JPH05213873A - 経口活性レニン阻害剤 - Google Patents

経口活性レニン阻害剤

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JPH05213873A
JPH05213873A JP3216669A JP21666991A JPH05213873A JP H05213873 A JPH05213873 A JP H05213873A JP 3216669 A JP3216669 A JP 3216669A JP 21666991 A JP21666991 A JP 21666991A JP H05213873 A JPH05213873 A JP H05213873A
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alkyl
hydrogen
methyl
phenyl
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JP3216669A
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Dennis J Hoover
デニス・ジエイ・フーバー
Bruce A Lefker
ブレース・エイ・レフカー
Robert L Rosati
ロバート・エル・ロサテイ
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Pfizer Inc
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式 具体的には、例えば４−ジメチルアミノピペリジン−１
−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａ
イソプロピルエステル（式中、Ｐｈｅはフェニルアラニ
ン、ＳＭｅＣｙｓはＳ−メチルシステイン、ｎｏｒＣＳ
ｔａはノルシクロスタチンを表わす）で示される化合
物、および製薬上受容可能なその塩。 【効果】これらの化合物は抗高血圧剤として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規のポリペプチドに
関する。本化合物は、抗高血圧剤として有用である。蛋
白質分解酵素レニンは、ヒトアンギオテンシノゲンにあ
ってはロイシン（Ｎ末端から１０番目）及びバリン（１
１番目）アミノ酸残基間の結合で、天然型血漿蛋白質で
あるアンギオテンシノゲンを、ｉｎ ｖｉｖｏで開裂す
る活性を有することが公知である。レニンの上記解裂作
用によって生成されるアンギオテンシンＩとして知られ
るＮ−末端デカペプチドが体内を循環し、次にアンギオ
テンシンIIとして知られるオクタペプチドに分解され
る。アンギオテンシンIIは強力なプレッサー物質として
知られ、血圧の大幅な上昇を誘発し、血管の収縮とナト
リウム保持ホルモンであるアルドステロンを副腎から放
出するよう作用すると考えられている、したがって、レ
ニン−アンギオテンシン系は、ある形態の高血圧及び鬱
血性心不全における作因として関連づけられてきた。レ
ニン−アンギオテンシン系の機能の副作用を軽減する一
手段は、レニンのアンギオテンシン切断作用を阻止でき
る物質を投与することである。抗レニン抗体、ペプスタ
チン及び天然発生性燐脂質化合物を含めた多数のこのよ
うな物質が知られている。欧州特許第０，２６６，９５
０号（本件出願人）は、レニン阻害剤であるノルスタチ
ン及びノルシクロスタチンポリペプチドに関する。欧州
特許第０，３１４，２３９号（Ｍｅｒｋ ＆ Ｃｏ．，
Ｉｎｃ．）は、Ｎ末端ウレイド又はスルフゥミド基を有
するトリペプチドレニン阻害剤に関する。欧州特許第
０，２２９，６６７号（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｉｅｓ）は、次の式のものを特許請求している：
【化２１】 ｛式中、Ａは水素、低級アルキル、アリールアルキル、
ＯＲ10もしくはＳＲ10（ここでＲ10は水素、低級アルキ
ル又はアミノアルキルである）、ＮＲ11Ｒ12（ここでＲ
11及びＲ12は水素、低級アルキル、アミノアルキル、シ
アノアルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択さ
れる）であるか、もしくはＡは
【化２２】 （式中、ＢはＮＨ、アルキルアミノ、Ｓ、Ｏ、ＳＨ2 は
ＣＨＯＨであり、そしてＲ13は低級アルキル、シクロア
ルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ア
ルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジヒドロキシ
アルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシ
アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、（ヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ、アミ
ノアルキル、Ｎ−保護アミノアルキル、アルキルアミノ
アルキル、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノアルキル、
ジアルキルアミノアルキル、（複素環式）アルキルある
いは非置換複素環式又は−置換複素環式であって、この
場合、置換基はヒドロキシ、オキソ、アミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ又は低級アルキルであるが、
但し複素環が不飽和である場合には、置換基はオキソで
あり得ない）であり；ＷはＣ＝Ｏ又はＣＨＯＨであり；
ＵはＣＨ2 又はＮＲ2 であるが、但しＷがＣＨＯＨであ
る場合はＵはＣＨ2 であり；Ｒ1 は低級アルキル、シク
ロアルキルメチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、
ハロベンジル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチ
ル）メチル、（４−イミダゾリル）メチル、α，α−ジ
メチルベンジル、１−ベンジルオキシエチル、フェネチ
ル、フェノキシ、チオフェノキシ又はアニリノである
が；Ｒ1 がフェノキシ、チオフェノキシ又はアニリノで
あるならば、ＢはＣＨ2 又はＣＨＯＨであるか、あるい
はＡは水素であり；Ｒ2 は水素又は低級アルキルであ
り；Ｒ3 は低級アルキル、低級アルケニル、（アルコキ
シ）アルコキシアルキル、ベンジル又は複素環式置換メ
チルであり；Ｒ4 は低級アルキル、シクロアルキルメチ
ル又はベンジルであり；Ｒ5 はビニル、ホルミル、ヒド
ロキシメチル又は水素であり；Ｒ7 は水素又は低級アル
キルであり；Ｒ8 及びＲ9 はＯＨ及びＮＨ2 から独立に
選択され；Ｒ6 は水素、低級アルキル、ビニル又はアリ
ールアルキルであるが；但しＲ5 及びＲ7 がともに水素
であり、Ｒ8 及びＲ9 がＯＨである場合には、Ｒ5 のつ
いた炭素はＲ配置にあり、Ｒ6 のついた炭素はＳ配置に
ある｝のレニン阻害化合物、又は製薬上受容可能なその
塩又はエステル。上記欧州特許出願明細書の請求の範囲
は本発明の一部の化合物を包含することが分かる。しか
しながら、上記欧州特許出願は、広く特許請求した中で
本発明のある種の化合物を単に包含しているだけであっ
て、本発明の化合物を一切例示していないし、このよう
な化合物を製造する必要があることをあるいはそれらの
製造方法を、当業者に教示してもいない。本発明は、
式：
【化２３】 （式中、Ｑは
【化２４】 であるが、但しＲ7 は存在しなくてもよく、そしてＲ7
が存在しない場合は窒素は陽電荷を保有しないし、Ｘは
存在せず；Ｘ- は製薬上受容可能な陰イオン又は共有陰
イオンを表わし；ｌは０，１，２又は３であり；ｋは
１，２又は３であり；ｍ及びｎは独立して０，１又は２
であり；ｉは２，３又は４であり；Ｇは各々独立に酸素
又は硫黄であり；ＹはＣＨ又はＮであり；Ｒ1 及びＲ2
は、水素Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル、アミノＣ1 〜Ｃ8 アルキ
ル、ヒドロキシＣ1 〜Ｃ8 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコ
キシＣ2 〜Ｃ8 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルアミノＣ
2 〜Ｃ8 アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、イ
ミダゾリル、チアゾリル、ジ（Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル）ア
ミノＣ2 〜Ｃ8 アルキル又はＣ1 〜Ｃ8 アルコキシカル
ボニルＣ1 〜Ｃ8 アルキル）から独立に選択されるか；
あるいはＲ1 及びＲ2 が一緒になってそれが結合する窒
素原子と共に酸素、窒素及び硫黄から成る群から選択さ
れる０，１又は２個の原子を含有する４〜８員環を形成
し、その環の残りの原子は炭素であって、上記環は任意
に１，２又は３つの二重結合を有し、そして上記環は任
意にヒドロキシ及びＣ1 〜Ｃ6 アルキルから選択される
１つ又は２つの置換基を含有し、各ヒドロキシ置換基
は、存在する場合は環中の炭素と結合し、各Ｃ1 〜Ｃ6
アルキル置換基は、存在する場合には環中の炭素又は窒
素と結合するものであって；Ｒ7 はＣ1 〜Ｃ8 アルキ
ル、フェニルＣ1 〜Ｃ8 アルキル、フェニルＣ1 〜Ｃ8
アルキルＣ1 〜Ｃ8 アルキルアミノであり；ｐは１又は
２であり；Ｒ10は水素、Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル又はフェニ
ルＣ1 〜Ｃ8 アルキルであり；ＺはＣＨ2 ，Ｏ又はＮＲ
13（ここでＲ13は水素又はＣ1 〜Ｃ5 アルキルである）
であり；Ｄ及びＥは水素及びＣ1 〜Ｃ3 アルキルから独
立に選択されるか、あるいは結合する炭素とともにＤ及
びＥが一緒になってシクロプロピル、シクロブチル又は
シクロペンチル環を形成し；Ｒ3 はフェニル、置換フェ
ニル、Ｃ5 〜Ｃ7 シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ7 シクロア
ルキルメチル、１−ナフチル、２−ナフチル、置換Ｃ5
〜Ｃ7 シクロアルキル、フェニルメチル、置換フェニル
メチル、２−チエニル、置換２−チエニル、３−チエニ
ル又は置換３−チエニルであって、上記置換フェニル、
置換Ｃ5 〜Ｃ7 シクロアルキル、置換フェニルメチル、
置換２−チエニル又は置換３−チエニルはＣ1 〜Ｃ5 ア
ルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル、ハロゲン及びヒドロキ
シから成る群から選択される１つ又は２つの基で置換さ
れ；Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ8 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ8 置換アルキ
ル（この場合、アルキル部分はヒドロキシ又は１〜７個
の弗素原子で置換される）、ＨＣＦ2 Ｓ−Ｃ1 〜Ｃ5 ア
ルキル、４−イミダゾリルメチル、４−チアゾリルメチ
ル、Ｃ2 〜Ｃ8 アルケニルメチル、Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル
−Ｏ−Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル又はＣ1 〜Ｃ8 アルキル−Ｓ
−Ｃ1 〜Ｃ8 アルキルであり；Ｒ5 は２−チエニル、３
−チエニル、Ｃ5 〜Ｃ7 シクロアルケニル、１，４−シ
クロヘキサジエニル、Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル、置換Ｃ1 〜
Ｃ8 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ8 アルコキシ、フェニル又は置
換フェニルであって、上記置換Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル及び
上記置換フェニルは、Ｃ1 〜Ｃ5 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ
5 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ及びオキソから成る
群から選択される１つ又は２つの置換基で置換される
か、あるいは上記置換Ｃ1 〜Ｃ8 アルキルが１〜７個の
弗素原子で置換され；Ｒ6 はＣＯ−Ｃ1 〜Ｃ8 アルキ
ル、ＣＯＯ−Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、ＣＯＣＨ2フェニ
ル、ＣＯＯＣＨ2 −Ｃ1 〜Ｃ8 置換アルキル（この場
合、アルキル部分は全部弗素置換されるか、あるいは１
〜７個の弗素原子で置換される）、Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル
チオメチル、２−イミダゾリル、２−チアゾリル、２−
オキサゾリル（上記２−イミダゾリル、２−チアゾリル
及び２−オキサゾリルは、環の１つ又は２つの炭素原子
位置で水素、Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル、Ｃ2 〜Ｃ5 アルケニ
ル、ハロゲン及びＣ1 〜Ｃ5 アルコキシカルボニルから
独立に選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換さ
れてもよく、またこの場合、上記イミダゾリルは環窒素
の１つにおいて、Ｃ1 〜Ｃ5 アルキルから選択される置
換基でさらに置換されてもよい）、フェニル、Ｃ5 〜Ｃ
7 シクロアルキル、ＣＯＮＲ16Ｒ17（ここで、Ｒ16及び
Ｒ17は、上記Ｒ1 及びＲ2 の定義における前述の基の群
から独立に選択されるが、Ｒ16及びＲ17が一緒になって
それが結合する窒素原子とともに環を形成することはな
い）又はＣＯＮＨＲ8 （この場合、Ｒ8 はＣ1 〜Ｃ8 ア
ルキルであるか、もしくは１〜３個のハロゲン原子かあ
るいは４−モルホリノ、チアゾリル又はイミダゾリル基
で置換されるか、あるいは上記Ｑの定義において前述さ
れた基の群から選択される基で置換されるＣ1 〜Ｃ8 ア
ルキルである）であるか；又はＲ6 は式：
【化２５】 （式中、ｊは１又は２であり；Ｒ11は水素、Ｃ1 〜Ｃ6
アルキル又はＣＨ2 ＯＨであり；ＭはＯ，Ｓ，ＮＲ
12（ここでＲ12は水素又はＣ1 〜Ｃ6 アルキルである）
であり；ＴはＯ又はＳであり；ＥはＯ，Ｓ，Ｃ＝Ｃ
Ｈ2 ，ＮＲ14（ここでＲ14は水素又はＣ1 〜Ｃ6 アルキ
ルである）又はＣＨＲ15（ここでＲ15はＣ1 〜Ｃ6アル
キル）である）の基であるか；又はＲ6 は式：
【化２６】 （式中、各Ｇは独立に酸素又は硫黄であって、ｉは２，
３又は４である）の基であるか；又はＲ6 は式：
【化２７】 （式中、Ｒ9 はＣ1 〜Ｃ13アルキル、Ｃ2 〜Ｃ8 アルケ
ニル、フェニルＣ1 〜Ｃ8 アルキル又は置換Ｃ1 〜Ｃ8
アルキル（この場合、アルキルは全弗素置換されるか、
あるいはヒドロキシ又は１〜７個の弗素原子で置換され
る）である）の基であって；そしてＲ18は上記のＲ1 及
びＲ2 の定義において前述された基の群から選択される
が、Ｒ18が環の一員となることはない｝の化合物及び製
薬上受容可能なその塩。本発明を理解する上で、Ｑの定
義において用いた構造式では水素が省略してあること、
さらに炭素は折曲点又は交点で表わされることに留意す
べきである。以下に述べるその他の基に関しても、これ
を実施した。前述から、基Ｑが、以下のように表わされ
る基を含有することは明らかである：
【化２８】 Ｘ- は一般に、１価（例えばＣｌ- である。しかしなが
ら、Ｘ- は共有２価陰イオン（例えばＳＯ4 --）であっ
てもよい。製薬上受容可能な好適な陰イオン（Ｘ- ）と
しては、式−ＯＣＯＲ10｛式中、Ｒ10はＣ1 〜Ｃ12アル
キル｝の化合物（例えば酢酸塩）、クエン酸塩、燐酸
塩、弗化物、塩化物、臭化物、沃化物、−ＯＳＯ2 −Ｃ
1 〜Ｃ12アルキル及び−ＯＳＯ2 −フェニルＣ1 〜Ｃ12
が挙げられる。製薬上受容可能な一般的陰イオンとして
は、酢酸塩；ベンゼンスルホン酸塩；安息香酸塩；重炭
酸塩；重酒石酸塩；臭化物；エデイト酸カルシウム塩；
カンシレート；炭酸塩；塩化物；クエン酸塩；二塩酸
塩；エデイト酸塩；エジシレート；エストレート；エシ
レート；フマル酸塩；グルセプテート；グルコン酸塩；
グルタミン酸塩；グリコリルアルスニレート；ヘキシル
レゾルシネート；ヒドロキシナフトエート；沃化物；イ
ソチオネート；乳酸塩；ラクトビオネート；リンゴ酸
塩；マレイン酸塩；マンデル酸塩；メシレート；メチル
臭化物；メチル硝酸塩；メチル硫酸塩；ムチン酸塩；ナ
プシレート；硝酸塩；パモエート（エンボネート）；パ
ントテン酸塩；燐酸塩；ポリガラクツロネート；サリチ
ル酸塩；ステアリン酸塩；塩基性酢酸塩；コハク酸塩；
硫酸塩；タンニン酸塩；酒石酸塩；及びテオクレートが
挙げられる。他に指示されない限り、本明細書で言及す
るアルキル、アルコキシ及びアルケニル部分は、直鎖、
分枝鎖及び環式部分又はその組み合わせから成っていて
もよく、また“ハロゲン”という用語は弗素、塩素、臭
素及び沃素を含む。しかしながら、１個又は２個の原子
のみから成る基は環式であり得ないと理解されねばなら
ない。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロ
ピル、シクロプルピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブ
チル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、シクロ
ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル等が挙げられる。
本発明の一実施態様は、Ｉ式（式化、Ｒ7 は存在しない
場合もある）の化合物に関するが、但し、Ｒ6 が
【化２９】 であり、ＹがＮである場合には、Ｒ1 及びＲ2 は直鎖又
は分枝鎖Ｃ1 〜Ｃ8 アルキルでない。別の態様において
は、直鎖、分枝鎖又は環式Ｃ1 〜Ｃ8 アルキルの何れで
もない。本発明の好ましい実施態様は、Ｉ式の化合物及
び製薬上受容可能なその塩に関するが、この場合、以下
に示す８つの制限のうちの１つが適用される： １．
【化３０】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，ｌ，ｍ，ｎ及びＹは上記と同様で
ある）。 ２．ＹはＮである。 ３．Ｒ3 はＣ5 〜Ｃ7 シクロアルキル（さらに好ましく
はシクロヘキシル）、フェニル、２−チエニル、ベンジ
ル、３−チエニル、１−ナフチル又はメトキシフェニル
（さらに好ましくはｐ−メトキシフェニル）である。 ４．Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ8 アルキル（さらに好ましくはＣ1
〜Ｃ5 アルキル）、Ｃ 1 〜Ｃ8 アルケニルメチルＣ1 〜
Ｃ8 アルコキシＣ1 〜Ｃ3 アルキル（さらに好ましくは
Ｃ1 〜Ｃ5 アルコキシＣ1 〜Ｃ3 アルキル）、Ｃ1 〜Ｃ
8 アルキルチオＣ1 〜Ｃ3 アルキル（さらに好ましくは
Ｃ1 〜Ｃ5 アルキルチオＣ1 〜Ｃ3 アルキル）、４−イ
ミダゾリルメチル又は４−チアゾリルメチル（Ｃ1 〜Ｃ
3 アルキル基は、さらに好ましくはメチルである）であ
る。 ５．Ｒ5 はＣ1 〜Ｃ8 アルキル、フェニル又はＣ5 〜Ｃ
7 シクロアルキル（さらに好ましくはシクロヘキシル、
イソプロピル又はフェニル）である。 ６．ＺはＣＨ2 ，ＮＨ又はＯである。 ７．Ｒ6 は−ＣＯＯ−Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル又は
【化３１】 （式中、Ｒ9 はＣ1 〜Ｃ6 アルキル又はＣ2 〜Ｃ5 アル
ケニルである）である。 ８．Ｒ1 及びＲ2 は水素、Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル及びジ
（Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル）アミノＣ2 〜Ｃ4 アルキルから
独立に選択されるか、もしくはＲ1 及びＲ2 がそれに結
合する窒素とともにモルホリン、４−メチルピペラジ
ン、ピロリジン又はピペリジンである環を形成する（さ
らに好ましくは、Ｒ1 及びＲ2 は独立にメチル、エチル
又は水素であるか、あるいはＲ1 及びＲ2 がそれに結合
する窒素とともにピロリジン、ピペリジン又はメチルピ
ペラジン環を形成する）。本発明の特に好ましい実施態
様は、１〜８の制限の２つ又は３つあるいは全てが適用
される化合物に関する。本発明の他の実施態様は、Ｒ1
及びＲ2 が直鎖、分枝鎖又は環式Ｃ1 〜Ｃ8 アルキルの
何れでもない前述の好ましい、さらに好ましい、そして
特に好ましい実施態様に関する。本発明の別の実施態様
は、式Ａ−Ｖ−Ｗ｛この場合、Ａは：
【化３２】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ7 及びＸは上記と同様であり、
そしてＲ1 ，Ｒ2 及びＲ7 は好ましくは、Ｃ1 〜Ｃ8 ア
ルキルから独立に選択されるが、但し、Ｒ7 は存在しな
くてもよく、そしてＲ7 が存在しない場合には、それが
結合する窒素は陽電荷を保有せず、またＸ- も存在しな
い）であり、さらにＡは、好ましくは−ＮＲ1 Ｒ2 、Ｎ
−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルア
ミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、Ｎ−メチル−１，４−
ピペラジノ、メチルアミノ又はジメチルアミノであり；
Ｖは
【化３３】 （式中、ＺはＣＨ2 ，Ｏ又はＮＲ13（ここでＲ13は水素
又はＣ1 〜Ｃ3 アルキルである）であり、そしてＲ4 は
上記と同様であって、好ましくは−ＣＨ2 ＳＣＨ3 であ
る）であり；そしてＷは、
【化３４】 （式中、Ｒ6 は２−オキサゾリルであるか、もしくは
【化３５】 （式中、Ｒ23はＣ1 〜Ｃ8 アルキル、フェニルＣ1 〜Ｃ
8 アルキル及びＣ2 〜Ｃ8 アルケニルから選択され、そ
してＲ24はＣ1 〜Ｃ5 アルキル、ピリジルＣ1 〜Ｃ5 ア
ルキル及びモルホリノＣ1 〜Ｃ5 アルキルから選択され
る）である；か又は、Ｗは、
【化３６】 である｝の化合物に関する。本発明の好ましい実施態様
は、式：
【化３７】 ｛式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，
Ｘ及びＺはＩ式に関する上記と同様であるが、但しＲ7
は存在しなくてもよく、Ｒ7 が存在しない場合には、Ｒ
7 が付いていない窒素は陽電荷を保有せず、Ｘ- も存在
しない。さらに好ましくは、Ｒ1 及びＲ2 は水素、Ｃ1
〜Ｃ8 アルキル、ピペリジノ、ピロリジノ、Ｎ−（Ｃ1
〜Ｃ4 アルキル）−１、４−ピペラジノ及び
【化３８】 （式中、Ｒ11及びＲ12はＣ1 〜Ｃ4 アルキルから独立に
選択される）から独立に選択され；Ｒ7 はＣ1 〜Ｃ8 ア
ルキル又はフェニルＣ1 〜Ｃ8 アルキルであり；Ｒ3 は
フェニル、メトキシフェニル（例えばｐ−メトキシフェ
ニル）、シクロヘキシル又はシクロヘキシルメチルであ
り；Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ8 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキルチ
オメチル、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシメチル、４−イミダゾ
リルメチル、ＣＨ3 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 又はＣＨ2 −
ＣＨ＝ＣＨ2 −であり；Ｒ5 はシクロヘキシル、フェニ
ル又はイソプロピルであり；そしてＲ6 はＣＯ−ＣＨ2
−イソプロピル、−ＣＯＯ−Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル、
【化３９】 又はＣＯＮＲ1 Ｒ2 （ここでＲ1 及びＲ2 は各々独立に
水素又はＣ1 〜Ｃ6 アルキルである）である｝の化合物
に関する。本発明の特に好ましい化合物としては、Ｉ式
｛式中、Ｑは
【化４０】 であり、 ａ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 がメチルで
あり、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及
びｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＮＨであり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
チルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、Ｘが沃化物
であり、そしてＲ6 がＣＯＯイソプロピルである；か ｂ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 がメチルで
あり、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及
びｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙ
がＮであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオ
メチルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、Ｘが沃化
物であり、そしてＲ6 がＣＯＯイソプロピルである；か ｃ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 がエチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ6
がＣＯＯイソプロピルである；か ｄ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ6
がＣＯＯ（トランス−２，トランス−４−ジメチルシク
ロペント−ｒ−１−イル）である；か ｅ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ6
がＣＯＯ（トランス−２，トランス−５−ジメチルシク
ロペント−ｒ−１−イル）である；か ｆ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＮＨであり、ＹがＣ
Ｈであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ6
がＣＯＯイソプロピルである；か ｇ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＮＨであり、ＹがＮ
であり、Ｒ3 がシクロヘキシルであり、Ｒ4 がメチルチ
オメチルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、そして
Ｒ6 がＣＯＯイソプロピルである；か ｈ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＮＨであり、ＹがＮ
であり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメチ
ルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、そしてＲ6 が
ＣＯＯイソプロピルである；か ｉ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 及びＲ2 が一緒になって４−メチルピペラジン
環を形成し、ｍ及びｎが１であり。ｌが０であり、Ｚが
ＮＨであり、ＹがＮであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ
4 がメチルチオメチルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルで
あり、そしてＲ6 がＣＯＯイソプロピルである；か ｊ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 及びＲ2 が一緒になってピロリジン環を形成
し、ｍ及びｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＮＨであ
り、ＹがＮであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチ
ルチオメチルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、そ
してＲ6 がＣＯＯイソプロピルである；か ｋ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり。ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ6
がＣＯＯイソプロピルである；か ｌ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ6
がＣＯＯ（３−ペンチル）である；か ｍ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＮＨであり、ＹがＮ
であり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメチ
ルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、そしてＲ6 が
ＣＯＯ（３−ペンチル）である；か ｎ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＮＨであり、ＹがＮ
であり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメチ
ルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、そしてＲ6 が
ＣＯＯ（２，２−ジメチルシクロペンチル）である；か ｏ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＮＨであり、ＹがＮ
であり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメチ
ルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、そしてＲ6 が
ＣＯＯ（トランス−２，トランス−４−ジメチルシクロ
ペンタン）である；か ｐ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 がエチルであり、Ｒ2 がエチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ6
がＣＯＯイソプロピルである；か ｑ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＮＨ2 であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ3 が２−チエニルであり、Ｒ4 がメチルチ
オメチルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、そして
Ｒ6 がＣＯＯイソプロピルである；か ｒ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及びｎ
が１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、ＹがＮ
であり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメチ
ルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、そしてＲ6 が
ＣＯＯイソプロピルである；か又は ｓ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり。ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ6
がＣＯＯ（２，２−ジメチルシクロペンチル）である；
の化合物が挙げられる。本発明のその他の好ましい化合
物としては、Ｉ式｛式中、Ｑは
【化４１】 であり、Ｒ6 は
【化４２】 であって、 ａ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 及びＲ2 が一緒になってピペリジン環を形成
し、ｍ及びｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＮＨであ
り、ＹがＮであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチ
ルチオメチルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、そ
してＲ9 がイソブチルである；か ｂ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 及びＲ2 が一緒になってピペリジン環を形成
し、ｍ及びｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 で
あり、ＹがＮであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメ
チルチオメチルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、
そしてＲ9 がイソブチルである；か ｃ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ9
がイソブチルである；か ｄ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及びｎ
が１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、ＹがＮ
であり、Ｒ3 が３−チエニルであり、Ｒ4 がメチルチオ
メチルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、そしてＲ
9 がイソブチルである；か ｅ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、ｌが２であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ9
がイソブチルである；か ｆ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及びｎ
が１であり、ｌが１であり、ＺがＣＨ2 であり、ＹがＮ
であり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメチ
ルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、そしてＲ9 が
イソブチルである；か ｇ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ9
が４−ペンテニルである；か ｈ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ9
が３−ブテニルである；か ｉ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ9
がシクロペンチルメチルである；か ｊ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 メチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及びｎ
が１であり、ｌが０であり、ＺがＮＨであり、ＹがＮで
あり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメチル
であり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、そしてＲ9 がイ
ソブチルである；か ｋ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＯであり、ＹがＮで
あり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメチル
であり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、そしてＲ9 がイ
ソブチルである；か ｌ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ9
がイソブチルである；か又は ｍ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＮＨであり、ＹがＮ
であり、Ｒ3 がｐ−メトキシフェニルであり、Ｒ4 がメ
チルチオメチルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、
そしてＲ9 がイソブチルである；ものが挙げられる。Ｉ
式の特定の化合物としては、次の： ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−（１
−ナフチルアラニン）−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａ
イソプロピルエステル；４−ジメチルアミノピペリジン
−１−カルボニル−（２−チエニルアラニン）−ＳＭｅ
Ｃｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル；４−ジ
メチルアミノピペリジン−１−カルボニル−（３−チエ
ニルアラニン）−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプ
ロピルエステル；４−ジメチルアミノピペリジン−１−
カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａシ
クロペンチルエステルが挙げられる。本発明はさらに、
抗高血圧、抗鬱血性心不全又は抗緑内障有効量のＩ式の
化合物又は製薬上受容可能なその塩、及び製薬上受容可
能な担体を包含する医薬品組成物を含む。好ましい組成
物は、前述の好ましい化合物を包含する。本発明の製薬
上受容可能な塩は、投与用量で非毒性のものである。本
発明の化合物は塩基性基を含有し得るため、酸付加塩が
考えられる。製薬上受容可能な酸付加塩としては、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、重硫
酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩及び糖酸塩が挙げられ
る。簡潔のために、可能な場合は、個々のアミノ酸の一
般的に受け入れられている略称を用いた。例えば、アミ
ノ酸のフェニルアラニンはＰｈｅと省略し、ヒスチジン
はＨｉｓ、リシンはＬｙｓ、ノルシクロスタチンはｎｏ
ｒＣＳｔａ、Ｓ−メチルシステインはＳＭｅＣｙｓ、Ｏ
−メチルチロシンはＯＭｅＴｙｒ、ノルバリンはＮｖ
ａ、そしてノルロイシンはＮｌｅ等と省略する。アミノ
保護基ｔ−ブトキシカルボンは、Ｂｏｃと、ベンジルオ
キシカルボニルはＣＢＺと、そしてヒスチジンのイミダ
ゾールにおけるＮ−ｔ−ブトキシカルボニルはｉｍＢｏ
ｃと省略する。ノルシクロスタチンは、式：
【化４３】 を有する。本発明の化合物の構造に含まれる全ての天然
アミノ酸は、他に注釈がない限り、天然に生じる配置で
あるＬ−配置のものである。本発明はさらに、次式：
【化４４】 （式中、Ｒ14は、１〜６個の弗素原子で任意に置換され
るＣ1 〜Ｃ5 アルキルから選択され；ｌは０，１，２又
は３であり；そしてＹ，Ｚ，Ｄ，Ｅ，ｍ，ｎ，Ｒ3 ，Ｒ
4 ，Ｒ5 及びＲ6 はＩ式に関して定義されたものと同様
である）の化合物、そのＮ−及びＯ−保護誘導体、並び
にＸ，XI，IV,XIII ，XIV 及びXV式の化合物、並びにXV
式の化合物のＯ−活性化誘導体に関する。好ましい窒素
保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、
カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）、７−フルオレニルメ
チレンオキシ（ＦＭＯＣ）及びその他の慣用的アミン保
護基が挙げられる。好ましいＯ−保護誘導体は、対応す
るｔ−ブチル、ベンジル、メチルエチル及びアリルエス
テルである。好ましいＯ−活性化誘導体は、対応するＮ
ーヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール及びペンタクロロフェニルエステルである。
好ましい塩としては、ジクロロヘキシルアンモニウム塩
が挙げられる。これらの化合物は、Ｉ式の化合物を調製
するための中間体として有用である。本発明はさらに、
式：
【化４５】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は水素、Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル及び
ジ（Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル）アミノＣ1 〜Ｃ4 アルキルか
ら独立に選択されるか、もしくはＲ1 及びＲ2 が一緒に
なって結合する窒素原子とともにモルホリン、４−メチ
ルピペラジン、ピロリジン又はピペラジン環を形成し；
ｌは０，１，２又は３であり；ＹはＮ又はＣＨであり；
ＺはＮＨ，Ｏ又はＣＨ2 であり；Ｒ3 はフェニル、ｐ−
メトキシフェニル、ベンジル、１−ナフチル、シクロヘ
キシル、２−チエニル又は３−チエニルであり；そして
Ｒ10は水素、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル又はベンジルである）
の化合物に関する。Ｉ式の化合物の調製に有用な特定の
中間体を次に示す（括弧内は構造式）：ｔ−ブトキシカ
ルボニル−ＯＭｅＳｅｒジクロロヘキシルアンモニウム
塩(XIV）；ＯＭｅＳｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピル
エステル塩酸塩（Ｘ）；ｎＶａｌ−ｎｏｒＣＳｔａイソ
プロピルエステル塩酸塩（Ｘ）；４−ピペリドン−１−
カルボニル−ヘキサヒドロＰｈｅ（XIII）；４−ピペリ
ドン−１−カルボニル−ＯＭｅＴｙｒベンジルエステル
（XIII）；４−ピペリドン−１−カルボニル−ＯＭｅＴ
ｙｒ（XIII）；ＯＥｔＳｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロ
ピルエステル塩酸塩（Ｘ）；４−ピペリドン−１−カル
ボニル−Ｐｈｅ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステ
ル（XIII）；４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ
−Ｓ−ＭｅＣｙｓ及びそのジシクロヘキシルアミン塩
（XV）；Ｎｌｅ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル
塩酸塩（Ｘ）；Ｈｉｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエ
ステル二塩酸塩（Ｘ）；Ｂｏｃ Ｌ−アリルグリシン−
ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（Ｘ）；Ｌ−アリ
ルグリシン−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル塩酸
塩（Ｘ）；１−ベンジル４−（４−ピペリドン）−２
（Ｒ）−ベンジルスクシネート（XIII）；４−ピペリド
ン−１−カルボニル−３−Ｌ−フェニル乳酸（XIII）；
Ｂｏｃ−Ｓｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル
（Ｘ）；４−ジメチルアミノメチルピペリジン−１−カ
ルボニル−Ｌ−フェニル乳酸（III)；４−ジメチルアミ
ノピペリジン−１−カルボニル−シクロヘキシルアラニ
ン（III)；４−（４−（ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミノ）ピ
ペリジン）−２（Ｒ）−ベンジルスクシネート（III)；
４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−ＯＭ
ｅＴｙｒ（III)；４−（４−ジメチルアミノピペリジ
ン）−２（Ｒ）−ベンジルスクシネート（III)；４−ジ
メチルアミノピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈｅ（II
I)；４−（４−ジメチルアミノメチルピペリジン）−２
（Ｒ）−ベンジルスクシネート（III)；Ｂｏｃ−ＳＭｅ
Ｃｙｓ−２（Ｓ）アミノ−１−シクロヘキシル−（３
（Ｒ），４（Ｓ））−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ン（Ｘ）；そして、ＳＭｅＣｙｓ−２（Ｓ）−アミノ−
１−シクロヘキシル−（３（Ｒ），４（Ｓ））−ジヒド
ロキシ−６−メチルヘプタン塩酸塩（Ｘ）。本発明はさ
らに、式：
【化４６】 （式中、ｍ及びｎは独立に０又は１であり；ＹはＣＨ又
はＮであり、２はＣＨ2，ＮＨ，Ｏ又はＮＣＨ3 であ
り；Ｄ及びＥは水素及びＣ1 〜Ｃ3 アルキルから独立に
選択されるか、もしくはＤ及びＥは一緒になってそれが
結合する炭素とともにシクロプロピル、シクロブチル又
はシクロペンチル環を形成し；Ｒ3 はフェニル、シクロ
ヘキシル、１−ナフチル、２−チエニル、３−チエニ
ル、ベンジル又はｐ−メトキシベンジルであり；Ｒ4 は
Ｃ1 〜Ｃ3 アルキルチオメチル、４−イミダゾリルメチ
ル、Ｃ1 〜Ｃ5 アルケニルメチル、Ｃ1 〜Ｃ8 アルコキ
シメチル又はＣ2 〜Ｃ4 アルキルであり；Ｒ5 はシクロ
ヘキシルであり；Ｒ6 はＣＯＯ−Ｃ1 Ｃ5 アルキル又は
ＣＯＮＲ1 Ｒ2 （ここでＲ1 及びＲ2 は水素及びＣ1 〜
Ｃ5 アルキルから独立に選択される）であるが、但しＹ
がＮでＺがＮＨ又はＮＨＣＨ3 である場合には、Ｒ4 は
Ｃ1 〜Ｃ5 アルケニルメチルである）の化合物及び製薬
上受容可能なその塩に関する。これらの化合物は、Ｉ式
の化合物を調製するための中間体として有用であるが、
しかしレニン阻害剤としても活性である。これらの化合
物は、Ｉ式の化合物の約３分の１の活性しかない。それ
らは、この低活性を考慮して用量範囲を調節するとすれ
ば、本明細書に記載のように、高血圧の治療（II式の化
合物以外の抗高血圧剤を一緒に用いる治療を含めて）の
医薬品処方物に用いてもよい。高血圧治療のためのこの
ような医薬品処方物はまた、本発明の実施態様であると
考えられる。II式のこのような化合物の特定の例を次に
示す：４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−Ｌ−
アリルグリシン−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステ
ル；４−（４−ピペリドン）−２（Ｒ）−ベンジルスク
シノイル−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピル
エステル；及び１−シクロヘキサノン−４−カルボニル
−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピル
エステル。以下に示す反応図式は、Ｉ式の化合物の調製
を説明するものである。各反応図式及び考察において
は、別記しない限りは、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，
Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｅ，Ｄ，Ｙ，Ｚ，ｍ，ｎ及びＱは上記Ｉ式
に関して定義されたものと同様である。
【化４７】
【化４８】
【化４９】
【化５０】
【化５１】 図式１に示すように、II式（式中、ｌ，ｍ，ｎ，Ｙ，
Ｚ，Ｄ，Ｅ，Ｒ3 ，Ｒ4，Ｒ5 及び，Ｒ6 はＩ式の場合
と同様である）の化合物を式Ｒ1 Ｒ2 ＮＨのアミン又は
その塩酸塩（ここでＲ1 及びＲ2 は上記に同じ）と、適
当な還元剤の存在下で反応させて、Ｉ式｛式中、Ｑは
【化５２】 （以後、“Ｊ式の基”と呼ぶ）である｝の化合物を調製
する。適当な還元剤としては、アルカリ金属のホウ水素
化物及びシアノホウ水素化物が挙げられる。好ましい還
元剤はＮａＣＮＢＨ3 である。ホウ水素化ナトリウム及
びトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いてもよ
い。還元剤は、プラチナ又はパラジウムのような適当な
貴金属触媒と併用する水素であってもよい。好ましい触
媒は、炭素表面をパラジウムで被ったもの又は炭素表面
を水酸化パラジウムで被ったもののようなパラジウムベ
ースの触媒である。１〜１，０００p.s.i の水素圧を用
いてもよい；１０〜７０p.s.i の圧力が好ましい。アミ
ンでなく塩酸アミンを用いる場合は、１〜２当量の塩基
（例えばトリエチルアミン又は酢酸ナトリウム）を付加
するのが好ましい。前述の反応は、不活性溶剤、好まし
くは極性陽子溶剤中で行う。適当な溶剤としては、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジメチルオキシエタン及び水が挙げら
れる。好ましい溶剤は、メタノール、エタノール及びイ
ソプロピルアルコールのような低分子アルコールであ
る。反応混合液は、酢酸ナトリウム及び酢酸を用いて、
約pH２．５〜約７．５、好ましくは約pH４．０〜約６．
５に緩衝する必要がある。ＮａＯＨ又はＨＣは、初期pH
を調節するために用い得る。前述の温度は、一般には約
−７８℃〜約１００℃、好ましくは周囲温度（即ち約２
０〜２５℃）である。II式の化合物の還元アミノ化は、
水素添加によって達成してもよい（例えば、Ｅｍｅｒｓ
ｏｎ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．４．１３４（１９
４８）を参照）。還元アミノ化の一般的検討のために
は、Ｒ．Ｆ．Ｂｏｒｃｈ，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ
Ａｃｔａ，８，３〜１０（１９７５）を参照されたい。
図式２に示すように、Ｉ式（式中、ＱはＪ式の基であ
る）の化合物は、XIIIＡ式の化合物から出発し、これを
適当な還元剤の存在化で式Ｒ1 Ｒ2 ＮＨのアミン又はそ
の塩酸塩で還元アミノ化してIII 式の化合物を生成する
ことから始まる三工程で調製し得る。適当で且つ好まし
い還元剤、溶剤及び反応条件は、図式１に関して上述し
たのと同様である。XIIIＡ式及びIII 式の化合物は、保
護基Ｐで保護されるそれらのカルボキシル基を有する。
適当な保護基は、ペプチド合成におけるカルボキシル基
保護のために一般に用いられるものである。このような
基の例としてはベンジルエステル及びｔ−ブチル基があ
る。III 式の化合物は、慣用的方法によって脱保護され
て、IV式の化合物を生じる。例えば： （ａ） III式の化合物のカルボキシル基がベンジルエス
テルによって保護される場合、ベンジルエステルは、水
素の存在下で、パラジウム−オン−炭素のような貴金属
触媒で水素添加することによって除去してもよい。水素
添加は約０〜約１００℃、好ましくは約２０〜約５０℃
の温度で一般に実行する。 （ｂ）保護基がｔ−ブチルである場合、このような基は
アシドリシスによって除去し得る。アシドリシスは、ジ
オキサンに溶解したＨＣｌを用いて、あるいは純粋なト
リフルオロ酢酸を用いて、約−３０〜約７０℃、好まし
くは約−５〜約３５℃の温度で実施し得る。 （ｃ）保護基がアルキルエステルである場合、この基は
塩基性加水分解によって除去し得る。塩基性加水分解
は、適当な塩基（例えば水酸化ナトリウム）を用いて、
約−３０〜約１２０℃、好ましくは約０〜約８０℃の温
度で実施する。保護基を除去するために用いる溶剤は、
不活性溶剤であるべきである。適当な且つ好ましい溶剤
は、図式１に記載されたものと同じである。IV式の化合
物を、慣用ペプチドカップリング反応（例えば以下に記
載の手法Ｃ）によって、Ｘ式の化合物と結合させて、Ｉ
式の化合物を生成する。このようなカップリング反応
は、一般に、約−３０〜約８０℃、好ましくは約０〜約
２５℃の温度で実施する。適当なカップリング試薬の例
としては、ジクロロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（ＨＢＴ）、Ｎ−３−ジメチルア
ミノプロピル−Ｎ′−エチルカルボジイミド／ＨＢＴ、
２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒ
ドロキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール
（ＣＤＩ）／ＨＢＴ、及びジエチルホスホリルシアニド
が挙げられる。溶剤は不活性溶剤であるべきである。適
当な且つ好ましい溶剤は図式１に記載されたものと同様
である。ペプチドをカップリングするために用いるその
他の条件を考察するには、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，XV
巻第II部、Ｅ．Ｗｕｎｓｃｈ編，Ｇｅｏｒｇｅ Ｔｈｅ
ｉｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，１９７４，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ
を参照されたい。図式４は、II式の化合物の調製方法を
説明する。図式４に関しては、XIIIａ式（式中、Ｐは保
護基であって、上記と同様である）の化合物をIII 式の
化合物の脱保護について上記した方法によって脱保護し
て、XIII式の対応する化合物を生成する。つぎにこの化
合物を、式：
【化５３】 （式中、Ｐは上記と同様である）のアミノ酸誘導体にカ
ップリングすることによって、XVIII 式を有する化合物
に転化する。この反応は、上記に略述された慣用ペプチ
ドカップリング条件を用いて実施してもよい（IV＋Ｖ→
Ｉの反応に関連した上記考察を参照すること）。そのよ
うにして生成されたXVIII 式の化合物を、つぎに上記の
方法で脱保護して、対応するXIX 式の化合物を生成し、
次いでXVI 式の化合物と結合さて、II式の所望の物質を
生成する。このカップリング反応は、IV式の化合物とＸ
式の化合物をカップリングするための上記の場合と同様
にして実施し得る。あるいは、II式の化合物は上記の慣
用カップリグ条件を用いて、XIII式の化合物をＸ式の化
合物にカップリングすることによって生成してもよい。
Ｉ式（式中、ＱはＪ式の基である）の化合物は、図式５
に説明されているようにして調製してもよい。図式５に
関しては、IV式の化合物を、上記の慣用的カップリング
法によってXVII式（式中、Ｐは上記と同様である）の保
護アミノ酸にカップリングする。Ｒ4 がＣＨ2 ＳＣＨ3
である場合は、Ｐは好ましくはｔ−ブチルである。この
反応の生成物質は、XX式（式中、Ｐは上記と同様であ
る）の化合物であって、つぎにこれを上述のように脱保
護してXXI 式を有する化合物を生成する。Ｒ4 がＣＨ2
ＳＣＨ3 でＰがベンジルである場合脱保護は好ましくは
約１０℃〜約５０℃の温度で、蟻酸溶剤中で、パラジウ
ムブラックを用いて実施する。そのようにして生成され
たXXI 式の化合物を、つぎに上記の慣用的カップリング
法を用いて、XVI 式の化合物と結合させて、Ｉ式の所望
の化合物を生成する。Ｒ1 及びＲ2 がともにメチルであ
り、ｌが０であり、ＹがＮであり、ｍ及びｎがともに１
であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｄ及びＥが水素であり、Ｒ
3 がフェニルであり、そしてＲ4 がＣＨ2 ＳＣＨ3 であ
る場合には、シアン化ジエチルホスホリルが好ましいカ
ップリング剤である。図式３に示すように、III 式の化
合物は、カルボニルジイミダゾール又は尿素生成に有用
なその他のホスゲン等価物の存在下で、VII 式の化合物
をIX式の化合物と反応させることによって（この場合、
ＡＡは適切なαアミノ酸であり、Ｐは上記し同様であ
る）、調製し得る。反応は一般に不活性溶剤中で、約−
３０〜約１００℃、好ましくは約０〜約３０℃の温度で
実施する。適当な且つ好ましい溶剤は、図式１に記載さ
れたものと同様である。あるいは、III 式の化合物はVI
I 式の化合物をVIII式（式中、Ｐは保護基である）の保
護イソシアン酸塩と反応させることによって調製しても
よい。反応は一般に約−５０〜約１００℃、好ましくは
約−１０〜約５０℃の温度で実施する。溶剤は不活性溶
剤であるべきである。適当な且つ好ましい溶剤は、図式
１に関して記載されたものと同様である。III 式の化合
物を脱保護して上述のようにIV式の化合物を生成し得
る。III 式（式中、ＺはＣＨ2 である）の化合物は、慣
用的なペプチドカップリング法（例えば以下に記載され
る手法Ｃ）によって、VII 式の化合物をXII 式の化合物
と反応させて調製してもよい。VII 式の化合物のＲ1 Ｒ
2 Ｎ−基が第三アミンでない場合は、Ｒ1 又はＲ2 を適
当なアミン保護基で置換してもよい。好ましい保護基
は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及び９−フルオ
レニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）である。こ
の反応は一般に不活性溶剤中で、約−３０℃〜約１００
℃、好ましくは約−５℃〜約３０℃で実施する。適当な
且つ好ましい溶剤は、図式１に関して記載されたものと
同様である。図式３に示されるように、III 式の化合物
はカルボニルジイミダゾール又はカルバミド酸塩生成に
有用な別のホスゲン等価物の存在下で、VII 式の化合物
をXXII式の化合物と反応させることによって調製しても
よい。Ｒ1 Ｒ2 Ｎが第三アミンでない場合は、Ｒ1 又は
Ｒ2 を適当なアミン保護基で置換し得る。好ましい保護
基はＢＯＣ及びＦＭＯＣである。この反応は、一般に不
活性溶剤中で、約−３０℃〜１００℃、好ましくは約−
１０℃〜３０℃の温度で実施する。適当な且つ好ましい
溶剤は、図式１に関して記載されたものである。第四ア
ンモニウム塩でないＩ式の化合物は、Ｉ式のこのような
化合物をＲ7 Ｘ式（式中、Ｒ7 は上記と同様であり、Ｘ
はＢｒ，Ｃｌ，Ｉ，ＯＳＯ2 ＣＨ3 ，ＯＳＯ2 ＣＦ3 ，
ＯＳＯ2 フェニル，又はＯＳＯ2 −ｐ−メチルフェニル
である）の化合物と反応させることによって、対応する
第四アンモニウム塩に転化し得る。前述の反応は、一般
に不活性溶剤中で実施する。適当な溶剤としては、エチ
ルエーテル、ジクロロメタン及びアセトニトリルがあ
る。好ましい溶剤はアセトニトリルである。反応温度
は、一般に約−３０〜約１００℃、好ましくは約２０〜
約２５℃である。Ｘ- が製薬上受容可能な陰イオンでな
いＩ式の化合物を調製するのが便利である。このような
陰イオンは、その後、イオン交換樹脂に暴露することに
よって、製薬上受容可能な陰イオンと置換できる。さら
に製薬上受容可能な陰イオンを、同様に固体状態の安定
性又は投与形態の適合性といった理由から好ましい別の
陰イオンに置換し得る。Ｉ式の化合物は、当業者によく
知られた方法によって調製してもよい。好ましい化学合
成の基本単位操作は、活性化（アシル化のための）カル
ボキシル官能基及びそれ自身の窒素に結合する適当な保
護基を有するアミノ酸を用いてアミノ酸残基の未保護α
アミノ基をアシル化して２つのアミノ酸残基間にペプチ
ド結合を生成し、その後、上記保護基を除去することで
ある。カップリング−デブロッキングのこの合成単位操
作は、本明細書に記載されているようにＣ末端から開始
して、ポリペプチドを作り上げるために繰り返し実施す
る。本発明の化合物を合成するために用いるアミノ酸
は、αアミノ保護形態とαアミノ非保護形態の両方で市
販されている（遊離酸、塩又はエステル等として）。Ｉ
式の化合物の酸付加塩は、不活性溶剤中にＩ式の化合物
を溶解し、わずかに過剰な適切な酸を加え、塩を沈澱さ
せ濾過してその塩を分離することによって調製し得る。
酸付加塩を調製するために用いる溶液の温度は決定的で
はない。一般にその温度は約−２０℃〜約５０℃、好ま
しくは約２０℃〜約２５℃である。塩が可溶性である場
合は、溶剤を蒸発させ、その塩が可溶性でない別の溶剤
と置き換えてもよい。好ましい溶剤は、エチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、ヘキサン及びトルエンであ
る。Ｘ式の化合物は、式：
【化５４】 の化合物を、Ｒ4 側鎖を有するＮ−保護α−アミノ酸と
カップリングさせることによって調製する。使用し得る
Ｎ−保護基は、ＣＢＺ，ＢＯＣ又はＦＭＯＣのような慣
用的なものであってもよいが、これらに限定されない。
上記Ｎ保護α−アミノ酸がヒスチジンである場合、側鎖
は、付加的保護基（例えばＢＯＣ）によって保護され
る。図式２における反応（IV＋Ｘ→Ｉ）に関して上記し
た慣用的カップリング条件が適している。つぎにＸ式の
Ｎ保護カップリング物質を慣用手段によって、遊離アミ
ン又はその塩付加塩に転化する。例えばＮ保護基がｔ−
Ｂｏｃである場合には手法Ｄによって、又は０℃でトリ
フルオロ酢酸と反応させてそれを除去し、蒸発させ、過
剰量のＨＣｌ−ジオキサンで同時蒸発させて、塩酸塩を
生成する。保護基がＣＢＺである場合は、貴金属触媒、
好ましくは水、低分子アルコールもしくは酢酸又は蟻酸
のような不活性の、好ましくは極性の溶剤中に溶解した
パラジウム又はプラチナの存在下で、約０〜約８０℃、
好ましくは約２０〜約５０℃で、約１〜約５気圧の水素
圧での水素添加によって、保護基を除去し得る。他の多
数の保護基、及びそれらを除去するための方法は、当業
者に十分公知であって、それらを用いてもよい。XI式の
Ｎ保護化合物は、必要な側鎖ＣＨ2 Ｒ3 を有するＮ保護
α−アミノ酸をＸ式の遊離アミンにカップリングするこ
とによって調製する。つぎに、遊離アミンXIを適切なＮ
−脱保護化反応によって生成する。ここに使用するＮ−
保護基、カップリング及び脱保護化反応は、上記のＸ式
の化合物の生成に関して記載されたものと同様である。
XIII式（式中、ＹはＮであり、ＺはＮＨである）の化合
物は、式：
【化５５】 の化合物を、図式３における類似の反応（VII ＋IX→II
I ）に関して上記した手法によってIX式の適切な化合物
と反応させるか、あるいは図式３おける類似の反応（VI
I ＋VIII→III ）に関して上記した手法によってVIII式
の保護イソシアネートと反応させることによって、調製
する。その結果生じるＯ−保護カップリング物質XIIIａ
を、IV式の化合物の調製に関して上記したと同様にし
て、脱保護する。XIIIａ式（式中、ＹはＮであり、Ｚ＝
ＣＨ2 である）の化合物は、式：
【化５６】 の化合物を、図式３における類似の反応（VII ＋XXII→
II）に関して上記した手法に従って、XXII式の適切な化
合物と反応させることによって調製し得る。XIIIａ式
（式中、Ｙ＝ＮそしてＺ＝Ｏである）の化合物は、式：
【化５７】 の化合物を、図式３における類似の反応（VII ＋XXIII
→III ）に関して上記した手法によって、XXIII 式の適
切な化合物と反応させて調製してもよい。XIIIａ式（式
中、ＹはＣＨであり、ＺはＮＨ又はＯである）の化合
物）の化合物は、式：
【化５８】 の化合物を、慣用的ペプチドカップリング法（例えば下
記の手法Ｃ）によって、XXIII 式（Ｚ＝Ｏ）の適切な化
合物と反応させて、調製してもよい。XIV 式の化合物
は、強塩基及びアルキル化剤を順次用いて、アミノ酸カ
ルボキシ保護セリン誘導体、例えばＮ−ｔ−Ｂｏｃ−セ
リンベンジルエステル又はＮ−ＣＢＺ−セリンｔ−ブチ
ルエステルから調製する。適当なアルキル化剤として
は、Ｒ15Ｘ式（式中、Ｒ15はＣ1 〜Ｃ5 アルキル又はア
リルであり、ＸはＣｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＳＯ2 ＣＨ3 ，Ｏ
ＳＯ2 ＣＦ3 ，ＯＳＯ2 −フェニル及びＯＳＯ2 −ｐ−
メチルフェニルから選択される）の化合物が挙げられ
る。適当な強塩基としては、水素化ナトリウム又はカリ
ウムが挙げられる。ジメチルホルムアミド又はジメチル
スルホキシドのような、不活性の、好ましくは極性の非
プロトン性溶剤を用いてもよい。反応温度は一般に約−
２０℃〜８０℃、好ましくは約０〜３０℃である。つぎ
に、IV式の化合物の調製に関して上記したと同様にし
て、カルボキシル保護基を除去する。得られたＮ−保護
された酸XIV は、適当な場合には、そのジシクロヘキシ
ルアミン塩として再結晶して精製し得る。XV式の化合物
は、図式２の考察においてカップリング手法及び条件を
説明したのと同様に、XIII式の酸をXVII式を有する保護
α−アミノエステルとカップリングさせることによって
調製し得る。つぎに結合した物質を、上記と同様に（手
法Ａ又は同等の手法）還元アミノ化し、カルボキシルを
IV式の化合物の調製に関して上述したと同様にして脱保
護してXV式の化合物を生成する。あるいは、XV式の化合
物は上記と同様にしてIII 式の化合物を側鎖Ｒ4 を有す
るカルボキシル保護α−アミノ酸とカップリングさせ、
つぎに上記の慣用法でこの反応の生成物質を脱保護して
調製してもよい。XVI 式（式中、Ｒ6 はＣＯＯ−Ｃ1 〜
Ｃ8 アルキルである）の化合物は、適切なエステルをＣ
1 〜Ｃ8 アルコールと反応させることによって、式：
【化５９】 の対応するメチルエステルから合成し得る。一般にこの
反応は、約５０〜約１００℃の温度で、約１０〜約４８
時間、進行させる。無水塩酸を加えて反応を触媒しても
よい。Ｉ式（式中、ＱはＪ式の基以外の基である）の化
合物は、Ｉ式（式中、ＱはＪ式の基である）の化合物を
調製するための上記の（そして図式２に図示した）方法
で調製し得るが、但し出発物質はIV式の化合物ではな
く、Ｊ式の基が適切なＱ基により置換された類似化合物
である。これらの化合物を、本明細書中では以後IV′式
の化合物と呼ぶ。IV′式の化合物は、VII 式の化合物を
III 式の化合物に、次いでIV式の化合物に転化する場合
について上記し、図式３で示した任意の方法によって調
製し得る。これら方法を用いてIV′式の化合物を生成す
る場合は、図式３に示されるVII 式の出発物質をＱＨ式
の化合物に変える。したがって、ＱＨ式の化合物はVIII
式又はIX式又はXXII式又はXXIII 式の化合物と反応し
て、III 式の化合物に類似の化合物を生じるが、この場
合Ｊ式の基は適切なＱとなる。つぎに、このような化合
物は、順次、IV′及びＩ式の対応する化合物に転化し得
る。この手法は、
【化６０】 に関して、実施例３４Ａで説明する。特記しない限り、
前述の反応の圧力は決定的ではない。一般に反応圧力
は、約０．５〜約２気圧、好ましくは周囲圧（即ち、一
般に約１気圧）である。Ｉ式の化合物及び製薬上受容可
能なその塩（本明細書中では以後、本発明の活性化合物
と呼ぶ）は、ヒトを含めた哺乳類における抗高血圧活性
を示す。この活性の少なくとも実質的な部分は、レニン
によるアンギオテンシノゲンの切断を阻害するそれらの
能力に起因する。理論に縛られるのを望むわけではない
が、本発明の活性物質のレニン阻害活性の機序は、レニ
ンとそれらの選択的結合（アンギオテンシノゲンと比較
した場合の）であると思われる。本発明の活性化合物
は、レニンに対して特異的酵素阻害活性を示す。本化合
物は水性媒質に可溶性であり、したがって経口投与を可
能にする。本発明の活性化合物は、さらに鬱血性心不全
に対して、そして緑内障の治療に有用である。レニンの
アンギオテンシノゲン切断活性の阻害剤としての本発明
の活性化合物の活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのレニンの
アンギオテンシノゲン切断活性を阻害するその能力を調
べることによって測定し得る。本発明の活性化合物は、
角膜表面に溶液を直接局所的に使用することによって、
緑内障の治療のために投与し得る。本発明の活性化合物
は、抗高血圧剤として、あるいは鬱血性心不全の治療の
ための薬剤として、経口的に又は非経口的に投与可能で
あり、患者の便宜及び快適性の理由から、経口投与が好
ましい。概して、これらの化合物は一般に１日体重１kg
当たり、約０．１mg〜約２０mg、好ましくは０．１〜約
１５mgの用量範囲で経口的に投与し、非経口的には約
０．１mg〜約５mg、好ましくは０．０５〜約１mg投与す
る。もっとも治療を受ける患者の症状、及び投与される
特定の化合物に応じて、変更を要する。一般に治療は１
日当たり低用量で開始され、必要な場合にのみ主治医が
増量する。これらの化合物は、予め指定された何れかの
投与経路により製薬上受容可能な担体と併用して投与し
てもよく、さらに投与は１回でも数回に分けてでも実施
し得ることに留意すべきである。本発明の活性化合物
は、広範な異なる投与形態で経口的に投与できる。即
ち、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャン
ディー、粉末、スプレー、水性懸濁液、エリキシル、シ
ロップ等の形態で、種々の製薬上受容可能な不活性担体
とともに処方し得る。このような担体としては、固体希
釈剤又は増量剤、滅菌水性媒質及び種々の非毒性有機溶
剤等が挙げられる。さらに、このような経口的医薬処方
物は、一般的に用いられる種々の薬剤によって、適度に
甘味をつけたり着番することができる。概して本発明の
活性化合物は、全組成物の約０．５〜約９０重量％の範
囲の濃度レベルで、このような経口投与形態中に存在す
るが、この量は所望の単位用量を提供するに十分な量で
ある。経口投与のために、クエン酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウム及び燐酸カルシウムのような種々の賦形剤を含
有する錠剤は、デンプン（好ましくはジャガイモデンプ
ン又はタピオカデンプン）、アルギン酸及びある種の珪
酸複塩のような種々の非成分とともに、ポリビニルピロ
リドン、ショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムのような結
合剤と一緒に用い得る。さらに、ステアリン酸マグネシ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑剤
並びに同様の種類の組成物を用いてもよい。ラクトース
のたは乳糖、並びに高分子ポリエチレングリコールを軟
質及び硬質充填ゼラチンカプセル中に増量剤として用い
てもよい。経口投与のために水性懸濁液及び／又はエリ
キシルが所望の場合は、その中の必須活性成分を種々の
甘味又は風味剤、着色料、又は染料、並びに所望により
乳化剤／又は水、エタノール、プロピレングリコール、
グリセリン又はその組み合わせのような溶剤を併用し得
る。１つ又はそれ以上のその他の活性化合物を上記処方
物に付加して、併用療法のための処方物を提供し得る。
このような化合物としては、利尿薬、βアドレナリン作
働遮断薬、中枢神経系作用薬、アドレナリン作働ニュー
ロン遮断薬、血管拡張薬及びアンギオテンシンＩ変換酵
素阻害薬のような抗高血圧剤が挙げられる。本発明の化
合物と一緒に投与するための好ましい抗高血圧剤は、利
尿薬である。以下の実施例は本発明を説明するが、しか
しそれを限定するものではない。融点は全て、補正され
ていない。実施例において、“ｂｏｃ”はｔ−ブトキシ
カルボニルを、そして“ｄｉｂｏｃ”はジ−ｔ−ブトキ
シカルボニルを指す。
【実施例】一般的方法 融点は、Ｂｕｃｈｉ装置で測定したもので、補正してい
ない。ＦＡＢ−ＭＳスペクトルは３：１のジチオトレイ
トール／ジチオエリトリトールから成る液体マトリック
スを用いて、ＶＧ７０−２５０５分析器で得られた。 1
Ｈ ＮＭＲスペクトルは、約２５℃でＶａｒｉａｎ Ｘ
Ｌ−３００（商標） 又はＢｒｕｋｅｒＡＭ−３００
（商標）で記録した。化学シフトは、トリメチルシラン
から低磁場方向にppm 単位で表わす。薄層クロマトグラ
フィ（ＴＬＣ）を、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅ
ｌ ６０ Ｆ254 （商標）シリカ平板上で行ない、１５
％エタノール系ホスホモリブデン酸で染色し、温熱平板
上で加熱することによって可視化した（指定溶剤で溶離
後）。高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）は、それ
ぞれアセトニトリル及び水性pH２．１（Ｈ3 ＰＯ4 ）
０．１Ｍ ＫＨ2 ＰＯの指定混合液を供給する２ポンプ
／ミキサー系によって経時的に組成変化させながら、２
５０×４．６mm Ｄｕｐｏｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｃ−８
（商標）カラム上で、２１４nm検出で、１．５mL／分で
実施した。。被験試料を、等量のアセトニトリル及び
０．１Ｍ pH７．０燐酸塩緩衝剤から成るＨＰＬＣ注入
緩衝液中に溶解する。ＨＰＬＣ保持時間及びその後にア
セトニトリル／水性緩衝液比（括弧内）を記載する。
“真空中で濃縮”と“同時蒸発”という用語は、４０℃
未満の水浴温度を有する回転蒸発器における水吸引器で
の溶剤の除去を示す。手法Ａ（トリペプチドケトンの還元アミノ化） トリペプチドケトン（１モル当量）を無水メタノール
（ケトン１ｇ当り２５〜３０mL）中に溶解し、生じる溶
液を窒素雰囲気下で、水浴中で撹拌する。アミン塩酸塩
（５モル当量）、酢酸ナトリウム（１０モル当量）（又
は、この代わりに遊離アミン、５当量の酢酸及び５当量
の酢酸ナトリウム）、及びシアノホウ水素化ナトリウム
（１．２モル当量）を、この順に順次加え、混合液を１
６〜４８時間撹拌する（氷浴は昇温するにまかせ、した
がって一般に反応混合液は４〜６時間は０〜２０℃に、
残りの時間は２０〜２５℃に保持される）。反応は、３
分子篩の存在下又は非存在下で行なう。つぎに混合液
を減圧で蒸発させて、残渣をジクロロメタン又は酢酸エ
チルに溶解する（一般的にはケトン１ｇ当たり１３０m
L）。この溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（２０mL／ｇケトン）
及びブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し
て、減圧で濃縮する。残渣を、エタノール−ジクロロメ
タン中に充填されたシリカ上でクロマトグラフィ処理
し、エタノールジクロロメタン勾配液で溶離する（典型
的な例では、１．２ｇ粗製残渣を５％（v/v)エタノール
−ジクロロメタン中に充填された１５ｇのシリカ上でク
ロマトグラフィ処理し、５％(v/v）、１０％、２０％及
び３０％エタノール−ジクロロメタンの５００mLずつで
溶離する）。純粋物質を含有する画分を、ＴＬＣする
か、或いは一部を蒸発させこれをＨＰＬＣ注入緩衝液中
に再構成したもののＨＰＬＣによって確認し、プール
し、蒸発し、真空乾燥して、目標物質を遊離塩基として
得る。手法Ｂ（トリペプチドアミン塩酸塩の生成） 遊離塩基を、２５℃で無水４Ｍ塩酸−ジオキサン中に溶
解し（一般に遊離塩基１ｇ当たり５〜１０mL）、蒸発し
て固体残渣を生成する。この残渣を適宜エタノール、ヘ
キサン又はクロロホルム−ヘキサン下で微粉砕し（この
選択は、自由流動濾過性粉末を生じる溶剤によって実験
的に決定される）、生じる固体を濾過し、少量の溶剤で
洗浄して、５６℃で真空乾燥する。手法Ｃ（ＤＥＣを用いたペプチドカップリング） ジクロロメタンに溶解した第一アミン（１．０当量）の
０．２〜０．５Ｍ溶液（又は、第一アミン塩酸塩及び
１．０〜１．３当量のトリエチルアミン。カルボン酸成
分がジシクロヘキシルアンモニウム塩でない場合には、
トリエチルアミンを省くか、あるいはカルボン酸成分も
第三アミン塩酸塩基を含有する場合には、１当量のメチ
ルアミンを追加する）を、つぎに０℃で１．０〜１．１
当量のカップリング相手方のカルボン酸、１．５〜１．
８当量のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及び１．
０〜１．１当量の（カルボン酸の量に正確に対応する１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（ＤＥＣ）で処理し、混合液を水浴中で
一晩撹拌する（氷浴は昇温するにまかせるので、反応混
合液は、一般に４〜６時間は０〜２０℃、そして残りの
時間は２０〜２５℃に保持される）。混合液を酢酸エチ
ルで希釈し、１Ｎ塩酸で２回、１Ｎ ＮａＯＨで２回、
そしてブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で脱水して
濃縮し、粗製物質を生成する。これをシリカゲル上での
クロマトグラフィにより、又は前述のような適切な溶剤
による粉砕によって精製する。手法Ｄ（ｔ−Ｂｏｃ保護アミンのＨＣｌ切断） ４Ｎ塩酸−ジオキサンの冷却（０〜１０℃）溶液を注射
器で固体ｔ−Ｂｏｃアミンに加え（一般にはアミン１ｇ
当たり約１０mL）、生じた溶液を２５℃で０．５〜２時
間撹拌する（時間は、出発物質が極性の高い化合物へ完
全に軟化したことをＴＬＣで判定して決める）。生じる
溶液又は懸濁液を濃縮し、残渣をエーテルを追加して数
回同時蒸発させて、真空乾燥する。特記されている場合
には、固体塩酸塩を溶剤でさらに洗浄又は粉砕する。レニン阻害検定 ヒト血漿（又は他の種から採取した血漿）は、Ａ0 とレ
ニンとを含有しており、水浴中で３７℃でインキュベー
トするとＡ1 が生じる。Ａ1 を代謝する全ての蛋白質分
解酵素を遮断し（ＡＣＥ阻害剤等を用いて）、ＲＩＡで
Ａ1 の量を求め、これを生成率又は酵素活性とする。レ
ニン阻害剤の存在下でインキュベートされた血漿は、レ
ニン阻害剤を伴わずにインキュベートされた血漿よりも
低いＡ1生成を示す。“無阻害剤”生成率の半分を生じ
るレニン阻害剤の濃度は、レニンのその種に対する阻害
剤に関してはＩＣ50である。使用する検定系は、Ｃｌｉ
ｎｉｃａｌ Ａｓｓａｙｓ（Ｔｒａｖｅｎｏｌ−Ｇｅｎ
ｅｎｔｅｃｈ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏ．）のＧ
ＡＭＭＡＣＯＡＴ−１２５（商標）競合結合血漿レニン
活性ラジオイムノアッセイ（カタログ番号ＣＡ−５３
３，５５３）である。化合物溶液は、１００％メタノー
ルに溶解した６．２×１０-3Ｍストック溶液として作製
し、１００％メタノールで１：９にそれぞれ希釈する。
各メタノール希釈液をさらに水で１：９に希釈する。各
化合物希釈液の４０μl アリコートを、血漿と混合する
ために取り出す。緩衝化血漿を検定時に十分量作製し、
２０８μl ずつを４０μl の化合物アリコートプラス１
０％メタノール／水（“無化合物”インキュベート物）
の４０μl アリコート４つのそれぞれと混合する。緩衝
血漿中のインキュベート物当たりの含有量は：１６０μ
l エチレンジアミンテトラ酢酸血漿、４０μl 燐酸塩生
成緩衝液及び蛋白質分解酵素の阻害剤（４μl の８−ヒ
ドロキシキノリン及び４μl の弗化フェニルメチルスル
ホニル）である。血漿が関与する全工程を、氷浴中で実
行する。インキュベーション混合物は、４０μl の化合
物溶液及び２０８μl の緩衝血漿から成る。緩衝血漿を
付加後、“無化合物”インキュベート物の２本を除いた
全ての試験管を、１〜４時間３７℃の氷浴中に放置し、
そして氷浴中に戻す。インキュベーション時間は、使用
する血漿の種によって代わる。３７℃でインキュベート
されなかったインキュベート物は、全インキュベーショ
ンの間、氷浴中に残す。Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｓｓａｙ
ｓの血漿レニン活性キットを用いて各インキュベート物
の２×１００μl アリコートを４℃で１８〜２０時間イ
ンキュベートし、各インキュベート物中のＡ1 濃度を測
定する。“無化合物”及び化合物インキュベート物に関
するＡ1 生成率を、氷浴インキュベート物に関するＡ1
濃度を３７℃の全インキュベート物から減じ、３７℃の
インキュベーション時間で割って算出する。化合物含有
インキュベート物に関するＡ1 生成率を、“無化合物”
インキュベート物に関する率と比較して、パーセント阻
害を測定する。パーセント阻害を化合物濃度に対してプ
ロットすると、５０パーセント阻害を生じる濃度がその
もののＩＣ50である。実施例１ ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈ
ｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステ
ル ４−オキソピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭ
ｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（米国
特許第４，８１４，３４２を参照）（１．５ｇ）を、手
法Ａに従って、２０時間、塩酸ジメチルアミンで還元ア
ミノ化して、１．１３ｇの表題物質を無色発泡体として
生成した（収率７２％）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００mHz ，ＣＤＣｌ3 ，部分的，ppm)
δ：１．２５及び１．２７（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．
３Hz），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６
Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），
２．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，１４．０Hz），
３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，１３．８Hz），
３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１４．１Hz），
３．７９（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ），４．３
９（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．７８
（ｄ，１Ｈ），５．０６（Ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝
６．３Hz），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Hz），
７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Hz），７．２〜７．３
５（ｍ，５Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）：６６２（１００，
ＭＨ+ ），３０２（５５），２７４（５０），１５５
（５０），１２９（９５）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．８３分（９９％）。 手法Ｂに従って、１．０３ｇの遊離塩基を塩酸塩に転化
した（１．０７ｇ，１００％，エーテルで洗浄）。実施例２ ４−ジエチルアミノピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈ
ｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステ
ル ４−オキソピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭ
ｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．
５ｇ）を、手法Ａに従って、４８時間、塩酸ジエチルア
ミンで還元アミノ化して、０．４６５ｇの表題物質を無
色発泡体として生成した（収率２８％）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００mHz ，ＣＤＣｌ3 ，部分的，ppm)
δ：１．２５及び１．２７（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．
２Hz），１．３８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Hz），２．１
０（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｍ，ｃｉｒｃａ４Ｈ），
３．０１（ｍ，ｃｉｒｃａ５Ｈ），３．２４（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．３，１４．０Hz），４．０１（ｍ，１
Ｈ），４．０８（ｂｒ，１Ｈ），４．４０（ｍ，３
Ｈ），５．０４（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２H
z），５．２８（ｂｒ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９．５Hz），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．０９
（ｄ，１Ｈ），７．２〜７．３５（ｍ，ｃｉｒｃａ６
Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：６９０（１００，ＭＨ+ ），３０２（３
３），１５５（５０），１１９（１００）。手法Ｂによ
って、０．４６ｇの遊離塩基を塩酸塩に転化した（０．
４６ｇ，９５％，ヘキサンで洗浄）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）：３．５５分（９８％）。実施例３ ４−メチルアミノピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈｅ
−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル ４−オキソピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭ
ｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．
５ｇ）を、手法Ａに従って、塩酸メチルアミンで還元ア
ミノ化して、１．３０ｇの表題物質を無色発泡体として
生成した（収率８５％）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００mHz ，ＣＤＣｌ3 ，部分的，ppm)
δ：１．２５及び１．２６（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．
２Hz），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３
Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．８，１３．８Hz），２．８３（ｍ，１Ｈ），
２．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，１４．１Hz），
３．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１３．８Hz），
３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１４．１Hz），
３．７０（ｍ，１〜２Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ，２．
４Hz），４．３〜４．５（ｍ，２〜３Ｈ），４．８２
（ｄ，３．９Hz），５．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ
＝６．３Hz），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Hz），
７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Hz），７．２−７．３
５（ｍ，ｃａ．６Ｈ）． （ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅ
ｎｓｉｔｙ）：６４８（９０，ＭＨ+ ），２８８（５
０），１１５（１００）。 手法Ｂによって、１．０３ｇの遊離塩基を塩酸塩に転化
した（１．３７ｇ，１００％，ヘキサンで洗浄）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．７７分（９６％）。実施例４ ４−（１−モルホリノ）ピペリジン−１−カルボニル−
Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエ
ステル ４−オキソピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭ
ｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．
０ｇ）を、手法Ａに従って、塩酸モルホリンで還元アミ
ノ化して、０．３８ｇの表題物質を無色発泡体として生
成した（収率３５％）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００mHz ，ＣＤＣｌ3 ，部分的，ppm)
δ：１．２５及び１．２６（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．
３Hz），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１
Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｍ，４Ｈ），
２．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，１４．２Hz），
３．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１３．８Hz），
３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１４．１Hz），
３．６７（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．９
５（ｍ，１Ｈ），４．１（ｂｒ，１Ｈ），４．５（ｍ，
１Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Hz），５．０
６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Hz），６．８５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Hz），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９．５Hz），７．２〜７．３５（ｍ，ｃｉｒｃａ６
Ｈ）． 手法Ｂに従って、０．３７ｇの遊離塩基を塩酸塩に転化
した（０．３２ｇ，８０％，種々の容量のヘキサンでク
ロロホルムから沈澱させた）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：７０４（１００，ＭＨ+ ），３４４（６
２），３１６（４５），１９７（３５），１７１（５
５），１２６（５２）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．４７分（９２％）。実施例５ ４−アミノピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭ
ｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル ４−オキソピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭ
ｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．
５ｇ）を、手法Ａに従って、塩化アンモニウムで還元ア
ミノ化して、０．５８ｇの表題物質を無色発泡体として
生成した（収率３８％）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００mHz ，ＣＤＣｌ3 ，部分的，ppm)
δ：１．２５及び１．２６（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．
２Hz），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．９，１３．９Hz），２．８０（ｍ，２〜３
Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，１４．１H
z），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１３．９H
z），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１４．１H
z），３．７４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２．３Hz），４．３〜４．５５（ｍ，３Ｈ），４．８
５（ｂｒ，１Ｈ），５．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ
＝６．３Hz），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Hz），
７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Hz），７．２〜７．４
（ｍ，ｃｉｒｃａ６Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：６３４（６０，ＭＨ+ ），２７４（９
７），２４６（３８），１２７（１００）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．２５分（９８％）。 手法Ｂに従って、０．５８ｇの遊離塩基を塩酸塩に転化
した（０．５７ｇ，９３％，５容量のヘキサンでクロロ
ホルムから沈澱させた）。実施例 ６４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈ
ｅ−ＯＭｅＳｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステ
ル Ａ．ｔ−ブトキシカルボニル−ＯＭｅＳｅｒジシクロヘ
キシルアンモニウム塩 Ｂｏｃ−Ｌ−セリン（１５ｇ，０．０７３１mol)を０〜
５℃で無水ジメチルホルムアミド２００ml中で撹拌し、
その間、油中水素化ナトリウム分散物（８．７５ｇ，
０．２１９mol)を２０分に亘って少量ずつ加えた。生じ
た混合液を０〜５℃で１．５時間撹拌した。沃化メチル
（５．０ml，０．０８０３mol)を５分間に亘って加え、
混合液を２５℃で１．５時間撹拌した。その混合液を酢
酸エチル（６００ml）及び１Ｎ ＮａＯＨ（２００ml）
の撹拌混合液中に注ぎ入れ、層を分離させ、水性層を酢
酸エチル（４００ml）で洗浄した。水性層を酸性化し、
酢酸エチルで繰り返し抽出した。これらの抽出物を併合
し、水で洗浄し、脱水して１０％メタノール・ジクロロ
メタン中に充填された９×１７cmシリカカラムでクロマ
トグラフィ処理して、６０℃で真空乾燥後、１３．６ｇ
のアンパー色油を生じた。この油を１２５mlのエーテル
に溶解し、１２．４ml（１．０当量）のジシクロヘキシ
ルアミンで処理した。冷却後、又は多少のヘキサンを追
加しても、固体は分離しなかった。この溶液を濃縮して
黄褐色油とし、これをヘキサンに溶解し、氷浴中で冷却
した。濾過された固体を冷却ヘキサンで洗浄し、氷浴中
で冷却した。濾過固体を冷ヘキサンで洗浄し、乾燥した
（１７．２ｇ，６９％）。１００mlのヘキサンから再結
晶化して、１３．９ｇの表題物質をオフホワイト色の結
晶固体として生成した。Ｂ．Ｂｏｃ−ＯＭｅＳｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピ
ルエステル Ｂｏｃ−ＯＭｅＳｅｒジシクロヘキシルアンモニウム塩
（４．００ｇ）を、手法Ｃによってイソプロピル−２Ｒ
−ヒドロキシ−３Ｓ−アミノ−４−シクロヘキシルブタ
ノエート（ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル，２．
４３ｇ，米国特許第４，８１４，３４２号）に結合し、
その粗製物質を充填されたシリカ上でクロマトグラフィ
によって精製し、３０／７０(v/v) 酢酸エチル−ヘキサ
ンで溶離して、３．７１ｇ（８４％）の表題物質を無色
発泡体として生成した。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３８（シリカ，１：１ヘキサン：酢酸
エチル）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００mHz ，ＣＤＣｌ3 ，部分的，ppm)
δ：１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Hz），１．４４
（ｓ，９Ｈ），３．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Hz），
３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．７
０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７，９Hz），４．０４（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，４．９Hz），４．１０（ｍ，１
Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓｅｐｔｅ
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Hz），５．３６（ｂｒ，１Ｈ），
６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Hz）。Ｃ．ＯＭｅＳｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステ
ル塩酸塩 Ｂｏｃ−ＯＭｅＳｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエ
ステル（３．７ｇ）を手法Ｄによって脱保護して、３．
５０ｇの表題化合物を無色固体として生成した。 ＴＬＣ Ｒｆ０．１３（シリカ，１８／２／１クロロホ
ルム／エタノール／酢酸）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００mHz ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，部分的，p
pm)δ：１．１７及び１．１９（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝
６．５，７Hz），１．３８（ｔ，２Ｈ），３．４７（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，１０．５Hz），３．５７（ｓ，３
Ｈ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，１０．５H
z），４．０１（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），
４．８４（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Hz），５．
６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Hz），８．２０（ｂｒ，１
Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Hz）。Ｄ．４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＯＭｅ
Ｓｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル ３．１７ｇのＯＭｅＳｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピ
ルエステル塩酸塩及び２．４２ｇの４−ピペリドン−１
−カルボニル−Ｐｈｅ（米国特許第４，８１４，３４２
号）を、手法Ｃに従って結合させた粗製物質を充填され
た９５ｇシリカ上でクロマトグラフィ処理して精製し、
酢酸エチルで溶離して、明黄色発泡体を生成し、これを
クロロホルム−ヘキサンで微粉砕して、３．４５ｇ（６
７％）の表題物質を無色固体として生成した。 ＴＬＣ Ｒｆ０．１７（シリカ，酢酸エチル），ＨＰＬ
Ｃ（６０／４０）３．５４分（１００％）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００mHz ，ＣＤＣｌ3 ，部分的，ppm)
δ：０．９（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝
６．２Hz），２．３６（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．７，１４．１Hz），３．２６（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．５，１４．１Hz），３．３２（ｓ，３
Ｈ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８，９Hz），
３．５６（ｍ，ｃｉｒｃａ４Ｈ），３．７９（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３．３，８．９Hz），４．０７（ｄｄ，１
Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），
４．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Hz），５．０５（ｓｅ
ｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Hz），６．７３（ｍ，２
Ｈ），７．２〜７．３５（ｍ，ｃｉｒｃａ６Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：６１７（３０，ＭＨ+ ），３４５（６
２），２８７（３０），２７３（５１），２４５（１０
０），２４４（３３），２０２（３２）。Ｅ．４−ジメチルアミノピぺリジン−１−カルボニル−
Ｐｈｅ−ＯＭｅＳｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエ
ステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＯＭｅＳｅ
ｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（０．５ｇ）
を、手法Ａによって塩酸ジメチルアミンで還元アミノ化
して、０．３６５ｇの表題化合物を無色固体として生成
した（収率７０％）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００mHz ，ＣＤＣｌ3 ，部分的，ppm)
δ：１．２５及び１．２７（ｄ，３Ｈ，ｅａ，Ｊ＝６．
３Hz），２．４６（ｓ，６Ｈ），２．９５（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．１，１４．１Hz），３．２７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．１，１４．１Hz），３．３２（ｓ，３
Ｈ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，９．２H
z），３．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，９．２H
z），３．８７（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），
４．４（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ），５．０４
（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Hz），６．７９
（ｄ，７．７Hz），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８H
z），７．２〜７．３５（ｍ，ｃｉｒｃａ６Hz）。手法
Ｂに従って、０．３６ｇの遊離塩基を塩酸塩に転化した
（０．２９２ｇ，７６％，ヘキサンで洗浄）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：６４６（１００，ＭＨ+ ），３０２（４
８），２７４（３５），１５５（３８），１２９（９
２）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）：１．９７（ｇｒｅａｔｅｒ
ｔｈａｎ９５％）。実施例７ ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈ
ｅ−ｎＶａｌ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル Ａ．Ｂｏｃ−ｎＶａｌ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエ
ステル ４．４５ｇのＢｏｃ−ノルバリン及び５．００ｇの２Ｒ
−ヒドロキシ−３Ｓ−アミノ−４−シクロヘキシルブタ
ン酸イソプロピル（ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステ
ル，米国特許第４，８１４，３４２号）を、手法Ｃによ
って結合させ、その物質を充填された２００ｇのシリカ
上で精製し、１：３(v/v) 酢酸エチル−ヘキサンで溶離
して、表題物質を無色固体として生成した（６．１１
ｇ，６７％）。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５０（シリカ，１：１酢酸エチル−ヘ
キサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００mHz ，ＣＤＣｌ3 ，部分的，ppm)
δ：０．８９（ｔ，３Ｈ），１．２８（ｏｖｅｒｌａｐ
ｐｉｎｇ ｄ，６Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），３．１
８（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｄｔ，１Ｈ），４．０７
（ｄｄ，１Ｈ），４．４７（ｄｔ，１Ｈ），４．９１
（ｂｒ），５．０３（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ），６．０７
（ｄ，１Ｈ）。Ｂ．ｎＶａｌ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル塩
酸塩 ６．０９ｇのＢｏｃ−ｎＶａｌ−ｎｏｒＣＳｔａイソプ
ロピルエステルを、手法Ｄによって脱保護して、５．３
２ｇの表題物質を無色固体として生成した。 ＴＬＣ Ｒｆ０．２０（シリカ，１８／２／１トリクロ
ロメタン／エタノール／酢酸）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，部分的，ppm)δ：０．
８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Hz），１．１７及び１．１
８（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．２Hz），３．７５（ｂ
ｒ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１
Ｈ），４．８３（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２H
z），５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Hz），８．２
（ｍ，ｃｉｒｃａ４Ｈ）。Ｃ．４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ｎＶａ
ｌ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル １．００ｇのノルバリン−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピル
エステル塩酸塩及び４−ピペリドン−１−カルボニル−
Ｐｈｅ（米国特許第４，８１４，３４２号）を、手法Ｃ
によって結合させ（１％エタノール−ジクロロメタン中
の１７５ｇの充填シリカ上でクロマトグラフィ処理して
精製し、６００mlの１％、及び１ｌの２％，４％，及び
６％の各々のエタノール−ジクロロメタンで溶離し
て）、１．３ｇの無色気泡体を生成し、これを同様に調
製された物質の０．１８ｇの異なるロットと併合して、
９mlの１：２(v/v) クロロホルム−ヘキサンから再結晶
化して、１．３１ｇの表題物質を無色固体として生成し
た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．２５（シリカ，酢酸エチル）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，部分的，ppm)δ：０．８７
（ｔ，３Ｈ），１．２７（ｄ，６Ｈ），１．４７（ｔ，
２Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｄｄ，１
Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．４５〜３．７
（ｍ，５Ｈ），４．１１（ｄｄ，１Ｈ），４．２６
（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，
１Ｈ），５．０３（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ），５．１３
（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．６（ｄ，１
Ｈ），７．１８〜７．３８（ｍ，ｃｉｒｃａ６Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：６１５（１００，ＭＨ+ ），３４３（５
１），２７３（６２），２４５（６９），２４４（６
８），２１７（２１），２０２（２７）。Ｄ．４−ジメチルアミノピぺリジン−１−カルボニル−
Ｐｈｅ−ｎＶａｌ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステ
ル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ｎＶａｌ−
ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（０．５ｇ）を、
手法Ａに従って２０時間、塩酸ジメチルアミンで還元ア
ミノ化して、０．３３ｇの表題物質を無色発泡体として
生成した（収率６３％）。 手法Ｂによって、０．３３ｇの遊離塩基を塩酸塩に転化
した（０．３３ｇ，９４％。エーテルで洗浄）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００mHz ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，部分的，p
pm)δ：０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Hz），１．１
６及び１．１８（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．２Hz），
４．８３（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Hz）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：６４４（ＭＨ+ ，１００），３０２（３
２），２７４（２８），１２９（６９）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．４６分（９９％）。実施例８ ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−ヘキ
サヒドロ−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソ
プロピルエステル Ａ．４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル−ヘキ
サヒドロＰｈｅ ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ（米国特許第
４，８１４，３４２号）、炭素上の１０％ロジウム及び
４０mlの酢酸の混合液を、２５℃で５０psi 水素圧で２
３時間振盪して、濾過助剤（Ｓｕｐｅｒｃｅｌ（商
標））を通して濾過した。濾上物をトルエンで洗浄し、
濾液を真空濃縮して３．１３ｇの緑青色発泡体を生成
し、これを２％エタノール−ジクロロメタン中の２００
ｇの充填シリカ上でクロマトグラフィ処理し、１．５ｌ
の同一溶剤でその後４％，１０％及び１５％エタノール
−ジクロロメタンの１ｌずつで溶離した。その物質を含
有する画分を集めて乾燥し、２．１８ｇの発泡体を生成
し、これをイソプロピルエーテルで微粉砕して乾燥し、
表題物質を生成した（１．９３ｇ，６３％）。 ＴＬＣ Ｒｆ０．１３（シリカ，１８／２／１クロロホ
ルム／エタノール／酢酸）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００mHz ，ＭｅＯＨ−ｄ4 ，部分的，p
pm)δ：０．９（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｔ，２Ｈ），
３．０（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｔ，１Ｈ）。ＦＡＢ−
ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔ
ｙ）：２９９（１００，ＭＨ+ ），１２８（４６）。Ｂ．４−ピペリドン−１−カルボニル−ヘキサヒドロＰ
ｈｅ ２５mlのジエチルエーテルに溶解した１．５７ｇの４−
ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル−ヘキサヒドロ
Ｐｈｅの懸濁液を０℃で撹拌し、４mlの冷却クロム酸溶
液（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌ．
Ｖｏｌ．Ｖ，ｐ．３１０（１９７３）に記載されている
のと同様に調製）で処理した。２，３時間後、別の１ml
中のクロム酸溶液を加え、その混合液を５分間撹拌し
て、酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、水
性層を酢酸エチルで抽出し、ＨＣｌで酸性化して、酢酸
エチルでさらに２回抽出した。後者抽出物を併合し、ブ
ラインで洗浄して、乾燥し、濃縮して９７７mgの暗色油
を生成し、これを１％エタノール−ジクロロメタン中の
４０ｇの充填シリカ上でクロマトグラフィ処理し、１
％，２％，４％，及び１０％エタノール−ジクロロメタ
ンの５００ml部分で溶離して、５３３mg（３４％）の表
題化合物をオフホワイト色発泡体として生成した。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６８（シリカ，１８／２／１クロロホ
ルム／エタノール／酢酸）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００mHz ，ＣＤＣｌ3 ，部分的，ppm)
δ：２．５２（ｍ，４Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），
５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Hz）。 Ｐａｒｔｉａｌ ｈｅｍｉｋｅｔａｌｉｚａｔｉｏｎ
ｏｒ ｋｅｔａｌｉｚａｔｉｏｎ ｂｙ ｅｔｈａｎｏ
ｌ ａｐｐｅａｒｅｄ ｔｏ ｈａｖｅ ｏｃｃｕｒｒ
ｅｄ：１．２３（ｔ），３．７１（ｍ，ｔｏｏ ｌａｒ
ｇｅ ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ４
Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：３２５（３５，ＭＨ++２８），２９７（１
００，ＭＨ+ ），２５１（３５），１２６（５８）。Ｃ．４−ピペリドン−１−カルボニル−ヘキサヒドロＰ
ｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエス
テル Ｓ−メチルシステイニル−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピル
エステル塩酸塩（０．６７ｇ，米国特許第４，８１４，
３４２号）及び４−ピペリドン−１−カルボニル−ヘキ
サヒドロＰｈｅ（０．５０ｇ）を、手法Ｃによって結合
させ、その物質を、１：１酢酸エチル−ヘキサン中の３
０ｇ充填シリカ上でクロマトグラフィ処理し、１：１，
３：２，４：１及び９：１酢酸エチル−ヘキサンの５０
０ml部分で溶離して、０．５９ｇの表題物質を無色固体
として生成した。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３（シリカ，酢酸エチル）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，部分的，ppm)δ：１．２６
（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Hz，１．６５（ｍ，ｃｙｃｌｏ
ｈｅｘｙｌ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，
４Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，１３．８
Hz），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１３．８H
z），３．７２（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），
４．３５（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．９
７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Hz），５．０２（ｓｅｐｔｅ
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Hz），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９．６Hz），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Hz）。 Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ ａｐｐｅａｒｅｄ ｔｏ ｂｅ
ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｂｙ ｓｉｎｇｌｅｔｓ
ａｔ ２．０３，２．０８，及び２．１８ppm（ｃｉｒ
ｃａ１０／５／５％，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／３（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：６３９（４５，ＭＨ+ ），３６１（５
２），２７９（８０），２５１（１００），２０２（３
７），１２６（８５）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）：６．６６分ｗｉｔｈ６．３１
ｓｈｏｕｌｄｅｒ。Ｄ．４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−
ヘキサヒドロＰｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイ
ソプロピルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−ヘキサヒドロＰｈｅ
−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル
（２５４mg）を手法Ａによって、ジメチルアミンで還元
アミノ化して、表題物質を無色固体として生成した
（０．１４５ｇ，５５％）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００mHz ，ＣＤＣｌ3 ，部分的，δ，p
pm)：１．２５及び１．２７（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝
６．２Hz），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６
Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．２，１３．８Hz），２．８５（ｍ，１Ｈ），
３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，１３．８Hz），
４．００（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
２Hz），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１
Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｓｅｐｔｅ
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Hz），６．９７（ｍ，２Ｈ）。 手法Ｂによって、０．１４５ｇの遊離塩基を０．１２５
ｇの塩酸塩に転化した。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：６６８（７０，ＭＨ+ ），３０８（４
５），２８０（４５），１２９（１００）。実施例９ ４−（１−ピロリジニル）−ピペリジン−１−カルボニ
ル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピ
ルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．００
ｇ）を、手法Ａによって、塩酸ピロリジンで還元アミノ
化して、０．９０ｇの表題物質を無色固体として生成し
た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００mHz ，ＣＤＣｌ3 ，部分的，δ，p
pm)：０．８〜１．０（ｍ，２Ｈ），１．２５及び１．
２７（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．２Hz），１．４５（ｄ
ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Hz），１．５５〜１．９（ｏｖｅ
ｒｌａｐｐｉｎｇ ｍ，ｃｉｒｃａ １１Ｈ），２．０
８（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，ｃｉｒｃａ ２Ｈ），
２．５４（ｂｒ，４Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．８，１３．９Hz），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９
１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，１４．０Hz），３．０６
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，１３．８Hz），３．２７
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１４．１Hz），３．６９
（ｔ，１Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ｌｅｓｓ ｔ
ｈａｎ １Hz），４．３７〜４．４９（ｍ，３Ｈ），
４．７９（ｄ，１Ｈ，３．５Hz），５．０６（ｓｅｐｔ
ｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Hz），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．０Hz），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Hz），
７．２〜７．３５（ｍ，ｃｉｒｃａ ６〜７Hz）。 手法Ｂによって、０．８９ｇの遊離塩基を塩酸塩に転化
した（０．９３ｇ，９９％。エーテルで洗浄）。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：６８８（ＭＨ+ ，１００），３００（３
０），１８１（３０），１５５（６７）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．７２分（９４％）。実施例１０ ４−エチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈ
ｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステ
ル ４−ピペリドン−１−カルボニルＰｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ
−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．００ｇ）
を、手法Ａによって、塩酸エチルアミンで還元アミノ化
して、０．８７ｇの表題物質を無色固体として生成し
た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００mHz ，ＣＤＣｌ3 ，部分的，δ，p
pm)：１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Hz），１．２５
及び１．２７（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．２Hz），１．
４５（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Hz），１．５５〜１．９
（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍ，ｃｉｒｃａ １０
Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｑ，２Ｈ，Ｊ
＝７．１Hz），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．７
Hz），２．８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１４，９Hz），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．
７，５．２Hz），３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４，５
Hz），３．７０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，１Ｈ），
４．３８（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．８
０（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝
６．２Hz），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Hz），７．１
３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Hz），７．２〜７．４（ｍ，
ｃｉｒｃａ ６Ｈ）。 手法Ｂによって、０．８６ｇの遊離塩基を塩酸塩に転化
した（０．８６ｇ，９５％。エステルで洗浄）。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：６６２（ＭＨ+ ，１００），３０２（５
７），１５５（６３），１２９（９７）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．４２分（９６．４％）。実施例１１ ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−ＯＭ
ｅＴｙｒ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピル
エステル Ａ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チ
ロシン 水（１００ml）及びテトラヒドロフラン（１００ml）に
溶解したＯ−メチル−Ｌ−チロシン（１０．０ｇ，０．
０５１２mol)及び水酸化ナトリウム（２．０５ｇ，１．
０当量）の溶液を、６Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ１２．
７とし、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１８ml，１．
５当量）で処理した。撹拌溶液のｐＨを漸次、１０．８
に下げた。大半のテトラヒドロフランを減圧で除去し、
水性残渣をエテールで２回抽出し、等量の酢酸エチルと
混合した。その結果生じた混合液を撹拌しながら、水性
６Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨを１．５とした。層を分離
して、水性層を酢酸エチルで抽出した。併合酢酸エチル
層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で脱水して、濃縮
し、１３．１ｇ（８７％）の表題物質を無色固体とし
た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．２２（ｓｉｌｉｃａ，１０％ ｅｔｈ
ａｎｏｌ−ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅ−ｔｈａｎｅ）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．８８分（９６％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００mHz ，部分的，ppm)
δ：１．４１（ｓ，９Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），
３．７８（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．９
０（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６H
z），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Hz）。Ｂ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チ
ロシンベンジルエステル 無水ジメチルホルムアミドに溶解したＮ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン（１３．１ｇ，
０．０４４４mol)，炭酸カリウム（６．１４ｇ，０．０
４４４mol ，１．０当量）、及び臭化ベンジル（５．３
ml，０．０４４６mol ，１．０当量）を氷浴中で撹拌
し、室温で一晩放置した。反応混合液を濾過助剤（Ｓｕ
ｐｅｒｃｅｌ（商標））を通して濾過し、濾過塊を酢酸
エチルで十分に洗浄した。併合した濾液を水性１Ｍ塩化
リチウム（３×５０ml）１Ｎ ＮａＯＨ（２×５０m
l）、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で脱水し
て、真空濃縮し、明褐色油を得、これを１０％酢酸エチ
ル−ヘキサン中の６００ｇ充填シリカ上でクロマトグラ
フィ処理して、同一溶剤（１．５ｌ）で、その後３ｌの
１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離した。純粋画分をプ
ールし、蒸発させて、１５．３ｇ（８９％）の表題物質
を無色結晶固体として生成した（融点６７〜６９℃）。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４５（ｓｉｌｉｃａ，１：３ ｅｔｈ
ｙｌ ａｃｅｔａｔｅ：ｈｅｘａｎｅｓ）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）１０．９８分（９９％）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００mHz ，ＣＤＣｌ3 ，２５０mHz ，p
pm)δ：１．４０（ｓ，９Ｈ），３．０１（ｍ，２
Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），
４．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Hz），５．０９（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１１．２Hz），５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
１．２Hz），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Hz），
６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz），７．２５〜７．
３５（ｍ，５Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：３８６（１１，ＭＨ+ ），３３０（５
０），２８６（１００），２６８（５０），１９４（２
３），１５０（４５），１２１（９９）。 Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ
22Ｈ27ＮＯ5 ：Ｃ，６８．５５；Ｈ，７．０６；Ｎ，
３．６３。 Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．４６；Ｈ，７．１０；Ｎ，３．
６０。Ｃ．Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンベンジル塩酸エステル １４．８ｇ（０．０３８４mol)のＮ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンベンジルエステル
を、手法Ｄによって脱保護し、その物質をヘキサンで洗
浄して、１２．０ｇ（９８％）の表題物質を無色固体と
して生成した。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３０（ｓｉｌｉｃａ，１８／２／１
ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ／ｅｔｈａｎｏｌ／ａｃｅｔｉｃ
ａｃｉｄ）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）１．９６分（９７％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００mHz ，部分的，ppm)
δ：３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１４．１H
z），３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，１４．１H
z），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｄｄ，１
Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．６Hz），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Hz），
７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），８．６
３（ｂｒ，２Ｈ）。Ｄ．４−ピペリドン−１−カルボニル−ＯＭｅＴｙｒベ
ンジルエステル 塩酸Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンベンジルエステル（１
２．０ｇ，０．０３７３mol)及びトリエチルアミン
（５．２ml，０．０３７３mol ，１．０当量）の懸渇液
を、１０分間かけて全体で９０mlのジクロロメタンに加
えて、これを６０mlのジクロロメタンに溶解したイミダ
ゾール（５．１３ｇ，０．０７４６mol ，２．０当量）
及びカルボニルイミダゾール（６．６５ｇ，０．０４１
０mol ，１．１当量）の混合物を０℃で撹拌したものに
加えた。混合液を、２５℃で３０分撹拌した。塩酸４−
ピペリドン水和物（７．４５ｇ，０．０４８５mol ，
１．３当量）及びトリエチルアミン（６．８ml，０．０
４８８mol ，１．３当量）を順次加え、その混合液を２
５℃で１６時間撹拌した。ジクロロメタン（３００ml）
を加え、その溶液を１Ｎ ＨＣｌ（３×１００ml）で洗
浄した。水性洗浄物をジクロロメタンで１回抽出し、有
機層を併合して、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水
して、真空濃縮し、明黄色油を得たが、これをエーテル
で数回同時蒸発させて、乾燥し、表題物質を自由流動固
体として生成した（１４．３ｇ，９３％）。 ＴＬＣ Ｒｆ０．２０（ｓｉｌｉｃａ，２：１ ｅｔｈ
ｙｌ ａｃｅｔａｔｅ−ｈｅｘａｎｅｓ）。 ＨＰＬＣ（７０／３０）２．３６分（９７％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００mHz ，ppm)δ：２．
４１（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．６１
（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．８０（ｍ，
１Ｈ），４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Hz），５．１
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Hz），５．２０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１２．１Hz），６．７３（ｍ，２Ｈ），６．８
９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ）。Ｅ．４−ピペリドン−１−カルボニル−ＯＭｅＴｙｒ ４−ピペリドン−１−カルボニル−ＯＭｅＴｙｒベンジ
ルエステル（５．００ｇ，０．０１２２mol)及び０．５
ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを、４０mlのエタノール及び４ml酢
酸中で、２５℃で５０psi 水素圧で１時間、一緒に振盪
した。混合液を濾過し、残渣を酢酸エチルに溶解して、
この溶液を水（２回）、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4 上で脱水して、濃縮し、表題化合物をオフホワイト
色固体として生成した。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３５（ｓｉｌｉｃａ，１８／２／１
ＨＣＣｌ3 ／ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ）。 ＨＰＬＣ（４０／６０）２．４２分（９６％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００mHz ，ppm)δ：
２．１９（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
０．５，１３．６Hz），３．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
４．５，１３．６Hz），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．７
０（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），６．８３
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Hz），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．３Hz），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Hz）。Ｆ．４−ピペリドン−１−カルボニル−ＯＭｅＴｙｒ−
ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル １．６７ｇ（４．２１mmol）の塩酸Ｓ−メチルシステイ
ニル−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル及び１．３
５ｇ（４．２１mmol，１．０当量）の４−ピペリドン−
１−カルボニル−ＯＭｅＴｙｒを、手法Ｃによって結合
させ、その物質を３：１酢酸エチル中の１００ｇの充填
シリカ上でクロマトグラフィ処理し、３．５ｌの同一溶
剤で、その後１００％酢酸エチルで溶離して、表題物質
をオフホワイト色気泡体として生成した。（２．０８
ｇ，７５％）。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３３（ｓｉｌｉｃａ，ｅｔｈｙｌ ａ
ｃｅｔａｔｅ）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）４．１５分（９４％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００mHz ，部分的，ppm)
δ：１．２５及び１．２６（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．
２Hz），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｍ，４
Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１３．７H
z），２．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１４．１H
z），３．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１３．８H
z），３．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，１４．２H
z），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），
４．０９（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，３Ｈ），４．９
７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Hz），５．０５（ｓｅｐｔｅ
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Hz），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．６Hz），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Hz）。Ｇ．４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−
ＯＭｅＴｙｒ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロ
ピルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−ＯＭｅＴｙｒ−ＳＭ
ｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（０．
５０ｇ）を手法Ａによって、塩酸ジメチルアミンで還元
的にアミノ化して、表題物質（０．２６８ｇ，５１％）
を無色固体として生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００mHz ，部分的，ppm)
δ：１．２５及び１．２６（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．
３Hz），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６
Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．８，１３．７Hz），２．７４（ｍ，１Ｈ），
２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９，１４．２Hz），
３．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１３．８Hz），
３．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，１４．２Hz），
３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），４．０
９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Hz），４．３３（ｍ，１
Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），
４．８１（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１
Ｈ，Ｊ＝６．３Hz），６．８５（ｍ，３Ｈ），７．１４
（ｍ，３Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖ
ｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６９２（１００，Ｍ
Ｈ+ ），３３２（４０），３０４（４０），１５５（５
０），１２９（９９）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．２４分（９７％）。 手法Ｂによって、０．２６ｇの遊離塩基を塩酸塩に転化
した。実施例１２ Ｂｏｃ−２Ｓ−アミノ−１−〔１′，４′−シクロヘキ
サジェニル〕−（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メ
チルヘプタン 撹拌後、ドライアイス冷却器、及び付加的漏斗を装備し
た三首丸底フラスコ中で、５０mlの無水アンモニアを凝
縮した。Ｂｏｃ−２Ｓ−アミノ−１−フェニル−（３
Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン（欧州
特許第２２９６６７号）１．０ｇを加え、その後パーマ
ネントブルーの色が残存するまで、リチウム線を加え
た。無水ｔ−ブタノール１５mlを滴下添加し、反応を−
３０℃に加温した。青色が残存するまで、１５分間、さ
らにリチウム線を付加えた。塩酸トリエチルアミン３．
５ｇを加え、ドライアイス冷却器をフードの後にガス抜
きされる長い管に取り換えた。室温で一晩撹拌後、反応
混合液を蒸発させて真空乾燥し、水・酢酸エチルに溶解
した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で
脱水して、濾過し、蒸発、乾燥させて、０．９５ｇの表
題物質を白色不定形固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（部分的）：０．８５（６
Ｈ，２ｄ′ｓ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；５．４５（ｂ
ｒ，ｓ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）。実施例１３ Ｂｏｃ−２Ｓ−アミノ−１−〔１′−シクロヘキセニ
ル〕−（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン Ｂｏｃ−２Ｓ−アミノ−１−〔１′，４′−シクロヘキ
セニル〕−（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン２５０mg、及び５０mgの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を
２０mlの酢酸エチルに加えた。５０psi で室温で２時間
水素添加後、反応液をＳｕｐｅｒ−Ｃｅｌ（商標）を通
して濾過し、蒸発、乾燥して、２４６mgの気泡体を生じ
た。溶離剤としてクロロホルムを用いてシリカゲル上で
クロマトグラフィ処理後、２０７mgの表題物質を気泡体
として生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）（部分的）：０．９０（２
ｄ′ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）；５．４６（ｂ
ｒ，ｓ，１Ｈ）。実施例１４ ４−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）ピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニルＰｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ
−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．０ｇ）
を、手法Ａによって塩酸Ｎ−メチルグリシンメチルエス
テルで還元的にアミノ化して、表題物質（０．４４ｇ，
３９％）を無色固体として生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００mHz ，部分的，ppm)
δ：１．２５及び１．２６（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．
２Hz），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３
Ｈ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１３．７H
z），２．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１，１４．２H
z），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１３．７
Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｄｄ，１
Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．８（ｍ，１〜２
Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Hz），４．０９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Hz），４．３８（ｍ，１Ｈ），
４．４６（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．
０Hz），５．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２H
z），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Hz），７．０８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Hz），７．２０〜７．３５
（ｍ，５Ｈ）。 手法Ｂによって、０．４４ｇの遊離塩基を塩酸塩に転化
した（０．３４ｇ，７３％。エーテルで洗浄）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：７２０（７５，ＭＨ+ ），３６０（１０
０），３３２（６０），１８５（８０），１４２（９
０）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．７６分（９７％）。実施例１５ ４−Ｎ−ブチルアミノピペリジン−１−カルボニル−Ｐ
ｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエス
テル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．０ｇ）
を、手法Ａによって、塩酸ｎ−ブチルアミンで還元的に
アミノ化して、表題物質（１．０ｇ，９２％）を無色固
体として生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００mHz ，部分的，ppm)
δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Hz），１．２５及
び１．２６（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．２Hz），２．０
７（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２H
z），２．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８，１３．８H
z），２．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，１４．１H
z），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８，１３．８
Ｈ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１４．１H
z），３．６９（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ），
４．４〜４．５（ｍ，３Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ）
５．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Hz），６．
８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Hz），７．１２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．４Hz），７．２０〜７．３５（ｍ，５
Ｈ）。 手法Ｂによって１．０ｇの遊離塩基を塩酸塩に転化した
（０．８２ｇ，７８％。エーテルで洗浄）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：６９０（７５，ＭＨ＋），３３０（４
５），１８３（６２），１５７（１００）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）：３．５４分（９９％）。実施例１６ ４−（ピペリジノ）ピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈ
ｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステ
ル 塩酸４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅ
Ｃｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステルから手法
Ａによって、表題物質（０．３６ｇ，３２％）を無色固
体として生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００mHz ，部分的，ppm)
δ：１．２５及び１．２６（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．
２Hz），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｍ，ｃａ．
４Ｈ），２．７２（ｍ，ｃａ．２Ｈ），２．９３（ｍ，
１Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，１
Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．
５（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ），５．０７（ｓ
ｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Hz），６．８６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．１Hz），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．２〜
７．３５（ｍ，５Ｈ）。 手法Ｂによって０．３６ｇの遊離塩基を、塩酸塩に転化
した（０．３１ｇ，８２％。エーテルで洗浄）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：７０２（７５，ＭＨ+ ），３４２（４
０），３１４（７０），１９５（５２），１６９（１０
０）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．９２分（９７％）。実施例１７ ４−イソプロピルアミノピペリジン−１−カルボニル−
Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエ
ステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．０ｇ）
を、手法Ａによって、塩酸ピペリジンで還元アミノ化し
て、表題物質（０．６８ｇ，６４％）を無色固体として
生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００mHz ，部分的，ppm)
δ：１．０２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Hz），１．２５及
び１．２６（ｄ，３Ｈ，ｅａ，Ｊ＝６．２Hz），１．４
５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．４３
（ｍ，ｃａ．４Ｈ），２．７４（ｍ，３−４Ｈ），２．
９２（Ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．
２，１３．８Hz），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．
１，１４．０Hz），３．７１（ｍ，２Ｈ），４．１０
（ｄ，１Ｈ），４．３５〜４．５（ｍ，３Ｈ），４．８
０（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝
６．２Hz），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Hz），
７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Hz），７．２〜７．３
５（ｍ，５Ｈ）。 手法Ｂによって０．６８ｇの遊離塩基を塩酸塩に転化し
た（０．５８５ｇ，８２％。エーテルで洗浄）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：６７６（１００，ＭＨ+ ），３１６（５
２），２８８（２５），１６９（５０），１４３（８
５）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．７９分（９８％）。実施例１８ ４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−カルボニル
−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピル
エステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．０ｇ）
を手法Ａによって、塩酸２−ヒドロキシエチルアミノで
還元アミノ化して、表題物質（０．６８ｇ，６４％）を
無色固体として生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００mHz ，部分的，ppm)
δ：１．２６及び１．２７（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．
２Hz），１．４５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３
Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ
ａ ｄｄ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０
１４．１Hz），３．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２
１３．９Hz），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０ １
３．８Hz），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，３
Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Hz），４．３９
〜４．５（ｍ，３Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．
０Hz），５．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２H
z），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Hz），７．０８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Hz），７．２〜７．３５（ｍ，
５Ｈ）。 手法Ｂによって０．７５ｇの遊離塩基を塩酸塩に転化し
た（０．７０ｇ，８９％．エーテルで洗浄）。 ）：６７８（７０，ＭＨ+ ），３１８（５２），１７１
（５３），１４５（１００）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）：１．９６分（９８％）。実施例１９ ４−（Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ−メチルア
ミノ）ピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣ
ｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．０ｇ）
を、１５当量の酢酸ナトリウムを用いること以外は手法
Ａに従って、二塩酸Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−１，３
−プロパンジアミンで還元アミノ化して、表題物質
（０．４９ｇ，４２％）を無色固体として生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００mHz ，部分的，ppm)
δ：１．２６及び１．２７（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．
２Hz），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３
Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝７．２Hz），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，１３．８Hz），２．９２（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，１４．０Hz），３．０７（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１３．９Hz），３．２８（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，１４．１Hz），３．７８（ｍ，
１Ｈ），４．１０（ｂｒ，１Ｈ），４．３５〜４．５０
（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Hz）
５．０７（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Hz），６．
８７（ｄ，１ＨＪ＝８．１Hz），７．１３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９．５Hz），７．２〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。 手法Ｂによって０．４９ｇの遊離塩基を塩酸塩に転化し
た（０．４３８ｇ，８５％。エーテルで洗浄）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：７３３（１００，ＭＨ+ ）。 ＨＰＬＣ（５０／５０）：１．６５分（８９％）。実施例２０ ４−（２−メトキシエチルアミノ）ピペリジン−１−カ
ルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソ
プロピルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．０ｇ）
を、手法Ａによって、塩酸２−メトキシエチルアミンで
還元アミノ化して、表題物質（０．８９ｇ，８２％）を
無色固体として生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００mHz ，部分的，ppm)
δ：１．２６及び１．２７（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．
２Hz），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．１Hz，１４．１Hz），３．０７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．１，１３．８Hz），３．２７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．２，１３．８Hz），３．３３（ｓ，３
Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２〜３
Ｈ），４．１０（ｂｒ，１Ｈ），４．３６〜４．５０
（ｍ，３Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Hz），
５．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Hz），６．
８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Hz），７．１３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．４Hz），７．２〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。 手法Ｂによって０．８９ｇの遊離塩基を塩酸塩に転化し
た（０．８５ｇ，９１％。エーテルで洗浄）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：６９２（７５，ＭＨ＋），３３２（４
３），１８５（４５），１５９（１００）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．５９分（９４％）。実施例２１ ４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジノ）−ピペリジン
−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳ
ｔａイソプロピルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．０ｇ）
を、手法Ａによって、塩酸４−ヒドロキシピペリジンで
還元アミノ化して、表題物質（０．５１ｇ，４５％）を
無色固体として生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００mHz ，部分的，ppm)
δ：１．２６及び１．２７（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．
２Hz），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝
５．９，１３．９Hz ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍ，３
〜４Ｈ ｔｏｔａｌ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９．２，１４．１Hz），３．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．２，１３．８Hz），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．０，１４．２Hz），３．７９（ｍ，２Ｈ），４．０
９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Hz），４．３７〜４．５０
（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Hz），
５．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Hz），６．
８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Hz），７．０７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．５Hz），７．２〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。 手法Ｂによって０．５１ｇの遊離塩基を塩酸塩に転化し
た（０．４７４ｇ，８８％エーテルで洗浄）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：７１８（１００，ＭＨ+ ），３３０（４
０），１８５（５０），１４８（４０）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．１１分。実施例２２ ４−（４−メチル−１−ピペラジノ）ピペリジン−１−
カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイ
ソプロピルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（０．８０
ｇ）を、手法Ａによって（但し、１５当量の酢酸ナトリ
ウムを用いた）、二塩酸Ｎ−メチルピペラジンで還元ア
ミノ化して、表題物質（０．６４ｇ，７１％）を無色固
体として生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，３００mHz ，部分的，ppm)
δ：１．２６及び１．２７（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．
２Hz），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．３０（２，３
Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１，１４．１H
z），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１３．８H
z），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１３．９H
z），３．８０（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），
４．３６−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３．７Hz），５．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，
Ｊ＝６．２Hz），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０H
z），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Hz），７．２−
７．３５（ｍ，５Ｈ）。 手法Ｂによって、０．６４１ｇの遊離塩基を二塩酸塩に
転化した（０．５９ｇ，８８％。エーテルで洗浄）。 ＦＡＢ＝ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：７１８（９２），７１７（７０，Ｍ
Ｈ+ ），３５７（４０），３２９（８０），１８４（７
５），１３９（１００）。 ＨＰＬＣ（５０／５０）：１．７６分（９２％）。実施例２３ ３−ジメチルアミノピロリジン−１−カルボニル−Ｐｈ
ｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステ
ル Ａ．Ｒ，Ｓ−３−ピロリジノール−１−カルボニル−Ｐ
ｈｅベンジルエステル ４０mlのジクロロメタンに溶解した２２．９ｇのフェニ
ルアラニンベンジルエステルｐ−トルエンスルホネート
と７．５mlトリエチルアミンの溶液を、３０分間に亘っ
て、６０mlのジクロロメタンに溶解したイミダゾール
（７．３ｇ）とカルボニルジイミダゾール（９．６ｇ）
の０℃溶液に滴下添加した。その混合液を２５℃で３０
分撹拌して、３−ピロリジノール（４．９ｇ）を加え
た。混合液を２００mlのＣＨＣｌ3 で稀釈後、その溶液
を３×１００mlの２ＮＨＣｌで、次にブラインで洗浄し
て、脱水した。つぎにその溶液を濃縮して、２０．１ｇ
の表題物質を無色固体として生成した。Ｂ．３−ピロリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅベンジル
エステル １２mlのジクロロメタンに溶解した２．７mlのジメチル
スルホキシドの溶液を、−７０℃で２．０ml塩化オキサ
リルで処理した。１２mlのドライクロロメタンに溶解し
た７ｇのＲ，Ｓ−３−ピロリジノール−１−カルボニル
−Ｐｈｅベンジルエステルの溶液を、−６５℃で、１０
分間に亘って付加し、その溶液を、−６５℃で１０分間
そして−４０℃で３０分間撹拌して、−７８℃に冷却し
た。１３．３mlのトリエチルアミンを加え、その混合液
を２５℃に加熱し、７５mlのＣＨＣｌ3 で稀釈し、３×
５０mlの１Ｎ ＨＣｌで、つぎにブラインで抽出して、
脱水した。その溶液を次に濃縮して固体を生じ、これを
１：１ジクロロメタン−エーテルから再結晶化して、オ
フホワイト色固体の表題化合物１．６８ｇを生成した
（２４％）。Ｃ．３−ピロリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ ７２mlのメタノール及び８mlの酢酸に溶解した１．５７
ｇの３−ピロリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅベンジル
エステルを、５０psi 水素圧下で、１．５時間、１．５
ｇの１０％Ｐｄ／Ｃとともに振盪した。その混合液を濾
過し、濾液を濃縮して、残渣を付加ジクロロメタンで同
時蒸発して、１．２８ｇの表題化合物をオフホワイト色
固体として生成した。Ｄ．３−ピロリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅ
Ｃｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル ２２５mgの塩酸ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロ
ピルエステル（米国特許第４，８１４，３４２号）及び
０．２０４ｇの３−ピロリドン−１−カルボニル−Ｐｈ
ｅを、手法Ｃによって、結合させた。粗製物質を、充填
シルカゲル上でクロマトグラフィによって精製し、酢酸
エチル−ヘキサン（３：１）で溶離して、表題物質をオ
フホワイト気泡体（０．２１８ｇ，６１％）を生成し
た。Ｅ．３−ジメチルアミノピロリジン−１−カルボニル−
Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエ
ステル ３−ピロリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．０ｇ）
を、手法Ａによって、塩酸ジメチルアミンで還元アミノ
化して、表題化合物（０．０６ｇ，５７％）を無色固体
として生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００mHz ，部分的，ppm)
δ：１．２５及び１．２６（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．
２Hz），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６
Ｈ），４．１１（ｄ，１Ｈ），４．３５〜４．５５
（ｍ，３〜４Ｈ），５．０５（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ
＝６．２Hz），６．９３（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．
３５（ｍ，６Ｈ）。 手法Ｂによって、０．０６ｇの遊離塩基を塩酸塩に転化
した（０．０１９ｇ，３０％。エーテルで洗浄）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：６４８（２５，ＭＨ+ ），２８８（３
０），２６０（２７），１４１，（４５），１１５（１
００）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．２５分（８７％）。実施例２４ ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈ
ｅ−ＯＥｔＳｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステ
ル Ａ．ｔ−ブトキシカルボニル−ＯＥｔＳｅｒジシクロヘ
キシルアンモニウム塩 Ｂｏｃ−Ｌ−セリン（９．５ｇ，０．０４６３mol)を、
１２５mlのドライジメチルホルムアミド中で、０〜５℃
で撹拌しながら、油中６０％水素化ナトリウム分散
（５．５５ｇ，０．１３９mol)を３０分間に亘って少量
ずつ加えた。その結果生じた混合液を０〜５℃で１．５
時間撹拌した。沃化エチル（４．１ml，０．０５０７mo
l)を加え、その混合液を２５℃で１５時間撹拌した。そ
の混合液を、酢酸エチル（８００ml）及び１Ｎ ＮａＯ
Ｈ（２００ml）の撹拌混合液中に注ぎ入れ、水性層を酢
酸エチルで洗浄した。水性層を酸性化し、酢酸エチルで
繰り返し抽出した。これらの抽出物を併合し、水で洗浄
して、脱水し、濃縮して、９．２５ｇ（８６％）の酸を
油として得た：1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，３００mHz ，部分的，ppm)
δ：１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Hz），１．４４
（ｓ，９Ｈ），３．５２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Hz），
３．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，９．４Hz），３．
８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Hz），４．４２（ｂｒ，
１Ｈ），５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Hz）。 この油をエーテルに溶解し、７．９mlのジシクロヘキシ
ルアミンを加えた。その混合液を濃縮し、ヘキサン中に
溶解し、冷却して固体を生成し、これを濾過して、ヘキ
サンで洗浄した（１１．６ｇ，７１％）。Ｂ．Ｂｏｃ−ＯＥｔＳｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピ
ルエステル Ｂｏｃ−ＯＥｔＳｅｒジクロロヘキシルアンモニウム塩
（５．０ｇ）を、手法Ｃによって２Ｒ−ヒドロキシ−３
Ｓ−アミノ−４−シクロヘキシルブタン酸イソプロピル
（ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル，２．９４ｇ米
国特許第４，８１４，３４２号）と結合させ、その粗製
物質を充填シリカ上でのクロマトグラフィによって精製
し、１／５（v/v)酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、
３．７２ｇ（６７％）の表題物質を無色気泡体として生
成した。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４２（シリカ，１：１ヘキサン：酢酸
エチル）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，３００mHz ，部分的，ppm)
δ：１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Hz），１．２６
（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Hz），１．４４（ｓ，９Ｈ），
３．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Hz），３．３６（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，８．７Hz），３．５２（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝７．０Hz）、３．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．
７，９Hz），４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，５．
０Hz），４．０９（ｂｒ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１
Ｈ），５．０２（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３H
z），５．３９（ｂｒ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９．８Hz）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：４５９（５０，ＭＨ+ ），４８３（１０
０），３５９（９５）。Ｃ．塩酸ＯＥｔＳｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエ
ステル Ｂｏｃ−ＯＥｔＳｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエ
ステル（３．７２ｇ）を、手法Ｄによって脱保護化し
て、３．４６ｇの表題物質を無色固体として生成した。 ＴＬＣ Ｒｆ０．２０（シリカ，１８／２／１ ＨＣＣ
ｌ3 ／エタノール／酢酸）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００mHz ，部分的，p
pm)δ：１．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Hz），１．１
７及び１．１９（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．０，６．３
Hz），３．４７（ｍ，２Ｈ）３．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝３．５，１０．４Hz），４．０１（ｍ，２Ｈ），４．
２１（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ
＝６．２Hz），５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Hz），
８．１７（ｂｒ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９．１Hz）。Ｄ．４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＯＥｔ
Ｃｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル ２．１８ｇの塩酸ＯＥｔＳｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプ
ロピルエステルと１．６ｇの４−ピペリドン−１−カル
ボニル−Ｐｈｅ（米国特許第４，８１４，３４２号）
を、一般手法Ｃに従って結合させた。その粗製物質を充
填された１００ｇのシリカ上でのクロマトグラフィ処理
によって精製し、酢酸エチル−ヘキサン（９：１）で溶
離して、オフホワイト色の気泡体を生成し、これをクロ
ロホルム−ヘキサンから再結晶化して、１．４４ｇ（４
１％）の無色固体を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．２２（シリカ，酢酸エチル）：ＨＰＬ
Ｃ（６０／４０）：４．３７分（９９％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，３００mHz ，部分的，ppm)
δ：１．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Hz），１．２６
（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Hz），２．３４（ｍ，４Ｈ），
２．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１４．１Hz），
３．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，１４．０Hz），
３．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１，９．１Hz），３．
４８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Hz）、３．５９（ｍ，４
Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，９．１H
z），４．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，７．４H
z），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），
５．０５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），７．２
〜７．３５（ｍ，ｃｉｒｃａ ５Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：６３１（６５，ＭＨ+ ），３５９（９
５），２７３（７２），２４５（１００），１２５（８
８）。Ｅ．４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−
Ｐｈｅ−ＯＥｔＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエ
ステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＯＥｔＳｅ
ｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（０．５４
ｇ）を、手法Ａによって、塩酸ジメチルアミンで還元ア
ミノ化して、０．３４８ｇの表題物質を、無色固体とし
て生成した（収率６３％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，３００mHz ，部分的，ppm)
δ：１．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Hz），１．２５及
び１．２６（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．３Hz），２．２
５（ｓ，６Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１，１４．１Hz），３．２７（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１４．１Hz），３．４１（ｍ，
１Ｈ），３．４６（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝１．４，７．０H
z），３．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，９．３H
z），４．０９（ｄ，１Ｈ），４．４（ｍ，２Ｈ），
４．５（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ），５．０６
（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Hz），６．８（ｄ，
７．２Hz），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Hz），
７．２−７．３５（ｍ，５Ｈ）。 手法Ｂによって、０．３６ｇの遊離塩基を塩酸塩に転化
した（０．３０ｇ，８２％）。 （ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６６０
（１００，ＭＨ+ ），３０２（４１），２７４（４
０），１２９（９０）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．３４分（９８％）。実施例２５ ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈ
ｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａ−プロピルエステル Ａ．４−ピペリドン１−１−カルボニル−Ｐｈｅ Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミドエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ（２０ｇ，
０．０６９mol)，Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（７．
９３ｇ，０．０６９mol)及びジシクロヘキシルカルボジ
イミド（１４．１ｇ，０．０６９mol)を氷浴中で撹拌
し、これを一晩、２５℃に加温した。その懸濁液を濾過
し、濾液を濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶解した。そ
の結果生じた溶液を水性ＮａＨＣＯ3 で、つぎにブライ
ンで洗浄して、脱水した。つぎにその溶液を濃縮して、
２５．６ｇの表題化合物を固体として生成した（９６
％）。Ｂ．４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅ
Ｃｙｓ−ジシクロヘキシル−アミン塩 ２２mlのテトラヒドロフランに溶解した７．９２ｇの４
−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミドエステルの溶液を、４５mlの飽和Ｎａ
ＨＣＯ3 水溶液に溶解した４．１４ｇのＳ−メチルシス
テインの２５℃溶液に加えた。３０分後、１Ｎ ＮａＯ
ＨでｐＨを１０．５に調節して、その混合液をエチルエ
ーテルで抽出した。水性層をＨＣｌでｐＨ１に酸性化
し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を脱水
し、濃縮して、６．９ｇの固体を生じ、これを酢酸エチ
ル中に充填された２００ｇのシリカ上でクロマトグラフ
ィ処理し、５％及び１０％エタノール−酢酸エチルの１
ｌ部分で溶離して、５．５ｇの純粋固体を生成した。こ
の物質を８０mlジクロロメタンに溶解し、２．７mlジシ
クロヘキシルアミンで処理し、濃縮して、７．９ｇの固
体を生成した。エーテル−ジクロロメタンから２回再結
晶化して、４．７５ｇ（３９％）の表題塩を得た。Ｃ．４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅ
Ｃｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａメチルエステル １．４４ｇのｎｏｒＣＳｔａメチルエステル（米国特許
第４，８１４，３４２号）と３．３７ｇの４−ピペリド
ン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−Ｓ−ＭｅＣｙｓ−ジシク
ロヘキシルアミン塩を、手法Ｃによって結合させた。そ
の粗製物質を２４０ｇの充填シリカ上でクロマトグラフ
ィ処理し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１）で溶離し
て、２．２ｇ（６４％）の表題エステルを生成した。 分析値：Ｃ，５９．５４％；Ｈ，７．３３％；Ｎ，９．
２６％として算出。 実測値：Ｃ，５９，４４％，Ｈ，７．３０％；Ｎ，８．
９４％。Ｄ．４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅ
Ｃｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａ ｎ−プロピルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａメチルエステル（０．３５ｇ）を、
１mlのｎ−プロピルアルコールに溶解した０．０６mlの
チタニウムテトライソプロポキシドとともに１００℃で
１時間撹拌し、濃縮して、その混合物を１：１酢酸エチ
ル：ヘキサン中の充填シリカ上でクロマトグラフィ処理
し、２：１，３：１，４：１及び５：０酢酸エチル：ヘ
キサンで溶離して、０．２７２ｇ（７４％）の表題物質
を無色固体として生成した。Ｅ．４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−
Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａ ｎ−プロピル
エステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａｎ−プロピルエステル（０．１３
ｇ）を手法Ａによって、塩酸ジメチルアミンで還元的に
アミノ化して、表題物質（０．０８４ｇ，６２％）を無
色固体として生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，３００mHz ，部分的，ppm)
δ：０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Hz），２．０９
（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．９５（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，１４．０Hz），３．０３（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１３．８Hz），３．２７（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，１４．０Hz），３．８２（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝１３．１Hz），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．９Hz
ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｓ，３Ｈ ｔｏｔａｌ），
４．３７〜４．４５（ｍ，３Ｈ），４．８７（ｄ，１
Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Hz），７．０５
（ｄ，１Hz，Ｊ＝９．４Hz），７．２〜７．３５（ｍ，
５〜６Ｈ）。 手法Ｂによって、０．０８４ｇの遊離塩基を塩酸塩に転
化した（０．５６ｇ，６３％。エーテルで洗浄）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）：３．２９分（９３％）。実施例２６ ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈ
ｅ−Ｎｌｅ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル Ａ．Ｂｏｃ−Ｎｌｅ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエス
テル Ｂｏｃ−Ｎｌｅ（３．６４ｇ）を、手法Ｃによって、２
Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−アミノ−４−シクロヘキシルブ
タン酸イソプロピル（ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエス
テル，３．８２ｇ，米国特許第４，８１４，３４２号）
と結合させて、その粗製物質を充填シリカ上でクロマト
グラフィ処理し、１／４（v/v)酢酸エチル／ヘキサンで
溶離して、４．８５ｇ（６８％）の表題物質を無色気泡
体として生成した。 ＴＬＣ Ｒｆ０．１８（シリカ，４：１ヘキサン：酢酸
エチル）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，３００mHz ，部分的，ppm)
δ：０．８８，１．４３（ｓ，９Ｈ），３．１８（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝４．４Hz），３．９１（ｄｔ，１Ｈ），４．
０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，４．４Hz），４．４６
（ｄｔ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ，１Ｈ），５．０３
（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Hz），６．０６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Hz）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：４．５７（５４，ＭＨ+ ），４０１（１０
０），３５７（８８），３１５（２５），２４４（３
６），２０２（４３），１２６（６０）。Ｂ．塩酸Ｎｌｅ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル Ｂｏｃ−Ｎｌｅ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル
（４．８０ｇ）を、手法Ｄによって脱保護して、４．３
８ｇの表題物質を無色固体として生成した。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３３（シリカ，１８／２／１ ＨＣＣ
ｌ3 ／エタノール／酢酸）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００mHz ，部分的，p
pm)δ：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．１７及び１．１８
（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．３Hz），３．７４（ｍ，１
Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｄｔ，１
Ｈ），４．８３（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３H
z），５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Hz），３．１７
（ｂｒ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）３５７（１００，ＭＨ+ ），２４４（３
３），２０２（２０）。Ｃ．４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ
−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル ２．１８ｇの塩酸Ｎｌｅ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピル
エステルと２．３３ｇの４−ピペリドン−１−カルボニ
ル−Ｐｈｅ（米国特許第４，８１４，３４２号）を、手
法Ｃによって結合させた。その粗製物質を１００ｇの充
填シリカ上でクロマトグラフィ処理して精製し、酢酸エ
チル−ヘキサン（７：３）で溶離して、１．８３ｇのオ
フホワイト色気泡体を生成し、これをクロロホルム−ヘ
キサンから再結晶化して、１．２０ｇ（２４％）の表題
化合物を無色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４４（シリカ，酢酸エチル），ｍｐ１
７５〜１７６℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００mHz ，部分的，ppm)
δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Hz），１．２６
（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Hz），２．３６（ｍ，４Ｈ），
３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１４．１Hz），
３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１４．０Hz），
３．５３（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），４．１
０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ
ｔ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓｅｐ
ｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Hz），５．１５（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．１Hz），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７H
z），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Hz），７．２〜
７．３２（ｍ，５Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：６２９（４０，ＭＨ+ ），３５７（５
５），２７３（６６），２４５（１００），２０２（４
４），１２６（７１）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）：５．７分。Ｄ．４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−
Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−ｎ
ｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（０．４５ｇ）を、
手法Ａによって、塩酸ジメチルアミンで還元アミノ化し
て、０．３６２ｇの表題物質を無色固体として生成した
（収率７７％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，３００mHz ，部分的，ppm)
δ：０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Hz），１．２５及
び１．２６（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．２Hz），２．３
４（ｓ，６Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１４．１Hz），３．１８（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，１４．１Hz），３．７８（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１３．２Hz），３．８９（ｄ，１Ｈ），４．
０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Hz），４．２２（ｍ，１
Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｄ，１Ｈ），
５．０４（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Hz），６．
５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Hz），６．６５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．５Hz），７．２〜７．３３（ｍ，５Ｈ）。 手法Ｂによって、０．３６ｇの遊離塩基を塩酸塩に転化
した（０．３９ｇ，９６％）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：６５８（４０，ＭＨ+ ），３０２（５
０），２７４（３５），１５５（３６），１２９（１０
０）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．８９分（９８％）。実施例２７ ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈ
ｅ−Ｈｉｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル Ａ．Ｂｏｃ−Ｈｉｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエス
テル ジＢｏｃ−Ｈｉｓ（３．５０ｇ）を、手法Ｃによって、
２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−アミノ−４−シクロヘキシル
ブタン酸イソプロピル（ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエ
ステル，２．４０ｇ。米国特許第４，８１４，３４２
号）と結合し、その粗製物質を充填シリカ上でのクロマ
トグラフィによって精製し、１／１（v/v)酢酸エチル−
ヘキサンで溶離して、４．８５ｇ（６８％）の表題物質
をオフホワイト色気泡体として生成した。 ＴＬＣ Ｒｆ０．２（シルカ，１：１ヘキサン：酢酸エ
チル）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，３００mHz ，部分的，ppm)
δ：１．２４及び１．２６（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．
２Hz），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５８（ｓ，９
Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１４．９H
z），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１４．９H
z），３．６８（ｂｒ，１Ｈ），４．０（ｄ，１Ｈ），
４．２９（ｄｔ，１Ｈ），４．３９（ｄｔ，１Ｈ），
５．０１（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Hz），６．
１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Hz），７．１７（ｓ，１
Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）。Ｂ．二塩酸Ｈｉｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステ
ル ジ−Ｂｏｃ−Ｈｉｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエス
テル（３．３０ｇ）を、０℃で２５mlのトリフルオロ酢
酸に溶解し、０℃で２時間撹拌して、蒸発した。残渣
を、１５mlの４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサンに溶解し、蒸発
して、その残渣を濾紙上でエーテルを用いて洗浄し、脱
水して、２．６２ｇ（１００％）の表題物質をオフホワ
イト色粉末として生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００mHz ，部分的，p
pm)δ：１．１６及び１．１７（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝
６．２Hz），３．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１５．
８Hz），３．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，８，１５，８
Hz），４．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，９Hz），４．２３
（ｄ，２Ｈ），４．７８（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝
６．３Hz），７．５（ｓ，１Ｈ），９．０９（２，１
Ｈ），１４．５（ｂｒ，１Ｈ）。Ｃ．４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ
−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル １．６０ｇの二塩酸Ｈｉｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピ
ルエステルと１．０３ｇの４−ピペリドン−１−カルボ
ニル−Ｐｈｅ（米国特許第４，８１４，３４２号）を、
一般手法Ｃによって結合した。粗製物質を、２％エタノ
ール−ジクロロメタンを用いて８０ｇの充填シリカ上で
クロマトグラフィ処理して精製し、１ｌの各々２％，４
％，１０％及び２０％エタノール−ジクロロメタンで溶
離して、１．０５ｇ（４６％）のオフホワイト色の気泡
体を生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，３００mHz ，部分的，ppm)
δ：１．２４及び１．２８（ｄ，３Ｈ ｅａ，，Ｊ＝
６．２Hz），２．３４及び２．４３（ｍ，３Ｈｅａ），
２．７９（ｄｄ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
４．０，１４．０Hz），３．５７（ｍ，４Ｈ），４．０
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Hz），４．３５（ｍ，１
Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），
５．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Hz），５．
２１（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．９０
（ｄ，１Ｈ），７．２１〜７．３７（ｍ，６Ｈ）。 ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．２１分（９８％）。Ｄ．４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−
Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ｎ
ｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（０．３９５ｇ）
を、手法Ａによって、塩酸ジメチルアミンで還元的にア
ミノ化して、０．１９０ｇの表題物質を無色固体として
生成した（収率４６％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，３００mHz ，部分的，ppm)
δ：１．２４及び１．２６（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６H
z），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．６〜２．９５（ｍ，
３〜４Ｈ），３．１５〜３．３５（ｏｖｅｒｌａｐｐｉ
ｎｇ ｄｄ，２Ｈ），３．７（ｄ，１Ｈ），３．８
（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Hz），
４．３５（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），５．０
７（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Hz），６．７８
（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Hz），
７．２〜７．３４（ｍ，５〜６Ｈ），７．５７（ｓ，１
Ｈ），８，１（ｂｒ，１Ｈ）。 手法Ｂによって０．１９ｇの遊離塩基を塩酸塩に転化し
た（０．１８１ｇ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：６８２（１００，ＭＨ+ ），３８１（２
５）。 ＨＰＬＣ（４０／６０）：２．３２分（９７％）。実施例２８ 塩酸４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−
Ｐｈｅ−Ｌ−アリルグリシン−ｎｏｒＣＳｔａイソプロ
ピルエステル Ａ．Ｂｏｃ−Ｌ−アリルグリシン−ｎｏｒＣＳｔａイソ
プロピルエステル Ｂｏｃ−Ｌ−アリルグリシン（４５０mg）とｎｏｒＣＳ
ｔａＯｉＰｒ（５３５mg）を、手法Ｃによって結合し、
その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィ（１：１v/
v ＥｔｏＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５９３mg
（６４％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ Ｒｆ０．７３
（ＥｔｏＡｃ）。Ｂ．塩酸Ｌ−アリルグリシン−ｎｏｒＣＳｔａイソプロ
ピルエステル 実施例２８Ａの表題化合物（４９０mg）を手法Ｄによっ
て脱保護化して、３９０mgの表題化合物を無色固体とし
て生成した。Ｃ．４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−Ｌ−ア
リルグリシン−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル 実施例２８Ｂの表題化合物（３０５mg）を２５８mgの４
−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅを手法Ｃによっ
て結合した。その物質を加熱したイソプロピルエーテル
／酢酸エチルからの粉砕によって精製し、２３０mg（４
４％）の表題物質を生成した。Ｄ．４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−
Ｐｈｅ−Ｌ−アリルグリシン−ｎｏｒＣＳｔａイソプロ
ピルエステル 手法Ａによって、実施例２８Ｃの表題化合物２００mgを
塩酸ジメチルアミンでアミノ化して、１４６mgの表題化
合物を生成した。Ｅ．塩酸４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニ
ル−Ｐｈｅ−Ｌ−アリルグリシン−ｎｏｒＣＳｔａイソ
プロピルエステル 手法Ｂによって、実施例２８Ｄの表題化合物１４６mgを
塩酸塩に転化した。エーテルから濾過した後、１３７mg
の表題化合物が淡黄色団体として得られた（８６％）。 ＨＰＬＣ（７０／３０）：２．５４分（９７％）。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅ
ｎｓｉｔｙ）：６４２．５（ＭＨ＋），３０２．２，２
７４．３。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，３００mHz ，部分的）δ：
１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Hz，３Ｈ），１．２９（ｄ，
Ｊ＝７．４Hz，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．４
５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｂ
ｒ ｓ，６Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１
４．１Hz，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Hz，１
Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，２Ｈ），
５．８０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ）。実施例２９ ４−（１−ピロリジニル）ピペリジン−１−カルボニル
−Ｐｈｅ−Ｌ−アリルグリシン−ｎｏｒＣＳｔａイソプ
ロピルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−Ｌ−アリル
グリシン−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１０
０mg）を、手法Ａによって、ピロリジン及びシアノホウ
水素化ナトリウムで処理した。つぎに、手法Ｂによっ
て、遊離塩基をその塩酸塩に転化して、４６mg（４１
％）の表題化合物を、淡黄色粉末として生成した。 ＨＰＬＣ（７０／３０）：３．０９分（９２％）。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅ
ｎｓｉｔｙ）：６６８．５（ＭＨ+ ），３２８．２，３
００．３。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００mHz ，部分的）δ：
１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Hz，３Ｈ），１．２６（ｄ，
Ｊ＝６．１Hz，３Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．９
４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．１Hz，１Ｈ），３．２０
（ｄｄ，Ｊ＝５．３Hz，１４．１Hz，１Ｈ），３．５０
（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，
１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝４．０Hz，１Ｈ），５．１
０（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），６．４１
（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．
４Hz，１Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ）。実施例３０ （４−（４−ジメチルアミノ）１−ピペリジノ）−２Ｒ
−ベンジルスクシノイル−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔ
ａイソプロピルエステル Ａ．１−ベンジル４−（４−ピペリドン）−２Ｒ−ベン
ジルスクシネート １−ベンジル２Ｒ−ベンジルスクシネート（Ｊ．Ｐｌａ
ｔｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，
３１，２２７７（１９８８）によって記載されたと同時
に調整した）（１．８２ｇ）と塩酸４−ピペリドン１水
和物（１．０３ｇ）を手法Ｃによって結合して、２．０
８ｇの表題化合物を生成した。Ｂ．４−（１−ピペリドン）−２Ｒ−ベンジルスクシノ
イル−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエス
テル 実施例３０Ａの表題化合物（１．９０ｇ）を、エタノー
ルに溶解したＰｄ（ＯＨ）2 で触媒的水素添加を行なっ
て、７６０mg（５３％）の遊離酸を得た。つぎに、この
粗製酸を、手法ＣによってＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔ
ａイソプロピルエステルと結合して、シリカゲルクロマ
トグラフィ処理（酢酸エチル）後、４０５mg（２７％）
の表題化合物を得た。Ｃ．４−（４−ジメチルアミノ）−１−ピペリジノ）−
２Ｒ−ベンジルスクシノイル−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣ
Ｓｔａイソプロピルエステル 手法Ａによって、実施例３０Ｂの表題化合物（１０５m
g）を塩酸ジメチルアミンで還元アミノ化して、表題化
合物を生成した。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：６６１．３（ＭＨ+ ），３０１．２。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，３００mHz ，ｔｗｏ ｒｏ
ｔａｍｅｒｓ）δ：１．２２（ｄ，３Ｈ），１．２３
（ｄ，３Ｈ），２．２３（ｓ，１．５Ｈ），２．２４
（ｓ，１．５Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），４．０５
（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓｅ
ｐｔｅｔ，１Ｈ），６．６６（ｄ，０．５Ｈ），６．７
０（ｄ，０．５Ｈ），６．７４（ｄ，０．５Ｈ），６．
７２（ｄ，０．５Ｈ），７．２０（ｍ，６Ｈ）。 ＨＰＬＣ（７０／３０）：３．０５分（９５％）。 手法Ｂによって、遊離アミンを塩酸塩に転化した（６２
mg，３７％）。実施例３１ ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−３−
Ｌ−フェニル−ラクチル−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔ
ａイソプロピルエステル Ａ．４−ピペリドン−１−カルボニル−３−Ｌ−フェニ
ル乳酸 ０℃で２０mlのドライ塩化メチレンに溶解したイミダゾ
ール（６９１mg）及び１，１′−カルボニルジイミダゾ
ール（８４３mg）の撹拌溶液に、５mlの塩化メチレンに
溶解したベンジル−Ｌ−３−フェニル乳酸塩（１．３０
ｇ）を滴下添加した。０℃で１５分間撹拌後、その溶液
を２３℃に加温して、さらに１時間撹拌した。５mlの塩
化メチレンに溶解した塩酸ピペリドン１水和物（７８０
mg）とトリエチルアミン（５６４mg）を一度に加え、そ
の反応混合液を１８時間撹拌した。混合液を酢酸エチル
（１５０ml）で稀釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム、水及び
ブラインで抽出して、つぎに脱水し（ＭｇＳＯ4 ）、濃
縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸
エチル／ヘキサン２５：７５）で精製して、１．６０ｇ
（８３％）のベンジルエステルを生成した。そのエステ
ルを、水素（４５psi)及びエタノールに溶解したＰｄ
（ＯＨ）2 （１００mg）で１６時間処理し、珪藻土（セ
ライトＣｅｌｉｔｅ（商標）を通して濾過し、濃縮し
て、１．００ｇ（７２％）の表題化合物を生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ）δ：２．４０（ｍ，４
Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，１
Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），５．１７（ｄｄ，１
Ｈ），６．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，５
Ｈ）。Ｂ．４−ピペリドン−１−カルボニル−３−Ｌ−フェニ
ルラクチル−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピ
ルエステル 実施例３１Ａの表題化合物（４２２mg）とＳＭｅＣｙｓ
−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（５７５mg）を
手法Ｃによって結合し、シリカゲルクロマトグラフィ
（酢酸エチル／ヘキサン１：１）後、３９０mg（４２
％）の表題化合物を生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，３００mHz ，部分的）δ：
１．２２（ｄ，３Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ），２．１
６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ），２．９５
（ｄｄ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．３３
（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．４５
（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ），５．
３２（ｄｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．８６
（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，５Ｈ）。Ｃ．４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−
３−Ｌ−フェニルラクチル−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳ
ｔａイソプロピルエステル 実施例３１Ｂの表題化合物（２２８mg）を、手法Ａによ
って、塩酸ジメチルアミンで還元アミノ化して、１４５
mgの本表題化合物を生成した。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅ
ｎｓｉｔｙ）：６６３（ＭＨ+ ），３００，２７５。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，部分的）δ：１．２２
（ｔ，６Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．１８
（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓｅ
ｐｔｅｔ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），６．６５
（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，６Ｈ）。 手法Ｂによって、遊離塩基をその塩酸塩に転化して無色
団体を生成した（１３２mg，５５％）。実施例３２ ４−（１−ピロジニル）ピペリジン−１−カルボニル−
Ｐｈｅ−セリン−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル Ａ．Ｂｏｃ−Ｓｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエス
テル １．０５ｇのＢｏｃ−Ｓｅｒと１．３０ｇのｎｏｒＣＳ
ｔａイソプロピルエステルを、手法Ｃによって結合し、
その物質をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル）
によって精製して、１．８６ｇの表題化合物を生成した
（９３％）。Ｂ．４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ
−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル 実施例３２Ａの表題化合物１．８６ｇを手法Ｄによって
脱保護化して、１．４７ｇの無色固体を生成した。この
物質を、手法Ｄによって、１．３８ｇの４−ピペリドン
−１−カルボニル−Ｐｈｅと結合させて、シリカゲルク
ロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノール９５：５）
後、１．２４ｇ（４７％）の無色固体を生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，部分的）δ：１．２５
（ｄ，６Ｈ），３．０（ｄｄ，１Ｈ），３．１８（ｄ
ｄ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｍ，
２Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１
Ｈ），５．０２（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ），５．４５
（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，
６Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅ
ｎｓｉｔｙ）：６０３（ＭＨ+ ），３３，２７３，２４
５。Ｃ．４−（１−ピロリジニル）ピペリジン−１−カルボ
ニル−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエ
ステル 実施例３２Ｂの表題化合物１８２mgを、手法Ａによっ
て、ピロリジンで還元アミノ化して、シリカゲルクロマ
トグラフィ（１０％メタノール／酢酸エチル）後、１２
５mgの本表題化合物を生成した。手法Ｂによって、遊離
塩基を塩酸塩に転化した（１０５mg，５０％）。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅ
ｎｓｉｔｙ）：６５９（ＭＨ2 + ），３２８，３００。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，３００mHz ，部分的）δ：
１．２１（ｄ，３Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），２．６
０（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ
ｄ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｄ
ｄ，１Ｈ），５．００（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ），５．３
０（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，５Ｈ）。実施例３３ ４−（ビス−（２−メトキシエチル）−アミン）ピペリ
ジン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒ
ＣＳｔａイソプロピルエステル 手法Ａによって、４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐ
ｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエス
テル（７３４mg）をビス−（２−メトキシエチル）−ア
ミンで還元アミノ化して、１２０mg（１５％）の表題化
合物を生成した。 ＦＡＢ−ＭＳ （ｍ／ｅ）（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔ
ｅｎｓｉｔｙ）：７５０．３（ＭＨ+ ），３９０．１，
３６２．１。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 Ｄ，３００mHz ，部分的）
δ：１．２５（ｄ，３Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ），
２．１０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ），３．
１３（ｄｄ，１Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），３．３８
（ｔ，４Ｈ），５．００（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，
１Ｈ），９，７．２０（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，５
Ｈ）。 手法Ｂによって、遊離塩基を塩酸塩に転化して、無色固
体を生成した。（１１０mg，９１％）。実施例３４ ２−（４−モルホリノ）エチル−１−アミノ−１−カル
ボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプ
ロピル Ａ．２−（４−モルホリノ）エチル−１−アミノ−１−
カルボニル−Ｐｈｅ Ｐｈｅ−ベンジルエステルイソシアネート（４２０mg）
及び４−（２−アミノエチル）モルホリンを１５mlの塩
化メチルに溶解し、２３℃で１６時間撹拌した。その混
合液を５０mlの酢酸エチルで稀釈して、１Ｎ ＮａＯＨ
で、つぎにブラインで洗浄した。溶液をつぎに脱水（Ｋ
2 ＣＯ3 ）して、濃縮し、５００mgのベンジルエステル
を生成した。粗製エステルを触媒的水素添加によって脱
保護化した（Ｈ2 ，４５ＰＳＩ。Ｐｄ（ＯＨ）2 ，エタ
ノール１％酢酸）。１６時間後、その混合液を珪藻土
（Ｃｅｌｉｔｅ（商標））を通して濾過し、濃縮して、
２９１mg（３２％）の表題化合物を生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ），δ：２．９０（ｍ，３
Ｈ），３．００（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄｄ，１
Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），
４．３５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ）。Ｂ．２−（４−モルホリノ）エチル−１−アミノ−１−
カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイ
ソプロピルエステル 塩酸Ｌ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエ
ステル（３９６mg）と２−（４−モルホリノ）エチル−
１−アミノ−１−カルボニル−Ｐｈｅ（２９１mg）を手
法Ｃによって結合し、その物質をクロマトグラフィ処理
（シリカゲル，メタノール／酢酸エチル５：９５）し
て、１９０mgの遊離塩基を生成した。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅ
ｎｓｉｔｙ）：６６４．２（ＭＨ2 + ），２４４．２，
１５７．０。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，３００mHz ，部分的）δ：
１．３０（ｄ，６Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．４
５（ｍ，５Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ），２．９８
（ｄｄ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．６５
（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ），５．００（ｓｅ
ｐｔｅｔ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．９０
（ｄ，１Ｈ９，７．２５（ｍ，６Ｈ）。 Ｔｈｅ ｆｒｅｅ ａｍｉｎｅ ｗａｓ ｃｏｎｖｅｒ
ｔｅｄ ｔｏ ｉｔｓｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｓ
ａｌｔ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ Ｐｒｏｃｅｄｕｒ
ｅ Ｂ ｔｏ ｇｉｖｅ １７０mg（３２％）ｏｆ ａ
ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｓｏｌｉｄ。 ＨＰＬＣ（７０／３０）：２．９７分（９２％）。実施例３５ ２−（４−モルホリノ）プロピル−１−アミノ−１−カ
ルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソ
プロピルエステル Ａ．２−（４−モルホリノ）プロピル−１−アミノ−１
−カルボニル−Ｐｈｅ 実施例３４Ａに記載された手法によって、３４０mgの４
−（３−アミノプロピル）モルホリン及び６４０mgのＰ
ｈｅ−ベンジルエステルイソシアネートから表題化合物
を調整して、７６３mg（８０％）の遊離酸を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，３００mHz ，部分的）δ：
１．７８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，６Ｈ），３．０
５（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．７５
（ｔ，１Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｍ，
１Ｈ），６．０５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，５
Ｈ）。Ｂ．２−（４−モルホリノ）プロピル−１−アミノ−１
−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａ
イソプロピルエステル 手法Ｃによって、実施例３５Ａの表題化合物（７６３m
g）とＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエス
テル（７６６mg）を結合させて、本表題化合物を無色気
泡体として生成した。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅ
ｎｓｉｔｙ）：６７８．４（ＭＨ+ ），１７１．１。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，部分的）δ：１．２２
（ｄ，３Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ），２．０７（ｓ，
３Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｄｄ，１
Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２
Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），
５．１０（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１
Ｈ），７．２５（ｍ，６Ｈ）。 手法Ｂによって、遊離アミンを本表題化合物の塩酸塩に
転化して、５３６mg（４０％）の無色固体を生成した。
ＨＰＬＣ（７０／３０）：３．００分（９４％）。実施例３６ （１−ジメチルアミノ）−シクロヘキサン−４−カルボ
ニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロ
ピルエステル Ａ．１−シクロヘキサノン−４−カルボニル−Ｐｈｅ−
ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル 手法Ｃによって、１−シクロヘキサノン−４−カルボン
酸（３２０mg）とＰｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔ
ａイソプロピルエステル（１．２３ｇ）を結合し、結晶
化（加熱イソプロピルエーテル／酢酸エチル）によって
精製し、９５０mg（６７％）の表題化合物を生成した。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅ
ｎｓｉｔｙ）：６３２．３（ＭＨ+ ），３６１．２，２
４４．３。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００mHz ，部分的）δ：
１．２５（ｄ，６Ｈ），２．６５（ｄ，ｄ，１Ｈ），
２．９０（ｄｄ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），
３．２０（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．
７０（ｑ，１Ｈ），５．０７（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ），
６．１２（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．８
０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，５Ｈ）。Ｂ．（１−ジメチルアミン）−シクロヘキサン−４−カ
ルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソ
プロピルエステル 手法Ａによって、３００mgの１−シクロヘキサノン−４
−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａ
イソプロピルエステルを塩酸ジメチルアミンで還元アミ
ノ化して、シス及びトランスシクロヘキサン異性体の
１：１混合物を生成した。シリカゲルクロマトグラフィ
（酢酸エチル／メタノール，８５：１５）による精製に
より２つの異性体を分離できなかった。 ＦＡＢ−ＭＳ （ｍ／ｅ）（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔ
ｅｎｓｉｔｙ）：６６１．３（ＭＨ＋），１５４．１，
１１９．９。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００mHz
，部分的，ｔｗｏ ｉｓｏｍｅｒｓ）δ：１．３０
（ｄ，６Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，
３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，１
Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），
４．１０（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｑ，１Ｈ），５．０
５（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ），６．６１（ｄ，０．５
Ｈ），６．６２（ｄ，０．５Ｈ），６．７８（ｄ，０．
５Ｈ），６．８０（ｄ，０．５Ｈ），７．２５（ｍ，６
Ｈ）。 手法Ｂによって、遊離アミンを表題化合物の塩酸塩に転
化して、２００mg（６１％）の無色固体を生成した。Ｈ
ＰＬＣ（６０／４０）：４．２４及び５．４６分（９６
％，１：１の比）実施例３７ ４−（１−ピロリジニル）ピペリジン−１−カルボニル
−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−２Ｓ−アミノ−１−シクロヘ
キシル−（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−６− メチルヘ
プタン Ａ．Ｂｏｃ−ＳＭｅＣｙｓ−２Ｓ−アミノ−１−シクロ
ヘキシル−（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン ２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−（３Ｒ，４Ｓ）−
ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン（Ｊ．Ｌｕｌｙ ｅ
ｔａｌ．）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，２２６４
（１９８８）による記載と同様に調整）（４７６mg）と
Ｂｏｃ−ＳＭｅＣｙｓ（４２０mg）を、手法Ｃによって
結合して、加熱イソプロピルエーテル／ヘキサンから結
晶化後、３４３mg（４３％）の表題化合物を生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，３００mHz ，部分的）δ：
０．８９（ｄ，３Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ），１．４
４（ｓ，９Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１５
（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，２Ｈ），３．２２（ｄ，
２Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，１
Ｈ），４．２２（ｑ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），
５．３２（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ）。Ｂ．４−ピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅ
Ｃｙｓ−２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル（３Ｒ，４
Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン 実施例３７Ａの表題化合物（３４０mg）を、手法Ｄによ
って脱保護化した。その結果生じた塩酸塩を、手法Ｃに
よって４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ（２３
６mg）と結合して、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸
エチル／ヘキサン，８０：２０）による精製後、本表題
化合物２４０mg（５１％）を生成した。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６３４（ＭＨ+ ），３６１，
２７４，２４４。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００mHz ，部分的）δ：
０．９４（ｄｄ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．
９０（ｄｄ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０
（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｍ，
１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｑ，１
Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ）
７．３０（ｍ，６Ｈ）。Ｃ．４−（１−ピロリジニル）ピペリジン−１−カルボ
ニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−２Ｓ−アミノ−１−シク
ロヘキシル−（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ− ６−メチ
ルヘプタン ４−ピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙ
ｓ−２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−（３Ｒ，４
Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン（１４９mg）
を、手法Ａによって、ピロリジンで還元アミノ化して、
シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノー
ル，８０：２０）後、１５０mgの表題化合物を生成し
た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６８８．７（ＭＨ+ ），３２
８．３，３００．３。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００mHz ，部分的）δ：
０．９４（ｄ，６Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．５
５（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄ
ｄ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，
１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，１
Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，７Ｈ）。 つぎに、手法Ｂによって、遊離アミンをその塩酸塩に転
化して、１４５mg（８３％）の塩を淡黄色粉末として生
成した。実施例３８ 沃化４−トリメチルアンモニオピペリジン−１−カルボ
ニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロ
ピルエステル ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈ
ｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステ
ル（１００mg）を２５℃で３．５mlのアセトニトリルに
溶解し、１９μｌ（２当量）の沃化メチルで処理した。
４５分後、溶液を蒸発させ、固体残渣を濾紙上でエチル
エーテルで洗浄し、脱水して、１０９mgの無色固体を生
成した。 ＨＰＬＣ（６０／４０）：１．４１分（２７％，ｉｏｄ
ｉｄｅ）及び２．４６分（７０％）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００mHz ，ＣＨ3 ＯＨ−ｄ４，部分
的，ppm)）δ：１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Hz），
２．１３（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，９Ｈ），４．１
２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Hz），５．００（ｓｅｐｔｅ
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Hz）。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅ
ｎｓｉｔｙ）：６７６．３（２００，Ｍ ｆｏｒ ｔｈ
ｅ ｃａｔｉｏｎ）。 実施例１〜３８の化合物を、３６〜３７ページに記載さ
れているレニン阻害検定を用いてｐＨ７．４で、ヒト血
様レニン活性の阻害に関して試験した。全化合物が、５
０ナノモル未満のＩＣ50を示した。実施例６Ｂ／６Ｃの
手法を用いて、ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステルを
適切なスタチン（欧州特許第３３２００８号，実施例１
２及び実施例１３）に、ＯＭｅＴｙｒをＳＭｅＣｙｓに
置き換えて、その後実施例３０の手法を用いて、以下の
類似化合物を合成した。
【表１】 実施例１１の手法を用いて、ＯＭｅＴｙｒを適当なアミ
ノ酸に置き換えて、以下の類似化合物を調整した：
【表２】 実施例６の手法を用いて、ＯＭｅＳｅｒをＳＭｅＣｙｓ
に、ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステルを適切なｎｏ
ｒＣＳｔａアミド（実施例５０）に置換して、以下の類
似化合物を合成した：
【表３】 実施例５０ Ａ．塩酸ｎｏｒＣＳｔａ−２′−アミノメチルピリジル
アミド １５mlの塩化メチレンに溶解した１５０．５mg（０．５
mmol）のＢｏｃ ｎｏｒＣＳｔａ酸（米国特許第４，５
９９，１９８号）の溶液に、５４mg（０．５mmol）の２
−アミノメチルピリジン、６７．５mg（０．５mmol）の
Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール及び１０３mg（０．
５mmol）のジシクロヘキシル−カルボジイミドを順次加
えた。室温で一晩撹拌後、反応混合液を濾過し、蒸発さ
せて脱水した。残渣を酢酸エチルに溶解し、濾過して、
その結果生じた溶液を飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液及びブラ
インで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4 で脱水して、２５６mgの
表題化合物のＢｏｃ誘導体を気泡体として生じ、これ
を、手法Ｄによって、２００mgの表題物質に気泡体とし
て転化した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）（部分的）：８．１０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Hz）。 Ｂ．前述の手法によって、以下の類似化合物を、適切な
アミンを用いて調整した。
【表４】 実施例６の手法を用いて、ＯＭｅＳｅｒをＳＭｅＣｙｓ
に、ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステルを適切なｎｏ
ｒＣＳｔａ（実施例５９）に置換して、以下の類似化合
物を合成した。
【表５】 実施例５９ Ａ．塩酸ｎｏｒＣＳｔａ−トランス−２′−トランス−
５′−ジメチルシクロベンチルエステル ２００mgの塩酸ｎｏｒＣＳｔａメチルエステル（米国特
許第４，８１４，３４２号）を１．５ｇのトランス−２
−トランス−５−ジメチルシクロペンタノール中でスラ
リーにした（Ｌ．Ｂｒｅｎｅｒ；Ｈ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎ；
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７，４２，２７０２）。
スラリーを２５℃で無水ＨＣｌガスで飽和し、つぎに９
０°〜１００°に一晩加熱した。室温に冷却後、反応混
合液をエーテルで稀釈し、その結果生じた固体を収集し
て、２１５mgの表題化合物を白色不定形固体として得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）（部分的）：０．９５
（２ｄ′ｓ，６Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），４．０３
（ｔ，１Ｈ）４．２６（ｔ，１Ｈ）。 Ｂ．前述の手法によって、以下の関連物質を、適切なア
ルコールを用いて同様の方法で調整した。
【表６】 実施例６Ｂ／６Ｃの手法を用いて、ｎｏｒＣＳｔａイソ
プロピルエステルを適切なｎｏｒＣＳｔａエステル（実
施例５０）に置換し、その後、実施例３０の手法を用い
て、以下の類似化合物を合成した。
【表７】 実施例３０Ａ／３０Ｂの手法を用いて、４−ピペリドン
を、３−ジメチルアミノアゼチジン又は３−ピペリジノ
アゼチジン（Ｊａｐａｎ；７４，１０９，３６９；Ａ．
Ｇ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ；Ｒ．Ｌｏｋ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．１９７２，３７，３９５３）に置換して、以下の
類似化合物を合成した：
【表８】 実施例１１Ａ〜Ｅの手法を用いて、Ｐｈｅを１−ナフチ
ルアラニンに置換し、そして、実施例１１Ｇの手法を用
いて、ジメルチルアミンをＮ−メチルエタノールアミン
又はＮ−メチル−Ｎ′−ＢＯＣエチレンジアミンに置換
して、以下の類似化合物を合成した：
【表９】 実施例１１の手法を用いて、ＯＭｅＴｙｒを適切なアミ
ノ酸に、工程Ｇにおけるジメチルアミンをピペリジンに
置換して、以下の類似化合物を調製した。
【表１０】 実施例７３ ４−（１−ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニ
ル−３−チエニルアラニン−ＳＭｅＣｙｓ−２Ｓ−アミ
ノ−１−シクロヘキシル−（３Ｒ，４Ｓ）−ジ ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン 実施例３７の手法を用いて、工程ＣにおけるＰｈｅを３
−チエニルアラニンに、ピロリジンをジメチルアミンに
置換して、表題化合物を合成した：1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：２．０９（ｓ，３Ｈ），
２．２４（ｓ，６Ｈ），２．７９（ｄ，３Ｈ），５．８
０（ｍ，１Ｕ），６．１０（ｍ，１Ｈ）。 ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）+ ６６８．４。 実施例６の手法を用いて、ＯＭｅＳｅｒをＳＭｅＣｙｓ
に、ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステルを適当なスタ
チンエステル（実施例５９）に、そして、工程Ｅにおい
ては、ジメチルアミンをピペリジンに置換して、以下の
類似化合物を合成した：
【表１１】 実施例６の手法を用いて、ＯＭｅＳｅｒをＳＭｅＣｙｓ
に、ＰｈｅをＯＭｅＴｙｒ又はヘキサヒドロＰｈｅに、
そしてｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステルを適切なス
タチンエステル（実施例５９）に置換して、以下の類似
化合物を調製した。
【表１２】
【表１３】 実施例８３ ９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル−Ｓ−メチ
ル−Ｌ−システイン 報告された手法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７２，３
７，ｐ．３４０４）に従って、Ｎ−（９−フルオレニル
メチレンオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドとＳ
−メチル−Ｌ−システインを反応させて、表題化合物を
収率９９％で生成した。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）
３５８（２５，Ｍ+ Ｈ），１７９（１００）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，部分的）δ：２．１５
（ｓ，３Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｔ，１
Ｈ），４．４２（ｄ，２Ｈ），４．６４（ｑ，２Ｈ），
４．７０（ｄ，１Ｈ）。実施例８４ Ｘ式（式中、Ｒ4 ＝ＣＨ2 ＳＣＨ3 ，Ｒ5 シクロヘキシ
ル、そしてＲ6 ＝（１Ｒ）−ヒドロキシ −３−メチル
ブチル）の化合物 Ｎ−（９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル）−
Ｓ−メチル−Ｌ−システイン（２．２０ｇ）と２（Ｓ）
−アミノ−１−シクロヘキシル−（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタン（１．５０ｇ）を、一般
手法Ｃ（上記）によって結合させ、その粗製物質を酢酸
エチルで微粉砕して、２．４ｇのＦＭＯＣ−保護ジペプ
チドを生成し、これをメタノール（３５ml）に溶解し
た。０℃で大量過剰量のジメチルアミンを加え、その結
果生じた混合液を脱保護が完了するまで（３時間）２５
℃で撹拌した。蒸発させて無色固体を生成し、これをヘ
キサンで洗浄して、脱水し、表題物質を生成した（１．
１５ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，部分的）δ：０．８６
（ｄ，３Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ），２．１１（ｓ，
３Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，１
Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，１
Ｈ），４．２７（ｄｔ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１
Ｈ）。 微粉砕溶剤を適宜変えるか、あるいは微粉砕を適当な溶
剤系におけるシリカゲル上でのクロマトグラフィに代え
た以外は、ほぼ同様の方法で、一般式Ｘの以下の化合物
を、ＦＭＯＣ−Ｓ−メチルシステインを必要なアミンと
結合させることによって調製した。
【表１４】 実施例８９ ２Ｓ−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ）−３（Ｒ），４
（Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メチル−１−フェニルヘプ
タン ６５０mlのエチルエーテルに溶解した３（Ｓ）−（Ｂｏ
ｃ−アミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チロニトリル（米国特許第４，５９９，１９８号）（５
０ｇ）の溶液を、還流させながら、６００mlの２．０Ｍ
臭化イソブチルマグネシウムで滴下処理し、その混合液
を還流させながら１時間撹拌した。混合液を氷上に注ぎ
出して、エテールで抽出し、脱水、濃縮後、対応するイ
ソブチルケトンが油として得られたが、これを放置して
結晶化した。ＴＨＦ（１ｌ）とエタノール（０．２５
ｌ）を加え、その溶液を、０℃で、１９．２ｇのＮａＢ
Ｈ4で処理した。一晩撹拌した後、混合液を一部濃縮
し、１ｌの氷水中に注ぎ入れて、１０％クエン酸水溶液
で処理し、その溶液を酢酸エチルで繰り返し抽出した。
有機層を飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液で洗浄し、脱水して、
５８ｇの無色固体を生成し、これを１：４酢酸エチル・
ヘキサンから結晶化した。その固体を同一溶剤から再結
晶化して、２０．３ｇの表題物質を生成した。融点１３
９〜１４０℃。 〔α〕D 20−５６．４°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3 ）。実施例９０ ２（Ｓ）−アミノ−３（Ｒ），４（Ｓ）−ジヒドロキシ
−６−メチル−１−フェニルヘプタン 前記実施例の物質（６．０ｇ）を０℃でトリフルオロ酢
酸（２５ml）中に溶解し、この温度で２０分撹拌して、
濃縮した。残渣を５mlの４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサンに溶
解し、溶液を蒸発して、無色固体を生じたが、これは表
題塩酸塩及び対応するトリフルオロアセトアミド誘導体
を含有した。２．０９ｇの表題物質を、無色固体として
生成した。 ＦＡＢ−ＭＳ ２３８（１００％、Ｍ+ ＋Ｈ）。実施例９１ ４−ケトピペリジン−１−カルボニル−ｐヨードＰｈｅ 手法Ｄの条件に従って、１．４５ｇの４−ケトピペリジ
ン−１−カルボニル−ｐ−ヨードＰｈｅベンジルエステ
ルは、１．４５ｇの無色固体を生じたが、これをシリカ
上でクロマトグラフィ処理して精製し、エタノール−ジ
クロロメタン勾配液で溶離して１．０３ｇの表題物質を
生じた。 Ｃｌ−ＭＳ ４１７（Ｍ+ ＋Ｈ）。実施例９２ ４−ケトピペリジン−１−カルボニル−ヘキサヒドロ−
Ｌ−フェニル乳酸 １００mlのＴＨＦ及び５０mlの水に溶解した表題物質の
メチルエステル（９．７ｇ）の溶液を、０℃で、７．８
mlの６Ｎ ＮａＯＨで２時間処理し、濃縮して、２５０
mlの水で希釈して、エーテルで抽出した。水性層を酸性
化し、酢酸エチルで抽出して、無色油を生じ、これを放
置して、結晶化した（８．７３ｇ）。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，部分的）δ：３．６８（ｂ
ｒ，２Ｈ），３．９３（ｂｒ，２Ｈ），５．０７（ｄ
ｄ，１Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ２９８（１００％，Ｍ+ ＋Ｈ）。実施例９３ 塩酸４−ジメルチルアミノピペリジン−１−カルボニル
−Ｏ−ＭｅＴｒｙ 実施例１１Ｅの方法により、１．３６ｇの４−ジメチル
アミノピペリジン−１−カルボニル−Ｏ−ＭｅＴｙｒベ
ンジルエステルを水素添加し、さらに３．２mlの付加１
Ｎ ＨＣｌで同時蒸発して塩酸塩に転化した。残渣をエ
テールで洗浄し、脱水して、表題物質を無色固体として
生成した。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，部分的）２．８２（ｓ，６
Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），
４．４２（ｄｄ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２５２Ｈ），
６．８６（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ）。
【表１５】
【表１６】
【表１７】 実施例１０５ ２．５−ジアザ−５−メチル−ビシクロ−〔４．３．
０〕ノナン ａ）Ｎ−（ｔ−Ｂｏｃ）−３−アリル−４−ピペリドン ４０mlのベンゼンに溶解したＮ−（ｔ−Ｂｏｃ）−ピペ
リドン（６ｇ）及びアリルアルコール（３ｇ）の撹拌溶
液を、４Ａ篩を有するＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分離器と
接続した装置中で、１６時間、還流しながら加熱した。
反応液を室温に冷却し、真空濃縮した。キシレン（５０
ml）を加え、反応液をさらに４時間還流させた。冷却
後、反応液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィ処理（Ａ
ｍｉｃｏｎマトリックスシリカＳＩ（商標），３０μ
Ｍ）して、５．６ｇの表題化合物を生成した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００MHz)δ：１．５０
（ｓ，９Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，
４Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１
Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｍ，２Ｈ），
５．７８（ｍ，１Ｈ）。 ｂ）２−Ｂｏｃ−２，５−シアザ−５−メチルビシクロ
［４．３．０］ノナン 上記化合物（５．６ｇ）をＣＨ2 Ｃｌ2 （６０ml）に溶
解し、−７８℃に冷却して、溶液が青色になるまでオゾ
ンを導入した。その溶液に窒素を通して過剰オゾンを除
去し、つぎに硫化メチル（３ml）を加えた。反応液を室
温に加温して、一晩撹拌し、濃縮した。その粗製油を手
法Ａによってメチルアミンで還元的にアミノ化して、ク
ロマトグラフィ（Ａｍｉｃｏｎ マトリックスシリカＳ
Ｉ（商標）３０μＭ）処理後、７２０mgの表題化合物を
生成した。 （ＣＤ3 ＯＤ，３００MHz δ１．４９（ｓ，９Ｈ），
１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．９
２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．４７
（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，
１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２
Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，１
Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ２４１（ＭＨ+ ），１８５。 ｃ）２．５−ジアザ−５−メチル−ビシクロ〔４．３．
０〕ノナン 上記化合物を、手法Ｄによって脱保護化して、表題化合
物を二塩酸塩として生成した。実施例１０６ ４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン ａ）Ｂｏｃ−（４−ホルミル）ピペリジン ７５mlのドライＴＨＦに溶解した塩化メトキシメチルト
リフェニルホスホニウム（９．６ｇ）の撹拌溶液に、
３．５ｇのテルト−ブトキシドカリウムを加えた。その
溶液を２時間撹拌して、５．６ｇのＮ−ｔ−ＢＯＣ−４
−ピペリドンを加えた。１６時間撹拌後、褐色の反応混
合液を１Ｎ ＮａＯＨで急冷し、酢酸エチルで希釈し
て、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで抽出して、脱
水（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。残渣をエテール／ヘキ
サン（１：１）で微粉砕し、濾過して固体を除去した。
母液を濃縮し、精製（Ａｍｉｃｏｎ マトリックスシリ
カＳＩ（商標），３０μＭ）して、５．１ｇのメチレノ
ールエーテルを生成した。この物質を４０mlのＴＨＦに
溶解して、２mlの濃ＨＣｌを加えた。反応液を１時間撹
拌し、酢酸エチルで希釈して、０．５Ｎ ＮａＯＨ及び
ブラインで抽出し、脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）して、濃縮し
た。精製（Ａｍｉｃｏｎ マトリックスシリカＳＩ（商
標），３０μＭ）して、３．９０ｇの表題化合物を生成
した。1 Ｈ ＭＮＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００MHa)δ：１．４３
（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，
２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２
Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ）。 ｂ）ＢＯＣ−（４−（ジメチルアミノメチル））ピペリ
ジン 手法Ａによって、６５２mgの上記化合物を塩酸ジメチル
アミンで還元的にアミノ化して、６５６mgの表題化合物
を生成した。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００MHz)δ：１．１２
（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．６６（ｍ，
１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄ，２
Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），
４．１０（ｍ，２Ｈ）。 ｃ）４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン 手法Ｄによって、３４６mgの上記化合物を脱保護化し
て、表題化合物の二塩酸塩を生成した。実施例１０７ ４−（１−ピペリジンノメチル）ピペリジン 実施例１０６ｂに記載の手法によって、６３８mgのＮ−
ｔ−Ｂｏｃ−（４−ホルミル）ピペリジンをピペリジン
で還元的にアミノ化し、脱保護化して、表題化合物を生
成した。実施例１０８ ４−（Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル）アミノメチル）ピペリジ
ン ａ）１−ベンジル−４−（Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル）アミ
ノメチル）ピペリジン １−ベンジル−４−ホルミルピペリジン（１．１３ｇ）
と１ｇの４Ａ篩を３０mlのベンゼンとメタノールの２：
１混合液に０℃で加えた。メチルアミンガスを、１５分
間、散布管で系内に導入した。その溶液を、０℃でさら
に３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をメタノール
に溶解し、０℃に冷却して、ＮａＣＨＢＨ3 （７００m
g）を一度に加えた。その混合液を室温に暖めて、３時
間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した後、
混合液を濃縮して、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯ
Ｈ及びブラインで抽出し、脱水（Ｋ2 ＣＯ3 ）して、濃
縮し、１．２０ｇの黄色油を得た。この粗製アミンをジ
オキサン／水の２：１混合液中に溶解し、ジーテルトー
ブチル−ジカルボネート（１．１２ｇ）を加えた。溶液
のｐＨを、１Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ１０〜１１に保
持した。２時間後、ジオキサンを真空除去し、残渣を２
×酢酸エチルで抽出した。併合された有機層を１Ｎ Ｎ
ａＯＨ及びブラインで洗浄し、脱水（Ｋ2 ＣＯ3 ）し
て、濃縮した。精製（Ａｍｉｃｏｎ マトリックスシリ
カＳＩ（商標），３０μＭ）して、０．８０ｇの表題化
合物を生成した。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００MHz)δ：１．３２
（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｍ，
２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３
Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，２Ｈ），
３．４９（ｓ，２Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：３１９（ＭＨ+ ）。 ｂ）４−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ（Ｎ−メチル）アミノメチ
ル）ピペリジン 上記化合物（０．８０ｇ）を１０mlのメタノールに溶解
し、３７５mgのパラジウムブラックを含有するメタノー
ル中に溶解した５％蟻酸溶液５０mlに加えた。反応液を
窒素中で３６時間撹拌し、濾過、濃縮した。残渣を酢酸
メチル中に取り出し、１Ｎ ＮａＯＨ及びブラインで抽
出し、脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、濃縮して、０．５９ｇ
の表題化合物を無色油として生成した。1 ＨＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，３００MHz)δ：１．１４
（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｍ，
２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｔ，２
Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），
３．１２（ｍ，２Ｈ）。実施例１０９ ａ）４−（２−（４−モルホリノ）エチル−１−Ｎ−メ
チルアミノ）−（２Ｒ）ベンジルコハク酸１−モノベン
ジルエステル ２（Ｒ）−ベンジルスクシネート １−モノベンジルエ
ステル（７００mg）と４−（２−（Ｎ−メチル）−アミ
ノエチル）モルホリノ（３７２mg）を、手法Ｃによって
結合させて、５１８mgの表題化合物を生成した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００MHz ，部分的）δ：
２．４０（ｍ，４Ｈ），２．５０（４Ｈ），２．９０
（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，
１Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），５．１０（ＡＢｑ，２
Ｈ），７．２０（ｍ，１０Ｈ）。 ｂ）４−（２，５−ジアザ−５−メチル−ビシクロ
〔４．３．０〕ノナン）−（２Ｒ）−ベンジルコハク酸
１−モノベンジルエステル 手法Ｃによって、２，５−ジアザ−５−メチル−ビシク
ロ〔４．３．０〕ノナン（３９０mg）と２（Ｒ）−ベン
ジルコハク酸 １−モノベンジルエステル（５５１mg）
を結合させて、３６０mgの表題化合物を生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００MHz ，部分的）δ：
１．３６（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，５Ｈ），２．３
０（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８０
（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，
１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１
Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ）。 前述の手法を用いて、適切なアミンを２（Ｒ）−ベンジ
ルコハク酸 １−モノベンジルエステルと結合させて、
以下の類似化合物を調整した。
【表１８】 実施例１１７ （２，５−ジアザ−５−メチル−ビシクロ〔４．３．
０．〕ノナン）−１−カルボニル−Ｐｈｅ／ベンジルエ
ステル Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステルイソシアネート
（２９０mg）及びトリエチルアミン（３０５μｌ）を、
０℃で、１０mlのＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解して、２，５−ジ
アザ−５−メチル−ビシクロ〔４．３．０．〕ノナン
（２３０mg）を加えた。その溶液を２５℃に加温し、１
６時間撹拌した。その混合液を酢酸エチルで希釈し、１
Ｎ ＮａＯＨ及びブラインで抽出して、脱水（Ｋ2 ＣＯ
3 ）した。精製（ＡｍｉｃｏｎマトリックスシリカＳＩ
（商標），３０μＭ）して、２１０mgの表題化合物を生
成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００MHz ，部分的）δ：
１．３８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．２
２（ｓ，１．５Ｈ），２．２３（ｓ，１．５Ｈ），２．
９８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），４．７７
（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），５．１５（ＡＢ
ｑ，２Ｈ）。実施例１１８ ａ）（２，５−ジアザ−５−メチル−ビシクロ〔４．
３．０．〕ノナン）−１−カルボニル−Ｐｈｅ 前記実施例の物質を水素添加した（Ｈ2 ，４５psi ，Ｐ
ｄ（ＯＨ）2 ，メタノール，０．９５当量のＨＣｌ水溶
液）。５時間後、混合液を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（商
標））に通して濾過し、濃縮して、１７０mgの粗製酸を
生成し、これをさらに精製せずに用いた。 ｂ）４−（２，５−ジアザ−５−メチル−ビシクロ
〔４．３．０．〕ノナン）−２Ｒ−ベンジルスクシネー
ト 上記手法を用いて、４−（２，５−ジアザ−５−メチル
−ビシクロ〔４．３．０．〕ノナン）−２Ｒ−ベンジル
コハク酸１−モノベンジルエステルを水素添加して、表
題化合物を生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，３００MHz ，部分的）δ：
２．００（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，４Ｈ），２．９
８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），７．２７
（ｍ，５Ｈ）。 ｃ）４−（２−（４−モルホリノ）エチル−１−Ｎ−メ
チルアミノ）−２Ｒ−ベンジルスクシネート 上記手法を用いて、１−ベンジル４−（２−（４−モル
ホリノ）エチル−１−Ｎ−メチルアミノ）−２Ｒ−ベン
ジルスクシネートを水素添加して、表題化合物を生成し
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００MHz ，部分的）δ：
２．４７（ｄｄ，１Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），３．
０７（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．８１
（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，
２Ｈ），７．２２（ｍ，５Ｈ）。
【表１９】 実施例１２５ ４−（４−（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−（Ｎ−メチル）アミノメ
チル）ピペリジン）−２Ｒ−ベンジルスクシネート １−ベンジル４−（４−（ＢＯＣ−（Ｎ−メチル）アミ
ノメチル）ピペリジノ）−２Ｒ−ベンジルスクシネート
（３１０mg）を水素添加し（Ｈ2 ，４５psi ，Ｐｄ（Ｏ
Ｈ）2 ，メタノール）、その混合液を珪藻土（Ｃｅｌｉ
ｔｅ（商標））に通して濾過し、濃縮して、表題化合物
（１９０mg）を生成し、これをさらに精製せずに用い
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，３００MHz ，部分的）δ：
１．１２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），２．３
９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７２
（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，
１Ｈ）。実施例１２６ ａ）４−（４−Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル）アミノメチル）
ピペリジノ）−２Ｒ−ベンジルスクシネート−ＳＭｅＣ
ｙｓ−２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル −（３
（Ｒ），４（Ｓ））−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ン 手法Ｃによって、４−（４−（Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル）
アミノメチル）ピペリジノ）−２Ｒ−ベンジルスクシネ
ート（１８０mg）と、ＳＭｅＣｙｓ−２（Ｓ）−アミノ
−１−シクロヘキシル−（３（Ｒ），４（Ｓ））−ジヒ
ドロキシ−６−メチルプタン（１７６mg）を結合して、
表題化合物を生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，３００MHz ，部分的）δ：
０．８８（ｄ，３Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ），２．１
２（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８２
（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，
１Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，５
Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ７６１（ＭＨ+ ），３４５。
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】 実施例１５９ ４−（４−（Ｎ−メチルアミノメチル）ピペリジノ）−
２Ｒ−ベンジルスクシネート−ＳＭｅＣｙｓ−２Ｓ−ア
ミノ−１−シクロヘキシル−（３Ｒ，４Ｓ）− ジヒドロ
キシ−６−メチルヘプタン ４−（４−（Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル）アミノメチル）ピ
ペリジノ−２Ｒ−ベンジルスクシネート−ＳＭｅＣｙｓ
−２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−（３Ｒ，４Ｓ）
−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン（１５６mg）を手
法Ｄによって脱保護化して、表題化合物（１６７mg）を
生成した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，３００MHz ，部分的）０．
８７（ｄ，３Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ），２．１２
（ｓ，１．５Ｈ），２．１３（ｓ，１．５Ｈ），２．８
２（ｄ，３Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），４．３５
（ｍ，１Ｈ）。 ＦＡＢ ＭＳ（ｍ／ｅ）：６６１．６（ＭＨ+ ），３０
１．３。 以下の実施例〔１６０〜１９７〕は、一般手法Ａによっ
て、適切なアミンで適切なトリペプチドケトンの還元的
アミノ化を行うことによって調製した。
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【表４０】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
【表４５】
【表４６】
【表４７】
【表４８】
【表４９】
【表５０】 実施例２２０ ２Ｓ−（２（Ｓ）−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−３−シク
ロヘキシル−１（Ｒ）−ヒドロキシ）プロプ−１−イル
−５（Ｒ）−メチルテトラヒドロフラン 実施例２１６の化合物（８７０mg）を１４mlのＣＨ2 Ｃ
ｌ2 及び１４mlの飽和重炭酸ナトリウム中に溶解した。
その溶液を０℃に冷却し、沃素（６８０mg）を一度に加
えた。３０分間撹拌後、亜硫酸水素ナトリウムを加え、
つぎに５０mlのエーテルを加えた。有機層を飽和重炭酸
ナトリウム、ブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し
て、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（Ａｍｉｃｏ
ｎマトリックスシリカＳＩ（商標），３０μＭ）で精製
して、１．０１ｇの第一沃化物を生じた。この物質（１
５０mg）を１．５mlの１，３−ジメチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンに溶解
し、２４mgのＮａＢＨ4 を加えた。２５℃で５日間撹拌
後、混合液をエーテルで希釈し、水（３×）、ブライン
で洗浄して、脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。フラッ
ュクロマトグラフィ（Ａｍｉｃｏｎマトリックスシリカ
ＳＩ（商標），３０μＭ）によって精製して、１０１mg
の表題化合物を生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００MHz ，部分的）δ：
０．９０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ），１．５
２（ｓ，９Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．８１
（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，
１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，１
Ｈ）。実施例２２１ ２Ｓ−（２（Ｓ）−アミノ−３−シクロヘキシル−１
（Ｒ）−ヒドロキシ）プロプ−１−イル−５（Ｒ）−メ
チルテトラヒドロフラン 前述の実施例の物質（１６０mg）を、手法Ｄによって、
脱保護して、１３０mgの表題化合物を生成した。
【表５１】
【表５２】 実施例２２６ ＳＭｅＣｙｓ−２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル
−（３（Ｒ），４（Ｓ））−ジヒドロキシ−５−シクロ
ペンチルペンタン ａ）Ｂｏｃ−ＳＭｅＣｙｓ−２（Ｓ）−アミノ−１−シ
クロヘキシル−（３（Ｒ），４（Ｓ））−ジヒドロキシ
−５−シクロペンチルペンタン Ｂｏｃ−ＳＭｅＣｙｓ（２５４mg）と２Ｓ−アミノ−１
−シクロヘキシル−（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−５
−シクロペンチル−ペンタン（３００mg）を、手法Ｃに
よって結合し、その物質を結晶化によって、イソプロピ
ルエーテル／ヘキサンから精製して、２５４mgの表題化
合物を生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００MHz ，部分的）δ：
１．４４（ｓ，９Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），２．１
５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．８２
（ｄ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，
１Ｈ），４．２３（ｑ，１Ｈ），４．３９（ｄｔ，１
Ｈ），５．３７（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ）。 ｂ）ＳＭｅＣｙｓ−２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキ
シル−（３（Ｒ），４（Ｓ））−ジヒドロキシ−５−シ
クロペンチルペンタン Ｂｏｃ−ＳＭｅＣｙｓ−２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキ
シル−（３（Ｒ），４（Ｓ））−ジヒドロキシ−５−シ
クロペンチル−ペンタン（２４５mg）を２mlのＣＨ2 Ｃ
ｌ2 に溶解して、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸
（２．５ml）を加え、反応液を０℃で１時間撹拌した。
混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解して、０．５
Ｎ ＮａＯＨ、ブラインで抽出し、脱水（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）して、濃縮し、１７３mgの表題化合物を生成し
た。実施例２２７ ＳＭｅＣｙｓ−２（Ｓ）−アミノ−１−（２−チエニ
ル）−（３（Ｒ），４（Ｓ））−ジヒドロキシ−６−メ
チルヘプタン ２Ｓ−アミノ−１−（２−チエニル）−（３（Ｒ），４
（Ｓ））−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン（１６３
mg）を、手法Ｃによって、Ｂｏｃ−ＳＭｅＣｙｓと結合
し、実施例２２６Ｂの手法によって脱保護して、表題化
合物（１１７mg）を生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００MHz ，部分的）δ：
０．８６（ｄ，３Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ），１．９
９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄｄ，１Ｈ），２．９１
（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｄ，１Ｈ），３．５７（ｄ
ｄ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１
Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１
Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ）。実施例２２８ ＳＭｅＣｙｓ−８（Ｓ）−アミノ−９−シクロヘキシル
（６（Ｓ），７（Ｒ））−ジヒドロキシ−１−ノネン ８（Ｓ）−アミノ−９−シクロヘキシル−（６（Ｓ），
７（Ｒ））−ジヒドロキシ−１−ノネン（１４２mg）
を、手法Ｃによって、Ｂｏｃ−ＳＭｅＣｙｓと結合さ
せ、実施例２２６Ｂの手法によって脱保護して、表題化
合物（９４mg）を生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００MHz ，部分的）δ：
１．００（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄｄ，１Ｈ），２．
９８（ｄｄ，１Ｈ），３．１８（ｔ，１Ｈ），３．２６
（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ），４．２８（ｄ
ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｍ，２
Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ）。 ＦＡＢ ＭＳ ３７３（ＭＨ+ ）。実施例２２９ ４−（４−ピペリドン）−２（Ｒ）−（２−チエニルメ
チル）スクシネート ２（Ｒ）−（２−チエニルメチル）コハク酸１−モノベ
ンジルエステルを、３−（２−チエニル）プロピオン酸
に対してＰｌａｔｔｎｅｒ等（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，３１，２２７７（１９８８））の手法を適用する
ことによって調製し、手法Ｃによって４−ピペリドン１
水和物と結合させて、そのモノアミド／モノエステル物
質を、実施例１２５の手法によって水素添加して、表題
化合物を生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００MHz ，部分的）δ：
２．５６（ｄｄ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），
３．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），６．
８２（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．１３
（ｄ，１Ｈ）。実施例２３０ ４−（４−ピペリドン）−２（Ｒ）−（４−ヨードフェ
ニルメチル）−スクシネート ２（Ｒ）−（４−ヨードフェニルメチル）−コハク酸１
−モノベンジルエステルを、Ｐｌａｔｔｎｅｒ等（Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，２２７７（１９８８））の
手法を３−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸にあて
はめることによって調製し、手法Ｃによって４−ピペリ
ドン１水和物と結合させ、その物質を、実施例１２５の
手法によって水素添加して、表題化合物を生成した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００MHz ，部分的）δ：
２．７０（ｍ，２Ｈ），３．１２（２２，１Ｈ），３．
２３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７３
（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，
２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ）。実施例２３１ ４−（４−ピペリドン）−２Ｒ−（３−チエニルメチ
ル）−スクシネート ２（Ｒ）−（３−チエニルメチル）−コハク酸１−モノ
ベンジルエステルを、３−（３−チエニル）プロピオン
酸にＰｌａｔｔｎｅｒ等（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３
１，２２７７（１９８８））の手法をあてはめることに
よって調製し、手法Ｃによって４−ピペリドン１水和物
と結合させて、実施例１２５の手法によって水素添加し
て、表題化合物を生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００MHz ，部分的）δ：
２．７３（ｄｄ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ），
３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．
９５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），６．９９
（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ）。実施例２３２ 沃化４−（４−トリメチルアミノ−１−ピペリジノ）−
２Ｒ−ベンジルスクシネート−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣ
Ｓｔａイソプロピルエステル ４−（４−ジメチルアミノ−１−ピペリジノ）−２Ｒ−
ベンジルスクシネート−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａ
イソプロピルエステル（４２０mg）を、実施例３８に記
載された手法によって、表題化合物（３２０mg）に転化
した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００MHz ，部分的）δ：
１．２３（ｄ，６Ｈ），２．１０（ｓ，１．５Ｈ），
２．１２（ｓ，１．５Ｈ），３．０７（ｓ，４．５
Ｈ），３．０９（ｓ，４．５Ｈ），３．６０（ｍ，１
Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ）。 ＦＡＢ ＭＳ ６７５（ＭＨ+ ），２５６。実施例２３３ 塩酸Ｓ−メチルシステインｔ−ブチルエステル １３．５ｇのＳ−メチルシステイン、１２０mlのジオキ
サン及び１０mlの濃硫酸の混合液を０℃に冷却して、イ
ソブチレン（約５０ml）を加えた。容器を密封して、混
合液を２５℃で１６時間振盪し、酢酸エチル、氷及び８
０mlの６Ｎ ＮａＯＨの混合液中に注ぎ入れた。層を分
離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層はブライ
ンで抽出して、脱水し、濃縮して、８．５ｇの黄色油を
得た。エーテル（１１０ml）を加え、つぎに９mlの４Ｍ
ＨＣｌ−ジオキサンを加えた。その結果生じた固体を
濾過し、エーテルで洗浄して、表題物質を固体として生
成した。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，部分的）δ：１．５３（ｓ，９
Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，１
Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，１
Ｈ）。実施例２３４ ４−（４−ジメチルアミノピペリジノ）−２（Ｒ）−ベ
ンジルスクシノイル−ＳＭｅＣｙｓ−ｔブチルエステル ４−（４−ジメチルアミノピペリジノ）−２（Ｒ）−ベ
ンジルコハク酸塩酸塩（５．９７ｇ）と塩酸Ｓ−メチル
システインｔ−ブチルエステルを、一般手法Ｃによって
結合して、２．９７ｇの表題物質を透明油として生成し
た。 ＦＡＢ−ＭＳ ４９２（１００％，Ｍ+ ＋Ｈ）。1 Ｈ ＮＭＲ１．３８及び１．３９（ｓ，９Ｈ ｔｏｔ
ａｌ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．１９及び２．２０
（ｓ，６Ｈ ｔｏｔａｌ），３．８０（ｍ，２Ｈ），
４．５５（ｍ，２〜３Ｈ），７．１〜７．３（ｍ，５
Ｈ）。実施例２３５ 塩酸４−（４−ジメチルアノミピペリジノ）−２（Ｒ）
−ベンジルスクシノイル−ＳＭｅＣｙｓ ２．６７ｇの４−（４−ジメチルアノミピペリジノ）−
２（Ｒ）−ベンジルスクシノイル−ＳＭｅＣｙｓ−ｔ−
ブチルエステルを、一般手法Ｄによって、表題物質
（２．９８ｇ）に転化した。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，部分的）δ：２．０９及び２．
１０（ｓ，３Ｈ ｔｏｔａｌ）２．８４（ｓ，６Ｈ ｔ
ｏｔａｌ），７．２４〜７．４０（ｍ，５Ｈ）。実施例２３６ ４−（１−ピペリジノ）ピペリジン−１−カルボニル−
Ｐｈｅベンジルエステル １５mlのジクロロメタンに溶解したフェニルアラニンベ
ンジルエステル（１０mmol）の溶液を、ジクロロメタン
（１５ml）に溶解した１．３４ｇのイミダゾール及び
１．７５ｇのカルボニルジイミダゾールの０℃溶液に滴
下添加し、その混合液を２５℃で１時間撹拌した。２．
２７ｇの４−（１−ピペリジノ）ピペリジンを加え、そ
の混合液を２４時間撹拌して、酢酸エチルで希釈し、そ
の溶液を１Ｎ ＮａＯＨ及びブラインで抽出して、脱水
し、濃縮して、油を生成し、これをシリカ上でクロマト
グラフィ処理しトリエチルアミンを含有するエタノール
−ジクロロメタン勾配液で溶離して、３．６９ｇの表題
物質を油として生成した。 ＦＡＢ−ＭＳ ４５０（１００％，Ｍ+ ＋Ｈ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，部分的）δ：３．１０
（ｄ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｍ，
２Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｄ，１
Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，１０Ｈ）。 上記の手法を用いて、適切なアミノ酸エステル又は置換
乳酸エステル、及び適切な第２アミンから、以下の実施
例を調製した。アミン成分の一方又は両方とも酸付加塩
形態であってもよく、この場合、１当量の酸付加塩当り
１当量のトリエチルアミンを付加的に用いた。
【表５３】 実施例２４０ 塩酸ヘキサヒドロフェニルアラニンベンジルエステル ８５mlのジクロロメタンに溶解したＢｏｃ−ヘキサヒド
ロフェニルアラニン（１０ｇ）及びトリエチルアミン
（５．４ml）の溶液を、＜５℃で、ベンジルクロロホル
メート（５．５ml）及びジメチルアミノピリジン（４５
０mg）で順次処理した。２５℃で３０分間撹拌後混合液
を５００mlのジクロロメタンで希釈し、その結果生じた
溶液をＮａＨＣＯ3 水溶液、１Ｎ ＨＣｌ，１Ｎ Ｎａ
ＯＨ及びブラインで抽出し、脱水して、濃縮し、１２．
２ｇの無色油を生成した。この物質を１５mlのジクロロ
メタンに溶解し、２５℃で９５mlの４．７Ｍ ＨＣｌ−
ジオキサンで１時間処理し、濃縮して、その結果生じた
固体をエーテルで洗浄して、９．２５ｇの表題物質を無
色固体として得た。実施例２４１ ４−ケトピペリジン−１−カルボニル−ヘキサヒドロフ
ェニルアラニン ４０mlのメタノール及び４mlの酢酸に溶解した表題物質
のベンジルエステル（４．４５ｇ）の溶液を、５０psi
水素圧下で、１０％パラジウム−オン−カーボン４５０
mgを用いて、２０分間振盪した。触媒を濾過し、濾液を
濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液を水
（３×）で洗浄して、脱水し、濃縮して、表体物質
（３．４１ｇ）を無色気泡体として生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，部分的）δ：２．５０
（ｔ，４Ｈ）３．７１（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｍ，１
Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），ａｎｄ ７．６（ｂｒ，
１Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ２９７（１００％，Ｍ+ ＋
Ｈ）。実施例２４２ ４−（１−ピロリジノ）ピペリジン−１−カルボニル−
ヘキサヒドロ−Ｌ−フェニルアラニン ２０mlの０．２２Ｍ ＨＣｌ水溶液に溶解した４−（１
−ピロリジノ）ピペリジン−１−カルボニル−Ｌ−Ｐｈ
ｅ（１．５ｇ）の溶液を、５０psi の水素圧下で３時
間、１０％ロジウム−オン−カーボン１ｇを用いて、振
盪した。触媒を濾し取り、濾液を濃縮して、残渣をエー
テルで洗浄し、脱水して、表題物質を無色固体として生
成した（１．０７ｇ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ ４．７６分
（３０／７０，１００％）。類似の方法で以下の化合物
を調製した。
【表５４】 実施例２４６ ４−（１−ピロリジノ）ピペリジン−１−カルボニル−
Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル ４−ケトピペリジン−１−カルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル（米国特許第４，３１４，３４
２号）を、一般手法Ａ（上記）によって、ピロリジンで
還元的にアミノ化し、エタノール−ジクロロメタン勾配
液中でクロマトグラフィによって精製して、表題物質を
無色固体として生成した（３．８ｇ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ４１０（Ｍ+ ＋Ｈ，１００％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，部分的）δ：２．５４
（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｄｑ，２Ｈ），３．０９
（ｄ，２Ｈ），３．８２（ｄｍ，２Ｈ），４．８５
（ｍ，１Ｈ），５．１及び５．１７（ｄ，１Ｈ ｅ
ａ．），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１５〜７．４
（ｍ，ｃａ １０Ｈ）。
【表５５】 実施例２５１ ４−（１−ピロリジノ）ピペリジン−１−カルボニル−
Ｌ−フェニルアラニン ４−（１−ピロリジノ）ピペリジン−１−カルボニル−
Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（３．７ｇ）
を、１．１当量の１Ｎ ＨＣｌを含有する１５ml水に溶
解し、その結果生じた溶液を、３７５mgの１０％パラジ
ウム−オン−カーボンとともに、１時間振盪した。濾過
し、濃縮して、残渣をエーテルで洗浄し、脱水して、表
題化合物を無色固体として生成した（２．７９ｇ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ３４３（Ｍ+ ＋Ｈ，４０％），１５５
（６０％），１１．９（１００％）。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，部分的）δ：（ＤＳＳ）１．４
（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ），３．２５（ｄ
ｄ，１Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２
Ｈ），４．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．２５〜７．４
（ｍ，５Ｈ）。 同様の方法で、以下の塩酸塩を、対応するベンジルエス
テルから調製した。
【表５６】 実施例２５６ １（Ｓ）及び１（Ｒ）２（Ｒ）−アミノ−３−シクロヘ
キシル−１−（２−チアゾリル）−１−プロパノール ＲｙｏｎｏとＷｅｌｌｅｒ（欧州特許第３３７，２９５
号／欧州特許第３４１，４８１号）の手法を用いて、２
（Ｓ）−（ブトキシカルボニルアミン）−０−３−シク
ロヘキシル−１−プロパナルを２−リチオチアゾールと
縮合させて、その物質を、異性体の分離を伴わない、酢
酸エチル−ヘキサン中でのシリカゲル上クロマトグラフ
ィによって精製して、表題物質のＢｏｃ類似体を収率６
６％で生成した。この混合物を、手法ＤによってＨＣｌ
−ジオキサンで脱保護化し、その物質をさらに、１Ｎ
ＮａＯＨ／酢酸エチル間の分配、分配、脱水そして有機
層の濃縮によって、遊離塩基に転化した（９７％）。
５．８５ｇのこの混合物を１：１：２００の濃ＮＨ4 Ｏ
Ｈ／ＥｔＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2 中の充填された２００ｇの
シリカゲル上でクロマトグラフィ処理し、各々１Ｌの
１：１：２００、１：２：２００、１：４：２００、
１：８：２００及び１：１６：２００濃ＮＨ4 ＯＨ／Ｅ
ｔＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2 で溶離した。より速く動く（極性
が低い）異性体（３．２ｇ）、及びゆっくり動く／極性
の高い異性体（０．５７ｇ）、並びに混合物（１．７５
ｇ）が得られた。 低極性異性体：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，部分的）
δ：３．４１（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３．４Hz），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Hz），
７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Hz）。 高極性異性体：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，部分的）
δ：３．２８（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３．２Hz），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Hz），
７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Hz）。 これらの物質を別々にそれらの対応するＮ−ｔ−Ｂｏｔ
誘導体に転化して、そのＴＬＣ行動を比較した：低極性
表題物質は、低極性Ｂｏｃ誘導体を生じ、したがって、
この低極性Ｂｏｃ誘導体はこの立体配置を有するとされ
ているため（欧州特許第３３７２９５号）２（Ｓ），１
（Ｒ）配置をとると考えられた。この手法によって、以
下の化合物も調製した。
【表５７】
【表５８】 実施例２６５ ２（Ｓ）−〔４−（４−ジメチルアミノピペリジノ）−
２（Ｒ）−ベンジルスクシノイル−Ｓ−メチルシステイ
ニルアミノ〕−３−シクロヘキシル−１（Ｒ） −（２−
イミダゾイル）−１−プロパノール 実施例１４８の化合物（１１９mg）を５０psi 水素圧下
で、０．３４mlの１ＮＨＣｌを含有する１０mlの水中
で、２００mgの２０％（Ｐｄ（ＯＨ）2 −オン−カーボ
ンとともに、２４時間振盪した。濾過し、濃縮し、エー
テルで微粉砕して、表題物質を二塩酸塩として生成した
（６５mg）： ＦＡＢ−ＭＳ ６４１（Ｍ+ ＋Ｈ，２０％），３０９
（２０），１５５（６５），１９９（１００）。実施例２６６ ２（Ｓ）−〔４−（４−ジメチルアミノピペリジノ）−
２（Ｒ）−ベンジルスクシノイル−Ｓ−メチルシステイ
ニルアミノ〕−３−シクロヘキシル−１（Ｓ） −（２−
イミダゾイル）−１−プロパノール 前記実施例の手法によって、実施例１０４の化合物を表
題物質に転化した。 ＦＡＢ−ＭＳ ６４１（Ｍ+ ＋Ｈ，１００％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，部分的）δ：２．０４及び
２．０６（ｓ，３Ｈｔｏｔａｌ），２．２１及び２．２
３（ｓ，６Ｈ ｔｏｔａｌ），３．６２（ｍ，２Ｈ），
４．３５（ｍ，ｃａ．３Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），
４．７（ｄ，１Ｈ）。実施例２６７ ４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｒ）−イソプロ
ポキシカルボニルオキサゾリドン ＮｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（３０ｇ）を、２
５０mlのジクロロメタンに溶解した３０ｇのカルボニル
ジイミダゾールの撹拌２５℃溶液に、一度に加えた。１
時間後、溶液を２Ｎ ＨＣｌの３００ml部分で２回、２
Ｎ ＮａＯＨ及びブラインの３００ml部分で２回洗浄
し、脱水、濃縮して、残渣を、シリカ（５００ｇ）上で
クロマトグラフィ処理して、１：３酢酸エチル−ヘキサ
ンで溶離して、２３．６ｇの表題物質を生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，部分的）δ：１．２６及び
１．２７（ｄ，３Ｎｅａ），３．９０（ｍ，１Ｈ），
４．４９（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），５．６
１（ｂｒ，１Ｈ）。実施例２６８ ４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｒ）−ホルミル
−２−オキサゾリドン ５００mlの無水トルエンに溶解した２８．１ｇの４
（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｒ）−イソプロポ
キシカルボニル−２−オキサゾリドンの溶液を、ヘキサ
ンに溶解した水素化ジソ−ブチルアルミニウムの２．４
Ｍ溶液２５０mlで、−７８℃で２０分間処理した。１５
分後、−７８℃で、５０mlのエタノールを加え、その
後、５００mlの５０％Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩水溶液及び５
００mlのエーテルを加えた。エーテル層を２５℃で分離
し、水性層を５００mlエーテルで２回抽出した。有機層
を併合し、ブラインで洗浄して、脱水し、濃縮して、黄
色気泡体（１３．９ｇ，ＴＬＣ Ｒｆ０．２３酢酸エチ
ル／シリカ中）を生成し、これをさらに精製せずに用い
た。ＴＬＣ平板上に縞を生じる化合物は、以下に示すよ
うな種々の予期される物質に明らかに転化することによ
って、そして、ＮａＢＨ4で処理した場合に対応するア
ルコールであると思われる単一の、よく動き、わずかに
極性が低い化合物に転化することによって、表題物質で
あると特徴づけられた。表題物質は以下のスペクトルを
示す：13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，部分的 ｍａｊｏｒ ｐｅ
ａｋｓ）δ：２５．９１，２５．９７，２６．０２，２
６．０６，２６．３７，３２．７２，３３．５０，３
３．５５，３３．９０，３３．９６，４３．５５，４
３．９１，５０．１８，５１．５５，５５．２２，５
５．４９，８２．６２，８３．３６，９６．１９，９
７．０４，１５９．４６，１５９．６７。実施例２６９ ４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｒ）−（２−
（１，３−ジオキソラニル））−２−オキサゾリドン 前記実施例の化合物（０．３８ｇ）を、反応容器に戻る
前に３Ａの分子篩を通って凝縮液が滴下する装置内で、
２３mgｐ−トルエンスルホン酸及び０．２mlのエチレン
グリコールを含有するベンゼン（１０ml）中で還流しな
がら加熱した。１８時間後、混合液を冷却し、酢酸エチ
ルで希釈し、その結果生じた溶液を１ＮＮａＯＨで洗浄
して、脱水し、残渣をシリカ上でクロマトグラフィ処理
して、１：１酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、表題物
質を無色固体として生成した（２９０mg）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，部分的）δ：３．８１（ｄ
ｔ，１Ｈ），３．９〜４．１５（ｍ，４Ｈ），５．００
（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ，１Ｈ）。同様の方法
で、エチレングリコールを適切なジチオール又は１，３
−ジヒドロキシプロパンに置換して、以下の物質を調製
した。
【表５９】 実施例２７３ ２（Ｓ）−アミノ−３−シクロヘキシル−１（Ｒ）−
（２−（１，３−ジオキソラニル））−１−プロパノー
ル ４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｒ）−（２−
（１，３−ジオキソラニル））−２−オキサゾリドン
（１６８mg）及び水酸化バリウム８水和物（４１７mg）
を、５mlのジオキサン及び３mlの水に溶解させて、２時
間還流しながら加熱した。混合液を濾過し、固体をジオ
キサンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を２０mlの酢酸
エチルに溶解したその結果生じた溶液を水で洗浄し、脱
水し、濃縮して、固体を生成し、これをヘキサンで微粉
砕して、１７０mgの表題物質を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，部分的）δ：３．１１
（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｔ，１Ｈ），３．８９（ｍ，
２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｄ，１
Ｈ）。実施例２７４ ２（Ｓ）−アミノ−３−シクロヘキシル−１（Ｒ）−
（２−（１，３−ジオキサニル））−１−プロパノール 前記実施例の手法によって、８４０mgの４（Ｓ）−シク
ロヘキシルメチル−５（Ｒ）−２−（１，３−ジオキサ
ニル））−２−オキサゾリドンから、６２０mgの表題物
質を生成した。 ＦＡＢ−ＭＳ ２４４（Ｍ+ ＋Ｈ，１００％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，部分的）δ：３．１５
（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ），３．７−３．
８（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．５７
（ｄ，１Ｈ）。実施例２７５ ２（Ｓ）−アミノ−３−シクロヘキシル−１（Ｒ）−
（２−（１，３−ジチアニル））−１−プロパノール ２５mlのアセトニトリルに溶解した４（Ｓ）−シクロヘ
キシルメチル−５（Ｒ）−（２−（１，３−ジチアニ
ル））−２−オキサゾリドン（４８０mg）の溶液を、２
５℃で、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（４５０mg）及
び４−ジメチルアミノピリジン（１９mg）で処理した。
２１時間後、混合液を１５０mlの酢酸エチルで希釈し、
その結果生じた溶液を５０mlの１Ｎ ＮａＯＨ及びブラ
インで洗浄し、脱水して、濃縮した。残渣をシリカ上で
クロマトグラフィ処理して、酢酸エチル−ヘキサンで溶
離して、Ｎ−ｔ−Ｂｏｔオキサゾリドンを生成した（Ｆ
ＡＢ−ＭＳ ３４６（Ｍ+ ＋Ｈ，１００％））。この物
質を６mlのＴＨＦに溶解し、１．８mlの２Ｎ ＮａＯＨ
及び３mlの水で処理した。２４時間後、混合液を酢酸エ
チルで希釈し、その結果生じた溶液をブラインで洗浄し
て、脱水し、濃縮した。残渣をシリカ上でクロマトグラ
フィ処理して、酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、２
（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−３−シクロヘキシル−１
（Ｒ）−（２−（１，３−ジチアニル））−１−プロパ
ノールを生成した（３００mg，ＦＡＢ−ＭＳ３７６（Ｍ
+ ＋Ｈ，２５％）。この物質を、０℃で、３mlのトリフ
ルオロ酢酸中に溶解し、その溶液を２５℃で３０分撹拌
して、蒸発し、残渣をジクロロメタンに溶解した。その
結果生じた溶液を１Ｎ ＮａＯＨ及びブラインで洗浄
し、脱水し、濃縮して、１８４mgの表題物質をオフホワ
イト色固体として生成した。ＦＡＢ−ＭＳ ２７６（Ｍ
+ ＋Ｈ，１００％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，部分的）δ：３．２８
（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．１１
（ｄ，１Ｈ）。実施例２７６ ２（Ｓ）−アミノ−３−シクロヘキシル−１（Ｒ）−
（２−（１，３−ジチオラニル））−１−プロパノール 前記実施例と同様の手順で、４（Ｓ）−シクロヘキシル
メチル−５（Ｒ）−（２−（１，３−ジチオラニル））
−２−オキサゾリドンを、Ｎ−ｔ−Ｂｏｔ−オキサドリ
ドン（ＦＡＢ−ＭＳ ３８８（Ｍ+ ＋Ｈ，１０％）及び
３３２（Ｍ+ ＋Ｈ−Ｃ4 Ｈ8 ，１００％））及び表題物
質のＮ−ｔ−Ｂｏｃ誘導体（ＦＡＢ−ＭＳ ３６２（Ｍ
+ ＋Ｈ，３５％））を経て、表題物質に転化させた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，部分的）δ：４．６３
（ｄ，１Ｈ−Ｊ＝６．９Hz）。 ＦＡＢ−ＭＳ ２６２（Ｍ+ ＋Ｈ，１００％）。実施例２７７ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｓ）−シクロヘキシ
ルメチル−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−イソプロポキ
シカルボニルオキサゾリジン １８０mlの２，２−ジメトキシプロパンに溶解したＢｏ
ｃ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１５．４
ｇ）及び４００mgのｐ−トルエンスルホン酸の溶液を、
４０℃で７２時間撹拌して、９００mlのエーテルで希釈
した。その結果生じた溶液を飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液で
洗浄し、脱水して、濃縮した。残渣を９００ｇのシリカ
上でクロマトグラフィ処理して、ヘキサンに溶解した５
％酢酸エチルで溶離して、１３．５ｇの表題物質を生成
した。 ＦＡＢ−ＭＳ ３８４（Ｍ+ ＋Ｈ，１０％），２８４
（Ｍ+ ＋Ｈ−Ｃ4 Ｈ8 ＣＯ2 ，１００％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，部分的）δ：１．２５
（ｄ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），４．２６（ｍ，
２Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ）。実施例２７８ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｓ）−シクロヘキシ
ルメチル−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−ペンタフルオ
ロエチルカルボニルオキサゾリジン ２６ｇのヨードペルフルオロプロパンに、２５mlのエタ
ノールに溶解した前記実施例の物質（２ｇ）の−１５℃
溶液を加えた。その結果生じた溶液を−７８℃に冷却
し、２０mlの１．３Ｍメチルリチウム−臭化リチウム錯
体で１５分に亘って処理した。１時間後、６mlの飽和Ｎ
Ｈ4 Ｃｌ水溶液を加え、その混合液をエーテルで抽出し
た。有機層を併合し、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液、１Ｎ
ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣｌ3 、及びブラインで順次洗浄し
て、脱水し、濃縮して、残渣をシリカ上でクロマトグラ
フィ処理して酢酸エチル−ヘキサンで溶離し（勾配液は
１％酢酸エチルから開始する）、７８５mgの表題物質を
生成した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6 ，部分的）δ：１．４１
（ｓ，９Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6 ，部分的）δ：９３．５
７（ｔ，ｈｙｄｒａｔｅｄ ｋｅｔｏｎｅ ｃａｒｂｏ
ｎｙ１）１１９．０９（ｑｔ，ＣＦ2 ），１１３．０６
（ｔｑ，ＣＦ3 ），１５０（ｓ，ＣＯＮＨ）。実施例２７９ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｓ）−シクロヘキシ
ルメチル−２，２−ジメチル５（Ｒ）−１−（１，１，
１，２，２−ペンタフルオロ−１−ヒドロキシ プロピ
ル）オキサゾリジン エタノール（９ml）に溶解した前記実施例の化合物（７
６４mg）の溶液を、２５℃で、６５mgのホウ水素化ナト
リウムで処理した。２時間後、混合液を５０mlの酢酸エ
チルで希釈し、その結果生じた溶液をＨＣｌに溶解した
１０mlとともに撹拌した。層を分離させ、有機層を飽和
ＮａＨＣＯ3 水溶液、及びブラインで洗浄して、脱水し
て、濃縮した。残渣をシリカ上でクロマトグラフィ処理
して、酢酸エチル−ヘキサン勾配液（１％酢酸エチルで
開始する）で溶離して、５２１mgの主要な、速く動く成
分を、無色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，部分的）δ：１．４６
（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，
３Ｈ），３．０７（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｔ，１
Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１５１．２（ｓ），ｅ
ａ．１２０．８（ｑｔ，ＣＦ3 ），ｃａ．１１３．１
（ｔｑ，ＣＦ2 ），９５（ｓ），８０．４（ｓ），７
６．４（ｓ），６８．６１（ｔ），５７．５（ｄ），３
４．５８（ｓ），３２．１４（ｓ），２８．３６
（ｓ），２６．３０（ｓ），２６．２１（ｓ），２５．
８９（ｓ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ４４６（Ｍ+ ＋Ｈ，１５％），３９０
（Ｍ+ ＋Ｈ−Ｃ4 Ｈ8 ，１００％）３４６（Ｍ+ ＋Ｈ−
Ｃ4 Ｈ4 ＣＯ2 ，７５％）。実施例２８０ ５（Ｓ）−アミノ−６−シクロヘキシル−４（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−３−
ヘキサノール 前記実施例の物質（１３９mg）を、９mlの１：１：１
１Ｎ ＨＣｌ−ＴＨＦ−酢酸に溶解し、その結果生じた
溶液を５０℃で５４時間加熱し、２５℃で７２時間撹拌
して、エーテル及び水を加えて、層を分離させた。基本
的成分を酢酸エチルを用いて、酸／塩基抽出によって単
離して、９４mgの残渣を生じ、これをシリカ上でクロマ
トグラフィ処理し、ジクロロメタン−エタノール勾配液
（１％エタノールで開始する）で溶離した。このように
して、７０mgの表題物質が得られた。 ＴＬＣ Ｒｆ０．１３（１８／２／１ ＣＨＣｌ3 ／Ｅ
ｔＯＨ／ＨＯＡｃ中）。実施例２８１ 塩酸Ｓ−ＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａ Ｎ−メチルアミ
ド ６８５mgのＢｏｃ−Ｓ−メチルシステインと７２９mgの
ｎｏｒＣＳｔａ Ｎ−メチルアミドを、一般手法Ｃによ
って結合させて、その物質をシリカゲルクロマトグラフ
ィで精製し、１：４酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、
８５０mgの保護ジペプチドを生じた。この物質を一般手
法Ｄによって脱保護化し、残渣をエーテルで洗浄して、
４９９mgの表題物質を生成した。 ＦＡＢ−ＭＳ ３３２（１００％，Ｍ+ ＋Ｈ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，部分的）δ：２．１２
（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｄ，３Ｈ），２．６２（ｄ
ｄ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｄ，
１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１
Ｈ）。 同一の一般的手法によって、適切なＢｏｃアミノ酸及び
アミンを用いて、以下の化合物を調製した。個々に言及
したように、トリフルオロ酢酸は、ＨＣｌ−ジオキサン
の代わりに置換し得るし、そして遊離アミンは、酢酸エ
チルにトリフルオロ酢酸塩を溶解し、その後水性塩基で
抽出して単離できる。あるいは、トリフルオロ酢酸塩
は、０℃で、わずかに過剰量の９Ｈジオキサン−ＨＣｌ
中に溶解し、そして蒸発させることによって、塩酸塩に
転化できた。
【表６０】
【表６１】
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年１月１３日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項６
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 であり、そして ａ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１及びＲ２が一緒になってピペリジン環を形成
し、ｍ及びｎが１であり、１が０であり、ＺがＮＨであ
り、ＹがＮであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチ
ルチオメチルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そ
してＲ９がイソブチルである；か ｂ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１及びＲ２が一緒になってピペリジン環を形成
し、ｍ及びｎが１であり、１が０であり、ＺがＣＨ２で
あり、ＹがＮであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメ
チルチオメチルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、
そしてＲ９がイソブチルである；か ｃ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、１が０であり、ＺがＣＨ２であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ３が３−チエニルであり、Ｒ４がメチルチ
オメチルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そして
Ｒ９がイソブチルである；か ｄ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及びｎ
が１であり、１が０であり、ＺがＣＨ２であり、ＹがＮ
であり、Ｒ３が３−チエニルであり、Ｒ４がメチルチオ
メチルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ
９がイソブチルである；か ｅ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、１が０又は１であり、ＺがＣＨ２であ
り、ＹがＮであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチ
ルチオメチルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そ
してＲ９がイソブチルである；か ｆ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１が水素であり、Ｒ２かメチルであり、ｍ及びｎ
が１であり、１が１であり、ＺがＣＨ２であり、ＹがＮ
であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルチオメチ
ルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ９が
イソブチルである；か ｇ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、１が０であり、ＺがＣＨ２であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルチオメ
チルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ９
が４−ペンテニルである；か ｈ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、１が０であり、ＺがＣＨ２であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルチオメ
チルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ９
が３−ブテニルである；か又は ｉ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、１が０であり、ＺがＣＨ２であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルチオメ
チルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ９
がシクロベンチルメチルである；ものから選択される請
求項２記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【化２】 （式中、Ｒ１及びＲ２は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ジ
（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ２〜Ｃ４アルキル及び
窒素保護基から独立に選択されるか、あるいはＲ１及び
Ｒ２は一緒になってそれが結合する窒素とともにモルホ
リン、４−メチルピペラジン、ピロリドン又はピペリジ
ンである環を形成し；１が０，１，２又は３であり；Ｙ
がＮ又はＣＨであり；ＺがＮＨ，Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｒ３がフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ベンジル、１
−ナフチル、シクロヘキシル、２−チエニル又は３−チ
エニルであり；そしてＲ１０が水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキ
ル又はベンジルである）の化合物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の詳細な説明
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規のポリペプチドに関する。
本化合物は、抗高血圧剤として有用である。
【０００２】蛋白質分解酵素レニンは、ヒトアンギオテ
ンシノゲンにあってはロイシン（Ｎ末端から１０番目）
及びバリン（１１番目）アミノ酸残基間の結合で、天然
型血漿蛋白質であるアンギオテンシノゲンを、ｉｎ ｖ
ｉｖｏで開裂する活性を有することが公知である。レニ
ンの上記解裂作用によって生成されるアンギオテンシン
Ｉとして知られるＮ−末端デカペプチドが体内を循環
し、次にアンギオテンシンＩＩとして知られるオクタペ
プチドに分解される。アンギオテンシンＩＩは強力なプ
レッサー物質として知られ、血圧の大幅な上昇を誘発
し、血管の収縮とナトリウム保持ホルモンであるアルド
ステロンを副腎から放出するよう作用すると考えられて
いる、したがって、レニン−アンギオテンシン系は、あ
る形態の高血圧及び鬱血性心不全における作因として関
連づけられてきた。
【０００３】レニン−アンギオテンシン系の機能の副作
用を軽減する一手段は、レニンのアンギオテンシン切断
作用を阻止できる物質を投与することである。抗レニン
抗体、ペプスタチン及び天然発生性燐脂質化合物を含め
た多数のこのような物質が知られている。
【０００４】欧州特許第０，２６６，９５０号（本件出
願人）は、レニン阻害剤であるノルスタチン及びノルシ
クロスタチンポリペプチドに関する。
【０００５】欧州特許第０，３１４，２３９号（Ｍｅｒ
ｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）は、Ｎ末端ウレイド又はス
ルフゥミド基を有するトリペプチドレニン阻害剤に関す
る。
【０００６】欧州特許第０，２２９，６６７号（Ａｂｂ
ｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、次の式のもの
を特許請求している：
【０００７】
【化３】 ｛式中、Ａは水素、低級アルキル、アリールアルキル、
ＯＲ１０もしくはＳＲ１０（ここでＲ１０は水素、低級
アルキル又はアミノアルキルである）、ＮＲ１１Ｒ１２
（ここでＲ１１及びＲ１２は水素、低級アルキル、アミ
ノアルキル、シアノアルキル及びヒドロキシアルキルか
ら独立に選択される）であるか、もしくはＡは
【０００８】
【化４】 （式中、ＢはＮＨ、アルキルアミノ、Ｓ、Ｏ、ＳＨ２は
ＣＨＯＨであり、そしてＲ１３は低級アルキル、シクロ
アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、
アルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジヒドロキ
シアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルコキ
シアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、（ヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ、アミ
ノアルキル、Ｎ−保護アミノアルキル、アルキルアミノ
アルキル、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノアルキル、
ジアルキルアミノアルキル、（複素環式）アルキルある
いは非置換複素環式又は−置換複素環式であって、この
場合、置換基はヒドロキシ、オキソ、アミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ又は低級アルキルであるが、
但し複素環が不飽和である場合には、置換基はオキソで
あり得ない）であり；ＷはＣ＝Ｏ又はＣＨＯＨであり；
ＵはＣＨ２又はＮＲ２であるが、但しＷがＣＨＯＨであ
る場合はＵはＣＨ２であり；Ｒ１は低級アルキル、シク
ロアルキルメチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、
ハロベンジル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチ
ル）メチル、（４−イミダゾリル）メチル、α，α−ジ
メチルベンジル、１−ベンジルオキシエチル、フェネチ
ル、フェノキシ、チオフェノキシ又はアニリノである
が；Ｒ１がフェノキシ、チオフェノキシ又はアニリノで
あるならば、ＢはＣＨ２又はＣＨＯＨであるか、あるい
はＡは水素であり；Ｒ２は水素又は低級アルキルであ
り；Ｒ３は低級アルキル、低級アルケニル、（アルコキ
シ）アルコキシアルキル、ベンジル又は複素環式置換メ
チルであり；Ｒ４は低級アルキル、シクロアルキルメチ
ル又はベンジルであり；Ｒ５はビニル、ホルミル、ヒド
ロキシメチル又は水素であり；Ｒ７は水素又は低級アル
キルであり；Ｒ８及びＲ９はＯＨ及びＮＨ２から独立に
選択され；Ｒ６は水素、低級アルキル、ビニル又はアリ
ールアルキルであるが；但しＲ５及びＲ７がともに水素
であり、Ｒ８及びＲ９がＯＨである場合には、Ｒ５のつ
いた炭素はＲ配置にあり、Ｒ６のついた炭素はＳ配置に
ある｝のレニン阻害化合物、又は製薬上受容可能なその
塩又はエステル。
【０００９】上記欧州特許出願明細書の請求の範囲は本
発明の一部の化合物を包含することが分かる。しかしな
がら、上記欧州特許出願は、広く特許請求した中で本発
明のある種の化合物を単に包含しているだけであって、
本発明の化合物を一切例示していないし、このような化
合物を製造する必要があることをあるいはそれらの製造
方法を、当業者に教示してもいない。
【００１０】本発明は、式：
【００１１】
【化５】 （式中、Ｑは
【００１２】
【化６】 であるが、但しＲ７は存在しなくてもよく、そしてＲ７
が存在しない場合は窒素は陽電荷を保有しないし、Ｘは
存在せず；Ｘ−は製薬上受容可能な陰イオン又は共有陰
イオンを表わし；１は０，１，２又は３であり；ｋは
１，２又は３であり；ｍ及びｎは独立して０，１又は２
であり；ｉは２，３又は４であり；Ｇは各々独立に酸素
又は硫黄であり；ＹはＣＨ又はＮであり；Ｒ１及びＲ２
は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アミノＣ１〜Ｃ８アル
キル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アル
コキシＣ２〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ
Ｃ２〜Ｃ８アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、
イミダゾリル、チアゾリル、ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）
アミノＣ２〜Ｃ８アルキル又はＣ１〜Ｃ８アルコキシカ
ルボニルＣ１〜Ｃ８アルキル）から独立に選択される
か；あるいはＲ１及びＲ２が一緒になってそれが結合す
る窒素原子と共に酸素、窒素及び硫黄から成る群から選
択される０，１又は２個の原子を含有する４〜８員環を
形成し、その環の残りの原子は炭素であって、上記環は
任意に１，２又は３つの二重結合を有し、そして上記環
は任意にヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択さ
れる１つ又は２つの置換基を含有し、各ヒドロキシ置換
基は、存在する場合は環中の炭素と結合し、各Ｃ１〜Ｃ
６アルキル置換基は、存在する場合には環中の炭素又は
窒素と結合するものであって；Ｒ７はＣ１〜Ｃ８アルキ
ル、フェニルＣ１〜Ｃ８アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ８
アルキルＣ１〜Ｃ８アルキルアミノであり；ｐは１又は
２であり；Ｒ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はフェ
ニルＣ１〜Ｃ８アルキルであり；ＺはＣＨ２，Ｏ又はＮ
Ｒ１３（ここでＲ１３は水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルで
ある）であり；Ｄ及びＥは水素及びＣ１〜Ｃ３アルキル
から独立に選択されるか、あるいは結合する炭素ととも
にＤ及びＥが一緒になってシクロプロピル、シクロブチ
ル又はシクロペンチル環を形成し；Ｒ３はフェニル、置
換フェニル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シ
クロアルキルメチル、１−ナフチル、２−ナフチル、置
換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、フェニルメチル、置換フ
ェニルメチル、２−チエニル、置換２−チエニル、３−
チエニル又は置換３−チエニルであって、上記置換フェ
ニル、置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、置換フェニルメ
チル、置換２−チエニル又は置換３−チエニルはＣ１〜
Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロゲン及びヒ
ドロキシから成る群から選択される１つ又は２つの基で
置換され；Ｒ４はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換
アルキル（この場合、アルキル部分はヒドロキシ又は１
〜７個の弗素原子で置換される）、ＨＣＦ２Ｓ−Ｃ１〜
Ｃ５アルキル、４−イミダゾリルメチル、４−チアゾリ
ルメチル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルメチル、Ｃ１〜Ｃ８ア
ルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＣ１〜Ｃ８アルキ
ル−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒ５は２−チエニ
ル、３−チエニル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、１，
４−シクロヘキサジエニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換
Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、フェニル
又は置換フェニルであって、上記置換Ｃ１〜Ｃ８アルキ
ル及び上記置換フェニルは、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ
１〜Ｃ５アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ及びオキソか
ら成る群から選択される１つ又は２つの置換基で置換さ
れるか、あるいは上記置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルが１〜７
個の弗素原子で置換され；Ｒ６はＣＯ−Ｃ１〜Ｃ８アル
キル、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＣＯＣＨ２フェ
ニル、ＣＯＯＣＨ２−Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル（この場
合、アルキル部分は全部弗素置換されるか、あるいは１
〜７個の弗素原子で置換される）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル
チオメチル、２−イミダゾリル、２−チアゾリル、２−
オキサゾリル（上記２−イミダゾリル、２−チアゾリル
及び２−オキサゾリルは、環の１つ又は２つの炭素原子
位置で水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニ
ル、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ５アルコキシカルボニルから
独立に選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換さ
れてもよく、またこの場合、上記イミダゾリルは環窒素
の１つにおいて、Ｃ１〜Ｃ５アルキルから選択される置
換基でさらに置換されてもよい）、フェニル、Ｃ５〜Ｃ
７シクロアルキル、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７（ここで、Ｒ
６１及びＲ１７は、上記Ｒ１及びＲ２の定義における前
述の基の群から独立に選択されるが、Ｒ１６及びＲ１７
が一緒になってそれが結合する窒素原子とともに環を形
成することはない）又はＣＯＮＨＲ８（この場合、Ｒ８
はＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、もしくは１〜３個のハ
ロゲン原子かあるいは４−モルホリノ、チアゾリル又は
イミダゾリル基で置換されるか、あるいは上記Ｑの定義
において前述された基の群から選択される基で置換され
るＣ１〜Ｃ８アルキルである）であるか；又はＲ６は
式：
【００１３】
【化７】 （式中、ｊは１又は２であり；Ｒ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ
６アルキル又はＣＨ２ＯＨであり；ＭはＯ，Ｓ，ＮＲ
１２（ここでＲ１２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであ
る）であり；ＴはＯ又はＳであり；ＥはＯ，Ｓ，Ｃ＝Ｃ
Ｈ２，ＮＲ１４（ここでＲ１４は水素又はＣ１〜Ｃ６ア
ルキルである）又はＣＨＲ１５（ここでＲ１５はＣ１〜
Ｃ６アルキル）である）の基であるか；又はＲ６は式：
【００１４】
【化８】 （式中、各Ｇは独立に酸素又は硫黄であって、ｉは２，
３又は４である）の基であるか；又はＲ６は式：
【００１５】
【化９】 （式中、Ｒ９はＣ１〜Ｃ１３アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アル
ケニル、フェニルＣ１〜Ｃ８アルキル又は置換Ｃ１〜Ｃ
８アルキル（この場合、アルキルは全弗素置換される
か、あるいはヒドロキシ又は１〜７個の弗素原子で置換
される）である）の基であって；そしてＲ１８は上記の
Ｒ１及びＲ２の定義において前述された基の群から選択
されるが、Ｒ１８が環の一員となることはない｝の化合
物及び製薬上受容可能なその塩。
【００１６】本発明を理解する上で、Ｑの定義において
用いた構造式では水素が省略してあること、さらに炭素
は折曲点又は交点で表わされることに留意すべきであ
る。以下に述べるその他の基に関しても、これを実施し
た。前述から、基Ｑが、以下のように表わされる基を含
有することは明らかである：
【００１７】
【化１０】 Ｘは一般に、１価（例えばＣ１−である。しかしなが
ら、Ｘ−は共有２価陰イオン（例えばＳＯ４ −−）であ
ってもよい。製薬上受容可能な好適な陰イオン（Ｘ−）
としては、式−ＯＣＯＲ１０｛式中、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ
１２アルキル｝の化合物（例えば酢酸塩）、クエン酸
塩、燐酸塩、弗化物、塩化物、臭化物、沃化物、−ＯＳ
Ｏ２−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル及び−ＯＳＯ２−フェニル
Ｃ１〜Ｃ１２が挙げられる。製薬上受容可能な一般的陰
イオンとしては、酢酸塩；ベンゼンスルホン酸塩；安息
香酸塩；重炭酸塩；重酒石酸塩；臭化物；エデイト酸カ
ルシウム塩；カンシレート；炭酸塩；塩化物；クエン酸
塩；二塩酸塩；エデイト酸塩；エジシレート；エストレ
ート；エシレート；フマル酸塩；グルセプテート；グル
コン酸塩；グルタミン酸塩；グリコリルアルスニレー
ト；ヘキシルレゾルシネート；ヒドロキシナフトエー
ト；沃化物；イソチオネート；乳酸塩；ラクトビオネー
ト；リンゴ酸塩；マレイン酸塩；マンデル酸塩；メシレ
ート；メチル臭化物；メチル硝酸塩；メチル硫酸塩；ム
チン酸塩；ナプシレート；硝酸塩；パモエート（エンボ
ネート）；パントテン酸塩；燐酸塩；ポリガラクツロネ
ート；サリチル酸塩；ステアリン酸塩；塩基性酢酸塩；
コハク酸塩；硫酸塩；タンニン酸塩；酒石酸塩；及びテ
オクレートが挙げられる。
【００１８】他に指示されない限り、本明細書で言及す
るアルキル、アルコキシ及びアルケニル部分は、直鎖、
分枝鎖及び環式部分又はその組み合わせから成っていて
もよく、また“ハロゲン”という用語は弗素、塩素、臭
素及び沃素を含む。しかしながら、１個又は２個の原子
のみから成る基は環式であり得ないと理解されねばなら
ない。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロ
ピル、シクロプルピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブ
チル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、シクロ
ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【００１９】本発明の一実施態様は、Ｉ式（式化、Ｒ７
は存在しない場合もある）の化合物に関するが、但し、
Ｒ６が
【００２０】
【化１１】 であり、ＹがＮである場合には、Ｒ１及びＲ２は直鎖又
は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキルでない。別の態様において
は、直鎖、分枝鎖又は環式Ｃ１〜Ｃ８アルキルの何れで
もない。
【００２１】本発明の好ましい実施態様は、Ｉ式の化合
物及び製薬上受容可能なその塩に関するが、この場合、
以下に示す８つの制限のうちの１つが適用される： １．
【００２２】
【化１２】 （式中、Ｒ１，Ｒ２，ｌ，ｍ，ｎ及びＹは上記と同様で
ある）。
【００２３】２．ＹはＮである。
【００２４】３．Ｒ３はＣ５〜Ｃ７シクロアルキル（さ
らに好ましくはシクロヘキシル）、フェニル、２−チエ
ニル、ベンジル、３−チエニル、１−ナフチル又はメト
キシフェニル（さらに好ましくはｐ−メトキシフェニ
ル）である。
【００２５】４．Ｒ４はＣ１〜Ｃ８アルキル（さらに好
ましくはＣ１〜Ｃ５アルキル）、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル
メチルＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル（さら
に好ましくはＣ１〜Ｃ５アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキ
ル）、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオＣ１〜Ｃ３アルキル（さ
らに好ましくはＣ１〜Ｃ５アルキルチオＣ１〜Ｃ３アル
キル）、４−イミダゾリルメチル又は４−チアゾリルメ
チル（Ｃ１〜Ｃ３アルキル基は、さらに好ましくはメチ
ルである）である。
【００２６】５．Ｒ５はＣ１〜Ｃ８アルキル、フェニル
又はＣ５〜Ｃ７シクロアルキル（さらに好ましくはシク
ロヘキシル、イソプロピル又はフェニル）である。
【００２７】６．ＺはＣＨ２，ＮＨ又はＯである。
【００２８】７．Ｒ６は−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル
又は
【００２９】
【化１３】 （式中、Ｒ９はＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ２〜Ｃ５アル
ケニルである）である。
【００３０】８．Ｒ１及びＲ２は水素、Ｃ１〜Ｃ８アル
キル及びジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ２〜Ｃ４ア
ルキルから独立に選択されるか、もしくはＲ１及びＲ２
がそれに結合する窒素とともにモルホリン、４−メチル
ピペラジン、ピロリジン又はピペリジンである環を形成
する（さらに好ましくは、Ｒ１及びＲ２は独立にメチ
ル、エチル又は水素であるか、あるいはＲ１及びＲ２が
それに結合する窒素とともにピロリシン、ピペリジン又
はメチルピペラジン環を形成する）。
【００３１】本発明の特に好ましい実施態様は、１〜８
の制限の２つ又は３つあるいは全てが適用される化合物
に関する。
【００３２】本発明の他の実施態様は、Ｒ１及びＲ２が
直鎖、分枝鎖又は環式Ｃ１〜Ｃ８アルキルの何れでもな
い前述の好ましい、さらに好ましい、そして特に好まし
い実施態様に関する。
【００３３】本発明の別の実施態様は、式Ａ−Ｖ−Ｗ
｛この場合、Ａは：
【００３４】
【化１４】 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ７及びＸは上記と同様であり、
そしてＲ１，Ｒ２及びＲ７は好ましくは、Ｃ１〜Ｃ８ア
ルキルから独立に選択されるが、但し、Ｒ７は存在しな
くてもよく、そしてＲ７が存在しない場合には、それが
結合する窒素は陽電荷を保有せず、またＸ−も存在しな
い）であり、さらにＡは、好ましくは−ＮＲ１Ｒ２、Ｎ
−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルア
ミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、Ｎ−メチル−１，４−
ピペラジノ、メチルアミノ又はジメチルアミノであり；
Ｖは
【００３５】
【化１５】 （式中、ＺはＣＨ２，Ｏ又はＮＲ１３（ここでＲ１３は
水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである）であり、そしてＲ
４は上記と同様であって、好ましくは−ＣＨ２ＳＣＨ３
である）であり；そしてＷは、
【００３６】
【化１６】 （式中、Ｒ６は２−オキサゾリルであるか、もしくは
【００３７】
【化１７】 （式中、Ｒ２３はＣ１〜Ｃ８アルキル、フェニルＣ１〜
Ｃ８アルキル及びＣ２〜Ｃ８アルケニルから選択され、
そしてＲ２４はＣ１〜Ｃ５アルキル、ピリジルＣ１〜Ｃ
５アルキル及びモルホリソＣ１〜Ｃ５アルキルから選択
される）である；か又は、Ｗは、
【００３８】
【化１８】 である｝の化合物に関する。
【００３９】本発明の好ましい実施態様は、式：
【００４０】
【化１９】 ｛式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，
Ｘ及びＺはＩ式に関する上記と同様であるが、但しＲ７
は存在しなくてもよく、Ｒ７が存在しない場合には、Ｒ
７が付いていない窒素は陽電荷を保有せず、Ｘ−も存在
しない。さらに好ましくは、Ｒ１及びＲ２は水素、Ｃ１
〜Ｃ８アルキル、ピペリジノ、ピロリジノ、Ｎ−（Ｃ１
〜Ｃ４アルキル）−１、４−ピペラジノ及び
【００４１】
【化２０】 （式中、Ｒ１１及びＲ１２はＣ１〜Ｃ４アルキルから独
立に選択される）から独立に選択され；Ｒ７はＣ１〜Ｃ
８アルキル又はフェニルＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒ
３はフェニル、メトキシフェニル（例えばｐ−メトキシ
フェニル）、シクロヘキシル又はシクロヘキシルメチル
であり；Ｒ４はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキ
ルチオメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシメチル、４−イミ
ダゾリルメチル、ＣＨ３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２又はＣＨ
２−ＣＨ＝ＣＨ２−であり；Ｒ５はシクロヘキシル、フ
ェニル又はイソプロピルであり；そしてＲ６はＣＯ−Ｃ
Ｈ２−イソプロピル、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、
【００４２】
【化２１】 又はＣＯＮＲ１Ｒ２（ここでＲ１及びＲ２は各々独立に
水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）である｝の化合物
に関する。
【００４３】本発明の特に好ましい化合物としては、Ｉ
式｛式中、Ｑは
【００４４】
【化２２】 であり、 ａ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７がメチルで
あり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及
びｎが１であり、１が０であり、ＺがＮＨであり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルチオメ
チルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、Ｘが沃化物
であり、そしてＲ６がＣＯＯイソプロピルである；か ｂ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７がメチルで
あり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及
びｎが１であり、１が０であり、ＺがＣＨ２であり、Ｙ
がＮであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルチオ
メチルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、Ｘが沃化
物であり、そしてＲ６がＣＯＯイソプロピルである；か ｃ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、１が０であり、ＺがＣＨ２であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルチオメ
チルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ６
がＣＯＯイソプロピルである；か ｄ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、１が０であり、ＺがＣＨ２であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルチオメ
チルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ６
がＣＯＯ（トランス−２，トランス−４−ジメチルシク
ロペント−ｒ−１−イル）である；か ｅ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、１が０であり、ＺがＣＨ２であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルチオメ
チルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ６
かＣＯＯ（トランス−２，トランス−５−ジメチルシク
ロペント−ｒ−１−イル）である；か ｆ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、１が０であり、ＺがＮＨであり、ＹがＣ
Ｈであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルチオメ
チルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ６
がＣＯＯイソプロピルである；か ｇ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、１が０であり、ＺがＮＨであり、ＹがＮ
であり、Ｒ３がシクロヘキシルであり、Ｒ４がメチルチ
オメチルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そして
Ｒ６がＣＯＯイソプロピルである；か ｈ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、１が０であり、ＺがＮＨであり、ＹがＮ
であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルチオメチ
ルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ６が
ＣＯＯイソプロピルである；か ｉ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１及びＲ２が一緒になって４−メチルピペラジン
環を形成し、ｍ及びｎが１であり。１が０であり、Ｚが
ＮＨであり、ＹがＮであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ
４がメチルチオメチルであり、Ｒ５がシクロヘキシルで
あり、そしてＲ６がＣＯＯイソプロピルである；か ｊ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１及びＲ２が一緒になってピロリジン環を形成
し、ｍ及びｎが１であり、１が０であり、ＺがＮＨであ
り、ＹがＮであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチ
ルチオメチルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そ
してＲ６がＣＯＯイソプロピルである；か ｋ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり。１が０であり、ＺがＣＨ２であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルチオメ
チルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ６
がＣＯＯイソプロピルである；か ｌ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、１が０であり、ＺがＣＨ２であり、Ｙｋ
Ｎであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルチオメ
チルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ６
がＣＯＯ（３−ペンチル）である；か ｍ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、１が０であり、ＺかＮＨであり、ＹがＮ
であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルチオメチ
ルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ６が
ＣＯＯ（３−ペンチル）である；か ｎ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、１が０であり、ＺがＮＨであり、ＹがＮ
であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルチオメチ
ルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ６が
ＣＯＯ（２，２−ジメチルシクロペンチル）である；か ｏ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、１が０であり、ＺがＮＨであり、ＹがＮ
であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルチオメチ
ルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ６が
ＣＯＯ（トランス−２，トランス−４−ジメチルシクロ
ペンタン）である；か ｐ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、１が０であり、ＺがＣＨ２であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルチオメ
チルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ６
がＣＯＯイソプロピルである；か ｑ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、１が０であり、ＺがＮＨ２であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ３が２−チエニルであり、Ｒ４がメチルチ
オメチルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そして
Ｒ６がＣＯＯイソプロピルである；か ｒ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及びｎ
が１であり、１が０であり、ＺがＣＨ２であり、ＹがＮ
であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルチオメチ
ルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ６が
ＣＯＯイソプロピルである；か又は ｓ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり。１が０であり、ＺがＣＨ２であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルチオメ
チルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ６
がＣＯＯ（２，２−ジメチルシクロペンチル）である；
の化合物が挙げられる。
【００４５】本発明のその他の好ましい化合物として
は、Ｉ式｛式中、Ｑは
【００４６】
【化２３】 であり、Ｒ６は
【００４７】
【化２４】 であって、 ａ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１及びＲ２が一緒になってピペリジン環を形成
し、ｍ及びｎが１であり、１が０であり、ＺがＮＨであ
り、ＹがＮであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチ
ルチオメチルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そ
してＲ９がイソブチルである；か ｂ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１及びＲ２が一緒になってピペリジン環を形成
し、ｍ及びｎが１であり、１が０であり、ＺがＣＨ２で
あり、ＹがＮであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメ
チルチオメチルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、
そしてＲ９がイソブチルである；か ｃ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、１が０であり、ＺがＣＨ２であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ３が３−チエニルであり、Ｒ４がメチルチ
オメチルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そして
Ｒ９がイソブチルである；か ｄ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及びｎ
が１であり、１が０であり、ＺがＣＨ２であり、ＹがＮ
であり、Ｒ３が３−チエニルであり、Ｒ４がメチルチオ
メチルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ
９がイソブチルである；か ｅ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、１が０又は１であり、ＺがＣＨ２であ
り、ＹがＮであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチ
ルチオメチルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そ
してＲ９がイソブチルである；か ｆ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及びｎ
が１であり、１が１であり、ＺがＣＨ２であり、ＹがＮ
であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルチオメチ
ルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ９が
イソブチルである；か ｇ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、１が０であり、ＺがＣＨ２であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルチオメ
チルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ９
が４−ペンテニルである；か ｈ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、１が０であり、ＺがＣＨ２であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルチオメ
チルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ９
が３−ブテニルである；か ｉ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、１が０であり、ＺがＣＨ２であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルチオメ
チルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ９
がシクロペンチルメチルである；か ｊ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１メチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及びｎ
が１であり、１が０であり、ＺがＮＨであり、ＹかＮで
あり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルチオメチル
であり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ９がイ
ソブチルである；か ｋ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、１が０であり、ＺがＯであり、ＹがＮで
あり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルチオメチル
であり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ９がイ
ソブチルである；か ｌ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、１が０であり、ＺがＣＨ２であり、Ｙが
Ｎであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルチオメ
チルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、そしてＲ９
がイソブチルである；か又は ｍ）Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ７が存在せ
ず、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｍ及び
ｎが１であり、１が０であり、ＺがＮＨであり、ＹがＮ
であり、Ｒ３がｐ−メトキシフェニルであり、Ｒ４がメ
チルチオメチルであり、Ｒ５がシクロヘキシルであり、
そしてＲ９がイソブチルである；ものが挙げられる。
【００４８】Ｉ式の特定の化合物としては、次の：４−
ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−（１−ナ
フチルアラニン）−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソ
プロピルエステル；４−ジメチルアミノピペリジン−１
−カルボニル−（２−チエニルアラニン）−ＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル；４−ジメチ
ルアミノピペリジン−１−カルボニル−（３−チエニル
アラニン）−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピ
ルエステル；４−ジメチルアミノピペリジン−１−カル
ボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａシクロ
ペンチルエステルが挙げられる。
【００４９】本発明はさらに、抗高血圧、抗鬱血性心不
全又は抗緑内障有効量のＩ式の化合物又は製薬上受容可
能なその塩、及び製薬上受容可能な担体を包含する医薬
品組成物を含む。好ましい組成物は、前述の好ましい化
合物を包含する。
【００５０】本発明の製薬上受容可能な塩は、投与用量
で非毒性のものである。本発明の化合物は塩基性基を含
有し得るため、酸付加塩が考えられる。製薬上受容可能
な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃
化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、コハク酸塩、グルコン
酸塩及び糖酸塩が挙げられる。
【００５１】簡潔のために、可能な場合は、個々のアミ
ノ酸の一般的に受け入れられている略称を用いた。例え
ば、アミノ酸のフェニルアラニンはＰｈｅと省略し、ヒ
スチジンはＨｉｓ、リシンはＬｙｓ、ノルシクロスタチ
ンはｎｏｒＣＳｔａ、Ｓ−メチルシステインはＳＭｅＣ
ｙｓ、Ｏ−メチルチロシンはＯＭｅＴｙｒ、ノルバリン
はＮｖａ、そしてノルロイシンはＮｌｅ等と省略する。
アミノ保護基ｔ−ブトキシカルボンは、Ｂｏｃと、ベン
ジルオキシカルボニルはＣＢＺと、そしてヒスチジンの
イミダゾールにおけるＮ−ｔ−ブトキシカルボニルはｉ
ｍＢｏｃと省略する。
【００５２】ノルシクロスタチンは、式：
【００５３】
【化２５】 を有する。
【００５４】本発明の化合物の構造に含まれる全ての天
然アミノ酸は、他に注釈がない限り、天然に生じる配置
であるＬ−配置のものである。
【００５５】本発明はさらに、次式：
【００５６】
【化２６】 （式中、Ｒ１４は、１〜６個の弗素原子で任意に置換さ
れるＣ１〜Ｃ５アルキルから選択され；１は０，１，２
又は３であり；そしてＹ，Ｚ，Ｄ，Ｅ，ｍ，ｎ，Ｒ３，
Ｒ４，Ｒ５及びＲ６はＩ式に関して定義されたものと同
様である）の化合物、そのＮ−及びＯ−保護誘導体、並
びにＸ，ＸＩ，ＩＶ，ＸＩＩＩ，ＸＩＶ及びＸＶ式の化
合物、並びにＸＶ式の化合物のＯ−活性化誘導体に関す
る。好ましい窒素保護基としては、ｔ−ブトキシカルボ
ニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）、７
−フルオレニルメチレンオキシ（ＦＭＯＣ）及びその他
の慣用的アミン保護基が挙げられる。好ましいＯ−保護
誘導体は、対応するｔ−ブチル、ベンジル、メチルエチ
ル及びアリルエステルである。好ましいＯ−活性化誘導
体は、対応するＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール及びペンタクロロフェニル
エステルである。好ましい塩としては、ジクロロヘキシ
ルアンモニウム塩が挙げられる。これらの化合物は、Ｉ
式の化合物を調製するための中間体として有用である。
【００５７】本発明はさらに、式：
【００５８】
【化２７】 （式中、Ｒ１及びＲ２は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル及び
ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ４アルキルか
ら独立に選択されるか、もしくはＲ１及びＲ２が一緒に
なって結合する窒素原子とともにモルホリン、４−メチ
ルピペラジン、ピロリジン又はピペラジン環を形成し；
１は０，１，２又は３であり；ＹはＮ又はＣＨであり；
ＺはＮＨ，Ｏ又はＣＨ２であり；Ｒ３はフェニル、ｐ−
メトキシフェニル、ベンジル、１−ナフチル、シクロヘ
キシル、２−チエニル又は３−チエニルであり；そして
Ｒ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルであ
る）の化合物に関する。
【００５９】Ｉ式の化合物の調製に有用な特定の中間体
を次に示す（括弧内は構造式）：ｔ−ブトキシカルボニ
ル−ＯＭｅＳｅｒジクロロヘキシルアンモニウム塩（Ｘ
ＩＶ）；ＯＭｅＳｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエ
ステル塩酸塩（Ｘ）；ｎＶａｌ−ｎｏｒＣＳｔａイソプ
ロピルエステル塩酸塩（Ｘ）；４−ピペリドン−１−カ
ルボニル−ヘキサヒドロＰｈｅ（ＸＩＩＩ）；４−ピペ
リドン−１−カルボニル−ＯＭｅＴｙｒベンジルエステ
ル（ＸＩＩＩ）；４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｏ
ＭｅＴｙｒ（ＸＩＩＩ）；ＯＥｔＳｅｒ−ｎｏｒＣＳｔ
ａイソプロピルエステル塩酸塩（Ｘ）；４−ピペリドン
−１−カルボニル−Ｐｈｅ Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミドエステル（ＸＩＩＩ）；４−ピペリドン−１−カル
ボニル−Ｐｈｅ−Ｓ−ＭｅＣｙｓ及びそのジシクロヘキ
シルアミン塩（ＸＶ）；Ｎｌｅ−ｎｏｒＣＳｔａイソプ
ロピルエステル塩酸塩（Ｘ）；Ｈｉｓ−ｎｏｒＣＳｔａ
イソプロピルエステル二塩酸塩（Ｘ）；Ｂｏｃ Ｌ−ア
リルグリシン−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル
（Ｘ）；Ｌ−アリルグリシン−ｎｏｒＣＳｔａイソプロ
ピルエステル塩酸塩（Ｘ）；１−ベンジル４−（４−ピ
ペリドン）−２（Ｒ）−ベンジルスクシネート（ＸＩＩ
Ｉ）；４−ピペリドン−１−カルボニル−３−Ｌ−フェ
ニル乳酸（ＸＩＩＩ）；Ｂｏｃ−Ｓｅｒ−ｎｏｒＣＳｔ
ａイソプロピルエステル（Ｘ）；４−ジメチルアミソメ
チルピペリジン−１−カルボニル−Ｌ−フェニル乳酸
（ＩＩＩ）；４−ジメチルアミソピペリジン−１−カル
ボニル−シクロロヘシルアラニン（ＩＩＩ）；４−（４
−（ＢＯＣ−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン）−２
（Ｒ）−ベンジルスクシネート（ＨＩ）；４−ジメチル
アミノピペリジン−１−カルボニル−ＯＭｅＴｙｒ（Ｉ
ＩＩ）；４−（４−ジメチルアミノピペリジン）−２
（Ｒ）−ベンジルスクシネート（ＩＩＩ）；４−ジメチ
ルアミノピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈｅ（ＩＩ
Ｉ）；４−（４−ジメチルアミソメチルピペリジン）−
２（Ｒ）−ベンジルスクシネート（ＩＩＩ）；Ｂｏｃ−
ＳＭｅＣｙｓ−２（Ｓ）アミノ−１−シクロヘキシル−
（３（Ｒ），４（Ｓ））−ジヒドロキシ−６−メチルヘ
プタン（Ｘ）；そして、ＳＭｅＣｙｓ−２（Ｓ）−アミ
ノ−１−シクロヘキシル−（３（Ｒ），４（Ｓ））−ジ
ヒドロキシ−６−メチルヘプタン塩酸塩（Ｘ）。
【００６０】本発明はさらに、式：
【００６１】
【化２８】 （式中、ｍ及びｎは独立に０又は１であり；ＹはＣＨ又
はＮであり、２はＣＨ２，ＮＨ，Ｏ又はＮＣＨ３であ
り；Ｄ及びＥは水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に
選択されるか、もしくはＤ及びＥは一緒になってそれが
結合する炭素とともにシクロプロピル、シクロブチル又
はシクロペンチル環を形成し；Ｒ３はフェニル、シクロ
ヘキシル、１−ナフチル、２−チエニル、３−チエニ
ル、ベンジル又はｐ−メトキシベンジルであり；Ｒ４は
Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオメチル、４−イミダゾリルメチ
ル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニルメチル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキ
シメチル又はＣ２〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ５はシクロ
ヘキシルであり；Ｒ６はＣＯＯ−Ｃ１Ｃ５アルキル又は
ＣＯＮＲ１Ｒ２（ここでＲ１及びＲ２は水素及びＣ１〜
Ｃ５アルキルから独立に選択される）であるが、但しＹ
がＮでＺがＮＨ又はＮＨＣＨ３である場合には、Ｒ４は
Ｃ１〜Ｃ５アルケニルメチルである）の化合物及び製薬
上受容可能なその塩に関する。これらの化合物は、Ｉ式
の化合物を調製するための中間体として有用であるが、
しかしレニン阻害剤としても活性である。これらの化合
物は、Ｉ式の化合物の約３分の１の活性しかない。それ
らは、この低活性を考慮して用量範囲を調節するとすれ
ば、本明細書に記載のように、高血圧の治療（ＩＩ式の
化合物以外の抗高血圧剤を一緒に用いる治療を含めて）
の医薬品処方物に用いてもよい。高血圧治療のためのこ
のような医薬品処方物はまた、本発明の実施態様である
と考えられる。ＩＩ式のこのような化合物の特定の例を
次に示す：４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−
Ｌ−アリルグリシン−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエス
テル；４−（４−ピペリドン）−２（Ｒ）−ベンジルス
クシノイル−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピ
ルエステル；及び１−シクロヘキサノン−４−カルボニ
ル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピ
ルエステル。
【００６２】以下に示す反応図式は、Ｉ式の化合物の調
製を説明するものである。各反応図式及び考察において
は、別記しない限りは、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，
Ｒ５，Ｒ６，Ｅ，Ｄ，Ｙ，Ｚ，ｍ，ｎ及びＱは上記Ｉ式
に関して定義されたものと同様である。
【００６３】
【化２９】
【００６４】
【化３０】
【００６５】
【化３１】
【００６６】
【化３２】
【００６７】
【化３３】 図式１に示すように、ＩＩ式（式中、ｌ，ｍ，ｎ，Ｙ，
Ｚ，Ｄ，Ｅ，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及び，Ｒ６はＩ式の場合
と同様である）の化合物を式Ｒ１Ｒ２ＮＨのアミン又は
その塩酸塩（ここでＲ１及びＲ２は上記に同じ）と、適
当な還元剤の存在下で反応させて、Ｉ式｛式中、Ｑは
【００６８】
【化３４】 （以後、“Ｊ式の基”と呼ぶ）である｝の化合物を調製
する。適当な還元剤としては、アルカリ金属のホウ水素
化物及びシアノホウ水素化物が挙げられる。好ましい還
元剤はＮａＣＮＢＨ３である。ホウ水素化ナトリウム及
びトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いてもよ
い。還元剤は、プラチナ又はパラジウムのような適当な
貴金属触媒と併用する水素であってもよい。好ましい触
媒は、炭素表面をパラジウムで被ったもの又は炭素表面
を水酸化パラジウムで被ったもののようなパラジウムベ
ースの触媒である。１〜１，０００ｐ．ｓ．ｉの水素圧
を用いてもよい；１０〜７０ｐ．ｓ．ｉの圧力が好まし
い。アミンでなく塩酸アミンを用いる場合は、１〜２当
量の塩基（例えばトリエチルアミン又は酢酸ナトリウ
ム）を付加するのが好ましい。
【００６９】前述の反応は、不活性溶剤、好ましくは極
性陽子溶剤中で行う。適当な溶剤としては、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジメチルオキシエタン及び水が挙げられる。
好ましい溶剤は、メタノール、エタノール及びイソプロ
ピルアルコールのような低分子アルコールである。反応
混合液は、酢酸ナトリウム及び酢酸を用いて、約ｐＨ
２．５〜約７．５、好ましくは約ｐＨ４．０〜約６．５
に緩衝する必要がある。ＮａＯＨ又はＨＣｌは、初期ｐ
Ｈを調節するために用い得る。前述の温度は、一般には
約−７８℃〜約１００℃、好ましくは周囲温度（即ち約
２０〜２５℃）である。
【００７０】ＩＩ式の化合物の還元アミノ化は、水素添
加によって達成してもよい（例えば、Ｅｍｅｒｓｏｎ，
Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．４．１３４（１９４８）
を参照）。還元アミノ化の一般的検討のためには、Ｒ．
Ｆ．Ｂｏｒｃｈ，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔ
ａ，８，３〜１０（１９７５）を参照されたい。
【００７１】図式２に示すように、Ｉ式（式中、ＱはＪ
式の基である）の化合物は、ＸＩＩＩＡ式の化合物から
出発し、これを適当な還元剤の存在化で式Ｒ１Ｒ２ＮＨ
のアミン又はその塩酸塩で還元アミノ化してＩＩＩ式の
化合物を生成することから始まる三工程で調製し得る。
適当で且つ好ましい還元剤、溶剤及び反応条件は、図式
１に関して上述したのと同様である。ＸＩＩＩＡ式及び
ＩＩＩ式の化合物は、保護基Ｐで保護されるそれらのカ
ルボキシル基を有する。適当な保護基は、ペプチド合成
におけるカルボキシル基保護のために一般に用いられる
ものである。このような基の例としてはベンジルエステ
ル及びｔ−ブチル基がある。ＩＩＩ式の化合物は、慣用
的方法によって脱保護されて、ＩＶ式の化合物を生じ
る。例えば： （ａ）ＩＩＩ式の化合物のカルボキシル基がベンジルエ
ステルによって保護される場合、ベンジルエステルは、
水素の存在下で、パラジウムーオン−炭素のような貴金
属触媒で水素添加することによって除去してもよい。水
素添加は約０〜約１００℃、好ましくは約２０〜約５０
℃の温度で一般に実行する。
【００７２】（ｂ）保護基がｔ−ブチルである場合、こ
のような基はアシドリシスによって除去し得る。アシド
リシスは、ジオキサンに溶解したＨＣｌを用いて、ある
いは純粋なトリフルオロ酢酸を用いて、約−３０〜約７
０℃、好ましくは約−５〜約３５℃の温度で実施し得
る。
【００７３】（ｃ）保護基がアルキルエステルである場
合、この基は塩基性加水分解によって除去し得る。塩基
性加水分解は、適当な塩基（例えば水酸化ナトリウム）
を用いて、約−３０〜約１２０℃、好ましくは約０〜約
８０℃の温度で実施する。保護基を除去するために用い
る溶剤は、不活性溶剤であるべきである。適当な且つ好
ましい溶剤は、図式１に記載されたものと同じである。
ＩＶ式の化合物を、慣用ペプチドカップリング反応（例
えば以下に記載の手法Ｃ）によって、Ｘ式の化合物と結
合させて、Ｉ式の化合物を生成する。このようなカップ
リング反応は、一般に、約−３０〜約８０℃、好ましく
は約０〜約２５℃の温度で実施する。適当なカップリン
グ試薬の例としては、ジクロロヘキシルカルボジイミド
／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢＴ）、Ｎ−３−
ジメチルアミノプロピル−Ｎ′−エチルカルボジイミド
／ＨＢＴ、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−
１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジ
イミダゾール（ＣＤＩ）／ＨＢＴ、及びジエチルホスホ
リルシアニドが挙げられる。溶剤は不活性溶剤であるべ
きである。適当な且つ好ましい溶剤は図式１に記載され
たものと同様である。
【００７４】ペプチドをカップリングするために用いる
その他の条件を考察するには、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ
ｌ，ＸＶ巻第ＩＩ部、Ｅ．Ｗｕｎｓｃｈ編，Ｇｅｏｒｇ
ｅ Ｔｈｅｉｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，１９７４，Ｓｔｕｔ
ｔｇａｒｔを参照されたい。
【００７５】図式４は、ＩＩ式の化合物の調製方法を説
明する。図式４に関しては、ＸＩＩＩａ式（式中、Ｐは
保護基であって、上記と同様である）の化合物をＩＩＩ
式の化合物の脱保護について上記した方法によって脱保
護して、ＸＩＩＩ式の対応する化合物を生成する。つぎ
にこの化合物を、式：
【００７６】
【化３５】 （式中、Ｐは上記と同様である）のアミノ酸誘導体にカ
ップリングすることによって、ＸＶＩＩＩ式を有する化
合物に転化する。この反応は、上記に略述された慣用ペ
プチドカップリング条件を用いて実施してもよい（ＩＶ
＋Ｖ→Ｉの反応に関連した上記考察を参照すること）。
【００７７】そのようにして生成されたＸＶＩＩＩ式の
化合物を、つぎに上記の方法で脱保護して、対応するＸ
ＩＸ式の化合物を生成し、次いでＸＶＩ式の化合物と結
合さて、ＩＩ式の所望の物質を生成する。このカップリ
ング反応は、ＩＶ式の化合物とＸ式の化合物をカップリ
ングするための上記の場合と同様にして実施し得る。
【００７８】あるいは、ＩＩ式の化合物は上記の慣用カ
ップリグ条件を用いて、ＸＩＩＩ式の化合物をＸ式の化
合物にカップリングすることによって生成してもよい。
【００７９】Ｉ式（式中、ＱはＪ式の基である）の化合
物は、図式５に説明されているようにして調製してもよ
い。図式５に関しては、ＩＶ式の化合物を、上記の慣用
的カップリング法によってＸＶＩＩ式（式中、Ｐは上記
と同様である）の保護アミノ酸にカップリングする。Ｒ
４がＣＨ２ＳＣＨ３である場合は、Ｐは好ましくはｔ−
ブチルである。この反応の生成物質は、ＸＸ式（式中、
Ｐは上記と同様である）の化合物であって、つぎにこれ
を上述のように脱保護してＸＸＩ式を有する化合物を生
成する。Ｒ４がＣＨ２ＳＣＨ３でＰがベンジルである場
合脱保護は好ましくは約１０℃〜約５０℃の温度で、蟻
酸溶剤中で、パラジウムブラックを用いて実施する。
【００８０】そのようにして生成されたＸＸＩ式の化合
物を、つぎに上記の慣用的カップリング法を用いて、Ｘ
ＶＩ式の化合物と結合させて、Ｉ式の所望の化合物を生
成する。Ｒ１及びＲ２がともにメチルであり、１が０で
あり、ＹがＮであり、ｍ及びｎがともに１であり、Ｚが
ＣＨ２であり、Ｄ及びＥが水素であり、Ｒ３がフェニル
であり、そしてＲ４がＣＨ２ＳＣＨ３である場合には、
シアン化ジエチルホスホリルが好ましいカップリング剤
である。
【００８１】図式３に示すように、ＩＩＩ式の化合物
は、カルボニルジイミダゾール又は尿素生成に有用なそ
の他のホスゲン等価物の存在下で、ＶＩＩ式の化合物を
ＩＸ式の化合物と反応させることによって（この場合、
ＡＡは適切なαアミノ酸であり、Ｐは上記し同様であ
る）、調製し得る。反応は一般に不活性溶剤中で、約−
３０〜約１００℃、好ましくは約０〜約３０℃の温度で
実施する。適当な且つ好ましい溶剤は、図式１に記載さ
れたものと同様である。
【００８２】あるいは、ＩＩＩ式の化合物はＶＩＩ式の
化合物をＶＩＩＩ式（式中、Ｐは保護基である）の保護
イソシアン酸塩と反応させることによって調製してもよ
い。反応は一般に約−５０〜約１００℃、好ましくは約
−１０〜約５０℃の温度で実施する。溶剤は不活性溶剤
であるべきである。適当な且つ好ましい溶剤は、図式１
に関して記載されたものと同様である。ＩＩＩ式の化合
物を脱保護して上述のようにＩＶ式の化合物を生成し得
る。
【００８３】ＩＩＩ式（式中、ＺはＣＨ２である）の化
合物は、慣用的なペプチドカップリング法（例えば以下
に記載される手法Ｃ）によって、ＶＩＩ式の化合物をＸ
ＩＩ式の化合物と反応させて調製してもよい。ＶＩＩ式
の化合物のＲ１Ｒ２Ｎ−基が第三アミンでない場合は、
Ｒ１又はＲ２を適当なアミン保護基で置換してもよい。
好ましい保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）
及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯ
Ｃ）である。この反応は一般に不活性溶剤中で、約−３
０℃〜約１００℃、好ましくは約−５℃〜約３０℃で実
施する。適当な且つ好ましい溶剤は、図式１に関して記
載されたものと同様である。
【００８４】図式３に示されるように、ＩＩＩ式の化合
物はカルボニルジイミダゾール又はカルバミド酸塩生成
に有用な別のホスゲン等価物の存在下で、ＶＩＩ式の化
合物をＸＸＩＩ式の化合物と反応させることによって調
製してもよい。Ｒ１Ｒ２Ｎが第三アミンでない場合は、
Ｒ１又はＲ２を適当なアミン保護基で置換し得る。好ま
しい保護基はＢＯＣ及びＦＭＯＣである。この反応は、
一般に不活性溶剤中で、約−３０℃〜１００℃、好まし
くは約−１０℃〜３０℃の温度で実施する。適当な且つ
好ましい溶剤は、図式１に関して記載されたものであ
る。
【００８５】第四アンモニウム塩でないＩ式の化合物
は、Ｉ式のこのような化合物をＲ７Ｘ式（式中、Ｒ７は
上記と同様であり、ＸはＢｒ，Ｃｌ，Ｉ，ＯＳＯ２ＣＨ
３，ＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳＯ２フェニル，又はＯＳＯ２
−ｐ−メチルフェニルである）の化合物と反応させるこ
とによって、対応する第四アンモニウム塩に転化し得
る。前述の反応は、一般に不活性溶剤中で実施する。適
当な溶剤としては、エチルエーテル、ジクロロメタン及
びアセトニトリルがある。好ましい溶剤はアセトニトリ
ルである。反応温度は、一般に約−３０〜約１００℃、
好ましくは約２０〜約２５℃である。Ｘ−が製薬上受容
可能な陰イオンでないＩ式の化合物を調製するのが便利
である。このような陰イオンは、その後、イオン交換樹
脂に暴露することによって、製薬上受容可能な陰イオン
と置換できる。さらに製薬上受容可能な陰イオンを、同
様に固体状態の安定性又は投与形態の適合性といった理
由から好ましい別の陰イオンに置換し得る。
【００８６】Ｉ式の化合物は、当業者によく知られた方
法によって調製してもよい。好ましい化学合成の基本単
位操作は、活性化（アシル化のための）カルボキシル官
能基及びそれ自身の窒素に結合する適当な保護基を有す
るアミノ酸を用いてアミノ酸残基の未保護αアミノ基を
アシル化して２つのアミノ酸残基間にペプチド結合を生
成し、その後、上記保護基を除去することである。カッ
プリング−デブロッキングのこの合成単位操作は、本明
細書に記載されているようにＣ末端から開始して、ポリ
ペプチドを作り上げるために繰り返し実施する。本発明
の化合物を合成するために用いるアミノ酸は、αアミノ
保護形態とαアミノ非保護形態の両方で市阪されている
（遊離酸、塩又はエステル等として）。
【００８７】Ｉ式の化合物の酸付加塩は、不活性溶剤中
にＩ式の化合物を溶解し、わずかに過剰な適切な酸を加
え、塩を沈澱させ濾過してその塩を分離することによっ
て調製し得る。酸付加塩を調製するために用いる溶液の
温度は決定的ではない。一般にその温度は約−２０℃〜
約５０℃、好ましくは約２０℃〜約２５℃である。塩が
可溶性である場合は、溶剤を蒸発させ、その塩が可溶性
でない別の溶剤と置き換えてもよい。好ましい溶剤は、
エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ヘキサン及び
トルエンである。
【００８８】Ｘ式の化合物は、式：
【００８９】
【化３６】 の化合物を、Ｒ４側鎖を有するＮ−保護α−アミノ酸と
カップリングさせることによって調製する。使用し得る
Ｎ−保護基は、ＣＢＺ，ＢＯＣ又はＦＭＯＣのような慣
用的なものであってもよいが、これらに限定されない。
上記Ｎ保護α−アミノ酸がヒスチジンである場合、側鎖
は、付加的保護基（例えばＢＯＣ）によって保護され
る。図式２における反応（ＩＶ＋Ｘ→Ｉ）に関して上記
した慣用的カップリング条件が適している。つぎにＸ式
のＮ保護カップリング物質を慣用手段によって、遊離ア
ミン又はその塩付加塩に転化する。例えばＮ保護基がｔ
−Ｂｏｃである場合には手法Ｄによって、又は０℃でト
リフルオロ酢酸と反応させてそれを除去し、蒸発させ、
過剰量のＨＣｌ−ジオキサンで同時蒸発させて、塩酸塩
を生成する。保護基がＣＢＺである場合は、貴金属触
媒、好ましくは水、低分子アルコールもしくは酢酸又は
蟻酸のような不活性の、好ましくは極性の溶剤中に溶解
したパラジウム又はプラチナの存在下で、約０〜約８０
℃、好ましくは約２０〜約５０℃で、約１〜約５気圧の
水素圧での水素添加によって、保護基を除去し得る。他
の多数の保護基、及びそれらを除去するための方法は、
当業者に十分公知であって、それらを用いてもよい。
【００９０】ＸＩ式のＮ保護化合物は、必要な側鎖ＣＨ
２Ｒ３を有するＮ保護α−アミノ酸をＸ式の遊離アミン
にカップリングすることによって調製する。つぎに、遊
離アミンＸＩを適切なＮ−脱保護化反応によって生成す
る。ここに使用するＮ−保護基、カップリング及び脱保
護化反応は、上記のＸ式の化合物の生成に関して記載さ
れたものと同様である。
【００９１】ＸＩＩＩ式（式中、ＹはＮであり、ＺはＮ
Ｈである）の化合物は、式：
【００９２】
【化３７】 の化合物を、図式３における類似の反応（ＶＩＩ＋ＩＸ
→ＩＩＩ）に関して上記した手法によってＩＸ式の適切
な化合物と反応させるか、あるいは図式３おける類似の
反応（ＶＩＩ＋ＶＩＩＩ→ＩＩＩ）に関して上記した手
法によってＶＩＩＩ式の保護イソシアネートと反応させ
ることによって、調製する。その結果生じるＯ−保護カ
ップリング物質ＸＩＩＩａを、ＩＶ式の化合物の調製に
関して上記したと同様にして、脱保護する。
【００９３】ＸＩＩＩａ式（式中、ＹはＮであり、Ｚ−
ＣＨ２である）の化合物は、式：
【００９４】
【化３８】 の化合物を、図式３における類似の反応（ＶＩＩ＋ＸＸ
ＩＩ→ＩＩ）に関して上記した手法に従って、ＸＸＩＩ
式の適切な化合物と反応させることによって調製し得
る。
【００９５】ＸＩＩＩａ式（式中、Ｙ＝ＮそしてＺ−Ｏ
である）の化合物は、式：
【００９６】
【化３９】 の化合物を、図式３における類似の反応（ＶＩＩ＋ＸＸ
ＩＩＩ→ＩＩＩ）に関して上記した手法によって、ＸＸ
ＩＩＩ式の適切な化合物と反応させて調製してもよい。
【００９７】ＸＩＩＩａ式（式中、ＹはＣＨであり、Ｚ
はＮＨ又はＯである）の化合物）の化合物は、式：
【００９８】
【化４０】 の化合物を、慣用的ペプチドカップリング法（例えば下
記の手法Ｃ）によって、ＸＸＩＩＩ式（Ｚ＝Ｏ）の適切
な化合物と反応させて、調製してもよい。
【００９９】ＸＩＶ式の化合物は、強塩基及びアルキル
化剤を順次用いて、アミノ酸カルボキシ保護セリン誘導
体、例えばＮ−ｔ−Ｂｏｃ−セリンベンジルエステル又
はＮ−ＣＢＺ−セリンｔ−ブチルエステルから調製す
る。適当なアルキル化剤としては、Ｒ１５Ｘ式（式中、
Ｒ１５はＣ１〜Ｃ５アルキル又はアリルであり、ＸはＣ
ｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＳＯ２ＣＨ３，ＯＳＯ２ＣＦ３，ＯＳ
Ｏ２−フェニル及びＯＳＯ２−ｐ−メチルフェニルから
選択される）の化合物が挙げられる。適当な強塩基とし
ては、水素化ナトリウム又はカリウムが挙げられる。ジ
メチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのよう
な、不活性の、好ましくは極性の非プロトン性溶剤を用
いてもよい。反応温度は一般に約−２０℃〜８０℃、好
ましくは約０〜３０℃である。つぎに、ＩＶ式の化合物
の調製に関して上記したと同様にして、カルボキシル保
護基を除去する。得られたＮ−保護された酸ＸＩＶは、
適当な場合には、そのジシクロヘキシルアミン塩として
再結晶して精製し得る。
【０１００】ＸＶ式の化合物は、図式２の考察において
カップリング手法及び条件を説明したのと同様に、ＸＩ
ＩＩ式の酸をＸＶＩＩ式を有する保護α−アミノエステ
ルとカップリングさせることによって調製し得る。つぎ
に結合した物質を、上記と同様に（手法Ａ又は同等の手
法）還元アミノ化し、カルボキシルをＩＶ式の化合物の
調製に関して上述したと同様にして脱保護してＸＶ式の
化合物を生成する。あるいは、ＸＶ式の化合物は上記と
同様にしてＩＩＩ式の化合物を側鎖Ｒ４を有するカルボ
キシル保護α−アミノ酸とカップリングさせ、つぎに上
記の慣用法でこの反応の生成物質を脱保護して調製して
もよい。
【０１０１】ＸＶＩ式（式中、Ｒ６はＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ
８アルキルである）の化合物は、適切なエステルをＣ１
〜Ｃ８アルコールと反応させることによって、式：
【０１０２】
【化４１】 の対応するメチルエステルから合成し得る。一般にこの
反応は、約５０〜約１００℃の温度で、約１０〜約４８
時間、進行させる。無水塩酸を加えて反応を触媒しても
よい。
【０１０３】Ｉ式（式中、ＱはＪ式の基以外の基であ
る）の化合物は、Ｉ式（式中、ＱはＪ式の基である）の
化合物を調製するための上記の（そして図式２に図示し
た）方法で調製し得るが、但し出発物質はＩＶ式の化合
物ではなく、Ｊ式の基が適切なＱ基により置換された類
似化合物である。これらの化合物を、本明細書中では以
後ＩＶ′式の化合物と呼ぶ。ＩＶ′式の化合物は、ＶＩ
Ｉ式の化合物をＩＩＩ式の化合物に、次いでＩＶ式の化
合物に転化する場合について上記し、図式３で示した任
意の方法によって調製し得る。これら方法を用いてＩ
Ｖ′式の化合物を生成する場合は、図式３に示されるＶ
ＩＩ式の出発物質をＱＨ式の化合物に変える。したがっ
て、ＱＨ式の化合物はＶＩＩＩ式又はＩＸ式又はＸＸＩ
Ｉ式又はＸＸＩＩＩ式の化合物と反応して、ＩＩＩ式の
化合物に類似の化合物を生じるが、この場合Ｊ式の基は
適切なＱとなる。つぎに、このような化合物は、順次、
ＩＶ′及びＩ式の対応する化合物に転化し得る。この手
法は、
【０１０４】
【化４２】 に関して、実施例３４Ａで説明する。
【０１０５】特記しない限り、前述の反応の圧力は決定
的ではない。一般に反応圧力は、約０．５〜約２気圧、
好ましくは周囲圧（即ち、一般に約１気圧）である。
【０１０６】Ｉ式の化合物及び製薬上受容可能なその塩
（本明細書中では以後、本発明の活性化合物と呼ぶ）
は、ヒトを含めた哺乳類における抗高血圧活性を示す。
この活性の少なくとも実質的な部分は、レニンによるア
ンギオテンシノゲンの切断を阻害するそれらの能力に起
因する。理論に縛られるのを望むわけではないが、本発
明の活性物質のレニン阻害活性の機序は、レニンとそれ
らの選択的結合（アンギオテンシノゲンと比較した場合
の）であると思われる。本発明の活性化合物は、レニン
に対して特異的酵素阻害活性を示す。本化合物は水性媒
質に可溶性であり、したがって経口投与を可能にする。
本発明の活性化合物は、さらに鬱血性心不全に対して、
そして緑内障の治療に有用である。
【０１０７】レニンのアンギオテンシノゲン切断活性の
阻害剤としての本発明の活性化合物の活性は、ｉｎ ｖ
ｉｔｒｏでのレニンのアンギオテンシノゲン切断活性を
阻害するその能力を調べることによって測定し得る。
【０１０８】本発明の活性化合物は、角膜表面に溶液を
直接局所的に使用することによって、緑内障の治療のた
めに投与し得る。
【０１０９】本発明の活性化合物は、抗高血圧剤とし
て、あるいは鬱血性心不全の治療のための薬剤として、
経口的に又は非経口的に投与可能であり、患者の便宜及
び快適性の理由から、経口投与が好ましい。概して、こ
れらの化合物は一般に１日体重１ｋｇ当たり、約０．１
ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは０．１〜約１５ｍｇの用
量範囲で経口的に投与し、非経口的には約０．１ｍｇ〜
約５ｍｇ、好ましくは０．１〜約１ｍｇ投与する。もっ
とも治療を受ける患者の症状、及び投与される特定の化
合物に応じて、変更を要する。一般に治療は１日当たり
低用量で開始され、必要な場合にのみ主治医が増量す
る。これらの化合物は、予め指定された何れかの投与経
路により製薬上受容可能な担体と併用して投与してもよ
く、さらに投与は１回でも数回に分けてでも実施し得る
ことに留意すべきである。
【０１１０】本発明の活性化合物は、広範な異なる投与
形態で経口的に投与できる。即ち、錠剤、カプセル、ロ
ゼンジ、トローチ、硬質キャンディー、粉末、スプレ
ー、水性懸濁液、エリキシル、シロップ等の形態で、種
々の製薬上受容可能な不活性担体とともに処方し得る。
このような担体としては、固体希釈剤又は増量剤、滅菌
水性媒質及び種々の非毒性有機溶剤等が挙げられる。さ
らに、このような経口的医薬処方物は、一般的に用いら
れる種々の薬剤によって、適度に甘味をつけたり着番す
ることができる。概して本発明の活性化合物は、全組成
物の約０．５〜約９０重量％の範囲の濃度レベルで、こ
のような経口投与形態中に存在するが、この量は所望の
単位用量を提供するに十分な量である。
【０１１１】経口投与のために、クエン酸ナトリウム、
炭酸カルシウム及び燐酸カルシウムのような種々の賦形
剤を含有する錠剤は、デンプン（好ましくはジャガイモ
デンプン又はタピオカデンプン）、アルギン酸及びある
種の珪酸複塩のような種々の非成分とともに、ポリビニ
ルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムのよ
うな結合剤と一緒に用い得る。さらに、ステアリン酸マ
グネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのよう
な滑剤並びに同様の種類の組成物を用いてもよい。ラク
トースのたは乳糖、並びに高分子ポリエチレングリコー
ルを軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中に増量剤とし
て用いてもよい。経口投与のために水性懸濁液及び／又
はエリキシルが所望の場合は、その中の必須活性成分を
種々の甘味又は風味剤、着色料、又は染料、並びに所望
により乳化剤／又は水、エタノール、プロピレングリコ
ール、グリセリン又はその組み合わせのような溶剤を併
用し得る。
【０１１２】１つ又はそれ以上のその他の活性化合物を
上記処方物に付加して、併用療法のための処方物を提供
し得る。このような化合物としては、利尿薬、βアドレ
ナリン作働遮断薬、中枢神経系作用薬、アドレナリン作
働ニューロン遮断薬、血管拡張薬及びアンギオテンシン
Ｉ変換酵素阻害薬のような抗高血圧剤が挙げられる。本
発明の化合物と一緒に投与するための好ましい抗高血圧
剤は、利尿薬である。以下の実施例は本発明を説明する
が、しかしそれを限定するものではない。融点は全て、
補正されていない。実施例において、“ｂｏｃ”はｔ−
ブトキシカルボニルを、そして“ｄｉｂｏｃ”はジ−ｔ
−ブトキシカルボニルを指す。
【０１１３】
【実施例】一般的方法 融点は、Ｂｕｃｈｉ装置で測定したもので、補正してい
ない。ＦＡＢ−ＭＳスペクトルは３：１のジチオトレイ
トール／ジチオエリトリトールから成る液体マトリック
スを用いて、ＶＧ７０−２５０５分析器で得られた。１
Ｈ ＮＭＲスペクトルは、約２５℃でＶａｒｉａｎ Ｘ
Ｌ−３００（商標） 又はＢｒｕｋｅｒＡＭ−３００
（商標）で記録した。化学シフトは、トリメチルシラン
から低磁場方向にｐｐｍ単位で表わす。薄層クロマトグ
ラフィ（ＴＬＣ）を、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇ
ｅｌ ６０ Ｆ２５４（商標）シリカ平板上で行ない、
１５％エタノール系ホスホモリブデン酸で染色し、温熱
平板上で加熱することによって可視化した（指定溶剤で
溶離後）。高圧液体クロマトグラフイ（ＨＰＬＣ）は、
それぞれアセトニトリル及び水性ｐＨ２．１（Ｈ３ＰＯ
４）０．１Ｍ ＫＨ２ＰＯの指定混合液を供給する２ポ
ンプ／ミキサー系によって経時的に組成変化させなが
ら、２５０×４．６ｍｍ Ｄｕｐｏｎｔ Ｚｏｒｂａｘ
Ｃ−８（商標）カラム上で、２１４ｎｍ検出で、１．
５ｍＬ／分で実施した。。被験試料を、等量のアセトニ
トリル及び０．１Ｍ ｐＨ７．０燐酸塩緩衝剤から成る
ＨＰＬＣ注入緩衝液中に溶解する。ＨＰＬＣ保持時間及
びその後にアセトニトリル／水性緩衝液比（括弧内）を
記載する。“真空中で濃縮”と“同時蒸発”という用語
は、４０℃未満の水浴温度を有する回転蒸発器における
水吸引器での溶剤の除去を示す。
【０１１４】手法Ａ（トリペプチドケトンの還元アミノ
化） トリペプチドケトン（１モル当量）を無水メタノール
（ケトン１ｇ当り２５〜３０ｍＬ）中に溶解し、生じる
溶液を窒素雰囲気下で、水浴中で撹拌する。アミン塩酸
塩（５モル当量）、酢酸ナトリウム（１０モル当量）
（又は、この代わりに遊離アミン、５当量の酢酸及び５
当量の酢酸ナトリウム）、及びシアノホウ水素化ナトリ
ウム（１．２モル当量）を、この順に順次加え、混合液
を１６〜４８時間撹拌する（氷浴は昇温するにまかせ、
したがって一般に反応混合液は４〜６時間は０〜２０℃
に、残りの時間は２０〜２５℃に保持される）。反応
は、３分子篩の存在下又は非存在下で行なう。つぎに混
合液を減圧で蒸発させて、残渣をジクロロメタン又は酢
酸エチルに溶解する（一般的にはケトン１ｇ当たり１３
０ｍＬ）。この溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ／ｇケ
トン）及びブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で
脱水して、減圧で濃縮する。残渣を、エタノール−ジク
ロロメタン中に充填されたシリカ上でクロマトグラフィ
処理し、エタノールジクロロメタン勾配液で溶離する
（典型的な例では、１．２ｇ粗製残渣を５％（ｖ／ｖ）
エタノール−ジクロロメタン中に充填された１５ｇのシ
リカ上でクロマトグラフィ処理し、５％（ｖ／ｖ）、１
０％、２０％及び３０％エタノール−ジクロロメタンの
５００ｍＬずつで溶離する）。純粋物質を含有する画分
を、ＴＬＣするか、或いは一部を蒸発させこれをＨＰＬ
Ｃ注入緩衝液中に再構成したもののＨＰＬＣによって確
認し、プールし、蒸発し、真空乾燥して、目標物質を遊
離塩基として得る。
【０１１５】手法Ｂ（トリペプチドアミン塩酸塩の生
成） 遊離塩基を、２５℃で無水４Ｍ塩酸−ジオキサン中に溶
解し（一般に遊離塩基１ｇ当たリ５〜１０ｍＬ）、蒸発
して固体残渣を生成する。この残渣を適宜エタノール、
ヘキサン又はクロロホルム−ヘキサン下で微粉砕し（こ
の選択は、自由流動濾過性粉末を生じる溶剤によって実
験的に決定される）、生じる固体を濾過し、少量の溶剤
で洗浄して、５６℃で真空乾燥する。
【０１１６】手法Ｃ（ＤＥＣを用いたペプチドカップリ
ング） ジクロロメタンに溶解した第一アミン（１．０当量）の
０．２〜０．５Ｍ溶液（又は、第一アミン塩酸塩及び
１．０〜１．３当量のトリエチルアミン。カルボン酸成
分がジシクロヘキシルアンモニウム塩でない場合には、
トリエチルアミンを省くか、あるいはカルボン酸成分も
第三アミン塩酸塩基を含有する場合には、１当量のメチ
ルアミンを追加する）を、つぎに０℃で１．０〜１．１
当量のカップリング相手方のカルボン酸、１．５〜１．
８当量のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及び１．
０〜１．１当量の（カルボン酸の量に正確に対応する１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（ＤＥＣ）で処理し、混合液を水浴中で
一晩撹拌する（氷浴は昇温するにまかせるので、反応混
合液は、一般に４〜６時間は０〜２０℃、そして残りの
時間は２０〜２５℃に保持される）。混合液を酢酸エチ
ルで希釈し、１Ｎ塩酸で２回、１Ｎ ＮａＯＨで２回、
そしてブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水して
濃縮し、粗製物質を生成する。これをシリカゲル上での
クロマトグラフィにより、又は前述のような適切な溶剤
による粉砕によって精製する。
【０１１７】手法Ｄ（ｔ−ＢｏＣ保護アミンのＨＣｌ切
断） ４Ｎ塩酸−ジオキサンの冷却（０〜１０℃）溶液を注射
器で固体ｔ−Ｂｏｃアミンに加え（一般にはアミン１ｇ
当たり約１０ｍＬ）、生じた溶液を２５℃で０．５〜２
時間撹拌する（時間は、出発物質が極性の高い化合物へ
完全に軟化したことをＴＬＣで判定して決める）。生じ
る溶液又は懸濁液を濃縮し、残渣をエーテルを追加して
数回同時蒸発させて、真空乾燥する。特記されている場
合には、固体塩酸塩を溶剤でさらに洗浄又は粉砕する。
【０１１８】レニン阻害検定 ヒト血漿（又は他の種から採取した血漿）は、Ａ０とレ
ニンとを含有しており、水浴中で３７℃でインキユベー
トするとＡ１が生じる。Ａ１を代謝する全ての蛋白質分
解酵素を遮断し（ＡＣＥ阻害剤等を用いて）、ＲＩＡで
Ａ１の量を求め、これを生成率又は酵素活性とする。レ
ニン阻害剤の存在下でインキュベートされた血漿は、レ
ニン阻害剤を伴わずにインキュベートされた血漿よりも
低いＡ１生成を示す。“無阻害剤”生成率の半分を生じ
るレニン阻害剤の濃度は、レニンのその種に対する阻害
剤に関してはＩＣ５０である。使用する検定系は、Ｃｌ
ｉｎｉｃａｌ Ａｓｓａｙｓ（Ｔｒａｖｅｎｏｌ−Ｇｅ
ｎｅｎｔｅｃｈ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏ．）の
ＧＡＭＭＡＣＯＡＴ−１２５（商標）競合結合血漿レニ
ン活性ラジオイムノアッセイ（カタログ番号ＣＡ−５３
３，５５３）である。化合物溶液は、１００％メタノー
ルに溶解した６．２×１０−３Ｍストック溶液として作
製し、１００％メタノールで１：９にそれぞれ希釈す
る。各メタノール希釈液をさらに水で１：９に希釈す
る。各化合物希釈液の４０μｌアリコートを、血漿と混
合するために取り出す。
【０１１９】緩衝化血漿を検定時に十分量作製し、２０
８μｌずつを４０μｌの化合物アリコートプラス１０％
メタノール／水（“無化合物”インキュベート物）の４
０μｌアリコート４つのそれぞれと混合する。緩衝血漿
中のインキュベート物当たりの含有量は：１６０μｌエ
チレンジアミンテトラ酢酸血漿、４０μｌ燐酸塩生成緩
衝液及び蛋白質分解酵素の阻害剤（４μｌの８−ヒドロ
キシキノリン及び４μｌの弗化フェニルメチルスルホニ
ル）である。血漿が関与する全工程を、氷浴中で実行す
る。インキュベーション混合物は、４０μｌの化合物溶
液及び２０８μｌの緩衝血漿から成る。緩衝血漿を付加
後、“無化合物”インキュベート物の２本を除いた全て
の試験管を、１〜４時間３７℃の氷浴中に放置し、そし
て氷浴中に戻す。インキュベーション時間は、使用する
血漿の種によって代わる。３７℃でインキュベートされ
なかったインキュベート物は、全インキュベーションの
間、氷浴中に残す。
【０１２０】Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｓｓａｙｓの血漿レ
ニン活性キットを用いて各インキュベート物の２×１０
０μｌアリコートを４℃で１８〜２０時間インキュベー
トし、各インキュベート物中のＡ１濃度を測定する。
“無化合物”及び化合物インキュベート物に関するＡ１
生成率を、氷浴インキュベート物に関するＡ１濃度を３
７℃の全インキュベート物から減じ、３７℃のインキュ
ベーション時間で割って算出する。
【０１２１】化合物含有インキュベート物に関するＡ１
生成率を、“無化合物”インキュベート物に関する率と
比較して、パーセント阻害を測定する。パーセント阻害
を化合物濃度に対してプロットすると、５０パーセント
阻害を生じる濃度がそのもののＩＣ５０である。
【０１２２】実施例１ ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈ
ｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステ
ル ４−オキリピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭ
ｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（米国
特許第４，８１４，３４２を参照）（１．５ｇ）を、手
法Ａに従って、２０時間、塩酸ジメチルアミンで還元ア
ミノ化して、１．１３ｇの表題物質を無色発泡体として
生成した（収率７２％）。
【０１２３】１Ｈ ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３，部分的，ｐｐｍ）δ：１．２５及び１．２７
（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．０８（ｓ，
３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｍ，１
Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９．３，１４．０Ｈｚ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．３，１３．８Ｈｚ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．０，１４．１Ｈｚ），３．７９（ｍ，２Ｈ），
４．１０（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．４
７（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），５．０６（Ｓ
ｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．８７（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９．６Ｈｚ），７．２〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０１２４】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）：６６
２（１００，ＭＨ＋），３０２（５５），２７４（５
０），１５５（５０），１２９（９５）。
【０１２５】ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．８３分（９
９％）。
【０１２６】手法Ｂに従って、１．０３ｇの遊離塩基を
塩酸塩に転化した（１．０７ｇ，１００％，エーテルで
洗浄）。
【０１２７】実施例２ ４−ジエチルアミノピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈ
ｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステ
ル ４−オキソピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭ
ｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．
５ｇ）を、手法Ａに従って、４８時間、塩酸ジエチルア
ミンで還元アミノ化して、０．４６５ｇの表題物質を無
色発泡休として生成した（収率２８％）。
【０１２８】１Ｈ ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３，部分的，ｐｐｍ）δ：１．２５及び１．２７
（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．３８（ｔ，
６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．
７６（ｍ，ｃｉｒｃａ４Ｈ），３．０１（ｍ，ｃｉｒｃ
ａ５Ｈ），３．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，１４．
０Ｈｚ），４．０１（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ，１
Ｈ），４．４０（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｓｅｐｔｅ
ｔ，１Ｈ，Ｊ：６．２Ｈｚ），５．２８（ｂｒ，１
Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．０
９（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．２〜７．
３５（ｍ，ｃｉｒｃａ６Ｈ）。
【０１２９】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６９０（１００，ＭＨ＋），
３０２（３３），１５５（５０），１１９（１００）。
【０１３０】手法Ｂによって、０．４６ｇの遊離塩基を
塩酸塩に転化した（０．４６ｇ，９５％，ヘキサンで洗
浄）。
【０１３１】ＨＰＬＣ（６０／４０）：３．５５分（９
８％）。
【０１３２】実施例３ ４−メチルアミノピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈｅ
−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル ４−オキソピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭ
ｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．
５ｇ）を、手法Ａに従って、塩酸メチルアミンで還元ア
ミノ化して、１．３０ｇの表題物質を無色発泡体として
生成した（収率８５％）。
【０１３３】１Ｈ ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３，部分的，ｐｐｍ）δ：１．２５及び１．２６
（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．０８（ｓ，
３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｍ，１
Ｈ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８，１３．８Ｈ
ｚ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９．２，１４．１Ｈｚ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．６，１３．８Ｈｚ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．１，１４．１Ｈｚ），３．７０（ｍ，１〜２
Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ，２．４Ｈｚ），４．３〜
４．５（ｍ，２〜３Ｈ），４．８２（ｄ，３．９Ｈ
ｚ），５．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１
２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．２−７．３５
（ｍ，ｃａ．６Ｈ）． （ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅ
ｎｓｉｔｙ）：６４８（９０，ＭＨ＋），２８８（５
０），１１５（１００）。
【０１３４】手法Ｂによって、１．０３ｇの遊離塩基を
塩酸塩に転化した（１．３７ｇ，１００％，ヘキサンで
洗浄）。
【０１３５】ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．７７分（９
６％）。
【０１３６】実施例４ ４−（１−モルホリノ）ピペリジン−１−カルボニル−
Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエ
ステル ４−オキソピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭ
ｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．
０ｇ）を、手法Ａに従って、塩酸モルホリンで還元アミ
ノ化して、０．３８ｇの表題物質を無色発泡体として生
成した（収率３５％）。
【０１３７】１Ｈ ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３，部分的，ｐｐｍ）δ：１．２５及び１．２６
（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．０８（ｓ，
３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，４
Ｈ），２．７３（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９．２，１４．２Ｈｚ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．１，１３．８Ｈｚ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．０，１４．１Ｈｚ），３．６７（ｍ，４Ｈ），
３．７７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１
（ｂｒ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，
１Ｈ，Ｊ：３．９Ｈｚ），５．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１
Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），
７．２〜７．３５（ｍ，ｃｉｒｃａ６Ｈ）． 手法Ｂに従って、０．３７ｇの遊離塩基を塩酸塩に転化
した（０．３２ｇ，８０％，種々の容量のヘキサンでク
ロロホルムから沈澱させた）。
【０１３８】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：７０４（１００，ＭＨ＋），
３４４（６２），３１６（４５），１９７（３５），１
７１（５５），１２６（５２）。
【０１３９】ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．４７分（９
２％）。
【０１４０】実施例５ ４−アミノピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭ
ｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル ４−オキソピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭ
ｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．
５ｇ）を、手法Ａに従って、塩化アンモニウムで還元ア
ミノ化して、０．５８ｇの表題物質を無色発泡体として
生成した（収率３８％）。
【０１４１】１Ｈ ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３，部分的，ｐｐｍ）δ：１．２５及び１．２６
（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．０９（ｓ，
３Ｈ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９，１３．９
Ｈｚ），２．８０（ｍ，２〜３Ｈ），２．９３（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝９．２，１４．１Ｈｚ），３．０７（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝５．２，１３．９Ｈｚ），３．２７（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝５．０，１４．１Ｈｚ），３．７４（ｍ，１
Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．３
〜４．５５（ｍ，３Ｈ），４．８５（ｂｒ，１Ｈ），
５．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．２〜７．４（ｍ，
ｃｉｒｃａ６Ｈ）。
【０１４２】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６３４（６０，ＭＨ＋），２
７４（９７），２４６（３８），１２７（１００）。
【０１４３】ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．２５分（９
８％）。
【０１４４】手法Ｂに従って、０．５８ｇの遊離塩基を
塩酸塩に転化した（０．５７ｇ，９３％，５容量のヘキ
サンでクロロホルムから沈澱させた）。
【０１４５】実施例６４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈ
ｅ−ＯＭｅｓｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステ
ル Ａ．ｔ−ブトキシカルボニル−ＯＭｅＳｅｒジシクロヘ
キシルアンモニウム塩 Ｂｏｃ−Ｌ−セリン（１５ｇ，０．０７３１ｍｏｌ）を
０〜５℃で無水ジメチルホルムアミド２００ｍｌ中で撹
拌し、その間、油中水素化ナトリウム分散物（８．７５
ｇ，０．２１９ｍｏｌ）を２０分に亘って少量ずつ加え
た。生じた混合液を０〜５℃で１．５時間撹拌した。沃
化メチル（５．０ｍｌ，０．０８０３ｍｏｌ）を５分間
に亘って加え、混合液を２５℃で１．５時間撹拌した。
その混合液を酢酸エチル（６００ｍｌ）及び１Ｎ Ｎａ
ＯＨ（２００ｍｌ）の撹拌混合液中に注ぎ入れ、層を分
離させ、水性層を酢酸エチル（４００ｍｌ）で洗浄し
た。水性層を酸性化し、酢酸エチルで繰り返し抽出し
た。これらの抽出物を併合し、水で洗浄し、脱水して１
０％メタノール．ジクロロメタン中に充填された９×１
７ｃｍシリカカラムでクロマトグラフィ処理して、６０
℃で真空乾燥後、１３．６ｇのアンパー色油を生じた。
この油を１２５ｍｌのエーテルに溶解し、１２．４ｍｌ
（１．０当量）のジシクロヘキシルアミンで処理した。
冷却後、又は多少のヘキサンを追加しても、固体は分離
しなかった。この溶液を濃縮して黄褐色油とし、これを
ヘキサンに溶解し、氷浴中で冷却した。濾過された固体
を冷却へキサンで洗浄し、氷浴中で冷却した。濾過固体
を冷へキサンで洗浄し、乾燥した（１７．２ｇ，６９
％）。１００ｍｌのヘキサンから再結晶化して、１３．
９ｇの表題物質をオフホワイト色の結晶固体として生成
した。
【０１４６】Ｂ．Ｂｏｃ−ＯＭｅＳｅｒ−ｎｃｒＣＳｔ
ａイソプロピルエステル Ｂｏｃ−ＯＭｅＳｅｒジシクロヘキシルアンモニウム塩
（４．００ｇ）を、手法Ｃによってイソプロピル−２Ｒ
−ヒドロキシー３Ｓ−アミノ−４−シクロヘキシルブタ
ノエート（ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル，２．
４３ｇ，米国特許第４，８１４，３４２号）に結合し、
その粗製物質を充填されたシリカ上でクロマトグラフィ
によって精製し、３０／７０（ｖ／ｖ）酢酸エチル−ヘ
キサンで溶離して、３．７１ｇ（８４％）の表題物質を
無色発泡体として生成した。
【０１４７】ＴＬＣ Ｒｆ０．３８（シリカ，１：１ヘ
キサン：酢酸エチル）。
【０１４８】１Ｈ ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３，部分的，ｐｐｍ）δ：１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ），３．１７（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．
３７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．
７，９Ｈｚ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，
４．９Ｈｚ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，
１Ｈ），５．０２（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），５．３６（ｂｒ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１０Ｈｚ）。
【０１４９】Ｃ．ＯＭｅＳｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプ
ロピルエステル塩酸塩 Ｂｏｃ−ＯＭｅＳｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエ
ステル（３．７ｇ）を手法Ｄによって脱保護して、３．
５０ｇの表題化合物を無色固体として生成した。
【０１５０】ＴＬＣ Ｒｆ０．１３（シリカ，１８／２
／１クロロホルム／エタノール／酢酸）。
【０１５１】１Ｈ ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６，部分的，ｐｐｍ）δ：１．１７及び１．１９
（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．５，７Ｈｚ），１．３８
（ｔ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，１０．
５Ｈｚ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３．５，１０．５Ｈｚ），４．０１（ｍ，２
Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓｅｐｔｅ
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝５．２Ｈｚ），８．２０（ｂｒ，１Ｈ），８．２７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）。
【０１５２】Ｄ．４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐ
ｈｅ−ＯＭｅＳｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソブロピルエス
テル ３．１７ｇのＯＭｅＳｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピ
ルエステル塩酸塩及び２．４２ｇの４−ピペリドン−１
−カルボニル−Ｐｈｅ（米国特許第４，８１４，３４２
号）を、手法Ｃに従って結合させた粗製物質を充填され
た９５ｇシリカ上でクロマトゲラフィ処理して精製し、
酢酸エチルで溶離して、明黄色発泡体を生成し、これを
クロロホルム−ヘキサンで微粉砕して、３．４５ｇ（６
７％）の表題物質を無色固体として生成した。
【０１５３】ＴＬＣ Ｒｆ０．１７（シリカ，酢酸エチ
ル），ＨＰＬＣ（６０／４０）３．５４分（１００
％）。
【０１５４】１Ｈ ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３，部分的，ｐｐｍ）δ：０．９（ｍ，２Ｈ），１．
２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．３６（ｍ，４
Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ：８．７，１４．１Ｈ
ｚ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１４．１Ｈ
ｚ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．８，９Ｈｚ），３．５６（ｍ，ｃｉｒｃａ４
Ｈ），３．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３，８．９Ｈ
ｚ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１
Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝４．８Ｈｚ），５．０５（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），６．７３（ｍ，２Ｈ），７．２〜７．３
５（ｍ，ｃｉｒｃａ６Ｈ）。
【０１５５】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６１７（３０，ＭＨ＋），３
４５（６２），２８７（３０），２７３（５１），２４
５（１００），２４４（３３），２０２（３２）。
【０１５６】Ｅ．４−ジメチルアミノピペリジン−１−
カルボニル−Ｐｈｅ−ＯＭｅＳｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイ
ソプロピルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＯＭｅＳｅ
ｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（０．５ｇ）
を、手法Ａによって塩酸ジメチルアミンで還元アミノ化
して、０．３６５ｇの表題化合物を無色固体として生成
した（収率７０％）。
【０１５７】１Ｈ ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３，部分的，ｐｐｍ）δ：１．２５及び１．２７
（ｄ，３Ｈ，ｅａ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４６（ｓ，
６Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１，１４．１
Ｈｚ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１４．１
Ｈｚ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．２，９．２Ｈｚ），３．８２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３．４，９．２Ｈｚ），３．８７（ｍ，１
Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．４（ｍ，３Ｈ），
５．０２（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｓｅｐｔｅｔ，１
Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７９（ｄ，７．７Ｈｚ），
６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．２〜７．
３５（ｍ，ｃｉｒｃａ６Ｈｚ）。 手法Ｂに従って、０．３６ｇの遊離塩基を塩酸塩に転化
した（０．２９２ｇ，７６％，ヘキサンで洗浄）。
【０１５８】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６４６（１００，ＭＨ＋），
３０２（４８），２７４（３５），１５５（３８），１
２９（９２）。
【０１５９】ＨＰＬＣ（６０／４０）：１．９７（ｇｒ
ｅａｔｅｒ ｔｈａｎ９５％）。
【０１６０】実施例７ ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈ
ｅ−ｎＶａｌ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル Ａ．Ｂｏｃ−ｎＶａｌ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエ
ステル ４．４５ｇのＢｏｃ−ノルバリン及び５．００ｇの２Ｒ
−ヒドロキシ−３Ｓ−アミノ−４−シクロヘキシルブタ
ン酸イソプロピル（ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステ
ル，米国特許第４，８１４，３４２号）を、手法Ｃによ
って結合させ、その物質を充填された２００ｇのシリカ
上で精製し、１：３（ｖ／ｖ）酢酸エチルーヘキサンで
溶離して、表題物質を無色固体として生成した（６．１
１ｇ，６７％）。
【０１６１】ＴＬＣ Ｒｆ０．５０（シリカ，１：１酢
酸エチル−ヘキサン）。
【０１６２】１Ｈ ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３，部分的，ｐｐｍ）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ），
１．２８（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｄ，６Ｈ），１．
４２（ｓ，９Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ），３．９４
（ｄｔ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ），４．４７
（ｄｔ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ），５．０３（ｓｅｐ
ｔｅｔ，１Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ）。
【０１６３】Ｂ．ｎＶａｌ−ｎ０ｒＣＳｔａイソプロピ
ルエステル塩酸塩 ６．０９ｇのＢｏｃ−ｎＶａｌ−ｎｏｒＣＳｔａイソプ
ロピルエステルを、手法Ｄによって脱保護して、５．３
２ｇの表題物質を無色固体として生成した。
【０１６４】ＴＬＣ Ｒｆ０．２０（シリカ，１８／２
／１トリクロロメタン／エタノール／酢酸）。
【０１６５】１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，部分的，
ｐｐｍ）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
１．１７及び１．１８（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），３．７５（ｂｒ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１
Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓｅｐｔｅ
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝５．１Ｈｚ），８．２（ｍ，ｃｉｒｃａ４Ｈ）。
【０１６６】Ｃ．４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐ
ｈｅ−ｎＶａｌ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル １．００ｇのノルバリン−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピル
エステル塩酸塩及び４−ピペリドン−１−カルボニル−
Ｐｈｅ（米国特許第４，８１４，３４２号）を、手法Ｃ
によって結合させ（１％エタノール−ジクロロメタン中
の１７５ｇの充填シリカ上でクロマトグラフィ処理して
精製し、６００ｍｌの１％、及び１１の２％，４％，及
び６％の各々のエタノール−ジクロロメタンで溶離し
て）、１．３ｇの無色気泡体を生成し、これを同様に調
製された物質の０．１８ｇの異なるロットと併合して、
９ｍｌの１：２（ｖ／ｖ）クロロホルム−ヘキサンから
再結晶化して、１．３１ｇの表題物質を無色固体として
生成した。
【０１６７】ＴＬＣ Ｒｆ０．２５（シリカ，酢酸エチ
ル）。
【０１６８】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，部分的，ｐｐ
ｍ）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２７（ｄ，６
Ｈ），１．４７（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），
３．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），
３．４５〜３．７（ｍ，５Ｈ），４．１１（ｄｄ，１
Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），
４．５３（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓｅｐｔｅｔ，１
Ｈ），５．１３（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），
６．６（ｄ，１Ｈ），７．１８〜７．３８（ｍ，ｃｉｒ
ｃａ６Ｈ）。
【０１６９】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６１５（１００，ＭＨ＋），
３４３（５１），２７３（６２），２４５（６９），２
４４（６８），２１７（２１），２０２（２７）。
【０１７０】Ｄ．４−ジメチルアミノピペリジン−１−
カルボニル−Ｐｈｅ−ｎＶａｌ−ｎｏｒＣＳｔａイソプ
ロピルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ｎＶａｌ−
ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（０．５ｇ）を、
手法Ａに従って２０時間、塩酸ジメチルアミンで還元ア
ミノ化して、０．３３ｇの表題物質を無色発泡体として
生成した（収率６３％）。
【０１７１】手法Ｂによって、０．３３ｇの遊離塩基を
塩酸塩に転化した（０．３３ｇ，９４％。エーテルで洗
浄）。
【０１７２】１Ｈ ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６，部分的，ｐｐｍ）δ：０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．１６及び１．１８（ｄ，３Ｈ ｅ
ａ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．８３（ｓｅｐｔｅｔ，１
Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【０１７３】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６４４（ＭＨ＋，１００），
３０２（３２），２７４（２８），１２９（６９）。
【０１７４】ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．４６分（９
９％）。
【０１７５】実施例８ ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−ヘキ
サヒドロ−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソ
プロピルエステル Ａ．４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル−ヘキ
サヒドロＰｈｅ ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ（米国特許第
４，８１４，３４２号）、炭素上の１０％ロジウム及び
４０ｍｌの酢酸の混合液を、２５℃で５０ｐｓｉ水素圧
で２３時間振盪して、濾過助剤（Ｓｕｐｅｒｃｅｌ（商
標））を通して濾過した。濾上物をトルエンで洗浄し、
濾液を真空濃縮して３．１３ｇの緑青色発泡体を生成
し、これを２％エタノール−ジクロロメタン中の２００
ｇの充填シリカ上でクロマトグラフィ処理し、１．５１
の同一溶剤でその後４％，１０％及び１５％エタノール
−ジクロロメタンの１１ずつで溶離した。その物質を含
有する画分を集めて乾燥し、２．１８ｇの発泡体を生成
し、これをイソプロピルエーテルで微粉砕して乾燥し、
表題物質を生成した（１．９３ｇ，６３％）。
【０１７６】ＴＬＣ Ｒｆ０．１３（シリカ，１８／２
／１クロロホルム／エタノール／酢酸）。
【０１７７】１Ｈ ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＭｅＯＨ−
ｄ４，部分的，ｐｐｍ）δ：０．９（ｍ，２Ｈ），１．
５７（ｔ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），４．０６
（ｔ，１Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：２９９（１００，ＭＨ＋），１２８（４
６）。
【０１７８】Ｂ．４−ピペリドン−１−カルボニル−ヘ
キサヒドロＰｈｅ ２５ｍｌのジエチルエーテルに溶解した１．５７ｇの４
−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル−ヘキサヒド
ロＰｈｅの懸濁液を０℃で撹拌し、４ｍｌの冷却クロム
酸溶液（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌ
ｌ．Ｖｏｌ．Ｖ．ｐ．３１０（１９７３）に記載されて
いるのと同様に調製）で処理した。２，３時間後、別の
１ｍｌ中のクロム酸溶液を加え、その混合液を５分間撹
拌して、酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離
し、水性層を酢酸エチルで抽出し、ＨＣｌで酸性化し
て、酢酸エチルでさらに２回抽出した。後者抽出物を併
合し、ブラインで洗浄して、乾燥し、濃縮して９７７ｍ
ｇの暗色油を生成し、これを１％エタノール−ジクロロ
メタン中の４０ｇの充填シリカ上でクロマトグラフィ処
理し、１％，２％，４％，及び１０％エタノール−ジク
ロロメタンの５００ｍｌ部分で溶離して、５３３ｍｇ
（３４％）の表題化合物をオフホワイト色発泡体として
生成した。
【０１７９】ＴＬＣ Ｒｆ０．６８（シリカ，１８／２
／１クロロホルム／エタノール／酢酸）。
【０１８０】１Ｈ ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３，部分的，ｐｐｍ）δ：２．５２（ｍ，４Ｈ），
４．４６（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）。
【０１８１】Ｐａｒｔｉａｌ ｈｅｍｉｋｅｔａｌｉｚ
ａｔｉｏｎ ｏｒ ｋｅｔａｌｉｚａｔｉｏｎ ｂｙ
ｅｔｈａｎｏｌ ａｐｐｅａｒｅｄ ｔｏ ｈａｖｅ
ｏｃｃｕｒｒｅｄ：１．２３（ｔ），３．７１（ｍ，ｔ
ｏｏ ｌａｒｇｅ ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｆ
ｏｒ ４Ｈ）。
【０１８２】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：３２５（３５，ＭＨ＋＋２
８），２９７（１００，ＭＨ＋），２５１（３５），１
２６（５８）。
【０１８３】Ｃ．４−ピペリドン−１−カルボニル−ヘ
へキサヒドロＰｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイ
ソプロピルエステル Ｓ−メチルシステイニル−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピル
エステル塩酸塩（０．６７ｇ，米国特許第４，８１４，
３４２号）及び４−ピペリドン−１−カルボニル−ヘキ
サヒドロＰｈｅ（０．５０ｇ）を、手法Ｃによって結合
させ、その物質を、１：１酢酸エチル−ヘキサン中の３
０ｇ充填シリカ上でクロマトグラフィ処理し、１：１，
３：２，４：１及び９：１酢酸エチル−ヘキサンの５０
０ｍｌ部分で溶離して、０．５９ｇの表題物質を無色固
体として生成した。
【０１８４】ＴＬＣ Ｒｆ０．３（シリカ，酢酸エチ
ル）。
【０１８５】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，部分的，ｐｐ
ｍ）δ：１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１．６
５（ｍ，ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ），２．１４（ｓ，３
Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．９，１３．８Ｈｚ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．２，１３．８Ｈｚ），３．７２（ｍ，４Ｈ），
４．０８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．４
６（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），５．０２（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．９
３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【０１８６】Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ ａｐｐｅａｒｅｄ
ｔｏ ｂｅ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｂｙ ｓｉｎ
ｇｌｅｔｓ ａｔ ２．０３，２．０８，及び２．１８
ｐｐｍ（ｃｉｒｃａ１０／５／５％，ｒｅｓｐｅｃｔｉ
ｖｅｌｙ）。
【０１８７】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／３（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６３９（４５，ＭＨ＋），３
６１（５２），２７９（８０），２５１（１００），２
０２（３７），１２６（８５）。
【０１８８】ＨＰＬＣ（６０／４０）：６．６６分ｗｉ
ｔｈ６．３１ｓｈｏｕｌｄｅｒ。
【０１８９】Ｄ．４−ジメチルアミノピペリジン−１−
カルボニル−ヘキサヒドロＰｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏ
ｒＣＳｔａイソプロピルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−ヘキサヒドロＰｈｅ
−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル
（２５４ｍｇ）を手法Ａによって、ジメチルアミンで還
元アミノ化して、表題物質を無色固体として生成した
（０．１４５ｇ，５５％）。
【０１９０】１Ｈ ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３，部分的，δ，ｐｐｍ）：１．２５及び１．２７
（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．１１（ｓ，
３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．４５（ｍ，１
Ｈ），２．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，１３．８Ｈ
ｚ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．４，１３．８Ｈｚ），４．００（ｍ，１Ｈ），
４．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．２１
（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄ，
１Ｈ），５．０４（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），６．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０１９１】手法Ｂによって、０．１４５ｇの遊離塩基
を０．１２５ｇの塩酸塩に転化した。
【０１９２】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６６８（７０，ＭＨ＋），３
０８（４５），２８０（４５），１２９（１００）。
【０１９３】実施例９ ４−（１−ピロリジニル）−ピペリジン−１−カルボニ
ル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピ
ルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．００
ｇ）を、手法Ａによって、塩酸ピロリジンで還元アミノ
化して、０．９０ｇの表題物質を無色固体として生成し
た。
【０１９４】１Ｈ ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３，部分的，δ，ｐｐｍ）：０．８〜１．０（ｍ，２
Ｈ），１．２５及び１．２７（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），１．４５（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ），１．５５〜１．９（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ
ｍ，ｃｉｒｃａ １１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），
２．２（ｍ，ｃｉｒｃａ ２Ｈ），２．５４（ｂｒ，４
Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８，１３．９Ｈ
ｚ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９．０，１４．０Ｈｚ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．３，１３．８Ｈｚ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．１，１４．１Ｈｚ），３．６９（ｔ，１Ｈ），
４．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ｌｅｓｓ ｔｈａｎ １Ｈ
ｚ），４．３７〜４．４９（ｍ，３Ｈ），４．７９
（ｄ，１Ｈ，３．５Ｈｚ），５．０６（ｓｅｐｔｅｔ，
１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ），７．２〜７．３５（ｍ，ｃｉｒｃａ ６〜７Ｈ
ｚ）。
【０１９５】手法Ｂによって、０．８９ｇの遊離塩基を
塩酸塩に転化した（０．９３ｇ，９９％。エーテルで洗
浄）。
【０１９６】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６８８（ＭＨ＋，１００），
３００（３０），１８１（３０），１５５（６７）。
【０１９７】ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．７２分（９
４％）。
【０１９８】実施例１０ ４−エチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈ
ｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステ
ル ４−ピペリドン−１−カルボニルＰｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ
−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．００ｇ）
を、手法Ａによって、塩酸エチルアミンで還元アミノ化
して、０．８７ｇの表題物質を無色固体として生成し
た。
【０１９９】１Ｈ ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３，部分的，δ，ｐｐｍ）：１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），１．２５及び１．２７（ｄ，３Ｈ ｅ
ａ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４５（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ），１．５５〜１．９（ｏｖｅｒｌａｐｐｉ
ｎｇ ｍ，ｃｉｒｃａ １０Ｈ），２．０８（ｓ，３
Ｈ），２．６４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７
４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．７Ｈｚ），２．８（ｍ，
１Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４，９Ｈｚ），
３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，５．２Ｈｚ），
３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４，５Ｈｚ），３．７０
（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｍ，
１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，１
Ｈ），５．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．２〜７．４（ｍ，
ｃｉｒｃａ ６Ｈ）。
【０２００】手法Ｂによって、０．８６ｇの遊離塩基を
塩酸塩に転化した（０．８６ｇ，９５％。エステルで洗
浄）。
【０２０１】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６６２（ＭＨ＋，１００），
３０２（５７），１５５（６３），１２９（９７）。
【０２０２】ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．４２分（９
６．４％）。
【０２０３】実施例１１ ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−ＯＭ
ｅＴｙｒ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピル
エステル Ａ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チ
ロシン 水（１００ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍ
ｌ）に溶解したＯ−メチル−Ｌ−チロシン（１０．０
ｇ，０．０５１２ｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２．
０５ｇ，１．０当量）の溶液を、６Ｎ ＮａＯＨを加え
てｐＨ１２．７とし、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート
（１８ｍｌ，１．５当量）で処理した。撹拌溶液のｐＨ
を漸次、１０．８に下げた。大半のテトラヒドロフラン
を減圧で除去し、水性残渣をエテールで２回抽出し、等
量の酢酸エチルと混合した。その結果生じた混合液を撹
拌しながら、水性６Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨを１．５
とした。層を分離して、水性層を酢酸エチルで抽出し
た。併合酢酸エチル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４
上で脱水して、濃縮し、１３．１ｇ（８７％）の表題物
質を無色固体とした。
【０２０４】ＴＬＣ Ｒｆ０．２２（ｓｉｌｉｃａ，１
０％ ｅｔｈａｎｏｌ−ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅ−ｔｈａ
ｎｅ）。
【０２０５】ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．８８分（９
６％）。
【０２０６】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的，ｐｐｍ）δ：１．４１（ｓ，９Ｈ），３．
０９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．５５
（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ）。
【０２０７】Ｂ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−メ
チル−Ｌ−チロシンベンジルエステル 無水ジメチルホルムアミドに溶解したＮ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン（１３．０ｇ，
０．０４４４ｍｏｌ），炭酸カリウム（６．１４ｇ，
０．０４４４ｍｏｌ，１．０当量）、及び臭化ベンジル
（５．３ｍｌ，０．０４４６ｍｏｌ，１．０当量）を氷
浴中で撹拌し、室温で一晩放置した。反応混合液を濾過
助剤（ｓｕｐｅｒｃｅｌ（商標））を通して濾過し、濾
過塊を酢酸エチルで十分に洗浄した。併合した濾液を水
性１Ｍ塩化リチウム（３×５０ｍｌ）１Ｎ ＮａＯＨ
（２×５０ｍｌ）、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ
４上で脱水して、真空濃縮し、明褐色油を得、これを１
０％酢酸エチル−ヘキサン中の６００ｇ充填シリカ上で
クロマトグラフィ処理して、同一溶剤（１．５１）で、
その後３１の１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離した。
純粋画分をプールし、蒸発させて、１５．３ｇ（８９
％）の表題物質を無色結晶固体として生成した（融点６
７〜６９℃）。
【０２０８】ＴＬＣ Ｒｆ０．４５（ｓｉｌｉｃａ，
１：３ ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ：ｈｅｘａｎｅ
ｓ）。
【０２０９】ＨＰＬＣ（６０／４０）１０．９８分（９
９％）。
【０２１０】１Ｈ ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３，２５０ｍＨｚ，ｐｐｍ）δ：１．４０（ｓ，９
Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），
４．５８（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），
５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．７４
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２１１】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：３８６（１１，ＭＨ＋），３
３０（５０），２８６（１００），２６８（５０），１
９４（２３），１５０（４５），１２１（９９）。
【０２１２】Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ
ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ５：Ｃ，６８．５５；Ｈ，
７．０６；Ｎ，３．６３。
【０２１３】Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．４６；Ｈ，７．１
０；Ｎ，３．６０。
【０２１４】Ｃ．Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンベンジル塩
酸エステル １４．８ｇ（０．０３８４ｍｏｌ）のＮ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンベンジルエステ
ルを、手法Ｄによって脱保護し、その物質をヘキサンで
洗浄して、１２．０ｇ（９８％）の表題物質を無色固体
として生成した。
【０２１５】ＴＬＣ Ｒｆ０．３０（ｓｉｌｉｃａ，１
８／２／１ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ／ｅｔｈａｎｏｌ／
ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）。
【０２１６】ＨＰＬＣ（６０／４０）１．９６分（９７
％）。
【０２１７】１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ｍＨｚ，
部分的，ｐｐｍ）δ：３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
５，１４．１Ｈｚ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．
７，１４．１Ｈｚ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．２８
（ｄｄ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．８４
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３６
（ｍ，３Ｈ），８．６３（ｂｒ，２Ｈ）。
【０２１８】Ｄ．４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｏ
ＭｅＴｙｒベンジルエステル 塩酸Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンベンジルエステル（１
２．０ｇ，０．０３７３ｍｏｌ）及びトリエチルアミン
（５．２ｍｌ，０．０３７３ｍｏｌ，１．０当量）の懸
渇液を、１０分間かけて全体で９０ｍｌのジクロロメタ
ンに加えて、これを６０ｍｌのジクロロメタンに溶解し
たイミダゾール（５．１３ｇ，０．０７４６ｍｏｌ，
２．０当量）及びカルボニルイミダゾール（６．６５
ｇ，０．０４１０ｍｏｌ，１．１当量）の混合物を０℃
で撹拌したものに加えた。混合液を、２５℃で３０分撹
拌した。塩酸４−ピペリドン水和物（７．４５ｇ，０．
０４８５ｍｏｌ，１．３当量）及びトリエチルアミン
（６．８ｍｌ，０．０４８８ｍｏｌ，１．３当量）を順
次加え、その混合液を２５℃で１６時間撹拌した。ジク
ロロメタン（３００ｍｌ）を加え、その溶液を１Ｎ Ｈ
Ｃｌ（３×１００ｍｌ）で洗浄した。水性洗浄物をジク
ロロメタンで１回抽出し、有機層を併合して、ブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して、真空濃縮し、明黄色
油を得たが、これをエーテルで数回同時蒸発させて、乾
燥し、表題物質を自由流動固体として生成した（１４．
３ｇ，９３％）。
【０２１９】ＴＬＣ Ｒｆ０．２０（ｓｉｌｉｃａ，
２：１ ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ−ｈｅｘａｎｅ
ｓ）。
【０２２０】ＨＰＬＣ（７０／３０）２．３６分（９７
％）。
【０２２１】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，ｐｐｍ）δ：２．４１（ｍ，４Ｈ），３．０７
（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，
３Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１
Ｈｚ），５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），
６．７３（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），７．３
５（ｍ，５Ｈ）。
【０２２２】Ｅ．４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｏ
ＭｅＴｙｒ ４−ピペリドン−１−カルボニル−ＯＭｅＴｙｒベンジ
ルエステル（５．００ｇ，０．０１２２ｍｏｌ）及び
０．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを、４０ｍｌのエタノール及
び４ｍｌ酢酸中で、２５℃で５０ｐｓｉ水素圧で１時
間、一緒に振盪した。混合液を濾過し、残渣を酢酸エチ
ルに溶解して、この溶液を水（２回）、及びブラインで
洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水して、濃縮し、表題化合物
をオフホワイト色固体として生成した。
【０２２３】ＴＬＣ Ｒｆ０．３５（ｓｉｌｉｃａ，１
８／２／１ ＨＣＣｌ３／ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ）。
【０２２４】ＨＰＬＣ（４０／６０）２．４２分（９６
％）。
【０２２５】１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍ
Ｈｚ，ｐｐｍ）δ：２．１９（ｍ，４Ｈ），２．８６
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，１３．６Ｈｚ），３．０
０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，１３．６Ｈｚ），３．５
６（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．２２
（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１
７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０２２６】Ｆ．４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｏ
ＭｅＴｙｒ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピ
ルエステル １．６７ｇ（４．２１ｍｍｏｌ）の塩酸Ｓ−メチルシス
テイニル−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル及び
１．３５ｇ（４．２１ｍｍｏｌ，１．０当量）の４−ピ
ペリドン−１−カルボニル−ＯＭｅＴｙｒを、手法Ｃに
よって結合させ、その物質を３：１酢酸エチル中の１０
０ｇの充填シリカ上でクロマトグラフィ処理し、３．５
１の同一溶剤で、その後１００％酢酸エチルで溶離し
て、表題物質をオフホワイト色気泡体として生成した。
（２．０８ｇ，７５％）。
【０２２７】ＴＬＣ Ｒｆ０．３３（ｓｉｌｉｃａ，ｅ
ｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）。
【０２２８】ＨＰＬＣ（６０／４０）４．１５分（９４
％）。
【０２２９】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的，ｐｐｍ）δ：１．２５及び１．２６（ｄ，
３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．１０（ｓ，３
Ｈ），２．４１（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．４，１３．７Ｈｚ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．５，１４．１Ｈｚ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．１，１３．８Ｈｚ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．４，１４．２Ｈｚ），３．５８（ｍ，４Ｈ），
３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．４
３（ｍ，３Ｈ），４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ），５．０５（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１
２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０２３０】Ｇ．４−ジメチルアミノピペリジン−１−
カルボニル−ＯＭｅＴｙｒ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳ
ｔａイソプロピルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−ＯＭｅＴｙｒ−ＳＭ
ｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（０．
５０ｇ）を手法Ａによって、塩酸ジメチルアミンで還元
的にアミノ化して、表題物質（０．２６８ｇ，５１％）
を無色固体として生成した。
【０２３１】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的，ｐｐｍ）δ：１．２５及び１．２６（ｄ，
３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．０９（ｓ，３
Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），
２．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８，１３．７Ｈｚ），
２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９．９，１４．２Ｈｚ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．２，１３．８Ｈｚ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
４．９，１４．２Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．
８０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），
４．４７（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ），５．０
６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．８５
（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ）：６９２（１００，ＭＨ＋），３３２（４
０），３０４（４０），１５５（５０），１２９（９
９）。
【０２３２】ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．２４分（９
７％）。
【０２３３】手法Ｂによって、０．２６ｇの遊離塩基を
塩酸塩に転化した。
【０２３４】実施例１２ Ｂｏｃ−２Ｓ［アミノ−１−〔１′，４′−シクロヘキ
サジェニル〕−（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メ
チルヘプタン 撹拌後、ドライアイス冷却器、及び付加的漏斗を装備し
た三首丸底フラスコ中で、５０ｍｌの無水アンモニアを
凝縮した。Ｂｏｃ−２Ｓ−アミノ−１−フェニル−（３
Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン（欧州
特許第２２９６６７号）１．０ｇを加え、その後パーマ
ネントブルーの色が残存するまで、リチウム線を加え
た。無水ｔ−ブタノール１５ｍｌを滴下添加し、反応を
−３０℃に加温した。青色が残存するまで、１５分間、
さらにリチウム線を付加えた。塩酸トリエチルアミン
３．５ｇを加え、ドライアイス冷却器をフードの後にガ
ス抜きされる長い管に取り換えた。室温で一晩撹拌後、
反応混合液を蒸発させて真空乾燥し、水・酢酸エチルに
溶解した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ
４で脱水して、濾過し、蒸発、乾燥させて、０．９５ｇ
の表題物質を白色不定形固体として得た。
【０２３５】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（部分的）：
０．８５（６Ｈ，２ｄ′ｓ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；
５．４５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ，ｓ，２
Ｈ）。
【０２３６】実施例１３ Ｂｏｃ−２Ｓ−アミノ−１−〔１′−シクロヘキセニ
ル〕−（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン Ｂｏｃ−２Ｓ−アミノ−１−〔１′，４′−シクロヘキ
セニル〕−（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン２５０ｍｇ、及び５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触
媒を２０ｍｌの酢酸エチルに加えた。５０ｐｓｉで室温
で２時間水素添加後、反応液をＳｕｐｅｒ−Ｃｅｌ（商
標）を通して濾過し、蒸発、乾燥して、２４６ｍｇの気
泡体を生じた。溶離剤としてクロロホルムを用いてシリ
カゲル上でクロマトグラフィ処理後、２０７ｍｇの表題
物質を気泡体として生成した。
【０２３７】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（部分的）：
０．９０（２ｄ′ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）；
５．４６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）。
【０２３８】実施例１４ ４−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）ピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニルＰｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ
−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．０ｇ）
を、手法Ａによって塩酸Ｎ−メチルグリシンメチルエス
テルで還元的にアミノ化して、表題物質（０．４４ｇ，
３９％）を無色固体として生成した。
【０２３９】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的，ｐｐｍ）δ：１．２５及び１．２６（ｄ，
３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．０８（ｓ，３
Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．０，１３．７Ｈｚ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９．１，１４．２Ｈｚ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．０，１３．７Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），
３．２８（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．
８（ｍ，１〜２Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０
Ｈｚ），４．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．
３８（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．７６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．０６（ｓｅｐｔｅ
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ），７．２０〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２４０】手法Ｂによって、０．４４ｇの遊離塩基を
塩酸塩に転化した（０．３４ｇ）。
【０２４１】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：７２０（７５，ＭＨ＋），３
６０（１００），３３２（６０），１８５（８０），１
４２（９０）。
【０２４２】ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．７６分（９
７％）。
【０２４３】実施例１５ ４−Ｎ−ブチルアミノピペリジン−１−カルボニル−Ｐ
ｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエス
テル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．０ｇ）
を、手法Ａによって、塩酸ｎ−ブチルアミンで還元的に
アミノ化して、表題物質（１．０ｇ，９２％）を無色固
体として生成した。
【０２４４】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的，ｐｐｍ）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．２５及び１．２６（ｄ，３Ｈ ｅ
ａ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．５
７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．８，１３．８Ｈｚ），２．９２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．０，１４．１Ｈｚ），３．０７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．８，１３．８Ｈ），３．２７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．２，１４．１Ｈｚ），３．６９（ｍ，２
Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ），４．４〜４．５（ｍ，３
Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ）５．０６（ｓｅｐｔｅｔ，
１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈ
ｚ），７．２０〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２４５】手法Ｂによって１．０ｇの遊離塩基を塩酸
塩に転化した（０．８２ｇ，７８％。エーテルで洗
浄）。
【０２４６】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６９０（７５，ＭＨ＋），３
３０（４５），１８３（６２），１５７（１００）。
【０２４７】ＨＰＬＣ（６０／４０）：３．５４分（９
９％）。
【０２４８】実施例１６ ４−（ピペリジノ）ピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈ
ｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステ
ル 塩酸４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅ
Ｃｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステルから手法
Ａによって、表題物質（０．３６ｇ，３２％）を無色固
体として生成した。
【０２４９】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的，ｐｐｍ）δ：１．２５及び１．２６（ｄ，
３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．０８（ｓ，３
Ｈ），２．３４（ｍ，ｃａ．４Ｈ），２．７２（ｍ，ｃ
ａ．２Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，
１Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ），３．８（ｍ，２
Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，２Ｈ），４．
７６（ｄ，１Ｈ），５．０７（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ
＝６．２Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．２〜７．３５（ｍ，
５Ｈ）。
【０２５０】手法Ｂによって０．３６ｇの遊離塩基を、
塩酸塩に転化した（０．３１ｇ，８２％。エーテルで洗
浄）。
【０２５１】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：７０２（７５，ＭＨ＋），３
４２（４０），３１４（７０），１９５（５２），１６
９（１００）。
【０２５２】ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．９２分（９
７％）。
【０２５３】実施例１７ ４−イソプロピルアミノピペリジン−１−カルボニル−
Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエ
ステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．０ｇ）
を、手法Ａによって、塩酸ピペリジンで還元アミノ化し
て、表題物質（０．６８ｇ，６４％）を無色固体として
生成した。
【０２５４】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的，ｐｐｍ）δ：１．０２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ），１．２５及び１．２６（ｄ，３Ｈ，ｅ
ａ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４５（ｍ，１Ｈ），２．０
８（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，ｃａ．４Ｈ），２．７
４（ｍ，３−４Ｈ），２．９２（Ｍ，２Ｈ），３．０７
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１３．８Ｈｚ），３．２７
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１４．０Ｈｚ），３．７１
（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ），４．３５〜４．
５（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｓ
ｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．８８（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ），７．２〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２５５】手法Ｂによって０．６８ｇの遊離塩基を塩
酸塩に転化した（０．５８５ｇ，８２％。エーテルで洗
浄）。
【０２５６】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６７６（１００，ＭＨ＋），
３１６（５２），２８８（２５），１６９（５０），１
４３（８５）。
【０２５７】ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．７９分（９
８％）。
【０２５８】実施例１８ ４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−カルボニル
−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピル
エステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．０ｇ）
を手法Ａによって、塩酸２−ヒドロキシエチルアミノで
還元アミノ化して、表題物質（０．６８ｇ，６４％）を
無色固体として生成した。
【０２５９】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的，ｐｐｍ）δ：１．２６及び１．２７（ｄ，
３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４５（ｍ，１
Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ，ｏ
ｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ａ ｄｄ，１Ｈ），２．９４
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０ １４．１Ｈｚ），３．０６
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２ １３．９Ｈｚ），３．２７
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０ １３．８Ｈｚ），３．６２
（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．３９〜４．５（ｍ，３
Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．０
６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．８８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．２〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２６０】手法Ｂによって０．７５ｇの遊離塩基を塩
酸塩に転化した（０．７０ｇ，８９％．エーテルで洗
浄）。
【０２６１】）：６７８（７０，ＭＨ＋），３１８（５
２），１７１（５３），１４５（１００）。
【０２６２】ＨＰＬＣ（６０／４０）：１．９６分（９
８％）。
【０２６３】実施例１９ ４−（Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ−メチルア
ミノ）ピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣ
ｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．０ｇ）
を、１５当量の酢酸ナトリウムを用いること以外は手法
Ａに従って、二塩酸Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−１，３
−プロパンジアミンで還元アミノ化して、表題物質
（０．４９ｇ，４２％）を無色固体として生成した。
【０２６４】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的，ｐｐｍ）δ：１．２６及び１．２７（ｄ，
３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．０８（ｓ，３
Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），
２．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３９
（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，１
３．８Ｈｚ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，１
４．０Ｈｚ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１
３．９Ｈｚ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，１
４．１Ｈｚ），３．７８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂ
ｒ，１Ｈ），４．３５〜４．５０（ｍ，３Ｈ），４．７
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）５．０７（ｓｅｐｔｅ
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．８７（ｄ，１ＨＪ＝
８．１Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ），７．２〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２６５】手法Ｂによって０．４９ｇの遊離塩基を塩
酸塩に転化した（０．４３８ｇ，８５％。エーテルで洗
浄）。
【０２６６】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：７３３（１００，ＭＨ＋）。
【０２６７】ＨＰＬＣ（５０／５０）：１．６５分（８
９％）。
【０２６８】実施例２０ ４−（２−メトキシエチルアミノ）ピペリジン−１−カ
ルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソ
プロピルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．０ｇ）
を、手法Ａによって、塩酸２−メトキシエチルアミンで
還元アミノ化して、表題物質（０．８９ｇ，８２％）を
無色固体として生成した。
【０２６９】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的，ｐｐｍ）δ：１．２６及び１．２７（ｄ，
３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．０８（ｓ，３
Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１４．
１Ｈｚ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１３．
８Ｈｚ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１３．
８Ｈｚ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｍ，２
Ｈ），３．６９（ｍ，２〜３Ｈ），４．１０（ｂｒ，１
Ｈ），４．３６〜４．５０（ｍ，３Ｈ），４．７７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．０６（ｓｅｐｔｅ
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈ
ｚ），７．２〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２７０】手法Ｂによって０．８９ｇの遊離塩基を塩
酸塩に転化した（０．８５ｇ，９１％。エーテルで洗
浄）。
【０２７１】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６９２（７５，ＭＨ＋），３
３２（４３），１８５（４５），１５９（１００）。
【０２７２】ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．５９分（９
４％）。
【０２７３】実施例２１ ４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジノ）−ピペリジン
−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳ
ｔａイソプロピルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．０ｇ）
を、手法Ａによって、塩酸４−ヒドロキシピペリジンで
還元アミノ化して、表題物質（０．５１ｇ，４５％）を
無色固体として生成した。
【０２７４】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的，ｐｐｍ）δ：１．２６及び１．２７（ｄ，
３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．０８（ｓ，３
Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１３．９Ｈｚ ｏ
ｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍ，３〜４Ｈ ｔｏｔａｌ），
２．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，１４．１Ｈｚ），
３．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１３．８Ｈｚ），
３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１４．２Ｈｚ），
３．７９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
３Ｈｚ），４．３７〜４．５０（ｍ，３Ｈ），４．７８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．０６（ｓｅｐｔｅ
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ），７．２〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２７５】手法Ｂによって０．５１ｇの遊離塩基を塩
酸塩に転化した（０．４７４ｇ，８８％エーテルで洗
浄）。
【０２７６】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：７１８（１００，ＭＨ＋），
３３０（４０），１８５（５０），１４８（４０）。
【０２７７】ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．１１分。
【０２７８】実施例２２ ４−（４−メチル−１−ピペラジノ）ピペリジン−１−
カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイ
ソプロピルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（０．８０
ｇ）を、手法Ａによって（但し、１５当量の酢酸ナトリ
ウムを用いた）、二塩酸Ｎ−メチルピペラジンで還元ア
ミノ化して、表題物質（０．６４ｇ，７１％）を無色固
体として生成した。
【０２７９】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的，ｐｐｍ）δ：１．２６及び１．２７（ｄ，
３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．０８（ｓ，３
Ｈ），２．３０（２，３Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９．１，１４．１Ｈｚ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．２，１３．８Ｈｚ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．０，１３．９Ｈｚ），３．８０（ｍ，２Ｈ），
４．０９（ｄ，１Ｈ），４．３６−４．５０（ｍ，３
Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．０
６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．８７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．２−７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２８０】手法Ｂによって、０．６４１ｇの遊離塩基
を二塩酸塩に転化した（０．５９ｇ，８８％。エーテル
で洗浄）。
【０２８１】ＦＡＢ＝ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：７１８（９２），７１７（７
０，ＭＨ＋），３５７（４０），３２９（８０），１８
４（７５），１３９（１００）。
【０２８２】ＨＰＬＣ（５０／５０）：１．７６分（９
２％）。
【０２８３】実施例２３ ３−ジメチルアミソピロリジン−１−カルボニル−Ｐｈ
ｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステ
ル Ａ．Ｒ，Ｓ−３−ピロリジノール−１−カルボニル−Ｐ
ｈｅベンジルエステル ４０ｍｌのジクロロメタンに溶解した２２．９ｇのフェ
ニルアラニンベンジルエステルｐ−トルエンスルホネー
トと７．５ｍｌトリエチルアミンの溶液を、３０分間に
亘って、６０ｍｌのジクロロメタンに溶解したイミダゾ
ール（７．３ｇ）とカルボニルジイミダゾール（９．６
ｇ）の０℃溶液に滴下添加した。その混合液を２５℃で
３０分撹拌して、３−ピロリジノール（４．９ｇ）を加
えた。混合液を２００ｍｌのＣＨＣｌ３で稀釈後、その
溶液を３×１００ｍｌの２ＮＨＣｌで、次にブラインで
洗浄して、脱水した。つぎにその溶液を濃縮して、２
０．１ｇの表題物質を無色固体として生成した。
【０２８４】Ｂ．３−ピロリドン−１−カルボニル−Ｐ
ｈｅベンジルエステル １２ｍｌのジクロロメタンに溶解した２．７ｍｌのジメ
チルスルホキシドの溶液を、−７０℃で２．０ｍｌ塩化
オキサリルで処理した。１２ｍｌのドライクロロメタン
に溶解した７ｇのＲ，Ｓ−３−ピロリジノール−１−カ
ルボニル−Ｐｈｅベンジルエステルの溶液を、−６５℃
で、１０分間に亘って付加し、その溶液を、−６５℃で
１０分間そして−４０℃で３０分間撹拌して、−７８℃
に冷却した。１３．３ｍｌのトリエチルアミンを加え、
その混合液を２５℃に加熱し、７５ｍｌのＣＨＣｌ３で
稀釈し、３×５０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌで、つぎにブライ
ンで抽出して、脱水した。その溶液を次に濃縮して固体
を生じ、これを１：１ジクロロメタン−エーテルから再
結晶化して、オフホワイト色固体の表題化合物１．６８
ｇを生成した（２４％）。
【０２８５】Ｃ．３−ピロリドン−１−カルボニル−Ｐ
ｈｅ ７２ｍｌのメタノール及び８ｍｌの酢酸に溶解した１．
５７ｇの３−ピロリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅベン
ジルエステルを、５０ｐｓｉ水素圧下で、１．５時間、
１．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃとともに振盪した。その混合
液を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を付加ジクロロメタ
ンで同時蒸発して、１．２８ｇの表題化合物をオフホワ
イト色固体として生成した。
【０２８６】Ｄ．３−ピロリドン−１−カルボニル−Ｐ
ｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエス
テル ２２５ｍｇの塩酸ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプ
ロピルエステル（米国特許第４，８１４，３４２号）及
び０．２０４ｇの３−ピロリドン−１−カルボニル−Ｐ
ｈｅを、手法Ｃによって、結合させた。粗製物質を、充
填シルカゲル上でクロマトグラフィによって精製し、酢
酸エチル−ヘキサン（３：１）で溶離して、表題物質を
オフホワイト気泡体（０．２１８ｇ，６１％）を生成し
た。
【０２８７】Ｅ．３−ジメチルアミノピロリジン−１−
カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイ
ソプロピルエステル ３−ピロリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１．０ｇ）
を、手法Ａによって、塩酸ジメチルアミンで還元アミノ
化して、表題化合物（０．０６ｇ，５７％）を無色固体
として生成した。
【０２８８】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的，ｐｐｍ）δ：１．２５及び１．２６（ｄ，
３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．０９（ｓ，３
Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），４．１１（ｄ，１Ｈ），
４．３５〜４．５５（ｍ，３〜４Ｈ），５．０５（ｓｅ
ｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．９３（ｍ，１
Ｈ），７．１５〜７．３５（ｍ，６Ｈ）。
【０２８９】手法Ｂによって、０．０６ｇの遊離塩基を
塩酸塩に転化した（０．０１９ｇ，３０％。エーテルで
洗浄）。
【０２９０】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６４８（２５，ＭＨ＋），２
８８（３０），２６０（２７），１４１，（４５），１
１５（１００）。
【０２９１】ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．２５分（８
７％）。
【０２９２】実施例２４ ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈ
ｅ−ＯＥｔＳｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステ
ル Ａ．ｔ−ブトキシカルボニル−ＯＥｔＳｅｒジシクロヘ
キシルアンモニウム塩 Ｂｏｃ−Ｌ−セリン（９．５ｇ，０．０４６３ｍｏｌ）
を、１２５ｍｌのドライジメチルホルムアミド中で、０
〜５℃で撹拌しながら、油中６０％水素化ナトリウム分
散（５．５５ｇ，０．１３９ｍｏｌ）を３０分間に亘っ
て少量ずつ加えた。その結果生じた混合液を０〜５℃で
１．５時間撹拌した。沃化エチル（４．１ｍｌ，０．０
５０７ｍｏｌ）を加え、その混合液を２５℃で１５時間
撹拌した。その混合液を、酢酸エチル（８００ｍｌ）及
び１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍｌ）の撹拌混合液中に注ぎ
入れ、水性層を酢酸エチルで洗浄した。水性層を酸性化
し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。これらの抽出物を
併合し、水で洗浄して、脱水し、濃縮して、９．２５ｇ
（８６％）の酸を油として得た：１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨｚ，部分的，ｐ
ｐｍ）δ：１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
１．４４（ｓ，９Ｈ），３．５２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，９．４
Ｈｚ），３．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），
４．４２（ｂｒ，１Ｈ），５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ）。
【０２９３】この油をエーテルに溶解し、７．９ｍｌの
ジシクロヘキシルアミンを加えた。その混合液を濃縮
し、ヘキサン中に溶解し、冷却して固体を生成し、これ
を濾過して、ヘキサンで洗浄した（１１．６ｇ，７１
％）。
【０２９４】Ｂ．Ｂｏｃ−ＯＥｔＳｅｒ−ｎｏｒＣＳｔ
ａイソプロピルエステル Ｂｏｃ−ＯＥｔＳｅｒジクロロヘキシルアンモニウム塩
（５．０ｇ）を、手法Ｃによって２Ｒ−ヒドロキシ−３
Ｓ−アミノ−４−シクロヘキシルブタン酸イソプロピル
（ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル，２．９４ｇ米
国特許第４，８１４，３４２号）と結合させ、その粗製
物質を充填シリカ上でのクロマトグラフィによって精製
し、１／５（ｖ／ｖ）酢酸エチル−ヘキサンで溶離し
て、３．７２ｇ（６７％）の表題物質を無色気泡休とし
て生成した。
【０２９５】ＴＬＣ Ｒｆ０．４２（シリカ，１：１ヘ
キサン：酢酸エチル）。
【０２９６】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的，ｐｐｍ）δ：１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ），３．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝４．７Ｈｚ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，
８．７Ｈｚ），３．５２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、３．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７，９Ｈｚ），
４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，５．０Ｈｚ），
４．０９（ｂｒ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），５．
０２（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．３
９（ｂｒ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈ
ｚ）。
【０２９７】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：４５９（５０，ＭＨ＋），４
８３（１００），３５９（９５）。
【０２９８】Ｃ．塩酸ＯＥｔＳｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイ
ソプロピルエステル Ｂｏｃ−ＯＥｔＳｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエ
ステル（３．７２ｇ）を、手法Ｄによって脱保護化し
て、３．４６ｇの表題物質を無色固体として生成した。
【０２９９】ＴＬＣ Ｒｆ０．２０（シリカ，１８／２
／１ ＨＣＣｌ３／エタノール／酢酸）。
【０３００】１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍ
Ｈｚ，部分的，ｐｐｍ）δ：１．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），１．１７及び１．１９（ｄ，３Ｈ ｅ
ａ，Ｊ＝６．０，６．３Ｈｚ），３．４７（ｍ，２Ｈ）
３．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，１０．４Ｈｚ），
４．０１（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．８
３（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．６０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．１７（ｂｒ，１
Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）。
【０３０１】Ｄ．４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐ
ｈｅ−ＯＥｔＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエス
テル ２．１８ｇの塩酸ＯＥｔＳｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプ
ロピルエステルと１．６ｇの４−ピペリドン−１−カル
ボニル−Ｐｈｅ（米国特許第４，８１４，３４２号）
を、一般手法Ｃに従って結合させた。その粗製物質を充
填された１００ｇのシリカ上でのクロマトグラフィ処理
によって精製し、酢酸エチル−ヘキサン（９：１）で溶
離して、オフホワイト色の気泡体を生成し、これをクロ
ロホルム−ヘキサンから再結晶化して、１．４４ｇ（４
１％）の無色固体を得た。
【０３０２】ＴＬＣ Ｒｆ０．２２（シリカ，酢酸エチ
ル）：ＨＰＬＣ（６０／４０）：４．３７分（９９
％）。
【０３０３】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的，ｐｐｍ）δ：１．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），２．３４（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．６，１４．１Ｈｚ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．６，１４．０Ｈｚ），３．３９（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．１，９．１Ｈｚ），３．４８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ）、３．５９（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，９．１Ｈｚ），４．０７（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，７．４Ｈｚ），４．３３（ｍ，
１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｍ，２
Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），７．２〜７．３５（ｍ，
ｃｉｒｃａ ５Ｈ）。
【０３０４】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６３１（６５，ＭＨ＋），３
５９（９５），２７３（７２），２４５（１００），１
２５（８８）。
【０３０５】Ｅ．４−ジメチルアミノピペリジン−１−
カルボニル−Ｐｈｅ−ＯＥｔＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイ
ソプロピルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＯＥｔＳｅ
ｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（０．５４
ｇ）を、手法Ａによって、塩酸ジメチルアミンで還元ア
ミノ化して、０．３４８ｇの表題物質を、無色固体とし
て生成した（収率６３％）。
【０３０６】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的，ｐｐｍ）δ：１．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），１．２５及び１．２６（ｄ，３Ｈ ｅ
ａ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．７
３（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１，
１４．１Ｈｚ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，
１４．１Ｈｚ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄ
ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１．４，７．０Ｈｚ），３．８７（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，９．３Ｈｚ），４．０９（ｄ，
１Ｈ），４．４（ｍ，２Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），
４．８４（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１
Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．８（ｄ，７．２Ｈｚ），
７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．２−７．
３５（ｍ，５Ｈ）。
【０３０７】手法Ｂによって、０．３６ｇの遊離塩基を
塩酸塩に転化した（０．３０ｇ，８２％）。
【０３０８】（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔ
ｙ）：６６０（１００，ＭＨ＋），３０２（４１），２
７４（４０），１２９（９０）。
【０３０９】ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．３４分（９
８％）。
【０３１０】実施例２５ ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈ
ｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａ−プロピルエステル Ａ．４−ピペリドン１−１−カルボニル−Ｐｈｅ Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミドエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ（２０ｇ，
０．０６９ｍｏｌ），Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
（７．９３ｇ，０．０６９ｍｏｌ）及びジシクロヘキシ
ルカルホジイミド（１４．１ｇ，０．０６９ｍｏｌ）を
氷浴中で撹拌し、これを一晩、２５℃に加温した。その
懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を酢酸エチルに
溶解した。その結果生じた溶液を水性ＮａＨＣＯ３で、
つぎにブラインで洗浄して、脱水した。つぎにその溶液
を濃縮して、２５．６ｇの表題化合物を固体として生成
した（９６％）。
【０３１１】Ｂ．４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐ
ｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ジシクロヘキシル−アミン塩 ２２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した７．９２ｇの
４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミドエステルの溶液を、４５ｍｌの飽和
ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解した４．１４ｇのＳ−メチル
システインの２５℃溶液に加えた。３０分後、１Ｎ Ｎ
ａＯＨでｐＨを１０．５に調節して、その混合液をエチ
ルエーテルで抽出した。水性層をＨＣｌでｐＨ１に酸性
化し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を脱水
し、濃縮して、６．９ｇの固体を生じ、これを酢酸エチ
ル中に充填された２００ｇのシリカ上でクロマトグラフ
ィ処理し、５％及び１０％エタノール−酢酸エチルの１
１部分で溶離して、５．５ｇの純粋固体を生成した。こ
の物質を８０ｍｌジクロロメタンに溶解し、２．７ｍｌ
ジシクロヘキシルアミンで処理し、濃縮して、７．９ｇ
の固体を生成した。エーテル−ジクロロメタンから２回
再結晶化して、４．７５ｇ（３９％）の表題塩を得た。
【０３１２】Ｃ．４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐ
ｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａメチルエステル １．４４ｇのｎｏｒＣＳｔａメチルエステル（米国特許
第４，８１４，３４２号）と３．３７ｇの４−ピペリド
ン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−Ｓ−ＭｅＣｙｓ−ジシク
ロヘキシルアミン塩を、手法Ｃによって結合させた。そ
の粗製物質を２４０ｇの充填シリカ上でクロマトゲラフ
ィ処理し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１）で溶離し
て、２．２ｇ（６４％）の表題エステルを生成した。
【０３１３】分析値：Ｃ，５９．５４％；Ｈ，７．３３
％；Ｎ，９．２６％として算出。
【０３１４】実測値：Ｃ，５９，４４％，Ｈ，７．３０
％；Ｎ，８．９４％。
【０３１５】Ｄ．４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐ
ｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａ ｎ−プロピルエ
ステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａメチルエステル（０．３５ｇ）を、
１ｍｌのｎ−プロピルアルコールに溶解した０．０６ｍ
ｌのチタニウムテトライソプロポキシドとともに１００
℃で１時間撹拌し、濃縮して、その混合物を１：１酢酸
エチル：ヘキサン中の充填シリカ上でクロマトグラフィ
処理し、２：１，３：１，４：１及び５：０酢酸エチ
ル：ヘキサンで溶離して、０．２７２ｇ（７４％）の表
題物質を無色固体として生成した。
【０３１６】Ｅ．４−ジメチルアミノピペリジン−１−
カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａ
ｎ−プロピルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａｎ−プロピルエステル（０．１３
ｇ）を手法Ａによって、塩酸ジメチルアミンで還元的に
アミノ化して、表題物質（０．０８４ｇ，６２％）を無
色固体として生成した。
【０３１７】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的，ｐｐｍ）δ：０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，
６Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，１４．０
Ｈｚ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１３．８
Ｈｚ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，１４．０Ｈ
ｚ），３．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），４．
１０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ
ｓ，３Ｈ ｔｏｔａｌ），４．３７〜４．４５（ｍ，３
Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈｚ，Ｊ＝９．４Ｈ
ｚ），７．２〜７．３５（ｍ，５〜６Ｈ）。
【０３１８】手法Ｂによって、０．０８４ｇの遊離塩基
を塩酸塩に転化した（０．５６ｇ，６３％。エーテルで
洗浄）。
【０３１９】ＨＰＬＣ（６０／４０）：３．２９分（９
３％）。
【０３２０】実施例２６ ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈ
ｅ−Ｎｌｅ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル Ａ．Ｂｏｃ−Ｎｌｅ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエス
テル Ｂｏｃ−Ｎｌｅ（３．６４ｇ）を、手法Ｃによって、２
Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−アミノ−４−シクロヘキシルブ
タン酸イソプロピル（ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエス
テル，３．８２ｇ，米国特許第４，８１４，３４２号）
と結合させて、その粗製物質を充填シリカ上でクロマト
グラフイ処理し、１／４（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶離して、４．８５ｇ（６８％）の表題物質を無色
気泡体として生成した。
【０３２１】ＴＬＣ Ｒｆ０．１８（シリカ，４：１ヘ
キサン：酢酸エチル）。
【０３２２】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的，ｐｐｍ）δ：０．８８，１．４３（ｓ，９
Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９
１（ｄｔ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．
８，４．４Ｈｚ），４．４６（ｄｔ，１Ｈ），４．８９
（ｂｒ，１Ｈ），５．０３（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ），６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈ
ｚ）。
【０３２３】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：４．５７（５４，ＭＨ＋），
４０１（１００），３５７（８８），３１５（２５），
２４４（３６），２０２（４３），１２６（６０）。
【０３２４】Ｂ．塩酸Ｎｌｅ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロ
ピルエステル Ｂｏｃ−Ｎｌｅ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル
（４．８０ｇ）を、手法Ｄによって脱保護して、４．３
８ｇの表題物質を無色固体として生成した。
【０３２５】ＴＬＣ Ｒｆ０．３３（シリカ，１８／２
／１ ＨＣＣｌ３／エタノール／酢酸）。
【０３２６】１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍ
Ｈｚ，部分的，ｐｐｍ）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ），
１．１７及び１．１８（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），３．７４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，１
Ｈ），４．２５（ｄｔ，１Ｈ），４．８３（ｓｅｐｔｅ
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝５．２Ｈｚ），３．１７（ｂｒ，１Ｈ），８．２２
（ｄ，１Ｈ）。
【０３２７】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅ１ａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）３５７（１００，ＭＨ＋），２
４４（３３），２０２（２０）。
【０３２８】Ｃ．４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐ
ｈｅ−Ｎｌｅ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル ２．１８ｇの塩酸Ｎｌｅ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピル
エステルと２．３３ｇの４−ピペリドン−１−カルボニ
ル−Ｐｈｅ（米国特許第４，８１４，３４２号）を、手
法Ｃによって結合させた。その粗製物質を１００ｇの充
填シリカ上でクロマトグラフィ処理して精製し、酢酸エ
チル−ヘキサン（７：３）で溶離して、１．８３ｇのオ
フホワイト色気泡体を生成し、これをクロロホルム−ヘ
キサンから再結晶化して、１．２０ｇ（２４％）の表題
化合物を無色固体として得た。
【０３２９】ＴＬＣ Ｒｆ０．４４（シリカ，酢酸エチ
ル），ｍｐ１７５〜１７６℃。
【０３３０】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的，ｐｐｍ）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），２．３６（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．９，１４．１Ｈｚ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．０，１４．０Ｈｚ），３．５３（ｍ，３Ｈ），
３．６４（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２
１（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄｔ，１Ｈ），４．５２
（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ），５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．５
１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２〜７．３２
（ｍ，５Ｈ）。
【０３３１】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６２９（４０，ＭＨ＋），３
５７（５５），２７３（６６），２４５（１００），２
０２（４４），１２６（７１）。
【０３３２】ＨＰＬＣ（６０／４０）：５．７分。
【０３３３】Ｄ．４−ジメチルアミノピペリジン−１−
カルボニル−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロ
ピルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−ｎ
ｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（０．４５ｇ）を、
手法Ａによって、塩酸ジメチルアミンで還元アミノ化し
て、０．３６２ｇの表題物質を無色固体として生成した
（収率７７％）。
【０３３４】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的，ｐｐｍ）δ：０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．２５及び１．２６（ｄ，３Ｈ ｅ
ａ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．５
１（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，
１４．１Ｈｚ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，
１４．１Ｈｚ），３．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈ
ｚ），３．８９（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２．５Ｈｚ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．４０
（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｓｅ
ｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．５４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．
５Ｈｚ），７．２〜７．３３（ｍ，５Ｈ）。
【０３３５】手法Ｂによって、０．３６ｇの遊離塩基を
塩酸塩に転化した（０．３９ｇ，９６％）。
【０３３６】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６５８（４０，ＭＨ＋），３
０２（５０），２７４（３５），１５５（３６），１２
９（１００）。
【０３３７】ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．８９分（９
８％）。
【０３３８】実施例２７ ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈ
ｅ−Ｈｉｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル Ａ．Ｂｏｃ−Ｈｉｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエス
テル ジＢｏｃ−Ｈｉｓ（３．５０ｇ）を、手法Ｃによって、
２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−アミノ−４−シクロヘキシル
ブタン酸イソプロピル（ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエ
ステル，２．４０ｇ。米国特許第４，８１４，３４２
号）と結合し、その粗製物質を充填シリカ上でのクロマ
トグラフィによって精製し、１／１（ｖ／ｖ）酢酸エチ
ル−ヘキサンで溶離して、４．８５ｇ（６８％）の表題
物質をオフホワイト色気泡体として生成した。
【０３３９】ＴＬＣ Ｒｆ０．２（シルカ，１：１ヘキ
サン：酢酸エチル）。
【０３４０】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的，ｐｐｍ）δ：１．２４及び１．２６（ｄ，
３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４４（ｓ，９
Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．０，１４．９Ｈｚ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝４．８，１４．９Ｈｚ），３．６８（ｂｒ，１
Ｈ），４．０（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｄｔ，１Ｈ），
４．３９（ｄｔ，１Ｈ），５．０１（ｓｅｐｔｅｔ，１
Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），７．１７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１
Ｈ）。
【０３４１】Ｂ．二塩酸Ｈｉｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプ
ロピルエステル ジ−Ｂｏｃ−Ｈｉｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエス
テル（３．３０ｇ）を、０℃で２５ｍｌのトリフルオロ
酢酸に溶解し、０℃で２時間撹拌して、蒸発した。残渣
を、１５ｍｌの４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサンに溶解し、蒸
発して、その残渣を濾紙上でエーテルを用いて洗浄し、
脱水して、２．６２ｇ（１００％）の表題物質をオフホ
ワイト色粉末として生成した。
【０３４２】１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍ
Ｈｚ，部分的，ｐｐｍ）δ：１．１６及び１．１７
（ｄ，３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．０８（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．２，１５．８Ｈｚ），３．２４（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝４，８，１５，８Ｈｚ），４．００（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），４．２３（ｄ，２Ｈ），４．７
８（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．５
（ｓ，１Ｈ），９．０９（２，１Ｈ），１４．５（ｂ
ｒ，１Ｈ）。
【０３４３】Ｃ．４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐ
ｈｅ−Ｈｉｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル １．６０ｇの二塩酸Ｈｉｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピ
ルエステルと１．０３ｇの４−ピペリドン−１−カルボ
ニル−Ｐｈｅ（米国特許第４，８１４，３４２号）を、
一般手法Ｃによって結合した。粗製物質を、２％エタノ
ールージクロロメタンを用いて８０ｇの充填シリカ上で
クロマトグラフィ処理して精製し、１１の各々２％，４
％，１０％及び２０％エタノールージクロロメタンで溶
離して、１．０５ｇ（４６％）のオフホワイト色の気泡
休を生成した。
【０３４４】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的，ｐｐｍ）δ：１．２４及び１．２８（ｄ，
３Ｈ ｅａ，，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．３４及び２．４
３（ｍ，３Ｈｅａ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），２．９
５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１４．０Ｈｚ），３．５
７（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），
４．５７（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１
Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．２１（ｄ，１Ｈ），６．８
０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２１〜
７．３７（ｍ，６Ｈ）。
【０３４５】ＨＰＬＣ（６０／４０）：２．２１分（９
８％）。
【０３４６】Ｄ．４−ジメチルアミノピペリジン−１−
カルボニル−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロ
ピルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ｎ
ｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（０．３９５ｇ）
を、手法Ａによって、塩酸ジメチルアミンで還元的にア
ミノ化して、０．１９０ｇの表題物質を無色固体として
生成した（収率４６％）。
【０３４７】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的，ｐｐｍ）δ：１．２４及び１．２６（ｄ，
３Ｈ ｅａ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．２７（ｓ，６Ｈ），
２．６〜２．９５（ｍ，３〜４Ｈ），３．１５〜３．３
５（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｄｄ，２Ｈ），３．７
（ｄ，１Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．５
９（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．２〜７．３４（ｍ，５〜
６Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８，１（ｂｒ，１
Ｈ）。
【０３４８】手法Ｂによって０．１９ｇの遊離塩基を塩
酸塩に転化した（０．１８１ｇ）。ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／
ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６８２
（１００，ＭＨ＋），３８１（２５）。
【０３４９】ＨＰＬＣ（４０／６０）：２．３２分（９
７％）。
【０３５０】実施例２８ 塩酸４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−
Ｐｈｅ−Ｌ−アリルグリシン−ｎｏｒＣＳｔａイソプロ
ピルエステル Ａ．Ｂｏｃ−Ｌ−アリルグリシン−ｎｏｒＣＳｔａイソ
プロピルエステル Ｂｏｃ−Ｌ−アリルグリシン（４５０ｍｇ）とｎｏｒＣ
ＳｔａＯｉＰｒ（５３５ｍｇ）を、手法Ｃによって結合
し、その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィ（１：
１ｖ／ｖＥｔｏＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５
９３ｍｇ（６４％）の表題化合物を得た。ＴＬＣ Ｒｆ
０．７３（ＥｔｏＡｃ）。
【０３５１】Ｂ．塩酸Ｌ−アリルグリシン−ｎｏｒＣＳ
ｔａイソプロピルエステル 実施例２８Ａの表題化合物（４９０ｍｇ）を手法Ｄによ
って脱保護化して、３９０ｍｇの表題化合物を無色固体
として生成した。
【０３５２】Ｃ．４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐ
ｈｅ−Ｌ−アリルグリシン−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピ
ルエステル 実施例２８Ｂの表題化合物（３０５ｍｇ）を２５８ｍｇ
の４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅを手法Ｃに
よって結合した。その物質を加熱したイソプロピルエー
テル／酢酸エチルからの粉砕によって精製し、２３０ｍ
ｇ（４４％）の表題物質を生成した。
【０３５３】Ｄ．４−ジメチルアミノピペリジン−１−
カルボニル−Ｐｈｅ−Ｌ−アリルグリシン−ｎｏｒＣＳ
ｔａイソプロピルエステル 手法Ａによって、実施例２８Ｃの表題化合物２００ｍｇ
を塩酸ジメチルアミンでアミノ化して、１４６ｍｇの表
題化合物を生成した。
【０３５４】Ｅ．塩酸４−ジメチルアミノピペリジン−
１−カルボニル−Ｐｈｅ−Ｌ−アリルグリシン−ｎｏｒ
ＣＳｔａイソプロピルエステル 手法Ｂによって、実施例２８Ｄの表題化合物１４６ｍｇ
を塩酸塩に転化した。エーテルから濾過した後、１３７
ｍｇの表題化合物が淡黄色団体として得られた（８６
％）。
【０３５５】ＨＰＬＣ（７０／３０）：２．５４分（９
７％）。
【０３５６】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）（ｒｅｌａｔｉｖ
ｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６４２．５（ＭＨ＋），３
０２．２，２７４．３。
【０３５７】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ｍＨ
ｚ，部分的）δ：１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３
Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９
０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．５２
（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．９０
（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０
９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｍ，１
Ｈ），５．１０（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），
７．２０（ｍ，５Ｈ）。
【０３５８】実施例２９ ４−（１−ピロリジニル）ピペリジン−１−カルボニル
−Ｐｈｅ−Ｌ−アリルグリシン−ｎｏｒＣＳｔａイソプ
ロピルエステル ４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−Ｌ−アリル
グリシン−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１０
０ｍｇ）を、手法Ａによって、ピロリジン及びシアノホ
ウ水素化ナトリウムで処理した。つぎに、手法Ｂによっ
て、遊離塩基をその塩酸塩に転化して、４６ｍｇ（４１
％）の表題化合物を、淡黄色粉末として生成した。
【０３５９】ＨＰＬＣ（７０／３０）：３．０９分（９
２％）。
【０３６０】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）（ｒｅｌａｔｉｖ
ｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６６８．５（ＭＨ＋），３
２８．２，３００．３。
【０３６１】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的）δ：１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３
Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），２．８
０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．
１Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１
４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．７０
（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，
Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｍ，２Ｈ），５．
６０（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１
Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３
０（ｍ，５Ｈ）。
【０３６２】実施例３０ （４−（４−ジメチルアミノ）１−ピペリジソ）−２Ｒ
−ベンジルスクシノイル−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔ
ａイソプロピルエステル Ａ．１−ベンジル４−（４−ピペリドン）−２Ｒ−ベン
ジルスクシネート １−ベンジル２Ｒ−ベンジルスクシネート（Ｊ．Ｐｌａ
ｔｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，
３１，２２７７（１９８８）によって記載されたと同時
に調整した）（１．８２ｇ）と塩酸４−ピペリドン１水
和物（１．０３ｇ）を手法Ｃによって結合して、２．０
８ｇの表題化合物を生成した。
【０３６３】Ｂ．４−（１−ピペリドン）−２Ｒ−ベン
ジルスクシノイル−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソ
プロピルエステル 実施例３０Ａの表題化合物（１．９０ｇ）を、エタノー
ルに溶解したＰｄ（ＯＨ）２で触媒的水素添加を行なっ
て、７６０ｍｇ（５３％）の遊離酸を得た。つぎに、こ
の粗製酸を、手法ＣによってＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳ
ｔａイソプロピルエステルと結合して、シリカゲルクロ
マトグラフィ処理（酢酸エチル）後、４０５ｍｇ（２７
％）の表題化合物を得た。
【０３６４】Ｃ．４−（４−ジメチルアミノ）−１−ピ
ペリジノ）−２Ｒ−ベンジルスクシノイル−ＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル 手法Ａによって、実施例３０Ｂの表題化合物（１０５ｍ
ｇ）を塩酸ジメチルアミンで還元アミノ化して、表題化
合物を生成した。
【０３６５】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６６１．３（ＭＨ＋），３０
１．２。
【０３６６】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，ｔｗｏ ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ：１．２２（ｄ，３
Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ），２．２３（ｓ，１．５
Ｈ），２．２４（ｓ，１．５Ｈ），３．７０（ｍ，１
Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），
５．００（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ），６．６６（ｄ，０．
５Ｈ），６．７０（ｄ，０．５Ｈ），６．７４（ｄ，
０．５Ｈ），６．７２（ｄ，０，５Ｈ），７．２０
（ｍ，６Ｈ）。
【０３６７】ＨＰＬＣ（７０／３０）：３．０５分（９
５％）。
【０３６８】手法Ｂによって、遊離アミンを塩酸塩に転
化した（６２ｍｇ，３７％）。
【０３６９】実施例３１ ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−３−
Ｌ−フェニル−ラクチル−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔ
ａイソプロピルエステル Ａ．４−ピペリドン−１−カルボニル−３−Ｌ−フェニ
ル乳酸 ０℃で２０ｍｌのドライ塩化メチレンに溶解したイミダ
ゾール（６９１ｍｇ）及び１，１′−カルボニルジイミ
ダゾール（８４３ｍｇ）の撹拌溶液に、５ｍｌの塩化メ
チレンに溶解したベンジル−Ｌ−３−フェニル乳酸塩
（１．３０ｇ）を滴下添加した。０℃で１５分間撹拌
後、その溶液を２３℃に加温して、さらに１時間撹拌し
た。５ｍｌの塩化メチレンに溶解した塩酸ピペリドン１
水和物（７８０ｍｇ）とトリエチルアミン（５６４ｍ
ｇ）を一度に加え、その反応混合液を１８時間撹拌し
た。混合液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で稀釈し、１Ｎ
水酸化ナトリウム、水及びブラインで抽出して、つぎに
脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製物質をシリカゲ
ルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン２５：７
５）で精製して、１．６０ｇ（８３％）のベンジルエス
テルを生成した。そのエステルを、水素（４５ｐｓｉ）
及びエタノールに溶解したＰｄ（ＯＨ）２（１００ｍ
ｇ）で１６時間処理し、珪藻土（セライトＣｅｌｉｔｅ
（商標）を通して濾過し、濃縮して、１．００ｇ（７２
％）の表題化合物を生成した。
【０３７０】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４０
（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），３．３２（ｄ
ｄ，１Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），５．１７（ｄｄ，
１Ｈ），６．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，
５Ｈ）。
【０３７１】Ｂ．４−ピペリドン−１−カルボニル−３
−Ｌ−フェニルラクチル−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔ
ａイソプロピルエステル 実施例３１Ａの表題化合物（４２２ｍｇ）とＳＭｅＣｙ
ｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロビルエステル（５７５ｍ
ｇ）を手法Ｃによって結合し、シリカゲルクロマトグラ
フィ（酢酸エチル／ヘキサン１：１）後、３９０ｍｇ
（４２％）の表題化合物を生成した。
【０３７２】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的）δ：１．２２（ｄ，３Ｈ），１．２４
（ｄ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄ
ｄ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．１６（ｄ
ｄ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｍ，
１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓｅｐｔｅ
ｔ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，
１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，５
Ｈ）。
【０３７３】Ｃ．４−ジメチルアミノピペリジン−１−
カルボニル−３−Ｌ−フェニルラクチル−ＳＭｅＣｙｓ
−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル 実施例３１Ｂの表題化合物（２２８ｍｇ）を、手法Ａに
よって、塩酸ジメチルアミンで還元アミノ化して、１４
５ｍｇの本表題化合物を生成した。
【０３７４】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）（ｒｅｌａｔｉｖ
ｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６６３（ＭＨ＋），３０
０，２７５。
【０３７５】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，部分的）δ：
１．２２（ｔ，６Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．
１８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），５．０２
（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），６．
６５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，６Ｈ）。
【０３７６】手法Ｂによって、遊離塩基をその塩酸塩に
転化して無色団体を生成した（１３２ｍｇ，５５％）。
【０３７７】実施例３２ ４−（１−ピロジニル）ピペリジン−１−カルボニル−
Ｐｈｅ−セリン−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル Ａ．Ｂｏｃ−Ｓｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエス
テル １．０５ｇのＢｏｃ−Ｓｅｒと１．３０ｇのｎｏｒＣＳ
ｔａイソプロピルエステルを、手法Ｃによって結合し、
その物質をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル）
によって精製して、１．８６ｇの表題化合物を生成した
（９３％）。
【０３７８】Ｂ．４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐ
ｈｅ−Ｓｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル 実施例３２Ａの表題化合物１．８６ｇを手法Ｄによって
脱保護化して、１．４７ｇの無色固体を生成した。この
物質を、手法Ｄによって、１．３８ｇの４−ピペリドン
−１−カルボニル−Ｐｈｅと結合させて、シリカゲルク
ロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノール９５：５）
後、１．２４ｇ（４７％）の無色固体を生成した。
【０３７９】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，部分的）δ：
１．２５（ｄ，６Ｈ），３．０（ｄｄ，１Ｈ），３．１
８（ｄｄ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，１Ｈ），４．１０
（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｍ，
１Ｈ），５．０２（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ），５．４５
（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，
６Ｈ）。
【０３８０】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）（ｒｅｌａｔｉｖ
ｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６０３（ＭＨ＋），３３，
２７３，２４５。
【０３８１】Ｃ．４−（１−ピロリジニル）ピペリジン
−１−カルボニル−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−ｎｏｒＣＳｔａイ
ソプロピルエステル 実施例３２Ｂの表題化合物１８２ｍｇを、手法Ａによっ
て、ピロリジンで還元アミノ化して、シリカゲルクロマ
トグラフィ（１０％メタノール／酢酸エチル）後、１２
５ｍｇの本表題化合物を生成した。手法Ｂによって、遊
離塩基を塩酸塩に転化した（１０５ｍｇ，５０％）。
【０３８２】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）（ｒｅｌａｔｉｖ
ｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６５９（ＭＨ２ ＋），３２
８，３００。
【０３８３】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ｍＨ
ｚ，部分的）δ：１．２１（ｄ，３Ｈ），１．２２
（ｄ，３Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，
２Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１
Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），５．００（ｓｅｐｔｅ
ｔ，１Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，５
Ｈ）。実施例３３ ４−（ビス−（２−メトキシエチル）−アミン）ピペリ
ジン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒ
ＣＳｔａイソプロピルエステル 手法Ａによって、４−ピペリドン−１一カルボニル−Ｐ
ｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエス
テル（７３４ｍｇ）をビス−（２−メトキシエチル）−
アミンで還元アミノ化して、１２０ｍｇ（１５％）の表
題化合物を生成した。
【０３８４】ＦＡＢ−ＭＳ （ｍ／ｅ）（ｒｅｌａｔｉ
ｖｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：７５０．３（ＭＨ＋），
３９０．１，３６２．１。
【０３８５】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３Ｄ，３００ｍＨ
ｚ，部分的）δ：１．２５（ｄ，３Ｈ），１．２８
（ｄ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ
ｄ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ），３．３０（ｓ，
６Ｈ），３．３８（ｔ，４Ｈ），５．００（ｍ，２
Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），９，７．２０（ｄ，１
Ｈ），７．２４（ｍ，５Ｈ）。
【０３８６】手法Ｂによって、遊離塩基を塩酸塩に転化
して、無色固体を生成した。（１１０ｍｇ，９１％）。
【０３８７】実施例３４ ２−（４−モルホリノ）エチル−１−アミノ−１−カル
ボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプ
ロピル Ａ．２−（４−モルホリノ）エチル−１−アミノ−１−
カルボニル−Ｐｈｅ Ｐｈｅ−ベンジルエステルイソシアネート（４２０ｍ
ｇ）及び４−（２−アミノエチル）モルホリンを１５ｍ
ｌの塩化メチルに溶解し、２３℃で１６時間撹拌した。
その混合液を５０ｍｌの酢酸エチルで稀釈して、１Ｎ
ＮａＯＨで、つぎにブラインで洗浄した。溶液をつぎに
脱水（Ｋ２ＣＯ３）して、濃縮し、５００ｍｇのベンジ
ルエステルを生成した。粗製エステルを触媒的水素添加
によって脱保護化した（Ｈ２，４５ＰＳＩ。Ｐｄ（Ｏ
Ｈ）２，エタノール１％酢酸）。１６時間後、その混合
液を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（商標））を通して濾過し、
濃縮して、２９１ｍｇ（３２％）の表題化合物を生成し
た。
【０３８８】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ），δ：２．９
０（ｍ，３Ｈ），３．００（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄ
ｄ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，４
Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ）。
【０３８９】Ｂ．２−（４−モルホリノ）エチル−１−
アミノ−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏ
ｒＣＳｔａイソプロピルエステル 塩酸Ｌ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエ
ステル（３９６ｍｇ）と２−（４−モルホリノ）エチル
−１−アミノ−１−カルボニル−Ｐｈｅ（２９１ｍｇ）
を手法Ｃによって結合し、その物質をクロマトグラフィ
処理（シリカゲル，メタノール／酢酸エチル５：９５）
して、１９０ｍｇの遊離塩基を生成した。
【０３９０】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）（ｒｅｌａｔｉｖ
ｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６６４．２（ＭＨ２ ＋），
２４４．２，１５７．０。
【０３９１】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ｍＨ
ｚ，部分的）δ：１．３０（ｄ，６Ｈ），２．１０
（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，５Ｈ），２．７５（ｄ
ｄ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．２２（ｍ，
２Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｄ，１
Ｈ），５．００（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ），６．８８
（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ９，７．２５（ｍ，
６Ｈ）。
【０３９２】Ｔｈｅ ｆｒｅｅ ａｍｉｎｅ ｗａｓ
ｃｏｎｖｅｒｔｅｄ ｔｏ ｉｔｓｈｙｄｒｏｃｈｌｏ
ｒｉｄｅ ｓａｌｔ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ Ｐｒ
ｏｃｅｄｕｒｅ Ｂ ｔｏ ｇｉｖｅ １７０ｍｇ（３
２％）ｏｆ ａ ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｓｏｌｉｄ。
【０３９３】ＨＰＬＣ（７０／３０）：２．９７分（９
２％）。
【０３９４】実施例３５ ２−（４−モルホリノ）プロピル−１−アミノ−１−カ
ルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソ
プロピルエステル Ａ．２−（４−モルホリノ）プロピル−１−アミノ−１
−カルボニル−Ｐｈｅ 実施例３４Ａに記載された手法によって、３４０ｍｇの
４−（３−アミノプロピル）モルホリン及び６４０ｍｇ
のＰｈｅ−ベンジルエステルイソシアネートから表題化
合物を調整して、７６３ｍｇ（８０％）の遊離酸を得
た。
【０３９５】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的）３：１．７８（ｍ，２Ｈ），２．９０
（ｍ，６Ｈ），３．０５（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｄ
ｄ，１Ｈ），３．７５（ｔ，１Ｈ），３．８０（ｍ，４
Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｍ，２Ｈ），
７．２０（ｍ，５Ｈ）。
【０３９６】Ｂ．２−（４−モルホリノ）プロピル−１
−アミノ−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎ
ｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル 手法Ｃによって、実施例３５Ａの表題化合物（７６３ｍ
ｇ〕とＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエス
テル（７６６ｍｇ）を結合させて、本表題化合物を無色
気泡体として生成した。
【０３９７】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）（ｒｅｌａｔｉｖ
ｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６７８．４（ＭＨ＋），１
７１．１。
【０３９８】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，部分的）δ：
１．２２（ｄ，３Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ），２．０
７（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｄ
ｄ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．２２（ｍ，
２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２
Ｈ），５．１０（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ），６．９５
（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，６Ｈ）。
【０３９９】手法Ｂによって、遊離アミンを本表題化合
物の塩酸塩に転化して、５３６ｍｇ（４０％）の無色固
体を生成した。ＨＰＬＣ（７０／３０）：３．００分
（９４％）。
【０４００】実施例３６ （１−ジメチルアミノ）−シクロヘキサン−４−カルボ
ニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロ
ピルエステル Ａ．１−シクロヘキサノン−４−カルボニル−Ｐｈｅ−
ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル 手法Ｃによって、１−シクロヘキサノン−４−カルボン
酸（３２０ｍｇ）とＰｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳ
ｔａイソプロピルエステル（１．２３ｇ）を結合し、結
晶化（加熱イソプロピルエーテル／酢酸エチル）によっ
て精製し、９５０ｍｇ（６７％）の表題化合物を生成し
た。
【０４０１】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）（ｒｅｌａｔｉｖ
ｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６３２．３（ＭＨ＋），３
６１．２，２４４．３。
【０４０２】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的）δ：１．２５（ｄ，６Ｈ），２．６５
（ｄ，ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），３．０８
（ｄｄ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），４．１０
（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｑ，１Ｈ），５．０７（ｓｅ
ｐｔｅｔ，１Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），６．５０
（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，
５Ｈ）。
【０４０３】Ｂ．（１−ジメチルアミン）−シクロヘキ
サン−４−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒ
ＣＳｔａイソプロピルエステル 手法Ａによって、３００ｍｇの１−シクロヘキサノン−
４−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔ
ａイソプロピルエステルを塩酸ジメチルアミンで還元ア
ミノ化して、シス及びトランスシクロヘキサン異性体の
１：１混合物を生成した。シリカゲルクロマトグラフィ
（酢酸エチル／メタノール，８５：１５）による精製に
より２つの異性体を分離できなかった。
【０４０４】ＦＡＢ−ＭＳ （ｍ／ｅ）（ｒｅｌａｔｉ
ｖｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６６１．３（ＭＨ＋），
１５４．１，１１９．９。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３，３００ｍＨｚ，部分的，ｔｗｏ ｉｓｏｍｅｒ
ｓ）δ：１．３０（ｄ，６Ｈ），２．０９（ｓ，３
Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），
２．６８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．２
０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ），４．６５
（ｑ，１Ｈ），５．０５（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ），６．
６１（ｄ，０．５Ｈ），６．６２（ｄ，０．５Ｈ），
６．７８（ｄ，０．５Ｈ），６．８０（ｄ，０．５
Ｈ），７．２５（ｍ，６Ｈ）。
【０４０５】手法Ｂによって、遊離アミンを表題化合物
の塩酸塩に転化して、２００ｍｇ（６１％）の無色固体
を生成した。ＨＰＬＣ（６０／４０）：４．２４及び
５．４６分（９６％，１：１の比）実施例３７ ４−（１−ピロリジニル）ピペリジン−１−カルボニル
−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−２Ｓ−アミノ−１−シクロヘ
キシル−（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メチルヘ
プタン Ａ．Ｂｏｃ−ＳＭｅＣｙｓ−２Ｓ−アミノ−１−シクロ
ヘキシル−（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン ２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−（３Ｒ，４Ｓ）−
ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン（Ｊ・Ｌｕ１ｙ ｅ
ｔａｌ．）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，２２６４
（１９８８）による記載と同様に調整）（４７６ｍｇ）
とＢｏｃ−ＳＭｅＣｙｓ（４２０ｍｇ）を、手法Ｃによ
って結合して、加熱イソプロピルエーテル／ヘキサンか
ら結晶化後、３４３ｍｇ（４３％）の表題化合物を生成
した。
【０４０６】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的）δ：０．８９（ｄ，３Ｈ），０．９２
（ｄ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．９５（ｍ，
１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，２
Ｈ），３．２２（ｄ，２Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），
４．０３（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｑ，１Ｈ），４．４
０（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，１Ｈ），６．３０
（ｄ，１Ｈ）。
【０４０７】Ｂ．４−ピペリジン−１−カルボニル−Ｐ
ｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシ
ル（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン 実施例３７Ａの表題化合物（３４０ｍｇ）を、手法Ｄに
よって脱保護化した。その結果生じた塩酸塩を、手法Ｃ
によって４−ピペリドン−１−カルボニル−Ｐｈｅ（２
３６ｍｇ）と結合して、シリカゲルクロマトグラフィ
（酢酸エチル／ヘキサン，８０：２０）による精製後、
本表題化合物２４０ｍｇ（５１％）を生成した。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６３４（ＭＨ＋），３６１，
２７４，２４４°
【０４０８】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｍＨ
ｚ，部分的）δ：０．９４（ｄｄ，６Ｈ），２．１２
（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），３．２０
（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄ，
１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１
Ｈ），４．５８（ｑ，１Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ），
６．９５（ｄ，１Ｈ）７．３０（ｍ，６Ｈ）。
【０４０９】Ｃ．４−（１−ピロリジニル）ピペリジン
−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−２Ｓ−アミ
ノ−１−シクロヘキシル−（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン ４−ピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙ
ｓ−２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−（３Ｒ，４
Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン（１４９ｍ
ｇ）を、手法Ａによって、ピロリジンで還元アミノ化し
て、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノ
ール，８０：２０）後、１５０ｍｇの表題化合物を生成
した。
【０４１０】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６８８．７（Ｍ
Ｈ＋），３２８．３，３００．３。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３，３００ｍＨｚ，部分的）δ：０．９４（ｄ，６
Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），
２．８０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．
４０（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．４０
（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，
１Ｈ），７．３０（ｍ，７Ｈ）。
【０４１１】つぎに、手法Ｂによって、遊離アミンをそ
の塩酸塩に転化して、１４５ｍｇ（８３％）の塩を淡黄
色粉末として生成した。
【０４１２】実施何３８ 沃化４−トリメチルアンモニオピペリジン−１−カルボ
ニル−Ｐｈｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロ
ピルエステル ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル−Ｐｈ
ｅ−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステ
ル（１００ｍｇ）を２５℃で３．５ｍｌのアセトニトリ
ルに溶解し、１９μｌ（２当量）の沃化メチルで処理し
た。４５分後、溶液を蒸発させ、固体残渣を濾紙上でエ
チルエーテルで洗浄し、脱水して、１０９ｍｇの無色固
体を生成した。
【０４１３】ＨＰＬＣ（６０／４０）：１．４１分（２
７％，ｉｏｄｉｄｅ）及び２．４６分（７０％）。
【０４１４】１Ｈ ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＨ３ＯＨ
−ｄ４，部分的，ｐｐｍ））δ：１．２６（ｄ，６Ｈ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．０７
（ｓ，９Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈ
ｚ），５．００（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）。
【０４１５】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）（ｒｅｌａｔｉｖ
ｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：６７６．３（２００，Ｍ
ｆｏｒ ｔｈｅ ｃａｔｉｏｎ）。
【０４１６】実施例１〜３８の化合物を、３６〜３７ペ
ージに記載されているレニン阻害検定を用いてｐＨ７．
４で、ヒト血様レニン活性の阻害に関して試験した。全
化合物が、５０ナノモル未満のＩＣ５０を示した。
【０４１７】実施例６Ｂ／６Ｃの手法を用いて、ｎｏｒ
ＣＳｔａイソプロピルエステルを適切なスタチン（欧州
特許第３３２００８号，実施例１２及び実施例１３）
に、ＯＭｅＴｙｒをＳＭｅＣｙｓに置き換えて、その後
実施例３０の手法を用いて、以下の類似化合物を合成し
た。
【０４１８】
【表１】 実施例１１の手法を用いて、ＯＭｅＴｙｒを適当なアミ
ノ酸に置き換えて、以下の類似化合物を調整した：
【０４１９】
【表２】 実施例６の手法を用いて、ＯＭｅＳｅｒをＳＭｅＣｙｓ
に、ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステルを適切なｎｏ
ｒＣＳｔａアミド（実施例５０）に置換して、以下の類
似化合物を合成した：
【０４２０】
【表３】 実施例５０ Ａ．塩酸ｎｏｒＣＳｔａ−２′−アミノメチルピリジル
アミド １５ｍｌの塩化メチレンに溶解した１５０．５ｍｇ
（０．５ｍｍｏｌ）のＢｏｃ ｎｏｒＣＳｔａ酸（米国
特許第４，５９９，１９８号）の溶液に、５４ｍｇ
（０．５ｍｍｏｌ）の２−アミノメチルピリジン、６
７．５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシベンズ
トリアゾール及び１０３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のジシ
クロヘキシル−カルボジイミドを順次加えた。室温で一
晩撹拌後、反応混合液を濾過し、蒸発させて脱水した。
残渣を酢酸エチルに溶解し、濾過して、その結果生じた
溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、
無水ＭｇＳＯ４で脱水して、２５６ｍｇの表題化合物の
Ｂｏｃ誘導体を気泡体として生じ、これを、手法Ｄによ
って、２００ｍｇの表題物質に気泡体として転化した。
【０４２１】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（部分的）：
８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。 Ｂ．前述の手法によって、以下の類似化合物を、適切な
アミンを用いて調整した。
【０４２２】
【表４】 実施例６の手法を用いて、ＯＭｅＳｅｒをＳＭｅＣｙｓ
に、ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステルを適切なｎｏ
ｒＣＳｔａ（実施例５９）に置換して、以下の類似化合
物を合成した。
【０４２３】
【表５】 実施例５９ Ａ．塩酸ｎｏｒＣＳｔａ−トランス−２′−トランス−
５′−ジメチルシクロベンチルエステル ２００ｍｇの塩酸ｎｏｒＣＳｔａメチルエステル（米国
特許第４，８１４，３４２号）を１．５ｇのトランス−
２−トランス−５−ジメチルシクロペンタノール中でス
ラリーにした（Ｌ．Ｂｒｅｎｅｒ；Ｈ．Ｃ．Ｂｒｏｗ
ｎ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７，４２，２７０
２）。スラリーを２５℃で無水ＨＣｌガスで飽和し、つ
ぎに９０°〜１００°に一晩加熱した。室温に冷却後、
反応混合液をエーテルで稀釈し、その結果生じた固体を
収集して、２１５ｍｇの表題化合物を白色不定形固体と
して得た。
【０４２４】１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（部分
的）：０．９５（２ｄ′ｓ，６Ｈ），２．９５（ｍ，２
Ｈ），４．０３（ｔ，１Ｈ）４．２６（ｔ，１Ｈ）。
【０４２５】Ｂ．前述の手法によって、以下の関連物質
を、適切なアルコールを用いて同様の方法で調整した。
【０４２６】
【表６】 実施例６Ｂ／６Ｃの手法を用いて、ｎｏｒＣＳｔａイソ
プロピルエステルを適切なｎｏｒＣＳｔａエステル（実
施例５０）に置換し、その後、実施例３０の手法を用い
て、以下の類似化合物を合成した。
【０４２７】
【表７】 実施例３０Ａ／３０Ｂの手法を用いて、４−ピペリドン
を、３−ジメチルアミノアゼチジン又は３−ピペリジノ
アゼチジン（Ｊａｐａｎ；７４，１０９，３６９；Ａ．
Ｇ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ；Ｒ．Ｌｏｋ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．１９７２，３７，３９５３）に置換して、以下の
類似化合物を合成した：
【０４２８】
【表８】 実施例１１Ａ〜Ｅの手法を用いて、Ｐｈｅを１−ナフチ
ルアラニンに置換し、そして、実施例１１Ｇの手法を用
いて、ジメルチルアミンをＮ−メチルエタノールアミン
又はＮ−メチル−Ｎ′−ＢＯＣエチレンジアミンに置換
して、以下の類似化合物を合成した：
【０４２９】
【表９】 実施例１１の手法を用いて、ＯＭｅＴｙｒを適切なアミ
ノ酸に、工程Ｇにおけるジメチルアミンをピペリジンに
置換して、以下の類似化合物を調製した。
【０４３０】
【表１０】 実施例７３ ４−（１−ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニ
ル−３−チェニルアラニン−ＳＭｅＣｙｓ−２Ｓ−アミ
ノ−１−シクロヘキシル−（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン 実施例３７の手法を用いて、工程ＣにおけるＰｈｅを３
−チエニルアラニンに、ピロリジンをジメチルアミンに
置換して、表題化合物を合成した：１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０９（ｓ，３Ｈ），
２．２４（ｓ，６Ｈ），２．７９（ｄ，３Ｈ），５．８
０（ｍ，１Ｕ），６．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０４３１】ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）＋６６８．４。
【０４３２】実施例６の手法を用いて、ＯＭｅＳｅｒを
ＳＭｅＣｙｓに、ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル
を適当なスタチンエステル（実施例５９）に、そして、
工程Ｅにおいては、ジメチルアミンをピペリジンに置換
して、以下の類似化合物を合成した：
【０４３３】
【表１１】 実施例６の手法を用いて、ＯＭｅＳｅｒをＳＭｅＣｙｓ
に、ＰｈｅをＯＭｅＴｙｒ又はヘキサヒドロＰｈｅに、
そしてｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステルを適切なス
タチンエステル（実施例５９）に置換して、以下の類似
化合物を調製した。
【０４３４】
【表１２】
【０４３５】
【表１３】 実施例８３ ９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル−Ｓ−メチ
ル−Ｌ−システイン 報告された手法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７２，３
７，Ｐ．３４０４）に従って、Ｎ−（９−フルオレニル
メチレンオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドとＳ
−メチル−Ｌ−システインを反応させて、表題化合物を
収率９９％で生成した。
【０４３６】ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ（ｒｅｌ ｉｎｔｅ
ｎｓｉｔｙ）３５８（２５，Ｍ＋Ｈ），１７９（１０
０）。
【０４３７】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，部分的）δ：
２．１５（ｓ，３Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），４．２２
（ｔ，１Ｈ），４．４２（ｄ，２Ｈ），４．６４（ｑ，
２Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ）。
【０４３８】実施例８４ Ｘ式（式中、Ｒ４：ＣＨ２ＳＣＨ３，Ｒ５シクロヘキシ
ル、そしてＲ６＝（１Ｒ）−ヒドロキシ −３−メチル
ブチル）の化合物 Ｎ−（９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル）−
Ｓ−メチルーＬ−システイン（２．２０ｇ）と２（Ｓ）
一アミノ−１−シクロヘキシル−（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタン（１．５０ｇ）を、一般
手法Ｃ（上記）によって結合させ、その粗製物質を酢酸
エチルで微粉砕して、２．４ｇのＦＭＯＣ−保護ジペプ
チドを生成し、これをメタノール（３５ｍｌ）に溶解し
た。０℃で大量過剰量のジメチルアミンを加え、その結
果生じた混合液を脱保護が完了するまで（３時間）２５
℃で撹拌した。蒸発させて無色固体を生成し、これをヘ
キサンで洗浄して、脱水し、表題物質を生成した（１．
１５ｇ）。
【０４３９】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，部分的）δ：
０．８６（ｄ，３Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ），２．１
１（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ），２．９６
（ｄｄ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄ
ｄ，１Ｈ），４．２７（ｄｔ，１Ｈ），７．４７（ｄ，
１Ｈ）。
【０４４０】微粉砕溶剤を適宜変えるか、あるいは微粉
砕を適当な溶剤系におけるシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィに代えた以外は、ほぼ同様の方法で、一般式Ｘの
以下の化合物を、ＦＭＯＣ−Ｓ−メチルシステインを必
要なアミンと結合させることによって調製した。
【０４４１】
【表１４】 実施例８９ ２Ｓ−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ）−３（Ｒ），４
（Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メチル−１−フェニルヘプ
タン ６５０ｍｌのエチルエーテルに溶解した３（Ｓ）−（Ｂ
ｏｃ−アミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシー４−フェニル
ブチロニトリル（米国特許第４，５９９，１９８号）
（５０ｇ）の溶液を、還流させながら、６００ｍｌの
２．０Ｍ臭化イソブチルマグネシウムで滴下処理し、そ
の混合液を還流させながら１時間撹拌した。混合液を氷
上に注ぎ出して、エテールで抽出し、脱水、濃縮後、対
応するイソブチルケトンが油として得られたが、これを
放置して結晶化した。ＴＨＦ（１ｌ）とエタノール
（０．２５ｌ）を加え、その溶液を、０℃で、１９．２
ｇのＮａＢＨ４で処理した。一晩撹拌した後、混合液を
一部濃縮し、１ｌの氷水中に注ぎ入れて、１０％クエン
酸水溶液で処理し、その溶液を酢酸エチルで繰り返し抽
出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱
水して、５８ｇの無色固体を生成し、これを１：４酢酸
エチル・ヘキサンから結晶化した。その固体を同一溶剤
から再結晶化して、２０．３ｇの表題物質を生成した。
融点１３９〜１４０℃。
【０４４２】〔α〕Ｄ ２０−５６．４°（ｃ＝１，ＣＨ
Ｃｌ３）。
【０４４３】実施例９０ ２（Ｓ）−アミノ−３（Ｒ），４（Ｓ）−ジヒドロキシ
−６−メチル−１−フェニルヘプタン 前記実施例の物質（６．０ｇ）を０℃でトリフルオロ酢
酸（２５ｍｌ）中に溶解し、この温度で２０分撹拌し
て、濃縮した。残渣を５ｍｌの４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサ
ンに溶解し、溶液を蒸発して、無色固体を生じたが、こ
れは表題塩酸塩及び対応するトリフルオロアセトアミド
誘導体を含有した。２．０９ｇの表題物質を、無色固体
として生成した。
【０４４４】ＦＡＢ一ＭＳ ２３８（１００％、Ｍ＋＋
Ｈ）。
【０４４５】実施例９１ ４−ケトピペリジン−１−カルボニル−ｐヨードＰｈｅ 手法Ｄの条件に従って、１．４５ｇの４−ケトピペリジ
ン−１−カルボニル−Ｄ−ヨードＰｈｅベンジルエステ
ルは、１．４５ｇの無色固体を生じたが、これをシリカ
上でクロマトグラフィ処理して精製し、エタノールージ
クロロメタン勾配液で溶離して１．０３ｇの表題物質を
生じた。
【０４４６】Ｃｌ−ＭＳ ４１７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４４７】実施例９２ ４−ケトピペリジン−１−カルボニル−ヘキサヒドロ−
Ｌ−フェニル乳酸 １００ｍｌのＴＨＦ及び５０ｍｌの水に溶解した表題物
質のメチルエステル（９．７ｇ）の溶液を、０℃で、
７．８ｍｌの６Ｎ ＮａＯＨで２時間処理し、濃縮し
て、２５０ｍｌの水で希釈して、エーテルで抽出した。
水性層を酸性化し、酢酸エチルで抽出して、無色油を生
じ、これを放置して、結晶化した（８．７３ｇ）。
【０４４８】１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，部分的）δ：
３．６８（ｂｒ，２Ｈ），３．９３（ｂｒ，２Ｈ），
５．０７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４４９】ＦＡＢ−ＭＳ ２９８（１００％，Ｍ＋＋
Ｈ）。
【０４５０】実施例９３ 塩酸４−ジメルチルアミノピペリジン−１−カルボニル
−Ｏ−ＭｅＴｒｙ 実施例１１Ｅの方法により、１．３６ｇの４−ジメチル
アミノピペリジン−１−カルボニル−Ｏ−ＭｅＴｙｒベ
ンジルエステルを水素添加し、さらに３．２ｍｌの付加
１Ｎ ＨＣｌで同時蒸発して塩酸塩に転化した。残渣を
エテールで洗浄し、脱水して、表題物質を無色固体とし
て生成した。
【０４５１】１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，部分的）２．８
２（ｓ，６Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．１７
（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ），４．９７
（ｓ，２５２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），７．１３
（ｄ，２Ｈ）。
【０４５２】
【表１５】
【０４５３】
【表１６】
【０４５４】
【表１７】 実施例１０５ ２．５−ジアザ−５−メチル−ビシクロ−〔４．３．
０〕ノナン ａ）Ｎ−（ｔ−Ｂｏｃ）−３−アリル−４−ピペリドン ４０ｍｌのベンゼンに溶解したＮ−（ｔ−Ｂｏｃ）−ピ
ペリドン（６ｇ）及びアリルアルコール（３ｇ）の撹拌
溶液を、４Ａ篩を有するＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分離器
と接続した装置中で、１６時間、還流しながら加熱し
た。反応液を室温に冷却し、真空濃縮した。キシレン
（５０ｍｌ）を加え、反応液をさらに４時間還流させ
た。冷却後、反応液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィ
処理（ＡｍｉｃｏｎマトリックスシリカＳＩ（商標），
３０μＭ）して、５．６ｇの表題化合物を生成した。
【０４５５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＮＨ
ｚ）δ：１．５０（ｓ，９Ｈ），２．１２（ｍ，１
Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），
３．３８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），５．０
３（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０４５６】ｂ）２−Ｂｏｃ−２，５−シアザ−５−メ
チルビシクロ［４．３．０］ノナン 上記化合物（５．６ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）に
溶解し、−７８℃に冷却して、溶液が青色になるまでオ
ゾンを導入した。その溶液に窒素を通して過剰オゾンを
除去し、つぎに硫化メチル（３ｍｌ）を加えた。反応液
を室温に加温して、一晩撹拌し、濃縮した。その粗製油
を手法Ａによってメチルアミンで還元的にアミノ化し
て、クロマトグラフィ（Ａｍｉｃｏｎ マトリツクスシ
リカＳＩ（商標）３０μＭ）処理後、７２０ｍｇの表題
化合物を生成した。
【０４５７】（ＣＤ３ＯＤ，３００ ＭＨｚ δ１．４
９（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７４
（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，
１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３
Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），
３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６
０（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４５８】ＦＡＢ−ＭＳ ２４１（ＭＨ＋），１８
５。
【０４５９】ｃ）２．５−ジアザ−５−メチル−ビシク
ロ〔４．３．０〕ノナン 上記化合物を、手法Ｄによって脱保護化して、表題化合
物を二塩酸塩として生成した。
【０４６０】実施例１０６ ４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン ａ）Ｂｏｃ−（４−ホルミル）ピペリジン ７５ｍｌのドライＴＨＦに溶解した塩化メトキシメチル
トリフェニルホスホニウム（９，６ｇ）の撹拌溶液に、
３．５ｇのテルト−ブトキシドカリウムを加えた。その
溶液を２時間撹拌して、５．６ｇのＮ−ｔ−ＢＯＣ−４
−ピペリドンを加えた。１６時間撹拌後、褐色の反応混
合液を１Ｎ ＮａＯＨで急冷し、酢酸エチルで希釈し
て、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで抽出して、脱
水（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣をエテール／ヘキ
サン（１：１）で微粉砕し、濾過して固体を除去した。
母液を濃縮し、精製（Ａｍｉｃｏｎ マトリックスシリ
カＳＩ（商標），３０μＭ）して、５．１ｇのメチレノ
ールエーテルを生成した。この物質を４０ｍｌのＴＨＦ
に溶解して、２ｍｌの濃ＨＣｌを加えた。反応液を１時
間撹拌し、酢酸エチルで希釈して、０．５Ｎ ＮａＯＨ
及びブラインで抽出し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して、濃
縮した。精製（Ａｍｉｃｏｎ マトリックスシリカＳＩ
（商標），３０μＭ）して、３．９０ｇの表題化合物を
生成した。
【０４６１】１Ｈ ＭＮＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ａ）δ：１．４３（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｍ，２
Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），
２．９０（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），９．６
４（ｓ，１Ｈ）。
【０４６２】ｂ）ＢＯＣ−（４−（ジメチルアミノメチ
ル））ピペリジン 手法Ａによって、６５２ｍｇの上記化合物を塩酸ジメチ
ルアミンで還元的にアミノ化して、６５６ｍｇの表題化
合物を生成した。
【０４６３】１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．１２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），
１．６６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．１
２（ｄ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．６９
（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ）。 ｃ）４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン 手法Ｄによって、３４６ｍｇの上記化合物を脱保護化し
て、表題化合物の二塩酸塩を生成した。
【０４６４】実施例１０７ ４−（１−ピペリジンノメチル）ピペリジン 実施例１０６ｂに記載の手法によって、６３８ｍｇのＮ
−ｔ−Ｂｏｃ−（４−ホルミル）ピペリジンをピペリジ
ンで還元的にアミノ化し、脱保護化して、表題化合物を
生成した。
【０４６５】実施例１０８ ４−（Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル）アミノメチル）ピペリジ
ン ａ）１−ベンジル−４−（Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル）アミ
ノメチル）ピペリジン １−ベンジル−４−ホルミルピペリジン（１．１３ｇ）
と１ｇの４Ａ篩を３０ｍｌのベンゼンとメタノールの
２：１混合液に０℃で加えた。メチルアミンガスを、１
５分間、散布管で系内に導入した。その溶液を、０℃で
さらに３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をメタノ
ールに溶解し、０℃に冷却して、ＮａＣＨＢＨ３（７０
０ｍｇ）を一度に加えた。その混合液を室温に暖めて、
３時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した
後、混合液を濃縮して、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ Ｎ
ａＯＨ及びブラインで抽出し、脱水（Ｋ２ＣＯ３）し
て、濃縮し、１．２０ｇの黄色油を得た。この粗製アミ
ンをジオキサン／水の２：１混合液中に溶解し、ジーテ
ルトーブチル−ジカルボネート（１．１２ｇ）を加え
た。溶液のｐＨを、１Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ１０〜
１１に保持した。２時間後、ジオキサンを真空除去し、
残渣を２×酢酸エチルで抽出した。併合された有機層を
１Ｎ ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、脱水（Ｋ２ＣＯ
３）して、濃縮した。精製（Ａｍｉｃｏｎ マトリック
スシリカＳＩ（商標），３０μＭ）して、０．８０ｇの
表題化合物を生成した。
【０４６６】Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），
１．６２（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．８
４（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．０９
（ｄ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：３１９（ＭＨ＋）。
【０４６７】ｂ）４−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ（Ｎ−メチル）
アミノメチル）ピペリジン 上記化合物（０．８０ｇ）を１０ｍｌのメタノールに溶
解し、３７５ｍｇのパラジウムブラックを含有するメタ
ノール中に溶解した５％蟻酸溶液５０ｍｌに加えた。反
応液を窒素中で３６時間撹拌し、濾過、濃縮した。残渣
を酢酸メチル中に取り出し、１Ｎ ＮａＯＨ及びブライ
ンで抽出し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、０．
５９ｇの表題化合物を無色油として生成した。
【０４６８】１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）
δ：１．１４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），
１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），２．５
３（ｄｔ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０３
（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０４６９】実施例１０９ ａ）４−（２−（４−モルホリノ）エチル−１−Ｎ−メ
チルアミノ）−（２Ｒ）ベンジルコハク酸１−モノベン
ジルエステル ２（Ｒ）−ベンジルスクシネート １−モノベンジルエ
ステル（７００ｍｇ）と４−（２−（Ｎ−メチル）−ア
ミノエチル）モルホリノ（３７２ｍｇ）を、手法Ｃによ
って結合させて、５１８ｍｇの表題化合物を生成した。
【０４７０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ，部分的）δ：２．４０（ｍ，４Ｈ），２．５０（４
Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），
３．３０（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），５．１
０（ＡＢｑ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１０Ｈ）。
【０４７１】ｂ）４−（２，５−ジアザ−５−メチル−
ビシクロ〔４．３．０〕ノナン）−（２Ｒ）−ベンジル
コハク酸 １−モノベンジルエステル 手法Ｃによって、２，５−ジアザ−５−メチル−ビシク
ロ〔４．３．０〕ノナン（３９０ｍｇ）と２（Ｒ）−ベ
ンジルコハク酸 １−モノベンジルエステル（５５１ｍ
ｇ）を結合させて、３６０ｍｇの表題化合物を生成し
た。
【０４７２】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ，部分的）δ：１．３６（ｍ，２Ｈ），１．７５
（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｍ，
２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１
Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），
５．０２（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０４７３】前述の手法を用いて、適切なアミンを２
（Ｒ）−ベンジルコハク酸 １−モノベンジルエステル
と結合させて、以下の類似化合物を調整した。
【０４７４】
【表１８】 実施例１１７ （２，５−ジアザ−５−メチル−ビシクロ〔４．３．
０．〕ノナン）−１−カルボニル−Ｐｈｅ／ベンジルエ
ステル Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステルイソシアネート
（２９０ｍｇ）及びトリエチルアミン（３０５μｌ）
を、０℃で、１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、２，
５−ジアザ−５−メチル−ビシクロ〔４．３．０．〕ノ
ナン（２３０ｍｇ）を加えた。その溶液を２５℃に加温
し、１６時間撹拌した。その混合液を酢酸エチルで希釈
し、１Ｎ ＮａＯＨ及びブラインで抽出して、脱水（Ｋ
２ＣＯ３）した。精製（Ａｍｉｃｏｎマトリックスシリ
カＳＩ（商標），３０μＭ）して、２１０ｍｇの表題化
合物を生成した。
【０４７５】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ，部分的）δ：１．３８（ｍ，１Ｈ），１．６５
（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，１．５Ｈ），２．２３
（ｓ，１．５Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），３．５０
（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｍ，
１Ｈ），５．１５（ＡＢｑ，２Ｈ）。
【０４７６】実施例１１８ ａ）（２，５−ジアザ−５−メチル−ビシクロ〔４．
３．０．〕ノナン）−１−カルボニル−Ｐｈｅ 前記実施例の物質を水素添加した（Ｈ２，４５ｐｓｉ，
Ｐｄ（ＯＨ）２，メタノール，０．９５当量のＨＣｌ水
溶液）。５時間後、混合液を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（商
標））に通して濾過し、濃縮して、１７０ｍｇの粗製酸
を生成し、これをさらに精製せずに用いた。
【０４７７】ｂ）４−（２，５−ジアザ−５−メチル−
ビシクロ〔４．３．０．〕ノナン）−２Ｒ−ベンジルス
クシネート 上記手法を用いて、４−（２，５−ジアザ−５−メチル
−ビシクロ〔４．３．０．〕ノナン）−２Ｒ−ベンジル
コハク酸１−モノベンジルエステルを水素添加して、表
題化合物を生成した。
【０４７８】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨ
ｚ，部分的）δ：２．００（ｍ，２Ｈ），２，８０
（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，
２Ｈ），７．２７（ｍ，５Ｈ）。
【０４７９】ｃ）４−（２−（４−モルホリノ）エチル
−１−Ｎ−メチルアミノ）−２Ｒ−ベンジルスクシネー
ト 上記手法を用いて、１−ベンジル４−（２−（４−モル
ホリノ）エチル−１−Ｎ−メチルアミノ）−２Ｒ−ベン
ジルスクシネートを水素添加して、表題化合物を生成し
た。
【０４８０】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ，部分的）δ：２．４７（ｄｄ，１Ｈ），２．７９
（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，
２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２
Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，５Ｈ）。
【０４８１】
【表１９】 実施例１２５ ４−（４−（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−（Ｎ−メチル）アミノメ
チル）ピペリジン）−２Ｒ−ベンジルスクシネート １−ベンジル４−（４−（ＢＯＣ−（Ｎ−メチル）アミ
ノメチル）ピペリジノ）−２Ｒ−ベンジルスクシネート
（３１０ｍｇ）を水素添加し（Ｈ２，４５ｐｓｉ，Ｐｄ
（ＯＨ）２，メタノール）、その混合液を珪藻土（Ｃｅ
ｌｉｔｅ（商標））に通して濾過し、濃縮して、表題化
合物（１９０ｍｇ）を生成し、これをさらに精製せずに
用いた。
【０４８２】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨ
ｚ，部分的）δ：１．１２（ｍ，２Ｈ），１．６６
（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，
１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｍ，１
Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０４８３】実施例１２６ ａ）４−（４−Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル）アミノメチル）
ピペリジノ）−２Ｒ−ベンジルスクシネート−ＳＭｅＣ
ｙｓ−２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−（３
（Ｒ），４（Ｓ））−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ン 手法Ｃによって、４−（４−（Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル）
アミノメチル）ピペリジノ）−２Ｒ−ベンジルスクシネ
ート（１８０ｍｇ）と、ＳＭｅＣｙｓ−２（Ｓ）−アミ
ノ−１−シクロヘキシル−（３（Ｒ），４（Ｓ））−ジ
ヒドロキシ−６−メチルプタン（１７６ｍｇ）を結合し
て、表題化合物を生成した。
【０４８４】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨ
ｚ，部分的）δ：０．８８（ｄ，３Ｈ），０．９１
（ｄ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｍ，
１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，１
Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），
７．２５（ｍ，５Ｈ）。
【０４８５】ＦＡＢ−ＭＳ ７６１（ＭＨ＋），３４
５。
【０４８６】
【表２０】
【０４８７】
【表２１】
【０４８８】
【表２２】
【０４８９】
【表２３】
【０４９０】
【表２４】
【０４９１】
【表２５】
【０４９２】
【表２６】
【０４９３】
【表２７】
【０４９４】
【表２８】
【０４９５】
【表２９】
【０４９６】
【表３０】 実施例１５９ ４−（４−（Ｎ−メチルアミノメチル）ピペリジノ）−
２Ｒ−ベンジルスクシネート−ＳＭｅＣｙｓ−２Ｓ−ア
ミノ−１−シクロヘキシル−（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロ
キシ−６−メチルヘプタン ４−（４−（Ｂｏｃ−（Ｎ−メチル）アミノメチル）ピ
ペリジノ−２Ｒ−ベンジルスクシネート−ＳＭｅＣｙｓ
−２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−（３Ｒ，４Ｓ）
−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン（１５６ｍｇ）を
手法Ｄによって脱保護化して、表題化合物（１６７ｍ
ｇ）を生成した。
【０４９７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨ
ｚ，部分的）０．８７（ｄ，３Ｈ），０．９１（ｄ，３
Ｈ），２．１２（ｓ，１．５Ｈ），２．１３（ｓ，１．
５Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ），３．４２（ｍ，１
Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ）。
【０４９８】ＦＡＢ ＭＳ（ｍ／ｅ）：６６１．６（Ｍ
Ｈ＋），３０１．３。
【０４９９】以下の実施例〔１６０〜１９７〕は、一般
手法Ａによって、適切なアミンで適切なトリペプチドケ
トンの還元的アミノ化を行うことによって調製した。
【０５００】
【表３１】
【０５０１】
【表３２】
【０５０２】
【表３３】
【０５０３】
【表３４】
【０５０４】
【表３５】
【０５０５】
【表３６】
【０５０６】
【表３７】
【０５０７】
【表３８】
【０５０８】
【表３９】
【０５０９】
【表４０】
【０５１０】
【表４１】
【０５１１】
【表４２】
【０５１２】
【表４３】
【０５１３】
【表４４】
【０５１４】
【表４５】
【０５１５】
【表４６】
【０５１６】
【表４７】
【０５１７】
【表４８】
【０５１８】
【表４９】
【０５１９】
【表５０】 実施例２２０ ２Ｓ−（２（Ｓ）−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−３−シク
ロヘキシル−１（Ｒ）−ヒドロキシ）プロプ−１−イル
−５（Ｒ）−メチルテトラヒドロフラン 実施例２１６の化合物（８７０ｍｇ）を１４ｍｌのＣＨ
２Ｃｌ２及び１４ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム中に溶解
した。その溶液を０℃に冷却し、沃素（６８０ｍｇ）を
一度に加えた。３０分間撹拌後、亜硫酸水素ナトリウム
を加え、つぎに５０ｍｌのエーテルを加えた。有機層を
飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、脱水（Ｍｇ
ＳＯ４）して、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ
（ＡｍｉｃｏｎマトリックスシリカＳＩ（商標），３０
μＭ）で精製して、１．０１ｇの第一沃化物を生じた。
この物質（１５０ｍｇ）を１．５ｍｌの１，３−ジメチ
ル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリ
ミジノンに溶解し、２４ｍｇのＮａＢＨ４を加えた。２
５℃で５日間撹拌後、混合液をエーテルで希釈し、水
（３×）、ブラインで洗浄して、脱水（ＭｇＳＯ４）
し、濃縮した。フラッュクロマトグラフィ（Ａｍｉｃｏ
ｎマトリックスシリカＳＩ（商標），３０μＭ）によっ
て精製して、１０１ｍｇの表題化合物を生成した。
【０５２０】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ，部分的）δ：０．９０（ｍ，２Ｈ），１．２３
（ｄ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），２．１０（ｍ，
１Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１
Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），
４．８３（ｄ，１Ｈ）。
【０５２１】実施例２２１ ２Ｓ−（２（Ｓ）−アミノ−３−シクロヘキシル−１
（Ｒ）−ヒドロキシ）プロプ−１−イル−５（Ｒ）−メ
チルテトラヒドロフラン 前述の実施例の物質（１６０ｍｇ）を、手法Ｄによっ
て、脱保護して、１３０ｍｇの表題化合物を生成した。
【０５２２】
【表５１】
【０５２３】
【表５２】 実施例２２６ ＳＭｅＣｙｓ−２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル
−（３（Ｒ），４（Ｓ））−ジヒドロキシ−５−シクロ
ペンチルペンタン ａ）Ｂｏｃ−ＳＭｅＣｙｓ−２（Ｓ）−アミノ−１−シ
クロヘキシル−（３（Ｒ），４（Ｓ））−ジヒドロキシ
−５−シクロペンチルペンタン Ｂｏｃ−ＳＭｅＣｙｓ（２５４ｍｇ）と２Ｓ−アミノ−
１−シクロヘキシル−（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−
５−シクロペンチル−ペンタン（３００ｍｇ）を、手法
Ｃによって結合し、その物質を結晶化によって、イソプ
ロピルエーテル／ヘキサンから精製して、２５４ｍｇの
表題化合物を生成した。
【０５２４】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ，部分的）δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），２．０３
（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，
１Ｈ），２．８２（ｄ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２
Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｑ，１Ｈ），
４．３９（ｄｔ，１Ｈ），５．３７（ｄ，１Ｈ），６．
４３（ｄ，１Ｈ）。
【０５２５】ｂ）ＳＭｅＣｙｓ−２（Ｓ）−アミノ−１
−シクロヘキシル−（３（Ｒ），４（Ｓ））−ジヒドロ
キシ−５−シクロペンチルペンタン Ｂｏｃ−ＳＭｅＣｙｓ−２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキ
シル−（３（Ｒ），４（Ｓ））−ジヒドロキシ−５−シ
クロペンチル−ペンタン（２４５ｍｇ）を２ｍｌのＣＨ
２Ｃｌ２に溶解して、０℃に冷却した。トリフルオロ酢
酸（２．５ｍｌ）を加え、反応液を０℃で１時間撹拌し
た。混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解して、
０．５Ｎ ＮａＯＨ、ブラインで抽出し、脱水（Ｎａ２
ＳＯ４）して、濃縮し、１７３ｍｇの表題化合物を生成
した。
【０５２６】実施例２２７ ＳＭｅＣｙｓ−２（Ｓ）−アミノ−１−（２−チエニ
ル）−（３（Ｒ），４（Ｓ））−ジヒドロキシ−６−メ
チルヘプタン ２Ｓ−アミノ−１−（２−チエニル）−（３（Ｒ），４
（Ｓ））−ジヒドロキシ−６−メチルペプタン（１６３
ｍｇ）を、手法Ｃによって、Ｂｏｃ−ＳＭｅＣｙｓと結
合し、実施例２２６Ｂの手法によって脱保護して、表題
化合物（１１７ｍｇ）を生成した。
【０５２７】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ，部分的）δ：０．８６（ｄ，３Ｈ），０．９３
（ｄ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄ
ｄ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｄ，
１Ｈ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１
Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１
Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ）。
【０５２８】実施例２２８ ＳＭｅＣｙｓ−８（Ｓ）−アミノ−９−シクロヘキシル
（６（Ｓ），７（Ｒ））−ジヒドロキシ−１−ノネン ８（Ｓ）−アミノ−９−シクロヘキシル−（６（Ｓ），
７（Ｒ））−ジヒドロキシ−１−ノネン（１４２ｍｇ）
を、手法Ｃによって、Ｂｏｃ−ＳＭｅＣｙｓと結合さ
せ、実施例２２６Ｂの手法によって脱保護して、表題化
合物（９４ｍｇ）を生成した。
【０５２９】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ，部分的）δ：１．００（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄ
ｄ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．１８（ｔ，
１Ｈ），３．２６（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，１
Ｈ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１
Ｈ），５．０１（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），
７．５０（ｄ，１Ｈ）。
【０５３０】ＦＡＢ ＭＳ ３７３（ＭＨ＋）。
【０５３１】実施例２２９ ４−（４−ピペリドン）−２（Ｒ）−（２−チエニルメ
チル）スクシネート ２（Ｒ）−（２−チエニルメチル）コハク酸１−モノベ
ンジルエステルを、３−（２−チエニル）プロピオン酸
に対してＰｌａｔｔｎｅｒ等（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，３１，２２７７（１９８８））の手法を適用する
ことによって調製し、手法Ｃによって４−ピペリドン１
水和物と結合させて、そのモノアミド／モノエステル物
質を、実施例１２５の手法によって水素添加して、表題
化合物を生成した。
【０５３２】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ，部分的）δ：２．５６（ｄｄ，１Ｈ），２．７９
（ｄｄ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．９１
（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ）。
【０５３３】実施例２３０ ４−（４−ピペリドン）−２（Ｒ）−（４−ヨードフェ
ニルメチル）−スクシネート ２（Ｒ）−（４−ヨードフェニルメチル）−コハク酸１
−モノベンジルエステルを、Ｐｌａｔｔｎｅｒ等（Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，２２７７（１９８８））の
手法を３−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸にあて
はめることによって調製し、手法Ｃによって４−ピペリ
ドン１水和物と結合させ、その物質を、実施例１２５の
手法によって水素添加して、表題化合物を生成した。
【０５３４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ，部分的）δ：２．７０（ｍ，２Ｈ），３．１２（２
２，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１
Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），
６．９１（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ）。
【０５３５】実施例２３１ ４−（４−ピペリドン）−２Ｒ−（３−チエニルメチ
ル）−スクシネート ２（Ｒ）−（３−チエニルメチル）−コハク酸１−モノ
ベンジルエステルを、３−（３−チエニル）プロピオン
酸にＰｌａｔｔｎｅｒ等（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３
１，２２７７（１９８８））の手法をあてはめることに
よって調製し、手法Ｃによって４−ピペリドン１水和物
と結合させて、実施例１２５の手法によって水素添加し
て、表題化合物を生成した。
【０５３６】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ，部分的）δ：２．７３（ｄｄ，１Ｈ），２．８８
（ｄｄ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．２２
（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ
ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，
１Ｈ）。
【０５３７】実施例２３２ 沃化４−（４−トリメチルアミノ−１−ピペリジノ）−
２Ｒ−ベンジルスクシネート−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣ
Ｓｔａイソプロピルエステル ４−（４−ジメチルアミノ−１−ピペリジノ）−２Ｒ−
ベンジルスクシネート−ＳＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａ
イソプロピルエステル（４２０ｍｇ）を、実施例３８に
記載された手法によって、表題化合物（３２０ｍｇ）に
転化した。
【０５３８】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ，部分的）δ：１．２３（ｄ，６Ｈ），２．１０
（ｓ，１．５Ｈ），２．１２（ｓ，１．５Ｈ），３．０
７（ｓ，４．５Ｈ），３．０９（ｓ，４．５Ｈ），３．
６０（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），５．００
（ｍ，１Ｈ）。
【０５３９】ＦＡＢ ＭＳ ６７５（ＭＨ＋），２５
６。
【０５４０】実施例２３３ 塩酸Ｓ−メチルシステインｔ−ブチルエステル １３．５ｇのＳ−メチルシステイン、１２０ｍｌのジオ
キサン及び１０ｍｌの濃硫酸の混合液を０℃に冷却し
て、イソブチレン（約５０ｍｌ）を加えた。容器を密封
して、混合液を２５℃で１６時間振盪し、酢酸エチル、
氷及び８０ｍｌの６Ｎ ＮａＯＨの混合液中に注ぎ入れ
た。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機
層はブラインで抽出して、脱水し、濃縮して、８．５ｇ
の黄色油を得た。エーテル（１１０ｍｌ）を加え、つぎ
に９ｍｌの４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサンを加えた。その結
果生じた固体を濾過し、エーテルで洗浄して、表題物質
を固体として生成した。
【０５４１】１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，部分的）δ：１．
５３（ｓ，９Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．０９
（ｄｄ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），４．２８
（ｄｄ，１Ｈ）。
【０５４２】実施例２３４ ４−（４−ジメチルアミノピペリジノ）−２（Ｒ）−ベ
ンジルスクシノイル−ＳＭｅＣｙｓ−ｔブチルエステル ４−（４−ジメチルアミノピペリジノ）−２（Ｒ）−ベ
ンジルコハク酸塩酸塩（５．９７ｇ）と塩酸Ｓ−メチル
システインｔ−ブチルエステルを、一般手法Ｃによって
結合して、２．９７ｇの表題物質を透明油として生成し
た。
【０５４３】ＦＡＢ−ＭＳ ４９２（１００％，Ｍ＋＋
Ｈ）。
【０５４４】１Ｈ ＮＭＲ１．３８及び１．３９（ｓ，
９Ｈ ｔｏｔａｌ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．１９
及び２．２０（ｓ，６Ｈ ｔｏｔａｌ），３．８０
（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｍ，２〜３Ｈ），７．１〜
７．３（ｍ，５Ｈ）。
【０５４５】実施例２３５ 塩酸４−（４−ジメチルアノミピペリジノ）−２（Ｒ）
−ベンジルスクシノイル−ＳＭｅＣｙｓ ２．６７ｇの４−（４−ジメチルアノミピペリジノ）−
２（Ｒ）−ベンジルスクシノイル−ＳＭｅＣｙｓ−ｔ−
ブチルエステルを、一般手法Ｄによって、表題物質
（２．９８ｇ）に転化した。
【０５４６】１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，部分的）δ：２．
０９及び２．１０（ｓ，３Ｈ ｔｏｔａｌ）２．８４
（ｓ，６Ｈ ｔｏｔａｌ），７．２４〜７．４０（ｍ，
５Ｈ）。
【０５４７】実施例２３６ ４−（１−ピペリジノ）ピペリジン−１−カルボニル−
Ｐｈｅベンジルエステル １５ｍｌのジクロロメタンに溶解したフェニルアラニン
ベンジルエステル（１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロ
メタン（１５ｍｌ）に溶解した１．３４ｇのイミダゾー
ル及び１．７５ｇのカルボニルジイミダゾールの０℃溶
液に滴下添加し、その混合液を２５℃で１時間撹拌し
た。２．２７ｇの４−（１−ピペリジノ）ピペリジンを
加え、その混合液を２４時間撹拌して、酢酸エチルで希
釈し、その溶液を１Ｎ ＮａＯＨ及びブラインで抽出し
て、脱水し、濃縮して、油を生成し、これをシリカ上で
クロマトグラフィ処理しトリエチルアミンを含有するエ
タノール−ジクロロメタン勾配液で溶離して、３．６９
ｇの表題物質を油として生成した。
【０５４８】ＦＡＢ−ＭＳ ４５０（１００％，Ｍ＋＋
Ｈ）。
【０５４９】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，部分的）δ：
３．１０（ｄ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），４．８
３（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），５．１７
（ｄ，１Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，１０Ｈ）。
【０５５０】上記の手法を用いて、適切なアミノ酸エス
テル又は置換乳酸エステル、及び適切な第２アミンか
ら、以下の実施例を調製した。アミン成分の一方又は両
方とも酸付加塩形態であってもよく、この場合、１当量
の酸付加塩当り１当量のトリエチルアミンを付加的に用
いた。
【０５５１】
【表５３】 実施例２４０ 塩酸ヘキサヒドロフェニルアラニンベンジルエステル ８５ｍｌのジクロロメタンに溶解したＢｏｃ−ヘキサヒ
ドロフェニルアラニン（１０ｇ）及びトリエチルアミン
（５．４ｍｌ）の溶液を、＜５℃で、ベンジルクロロホ
ルメート（５．５ｍｌ）及びジメチルアミノピリジン
（４５０ｍｇ）で順次処理した。２５℃で３０分間撹拌
後混合液を５００ｍｌのジクロロメタンで希釈し、その
結果生じた溶液をＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ ＨＣｌ，
１Ｎ ＮａＯＨ及びブラインで抽出し、脱水して、濃縮
し、１２．２ｇの無色油を生成した。この物質を１５ｍ
ｌのジクロロメタンに溶解し、２５℃で９５ｍｌの４．
７ＭＨＣｌ−ジオキサンで１時間処理し、濃縮して、そ
の結果生じた固体をエーテルで洗浄して、９．２５ｇの
表題物質を無色固体として得た。
【０５５２】実施例２４１ ４−ケトピペリジン−１−カルボニル−ヘキサヒドロフ
ェニルアラニン ４０ｍｌのメタノール及び４ｍｌの酢酸に溶解した表題
物質のベンジルエステル（４．４５ｇ）の溶液を、５０
ｐｓｉ水素圧下で、１０％パラジウム−オン−カーボン
４５０ｍｇを用いて、２０分間振盪した。触媒を濾過
し、濾液を濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶解し、この
溶液を水（３×）で洗浄して、脱水し、濃縮して、表体
物質（３．４１ｇ）を無色気泡体として生成した。
【０５５３】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，部分的）δ：
２．５０（ｔ，４Ｈ）３．７１（ｍ，４Ｈ），４．４５
（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），ａｎｄ ７．６
（ｂｒ，１Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ２９７（１００％，
Ｍ＋＋Ｈ）。
【０５５４】実施例２４２ ４−（１−ピロリジノ）ピペリジン−１−カルボニル−
ヘキサヒドロ−Ｌ−フェニルアラニン ２０ｍｌの０．２２Ｍ ＨＣｌ水溶液に溶解した４−
（１−ピロリジノ）ピペリジン−１−カルボニル−Ｌ−
Ｐｈｅ（１．５ｇ）の溶液を、５０ｐｓｉの水素圧下で
３時間、１０％ロジウム−オン−カーボン１ｇを用い
て、振盪した。触媒を濾し取り、濾液を濃縮して、残渣
をエーテルで洗浄し、脱水して、表題物質を無色固体と
して生成した（１．０７ｇ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ ４．７
６分（３０／７０，１００％）。類似の方法で以下の化
合物を調製した。
【０５５５】
【表５４】 実施例２４６ ４−（１−ピロリジノ）ピペリジン−１−カルボニル−
Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル ４−ケトピペリジン−１−カルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル（米国特許第４，３１４，３４
２号）を、一般手法Ａ（上記）によって、ピロリジンで
還元的にアミノ化し、エタノール−ジクロロメタン勾配
液中でクロマトグラフィによって精製して、表題物質を
無色固体として生成した（３．８ｇ）。ＦＡＢ−ＭＳ
４１０（Ｍ＋＋Ｈ，１００％）。
【０５５６】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，部分的）δ：
２．５４（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｄｑ，２Ｈ），３．
０９（ｄ，２Ｈ），３．８２（ｄｍ，２Ｈ），４．８５
（ｍ，１Ｈ），５．１及び５．１７（ｄ，１Ｈ ｅ
ａ．），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１５〜７．４
（ｍ，ｃａ １０Ｈ）。
【０５５７】
【表５５】 実施例２５１ ４−（１−ピロリジノ）ピペリジン−１−カルボニル−
Ｌ−フェニルアラニン ４−（１−ピロリジノ）ピペリジン−１−カルボニル−
Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（３．７ｇ）
を、１．１当量の１Ｎ ＨＣｌを含有する１５ｍｌ水に
溶解し、その結果生じた溶液を、３７５ｍｇの１０％パ
ラジウム−オン−カーボンとともに、１時間振盪した。
濾過し、濃縮して、残渣をエーテルで洗浄し、脱水し
て、表題化合物を無色固体として生成した（２．７９
ｇ）。
【０５５８】ＦＡＢ−ＭＳ ３４３（Ｍ＋＋Ｈ，４０
％），１５５（６０％），１１．９（１００％）。
【０５５９】１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，部分的）δ：（Ｄ
ＳＳ）１．４（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ），
３．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），３．９
５（ｔ，２Ｈ），４．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．２５〜
７．４（ｍ，５Ｈ）。
【０５６０】同様の方法で、以下の塩酸塩を、対応する
ベンジルエステルから調製した。
【０５６１】
【表５６】 実施例２５６ １（Ｓ）及び１（Ｒ）２（Ｒ）−アミノ−３−シクロヘ
キシル−１−（２−チアゾリル）−１−プロパノール ＲｙｏｎｏとＷｅｌｌｅｒ（欧州特許第３３７，２９５
号／欧州特許第３４１，４８１号）の手法を用いて、２
（Ｓ）−（ブトキシカルボニルアミン）−０−３−シク
ロヘキシル−１−プロパナルを２−リチオチアゾールと
縮合させて、その物質を、異性体の分離を伴わない、酢
酸エチル−ヘキサン中でのシリカゲル上クロマトグラフ
ィによって精製して、表題物質のＢｏｃ類似体を収率６
６％で生成した。この混合物を、手法ＤによってＨＣｌ
−ジオキサンで脱保護化し、その物質をさらに、１Ｎ
ＮａＯＨ／酢酸エチル間の分配、分配、脱水そして有機
層の濃縮によって、遊離塩基に転化した（９７％）。
５．８５ｇのこの混合物を１：１：２００の濃ＮＨ４Ｏ
Ｈ／ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の充填された２００ｇの
シリカゲル上でクロマトグラフィ処理し、各々１Ｌの
１：１：２００、１：２：２００、１：４：２００、
１：８：２００及び１：１６：２００濃ＮＨ４ＯＨ／Ｅ
ｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離した。
【０５６２】より速く動く（極性が低い）異性体（３．
２ｇ）、及びゆっくり動く／極性の高い異性体（０．５
７ｇ）、並びに混合物（１．７５ｇ）が得られた。
【０５６３】低極性異性体：１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，部分的）δ：３．４１
（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈ
ｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．７
１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）。
【０５６４】高極性異性体：１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，部分的）δ：３．２８
（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈ
ｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．７
１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）。
【０５６５】これらの物質を別々にそれらの対応するＮ
−ｔ−Ｂｏｔ誘導体に転化して、そのＴＬＣ行動を比較
した：低極性表題物質は、低極性Ｂｏｃ誘導体を生じ、
したがって、この低極性Ｂｏｃ誘導体はこの立体配置を
有するとされているため（欧州特許第３３７２９５号）
２（Ｓ），１（Ｒ）配置をとると考えられた。
【０５６６】この手法によって、以下の化合物も調製し
た。
【０５６７】
【表５７】
【０５６８】
【表５８】 実施例２６５ ２（Ｓ）−〔４−（４−ジメチルアミノピペリジノ）−
２（Ｒ）−ベンジルスクシノイル−Ｓ−メチルシステイ
ニルアミノ〕−３−シクロヘキシル−１（Ｒ）−（２−
イミダゾイル）−１−プロパノール 実施例１４８の化合物（１１９ｍｇ）を５０ｐｓｉ水素
圧下で、０．３４ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを含有する１０ｍ
ｌの水中で、２００ｍｇの２０％（Ｐｄ（ＯＨ）２−オ
ン−カーボンとともに、２４時間振盪した。濾過し、濃
縮し、エーテルで微粉砕して、表題物質を二塩酸塩とし
て生成した（６５ｍｇ）：ＦＡＢ−ＭＳ ６４１（Ｍ＋
＋Ｈ，２０％），３０９（２０），１５５（６５），１
９９（１００）。
【０５６９】実施例２６６ ２（Ｓ）−〔４−（４−ジメチルアミノピペリジノ）−
２（Ｒ）−ベンジルスクシノイル−Ｓ−メチルシステイ
ニルアミノ〕−３−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（２−
イミダゾイル）−１−プロパノール 前記実施例の手法によって、実施例１０４の化合物を表
題物質に転化した。
【０５７０】ＦＡＢ−ＭＳ ６４１（Ｍ＋＋Ｈ，１００
％）。
【０５７１】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，部分的）δ：
２．０４及び２．０６（ｓ，３Ｈｔｏｔａｌ），２．２
１及び２．２３（ｓ，６Ｈ ｔｏｔａｌ），３．６２
（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，ｃａ．３Ｈ），４．４４
（ｍ，１Ｈ），４．７（ｄ，１Ｈ）
【０５７２】実施例２６７ ４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｒ）−イソプロ
ポキシカルボニルオキサゾリドン ＮｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（３０ｇ）を、２
５０ｍｌのジクロロメタンに溶解した３０ｇのカルボニ
ルジイミダゾールの撹拌２５℃溶液に、一度に加えた。
１時間後、溶液を２Ｎ ＨＣｌの３００ｍｌ部分で２
回、２Ｎ ＮａＯＨ及びブラインの３００ｍｌ部分で２
回洗浄し、脱水、濃縮して、残渣を、シリカ（５００
ｇ）上でクロマトグラフィ処理して、１：３酢酸エチル
−ヘキサンで溶離して、２３．６ｇの表題物質を生成し
た。
【０５７３】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，部分的）δ：
１．２６及び１．２７（ｄ，３Ｎｅａ），３．９０
（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｍ，
１Ｈ），５．６１（ｂｒ，１Ｈ）。
【０５７４】実施例２６８ ４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｒ）−ホルミル
−２−オキサゾリドン ５００ｍｌの無水トルエンに溶解した２８．１ｇの４
（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｒ）−イソプロポ
キシカルボニル−２−オキサゾリドンの溶液を、ヘキサ
ンに溶解した水素化ジソ−ブチルアルミニウムの２．４
Ｍ溶液２５０ｍｌで、−７８℃で２０分間処理した。１
５分後、−７８℃で、５０ｍｌのエタノールを加え、そ
の後、５００ｍｌの５０％Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩水溶液及
び５００ｍｌのエーテルを加えた。エーテル層を２５℃
で分離し、水性層を５００ｍｌエーテルで２回抽出し
た。有機層を併合し、ブラインで洗浄して、脱水し、濃
縮して、黄色気泡体（１３．９ｇ，ＴＬＣ Ｒｆ０．２
３酢酸エチル／シリカ中）を生成し、これをさらに精製
せずに用いた。ＴＬＣ平板上に縞を生じる化合物は、以
下に示すような種々の予期される物質に明らかに転化す
ることによって、そして、ＮａＢＨ４で処理した場合に
対応するアルコールであると思われる単一の、よく動
き、わずかに極性が低い化合物に転化することによっ
て、表題物質であると特徴づけられた。表題物質は以下
のスペクトルを示す：
【０５７５】実施例２６９ ４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｒ）−（２−
（１，３−ジオキソラニル））−２−オキサゾリドン 前記実施例の化合物（０．３８ｇ）を、反応容器に戻る
前に３Ａの分子篩を通って凝縮液が滴下する装置内で、
２３ｍｇｐ−トルエンスルホン酸及び０．２ｍｌのエチ
レングリコールを含有するベンゼン（１０ｍｌ）中で還
流しながら加熱した。１８時間後、混合液を冷却し、酢
酸エチルで希釈し、その結果生じた溶液を１Ｎ ＮａＯ
Ｈで洗浄して、脱水し、残渣をシリカ上でクロマトグラ
フィ処理して、１：１酢酸エチル−ヘキサンで溶離し
て、表題物質を無色固体として生成した（２９０ｍ
ｇ）。
【０５７６】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，部分的）δ：
３．８１（ｄｔ，１Ｈ），３．９〜４．１５（ｍ，４
Ｈ），５．００（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ，１
Ｈ）。同様の方法で、エチレングリコールを適切なジチ
オール又は１，３−ジヒドロキシプロパンに置換して、
以下の物質を調製した。
【０５７７】
【表５９】 実施例２７３ ２（Ｓ）−アミノ−３−シクロヘキシル−１（Ｒ）−
（２−（１，３−ジオキソラニル））−１−プロパノー
ル ４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｒ）−（２−
（１，３−ジオキソラニル））−２−オキサゾリドン
（１６８ｍｇ）及び水酸化バリウム８水和物（４１７ｍ
ｇ）を、５ｍｌのジオキサン及び３ｍｌの水に溶解させ
て、２時間還流しながら加熱した。混合液を濾過し、固
体をジオキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を２０
ｍｌの酢酸エチルに溶解したその結果生じた溶液を水で
洗浄し、脱水し、濃縮して、固体を生成し、これをヘキ
サンで微粉砕して、１７０ｍｇの表題物質を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，部分的）δ：３．１１
（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｔ，１Ｈ），３．８９（ｍ，
２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｄ，１
Ｈ）。
【０５７８】実施例２７４ ２（Ｓ）−アミノ−３−シクロヘキシル−１（Ｒ）−
（２−（１，３−ジオキサニル））−１−プロパノール 前記実施例の手法によって、８４０ｍｇの４（Ｓ）−シ
クロヘキシルメチル−５（Ｒ）−２−（１，３−ジオキ
サニル））−２−オキサゾリドンから、６２０ｍｇの表
題物質を生成した。
【０５７９】ＦＡＢ−ＭＳ ２４４（Ｍ＋＋Ｈ，１００
％）。
【０５８０】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，部分的）δ：
３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ），３．
７−３．８（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．
５７（ｄ，１Ｈ）。
【０５８１】実施例２７５ ２（Ｓ）−アミノ−３−シクロヘキシル−１（Ｒ）−
（２−（１，３−ジチアニル））−１−プロパノール ２５ｍｌのアセトニトリルに溶解した４（Ｓ）−シクロ
ヘキシルメチル−５（Ｒ）−（２−（１，３−ジチアニ
ル））−２−オキサゾリドン（４８０ｍｇ）の溶液を、
２５℃で、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（４５０ｍ
ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１９ｍｇ）で処
理した。２１時間後、混合液を１５０ｍｌの酢酸エチル
で希釈し、その結果生じた溶液を５０ｍｌの１Ｎ Ｎａ
ＯＨ及びブラインで洗浄し、脱水して、濃縮した。残渣
をシリカ上でクロマトグラフィ処理して、酢酸エチル−
ヘキサンで溶離して、Ｎ−ｔ−Ｂｏｔオキサゾリドンを
生成した（ＦＡＢ−ＭＳ ３４６（Ｍ＋＋Ｈ，１００
％））。この物質を６ｍｌのＴＨＦに溶解し、１．８ｍ
ｌの２Ｎ ＮａＯＨ及び３ｍｌの水で処理した。２４時
間後、混合液を酢酸エチルで希釈し、その結果生じた溶
液をブラインで洗浄して、脱水し、濃縮した。残渣をシ
リカ上でクロマトグラフィ処理して、酢酸エチル−ヘキ
サンで溶離して、２（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−３−シク
ロヘキシル−１（Ｒ）−（２−（１，３−ジチアニ
ル））−１−プロパノールを生成した（３００ｍｇ，Ｆ
ＡＢ−ＭＳ ３７６（Ｍ＋＋Ｈ，２５％）。この物質
を、０℃で、３ｍｌのトリフルオロ酢酸中に溶解し、そ
の溶液を２５℃で３０分撹拌して、蒸発し、残渣をジク
ロロメタンに溶解した。その結果生じた溶液を１Ｎ Ｎ
ａＯＨ及びブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、１８
４ｍｇの表題物質をオフホワイト色固体として生成し
た。ＦＡＢ−ＭＳ ２７６（Ｍ＋＋Ｈ，１００％）。
【０５８２】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，部分的）δ：
３．２８（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．
１１（ｄ，１Ｈ）。
【０５８３】実施例２７６ ２（Ｓ）−アミノ−３−シクロヘキシル−１（Ｒ）−
（２−（１，３−ジチオラニル））−１−プロパノール 前記実施例と同様の手順で、４（Ｓ）−シクロヘキシル
メチル−５（Ｒ）−（２−（１，３−ジチオラニル））
−２−オキサゾリドンを、Ｎ−ｔ−Ｂｏｔ−オキサドリ
ドン（ＦＡＢ−ＭＳ ３８８（Ｍ＋＋Ｈ，１０％）及び
３３２（Ｍ＋＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８，１００％））及び表題物
質のＮ−ｔ−Ｂｏｃ誘導体（ＦＡＢ−ＭＳ ３６２（Ｍ
＋＋Ｈ，３５％））を経て、表題物質に転化させた。
【０５８４】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，部分的）δ：
４．６３（ｄ，１Ｈ−Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０５８５】ＦＡＢ−ＭＳ ２６２（Ｍ＋＋Ｈ，１００
％）。
【０５８６】実施例２７７ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｓ）−シクロヘキシ
ルメチル−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−イソプロポキ
シカルボニルオキサゾリジン １８０ｍｌの２，２−ジメトキシプロパンに溶解したＢ
ｏｃ−ｎｏｒＣＳｔａイソプロピルエステル（１５．４
ｇ）及び４００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸の溶液
を、４０℃で７２時間撹拌して、９００ｍｌのエーテル
で希釈した。その結果生じた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水
溶液で洗浄し、脱水して、濃縮した。残渣を９００ｇの
シリカ上でクロマトグラフィ処理して、ヘキサンに溶解
した５％酢酸エチルで溶離して、１３．５ｇの表題物質
を生成した。
【０５８７】ＦＡＢ−ＭＳ ３８４（Ｍ＋＋Ｈ，１０
％），２８４（Ｍ＋＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８ＣＯ２，１００
％）。
【０５８８】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，部分的）δ：
１．２５（ｄ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），４．２
６（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ）。
【０５８９】実施例２７８ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｓ）−シクロヘキシ
ルメチル−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−ペンタフルオ
ロエチルカルボニルオキサゾリジン ２６ｇのヨードペルフルオロプロパンに、２５ｍｌのエ
タノールに溶解した前記実施例の物質（２ｇ）の−１５
℃溶液を加えた。その結果生じた溶液を−７８℃に冷却
し、２０ｍｌの１．３Ｍメチルリチウム−臭化リチウム
錯体で１５分に亘って処理した。１時間後、６ｍｌの飽
和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、その混合液をエーテルで抽
出した。有機層を併合し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１
Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣｌ３、及びブラインで順次洗
浄して、脱水し、濃縮して、残渣をシリカ上でクロマト
グラフィ処理して酢酸エチル−ヘキサンで溶離し（勾配
液は１％酢酸エチルから開始する）、７８５ｍｇの表題
物質を生成した。
【０５９０】１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，部分的）
δ：１．４１（ｓ，９Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）。
【０５９１】１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，部分
的）δ：９３．５７（ｔ，ｈｙｄｒａｔｅｄ ｋｅｔｏ
ｎｅ ｃａｒｂｏｎｙｌ）１１９．０９（ｑｔ，Ｃ
Ｆ２），１１３．０６（ｔｑ，ＣＦ３），１５０（ｓ，
ＣＯＮＨ）。
【０５９２】実施例２７９ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｓ）−シクロヘキシ
ルメチル−２，２−ジメチル５（Ｒ）−１−（１，１，
１，２，２−ペンタフルオロ−１−ヒドロキシプロピ
ル）オキサゾリジン エタノール（９ｍｌ）に溶解した前記実施例の化合物
（７６４ｍｇ）の溶液を、２５℃で、６５ｍｇのホウ水
素化ナトリウムで処理した。２時間後、混合液を５０ｍ
ｌの酢酸エチルで希釈し、その結果生じた溶液をＨＣｌ
に溶解した１０ｍｌとともに撹拌した。層を分離させ、
有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで洗浄
して、脱水して、濃縮した。残渣をシリカ上でクロマト
グラフィ処理して、酢酸エチル−ヘキサン勾配液（１％
酢酸エチルで開始する）で溶離して、５２１ｍｇの主要
な、速く動く成分を、無色固体として得た。
【０５９３】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，部分的）δ：
１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．６
２（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄ，１Ｈ），４．１４
（ｔ，１Ｈ）。
【０５９４】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１５
１．２（ｓ），ｅａ．１２０．８（ｑｔ，ＣＦ３），ｃ
ａ．１１３．１（ｔｑ，ＣＦ２），９５（ｓ），８０．
４（ｓ），７６．４（ｓ），６８．６１（ｔ），５７．
５（ｄ），３４．５８（ｓ），３２．１４（ｓ），２
８．３６（ｓ），２６．３０（ｓ），２６．２１
（ｓ），２５．８９（ｓ）。
【０５９５】ＦＡＢ−ＭＳ ４４６（Ｍ＋＋Ｈ，１５
％），３９０（Ｍ＋＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８，１００％）３４６
（Ｍ＋＋Ｈ−Ｃ４Ｈ４ＣＯ２，７５％）。
【０５９６】実施例２８０ ５（Ｓ）−アミノ−６−シクロヘキシル−４（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−３−
ヘキサノール 前記実施例の物質（１３９ｍｇ）を、９ｍｌの１：１：
１ １Ｎ ＨＣｌ−ＴＨＦ−酢酸に溶解し、その結果生
じた溶液を５０℃で５４時間加熱し、２５℃で７２時間
撹拌して、エーテル及び水を加えて、層を分離させた。
基本的成分を酢酸エチルを用いて、酸／塩基抽出によっ
て単離して、９４ｍｇの残渣を生じ、これをシリカ上で
クロマトグラフィ処理し、ジクロロメタン−エタノール
勾配液（１％エタノールで開始する）で溶離した。この
ようにして、７０ｍｇの表題物質が得られた。
【０５９７】ＴＬＣ Ｒｆ０．１３（１８／２／１ Ｃ
ＨＣｌ３／ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ中）。
【０５９８】実施例２８１ 塩酸Ｓ−ＭｅＣｙｓ−ｎｏｒＣＳｔａ Ｎ−メチルアミ
ド ６８５ｍｇのＢｏｃ−Ｓ−メチルシステインと７２９ｍ
ｇのｎｏｒＣＳｔａＮ−メチルアミドを、一般手法Ｃに
よって結合させて、その物質をシリカゲルクロマトグラ
フィで精製し、１：４酢酸エチル−ヘキサンで溶離し
て、８５０ｍｇの保護ジペプチドを生じた。この物質を
一般手法Ｄによって脱保護化し、残渣をエーテルで洗浄
して、４９９ｍｇの表題物質を生成した。
【０５９９】ＦＡＢ−ＭＳ ３３２（１００％，Ｍ＋＋
Ｈ）。
【０６００】１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，部分的）
δ：２．１２（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｄ，３Ｈ），
２．６２（ｄｄ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），
３．８５（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．０
９（ｍ，１Ｈ）。
【０６０１】同一の一般的手法によって、適切なＢｏｃ
アミノ酸及びアミンを用いて、以下の化合物を調製し
た。個々に言及したように、トリフルオロ酢酸は、ＨＣ
ｌ−ジオキサンの代わりに置換し得るし、そして遊離ア
ミンは、酢酸エチルにトリフルオロ酢酸塩を溶解し、そ
の後水性塩基で抽出して単離できる。あるいは、トリフ
ルオロ酢酸塩は、０℃で、わずかに過剰量の９Ｈジオキ
サン−ＨＣｌ中に溶解し、そして蒸発させることによっ
て、塩酸塩に転化できた。
【０６０２】
【表６０】
【０６０３】
【表６１】
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 59/205 8827−4Ｈ 237/22 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｚ 8930−4Ｈ (72)発明者 ブレース・エイ・レフカー アメリカ合衆国、ステイト・オブ・コネテ イカツト・06335、ゲイルズ・フエリー、 イーグル・リツジ・ドライブ・21 (72)発明者 ロバート・エル・ロサテイ アメリカ合衆国、ステイト・オブ・コネテ イカツト・06378、ストニントン・ボツク ス・66・エイ、アール・デイ・３

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ｛式中、Ｑは 【化２】 であるが、但しＲ7 は存在しなくてもよく、そしてＲ7
    が存在しない場合は窒素は陽電荷を保有しないし、Ｘは
    存在せず；Ｘ- は製薬上受容可能な陰イオン又は共有陰
    イオンを表わし；ｌは０，１，２又は３であり；ｋは
    １，２又は３であり；ｍ及びｎは独立して０，１又は２
    であり；ｉは２，３又は４であり；Ｇは各々独立に酸素
    又は硫黄であり；ＹはＣＨ又はＮであり；Ｒ1 及びＲ2
    は、水素Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル、アミノＣ1 〜Ｃ8 アルキ
    ル、ヒドロキシＣ1 〜Ｃ8 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコ
    キシＣ2 〜Ｃ8 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルアミノＣ
    2 〜Ｃ8 アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、イ
    ミダゾリル、チアゾリル、ジ（Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル）ア
    ミノＣ2 〜Ｃ8 アルキル又はＣ1 〜Ｃ8 アルコキシカル
    ボニルＣ1 〜Ｃ8 アルキル）から独立に選択されるか；
    あるいはＲ1 及びＲ2 が一緒になってそれが結合する窒
    素原子と共に酸素、窒素及び硫黄から成る群から選択さ
    れる０，１又は２個の原子を含有する４〜８員環を形成
    し、その環の残りの原子は炭素であって、上記環は任意
    に１，２又は３つの二重結合を有し、そして上記環は任
    意にヒドロキシ及びＣ1 〜Ｃ6 アルキルから選択される
    １つ又は２つの置換基を含有し、各ヒドロキシ置換基
    は、存在する場合は環中の炭素と結合し、各Ｃ1 〜Ｃ6
    アルキル置換基は、存在する場合には環中の炭素又は窒
    素と結合するものであって；Ｒ7 はＣ1 〜Ｃ8 アルキ
    ル、フェニルＣ1 〜Ｃ8 アルキル、フェニルＣ1 〜Ｃ8
    アルキルＣ1 〜Ｃ8 アルキルアミノであり；ｐは１又は
    ２であり；Ｒ10は水素、Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル又はフェニ
    ルＣ1 〜Ｃ8 アルキルであり；ＺはＣＨ2 ，Ｏ又はＮＲ
    13（ここでＲ13は水素又はＣ1 〜Ｃ5 アルキルである）
    であり；Ｄ及びＥは水素及びＣ1 〜Ｃ3 アルキルから独
    立に選択されるか、あるいは結合する炭素とともにＤ及
    びＥが一緒になってシクロプロピル、シクロブチル又は
    シクロペンチル環を形成し；Ｒ3 はフェニル、置換フェ
    ニル、Ｃ5 〜Ｃ7 シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ7 シクロア
    ルキルメチル、１−ナフチル、２−ナフチル、置換Ｃ5
    〜Ｃ7 シクロアルキル、フェニルメチル、置換フェニル
    メチル、２−チエニル、置換２−チエニル、３−チエニ
    ル又は置換３−チエニルであって、上記置換フェニル、
    置換Ｃ5 〜Ｃ7 シクロアルキル、置換フェニルメチル、
    置換２−チエニル又は置換３−チエニルはＣ1 〜Ｃ5 ア
    ルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル、ハロゲン及びヒドロキ
    シから成る群から選択される１つ又は２つの基で置換さ
    れ；Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ8 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ8 置換アルキ
    ル（この場合、アルキル部分はヒドロキシ又は１〜７個
    の弗素原子で置換される）、ＨＣＦ2 Ｓ−Ｃ1 〜Ｃ5 ア
    ルキル、４−イミダゾリルメチル、４−チアゾリルメチ
    ル、Ｃ2 〜Ｃ8 アルケニルメチル、Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル
    −Ｏ−Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル又はＣ1 〜Ｃ8 アルキル−Ｓ
    −Ｃ1 〜Ｃ8 アルキルであり；Ｒ5 は２−チエニル、３
    −チエニル、Ｃ5 〜Ｃ7 シクロアルケニル、１，４−シ
    クロヘキサジエニル、Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル、置換Ｃ1 〜
    Ｃ8 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ8 アルコキシ、フェニル又は置
    換フェニルであって、上記置換Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル及び
    上記置換フェニルは、Ｃ1 〜Ｃ5 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ
    5 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ及びオキソから成る
    群から選択される１つ又は２つの置換基で置換される
    か、あるいは上記置換Ｃ1 〜Ｃ8 アルキルが１〜７個の
    弗素原子で置換され；Ｒ6 はＣＯ−Ｃ1 〜Ｃ8 アルキ
    ル、ＣＯＯ−Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、ＣＯＣＨ2フェニ
    ル、ＣＯＯＣＨ2 −Ｃ1 〜Ｃ8 置換アルキル（この場
    合、アルキル部分は全部弗素置換されるか、あるいは１
    〜７個の弗素原子で置換される）、Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル
    チオメチル、２−イミダゾリル、２−チアゾリル、２−
    オキサゾリル（上記２−イミダゾリル、２−チアゾリル
    及び２−オキサゾリルは、環の１つ又は２つの炭素原子
    位置で水素、Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル、Ｃ2 〜Ｃ5 アルケニ
    ル、ハロゲン及びＣ1 〜Ｃ5 アルコキシカルボニルから
    独立に選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換さ
    れてもよく、またこの場合、上記イミダゾリルは環窒素
    の１つにおいて、Ｃ1 〜Ｃ5 アルキルから選択される置
    換基でさらに置換されてもよい）、フェニル、Ｃ5 〜Ｃ
    7 シクロアルキル、ＣＯＮＲ16Ｒ17（ここで、Ｒ16及び
    Ｒ17は、上記Ｒ1 及びＲ2 の定義における前述の基の群
    から独立に選択されるが、Ｒ16及びＲ17が一緒になって
    それが結合する窒素原子とともに環を形成することはな
    い）又はＣＯＮＨＲ8 （この場合、Ｒ8 はＣ1 〜Ｃ8 ア
    ルキルであるか、もしくは１〜３個のハロゲン原子かあ
    るいは４−モルホリノ、チアゾリル又はイミダゾリル基
    で置換されるか、あるいは上記Ｑの定義において前述さ
    れた基の群から選択される基で置換されるＣ1 〜Ｃ8 ア
    ルキルである）であるか；又はＲ6 は式： 【化３】 （式中、ｊは１又は２であり；Ｒ11は水素、Ｃ1 〜Ｃ6
    アルキル又はＣＨ2 ＯＨであり；ＭはＯ，Ｓ，ＮＲ
    12（ここでＲ12は水素又はＣ1 〜Ｃ6 アルキルである）
    であり；ＴはＯ又はＳであり；ＥはＯ，Ｓ，Ｃ＝Ｃ
    Ｈ2 ，ＮＲ14（ここでＲ14は水素又はＣ1 〜Ｃ6 アルキ
    ルである）又はＣＨＲ15（ここでＲ15はＣ1 〜Ｃ6アル
    キル）である）の基であるか；又はＲ6 は式： 【化４】 （式中、各Ｇは独立に酸素又は硫黄であって、ｉは２，
    ３又は４である）の基であるか；又はＲ6 は式： 【化５】 （式中、Ｒ9 はＣ1 〜Ｃ13アルキル、Ｃ2 〜Ｃ8 アルケ
    ニル、フェニルＣ1 〜Ｃ8 アルキル又は置換Ｃ1 〜Ｃ8
    アルキル（この場合、アルキルは全弗素置換されるか、
    あるいはヒドロキシ又は１〜７個の弗素原子で置換され
    る）である）の基であって；そしてＲ18は上記のＲ1 及
    びＲ2 の定義において前述された基の群から選択される
    が、Ｒ18が環の一員となることはない｝の化合物、又は
    製薬上受容可能なその塩。
  2. 【請求項２】 Ｑが 【化６】 であり、ＹがＣＨ又はＮであり；ｍ及びｎが各々１であ
    り；ＺがＮＨ，Ｏ又はＣＨ2 であり；そしてｌが０又は
    １である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｄ及びＥがともに水素であり；Ｒ3 がフ
    ェニル、ｐ−メトキシフェニル、ベンジル、１−ナフチ
    ル、シクロヘキシル、２−チエニル又は３−チエニルで
    あり；Ｒ4 がＣ1 〜Ｃ5 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル
    チオＣ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ5 アルコキシＣ1 〜
    Ｃ3 アルキル、Ｃ2 〜Ｃ4 アルケニルメチル、４−イミ
    ダゾリルメチル又は４−チアゾリルメチルであり；Ｒ5
    がシクロヘキシル又はイソプロピルであり；そしてＲ6
    が−ＣＯＯ−Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1 〜Ｃ
    8 置換アルキル（ここで、アルキルは１，２又は３個の
    弗素原子で置換される）又はＣＯＮＨＲ8 （ここで、Ｒ
    8 はＣ1 〜Ｃ8 アルキル又は１〜３個の弗素原子で置換
    されるＣ1 〜Ｃ8 アルキルである）である請求項１又は
    請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｄ及びＥがともに水素であり；Ｒ3 がフ
    ェニル、ｐ−メトキシフェニル、ベンジル、１−ナフチ
    ル、シクロヘキシル、２−チエニル又は３−チエニルで
    あり；Ｒ4 がＣ1 〜Ｃ5 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ5 アルチオ
    Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ5 アルコキシＣ1 〜Ｃ3
    アルキル、Ｃ2 〜Ｃ4 アルケニルメチル、４−イミダゾ
    リルメチル又は４−チアゾリルメチルであり；Ｒ5 がシ
    クロヘキシル又はイソプロピルであり；そしてＲ6 が 【化７】 （式中、Ｒ9 はＣ2 〜Ｃ8 アルケニル、Ｃ1 〜Ｃ13シク
    ロアルキルアルキル又は１〜７個の弗素原子で任意に置
    換されるＣ1 〜Ｃ5 アルキルである）である請求項１又
    は請求項２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ａ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、
    Ｒ7 がメチルであり、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチ
    ルであり、ｍ及びｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＮ
    Ｈであり、ＹがＮであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4
    がメチルチオメチルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであ
    り、Ｘが沃化物であり、そしてＲ6 がＣＯＯイソプロピ
    ルである；か ｂ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 がメチルで
    あり、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及
    びｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙ
    がＮであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオ
    メチルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、Ｘが沃化
    物であり、そしてＲ6 がＣＯＯイソプロピルである；か ｃ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 がエチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
    ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙが
    Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
    チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ6
    がＣＯＯイソプロピルである；か ｄ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
    ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙが
    Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
    チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ6
    がＣＯＯ（トランス−２，トランス−４−ジメチルシク
    ロペント−ｒ−１−イル）である；か ｅ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
    ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙが
    Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
    チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ6
    がＣＯＯ（トランス−２，トランス−５−ジメチルシク
    ロペント−ｒ−１−イル）である；か ｆ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
    ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＮＨであり、ＹがＣ
    Ｈであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
    チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ6
    がＣＯＯイソプロピルである；か ｇ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
    ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＮＨであり、ＹがＮ
    であり、Ｒ3 がシクロヘキシルであり、Ｒ4 がメチルチ
    オメチルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、そして
    Ｒ6 がＣＯＯイソプロピルである；か ｈ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
    ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＮＨであり、ＹがＮ
    であり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメチ
    ルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、そしてＲ6 が
    ＣＯＯイソプロピルである；か ｉ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 及びＲ2 が一緒になって４−メチルピペラジン
    環を形成し、ｍ及びｎが１であり。ｌが０であり、Ｚが
    ＮＨであり、ＹがＮであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ
    4 がメチルチオメチルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルで
    あり、そしてＲ6 がＣＯＯイソプロピルである；か ｊ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 及びＲ2 が一緒になってピロリジン環を形成
    し、ｍ及びｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＮＨであ
    り、ＹがＮであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチ
    ルチオメチルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、そ
    してＲ6 がＣＯＯイソプロピルである；か ｋ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
    ｎが１であり。ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙが
    Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
    チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ6
    がＣＯＯイソプロピルである；か ｌ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
    ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙが
    Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
    チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ6
    がＣＯＯ（３−ペンチル）である；か ｍ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
    ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＮＨであり、ＹがＮ
    であり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメチ
    ルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、そしてＲ6 が
    ＣＯＯ（３−ペンチル）である；か ｎ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
    ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＮＨであり、ＹがＮ
    であり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメチ
    ルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、そしてＲ6 が
    ＣＯＯ（２，２−ジメチルシクロペンチル）である；か ｏ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
    ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＮＨであり、ＹがＮ
    であり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメチ
    ルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、そしてＲ6 が
    ＣＯＯ（トランス−２，トランス−４−ジメチルシクロ
    ペンタン）である；か ｐ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 がエチルであり、Ｒ2 がエチルであり、ｍ及び
    ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙが
    Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
    チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ6
    がＣＯＯイソプロピルである；か ｑ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
    ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＮＨ2 であり、Ｙが
    Ｎであり、Ｒ3 が２−チエニルであり、Ｒ4 がメチルチ
    オメチルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、そして
    Ｒ6 がＣＯＯイソプロピルである；か ｒ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及びｎ
    が１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、ＹがＮ
    であり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメチ
    ルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、そしてＲ6 が
    ＣＯＯイソプロピルである；か又は ｓ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
    ｎが１であり。ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙが
    Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
    チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ6
    がＣＯＯ（２，２−ジメチルシクロペンチル）である；
    ものから選択される請求項２記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ6 が 【化８】 であり、そして ａ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 及びＲ2 が一緒になってピペリジン環を形成
    し、ｍ及びｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＮＨであ
    り、ＹがＮであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチ
    ルチオメチルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、そ
    してＲ9 がイソブチルである；か ｂ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 及びＲ2 が一緒になってピペリジン環を形成
    し、ｍ及びｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 で
    あり、ＹがＮであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメ
    チルチオメチルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、
    そしてＲ9 がイソブチルである；か ｃ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
    ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙが
    Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
    チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ9
    がイソブチルである；か ｄ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及びｎ
    が１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、ＹがＮ
    であり、Ｒ3 が３−チエニルであり、Ｒ4 がメチルチオ
    メチルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、そしてＲ
    9 がイソブチルである；か ｅ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
    ｎが１であり、ｌが２であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙが
    Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
    チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ9
    がイソブチルである；か ｆ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及びｎ
    が１であり、ｌが１であり、ＺがＣＨ2 であり、ＹがＮ
    であり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメチ
    ルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、そしてＲ9 が
    イソブチルである；か ｇ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
    ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙが
    Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
    チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ9
    が４−ペンテニルである；か ｈ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
    ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙが
    Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
    チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ9
    が３−ブテニルである；か又は ｉ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
    ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙが
    Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
    チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ9
    がシクロペンチルメチルである；ものから選択される請
    求項２記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ6 が 【化９】 であり、そして ａ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 メチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及びｎ
    が１であり、ｌが０であり、ＺがＮＨであり、ＹがＮで
    あり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメチル
    であり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、そしてＲ9 がイ
    ソブチルである；か ｂ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
    ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＯであり、ＹがＮで
    あり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメチル
    であり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、そしてＲ9 がイ
    ソブチルである；か ｃ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
    ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＣＨ2 であり、Ｙが
    Ｎであり、Ｒ3 がフェニルであり、Ｒ4 がメチルチオメ
    チルであり、Ｒ5がシクロヘキシルであり、そしてＲ9
    がイソブチルである；か又は ｄ) Ｄが水素であり、Ｅが水素であり、Ｒ7 が存在せ
    ず、Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 がメチルであり、ｍ及び
    ｎが１であり、ｌが０であり、ＺがＮＨであり、ＹがＮ
    であり、Ｒ3 がｐ−メトキシフェニルであり、Ｒ4 がメ
    チルチオメチルであり、Ｒ5 がシクロヘキシルであり、
    そしてＲ9 がイソブチルである；ものから選択される請
    求項２記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ6 が 【化１０】 （式中、Ｒ9 はＣ1 〜Ｃ8 アルキル、フェニルＣ1 〜Ｃ
    8 アルキル又はビニルである）であるか；もしくはＲ6
    が 【化１１】 （式中、ｊは１又は２であり；Ｒ11は水素、Ｃ1 〜Ｃ6
    アルキル又はＣＨ2 ＯＨであり；ＭはＯ，Ｓ，ＮＨＲ12
    （ここでＲ12は水素又はＣ1 〜Ｃ6 アルキルである）で
    あり；ＴはＯ又はＳであり；そしてＥはＯ，Ｓ，Ｃ＝Ｃ
    Ｈ2 ，ＮＲ14（ここでＲ14は水素又はＣ1 〜Ｃ6 アルキ
    ルである）又はＣＨＲ15（ここでＲ15はＣ1 〜Ｃ6 アル
    キルである）である）である場合には、Ｒ7 は存在せ
    ず、ＹはＮであり、そしてＲ1 又はＲ2 はともに水素あ
    るいはＣ1 〜Ｃ8 直鎖又は分枝鎖アルキルでないことを
    条件とする請求項２記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ6 が 【化１２】 （式中、Ｒ9 はＣ1 〜Ｃ8 アルキル、フェニルＣ1 〜Ｃ
    8 アルキル又はビニルである）であるか、もしくはＲ6
    が 【化１３】 （式中、ｊは１又は２であり；Ｒ11は水素、Ｃ1 〜Ｃ6
    アルキル又はＣＨ2 ＯＨであり；ＭはＯ，Ｓ又はＮＲ12
    （ここでＲ12は水素又はＣ1 〜Ｃ6 アルキルである）で
    あり；ＴはＯ又はＳであり；そしてＥはＯ，Ｓ，Ｃ＝Ｃ
    Ｈ2 ，ＮＲ14（ここでＲ14は水素又はＣ1 〜Ｃ6 アルキ
    ルである）又はＣＨＲ15（ここでＲ15はＣ1 〜Ｃ6 アル
    キルである）である）である場合には、Ｒ3 が２−チエ
    ニル、置換２−チエニル、３−チエニル、置換３−チエ
    ニルであって、上記置換２−又は３−チエニルがＣ1 〜
    Ｃ5 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ5 アルコキシ、ハロゲン及びヒ
    ドロキシから選択される１つ又は２つの基で置換されて
    いることを条件とする請求項２記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ6 が 【化１４】 （式中、Ｒ9 はＣ1 〜Ｃ8 アルキル、フェニルＣ1 〜Ｃ
    8 アルキル又はビニルである）であるか、もしくはＲ6
    が 【化１５】 （式中、ｊは１又は２であり；Ｒ11は水素、Ｃ1 〜Ｃ6
    アルキル又はＣＨ2 ＯＨであり；ＭはＯ，Ｓ又はＮＲ12
    （ここでＲ12は水素又はＣ1 〜Ｃ6 アルキルである）で
    あり；ＴはＯ又はＳであり；ＥはＯ，Ｓ，Ｃ＝ＣＨ2 ，
    ＮＲ14（ここでＲ14は水素又はＣ1 〜Ｃ6 アルキルであ
    る）又はＣＨＲ15（ここでＲ15はＣ1 〜Ｃ6 アルキルで
    ある）である）である場合には、ｌが０ではないことを
    条件とする請求項２記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 抗高血圧又は抗鬱血性心不全又は抗緑
    内障有効量の請求項１記載の化合物及び製薬上受容可能
    な希釈剤又は担体を包含し、そしてさらに請求項１記載
    の化合物以外の抗血圧剤を任意に包含する医薬品組成
    物。
  12. 【請求項１２】 式： 【化１６】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は水素、Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル、ジ
    （Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル）アミノＣ2 〜Ｃ4 アルキル及び
    窒素保護基から独立に選択されるか、あるいはＲ1 及び
    Ｒ2 は一緒になってそれが結合する窒素とともにモルホ
    リン、４−メチルピペラジン、ピロリドン又はピペリジ
    ンである環を形成し；ｌが０，１，２又は３であり；Ｙ
    がＮ又はＣＨであり；ＺがＮＨ，Ｏ又はＣＨ2 であり；
    Ｒ3 が２−チエニル又は３−チエニルであり；そしてＲ
    10が水素、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル又はベンジルである）の
    化合物。
  13. 【請求項１３】 式： 【化１７】 （式中、ＹがＮ又はＣＨであり；ＺがＮＨ，Ｏ又はＣＨ
    2 であり；Ｒ3 がフェニル、ｐ−メチキシフェニル、ベ
    ンジル、１−ナフチル、シクロヘキシル、２−チエニル
    又は３−チエニルであり；そしてＲ10が水素、Ｃ1 〜Ｃ
    3 アルキル又はベンジルである）の化合物。
  14. 【請求項１４】 式： 【化１８】 （式中、ｍ及びｎが独立に０又は１であり；ＹがＣＨ又
    はＮであり；ＺがＣＨ2，ＮＨ，Ｏ又はＮＣＨ3 であ
    り；Ｄ及びＥが水素及びＣ1 〜Ｃ3 アルキルから独立に
    選択されるか、もしくはＤ及びＥが結合する炭素と一緒
    になってシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペン
    チル環を形成し；Ｒ3 がフェニル、シクロヘキシル、１
    −ナフチル、２−チエニル、３−チエニル、ベンジル又
    はｐ−メトキシベンジルであり；Ｒ4 がＣ1 〜Ｃ3 アル
    キルチオメチル、４−イミダゾリルメチル、Ｃ1 〜Ｃ5
    アルケニルメチル、Ｃ1 〜Ｃ8 アルコキシメチル又はＣ
    2 〜Ｃ4 アルキルであり；Ｒ5 がシクロヘキシルであ
    り；Ｒ6 がＣＯＯ−Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル又はＣＯＮＲ16
    Ｒ17（ここでＲ16及びＲ17は水素及びＣ1 〜Ｃ5 アルキ
    ルから独立に選択される）であるが、但し、ＹがＮであ
    りそしてＺがＮＨ又はＮＨＣＨ3 である場合には、Ｒ4
    はＣ1 〜Ｃ5 アルケニルメチルである）の化合物及び製
    薬上受容可能なその塩。
  15. 【請求項１５】 Ｒ7 が存在せず；Ｒ1 及びＲ2 がＣ1
    〜Ｃ7 直鎖又は分枝鎖アルキルから独立に選択され；ｌ
    が０であり；ｍ及びｎが０及び１から独立に選択され；
    Ｙが窒素であり；Ｒ3 がフェニル、置換フェニル、Ｃ5
    〜Ｃ7 シクロアルキル、Ｃ5 〜Ｃ7 シクロアルキルメチ
    ル、１−ナフチル、２−ナフチル、置換Ｃ5 〜Ｃ7 シク
    ロアルキル、フェニルメチル置換フェニルメチルであっ
    て、上記置換フェニル、置換Ｃ5 〜Ｃ7 シクロアルキル
    及び置換フェニルメチルがＣ1〜Ｃ5 アルコキシ、Ｃ1
    〜Ｃ5 アルキル、ハロゲン及びヒドロキシから選択され
    る１つ又は２つの基で置換され；Ｒ4 が、ヒドロキシ、
    ４−イミダゾリルメチル、４−チアゾリルメチル、Ｃ2
    〜Ｃ8 アルケニルメチル、Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル−Ｏ−Ｃ
    1 〜Ｃ8 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル−Ｓ−Ｃ1 〜Ｃ
    8 アルキルで任意に置換されるＣ1 〜Ｃ8 アルキルであ
    り；Ｒ5 がＣ1 〜Ｃ6 直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｃ4 〜
    Ｃ7 シクロアルキルメチル又はベンジルであり、Ｒ6 が 【化１９】 （式中、Ｒ9 はＣ1 〜Ｃ8 アルキル、フェニルＣ1 〜Ｃ
    8 アルキル又はビニルである）であるか、もしくはＲ6
    が 【化２０】 （式中、ｊは１又は２であり；Ｒ11は水素、Ｃ1 〜Ｃ6
    アルキル又はＣＨ2 ＯＨであり；ＭはＯ，−ｓ又はＮＲ
    12（ここでＲ12は水素又はＣ1 〜Ｃ6 アルキルである）
    であり；ＴはＯ又はＳであり；ＥはＯ，Ｓ，Ｃ＝Ｃ
    Ｈ2 ，ＮＲ14（ここでＲ14は水素又はＣ1 〜Ｃ6 アルキ
    ルである）又はＣＨＲ13（ここでＲ13はＣ1 〜Ｃ6 アル
    キルである）である）である請求項２記載の化合物。
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