CS9691A2 - Renin's orally active inhibitors - Google Patents

Renin's orally active inhibitors Download PDF

Info

Publication number
CS9691A2
CS9691A2 CS9196A CS9691A CS9691A2 CS 9691 A2 CS9691 A2 CS 9691A2 CS 9196 A CS9196 A CS 9196A CS 9691 A CS9691 A CS 9691A CS 9691 A2 CS9691 A2 CS 9691A2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
alkyl
compound
carbon atoms
Prior art date
Application number
CS9196A
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis J Hoover
Bruce A Lefker
Robert L Rosati
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS9691A2 publication Critical patent/CS9691A2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1
Tento vynález se týká nových polypeptidů. Slouče-niny jsou vhodné jako antihypertenzní prostředky.
Dosavadní stav techniky
Proteolytický enzym renin je znám jako aktivní invivo při štěpení přirozeně se vyskytujícího plasmovéhoglykoproteinu angiotensinogenu, v případě lidského angio-tensinogenu na vazbě mezi leucinovým (10.) a valinovým(11.) zbytkem aminokyseliny, počítáno od dusíkatého konceangiotensinogenu. Opakujícím se postupem na dusíkatém kon-ci dekapaptidu, který je znám jako angiotensin I a kterýse tvoří svrchu zmíněným štěpícím postupem z reninu, senásledujícím- rozštěpením dojde k oktapeptidu, který jeznám jako angiotensin II. Angiotensin II je známá látkavýrazně zvyšující krevní tlak, to znamená jako látka, kte-rá je schopna vyvolat významné zvýšení krevního tlaku. Lzese domnívat, že tato sloučenina je příčinou kontrikcekrevních cév a uvolňování hormonu aldosteronu zadržující-ho sodík z nadledvinky. Tak systém renin - angiotensinogenpůsobí jako hnací faktor při určitých formách hypertenzea selhání srdce v důsledku jeho překrvení.
Jedním ofÁl&iávfe. zmírňování nepříznivých účinků funk-ce systému renin - angiotensinogen je podávání látky schop-né inhibovat postup štěpení reninu na angiotensinogen. Řada takových látek je známa a zahrnuje antireninové proti- látky, pepstatin a fosfolipidní sloučeniny vyskytující se v přírodě. 2
Zveřejněná evropská patentová přihláška Č. 0 266 950 firmy Pfizer lne. se týká nor-statinových a nor- -cvklostatinových polypeptidů, která jsou inhibitory re- ninu.
Zveřejněná evropská patentová přihláška č. 0 314 239 firmy Merck and Co., Inc. popisuje tripeptidovéinhibitory reninu s ureidoskupinou či sulfamidoskupinou nadusíkatém konci molekuly.
Zveřejněná evropská patentová přihláška č. 0 229 667 firmy Abbott Laboratories nárokuje tuto látku: " Reninová inhibiční sloučenina obecného vzorce
ve kterém A znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, aryl- alkylovou skupinu, skupinu vzorce 0R1Q nebo skupinuvzorce SR-^θ, kde Rlo představuje atom vodíku, nižší alkylovouskupinu nebo aminoalkylovou skupinu, nebo známená skupinu vzorce kde R-^ a R^^ jsou navzájem nezávisle zvoleny zesouboru zahrnujícího atom vodíku, nižší alkylovou 3 skupinu, aminoalkylovou skupinu, kyanalkylovou sku- pinu a hydroxyalkylovou skupinu nebo A znamená skupinu vzorce
kde B znamená skupinu ΝΉ, alkylaminoskupinu, atomsíry, atom kyslíku, skupinu vzorce CHg ne^° CIíOH £ R-j- představuje nižší alkylovou skupinu, cykloal-kylovou, arylovou, aralkylovou, alkoxylovou, alke-nyloxylovou skupinu, hydroxyalkoxyskupinu, dihydro-xyalkoxyskupinu, arylalkox.y skup inu, arylalkoxyalky-lo voiís kup inu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, di-alkylaminoskupinu, (hydroxyalkyl)(alkyl)aminosku-pinu, aminoalkylovou skupinu, N-chráněnou amino-alkylovou skupinu, alkylamin$íd£upinu, (N-chráněnou)(alkyl)amin$?šÍcupinu, dialkylamiřraělrupinu, (hetero-cyklický zbytek)alkylovou skupinu, nesubstituovanouheterocyklickou skupinu nebo monosubstituovanouheterocyklickou skupinu, ve které substituentem jehydroxyskupina, oxoskupina, aminoskupina, alkyl-aminoskupina, dialkylaminoskupina nebo nižší alky-lová skupina, s podmínkou, že když heterocyklickáskupina je nesubstituovaná, substituentem nemůžebýt oxoskupina, znamená skupinu vzorce C=0 nebo CHOH,
U znamená skupinu vzorce CřL· nebo s podmínkou, že - 4 - '· 7 když W znamená skupinu vzorce CHOH, U představujeskupinu vzorce CH^, R^ znamená nižší alk.ylovou skupinu, cykloalkylmethy- lovou, benzylovou, 4-methoxybenzylovou, halogenben-zylovou, (1-naftyl)methylovou, (2-naftyl)methylovou,(4-imidazolyl)methylovou, </,of-dimethylbenzylovou, 1-benzyloxyethylovou, fenethylovou skupinu, f en-oxyskupinu, thiofenoxyskupinu nebo anilinoskupinn,s podmínkou, že pokud R^ znamená fenoxyskupinu, thio-fenoxyskupinu nebo anilihoskupinu, B představujeskupinu vzorce CHg nebo CHOH nebo A představuje atomvodíku,
Rg znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R^ představuje nižší alkylovou skupinu, nižší alkeny-lovou skupinu, (alkoxy)alkoxyalkylovou skupinu, (thioalkoxy)alkylovou skupinu, benzylovou skupinunebo heterocyklický kruh substituovaný methylovouskupinou, R znamená nižší alkylovou skupinu, cykloalkylmethylo- 4 vou skupinu nebo benzylovou skupinu, R^ znamený vinylovou, formylovou nebo hydroxymethylo- vou skupinu nebo atom vodíku, 7 R, znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
Rg a Ro jsou navzájem nezávisle zvoleny z hydroxyskupi-n.y a aminoskupiny a R° představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, vinylovou skupinu nebo aralkvlovou skupinu, s pod- η mínkou, že pokud R- a R* vždy znamenají atom vodíkua Rg a Ro znamenají hvdroxyskupinu, atom uhlíkusubstituovaný substituentem Pk je v R konfiguracia atom uhlíku substituovaný substituentem R^ má Skonfiguraci, jakož i její farmaceuticky přijatelné soli a její estery.
Je zřejmé, že nároky této zveřejněné evropské paten-tové přihlášky kryjí určité sloučeniny podle tohoto vynálezu.Avšak evropsiá patentová přihláška toliko zahrnuje některásloučeniny podle tohoto vynálezu do široce nárokované skupinylátek, aniž by na příkladech uváděla některou ze sloučeninpodle tohoto vynálezu nebo vysvětlovala odborníkům v oboru,jak takové sloučeniny by mohli vyrobit nebo jak se vyrobí.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
(I) ve kterém znamená skupinu vzorce
18 r£ íf A\
nebo 0 N v_/ Ν' (ch2)p ,10 7 s podmínkou, že R může být nepřítomen a pokudR je nepřítomen, potom atom dusíku nemá kladnýnáboj a X chybí, 7~ představuje farmaceuticky přijatelný anion nebosdílený anion, 1 ' znamená nulu nebo číslo 1, 2 nebo 3» k představuje číslo 1, 2 nebo 3, man znamenají navzájem nezávisle 0, 4 nebo Λ, 1 j<- 1,3 λλ.ζ.6»- A, každý ze substituentů G znamená navzájem nezávisle atom kyslíku nebo atomsíry, Y představuje skupinu vzorce CR nebo atom dusíku, T 2 z , z R a R znamenají navzájem nezávisle skupinu zvole-nou z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 ato-my uhlíku, aminoalkylové skupiny s 1 až 8 atomyuhlíku, hydroxyalkylová skupiny s 1 až 8 atomy uhlí-ku, álkoxyalkylové.skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku valkoxylové části a 2 až 8 atomy uhlíku v alkylovéčásti, alkylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomyuhlíku v alkylaminové části a 2 až 8 atomy uhlíkuv alkylové části, fenylové skupiny, naftylové sku-piny, pyridylové skupiny, imidazolylové skupiny,thiazolylová skupiny, dialkylaminoalkylové skupinys 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylaminové části a 2 až 8 atomy uhlíku v altylové části nebo alkoxykar-bonylalkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku jak valkoxylové, tak alkylové části nebo R a R tvoří dohromady s atomem dusíku, ke které- rému jsou připojeny, čtyřčlenný až osmičlenný kruh,obsahující 0, 1 nebo 2 atomy zvolené ze souboruzahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry, přičemžzbývající atomy v kruhu jsou atomy uhlíku a kruhpopřípadě, obsahuje jednu, dvě nebo tři dvojné vaz-,by a dále kruh popřípadě obsahuje jeden nebo dvasubstituenty zvolené z hydrox.yskupiny a alkylovéskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každá hydro-xyskupina, pokud je přítomna, je připojena k atomuuhlíku v kruhu a každá alkylová skupina s 1 až 6atomy uhlíku, pokud je přítomna, je připojena k ato-mu uhlíku nebo atomu dusíku v kruhu, 7 R znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlí-ku, alkyl^enylovou skupinu s 1 až^atomy uhlíku v al-kylové části nebo fenylalkylalkylaminoskupinu s 1až 8 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, p představa je 1 nebo 2, R1^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až8 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 8atomy uhlíku v alkylové části, Z znamená skupinu vzorce CH„, atom kyslíku nebo 13 skupinu vzorce NR , kde R"1-^ představuje atom vodíku nebo alkylovou sku-pinu s 1 až 5 atomy uhlíku, D a 3 znamenají navzájem nezávisle atom vodíku nebo alky-lovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku neboD a E dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsoupřipojeny, tvoří cyklopropylový, cyklobutylový nebocyklopentylový kruh, znamená fenylovou skupinu, substituovanou feny-lovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 ato-my uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu s až 7atomy uhlíku v cykloalkylové části, 1-naftylovouskupinu, 2-naftylovou skupinu, substituovanou cyklo-alkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylme-thylovou skupinu, substituovanou fenylmethýlovouskupinu, 2-thienylovou skupinu, substituovanou 2--thien.ylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, substi-tuovanou 3-thienyivou skupinu, přičemž substituova-ná fenylová skupina, substituovaná cykloalkylováskupina s 5 až 7 atomy uhlíku, substituovaná fenyl-methylová skupina, substituovaná 2-thienylová sku-pina nebo substituovaná 3-thien.ylová skijpina jsousubstituovány jedním nebo dvěma zbytky, zvolenýmize souboru zahrnujíčího alkoxyskupinu s 1 až 5 ato-my uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,atom halogenu a hydroxyskupinu, znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy Uhlíku,substituovanou alkylovou.skupinu s 1 až 8 atomyuhlíku, kda alkylová Část ,je substituována hyd-roxyskupinou nebo jedním až sedmi atomy fluoru,HCPgS-alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v al-kylové části, 4-imidazolylmethylovou skupinu, 4--thiazolylmethylovou skupinu, alkenylmethylovouskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části,alkyl-O-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku vkaždé alkylové části nebo alkyl-S-alkylovou skupinus 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, R·5 znamená 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou sku- pinu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlí-ku, 1,4-cyklohexadienylovou skupinu, alkylovou sku-pinu s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou
X - 10 - skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo substi-tuovanou fenylovou skupinu, přičemž substituovanáalkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku a substituo-vaná fenylová skupina jsou substituovány jedním ne-bo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru zahrnu-rjícího alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylo-vou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, atom halogenu,hydroxyskupinu a oxoskupinu a substituovaná alkylo-vá skupina s 1 až 8 atomy uhlíku je substituovánajedním ' až sedmi atomy fluoru, R° představuje CO-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, COO-alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlí-ku, COOHg-fenylovou skupinu, 00001^-(substituovanoualkylovou) skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovéčásti, kde alkylová část je perfluorovaná nebo sub-stituována 1 až 7 atomy fluoru, alkylthiomethylovouskupinu s až 8 atomy uhlíku, 2-imidazolylovou sku-pinu, 2-thiazolylovou skupinu, 2-oxazolylovou sku-pinu, přičemž 2-imidazolylová, 2-thiazolj3ová a 2--oxazolylová skupina jsou popřípadě substituoványna jednom nebo dvou atomech uhlíku v kruhu jednímnebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle zvo-leny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovouskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinuse 2 až 5 atomy uhlíku, atom halogenu a alkoxykar-bonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxy-lové části a kde imidazolylová skupina je popřípa-dě dodatkově substituována na jednom z dusíkatýchkruhů substituentem "zvoleným z alkylové skupiny s1 až 5 atomy uhlíku, fenylové skupiny, cykloalkylo-vé skupiny s 5 až 7 atomy uhlíku, skupiny vzorceCONRlĎR17, 11 -j r -i »γ kde R a R jsou navzájem nezávisle zvoleny ze1 2 souboru skupin uvedených při vymezení R a R , jakje uvedeno výše, s tím rozdílem, 'ŽéJíuR'^ nemť&amp;tt tvorit dohromady s atomem dusíku, ke kterému jfe*při-pojeny kruh, g nebo dále znamená skupinu vzorce CONHR , g kde R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomyuhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlí-ku, substituovanou 1 až 3 atomy halogenu nebo 4--morfblinoskupinou, thiazolylovou skupinou, pyridylovou skupinou nebo imidazolylovou skupinou, nebosubstituovanou skupinou vybranou ze zbytků uvede-ných při vymezení substituentu Q svrchu, nebo R0 znamená skupinu obecného vzorce
T kde j znamená čí^so 1 nebo 2, κ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce CH0OH, M znamená atom kyslíku, atom sírv nebo skuninu1?
vzorce NR 12 - 12 kde R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku/ T znamená atom kyslíku nebo atom síry, E představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinuvzorce C=CH„ nebo NR1^, 14 kae R znamena atom vodíku neoo alkylovou skupinus 1 až 6 atomy uhlíku, 15 nebo skupinu vzorce OKR , 15 kde R představuje alkylovou skupinu s 1 az 6atomy uhlíku, nebo znamená skupinu obecného vzorce
kde každý ze substituentů G znamená navzájem ne-závisle atom kyslíku nebo atom síry a i má výše uvedený význam, nebo znamená skupinu obecného vzorce
OK
- 13 - kde R^ představuje alkylovou skupinu s 1 až 13atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomyuhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlí-ku nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8atomy uhlíku, ve které alkylová skupina je perfluo-rována nebo substituována hydroxyskupinou nebo 1až 7 atomy fluoru a 18 R je zvolen ze souboru skupin uvedených pri vy- , ^1 „2 , „ , , í ,Ί . _,18 mezeni R a R vyse, s tm rozdílem, ze h nemůžebýt členem kruhu, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Pro lepší objasnění by se mělo poznamenat, že atomyvodíku byly vypuštěny ze strukturních vzorců použitých přivymezení Q a atomy uhlíku jsou zde představovány tečkami neboznázorněny jako body. Toto bylo také provedeno i u jiných sku-pin, které jsou popsány dále. Z toho je zřejmé, že skupina Qzahrnuje skupiny, které se mohou znázornit takto:
X R' - 14 - (®2’m ,
/ ''Z L·· (CHO) 2'1 CH2>n
X je obvykle jednomocné (například Cl”). Avšak X”může být také sdílený dvojmocný anion (například SO^ ). Me-zi vhodné farmaceuticky přijatelné anionty X“ se zahrnujízbytky odvozené od sloučenin vzorce -OCOR10, kde R10 znamenáalkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku (například acetát),citrát, fosfát, fluorid, chlorid, bromid, jodid, -OSO -alkyls 1 až 12 atomy uhlíku a -OSO2~fenylalkyl s 1 až 12 atomy uriíjcu uafíy-£u. Obvyklé farmaceuticky přijatelné anionty zahrnují acetát,benzensulfonát, benzoát, hydrogenkarbonát, hydrogentattrát,bromid, kalcium-edetát, kamsylát, karbonát, chlorid, citrát,dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát,gluceptát, glukonát, glutamát, glykolylarsnilát, hex.ylresorci-nát, hydroxynaftoá£, jodid, isothionát, laktát, laktobionát,malát, maleát, mandelát, mesylát, methylbromid, methylnitrát,methylsulfát, mukat, napsylát, nitrát, pamoát (embonát), pan-tothenát, fosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, sub-acetát, sukcinát, sulfát, tannát, tartrát a teoklát. - 15 -
Pokud není uvedeno jinak, alkylové, alkoxylové aalkenylové části zde uváděné, mohou zahrnovat lineární, roz-větvené nebo cyklické části nebo jejich kombinace. Pokud neníuvedeno jinak, výraz "atom halogenu" zahrnuje atom fluoru ,chloru, bromu a jodu. Je však třeba vědět, že skupiny, kteréobsahují pouze 1 nebo 2 atomy, nemohou být cyklické. Příkladyalkylových skupin jsou methylová, ethylová, propylová, cyklo-propylová, isopropylová, butylová terc.-butylová, cyklobuty-lová, pentylová, isopentylová, cyklopentylová, hexylová, cyklhexylová skupina a podobně.
Jedno provedení tohoto vynálezu se týká sloučenin7 obecného vzorce I, ve kterém R je nebo není přítomen s pod-6 mínkou, že když R znamená skupinu vzorce
OH
12 a Y znamená atom dusíku, R a R nemohou být přímé nebo roz-větvené alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku. Při jinémztělesnění R a R nejsou ani přímé, ani rozvětvené, stejnějako ani cyklické alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku. Výhodné provedení tohoto Vynálezu se týká sloučeninobecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí,kdy se aplikuje jedno z dále uvedených osmi omezení: 1. 16
kde 1 2 R , R , 1, m, n a Y mají vyznám uvedený výše. 2. Y znamená atom dusíku. 3· R^ znamená cykloalkylovou skupinu s 5 až 7atomy uhlíku (s výhodou cyklohexylovou skupinu), fen.ylovou, 2-ťhienylovou, benzylovou, 3-tkienylovou, 1-naftylovou nebomethoxyfenylovou skupinu (s výhodou p-methoxyfenylovou skupi-nu). 4 4· R znamena alkylovou skupinu s 1 až 8 atomyuhlíku (s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku),alkenylmethyiovou skupinu s 1 az 8 atomy uhlíku v alkenylovéčásti, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až δ atomy uhlíku v al-koxylové části a 1. až 3 atomy uhlíku v alkylové části (svýhodou alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku sc al-koxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části),alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylthio-části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (s výhodou al-kylthioalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylthio-části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části), 4-imidazolyl-methylovou skupinu nebo 4-thiazolylmethylovou skupinu, při-čemž z alkylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku je nejvýhod- - 17 - nejsi methylová skupina. 5. Η"5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomyuhlíku, fenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až7 atomy uhlíku (nejvýhodně ji cyklohexylovou, isopropylovounebo fenylovou skupinu). 6. Z znamená skupinu vzorce CH^, KH nebo atom kyslíku. 7. Rb znamená skupinu -COO-alkylovou s 1 až 8atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzorce
OH
ve kterém znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíkunebo alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku. 1 2 8. R a R jsou navzájem nezávisle zvoleny z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, dialkylamino- alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylaminové čás12 •ti a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo R a Rtvoří dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, kruh odvozený od morfolinu, 4-methylpiperazinu, pyrrolidinu 1 ' 2" nebo piperidinu. (Kejvýhodněji R a R znamenají navzájem nezávisle methylovou, ethylovou skupinu nebo atom vodíku nebo R á R tvoří dohromady s atomem dusík;, ke kterému jsou při- pojeny, pyrrolidinový, piperidinový nebo methylpiperazinový - 18 - kruh.)
Zvláště výhodné provedení tohoto vynálezu se týkásloučenin, u kterých se použije dvou, tří nebo všech omezení,která jsou uvedena výše pod 1 až 8. .
Jiná provedení tohoto vynálezu se týkají dále uve-dených výhodných, výhodnějších a zvláště výhodných příradů, 12 kde R a R neznamenají ani přímé, ani rozvětvené, ani cyk-lické alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku.
Další provedení tohoto vynálezu se vztahuje ke sloučeninám obecného vzorce A - V - W , ve kterém A znamená skupinu vzorce
12 7 — kde R , R , R a X mají význam uvedený výše a12 7 kde R , R a R jsou s výhodou navzájem nezávisle zvoleny z alkylových skupin s 1 až 8 atomy uhlíku, za předpokladu, že R múze byt nepřítomen a pokud7 R je nepřítomen, atom dusíku, ke kterému není připojen, neobsahuje kladný náboj a X- rov-něž není přítomen a 12 znamená s výhodou skupinu vzorce -NR R , N- - 19 - -[3-(dimethylamino)propyl]-N-methylaminoskupinu,pyrrolidinoskupinu, piperid-inoskupinu, N-methyl--1,4-piperazinoskupinu, methylaminoskupinu nebodimethylaminoskupinu,
kde Z znamená skupinu vzorce CH„, atom kyslíku nebo1 t skupinu vzorce RR , i -j , kde R představuje atom vodíku nebo alkylovou sku-pinu s I az 3 atomy uhlíku a R^ má význam uvedený výše a s výhodou znamená sku-pinu vzorce -CHOSCH^ a znamená skupinu vzorce 20 kde vzorce
znamená 2-oxazolylovou skupinu nebo skupinu nu CH,
0
Cb 21
2 kde R " je zvolen z alkylové skupiny s 1 až 8atomy uhlíku, fenylalkylové skupiny s 1 až 8 ato-my uhlíku v alkylové části a alkenylové skupiny se2 až 8 atomy uhlíku a 2Δ R ' je zvolen z alkylové skupiny s 1 az 5 atomyuhlíku, pyridylalkylové skupiny s 1 až 5 atomy uh-líku v alkylové části a morfálinoalkylové skupinys 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části nebo znamená skupinu vzorce
KKCH
Výhodné provedení tohoto vynálezu se týká sloučenin nebo 0
H 22 Γί ΠΟΓ'Π ó hn
ve kterém R1, , r\ R4, R^, R6, r', X“ a Z májá význam uvedený výše pro obecný vzorec I, s podmínkou, že R může býtnepřítomen a pokud R není přítomen, atom dusíku,na kterém R chybí, nemá kladný náboj a X takénení přítomno. z 12 Z z Výhodněji R a R jsou navzájem nezávisle zvolenyz atomu vodíku, alk.ylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, pipe-ridinoskupiny, pyrrolidinoskupiny, N-alkyl-1,4-piperazinosku-pin.y s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a skupi- ny obecnéhn vzorce 11
R' 12 v
ve kterém - 23 - Ί “J Ί O , R a R jsou. navzájem nezávisle zvoleny z alkylových sku-pin s 1 až 4 atomy uhlíku, - R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo fe-nylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,R^ znamená fenylovou skupinu, methoxyfenylovou skupinu (napřiklad p-methoxyfenylovou skupinuj, cyklohexylovou skupinu nebocyklohexylmethylovou skupinu', R^ představuje alkylovou sku-pinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylthiomethylovou skupinu s 1až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxymethýlovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4-imidazolylmethy-lovou skupinu, skupinu vzorce CH,-CH=CH-CH9- nebo CFO-CH=CH -, R znamena cvklohexvlovou skupinu, fenylovou sku2 2 ' ' 6 / pinu nebo isopropylovou skupinu a R znamená CO-CH^-isopropy-lovou skupinu, -COO-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíkuv alkylové části, skupinu vzorce
OK I nebo ΟΟΝΗ^2, ^(alk) kde (alk) znamena alkylovou skupinu s 1 až 8 atomyuhlíku a 1 2 R a R znamenají navzájem nezávisle atom vodíkunebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Zvláštní výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezuzahrnují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Q představu-je skupinu obecného vzorce 24
V
a) D znamená atom vodíku, E znamená atom vodíku, R^P.2· znamená^ methylovou skupinu, R1 znsmená methylovou skupinu,man představují číslo 1, 1 znamená nulu, Z znamená skupinuvzorce NH, Y znamená atom dusíku, R^ znamená fenylovou sku- pinu, Rskupinu,skupinu, dusil znamena methylthiqskupinu, R znamená cyklohexylovouX znamená atom jodu a R^ znamená COO-isopropylovounebo b) D znamená atom vodíku, E znamená atom vodíku,znamená) methylovou skupinu, Rx znamená methylovou skupinu,man představují časLo 1, 1 znamená nulu, Z znamená skupinu vzorce CHO, Y znamená atom dusíku, R^ znamená fenylovou sku- 4 ά 5 pinu, R znamena methyltniomethylovou slupinu, R znamenácyklohexylovou skupinu, X znamená atom jodu a R^ znamenáCOO-isopropylovou skupinu, nebo Ύ c) D znamená atomo vodíku, E znamená atom vodíku, Rnení přítomen, R znamená ethylovou skupinu, R znamená me-thylovou skupinu, man představují číslo 1, 1 znamená nulu,Z znamená skupinu vzorce CH„, Y znamená atom dusíku, R"5 áu znamená fenylovou slcupinu, R^ znamená methylthiomethylovou 5 , 6 ' skupinu, R znamena cyklohexylovou skupinu a R znamenaCOO-isopropylovou skupinu, nebo d) D znamená atom vodíku, E znamená atom vodíku, 25 z 1 z 2 je nepřítomen, R znamena methylovou skupinu, R znamena methylovou skup_inu, man představují číslo 1, 1 znamená nulu, Z znamená skupinu vzorce CH9, Y znamená atom dusíku, 7 4 z R3 znamená fenylovou skupinu, R znamená methylthiomethylovou _ 5 ' ó' skupinu, a znamena cyklohexylovou skupinu a R znamenaC00-(t-2,i-4-dimethylcyklopent-r-l-yl)ovou skupinu, nebo D znamená atom vodíku, E znamená atom vodíku, Rd e) 1 2je nepřítomen, R znamena methylovou skupinu, R znamenamethylovou skupinu, man představují číslo 1, 1 znamená nulu,Z znamená skupinu vzorce CH„, Y znamená atom dusíku, R" zna- A , mená fenylovou skupinu, R znamená methylthiomethylovou sku- r- 6 ρ inu. y R znamená cyklohexylovou skupinu a R° znamená 000-(t~2,t-5-dimethylcyklopent-r-l-yl)ovou skupinu, nebo 7
f) D znamená atom vodíku, E znamená atom vodíku, R 1 , 2 je nepřítomen, R znamena methylovou skupinu, R znamenamethylovou skupinu, man představují číslo 1, 1 znamenánulu, Z znamená skupinu vzorce NK, Y znamená skupinu vzorce CH, R3 znamená fenylovou skupinu, R^ zna- z z měna methylthiomethylovou skupinu, k" znamena cyklohexylovouskupinu a Rb znamená COO-isopropylovou skupinu, nebo 7 D znamená atom vodíku, E znamená atom vodíku, RΊ , O , je nepřítomen, R znamena methylovou skupinu, R znamenamethylovou skupinu, man představují číslo 1, 1 znamená nu-lu, Z znamená skupinu vzorce NH, Y znamená atom dusíku, R^znamená cyklohexylovou skupinu, R^ znamená methylthiome- ζΖ g thylovou skupinu, R3 znamená cyklohexylovou skupinu a R zna-mená COO-isopropylovou skupinu, nebo 7
h) Ώ znamená atom vodíku, E znamená atom vodíku, R v , 1 , 2 je nepřítomen, R znamena methylovou skupinu, R znamenamethylovou skupinu, man představují číslo 1, 1 znamená nu- lu, Z znamená skupinu vzorce RE, Y znamená atom dusíku, 26 znamena fenylovou skapinu, R^ znamená methylthiomethylovou 5 , g skupinu, R znamena cyklohexylovou skupinu a S znamená COO-isopropylovou skupinu, nebo
i) D znamená atom vodíku, E- znamená atom vodíku, R 12/ je nepřítomen, R a R tvoří dohromady 4-methylpiperázinovýkruh, man představují číslo 1, 1 znamená nulu, Z znamená skupinu NH, Y znamená atom dusíku, RJ znamená fenylovou sku- 4 / 5 pinu, R znamena methylthiomethylovou skupinu, R znamenacyklohexylovou skupinu a R^ znamená COO-isopropylovou skupi-nu, nebo
j) D znamená atom vodíku, E znamená atom vodíku, R je nepřítomen, R a R tvoří dohromady pyrrolidinový kruh, ma n představují číslo 1, 1 znamená nulu, Z znamená skupinuvzorce NH, Y znamená atom dusíku, R^ znamená fenylovou sku-pinu, R znamená methylthiomethylovou skupinu, R znamenácyklohexylovou skupinu a R znamená COO-isopropylovou skupi-nu, nebo 7
k) D znamená atom vodíku, E znamená atom vodíku, R 1 o je nepřítomen, R znamena methylovou skupinu, R znamena methy-lovou skupinu, man představují číslo 1, 1 znamená nulu, Z znamená skupinu vzorce CHO, Y znamená atom dusíku, R^ zna-/ " 4 ά měna fenylovou skupinu, R znamena methylthiomethylovou sku-pinu, R znamená cyklohexylovou skupinu a R znamenáCOO-isopropylovou skupinu, nebo u l) D znamená atom vodíku, E znamená atom vodíku, Rje nepřítomen, R znamená methylovou skupinu, R znamenámethylovou skupinu, man představují číslo 1, 1 znamená nu-lu, Z znamená skupinu vzorce CH„, Y znamená atom dusíku, .7 / 4 ^ / znamena feryLovou skupinu, R znamena methylthiomethylovou 5 6 skupinu, R znamena cyklohexylovou skupinu a R znamenaC00~(3-pentyl)ovou skupinu, nebo 7
m) D znamená atom vodíku, E znamená atom vodíku, R 27 - / 1 / 2 je nepřítomen, R znamená methylovou skupinu, R znamená methylovou skupinu, man představují číslo 1, 1 znamená nulu Z znamená skupinu vzorce NH, Y znamená atom dusíku, R^ zna- Λ mená řenylovou skupinu, R4" znamená methylthiomethylovou skup i5 ' nu, R znamená cyklohexylovou skupinu a R znamená 000-(3--pentyl)ovou skupinu, nebo 7
n) D znamená atom vodíku, S znamená atom vodíku, R , 1 , 2je nepřítomen, R znamená methylovou skupinu, R znamená me-thylovou skupinu, man představují číslo 1, 1 znamená nulu, Z znamená skupinu vzorce RH ., Y znamená atom dusíku, R^ zna-mená fenylovou skupinu, R^ znamená methylthiomethylovou sku-pinu, RJ znamená cyklohexylovou skupinu a R znamená 000-(2,2-dimethylcyklopentylovou) skupinu, nebo z 7
o) Ώ znamená atom vodíku., Ξ znamená atom vodíku, R je nepřítomen, R znamená methylovou skupinu, R znamená me-thylovou skupinu, man představují číslo 1, 1 znamená nulu, Z znamená skupinu vzorce NH, Y znamená atom dusíku., RJ zna-mená fenylovou skupinu, Ph znamená methylthiomethylovou sku- 3 z ' 6 ' - z pinu, R znamena cyklohexylovou. skupinu a R znamena 000-(t-2,t-4-dimethylcyklopent-r-l-yl)ovou skupinu, nebo Ύ
p) D znamená atom vodíku, E znamená atom vodíku, R z 1 z 2 je nepřítomen, R znamená ethylovou skupinu, R znamená ethy-lovou skupinu, man představují číslo 1, 1 znamená nulu, Zznamená skupinu vzorce CH9, Y znamená stom dusíku, RJ zname- Z á. na fenylovou skupinu, R' znamena methylthiomethylovou sku-pinu, RJ znamená cyklohexylovou skupinu a Rp znamená000-isopropylovou skupinu, nebo q) D znamená atom vodíku, E znamená atom vodíku, Rřje nepřítomen, R znamená methylovou skupinu, Ph znamená me-thylovou skupinu, m a n představují číslo 1 , 1 znamená nulu,Z znamená skupinu vzorce CHO, Y znamená atom dusíku, R^ zns.-mená 2-thienylovou skupinu, R4 znamená methylthiomethylovou 1 - 28 - 5 ' ó z skupinu, R znamena cyklohexylovou skupinu a R znamena COO-išopropylovou skupinu, nebo z 7
r) D znamená atom vodíku, E znamená atom vodíku, R 1 o je nepřítomen, R znamena atom vodíku, R znamená methylovouskupinu, man představují číslo 1, 1 znamená nulu, Z znamená skupinu vzorce CH„, Y znamená atom dusíku, R^ znamená feny- -4^ , 5
lovou skupinu, R znamena methylthiomethylovou skupinu, R g znamená cyklohexylovou ácupinu a R znamená COO-isopropylovouskupinu, nebo 7
s) D znamená atom vodíku, Ξ znamená atom vodíku, R 1 2je nepřítomen, R znamená methylovou skupinu, R znamená me-thylovou skupinu, man představují číslo 1, 1 znamená nulu, Z znamená skupinu vzorce CEL, Y znamená atom dusíku, R^ zna-, 4 c- mena fenylovou skupinu, R znamena methylthiomethylovou sku-pinu, R znamená cyklohexylovou skupinu a R znamená 000-(2,2--dimethylcyklopentylovou). skupinu. .
Jiné výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu zahr-nují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém 0. představuje skupinu vzorce
R znamená skupinu vzorce 29
Π tt a ~7
a) D znamená atom vodíku, Ξ znamená atom vodíku, R Ί 9 je nepřítomen, R a R tvoří dohromady piperidinový kruh, ma n představují číslo 1, 1 znamená nulu, Z znamená skupinu vzorce NH, Y znamená atom dusíku, R-3 znamená fen.ylovou sku- d- 5 < pinu, R znamená methylthiomethylovou skupinu, R znamena 9 cyklohexylovou skupinu a R znamena isobutylovou skupinu,nebo D znamená atom vodíku, E znamená atom vodíku, R jeeridinový kruh, m a rZ znamená skupinu vzor- 1 2 nepřítomen, R a R tvoří dohromady piperidinový kruh, man představují číslo 1, 1 znamená nulu, ce CH„, Y znamená atom dusíku, R^ znamená fenylovou skupinu,Rí+ znamená methylthiomethylovou skupinu, R znamená cyklohe- xylovou skupinu a R^ znamena isobutylovou skupinu, nebo 7
c) D znamená atom vodíku, Ξ znamená atom vodíku, R 1 , 2 je nepřítomen, R znamena methylovou skupinu, R znamenamethylovou skupinu, man představují číslo 1, 1 znamená nulu, Z znamená skupinu vzorce CHQ, Y znamená atom dusíku, RJ4 , znamená 2-thienylovou skupinu, R^ znamená methylthiomethylo-5' , ’ q , vou skupinu, R znamena cyklonexylovou skupinu a R znamenaisobutylovou skupinu, nebo n
d) D znamená atom vodíku, Ξ znamená atom vodíku, R je nepřítomen, R znamená afan R znamená methylovou skupinu, m a n představují číslo 1, 1 znamená nu-lu, Z znamená skupinu vzorce CH^, Y znamená atom dusíku, R^ - 30 - znamena 3-thienylovou skupinu, R^ znamená methylthioj&amp;ethy-5 o lovou skupinu, R znamena cyklohexylovou skupinu a R·7 zna.-mená isobutylovou skupinu, nebo 7
e) D znamená atom vodíku, E znamená atom vodíku, R ' 1 , 2je nepřítomen, R znamená methylovou skupinu, R znamená me-thylovou skupinu, man představují číslo 1, 1 znamená číslo 1, Z znamená skupinu vzorce CEL·, Y znamená atom dusíku, R^ x 4- t znamená fenylovou skupinu, R znamená methylthiometh.ylovouskupinu, R? znamená cyklohexylovou skupinu a R^ znamená iso-butylovou skupinu, nebo 7
f) B znamená atom vodíku, E znamená atom vodíku, R 1 o je nepřítomen, R znamená atom vodíku, R znamená methylovou
skupinu, man představují číslo 1, 1 znamená číslo 1, Z znamená skupinu vzorce CIL·, Y znamená atom dusíku, R^ znamená4 , fenylovou skůrinu, R znamena methylthiomethylovou skupinu, 5 q ' , R znamena cyklonex.ylovou skupinu a Rr znamena isobutylovouskupinu, nebo g) B znamená atom vodíku, E znamená atom vodíku, R^ je nepřítomen, R znamená methylovou skupinu, R znamená methy
lovou skupinu, man představují číslo 1, 1 znamená nulu, Z znamená skupinu vzorce CEL·, Y znamená atom dusíku, R^ znamená4 z fenylovou skupinu, R znamena methylthiomethylovou skupinu, R^ znamená cyklohexylovou skupinu a R^ znamená 4-pen^yíovouskupinu, nebo , 7
h) D znamená atom vodíku, E znamená atom vodíku, R 1 z 2 je nepřítomen, R znamená methylovou skupinu, R znamená me-thylovou skupinu, man představují číslo 1, 1 znamená nulu, Z znamená skupinu vzorce CEL·, Y znamená atom dusíku, R^ zna- mená fenylovou skupinu, R^ znamená methylthiomethylovou sku-5 a pinu, n znamena cyklohexylovou skupinu a 1-L· znamena 3-bute-nylovou skupinu, nebo - 31 - z 7
i) D znamená atom vodíku, Ξ znamená atom vodíku, R ' o je nepřítomen, R znamená methylovou skupinu, R znamená me-thylovou skupinu, man představují číslo 1, 1 znamená nulu, Z znamená skupinu vzorce Y znamená atom dusíku, R^ zna- 4 d měna fenylovou skupinu, R znamena methylthiomethylovou sku-5 o pinu, R znamena cyklohexylovou skupinu a R^ znamena cyklo-pentylmethylovou skupinu, nebo 7
j) D znamená atom vodíku, Ξ znamená atom vodíku, R 1 2 je nepřítomen, R znamena methylovou skupinu, R znamená me-thylovou skupinu, man představují číslo 1, 1 znamená nulu, Z znamená skupinu vzorce NH, Y znamená atom dusíku, R^ zna- , 4 měna fenylovou skupinu, R znamena methylthiomethylovou sku-5 o pinu, R znamena cyklohexylovou skupinu a R"' znamena isobuty-lovou skupinu, nebo
k) D znamená atom vodíku, E znamená atom vodíku, R je nepřítomen, R znamená methylovou skupinu, R znamená me-thylovou skuphu, man představují číslo 1, 1 znamená nulu, Z znamená atom kyslíku, Y znamená atom dusíku, R^ znamená fe-nylovou skupinu, R^ znamená methylthiomethylovou skupinu, 5 o R znamena cyklohexylovou skupinu a R znamena isobutylovouskupinu, nebo z 7
l) D znamená atom vodíku, E znamená atom vodíku, R je nepřítomen, R znamená methylovou skupinu, R znamená me-thylovou skupinu, man představují čišelo 1, 1 znamená nulu,Z znamená skupinu vzorce CH9,Y znamená atom dusíku, R^ známe- Λ C. ná fenylovou skupinu, R4 znamená methylthiomethylovou skupi- _5 , q , nu, κ znamena cyklorexylovou skupinu a R" znamena isobutylo-vou. skupinu, nebo 7
m) h znamená atom vodíku, Ξ znamená atom vodíku, R je nepřítomen, R znamená methylovou skupinu, R^ znamená me-thylovou skupinu, m a n představují číslo 1, 1 znamená nulu,Z znamená skupinu vzorce NH, Y znamená atom dusíku, R^ zna- mená p-methoxvfenylovou
skupinu, R 4 znamená methylthiomethy- 32 - 5 ' 9 lovou skupinu, R znamená cyklohexylovou skupinu a zname-ná isobutylovou skupinu, nebo podobně.
Mezi char^cteristické sloučeniny obecného vzorce Ise také zahrnují tyto sloučeniny: isopropylester 4-dimethylaminopiperidin-l-karbo-nyl-(l-naftylalanin)-SMeCys-norCSta, isopropylester 4-dimethylaminopiperidin-l-karbo-nyl-(2-thienylalanin)-SMeCys-norCSta, isopropylester 4-dimethylaminopiperidin-l-karbo-nyl-(3-thienylalanin)-SMeCys-norCSta a cyklopentylester 4-dimethylaminopiperidin-l-karbo-nyl-Pha-SMeCys-norCSta.
Tento vynález také zahrnuje způsob ošetřování hyper-tenze, selhání srdce způsobené překrvením nebo glaukomu u sav-ců, které spočívá v tom, že se savci ošetřují sloučeninou obec-ného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou solí v množ-ství, které je účinné proti hypertenzi, selhání srdce v důs-ledku jeho překrvení nebo proti glaukomu, nebo farmaceutic-kým prostředkem, který obsahuje takovéto množství sloučeninyobecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli adále obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič. Výhodné prost-ředky obsahují již uvedené výhodné sloučeniny.
Farmaceuticky přijatelné soli podle tohoto vynálezujsou soli, které jsou v podávaných dávkách netoxické. Jelikožsloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat bázická skupiny,je nožná existance adičních solí s kyselinami. Farmaceutickypřijatelné adiční soli s kyselinami zahrnují například hyd-rochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát, hydrogensulfát,fosfát, hydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, acetát, laktát,maleát, mesylát, fumarát, citrát, hydrogencitrát, tartrát,hydrogentartrát, sukcinát, glukonát a sacharát. V zájmu stručnosti se kde je to možné používají obec- 33 - ně přijímané zkratky názvů jednotlivých aminokyselin. Na-příklad aminokyselina fenylalanin se zkracuje jako Phe, his-tidin jako His, lysin jako Lys, norc.yklostatin jako norOSta, S-methylcystein jako SMeC.ys, O-methyltyrosin jako OMeTyr,norvalin jako Nva a norleucin jako Nle a podobně. Zbytek chráničí aminoskupinu terč.-butyloxykarbony1 se zkracuje jakoBoc, benzyloxykarbonyl jako CBZ a N-terc.-butoxykarbonyl poimidazolu z histidinu jako imBoc.
Kor-Cyklostatin má obecný vzorec
OH " Všechny přirozené aminokyseliny obsažené ve struktuře sloučenin podle tohoto vynálezu mají L konfiguraci, tedykonfiguraci vyskytující se v přírodě, pokud není uvedeno ji-nak.
Tento vynález se také týká sloučenin obecného vzor-
ce X 34 \IZB'o c η«Ί
H DH (X)
obecného vzorce XI R3 \í/ (XI) h2n
.n. μ R c/ p4 H H Bh
obecného vzorce IV
(CHg) C f i Kz ( CHg ) CH2 ’n c /
II o
OH (IV)
obecného vzorce XIII
0 >c/H
π °H (XIII)
<CHe)n - 35 -
obecného vzorce XIV
(XIV)
obecného vzorce XV
D R'\ I ZC xz^cxN>c/C'II H*| (XV) ΌΗ
a obecného vzorce XV ve kterém
0-alk (XV-A) alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku
I - 36 - a kde 14 R znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 6 atomyfluoru, 1 znamená číslo 0, 1, 2 nebo 3 a Y, Z, D, Ξ, m, n, r\ r\ a pO mají význam uvedený pcdobecným vzorcem I, stejně jako N- a O-chráněných derivátů a solí sloučenin obec-ných vzorců X, XI, IV, XIII, XIV a XV a 0-aktivováných deri-vátů sloučenin obecného vzorce XV. Výhodnými skupinami chrání-cími atom dusíku jsou terč.-butoxykarbonyl (BOC), karb-benzyloxyskupina (CBZ), 7-fluorenylmethylenoxyskupina(FMOC) a jiné obvyklé skupiny chránící aminoskupinu. Výhodnéderiváty chránící atom kyslíku jsou odpovídající terc.-bu-.tylestery, benzylestery, methylestery, ethylestery a allyl-estery. Výhodným 0-aktivovaným derivátem je odpovídající N--hydroxysukcinimid, N-hydroxybenzotriazol a pentachlorfenyl-estery. Výhodné soli zahrnují soli dicyklohexylamoniuvé.Uvedené sloučeniny se používají jako meziprodukty pro výrobusloučenin obecného vzorce I.
Tento vynález se také týká sloučenin obecného
vzorce III
ve kterém 1 2 R a R jsou navzájem nezávisle zvoleny ze souboru zahrnují-cího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až &amp; atomyuhlíku a dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 3atomy uhlíku v každé alkylaminové části a 2 až 4atomy uhlíku v alkylové části, nebo 1 2 R a R tvoří dohromady a atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, morfolinový, 4-methylpiperazinový, pyr-rolidinový nebo piperidinový kruh, 1 znamená nulu nebo číslo 1, 2 nebo j, Y představuje atom dusíku,nebo skupinu vzorce CH, Z znamená skupinu vzorce NH, atom kyslíku nebo skupi- nu vzorce GHO, znamená fenylovou, p-methoxyfenylovou, benzylovou, 1-naftylovou, cyklohexylovou, 2-thienylovou nebo 3--thienylovou skupinu a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu. ,10
Tyto sloučeniny jsou meziprodukty pro výrobu slou- čenin obecného vzorce I. - 38 -
Zvláštními meziprodukty, které jsou vhodné pro výro-bu sloučenin obecného vzorce I, jsou dále jmenované sloučeni-ny, jejichž struktura je uvedena v závorkách: dicyklohex.ylamoniová sůl terč. -butoxykarbonyl--OMeSer (XIV), hydrochlorid isopropylesteru OMeSer-norCSta (X),hydrochlorid isopropylesteru nVal-norCSta (X),4-piperidon-l-karbonyl-hexahydroPhe (XIII) ,benzylester 4-piperidon-l-karbonyl-OMeTyr (XIII),4-piperidon-l-karbonyl-OMeTyr (XIII),hydrochlorid isopropylesteru OEtSer-norCSta (X),N-hydroxysukcinmmidester 4-piperidon-l-karbonyl- -Phe (XIII), 4-piperidon-l-karbonyl-Phe-S-MeCys a je/ího dicyklo-hexylaminová sůl (XV), hydrochlorid isopropylesteru Nle-norCSta (X),dihydrochlorid isopropylesteru His-norCSta (X).isopropylester Boc-L-allýglycin-norCSta (X),hydrochlorid isopropylesteru L-allylglycin-nor- CSta (X), 1-benzyl- [4-(4-piperidon)-2(R)-benzylsukcinát] (XIII), kyselina 4-piperidon-l-karbonyl-3-L-fenylmléčná (XIII), isopropylester Boc-Ser-norCSta (X), kyselina 4-dimethylaminomethylpiperidin-l-karbonyl- -L-fenylmléčná (III), 4-dimethylaminopiperidin-l-karbonyl-cyklohexylalanin (III), 4-[4-(BOC-N-methylamino)piperidin]-2(R)-benzylšuk-cinát (III), 4-dimethylaminopiperidin-l-karbonyl-OMeTyr (III), - 39 - 4-(4-dimethylaminopiperidin)-2(R)-benzylsukcinát (III), 4-dii)jethylaminopiperidin-l-karbonyl-Phe (III) , 4-(4-dimethylaminomethylpiperidin)-2(5) -benzyl- sukcinát (III),
Boc-SMeCys-2(3)-amino-l-cyklohexyl-[3(5) ,4(S)]--dihydroxy-6-methylheptan (X) a hydrochlorid SMeCys-2(3)-amino-l-cyklohexyl-[3(5),4(3)] -dihydroxy-6-methylheptanu{X).
Tento vynález se také týká sloučenin obecného vzor-
ce II rt'
/ C/C z
A H 5'
OK (II) ve kterém představují navzájem nezávisle nulu nebo číslo 1, znamená skupinu vzorce OH nebo atom dusíku, znamená atom kyslíku, skapinu vzorce CH2, NH ne- bo kch3, jsou navzájem nezávisle zvoleny z atomu vodíku a 1 '
- 40 -O alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku nebo D a E tvoří dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, cyklopropylový, cyklobutylový nebo cyglo-pentylový kruh, íP znamená fenylovpu, cyklohexylovou, 1-naftriovou, 2- -thien.ylovou, 3-thienylovou, benzylovou nebo p-me-thoxybenzylovou skupinu, 4 R znamena alkylthiomethylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové __ části, 4-imidazolylmethylo-vou skupinu, alkenylmethylovou skupinu s 1 a-S 5atomy uhlíku v alkenylové části, alkoxymethylovouskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové částinebo alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, R') znamená cyklohexylovou skupinu, r6 znamená COO-alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku - 1v alkylové části nebo skupinu vzorce CONR R , 12 kde R a R jsou navzájem nezávisle zvoleny z atomuvodíku a alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, s podmínkou, že když Y znamená atom dusíku a Z znamená skupi-nu vzorce NH nebo NHCH^, potom R^ znamená alkenylmethylovouskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkenylové části, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí. Tyto slouče-niny jsou vhodné jako mezip/rodukty k výrobě sloučenin obec-ného vzorce I, ale jsou také účinné jako reninové inhibitory.Avšak tyto sloučenin$Spouze asi z jedné třetiny tak účinné,jako sloučeniny obecného vzorce I. Tyto sloučeniny se mohoupoužívat ve farmaceutických prostředcích a při způsobech oset- - 41 -η řování hypertenze (včetně ošetřování dohromady s antihyper-tenzními přípravky, které jsou odlišné od sloučenin obecnéhovzorce II), jak je zde popsáno s podmínkou, že rozmezí dávko-vání se upraví s přihlédnutím k menšímu účinku. Takové far-maceutické prostředky a způsoby ošetřování jsou také zahrnutydo rozsahu tohoto vynálezu.
Zvláštními příklady sloučenin obecného vzorce II jsoudále jmenované sloučeniny: isopropylester 4-piperidon-l-karbonyl-Phe-L-allyl-glycin-norCSta, isopropylester 4-(4-piperidon)-2(R)-benzylsukěiňo-yl-SMeCys-norCSta a isopropylester l-cyklohexanon-4-karbonyl-Phe-SMeCys- -norCSta. Dále uvedená reakční schémata ilustrují výrobu slou-čenin obecného vzorce I. V reakčních schématech a v rozboru,který následuje, substituenty R1, R2, 4^, R^ , R°, E, D, Y, Z,m, n a Q mají význam vymezený pod obecným vzorcem I, pokudnení uvedeno jinak.
- 43 Ο R3Ο XC 7 <CH,> c Ο*"\θΡ r1r2nh ne-bo R^NH-HCl
^CH2>n y° (XlIIfl) R2/ N-<CHg)j
<CH2)n (III) \í/ 0 f II č <ch2\;c / s ? 2 'ν' \z/ /N-(CH2)1-k^z<CH2)n 'C^
II o
.OH (IV)
H Η I R5
H O H£N I c ! í R6r4 h h Šh (x) <CH2>. MCHg),- <CH2>n
I -44
NH (VII)
flfl-OP (ix; (III)(IV ) R1ReN-(CH2>1 (vii; R1R2N-(CH2)1· ¢/11) λ h / λ
N /
(III) (III)
(XV i)
~Ί -46-
(IV)
I
R1R2N-(CH2)J
OP (XX)
I
R^N-CCH
(XXI) (I) Q je /CH,)ň R2-N4·—<CH2). (CH2)n X“ - 47 -
Jak je znázorněno ve -schématu I, sloučenina obecného vzorce II, ve které 1, m, η, Y, Z, D, E, R^, r\ R^ a r R° mají význam vymezený u obecného vzorce I, se nechá reagovat s aminem obecného vzorce r1r2nh ve kterém Ί 9 z R a R mají výše uvedený význam, nebo jeho hydrochloridem, v přítomnosti vhodného redukčníhočinidla, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterémQ představuje skupinu obecného vzorce Y. r?
ÍCHJ z 2 n která je zde dále označovaná jako "skupina vzorce J", kde12 7- R , R , R , X , m a n mají výše uvedený význam.
Mezi vhodná redukční činidla náleží bor^hydridyalkalických kovů. a kyanoborhydridy. Výhodným redukčním či-nidlem je natriumkyanoborhydrid. K reakce se může také pou-žít natriumborhydrid a natrium-triacetoxyborhydrid.Redukčnímčinidlem může byt také vodík v kombinaci s katalyzátorem nabázi vhodného vzácněno ková, jako je platina nebo palladium. Výhodnými katalyzátoryjako je palladium'na u jsou katalyzátory na bázi palladia, lí a hydroxid tohoto kovu na uhlí. - 48 - "i Přitom se může použít tlak vodíku Od 6,8 do 6870 kPa, přičemž tlak v rozmezí od 6β,7 do 480,9 kPa je výhodný.Pokud se místo aminu použije jeho hydrochloridu, je výhodnépřidat 1 až 2 ekvivalenty oáze, například triethyiaminu nebooctanu sodného. Předeházející reakce se provádí v inertním rozpouš-tědle, s výhodou v polárním protickém rozpouštědle. Mezi vhod-ná rozpouštědla se zahrnuje acetonitril, dimethylformamid,dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan a voda. Výhodná roz-pouštědla jsou nízko molekulární alkoholy, jako je methanol,ethanol a isopropylalkohol. Reakční směs by se měla zpracovats pufrem na hodnotu pH zhruba mezi 2,5 a 7,5, s výhodou přib-ližně od 4,0 do 6,5. K tomu se s výhodou používá octanu sodné-ho a kyseliny octové. K úpravě původní hodnoty pH se můžepoužít hydroxid sodný nebo kyselina chlorovodíková. Teplotapři svrchu uvedené reakci je obvykle asi od -78 do 100 °C,s výhodou jde o teplotu místnosti (to znamená přibližně 20až 25 °C).
Redukční aminace sloučenin obecného vzorce II semůže také dosáhnout hydrogenací (viz například Emerson, Org. ·Reactions, 4, 134 /1948/). Obecné posouzení redukční aminaceuvádí R. P. Borch v Aldrichimica Acta, 8, 3-10 /1975/.
Jak je znázorněno ve schématu II, sloučeniny obec-ného vzorce I, ve kterém Q znamená skupinu vzorce J, se mohouvyrobit ve třech stupních, přičemž se vychází ze sloučeninyobecného vzorce XIIIA, která se redukčně aminuje aminem obec-ného vzorce ve kterém 1 2
R R KH R1 a R2 mají význam uvedený výše, 49 nebo jeho hydrochloriáem, v přítomnosti vhodného redukčníhočinidla, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III. Vhodná avýhodná redukční činidla, rozpouštědla a reakční podmínky jsoustejné, jako jsou popsány výše s ohledem na schéma I. Slou-čeniny obecných vzorců XIIIA a III mají své karboxylové sku-piny chráněné chránícími skupinami P. Vhodné chránící skupinyjsou ty skupiny, které se obvykle používají k ochraně karbo-xyskupiny při syntézách peptidů. Příklady takových skupinjsou benzylesterová a terč.-butylová skupina. Sloučeniny obec-ného vzorce III se zbaví chránících skupin za použití ob-vyklých metod, vedoucích k získání sloučeniny obecného vzorceIV. Například jde o tyto možnosti: a) Jestliže karboxyskupina sloučeniny obecného vzorceIV je chráněna formou benzylesteru, ten se může odstranithydrogenací za použití katalyzátoru na bázi vzácného kovu,jako palladia na uhlí, v přítomnosti vodíku. Hydrogenace seobvykle provádí za teploty zhruba od 0 do 100 °C, s výhodoupřibližně od 20 do 50 °C. b) Pokud chránící skupinou je terč.-butylová skupina,tato skupina se dá odstranit acidolýzou. Acidolýzu lze pro-vést kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu nebo čistou kyse-linou trifluoroctovou za teploty zhruba od -30 do 70 °C, vý-hodně za teploty přibližně od -5 do 35 °C. c) Když chránící skupinou je alkylester, chránící sku-pina se může odstranit hydrolýzou za bázických podmínek. la-ková hydrolýza se provádí působením vhodné báze, napříkladhydroxidu sodného, za teploty přibližně od -30 do 120 °G, svýhodou za teploty znruba od 0 do 80 °C. Rozpouštědla použitápři odstranění chránící skupiny by měly být inertní. Vhodná a výhodná rozpouštědla jsou stejná, jako jsou popsána proschéma I. Sloučenina obecného vzorce IV se potomuvede doreakce se sloučeninou obecného vzorce X za použití běžných fcrf- vedoucích k vytvoření peptidové vazby (například - 50 - Π postupu C, který je popsán dále), aby'se získala sloučeninaobecného vzorce I. Takové reakce vedoucí k vytvoření peptido-vé vazby se provádějí za teplóty zhruba od -30 do 80 °C, svýhodou přibližně od 0 do 25 °C. Příklady vodných reakěníchěinidel vedoucích k vytvoření peptidové vazby jsou dicyklo-hexylkarbodiimid a hydroxybenzotriazol (HBT), N-3-dimethylami-nopropyl-N'-etnylkarbodiimid a hydroxybenzotriazol, 2-etho-xy-l-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ), karbonyldi-imidazol (GDI) a hydroxybenzotriazol, jakož i diethylfosforyl-kyanid. Rozpouštědlem by mělo být inertní rozpouštědlo. Vhod-ná a výhodná rozpouštědla jsou popsána v souvislosti seschématem I. V sousivlosti s rozborem jiných podmínek, které sepoužívají k vytvoření peptidové vazby, se odkazuje na Houben--Weyl, sv. XV, část II, E. Wunsch vyd., nakl. George Thieme1974, Stuttgart.
Schéma IV ilustruje způsob výroby sloučenin obec-ného vzorce II. Jak je uvedeno ve schématu IV, sloučenina obec-ného vzorce XIIIA, ve kterém P znamená chránící skupinu amá význam uvedený výše. se zba_ví chránící skupiny způsobem,který je popsán svrchuj za vzrfiku oapoviaajici sloučeninyobecného vzorce XIII. Tato sloučenina se potom převede nasloučeninu obecného vzorce XVIII tím, že se vytvoří peptidovávazba pomocí derivátu aminokyseliny obecného vzorce XVII
ve kterém (XVII) 0
51 P má význam vymezený výše.
Tato reakce se může provést za použití obvyklých ·podmínek vedoucích k vytvoření peptidové vazby, jak jsounaznačeny svrchu (viz údaje uvedené výše v souvislosti s reak-cí IV + X -> I).
Sloučenina obecného vzorce XVIII takto vzniklá sepotom zbaví chránící skupiny způsobem, který je popsán výše.Vyrobí se tak sloučenina obecného vzorce XIX, která se potéuvede do reakce vedoucí k vytvoření peptidové vazby, se slou-čeninou obecného vzorce XVI, za vzniku požadovaného produktuobecného vzorce II. Tato reakce vedoucí k vytvoření peptidovévazby se může provést jak je popsáno výše, pro reakci mezisloučeninami obecného vzorce IV a sloučeninami obecného vzor-ce X, za vzniku peptidové vazby.
Podle jiného provedení mohou sloučeniny obecnéhovzorce II vzniknout reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII sesloučeninou obecného vzorce XIII, za vzniku peptidové vazby,při použití běžných podmínek, které jsou popsány výše.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Q znamenáskupinu vzorce J, lze také vyrobit , jak je ilustrována veschématu V. Jak je uvedeno ve schématu V, sloučenina obecné-ho vzorce IV se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzor-ce XVII, ve kterém P má význam uvedený výše a kterážto slou=cenina je v chráněné formě, za běžných pracovních podmínek pro vytvoření peptidové vazby, jak jsou popsánv svrchu. Pokud 4 , " * " , R znamena skupinu vzorce Oh^SChy potem P s výhodou zna- mená terč.-but.ylovou skupinu. Produktem této reakce je slou-čenina obecného vzorce XX, ve kterém P má výše uvedený výz-nam. Tato sloučenina se potom zbaví chránící skupiny , jak popsáno svrchu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXI. 4
Jestliže R znamena skupinu vzorce Cr^SCB^ a P představuje ben- zylovou skupinu, odstranění chránící skupiny se s výhodou ''h.i, £ ι, ' ď 'v r v . , > . í ; - 52 provádí na palladiové černi v kyselině mravenčí za teplotyzhruba od 10 do 50 °C.
Sloučenina obecného vzorce XXI takto vzniklá, sepotom podrobí reakci vedoucí ke vzniku peptidové vazby běžnýmzpůsobem popsaným svrchu, se sloučeninou obecného vzorce XVI,za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce I, Jako vý-hodné činidlo umožňující vznik peptidové vazby se používádiethylfosforylkyanid, pokud jak R , tak R znamenají methy-lovou skupinu, 1 představuje nulu, Y znamená atom dusíku, ma n představují číslo 1, Z znamená skupinu vzorce CH9, jak D,tak Ξ znamenají atom vodíku, RJ znamená fenylovou skupinu aR^ znamená skupinu vzorce CH^SCH^.
Jak je znázorněno ve schématu III, sloučenina obecného vzorce III se může vyrobit reakcí sloučeniny obecnéhovzorce VII se sloučeninou obecného vzorce IX, ve kterém AAznamená vhodný zbytek^C-aminokyseliny a P má význam uvedenývýše, v přítomnosti karbonyldiimidazolu nebo jiného ekviva-lentního fosgenu, vhodného pro výrobo, močovin. Reakce se ob-vykle provádí za teploty asi od -30 do 100 °C bližně od 0 do 30 °C, v inertním rozpouštědle s výhodou při-Vhodná a vý- hodná rozpouštědla jsou popsána v souvislosti se schématem I.
Podle jiného provedení, se sloučenina obecného vzor-ce III může vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce VII schráněným isokyanátem obecného vzorce VIII, ve kterém P zna-mená chránící skupinu. Reakce se všeobecně provádí za teplotypřibližně od -50 do 100 °C, s výhodou asi od -10 do 50 °C.Přitom rozpouštědlem by mělo být inertní rozpouštědlo. Vhodnáa výhodná rozpouštědla jsou popsána v souvislosti se schéma-tem I. Sloučenina obecného vzorce III se může zbavit chránícískupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, jak je po-psáno výše.
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém Z zna- - 53 - nená skupinu vzorce CH^, se mohou také vyrobit jak znázor-
něno ve schématu III, reakcí sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce XXII běžnými postupy umožňují- cími vznik reptidové vazby, jako například způsobem G oop- , , ' 12 * sáným dále. Pokud skupina vzorce R R R- ve sloučenině obec- 1 2 ného vzorce VII neznamená terciární aminoskupinu, R nebo Rmohou být nahrazeny vhodnou skupinou chránící aminoskupinu.Výhodné chránící skupiny jsou terč.-butox.ykarbonylová skupi-na (BOG) a 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina (BKOC). Ta-to reakce se obecně provádí za teploty zhruba od -30 do 100°C, s výhodou za teploty přibližně od -5 do 30 °C, v inert-ním rozpouštědle. Vhodná a výhodná rozpouštědla jsou popsánav souvislosti se schématem I.
Jak je ilustrováno schématem III, sloučeniny obec-ného vzorce III lze také vyrobit reakcí sloučeniny obecnéhovzorce VII se sloučeninou obecného vzorce XXII v přítomnosti karbonyldiimidazolu nebo jinéhg/ekvivalentního fosgenu, vhod- , , , 1 2něho k výrobě karbamatu. Jestliže skupina ' R R N- nezna- 12/ mená zbytek terciárního aminu, R a R mohou být nahrazenyvhodnou chránící skupinou pro aminoskupinu. Reakce zde pop-saná se obvykle provádí za teploty přibližně od -30 do 100°G, s výhodou za teplouy asi od -10 do 30 °C, v inertnímrozpouštědle. Vhodná a výhodná rozpouštědla jsou popsána vsouvislosti se schématem I.
Sloučeniny obecného vzorce I, které nejsou tvoře-ny kvarterní amoniovou solí, se mohou převést na. odpovídají-cí kvarterní amoniovou sůl reakcí takové sloučeniny obecné-ho vzorce I se sloučeninou obecného vzorce ve kterém / / ..... R ma význam uvedeny vy se a - 54 - X znamená atom bromu, atom chloru, atom jodu nebo skupinu vzorce OSO^CH^, OSO^CP^, OSO^-fenylovouskupinu nebo OSOg-p-methylfenylovou skupinu.
Reakce uvedená výše se obvykle provádí v inertnímrozpouštědle. Mezi vhodná rozpouštědla se zahrnuje ethylether,dichlormethan a acetonitril. Výhodným rozpouštědlem je ace-tonitril. Reakční teplota je obvykle asi od -30 do 100 °C,s výhodou přibližně od 20 do 25 °C. Reakce může vyhovovat provýrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém. X- neznamenáfarmaceuticky přijatelný anion. Takovýto anion se později mů-že nahradit farmaceuticky přijatelným aniontem tím, že sepříslušná sůl vystaví působení iontoměničnvé pryskyřice. Kro-mě toho se podobně může nahradit farmaceuticky přijatelný ani-on za jiný anion, který může být výhodný v důsledku stálostipevné látky nebo snášenlivosti v dávkové formě.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět způ-soby, které jsou důvěrně známé odborníkům v oboru. Základnípodskupinou výhodných chemických syntéz je acylace nechráněné<<-aminoskupiny na zbytku aminokyseliny, prováděná amino-kyselinou, která má aktivovanou (pro účely acylace) karboxy-skupinu a vhodnou chránící skupinu vázanou na svém vlastnímatomu dusíku v poloze oC , za vzniku peptidové vazby mezi dvě-ma zbytky aminokyselin a poté se uvedená chránící skupina od-straní. Tato pod jednotka syntézy spočívající ve vytvoření pep-tidové vazby a odstranění chránící skupiny se provádí opa-kovaně a vede ke stavbě polypeptidu, přičemž se vychází z kon-ce molekuly, který je zakončen atomem uhlíku, jak zde bylopopsáno. Aminokyseliny používané k syntéze sloučenin podletohoto vynálezu jsou komerčně dostupné sloučeniny (jako volnékyseliny, soli, estery a podobně) a to jak v ^.-amino chráněné,tak dC-aminonechráněné formě.
Adicní soli sloučenin obecného vzorce I s kyselina- t f ‘i Z1' < S Z ' !·<· ! Λ U'„ , - 55 - mi se mohou vyrábět rozpuštěním sloučenin obecného vzorce Iv inertním rozpouštědle, přidáním slabého přebytku vhodné ky-seliny, ponecháním soli, aby se vysrážela a oddělením solifiltrací. Teplota roztoku použitého k výrobě soli není roz-hodující. Obecně však teplota bude zhruba od -20 do 50 °0, svýhodou asi do 20 do 25 °C. Jestliže je sůl rozpustná, roz-pouštědlo se může odpařit a nahradit jiným rozpouštědlem, vekterém sůl rozpustná není. Výhodná rozpouštědla jsou ethyl-ether, isopropylether, hexan a toluen.
Sloučeniny obecného vzorce X se vyrábějí reakcí ve-doucí k vytvoření peptidové vazby, mezi sloučeninou obecnéhovzorce XVI
ve kterém 5 6 R a R mají vyznám uvedeny výše, a of -aminoU|í<Un«m s chráněným atomem dusíku, obsahujícíR^ boční řetězec. Skupiny chránící atom dusíku, které se mohoupoužít, jsou běžné chránící skupiny, jako je GBZ, BOC neboPMOG, na které vsak výčet není omezen. Pokud ^-aminokyselinous chráněným atomem dusíku je histidin, boční řetězec je chrá-něn dodatkovou chránící skupinou (například BOC). Jsouvhodné obvyklé podmínky pro vytvoření peptidové vazby, které jsou popsány výše, pro reakci IV + X -> I, obsaženou ve schématu II. vn > < ι - 56 -
Produkt obecného vzorce X s-chráněným atomem dusíkuzískaný reakcí vytvářející peptidovou vazbu, se potom převedena volný amin nebo na svou adiční sůl s kyselinou běžným způ-sobem. Například jestliže skupinou chránící dusík je t-BOC,tato skupina se může odstranit způsobem popsaným pod D neboreakcí-s kyselinou trifluoroctovou za teploty 0 °C, odpaře-ním a spoluodpařením s přebytkem chlorovodíku v dioxanu, zavzniku hydrochloridu. Jestliže chránící skupinou je CBZ, můžese odstranit hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázivzácného kovu, s výhodou palladia nebo platiny, v inertnímrozpouštědle, které je s výhodou polární, jako ve vodě, nízkomolekulárním alkoholu, kyselině octové nebo kyselině mraven-čí, za teploty přibližně od 0 do 80 °C, s výhodou za teplotyasi od 20 do 50 °C a tlaku vodíku, který přibližně činí 100až 500 kPa. Rada jiných chránících skupin a způsobů, jak tytoskupiny odstranit, je také odborníkům v oboru dobře známa amůže se rovněž použít.
Sloučeniny obecného vzorce XI, chráněné na atomudusíku, se vyrábějí reakcí vedoucí k vytvoření peptidové vaz-by, mezi volným aminem obecného vzorce X a /^-aminokyselinous chráněným dusíkem, která obsahuje žádaný boční řetězecCHgR"1. Volný amin obecného vzorce XI se p^tom vyrobí reakcívedoucí k odstranění chránící skupiny z dusíku. Používanéskupiny chránící atom dusíku, reakce vedoucí k vytvoření pep-tidové vazby a reakce k odstranění chránící skupiny se použí-vají jak je uvedeno v souvislosti s tvorbou sloučenin obec-ného vzorce X výše.
Sloučeniny obecného vzorce XIII, ve kterém Y zna-mená atom dusíku a Z představuje skupinu vzorce Mi, se vy-rábějí reakcí sloučeniny obecného vzorce --jí-
vě kterém n a m mají význam uvedený výše, s přiměřenou sloučeninou obecného vzorce IX způsobem, kterýje analogický reakci (VII + IX -> III) popsané výše ve sché- matu III nebo s chráněným isokyanátem obecného vzorce VIII,způsobem popsaným svrchu pro analogickou reakci (VE + VIII-> III) ve schématu III. Výsledná peptidová sloučenina obec-ného vzorce XIIIA, chráněná na atomu kyslíku, se zbaví chrá-nící skupiny,, jak je popsáno výše pro výrobu sloučenin obec-ného vzorce IV, a. dostane se volná kyselina obecného vzorceXIII.
Sloučeniny obecného vzorve XIIIA, ve kterém Y zna-mená atom dusíku a Z představuje skupinu vzorce CH^, se mohouvyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce
ve kterém mají význam uvedený \ýse, s vhodnou sloučeninou obecného vzorce XXII, způsobem popsaným výše pro obdobnou reakci (VII + XXII -> II) ve schématu III.
Sloučeniny obecného vzorce XIIIA, ve kterém Y zna-mená atom dusíku a Z představuje atom kyslíku., lze vyrobitreakcí sloučeniny obecného vzorce
ve kterém man mají význam uvedený výše, s vhodnou sloučeninou obecného vzorce XXIII, způsobem popsa-ným výše pro analogickou reakci (VII + XXIII -m) ve schématu III.
Sloučeniny obecného vzorce XIIIA, ve kterém Y zna-mená skupinu vzorce OH a Z představuje atom dusíku nebo atomkyslíku, se mohou vyrobit ze sloučeniny' vzorce 0=^
OH její reakcí s vhodnou sloučeninou obecného vzorce XXIII, vekterém Z znamená stom kyslíku, nebo obecného vzorce IX, vekterém Z znamená skapinu vzorce NH, obvyklým způsobem vedou-cím k vytvoření peptidové vazby (například způsobem 0, kterýje popsán dále). 59
Sloučeniny obecného vzorce -XIV se vyrábějí zeserinových derivátů s chráněnou aminoskupinou a karboxyskupi-nou, například z benzylesteru N-t-Boc-serinu nebo terc.-bu-tylesteru N-OBZ-serinu, postupným zpracováním se siinou bázía alkylačními Činidly, včetně sloučenin obecného vzorce ve kterém 15 R znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku ne- bo allylovou skupinu a X je zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom chlo ru, bromu nebo jodu nebo skupinu vzorce OSOgCH^,OSC^OF^, OSOg-fenylovou skupinu nebo OSO^-p-methyl-fenylovou skupinu.
Mezi vhodné silné báze se zahrnuje hydrid sodný a draselný.Jako inertní aprotická rozpouštědla, která jsou s výhodou di-polární, se používají dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid.Reakční teplota je obvykle asi -20 až SO °0, s výhodnou zhru-ba od 0 do 30 °C. Potom se odstraní skupina chránící karboxy-skupinu, jak je popsáno výše pro výrobu sloučenin obecnéhovzorce IV. Výsledná kyselina obecného vzorce XIV, chráněnána atomu dusíku, se může podle potřeby čistit, ve formě di-cyklohexylaminové soli, rekrystalizací.
Sloučeniny obecného vzorce XV se mohou vyrobit reakcí vedoucí k vytvoření peptidové vazby, mezi kyselinou obec-ného vzorce XIII a chráněným gC-aminoesterem obecného vzorceXVII, jak je již uvedeno výše za použití postupů a podmínekpro vytvoření peptidové vazby popsaných výše, v souvislostise schématem II. Peptidová sloučenina se potom redukčně ami-nu je, jak je popsáno výše (postup A nebo ekvivalentní způsob)a skupina chránící karboxyskupinu se odstraní, jak je popsáno 60 svrchu, pro výrobu sloučenin obecného vzorce IV, čímž sedostane sloučenina obecného vzorce XV. Podle jiného provedeníse sloučeniny obecného vzorce XV mohou vyrábět reakcí vedoucíke vzniku peptidové vázoy, mezi sloučeninou obecného vzorceIII a dC-aminokyselinou s chráněnou karboxyskupinou, kteráobsahuje boční řetězec R4 jako je popsaný svrchu, a potom seodstraní chránící skupina z produktu takové reakce obvyklýmzpůsobem, jako je popsán svrchu.
Sloučeniny obecného vzorce XVI, ve kterém Rb znamenáskupinu COO-alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, se mohou vyrobitsynteticky z odpovídajících methylesterů obecného vzorce
ve kterém 5 , , z R ma význam uvedeny vyse, tím, že se nechá reagovat vhodný ester s alkoholem s 1 až 8atomy uhlíku. Tato reakce obvykle proběhne přibližně za 10až 48 hodin za teploty zhruba od 50 do 100 °0. Ke katalýzetéto reakce se může přidat bezvodý chlorovodík.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Q má jinývýznam, než je skupina vzorce J, se mohou vyrobit způsobempopsaným výše (a ilustrovaným ve schématu II) pro výrobu slou-čenin obecného vzorce I, ve kterém Q znamená skupinu vzorce - 61 -3 J, s tím rozdílem, že výchozími látkami nejsou sloučeninyobecného vzorce IV, ale analogické sloučeniny, kde skupinavzorce J je nahrazena příslušnou skupinou Q. Tyto sloučeninyse zde dále budou označovat jsko sloučeniny obecného vzorceiv\ Sloučeniny obecného vzorce se mohou vyrábět libovol-nou z metod, které jsou popsány svrchu a ilustrovány ve sché-matu III pro převedení sloučenin obecného vzorce VII nasloučeniny obecného vzorce III a potom na sloučeniny obecnéhovzorce IV. Pokud některý z těchto způsobů se použije k zís-kání sloučeniny obecného vzorce IV*, výchozí sloučeniny obec-ného vzorce VII, uvedena ve schématu III, se nahradí slouče-ninou obecného vzorce QH. Tak sloučenina obecného vzorce OHse může nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIIInebo obecného vzorce IX nebo obecného vzorce XXII nebo obec-ného vzorce XXIII, čímž se získá sloučenina analogická slou-čenině obecného vzorce III s tím rozdílem, že skupina vzorceJ je nahrazena příslušnou skupinou Q. Taková sloučenina se mů-že postupně převést na odpovídající sloučeniny obecného vzor-ce IV* a obecného vzorce I. Tento způsob je ilustrovánv příkladě 34A pro Q značící skupinu vzorce
Pokud není uvedeno jinak, tlak při svrchu uvedenýchreakcích není rozhodující. Obvykle se reakce provádějí zatlaku přibližně 50 až 200 kPa, s výhodou za tlaku místnosti(to znamená za tlaku přibližně ICO kPa). Λ' - 52 -Ο
Využitelnost
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceutickypřijatelné soli (zde dále označované jako účinné sloučeninypodle tohoto vynálezu) mají antihypertenzní účinek in vivo nasavce včetně člověka. Přinejmenším podstatná část tohotoúčinku je výsledkem schopnosti těchto sloučenin inhibovat stěpění angiotensinogenu revinem. Třebaže autoři tohoto vynalezusi nepřejí být omezováni teorií, je pravděpodobné, že mecha-nizmus reninového inhibičního účinku účinných sloučenin podletohoto vynálezu spočívá v selektivním vázání těchto sloučenin(v porovnání s angiotensinogenem) na renin. Účinné sloučeninypodle tohoto vynálezu projevují účinek inhibující enzym, kte-rý je selektivní pro renin. Sloučeniny jsou rozpustné ve vod-ném prostředí, takže jsou vhodné pro perorální podávání.Účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také vhodné pro-ti selhání srdce způsobenému překrvením a pro ošetřováníglaukomu.
Aktivita účinných sloučenin podle tohoto vynále-zujako inhibitorů angiotensinogenového štěpícího účinku reninuse může předvést při studiu schopnosti inhibovat angiotensi-nogenový štěpící účinek reninu in vitro. Účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou podávat při ošetřování glaukomu přímo, lokálním podáním roztokuna povrch rohovky. Účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohoupodávat jako antihypertenzní prostředky nebo prostředky proošetřování selhání srdce způsobeného překrvením buď perorálnínebo parenterální cestou podání. Perorální podání je výhodné,vzhledem k potřebám a pohodlí pacienta. Z obecného hlediskase tyto sloučeniny obvykle podávají perorálně v dávkách, kte-ré jsou v rozmezí zhruba od 0,1 do 20 mg na kilogram tělesnéhmotnosti za den, s výhodou přibližně od 0,1 do 15 mg na - 63 - kilogram tělesné hmotnosti za den. Parenterálně se tyto slou-čeniny obvykle podávají v rozmezí zhruba od 0,1 do 5 mg nakilogram tělesné hmotnosti za den, s výhodou přibližně od 0,0do 1 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den. Změny se budounezbytně vyskytovat v závislosti na stavu ošetřovaného pacienta a jednotlivé sloučenině, která se podává. Obvykle se začí-ná s malou denní dávkou a tu lékař zvyšuje pouze v případě,kdy je to zapotřebí. Je nutné poznamenat, že tyto sloučeninyse mohou podávat v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými no-siči libovolnou ^předw .nvsfenou cestou a toto podávání semůže provádět jak v jedné, tak několika dávkách. Účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohouperorálně podávat v široce se měnících různých dávkových for-mách a to znamená, že se mohou zpracovávat s různými farma-ceuticky přijatelnými inertními nosiči na formu tablet, kaps-lí, pokroutek, trochet, tvrdých bonbónů, prásků, postřiků,vodných suspenzí, elixírů, sirupů a podobně. Nosiče zalirnujípevná ředidla a plniva, sterilní vodné prostředí a různá ne-toxická organická rozpouštědla a podobně. Kromě toho se per-orální farmaceutické prostředky mohou účelně sladit a/neboochucovat pomocí různých prostředků, jejichž typ se běžně po-užívá k takovýmto účelům. Uvedeno všeobecně, účinné slouče-niny podle tohoto vynálezu jsou přítomny v takových perorál-ních dávkových formách v úrovní koncentrace, která činí zhru-ba od 0,5 do 90 hmotnostních z celkového prostředku, v množství, které postačuje k získání požadované jednotkové dávky.
Pro účely perorálního podání, tablety obsahujíGrůznépomocné látky, jako je citrát sodný, uhličitan vápenatý a.fosforečnan vápenatý, se mohou používat společně s různýmilátkami napomáhajícími rozpadu, jako škroby (výhodně s bram-borovým nebo tapoikovým škrobem). kyselinou alginovou aurčitými komplexními křemičitany, dohromady s pojivý, jakoje polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a arabská guma. b4 -
Kromě toho se můee použít také kluzných látek, jako je stea-rát horečnatý, laurylsulfát sodný a mastek, stejně jako směsípodobného typuj jako plniv© pro měkké kapsle a tvrdé plněnéželatinové kapsle se může použít laktóza nebo mléčný cukr,jakož i vysoko molekulární polyethylenglykolyj. . Jestliže jsou pro perorální podání požadovány vodné suspenze a/neboelixíry^ákladní účinná složka v nich může být kombinována srůznými sladidly nebo ochucovadly, barevnými látkami nebobarvivý, tak, jak je zapotřebí, emulgátory a/nebo rozpouš-tědly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin nebojejich kombinacemi. K dosažení kombinační terapie se do prostředkůpopsaných svrchu může přidávat jedna nebo větší počet jinýchúčinných sloučenin. Mezi takové sloučeniny se zahrnují anti-hypertenzní prostředky, jako jsou diuretika, látky s blokují-cím účinkem na adrenergní j(V-re cep tory, látky působící nacentrální nervový systém, látky s blokujícím účinkem na ad-renergní neurony, vasodilátátory a enzymová inhibitory konverze angiotensinu I. Výhodnýmýántihypertenznímiprostředky pro společné podávání se sloučeninami podle toho-to vynálezu jsou diuretika. Příklady provedení vynálezu Dále uvedené příklady ilustrují, avšak žádným způ-sobem neomezují tento vynález. Všechny teploty tání jsou ne-korigované. V příkladech se používá zkratek "boc", označu-jících trec.-butoxykarbonylovou skupinu a "diboc", označují-cích di-terc.-butoxykarbonylovou skupinu. Použití jednohonebo všech velkých písmen v těchto zkratkách nemění jejichvýznam. Tato poznámka se vztahuje také k vlastnímu popisu apřipojeným nárokům. - 65 - Η* Příklady
Obecné metody
Teploty tání se stanovují na zařízení Buchi a jsounekorigovány. Spektra FAB-MS se určují na spektrometruVG7O-25O5 za použití kapalné základní látky, která sestává zesměsi dithiothreitolu a dithioerythritolu v poměru 3:1· NMR spektra se zaznamenávají na Varian XL-jOO (ochrannáznámka) nebo na spektrometru Bruker AM-3OC (ochranná známka)za teploty zhruba 25 °C. Chemické posuny se vyjadřují v dí-lech na milion dílů (ppm) od trimethylsilanu. Chromatografiena tenké vrstvě (TLC) se provádí na silikagelových desk/ách S. Merck Kiesefeel 60 F ^54 (ochranná známka), které gigou vi-zualizovány (po eluování uvedeným rozpouštědlem nebo rozpouš-tědly) tím, že se vystaví působení 15ý ethanolické kyselinyfosfomolybdenové a zahřejí na horké desce. Vysoko-tlaká kapa-linová chromatografie (HPLC) se provádí při průtoku 1,5 mlza minutu s detekcí při vlnové délce 214 run na sloupci o roz-měru 250.x 4,6 mm, naplněném DuPont Zorbax 0-8 (ochrannáznámka), eluovaném isokratieky systémem dvě čerpadla - mixer,dodávajícím udávanou směs z acetonitrilu a vodného roztoku0,1 lví dihydrogenfosforečnanu draselného o hodnotě pH 2,1(.kyselina fosforečná). Vzorky určené k analýze jsou rozpuště-ny v pufru injekčně zaváděném k vysokotlaké kapalinové chro-matograf ii, který sestává z rovných dílů acetonitrilu a 0,1-molárního fosfátového pufru o hodnotě pH 7,0. Boby setrvánípři vysokotlaké kapalinové chromatografii se uvádějí za pomě-rem mezi acetonitrilem a vodným pufrem v závorkách. Výrazy"odpařeno za sníženého tlaku" a "společně odpařeno" se týkají odstraňování rozpouštědla,ní vývěvy nebo na rotační nižší než 40 0 které se provádí za podtlaku vod- odparce na vodní lázni za teploty 66 - ' WWW'W-JJ' J" V"
Postup A
Redukční aminace tripeptidketonů 1 molární ekvivalent tripeptidketonu se rozpustív absolutním methanolu, použitém v množství 25 až 30 ml na gramketonu, a výsledný roztok se míchá na ledové lázni pod dusí-kovou atmosférou. K roztoku se v dále uvedeném pořadí postup-ně přidá 5 molárních ekvivalentů hydrochloridu aminu,10 molár-ní ch ekvivalentů octanu sodného (nebo při jiném provedení 5molárních ekvivalentů volného aminu a 5 molárních ekvivalen-tů octanu sodného) a 1,2 molárního ekvivalentu kyanborhydri-du a směs se poté míchá 16 až 48 hodin (ledová lázeň se necházahřát, takže reakční směs se obvykle udržuje po dobu 4 až 6hodin za teploty 0 až 20 °C a po zbývající dobu za teploty20 až 25 °C). Reakce se může provádět v přítomnosti nebo ne-přítomnosti molekulového síta 3.10-^θ m. Směs se poté odpaříza sníženého tlaku a odparek se rozpustí v dichlormethanu ne-bo ethylacetátu, obvykle použitém v množství 130 ml na gramketonu. Tento roztok se dvakrát promyje 1-normálnám roztokemhydroxidu sodného (20 ml/g ketonu) a roztokem chloridu sodné-ho, vysuší se síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Od-parek se chromatografuje na silikagelu nasplaěfiái ve směsiethanolu s dichlormethanem a graduentově chromatografuje(v obvyklém případě se 1,2 g surového odparku chromatografujena 15 g silikagelu naplněného v 5$ (objemově) směsi etha- nolu a dichlormethanu, při eluování 500-ml podíly 5$, 10$, 20$ a.30$ (objemově) směsi ethanolu s dichlormethanem). Frak-ce obsahující čistý produkt se identifikují pomocí chromato-grafie na tenké vrstvě nebo vysokotlaké kapalinové chromatog-rafie z odpařených alikvotů rekonstituovaných v pufru proinjikování při vysokotlaké kapalinové chromatografii, spojíse, odpaří a vysuší za sníženého tlaku. Získá se tak požado-vaný produkt ve formě volné báze. - 67 -
Postup Β
Způsob výroby hydro chloridu tripeptidaminu
Volná báze se rozpustí v bezvodém 4-molárnímchlorovodíku v dioxanu (obvykle 5 až 10 ml na gram volná báze)za teploty 25 °0 a získaný roztok se odpaří, aby se dostalpevný odparek. Tento odparek se jemně rozetře pod etherem,hexanem nebo směsí chloroformu s hexanem, jak je vhodné (vol-ba rozpouštědla se provádí na základe experimentu a zvolí serozpouštědlo, které poskytuje volně tekoucí, filtrovatelnýprášek). Výsledná pevná látka se filtruje, promyje malýmmnožstvím rozpouštědla a vysuší za sníženého tlaku při tep-lotě 56 °C.
Postup C
Vytvoření peptidové vazby za použití DSC 0,-2-molární as 0,5-molární roztok primárního aminu(1,0 ekvivalent) v dichlormethanu (nebo hydrochlorid primární-ho aminu a 1,0 až 1,3 ekvivalentu triethylaminu, jestliže složkou karboxylové kyseliny není dicyklohexylamoniová sůl, v kte-rémžto případě se triethylamin vynechá, nebo jestliže složkakarboxylové kyseliny obsahuje hydrochlorid terciární amino-skupiny, v kterémžto případě se přidá dodatečný ekvivalentmethylaminu), se za teploty 0 °C uvede postupně do styku s1,0 až 1,1 ekvivalenty karboxylové kyseliny určené k vytvoře-ní peptidové vazby, 1,5 až 1,8 ekvivalenty hydrátu hydroxy-benzotriasolu a 1,0 až 1,1 ekvivalenty (v množství odpovída-jícím- přesně množství karboxylové kyseliny) hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-j-ethylkarbodiimidu (PEC) a směsse míchá přes noc na ledové lázni (ledová lázeň se necháohřát, takže reakční směs se obvykle udržuje po dobu 4 až 6hodin za teploty 0 až 20 °G a po zbývající období za teploty20 až 25 °C). Směs se zředí ethylacetátem, dvakrát promyje 68 - 1-normální kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát promyje 1-nor-málním roztokem hydroxidu sodného a jednou promyje roztokemchloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Dos-tane se produkt, který se čistí chromátografií na silikagelunebo triturací s vhodným rozpouštědlem, jak je uvedeno.
Postup D
OdStepení t-Boc z chráněného aminu působením kyseliny chlorovo-díkové
Studený roztok 4-normální kyseliny chlorovodíkovév dioxanu, o teplotě 0 až 10 °C, se přidá pomocí injekčnístříkačky k pevnému t-Boc-aminu (obvykle zhruba 10 ml nagram aminu) a výsledný roztok se míchá za teploty 25 °C podobu 0,5 až 2 hodin (doba se stanoví na základě kompletníkonverze výchozího materiálu na polárnější sloučeninu, podlechromátografie na tentké vrstvě). Výsledný roztok nebo sus-.penze se odpaří a odparek se několikrát společně odpaří s při-daným etherem a vysuší za sníženého tlaku. Jestliže je upřes-něno, pevný hydrochlorid se dále promyje nebo triturujerozpouštědlem. „
Zkouška inhibice reninu
Lidská plasma (nebo plasma jiného druhu) obsahujejak Αθ, tak renin a když se inkubuje za teploty 37 °C ve*vodě, vzniká A^. Jestliže se všechny proteolytické enzymy, kte-ré metabolizují A^, zablokují (za použití inhibitorů ACB apodobě), potom množství A^ změřené při RIA je ukazatelem míry vzniku nebo aktivity enzymu. Plasma inkubovaná vpřítomnosti reninových inhibitorů se projevuje menším vznikemA^, než plasma inkubované bez reninových inhibitorů. Kon-centrace reninového inhibitoru, která způsobí poloviční "ne-inhibitorovou" mírů vzniku je ΙΟ^θ pro inhibitor danéhodruhu reninu. Používá se zkušební systém Clinical kssays' - 69 - GAMMACOAT-125 (ochranná známka) (Traver.ol-Genetech DiagncsticsGo.), kompetitivně vázající renin z plasmy při rádioimunolo-gické zkoušce aktivity (katalogové číslo CA-533>553)· Soztoksloučeniny se připraví jako 6,2.10-^ molární zásobníkový roz-tok ve 100/i methanolu. Každý naředěný methanolový roztok sedále ředí vodou v poměru 1:9. Ze směsi s plasmou se ._ Oddělí 40 alikvot každé naředěné sloučeniny. V době zkoušky se připraví pufrovaná plasma v dos-tatečném množství tím, že se smíchá 208 ^l1 každého alikvotuz 40 1 sloučeniny a čtyř .40 alikvotu 10^ methanolu ve vodě (inkubáty "bez sloučeniny"). Počítáno na inkubát, v puf-rované plasmě jsou obsaženy tyto látky: 160 plasmové kyseliny ethylendiamintetraoctové, 40 fosfátového pufru a inhibitory proteolytických enzymů (4 2^1 8-hydroxychinolinu, 4 fenylmethylsulfonylfluori-du) . Všechny stupně vyžadující plasmu se provádějí na ledoválázni. Inkubační směs obsahuje 40 y^l roztoku sloučeniny a208 yul pufrované plasmy. Po přidání pufrované plasmy sevšechny zkumavky, s výjimkou dvou inkuba^tů "bez sloučeniny",umístí na vodní lázeň o teplotě 37 °C na dobu 1 až 4 hodin apoté vrátí zpět na ledovou lázeň. Doba inkubace se mění podledruhu použité plasmy. Inkubájlty neinkubované za teploty 37°C zůstanou na ledové ΙέζίΓ neporušenou inkubaci.
Za použití svrchu popsané soupravy pro stanoveníaktivity reninu z plasmy se inkubuje dvakrát 100 litrů z kaž-dého inkubátu po dobu 18 až 20 hodin za teploty 4 °C a v kaž-dém inkubátu se stanoví koncentrace A^. Míra vzniká A-^ proinkubáty "bez sloučeniny" a inkubáty obsahující sloučeniny sevypočítá odečtením koncentrace A^ pro inkubáty z ledové lázněod všech inkubátů za teploty 37 0 a dělením inkubační dobou v případe teploty 37 °G. Míra vzniku A-^ pro inkubáty obsahující slouče-niny se porovná s mírou pro inkubáty "bez sloučeniny", ke sta-novení procentuální inhibice. Procentuální inhibice se vynese
- 70 -O do grafu proti koncentraci sloučenin;/ a koncentrace způ-sobující 507° inhibici se pokládá za ΙΟ^θ. Příklad 1
Isopropylester 4-dimethylaminopiperidin-l-karbonyl-Phe--SMeCys-norCSta 1,5 g isopropylesteru 4-oxopiperidin-l-4<arbonyl- -Phe-SMeCys-norCSta (viz US patent č. 4 812 342) se redukč-ně aminuje hydrochloridem dimethylaminu po dobu 20 hodin, zapoužití postupu A. Získá se 1,13 g sloučeniny pojmenovanév nadpise, kterou tvoří bezbarvá pěna, Výtěžek činí 72 %teorie. NMR spektrum (300 MHz, 1,25 a 1,27 (d, 3H ea, J - 6,3 Hz),
6H), 2,35 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,92 (dd, 1H, J = 9,3 a14,0 Hz), 3,07 (dá, 1H, J = 5,3 a 13,δ Hz), 3,2δ (dd, 1H, J - 5,0 a1H), 4,47Hz), 6,87 14,1 Hzý, 3,79 (m, 2H), 4,10 (d, 1H), 4,39 (m,(m, 1H), 4,78 (d, 1H), 5,06 (septet, 1H, J = 6,3(d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,2 - 7,35 (m, 5H) PAB-M3 m/e (relativní intenzita): 662 (100, MH+),302 (55), 274 (50), 155 (50), 129 (95). HPLG (60/40): 2,83 minuty (99 /).
Podle postupu B se 1,03 g volné báze převede nasvůj hydrochlorid·. Výtěžek činí 1,07 g (100 / teorie), popromytí etherem. Příklad 2
Isopropylester 4-diethylaminopiperidin-l-karbonyl-Phe- 71 - -SlfieCys-norCSta 1,5 g isopropylesteru 4-oxopiperidin-l-karbonyl--Phe-SMeCys-norSSta se redukčně aminuje hydrochloridem di-ethylaminu po dobu 48 hodin podle postupu A. Ve formě bezbar-vé pěny se dostane 0,465 g sloučeniny pojmenované v nadpise.Výtěžek činí 28 teorie. NMR spektrum (300 MHz, CDCl^, parciální) cf: 1,25 a 1,27 (d, 3H ea, J = 6,2 Hz), 1,38 (t, oK, J = 7,2 Hz), 2,10 (s, 3K), 2,76 (m, asi 4H), 3,01 (m, asi 5H), 3,04 (dd, 1H, J* = 5,3 a 14,0 Hz), 4,01 (m, 1H) , 4,08 (široký signál,' III), 4,40 (m, 3H) , 5,04 (septet, 1H, J - 6,2 Hz), 5,28 (širo- ký signál, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,09 (d, III), 7,09(d, 1H), 7,2 - 7,35 (m, asi 6H)^. PAB/M3 m/e (relativní intenzita): 690 (100, MH+),302 (33), 155 (50), 119 (100).
Postupem B se 0,46 g volná báze převede na 0,46 ghydro chloridu této sloučeniny. Výtěžek činí 95 ?í, po promytíhexanem. HPLC (60/40) : 3,55 minuty (98 ýt). Příklad 3
Isopropylester 4-methylaminopiperidin-l-karbonyl-Phe-SMeCys--norCSta 1,5 g isopropylesteru 4-oxopiperidin-l-karbonyl--Phe-SMeC.ys-norCSta. se redukčně aminu je hydrochloridem me-thylaminu podle postupu A. Získá se 1,30 g sloučeniny pojme-nované v nadpise, kterou tvoří bezbarvá pěna. Výtěžek či-ní 85 ý teorie. - 72 - “H NMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) cf: 1,25 a 1,26 (d, 3H ea, J = 6,2 Hz), 2,08 (s,3H), .2,40 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,74 (dd, 1H, J = 5,8 a 13,8 Hz), 2,83 (m, 1H), 2,93 (dd, 1H, J = 9,2 a 14,1 Hz), 3,06(dd, 1H, J = 8,6 a 13,8 Hz), 3,27 (dd, 1K, J = 5,1 a 14,1 Hz), 3,70 (m, 1 - 2H), 4,10 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,3 - 4,5 (m, 2 - 3H), 4,82 .(d, 3,9 Hz), 5,06 (septet, 1H, J = 6,3 Hz), 6,90(d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,2 - 7,35 (m,asi 6H) ppm. PAB/MS m/e (relativní intenzita): 648 /90 MH+), 288(50), 115 (100).
Podle postupu B se 1,03 g volné báze převede na svůjhydrochlorid. Po promytí hexanem se dostane 1,37 g látky, coodpovídá 100 % teorie. HPLO (60/40): 2,77 minuty (96 /). Příklad 4
Isopropylester 4-(1-morf olino)piperidin-l-karbonyl-Phe--SMeCvs-norCSta 1,0 g isoprop.ylesteru 4-oxopiperidin-l-karbonyl--Phe-SMeCys-r—norCSta se redukčně aminuje hydro chloridem mor-folinu podle postupu A. Ve formě bezbarvé pěny se dostane0,38 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 35 /teorie. MMR (3OO MHz, deuterovaný chloroform, parciální)cf: 1,25 a 1,26 (d, 3H ea, J = 6,3 Hz), 2,08 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,47 (m, 4K), 2,73 (m, 4H), 2,93 (d$, 1H, J = 9,2a 14,2 Hz), 3,06 (dd, 1H, J = 5,1 a 13,8 Hz), 3,27 (dd, 1H, J = 5,0 a 14,1 Hz), 3,67 (m, 4H), 3,77 (m, 2h), 3,95 (m, 1H),
, J = 3,9 Hz), J = 8,1 Hz), 6H) ppm. - 73 - (m, 1H), 4,77 (d, 1H3 Hz), 6,85 fd, 1H, 7,2 - 7,35 (m, asi
Postupem B se převede 0,37 g volné báze na svůj hy-dro chlorid, který se vysráží z chloroformu ve směsi s několi-kanásobným objemem hexanu. Výtěžek činí 0,32 g, co odpovídá80 teorie. FAB/MS m/e (relativní intenzita): 704 (100, TíH+) ,344 (62), 316 (45), 197 (35), 171 (55), 126 (52). HPLC (60/40): 2,47 minut (92 /). Příklad 5
Isopropylester 4-aipinopiperidin-l-karbonvl-Phe-SMeCys--norCSta 1,5 g isopropylesteru 4-oxopiperidin-l-karbon.yl--Phe-SMeCys-norCSta se redukčně aminuje chloridem amonnýmpodle postupu A. Získá se 0,58 g sloučeniny pojmenované vnadpise, ve formě bezbarvé látky. Výtěžek činí 38 % teorie. 1H NMR (300 MHz, deúterovaný chloroform, parciální)$ : 1,25 a 1,26 (d, 3H ea, J = 6,2 Hz), 2,09 (s, 3H), 2,74 (dd, 1H, J = 5,9 a 13,9 Hz), 2,80 (m, 2- 3'H) , 2,93 (dd, 1H, J = 9,2 a 14,1 Hz), 3,07 (dd, 1H, J = 5,1 a 13,9 Hz), 3,27(dd, 1H, J = 5,0 a 14,1 Hz), 3,74 (m, 1H), 4,09 (d, 1H, J = = 2,3 Hz), 4,3 - 4,55 (m, 3H) , 4,85 (široký signál, lří), 5,06 (septet, 1H, J = 6,3 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,12 (α, 1H, J = 9,5 Hz), 7,2 - 7,4 (m, asi 6H) ppm. FAB/-MS m/e (relativní intenzita): 634 (60, ME+),274 (97), 246 (38), 127 (100).
- 74 -
O EELC (60/40): 2,25 minut (98 /).
Postupem B se převede 0,58 g volné báze na svůj hy-drochlorid, který se vysráží ze směsi chloroformu s 5 dílyhexanu. Získá se 0,57 g sloučeniny. Výtěžek je 93 / teorie. Příklad 6
Isopropylester 4-dimethylaminopiperidin-l-karbonyl-Phe-0MeSer--norCSta A. Picyklohexylamoniová sůl terč.-butoxykarbonyl- -OMeSer 15 g (0,0731 mol) Boc^L-serinu se míchá ve 200 mlabsolutního dimethylformamidu za teploty 0 až 5 ,°C s 8,75 g (0,219 mol) 60-% disperze natriumhydridu v oleji, který jepřidáván po částech v průběhu 20 minut. Výsledná směs semíchá za teploty 0 až 5 °C po dobu 1,5 hodiny. K reakční smě-si .se přidá 5,0 ml (0,0803 mol) methyljodidu. během 5 minut asměs se míchá po dobu 1,5 hodiny za teploty 25 °C. Potom sesměs nalije do míchané směsi 600 ml ethylacetátu a 200 ml 1-normálního hydroxidu sodného, vrstvy se oddělí a vodná vrst-va se promyje opět 400 ml ethylacetátu. Vzniklá vodná vrstvase okyselí a opakovaně extrahuje ethylacetátem. Získané ex-trakty se spojí, promyjí vodou, vysuší a chromát ograf.u jí nasloupci silikagelu 9 x 17 cm, naplněném ve směsi 10/ metha-nolu v dichlormethanu. Získá se 13,6 g jantarově žlutého ole-je, po vysušení za sníženého tlaku při teplotě 60 °C.
Tento olej se rozpustí ve 125 ml etheru a zpracuje s 12,4ml (1,0 ekvivalentem) dicyklohexylaminu. Po ochlazení nebopo přidání určitého objemu hexanu nedojde k vysrážení žád-né pevné látky. Roztok se odpaří na žluto hnědý olej, kterýse g-bzpustí v hexanu a ochladí na ledové lázni. Odfiltrovanápevná látka se promyje studeným hexanem a opět ochladí naledové lázni. Odfiltruje se pevná látka, která se promyje stu- - 75 - děným hexanem a vysuší. Získá se 17,2 g látky, co odpovídá 69 /ó teorie. Hekrystalizací ze 100 ml hexanu se dostane 13,9 g sloučeniny pojmenované v nadpise, jako bělavé krystalické pevné látky. Výtěžek činí 56 % teorie. B. Isopropylester Boc-OMeSer-norCSta 4,00 g dicyklohexylamoniové soli Boc-OKeSer se uve-de do reakce vedoucí ke vzniku peptidové vazby s isopropyl--[2R-hydroxy-2S-amino-4-cyklohexylbutahoátem] (isopropylesternórCSta, 2,43 g, US patent č. 4 814 342), podle způsobu pop-saného jako postup C a surový produkt se čistí chromátografic-ky na sloupci silikagelu naplněném pod směsí ethylacetátu ahexanů v objemovém poměru 30:70 a stejnou směsí se také eluu-je. Získá se 3,71 g sloučeniny uvedené v nac.ňise. Výtěžek či-ní 84 teorie. Látka tvoří bezbarvou pěnu. TLC 0,38 (silikagel, hexan a ethylacetát v po-měru 1:1).
Sl NMR (3OO ťiHz, deuterovaný chloroform, parciální)/ : 1,26 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 1,44 (s, 9H), 3,17 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 3,35 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,70 (dd, 1H, J = = 3,7 a 9 Hz), 4,04 (dd, 1H, J = 1,7 a 4,9 Hz), 4,10 (m, 1H),4,4S (m, 1H), 5,02 (septet, 1H, J = 6,3 Hz), 5,36 (širokýsignál, 1H), 6,46 (d, 1H, J = 10 Hz) ppm. 0. Hydrochlorid isopropylesteru OMeSer-norCSta 3,7 g isopropylesteru Boc-OMeSer-norCSta se zbavíchránicí skupiny postupem D. Získá se 3,50 g sloučeniny pojme-nované v nap^íise, kterou tvoří bezbarvá pevná látka. TLG Ηχ,: 0,13 (silikagel, směs chloroformu, ethanolua kyseliny octové v poměru 18:2:1). 1H N7R (300 iffiz, BMSO-dg, parciální) : 1,17 a
- 76 -O 1,19 (d, 3H ea, J = 6,5 a 7 Hz), 1,38 (t, 2H), 3,47 (dd, 1H, J = 7 a 10,5 Hz), 3,57 (s, 3K), 3,62 (dd, 1H, J = 3,5 a 10,5Hz), 4,01 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,84 (septet, 1H, J = 6,3Hz), 5,60 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,20 (široký signál, 1H), 8,27(d, 1H, J = 9,3 Hz) ppm. D. Isoprop.ylester 4-piperidon-l-karbonyl-Phe-0MeSer- -norCSta 3,17 g hydrochloridu isopropylesteru OMgSer-norCStaa 2,42 g 4-piperidon-l-karbonyl-Phe (UP patent· č. 4 814 342) se nechá reagovat pro vznik peptidové vazby podlepostupu 0. Surový produkt se čistí chromatografií na 95 gsilikagelu, který byl naplněn pod eth.ylacetátem a ethylacetá-tem je také eluován. Získá se světle žlutá pěna, která setrituruje se směsí chloroformu a hexanu. Dostane se 3,45 gsloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bezbarvá pevnálátka. Výtěžek činí 67 '$> teorie» TLC : 0,17 (silikagel, ethylacetát). HPLC (60/40): 3,54 minuty (100 /0). NMR (3OO MHz, deuterovaný chloroform, parciální) $ : 0,9 (m, 2H), 1,26 (d, 6H, J = 6,2 Hz), 2,36 (m, 4H), 2,98 (dd, 1H, J = 8,7 a 14,1 Hz), 3,26 (dd, 1H, J = 5,5 a 14,1 Hz), 3,32 (s, 3H), 3,37 (dd, 1H, J = 5,8 a 9 Hz), 3,567(m, asi 4H), 3,79 (dd, 1H, J = 3,3 a 8,9 Hz), 4,07 (dd, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,99 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 5,05(septet, 1H, J = 6,2 Hz), 6,73 (m, 2H), 7,2 - 7,35 (m, asi6H) ppm. FAB—MS m/e (relativní intenzita): 617 (30, MH+),345 (62), 287 (30), 273 (51), 245 (100), 244 (33), 202 (32).
Isopropylester 4-dimethylaminopiperidin-l-karbonyl- - 77 - -Phe-OMeSer-norCSta 0,5 g isopropylesteru 4-piperidon-l-karbonyl-Phe--OMeSer-norCSta se redukčně aminuje hydrochloridem dimethyl-aminu podle postupu A. Dostane se 0,365 g sloučeniny uvedenév nadpise, kterou tvoří bezbarvá pevná látka. Výtěžek činí70 % teorie. NHR (300 Mfc Iz, 1, 25 a 1,27 (d, 3H ea (dd, 1H , J = 9,1 a 14,1 Hz 3,32 (s , 3H), 3, 37 (dd, 1H J = 3,4 a 9,2 Hz ), 3,87 (m 5,02 (d , 1H), 5, 04 (sept et 6,90 (d , 1H, J = 9,8 Hz) 1 1H), 4,08 (m, 1H), 4,4 (m, 3H),
Postupem B se 0,36 g volnéhydrochlorid. Po promytí hexanem seny, co odpovídá 76 $ teorie. báze převede na svůjdostane 0,292 g sloučeni- FAB-I4S m/e (relativní intenzita): 646 (100,MH+),302 (48), 274 (35), 155 (38), 129 (92). HPLC (60/40): 1,97 (větší než 95 /). Příklad 7
Isopropylester 4-dimethylaminopiperidin-l-karbonyl-Phe--nVal-norCSta A. Isopropylester 3oc-nVal-nor0Sta 4,45 g Boc-norvalinu a 5,00 g isopropyi5-2R-hydroxy-~3S-amino-4-cyklohexylbutanoátu (isopropylesteru norCSta, USpatent č. 4 814 342) se nechá reagovat za vzniku pepridové - 78 - vazby podle postupu C. Produkt se čistí chromátGgrafií na200 g silikagelu, který byl naplněn pod směsí ethylacetátua hexanů v objemovém poměru 1:3 a je také touto směsi eluo-ván. Získá se 6,11 g sloučeniny pojmenované v nadpise, jakobezbarvá pevná látka. Výtěžek činí 67 £ teorie. TLC R^: 0,50 (silikagel, směs ethylacetátu a hexa-nů v poměru 1:1). 1H NMR (300 MHz, deuterovaný chloroform, parciální)λΓ : 0,89 (t, 3'H) , 1,28 (překrývající se d, 6H), 1,42 (s, 9H), 3,18 (d, 1H), 3,94 (dt, 1H), 4,07 (dd, 1H), 4,47 (dt, 1H), 4,91 (široký signál), 5,03 (septet, 1H), 6,07 (d, 1H) ppm. B. Hydrochlorid isoprop.ylesteru nVal-norCSta 6,09 g isopropylest/eru 3oc-nVal-norCSta se zbavíchránící skupiny postupem D. Získá se 5,32 g sloučeniny pojme-nované v nadpise, jako bezbarvá pevná látka· TLC Rf: 0,20 (silikagel, směsi trichlormethanu, ethanolu a kyseliny octové v poměru 18:2:1). Hí NKR spektrum (DMSO-dg, parciální) /: 0,87 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,17 a 1,18 (d, 3-U ea, J ~ 6,2 Hz), 3,75(široký signál, IR), 4,01 (m, 1H), 4,23 (m, IR), 4,83 (septet,1H, J = 6,2 Hz), 5,60 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,2 (m, asi 4H)ppm. C. Isopropylester 4-piperidon-l-karbonyl-Phe-nVal--norCSta 1,00 g hydrochloridu isopropylesteru norvalin--norCSta a 4-piperidon-l-karbonvl-Phe (US patent č. 4 814 342) se nechá reagovat za vzniku peptidové vazby podle postupu 0. Čištění se provede chromatograficky na 175 gsilikagelu, naplněného v l;í ethanolu v diohlormethanu aeluování s 600 ml 1% ethanolu v diohlormethanu a dále s 1litrem 2-ý, 4h a ethanolu v diohlormethanu. Získá se 1,3 gbezbarvá pěny, která se spojí s 0,18 g různých šarží látky,vyrobené podobným způsobem a rekrystaluje z 9 ml směsi vobjemovém poměru l£2, kterou tvoří chloroform s hexany. Dos-tane se 1,31 g sloučeniny pojmenované v nadpise, tvořenébezbarvou . pevnou látkou. TLC 0,25 (silikagel, ethylacetát). NMR spektrum (deuterovaný chloroform, parciál-ní) : 0,87 (t, 3H), 1,27 (d, 6H), 1,47 (t, 2E), 2,37 (m,4H), 3,03 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,45 - 3,7 (m, 5H), 4,11(dd, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 5,03(septet, 1H), 5,13 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,18 --7,38 (m, asi 6H) ppm. FAB-šíS m/e (relativní intenzita): 615 (100, MH + ),343 (51), 273 (62), 245 (69), 244 (68), 217 (21), 202 (27). D. Isopropylester 4-dimethylaminopiperidin-l-karbo- nyl-Phe-nVal-norCSta 0,5 g isopropylesteru 4-piperidon-l-karbonyl-Phe--iiVal-norCáta se redukčně aminuje hydrochloridem dimethyl-aminu po dobu 20 hodin postupem A. Dostane se 0,33 g sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bezbarvá pěna. Výtěžekčiní 63 % teorie.
Postupem B se převede 0,33 g volné báze na svůj hy-drochlorid. Po promytí etherem se dostane 0,33 g sloučeniny,co odpovídá 94 / teorie. - 80 - NMS spektrum (300 MHz, DMSO-dg, parciální) </* :0,86 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,16 a l,l8'(d, 3H ea, J = 6,2Hz), 4,83 (septet, 1H, J = 6,3 Hz) ppm. FAB-MS m/e (relativní intenzita): 644 (100, MH+), 302 (32), 274 (28), 129 (69). HPLC (60/40): 2,46 minuty (99 /). Příklad 8
Isopropylester 4-dimethylaminopiperidin-l-karbonyl-hexahyd-roPhe-SMeCys-norCSta A. 4-Hydroxypiperidin-l-karbonyl-hexahydroPhe
Směs 4-piperidon-l-karbonyl-Phe (US patent č. 4 814 342) , 10/ rhodia na uhlí a 40 ml kyseliny octové setřepe za teploty 25 °C a tlaku vodíku 343 kPa po dobu 23hodin. Směs se potom filtruje přes filtrační prostředekSupercel (ochranná známka). Filtrační koláč se promyje to-luenem a filtráty se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 3,13 g modré pěny s odstínem do zelena, která sechromatografuje na 200 g silikagelu, plněného pod směsí di-chlormethanu s 2 / ethanolu. K eluci se použije 1,5 litru stej-né směsi rozpouštědel a potom po 1 litru 4/, 10/ a 15/ ethanolu v dichlormethanu. Frakce obsahující produkt se spojía vysuší. Dostane se 2,18 g pěny, která se trituruje isopro-pyletherem a vysuší. Tak se dostane 1,93 g sloučeniny pojme-nované v nadpise. Výtěžek činí 63 / teorie. TLC Rf: 0,13 (silikagel, směs chloroformu, eťna-nolu a kyseliny octové v poměru 18:2:1). NMR spektrum (300 MHz, CH-jOH-d^, parciální) <£ : - 81 - 0,9 (m, 2H), 1,57 (t, 2H), 3,0 (m, 2H), 4,06 (t, 1H) ppm. F^A-MS m/e (relativní intenzita): 299 (100, MH+), 128 (46). B. 4-Fiperidon-l-karbonyl-hexahydroPhe
Suspenze 1,57 g 4-hydroxypiperidin-l-karbonyl--hexahydroPhe v 25 ml dieťnyletheru se míchá za teploty 0 a působí se na ni 4 ml studeného roztoku oxidu chro- mového (vyroben jak je popsáno v Organic Syntheses, sv. V,str. 310 /1973/). Po 2,3 hodinách se přidá další 1 ml oxiduchromového v roztoku a směs se míchá po dobu 5 minut. Reakčnísměs se potom rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se od-dělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, okyselí sekyselinou chlorovodíkovou a dvakrát extrahuje ethylacetátem.Tyto posledně získané extrakty se spojí a promyjí roztokemchloridu sodného, vysuší se a odpaří. Získá se 977 mg tmavé-ho oleje, který se chromatografuje na 40 g silikagelu, na-plněného pod dichlormethanem s 1 / ethanolu. Sluování se pro-vádí 500ml podíly 1^, 2/, 43 a 10/ ethanolu v dichlormethanu.Získá se 533 mg sloučeniny pojmenované v nadpise, ve forměbělavé pěny; výtěžek činí 34 / teorie. TLC Η~:0,6δ (silikagel, směs chloroformu, ethanolua kyseliny octové v poměru 18:2:1).
J = 7 Hz) ppm. Ukazuje se, že parciální hemiketalizací nebo ketalizací ethanolem dochází k: 1,23 (t), 3,71 (m, příliš 3roké, integrace pro 4H). FAB-LT3 m/e (relativní intenzita) :297 (100, KEH+) , 251 ( 35), 126 (58).
- 82 - G. Isopropylester 4-piperidon-l-karbonyl-hexahydroPhe- -StteOys-norCSta 0,67 g hydro chloridu isoprojbylest eru 3-methylcys-teinyl-norCSta (US patent č. 4 814 342) a 0,50 g 4-piperidon--1-karbonyl-hexahydroPhe se nechá reagovat za vzniku peptido-vé vazby postupem 0 a produkt se čistí chromatografií na 30g silikagelu,naplněného pod směsí ethylacetátu a hexanu v po-měru 1:1. Elouváním vždy 500ml podíly směsi ethylacetátu shexanem v poměru 1:1, 3:2, 4:1 a 9:1 se dostane 0,59 g slou-čeniny uvedené v nadpise, kterou'tvoří bezbarvá pevná Ptáka. TLG Rf: 0,3 (silikagel, ethylacetát).
Nffl spektrum (deuterovaný chloroform, parciální) : 1,26 (d, 6H, J = 6,2 Hz), 1,65 (m, cyklohex.yl), 2,14 (s, 3H), 2,52 (m, 4H), 2,72 (dd, 1H, J - 6,9 a 13,8 Hz), 2,97(dd, 1H, J = 5,2 a 13,8 Hz), 3,72 (m, 4H), 4,08 (m, 1H), 4,35(m, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,97 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 5,02 (sep-tet , 1H,.J - 6,2 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 7,4 Hz) ppm. Nečistoty se zdají být vyjádřeny singletypři 2,03, 2,08 a 2,18 ppm (přibližně 10:5:5 /). PAB-M3 m/e (relativní intenzita): 639 (45, mH+), 361 (52), 279 (80), 251 (100), 202 (37), 126 (85). HPLO (60/40): 6,66 minut s 6,31 posunem. D. Isopropylester 4-dimethylaminopiperidin-l-karbonyl- -hexahydroPhe-SMeC.ys-norCSta 254 isopropylesteru 4-piperidon-l-karbonyl-hexahydroPhe-SHeCys-norOSta se redukčně aminuje dimethylami-nem podle postupu A. Získá se 0,145 g sloučeniny pojmenovanév nadpise, kterou tvoří bezbarvá pevná látka. Výtěžek činí55 / teorie. >) 53 ''Η NMR spektrum ( 300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) cf: 1,25 a 1,27 (d, 3-H ea, J = 6,2 Hz), 2,11 (s, 3H), 2,32 (s, 6H), 2,45 (m, 1H), 2,76 (dd, 1H, J = 6,2 a 13,8Hz), 2,85 (m, 1H), 3,04 (dd, 1H, J = 5,4 a 13,8 Hz), 4,00(^,^), W(d, 1H , J = 2,2 Hz), 4,21 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,85 (d, 1H), 5,04 (septet, 1H, J = 6,2 Hz), 6,97 (m, 2H) ppm.
Postupem B se převede 0,145 g volné báze na svůjhydrochlorid. PA3-MS m/e (relativní intenzita): 668 (70, MH+), 308 (45), 280 (45), 129 (100). Příklad 9
Isopropylester 4-(1-pyrrolidinyl)piperidin-l-karbonyl-Phe--SMeCys-norCSta 1,00 g isopropvlesteru 4-piperidon-l-karbonyl--Phe-SMeCys-norCSta se redukčně aminuje hydrochloridem pyrro-lidinu podle postupu A. Získá se 0,90 g sloučeniny pojmeno-vané v nadpise, kterou tvoří bezbarvá pevná látka.
Ir NMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) (S : 0,8-1,0 (m, 2H), 1,25 a 1,27 (d, 3H ea, J = = 6,2 Hz), 1,45 (dt, 2H, J = 5,2 Hz)., 1,55 - 1,9 (přehrávají-cí se m, asi 11H), 2,08 (s, 3H), 2,2 (m, asi 2H), 2,54 (širo-ký signál, 4H), 2,72 (dd, 1H, J = 5,8 a 13,9 Hz), 2,82 (m,1H), 2,91 (dd, 1H, J = 9,0 a 14,0 Hz), 3,06 (dd, 1H, J = 5,3a 13,8 Hz), 3,27 (dd, 1H, J = 5,1 a 14,1 Hz), 3,69 (t, 1H), 4,10 (d, 1H, J méně než 1 Hz), 4,37 -4,49 (m, 3H) , 4,79(d, 1H,J*3,5 Hz), 5,06 (septet, 1H, J = 6,2 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,2 - 7,35 (m, asi 6 — / Π Z) -ήγνη. - 84 -
Posůupem B se převede 0,89 g volné báze na svůj hy-drochlorid. Po promytí etherem se získá 0,93 g sloučeniny, coodpovídá 99 % teorie. FA3-MS m/e (relativní intenzita): 688 (Γ00, MH+), 300 (30), 181 (30), 155 (67). HPLO (60/40): 2,72 minuty (94 /). Příklad 10
Isopropylester á-etiiylaminopiperidin-l-karbonyl-Phe-SMeCys--norOSta 1,00 g isopropylesteru 4-piperidon-l-karbonyl-Phe--SfteCys-norCSta se redukčně aminuje hydrochloridem ethylaminupodle postupu A. Získá se 0,87 g sloučeniny pojmenované v nad-pise, kterou tvoří bezbarvá pevná látka. ^K NMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) cf : 1,09 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,25 a 1,27 (d, 3Hea, J = .6,2 Hz) , 1,45 (dt, 2H, J = 5,1 Hz), 1,55 - ,1,9 (pře-krývající se m, asi 10H), 2,08 (s, 3H), 2,64 (q, 2H, J = 7,1Hz), 2,74 (dd, J = 13,8 a 5,7 Hz), 2,8 (m, 1H), 2,93(dd, 1H, J = 14,9 Hz), 3,07 (dd, 1H, J = 13,7 a 5,2 Hz), 3,28(dd, 1H, J = 14,5 Hz), 3,70 (m, lil), 4,11 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,80 (d, 1H), 5,06 (septet, 1Ή, J = 6,2Hz), 6,87 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 7,2 -— 7,4 (m, as i 6ii)
Postupem B se převede 0,86 g volné báze se svůj hy-drochlorid. Po promytí etherem se získá 0,86 g sloučeniny, coodpovídá 95 / teorie. FAB-H3 m/e (relativní intenzita): 662 (100, MH+) , 302 (57), 155 (63), 129 (97). - 85 - HPLC (60/40): 2,42 minuty (96,4 /). příklad 11
Isopropylester 4-dimetnylaminopiperidin-l-karbony1-OMelyr- -SMeCys-norCSta A. N-terc.-Butoxykarbonyl-O-methyl-L-tyrosin
Roztok 10,0 g (0,0512 mol) O-methyl-L-tyrosinu a2,05 g (1,0 ekvivalentu) hydroxidu sodného ve 100 ml vody a100 ml tetrahydrofuranu se upraví na hodnotu pK 12,7 pomocí6-normálního roztoku hydroxidu sodného a zpracuje s 18 ml(1,5 ekvivalentu) di-terc.-butyldikarbonátu. Hodnota pHmíchaného roztoku postupně poklesne na 10,8. Jak je nejvícemožné, odpaří se tetrahydrofuran za sníženého tlaku a vodnýodparek se extrahuje dvakrát etherem a smíchá se stejnýmobjemem ethylacetátu. Výsledná směs se míchá za přidávání6-normálního vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, až se dosáhne hodnoty pH 1,5. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva seextrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové vrstvy sepromyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatýma odpaří. Dostane se 13,1 g sloučeniny pojmenované v nadpise,kterou tvoří bezbarvá pěna. Výtěžek činí 87 / teorie. TLC R ~ : 0,22 (silikagel, 10/ ethanol v dichlor- methanu). HPLC (6Ο/4Ο): 2,28 minut (96 /) NIÍR spektrum ( 300 HHz, deuterovaný chloroform,parciální) «Γ: 1,41 (s, 9-H), 3,09 (m, 2H) , 3,78 (s, 3K) , 4,55 (m, líi) , 4,90 (d, 1H), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,09(d, H, J = 8,6 Hz) ppm. B.Benzýlesier N-terc.-Žutoxykarbonyl-O-methyl-L-tyřcosinu - 8ο - 13,1 g (0,0444 mol) R-terc.-butoxykarbony1-0-methyl-L-tyrosinu ve směsi s 6,14 g (0,0444 mol, 1,0 ekviva-lent) uhličitanu draselného a 5,3 ml (0,0446 mol, 1,0 ekvi-valent) absolutního dimethylformamidu se míchá na ledové láz-ni přes noc, přičemž tato lázeň se nechá ohřát na teplotumístnosti. Reakční směs se potom filtruje přes filtračníprostředek Supercel (ochranná známka) a filtrační koláč sedobře promyje ethylacetátem. Spojené filtráty se třikrát pro-myjí vždy 50 ml 1-molárního roztoka chloridu lithného, dva-krát vždy 50 ml 1-normálního roztoku hydroxidu sodného, vo-dou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečna-tým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se světle hnědý olej,který se chromatografuje na 600 g silikagelu, naplněného podsměsí 10 % ethylacetátu v hexanech a eluuje se 1,5 litrustejné směsi a potom 3 litry směsi 15 / ethylacetátu v he-xanech. Cistě frakce se spojí a odpařením poskytnou 15,3 gsloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bezbarvákrystalická pevná látka o teplotě tání 67 až 69 °C. Výtěžekčiní 89 70 teorie. T1C R~: 0,45 (silikagel, směs ethylacetátu a hexa-nů v poměru 1:3). HPLG (60/40): 10,98 minut (99 /). RMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,250 Miz) : 1,40 (s, 9H), 3,01 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,58(m, 1H), 4,95 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 5,09 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 5,15 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,93(d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,25 - 7,35 (m, 5H) ppm. PA3-MS m/e (relativní intenzita): 386 (11, MH+), 330 (50), 286 (100), 268 (50), 194 (23), 150 (45), 121 (99). - 87 -
Analýza pro C22H27NO5:vypočteno:nalezeno i 68,55 1° C, 7,06 < H, 3,63 N,68,46 % C, 7,10 % H, 3,60 % N. C.
Hydrochlorid benzylestem O-methyl-L-tyrosinu 14,8 g (0,0384 mol) benzylestem N-terc.-butoxy-karbonyl-O-methyl-L-tyrosinu se zbaví ochranné skupiny postu-pem D. Produkt se promyje hexany. Získá se 12,0 g sloučeninypojmenované v nadpise, kterou tvoří bezbarvá pevná látka. Vý-těžek činí 98 /7 teorie. TLC R^: 0,30 (silikagel, směs chloroformu, ethanolua kyseliny octové v poměru 18:2:1). HPLC (6Ο/4Ο): 1,96 minuty (97 ^) .
IlíS spektrum (300 MHz, PMSO, parciální) (dd, 1H, J = 7,5 a 14,1 Hz), 3,13 (dd, Hz) , 3, 1 j (s, jH) , 4 , z 8 (dct, 1H) , 5,15 J = 8,6 Hz), 7,10 (d, 2H, J = : 8,6 Hz) , (m, 3H), 8,63 (široký signál, 2H) ppm. 1H, J = 5,7 a (s, 2H), 6,847,29 (m, 2H), &amp;: 3,0514,1(d, 2H , 7,36 D.
Benzylester 4-piperidon-l-karbonyl-OMeTyr
Suspenze 12,0 g (0,0373 mol) hydrochloridu benzyl-estem 0-methyl-L-tyrosinu a 5,2 ml (0,0373 mol, 1 ekvivalent)triethylaminu se během 10 minut přidá ..v' celkem 90 ml dichlormethanu k směsi 5,13 g (0,0746 mol , 2,0 ekvivalenty) imidazolu a 6,65 g (0,0410 mol, 1,1 ekvivalentu)karbonyldiimidazolu v 60 ml dichlormethanu, která je udržo-vána v pohybu za teploty 0 °C. Směs se potom míchá za tep-loty 25 °C po dobu 30 minut. Poté se postupně přidá 7,45 g(0,0483 mol) hydrátu hydrochloridu 4-piperidonu a 6,8 ml(0,0488 mol) triethylaminu. Obě přidávané látky tedy předsta-vují 1,3 ekvivalentu. Získaná směs se míchá za teploty 25 - 88 - °C po dobu 16 hodin. K reakční směsi se přidá 300 ml di-chlormethanu a roztok se promyje třikrát vždy 100 ml 1-nor-mální kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se extrahuje jednoudichlormethanem. Organické fáze se spojí, promyjí roztokemchloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří za sní-ženého tlaku na světle žlutý olej, který se několikrát společ-ně odpaří s etherem. Po vysušení se získá 14,3 g sloučeninypojmenované v nadpise, kterou tvoří volně tekoucí pevná lát-ka. Výtěžek činí 93 / teorie. TLC Ejj: 0,20 (silikagel, směs ethylacetátu a hexanův poměru 2:1). HPLC (7Ο/3Ο) : 2,36 minut (97 /). HMR spekrtum (300 MHz, deuterovaný chloroform)cf : 2,41 (m, 4H), 3,07 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,80 (m, 1H), 4,97 (d, 1K, J = 7,6 Hz), 5,10 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 5,20 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 6,73 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 7,35 (m, 5H) ppm.. E. 4-Piperidon-l-karbonyl-OMeT.yr 5,00 g (0,0122 mol) benzylesteru 4-piperidon-l--karbonyl-OMeTyr a 0,5 g 10/ palladia na uhlí se třepe dohro-mady ve 40 ml methanolu a 4 ml kyseliny octové za teploty25 °G a tlaku vodíku 343 kPa po dobu 1 hodiny. Směs se potéfiltruje, zbytek rozpustí v ethylacetátu a tento roztok sedvakrát promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysušísíranem horečnatým a odpaří. Dostane se sloučenina pojmeno-vaná v nadpise, kterou tvoří bělavá pevná látka. TLC R^.: 0,35 (silikagel, směs chloroformu, ethanolu a kyseliny octové v poměru 18:2:1). - 89 - HPLC (40/60): 2,42 minuty (96 /). NMR spektrum (300 MHz, DMSO-dg) cf: 2,19 (m, 4H), 2,86 (dd, 1H, J = 10,5 a 13,6 Hz), 3,00 (dd, 1H, J = = 4,5 a 13,6 Hz), 3,56 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 4,22 (m, 1H),6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,17 (d,2H, J - 8,6 Hz) ppm. P. Isoprop.ylester 4-piperidon-l-karbonyl-0Melyr- -SMeOys-norCSta 1,67 g (4,21 mmol) Hydrochloridu isopropylesteruS-methylcysteinyl-norCSta a 1,35 g (4,21 mmol, 1,0 ekvivalent)4-piperidon-l-karbonyl-0MeTyr se podrobí reakci vedoucí kevzniku peptidové vazby postupem C, Produkt se chromátografu.jena 100 g silikagelu, naplněného pod směsí ethylacetátu a he-xanů v poměru 3:1 a eluuje se 3,5 litru stejné směsi rozpou-štědel a potom 100/ ethylacetátem. Získá se sloučenina poj-menovaná v nadpise, kterou tvoří bělavá pěna o hmotnosti 2,08g. Výtěžek činí 75 8 teorie. TLC Rf: 0,33 (silikagel, ethylacetát). HPLC (60/40): 4,15 minuty (94 /). XH HMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform, parciální) cf : 1,25 a 1,26 (d, 3H ea, J = 6,2 Hz) ř 2,10 (s, 3H), 2,41 (m, 4H), 2,71 (dd, 1H, J _ £ — 4 a 13,7 Kz ), 2,92 (dd, 1H, J - 8 ',5 a 14,1 Hz) , 3,01 (dd, 1H , J = 5,1 a 13,8 Hz), 3,20 (dd, 1H, J = 5,4 a 14,2 Hz) , 3,58 (“, 48), 3, 77 (3, 0 ·), μ· ,O9 (m, 1H), 4,43 (m, 38), 4 ,97 ( d, 18, J = 5, 0 Hz), 5,05 (septet, 1H, J = 6 7 TH r? j 3 ), 6,8 9 κ Cl , 2H, J = 8, 6 Hz), 7,12 (d, 2H, J - 8,6 Hz) ppm. G. Isopropylester 4-dimethylaminopiperidin-l-karbonyl-
Λ U - 90 - Ί -OMeTyr-SMeCys-nor_CSta 0,50 g isopropylesteru 4-piperidon-l-karbonyl--OMeTyr—SMeCys-norCSta se redukčně aminuje hydrochloridemdimethylaminu podle postupu A. Získá se 0,268 g sloučeninyuvedené v nadpise, kterou tvoří bezbarvá pevná látka. Výtě-žek činí 51 % teorie. XH NMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) J: 1,25 a 1,26 (d, 3H ea, J = 6,3 Hz), 2,09 (s, 3K), 2,29 (s, 6H), 2,41 (m, 1H), 2,75 (dd, 1K, J = 5,8 a 13,7 Hz), 2,74 (m, 1H), 2,87 (dd, 1H, J = 9,9 a 14,2 Hz), 3,06 (dd, 1H, J = 5,2 a 13,8 Hz), 3,20 (dd, 1H, J = 4,9 a 14,2Hz), 3,78 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 4,09 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,33 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,47 (m, 1K), 4,81 (d, 1H), 5,06 (septet, 1H, -J = 6,3 Hz), 6,85 (m, 3H), 7,14 (Μ, 3H) ppm. PAB-mS rn/e (relativní intenzita): 692 (100, MH‘r) , 332 (40), 304 (40), 155 (50), 129 (99). HPLC (60/40): 2,24 minuty (97 /).
Posáupem B se převede 0,26 g volné báze na svůj hyd-ro chlorid. Příklad 12
Boc-2S-amino-l-[1 ,4 -cyklohexadienyl]-(3R,4S)-dih.ydroxy- -6-me thylh e pt an V tříhmíchadlem,chladi rdlé bance s kulatým dnem, vybavené tyčkovýmSem s náplní suchého ledu a dávkovači nálev-
kou, se kondenzuje 50 ml bezvodého amoniaku. Poté se vnese1,0 g Boc-2'3-amino-l-fenyl-(3H,43)-dihydroxy-6-methylhepta-nu (evropský patent č. 229 667) a potom se přidává lithio-vý drát, dokud se nedosáhne trvalého modrého zabarvení. K ρ·?ί'/(ic - 91 -3 reakční směsi se přidá 15 ml bezvodého terč.-butanolu pokapkách a reakční směs se nechá ohřát na teplotu -30 °C.
Další lithiový drát se přidává, dokud se nedosáhne, aby semodré zabarvení udrželo po dobu 15 minut. Poté se přidá 3,5g hydro chloridu triethylaminu a chladič se suchým ledem senahradí dlouhou hadicí, která je vyvedena do vnitřní stranydigestoře. Po celonočním míchání za teploty místnosti sereakční směs odpaří dosucha za sníženého tlaku a odparek serozpustí ve směsi vody a ethylacetátu. Sthylacetátová vrstvase promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horeč-natým, filtruje a odpaří. Dostane se 0,35 g sloučeniny pojme-novaná v nadpise, kterou tvoří bílá amorfní pevná látka. -¾ NMR spektrum: 0,δ5 (6H, 2čC), 1,405,65 (sirbký singlet, 2H) (deuterovaný chloroform, parciální)(s, 9H), 5,45 (široký singlet, 1H), na- příklad 13 ΒΘ3-23—amino-1- [1 '-cyklokexyl] -( 3'd, 43) -díhydroxy-6-methy. neptán 250 mg B0C-2S-amino-l-[1',4'-cyklohexenyl]-1(3R> 43)-dihyd.roxy-ó-methylheptanu a 50 mg 10/ palladia na ulili sevnese do 20 ml ethylacetátu. Během 2 hodin se provede hydro-genace za tlaku 343 kPa při teplotě místnosti. Reakční směsse filtruje přes filtrační prostředek Supercel (ochrannáznámka) a odpaří dosucha. Získá se 246 mg pěny, která pochromatografii na silikagelu za použití chloroformu, jakoelučního činidla, poskytne 207 mg sloučeniny pojmenované vnadpise, ve formě pěny. NT© spektrum (deuterovaný chlorofoa , parciální)inglet, lH)^jnn 0,30 (2d, 6H), 1,42 ( síro· Příklad 14
- 92 -O
Isopropylester 4-(N-^ethoxykarbonylmethyl-N-methylamino)pipe-redón-l-karbonyl-Phe-SMeCys-norCSta 1,0 g isopropylesteru 4-piperidon-l-karbonyl-Phe- -SMeCys-norCSta se redukčně arninuje hydro chloridem čmpinylesteru K-methylglycinu podle postupu A. Získá se 0,44g sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bezbarvápevná látka. Výtěžek činí 39 teorie. "H NT,® (deuterovaný chloroform, 300 IvIHz, parciální)£ : 1,25 a 1,26 (d> 3H ea, J = 6,2 Hz), 2,08 (s, 3H), 2,34 (s, 3-H), 2,74 (dd, 1H, J = 6,0 a 13,7 Hz), ¢,91 (dd, 1H, J = - 9,1 a 14,2 Hz), 3,07 (dd, 1H, J = 5,0 a 13,7 Jz), 3,27 (s,2H), 3,28 (dd, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,8 (m, 1- 2H), 3,93 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,09 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,38 (m, 1H), 4,46(m, 1H), 4,76 (d, 1H, J = 4 Hz), 5,06 (septet, 1H, J = 6,2Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 9,2 Kz), 7,20 --7,35 (m, 5H) ρρφ.
Postupem 3 se převede 0,44 g volné báze na svůjhydrochlorid. Po promytí etherem se dostane 0,34 g sloučeniny,co odpovídá 73 % teorie. PAB-M3 m/e (relativní g/ítenzita) : 720 (75, Iffi+), 360 (100), 332 (60), 185 (80), 142 (90). HP1C (60/40):. 2,76 minuty (97 /). Příklad 15
Isopropylester 4-N~buty1aminopiperidiη-1-karbony1-Phe-SM e Cy s- -nor03ta 1,0 g isopropylesteru 4-piperidon-l-karbonyl-Phe--SMeCys-norCSta se redukčně aminuje hydrochloridem n-butyl-aminu podle postupu A. Dostane se 1,0 g sloučeniny pojmeno-vané v nadpise, kterou tvoří bezbarvá pevná látka. Výtěžek či- - 93 - ní 92 / teorie. 1H KMR spektrum (§00 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) ef ’ 0,89 (t, §H, J = 1,2 Hz), 1,25 a 1,26 (d, 3Hea, J = 6,2 Hz), 2,07 (s, 3H), 2,57 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,72(ad, 1H, J = 5,8 a 13,8 Hz), 2,92 (dd, IR, J = 9,0 a 14,1Hz), 3,07 (dd, 1H, J = 5,8 a 13,8 Hz), 3,27 (dd, 1H, J = 5,2a 14,1 Hz), 3,69 (m, 2H), 4,10 (d, 1H), 4,4 - 4,5 (m, 3H), 6,88 (d, 1H, - 7,35 (m, 5H) báze na svůj0,82 g sloučeniny, 690 (75,MH+), 330 4,79 (d, 1H), 5,06 (septet, 1H, J = b,2 Hz),J = 8,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,20ppm.
Postupem B se převede 1,0 g volnéhydrochlorid. Po promytí etherem se dostaneco odpovídá 78 / teorie. PAB-M3 m/e (relativní intenzita):(45), 183 (62), 157 (100). :PLO (60/40): 3.04 minutv (99 /). Příklad 16
Isopropylester 4-(l-piperidino)piperidin-l-karbonyl-Phe--SMeCys-norCSta Z hydrochloridu isopropylesteru 4-piperidon-l--karbonyl-Phe-SMe0ys-nor03ta se postupem A získá 0,36 g slou-čeniny pojmenované v nadpise, ve formě bezbarvé sloučeniny.Výtěžek činí 32 /. H KMR snaktrum (300 MHz. deuterovaný chloroform parciální) cT : 1,25 a 1,26 ((s, 3H) , 2,43 (-m, asi 4H) , 2, 3,11 (dd, 1H), 3,30 (dd, 1H),(m, 2H), 4,76 (d, 15), 5,07 ((d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,13 (d, 3.'. i ea, J = 6, 2 Hz) , 2 ,08 72 (m, asi 25) i , 2,93 (m, 1H), 3,8 ( QV; \ i , 4 (m, 15 ), 4, septet , 5ri, J = 6,2 H z) , /- 0 r O , uo 1H) , 7 Λ - 7, .35 (m, 55) ppm. 24 - 3
Postupem Β se 0,36 g volné báze převede na svůj hydrochlorid. Po promytí etherem se dostane 0,31 g látky, co odpovídá 82 70 teorie. FA3-MS m/e (relativní intenzita): 702 (100, MH+),342 (40), 314 (70), 195 (52), 169 (100). HPLC (60/40): 2,92 minuty (97 /). Příklad 17
Isopropylester 4-Í3opropylaminopiperidin-l-karbonyl-Phe--SMeCys-norCSta 1,0 g isopropylesteru 4-piperidon-l-karbonyl-Fhe--SMeCys-norCSta se redukčně aminuje hydrochloridem piperidinupodle postupu A. Získá se 0,68 g sloučeniny pojmenované v nadpise, jako bezbarvé pevné látky. Výtěžek činí 64 / teorie. KMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) ď : 1,02 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 1,25 a 1,26 (d, 3H ea, J = 6,2 Hz), 1,45 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,43 (m, asi4H), 2,74 (m, 3 - 4H), 2,92 (m, 2H), 3,07 (dd, 1H, J = 5,2 a 13,8 Hz}, 3,27 (dd, 1H, J = 5,1 a 14,0 Hz), 3,71 (m, 2H), 4,10 (d, 1H), 4,35 - 4,5 (m, 3Ht, 4,80 (d, 1H), 5,06 (septet,1H, J = 6,2 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,12 (d, 1H, J = = 2,2 Hz), 7,2 - 7, 35 (m, 5H) ppm.
Postupem B se převede 0,68 g volné báze na svůjhydrochlorid. Po promytí etherem se dostane 0,585 g soli, coodpovídá 82 / teorie. PAB-MS m/e (relativní nitenzita): 676 (100, MH+) ,316 (52), 288 (25), 169 (50), 143 (85). - 95 HPLC (60/40): 2,79 minuty (98 %). Příklad 18
Isopropylester 4-(2-hydroxyBthylamino)-l-karbonyl-Phe--SMeCys-norCSta · 1,0 g isopropyles-SMeCys-norOSta se redukčněethylaminu podle postupu A.v nadpise o hmptnosti Ο,όβζ t e ru 4-p ip er id on-1-karbonyl-?he-aminuje hydrochloridem 2-hydroxy-Získá se sloučenina oojmenovanákterá je tvořena bezbarvou pevnou látkou. Výtěžek činí 64 / teorie. NMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) </: 1,26 a 1,27 (d, 3H ea, J = 6,2 Hz), 1,45 (m,H), 2,09 (s, jH), 2,77 (m, 2H, překrývající se dd, 1H), 2,94 9,0 a 14,1 Hz), 3,06 (dd, 1H, J = 5,2 a 13,9 3,27 (dd, 1H, J = 4,0 a 13,8 Hz), 3,62 (m, 2H), 3,70 (m, 3H), 4,10 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,39 - 4,5 (m, 3K), 4,82(d, 1H, J = 4,0 Hz), 5,06 (septet, 1H, J = 6,2 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,08 (d, 1H, J . (dd, 1H, JHz) , ',3 Hz) , 7,. ,35 (m, 5H) ppm.
Postupem B se převede 0,75 g volné báze na svůjhydrochlorid. Po promytí etherem se dostane 0,70 g soli, coodpovídá 89 / teorie. FAB-MS m/e (relativní intenzita): 678 (70, KE+) ,318 (52), 171 (53), 145 (100). HPLC (60/40): 1,96 minuty (9° /). Příklad 19
Isopropylester 4-(N-3-dimethylaminopropyl-N-methylamino)-piperidin-l-karbonyl~Phe-3MeGys-norC3ta 1,0 g isopropylesteru 4-piperidin-l-karbonyl--Phe-SMeCysvnorCSta se redukčně aminuje dihydrochloridemN,N,Nz-rtrimethyl-l, 3-propandiaminu podle postupu A, s tímrozdílem, že se použije 15 ekvivalentů octanu sodného. Zís-ká se 0,49 g sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoříbezbarszá pevná látka. Výtěžek činí 42 $ teorie. ^H NMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) ^£.1,26 a 1,27 (d, 3H ea, J = 6,2 Hz), 2,08 (s,3H), 2,17 (s, 3H), 2,20 (s, 6H) , 2,24 (ΐ, 2H', J = 7,2 Hz), 2,39 (m, 1H), 2,74 (dd, 1H, J = 5,7 a 13,8 Hz), 2,92 (dá, 1H, J = 9,3 a 14,0 Hz), 3,07 (dd, 1H, J = 5,1 a 13,9 Hz), 3,28 (dd, 1H, J = 4,9 a 14,1 Hz), 3,78 (m, 1H) , 4,10 (.široký signál, 1H), 4,35 - 4,50 (m, 3H), 4,75 (d, 1H, J = 3,7 Hz),5,07 (septet, 1H, J = 6,0 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 9,5. Hz), 7,2 - 7,35 (m, 5H) ppm.
Postupem B se převede 0,49 g volné bážéna svůj cl,'-hydrochlorid. Po promytí etherem se získá Ο,43θ g soli, coodpovídá 85 7° teorie. PAB-MS m/e (relativní intenzita): 733 (100, MH+),
HPLC (5Ο/5Ο): l,6o minuty (89 A Přiklad 20
Isoprop.ylester 4- (2-methox.yethylamino) piperidin-l-karbony 1-Ph e-SMe Cys-nor0Sta 1,0 g isopropylesteru 4-piperidon-.l-karbonyl-Phe--SMeCys-norCSta se redukčně aminuje hydrochloridem 2-methoxyethylaminu podle postupu A. Získá se 0,89 g sloučeniny pojmenované v nadpise, co odpovídá 82 teorie. Látka je tvořenabezbarvou pevnou hmotou. 97 - NMR spektrum (300 HHz,parciální) : 1,26 a 1,27 (d, 3H(s, 3I-I), 2,92 (dd, 1H, J = 9,1 a 14= 5,1 a 13,8 Hz), 3,27 (dd, 1H, J =3H), 3,46 (m, 2H), 3,69 (m, 2 - 3H) 4,36 - 4,50 (m, 3H), 4,77 (d, 1H, J1H, J = 6,0 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8 deuterovaný chloroform,ea, J - 6,2 Hz), 2,08,1 Hz), 3,07 (dd, 1H, J = 5,2 a 13,8 Hz), 3,33 (s, , 4,10 (široký signál, IR), = 3,7 Hz), 5,06 (septet, ,1 Hz) , 7,13 (d, 1H, J - 9,4 Hz) , 7,: 7,35 (m, oH) ppm.
Postupem B se převede 0,89 g volné oáze na svůjhydrochlorid. Po promytí etherem se dostane 0,85 g soli. Vý-těžek činí 91 % teorie. PAB-MS m/e (relativní intenzita)332 (43), 185 (45), 159 (100). 69 Γ\ έ. (7 (60/40) ^9 minuty rříklad 21
Isopropylester 4-(4-hydroxy-l-piperidino)pipeřidin-l-karbo-nyl-Phe-SříeCys-norCSta 1,0 g isopropylesteru 4-piperidin-l-karbonyl-Phe--SMeCys-norCSta se redukčně aminuje hydrochloridem 4-hydro-xypiperidinu podle postupu A. ZísM se 0,51 g sloučeninypojmenované v nadpise, kterou tvoří bezbarvá pevná látka. Vý-těžek činí 45 % teorie. Ή NMR spekti-um (300 HEz, deuterovaný chloroform, parciální) ά ♦ 1 • x j 4u s. (a, H ea, , i = 6,2 Hz) , Z , o vu (s, 3H), 2,7 3 (dd, J 5,9 a 13, c Hz, ρτ* e krývající se 3 - - 3H celkem) y 2,92 ( dd, 1H, j = 9 ,2 a 14 1 Hz), 3, 06 ( 0 ó. y IR, J = 5,2 3. 13,8 T-7 2) , 3,27 í -s e 0-4 Li y 1H, J = 5,0 a. 14 ,2 H z) y 3,79 (m, 2H) y 4,09 ( \ d, 1H, J __ n— č. y 3 Hz), 4 , -i 1 ~ 1,0 0 (m y 3H), - 98 - 4,78 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 5,06 (septet, 1H, J = 6,3 Hz), . 6,86 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,2 - « 7,35 (m, 5K) ppm.
Postupem. B se převede 0,51 g volné báze aa svůjhydrochlorid. Po promytí etherem se dostane 0,474 g soli. Vý-těžek činí 88 % teorie. PAB-IíS m/e (relativní intenzita): 718 (100, MH+) ,330 (40), 185 (50), 148 (40). HPLO (60/40): 2,11 minuty (95 %). Příklad 22
Isopropylester 4-(4-methyl-l-pšperazino)piperidin-l-karbonyl- -Phe-SMeCys-norCSta 0,80 g isopropylesteru 4-piperidflin-l-karbonyl-Phe-SMeCys-rnorOSta se redukčně aminuje dihydrochloridem N--methylpiperázinu podle postupu A, s tím rozdílem, že se po-užije 15 ekvivalentů octanu sodného. Získá se 0,64 g sloučeni-ny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bezbarvá pevná látka.Výtěžek činí 71 % teorie. NMR spektrum (300 MHz, deůterovaný chloroform,parciální) «f: 1,26 a 1,27 (d, 3H ea, J = 6,,2 Hz), 2,08 (s,3H), 2,30 (2, 3H), 2,92 (dá, 1H, J = 9,1 a 14,1 Hz), 3,07(dd, 1H, J = 5,2 a 13,8 Hz), 3,27 (dd, 1H, J = 5,0 a 13,9Hz), 3,80 (m, 2H), 4,09 (d, 1H), 4,36 - 4,50 (m, 3H), 4,80(d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,06 (septet, IR, J = 6,2 Hz), 6,87 (d,1H, J = 8,0 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,2'- 7,35 (m, 5H) ppm.
Postupem B se převede 0,641 g volné báze na svůj > .ώ'·’ - 99 - hydrochlorid. Po promytí etherem se dostane 0,59 g soli. Vý-těžek činí 88 / teorie. PAB-MS m/e (relativní intenzita): 718 (92), 717 (70,MH+), 357 (40), 329 (80), 184 (75), 139 (100). HPLC (50/50): 1,76 minuty (92 /). Příklad 23
Isopropylester 3-dimetyhlaminapyrrolidin-l-karbonyl-Phe--SMeCys-norCSta A. Benzylester R,S-3-pyrrolidinol-lkarbonyl-Phe
Roztok 22,9 g - p-toleun- sulfonátu benzylesteru fenylalaninu a 7,5 ml triethylamTĚnu ve40 ml dichlormethanu se přikape během 30 minut za teploty 0°0 k roztoku 7,3 g imidazolu a 9,6 g karbonyldiimidazolu v60 ml dichlormethanu. Směs se míchá za teploty 25 °G po doba30 minut a poté se přidá 4,9 g 3-pyrrolidinolu. Za 2,5 hodinyse směs zředí 200 ml chloroformu a roztok se třikrát promyjevždjr 100 ml 2-normální kyseliny chlorovodíkové a potom roz-tokem chloridu sodného a nakonec vysuší. Roztok se potom od-paří na 20,1 g sloučeniny pojmenované v nadpise, kterQu tvoříbezbarvá pevná látka. B. Benzylester 3-pyrrolidon-l-karbonyl-Fhe
Roztok 2,7 ml dimethylsulfoxidu v 12 ml dichlor-methanu se uvede do styku s 2,0 ml oxalylchloridu za teploty-70 0. K tomuto roztoku se za teploty -65 C během 10 minut přidá roztok 7 g benzylesteru R,3-3-pyrrolidinol-l- -karbonyl-Phe ve 12 ml absolutního dichlormethanu. Směs se mí-chá za teploty -65 °0 po dobu 10 minut, za teploty -40 °0 po 100 dobu 30 minut a potom se ochladí na teplotu -78 °G. Ke smě-si se poté přidá 13»3 ml triethylaminu a směs se nechá ohřátna teplotu 25 °C, zředí se 75 ml chloroformu a třikrát ex-trahuje vždy 50 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové, potése zpracuje s roztokem chloridu sodného a nakonec vysuší.Roztok se potom odpaří a poskytne pevnou látku, která se re-krystaluje ze směsi dichlormethanu a etheru v poměru 1:1. Zís-ká se 1,68 g sloučeniny pojmenované iz nadpise, kterou tvoříbělavá pevná látka. Výtěžek činí 24 ý teorie. G. 3-Pyrrolidon-l-karbonyl-Phe
Roztok 1,57 g benzylesteru 3-pyrrolidon-l-karbonyl--Rhe v 72 ml methanolu a 8 ml kyseliny octové se třepe s 1,5g 10L% palladia na uhlí po dobu 90 minut za tlaku vodíku 343kPa. Směs se filtruje, filtrát odpaří a odparek společně od-paří s přidaným dichlermethanem. Dostane se 1,28 g sloučeni-ny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bělavá pevná látka. D. Isopropylester 3-P.yrroli^i-l-karbonyl-Phe-SMeCys--norCSta 225 mg hydrochloridu isopropylesteru SMsCSta (USpatent č. 4 814 342) a 0,&amp;04 g 3-pyrrolidon-l-karbonyl-Phese nechá reagovat za vzniku peptidové vazby postupem C. Su-rový produkt se čistí chromátograficky na silikagelu, kterýbyl naplněn pod směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 3:1 aeluuje se stejnou směsí rozpouštědel. Získá se 0,218 g slou-čeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bělavá pěna. Výtě-žek činí 61 ý teorie. E. Isopropylest er 3-áimethylaminopyrrolidin?-l-karbonyl--Fhe-SMeCys-norCSta 0,1 g isopropylesteru 3-pyrrolidon-l-karbonyl-Phe- - 101 - -SMeCys-norCSta se redukčně aminuje hydrochloridem dime-thylaminu podle postupu A. Získá se 0,06 g sloučeniny pojme-nované v nadpise, kterou tvoří bezbarvá pev-ná látka. Výtě-žek činí 57 % teorie. "''Η KMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) cf: 1,25 a 1,26 (d, 3'H ea, J = 6,2 Hz), 2,09 (s,3H), 2,24 (s, 6H), 4,11 (d, 1H), 4,35 - 4,55 (m, 3 - 4H), 5,05 (septet, 1H, J = 6,2 Hz), 6,93 (m, 1H), 7,15 - 7,35 (m,6H) ppm.
Postupem B se převede 0,06 g volné báze na svůjhydrochlorid. Po promytí etherem se dostane 0,019 g soli. Vý-těžek činí 30 %. PAB-MS m/e (relativní intenzita): 648 (25, MH+), 288 (30), 260 (27), 141 (45), 115 (100). HPLC (60/40): 2,25 minuty (87 %). Příklad 24
Isoprop.ylester 4-dimethylaminopiperidin-l-ka,rbonyl-Phe--OStSer-norCSta A. Dicyklohexylamoniová sůl terč.-butoxylcar bony 1- -OStSer 9,3 g (0,0463 mol) Boc-L-serinu seabsolutního dimethylformamidu za teploty 0 a micna v 125 mlořitom se během 30 minut přidá 5,55 g (0,139 mol) na.tr iumhydridu, ja-ko 60% disperze v oleji, a to v několika podílech. Výslednásměs se míchá za teploty 0 až 5 °0 po dobu 1,5 hodiny. K reak-ční směsi se přidá 4,1 ml (0,0507 mol) ethyljodidu a. směs se míchá za teolotv 23 00 dobu 15 hodin. vysleana směs 102 3 vylije do míchané směsi 800 ml ethylacetátu a 200 ml 1-nor-málního roztoku hydroxidu sodného, vrstvy se oddělí a vodnávrstva se opět promyje ethylacetátem.Poté se vodná vrstvaokyselí a extrahuje opakovaně ethylacetátem. Získané extraktyse spojí, promyjí vodou , vysuší a odpaří. Získá se 9,25 gkyseliny tvořené olejem. Výtěžek činí 86 γ· teorie. Η KMH spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform, parciální) cf : 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,44 (s, 9H), 3,52 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,63 (dá, 1H, J = 4,1 a 9,4 Hz), 3,88 (dd, 1H, J = 6,2 Hz), 4,42 (široký signál, 1H), 5,38 (d, 1H, J = 7,5 Hz) ppm.
Olej se rozpustí v etheru a A roztoku se přidá 7,9ml dicyklohexylaminu. Směs se odpaří a odparek se rozpustív hexanu a ochladí. Získá se pevná látka, která se odfiltrujea promyje hexany. Výtěžek činí 11,6 g, to jest 71 % teorie. 5,0 g dicyklohexylamoniové soli Boc-OEtSer se necháreagovat k vytvoření peptidové vazby s 2,94 g isopropylesterukyseliny 2H-hydroxy-3S-amino-4-cyklohexylbutanové (isopro-pylester norCSta, US patent č. 4 814 342), podle postupu 0.Získaný surový produkt se částí chromátograficky na silika-gelu, který byl naplněn pod směsí ethylacetátu a hexanů v po-měru 1:5, uvedeno objemově. Eluování se provádí stejnou smě-sí. Dostane se 3,72 g sloučeniny pojmenované v nadpise, kteroutvoří bezbarvá pě»a. Výtěžek činí 67 % teorie. TLO 0,42 (silikagel, směs hexanu a ethylacetátuv poměru 1:1). NMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) ef : 1,20 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,26 (d, 6H, J = = 6,3 Hz), 1,44 (s, 9H), 3,16 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,36 (dd,1H, J = 7,6 a 8,7 Hz), 3,52 (q, 2H, J = 7,0 Kz), 3,74 (dd, - 103 - 1H, J = 3/7 a 9 Hz), 4,04 (dd, 1H, J = 1,7 a 5,0 Hz), 4,09(široký signál, 1H), 4,49 (m, 1H), 5,02 (septet/, 1H, J == 6,3 Hz), 5,39 (široký signál, 1H), 6,55 (d, 1H, J = 9,8Hz) ppm. PAB-MS m/e (relativní intenzita): 459 (pO, MH+) , Í83 (100), 359 (95). C. Hydrochlorid isopro pyl esteru. OEtSer-norOSta 3,72 g isopropylesteru Boc-OStSer-nor.Csta se zbavíchrániči skupiny postupem D, čímž se získá 3,46 g sloučeninypojmenované v nadpise, kterou tvoří bezbarvá pevná látka. TLO : 0,20 (silikagel, směs chloroformu, ethanolua kyseliny octové v poměru 18:2:1). 1H NMR spektrum (300 MHz, DMSO-d<, parciální) cf : 7,0 Hz), 1,17 a 1,19 (d, 3Π ea, J = 6,0
1,14 (t, 3H, J 6,3 Hz), 3,47 (m,
Ctt λ i , 10,4 Hz), 4,01 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,83 (septet, 1H, J = 6,2 Hz), 5,60 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,17 (široký signál, 1H), 8,25(d, 1H, J = 9,1 Hz) ppm. D. τ-norCiSta >opro pyle ster l-piperidon-l-karbonyl-Hhe-OEtC.ys- 2,18 g hydrochloridu isopropylesteru OEtSer--norOsta a. 1,6 g 4-piperidon-l-karbonyl-Phe (US patent č. 4 814 342) se uvede do reakce vedoucí ke vzniku peptidovévazby podle obecného postupu C. Surový produkt se čistíchromátograficky na ICO g silikaselu, který byl naplněn podsměsí ethylacetátu a hexanu v poměru 9:ΓΤ\ Získá se bělavápěna, která se rekrystaluje ze směsi chloroformu a hexanu.PsCtane se 1,44 g bezbarvé pevné látky. Výtěžek čiří 41 /teorie. 104 TLC Rf: 0,22 (silikagel, ethylacetát). HPLC (60/40): 4,37 minuty (99 %). NME spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) cT· 1,14 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,26 (d, 6H, J = = 6,2 Hz), 2,34 (m, 4H), 2,99 (dd, 1H, J = 8,6 a 14,1 Hz), 3,25 (dd, 1H, J = 5,6 a 14,0 Hz), 3,39 (dd, 1H, J = 6,1 a 9,1
Hz), 3,48 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,59 (m, 4H), 3,81 (dd, 1H, J = 3,2 a 9,1 Hz), 4,07 (dd, 1H, J = 2,0 a 7,4 Hz), 4,33 (m, 1Ή), 4,49 (m, 2K), 5,05 (m, 2H), 6,77 (m, 2H), 7,2 - 7,35 (m, asi 5H) ppm. PAB-MS m/e (relativní intenzita): 63I (65, MH+), 359 (95), 273 (72), 245 (100), 125 (88). S. Isopropylester 4-dimethylaminopiperidin-l-karbo- nyl-Phe-OEtC,ys-nor_CSta 0,54 g isopropylesteru 4-piperidon-l-karbonyl-Phe--OEtSer-norCSta se redukčně aminuje hydrochloridem dimethyl-aminu podle postupu A. Získá se 0,3-48 g sloučeniny pojmenova-né v nadpise, kterou tvoří bezbarvá pevná látka. Výtěžek či-ní 63 % teorie.
“I H NMR (3OO MHz, deuterovaný chloroform, parciální)cf : 1,13 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,25 a 1,26 (d, 3H ea , J = = 6,3 Hz), 2,25 (s, 6H), 2,73 (m, 1H), 2,93 (dd, 1H, J = 9,1a 14,1 Hz), 3,27 (dd, 1H, J = 5,0 a 14,1 Hz), 3,41 (m, 1H), 3,46 (dq, 2H, J = 1,4 a 7,0 Hz), 3,87 (dd, 1H, J = 3,0 a 9,3Hz), 4,09 (d, 1H), 4,4 (m, 2H) , 4,5 (m, 1H), 4,84 (d, IR),5,06 (septet, 1H, J - 6,2 Hz), 6,8 (d, 7,2 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,2 - 7,35 (m, 5H) ppm.
Postupem 3 se 0,36 g volné báze převede na svůjhydrochlorid. Získá se 0,30 g soli, co odpovídá 82 % teorie. - 105 - FAB-MS m/e (relativní intenzita): 660 (100, MH+) 302 (41), 274 (40), 129 (90). HP1C (60/40): 2,34 minuty (98 %). Příklad 25 fx-Prop.ylester 4-dimethylaminopiperidin-l-karbonyl-Phe-3MeCys- -norCSta A. N-Hydroxysukeinimidester 4-piperidon-l-karbonyl--Pbe 20 g (0,069 mol) 4-piperidon-l-karbonyl-Phe v roztoku s 7,93 g (0,069 mol) N-hydroxysukcinimidu a 14,1 g (0,069mol) dicyklohexylkarbodiimidu se míchá přes noc na ledové lázni, která se nechá ohřát na teplotu 25 °G. . " . Suspenze se filtruje, filtrát odpaří a odparek se rozpustí v ethyl-acetátu. Výsledný roztok se promyje vodným roztokem hydro-genuhlicitanu sodného a poté roztokem chloridu sodného anakonec vysuší. Roztok se potom odpaří a získá se 25,6 gsloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří pevná látka.Výtěžek činí 96 / teorie. B. Dicyklohexylaminová sůl 4-piperidon-l-karbonyl--Phe-SMeCys
Roztok 7,92 g N-hydroxysukcinimidesteru 4-piperidon-jrkarbonyl-Phe v 22 ml tetrahydrofuranu se přidá k roztoku 4,14 g S—methylcysteinu v 45 ml nasyceného vodného roztokuhydrogenuhličitanu sodného za teploty 25 °C. Po 30 minutáchse hodnota pH upraví na 10,5 pomocí 1-normálního roztokuhydroxidu sodného a směs se extrahuje ethyietherem. Vodnávrstva se okyselí na hodnotu ρΐΐ 1 kyselinou chlorovodíkovoua extrahuje chloroformem. Chloroformová vrstva se vysuší aodpaří. Získá se tak 6,9 g pevné látky, která se chromatogra- 106 fuje na 200 g silikagelu, který byl naplněn pod eth.ylacetá-tem a eluuje se 1 litrem 5$ a 10$ ethanolu v ethylacetátu.Získá se 5,5 g nečisté pevné látky. Tento materiál se rozpus-tí v 80 ml dichlormethanu a zpracuje s 2,7 ml dicyklohexyl-aminu a odpaří. Získá se 7,9 g pevné látky, která dvojnásobnourekrystalizací že směsi etheru a dichlormethanu poskytne 4,75g soli pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 39 $ teorie. 0. Methylester 4-piperidon-l-karbonyl-Phe—SMeCys- -norOsta 1,44 g methylesteru norCSta (US patent č. 4 814 342)a 3,37 g dicyklohexylaminové soli 4-piperidon-l-karbonyl--Phe-SMeCys se uvede do reakce vedoucí ke vzniku peptidovévazby podle postupu 0. Surový produkt se čistí chromatogra-fií na 240 g silikagelu, který byl naplněn do kolony podsměsí ethylacetátu a hexanu v poměru 2:1 a eluuje se stejnousměsí. Získá se 2,2 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtě-žek činí 64 $ teorie.
Analýza:vypočteno:nalezeno: 59,54 $ 0, 7,3; o o τ·.τ 59,44 $ 0, 7,30 $ H, 8,94 $ N. -Propylester 4-piperidon-l-karbonyl-?he-SMeCys- -norOSta 0,35 g methylesteru 4-piperidon-l-karbonyl-Phe--SMeOys-norCSta se míchá s 0,06 ml tetraisopropoxidu titani-čitého v 1 ml n-propylalkoholu za teploty 100 °O po dobu 1hodiny. Směs se odpaří a chromátografuje na silikagelu, na-plněném pod směsí ethylacetátu s hexany v poměru 1:1. Sluo-vání se provádí směsí 'ethylacetátu s hexany v poměru 2:1,3:1, 4:1 a 5:0. Získá se 0,272 g sloučeniny pojmenované vnadpise, kterou tvoří bezbarvá pevná látka. Výtěžek činí 74 i.’·.1'
- 107 -O / teorie. S. n-Prop.ylester 4-dimethylaminopiperidin-l-karbonyl- -?he-3IleCys-norC§ta 1 0,13 g n-propylesteru 4-piperidon-l-karbonyl-Phe- -SMeCys-norCSta se redukčně aminuje hydrochloriden dimethyl-aminu podle postupu A. Získá se 0,084 g sloučeniny pojmenova- né v nadpise, kterou tvoří bezbarvá pevná látka. Výtěžek činí 62 '/í teorie. '‘Ή KMit spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) cT: 0,94 (t, JH, J = 7,4 Hz), 2,09 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,95 (dd, 1H, J = 9,2 a 14,0 Hz), 3,03 (dd, 1H, J = 5,2 a 13,8 Hz), 3,27 (dd, 1H, J = 9 a 14,0 Hz), 3,82 (d, 2H, J.= 13,1 Hz), 4,10 (t, J = 6,9 Hz, překrývající se s, 3H celkem), 4,37 - 4,45 (m, 3H), 4,87 (d, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 8,0 Hz}., 7,05 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,2 - 7,35 (m, 5 - 6H)ppm.
Postupem B se 0,084 g volné báze převede na svůjhydrochlorid. Po promytí etherem se dostane 0,56 /. Výtěžekčiní 63 / teorie. HPLC (60/40): 3,29 minuty (93 /). Příklad 26
Isopropylester 4-dimethylaminopiperidin-l-karbonyl-Phe--Nle-nor03ta A. Isopropyleoter Boc-Nle-norCSta 3,64 g Boc-Nle se uvede do reakce vedoucí ke vznikupěptidové vazby s 3,82 isoprop.ylesteru kyseliny 2R-h,ydroxy- , \ π- J "Ιίΐ - 108 - -3S-amino-4-cyklohexylbutanové (isopropylester norCSta, USpatent č. 4 814 342) podle postupu. £. Surový produkt se čistíchromátografioky na silikagelu, naplěném do kolony pod směsíethylacetátu s hgxany v objemovém poměru 1:4, a eluuje se stej-nou směsí. Dostane se 4,85 g sloučeniny pojmenované v nad-pise, kterou tvoří bezbarvá pěna. Výtěžek činí 68 % teorie. TLC Rf: 0,18 (silikagel, směs hexanu a ethylacetátuv poměru 4:1). HMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) c?: 0,88 (t, 3H, J = 6,7 Hz), 1,26 a 1,27 (d, 3Hea, J = 6,3 Hz), 1,43 (s, 9H), 3,18 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 3,91(dt, 1H), 4,05 (dd, 1H, J = 1,8 a 4,4 Hz), 4,46 (dt, 1H), 4,89 (široký signál, 1H), 5,03 (septet, 1H, J = 6,3 Hz), 6,06(d, 1H, J =9,7 Hz) ppm. PAB-MS m/e401 (100), 357 (88), (relativní intenzita): 4^57 (54, MH'),315 (25), 244 (36), 202 (43), 126 (60). B. Hydrochlorid isopropylesteru Nle-norCSta 4,80 g isopropylesteru Boc-Ule-norCSta se zbavíchránící skupiny podle postupu D. Dostane se 4,38 g slouče-niny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bezbarvá pevná látka. TLC R^: 0,33 (silikagel, směs chloroformu, ethanolua kyseliny octové v poměru 18:2:1). ^K NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MBz, parciální) ef : 0,87 (t, 3H), 1,17 a 1,18 (d, 3H ea, J = 6,3 Hz), 3,74 (m, 1E), 4,01 (dd, 1H), 4,25 (dt, 1H), 4,83 (septet, 1H, J = 6,3 Hz) , 0,60 (d, 1H, J = 5,2 Hz) ., 3,17 (široký signál, 1H) , 8,22 (d, 1H) ppm. 109 - PA3-MS m/e (relativní intenzita): 357 (100, MK+) ,244 (33), 202 (20). 0. Isopropylester 4-piperidon-l-karbonyl-Phe-Nle- -norOSta 2,16 g hydro chloridu, isopropylesteru Nle-norCStaa 2,33 g 4-piperidon-l-karbonyl-Phe (US patent č. 4 814 342)se uvede do reakce vedoucí ke vzniku peptidové vazby podlepostupu 0. Surový produkt se čistí chroroatograficky na ICO gsilikagelu, který byl naplněn pod směsí ethylacetátu a hexa-nu v poměru 7:3 a eluován stejnou směsí rozpouštědel. Získáse 1,83 g bělavé pěny, která se rekrystaluje ze směsi chlo-roformu a hgxanu. Dostane se 1,20 g sloučeniny pojmenovanév nadpise, kterou tvoří bezbarvá pevná látka. Výtěžek činí24 / teorie. TLC R^: 0,44 (silikagel, ethylacetát).
Teplota tání: 175 až 176 °C. NI® spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) d*: 0,85 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,26 (d, 6H, J ==6,3 Hz), 2,36 (m, 4H), 3,03 (dd, 1H, J = 7,9 a 14,1 Hz), 3,17 (dd, 1H, J = 6,0 a 14,0 Hz), 3,53 (m, 3H), 3,64 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,45 (dt, 1H), 4,52 (m, 1H), 5,06 (septet, 1H, J = 6,3 Hz), 5,10 (d, 1H, J = 6,1
Hz), 6,35 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,2 - 7,32 (m, 5H) ppm. 357 (55) FAB-M3 m/e (relativní intenzita): 629 (40,273 (66), 245 (100), 202 (44), 126 (71). HPLC (60/40): 5,7 minuty. ),
0,45 g isopropylesteru 4-piperidon-l-karbonyl-Phe--Nle-norCSta se redukčně aminuje hydrochloridem dimethylami-nu podle postupu A. Získá se 0,362 g sloučeniny pojmenovanév nadpise, kterou tvoří bezbarvá pevná látka. Výtěžek činí 77/ teorie. ~K MMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) <£: 0,86 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,25 a 1,26 (d, 3Hea, J = 6,2 Hz), 2,34 (s, 6H), 2,51 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H, J = 8,4 a 14,1 Hz), 3,18 (dd, 1H, J = 5,7 a 14,1 Hz), 3,78(d, 1H, J = 13,2 Hz), 3,89 (d, 1H), 4,08 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 4,22 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,99 (d, 1H), 5,04 (septet, 1H, J = 6,2 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 7,9 H5), 6,65 (d, 1H, J = 9,5Hz), 7,2 - 7,33 (m, 5H) ppm.
Postupem B se 0,36 g volné báze převede na svijhydrochlorid. Výtěžek činí 0,39 g, co odpovídá 96 teorie. FAB-MS m/e (relativní intenzita): 658 (40, MH+), 302 (50), 274 (35), 155 (36), 129 (100). HPLC (60/40): 2,89 minuty (98 /). Příklad 27
Isopropylester 4-dimethylaminopiperidin-l-karbonyl-?he-His--norOsta A. Isopropylester Boc-Kis-norCSta
3,50 g diboc-His se nechá reagovat za vzniká pep-tidové vazby s 2,40 g isopropylesteru kyseliny 2fí-hydroxy--3S-a.mino-4-cyklohexylbutanové (isopropylester norCSta, US Η
’V
- 111 - 4 814 342) podle postupu C. Surový produkt se čistí chroma-tografií na silikagelu naplněném do kolony pod směsí ethyl-acetátu a hexanů v objemovém poměru 1:1 a eluuje se stejnousměsí rozpouštědel. Získá se 4,85 g sloučeniny pojmenovanév nadpise, kterou tvoří bělavá pěna. Výtěžek .činí 68 X teorie. T1C Ηγ.: 0,2 (silikagel, směs hexanu a ethylacetátuv poměru 1:1)·.- Ί z XH NMR spektrum (300 MHz, deuterovany chloroform,parciální) cf : 1,24 a 1,26 (d, 3H ea, J = 6,2 Hz), 1,44 (s, 9K), 1,58 (s, 9H), 2,86 (dd, 1H, J = 6,0 a 14,9 Hz), 3,03 (dd, 1H, J = 4,8 a 14,9 Hz), 3,68 (široký signál, 1H) , 4,0 (a, 1H), 4 ,29 (dt, 1H), 4,39 (dt, 1H), 5, 01 (septet, 1H, J = 6, 3 Hz) , 6,18 (d. . 1H, J = 7,2 Hz), 7,17 (s, 1H), 8 ,01 (s, 1H) ppm.
Bihydrochlorid isopropylesteru His-norCSta 3,30 g·isopropylesteru BiBoc-His-n4rCst&amp; se rozpus-tí za teploty 0 °C v 25 ml kyseliny trifluoroctové, míchá sepo dobu 2 hodin a poté odpaří. Odparek se rozpustí v 15 ml4-molární kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a odpaří. Získanýodparek se promyje etherem na filtru a vysuší. Získá se 2,62g sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bělavý prášek.Výtěžek činí 100 X teorie. dT: MMR spektrum (300 láHz, DMSO-dg, parciální) 1,16 a 1,17 (d, 3K ea, J = 6,2 Hz), 3,08 (d, 1H, J = 8,2 a 15,8 Hz), 3,24 (úd, 1H, J = 4,8 a 15,8 Hz), 4,00 (d, 1H, J » ,9 Hz), 4,23 (d, 21) , 4,78 (šeptat, ,3 Hz), (s, 11), 9,09 (2, 1H), 14,5 (široký signál, 1") ppm. -ncrCSta
Isopropylester 4-pipf •karbonyl-rhe-Uis-
- 112 - 1,60 g dihydrochloridu isopropylesteru His-norCStaa 1,03 g 4-piperidon-l-karbonyl-rhe (US patent č. 4 814 342) se nechají reagovat za vzniku peptidové vazby pod-le obecného postupu 0. Surový produkt se čistí chromatografiína 80 g silikagelu, který byl naplněn pod směsí 2% ethanoluv dichlormethanu. Eluování se provádí vždy 1 litrem směsírozpouštědel, která sestává z 2 /, 4 /, 10 / a 20 ethanoluv dichlormethanu. Získá se 1,05 g sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bělavá pěna. Výtěžek činí 46 % teorie.
Ir KMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) cf: 1,24 a 1,28 (d, 3H ea, J = 6,2 Hz), 2,34 a 2.43 (m, 3K ea), 2,79 (d, 1H), 2,95 (dd, 1H, J = 4,0 a 14,0Hz), 3,57 (m, 4H), 4,05 (d, 1H, J = 2,3 Kz), 4,35 (m, 1K), 4.43 (π, 1H), 4,57 1H), 5,06 (septet, 1H, J = 6,2 Hz), 5,21 <d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,21 - 7,37 (m,6H) ppm. HP1C (60/40): 2,21 minut (98 /). D. Isopropylester 4-dimethylaminopiperidin-l-karbonyl- -Phe-His-norCSta 0,395 g isopropylesteru 4-piperidon-lkkarbonyl--Phe-His-nor03ta se redukčně aminuje hydrochloridem dimethyl-aminu podle postupu A. Získá se 0,190 g sloučeniny pojmenova-né v nadpise, kterou tvoří bezbarvá pevná látka. Výtěžek či-ní 46 % teorie. AH NMR spektrum (3OO MHz, deuterovaný chloroform, pare i .ální ) £ : 1,24 a 6H), 2,6 -2,95 (m, 3 2H), 3,7 (d,. 1H), 3,8 4,35 2H), 4,59 (m, 6,78 (s, 1H), 7,04 (d, ) (d, 3K ea, J = 6 Hz), 2,27 (s, , 3,15 - 3,35 (překrývající se dd, -H) , 4,06 (a, 11, J = 2,7 Hz), 5,07 (septet, 1H, J = 6,2 Hz), J = 9,3 Hz), 7,2 - 7,34 (m, 5 - 6H), -13 7,57 (s, 1H), 8,1 (široký signál, 1H), ppm.
Postupem B se 0,19 g volné báze převede na svůjdihydrochlorid. Výtěžek činí 0,181 g. FAB-MS m/e (relativní intenzita): 682 (100, MH+) , 381 (25). HPLO (40/60): 2,32 minuty (97 /). Příklad 28
Hydrochlorid isopropylesteru 4-dimethylaminopiperiain-l--karbonyl-Phe-L-allý(glyc in-norOSta A.
Is opropyle st er Bo c-L-allylglycin-no r0Sta 450 mg Boc-L-allylglycinu a 535 mg isopropylesterunorCSta se nechá reagovat za vzniku peptidové vazby podlepostupu 0. Získaný produkt se čistí chromátograíicky na sili-kagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru ob-jemovém 1:1. Získá se 593 mg sloučeniny pojmenované v nadpise.Výtěžek činí 64 / teorie. TLC : 0,73 (ethylaceáát). B.
Hydrochlorid isopropylesteru L—allylglycin-norOSta 490 mg sloučeniny pojmenované v nadpise příkladu28A se zbaví chránící skupiny podle postupu B. Výtěžek slou-čeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bezbarvá pevnálátka, činí 390 mg. isopropylester 4-piperidon-l-karbonyl-Phe-h-allyl- ;ly c in-no r C S t a «W ,’Aj C. v L, . , ,? x- 114 - 305 mg Sloučeniny pojmenované v nadpise příkladu2δΒ a 25θ mg 4-piperidon-l-karbonyl-Phe se nechá reagovat zavzniku peptidové vazby podle postupu 0. Získaný produkt sečistí triturací z horké směsi isopropyletheru a ethylacetá-tu. Dostane se 230 mg sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtě-žek činí 44 % teorie. D. Isopropylester 4-dimethylaminopiperidin-l-karbonyl- -Phe-L-allylglycin-norCSta
Podle postupu A se 200 mg sloučeniny pojmenovanév nadpise příkladu 280 aminuje hydrochloridem dimethvlaminu.Získá se 146 mg sloučeniny pojmenované v nadpise tohoto pří-kladu. E. Hydrochlorid isopropylesteru 4-dimethylaminopiperi- d in-1-rkar bony 1-Phe-L-all^lyc in-norCS ta
Postupem B se převede 146 mg sloučeniny pojmenovanév nadpise příkladu 28D na svůj hydrochlorid. Produkt se od-filtruje, promyje etherem a získá se 137 mg sloučeniny pojme-nované v nadpise tohotc příkladu ve formě světle žluté pev-né látky. Výtěžek činí 86 % teorie. HPLC (70/30): 2,54 minuty (37 /). PAB-M3 rn/e (relativní intenzita): 642,5 (MH+), 302,2, 274,3.
Ip NMR spektrum (300 MHz, deuterovaný methanol,parciální) ς£ : 1,25 (d, JH, J = 6,2 Ez), 1,29 (d, 3H, J == 7,4 Hz), 1,90 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,81(široký singlet, 6H), 2,90 (dd, 1K, J = 10,9 a 14,1 Hz),4,09 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,00 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 5,(m, 1H), 7,20 (m, 5H) ppip. 80 - 115 -
O Příklad 29
Isopropylester 4-(l-pyrrolidinyl)piperidin-l-karbonyl-Phe--I— allylglycin-norCSta, hydrochlorid 100 mg isopropylesteru 4-piperidon-l-karbonyl-Phe--L-allyl^ycin-norCSta se zpracuje s pyrrolidinem a natrium-kyanborhydridem podle postupu A. Volný amin se potom převedena svůj hydrochlorid podle postupu B. Získá se 46 mg sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří světle žlutý prášek.Výtěžek činí 41 '$> teprie. HPLC (70/30): 3,09 minuty (92 /). PAB-MS m/e (relativní intenzita): 668,5 (MH+), 328,2, 300,3.
Ir SKS spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) cf: 1,24 (d, 3-1, J = 6,3 Hz), 1,26 (d, 3H, J = = 6,1 Hz), 2,80 (m, 2H), 2,91 (dd, 1H, J = 8,6 a 14,1 Hz), 3,20 (dd, 1H, J - 5,3 a 14,1 Hz), 3,50 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,82 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 5,10 (m, 2H), 5,60 (m, 1H), 6,41 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,8y (d, 1H, J = 9,4Hz), 7,30 (m, 5H) ppm. rříklad 30 isopropylester [4-(4-dimethylamino)-1-piperidin^-2R-benzyl-sukc inoy1-SMe Cys-nor0 31 a A. l-Benzyl- [4-( 4-piperidon) -2R-bei izylsukcinát] 1,82 g l-benzyl-2R-benzylsukcinátu (vyroben podlepopisu J. Plattnera a kol. v J. Hed. Ohem. 31, 2277 /1988/)a 1,03 g mononydrátu hydrochloridu 4-piperidonu se uvede doreakce za vzniku pěotidové vazbv oodle postunu 0. Zíbká se a > r J 1 2,08 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 90 % teorie. - 116 - B. Isopropylester 4-(4-piperidoi®)-2R-benzylsukcinoyl- -SMeCys-norCSta
Katalytickou hydrogenací 1,90 g sloučeniny pojmeno-vané v nadpise příkladu 3OA na hydroxidu palladnatém v etha-nolu za tlaku vodíku 309 kPa, prováděnou po dobu 16 hodin, sedostane 760 mg volné kyseliny. Výtěžek činí 53 γ, teorie.Surová kyselina se potom uvede do reakce vedoucí ke vznikupeptidová vazby s isopropylesterem SMeCys-norCSta podle pos-tupu G. Po chromátografickém zpracování, prováděném na sili-kagelu za použití ethylacetátu, se dostane 405 mg sloučeninypojmenované v nadpise. Výtěžek činí 27 $ teorie. 0. Isopropylester &amp;-(4~dimethylamino)-l-piperidino]- -2R-benzylsukcinoyl-SMeCy3-norC3ta
Postupem A se 105 mg sloučeniny pojmenované v nad-pise příkladu 30B redukčně aminuje hydrochloridem dimeťnyl-aminu. Získá se sloučenina, která je uveden-a v názvu tohotonríkladu. MS m/e (relativní intenzita): 661,3 (MH+), 301,2. • KMR spektrum ($00 MHz, deuterovaný chloroform,dva rotamery) : 1,22 (ď, 3B), 1,23 (d, 3H), 2,23 (s, 1,5H),2,24 (s, 1,5H), 3,70 (m, 1H), 4,05 (d, 1H), 4,52 (m, 1H), 5,00 (septet, Ui), 6,66 (d, U,5h), 6,70 (d, 0,5H), 6,74 (d,0,5H), 6,72 (d, 0,5H), 7,20 (m, 6H) ppm. τϊρ,τ nřj r Lu 70/30) 3,05 minuty (95 i). ίίΛ'ίΛΑΛ - 117 -
Postupem Β se převede volný,amin na svůj hydro-chlorid. Dostane se 62 mg soli, co představuje výtěžek 37 zl~teorie. Příklad 31
Isopropylester 4-dimethylaminopiperidin-l-karbonyl-3-h-fe-ny11akty 1- SMeCys-no rCSta A. Kyselina 4-piperidon-l-karbonyl-3-L-fenyloctová X míchanému roztoku 691 mg imidazolu a 843 mg1,1'-karbonyldiimidazolu v 20 ml absolutního methylenchloriduse za teploty 0 °0 přikape 1,30 g benzyl-L-3-fenyllaktátu v5 ml methylenchloridu. Po patnácti minutovém míchání za tep-loty 0 °C se roztok ohřeje na teplotu 23 °C a míchá další 1hodinu. K reakční směsi se najednou přidá roztok 780 mg monohydrátu hydro._^chloridu piperidonu a 564 mg triethylaminu v 5 ml methylenchloridu a vše se míchá po dobu18 hodin. Směs se zředí ethylacetátem o objemu 150 ml a ex-trahuje 1-normálním roztokem hydroxidu sodného, vodou a roz-tokem chloridu sodného a poté vysuší síranem horečnatým a od-paří. Surový produkt se čistí na silikagelu chromatograficky,za použití směsi ethýlacetátu a hexanů v poměru 25:75. Získá se 1,60 g benzylesteru, co odpovídá 83 % teorie.
Na ester se působí vodíkem za tlaku 309 kPa v pří-tomnosti 100 mg hydroxidu palladnatého v ethanolu po dobu 16 hodin. Potom se reakční směs filtruje přes křemelinu (Celit- ochranná známka) a odpaří. Dostane se 1,00 g sloučeniny po-jmenované v nadpise. Výětšek činí 72 ý teorie. ΧΗ KMR spektrum(m, 4H), 3,18 (dd, 1H), 31H), 6,80 (široký singlet (deuterovaný chloroform) d : 2,4032 (dd, li), 3,70 (m, 4H), 5,17 (dd,1H), 7,25 (m, 5H) ppm. .1 i i etuí.
- 118 - B. Isopropylester 4-piperidon-l-karbonyl-3-L-fenyl- laktyl-SMeGys-norCSta 422 mg sloučeniny pojmenované v nadpise příkladu31A a 575 mg isopropylesteru SMeGys-norCSta se nechají rea-govat za vzniku peptidové vazby podle postupu G. Po chroma-tografickém zpracování na silikagelu, za použití směsi ethyl-acetátu a hexanů v poměru 1:1, se získá 390 mg sloučeniny po-jmenované v nadpise, co odpovídá výtěžku 42 % teorie. NMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) cf: 1,22 (d, 3H), 1,24 (d, 3H), 2,16 (s, 3H) , 2,45 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,33 (dd, 1H), 4,10 (m,lH), 4,45 (m, 2H), 5,02 (septet, 1H), 5,32 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,25 (m, 5H) ppm. G. Isopropylester 4-dimethylaminopipeřidin-l-karbonyl- -3-L-fenyllaktyl-SMeGys-norCSta 228 mg sloučeniny pojmenované v nadpise příkladu31B se redukčně aminuje hydrochloridem dimethylaminu podlepostupu A. Získá s§ 145 mg sloučeniny pojmenované v nadpisetohoto příkladu. PAB-MS m/e (relativní intenzita): 663 ("íH ), 300, 275. 1T, NííR spektrum (deuterovaný chloroform, parciální) 1,22 (t, 6H), 3,10 (dd, 1H), 3,18 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 5,02 (septet, 1K), 5,17 (m, 1H), 6,65 (m, 2H), 7,25 (m,
Postupem B se převede volná báze na svůj hydrochlo-rid. Tak se dostane bezbarvá pevná látka, jejíž hmotnost či-ní 132 mg. Výtěžek odpovídá 55 % teorie. / 1' ΔΙ,Λν 119 - Příklad 3 jí-
Isopropylester 4-(1-pyrrolidinyl)piperidin-l-karbony1-Phe--serin-norCSta A.
Isopropylester Boc-Ser-norCSta 1,05 g Boc-3er a 1,30 g isopropylesteru norCSta seuvede do reakce vedoucí ke vzniku peptidové vazby podle postu-pu 0. Získaná sloučenina sa čisti chronatografií na silika-gelu, za použití ethylacetátu. Získá se 1,86 g sloučeniny pojmenované v nadpise, co odpovídá 93 % teorie. B.
Isopropylester 4-piperidon-l-karbonyl-Phe-Set*- -norCSta 1,86 g sloučeniny pojmenovaná v nadpise příkladu 32Ase zbaví chránící skupiny podle postupu D. Získá se 1,47 gbezbarvé pevné látky. Tento materiál se uvede do reakce ve-doucí ke vzniku peptidové vazby s 1,3θ g 4-piperidon-l-karbo-nyl-Pne podle postupu D. Dostane se 1,24 g bezbarvé pevnélátky, po chromátografickém přečištění na silikagelu, za pou-žití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 95:5. Výtěžek či-ní 47 % teorie. Ιγτ Ί PffiR spektrum, (deuterovaný chloroform, parciální): 1,25 (d, 6H), 3,0 (dá, 1H), 3,18 (dá, 1H), 3,88 (dá, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 5,02 (septet,1H), 5,45 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,22 (m, 6H) ppm. m/e (relativní intenzita): 60. 73, 245. :mh+), 33,
Isopropylester 4-(1-pyrrolidinyl)piperidin-l-kar- bony1-rh e-S e r-nor031 a
- 120 -O 182 mg sloučeniny pojmenované v nadpise příkladu32B se redukčně aminu je pyrrolidinem podle postupu A. Získáse 125 mg sloučeniny pojmenované v nadpise tohoto příkladu,po chromatografickem přečištění na siliks.gelu, za použitísměsi 10 % methanolu s ethylacetátem. Postupem B se převedevolná báze na svůj hydrochlorid. Získá se 105 mg soli, coodpovídá 50 / teorie. FAB-MS m/e (relativní intenzita): 659 (MHg4") , 328, 300. NMR spektrum (300 MHz, deuterovaný methanol,parciální) cf ·* 1,21 (d, 3H), 1,22 (d, 3H), 2,60 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 2,90 (dd, 1K), 3,20 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H),5,00 (septet, 1H), 5,30 (d, 1H), 7,24 (m, 5K) ppm. Příklad 33
Isopropylester 4- [bis-(2-methoxyethyl)amin]piperidin-1--karbonyl-Phe-SMeCys-norCSta
Podle postupu A se 734 mg isopropylesteru 4-nipe-ridon-l-karbonyl-Phe-SMeCys-norCSta redukčně aminuje bis-(2--methoxyethyl)aminem. Získá se 120 mg sloučeniny pojmenovanév nadpise. Výtěžek činí 15 / teorie. FAB-MS m/e (relativní intenzita): 750,3 (MH+) , 390,1, 362,1. 1 NMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) «Γ: 1,25 (d, 3H), 1,28 (d, 3H), 2,10 (s, jH) ,2,92 (dd, 1H), 3,13 (dd, 1H), 3,30 (s, 6H), 3,38 (t, 4H),5,00 (m, 211), 0,96 (á, 1H), 7,20 (d, III), 7,24 (m, 5H) ppm.
Postupem 3 se volná báze převede na. svůj hydro- chlorid. Získá se 110 mg bezbarvé sloučeniny, co odpovídá 91 /í teorie. I 1 * \ - 121 - Ί Příklad 34
Isopropylester 2-(4-morfblino)ethyl-l-amino-l-karbonyl-Phe--SMeCys-norCSta A. -4 2- (4-IvTorf olino) ethyl-l-amin^- kar bony 1-Phe /. /Λ ΖΛ
V mg Phe-beznylester-isokyanátu a 4-(2-amino-ethyl)raorfolin se rozpustí v 15 ml meth.ylenchloridu a roz-tok se míchá za teploty 23 °C po dobu 16 hodin. Směs se zřed:50 ml ethylacetátu a poté promyje 1-normálním roztokem hydro-xidu sodného a roztokem chloridu sodného. Získaný roztok sepotom vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Dostane se 500mg benzylesteru. Surový ester se zbaví chránící skupiny'kata-lytickou Iiydrogenací vodíkem za tlaku 309 kPa, prováděnouna hydroxidu palladnatém v ethanolu, který obsahuje 1 % ky-seliny octová. Po šestnácti hodinovém míchání se směs pře-filtruje přes křemelinu (Celit - ochranná známka) a odpaří.Získá se 291 mg sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek či-ní 32 i-’ teorie. KIvH spektrum (deuterovaný methanol) : 2,903,00 (m, 4H), 3,05 (dd, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,80(m, 4H), 4,35 (m, 1H), 7,20 (m, 5H) ppm. (m, 3H), 3.
Isopropylester 2-(4-morfolino)ethyl-l-amino-í-kar- bonyl-Phe-SMeCys-norCSta 396 mg hydrochloridu isopropylesteru L-SMeCys--norCSta a 291 mg 2-(l-morfolin^ethyl-l-amino-l-karbonyl-Pljese uvede do reakce vedoucí ke vzniku peptidové vazby podle 3. Získaná látka se chromaf o grafu je na. silikagelu za cos použití směsi methanolu a ethylacetátu v poměru rs.ne 190 mg volné oáze. hAB-MS m/e (relativní intenzita): 664,2 (MHg^), A"1- ..........vek >i j ι 3 λ-. 122 - 244,2 157,0. k- Η Klatí spektrum (300 ΒΊΗζ, deuterovaný methanol,parciální) : 1,30 (d, 6K), 2,10 (s, 3Κ), 2,45 (m, 5Η), 2,75 (dd, 1Η), 2,98 (dd, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 4,10 (d, 1H) , 5,00 (septet, 1K) , o,88|(d, 1H), 6,90 (d, 1H) , 7,25 (m, 6H) ppm.
Postupem B se převede volný amin na svůj kydrochlo- rid. Získá se 170 ffl^ysoli; co odpovídá 32 / teorie HPLC (70/30): 2,97 minuty (92 %). Příklad 35
Isopropylester 2-(4-morfolino)propy1-1-amino-l-karbonyl- -Phe-SídeCys-norOSta A. 2-(4-Morfolino)propyl-l-amino-l-karbony1-Phe jPcdle postupu popsaného v příkladě 34A se sloučeni-na pojmenovaná v nadpise vyrobí z 340 mg 4-(3-aminopropyl)tmorfolinu a 640 mg . ' Phe-benzylester-isokyanátu. Získá se 763 mg volné kyseliny, co odpovídá 80 / teorie. NMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) cf ; 1,78 (rn, 2H), 2,90 (m, 6H), 3,05 (m, 3H) , 3,20 (dd, 1H), 3,75 (t, 1H), 3,80 (m, 4H), 4,43 (m, 1H), 6,05(m, 1H), 7,20 (m, 5H) ppm. B. Isopropylester 2-(4-morfolino)propyl-l-amino-1--karbony1-Phe- SMe Cy s-nor.OS t a
Podle postupu 0 se 763 mg sloučeniny pojmenovanév názvu příkladu 35A a 766 mg isopropyleéteru SMeCys-norCStauvede do reakce vedoucí ke vzniku peptidové vazby. Ve forměbezbarvé pěny se dostane sloučeniny pojmenovaná v záhlavítéto části příkladu. 23 - FAB-MS m/e (relativní intenzita): 678,4 (MH+), 171,1. NI® spektrum (deuterovaný chloroform, parciální)</ : 1,22 (d, 3H), 1,23 (d, 3K), 2,07 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 2,70 (dd, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,22 (m,2H), 4,10 (m, 1H), 4,50(m, 2H), 5,10 (septet, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,25 (m, 6H) ppm.
Volný amin se převede na svůj hydrochlorid postupemB. Sůl sloučeniny pojmenované v nadpise má hmotnost 536 mg aje tvořena bezbarvou pevnou látkou. Výtěžek činí 40 % teorie. KP1C (70/30): 3,00 minuty (94 /). Příklad 36
Isopropýlester (1-dimethylamino)cyklohexgn-4-karbonyl-Phe--SKeCys-norCsta A. isopropýlester l-cyklohexanon-4-karbonyl-Phe- -SMeCys-norCSta
Podle postupu C se nechá reagovat k vytvořenípeptidové vazby 320 mg kyseliny l-cyklohexanon-4-karboxylovéa 1,23 g isopropylesteru PheyOMeCys-norCSta. Přečištěním akrystalizací z horké směsi isopropyletheru a ethylacetátuse dostane 950 mg sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžekčiní 67 ů teorie.
7AB-MS 361,2, 244,3-
1B NMR parciální) : 1,25 (d, 6E), 2,65 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H),
m/e (relativní intenzita): o32,3 (MH spektrum. (300 MHz, deuterovaný chloroform „-?.' ' <·. .' J ť ( s -124- ,08 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,70 (q, 1H), ,07 (septet, 1H), 6,12 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,80 (m, 1H),,25 (a, 5H) ppm. B. Isopropylester (1-dimethylamino)cyklohexan-4-karbo- nyl-Phe-SMeCys-norCSta
Postupem A se 300 mg isopropylesteru 1-cyklohexa-non-4-karbonyl-Phe-3MeCys-norOSta redukčně aminuje h.ydrochlo-ridem dimethylaminu. Získá se směsi cis a trans cyklohexano- vých isomerů v poměrugelu za použití směsi se nedojde k oddělení 1:1. Čistěním chromátografií na silika-ethylacetátu a methanolu v poměru 85:15 isomerů. PAB-M3 m/e (relativní intenzita): 661,3 (MH+), 154,1, 119,9. x, parciální2 "i g ( (m, 1H),(d, 0,5H)7,25 (m, H NMR spektrum (30C . , .._____ _ _ _ ____ _ _ : 1,30 (d, 6H), 2,09 (s, 37) ,
O-1 i i k ° , O ' i , i , W \ , J , w \ m , 2±ϊ ) , , xQ
Mhz, ceuterovany , dva isomery) - . > v, 3H), 2,24 (s,. 3H), 2,68 (m, 1H) , 3,00 (m. . . d, 10 (d, lil), 4-, op (q, -*-d), 5 , u > (iT-ep^et, ii y , o, ól, 6,62 (d, 0,5H), 6,78 (d, 0,5H), 6,80 (d, 0,5H), 6H) ppm.
Volný amin se převede na. svůj hydrochlorid postupemB. Získá se 200 mg sóli sloučeniny pojmenované v nadpise,která tvoří bezbarvou pevnou látku. Výtěžek činí 61 / teorie. ΗΡ1Ό (60/40): 4,24 a 5,46 minuty (96 >6, poměr 1:1). Příklad 37 4- (1-Pyrrolid inyl) piperidin-l-karhonyl-?be~37íeCys-2'3-amino- -1 - c y k 1 o h e x y 1 - ( 3 H, 4 3) - ď i h y d r o x y - 6 - m e t h y 1 h e p t a n
Y.r?.,w<‘Xťí’<b-L ?j· '3 'ίΚΚκ - 125 -η A. Boc-SMeCys - 6 -m ethylheptan 2S-amino-l-cyklohexyl-(3R t4S) -dihydroxy- 476 mg 23-amino-l-cyklohexyl-(3B,4S)-dihydroxy-6--methylheptanu (vyrobeného jak popsal J. Luly a kol. v J.Med. Chem. JI, 2264 /1988/) a 420 mg Boc-SMeCys se nechá re-agovat za vzniku peptidové vazby postupem 0. Získá se 343 mgsloučeniny pojmenované v nadpise, po krystalizaci z horkésměsi isopropyletheru a hexanů. Výtěžek činí 43 / teorie. H NMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform, parciální) <T: 0,891,95 (m, 1H), 2,15 (s(m, 1H), 4,03 (d, 1H) 1H), 6,30 (d, 1H) ppm. (d, 3K), 0,92 (d, 3H), 1,44 (s, 9K), 3H), 2,88 (d, 2H), 3,22 (d, 2H), , 4,22 (q, 1H), 4,40 (m, 1H), 5,32 3,32 (a, B. 4-Piperidin-l-karbonyl-Phe-SMeCys-2S-amino-l- -cyklohexyl-(3R>43)-dihydroxy-6-methylheptan 340 mg sloučeniny pojmenované v nadpise příkladu37A se zbaví chránící skupiny postupem B. Výsledný hydrochlo-rid se nechá reagovat za vzniku peptidové vazby s 236 mg4-piperidon-l-karbonyl-Phe podle postupu C. Po přečištěníchromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetátua hexanů v poměru 80:20, se dostane 240 mg sloučeniny po jménováné v nadpise. Výtěžek činí 51 / teorie. PAB-MS m/e: 634 (MH+), 361, 274, 244. NMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parcilání) : 0,94 (dd, 6H), 2,12 (s, 3H), 2,90 (dd, 1H), 3,20 (m, 21-1), 3,40 (m, 2H) , 4,03 (d, 1H), 4,32 (m, 1H) , 4,42(m, 1H), 4,58 (q, 1H), 4,90 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,30 (m,6H) ppm.
126 G. 4-( l-Pyrrolidinyl)piperidin-l-karbonyl-Phe- -SMeCys-2S-amino-l-cyklohexyl-( 3R,45)-dihydroxy-6-methyl-heptan 149 mg 4-piperidin-l-karbonyl-Phe-SMeGys-2S-amino- -l-cyklohexyl-(3R,4S)-dihydroxy-6-methylheptanu se redukčněaminu je.pyrrolidinem podle postupu A. Po chromatografii nasilikagelu, za použití směsi ethylacetátu s methanolem v po-měru 80:20, se získá 150 mg sloučeniny pojmenované v nad-pise. PAB-MS m/e: 688,7 (MH+), 328,3, 300,3-
Postupem B se potom převede volný amin na svůj hydrochlorid. Získá se 145 ipg soli, kterou tvoří světle žlutýprášek. Výtěžek činí 83 % teorie. Příklad 3θ
Jodid isopropvlesteru 4-trimethylamoniumpiperidin-l-karbo-nyl-Phe-SMeCys-norCSta 100 mg isopropylesteru 4-dimethylaminopiperidin-l--karbonyl-Phe-SMeCys-norCSta se rozpustí v 3,5 ml acetonit-rilu za teploty 25 °C a zpracuje s 19 ul (2 ekvivalenty) methyljodidu. Po 45 minutách se roztok odpaří a pevný odparekse na filtru promyje ethyletherem a vysuší. Získá se 109 mgbezbarvé pevné látky. HPLC (60/40): 1,41 minuty (27 /, jodid) a 2,46 mi- nuty (70 /). NMR spektrum (300 MHz, parciální) J : 1,26 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 2,13 (s, 3H), 3,07 (s, 2H) , 4,12 (a, 1H, J = 2,7 Hz), 5,00 (septet, 1H, J = 6,3 Hz) ppm.
z FAB-MS m/e (relativní intenzita): 676,3 (200, M pro kation).
Sloučeniny z příkladů 1 až 3θ Byly testovány nainhibici aktivity reninu z lidská plasmy při hodnotě pH 7,4za použití zkoušky reninové inhibice, která je popsána svr-chu. Všechny tyto sloučeniny vykazovaly hodnotu ΙΟςθ, kterábyla menší než 50 nanomol.
Za použití způsobu popsaného v příkladech 6B a 6C,při náhrabě příslušnými statin.y (evropský patent č. 332 008, příklad 12 a příklad 13) za isopropylester norCStaa isoprop.ylesteru SIvIeCys za OMeTyr, a potom za použití způ-sobu popsaného v příklade 30 se provede syntéza dále uvede-ných analogických sloučenin.
- 12S - Ό
CG-SMeGys-RH
R
uH ΛΛ ctr x
PAB 1 ·*·;-! RMR (CDC13) ( J ) (Parciální) 39 645,4 0,10-0,63 (m,2,3H),2,05 (s, 3n), 2,22(d, 6H), 6,85 Cm, 1H) 40 VY 0,90 (m, 6íl), 2,05(s, 3H), 2,24 O, 6H), 5,50 (širokýs, IR.), 5,6 i (o _i.ronj- s, 2i~í ) 41 659,4 VY 0,92 Cm, 6H), 2,05 (s, 3H), 2,24 Cd, 6H), 5,50 (široký s, 1H)
Poznámka ke' všem tabulkám: x Technika PAB se stanovuje na hydrochloridech u,všech konečnýchproduktů P NMR spektrum se stanovuje na volných bázích u všech koneč-ných produktů.
Za použití příkladu 11, při náhradě OIvIeTyr vhodnou aminokyselinou se vyrobí analogy uvedené v tabulce dále. _ .ÍMiíA"! i'"-*, \[u^í- 2^íf· - 129 -
Tabulka
1,23 k2d s, 6H), 2,02 ís, 3H),- 2,20 (s, 6H), 5,02 (ra, ih) , 7,00 (w, 3H) 1,30 <2d S , Ói Ό, 2,05 (s, 3H), 2,17 Í3, 6H), 5,05 (ra, 1H), 6,7C í (a, IH) 1,20 (2d/ £3, 61 i), 1,97 (s, 3H), 2,05 (s, bH) , 6,95 (d, IH) , 0,09 <d, ih) 1,24 (2ď s, 61 1), 2,10 (s, 3H), 2,41 (s, 6H), 5,02 (rn, ih) - 130 -
Za použití postupu z příkladu 6, při náhradě OBfeSer za SMeGys a isopropylesteru norCSta za příslušný amid CSta (pří- klad 50), se dosáhne syntézy analogů uvedených v tabulce dále.
Tabulka
x A
ΐί —< N Ahe-SMECys-RORCSta-R
Příklad R FAB 1H IÍMR a -fy -λ lA t> 47 710,5 48
49
2,05 (s,6H), 7,62 3H), (m, 2,24 2H), (s, 8,50 (d, 1H) 2,09 (s, 3H), 2,30 (s, 6H), 4/85 (m, 1H), 7,30 (m, 5H) 2,01 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,4C > (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 7,20 (m, 5H) Příklad 50 A.Hydrochlérid 2 "-aminoaethylpyridylamidu norCSta V roztoku ±50,5 g <0,5 mmol) kyseliny Boc-norCSta(US patent c. 4 599 198) v 15 mi methylenchloridu se postupněpřidá 54 mg-(0,5 mmol) 2-aminometh'ylpyridinu, 67,5 (0,5 mmol)H-hydroxybenztriazolu a 103 mg (0,5 mmol) dicyklohexylkarbodiimiduPo celonočním míchání za teploty místnosti se reakcní sraqs filtru-je a odpaří do sucha. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, fil-truje a výsledný roztok se prornyje nasyceným vodným roztokemhydrogenuhiičitanu sodného a roztokem chloridu sodného a potévysuší bezvodým síranem hořečnatým. Získá se 236 mg BOO-derivá-
- 131 - tu sloučeniny pojmenované v nadpise, který se přivede na 200 mgsloučeniny uvedené v nadpise za použití postupu ů. Produkt mápodobu pěny. 1H NME spektrum (aeji&amp;terovaný <Ηλ.ϊ£&amp;#ζ·τμ)&amp; , parciální)5: 8,10 (d, 1H, J = 8 Hz) ppm. B. Za použití způsobu popsaného výše, s využitím vhodné- ho aminu, se vyrobí analogické sloučeniny, které jsou uvedenyv tabulce dále.
Tabulka
fí
Pil Oj?',,
i i
Za použití způsobu popsaného v příkladě 6, při náhra- dě DMeSer za SMeOys a isopropyiesteru norCSta za příslušný ester norOota (přiklad 55) se dosáhne syntézy analogů, které jsou obsa· ženy v tabulce dále. ' V’' ? > v1 t 4 kV.· ·,*νϊ ·»?Λ .>►»*}!(. ··>> \h
51 2,10 (S,3H), 2,30 (s,6H), 4,70(m,4H), 7,30 (m,5H) 52 ~ ~ 0,95 (2ďs,3H), 2,04 (s,3H), •A? 2,22 (S,6H), 7,30 (m,5H) 53
54 55 56 0,92 (2ďs,6H), 2,10 (S,3H), 2.30 (S,6H), 7,30 (m,5H) 2?Τθ (s,3H), 2,30 (S,3H), 5.20 (m,lH), 7,20—7,40 (m,5H)1,00 (2d's,3H), 2,10 (s,3H), 2,25 (s,6H), 7,15-7,35 (m,5H)0TŤ5 (m,6H), 2,05 (S,3H), 2.20 (s,6H), 7,15-7,35 (m,5) 716,5 1,00 (4S'S,6H), 2,10 (s,3H), 2,35 (s,6H), 5,00 (m,lH), 7.30 (m,5H) 57
- 133 -O
Příklad R 58
RAB_1H RMR_ 716,3 1,05 (2dÍ3, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,25 <s, bri>, 4,60 \iii,1H), 7,40 (m, 5H) Příklad o9 a. Hydrochlorid trans-2 '-trans-5 "-dimethyicyklopentyiesteru norCSta
W 2cP^^ydrochloridu '7 metnylesteru norCSta (US patent č. 4 814 342) se suspenduje v 1,5 g trans-2-trans-5-dimethyIcyklo-pentanolu (L. Brene^a H. 0. Brown, J. Org. Chem. 42, 2702 /1977/1
Suspenze se nasytí oezvodým plynným chlorovodíkem za teploty25 °C a potom zahřívá na teplotu 90 až 100 °C přes noc. Reakčnísměs se potom nechá ochladit na teplotu místnosti, zředí etherema výsledná pevná látka se zachytí. Dosxane se 215 mg sloučeninypojmenované v nadpise, kterou tvoří bílá amorfní pevná látka. XH KMR spektrum (DisíSO-άθ, parciální) : 0,55 (2d s, 6H), 2,95 (m, 2H), 4,03 (t, 1H), 4,26 (t, lil) ppm.
Za použití způsobu popsaného výše, při použití vhod-ných alkoholů, se analogickým postupem vyrobí dále uvedené pří-buzné sloučeniny.
Pabulka o
R o
o 'v 135 náhradě
Za použití způsobu popsaného v příkladě 6tí a 6C, priisopropylesteru norCSxa vhodným esxerem norCSia pří-klad 50), a potom za použití způsobu z příkladu 30 se dosáhnesyntézy analogů uvedených v následující taoulce.
Tabulka 0
7,30 km, 5ti) 61 0
0,90 (m, 6H), 2,11 (s,3H), 2,25 Cd, 6H), 4,70 (m,1H), 7,30 (m, 5H) 62 0 701 0,90 (2d's, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,40 (A, oH), 4,80 Cm, 1H) 715,6 ±,05 C2d s, 6,í), 2,12 ks, 3H), 2,25 C s, 6H),4,10 km, 1H), 7,25Cm, 5S) 63 0
Za použití způsobu popsaného v příkladech 30A a 30B,při náhradě 4-piperidonu bud 3-dimethylaminoazetidin€M, nebo 3--piperidinoazetidinem (japonský patent č. 74 109 369; A. G. Anderson^. R. Lok, J. Org. Chem. 37, 3953 /1972/^ se syn-tetizují analogy uvedené v tabulce dále.
Tabulka,
0 X II CO-SMECys-RORCSta-O- R \/ s Příklad 6b L- RAB_-1¾ NMR_ 633,3 1,55 (d, 6íi), 2,10 ks, 3H), 2,15 ks, 6H), 5,0 km, 1{$7,30 (m, 5H) 1,25 (d, 6H), 2,70 (m,2H), 67 n- 5,00 km, 1H), 7,25km, 5H)
- 137 -V
Za použili způsobu popsaného v příkladech 11A až 11E,při náhradě Pne za naítylalanin a při následujícím použití způ-sobu popsaného v příkladě 11G, při náhradě dimethylaminu za N-methylethanolamin nebo N-methy1-N '-BOC-ethylendiamin se do-• ... . Λ _ sáhne syntézy analogu o osazených v raouice daie.
Tabulka 0
68 742,4
OH
1,25 (2d's, 6H), 2,05 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 5,05km, 1H) 69 6o6,6 1,15 kd, oiij , 2,10 <s, 3H), 2,65 ks, 3H), 4,8o km, 1H), 7,e>5 k d , 1H)
Poznámka: s Po použití postupu D na Boc-prekurzoru
Za použití způsobu popsaného v příkladě 11, při náhra-dě OMeTyr za vhodnou aminokyselinu a při náhradě dimethylaminuza piperidin ve stupni G, se vyrobí analogy obsažené v dále uve-dené labulce.
138 -
Tabulka
O
71 /γγη^ 752,6 1,21 (2d 's, 6H), 2,01 ( s, 3H), 2,35 uu (m, 4H), 6 ,35 (d, 1H) 72 716,4 1,2 i. (2d's, 6H;, 2,06 (s, 3H), 2,20 / Un, 4H), 7,15-7,30 (m, 5K> Příklad 73 4- (l-Dimethylamino )piperidin-l-karbonyl-3-thien.ylala-nin-SMeCys-25-amino-l-cyklohexyl-(3R, 48)-dihydroxy-6-methyl- heptan
Za použití způsobu popsaného v příkladě 37, při náhraděPne za 3-uhienylalamin a pyrrolidinu za dimethylamin ve stupni Gse provedl syntéza sloučeniny pojraenoaané v nadpise. - 139 - 1Η 17MR spektrum (d&amp;ftterovaný chloroíorm) <Γ : 2,09(§, 3H), 2,24 (3, óH), 2,79 (ď, 3H), 5,80 (ni, 1H), 6,10(m, 1H) ppm^ ΪΆ 13 κ ivi-Frí J · ó óÓ j 4· ·
Za hradě OMeSer použití způsobu popsaného v příkladě 6, při ná-za Si»ieCys5 isopropylesreru norOOta za příslušnýester statinu (příklad 59) a ve sxupni E dímethylaminu za pipe-ridin, se proveue syntéza analogických sloučenin obsazených vdále uvedené tabulce.
141
Za použití způsobu popsaného v příkladě 6, při náhradě OMeber za SMeCys, Phe za OMeTyr nebo hexahydroPhe a isopropylesteru norCSta za příslušný ester statinu (příklad 59) se provede syn- téza analogických sloučenin obsažených v dále uvedené tabulce.
o
I
C\J '^r r-l
I
143
144
O Příklad 83 9-Piuorenylmethylenoxykarbonyl-S-methyl-L-cystein
Reakcí N-(9-íluorenyimethylenoxykarbonyloxy)sukcini-midu s S-methy1-L-cysteinu podle postupu popsaného v J. Org.Chem. J.7, 3404 /1972/ se dostane sloučenina pojmenovaná v nad- pise. Výtěžek činí 99 % teorie. PAB-kíS m/e (relativní intensita): 353 (25, M~+H), 179 (100). XH RlíR spektrum (deuterovaný chloroform, parciální) <í : 2,15 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 4,22 (t, 1H), 4,42 (d, 2H), 4,64 (q, 2K), 4,70 (d, 1H) ppm. Příklad 84
Sloučenina obecného vzorce X, kde = CH^SCH^,
R,- = cyklohexyl a? OH Ró = 2,20 g N-(9-fluorenyimethylenoxykarbony1)-S-methyl--L-cysteinu a 1,50 g 2(S)-amino-i-cyklohexyl-(3R,4S)-dihydroxy--6-methylheptanu se uvede do reakce vedoucí ke vzniku peptido-vé vazby podle obecného postupu C, který je popsán výše. Surovýprodukt se trituruje s ethylacetátem. Dostane se 2,4 g PMOC--chráněného dipeptidu, který se rozpustí v 35 ml methanolu.
Za teploty 0 C se^reakcnr směsi přidá velký přebytek dimethyl-aminu a výsledná směs se míchá za teploty 25 °C, dokud nedojdek úplnému odstranění chránící skupiny, co trvá 3 hodiny. Odpa-řením se dostane bezbarvá pevná látka, která se promyje hexanema vysuší. Získá se tak 1,15 g sloučeniny pojmenované v nadpise. NMR spektrum (deuterovaný chloroform, parciální)
Ud-U, - 145 - 0 £ : 0,86 (d, 3H), 0,93 (a, 3H), 2,11 is, 3H), 2,72 (dd, 1H), 2,96 (aa, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,59 (dd, 1H), 4,27 (dt, 1H), 7,47 (α, 1H) ppm.
Zcela analogickým postupem s tím rozdílem, že se pod-le vhodnosti mění tri^uracní rozpouštědla nebo že se trituracenahradí sloupcovou chromatografií na silikagelu s vhodným roz-poustědlovýra systémem, se vyrobí dále uvedené sloučeniny obec-ného vzorce X. Přixom se provádí reakce, vedoucí ke vznikupeptidové vazby, mezi PMOC-S-methyieysteinem a potřebným aminem.
- 147 - 9 Příklad 89 28-(N-t-Boc-amino)-3(R),4(S)-ďihydroxy-6-methyl-l-íenylhěptan
Roztok 5OJg 3k.3)-(j3OC-amino)-2(Ř)-hydroxy-4-fenylbaty-ronitrilu (US patentu č. 4 599 198) v 650 ml ethyletheru se uve-de do styku po kapkách za teploty zpětného toku s 600 ml 2,0--molárního isobutylmagnesiumbromidu a získaná směs se nechá zateploty zpětného toku po dobu 1 hodiny. Reakční směs se vylijena led a extrahuje etherem. Po vysušení a odpaření se dostanepříslušný isooutylketon, tvořeny olejem, který stáním krysta-luje. K látce se přidá 1 litr tetrahydrofuranu a 250 mi ethanoďua na vzniklý roztok se působí 19,2 g natriumborhydridu za tep-loty 0 °G. Po celoročním míchání se směs částečně odpaří, vy-lije na 1 litr ledové vody, zpracuje s 10% vodným roztokem kyse-liny citrónové a opakovaně extrahuje ethylacetátem. Organickévrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhiičitanusodného a vysuší. Dostane se 58 g bezbarvé pevné látky, která
Xaxanů v poměru 1:4· g-ζ θ ή ze/smesi rozpouštědel a se krystaluje ze směsi ethylacetátu aZískaná pevná látka se rekrystaluje poskytne 20,3lotu tání 139 sloučeniny pojmenované v naapise, která má tep-áš 140 °G, ~ ~ 56,4 ° (c = 1, CHCi^J. Příklad 90 2 ( 8) - A m i n o - 3 (H), 4 (S) - d i h y d r o xy - 6 - m e t h y 1 -1 - f e n y i h e p t a n 6,0 g produktu z předcházejícího příkladu se rozpustív 25 ml kyseliny triiluoroctové za teploty O °C, míchá během20 minut za této teploty a potom odpaří. Odparek se rozpustív 5 mi 4-moiárního chlorovodíku v dioxanu a roztok se odpaří.
Zisků se bezbarvá pevná látka, která obsahuje hydrochloridsloučeniny pojmenované v nadpise a odpovídající derivát triiluor acetamidu. Extrakce kyselina -pojmenované v nadpise, kterou oáze poskytne 2,09 g sloučeninytvoří bezbarvá pevná látka. - 148 - PAB-MS 238 (100%, M+ + H). Příklad 91 4-Ketopiperidin-l-karbonyl-p-j odPhe. 1,45 g benzyiesteru 4-ketopiperidin-l-karbonyl-p--jodphe poskytne za podmínek -postupu D 1,45 g bezbarvé pev-né látky,která se čistí chiomatograíicky na - silikageiu při^radientovém eluování směsí ethanolu s diohlormethanem. Získáse 1,03 g sloučeniny pojmenované v nadpise. OI-MS 417 (M+ + H). Příklad 92
Kyselina 4-ketopiperidin-l-karbonyihexahydro-L-íenylmléčná
Ba roztok 9,7 g methylesteru sloučeniny pojmenovanév nadpise ve 100 ml tetrahydroíuranu a 50 ml vody se působíza teploty 0 °G 7,8 ml 6-normálního hydroxidu sodného po dobu2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, odparek zředí 250 ml vody aestrahuje se etherem. Vodná vrstva se okyselí a extrahuje ethyi-acetátem. Dostane se bezbarvý olej o hmotnosti 8,73 g, kterýstáním krystalizuje. XH BMR spektrum (deuterovaný chloroform, parciální) 6 : 3,68 (široký signál, 2H), 3,93 (široký signál, 2H), 5,07(dd, 1H) ppm. PAB-MS 298 (100 %, M+ + H). Příklad 93
Hydro chlorid 4-dimethylaminopiperidin-l-karbony 1-0-MeTyr - 149 - 1,36 g benzylesteru 4-dimethylaminopiperidin-i-kar-bonyl-O-MeTyr se hydrogenuje způsobem popsaným v příkladě liba dále převede na hydrochlorid společným odpařením s 3,2, mlpřidané 1-normální kyseliny chlorovodíkové. Odparek se promy-je etherem a vysuší. Získá se tak 1,28 g sloučeniny pojmenovanév nadpise, kterou tvoří bezbarvá pevná látka. NMR spektrum (deuterovaný chloroform, parciální)6: 2,82 (s, oH), 3,75 (s, 3H), 4,17 (m, 2H), 4,42 (dd, 1H),4,97 Cs, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,13 (d, 2H) ppm.
Sloučeniny z dále uvedených příkladů v tabulce bylyvyrobeny reakcí vedoucí ke vzniku peptidové vazby, provedenou mezi uvedenou sloučeninou obecného vzorce
a 1 ekvivalentem 4-[4-dimethylaminopiperidin-l-karbonyl]-2(R)--benzyl-l-sukcinoy 1-S-IvíeCys za teploty 0 °C, při použití 1,1ekvivalentu triethylaminu a 1,1 ekvivalentu diethylfosforylkya-nidu v dichlormethanu, se zpracováním a čistěním, jak popisujepostup 0.
150
ι 151
O 152 c1—<X» O P KS O. ΠΊ u Q O PÍ SZ5Cr-1 rř n.v? CM - ffiX w s XUm g£L 32 3 CM$, - EfS Έ-m o~ Dl u 04 3a ^-u « 3. CDClj 1 97 a ' 1,98 (s, 3H^ 55?26 (s,6H^e^<W^d, 1H), 4,37 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 5,02 (m, 1H) 1 tto •H > oí W Όλη Ooi^J t-i Aí^O H P _7ei ·Η βó> xn'-* ✓ SSDcm -cP COm ' T-'-' i—1 i—l - O*33 S -00 8 cm"'*8 ~ O <N 1) - > to xí CM ►? 3cs-S 4 . . 4 -o U, J> £ E incn νΓ E CM 00 O (ň 2al \£> l/l Q - XI U -2-1/1 a> N χδ X) -* S + <S fc s 2 cm v—/ X—Z CA 00— CA VO §? oC 00* —' o ,—< Γ*·» 8o~ O\s_z m O CMcn F- Z“\ s x—✓ Ό F- 3 — O O Ρ.Λ) 03 Ή^TIN<13 O © 0>,x; aíO 4·* O -Pm ·η '>>Ό5H SN > ,-| / \ sft / \ α\_/ \^ s \._ OJ/ 2^ z ffi Ή c Sm. Xfl- Ή O o. HD ' a XI) 0 KS Vi c p Ό3 r-S O P. KU P xu e 4) •H a 0)oo <3o Pí o Z o, e> •P Dl 1S, 2S stereochemie(EP 337 295) Ý 9 O Lu O OJ Lu O s5- Z Q. Ol Příklad o cm o cn O s - 153
Poznámky: a) ve směsi chloroformu, ethanolu a hydroxidu amonného v po-měru 18 : 2 : 1 na silikagelu, v porovnání s isomernílátkou {.méně polární = rychlejší pohyb) b) Boo analogická sloučenina identická se sloučeninou popsanouvýše, která má stereochemické uspořádání R {.evropský patentc.' 337 295, str. 50, bquibb), ve svém středu stereoisomerie. Příklad 105 2,5-Diaza-5-methy1-bicyklo[4,3,Olnonan A. N-(t-B0C)~3-allyl-4-piperidon Míchaný roztok 6 g N-(t~BOC)-piperidonu a 3 g allyl-alkoholu ve 40 ml benzenu se zahřívá při zpětném toku po do- bu 16 hodin v aparáte, který je vybaven Dean-Starkovým sepa-rátorem vody, naplněným molekulovým sítem 4·Ιό m. Reakčnísměs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tla- ku. K odparku se přidá 50 mi xylenu a reakční směs se uvede uovaru poá zpětným chladičem na další. 4 hodiny. Po ochlazení se reakční směs odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu{.Amicon matrix silica SI (.ochranná známka), 30/uM). Získá se 5,6 g sloučeniny uvedené v názvu. ITiViR spektrum (.300 mHz, deuterovaný chloroform) (Γ : 1,50 (s, 9H), 2,12 (m, IH), 2,50 (m, 4H), 3,02 (m, iH), 3,38 (.m, iH), 4,08 (m, 2H), 5,03 mm, 2H), 5,78 (m, iH) ppm. B. 2-B0G-2,5-diaza-5-methyíoicyklo[4,3,ednonan 5,6 g svrchu uvedené sloučeniny se rozpustí v 60 ml methylenchloridu, ochladí na teplotu -78 u0 a zavádí ozon, dokud se nedostane vnb^rý roztok. Potom se roztokem profukuje ausík, 154 - aby se odstranil přebytek ozonu. K roztoku se přidají 3 mlmethylsuiíidu a vše se zahřeje na teplotu místnosti, míchá přesnoc a odpaří. Surový olej se redukčně aminuje methylaminein podlepostupu A. Po chromatografii (Amicon matrix silica 31 (ochrannáznámka), 30 yutí) se dostane 720 mg sloučeniny pojmenované v nad-pise. 11MR spektrum (300 ivíHz, deutarovaný methanol) <T :1,49 (s, 9H), 1,50 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,05(m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,48 [m, 1H), 3,60 (dd, 1H) ppm. PAB-KIS: 241 (MH+), 185. C. 2,5-Diaza-5-methyl-bicyklo[4,3,Olnonan
Svrchu charakterizovaná sloučenina se zbaví chránícískupiny postupem D. Získá se sloučenina pojmenovaná v nadpise,ve formě svého dihydrochloridu.
Prrkiau 106 4 - (D i m e t1ί y 1 a m i n o m e i h y 1) p i p e r i d i n A. B0C-(4-í‘ormyl)piperidin K míchanému roztoku 9,6 g methoxymethyltrifenylxosfonium-chioriduv75 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá 3,5 gterc„-butoxidu draselného. Roztok se míchá po dobu 2 hodina poté přidá 5,6 g Ií-t-B06-4-piperidonu. Po šestnáctihodino-vém míchání se hnědá reakční směs uvedi do styku s 1-normálním.rozvokem hydroxidu sodného, zředí ethylacetátem, extrahuje na-•'sycenym roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chlo-ridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek setrituruje směsí etheru s hexany v poměru 1 : i a pevný podíl 155 - se odfiltruje. Matečné louhy se odpaří a čistí chromatografiína silikagelu (Amicon matrix silica SI (ochranná známka),30/uM). Tak se získá 5,1 g etheru methylenolu. Tato látkase rozpustí ve 40 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se při-dají 2 mi koncentrované kyseliny chlorófodíkové. Reakční směsse míchá po dobu 1 hodiny, zředí ethylacetátem, extrahuje 0,5--normálním roztokem hydroxidu sodného a roztokem chloridusodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Chromatografickýmpřičistěním na silikagelu (Amicon matrix silica 31 (ochrannáznámka), 30/uM) se dostane·3,90 g sloučeniny pojmenované vnadpise. NI,Cl spektrum (300 MHz,deuterovaný chloroform)ď: 1,43 (s, 9H), 1,60 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 9,64 (s, 1H) ppm. %, B0C-(4-(dimethylaminomethyl)piperidin) 652 mg sloučeniny charakterizované svrchu se podlepostupu A redukčně ami^uje hydrochloriďem dimethylaminu na656 mg sloučeniny pojmenované v nadpise. NMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform) 8 : 1,12 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,66 (m, 1H), 1,75 <m, 2H), 2,12 Id, 2H), 2,22 <s, 6H), 2,69 (m, 1H), 4,10 (m, 2H) ppm. £. 4-(Dimethylaminomethyl)piperidin
Postupem D se 346 mg sloučeniny charakterizované vý-še zbaví chránící skupiny. Získá se dihydrochlorid sloučeninypojmenované v nadpise. Příklad 107 4-i i-Piperidinomethyljpiperidin - 156 638 mg N-t-BOC-(4-formyl)piperidinu se způsobem po-psaným v příkladě 106 3 redukčně aminuje piperidinera a potézbaví chránící skupiny. Získá se sloučenina pojmenovaná v nad-pise. Příklad 108 4-^B0G-(Ií-meth.yl )aminomethy ijpiperidin a. l-Benzyl-4-LBOG-(N-methyl)aminomethyllpiperidin 1,13 g l-benzyl-4-formylpiperidinu a 1 g molekulovéhosíta 4.10~^^m se vnese do 30 ml směsi benzenu a methanolu v po-měru 2 : 1 za teploty 0 °C. Do systému se zaváděcí trubicí podobu 15 minut přivádí plynný methylamin. Během dalších 30 minutse roztok míchá při teplotě 0 °G a potom se odpaří. Odparek serozpustí v methanolu, ochladí na teplotu 0 °G a najednou se při-dá 700 mg natriumkyanborhydridu. Směs se ohřeje na teplotu míst-nosti a míchá po dobu 3 hodin. Po filtraci přes vrstvu křemeliny(celit) se směs odpaří, zředí ethyiacetátem, extrahuje i-normál-ním roztokem hydroxidu sodného a roztokem chloridu sodného, vy-suší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 1,20 g žlutého ole-je. Surový amin se rozpustí ve směsi dioxanu a vody v poměru2 : lak roztoku se přidá 1,12 g di-terc.-butyldikarbonátu. Hod-nota ρΗ roztoku se udržuje 10 až 11 přidáním 1-normálního roz-toku hydroxidu spaného. Po 2 hodinách se přebytek dioxanu odde-stiluje za sníženého tlaku a odparek se dvakrát extrahuje ethyl-acetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí 1-normálním roz-tokem hydroxidu sodného a roztokem chloridu sodného, vysušíuhličitanem draselným a odpaří. Ghromatografickým čistěním nasilikagelu (Amic.on matrix silica šl (ochranná známka), 30 yuhí)se dostane 0,80 g sloučeniny pojmenované v nadpise. BMR spektrum (300 IviHg, deuterovaný chloroform) $ : 157 - 1,32 km, 2Η), 1,45 (s,(s, 3H), 2,92 (m, 2H), 9H), 1,62 km,3,09 <cL, 2H), 2H), 2,00 (rn, 2H),3,49 (s, 2H)^^kv. 2,84 FAB-MS: 319 (MH+). 4- j_N-t-BGC- (h-methy 1 jaminomethyl] piperidin 0,80 g sloučeniny charakterizované výše se rozpustív 10 ml methanolu a přidá k roztoku 50 mi 5% kyseliny mravenciv methanolu, který obsahuje 375 mg palladiové černi. Reakční směsse míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 36 hodin, potom sefiltruje a odpaří. Odparek se výjme methylacetátem, extrahuje 1-normálním roztokem hydroxidu sodného a roztokem chloridu sodné-ho, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se ©,59 g sloučeninypojmenované v nadpise, kterou tvoří bezbarvý - olej. ~H KMR spektrum (300 MHz, deuterovaný methanol) : 1,14 km, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,61 (m, 2H), 1,77 (ffi, 1H), 2,53(dt, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,03 (m, 2H),-3,12 (m, 2H) ppm. Příklad 109 A. 1-Monobenzylester kyseliny 4-C2“(4-morfolino) ethyl- -l-N-methylamino]-(2R)-benzyljantarové 700 mg 1-monobenzylesteru kyseliny 2(R)-benzyljanta-rové a 3^-2 mg 4-[2-(Ií-methyl)aminoethyllmorfolinu se nechá rea-govat ke vzniku peptidové vazby podle postupu 0. Získá se 518 mgsloučeniny pojmenované v nadpise. NMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) : 2,40 (m, 4H), 2,50 (4H), 2,90 (s, 3H), 3,10km, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,67 km, 4H), §,10 (ABq, 2H), 7,20 1 OH) 1-Monobenzyiester kyseliny 4-(2,5-diaza-5-methy1- 5 - 157a - -bicyklo[4,3,0]nonan)-(2R)-benzyljantarové 390 mg 2,5-diaza-5-methyl-bicyklo[4,3,Olnonanu a551 mg 1-monobenzylesteru kyseliny 2(R)-benzyljantarové se necháreagovat ke vzniku peptidové vazby podle postupu G. Získá se360 mg sloučeniny pojmenované v nadpise. HMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform, par-ciální) 5 : 1,36 (m, 2H)) 1,75 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), 2,72 (m, 2H) 2,80 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,93 (m, 1H),-5,O2 (m,1H), 5,22 (m, 1H) ppm. .....
Reakcí příslušného aminu s i-benzylesterem kyseliny2(R)-benzyljantarové za vzniku peptidové vazby, se způsobem po-psaným výše vyrobí analogické sloučeniny, shrnuté do následující * ς, .11 !ttXÍw4 ii *i - 158 - I. Tabulka
Přiklaď R,R,N 1 z £3 'HNMR (parciální 110 (CH3)2N 0 CHj Ph (CDClj) 1,39 (m, 2H), 1,82 (m,2H), 2,30 (s, 3H) 2,31 (s, 3H),2,38 (dd, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 5,09 (d, 1H), 5f 18 (d, 0,5H), 5,19 (d, 0,5H) 111 N- 0 CH, Ph (CDjOD) 1,30 (m, 2H), 1,88(m, 4H), 2,31 (m, 1H), 3,97 (m,1H), 4,12 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 5,08 (m, 2H), 7,25 (m, 10H) 112 < > 0 ch2 Ph (CDClj) 2,38 (dd, 1H), 2,79(dd, 1H), 3,04 (dd, 1H), 3,37(m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,62 (m,1H), 5,10 (d, 1H), 5,17 (d, 0.5H), 5,19 (0.5H) 113 (CH3)2N 1 ch2 Ph (CDClj) 2,12 (d, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,72 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 5,09 (d, 1H), 5,17 (m, 1H) 114 < /" 1 ch2 Ph (CDClj) 1,03 (m, 2H), 2,10 (d,2H), 2,72 (dd, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 4,53 (m, 1H) 5,01 (d, 1H), 5,13 (d, 0,5H), 5,15 (d, 0,5H) 115 CH3(t-B0C)N 1 ch2 Ph (CDClj) 1,10 (m, 2H), 1,62 (m,2H), 2,38 (dd, 1H), 2,53 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 5,02 (d, 1H), 5,13 (d, 1H) - 159 - Příklad R,R?N 1 z Rj d- 'HNMR (parciální 116 < >- 0 CH2 0 (CDClj) 0,88 (m, 2H), 2,40 (dd,1H), 2,71 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,24 (d, 0f5H), 5,26 (d, 0,5H) 160 Příklad 117
Benzylester (2,5-diaza-5-methyl-bicykio[4,3,0]nonan)--1-karbony1-Phe 290 mg isokyanátu benzylesteru L-fenylalaninu a 305 yu<wk se rozpustí v 10 ml methylencnloridu za teploty 0 °C a k rozto- ku přidá 230 mg 2,5-diaza-5~merhyl-bicyklo14,3,O]nonanu. Roztokse ohřeje na 25 °0 a míchá při této teplotě po dobu 16 hodin.Směs se zředí ethylacetátem, extrahuje se 1-normálním roztokemhydroxidu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší uhlicira-nem sodným a chromatograficky čistí na silikagelu (Amicon matrixsilica SI (ochranná známka), 30 yuí,i). Získá se 210 mg sloučeninypojmenované v nadpise. ~H hiS spektrum 1300 MHz,parciální) &amp; : 1,38 <m, lil), 1,652,23 (s, 1,5H), 2,98 (m, ±H), 3,50 deuterovaný chloroform, (m, 1H), 2,22 (s, 1,5H), (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,83 (m ), 5, ti? <..3q, 2ri) ppm. Příklad 118 A. <2,5-Diaza-5-methy1-bicyklo [4,3 , Olnonan)-l-karbonyl- -Phe
Sloučenina předcházejícího příkladu se hydrogenuje za tlaku vodíku 309 kPa na hydroxidu palladnatém v methanoiuza přítomnosti 0,95 ekvivalentu vodné kyseliny chlorovodíkové.
Po 5 hodinách se směs filtruje přes kremelinu (Celitná známka) a odpaří. Získá se 170 mg surové kyseliny, ochraň-která se použije cez dalšího čistění. B. sulýdnát 4-(2,5-Diaza-5-methy1-bicyklo[4,3,0]nonan)-2R-benzyl- -161-η 1-Monobenzylester kyseliny 4-(2,5-diaza-5-methyl--bicykio[4,3,0]nonan)-2R-benzyljantarové se hydrogenuje za pou-žití způsobů poslaného výše na sloučeninu, která je pojmenová-na v nadpise. *Ή Ι'ΙίιΙΗ spektrum <300 MHz, deuterovaný methanol, par-ciální) 5: 2,00 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,72 (rn, 2H), 7,27 (m, 5H) ppm. 0. 4- l2-í 4-Morf oiino) ethyl-i-lí-methy lamin o )-2R-bensylsuk- 1-Benzyl-H4- [2-(4-morfolino) ethyl-1-I'í-methy lamino] --2R-benzylsukcinát] se hydrogenuje za použití způsobu popsanéhovýše na sloučeninu, která je pojmenována v nadpise. "hi BMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform, par-ciální) <$ : 2,47 (dd, 1H), 2,79 (ta, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 7,22 (m, 5H) ppm.
Za použití způsobu z příkladu li8 se vyrobí sloučeni-ny uvedené v tabulce. - lé2- Η
Tabulka R3 R1R2N-(CH2)1·
OH Příklad R,R,N 1 z Rj Forma soli (pá^Ciálhl·*H NMR f> 119 (CH^N 0 CHj Ph HCl (DjO) 1,65 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 2,84(s, 6H), 3,50 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 4,05 (d, 1H), 4,50 (d,1H) 120 Cz 0 CH2 Ph HC1 (CDjOD) 1,65 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,39(m, 1H), 3,62 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 4,62 (m, 1H) 121 o- 0 ch2 Ph HCl (CDjOD) 2,12 (m, 2H), 2,40 (ddd, 1H), 2.60 (ddd, 1H), 2,85(m, 2H), 3,46 (m, 2H), 4,10 (d, 1H),‘ 4.61 (d, 1H), 7,30(m, 5H) 122 (CH,)2N 1 ch2 Ph HCl (DjO) 1,22 (m, 2H),1,60 (m, 1H), 1,70(m, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,45 (ra, 1H) 123 < >- 1 CHj Ph HCl (CDjOD) 2,32 (dd, 1H), 2,54 (dd, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,50(m, 1H), 7,21 (m, 5H) 124 < > 0 CHj 0 HCl (CDjOD) 2,50 (dt, 1H), 2,70 (dt, 1H), 2,78 (na, 1H), 3,53(m, 3H),4,10(d, 1H), 4,60 (d, 1H) - 163 - Příklad 125 4-[4-[N-t-BOC-(R-methyl)aminomethyl]piperidino]-(2R)-benzyl- sukcinát 310 mg l-benzyl-[4-[4-(BOC-(N-niethyl)aininomethyl)-piperidino]-(2R)-benzylsukcinátu] safe hydrogenuje za tlaku vo-díku 309 kPa na hydroxidu palladnatém v methanolu. Směs sefiltruje přes křemelinu (Celit-ochranná známka) a odpaří. Do-stane se 190 mg sloučeniny pojmenované v nadpise, která sepoužije bez dalšího čistění. IR4R spektrum (300 MH2, deuterovaný methanol,parciální) : 1,12 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,60(m, 1H), 2,72 (s, 3H),3r83 (m, 1H), 4,40 (m, 1H) ppm. Příklad 126 A. [[4- E4-BOC-(Ií-methyl)aminomethyl]piperidino3-(2R)- benzylsukorinát]-SMeGys-243)-amino-l-cyklohexyl-(3(R) ,4(3)-dihydroxy-6-raethylheptan 180 mg 4-L4-[B0C-(R-methyl)aminomethyl]piperidino]--(2R)-benzylsukcinátu a 176 mg SMeCys-2(S)-amino-l-cyklohexyl--(3(R) ,4(s))-dihydroxy-6-methylheptanul se uvede do reakcevedoucí ke vzniku peptidové vazby. Získá se 186 mg sloučeninypojmenované v nadpise. BÍR spektrum (300 MHz, deuterovaný methanol,parciální) &amp; : 0,88 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,70 (m, 1H),4,38 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 7,25 (m, 5H) ppm. PAB-MS: 761 (MH+), 345. 1 •''''«,'Η^'Μϊ'·.'"í1 ''•',ί ,; . - ‘ ' ,< ' iJÍ\ i i.i. ., i' - 163a -
Za použitící vedoucí ke vznikuniny obecného vzorce obecného postupu Gpeptidové vyzby z se také vyrobí reak-vhodné výchozí slouče
nebo
další analogické sloučeniny, které jsou charakterizoványv tabulce, kterýmkoli a těchto aminů by se také mohl pou-žít jako hydrochlorid a v takovém případe by se použilododatkového ekvivalentu triethylarainu na každý ekvivalenthydrochloridu.
9 3 t z V ’ Λ
O oo Λ r-í -1 O ř-l Ki 05ft SZX X « X K »ČXX ΓΊ <-/S ψ_ iTi ~ ^2* O v izi n - U-. ^ín ’-.cf'n ~Q _,- <* χ c? bo 3-x^ 5 ·£ s-C’ oo X m oo Η σ\ m . -· n5i ď X ó O τΛ (CD3OD)' 1,26 (d, 6H), 2,11 (s, 1,5H), 2,13 (s, 1,5H), 4,36 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 5H) uo tr> ·> * e“ X £ 3 £ X ~ o _•o d-~ E s-z ~ \~s Tj" «—< 8 X 2T ° g? E~ 2 ~ g 2? - X £ iX" U ~QÍ wln r\ O\ L, ΟΊ 8 o-x- ε X-1 S-Z O »“· Tfr *—« •° 'tš?co V s 661 (40%) 301 (100%) 327 (100%) 687 (95%) 697 (100%) 341 (87%) •?o £ -Hř-l ,-l O O(0 U X u X U X 4 r- :x o M O očí <* >> u tl >> u >X u d í*» X u OOf I X u ΓΊ ΰ oo X u cy X u *»*1 '-ň X u Í*1 díl J5 CL, J2 CL X CL N NI X u X u X u 3 Pil l-H CM ΡΛ ΪΧ o \ X 1 X / \ o « : “1 Ή.' i Pd ΠΊ cn Tt Ρ'Ί tri m
Lo7 k rf Ή Ο 5 « -z z - 00 Z s-✓ m"nxí ŠS-K río \o 5- e w ό o" s 2-. .(sx -0^ r?£ u~% Q !f> . U E >ť/o ό č- 3¾^es cts ~ ®\ X « ~ Q ~o K - „· = □;cn oo ÍX eS X £ u-> rýSeTK B,^ O 2? /-*s ~ Z? W «Λ W g cn_Z - „ n oo Z 3 . Ό"cn _ o 't - . J Z n p 3 - 't 5 o z-š ·§ Z~ σ* ϊΛ8 C-S Q θ n &amp; * £ΰ °i Z Z. Z s-z eS ΓΠ Tý· —m sXz es ~ X 3 rf Ϊ S ~xf<5 X4-Γ - Z -o t" Z —> CC| s_· S Ó « frí Z 0*_' X L >r ° m O ΡΊ Z M· . — - O rf3- CSX g tn 8 ^z z v-z *”< C*0 *—z »—< « t£ Svo o 00 —« X_Z S—✓ 00 Ono es KO υ z-~s Z-S O uo o 00 —< X—X x—z 00 O Ό eS Ό υ O o σ\ m \o o o o vo o <5 a -4 -H M 1 H T O Z lij z r*» O 00 Cl z u z f*» o cn <*» z u z <*> o oo <n Z o z ri O 00 m Z u 4- 4 4> s z z o u f- h;-i Γ'Λ o δ o o XJ cu 1 >> u « >» u >> u d c— :n <n (^ . r ' 00 <s Z <J ΓΛ Z Ψ co <*♦ z u ΓΆ Z O co Z u ti 43 P-, >> u >x u >A u NI se z z z z z z z s eši 4h c\j .· —X ,_Λ O—· ''J - . ·> Z o .s •-•Λ ;·( 5 Λ1 o o 03 -1 Λ! H •:’h Ό m e> ΓΊ 00 o ΓΊ
ί Π Γ-Ι L) •Η "J fj a ¢4 Ζ X 8 >αχ^_Χf4" ca’’>í· ΙΛ Μ cn t/T 00 Ο c4“ ζ”"χ rx u Q U <✓ 73 Ό 00 O^ cn* z-x» K cn os c*· oT 1H), 3.88 (t, 3H), 4,07 (d, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,45 (m, 1H) ó ax m J" c?v> - . *p ό o Q $ω 2> 4H), 2,87 (q, 2H), 3,82 Z“X X t/i co Λ 3<£ z—x K cn •O X«z os «X O o z—x <*» o Q O 0,92 (d, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 4,38 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,82 (d, 1H) >«σΡ ->04-:! δν:- q S ~Q " £U «2? χ»χ '^-ζ CS η υο m <ο ζ—χ X Η •ο •ο χ-ζ ο á Γ'*"' Z”X X η Ζ-Χ X ο Τ“Η X Γ4 X—Z š -j 00 <£ 'ζ ι · < ?ϊ Ζ^Χ g υ z~x g υ g V Z~X g ζ C- C- X-z· \ο vo Ό 8 00 o Γ" Ό so e* 0J X X X '.Η -Η ó1 o 0' Η -Ι ΰ 00 f*í co co, Ο ο X X X X % 0? C4 u u o c- α. jTj e3 I ο oJ o s X z .-•Λ O Ι- Ο še i o o y o o Λ Pil >> >> >> >x ο u- o o ·—-ι—Η X! ΓΛ ο O X* X! 00 n Kl- o οο η o co X X 1 ' z X υ u o *7 XJ >x >, >> Ρ, u o o ΜΙ Γ-ί X X X X υ z z z \ \ \ Ζ -Η 2 • _ —\ 2 - _ — z- "Λ οΣ •"‘Μ \ \ / \ X --"ι' -—1 / ) v / - > / / \ / CY5 —I ΟΟ Os o «—1 .ϊ<1' J co co •Η
I (—4 [
.1 •Γ-Ι Ο Η ;ΰ « -Ζ X X cn •o v-z O •Ί o o u Q U -M-Z 0,92 (d, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 2,78(dd, 1H), 3,09 (dd, 1H),4,37 (m, 1H), 4,48 (m,1H), 4,82 (d, 1H) Z**\ « >T* W5HM S—Z no S CMoo -CM O no o u Q u - s—z ·~^ o* CM „3 (m, 1H), 5,07 (m, 1H) | X 03Ό>_z CM" x no 2,94 (t, 2H), 3,05 ( 1H), 4,10 (m, 1H), CZ5 6R S ΐ • χ z—S 9 + cT 8 p8 Os O\ U-( Ser- ·<-✓ ' s—z s^z Σ xt oo M· 00 O\ oo Os 00 so Ό ·*“< CJ >Ο τΙ X X m !-< . ~l o o ΓΟ Ο 00 00 í* n ro X X u 1 — J.i.*; \ '0 Š“V δ o r u *1 >> >> u o "'Λ o X! cd O 00 00 «Ν X X u u &amp; >> >» u u NI X X z z 1 Z 1 z Z z* \ z Z c< Z > z o c4| \ / \ / 3 cd —1 CM no KzJ 00 oo ',-! »H .-i •Η
r-l p>. r-l O ω •· λΓ) o co ó <: r~l ♦ · —1 r0 v J o O 0.) “> o 2) ! Ή Μ ' ?d --i 11 :d .cj 11 .jo co ώ O o Ή Jí V φχ ω •-X .'•—v Cd .0 O V l· ·*,
C ·> 1 v f ♦\ í<
QC inQC i
\ XMlllllllO
I
CM ř- ,-l
I
C5 co
kJ 3 £> 3
EH ri •?K H C) ÍH 3 Pí2' Z X . <N . r? p - •o x r> « Z ' - g ČÍ V3 ~ "" « υ" X n. E í 2 ~~i cm ~3 o-? oo n -cm Ί S í?ΰ - — ~ 5 8 Z o 5 z S E Z ^ndc-mrío« (CDC13) 1,24 (d, 3H), 1,26 (d, 3H), 2t03 (s, 1,5H), 2,04 (s, 1,5H), 2,31 (s, 1,5H), 2,34 (s, 1,5H), 4,08 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 7,20 (m, 5H) S-*x> SP00 2 674 (60%) I4l (100%) 673 (55%) 313 (100%) CO -H ?Ξ ' o M Oo CO '-4 u U Z *o ¢4 r— z; '3 o •H ru O <_> J^·- O ď u Pii u u Pil K Ό zn N •“τ- α <-3 W O 00 CJ z u p<l j= IX -fi X NI z z r< Z u ZJ, Pil pil a 8, O tá —l Ή •M ΤΓ υ-ι 0-1 0Ί ι -·> ř-ι 1 4^ •H O 4s z X * * - —< Ό - _, w•Π z—s ·» Ό /*"s vN S· 2j cj ►£ os. Bto m m n oo „ C? m _ . — Ό r to >—« ti O ^í* tO N tqf-* /*- £1 u ,< 05 to . o N-^Z Q z-^ Z“T o x— šš^sx Mája CO fl χΝ ~ 00 - T a Oc-innc-S·. %S N X~ £1 ~ . O o\ , τ ot _ro T-S,E Ο’^Ν^^ζοο0^^,„ U jE 7j- w' 5; - G ►£ Z“*\ »* C* Z“x °9 „ š5«'-s-s;-s a ĚS’-áí° _ T—1 V") Ϊ-. CO ”1 T O _- z< π-θ® -ίέϊη X ** x ~ u Κ \ Β Κ <> \ο cs<> ”3* χΖ'-π (/i ώ x< ++ O O cs O<Λ ιλc- t-< Ό cn &amp;·* Oun o ΙΖΊ *-μs-z <✓ in vn«-< mr- γί κ—\ hP Ο t^-z >^ζ Γ" γ·**r~ ~-« \Ο ΠΊ ,-J 2 -.-i Ή ι—1 O o XI ú3 u z 0 x 0 X 03 4 4 4 ί·'Ί Ο ο υ *i >» u >» u >> υ ’ í tó r< X u -rH o VJ r-í x u "Λ Ο CO Γ4 X ο Λ cu J3 O< J3 0-, NI <S x o ac o η X ο a oií Φ X u ·* c 4 ó X χ" 2 —1_> □ Ό ca -l v, J '7* Γ^Η υη T-H m 00 νπ >5 c o
II Λ
(X - γ—ί ·,·4 ' ρ>. γ··Ί V ,". > ο Γ~· ω ω γΡ C ο Ο C3 r—ί -Μ Τ’ί . · Τ’? Ο θ' £ ο rj .IťJ Ο ·> li >Η vcri -.--Ι ω Η ίθ ω Ρ ;>λ ο Ή >ο Ο d 1S3 ω Ζ"·χ .Ζ—Χ ω ,ο C? .ÍjU'A^ - - 174 - Příklad 159 [4-[4-(H-Methylaminomethyl)piperidinol-(2R)-benzyIsukcinát1--SMeCys-2S-amino-l-cyklohexyl-(3R,4S >dihydroxy-6-methylheptan 156 mg [4-[4-[BOC-(H-methyl)aminomethyl]piperidinol--(2R)-benzyIsukcinát]-SMeCys-2S-amino-l-cyklohexyl-(3R,4S)-di-hydroxy-6-methylheptanu se zbaví chránící skupiny postupem D. Dostane se 167 mg sloučeniny pojmenované v nadpise. '''H HMR spektrum (300 MHz, deuterovaný methanol, par-ciální) 5: 0,87 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 2,12 (s, 1,5H), 2,13(s, 1,5H), 2,82 (d, 3H), 3,42 (m, 1H), 4,35 (m, 1H) ppm. PAB MS (m/e): 661,6 (MH+), 301,3.
Sloučeniny uvedené v příkladech l60 až 197 se vý-ročí redukční animací příslušného tripeptidketonu vhodnýmaminem podle obecného postupu A.
I Ω I?- I-1
I <£>
°=< /z\
OJ Qí t~4
CE ω (—i
.Q
CJ ~-i v.--! H u -I p CvΛ• ___' s 0< 2 2 2 (CDC13)c 1,26 (d, 3H), 1,27 (d, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,93 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 3,29 (dd, 3 (s, 4H), 4,78 5,06 (m, 1H) X . £ 22 ” £ X O* 0-2 3- '-'N m ~ o - - 8<N o «°_?2 n - 2 x ďá.-S Ω t" X -W CM C? -OU _Γ2 Ό 3,30 (dd, 1H), 4,75 (d, 1H), 5,07 (m, 1H) 2 - •a '“L 0 7» «θ' u u 2r Ό ·> >η.2 2- ^x 8 - 2 2,^2m r* 't z-x -aX 2 2· £ tT O O-? X cn £ 2 2z 00 6Ř 2 1 2 X X X CQ < + 8 8 08 2 00 Tř l-i 00 m uo r- r- \O —. P •H H -1 O o ’4 ω 0 2 t- N- N- :í'í Ή :r; ,*r> •Ώ pí O o O Ó o O O o O u u u pí >> >> >> u υ υ 0Ά -Λ m Ή ί PÍ <5 ó 0 oo Í/J 00 2 2" 2* U u U PÍ J3 -es >» CL, P-, u NI 2 2 2 2 2 2 r-Z-l 2 *1 Pil < r PÍ o Z) 2 U -a Ol, 2 § <3 J .{ O t Ό \o VO -i ,Μ Λ i r-l '7' •H p βζ HJ ZQ, «žZZ z—s z co Ό* š v z-sCl § o k_x .· B>ÍS ?£ ci<\ o "o ZX Tm Ή Tý „- 0* Ό Sn3 Ό z-T cn^Z Or-H cn m 3 00 z~\ ^‘3 z s Cl z—s. a cn -o <c cs k U Cl 0 g 1,26 (d, 3H), 2,08 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 4,09 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 7,13 (d, 2H) Z co -a '—X a v Cl 0 Q U 1,26 (d, 3Η), 2,08 (s, 3Η), 3,08 (dd, 1H), z »« Ό 00 r* Xx-a Xj 13 S S* R.z co co (d, 2H), 7,13 (d, 2H) Z—S. a m C/J \-z n cT Cl u Q U 2,49 (s, 6H), 2,73 (s, 3H), 7,25 (m, 5H) a 1«/ o Tf X Z cH O vT z—s, a co ÉR 2 « K υ o υ z—s u_ < + g g g o § £ i. s o '-Z o~ >»✓ o (N 00 m Ch c·^ m «—< cn Ó4 o* t**· Ό CO !j -r-l Z Cl H ,~4 o o o 00 ci 3m co z u u u u Z z z L·- *_H i> i* Cl n Cl "1 &amp; o. •3’ í. ) z ó O o z o O o o u u u u Pil >> >1 >1 >1 tj u u u <Ί cl :n i ,-i ( zj o 1 »—< O ó '·-? oo <s SC 0T, a Có «Μ CO C4 Z u o u u cl· :p <Λ *7 « >> o 1 a. 9x Ό , o Z! '? η. nZ <o u J3 CU NI X z Z z z z Z z Zl 2 Z Z pil ( ) •4 Pil \ 2^ \ / ! ... , O Z o ω 1 .-7 fn T}- un Ό 1 J , v, Ή Ό Ό \o s Τη
"S 1 u
t J ΙΧ-Ϊ, 't < z ' H •r4 O cd oí&amp;2— zB *o x-z s-z· * x·^, 00 χ—x x—x ό B B 00 B cn m \o" N Ό . . . . γί -o /~-ό χ τ a a ,. Γ' Ο 00 Tř%. CM . O —' Ό ζ-ζ&amp;'ζ8 a n.a ^a is m (\| (Ο Ό (S "O £> £} 3 £? θ' «a 01 3 a m ΐ (O N N - _ OO Ό χ“χ Ό * S „ Ό cn » O\ □ cn ^-x <N Λ O O O □ 8 a a ''ta X-X m <S X-z »—1 Tt »—« Z*X ch a X r~ cm C*S * x-z S-^Ξ ~ a ~ ctS.£2. Q -< °° M x>u K 7t x-z Ό ΓΊ x-z t** v? Λ X os X cn cn Cícn „ Λ ► OS «Λ o *o o"-"· a ^a„ o> vo x <» ?k o .00 . cnN-^^'3 Q c? S ó 2□ ΚΊ.Β1 <S- ό CM cn r-~ co feŘ S ~ 1 am τ<ť + XX. S í*? —' r-X—Z X_Z r- <nn r* t—< Ό z^x § X-x o r- r* o X"X § x-z n cn Γ- JĎ Z"X § x_x CN Os Ό .d S ,-ΐ? ofr-! ÚO 3 a ΰ a a f*l o co »*» a u u a r- ;q v A <&amp;· O o u r- l· ,-·» \ H Ci Ó o u ' £ >. u • >> o a >x u a >> u «3 fS a u II u a u CT\ a' .- + o ‘ G O Ή o co řS a u o co^ a u o ΠΛ KM t-z-t S; a' &amp;U •V a •o <_) i ►-M Óm O ,03 O-’ 1 Λ O o CX o aλυ NI a z a z a z a z *1 cíl cíl f=—< C\l Η<·-< O • ,-X t 1 cv X "s ť'\ U-1 O z: !-. · Č'J r-t O v__Z ’-'3 ÍJ >-í vj ~-l r- Ό oo \O Os so o C->
□ 178 Ή ··;J •Η ; i C3 Ρ-,ο' Ζ 35 (CDCIj)' 0,94 (d, 6Η), 2,09 (s,3Η), 4,11 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,57 (q, 1H), 4,74 (s, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,13 (d, 2H) (CDC13)c 1,25 (d, 3H), 1,26 (d,3H), 2,09 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,91 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,82 (m, 1H), 5,03 (m, 1H) &amp;· a 8 55-<sro. - tn ίγ X z-í — N Z > - tn S - P z fsl V) d á □ z U « 3 z s-z >—z v) Z »*» Τ»> . C4 * . ¢2- - z ©sθ,ϊη 35 ~· °32- g -Ě- ° 00 O X m N 'T u t . Γ> Z“X Z*\ Z~v z—\ Η a x s ac x—z co vo v) 6R “X v 8 s-z 00 r* 788 (65) 129 (100)' 8 CA M- Ό ω ίΗ Ή ÍH γ-Ι Ο Ο ra 35 O 00 «η 35 U U. 35 X «Λ O oo »*» z u X m O oo n Z υ οί 4 r- 35 c·^ O O o o Π V) <n X y \ XX X *ί >> u u u >> U «ί g * Wr. 35 σ'Λ 35 O K? • n 35 γ*Λ 35 o V] Γ4 Z υ γΛ ‘X O co fS Z o άί O OP : !·:! -- —/ Ό 0.0 O t i cu -tí (X< J3 a. ΝΙ 35 Z 35 Z o O 0£| «ϊ O »--í C\l 3p O (•-I o »-.d '' λ » v i σ) <--ι Αί 'Η >Η Ρμ r- cs Γ- m r- "5t •Ji V i 11’'
4 J ·">
I cn i?— r-l
I Ή '?J •r-l O ÍH /v! -5s Z x </f 3 Arř oo . - r-~ Z—\ -s /—S ffi X CS v-> a£ a s—Z kZ σ\ τά ω «-» s_z ·» o r-Λ ď 4 4 Q χ·^ x-^u X X'Ξχ cn (CDClj)' 1,25 (d, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,43 (s, 3H) 2Ž σ\ θ'“ Z—\ X m •o Xcn O O\ W3 z—scn U CM Q ~u z sSx co CN xf ^x-s•'Xx * ** tn 2 >n r-l«kw-H ·,-:; ° <n'03 q £ jí-H Α·! 2- « Ηνr-> .> 00 Tt ,y o° S ^no-oTX g°~XV>O V> oo fcŘ % + O Svo S**X >—z »—< O\ 00 —« O —· u g «-Η ir> tr> Ό υ z-*» 8 S-Z g r- ja 8 s_z in O Γ* CJ ΰ -r-l íH i—1 O o"r-l W X <*» o c/0, X u o X X f*> o c/1 «*» X <J X cn O co r*\ X u d y \ \/ X A— X! O Ó o u s 4 4 &amp; A u « >> u « >> u « >» u d ► có M X u r*A Ή o czi íS X u A o 00 n X u •.Ά X o 00 X <J d X! a, >> u V» u J3 CU NI O o o o Díl 0S| ť\J rv 1 -**—(x-c o • _z ’ τ l í—.·> r— 1 X O Z z \ /o O ω rM ν» VI <’-l Ph r- ko r-* r* r- 00 r* d ♦Η O íd o.. z X X b 6 03 '*2' r- £)cn «. ov? 04 . , lT* /“·* . $3* Γ*ΡιΤ) cn/*** V-Q θ cK! xx ’ "^r *-· O CZ) 6Ř -S 703 (90) 343 (100)b Λ £ ·ΗfM r-í O OΓχ< ω X m O oo í*» X u *} 4 «1 *>» u p4 'J a r·» X υ cti 43 Om N| C4 X u *1 oi| «i Z o ys có ,--l ,.y! Ή >w O\ t-* ;:\y ·\χ 1S1
Ή ί < « ·« γ-4 τΝ ΓΗ 03 „ 3‘Š X (CDClj)' 1,22 (d, 3Η),1,23 (d, 3Η), 2,12 (s,3Η), 2,42 (d, 3H), 3,70 (m, 1H), 4,00 (t,1H), 4,92 (m, 1H), 6,92 (m, 1H) Vi Z“S 00 š£s---5-ᣠ„ " N . . o - ~ d ~ as *n. g \X«· 3m m l/) ΓΠ Ω X- - X 'o O " o 32* >n **-C χ-ζ O X Ό x 8 s 2rx-^- »5 x^z \O ·-* «-i N 1 — ci o: 3 _ „ _- - «."ΊοΒ Q 3i Q- . 't—r—' x 3 a 32. 't o arC- s Q·ó a ~- Q . \1·Χ Ό B’ O *“* k-4 s»z r, “ O 4-Γ "^3 — \o O- 'V—’ vo co S 2 ί 1 X 03 Τ< + “-*2 287 (100%)” 647 (50%) 675 (100%)b 315 (92%) -> jř *2, 2^ σ\ caoo <s Ό c<> Jj Ώ τ-ι-ί Ο οω u X U X c X 03 »r< - Ί «Μ O u Τ'— HrH,—1 σ> O O u c^- X ’ *r< O u ο3 « >x u *>x u >> u ο3 m o. CO r* X u Γ'Λ W O co ťM X o r°l ’Τ"1 o oo fM X u ώί J3 CL, CL, Λ CL, Ν| rí X v ÍM X u X u Ζ! XI XI X O <·'Λ >Ί ' Ο m X OJ o ' f\l :n :U ;\) o '..s C3 Γ-1 Ή Η -Η o oo ΤΉ 00 (N OO
182
1ό3 •Η Ο h’ « Oj Τ Λ s3C/ZX (CD30D)' 1,22 (d, 3Η), 1,23 (d, 3Η), 2,12 (s, 1,5Η), 2,13 (s, l^H), 2,40 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,65 X B S-Z cm X 3 ►r· w l-K s,/ co CM cQ x cn υ z—x * <n »o u Q “ o 2,- 6H), 3,18 (dd, 1H), 3,37 (dd, 1H), 3,68 (m, 1H), (m, 1H), 4,08 (m, 4,60 (m, 1H), 5,05 IH) X so S cn CM* v x—X Q O m Q U X—Z 2,32 (s, 3H), 2,90 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 4,10 (d, 1H), 4,50 (dd, 1H), £ o Ί.Χ Ό ři 1Z1 e^ 8 X ir> £ m Σ2 'y.x fH s‘ x—z CZ3 6Ř S τ2C 3 + X z—x ££ z—xO bxO ΜΊ»-< v-> X_Z X—Z Λ z-X G? i* § í£ g z“x o S—✓ x»Z r- Ξζ 00 r- r- r- Os Ό o Os o σ\ CM SO ΓΊ Ό m Ό cn :ύ !η γ -1 ο Ο u u u X X X !>- -T-i o- ' ΟΛ i—1i-M w O CO O co o_ O O o o u u «ϊ w >s *>x >» o u u ΟΆ xi V < «1 O J ) X nj X o u u 0?ί JQ y -tí řX, JC3 rx. Ν| řM X X X (J z z z "i Zcl ' OJ OJ í J ο<1 οϋ 1 1 H -Ti O —z O x_-z -ί3 0J Ό r*x 00 (—4 oo 00 00 „SJ W-. — Ή $Ί Pj
Π i—! '03 Ή O H «3 Oí —' ZX (CDjOD)' 1,26 (d, 6H), 1,31 (d, 3H), 1,32 (d, 3H), 2,13 (s, 1,5H), 2,15(s, 1,5H), 2,38 (m, 1H),2,92 (dd, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,12 (dd, 1H) Z**s _» O X «Γ <5 2 rX —~ό ^X 2-^ χ•a S N . — 2, N &amp; -DO -TEC o χ X ~ o e η «σ> -O λμ I o oo m t' -T- - O —1 13 Μ —1 CM O χ E* 4 χ 3 cn Π - «. frj ζ-ζ »3o w in ^r* Π *.H|H s—* I-M S»Z ® m O 'Λ m - 'K X B 4 0 ~ " x ~ Q CO X O X g "X ,-'ο X s—z 04 «—< νίχ ΙΛ V) Ss Ξώ +< + ©s. Q ΜΊ Or- —« vn v->r*· —· Ό cn EŘ t£ o O o Omm — '—z cn r- mr* -er* \o Λ O gg 08 vn - 8§r- cn ffi 2 -H.-3 O oK ω u z u X o X Ε- Κ O, ’Τ» o u L^- w r^i O ”rM o u 4 d V» u o • >> u d K O X u Γ"Λ w o m Cí . X u í X o Pii J3 O-, w x x> u 1 ►—« 1 CX 43 <x NI «Μ X U n X o X z Pil Pii K t—1 t— »—(i—1 O 1 •H X Γ i K : i K~ X! ' P o σ\ Ί’ ' k_> 03 ,-t Δί Ή "η CA CO r-4 O O\ U CA ,-u ' ;
I co
rH
I Ή Μ ι—I•J •Η O Η « «3 S C$2 S S* 53 o *-· Ό 'T' << O - WO_jr go K 1P Λ OJ £ . a X - X C 51 2. X ° S N O. -ζ. c °°- cCrf Stt S η m <CO n _ g ^X <\X ® X s«z fS ΓΠ Ifl (CDC13)c 0,97 (d, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,92 (dd, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,98 (d, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,68 (d, 1H) c$ - — e X », x l-> m oo _ „ · *w »—1 M S· . . * -i C4 S- - X a- J ·>τ X C·° K Ί ~ U3°.-o 4 e£^xXxoÍ O 00 feR =?í 3 + 642 (100%)b302(100%) 702 (100%)b 314 (20%) 413 (100%) 701 (60%)b 154 (100%) 1 CJ S τ|f-l --)o o *^4 ϋθ U X U X 0 X o3 4 4 4 «1 >s u M >> u « >» u *í f X o ΓΊ X o 00 X o X u 00 r< X u JO CL, X? CU J3 CL, NI X Z X z X u *! aíl 04 ř^H CLI ΡΊ W 1 0 d eJ r-| !á Ή Ι fz< ΟΪ Os m Os ”3- Os
·> 1 tí6
o w o •rl r-l r-4 >7 O ,q k Ji-S ω r~l ω O cd > o JLJ ,-l .· i—! ;>> í>? ,\; r; P>5 r-* o o > o s q ΓΉ •rl rH II ra II -P ω CO o SH o 'd CO Ρί co •--V -—* z""* > «3 ,o o i V, Λ ! 187 - V dále uvedených příkladech se provádí syntéza vedoučí ke vzniku peptidové vazby, mezi sloučeninou obecnéhovzorce
a příslušnou sloučeninou obecného vzorce
OH za použití obecného postupu C. Jestliže je aminovou, složkouhydrochíorid, použije se 1 ekvivalentu triethylaminu. slouče-niny jsou shrnuty v tabulce.
%D
co co
Tabulka Q£ _
\ O
\.-7< •H O Cj c. s z z A~S 1Λ X Tf O ~ £ OJ- O- s £ 2 o- ' Ooo £ X ^5- e o Q x-í <N υ 3 x-z m γί 00 tfc ώ*<++u s X z~s θ' 04 o Tt *-* **-✓· OJ C7\m — \o »-« d to to X 0ÍÍ « >> u o3 -Λ κ --· o QQ ffi u *7 2 NI o Ό Ή - aJ 201 "9 i 190
I
ζ) Ή a .—1\ <τΐ O · 3 ň - dsz >-r-l U-t ~ V9 Ηγ-Ι CM 73 Uh v. X_z _ - ze" ~ "* £, Um r-i - a O^' .XC CXE? en 33xt K SťMQ > tt" <N-Í-® Cg m * τ—· ST><^' C" °Ϊ,Χ E2XxX ď&amp;~ť C£0 —Γ O O -·§ x_/ CN x_z T- " £ E -3 N - N co O 2? ~ Š3-S X” 2- - υ-) - Γ9 5? Γ*Γ Γ9 - CO - o o Q2,-č x S x <<o~~ X• o"" X £εχ " m rt. p ° X X E*c\ O <_ £, s Ui if O {T) fT) ~~. . X r- - S Ϊ o"o X Q Oí .. X co 2 X i h* ~ s X z-x Ovn O CM —< X_z \_Z MD Ό CM Ό -* X Z~X Z~x O CM O CO —« ΟΟ Ό CM \Q V-. X Χ*Χ O<r> Ocm, d’ O Όcm \o ~ 09 09 X V- Cu o o u 4 *í >» u cf >s u >> o c4 M 1—l—( o 00 r* u ΓΛ Ή O co u Γ'Λ O co · 5 ! c3 Λ CO >> u č i NI o o 1 1 o Příklad CM O CM ΓΊ O CM ’Μ" O CM Ή
O
CO
CJ
•H
II I! ó‘ ;· -, fa,
192
0} Ρ Γ“4 οί 2 2 ρ %.^-ζ Ε^00 ΕΟ 04 * rř . κ ι-Μ 0“> * ^5 χ ΖΒ- - Ο -Τ3Ο °\°.χ: cn σ> sX, οΟ «—< 00!?ί Ν ďíi8 ~ ~ 04 οο 02 < ιπ Tř t£ ο ο co VT)—« 'ďVO 04 σ> i—1
I «}
*ϊ >> υ «1 ο !!
U
X ο *1
-G 0^ ΝΙ co 04
CS Ο * 'Ώ-.
X tn _r - m Ε-Έχσ\ c οο ° Γ- ο.c\c- X -Ό - Γ*Ί ~ ι-τ* Π3 U-i04 04 - σ\ os ο co οσ\ Ω cč
(J -1. X es <3>Ο- Ο04 —« οο 00CO θ'-<3 04
>χ υ υ 00 Μ *~Γ* υ ^Τ 04 3,2. COπί σ\ „ . _— 00 m ~ Έ s 04 04 co ΟΊ \ο
X 0Ί CS - χ— \_χ cí —I \ο00 t~- ϊ£ Ο ο 00 00CO Ο*Ο 04
>χ ο χ υ Μ CÍ *~τ> υ >s Ο 04 04 >□ rd •Η Ρ-, ω C3 ·σ> ο—: ο ο cj
r~J J.O c^i Ό~Ί q 03 V ί<3 ,£3 Ή Ο Γ-, C.?
CS Ά ω >ϋ d ο ω Ή
Q 'ο Ο γ-1---1 '-d Ο r-í !d
Q Ο
'Ί
T3
E θ'
r^ cs rn“
O oo ί- Ο 195 <s
C4 CJ—1 r-t
O
<N - 196 - Příklad 220 2S- [2 (S)-N-t-B0C-amino-3-cyklohexyl-l (R) -hydroxy] prop|-l-yl--5(R)-methyltetrahydrofuran 870 mg sloučeniny z příkladu 216 se rozpustí ve14 ml methylenchloridu a 14 ml nasyceného roztoku hydrogen-uhličitanu sodného. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a na-jedno^ se přidá 680 mg jodu. Po třicetiminutovéra míchání zateploty místnosti se přidá nasycený roztok hydrogensiřičitanusodn$°a potom 50 ml etheru. Organická vrstva se promyje na-syceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chlo-ridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a čistí velmi rychlouchromatografií na silikagelu (Amicon matrix silica SI (ochran-ná známka), 30 /UM). Dostane se 1,01 g přimárního jodidu. 150 mg tohoto materiálu se rozpustí v 1,5 ml l,3-dimethyl-3, 4,5,6-tetrahydro-2-(lH)-pyrimidinonu, a vnese se 24 mg na-triumborhydrodu. Po pětidenním míchání za teploty 25 °G sesměs zředí etherem, promyje třikE^ét vodou a poté roztokemchloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Čistě-ním velmi rychlou chromatografií na silikagelu (Amicon matrixsilica SI (ochranná známka), 30 /utl) se dostane 101 mg slou-čeniny pojmenované v nadpise. 1ÍMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) $ : 0,90 (m, 2H), 1,23 (d, 3H), 1,52 (s, 9H), 2,10 (m, 1H), 2,81 (d, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,83 (d, 1H) ppm. Příklad 221 23-(2(8 )-Amino-3-cyklohexyl-l(R)-hydroxy )-l-prop.yl-5 (R)-me-thyl! etrahydrof uran 160 mg sloučeniny z předcházejícího příkladu se zby-ví chránící skupiny postupem D. Získá se 130 mg sloučeninypojmenované v nadpise.
Podle postupu D se z odpovídajících N-t-Boc-deri-vátů vyrobí analogické sloučeniny uvedené v tabel
í - 199 - Příklad. 226 SMeCys-2(S)-amino-l-cyklohexyl-(3(R) ,4(S) )-dihydroxy^-5-cyklo-pentylpentan A. BOC-SMeCys-2(S)-amino-l-cyklohexyl-(3-(R) ,4(S))-dihydro-xy-5-cyklopentylpentan 254 mg BOC-SMeCys a 300 mg 2S-amino-l-cyklohexyl--(3R,4S)-dihydroxy-5-cyklopentylpentanu se uvede do reakcevedoucí ke vzniku peptidové vazby podle postupu G. Získanýprodukt se čistí krystalizací ze směsi isopropyleiferu ahexanu. Dostane se 254 mg sloučeniny pojmenované v nadpise. ^H NMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) : 1,44 (s, 9H), 2,03 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,82 (d, 2H), 3,25 (m, 2H), 4,09 (m, 1H), 4,23(q, 1H), 4,39 (dt, 1H), 5,37 (d, 1H), 6,43 (d, 1H) ppm. B. SMeCys-2 (S)-amino-l-cyklohexyl-(3 (R) ,4(S))-dihydro-xy-5-cyklopentylpentan 245 mg B0C-SMeCys-2S-amino-l-cyklohexyl-(3(R) ,4(S))--dihydroxy-5-cyklopentylpentanu se rozpustí ve 2 ml methylen-chloridu a ochladí na teplotu 0 °C. K roztoku se přidá 2,5 ml kyseliny trifluoroctové a reakční směs se míchá zateploty 0 °C po dobu 1 hodiny. Směs se odpaří a odparek roz-pustí v ethylacetátu a extrahuje 0,5-normálním roztokem hy-droxidu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranemsodným a odpaří. Získá se 173 mg sloučeniny, která jepojmenována v nadpise. 200 Příklad 227 SMeGysť2 (S) -amino-1-(2-thienyl) -(3-(R),4(S )/-dihydroxy-6-methylhepatn 163 mg 2S-amino-l-(2-thienyl)-(3(R) ,4(S)?-dihydro-xy-6-methylhepanu se nechá reagovat za vzniku peptidové vgrz-by s B06-SMeC.ys podle postupu C. Způsobem popsaným v pří-kladě 226 B se produkt zbaví chránící skupiny a dostane se117 mg sloučeniny pojmenované v nadpise. PTMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) 4 : 0,86 (d, 3H), 0,93 (d, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,42 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,57 (dd, 1H), 4,40 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,70(ά, 1H) ppm. Příklad 228 SMeCy s-8(S) -amino-9-cyklohexy 1- (6 (S), 7 (R))-dihydroxy-l-nonen 142 mg 8(S)-amino-9-cyklohexyl-(6(S) ,7(R)}-dihydro-xy-l-nonenu se nechá reagovat za vzniku peptidové vazbys BOC-SMeCys podle postupu 0. Způsobem popsaným v příkladě226 B se produkt zbaví chrániči skupiny a dostane se 94 mgsloučeniny pojmenované v nadpise. \Tí KMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) 5 : 1,00 (m, 2H), 2,73 (dd, 1H), 2,98 (dd, 1H), 3,18 (t, 1H), 3,26 (d, 1H), 3,62 (dd, 1H), 4,28 (dd, 1H), 4,60 (m, 1H), 5,01 (m, 2H), 5,82 (m, 1H), 7,50 (d, 1H) ppm. ΡΛΒ MS 373 (MH+). I / ftV-í v s * - 201 - Příklad 229 4-(4-Piperidon)-2(R)-(2~thienylmethyl)sukcinát 1-iíonohenzyl ester kyseliny 2(R)-(2-thienylmethyl)--.jantarové se vyrobí Způsobeným postppem, který popsal Plattnera kol. (J. Med. Chem. 31, 2277 (1988)) a to z kyseliny 3--(2-thienyl)propionové. Sloučenina se nechá reagovat zavzniku peptidové vody s monohydrátem 4-piperidónu podlepostupu C. Získaný monoamid-monoester se hydrogenuje podlezpůsobu popsaného v příkladě 125 a získá se sloučenina pojme-novaná v nadpise. 1H MMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) 5: 2,56 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,12 (dd, 1H), 3,91 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H) ppm. Příklad 230 4-(4-Piperidon^-2(R)-(4-jodfenylmethyl)sukcinát 1-Monobenzylester kyseliny 2(R)-(4-jodfen.ylmethyl)-jantarové se vyrobí uzpůsobeným postupem, který popsal Plattnera kol. (J. Med. Ghem. 31, 2277 /1988/) a to z kyseliny 3-(4--jodřenyl)propionové. Výchozí sloučenina se uvede do reakcevedoucí ke vzniku peptidové vazby, s monohydrátem 4-oipe-rid0nuP°^§ tupu C. Získaný produkt se hydrogenuje způso- bem popsaným v příkladě 125 za vzniku sloučeniny pojmenova-né v nadpise. 1H HMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) &amp; : 2,70 (m, 2H), 3,12 (22, 1H), 3,23 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 6,91 (d, 2H), 7.60 (d, 2H) ppm. . -
- 202 - Ο Příklad 231 4 - (4-Piperidon)-2R-(3-thienylmethyl)suke inát 1-Monobenzylester kyseliny 2(R)-(3-thienylmethyl)-jantarové se vyrobí přizpůsobeným postppem, který popsalPlattner a kol. (J. Med. Chem. 31, 2277 /1988/) a to z ky-seliny 3-(3-thienyl)propionové. Výchozí sloučenina seuvede do reakce vedoucí ke vzniku peptidové vazby s mono-hydrátem 4-pšperidonu, podle postupu C. Získaný produkt sehydrogenuje způsobem, popsaným v příkladě 125 za vzniku slou-čeniny pojmenované v nadpise. NMR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) $ : 2,73 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H) ppm. Příklad 232
Jodid isopropylesteru [4-(4-trimethylamonio-l~piperidino)-2R-benzylsukcinát]- -SMeCys-norCSta 420 mg isopropylesteru [4-(4-MÍÍ-imethylamino-l-pi-peridino)-2R-benzylsukcinát]-SMeCys-norCSta se převede na320 mg sloučeniny pojmenované v nadpise podle způsobu, kte-rý je popsán v příkladě 38. ~H HIvIR spektrum (300 MHz, deuterovaný chloroform,parciální) £ : 1,23 (d, 6H), 2,10 (s, 1,5H), 2,12 (s, 1,5H),3,07 (s, 4,5H), 3,09 (s, 4,5H), 3,60 (m, 1H), 4,67 (m, 1H),5,00 (m, 1H) ppm. PA3-MS: 675 (MH+), 256 - 203 - Příklad. 233
Hydrochlorid t-butylesteru S-raethylcysteinu
Směs 13,5 g S-methylcysteinu, 120 ml dioxanu a 10 mlkoncentrované kyseliny sírové se ochladí na teplota 0 °C apřidá se přibližně 50 ml isobutylenu. Nádoba obsahující směsse uzavře a směs se třepe za teploty 25 °0 po dobu 16 hodina poté se vylije na směs ethylacetátu, ledu a 80 ml 6-normál-ního roztoku hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrst-va se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyjeroztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Získá se 8,5 gžlutého oleje, "ke kterému se přidá 110 ml etheru a potom 9ml 4-molární kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Výsledná pev-ná látka se odfiltruje a promyje etherem. Ve formě bezbarvépevné látky se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise. "H NKR (deuterovaná voda, parciální)^ : 1,53 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 4,28 (dd, 1H) ppm, Příklad 234 terč.-Butylester 4-(4-dimethylarainopiperidino)-2(R)-benzyl-sukcinoy 1-StíeCys 5,97 g hydrochloridu kyseliny 4-(4-diraethylamino-piper.idino)-2(R)-benzyljantarové a hydrochlorid terc.-butyl-esteru S-methylcysteinu se nechají reagovat za vznikupeptidové vazby podle obecného postppu 0. Získá se 2,97 gsloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří čirý olej. PAB-I4S: 492 (100 %, + H). %í NHR spektrum:A,38 a 1,39 ts, 9H celkově), 2,05 204 (s, 3H), 2,19 a 2,20 (s, 6H celkově), 3,80 (m, 2H), 4,55(m, 2-3H), 7,1-7,3 (m, 5H) ppm. Příklad 235
Hydrochlorid 4-(4-dimethylaminopiperidino)-2(R)-benzyl.5ukci-noyl-SMeCys 2,67 g terč.-butylesteru 4-(4-dimethylaminopipe-ridino)-2(R)-benzylsukcinoyl-SLíeCys ' se převede na 2,98 g sloučeniny pojmenované v nadpise, podle postupu D. NMR (deuterovaná voda, parciální) &amp; : 2,09a 2,10 (s, 3H celkově), 2,84 (s, 6H celkově), 7,24-7,40(m, 5H)ý^. Příklad 236
Benzylester 4-(1-piperidino)piperidin-l-karbonyl-Phe
Roztok 10 mmol benzylesteru fenylalaninu v 15 ml dichlor-methanu se přikape k roztoku 1,34 g imidazolu a 1,75 g karbo-nyldiimidazolu v 15 ml dichlormethanu o teplotě 0 °C a směsse smíchá za teploty 25 °C po dobu 1 hodiny. K reakční směsise přidá 2,27 g 4-(l-piperidinn)piperidinu a vzniklá směsse míchá během 24 hodin, zředí ethylacetátem a roztok extra-huje 1-normálním raztokem hydroxidu sodného a roztokem chlo-ridu sodného, vysuší a odpaří. Získá se olej, který sechromatografuje na silikagelu při gradientovém eluovánísměsí ethanolu s dichlormethanem, s obsahem triethylaminu.
Ve formě oleje se dostane 3,6# g sloučeniny pojmenovanév nadoise. 205 -
Q PAB-MS: 450 (100 %, M+ + H). NIvTR spektrum (deuterovaný chloroformem, parciální)f : 3,10 (d, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,83 (m, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,17 (a, 1H), 7,2-7,4 (m, 10H) ppm.
Za použití svrchu uvedeného způsobu se také vyrobísloučeniny z následujících příkladů v tabulce. Přitom se pou-žije vhodného esteru aminokyseliny nebo substituovaného este-ru kyseliny mléčné a vhodného sekundárního aminu. Buď jednanebo obě aminové složky by také mohly být ve formě adičnísoli s kyselinou, v kterémžto případě se dostatečně použije1 ekvivalentu triethylaminu na každý ekvivalent adiční solis kyselinou.
ί Λ . , u t - 207 - Příklad 240
Hydrochlorid benzylesteru hexahydrofenylalaninu
Roztok 10 g Boc-hexahydrofen.ylalaninu a triethyl-aminu v 85 ml dichlormethanu (5,4**l) se za teploty nižší než5 °0 postupně uvede do styku s 5,5 ml benzylchloroformiátua 450 mg dimethylaminopyridinu. Po třicetiminutovém mícháníza teploty 25 °G se směs zředí 500 ml dichlormethanu a vý-sledný roztok se postupně extrahuje vodným roztokem hydro-genuhličitanu sodného, 1-norrnální kyselinou chlorovodíkovou,1-normálním roztokem hydroxidu sodného a roztok-em chloridusodného, vysuší se a odpaří. Získá se 12,2 g bezbarvého ole-je. Tato látka se rozpustí v 15 ml dichlormethanu a po dobu1 hodiny se působí za teploty 25 °C 95 ml 4,7-molárníhochlorovodíku v diehlormethanu. Reakcní směs se odpaří avýsledná pevná látka se promyje etherem. Získá se 9,25 gsloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bezbarvápevná látka. Příklad 241 4-Ketopiperidin-l-karbonylhexahydrofenylalanin '
Roztok 4,45 g benzylesteru sloučeniny pojmenova-né v nadpise ve 40 ml methanolu a 4 ml kyseliny octové setřepe na 450 mg 10 % palladia na uhlí za tlaku vodíku343 kPa po dobu 20 minut. Katalyzátor se odfiltruje, filtrátse odpaří a odparek se rozpustí v ethylacetátu. Tento roz-tok se třikTát promyje vodou, vysuší a odpaří. Získá se 3,41 g sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bez-barvá pěna.
NlíR spektrum (deuterovaný chloroform, parciál- 208 1 ní) 6 : 2,50 (t, 4H), 3,71 (m, 4H), 4,45 (m, 1H), 5,19 (d,13), . 7,6 (široký signál, 1H) ppra-. FAB-MS 297 (100 %, M+ + H). Příklad 242 4-(l-P.yrrolidino )piperidin-l-karbonylhexahydro-L-f en.ylalanin
Roztok 1,5 g 4-(l-pyrrolidino)piperidin-l-karbo-nyl—L-Phe ve 20 ml 0,22-molární vodné kyseliny chlorovo-díkové se třepe s 1 g 10 % rhodia na uhlí za tlaku vodíku343 kPa po dobu 3 hodin» Katalyzátor se odfiltruje, filtrátse odpaří a odparek rozpastí v etheru a vysuší. Dostane se1,07 g sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bezbar-vá pevná látka. RP-HPLG (30/70): 4,76 minuty (100 %).
Obdobným způsobem se také vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce. 209
Příklad r1r2u FAB-MS Kliffl (DrjO, parciální) 243 0' 366 (100) 0,95 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,28 (m, 1H) 244 (CH^)2N 326 (100) 2,84 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 4,13 (cL, 2H), 4,26 (t, III) 245 W 1,41 (t, 6H), 2,18 (d, 2H), 3,02 (t, 3H), 3,2-3,5 (m, 4H), 3,7 (ro, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,4 (t, 1H). Příklad 246
Bensylester 4-(1-pyrrolidino)piperidin-l-karbonyl-L-fenyl-alaninu a ootom se
Benzylester 4-kstopiperidin-l-karbonyl-L-íenyl- alaninu (US patent 4 314 342) se redukčně aminuje pyrroli- dinem podle obecného postupu A popsaného výše 210 čistí chromatograficky při gradiantovém eluování směsí .ethanolu a dichlormethanu. Získá se 3,8 g sloučeniny po-jmenované v nadpise, kterou tvoří bezbarvá pevná látka. PAB-MS: 410 (M+ + H, lOojá), NMR spektrum (deuterovaný chloroform,par-ciální) <f : 2,54 (m, 4H), 2,81 (dq, 2H), 3,09 (d, 2H), 3,82 (dm, 2H), 4,85 (m, 1H), 5,1 a 5,17 (d, 1H ea ), 6,38(m, 2H), 7,15-7,4 (m, asi 10H) ppm.
Obdobným způsobem jako v příkladě 246 se takévyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce. >.,'.λ·Χ· η
212 Příklad 251 4-(l-Pyrrolidino)piperidin-l-karbonyl-L-fenylalanin 3,7 g benzylesteru 4-(l-pyrrolidino)piperidin -1-karbonyl-L-fenylalaninu se rozpustí v 15 ml vody, kteráobsahuje 1,1. ekvivalentu 1-normální kyseliny chlorovodíkovéa výsledný roztok se třepe s 375 mg 10% palladia ná uhlípo dobu 1 hodiny. Reakční směs se filtruje a odpaří. Dostanese odparek, který se promyje etherem a vysuší. Získá sesloučenina pojmenovaná v nadpise o hmotnosti 2,79 g, kteroutvoří bezbarvá pevná látka. .
NMRV(deuterovaná voda, parciální) d : (DSS) 1,4 (m, 2H), 3řO2 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,50 (dd, 1H), 7,25-7,4 (m, 5H) ppra.
Analogickým způsobem se také vyrobí v tabulceuvedené hydros:hloridyxodpovídajících benzylesterů. 213
Tabulka -Λ
.HCE Příklad R-,RO1J L <_ R3 PáB-HSSáze, tí+ +H (S) TH NlíR (parciální. d2o) <f 252 Ph 368 (10) 2,99 (dd, 1H), 3,25 1 \ í 155 (100) (dd, 1H), 3,46 (dd, 1H), 3,95 (t, 2H), 4,54 (dd, 1H), 7,25-7,4 (m, 5H) 253 (ch3)2n Ph 320 119 (30) (100) 2,81 (dd, (s, 1K), 6H), 3,023,27 (dd, 1H), 4,0 (t, 2H),7,25-7,45 (m, 5H) 254
Ph 346 (40) Ή9 (loď) 1,33 (t, 6H), 1,95(d, 2H), 3,97 (t,2H), 4,56 (dd, 1H), 7,3-7,5 U, 5H) 3,02 (dd, 1H), 3,23(dd, 1H), 3,58 (ra,2H)f 3,95 (m, 2H), 4,50 (dd, 1H), 7,2- 7,4 (m, 5H) - 214 Příklad 256 1(3)- a l(R)-2(S)-Amino-3-cyklohexyl-l-(2-thiazolyl)-l--propanol 2(3)-(Butoxykarbonylamin2Jo-3-cyklohexyl-i-propa-nal se kondenzuje s 2-iithiumthiazolone&amp;iza použití způsobu,který popsal Ryono a V/eller v evropských patentech č. 337 295 a 343 481. Získaný produkt se čistí chromatogra-ficky na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a he-xanu, bez isolace isomerů. Ve výtěžku 66 % teorie se dostanou Boc-analog.y sloučeniny pojmenované v nadpise. Získaná směs se zbaví chránící skupiny působe-ním chlorovodíku v dioxanu podle postupu D. Produkt se dá-le převed? na volnou bázi ve výtěžku 97 % teorie tím, žese rozděl^mezi 1-normální roztok hydroxidu sodného a ethyl-acetát, báze se oddělí a organická vrstva se vysuší aodpaří. 5,85 g této směsi se chromatografuje na 200 g sílikagelu, naplněného pod směsí koncentrovaného hydroxidu amon-ného, ethanolu a . jwettylenchloridu v poměru 1:1: 200a eluováného vždy 1 litrem směsi koncentrovaného hydroxiduamonného, ethanolu a naftylenchloridu v poměru 1:1: 200,1 : 2 :. 200, 1:4: 200, 1:8: 200 a 1 : 16 : 200. Získá se 3,2 g rychleji se pohybujícího isome-ru (který je méně polární), 0,57 g pomaleji se pohybujícíhoisomeru (který je polárnější) a 1,^-5 g směsi. Líšně o o lamí isomer:
:iální) S Ή ITIvIR spektrum (deuterovaný chloroform, par- 3,41 (κ, 1H), 4,64 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 3,2 Hz) ppm. 215
Polárnější isomer:
ní) <S ín I7KR spektrum (deuterovaný chloroform, parciál- 3,28 (m, 1H), 4,87 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,25 (d, 3,2 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 3,2 Hz) ppra. Získané sloučeniny se odděleně převedou na svéodpovídající H-t-Boc-deriváty, jejichž vlastnosti stanovenépomocí TLG se porovnají. Méně polární titulní sloučeninuposkytuje méně polární Boc-derivát a bylo stanoveno, že má2( S), l(R)>stereochesické uspořádání. Keně polární Boc-derivmá mít toto stereochemické uspořádání podle evropského pa-tentu č. 337 ^95.
Způsobem zde popsaným se také vyrobí další slou-čeniny uvedené v tabulce. 216
•·~η 217
I <3>Οr , Ο Ο 5 > j (3 '3 ι—1 Ο(—·3 -Ρ Ο S ř-l ÍH ο 0 'Η Ξ Ο Ο ω Ο •Η I—1 Γ-» 1 Ή ο Ο Ή Ή •Γ-3 ω 3 >ο γΟ ε ω 1-1 ρ' Ή ,, 0 Ά _ρ Η σι >3 ο 3 • · Ě) Ο CH C-3 •Η ι—ί ·Ι“3 3 0 3 :—1 f . r—f *"< ο - >ο 0 ;-Ρ >ϊ c-i Ο ÍH Ή Ο P-t > Η Q c? Ο \ ·» Ή Ρη d 3 •Η 4 ο Ρ ρ Ο ι—! φ Ο > «0 0_. ο Ο >ο C”· <—< 40 Ό ν 0> ω e~< J32 κ Η ><υ α 218 Příklad 265 2 (3)-[4-(4-ůiroethylaminopiperidino ) -2 (R)-benzylsukcinoyl-- 3 -methyle.ysteinyl amino]-3-cyk lohe-x yl-l(R)-(2-imidasoyl)·-1-prppanol 119 mg sloučeniny z příkáadu 148 se třepe za tla-ku vodíku 343 kPa s 200 mg 201% hydroxidu palladnatého nauhlí, jako katalyzátoru, v 10 ml vody obsahující 0,34 rol1-normální kyseliny chlorovodíkové, po dobu 24 hodin. Fil-trací, odpařením a titrací s etherem se dostane 65 mg slou-čeniny pojmenované v nadpise ve formě svéhóyhyarochloridu.
ΡΛΒ-Μ8: 641 (M H, , 309 (20), 155 (65), 119 (100). Příklad 266 2(3)-E4-(4-Dimethylaminopiperidino)-2(R)-benzylsukcinoyl--S-methylcysteknylamino]-3-cyklohexyl-l(3)-(2-imidazoyl)-1-propanol
Způsobem popsaným v předcházejícím příkladu sepřevede sloučenina z příkladu 104 na sloučeninu pojmenovanouv nadpise tohoto příkladu. FAB-M3: 641 (M+ H, 100 %). ~H NMR spektrum (deuterovaný chloroform, par-ciální) <7 : 2,04 a 2,06 (s, 3H celkově), 2,21 a 2,23 (s, 6H celkově), 3,62 (m, 2H), 4,35 (m, asi 3H), 4,44 (m, 1H), 4,7 (a, lH)^>(o^w. 219 Příklad 267 4 (S)-Cy klohexy lne t h?/l-5 (R)-isopropoxy karbony loxazolidon 30 g isopropylesteru nor-CSta se najednou přidák roztoku 30 g karbonyldiimidazolu ve 250 ml dichlormetha-
objemu 300 ml, 2-normálního roztoku hydroxidu sodného aroztoku chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Odparek sechromatografuje na §00 g silikagelu při eluovaní směsíethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 3. Získá se 23,6 gsloučeniny pojmenované v nadpise. NMR spektrum (deuterovaný chloroform, par-
'•íklad 268 4(o)-Cyklohexylmeth.yl-5(R)-řorffiyl-2~oxasolidorj
Roztok 28,1 g X4(3)~cyklohexylmeihyl-5(R)-iso-propoxykarbonyl-2-oxazolidonu v 500 ml bezvodého toluenu
50/· vodného roztoku Rochelle-ovy soli a 500 ml etheru.
'«H-n.sT.Vvu ΛίΥι^Ρ’ν' 220 - jejíž stopa na TLC byla charakterizována jako sloučen na pojmenovaná v nadpise, se jj»«ně konverguje na různé oče-kávané produkty při zpracování s natriumborhyáridem, jak slabé mime polarn je popsaná dále, a na jeamou,ceninu dobře charakterisovatelný vlastností, o kteřípředpokládá, že je odpovídající alkohol. Sloučeninanovaná v nadpise se má totc slo ο.-se oojme- Ό NMR spektrum (deuterovaný chloroform, par-ciálně uvedené hlavní píky) / : 25,91, 25,97, 26,02,26,06, 26,37, 32,72, 33,50, 33,55, 33,90, 33,96, 43,55, 43,91, 50,18, 51,55, 55,22, 55,49, 82,62, 83,36, 96,19, 97,04, 159,46, 159,67. Příklad 269 4(3)-Cyklohenylmethyl-5(R)-[2-(1, 3-dioxolanyl)]-2-oxazol:don 0,38 g sloučeniny z předcházejícího příkladu sevaří pod zpětným chladičem v 10 ml benzenu s 23 mg kyseli-ny p-toluensuifonové a 0,2 ml ethylenglykolu v aparáte,který umožňuje, aby kondenzát po kápkách procházel moleku- lový ;em o velikosti 3.1 -10 do reakční nádoby. Po 18 hodinách rc on . U. L· j. iui i >e srn1 ochladí, sředí ethylacetátem a výsledný roztok se promyš-e 1-normálnímroztokem hydroxidu sodného a vysuší. Odparek nrormo- un e<-· a hexanů lit na silikagelu při eluování směsí ethylacetátuv poměru 1 : 1. Získá se 290 mg sloučeniny pohrne-nadpise,· kterou tvoří bezbarvá pevná látka. 1τ τ 5,82 (široký signál. 1H) Ή fá.íR spektrum (deuterovaný chloroform, oar- ;iální) </ : 3,61 (dt, 1H), 3,9-4,15 (m, 4H), 5,00 (d, III),
Pokud se ethyIenglykol nahradí příslušným dithiolem nebo 1,3-dihydroxypropanem, vyrobí se podobným způsobem také
Tabulka 221
!70 270 (100) 3,95 (dt, 1Η), 4,70 (d, 1H) 271 1 119 (100)302 (15) 3,90 Cín, 1H), 4,01 (d, 1K),4,40 \ t, 1H), 5,44 (s, -tH) 272 0 170 (100)288 (25) 3,24 (d, 4H), 4,15 (dd, lil),4,61 (d, 1H), 5,68 (širokýsignál, 1H) Příklad 273 2 (3 )-Amino-3-c,y’klohexy 1-1- (R) - [2- (1, 3-dioxolanyl) 1 -1--propanol 168 mg 4(3)-eyklohexylmeth.yl-5(R)-[2-(l,3-dioxo- lanyl ) 3 -2-oxazolijfTu a 417 mg oktahydrátu hydroxidu barna-tého so vaří pod zpětným chladičem v 5 ml dioxanu a 3 mlvody po dobu 2 hodin. Směs se filtruje a pevné podíly sepromyjí dioxanem. Piltrát se odpaří a odparek ae rozpustíve 20 ml ethylacetátu. Výsledný roztok se prorayje vodou, 222 vysuší a odpaří. Dostane se pevná-látka, která se tritu-ruje hexanem a p%kytne 170 mg sloučeniny pojmenované vv nadpise. '"Η ΪΤΜΗ spektrum (deuterovaný chloroform, par-ciální) ξ : 3,11 (m, 1H), 3,37 (t, 1H), 3,89 (m, 2H), 4,01(m, 2H), 4,87 (d, 1H) ppm. Příklad 274 2 (S)-Amino-3-cyklohexyl-l(R)- [2-(l, 3-dioxany])] -1-propanol 840 mg 4(S)-cyklohexylmethyl-5(R)-[2-(l,3-dioxa-nyl)]-2 -oxazolidonu se zpracuje, jak je popsáno v před-cházejícím příkladě. Dostane se 620 mg sloučeniny pojmeno-vané v nadpise. XH RMR spektrum (deuterovaný chloroform, par-ciální) $ : 3,15 (rn, 1H), 3,28 (dd, 1H), 3,7-3,8 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,57 (d, 1H) ppm. Příklad 275 2(S)-Amino-3-cyklohexyl-l(R)-[2-(1,3-dithiany1)]-1-propa-nol
Roztok 480 mg 4(S)-cykiohexylmethyl-5(R)- [2--í. 1,3-dithianyl) 1 -2-oxazolinu v 25 ml acetonitrilu se zpracuje a 450 ml di-terc.-butyldikarbonátu a 19 mg4-dimethylaminopyridinu za teploty 25 °0. Směs se za21 hodinu zředí 150 ml ethylacetátu a výsledný roztok sepromyje 50 ml 1-normálního roztoku hydroxidu sodného aroztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Odparek se cnromatogi •afuj· na silikagelu při eluování směsí ethyl- 223 acetátu a hexanu. Dostane se N-t-BGC-oxazolidon. PAB-MS: 346 (M+ 100 %). ml tetrahydro-
Ziskana sloučenina se rozpustííuranu a uvede do styku s 1,8 ml 2-normálního roztoku hydro-xidu sodného a 3 ml vody. Za 24 hodiny se směs zředí ethyl-acetátem a výsledný roztok se promyje roztokem chloridusodného, vysuší a odpaří. Odparek se chromatograíuje nasilikagelu, při eluování směsí ethylacetátu a hexanů. Získáse 300 mg 2(8)-Boc-araino-3-cyklohexyl-l(R)-[2-(l,3-dithianyl)J-l-propanolu. PA3-MS: 376 (M+ + H, 25 ů). Získaná látka se rozpustí ve 3 ml kyseliny tri-fluoroctové za teploty 0 °G, roztok se míchá po dobu30 minut za teploty 25 °C, odpaří a odparek rozpustí v di-chlormethanu. Výsledný roztok se promy.je 1-normálním roz-nydroxidu sodného a roztokem chloridu sodného, vysu-
Sl odpaří. Získá se 184 mg sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bělavá pevná látka. PAb-MS: 276 (fó+ + H, 100 %). ciaun E1IR soektrum (deuterovaný chloroform, >ar- í) oT : 3,28 (m, 1H), 3,58 (dá, 1H), 4,11 (d, 1H) opm Příklad 276 2(3)-Amino-3-cyklohexy1-1(R)-[2-(1,3-dithiolany1)]-1- -nronanol 4(S)-Cyklohexylmethyl-5(R)-í2-(l,3-dithiclanyl)]- 224 -2-ofcazolidon se stejnými reakčními kroky, jako jsou po-psány v předcházejícím případe, převede přes H-t-3oc--oxazolidon 1PA3-MS: 388 (Ζ.Γ + H, 100%) a dále přes E-t--Boc-derivát titulní sloučenina [FÁ3-MS: 362 (M+ -ř H, 35 %)] na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. iTMR spektrum (aeuterovaný chloroform, par-ciální) 6" : 4,63 (d, 1H, J = 6,9 Hz) ppm. PAB-MS: 262 (M~ η H, 100 % ).
1 ? _LciQ 277 B-terc.-3utoxykarbonyl-4(S)-cyklohexy-5(R)-isopropoxykarbonyloxazolidin
Imethyl 2,2-dimethyl-
Hoztok 15, isoprooylesteru Boc-norGSta 400 mg kyseliny p-tpluensulfonové veo 180 ml 2,2-dimethgj- xypropanu se smíchá za teploty 40 C po dobu 72 hodin apotom zředí 900 ml etheru. Výsledný roztok se promyjenasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vy-suší a odpaří. Odparek se chromatografuje na 900 g silika-gelu, za eluování směsí 5 % ethylacetátu v hexanu. Dostanese 13,5 g sloučeniny pojmenované v nadpise. 384 k Jkí H, 10 %), 284 (1Γ + K-CAH8C02, 100 %). "H H1IR spektrum (deuterovaný chloroform, parciální) S : 1,25 Cd, 6H), 1,44 (£, 9H), 4,26 (m, 2H),5,04 (m, 1H) ppm. ni :lad 278 B-terc.-Butoxykarbon y1-4(S)-c y k1oh e xy1me t hy1-2,2-dimet hy1 - 5 (R) - ρ e n t a f 1 u o r e t h y 1 k a r b o n y 1 o x 9 z o 1 i d i n 225 . K 26 g jodperfluorpropanu se za teploty -15 Czavede-roztok 2 g sloučeniny z předcházejícího příkladuv 25 ml etheru. Výsledný roztok se ochladí na teplotu-78 °0 a během 15 minut zpracuje s 20 ml 1,3-molárníhokomplexu methyllithia s bromidem lithným. K reakční smě-si se za 1 hodinu přidá 6 ml nasyceného vodného roztokuchloridu amonného a směs se extrahuje etherem. Organickévrstvy se spojí a postupně promyjí nasyceným vodným roz-tokem hydrogenuhličitanu sodného, 1-normální kyselinouchlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhli-čitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší a od-paří. Odparek se chromatografuje na silikagelu pomocísměsi ethylacetátu s hexanem (gradientově eluování začínás 1 ý ethylacetátu)-Kk&amp;u · RMR spektrum (DMSO-άθ, parciální) 5 : 1,41(s, 9H), 1,56, (s, 6h) ppm. • NI1R spektrum^DlISO-dg, parciální) $ : 93,57(t, hydratovaný keton-karbonyl) 119,09 (qt, C??), 113,06 (tq, C?3), 150 (£, CORK) ppm. Příklad 279 h-t erc.-Butoxykarbony1-4(3)-cyklohexylmethy1-2,2-dimethyl--5(R)-1-(1,1,1,2,2-pentafluor-l-hydroxypropyl)oxazolidin ·
Roztok 764 mg sloučeniny z předcházejícího pří-kladu v 9 ml ethanolu se zpracuje s 65 mg natriumborhydridza teploty 25 °C. Po 2 hodinách se směs zředí 50 mi ethyl-acetátu a výsledný roztok se míchá s 10 ml kyselinychlorovodíkové. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se pro-myje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhoa roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Odparek s 226 - chromatografuje na silikagelu, přičemž graduentová elucese provádí směsí ethylacetátu a hexanu. Při zahájeníeluce směs obsahuje 1 % ethylacetátu. Získá se 521 mghlavní, rychleji se pohybující složky, kterou tvoří bez-barvá pevná látka. HMR spektrum (deuterovaný chloroform, par-ciální) ď : 1,46 (s, 9H), 1,52 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,07(d, 1H), 4,14 1H) ppm. "'Q hí.IR spektrum (deuterovaný chloroform) 0 : 151,2 (s), ea. 120,8 (qt, CP^), asi 113,1 (tq, CPg), 95 (s), 30,4 (s), 76,4 (s), 68,61 (t), 57,5 (d), 34,58(s), 32,14 (s), 28,36 (s), (si ppm. PAB-iiS: 446 (M+ +loo %), 346 (ir + h-c4h8co2, Příklad 280 5(S)-Amino-6-cyklonexy1-4(R)-hydroxy-1,1,1,2,2-pentafluor--3-hexand 26,30 (s), 26,21 (s), 25,89 H, 15 (5), 390 (H+ + H-C4H8,75 /ó). 139 mg produkt z předcházejícího příkladu serozpustí v 9 ml směsi 1-normální kyseliny chlorovodíkové,tetrahydrofuranu a kyseliny octové v poměru 1:1:1.Výsledný roztok se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 54 ho-din a míchá po dobu 72 hodin za teploty 25 °C, přidá seethei· a voda a vrstva se oddělí. Bazická složka se izo-luje extrakcí kyselin - báze, za použití ethylacetátu. Získá se 94 mg odparku, který se chromatograřuje i i -i - rag eiu methanu a emanoiu,děné jako druhé. Získá se za použiti grauientoveho eluovani směsi dichlor- iaříná s 1 % složky uve-mr sloučeniny nejmenované '0 227 V* v nadpise. VLC R,: 0,13 Ó«e směsi chloroformu, ethanolu ai kyseliny octové v poměru 18 : 2 : 1}· příklad 281
Kydrochlorid N-mevhylamidu 3—UeCys— norCSma 685 mg 3oc-S-methylcysteinu a 729 mg N-metnyl-amidu nor-£5ta se uvedou do reakce vedoucí ke vzniku pept:dové vazby podle obecného postupu 0. Produkt se čistíchromatografleky na silikagelu, při eluovaní směsi emhvl-acetátu s hexany v poměru 1 : 4. Získá se 850 mg chrá-něného dipeptidu. Z této látky se odstraní chránící skupi- na podle obecného ;upu D. Odparek promyje etherem a získá se 499 mg sloučeniny pojmenované v nadpise. PAB-H3: 332 (100 Ů, H), m), “H Ní,IR spektrum (Díl30~d< , parciální) <f : 2,122,57 (d, 3H), 2,62 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 3,35
Cd, 1H), 3,96 (m, 1K), 4,09 (m, 1H) ppm.
Stejnými· obecnými kroky se vyrobí v tabulce uve-dené sloučeniny, za použití vhodné Boc-aminokyseliny aaminu. Jak bylo v jednotlivých případech zjištěno, chloro-vodík v dioxanu se může nahradit kyselinou trifluorocto-vou a volný amin by se mohl izolovat rozpuštěním solis kyselinou trifluoroctovou v ethylacetátu a poté extrakcívodné báze. Podle' jiného provedení by se sůl s kyselinoutrifluoroctovou mohla převést na hydrochlorid jejím roz-pouštěním v malém přebytku kyseliny chlorovodíkové v dio-xanu za teploty 0 °C a odpařením.

Claims (8)

  1. ( I ) ve kterém snamena skupinu vzorce R1 I + H2- K-(CHři 7
    Y Γ U Ί -i 7 , s podmínkou, ze R múze oyc nepřítomen aR1 je nepřítomen, potom atom dusíku nemánáboj a X chybí, pokud kladný představuje farmaceuticky přijatelnýsdílen;/ anion, anion nebo X“ - 231 - 1 znamená nulu nebo čísla 1, 2 nebo 3, k představuje číslo 1, 2 nebo 3, ί ,c 'Vtl-kviiZř Z, 3 ixz/kjQ, m a n znamenají navzájem nezávisle 0, 4 nebo každý ze substituentů G znamená navzájem nezávisle atom kyslíku nebo atomsíry, Y představuje skupinu vzorce CH nebo atom dusíku, R^ a R“ znamenají rřvzájem nezávisle skupinu zvole-nou z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 ato-my uhlíku, aminoalkylové skupiny s 1 až 8 atomyuhlíku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlí-ku, alkoxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku valkoxylové části a 2 až 8 atomy uhlíku v alkylové casrí. ilkylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylaminové části a 2 až 8 atomy uhlíkuv alkylové části, fenylové skupiny, naftylové sku-piny, pyridylové skupiny, imidazolylové skupiny,thiazolylové skupiny, dialkylaminoalkylové skupinys 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylaminové částka2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxykar-bonylalkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku jak v alkoxylové, tak alkylové části nebo1 2 a R tvoří dohromady s atomem dusíku, ke které-mu jsou připojeny, čtyřčlenný až osmičlenný kruh,obsahující 0, 1 nebo 2 atomy zvolené ze souboruzahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry, přičemžzbývající atomy v kruhu jsou atomy uhlíku a kruhpopřípadě obsahuje jednu, dvě nebo tři dvojné vaz-by a dále kruh popřípadě obsahuje jeden nebo dvasubsuituenty zvolené z hydroxyskuliny a alkylovéskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každá hvdro- 232 myskupina, pokud je přítomna, je připojena k atomuuhlíku v kruhu a každá alkylová skupina s 1 až 6atomy uhlíku, pokud je přítomna, je připojena k ato-mu uhlíku nebo atomu dusíku v kruhu, znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlí-ku, alkyl/řenylovou skupinu s 1 až^atomy uhlíku v al-kylové Části nebo ienylalkylalkylaminoskupinu s 1až 8 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, P představuje 1 nebo 2, ^10 R“~ znaraena atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 ažS atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 8atomy uhlíku v alkylové části, znamená skupinu vzorce OH?, atom kyslíku nebo skupinu vzorce KR 1 7 kde R -,pinu s 1 13 představuje a tóra vodíku nebo alkylovou sku-až 5 atomy uhlíku, znamenají navzájem nesav; ;om vodíku nebo alky- lovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo D a S dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsoupřipojeny, tvoří cyklopropylový, cyklobutylovy nebocyklopentylový kruh, znamená fenylovou skupinu, substituovanou feny-lovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 ato-my uhlíku, cykloalkyImethylovou skupinu s 5 as 7atomy uhlíku v cykloalkylove části, 1-naftylovou sku-pinu, 2-naft,ylovou skupinu, substituovanou cyklo-alkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylmethy-lovou skupinu, substituovanou ’ fenylmethylovou - 233 skupinu, 2-thienylovou skupinu, substituovanou 2--thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, substi-tuovanou 3-thienylovou skupinu, přičemž substituova-ná fenylová skupina, substituovaná cykloalkylováskupina s 5 až 7 atomy uhlíku, substituovaná fenyl-methylová skupina, substituovaná 2-thienylová sku-pina nebo substituovaná 3-thienylová skupina jsousubstituovány jedním nebo dvěma zbytky, zvolenýmize souboru zahrnujícího alkoxyskupinu s 1 až 5 ato-my uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,atom halogenu a hydroxyskupinu, /1 D r znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomyuhlíku, kde alkylová část je substituována nyd-roxyskupinou nebo jedním až sedmi atomy fluoru,HCf^S-alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v al-ky lové části, 4-imidazolylmethylovou skupinu, 4--thiazolylmethylovou skupinu, alkenyImethylovou skuomu 2 a.ž 8 atomy uhlíku v alkenylové mi .kyl-O-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku viždé alkylové části nebo alky1-S-alkylovou skupinu1 až 8 atomy uhlíku v každé v z I . časti, znamená 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou sku-pinu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlí-ku, 1,4-cyklohexadienylovou skupinu, alkylovou sku-pinu s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovanou alkylovouskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo substi-tuovanou fenylovou skupinu, přičemž substituovanáalkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku a substituo-vaná fenylová skupina jsou substituovány jedním ne-bo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru zahrnu-jící alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylo- - 234 - vou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, atom halogenu,hydroxyskupinu a oxo^kupinu a substituovaná alky-lová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku je substituo-vána jedním až sedmi atomy fluoru, R"'' představuje CO-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, COO-alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlí-ku, COCHg-fenylovou skupinu, COOCHQ-(substituovanoualkylovou) skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovsčásti, kde alkylová část je perfluorovaná nebo sub- stituována 1 až 7 atomy fluoru, alkylthiomethylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 2-imidaaolylovouskupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu, přičemž 2-imidazolylová, 2-thiazolylová a 2-oxazolylová skupina jsou popřípadě substituoványna jednom nebo dvou atomech uhlíku v kruhu jednímnebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle zvo-leny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovouskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinuse 2 až 5 atomy uhlíku, atom halogenu a alkoxykar- bonylovou skupinu 5 atomy uhlíku v alkoxy- lové části a kde imidazolylový skupina je popřípa-dě dodatkově substituována na jednom z dusíkatých kruhů substituentem zvoleným io1 skupiny ji 1 až 5 atomy uhlíku, fenylové skupiny, cykloalkylo-vé skupiny s 5 až 7 atomy uhlíku, skupiny vzorceCOSVŮ17, Ί < ~)7 kde a n jsou navzájem nezávisle zvoleny zesouboru skupin uvedených při vymezení R a R ,jak je uvedeno výše, s tím rozdílem, že R1^může tvořit dohromady s atomem dusíku, ke které-mu jí&amp;xpřipojeny kruh, nebo dále znamena skupinu vzorce COITHR T-'O 235 ο ν kde R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomyuhlíku nebo alkylovou skupinu s i až 8 atomy uniíku, substituovanou i až 3 atomy halogenu nebo 4--morfolinoskupinou, thiazolylovou skupinou imidasolylcvou skupinou, nebosubstituovanou skupinou vybranou ze zbytků uvede-ných při vymezení substituentu Q svrchu, nebo ŮG znamená skupinu obecného vzorce
    kde j znamená číslo 1 nebo 2, 11 R x představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce OHqDM, tom kyslíku, atom síry nebo skupinu ί.Ί Z Ϊ1 cl ΠΊ Θ íj cl vzorce - , r,12 v , , kce u preasxavuje atom skuninu s vodíku nebo alkylovoui až 6 atomy uhlíku, 21 j Q. ίίιΘ 1j £. ctuOtfi S J.~L bíQ ΏΘΟΟ ΗΤΟΙΗ orec a v u; u O Ul Τ'τ 1, cl 8 L· m 1 ry n e bo ne oo 236 καβ π. znanena a τόπι vocliku ne do alkylovou SKupmus 1 až 6 atomy uhlíku, laeoo sr '.r. 1 y.,’ ~ „ Ρ) -V» ί-y Q O LTP -Z-jU — i.J L-t V U -i. \J.iiL * 15 kde R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6atomy uhlíku, nebo znamená skupinu obecného vzorce
    kde každý ze substituentů G znamená navzájem ne-závisle atom kyslíku nebo atom síry a i znamená vždy navzájem nezávisle čísla 2, 3nebo 4, nebo znamená skupinu obecného vzorceOH - Ar> V kde 2/ představuje alkylovou skupinu s 1 až 13atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomyuhlíku, íenylalkylcvou skupinu α 1 až 8 atomy uhlí-ku nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8atomy uhlíku, ve které alkylová skupina je períluo- rovaaa nebo subsúiůuována hydroxyskupinou nebo 1 — La O 1 d - 237 - R18 mezení 13' a λže být členem kruhu., R·1·'·' je zvolen ze souboru skupin uvedených při vy-~ T,£ť výše, s tím rozdílem, že H~8 nemů- a jejich farmaceuticky prijaLelnycn soli, tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II ii
    ( TI ) ve uterem -o /1 i“ < Y, Z, D, E, R , R\ R , R , rn a n mají význam uvedený výše,s a) sloučeninou obecného vzorce re ,1 uterem r~\ a R“ mají význam uvedený výše, očítomnosti vhodného redukčního činidla, b) hydrochloriditoisloučeniny obecného vso: it Yí lYí - 238 - ?Γ a K. mají význam uvedený výše,.. . produkt takovéto reakce se převede na svou farmaceuticky
  2. 2. Způsob výroby sloučeniny příslušného obecného vzoj ce nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující- setím, že se uvede do reakce, vedoucí ke vzniku peptidovévazby, sloučenina obecného vzorce IV ( IV ) OH ve kterém Q, Z, D, 3 a íP mají význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce X it --9-- ť- C ύΗ 239 ve kterém R^, fP a R° mají význam uvedený výše,
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV získá odstraněním chrání-cí skupiny (B) ze sloučeniny obecného vzorce III
    ( III ) ve kterem Qs Z, D, ha pP mají význam uvedený / ΠΘ.Χ'ΟΐίίΧ d. 3. P představuj e chránící skupinu.
  4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, se sloučenina obecného vzorce II získá reakcí , vedouc ke vzniku peptidové vaz by, .-ffiéfci sloučeninou obecného vzorce XIII 240
    kterém R5 a R6 mají význam uvedený natoku 1
  5. 5· Způsob podle nároku 1,se sloučenina obecného vzorce IIke vzniku peptidové vazby, mégiv zorc e -i'\. v 1 vyznačující se tím, že získá reakcí, vedoucí sloučeninou obecného -//¾.¾ - 241 - 'u
    ( XVI ) ve kterém 1— /" χ pZ a λ mají význam uvedený v nároku 1,a sloučeninou obecného vzorce XIX
    ( XIX) ve kterém Y, Z, E, D, íP, , man mají význam uvedený v nároku 1.
  6. 6. Způsob výroby sloučeninypodle nároku 1, v.yznačující se tím,vedoucí ke vzniku peptidové vazby, .0 XVI, znázorněnu a popsána se slouče- mnou vzorce 4 obecného vzorce I že se uvede do reakce, sloučenina obecného 7 íjCíj/OKU. 3 - 242 -
  7. 7· Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XXI získá odstraněnímchránící skupiny <p) xe sloučeniny obecného vzorce XX
    ve Kverem o1 -.2 ,, ' ' 3 1 1 3 ‘-I 3 v nároku 1 a -O » ib · Xí R4 m mají vyznám uvedeny mssavuie cnramci skupinu - 243 - '"ϊ
  8. 8. Způsob podle nároku. 2, vy* jacujrci se tis. sloučeniny obecného vzorce I a IV jsou sloučeniny, kde Qpředstavuje zbytek obecného vzorce J, který se vyjadřuje vzorcem -T + .7 ;erem -7
    p2·, R , R', 1, m a n mají význam uvedený v nároku 2. . Způsob podle nároku 3> vyznačující se .oučcniny obecného vzorce III a 17 jsou slou rea bytek ooecneno vzorce J, κτε v nároku o. ‘i o. Způsob výrob?; sloučeniny obecného vzorce ±11 ύΙ'/Λλ·.?.· - 244 -
    ve i, .·. Z η» 3“, -) 2 p J> y J.L , , _l , D, E a 1 □aj i vyznám uveo.eny v nároku 1, -r J. představuj e atom dusíku, každý z a n znamená číslo 1 a ředstavuje chránící skupinu, vvz ♦/ načující se tím, že se nechá reagovat sloučen ina obec- „ / 1 AiJ 0 li o vzorce VI I
    'e KveremΊ Ο 1 Γ?0' ο * χί i i vysn&amp;m uvedeny v ‘nároku i. .) se sloučeninou obecného vzorce VI". Η ' Uf, V 'V ''"V γ,ΛΆ L·) tib OL· '
    ( VIH ) ve mrerem-.3 b) má význam uváděný v nároku 1 apředstavuje chránící skupinu, nebo gá sloučeninou obecného vzorce AA - OP ve kterém znamená vhodnou ©ú-arainokyselinu a "O Um. v přítomnosti karbonyldiimidazolu nebo jiného ekvivalentufoygenu, vhodného při výrobě močoviny, nebo se sloučeninou obecného vzorce XXL·
    OP tlili ) 24ο ve kVB3 D. nají význam uvedený v nároku 1 -p znamena cnranci suuninu,- v přítomnosti vhodného činidla, které umožňuje vznik pepti-dové vazby, nebo
    ve kverem 3 z . D, E, a R mají vyznám uvedeny v nároku 1 a kpředstavuje chránící skuninu, 7 ρ r j. ύ omno s ύ i uar Sony i<í.i iniuda Zj ο λufoygenu, vhodného při výrobě ka: ;o jiného ekvivalentu O G i i 1 G L· L-t · II Způsob výroby sloučeniny obecnéhj/zzo: Eliiž
    ( XIIIA ) 247 y znamená atom dusíku, Z představuje skupinu vzorce CH?, P znamená chránící skupinu a m, n, D, E a íP mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obec-ného vzorce
    ve kterém m a n mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce XXII,vanou v nároku 10. znázorněnou a deíino- Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce XIlIA podle nároku 11, kde ¥ znamená atom dusíku, Zatom kyslíku, P představuje chránící skupinu a o Pv9 mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující znamená m, n, D, E a se tím, že reagovat sloučenina
    0 248 ve Krerem m a n mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce XXIII, znázorněnou a defi-novanou v nároku 10. 13* Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce XIIIA podle nároku 11, kde Y znamená skupinu vzorce CH, Z představujeatom dusíku nebo atom kyslíku, P znamená chránící skupinu,každé z m a n představuje číslo 1 a D, Ξ a význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím. R·5 majíže se uvede do reakcenina vzorce vedoucí ke vzniku peptidové vazby, slouče- a)
    OH sloučeninou obecného vzorce XXIII, sní Lome- nou a definovanou v nároku 10, pokud pošadavanou slouče- ninou obecného vzorce XIiIA jiatom kyslíku, nebo sloučenina, kdi znaaena b) se sloučeninou obecného vzorce AA - OP AA znamená vhodnou ^-aminokyselinu a P představuje chránící skupinu, pokud požadovanou sloučeninou obecného vzorce XIIIA je sloučenina, kde Zznamenábkupinu vzorce ΚΉ.
CS9196A 1990-01-18 1991-01-17 Renin's orally active inhibitors CS9691A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46706890A 1990-01-18 1990-01-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS9691A2 true CS9691A2 (en) 1991-09-15

Family

ID=23854216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS9196A CS9691A2 (en) 1990-01-18 1991-01-17 Renin's orally active inhibitors

Country Status (19)

Country Link
EP (2) EP0661292A1 (cs)
JP (1) JPH05213873A (cs)
KR (1) KR930007431B1 (cs)
CN (1) CN1054071A (cs)
AU (1) AU632894B2 (cs)
BR (1) BR9100221A (cs)
CA (1) CA2034315A1 (cs)
CS (1) CS9691A2 (cs)
FI (1) FI910254A7 (cs)
HU (1) HUT56853A (cs)
IE (1) IE910146A1 (cs)
IL (1) IL96928A0 (cs)
NO (1) NO910200L (cs)
NZ (1) NZ236810A (cs)
PL (2) PL166526B1 (cs)
PT (1) PT96489A (cs)
TW (1) TW209870B (cs)
YU (1) YU7191A (cs)
ZA (1) ZA91345B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5280122A (en) * 1992-07-01 1994-01-18 Pfizer Inc. Resolution of 2-benzyl-4-piperidone-succinic acid
US5422349A (en) * 1992-08-14 1995-06-06 G. D. Seale & Co. Morpholino-oxazinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
US5212185A (en) * 1992-08-14 1993-05-18 G. D. Searle & Co. Piperidinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
CA2142883A1 (en) * 1992-08-21 1994-03-03 Saizo Shibata Dioxacycloalkane compound having renin-inhibitory activity
US5420283A (en) * 1993-08-02 1995-05-30 Pfizer Inc. Resolution of (R)-2-benzylsuccinic acid 4-[4-(N-t-butoxycarbonylmethylamino)-piperidine] amide
FR2777566B1 (fr) * 1998-04-15 2003-02-21 Synthelabo Derives d'azacycloalcanes, leur preparation et leur application en therapeutique
AU3565999A (en) * 1999-04-16 2000-11-02 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6900020B2 (en) * 2000-04-10 2005-05-31 Yuichi Ishida Hypotensors
DE10250082A1 (de) 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004015723A1 (de) 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7491717B2 (en) 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
TW200819457A (en) 2006-08-30 2008-05-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Spiro antibiotic derivatives
CN110114676B (zh) * 2016-10-21 2022-03-25 富士瑞必欧株式会社 肾素浓度的免疫学测定方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL81234A (en) * 1986-01-16 1992-09-06 Abbott Lab Peptidylaminodiols,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
MY103189A (en) * 1986-10-31 1993-05-29 Pfizer Nor-statine and nor-cyclostatine polypeptides
DE3733296A1 (de) * 1987-10-02 1989-04-20 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
EP0314239A3 (en) * 1987-10-28 1990-12-27 Merck & Co. Inc. Tripeptide renin inhibitors with n-terminal ureido or sulfamido groups
DE3812328A1 (de) * 1988-04-14 1989-10-26 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
DE3814325A1 (de) * 1988-04-28 1989-11-09 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
DE3840289A1 (de) * 1988-11-30 1990-05-31 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
DE3913272A1 (de) * 1989-04-22 1990-10-25 Hoechst Ag Dipeptid-derivate mit enzym-inhibitorischer wirkung
EP0410278B1 (de) * 1989-07-25 1994-01-19 Hoechst Aktiengesellschaft Renin-hemmende Aminooligohydroxy-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
EP0438233A2 (en) 1991-07-24
IE910146A1 (en) 1991-07-31
BR9100221A (pt) 1991-10-22
AU6946491A (en) 1991-07-25
PL288761A1 (en) 1992-10-05
NZ236810A (en) 1993-11-25
FI910254A0 (fi) 1991-01-17
EP0438233A3 (en) 1992-09-09
NO910200L (no) 1991-07-19
PL294679A1 (en) 1992-10-19
JPH05213873A (ja) 1993-08-24
KR930007431B1 (ko) 1993-08-10
IL96928A0 (en) 1992-03-29
FI910254L (fi) 1991-07-19
ZA91345B (en) 1992-08-26
PL166526B1 (pl) 1995-05-31
NO910200D0 (no) 1991-01-17
CA2034315A1 (en) 1991-07-19
HU910134D0 (en) 1991-08-28
CN1054071A (zh) 1991-08-28
PT96489A (pt) 1991-10-15
AU632894B2 (en) 1993-01-14
HUT56853A (en) 1991-10-28
EP0661292A1 (en) 1995-07-05
TW209870B (cs) 1993-07-21
KR910014396A (ko) 1991-08-31
FI910254A7 (fi) 1991-07-19
YU7191A (sh) 1994-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS9691A2 (en) Renin&#39;s orally active inhibitors
AU643036B2 (en) Dipeptide derivatives
US5783582A (en) Piperidines and hexahydro-1H-azepines spiro substituted at the 4-position promote release of growth hormone
US5804578A (en) Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
NZ230894A (en) Non peptide renin inhibitors and pharmaceutical compositions
EA025845B1 (ru) Модуляторы фармакокинетических свойств лекарственных средств
US5164388A (en) Heterocyclic peptide renin inhibitors
JPH04501566A (ja) 複素環ペプチド系レニン阻害剤
EP0315815A1 (en) Branched backbone renin inhibitors
JP2008545780A (ja) 有機化合物
CA2178353A1 (en) Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
AU748469B2 (en) Endothelin antagonists
US5442044A (en) Orally active renin inhibitors
WO1997036873A1 (en) Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
WO2004026896A2 (en) Hcv ns-3 serine protease inhibitors
AU603093B2 (en) Renin inhibitors having a lactam pseudo dipeptide
TW593337B (en) Compounds with growth hormone releasing properties
US5268361A (en) Hydroxyazido derivatives and related compounds as renin inhibitors
WO1995008550A1 (en) Endothelin antagonists
KR890004365B1 (ko) 디플루오로사이클로스타틴 함유 폴리펩티드 유도체의 제조방법
JP2003506313A (ja) アミノペプチダーゼａの選択的インヒビターとして役立つトリペプチド組成物及び対応する医薬組成物
EP0632808A1 (en) Antiviral peptides
US5268374A (en) Non-peptide renin inhibitors
EP1864994B1 (en) Par-2 agonist
WO2002036551A1 (fr) Derives peptidiques et sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, procedes de preparation et d&#39;utilisation associes