(s,3H);3.70(t,2H);3.60(t,2H);3.40(t,2H);3.25(t,2H);2.92及び2.81(2s,3H);2.74(s,3H);2.71及び2.64(2s,3H);2.51(d,6H).
N−[[2−クロロ−4−(4,5−ジヒドロ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル]メチル]−2−[2−[[(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]−N−メチル−アセトアミド,フマル酸塩
実施例93で得られた化合物を出発原料として用い、実施例79と同様の操作により、所望の化合物を白色固体として得る(収率=99%).
融点=65〜68℃
製造例CCV及びCCXVIで得られた化合物を出発原料として用い、製造例VIIIと同様の操作により、所望の化合物を白色油状液体として得る(収率=41%)。
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:8.01(m,2H);7.86(m,2H);7.64(s,1H);7.49(m,1H);7.30(m,1H);4.60(s,2H);4.33及び4.16(2s,2H);3.70(m,4H);3.49(m,4H);2.97及び2.89(2s,3H);2.96及び2.84(2s,3H);2.79及び2.76(2s,3H).
実施例95で得られた化合物を出発原料として用い、実施例79と同様の操作により、所望の化合物を白色固体として得る(収率=99%)。
融点=55℃
2−シアノ−N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド
(白色油状液体、収率=90%).
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.93(d,1H);7.88(d,1H);7.85(m,2H);4.80(s,1H);3.50(q,2H);3.24(t,2H);2.87(s,3H).
[2−[[(2−シアノフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]酢酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(黄色油状液体、収率=87%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:8.13(d,1H);8.02(d,1H);7.90(m,2H);3.90(s,2H);3.59(t,2H);3.37(t,2H);2.90(s,3H);1.41(s,9H).
[2−[[(2−シアノフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]酢酸
(白色固体、収率=99%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:8.13(d,1H);8.02(d,1H);7.80(m,2H);3.93(s,2H);3.60(t,2H);3.77(t,2H);2.90(s,3H).
製造例CXVI及びCCXIXで得られた化合物を出発原料として用い、製造例VIIIと同様の操作により、所望の化合物を黄色油状液体として得る(収率=57%)。
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:8.11(m,2H);7.88(m,2H);7.50(m,2H);7.28(m,2H);4.51(s,2H);4.20及び4.13(2s,2H);3.60(m,4H);3.40(m,4H);2.90及び2.87(2s,3H);2.85及び2.78(2s,3H);2.70(s,3H).
実施例97で得られた化合物を出発原料として用い、実施例79と同様の操作により、所望の化合物を白色固体として得る(収率=90%)。
融点=59℃
2−クロロ−4−メトキシN−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド
(無色油状液体、収率=99%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.90(d,1H);7.24(d,1H);7.06(dd,1H);4.76(t,1H);3.86(s,3H);3.52(q,2H);3.19(t,2H);2.84(s,3H).
[2−[[(2−クロロ−4−メトキシフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]酢酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=96%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.90(d,1H);7.24(d,1H);7.06(dd,1H);4.03(s,2H);3.86(s,3H);3.58(t,2H);3.34(t,2H);2.85(s,3H);1.42(s,9H).
[2−[[(2−クロロ−4−メトキシフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]酢酸
(無色油状液体、収率=99%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.91(d,1H);7.24(d,1H);7.07(dd,1H);3.99(s,2H);3.86(s,3H);3.60(t,2H);3.34(t,2H);2.84(s,3H).
(無色油状液体、収率=27%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.91(d,1H);7.48(m,2H);7.24(m,3H);7.10(dd,1H);4.52(s,2H);4.23及び4.18(2s,2H);3.85(s,3H);3.68(m,4H);3.39(m,4H);2.87及び2.81(2s,3H);2.84及び2.80(2s,3H);2.69(s,3H).
(白色固体、収率=87%)
融点=50℃
N−(2−シアノエチル)−N−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
塩化2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル及び3−(メチルアミノ)プロピオニトリルを出発原料として用い、製造例Vと同様の操作により、所望の化合物を黄色油状液体として得る(収率=98%)。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:8.02(m,2H);7.90(m,2H);3.55(t,2H);2.29(s,3H);2.86(t,2H).
3−[メチル[[(2−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル]アミノ]プロパン酸
製造例CCXIIIに従って得られた化合物140mg(0.48mM)を10N塩酸3mlと混合し、この混合物をゆるやかな還流下で3時間攪拌する。その後反応混合物を冷却し、水で希釈して部分的に,水酸化ナトリウムでpH2に中和し、25mlの酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。このようにして所望の酸を無色油状液体として得る(収率=64%)。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:8.01(m,2H);7.91(m,2H);3.46(t,2H);2.89(s,3H);2.50(t,2H),
4,5−ジヒドロ−2−[4−[[メチル[3−[メチル[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]アミノ]−1−オキソプロピル]アミノ]メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体;収率=74%).
融点=50℃
(白色固体,収率=81%).
融点=56℃
N−[(4−シアノフェニル)メチル]−N−メチル−2−[2−[メチル[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]アミノ]エトキシ]アセトアミド
製造例CCVで得られた酸及び4−(メチルアミノメチル)ベンゾニトリルを出発原料として用い、製造例VIIIと同様の操作により、所望の化合物を黄色油状液体として得る(収率=62%)。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:8.04(m,2H);7.87(m,4H);7.43(d,2H);4.59(s,2H);4.28及び4.17(2s,2H);3.67(m,2H);3.46及び3.40(2t,2H);2.95及び2.90(2s,3H);2.89及び2.78(2s,3H).
製造例CCXXVIで得られた化合物及びN−エチルエチレンジアミンを出発原料として用い、製造例IIと同様の操作により、所望の化合物を無色油状液体として得る(収率=19%)。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:8.01(m,2H);7.87(m,2H);7.45(m,2H);7.28(d,2H);4.53(s,2H);4.27及び4.20(2s,2H);3.70(m,4H);3.40(m,4H);3.01(q,2H);2.98及び2.95(2s,3H);2.93及び2.79(2s,3H);0.99(t,3H).
N−(1−メチルエチル)エチレンジアミンを出発原料として用い、実施例102と同様の操作により、所望の生成物を油状液体として得る(収率=54%)。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:8.04(m,2H);7.89(m,2H);7.45(m,2H);7.28(d,2H);4.53(s,2H);4.27及び4.20(2s,2H);3.67(m,5H);3.48(m,2H);3.30(m,2H);2.95及び2.93(2s,3H);2.88及び2.80(2s,3H);0.99(d,6H).
N−[(4−シアノフェニル)メチル]−N−メチル−2−[2−[メチル[(4−メトキシ2,6−ジメチルフェニル)スルホニル]アミノ]エトキシ]アセトアミド
製造例CCXXVIと同様の操作により、製造例CCIXで得られた酸を出発原料として用い、所望の化合物を無色油状液体として得る(収率=95%)。
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.81(d,2H);7.37(d,2H);6.80(d,2H);4.57(s,2H);4.20及び4.10(2s,2H);3.79(s,3H);3.45(m,2H);3.24及び3.15(2t,2H);2.85及び2.76(2s,3H);2.71及び2.65(2s,3H);2.53(s,6H).
N−[[4−(アミノチオキソメチル)フェニル]メチル]−N−メチル−2−[2−[メチル−[(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)スルホニル]アミノ]エトキシ]アセトアミド
製造例CCXXVIIに従って得られた化合物1.655g(5mM)のピリジン(50ml)溶液を調製し、トリエチルアミン2.09ml(25mM)を加える。気体の硫化水素をこの溶液に10分間バブリングし導入する。初め黄色を呈した溶液は緑色に変化する。反応混合物を室温で6時間混合し、200mlの酢酸エチルで希釈する。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を200mlのトルエンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。このようにして所望の生成物1.5gを黄色ペーストとして得る(収率=84%)。
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:9.82(m(大),1H);9.45(m(大),1H);7.87(m,2H);7.20(m,2H);6.79(d,2H);4.51(s,2H);4.18及び4.12(2s,2H);3.78(s,3H);3.56(m,2H);3.24(m,2H);2.82及び2.76(2s,3H);2.71及び2.68(s,3H);2.53(s,6H).
N−[[4−[イミノ(メチルチオ)メチル]フェニル]メチル]−N−メチル−2−[2−[メチル[(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)スルホニル]アミノ]エトキシ]アセトアミド
製造例CCXXVIIIに従って得られた化合物1.5g(3.04mM)を5mlのアセトンに溶解し、3mlのよう化メチルを加える。混合物を還流下で1時間加熱し、減圧下で濃縮する。残渣を50mlのDCMに採り、溶液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。このようにして所望の生成物を得(収率=98%)、そのまま精製せずに用いる。
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:10.25(m,1H);7.78(m,2H);7.27(m,2H);6.79(d,2H);4.53(s,2H);4.18及び4.12(2s,2H);3.79(s,3H);3.54(m,2H);3.24及び3.18(2t,2H);2.85及び2.77(2s,3H);2.71及び2.67(2s,3H);2.58(s,6H);2.40(s,3H).
製造例CCXXIXに従って得られた化合物1.5g(2.96mM)のエタノール(16.5ml)溶液を調製し、次に324mg(5.4mM)のホルミルヒドラジン、279mg(2.63mM)のトリエチルアミン及び35μlの硫酸を加える。反応混合物を還流下で2時間加熱し、減圧下で濃縮する。残渣をDCM溶液として抽出し、2回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をまず溶離液としてトルエン/イソプロパノール(9/1;v/v)を用いてシリカカラムで精製し、次に溶離液としてアセトニトリル/水(4/6;v/v)の混合液を用いて、RP18グラフト化シリカでの逆相クロマトグラフィーにて精製する。純生成物は純画分を凍結乾燥することにより得られる。このようにして、所望の精製物340mgを緑色の薄片状固体として得る(収率=23%)。
融点=60℃
N−メチル−2,4−ジニトロベンゼンスルホンアミド
塩化2,4−ジニトロ−ベンゼンスルホニルを出発原料として用い、製造例Vと同様の操作により、所望の化合物を黄色固体として得る(収率=76%)。
融点=155℃
4−[[(2,4−ジニトロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−2−ブテン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
製造例CCXXXで得られた化合物及び4−ブロモ−2−ブテン酸のt−ブチルエステルを出発原料として用い、製造例VIと同様の操作により、所望の化合物を黄色固体として得る(収率=82%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ:8.50(dd,1H);8.48(m,1H);8.25(d,1H);6.69(dt,1H);5.92(dt,1H);4.04(dd,2H);2.93(s,3H);1.48(s,9H),
4−[[(2,4−ジニトロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−2−ブテン酸
製造例LXXVIIIと同様の操作により、製造例CCXXXIで得られたエステルを出発原料として用い、所望の化合物を淡黄色固体として得る(収率=99%)。
融点=174℃
2−[4−[[[(2E)−4−[[(2,4−ジニトロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソ−2−ブテニル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
製造例VIIIと同様の操作により、製造例CCXXXIIで得られた酸及び製造例IVで得られたアミンを出発原料として用い、所望の化合物を黄色固体として得る(収率=88%)。
融点=78℃
4,5−ジヒドロ−2−[4−[[メチル[(2E)−4−(メチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテニル]アミノ]メチル]フェニル]−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
製造例CCXXXIIIに従って得られた化合物1g(1.62mM)を18mlのDCMに溶解させ、672mg(4.9mM)の炭酸カリウム及び167μl(1.62mM)のチオフェノールを加える。混合物を室温で1.5時間攪拌し、25mlのDCMで希釈する。有機相を水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣を溶離液にDCM/メタノール(9/1;v/v)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。このようにして所望の精製物560mgを黄色油状液体として得る(収率=89%)。
1H NMR(250MHz,CDCl3) δ:7.49(dd,2H);7.22(dd,2H);6.96(m,1H);6.47(dd,1H);4.65(d,2H);3.97(m,4H);3.40(m,2H);2.98及び2.96(2s,3H);2.49及び2.42(2s,3H);1.29及び1.25(2s,9H).
2−[4−[[[(2E)−4−[[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソ−2−ブテニル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=59%)
1H NMR(250MHz,CDCl3) δ:8.13(m,1H);7.50(m,2H);7.25(m,4H);6.79(m,1H);6.51(dd,1H);4.66及び4.59(2s,2H);4.10及び4.01(2d,2H);4.00(m,4H);2.99及び2.95(2s,3H);2.86及び2.75(2s,3H);1.30(d,9H).
2−[4−[[[(2E)−4−[[[2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソ−2−ブテニル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=73%).
1H NMR(250MHz,CDCl3) δ:7.70(d,2H);7.50(m,2H);7.24(m,2H);6.84(m,1H);6.55(dd,1H);4.66及び4.59(2s,2H);4.18及び4.07(2d,2H);4.00(m,4H);3.00及び2.96(2s,3H);2.97及び2.84(2s,3H);1.27(d,9H).
2−[4−[[[(2E)−4−[[(2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソ−2−ブテニル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=61%).
1H NMR(250MHz,CDCl3) δ:7.52(m,3H);7.27(m,2H);7.02(m,2H);6.85(m,1H);6.53(dd,1H);4.66及び4.59(2s,2H);4.09及び4.01(2d,2H);3.98(m,4H);2.99及び2.94(2s,3H);2.95及び2.82(2s,3H);1.27(d,9H).
2−[4−[[[(2E)−4−[[(2−ニトロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソ−2−ブテニル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
2−[4−[[[(2E)−4−[[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソ−2−ブテニル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色ペースト状、収率=69%).
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ:7.49(dd,2H);7.25(dd,2H);6.93(d,2H);6.77(m,1H);6.53(dd,1H);4.65及び4.57(2s,2H);4.06及び3.85(2d,2H);3.94(m,4H);2.98及び2.94(2s,3H);2.71及び2.57(2s,3H);2.61(s,6H);2.29及び2.28(2s,3H);1.25(d,9H).
2−[4−[[[(2E)−4−[[(2,5−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソ−2−ブテニル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=63%).
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ:8.05(m,1H);7.46(m,4H);7.27(d,1H);7.17(d,1H);6.81(m,1H);6.50(dd,1H);4.66及び4.59(2s,2H);4.12及び4.04(2d,2H);4.01(m,4H);2.99及び2.95(2s,3H);2.89及び2.78(2s,3H);1.27(d,9H).
2−[4−[[[(2E)−4−[[(2,4−ジクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソ−2−ブテニル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=48%).
1H NMR(250MHz,CDCl3) δ:8.05(t,1H);7.54(m,3H);7.37(m,1H);7.27(d,1H);7.20(d,1H);6.83(m,1H);6.50(dd,1H);4.66及び4.56(2s,2H);4.10及び3.99(2d,2H);3.96(m,4H);2.99及び2.95(2s,3H);2.86及び2.75(2s,3H);1.27(d,9H).
2−[4−[[[(2E)−4−[[(3−クロロ−2−メチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソ−2−ブテニル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=69%).
1H NMR(250MHz,CDCl3) δ:7.84(t,1H);7.50(m,3H);7.26(m,3H);6.82(m,1H);6.54(dd,1H);4.66及び4.58(2s,2H);3.97(m,6H);3.01及び2.94(2s,3H);2.82及び2.70(2s,3H);2.67及び2.63(2s,3H);1.27(d,9H).
2−[4−[[[(2E)−4−[[(2−シアノフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソ−2−ブテニル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(黄色固体、収率=67%).
融点=64℃
2−[4−[[[(2E)−4−[[(2−クロロ−4−メトキシフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソ−2−ブテニル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(黄色固体、収率=78%).
融点=58℃
2−[4−[[[(2E)−4−[[(2,4−ジクロロ−5−メチルフェニル)スルホニル]メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテニル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白みがかったベージュ固体、収率=75%).
融点=70℃
2−[4−[[[(2E)−4−[[(2,3,4−トリクロロフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソ−2−ブテニル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白みがかったベージュ固体、収率=78%).
融点=66℃
2−[4−[[[(2E)−4−[[(2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソ−2−ブテニル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=81%).
融点=50℃
2−[4−[[[(2E)−4−[[[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソ−2−ブテニル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=62%).
融点=50℃
2−[4−[[[(2E)−4−[[(2,6−ジメチル4−メトキシフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソ−2−ブテニル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=75%).
融点=50℃
(ピンクペースト状、収率=99%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:10.48(s,2H);8.09(m,1H);7.91(m,2H);7.78(m,1H);7.49(m,3H);6.61(m,2H);4.76及び4.66(2s,2H);4.05(m,2H);4.01(s,4H);3.09及び3.03(2s,3H);2.96及び2.90(2s,3H).
(白色固体;収率=99%)
融点=62℃
(ピンクペースト状、収率=99%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:10.49(s,2H);7.90(m,2H);7.80(m,1H);7.47(d,2H);7.32(m,2H);6.60(m,2H);4.76及び4.66(2s,2H);4.04及び3.94(2d,2H);4.01(s,4H);3.03及び2.90(2s,3H);2.86及び2.71(2s,3H).
(ピンクペースト状、収率=94%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:10.54(s,2H);7.94(m,6H);7.48(m,2H);6.60(m,2H);4.74及び4.65(2s,2H);4.08及び3.99(2d,2H);4.01(s,4H);3.01及び2.89(2s,3H);2.87及び2.72(2s,3H).
(白色固体、収率=78%)
融点=64℃
(白色固体、収率=99%)
融点=65℃
(白色固体、収率=99%)
融点=65℃
(白色固体、収率=99%)
融点=64℃
(白色固体、収率=99%)
融点=60℃
(白色固体、収率=90%)
融点=68℃
(白色固体、収率=99%)
融点=79℃
(白色固体、収率=90%)
融点=87℃
(白色固体、収率=99%)
融点=68℃
(白色固体、収率=99%)
融点=50℃
(白色固体、収率=99%)
融点=50℃
2−[4−[[[5−[[(2−クロロ−4−メトキシフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソペンチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(白色固体、収率=32%)
融点=60℃
2−[4−[[[5−[[(4−メトキシ2−メチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソペンチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=24%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:7.73(t,1H);7.42(m,2H);7.20(m,2H);6.93(m,2H);4.56(d,2H);3.86(s,4H);3.81(s,3H);3.04(m,2H);2.88及び2.80(2s,3H);2.68及び2.65(2s,3H);2.48(m,2H);1.50(m,4H);1.17(s,9H).
2−[4−[[[5−[[[2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル]メチルアミノ]−1−オキソペンチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=30%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.88(t,1H);7.44(m,4H);7.20(m,2H);4.59及び4.52(2s,2H);3.83(m,4H);3.14(m,2H);2.89及び2.81(2s,3H);2.76及び2.74(2s,3H);2.55及び2.51(2s,3H);2.50(m,2H);1.52(m,4H);1.17(s,9H).
2−[4−[[[5−[[[4−メトキシ2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]メチル−アミノ]−1−オキソペンチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=35%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.95(t,1H);7.41(m,4H);7.22(m,2H);4.59及び4.52(2s,2H);3.91(s,3H);3.83(m,4H);3.16(m,2H);2.89及び2.81(2s,3H);2.78及び2.76(2s,3H);2.36(m,2H);1.48(m,4H);1.17(s,9H).
(黄色油状液体、収率=97%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:10.50(d,2H);7.90(m,3H);7.45(d,2H);7.26(s,1H);7.11(m,1H);4.69及び4.60(2s,2H);4.00(s,4H);3.86(s,3H);3.14(m,2H);2.95及び2.82(2s,3H);2.75及び2.72(2s,3H);2.49及び2.30(2m,2H);1.52(m,4H).
(無色油状液体;収率=94%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:10.52(d,2H);7.90(m,2H);7.70(m,1H);7.47(m,2H);6.90(m,2H);4.68及び4.60(2s,2H);4.01(s,4H);3.81(s,3H);3.07(m,2H);2.94及び2.82(2s,3H);2.68及び2.64(2s,3H);2.50(s,3H);2.49及び2.39(2t,2H);1.52(m,4H).
(赤色ペースト状、収率=99%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:10.49(d,2H);7.89(m,3H);7.44(m,4H);4.69及び4.60(2s,2H);4.00(s,4H);3.14(m,2H);2.95及び2.82(2s,3H);2.76及び2.73(2s,3H);2.57及び2.55(2s,3H);2.44及び2.38(2m,2H);1.50(m,4H).
(ピンクペースト状、収率=99%)
1H NMR(250MHz,DMSO) δ:10.50(d,2H);7.90(m,3H);7.40(m,4H);4.69及び4.60(2s,2H);4.00(s,4H);3.92(s,3H);3.19(m,2H);2.96及び2.83(2s,3H);2.78及び2.75(2s,3H);2.49及び2.45(2m,2H);1.53(m,4H).
2−[4−[[[[2−[[(2−クロロ−4−メトキシフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]アセチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=64%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.89(m,1H);7.42(m,2H);7.22(m,3H);7.05(dd,1H);4.52(s,2H);4.22及び4.18(2s,2H);3.82(m,4H);3.79(s,3H);3.60(m,2H);3.39(m,2H);2.85及び2.76(2s,3H);2.84及び2.82(2s,3H);1.18(s,9H).
2−[4−[[[[2−[[(4−メトキシ−2−メチルフェニル)スルホニル]メチルアミノ]エトキシ]アセチル]メチルアミノ]メチル]フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸, 1,1−ジメチルエチルエステル
(無色油状液体、収率=53%)
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:7.74(m,1H);7.44(m,2H);7.23(d,2H);6.92(m,2H);4.51(s,2H);4.20及び4.17(2s,2H);3.84(m,4H);3.81(s,3H);3.59(m,2H);3.26(m,2H);2.83及び2.77(2s,3H);2.78及び2.75(2s,3H);2.50(s,3H);1.17(s,9H).
(白色固体、収率=96%).
融点=60℃
(白色ペースト状、収率=94%).
1H NMR(300MHz,DMSO) δ:10.50(d,2H);7.90(m,2H);7.73(m,1H);7.49(d,2H);6.97(m,1H);6.90(m,1H);4.60(s,2H);4.25及び4.16(2s,2H);4.00(s,4H);3.81(s,3H);3.56(m,2H);3.30及び3.20(2t,2H);2.89及び2.72(2s,3H);2.78(s,3H);2.50(s,3H).
cPrはシクロプロピル基を表す。
iPrはイソプロピル基(1−メチルエチル基)を表す。
Phはフェニル基を表す。
*表中に記載の化合物は以下の特記が有るものを除いて全てトリフルオロ酢酸塩である。
(chl)塩酸塩
(bas)塩ではないもの
(fum)フマル酸塩
本発明の化合物は、マウスにおける、ホルマリンによって誘導された痛みに対する応答のテスト(Shibata,M.,Ohkubo,T.,Takahashi,H.&Inoki. 改良ホルマリンテスト:特徴的な二相痛み反応(Modified formalin test: characteristic biphasic pain response.)、Pain,38,347−352)によって評価した。要約すると、ホルマリン(0.92%の生理食塩水溶液)を後ろ足に注射し、注射後0〜5分(第1フェーズ)及び15〜30分(第2フェーズ)において、痛みの強度を反映する、足を舐めている時間を記録する。第2フェーズにおいて、本発明のいくつかの化合物を用いることによってマウスが足を舐めるのを抑えた割合を下表に示す。
i.p.:腹膜内投与
i.v.:静脈投与
15〜25cmのヒトの臍帯を分娩後すぐに回収し、すぐに以下の組成のKreb溶液を含むフラスコ中に入れ、4℃で保存する。
Kreb溶液の組成(単位:mM):119 NaCl、4.7 KCl、1.18 KH2PO4、1.17 MgSO4、25 NaHCO3、2.5 CaCl2、5.5 グルコース、0.026 EDTA。
KB=[A]/(濃度比−1)
ここで、[A]はアンタゴニストの濃度であり、(濃度比)はアンタゴニストの存在下におけるEC50と、アンタゴニストが無い場合のEC50の比を表す。
骨神経の圧迫、腰痛)、あらゆる種類の外傷、外科手術(抜歯、扁桃の除去)、間質性膀胱炎、炎症性結腸疾患及び癌と関連があるもの等)等の種々の痛みの治療に有用である。
・ある特定の喘息、気管支炎、胸膜炎、又は、アレルギー性若しくはウィルスが原因の鼻炎
・ある特定の糖尿病
・皮膚炎、湿疹、乾癬等のある特定の皮膚疾患
・緑内障、網膜炎等の目の疾患
・アルツハイマー病
・敗血性ショック
・外傷、特に頭に関わるもの
・ある種の癌、より具体的には前立腺癌(特に癌細胞の増殖を遅くしたり抑制したりすることによる使用)
を治療するのに使用することができる。
骨神経の圧迫、腰痛)、あらゆる種類の外傷、外科手術(抜歯、扁桃の除去)、間質性膀胱炎、炎症性結腸疾患及び癌と関連があるもの等)等の種々の痛みの治療に有用である。本発明の化合物は、急性呼吸窮迫症候群、乾癬、慢性肺閉塞、結腸の炎症性疾患、多発性関節リウマチ等の好中球の遊走に関わる病状の治療に使用することもできる。
Claims (12)
- (i)以下の式Iの構造を有する化合物:
R2は水素原子、又は、フェニル基、CONH2基若しくは1以上のフッ素原子によって置換されていてもよいC1−C4アルキル基を表し、
R3は水素原子、水酸基を表すか、又は、R4と一緒に−CH=N−基若しくは直鎖状の若しくは分枝を有するC2−C4アルキレン基を形成しており、
R4は水素原子を表すか、又は、R3と一緒に−CH=N−基若しくは直鎖状の若しくは分枝を有するC2−C4アルキレン基を形成しており、
R5は水素原子又はC1−C3アルキル基を表し、
R6は水素原子又はハロゲン基を表し、
Yは飽和又は不飽和の、直鎖状の又は分枝を有する、1つの酸素原子が2つの炭素原子の間に挟み込まれていてもよいC2−C4アルキレン基を表す;、及び、
(ii)上記式Iの化合物に酸が付加した付加塩
からなる群から選択されることを特徴とするアリールスルホンアミド化合物。 - R1が、ハロゲン類、好ましくは塩素原子、及び、C1−C3アルキル基並びにC1−C3アルコキシ基から選択される1以上の原子又は基によって置換されているフェニル基であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R2はC1−C4アルキル基であることを特徴とする請求項1又は2記載の化合物。
- R3とR4とが一緒にC2−C3アルキレン基を形成することを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R5とR6がそれぞれ水素原子であることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Yは、1つの酸素が2つの炭素に挟み込まれていてもよい飽和のC2−C4アルキレン基を表すことを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが−(CH2)4−基であることを特徴とする請求項6に記載の化合物。
- Yが−(CH2)2−O−CH2−基であることを特徴とする請求項6に記載の化合物。
- a)式IIの酸:
R 1 、R 2 、及び、Yの意味は、それぞれ前記式Iの置換基の意味と同じ;
と、式IIIのアミン:
R 3 、R 4 、及び、R 6 の意味は、それぞれ前記式Iの置換基の意味と同じであり、
R’5はC1−C3アルキル基、水素原子又はアミノ基の保護基を表す;
を、溶媒中において、1以上の活性剤の存在下、一般的には室温から60℃までの温度において、好ましくは約2〜15時間かけて行い、以下の式IVの構造を有するアミドを得、
b)R’5がアミノ基の保護基である場合には、必要であれば、式IVの化合物を反応させてアミノ基の保護基を除去して水素で置換し、R5が水素原子である式Iの化合物を得、
c)必要であれば、上で得られた式IV又はIの化合物を鉱酸又は有機酸と反応させ、式IV又はIの化合物の付加塩を得る
ことを特徴とする請求項1に記載の式Iの化合物及びその付加塩の製造方法。 - 少なくとも1つの生理学上適した賦形剤と共に、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式Iの化合物を少なくとも1つ又はその薬学的に許容される酸付加塩を少なくとも1つ含有することを特徴とする治療用組成物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、痛みを治療することを目的とした医薬品。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、炎症性疾患を治療することを目的とした医薬品。
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