JPH04501566A - 複素環ペプチド系レニン阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、レニンを阻害する新規な化合物及び組成物、この化合物の製造方法、 その方法に使用される合成中間体、並びにこの化合物を用い又は他種の抗高血圧 薬と併用して高血圧症又はうっ血性心不全を治療する方法に関する。本発明は、 この化合物を用いて緑内障を治療する組成物及び方法並びにこの化合物を用いて レトロウィルス性プロテアーゼを阻害しかつレトロウィルス性感染を治療する方 法にも関する。 従来の技術 レニンは主として通糸球体器官（ｉ＋＋ｘｌＢｌｏｍｅ＋＊ｌｉｒ　ｓｐｐ＊ｔ ｘｌ＋＋ｓ）と称される腎の特定部分で合成されて蓄積される蛋白質分解酵素で ある。３つの異なる生理的環境のいずれによっても血行中へのレニンの放出を惹 起し得る。その３つは（ａ）腎自体に流入する若しくはその内部にある血液の圧 力の低下、（ｂ）体内の血液量の減少、又は（Ｃ）腎の末端細管中のナトリウム の濃度低下である。 レニンが腎から血液中に放出されると、レニン−アンジオテンシン系が活性化さ れ、血管収縮とナトリウムの保存を生じ、これらの両方の結果として血圧が上昇 する。レニンは循環蛋白質であるアンジオテンシノゲンに作用してこれを開裂し 、アンジオテンシンＩ（ＡＩ）と呼ぶ断片を生じさせる。ＡＩ自体は僅かな薬理 的活性を有するに過ぎないが、第２の酵素であるアンジオテンシン変換酵素（Ａ ＣＥ）によってさらに開裂し、有効な分子アンジオテンシンｎ　（ＡＩりを生成 する。ＡＩＩの主要な薬理作用は血管収縮作用と副腎皮質を刺激してアルドステ ロン、即ちナトリウムの滞留を起すホルモンを放出する作用である。ナトリウム の滞留は血液量の増大を起させ、それにより高血圧症を生じる。ＡＩＩはアミノ ペプチダーゼにより開裂してアンジオテンシンｍ　（Ａｍ）を生成する。これは ＡＩＩに比較すれば効力の低い血管収縮剤であるが、アルドステロン放出につい てはより効力の大きい誘発物質である。 アンジオテンシノゲン、即ちヒトレニンを生ずる天然基質は次のアミノ酸配列を 有する。 Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅａ−Ｖｓｌ−ＩＩｅ−Ｈｉｓ−蛋白質（アンジオテンシノ ゲン） ↓レニン ８２Ｎ−Ａｓｐ−Ａｕｇ−Ｖｉｌ−Ｔｌｒ　−Ｉ　Ｉｅ−Ｈｉｔ−Ｐｒｏ　−Ｆ ’ｈｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅａ　−ＯＨ（ＡＩ）レニンはアミノ酸残基１０と１１の間 のアミド結合でアンジオテンシノゲンを開裂しアンジオテンシンＩ（ＡＩ）を生 じさせる。 レニン阻害剤である化合物は一般に　２部分から成る。１つの部分はアンジオテ ンシノゲンの初めの９個のアミノ酸残基を模倣したものである。もう　１つの部 分はアンジオテンシノゲンのＬｅＩｌ−Ｖｉｌ開裂個所を模倣したものであるが 、レニンにより開裂できないデザインになっている。これらの２つの部分が１つ の化合物中で結合されると、化合物はレニンと結合するが開裂されない。このよ うにして、レニンは天然基質アンジオテンシンゲンに対し作用することを阻害さ れる。 レニン阻害剤は高血圧を制御する薬剤として、及びレニン過剰に起因する高血圧 症の症例を同定するための診断薬として探索されて来た。 これら目的を念頭に置いて、レニン−アンジオテンシン系は、過去においてはＡ ＣＥ阻害剤を用いて調整又は操作されていた。 しかしながら、ＡＣＥはアンジオテンシンＩ　（Ａ　Ｉ）　以外＋、ｔ＞幾つか の基質に作用し、もっとも著しくはキニンに作用して、疼痛、漏れやすい（ｌ！ ｇｋ７）毛細血管、プロスタグランジン放出並びに種々の行動上及び神経上の作 用のような望ましくない副作用を起こす。更に、ＡＣＥ阻害はＡＩの蓄積を生じ る。ＡＩはＡｎよりも血管収縮活性が遥かに低いけれども、その存在によりＡＩ Ｉ合成の阻止による降圧作用はかなり減殺される。 サララシンのような化合物を用いて、Ａｎのようなレニン−アンジオテンシン系 の他の標的を阻害することによりＡｎ活性を阻止することができるが、あまり有 効ではなく、そして恐ら＜Ａｍの高血圧作用を高・めるであろう。 他方、レニンがその基質に対する作用を阻害される場合には、副作用があるとは 知られていない。このため、有用なレニン阻害剤を開発するため相当な研究努力 が払われて来た。過去の研究努力はレニン抗体、ペプスタチン、燐脂質、並びに テトラベブチド及びオクタペプチドないしトリデカペプチドのような基質類似物 質に向けられていた。これらの阻害物質は、レニン産生の阻害に低い活性を示す か、又はレニンのみを阻害する特異性が低いことを示すかのいずれかである。し かしながら、Ｂｏｗｅｒ　らは、スタチン含有ペプチドが効力が大きく特異性の あ巻、８１ページ、１９０年）。更に、５ｘｃｌｋｅと共同研究者は、非ペプチ ド連鎖を含むポリペプチド類が効力の高いレニン阻害作用を生じ、この酵素に対 して高い特異性をも示すことを記載している（Ｎｘｌｎｒｅ、２９９巻、５５５ ページ、１９８２年）。近時の特許には、遷移状態類似物質として新規なジペプ チド等配電子体（１ｓｏｓｌ！＋υを含有する新規な小さいペプチドのレニン阻 害剤を開示シテイル（ｓＩｃｌｋｅら、米国特許第４．６０９．６４３号；Ｂｏ ｇｅｒ　ら、米国特許第４．６６１１．７７０号；　Ｂ＞ｒｓｎ　ら、米国特許 第４、６５７．９３１号：マツエダら２米国特許第４．５４８．９２６号；　Ｌ ｕ１７ら。 米国特許第４．６４５．７５９号；及びＬｕ１ｙら、米国特許第４．６８０．２ ８４号）。 次の引用文献には、スタチン及びスタチン類似物質のヒドロキシル、置換アミド 及び複素環の誘導体を組み入れたペプチド系レニン阻害剤を開示している。 ＬａＩＹら、米国特許第４．８４５．０？、９号（１９８９年７月　４日発行） ；ＦｕＢら、ＰＣＴ特許出願Ｗｏｌｆ／　０５０５０号（ｕｇｇ年７月１４日公 開）； ＬＬｌ１７ら、米国特許第４．７２５．５８４号（１９８１１年２月１６日発行 ）：Ｌｕ１７ら、米国特許第４．６８０．２８４号（１９８７年７月１４日発行 ）；Ｒｏｓｅｎｂ！ｒｇ　ら、米国特許第４．８３７．２０４号（１９８９年６ 月　６日発行）： Ｒｔ＋！ａら、米国特許第４．６５？、　９３１号（１９８７年４月１４日発行 ）：マツエダら、米国特許第４．５４８．９２６号（１９８５年１０月２２日発 行）； モリサワら、欧州特許出願第０２２８．１９２号（１９８？年７月　８日公開） ； Ｔｅｎ　Ｂｒ１ｎｋ　、　Ｐ　ＣＴ特許出願Ｗ○１１？／　０２９８６号（１９ ８？年５月２１日公開）； Ｂａｂ１ｍｚ７ｅｒ　ら、米国特許第４．７２７．０６０号（１９８８年２月２ ３日発ＢＩｌｈｌａｕ７ｅｒ　ら、米国特許第４．７５８．５８４号（１９８１ １年７月１９日発行）； Ｓ＋ｓ！ｋｅら、米国特許第４．７Ｎ、　４４５号（１９８７年１２月１５日発 行）；Ｒ１ｄｄｘｌ＋　ら、米国特許第４．’７５５，５９２号（１９８８年７ 月　５日発行）： Ｒｗｄｄａｔｘ　ら、豪州特許出願ＡＵ　７６２２２／８７号（１９８８年２月 　４日公開）； リョウノら、欧州特許出願ＥＰ　０２３１９１９号（１９８７年８月１２日公開 ）； ＨＩｎｓｏｎ、Ｂｉｏｅｂｅｍ、Ｂｉｏｐｈ７ｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍ＋ｕ、１３ ２巻　１５５頁（１９８５）　；Ｌａ　ｌ　７．欧州特許出願ＥＰ　０１１１９ ２０３号（１９８６年７月３０日公開）；Ｈａａ＋ｏｎら、欧州特許出願ＥＰ　 ０３１００７０号Ｃ１９８９年４月　５日公開）； Ｈｓａｓｏａら、欧州特許出願Ｅ　Ｐ　０３１００７１号（１９８９年４月　５ 日公開）； ＨＩｎｓｏｎら、欧州特許出願Ｅ　Ｐ　０３１００７２号（１９８９年４月　５ 日公開）； Ｈｓｎｓｏｎら、欧州特許出願ＥＰ　０３１００７３号（１９８９年４月　５日 公開）； 及び Ｇｔａｌｅ　ら、ドイツ特許出願Ｄ　Ｅ　３７２１１１５５　（１９８１１年９ 月２２公開）。 丁ｈ＊ｉｔ＋ｉｗｏＢｓ、米告特許第４ＡＯ５，８４６号（１００年１１月ｌＯ 日発行）は、５−又は６−員環ラクタムを組込んだペプチド系レニン阻害剤につ いて開示している。 Ｓｅｂｏｓｔｇｔｅｓら、ＰＣＴ特許出願ＷＯ１ｔ＆／　０２３７４号（１９１ １８年４月　７日公開）は、ラクタムを組込んだペプチド系レニン阻害剤につい て開示している。 Ｔｈａｉｓｒｉｙｏｎｇ＋、Ｐ　ＣＴ特許出願ＷＯ３７／　０５３０２号Ｃｌ９ １１７年９月ＩＩ日公開）は、ラクタムを組込んだペプチド系レニン阻害剤につ いて開示している。 ５ｒｅｌｋｅら、米国特許第４．７１３．４＋５号（１９８７年１２月１５日発 行）は、アザラクタムを組込んだペプチド系レニン阻害剤について開示している 。 Ｂｏｇｓ　Ｔ　ら、米国特許第４．７８２．０４３号（１９１１８年１１月　１ 日発行）は、環状ペプチド系レニン阻害剤の他の抗高血圧薬との併用について開 示している。 Ｂｏｇｅｒ　ら、米国特許第４．８１２．４４２号（１９８９年３月１４日発行 ）（オ、トリペプチド系レニン阻害剤の他の抗高血圧薬との併用について開示し ている。 ＷｘｌｋｉＩｌｓ　、Ｐ　ＣＴ特許出願ＷＯ３７／　０２５Ｈ号（１９８？年５ 月　７日公開）は、緑内障の治療に対するレニン阻害剤の使用について開示して いる。 ５ｌｅｉｎ　ら、欧州特許出願Ｅ　Ｐ　０３１１０１２号（１９１１９年４月１ ２日公開）は、ジオール置換基を有するレニン阻害剤が抗緑内障薬であることを 開示している。 ペプチド系阻害剤であるＨ　Ｉ　Ｖプロテアーゼは、λＩｏｏｒｅ。 本発明は式： のレニン阻害性化合物又はその薬学的に許容し得る塩、エステル若しくはプロド ラッグを提供する。式中、Ｘは（Ｉ）Ｎ。 （＋１）Ｏ又は （Ｉ［［）　ＣＨ であり；Ｒ１は （Ｉ）存在しないか、 （ｎ）水素、 （Ｉ［Ｉ）　Ｎ−保護基、 （ｒＶ）アリール、 （Ｖ）複素環、又は （ＶＩ）Ｒ６−Ｑ−［式中（１）Ｒ６はｉ）　低級アルキル、 ｉｉ）　アミノ、 １ｉｉ）　アルキルアミノ、 ｉｉ）　ジアルキルアミノ、 Ｖ）　（アルコキシアルキル）（アルキル）アミノ、マｉ）（アルコキシアルコ キシアルキル）（アルキル）アミノ、ｔｉｉ）　アリール、 マ１ｉｉ）アリールアルキル、 ｉｘ）　アミノアルキル、 ｘ）　（Ｎ−保護）アミノアルキル、 ！１）　アルコキシ、 ｘ目）　置換低級アルキル（その置換基はアルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲ ン、アルキルアミノ、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノ及びジアルキルアミンか ら選択される）、ｘｉｉｉ） （式中、ｍは１〜５であってＲ７は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコ キシ、アルコキシアルコキシ、ポリアルコキシ、アミノ、（Ｎ−保護）アミノ、 アルキルアミノ、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノ又はジアルキルアミノである ）、又は！１マ） （式中、Ｒ８はｏ、ｓ、ｓｏ２．ｏ冨Ｃ又はＲ９Ｎ　（ここに、Ｒ９は水素、低 級アルキル又はＮ−保護基である）であって、ｉ　ｉ）　ＣＨ２ である。コ 但し、ＲｉがＮ−保護基である場合ＸはＮである。 （■）　Ｒ５４Ｓ　（０）　２−　（式中、Ｒ５４は３）ジアルキルアミノ、 ４）低級アルキル、 ８）複素環 である）；又は （■）　（Ｒ５５）　２Ｐ　（０）　−（式中、Ｒ５５はｌ）アルコキシ、 ２）アルキルアミノ又は ３）ジアルキルアミノ Ａ及びＬは （Ｉ）存在しないか、 から独立に選択され； Ｄは Ｙは （Ｉ）Ｎ又は （ＩＩ）低級アルキル、 （ＩＩＩ）シクロアルキルアルキル、 （■）　ＣＨＲ（ＣＨ２）　、Ｒ１１（式中、１）　ｑは０．１又は２であり、 ２）Ｒｌｏは存在しないか、又はｑが１若しくは２である場合に限りＲ１０は０ １ＮＨ若しくはＳであって、３）Ｒ１１は ｉ）　アリール又は ｉｉ）　複素環 Ｚは （Ｉ）水素又は （ＩＩ）　−ＲＣ（０）　Ｒ２９，−Ｒ２８Ｓ　（０）　、、　Ｒ２９若しくは ＲＣ（ｓ　）　Ｒ２９（式中、 ｉ　ｉ）　Ａ／（Ｒ２００）　（ここに、Ｒ２ｏｏは低級アルキル又はベンジル である）、又は 山）　ＣＨ２ ＝＃；；チ であって、 ２）Ｒ２９は １ｉｉ）　アルキルアミノ、 ｉｉ）　ジアルキルアミノ、 ■）　アリール又は マ１）　複素環 （ＩＩ）低級アルキル、 （Ｉ［Ｉ）低級アルケニル、 （ＩＶ）シクロアルキルアルキル、 （Ｖ）シクロアルケニルアルキル、 （ＶＩ）アルコキシアルキル、 （■）チオアルコキシアルキル、 （■）（アルコキシアルコキシ）アルキル、（■）（ポリアルコキシ）アルキル 、 （Ｘ）アリールアルキル、又は （ＸＩ）（複素環）アルキル であり； ｎはＯ又は１であり；そして ＴはアンジオテンシノゲンのＬｓａ−Ｖｇｌ開裂個所の模倣体（ｍｉｍｉｃ）で ある。 本明細書中で使用する用語「アンジオテンシノゲンのＬ　ｅｕ　−Ｖｌｌ開裂個 所の模倣体」には が含まれている。式中、Ｒ４は （Ｉ）低級アルキル、 （ｎ）シクロアルキルアルキル、又は （Ｉ［Ｉ）アリールアルキル であり； Ｒ５は （Ｉ） （ここに、Ｒ７３は低級アルキルである）、（ｎ） ｉｉｉ）　ＮＨであり； １ｉ）Ｓ。 １ｉｉ）　ＣＨＲ６１（ここに、Ｒ６１は低級アルキルである）、ｉマ）Ｃ＝Ｃ Ｈ２又は マＪＮＲ，８（ここに、Ｒｌｇは り水素、 ｂ）低級アルキル、 Ｃ）ヒドロキシアルキル １）アミノ若しくは ｇ）アルキルアミノ である）であり； ４）　Ｇは ■）存在しないか、 １ｉ）ＣＨ２又は ｉ目）ＮＲ（ここに、Ｒ１９は水素若しくは低級アルキルである。）但しＧがＮ Ｒ，９である場合には、Ｒ１８は低級アルキ（ｍ） １）　ｖは０又は　１であって である）；又は （ＩＶ）置換されたメチレン基 である。 本明細書中に使用する用語「アンジオテンシノゲンのＬｅｗ−■！１開裂個所の 模倣体」には、次の参考文献に開示されている置換基（Ｔ）をも包含する。 Ｌａ１７らの米国特許第４．６４５．７５９号（１９１１７年２月２４日発行） は（式中、Ｒ４，Ｒｓ　、Ｒ６，Ｒ７，Ｒｇ　、Ｒ９及びＸは前記特許中の定義 と同じ）を有するアンジオテンシンゲンのＬｔｕ−Ｖａｌ開裂個所の模倣体につ いて開示している。 １、ａｌｌらの米国特許第４．６５２．５５１号（１９１１？年３月２４日発行 ）は、引用により本明細書に含めるが、式 （式中Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ８，Ｒ９及びＸは前記特許中の定義と同じ）を有する アンジオテンシノゲンのＬｅｗ−Ｖ！ｌ開裂個所の模倣体について開示している 。 Ｌ口１ｙらの米国特許第４．６８０．２８４号（１９８７年７月１４日発行）は 、引用により本明細書に含めるが、式 （式中、Ｒ３前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｓｗ −Ｖｔｌ開裂個所の模倣体について開示している。 Ｌ’ｏｌＨらの米国特許第４．７２５．５８４号（１９８８年２月１６日発行） は、引用により本明細書に含めるが、式 （式中、Ｒ３及びＲ４は前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲ ンのＬｅｅ−Ｖｇｌ開裂個所の模倣体について開示している。 Ｌａ１７らの米国特許第４．７２５．５８３号（ｌＮ８年２月１６日発行）は、 引用により本明細書に含めるが、式 （式中、Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテン シノゲンのＬｅＩｌ−Ｖｔｌ開裂個所の模倣体について開示している。 Ｒｏ＋！ａｂｅｒｇ　らの米国特許第４．８３７．２０４号（１９８９年６月　 ６日発行）は、引用により本明細書に含めるが、式（式中Ｒ４、Ｒｓ　、Ｒ６， Ｒ７及びＸは前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅａ −Ｖｒｌ開裂個所の模倣体について開示している。 Ｌａ１７らの米国特許第４．８４５．０７９号（１９１１０年７月　４日発行） は、引用により本明細書に含めるが、式 （式中、Ｒ４１Ｒｓ　、Ｒ６，Ｒ？　、Ｒｇ及びＲ９は前記特許中の定義と同じ ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｖｔｌ開裂個所の模倣体について開 示している。 Ｓｈｘｍの米国特許第４．８２６．９５８号Ｃ１９８９年５月２日発行）は、引 用により本明細書に含めるが、式 （式中、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ９及びＸは前記特許中の定義と同じ）を有 するアンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｖｌｌ開裂個所の模倣体について開示して いる。 Ｒｏ＋ｅｎｂｔＢ　らの米国特許第４．８５７．５０７号（１９０年８月１５日 発行）は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ４、Ｒｓ　、Ｒ６、Ｒ ７、Ｒｇ　、Ｒ９及びＥは前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノ ゲンのＬ　ｅｕ　−Ｖｒｌ開裂個所の模倣体について開示している。 Ｌｕ１７らの米国特許第４．８２６．８１５号（１９８９年５月　２日発行）は 、引用により本明細書に含めるが、式 （式中Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ９及びＸは前記特許５６７ｇ 中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬ＜ａ−Ｖｔｌ開裂個所の模 倣体について開示している。 Ｂｅｎｄｅｒらの米国特許第４．８１８．１４８号（１９８９年４月　４日発行 ）は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ，、Ｊ、Ｌ、Ｍ及びＱは前 記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬ　ｅａ”　Ｖ　ｓｌ 開裂個所の模倣体について開示している。 Ｆ　ｏ’ｂ　ｒ　ｅ　ｒらの米国特許第４．６Ｎ、　６７６号（１９１１６年９ 月２３日発行）は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ 及びＲＧは前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬ！ｗ− Ｖ＠ｌ開裂個所の模倣体について開示している。 Ｒ１ｎ１ｋｅｒ　らの米国特許第４．５９５．６７７号（１９８６年６月１７Ｅ １発行）は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は 前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅｕ−Ｖａｌ開裂 個所の模倣体について開示している。 Ｂｕｈ１ｍＢｃ＋　らの米国特許第４．７２７．０６０号（１９８１１年２月２ ３日発行）は、引用により本明細書に含めるが、式（式中Ｒ、Ｒ３，Ｒ４，Ｒｓ 及びＲ６は前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｔＩｌ −Ｖａｌ開裂個所の模倣体について開示している。 Ｂｕｈｌａｕｙｅ＋　らの米国特許第４．７５８．５８４号（１９８８年７月１ ９日発行）は、引用により本明細書に含めるが、式（式中Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ は前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｔｕ−Ｖｔｌ開 裂個所の模倣体について開示している。 ５ｚｅｌｋｔらの米国特許第４．６０９．６４３号（１９８６年９月　２日発行 ）は、引用により本明細書に含めるが、式％式％ （式中、Ａ、Ｂ、Ｚ及びＷは前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシ ノゲンのＬｔａ−Ｖｔｌ開裂個所の模倣体について開示している。 Ｓ！ｅｌｋｔらの米国特許第４．６５０．６６１号（１９８７年３角１７日発行 ）は、引用により本明細書に含めるが、式％式％ （式中、Ａ、Ｂ、Ｚ及びＷは前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシ ノゲンのＬｅａ−Ｖｔｌ開裂個所の模倣体について開示している。 ５Ｚｅｌｋｅらの米国特許第４．７１３．４４５号（１９８７年１２月１５日発 行）は、引用により本明細書に含めるが、式％式％ （式中、Ａ、Ｂ、Ｚ及びＷは前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシ ノゲンのＬｅｕ−ｖ１１開裂個所の模倣体について開示している。 イイズカらの米国特許第４．６５６．２６９号（１９８７年４月　７日発行）は 、引用により本明細書に含めるが、式（式中、ｎ、Ｘ及びＲ２は前記特許中の定 義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｖｔｌ開裂個所の模倣体に ついて開示している。 イイズカらの米国特許第４Ｌ　７１１．９５８号（１９８７年１２月　８日発行 ）は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｘは前記特許中の定義と同じ ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅｅ−Ｖｔｌ開裂個所の模倣体について開 示している。 Ｋｌｅｉｎｍｃｎらの米国特許第４．７２９．９１１５号（１９８８年３月　８ 日発行）は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ１，Ｒ２，ｍ、Ｗ　 、Ｒ３及びＲ４は前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬ ｔｕ−Ｖｔｌ開裂個所の模倣体について開示している。 Ｈｏｏｖｅ＋の米国特許第４．６６１１．７６９号（１９８７年５月２６日発行 ）は、引用により本明細書に含めるが、式 （式中、Ｘ及びＲ２は前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲン のＬｅａ−Ｖｔｌ開裂個所の模倣体について開示している。 ）Ｉｏｏｗｔｒらの米国特許第４．８１４．３４２号（１９８９年３月２１日発 行）は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｘ、Ｗ及びＺｌは前記特許 中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅｏ−Ｖ！ｌ開裂個所の模 倣体について開示している。 Ｂｉｎ＋ｌｔＩらの米国特許第４．７４９．６８７号Ｃｌ９Ｂ８年６月　７日発 行）は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ、Ｒ、及びＲ３は前記特 許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｓａ−Ｖ＋ｌ開裂個所の 模倣体について開示している。 Ｈｏｏｙｅ＋らの米国特許第４．８１４．３４２号（１９８９年３月２１日発行 ）は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｘ、Ｗ及びＺｌは前記特許中 の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅｌ−Ｖｌｌ開裂個所の模倣 体について開示している。 マツエダらの米国特許第４．６９８．３２９号（１９８７年１０月　６日発行） は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ３及びＸは前記特許中の定義 と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅυ−Ｖｚｌ開裂個所の模倣体につ いて開示している。 マツエダらの米国特許第４，５４８．９２６号（１９８５年１０月２２日発行） は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｂｕｔ及びＸは前記特許中の定 義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｖ！ｌ開裂個所の模倣体に ついて開示している。 ＷＢｎｏｎらの米国特許第４．７２５．．５８０号（１９８８年２月１６日発行 ）は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、ｚ、ｘ、ｙ及びＲ４は前記特 許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬ＋ａ−Ｖｚｌ開裂個所の 模倣体について開示している。 Ｗａｇｏｎらの米国特許第４．７４６．６４８号（１９８８年５月２４号発行） は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、ｚ、ｘ、ｙ及びＲは前記特許中 の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｖ！＋開裂個所の模倣 体１こついて開示している。 Ｃｉ！ｘＩｌｂＯｎらの米国特許第４．４８１．１９２号（１９８４年１１月　 ６日発行）は、引用により本明細書に含めるが、式％式％ （式中、スタチル　、Ａｌｌ、スタチル２及びＲ′は前記特許中の定義と同じ） を有するアンジオテンシノゲンのＬｅＯ−Ｖｌ＋開裂個所の模倣体について開示 している。 Ｈｉｎｓｅｎらの米国特許第４．７２２．９２２号（１９１８年２月　２日発行 ）は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、ｎ及びＲ６は前 記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅｕ−Ｖｔｌ開裂個 所の模倣体について開示している。 ）１ｘｎｓｅｎらの米国特許第４．５１０．０１１５号（１９８５年４月　９日 発行）は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ２は前記特許中の定義 と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅｌＩ−Ｖａｌ開裂個所の模倣体に ついて開示している。 ｈ目ｃらの米国特許第４．６５７．９３１号（１９８７年４月１４日発行）は、 引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ，ｎ及びＲ５は前記特許中の定義 と同じ）を有するアンジオテンンノゲンのＬｅＩｌ−Ｖ１１開裂個所の模倣体に ついて開示している。 Ｈ！ｌ１ｓｅｆｉらの米国特許第４．５１４．３３２号（１９８５年４月３０日 発行）は、引用により、本明細書に含めるが、式（式中Ｒ及びＲ５は前記特許中 の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅｕ−Ｖｉｌ開裂個所の模倣 体について開示している。 Ｎｘ１Ｉｒｓｉｔａらの米国特許第４．７５７．０５０号（１９８［１年７月１ ２日発行）は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ＋Ｑ＋Ｒ 及びＲｌｏは前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅａ −Ｖ＊Ｉ開裂個所の模倣体について開示している。 Ｇｏｒｄｏｎの米国特許第４．７４９．７８１号（１９８１１年６月　７日発行 ）は、引用により本明細書に含めるが、式 （式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ７は前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテン シノゲンのＬｅａ−Ｖ！ｌ開裂個所の模倣体について開示している。 リラーノらの米国特許第４．６６５．１９３号（１９８７年５月１２日発行）は 、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ，＋　、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４及び Ａは前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬ＋ｕ−Ｖａｌ 開裂個所の模倣体について開示している。 リョーノらの米国特許第４．６１６．０８８号（１９８６年１０月　７日発行） は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＡ は前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｔυ−Ｖａｔ開 裂個所の模倣体について開示している。 リョーノらの米国特許第４．６２９．７２４号（１９８６年１２月１６日発行） は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ，Ｒ，２及 びＡは前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬＩ−Ｖｘｌ 開裂個所の模倣体について開示している。 Ｐａ１ｅｌの米国特許第４．　Ｈｏ、　６９１号（１９８９年４月１１日発行） は、引用により本明細書に含めるが、式 （式中、Ｒ及びＲ３は前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲン のＬｅｅ−Ｖ！ｌ開裂個所の模倣体について開示している。 Ｔｈｘｉｓ＋ｉｙｏｎｇｓの米国特許第４．７０５．８４６号Ｃ１９８７年１１ 月１０日発行）は、引用により本明細書に含めるが、式％式％ （式中、Ｅ、Ｆ　、Ｇ　、Ｈ、Ｉ　及びＺは前記特許中の定義と同じ）を有する アンジオテンシノゲンのＬ！ｌ１−Ｖｓｌ開裂個所の模倣体について開示してい る。 Ｈａｄ＋ｐｅｔｂらの米国特許第４．７４３．５１１５号（１９８８年５月１０ 日発行）は、引用により本明細書に含めるが、式％式％） （式中、Ｔ、Ｃ，Ｗ、Ｄ、Ｖ、Ｅ、Ｕ及びｎは前記特許中の定義と同じ）を有す るアンジオテンシノゲンのＬｅｕ−Ｖ！＋開裂個所の模倣体について開示してい る。 Ｈｕ＋ｌ＋ｐｅｌｈらの米国特許第４．７３５．９３３号（１９１１８年４月　 ５日発行）は、引用により本明細書に含めるが、式％式％ （式中、Ｙ、Ｗ及びＵは前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲ ンのＬｅｕ−Ｖｌ＋開裂個所の模倣体について開示している。 Ｋｘｌｌｅｎｂｒｏｎｎらの米国特許第４．１１０４．７４３号（＋９８９年２ 月１４日発行）は、引用により本明細書に含めるが、式％式％ （式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ、及びＷは前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテン シノゲンのＬｅｌＩ−Ｖ１１開裂個所の模倣体について開示している。 Ｐｉｎｏｒｔらの米国特許第４．５６０．５０５号（１９８５年１２月２４日発 行）は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、ＴＢ及びＬ７ｔは前記特許 中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅＩｌ−Ｖａｌ開裂個所の 模倣体について開示している。 ヤマトらの米国特許第４．６８３．２２０号（１９８７年７月２８日発行）は、 引用により本明細書に含めるが、式を有するアンジオテンシノゲンのＬｅＩｌ− Ｖｉｌ開裂個所の模倣体について開示している。 ＢｏＨｒらの米国特許第４．６６１１．７７０号（１９８７年５月２６日発行） は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ３，Ｒ４，ｑ、Ｂ、Ｄ及びＥ は前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬ　ｅｕ　−Ｖ　 ａｌ開裂個所の模倣体について開示している。 Ｂｏｇｅｒの米国特許第４．６６８．６６３号（１９８７年５月２６発行）は、 引用により本明細書に含めるが、式 （式中、Ｒ３，Ｒ４，ｍ’　、Ｅ、Ｂ及びＦは前記特許中の定義と同じ）を有す るアンジオテンシノゲンのＬｔｕ−Ｖ１１開裂個所の模倣体について開示してい る。 Ｂｏｅｋらの米国特許第４．６３６．４９１号Ｃ１９１１７年１月１３日発行） は、引用により本明細書に含めるが、式 （式中、Ｒ、Ｒ４９ｍ’及びＥは前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテ ンシノゲンのＬｅｕ−Ｖｇｌ開裂個所の模倣体について開示している。 Ｂａｃｋらの米国特許第４．６６３．３１０号（１９８７年５月　５日発行）は 、引用により本明細書に含めるが、式 （式中、Ｇ、Ｒ４，Ｊ、Ｂ及びＬは前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオ テンシノゲンのＬ！ｕ−Ｖ！ｌ開裂個所の模倣体について開示している。 Ｂｏｇｅｒらの米国特許第４．６６１．４７３号（１９８？年４月２８日発行） は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｇ、Ｒ４，Ｊ、Ｂ及びＬは前記 特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｖ！！開裂個所 の模倣体について開示している。 Ｙｅｂｅ＋らの米国特許第４．４７９．９４１号（１９８４年１０月３０日発行 ）は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ，Ｒ４，及びＥは前記特許 中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｖ＊ｌ開裂個所の模 倣体について開示している。 Ｂｏｇｅｒらの米国特許第４．４７０．９７１号（１９８４年９月１１日発行） は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ５，Ｂ及びＥは前記 特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｖ３１開裂個所 の模倣体について開示している。 は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＢは 前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅａ−ＶＪＩ開裂 個所の模倣体について開示している。 Ｂｏｇｅｒらの米国特許第４．８１２．４４２号（１９８９年３月１４日発行） は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｇ及びＪは前記特許中の定義と 同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｔｕ−Ｖ！＋開裂個所の模倣体につい て開示している。 Ｅ？ｉＩＮの米国特許第４．６６５．０５５号（１９８’１年５月１２日発行） は、引用により本明細書に含めるが、式 （式中、Ｒ４，Ｒ５，Ｂ及びＣは前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテ ンシノゲンのＬｔｕ−Ｖａｌ開裂個所の模倣体について開示している。 Ｅ＋ａｎｓらの米国特許竿４，６０９，６４１号（１９，８６年９月　２日発行 ）は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ，Ｒ，Ｘ、Ｙ、Ｂ及びＣは 前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅｕ−Ｖｌｌ開裂 個所の模倣体について開示している。 Ｐａ１ｃｈ！ｌｔらの米国特許第４．１１３９．３５７号（１９８９年６月１３ 日発行）は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｇ及びＪは前記特許中 の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅｇ−Ｖｌｌ開裂個所の模倣 体について開示しは、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｇ及びＪは前 記特許中の定義と同じ）を有するアンジている。 Ｂｏｇｔ＋の米国特許第４．６６５．０５２号（１９８７年５月１２日発行）は 、引用により本明細書に含めるが、式 （式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，ｍ及びＦは前記特許中の定義と同じ）を有するアン ジオテンシノゲンのＬｅｕ−Ｖｉｌ開裂個所の模倣体について開示している。 Ｖｅｂｅｒらの米国特許第４．４７８．８２６号（１９８４年１０月２３日発行 ）は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ、Ｒ，Ｒ，Ｂ及びＥは前記 特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅｕ−Ｖ＋１開裂個所 の模倣体について開示している。 Ｂｏｗｅｒらの米国特許第４．４８５，０９９号（１９８４年Ｉ■月２７日発行 ）は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，ｍ及びＦ は前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｖｓｌ開 裂個所の模倣体について開示している。 ＢｏＨｔらの米国特許第４．４７７、４４０号（１９８４年１０月１６日発行） は０、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ３，Ｒ４，ｍ’、Ｅ、Ｆ及 びＧは前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｖｉ ｌ開裂個所の模倣体について開示している。 Ｒｇｄｄｌｔ＋らの米国特許第４．７２１．７７６号（１９８８年１月２６日発 行）は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５， ｎ、Ｂ及びＤは前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのしξ ｏ−Ｖ！＋開裂個所の模倣体について開示している。 Ｈｏｌ＋ｅｆｆ１８ｎｎらの米国特許第４．７０９．０１０号（１９８７年１１ 月２４日発行）は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ，Ｒ、Ｒ２、 ｎ及びＹは前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅａ− Ｖｌｌ開裂個所の模倣体について開示している。 Ｒｘｄ＋Ｉ＋１＋らの米国特許第４．８１２．５５５号（１９８９年３月１４日 発行）は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ｎ及 びＥは前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅＩｌ−Ｖ ｌｌ開裂個所の模倣体について開示している。 Ｒｘｄｄｘｌ＋らの米国特許第４．７５５．５９２号（１９８８年７月　５日発 行）は、引用より本明細書に含めるが、式 ％式％ （式中、Ｗ、Ｅ、Ｗ’及びＹは前記特許中の定義と同じ）を有するアンジオテン シノゲンのＬｅｕ−Ｖｚｌ開裂個所の模倣体について開示している。 １１ｄｄｚｌ！らの米国特許第４．６５６．８８８号（１９８７年５月１９日発 行）は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ，Ｅ、Ｇ及びＹは前記特 許中の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのｌ、ｔｘ−Ｖ３＋開裂個所 の模倣体１こついて開示している。 ＷＢｎＯＤらの米国特許第４．８４０．９３５号（１９８９年６月２０日発行） は、引用により本明細書に含めるが、式（式中、Ｒ、Ｒ、Ｑ及びＸは前記特許中 の定義と同じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬ＜ｕ−Ｖｚｌ開裂個所の模倣 体（こついて開示している。 イイズカらの米国特許第４．８４４．０６７号（１９８９年６月２０日発行）は 、引用により本明細書に含めるが、式（式中、ｎ及びＸは前記特許中の定義と同 じ）を有するアンジオテンシノゲンのＬｅｅ−Ｖ＊ｌ開裂個所の模倣体について 開示している。 Ｒｉｄｌｚｌｓらの米国特許第４．　Ｒ９，［１５３号（１９８９年５月　９日 発行）は、引用により本明細書に含めるが、式％式％） （式中、ｎ、ｓ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｅ及びＤは前記特許中の定義 と同じ）を有するアンジオテンシノゲ欧州特許出願Ｅ　Ｐ　０２６４１０６号（ １９８８年４月２０日公開）は、式を有するアンジオテンシノゲンのＬｅｕ−Ｖ １１開裂個所の模倣体について開示している。式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ％；ｌ− 前記出願の定義と同じであって、Ｒ４力く水素又（ま低級アルキルあり、Ｒ　が 水素、低級アルキル ｋ　が低級アルキル、シクロアルキル シ、置換アルコキシ、アミハ置換アミノ又ｔｔ　Ｎ−複素環である場合を含む。 欧州特許出願Ｅ　Ｐ　０２７２５８３　（１９８８年６月２９日公開）（よ式を 有するアンジオテンシノゲンのＬｅｖ−Ｖ！ｌ開裂個所の模倣体について開示し ている。式中、Ｒ　、Ｒ　６，Ｒ　７及びＲ８ｉｔ前記出願の定義と同じであっ て、Ｒ５が水素又は低級アルキルあり、Ｒ　が水素、低級アルキル、シクロアル キルルキルアルキル、アリール、アリールアルキル又はアミノ酸残基であり、Ｒ ７及びＲ８が独立に水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル又はアリールアルキルカ）ら選択される場合を含む。 欧州特許出願ＥＰ　０３Ｇ９７６６号（　１９８９年４月　５日公開）は、式を 有するアンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｖｌ＋開裂個所の模倣体について開示し ている。式中、Ｒｓ　、Ｒａ及びＡ　＋１前記出願のＲ　が水素、低級アルキル 、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル又は複素環 であり、八が一〇Ｈ（ＯＨ）−（ＣＨ）　−Ｒ７（ここにｑは０〜５であって、 Ｒ７は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー ル、アラルキル、複索環、置換チオアルキル、置換スルホン、置換スルホシト、 置換アミノ、四級化アミノ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキ ル又はアミドアルキルである場合を含む。 欧州時！１’Ｆ出願Ｅ　Ｐ　０３００１８９号（１９０年１月２５日公開）は、 式を宵するアンジオテンシノゲンのＬｅｅ−Ｖ！＋開裂個所の模倣体について開 示している。式中、Ｒ４は前記出願の定義と同じでありで、Ｒが低級アルキルで ある場合を含む。 欧州特許出願Ｅ　Ｐ　０２ｇ３９７０号（１９８８年９月２８日公開）は、式を 有するアンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｖ＋ｌ開裂個所の模倣体について開示し ている。式中、Ｒ４は前記出願の定義と同じであって、Ｒ４が低級アルキルであ る場合を含む。 欧州特許出ｊｌｉ　Ｅ　Ｐ　０２５５Ｎ２号Ｃ１９８８年２月　３日公開）は、 式を有するアンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｖ！ｌ開裂個所の模倣体について開 示している。式中、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は前記出願の定義と同じであって、Ｒ２ が水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はア リールアルキルであり、Ｒ３が水素、アルキル又はアリールアルキルであり、Ｒ が−Ｘ−（Ｃ）（２）、、−Ｒ７１こに、ｘは存在しないか、又はＯ若しくはＳ であり、ｎ′は０〜４であり、Ｒ７は水素、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアリー ル又は−Ｃ）（（Ｒ９）−（Ｃ：Ｈ）　−Ｙ−（ＣＨ）　−Ｒｌｏ（ここに、ｐ 、ｑ、ｙ２ｐ　２ｑ 及びＲｌｏは前記出願の定義と同じである）〕である場合を含む。 欧州特許出願ＥＰ　０２３０２４２号（１９８７年７月２９日公開）は、式を有 するアンジオテンシノゲンのＬｅＩｌ−Ｖｓｌ開裂個所の模倣体について開示し ている。式中、Ｒ、Ｒ及びＲ４は前記比願の定義と同じであって、Ｒ２が水素、 アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルであり、Ｒ ３が水素、アルキル又はアルケニルであり、Ｒ４が−Ｎ　（Ｒ５）−ＣＨ（Ｒ） −（ＣＨ）　−Ａｒ又は−Ｎ　（Ｒ，）　−ＣＨ６２ｎ （Ｒ）　ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）　、　−Ａ　ｒ　（ここに、口は　０〜６であり 、ｍは０〜４であり、Ｒ５は水素又はアルキルであり、Ｒ６は水素、アルキル、 ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、カルボキ ンアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノア ルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル又はアリールアルコキシカルボニ ルアミノアルキルである）である場合を含む。 欧州特許出願ＥＰ　０３１００１５号（１９８９年４月　５日公開）は、式を有 するアンジオテンシノゲンのＬｅｕ−￥ｘｌ開裂個所の模倣体について開示して いる。式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ９は前記出願の定義と同じであって、Ｒ２ が水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はア リールアルキルであり、Ｒ３が水素、アルキル、アリール又はアリールアルキル であり、Ｒ９がヒドロキシ又はフルオロであり、Ｒ４；６（−（ＣＨ）　−Ｘ− （Ｃ）１２）　、−Ｒ７（こ、：：＋：、ｐは　Ｏｐ 〜４であり、ｑは０〜４であり、Ｘは一〇Ｆ　、　−Ｃ（０）−又は−ＣＨ（Ｒ ）＝（ここに、Ｒ８はアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルアミノ 、ヒドロキシ、アジド又はハロである）であり、Ｒ７は水素、ヒドロキシ、アミ ノ、アリール又はヘテロアリールである〕である場合を含む。 欧州特許出願ＥＰ　０３１５５７４号（１９８９年５月ＩＯ日公開）は、式（Ｂ は硼素原子） を有するアンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｖ！＋開裂個所の模倣体について開示 している。式中、Ｒ２，Ｘ、　Ｙ、Ｒ３及びＲ４は前記出願の定義と同じであり て、Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー ル又は複素環であり、Ｘ及びＹが０又は−Ｎ（Ｒ）−（ここに、Ｒ１３は水素、 アルキル又は置換アルキルである）から独立に選択され、Ｒ３及びＲ４が水素１ 、アルキル又はアリールから独立に選択される場合を含み、又は硼素を含有する 置換基は硼素を含有する環状のグループである。 日本特許出願Ｊ　６３２７５５５２　（１９８８年１１月１４日公開）は、式を 有するアンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｖｔｌ開裂個所の模倣体について開示し ている。 欧州特許出願ＥＰ　０２５２７２７号（１９８８年１月１３日公開）は、式を有 するアンジオテンシノゲンのＬｅｅ−Ｖｚｌ開裂個所の模倣体について開示して いる。式中、Ｙ及びＲは前記出願の定義と同じであって、ＹがＯ又はＮＨであり 、Ｒがアルキル、シクロアルキル又はハロゲン化アルキルである場合を含む。 欧州特許出願ＥＰ　０２４４０８３号（１９８７年１１月　４日公開）は、式を 有するアンジオテンシノゲンのＬｓａ−Ｖｚｌ開裂個所の模倣体について開示し ている。式中、Ｘは前記出願の定義と同じであって、Ｘがアルコキン、アルキル アミノ、シクロアルキルオキシ、モルホリノ及びハロアルコキシである場合を含 む。 欧州特許出願Ｅ　Ｐ　０２１６５３９号（１９８７年４月　１日公開）は、式を 有するアンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｖ！ｌ開裂個所の模倣体について開示し ている。式中、ｎ、Ｙ及びＲ２は前記出願の定義と同じであって、ｎが０〜１で あり、Ｙが０又はＮＨであり、Ｒ２がアルキルである場合を含む。 欧州特許出願Ｅ　Ｐ　０２０６１１０７号（１９８６年１２月３０日公開）は、 式を有するアンジオテンシノゲンのＬｔＩＩ−Ｖｚｌ開裂個所の模倣体について 開示している。式中、ｎ＋　Ｚ及びＲは前記出願の定義と同じであって、ｎが０ 〜１であり、２がＯ又はＮＨであり、Ｒがアルキルである場合を含む。 欧州特許出願Ｅ　Ｐ　０１９０８９１号（１９８６年８月１３日公開）は、式を 有するアンジオテンシノゲンのＬｅｕ−Ｖｌｌ開裂個所の模倣体について開示し ている。式中、ｎ及びＸ′は前記出願の定義と同じであって、ｎが０〜ｌであり 　Ｘ　ｒ　がアルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル又は−〇　（０） ＮＲ，Ｒ２（ここに、Ｒは水素、アルキル又はアラルキルであり、Ｒ２はアル■ キル又は−ＣＨ２−Ｙ−Ｒ（ここに、ＹはＯ又はＮＨであり、Ｒはアルキル又は アラルキルである）〕である場合を含む。 欧州特許出願ＥＰ　０１８１１１０号（１９１１６年５月１４日公開）は、式を 有するアンジオテンシノゲンのＬｅＩｌ−Ｖ１１開裂個所の模倣体について開示 している。式中、Ｒ３及びＲ４は前記出願の定義と同じであって、Ｒが−ＣＨｏ 又は−ＣＨ２０Ｈであり、Ｒ４がイソブチル又はベンジルである場合を含む。 欧州特許出願ＥＰ　０２９７Ｂ１６号（１９８９年１月　４日公開）は、式を有 するアンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｖ！ｌ開裂個所の模倣体について開示して いる。式中、ｎ、Ｒ及びＲ２は前記出願の定義と同じであって、ｎがＯ〜１であ り、Ｒが−ＮＨ２、アルキルアミノ、アルコキシ又は２−アルコキシカルボニル ピロリジン−１−イルであり、Ｒ２がアルキル、アルケニル、ハロアルケニル又 はアジド置換アルケニルである場合を含む。 欧州特許出願Ｅ　Ｐ　０２９７８１５号（１９８９年１月　４日公開）は、式を 有するアンジオテンシノゲンのＬｅＩｌ−Ｖｉｌ開裂個所の模倣体について開示 している。式中、Ｙ及びＲ２は前記出願の定義と同じであって、Ｙが＝ＣＨ（Ｏ Ｈ）−又は−〇（○）−であり、Ｒが−ＣＦ　Ｃ（０）ＮＨＣＨ３，−ＣＦ３又 は−ＣＦ　Ｃ（ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＯ２Ｃ２Ｈ５である場合を含む。、 欧州特許臼［Ｅ　Ｐ　０２１２９Ｇ３号（１９８７年３月　４日公開）は、式を 有するアンジオテンシノゲンのＬｅｕ−Ｖｌｌ開裂個所の模倣体について開示し ている。式中、ｍ、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＷ２は前記出願の定義と同じで あって、ｍが０〜１であり、Ｒ及びＲ２が水素、アルキル、アルケニル、フェニ ル、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニルアルキル、ナフチ ルアルキル、シクロアルキルアルキル及びシクロアルケニルアルキルから独立に 選択され、Ｒ及びＲ４がアルキル、フェニル、フェニル、シクロアルキル、アダ マンチル、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、シクロアルキルアルキル及び アダマンチルアルキルから独立に選択されるか、又はＲが水素であり、Ｒ４が＝ ＣＨ（Ｒ７）（ＣＨ２）。 （Ｑ）　ＣＨ（Ｒ）（ＣＨ２）、−Ｙ（ここにｐ及びｑは０゜１、　２，３．４ ．　５及び６から独立に選択され、ｒは０〜１であり、Ｑは一〇Ｈ２−、−Ｃ） （＝ＣＨ−、−０−、−ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ はメチル、フェニル、−Ｃ（０）ＯＲ、−Ｃ（０）ＮＲ９Ｒ１ｏ、　−Ｃ（○） ＮＨＣ（０）ＯＣＨＣＨ、−ＮＨ２，−ＮＨＣ（０）ＣＨＣＨ、−ＮＨＣＨ（Ｃ Ｈ２Ｃ６Ｈ５）Ｃ（０）０Ｒ９又は−ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）Ｃ（０）ＮＲ ９Ｒ，。 （ここに、Ｒ及びＲｌＧは水素、アルキル、フェニル、シクロアルキル、フェニ ルアルキル、シクロアルキルアルキル又はアダマンチルから独立に選択される） であり、Ｒ７及びＲ８は水素、アルキル、フェニル、シクロアルキル、フェニル アルキル、シクロアルキルアルキル又はアダマンチルから独立に選択される〕で あるか、若しくはＲ及びＲ４がそれらが結合している窒素と一緒になって、ピロ ール、インドリン、イソインドリン、ピペリジン、　＋、　２．３．４−テトラ ヒドロキノリン、ｔ、　２．３．４−テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロア ゼピン又はモルホリンの環を形成し、Ｗ２が−ＮＨＣＨ（（ＣＨ２）　３Ｒ６） −Ｃ（０）−（ここに、Ｒ，＋ｔ’　Ｎ　Ｈ２、Ｎ　ＨＣ（＝Ｎ　Ｈ）ＮＨ又は −ＣＨ２ＮＨ２である）である場合を含む。 ＰＣＴ特許出願Ｗ０８ｇ１０３Ｇ２２号（１９８８年５月　５日公開）は、式を 有するアンジオテンシノゲンのＬｅｕ−Ｙａｌ開裂個所の模倣体について開示し ている。式中、ｎ、Ｙ及びＤは前記出願の定義と同じであって、ｎが０〜１であ り、Ｙがイソブチル、アリル又はベンジルであり、Ｄが２−カルボキシピロリジ ン−１−イル又は−ＺＲ（ここに、ＺはＯ又はＮＨであり、Ｒはアルキル。 フェニル又は置換アルキル又は置換フェニルである）である場合を含む。 ドイツ特許出願ＤＥ３？２５１３７号（１９１１６年８月６日公開）は、式を宵 するアンジオテンシノゲンのＬｅａ−４ａｌ開裂個所の模倣体について開示して いる。式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４。 Ｒ，Ｒ６，Ｂ及びＹは前記出願の定義と同じであって、Ｒが水素、アルキル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル。 アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであ り、Ｒ１がヒドロキシ、アルコキシ又はアリールオキシであり、Ｒ２が水素であ るか、又はＲ１及びＲ２が一緒になってオキソ（＝ｏ）であり、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ ｓ及びＲ６が水素、フルオロ、クロロ、アルキル、シクロアルキル。 シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘ テロアリールアルキルから独立に選択され、Ｂが１〜１０個のアミノ酸残基を含 むペプチド鎖であり、Ｙがヒドロキシ又はペプチドカルボキシ基に対する保護基 である場合英国特許出願ＧＢ２２０３７４０号（１９８８年１０月２６日公開） は、式を有するアンジオテンンノゲンのＬ＋ｕ−Ｖ！＋開裂個所の模倣体につい て開示している。式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＢは前記出願の定義と同じ であって、Ｒｔが疎水性又は親水性の側鎖であり、Ｒ２がヒドロキシ又はアミノ であり、Ｒ３が水素であるか、又はＲ及びＲ３が一緒になってオキソ（＝０）で あり、Ｒ４が疎水性又は親水性の側鎖であり、Ｂが−ＮＨＣＨ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ７ ）（Ｒ８）Ｃ（Ｒ３）（Ｒ，ｏ）ＣＨ２Ｃ（０）ＮＲ１１Ｒ１２［ここに、Ｒ６ はＲｉであり、Ｒ７及びＲ８はＲ２及びＲ３と同じであり、Ｒ９及びＲｌＧは水 素及びフルオロから独立に選択され、Ｒ１１及びＲ１２は水素、アルキル、アリ ールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び−ＣＨ（Ｒ１３）　Ｃ（０）Ｒ（こ こに、Ｒ１３はアルキル又はヒドロキシアルキルであり、Ｒ１４はヒドロキシ、 アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノメチルピリジル又はベンジルであ る）から独立に選択されるコである場合を含む。 英国特許出願ＧＢ２２０Ｇ１１５号（１９８８年７月２７日公開）は、式を有す るアンジオテンシノゲンのＬｅａ−４ｘｌ開裂個所の模倣体について開示してい る。式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４、Ｒｓ　。 Ｄ及びＹは前記出願の定義と同じであって、Ｒ１が水素又はアルキルであり、Ｒ ２がアミノ酸側鎖であり、Ｒ３が水素、ヒドロキシ、アリールオキシ又はアミノ であり、Ｒ４及びＲ５が水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールア ルキル及び−ＣＨ（Ｒ１２）　Ｃ（０）　Ｒ１３（ここに、Ｒ１２はアルキル又 はヒドロキシアルキルであり、Ｒ１３はヒドロキシ、アルコキシ。 アミノ、アルキルアミノ、アミノメチルピリジル又はベンジルである）から独立 に選択されるか、又は−Ｎ　Ｒ４Ｒｓがピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ ニル、ピペラジニル又は置換ピペラジニルを表し、Ｄが結合、Ｏ，−Ｎ　（Ｒ， ）−又は−ＣＨ（Ｒ，）−−であり、Ｙが−ｃ（ｏ）　、　５（０）２−又は− Ｐ（０）−である場合を含む。 ドイツ特許出願ＤＥ３ｇ３０８２５号（１９８９年３月２３日公開）は、式を有 するアンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｙｓｌ開裂個所の模倣体について開示して いる。式中、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８゜Ｒ，Ｒｌｏ及びＸは前記出願の定 義と同じであって、Ｒ４が親水性又は疎水性のアミノ酸側鎖であり、Ｒ５がヒド ロキシ又はアミノであり、Ｒ６が水素であるか、又はＲ５及びＲ６が一緒になっ てオキソ（＝Ｏ）であり、Ｒ７及びＲ８が水素及びフルオロから独立に選択され 、Ｒ及びＲ１０が水素、アルキル及び−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（０）Ｒ，２［ここに、Ｒ １１はアルキル又はヒドロキシアルキルであり、Ｒ１２はヒドロキシ、アルコキ シ、アミノ、アルキルアミノ、アミノメチルピリジル、ベンジル又は−ＮＨ−（ ＣＨ２ＣＨ２０）、−Ｒ，（ここに、ｍは１〜２０であり、Ｒ１は前記出願中の 定義と同じである）である］から独立に選択され、Ｘが結合又はＯ，ＮＨ若しく は−Ｃ（Ｒ，３）（Ｒ）−（ここに、Ｒ１３及びＲ１４は水素、フルオロ又はＲ から独立に選択される）である場合を含む。 日本特許出願１６２２４６５４６号（１９８７年１０月２７日公開）は、式を有 するアンジオテンシノゲンのＬｒｏ−４ｔｌ開裂個所の模倣体について開示して いる。式中、ｍ　、　Ｒ４及びＲ５は前記出願の定義と同じであって、ｍが０〜 １であり、Ｒ４がアルキル、シクロアルキル又はフェニルであり、Ｒ５がアルキ ル又は前記出願の定義の置換アルキルである場合を含む。 欧州特許出願ＥＰＯ２７４２５９号（，１９０年７月１３日公開）は、式を育す るアンジオテンシノゲンのｔｅａ−Ｖよ１開裂個所の模倣体について開示してい る。式中、Ｒ４及びＲ５は前記出願の定義と同じであって、Ｒ４がアルキル、ヒ ドロキシアルキル、（複素環）アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアル キル又はジアルキルアミノアルキルであり、Ｒ５が水素又はアルキルである場合 を含む。 欧州特許出願ＥＰ−０２２８１９２号（１９８７年７月　８日公開）は、式を有 するアンジオテンシノゲンのＬｅｔ−ｖｓｌ開裂個所の模倣体について開示して いる。式中、ｍ、ｎ、Ｒ５，Ｒ６及びＲ７は前記出願の定義と同じであって、ｍ 及びｎが０及び１から独立に選択され、Ｒ５がアルキル、シクロアルキル又はフ ェニルであり、Ｒ６がアルキルであり、Ｒ７がアルキル又は前記出願の定義の置 換アルキルである場合を含む。 欧州特許比ｕ　ｔｐｕｏｇ９３号（１９Ｈ年７月　６日公開）は、式を有するア ンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｙ！ｌ開裂個所の模倣体について開示している。 式中、Ｒ５，Ｒ６及びＹは前記出願の定義と同じであって、Ｒ５がアルキル又は シクロアルキルであり、Ｒ６が水素又はアルキルであり、Ｙが一３ＣＨ（ＣＨ， ）　又は−Ｓ　（０）２　ＣＨ（ＣＨ３）２である場合を含む。 欧州特許出願εＰＯ３１００７０号（１９８９年４月　５日公開）は、式を有す るアンジオテンシノゲンのＬｅｅ−Ｙｇｌ開裂個所の模倣体について開示してい る。式中、Ｒ、Ｒ５及びＲ７は前記出願の定義と同じであって、Ｒ１が水素、ア ルキル、ハロアルキル。 アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル又はアルコキンカルボニル であり、Ｒ５が水素又はアルキルであり、Ｒ７がシクロアルキル、フェニル、シ クロアルキルアルキル又はフェニルアルキルである場合を含む。 欧州特許出願εＰＯ３１００７１号（１９１１９年４月　５日公開）は、式を有 するアンジオテンシノゲンのＬｅｕ−Ｙｓｌ開裂個所の模倣体について開示して いる。式中、Ｒ，Ｒ５及びＲ７は前記出願】 の定義と同じであって、Ｒ１が水素、アルキル、ハロアルキル。 アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル又はアルコキシカルボニル であり、Ｒ５が水素又はアルキルであり、Ｒ７がシクロアルキル、フェニル、シ クロアルキルアルキル又はフェニルアルキルである場合を含む。 欧州特許出願ＥＰ０３１００？２号（１９８９年４月　５日公開）は、式を有す るアンジオテンシノゲンのＬｅ＋＋−Ｖ！＋開裂個所の模倣体について開示して いる。式中、Ｒ，Ｒ５及びＲ７は前記出願の定義と同じであって、Ｒ１が水素、 アルキル、ハロアルキル。 アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル又はアルコキシカルボニル であり、Ｒ５が水素又はアルキルであり、Ｒ７がシクロアルキル、フェニル、シ クロアルキルアルキル又はフェニルアルキルである場合を含む。 を有するアンジオテンシノゲンのＬｅｔ−Ｙｓｌ開裂個所の模倣体について開示 し“Ｃいる。式中、Ｒ、Ｒｓ及びＲ７は前記出願の定義と同じであって、Ｒ１が 水素、アルキル、ハロアルキル。 アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル又はアルコキシカルボニル であり、Ｒ５が水素又はアルキルであり、Ｒ７がシクロアルキル、フェニル、シ クロアルキルアルキル又はフェニルアルキルである場合を含む。 欧州特許出願ＥＰ０３１３８４７号（１９８９年５月　３日公開）は、式を有す るアンジオテンシノゲンのＬｅｌ−Ｙａｌ開裂個所の模倣体について開示してい る。式中、Ｒ，、Ｒ５及びＲ６は前記出願の定義と同じであって、Ｒ１が水素、 アルキル、ハロアルキル。 アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル又はアルコキシカルボニル であり、Ｒ５が水素又はアルキルであり、Ｒ６がシクロアルキル、フェニル、シ クロアルキルアルキル又はフェニルアルキルである場合を含む。 欧州特許出願ＥＰ０２９６５８１号（１９８８年１２月２８日公開）は、式を有 するアンジオテンシノゲンのＬｓｗ−Ｙ！１開裂個所の模倣体について開示して いる。式中、Ｒ及びＲ３は前記出願の定義と同じであって、Ｒ１が水素、アリー ルアルキル、アリール。 （複素環）アルキル又は複素環であり、Ｒ３が水素、アルキル。 ハロアルキル、アリールアルキル、（複素環）アルキル、ヒドロキシアルキル、 アルコキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、チオアルコキシア ルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミノアルコキシアルキル、ヒドロキ シチオアルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノチオアルコキシアルキ ル、グアニジノアルキル、アミノカルボニルアルキル又はイミダゾリルアルキル である場合を含む。 欧州特許出願ＥＰ０２３１９１９号（１９８７年８月１２日公開）は、式を有す るアンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｍａｌ開裂個所の模倣体について開示してい る。式中、Ｒ１及びＲ３は前記出願の定義と同じであって、Ｒ１がＮ−複素環で あり、Ｒ３が水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリー ルアルキル、（複素環）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、 アミノアルキル、メルカプトアルキル、チオアルコキシアルキル、ヒドロキシア ルコキンアルキル、アミノアルコキシアルキル、ヒドロキシチオアルコキシアル キル、カルボキシアルギル、アミノチオアルコキシアルキル、グアニジノアルキ ル、アミノカルボニルアルキル又はイミダゾリルアルキルである場合を含む。 ＰＣＴ特許出願Ｗ０８？１０５３０２号（１９８９年５月　３日公開）は、式％ 式％ を有するアンジオテンシノゲンのＬｅｅ−１ｔｌ開裂個所の模倣体について開示 している。式中、Ｅ　、Ｆ　、Ｇ　、Ｈ１１０１１１２１３’　＋４ 及びＺは前記出願の定義と同じであって’　”　１０”　Ｆｌｌ−が（ここに、 Ｒ１は水素、アルキル、アリール、シクロアルキル。 複素環、アルコキシ又はチオアルコキシであり、Ｒ１１は水素。 アルキル、ベンジル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル。 ンクロアルキルアルキル、アリールアルキル、（複素環）アルキル、アルコキシ アルキル又はチオアルコキシアルキルであり、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ ２３はヒドロキシアルキル。 アミノアルキル、アリール又はアルキルである）であり、Ｇ１２が存在しないか 又はアミノ酸残基であり、Ｒ１３が存在しないか又はアミノ酸残基であり、１１ ４が存在しないか又はアミノ酸残基であり、２がヒドロキシ、置換アルコキシ、 置換アミノ又は環状アミノである場合を含む。 ＰＣＴ特許出願ＷＯ３７１０２９８６号（１９８７年５月２１日公開）は、式％ 式％ を有するアンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｙ！＋開裂個所の模倣体について開示 している。式中、ＥｌＧ”　Ｉｆ”　１２”　Ｈ”　＋４及びＺは前記出願の定 義と同じであ７て、”−ＥｌＧ−Ｆｌｌ−が（ここに、Ｒ１は水素、アルキル、 アリール、シクロアルキル。 複素環、アルコキシ又はチオアルコキシであり、Ｒ１１は水素。 アルキル、ベンジル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル。 シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、（複素環）アルキル、アルコキシ アルキル又はチオアルコキシアルキルであり、Ｒはヒドロキシ又はアミノであり 、Ｒ２２は水素又はアルキルであり、Ｒ２３はヒドロキシ、アミ八　ヒドロキシ アルキル、アミノアルキル、アリール又はアルキルである）であり、Ｇ１２が存 在しないか又はアミノ酸残基であり、Ｒ１３が存在しないか又はアミノ酸残基で あり、１１４が存在しないか又はアミノ酸残基であり、Ｚがヒドロキシ、置換ア ルコキシ、置換アミノ又は環状アミノである場合を含む。 ＰＣＴ特許出願ＷＯ３９１００１６１号（１９１１９年１月１２日公開）は、式 を有するアンジオテンシノゲンのＬｅｔ−４ｘｌ開裂個所の模倣体について開示 している。式中、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｘ、Ｙ及びＺは前記出願の定義と同じであ って、Ｒ２が水素又はアルキルであり、Ｒ４が水素、アルキル、シクロアルキル 、アリール。 複素環、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルであり、Ｒ５が水素、アルキル 、アリールアルキル６　（複素環）アルキル又はシクロアルキルであり、Ｘが− ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、−Ｃ（０）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｏ Ｈ）−。 −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ−、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２＋、−ｃ（０）−ＣＨ−、−Ｃ Ｈ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−０−又１；！−Ｐ　（０）（Ａ）Ｂ−（ここに、Ａは ヒドロキシ又はアミノであり、Ｂは存在しないか又はＯ，ＮＨ若しくはＣＨ２で ある）であり、Ｙが存在しないか又は−ＮＨＣＨ（Ｒ５）Ｃ（０）−であり、Ｚ がヒドロキシ、置換アルコキシ、置換アミノ又はＮ−複素環である場合を含む。 ＰＣＴ特許出願７０８８０７０５３号（１９１１８年９月２２日公開）は、式を 有するアンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｖａｌ開裂個所の模倣体について開示し ている。式中、ｒ、ｔ、Ｒ，Ｒ、Ｒ。 ９０　Ｉｏｎ　＋１Ｏ Ｒ、Ｇ　ＨＩ　及び２は前記出願の定義と同じであ１１１　１２’　Ｈ’　１４ って、ｒがＯ〜３であり、ｔが０〜３であり、Ｒ２Ｏが水素又はアルキルであり 、Ｒ１００が水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、アルコキシ 又はチオアルコキシであり、Ｒ１１Ｇ及びＲ１１１が水素、アルキル、アリール 、アリールアルキル及びハロから独立に選択され、Ｇ１２が存在しないか又はア ミノ酸残基若しくは （ここに、Ｒ２Ｏは水素、アルキル、アリールアルキル、（複素環）アルキル、 シクロアルキルアルキル又はアダマンチルであり、Ｒ及びＲ６１は水素、アルキ ル、アリール、アリールアルキル、複素環、（複素環）アルキル、シクロアルキ ル、シクロアルキルアルキル及びアダマンチルから独立に選択されるか、又はＲ 及びＲ６１は一緒になって炭素環式又は複素環式のスピ四環を形成する）であり 、Ｒ１３が存在しないか又はアミノ酸残基若しくは （ここに、Ｒ２Ｏは水素、アルキル、アリールアルキル、（複素環）アルキル、 シクロアルキルアルキル又はアダマンチルであり、Ｒ及びＲ６１は水素、アルキ ル、アリール、アリールアルキル、複素環、（複素環）アルキル、シクロアルキ ル、シクロアルキルアルキル及びアダマンチルから独立に選択されるか、四環を 形成する）であり、■＋４が存在しないか、又はアミノ酸残基若しくは （ここに、Ｒは水素、アルキル、アリールアルキル、（複素環）アルキル、シク ロアルキルアルキル又はアダマンチルであり、Ｒ及びＲ６１は水素、アルキル、 アリール、アリールアルキル、複素環、（複素環）アルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル及びアダマンチルから独立に選択されるか、又はＲ及び Ｒ６１は一緒になって炭素環式又は複素環式のスビＧ ０環を形成する）であり、Ｚがヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミ ノ、置換アミノ又は環状アミノである場合を含む。 ＰＣＴ特許出願Ｉｆ（Ｈ８１０２３７４号（１９１１８年４月　７日公開）は、 式を有するアンジオテンシノゲンのＬＣｏ−４！ｌ開裂個所の模倣体について開 示している。式中、Ｅ　、Ｆ　、Ｇ　ＨｌＧ　１１　１２°　１３’ Ｇ　、Ｈ，１１４，Ｗ、Ｙ及びＺは前記出願の定義と同じ１２１　Ｈｌ であって、”−Ｅｌｏ””　Ｆｌｌ−が（ここに、Ｒ及びＲ１はアルキル、シク ロアルキル、アリール。 前記出願の定義の置換アルキル、アルコキシ又はチオアルコキシから独立に選択 され、Ｒ１１はアルキル、シクロアルキル、アリール、前記出願の定義の置換ア ルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、水素、ヒドロキシアルキル、ンクロアル キルアルキル、アリールアルキル、（複素環）アルキル、アルコキシアルキル及 びチオアルコキシアルキルであり、Ｒ２２は水素又はアルキルであり、Ｒ２３は ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ。 アミノアルキル、アリール又はアルキルであり、Ｒ２４はアリール、アミノ、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、複素環、ヒドロキシ、 アルコキシ、アルカノイルオキシ、メルカプト、カルボキシ、アルコキシカルボ ニル、ジアルキルアミノアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルア ミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、環状アミノ、シクロアルキルア ミノ、グアニジニル、ジアノ、Ｎ−シアノグアニジニル、シアノアミノ、ヒドロ キシアルキルアミノ。 ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、アリールアルキル、アミノアルキル、アルキ ルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、トリアルキルアミノアルキル、 複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルカノイルオキ シアルキル、メルカプトアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル アルキル、ジアルキルアミノアルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル アルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルア ルキル、環状アミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、グアニジニルア ルキル、シアノアルキル、Ｎ−シアノグアニジニルアルキル。 シアノアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル又はジ（ヒドロキシ アルキル）アミノアルキルであり、Ｗｌ及びＷ　はヒドロキシ及びアミノから独 立に選択され、Ｗ３及びＷ４は水素及びフルオロから独立に選択される）であり 、Ｗが前記出願の定義と同じであり、ＹがＯ，Ｓ、ＮＨ又は−Ｎ（アルキル）− であり、２が前記出願の定義と同じであり、Ｇ１２が存在しないか又はアミノ酸 残基であり、Ｈｌ３が存在しないか又はアミノ酸残基であり、Ｇ１２１が存在し ないか又はアミノ酸残基であり、Ｈｌ３１が存在しないか又はアミノ酸残基であ り、１１４が存在しないか又はアミノ酸残基である場合を含む。 ＰＣＴ特許出願ｗｏｇｓ１０６ｉｎ号（１９８９年４月　５日公開）は、式％式 ％ ≧有するアンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｖｌｌ開裂個所の模倣体二ついて開示 している。式中、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ及びＺは前記出頌の定義と同じであって、−Ｅ −Ｆ−が（ここに、Ｒｌｏ、は水素又はアルキルであり、Ｒｌｏｂはアルキル、 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、（＊素環）アル キル、シクロアルケニル又はシクロアルケニルアルキルであり、Ｒ１０ｅは水素 又はアルキルであり、Ｕは一〇　（０）−、−ＣＨ（ＯＨ）−又は−ＣＨ（ＮＨ ２）−であり、Ｗｌ及びＷｌは水素、フルオロ、クロロ及びブロモから独立に選 択される）であり、Ｇが存在しないか又はアミノ酸残基であり、Ｈが存在しない か又はアミノ酸残基であり、Ｚがヒドロキシ、チオール、アミノ、置換アルコキ シ、置換チオアルコキシ、置換アルキルアミノ、Ｌ７ｓ−ＯＨ，ＬＦＩ−ＮＨ２ ゜５ｅｔ−ＯＨ又はＳｃ＋−ＮＨ２である場合を含む。 欧州特許出願ＥＰ０２７１８６２号Ｃ１９８８年６月２２日公開）は、式％式％ を有するアンジオテンシノゲンのＬｅａ−１１１開裂個所の模倣体について開示 している。式中、Ｙ、Ｗ及びＵは前記出願の定義と同じであって、ＹがＨｌ、　 Ｃｙ＋ｌ＊又はｐＨＳｔ１であり、ＷがＬｅｕ　、ＩＩｓ　、　Ｎ−ＭｅＬｅｗ 　、　Ｖ暑ｌ又は存在せず、Ｕが−ＮＨＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３，−Ｎ ＨＣＨ２Ｐｈ。 −ＮＨＣＨ（ＣＨ２０Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３゜−ＮＨＣＨＣＨ（ＯＨ ）ＣＩ−（２３ＣＨ（ＣＨ３）　２゜−ＮＨＣＨＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｓ　（０） ＣＨ（ＣＨ）　。 −ＮＨＣＨＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｓ　（０）２ＣＨ（ＣＨ３）２゜−ＮＨＣＨＣＨ Ｐｈ、−ＮＨＣＨ２（ピリド−２−イル）。 Ｎ　Ｈ、Ｎ　ＨＣＨＣＨ＝　ＣＨ２、ＯＥ　ｔ　、ＯＭ　ｅ　。 −ＮＨ（ピペリジン−４−イル）。 である場合を含む。 欧州特許出願ＥＰ０２７５４８０号（１９８８年７月２７日公開）は、式％式％ を有するアンジオテンシノゲンのしξｃ−Ｖｌｌ開裂個所の模倣体について開示 している。式中、Ｗ、　Ｕ及びＶは前記出願の定義と同じであつて、ＷがＳＩ＊ 　、　Ｐｈ５１ｇ又はＣｙ＋ｌａであり、Ｕが存在しないか又はＬａｎ　、　ｌ ｉｔ　、　Ｙｓｌ　、　Ｎ−ＭｅＬｅｗ若しくはトＭｅｌｌｅであり、■が −ＮＨＣＨＰｈ、−ＮＨＣＨ２−シクロヘキシル。 −ＮＨ（ピペリジン−４−イル）、　−ＮＨＣＨ２（ピリド−２−イル）、−Ｎ ＨＣＨ２Ｐｈ　（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３，ＯＭｅ。 −０Ｅｔ。 −Ｎ、ＨＣＨ（ＣＨ０Ｈ）ＣＩ（（ＣＨ）ＣＨＣＨ３゜−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（モ ルホリン１−イル）。 である場合を含む。 ＰＣＴ特許出願Ｗ０１１ｇ１０３９２７号（１９８８年６月　２日公開）は、式 ％式％） を有するアンジオテンシノゲンのＬｅｅ−Ｖｇｌ開裂個所の模倣体について開示 している。式中、Ｔ、Ｃ，Ｗ、Ｄ、Ｖ、Ｅ、Ｕ及びｎは前記出願の定義と同じで あって、ｎが０〜１であり、ＴがＨ！、　Ｐｈ５ｌｉ　、　ＣＣ７５ｔ　、　Ｌ ｅａ　、シクロへキシル＾１１又はＰｈｅであり、Ｗが存在しないか又はＬｅ＋ ＋　、　Ｇｌｌ若しくはｌｉｔであり、■が存在しないか又はＬａｎ若しくはＨ ８であり、Ｃが−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２又は−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ Ｈ＝ＣＨ−Ｃ（０）−であり、Ｄが−ＣＨ２ＮＨ−であり、Ｅが−ＣＨ２ＮＨ− 又は−ＣＨＮ（Ｃｂ＊）−であり、Ｕが−ＮＨＣＨ２Ｐｈ。 −ＮＨＣＨ２−シクロヘキシル、−ＮＨ２，−ＮＨ（ピペリジン−４−イル）、 −ＮＨＣＨ２（ピリド−２−イル）。 −ＮＨＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＭｅ。 −ＯＥｔ。 である場合を含む。 欧州特許出願ＥＰ０３Ｎ０６０号（１９３９年５月　３日公開）は、式を有する アンジオテンシノゲンのＬｓｏ−Ｙｔｌ開裂個所の模倣体について開示している 。式中、Ｗ及びＵは前記出願の定義と同じであって、ＷがＳｔｇ　、　Ｃ７ｒｌ ｉ　、　Ｐｂ５ｌｉ　、　ＣｈＳｌｉ　、　ＤＦＫＳｌ。 ＤＦＫＣＦＳ、　ＤＦＫＣｂ＋、　ＡＳｌｉ又はＡＣ７ｓであり、Ｕが−ＮＨＣ Ｈ２ＣＨ２（モルホリン−１−イル）。 −ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３゜−ＮＨＣＨ（ＣＨ２０Ｈ）ＣＨ（Ｃ Ｈ３）ＣＨ２ＣＨ３゜−Ｌｅａ　ＮＩ（ＣＨ２Ｐ　ｈ、　Ｌｅｇ　ＮＨＣＨ２− シクロヘキシル。 −Ｌｅａ　ＮＨ（ピペリジン−４−イル）、−Ｌ２１１　ＮＨＣＨ２（ピリド− ２−イル）又は である場合を含む。 欧州特許出願ＥＰ０３１Ｈ１ｇ号（１９８９年４月１２日公開）は、式を有する アンジオテンシノゲンのＬｓｏ−Ｙ！＋開裂個所の模倣体について開示している 。式中、Ｒ３及びＲ４は前記出願の定義と同じであって、Ｒ３がイソブチル、シ クロヘキシルメチル又はベンジルであり、Ｒ４がフェニル、フリル、ビニル、エ チル又は１．２−ジヒドロキシエチルである場合を含む。 フランス特許出願Ｆ１１ｇ７００５６０号（１９８８年７月２２日公開）は、式 を有するアンジオテンシノゲンのＬｚａ−４ｉｌ開裂個所の模倣体について開示 している。式中、Ｒ，Ｕ及びＢは前記出願の定義と同じであって、Ｒが水素又は ヒドロキシアルキルであり、ＵがＬｔｏ　、　Ａｌｔ　、　Ｙｉｌ又はＩｌｅで あり、Ｂがピリジルである場合欧州特許出願ＥＰ０２３６９４８号（１９８７年 ９月１６日公開）は、式を有するアンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｙ！ｌ開裂個 所の模倣体について開示している。式中、Ｘは前記出願の定義と同じであって、 Ｘがイソブチル又はベンジルである場合を含む。 欧州特許出願ＥＰ０２８Ｎ１６号（１９８８年９月　７日公開）は、式を有する アンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｖｘｌ開裂個所の模倣体について開示している 。式中、Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は前記出願の定義と同じであって、Ｒ３がアリル、 シクロヘキシル又はフェニルであり、Ｒ４がニトロメチル、アルコキシカルボニ ル又は−ＣＨ２５（０）、−Ｒ（、ここに、ｎは０〜２であり、Ｒは複素環であ る）であり、Ｒ５が水素又はアルキルである場合を含む。 ドイツ特許出願ＤＥ３８２５２４２号（田９年２月　９８公Ｊ）は、式を有する アンジオテンシノゲンのＬｅｇ−Ｙｓｌ開裂個所の模倣体について開示している 。式中、Ｒ３及び２は前記出願の定義と同じであって、Ｒ３がヒドロキシ又はア ミノであり、Ｚが置換カルボニル、置換チオカルボニル、置換イミノカルボニル 又は非置換若しくは置換したホスホノ、アミノメチル、チオメチル。 スルフィニルメチル、スルホニルメチル又はホスホノメチルである場合を含む。 欧州特許出願ＥＰ０２７５１ｏ１号（１９８８年７月２０日公開）は、式を有す るアンジオテンシノゲンのＬＣｍ−Ｙｓｌ開裂個所の模倣体ニツイテ開示しティ る。式中、Ｒ、Ｒ３，Ｒ，、Ｒｂ、ｎ。 Ｘ及びＱは前記出願の定義と同じであって、Ｒ２がアミノ酸側鎖であり、Ｒ３が 水素、アルキル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル 、２−ピリジルメチル又はアミノ酸側鎖であり、Ｒがアミノ酸側鎖であり、Ｒ１ が水素又はアルキルであるか、又はＲ及びＲ１が一緒になって暑 −ＣＨ−ＣＨ２−であり、ｎが１〜１０であり、Ｘが水素。 ＣＨ２、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、フェニル。 ベンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル又は２−ピリジルメチルであ り、Ｑが水素、アルキル、アリールアルキル。 アルコキシカルボニル又はアミノ酸残基である場合を含む。 ＰＣＴ特許出願ＷＯ３９／１１１４８１１号（１９８９年２月２３日公開）は、 式％式％ を有するアンジオテンシノゲンのＬｅｅ−１ａｌ開裂個所の模倣体について開示 している。式中、Ｅ　、Ｆ　、Ｇ　、Ｈ，１及び２は前記出願の定義と同じであ ワて、　”　１０−　Ｆｌｌ−が洪勢（ここに、Ｒ１は水素、アルキル、アリー ル、シクロアルキル、複素環、アルコキシ又はチオアルコキシであり、Ｒ１１は 水素、アルキル、ベンジル９　シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロア ルキルアルキル、アリールアルキル、（複素環）アルキル、アルコキシアルキル 又はチオアルコキシアルキルであり、Ｒはヒドロキシ又はアミノであり、Ｒ２２ は水素又はアルキルであり、Ｒ２３はヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル 、アミノアルキル、アリール又はアルキルであり、Ｒ２４がＲ１ヒドロキシ、ア ミ八　ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルである）であり、Ｇ１２が存在し ないか又はアミノ酸残基であり、Ｒ１３が存在しないか又はアミノ酸残基であり 、１１４が存在しないか又はアミノ酸残基であり、２がヒドロキシ、置換アルコ キシ、置換アミノ又は環状アミノである場合を含む。 欧州特許出願ＥＰ０２７５１０１号（１９８８年７月２０日公開）は、式を有す るアンジオテンシノゲンのＬｅｅ−Ｙ＊ｌ開裂個所の模倣体について開示してい る。式中’　Ｒ１”　１２”　１３及びＸは前記出願の定義と同じであって、Ｒ １が水素、アルキル、アリール。 シクロアルキル、複素環、アルコキン又はチオアルコキンであり、Ｇ１２が存在 しないか、又はアミノ酸残基若しくはα−アミノ基が０により取替えられている アミノ酸残基であり、Ｒ１３は存在しないか、又はアミノ酸残基若しくはα−ア ミノ基が０により取替えられているアミノ酸残基であり、Ｘが水素、アルキル又 は前記出願の定義と同じ置換アルキルである場合を含む。 欧州特許出願ｍｐｏ３ｔ２２９を号（１９０年４月１９日公開）は、式■ を有するアンジオテンシノゲンのＬｅ？−１１１開裂個所の模倣体について開示 している。式中、Ｒ１，Ｙ、Ｘ及びＥは前記出願の定義と同じであって、Ｒ１が 水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ｌ、３−ジチオラン−２−イル又 は１．３−ジチアン−２−イルであり、Ｘが−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ，３）（Ｒ１４） −（ここに、Ｒ１３及びＲ１４は水素、アルキル、アルケニル、カルボキン、ア ミノカルボニル、置換アミノカルボニル、置換アルキル。 アルカノイルオキシ、置換アミノカルボニルオキシ、置換カルボニルアミノ、置 換アミノカルボニルアミノ、置換スルフィニル、置換スルホニル、ｇ１換スルフ ィド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は複素環から独立に選択さ れる）であり、ＹがＣＨ２，Ｏ，Ｓ、Ｓｏ若しくはＳＯ２であるか、又はＸ及び Ｙが一緒になって−（ＣＨ２）　４−であり、Ｅが水素。 アリール、複素環、アルキル、シクロアルキル又は置換アルキルである場合を含 む。 欧州特許出願ＥＰ０３１２２８３号（１９８９年４月１９日公開）は、式を有す るアンジオテンシノゲンのＬｅ）’−Ｙよ１開裂個所の模倣体について開示して いる。式中、Ｒ１，Ｘ及びＥは前記出願の定義と同じであって、Ｒ１が水素、ア ルキル、アリール、シクロアルキル、１，３−ジオチラシ−２−イル又は１．３ −ジチアン−２−イルであり、Ｘが−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ，４）−（ここ ＋＝、Ｒ１３及びＲ１４は水素、アルキル、アルケニル、カルボキシ、アミノカ ルボニル、置換アミノカルボニル、置換アルキル、アルカノイルオキシ、置換ア ミノカルボニルオキシ、置換カルボニルアミノ、置換アミノカルボニルアミノ、 置換スルフィニル。 置換スルホニル、置換スルフィド、アミノ、アルキルアミノ。 ジアルキルアミノ又は複素環から独立に選択される）であり、Ｅが水素、アリー ル、複素環、アルキル、シクロアルキル又は置換アルキルである場合を含む。 欧州特許出願ＥＰ０３１２１Ｈ号（＋９！１９年４月１９日公開）は、式を有す るアンジオテンシノゲンのＬｓｊｆ’−Ｖｔｌ開裂個所の模倣体について開示し ている。式中、ｒ、Ｒ７，Ｒ４，Ｒ，、、Ｒ９゜Ｒ、Ｑ及びＪは前記出願の定義 と同じであって、ｒが１〜４であり、Ｒ７がアルキル、アリール又はシクロアル キルであり、Ｒ４が水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール又 は置換アルキルであり、Ｒ及びＲＩＯ，＊が水素及びアＧ ルキルから独立に選択され、Ｒが＝（ＣＨ２）、−ＮＲ＋＋Ｒ（ここに、Ｓは１ 〜２であり、Ｒ及びＲ１２は水素、複素環、アリール、シクロアルキル、アルキ ル、アリールアルキル。 （複素環）アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル。 アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、−５ｏ３Ｈ により置換されたアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボ ニルアルキル又はジアルキルアミノカルボニルアルキルから独立に選択される） であり、Ｑが−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ）（（Ｎ　（Ｒ８）　）−、−ＣＨ（ＯＨ ）ＣＨ−又は−ＣＨ（Ｎ　（Ｒ））ＣＨ２−（ここにＲ８は水素、アルキル、ホ ルミル、アルカノイル、アロイル。 アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアリールアルコキンカル ボニルである）であり、Ｊが置換アルキルアミノ又は置換アルコキシである場合 を含む。 欧州特許出願ＥＰ０３１２１５７号（１９８９年４月１９日公開）は、式を有す るアンジオテンシノゲンのＬ！ｕ−Ｖｔｌ開裂個所の模倣体について開示してい る。式中、ｒ　、Ｒ７、Ｒ４、ＲＩＧ、　Ｒ９。 Ｒ、Ｑ及びＪは前記出願の定義と同じであって、ｒが１〜０ｚ ４であり、Ｒ７がアルキル、アリール又はシクロアルキルであり、Ｒ４が水素、 アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール又は置換アルキルであり、Ｒ ｌｏ及びＲＬｏｔが水素及びアルキルから独立に選択され、Ｒ９が−（ＣＨ２） 　、Ｎ　Ｒ＋ｔＲ（ここに、Ｓは１〜２であり、Ｒ１１及びＲ１２は水素、複素 環、アリール、シクロアルキル、アルキル、アリールアルキル。 （複素環）アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル。 アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、−３ｏ３Ｈ により置換されたアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボ ニルアルキル又はジアルキルアミノカルボニルアルキルから独立に選択される） であり、Ｑが−ＣＨ（ＯＨ）＋、−ＣＨ（Ｎ　（Ｒ８）　）＋、−ＣＨ（ＯＨ） ＣＨ２−又は−ＣＨ（Ｎ　（Ｒ８））ＣＨ２−（ここｉ、−Ｒ８は水素、アルキ ル、ホルミル、アルカノイル、アロイル。 アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアリールアルコキシカル ボニルである）であり、Ｊが置換アルキルアミノ又は置換アルコキン、複素環、 複素環アミノ又は置換グアニジノである場合を含む。 欧州特許出願ＥＰ０３１４２３９号（１９８９年５月　３日公開）は、式を有す るアンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｙ為１開裂個所の模倣体について開示してい る。式中、ｒ、Ｒ７，Ｒ４，Ｑ及びＪは前記出願の定義と同じであって、ｒが１ 〜４であり、Ｒ−がアルキル、アリール又はシクロアルキルであり、Ｒ４が水素 、アルキル、アルケニル、ンクロアルキル、アリール又は置換アルキルであり、 Ｑが−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（Ｎ　（Ｒ８）　）−。 −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−又ｉ；１−ＣＨ（Ｎ　（Ｒ８））ＣＨ２−（ここにＲ８ は水素、アルキル、ホルミル、アルカノイル、アロイル、アルコキシカルボニル 、アリールオキシカルボニル又はアリールアルコキシカルボニルである）であり 、Ｊが７ミノ。 ヒドロキシ、置換アルキルアミノ又は置換アルコキシである場合を含む。 南アフリカ特許出願第Ｈ６６４２号（１９８７年２月２４日公開）は、式 を有するアンジオテンシノゲンのｔｅａ−Ｙ！１開裂個所の模倣体について開示 している。式中　Ｒ／及びＲ′は前記出願の定義と同じでありて　ＲＪ　がフル オロであり　ＲＪが水素又はフルオロである場合を含む。 欧州特許出願ＥＰ０２７３６９６号（１９８１１年７月　６日公開）は、式を有 するアンジオテンシノゲンのＬｅＩｌ−Ｖｔｌ開裂個所の模倣体について開示し ている。式中、ｎ　、Ｒ２、Ｒ１０及びＥは前記出願の定義と同じであって、ｎ がＯ〜５であり、Ｒ２が水素又はアルキルであり、Ｒｌｏがアルキル、シクロア ルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、（複素環）アルキル、ア ルフキジアルキル、チオアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノア ルキルであり、Ｅが−ＣＨ（Ｗ）　−Ｇ　［ここに、Ｗはヒドロキシ、アミノ、 アルカノイルオキシ又はアルカノイルオキシアルキルオキシであり、Ｇは−Ｑ− Ｃ（０）　−Ｔ−Ｕ−Ｖ（、：コ１．：、Ｑは結合又は−ＣＨ（Ｒ１３）　（コ コニ、Ｒ１３は水素、アリール、アルキル、シクロアルキル又は置換アルキルで ある）であり、Ｔ及びＵは独立に存在しないか、又はアミノ酸残基から選択され 、■はヒドロキシ、置換アルコキシ。 アミノ又は置換アミノである）である］である場合を含む。 欧州特許出願ＥＰ０２？１１１５８号（１９８８年８月１７日公開）は、式を有 するアンジオテンシノゲンのｔｅａ−Ｖ１１開裂個所の模倣体について開示して いる。式中、ｎ　、Ｒｙ　、　ＲＩＧ及びＥは前記出願の定義と同じであって、 ｎがＯ〜３であり、Ｒ７がアルキル又は置換アルキルであり、ＲｌＧがアルキル 、シクロアルキル。 シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、（複素環）アルキル、アルコキシ アルキル１　チオアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキル であり、Ｅが−ＣＨ（Ｗ）−Ｇ［ここに、Ｗはヒドロキシ、アミン、アルカノイ ルオキシ又はアルカノイルオキシアルキルオキシであり、Ｇは−Ｑ−Ｃ（０）− Ｔ−Ｕ−Ｖ　（ここに、Ｑは結合又バーＣＨ（Ｒ１３）　−（ここに、Ｒ１３は 水素、アリール、アルキル、シクロアルキル又は置換アルキルである）であり、 Ｔ及びＵは独立に存在しないか、又はアミノ酸残基から選択され、■はヒドロキ シ、置換アルコキシ、アミノ又は置換アミノである）である］である場合を含む 。 ドイツ特許出願ＤＥ３７２１８５５号（１９８８年９月２２日公開）は、式を有 するアンジオテンシノゲンのＬ！ｗ−Ｗｉｔ開裂個所の模倣体について開示して いる。式中、ｎ、Ｒ、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５゜Ｒｓ、Ｅ及びＤは前記出願の定義と同 じであって、ｎが１〜２であり、Ｒ２が水素又はアルキルであり、Ｒ３が水素、 アルキル、アリール、アリールアルキル、（複素環）アルキル、シクロアルキル 、アルコキシ又はシクロアルキルアルキルであり、Ｒ４が（’Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ ，ＮＨ２）又はｏであり、Ｒ５が水素又はアルキルであり、Ｒ６が水素又はアル キルであり、Ｅが０〜２個のアミノ酸残基であり、Ｄが−ＣＨ２ＣＨＯＨｃＨ２ ０Ｈ，置換スルホニル、置換スルホニルアルキル、置換カルボニル、ＩＩ置換ス ホニル、フェニル、フェニルアルキル、フリル。 フリルアルキル、チェニル、チェニルアルキル、ピリジル、ピリジルアルキル又 は他の（複素環）アルキルである場合を含む。 欧州特許出願ＥＰ０３０９８４１号（１９８９年４月　５日公開）は、式を有す るアンジオテンシノゲンのＬｅａ−Ｙｚｌ開裂個所の模倣体について開示してい る。式中、ｎ、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６及びＥは前記出願の定義と同じであって 、ｎが１〜２であり、Ｒ３が水素又はアルキルであり、Ｒ４が水素、アルキル、 アリール、アリールアルキル、複素環、（複素環）アルキル、シクロアルキル、 アルコキシ又はシクロアルキルアルキルであり、Ｒ５１）＜　（）（、ＯＨ）、 （Ｈ，ＮＨ２）又はｏであり、Ｒ６が水素、アルキル又はアルケニルであり、Ｅ が−Ｓ　Ｒ？　。 −３ＯＲ７，−５ｏ２Ｒ７，−３ｏ２０Ｒ７又は−３Ｏ２ＮＲ７Ｒ８（ここに、 Ｒ７及びＲ８はＲ４から独立に選択される）である場合を含む。 欧州特許出願ＥＰ０２９２８００号Ｃ１９８８年１１月３Ｇ日公開）は、式を有 するアンジオテンシノゲンのＬｅｅ−Ｙｓｌ開裂個所の模倣体について開示して いる。式中、ｎ、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６゜Ｅ、Ｑ及びＹは前記出願の定義と同 じであって、ｎが１〜２であり、Ｒ３が水素又はアルキルであり、Ｒ４が水素、 アルキル。 アリール、アリールアルキル、複素環、（複素環）アルキル。 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はアルコキシであり、Ｒ５が（Ｈ， ＯＨ）、（Ｈ，ＮＨ２）又は０であり、Ｒ６が水素又はアルキルであり、Ｅが０ 〜２個のアミノ酸残基であり、Ｑが０又はＮＨであり、ＹがＨ又は置換アルキル である場合を含む。 欧州特許出願ＥＰ０２４９０９６号（、１９８７年１２月１６日公開）は、式を 有するアンジオテンンノゲンのＬｅａ−４ａｌ開裂個所の模倣体について開示し ている。式中、ｎ、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６゜Ｅ、Ｑ及びＹは前記出願の定義と 同じであって、ｎが１〜２であり、Ｒ３が水素又はアルキルであり、Ｒ４が水素 、アルキル。 アリール、アリールアルキル、複素環、（複素環）アルキル。 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はアルコキシであり、Ｒが（Ｈ，０ Ｒ２）、（Ｈ，ＮＲ，２Ｒ，３）又はＯ（ここに、ＲＩ、及びＲ１３は水素及び アルキルから独立に選択される）であり、Ｒ６が水素又はアルキルであり、Ｅが ０〜２個のアミノ酸残基であり、Ｑが０又はＮＨであり、ＹがＨ又は置換アルキ ルである場合を含む。 欧州特許出願ＥＰ０２６４７９５号（１９８８年４月２７日公開）は、式を有す るアンジオテンシノゲンのＬｅｎ−Ｖ！ｌ開裂個所の模倣体について開示してい る。式中、ｎ、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｅ及びＹは前記出願の定義と同じであって、 ｎが１〜２であり、Ｒ２が水素又はアルキルであり、Ｒ３が水素９　アルキル、 アリール。 アリールアルキル、複素環、（複素環）アルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル又はアルコキシであり、Ｒ４が水素又はアルキルであり、Ｅが−Ｃ （０）ＮＨ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（０）Ｏ＋、−３ｏ２−、−３ｏ２ＮＨ −、又は−Ｐｏ　（ＯＡ）Ｏ−（ここに、Ａは水素又はアルキルである）であり 、Ｙがカルボキシ、カルボキシアルキル、置換カルボキンアルキル、アルコキシ カルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、置換アルコキシカルボニルアルキ ル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、置 換アミノカルボニルアルキル、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、 シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、又はＥ−Ｙがピロリジノス ルホニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピロリジノスルホニ ル、ピペリジノスルホニル又はモルホリノスルホニルである場合を含む。 本明細書に使用する用語「置換メチレン基」とは下記を指す。 ｉ）水素又は ｉｉ）低級アルキル。 ｉ目）ヒドロキシ。 １マ）ヒドロキシアルキル。 マｉ）アルコキシアルキル。 マｉｉ）アジド マ１ｉｉ）　アジドアルキル。 ｉｘ）アミノ。 ｘ）（Ｎ−保護）アミノ。 ！＋）アミノアルキル。 ｘｉｉ）　（Ｎ−保護）アミノアルキル。 ｘｉｉｉ）アルキルアミノ。 ｘｘマ）（Ｎ−保護）（アルキル）アミノ。 ＩＶ）アルキルアミノアルキル。 ＩＶ１）（Ｎ−保護）（アルキル）アミノアルキル。 ｘｉｉｉ）ジアルキルアミノ。 Ｘマ１ｉｉ）ジアルキルアミノアルキル。 ｘｉｘ）カルボキシアルキル。 ｘｘ）チオアルコキシ。 ｘＸｉ）チオアルコキシアルキル。 ｘｘｉｉ）アルキルスルホニル。 ｘｚｉｉｉ）アルキルスルホニルアルキル。 ｘｉｉｉ）チオアリールオキシ。 ｘＸｉ）　チオアリールオキシアルキル。 ｘｉｉｉ）　アリールスルホニル。 ｘｚｉｉｉ）アリールスルホニルアルキル。 ｘｘマｒｉｉ）　（非置換複素環）アルキル又はｘｘ：ｘ）　（置換複素環）ア ルキル であり、Ｒ１３がヒドロキシである場合Ｒ１４はヒドロキシ、アルコキシ、アジ ド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ。 （Ｎ−保護）アミン、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノ、チオアルコキシ、アル キルスルホニル又はアリールスルホニルではなく、Ｒが水素である場合Ｒ１４は 水素又は低級アルキルではない。 （ＩＩ）−Ｃ（”ＣＨ２）Ｃ（０）ＮＨＲ，５゜（Ｉｌｌ）−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ， ６）Ｃ（０）ＮＨＲ，５又は（ＩＶ）　−ＣＨ（Ｒ，６）　Ｃ（０）　ＮＨＲ１ ５１）低級アルキル。 ■）ヒドロキシアルキル。 １１りアルコキシアルキル。 １マ）アミノアルキル。 ■）アルキルアミノアルキル。 マ五）ジアルキルアミノアルキル マｉｉ）複素環。 月ｉｉ）　アリール。 ｉＸ）　（複素環）アルキル又は Ｘ）アリールアルキル １１）低級アルキル。 ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル。 １マ）ハロアルキル又は ■）アジドアルキル である。 （Ｖ） 式中、 １）　ｔは０〜３であり、 ２）Ｒ２Ｏは １）ＣＨ又は であって、ｔが０である場合はＲ２ＯはＣＨであって、ｔが１〜３である場合は 、Ｒ２ＯはＮである。 （Ｖｌ）　−ＣＨＣＨ（Ｒ２２）　Ｃ（０）　ＮＨＲ２３１）低級アルキル又は １１）シクロアルキルアルキル であって、 ２）Ｒ，は ｉ）低級アルキル。 ｉｉ）ヒドロキシアルキル。 １ｉｉ）アルコキシアルキル。 ｉｉ）アミノアルキル。 ■）アルキルアミノアルキル。 マ１）ジアルキルアミノアルキル。 Ｙｌｌ）複素環。 ！１ｉｉ）　アリール。 ｉり（複素環）アルキル９ Ｘ）アリールアルキル又は ｘｉ） ｔ）ｕは０〜３であり、 ｂ）Ｒ２４はＣＨ又はＮであり、 Ｃ）Ｒ２５１！ＮＨ，Ｏ，Ｓ又はＳＯ２であって、Ｕが０である場合はＲ２４は ＣＨであって、Ｕが１〜３である場合はＲ２４はＮである。 （Ｙｌｌ） １）Ｒ２２は前記定義と同じであり、 ｉｉ）低級アルキル。 百１）Ｎ−保護基又は １マ）Ｒ７５−Ｃ（Ｏ）＝（式中、Ｒ７５はアミノアルキル又は（Ｎ−保護）ア ミノアルキルである）である。 式中、 １）　Ｒ２６は ｉ）低級アルキル又は ｉｉ）シクロアルキルアルキル ｉ）低級アルキル又は １１）シクロアルキルアルキル である。 （ＩＸ）　−ＣＨＣＨ（Ｒ）　ＮＨＣ（０）　Ｒ８２又は８ｌ −ＣＨ２ＣＨ（Ｒ８，）ＮＨ３（０）　２Ｒ８２■）低級アルキル又は ｔｉ）シクロアルキルアルキル ｉ）低級アルキル。 ｉｉ）アルコキシ。 １ｉｉ）アルキルアミノ。 ｉマ）ジアルキルアミノ。 ｖ）−ＯＲ（式中、Ｒはアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキル アミノアルキル若しくは（複素環）アルキルである又は 月） （式中、Ｒ２、は前記定義と同じ） （Ｘ）−ＣＨ２ＮＨＣ（０）Ｒ８２若しくは−ＣＨ２ＮＨ３（０）２　ＲＢ ＤＩ）−ＣＦ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ８３ 式中、Ｒ８３は低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー ルアルキル、複素環又は（複素環）アルキルである。 本発明の化合物のキラル中心はｒＲＪ、ｒＳＪ又はｒＲ，ＳＪのいずれの立体配 置でもあり得る。ｒＲＪ及び「ｓ」の立体配置の用語は５ｅｅｌｉｏＩＩＥ、Ｆ ＋＋ｎｄｉｍ！ｎ１ｓｌ　Ｓｔｅ＋ｅｏｅｈｅ＋＋口ｆｒ７に対するＩＵＰＡＣ （７）１９７４年勧告（Ｐ！＋ｅ　Ａｐｐｌ、　Ｃｈｃｔ　（１９７６）４５． １３〜３０）の定義と同じである。 本明細書で使用する用語「Ｎ−保護基」又は「Ｎ−保護」とは合成工程中の望ま しくない反応に対して窒素原子を保護するとか、最終化合物に対するエキソペプ チダーゼの攻撃を阻止するとか、最終化合物の溶解度を増加することを目的とす るグループを意味し、アシル、アセチル、ピバロイル、ｔ−ブチルアでチル、ト リクロロエト千ノカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジ ルオキシカルボニル（Ｃｂ＋’）若しくはベンゾイル基又はそれ自体が同様にＮ −保護されていてもよいし−若しくはＤ−アミノアシル残基を包含するが、これ らに限定されるものではない。 本明細書で使用する用語「低級アルキル」とは、１〜７個の炭素原子を含有する 直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ− プロピル、ｎ−ブチル。 イソ−ブチル、　５ｅｔ−ブチル５　ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２ −ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２．２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキ シル等を含むが、これに限定されるものではない。 本明細書で使用する用語「低級アルケニル」とは、少くとも１個の炭素−炭素二 重結合を含有する低級アルキル基を意味する。 本明細書で使用する用語「アミノアルキル」とは、低級アルキル基に付属する一 Ｎ　Ｈ２を意味する。 本明細書で使用する用語「ヒドロキシアルキル」とは、低級アルキル基に付属す る一ＯＨを意味する。 本明細書で使用する用語「アルキルアミノ」とは、ＮＨ基に付属する低級アルキ ル基を意味する。 本明細書で使用する用語「シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素原子を有する 脂肪族の環を意味する。 本明細書で使用する用語「シクロアルキルアルキル」とは、低級アルキル基に付 属するシクロアルキル基を意味し、シクロヘキシルメチル等を含むがこれに限定 されるものではない。 本明細書で使用する用語「シクロアルケニル」とは、３〜７個の炭素原子を有し 、かつ少くとも１個の炭素−炭素二重結合をも有する脂肪族環を意味し、シクロ へキセニル等を含むがこれに限定されるものではない。 本明細書で使用する用語「シクロアルケニルアルキル」とは、低級アルキル基に 付属するシクロアルケニル基を意味する。 本明細書で使用する用語「アリール」とは、１つ以上の芳香族環を有する単環式 又は二環式の炭素環式環系を意味し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチ ル、インダニル等が含まれるが、これに限定されるものではない。又は、「アリ ール」とは本明細書に定義のような複素環式芳香族環を意味する。アリール基は 置換されていないか、又は低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアル コキシ、アミノ、アルキルアミノ。 ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、へ口、メルカプト、ニトロ。 カルボキシアルデヒド、カルボキシ、及びカルボキサミドから独立に選択される １個、２個又は３個の置換基により置換されることができる。 本明細書で使用する用語「アリールアルキル」とは、低級アルキル基に付属する アリール基を意味し、ベンジル、ナフチルメチル等が含まれるが、これに限定さ れるものではない。 本明細書で使用する用語「アルコキシ」及び「チオアルコキシ」とはそれぞれＲ Ｏ−及びＲ３ｏ　Ｓ　（ここに、Ｒ２Ｏは低級アルキル基及びシクロアルキル基 である）を意味する。 本明細書で使用する用語［アルコキシアルコキシ」とは、アルコキシ基に付属す るアルコキシ基を意味し、メトキシメトキシ等を含むがこれに限定されるもので はない。 本明細書で使用する用語「アルコキシアルキル」とは、低級アルキル基に付属す るアルコキシ基を意味する。 本明細書で使用する用語「（チオアルコキシ）アルキル」とは、低級アルキル基 に付属するチオアルコキシ基を意味する。 本明細書で使用する用語「ジアルキルアミノ」とは、Ｒ３１及びＲ３２が低級ア ルキル基から独立に選択されるーＮＲ３１Ｒ３２を意味する。 用語［（（アルコキシ）アルコキシ）アルキル」とは、低級アルキル基に付属す るアルコキシ基に付属する、アルコキシ基を意味する。 本明細書で使用する用語ｒ（Ｎ−保護）アミノ」とは、Ｒ３３がＮ−保護基であ る、　Ｎ　ＨＲ３３を意味する。 本明細書で使用する用語ｒ（Ｎ−保護）（アルキル）アミノ」とは、Ｒ３３がＮ −保護基であって、Ｒ３４が低級アルキル基である、−ＮＲ３３Ｒ３４を意味す る。 本明細書で使用する用語「Ｎ−保護アミノアルキル」とは、低級アルキル基に付 属し、Ｒ３５がＮ−保護基である一ＮＨＲ３５を意味する。 本明細書で使用する用Ｎ「アルキルアミノアルキル」とは、低級アルキル基に付 属し、Ｒ３６が低級アルキル基である、−Ｎ　ＨＲ３６を意味する。 本明細書で使用する用語ｒ（Ｎ−保護）（アルキル）アミノアルキル」とは、低 級アルキル基に付属し、Ｒ３５及びＲ３６が前記定義と同じである、−ＮＲ３５ Ｒ３６を意味する。 本明細書で使用する用語「ジアルキルアミノアルキル」とは、低級アルキル基に 付属し、Ｒ３９及びＲ４０が低級アルキルから独立に選択されるー”Ｒ３９Ｒ４ ０を意味する。 本明細書で使用する用語「ポリアルコキシ」とは、Ｒ４１が１〜５個のＣ−０− Ｃ結合（Ｗ及びＸは１〜３から独立に選ｘ 択される）を含有する直鎖又は分枝鎖である一ＯＲ４１を意味し、メトキシエト キシメトキシ、エトキシエトキシメトキシ等を含むがこれに限定されるものでは ない。 本明細書で使用する用語「（ポリアルコキシ）アルキルコとは、低級アルキル基 に付属するポリアルコキシ基を意味する。 本明細書で使用する用語「（複素環）アルキル」又は「複素環置換アルキル」と は低級アルキル基に付属する複素環基を意味し、イミダゾリルメチル及びチアゾ リルメチルが含まれるが、これに限定されるものではない。 本明細書で使用する用語「アジドアルキル」とは、低級アルキルに付属する一Ｎ ３を意味する。 本明細書で使用する用語「カルボキシアルキルｊとは、低級アルキル基に付属す るカルボン酸基（−ＣＯＯＨ）を意味する。 本明細書で使用する用語「アルキルスルホニル」とは、Ｒ４２が低級アルキル残 基であるＲ３（０）２−を意味する。 本明細書で使用する用語「アルキルスルホニルアルキル」とは、低級アルキル基 に付属するアルキルスルホニル基を意味する。 本明細書で使用する用語「チオアリールオキシ」とは、Ｒ４３がアリール基であ る、Ｒ４３Ｓ−を意味する。 本明細書で使用する用語「チオアリールオキシアルキル」とは、低級アルキル基 に付属するチオアリールオキシ基を意味する。 がアリール基であるＲ、４Ｓ　（０）、、−を意味する。 本明細書で使用する用語「アリールスルホニルアルキル」とは、低級アルキル基 に付属するアリールスルホニル基を意味する。 本明細書で使用する用語「（アルコキシアルキル）（アルキル）アミノ」とは、 Ｒ４５がアルコキシアルキル基であり、Ｒ４６が低級アルキル基である一ＮＲ４ ５Ｒ４６を意味する。 本明細書で使用する用語「（アルコキシアルコキシアルキル）（アルキル）アミ ノ」とは、Ｒ４７がアルコキシアルコキシアルキル基であり、Ｒ４８が低級アル キル基であるーＮＲ４７Ｒ４８を意味する。 本明細書で使用する用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、ＣＩ、Ｂｒ、Ｆ又はＩ 置換基を意味する。 本明細書で使用する用語「ハロアルキル」とは、１個以上の水素原子がハロゲン により置き換えられている低級アルキル基を意味し、フルオロメチル、２−クロ ロエチル、トリフルオロメチル、２．２−ジクロロエチル等が含まれるが、これ に限定されるものではない。 本明細書で使用される用語「〇−保護基」とは、ヒドロキシル基を保護する置換 基を意味し、置換メチルエーテル、たとえば、メトキシメチル、ペンジルオキシ メチル。２−メトキシエトキシメチル、２−（１−リメチルシリル）エトキシメ チル及びテトラヒドロピラニル；置換エチルエーテル、たとえば２．２．２−ト リクロロエチル５　ｔ−ブチル、ベンジル及びトリフェニルメチル；シリルエー テル、たとえばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジｐＹシリル及びｔ−ブチルジフ ェニルシリル；環状アセタール及びケタール、たとえばメチレンアセタール、ア セトニド（ａｃｅｆｏａｉｄｅ）及びベンジリデンアセタール：環状オルトエス テル、たとえばメトキシメチレン；環状炭酸エステル；並びに環状ボロナート（ ｂｏ＋ｏｎｘｌｅ）が含まれるが、これに限定されるものではない。 本明細書で使用する用語「複素環基」又は「複素環」とは、酸素、窒素及び硫黄 から選択される１個のへテロ原子を含有する３−若しくは４−員環のいずれか、 又は窒素、酸素及び硫黄から成るグループから選択される１〜３個のへテロ原子 を含有する５−若しくは６−員環を意味する。それらの中、５員環は０〜２個の 二重結合を有し６員環は０〜３個の二重結合を有する。窒素及び硫黄のへテロ原 子は場合により酸化され得る。窒素のへテロ原子は場合により四級化され得る。 前記の複素環のいずれかが前記定義と同じ（独立してベンゼン環又はもう１つの ５−若しくは６−員環の複素環と縮合している二環式の基が含まれる。窒素がペ テロ原子である複素環が好ましい。完全に飽和した複素環も好ましい。好ましい 複素環としては、ピリル。 ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミ ダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラ ジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼチジニル、Ｎ−メチルア ゼチジニジニル、インオキサシリル、イソオキサゾリジニル、モルポリニル、チ アゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル 、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン ゾオキサシリル。 フリル、チェニル、トリアゾリル及びベンゾチェニルが含まれる。 複素環は、置換しないか又はヒドロキシ、へ口、オキソ（−〇）、アルキルイミ ノ（Ｒが低級アルキル基であるＲ”Ｎ＝）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ ルアミノ、アルコキシ、ポリアルコキシ、低級アルキル、シクロアルキル又はハ ロアルキルから独ｉ択される置換基により一置換若しくは二置換することができ る。 もっとも好ましい複素環として挙げられるのは、イミダゾリル、ピリジル、ピペ ラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼチジニル、Ｎ−メチルアゼチジニル、 チアゾリル、チェニル。 トリアゾリル及び下記 （式中、ｂは１又は２であり、Ｒ２ＯはＮ、ＮＨ，Ｏ又はＳであるが、但し、Ｒ ２ＯがＮである場合のみＲ２Ｏが接続点である。）、（式中、Ｒ５，はＮＨ，Ｎ −低ｍ７／ｌ、キ／ｌ、、Ｏ，Ｓ又はＳＯ２である）、又は ［式中、記号（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉ目）は１個以上のへテロ原子を含み、か つ２個の二重結合を含有する５員複素環を表す。 Ｒ５２はＮ、Ｏ又はＳであって接続点ではなく、それが接続点である場合ＲはＮ であり、それが接続点でない場合、Ｒ５３はＮＨ，Ｏ又はＳである。］である。 本明細書で使用する用語「人ｌａＪ　、ｒＨｉｔＪ　、ｒＬｅｕＪ　。 ｒＰｈｅＪ　、ｒＴｒＪ　、ｒｃｒｓＪ、ｒＧｌｙＪ、ｒＬｔ＋Ｊ。 ｒＳ　ｓ　ｒＪ　、ｒＰ　ｒ’ｏＪ及び［ノルＬｅｕＪとは、それぞれアラニン 。 ヒスチジン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、システィン、グリシン、 リシン２サルコシン、プロリン及びノルロイシンを意味する。一般にアミノ酸の 略号は、アミノ酸及びペプチドに関する　ＩＵ’ＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名法合 同委員会に従う（ＥＤｔ。 １、　Ｂｉｏｃｂｅｍ、１９８４．　Ｉ　５１　９−３１）。 本発明の化合物は図式１〜ＩＯに示すようにして製造し得る。 置換基Ｒ５を含む部分の合成は実施例に説明されるか又は以前に記載がされてい る（Ｋｅｍｐｌら、　］、　１Ｊｓｄ、Ｃｈｅｗ、１９８７．３Ｇ、　＋９７ｔ ｌ；；　Ｌｗ１７ら、Ｊ、Ｍｃｄ、Ｃｈｅｗ、１９８？、３０．　１６０９；　 Ｂｏｈｌｉ＊）ｅ＋　ら、米ｆｆｉ特許３Ｎ　４．７２７．０６Ｇ号；　％　Ｕ 　ｆ　’７　ラ、　欧州特許量Ｗａ第０２２１１１９２号；　Ｔｅ＋＋　Ｂｒ１ Ｉｌｋ　、ＰＣＴ特許出願Ｗ０８？１０２９８６号）。 図式１は、置換ピペラジンを含有する、本発明化合物の一般的合成方法について 開示している。この方法は適宜置換されたピペラジンとα−ハロエステルとの反 応を含む。エステル２を加水分解しく　Ｌ　ｉＯ１１／　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｈ２ ０）　、次いで適当な官能基を導入したアミン（この場合には２−アミノ−１− シクロへキシル−３，４−ジヒドロキジ−６−メチルへブタン）に、ＥＤＡＣ， １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、又は 他のペプチドカップリング方法を使用してカップリングし、所望の生成物４を得 る。 図式２は、Ｎ−置換ベンジルピペラジンを含有する、本発明化合物の一般的合成 方法について開示している。混合無水物力（ＴＨＦ中の過剰の水素化アルミニウ ムリチウム（ＬＡＨ））護しくＣＨ２Ｃｌ２中ＢＯＣ−無水物）、次いでエステ ルを加水分解する（　Ｌ　１０　Ｈ／　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｈ２０）−次イテ遊離 酸旦を、ＥＤＡＣ又は他の標準的ペプチドカップリング方法を使用して、適当な 官能基を導入したアミン（この場合は２−アミノ−１−シクロへキシル−３，４ −ジヒドロキシ−６−メチルへブタン）の塩酸塩にカップリングして１０を得る 。 図式３は、本発明化合物を含むベンジルケトピペラジンの一般的合成方法につい て開示している。前駆体である保護アミノアルコールの酸化に続く還元的アミノ 化により、還元されたペプチド旦を合成する。貝の遊離アミンをブロモ酢酸ベン ジルのようなα−ブロモエステルと反応させてＵを得、これを水素化分解により 脱保護し、次いでＥＤＡＣ−ＨＯＢＴ　（ヒドロキシベンゾトリアゾール）又は 他のペプチド若しくはラクタム形成剤を用いて環化する。ラクタムエステルＵを 加水分解（ＬｉＯＨ／ジオキサン／Ｈ２０）し、次いで適当な官能基を導入した アミン（この場合は２−アミノ−１−シクロへキシル−３，４−ジヒドロキシ− ６−メチルへブタン）の塩酸塩に、図式４は、図式３で製造されたものと異性体 の関係にある、本発明の置換ケトピペラジンの合成方法について開示している。 Ｄ−ＰｈｅのメチルエステルをＢＯＣ−無水物を用いて保護し、次を加水分解（ ＬｉＯＨ／水／ジオキサン）し、次いで適当な官能基を導入したアミン（この場 合は２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブ タン）の塩酸塩にカップリングして、所望の生成物２０を得る。 図式５は、置換δ−ラクタムを含む、本発明化合物の合成について開示している 。バし／ロラクトンをＴＨＦ中−７８℃でリチオ化し、次いでハロゲン化アルキ ル（臭化ベンジル）によりアルギル化（この場合はベンジル基による）する。生 じるラクトチルエステルのようなアミノ酸エステルを用いて還元的にアミノ化す る。ベンジルエステル２４は水素化分解に付してベンジル基を除き、ＥＤＡＣ若 しくは他の標準的ペプチドカップリング剤又はラクタム形成剤を使用し、アミノ 酸を環化してラクタム人したアミン（この場合は２−アミノ−１−シクロへキシ ル＝３．４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン）塩酸塩にカップリングして、 所望の生成物２６を得る。 図式６は、アミノ置換したγ−及びδ−ラクタムを含む、本発明化合物の一般的 合成方法について開示している。化合物２７（］、　ＡＩ！＋、ＣｈｅＩｍ、　 Ｓａｃ、　７９５７３６　（１９５７））を脱プロトン化して、酸を生じ、これ を過剰のエーテル性ジアゾメタンを用いて処理してＵを得る。Ｕの酸化でアルデ ヒドリ」を生じる。所望のアミノ酸の塩酸塩のメチルエステル（この場合、はＨ ｉｓ−る。ラクタムエステル３２は加水分解して対応する酸になる。水溶性カル ボジイミドを使用し、標準的液相ペプチドカップリング法により、適当な官能基 を導入したアミン（この場合は２−アミノ−１−シクロへキシル−３，４−ジヒ ドロキシ−６−メチルヘブタン）の塩酸塩に酸をカップリングしてｎ＝−１の所 望の生成物を得る。 図式７は、オキサラクタムを含む、本発明化合物の一般的合成方法について開示 している。たとえばＤ−フェニルアラニンをＤ−３−フェニル乳酸３３とし、こ れをエステル化して３４を得る。遊離のヒドロキシ基を臭化アリルを用いてアリ ル化してエステル３５を得、これを酸化してアルデヒド３６にする。アルデヒド ３６を適宜のアミノ酸エステル（この場合はＬ−Ｈｉｓ−加水分解して、イミダ ゾール窒素をＮ−ｔ−Ｂｏｃ誘導体として保護する。次いでＥＤＡＣ又は他の標 準的ペプチドカップリング方法を使用し、適当な官能基を導入したアミン（この 場合は２−アミノ−１−シクロへキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへ ブタン）塩酸塩に、酸をカップリングして所望の生成物３９を得る。 図式８は、Ｎ−末端置換γ−ラクタムを含む本発明化合物のＵに変え、これを還 元してそれぞれアルコールΩ又は４４にする。 次いでアルコールＵ及びＵを酸化してアルデヒドリ及びＵにする。適宜なアミノ 酸エステル（この場合はＬ−Ｈｉｓ−ＯＭｅジ・−ｐ　−トルエンスルホン酸塩 ）を用いて、４６の還元的アミノ化（ごよりアミノエステルＵを得る。この化合 物を：ａ離酸に変え、次いで環化して４９にする。同様に、４５の還元的アミノ 化は環状誘導体姐を直接生じる。Ｕ及びＵのイミダゾール窒素をＮ−ｔ−Ｂｏｃ 誘導体として保護し、続いてゴスデル加水分解をして、酸５０及び５１を得る。 ＥＤＡＣ又は他の標準的ペプチドカップリング方法を使用し、適当な官能基を導 入したアミン（この場合は２−アミノ−１−シクロへキシル−３，４−ジヒドロ キシ−６＝メチルへブタン）塩酸塩を用いてアミド形成し、続いてアミ図式９は 、非置換Ｎ−末端環状尿素を含む本発明化合物の合成方法について開示している 。たとえば、ＢＯｃ−フェニルアラノール５４を酸化してアルデヒドにし、適宜 なアミン酸エステル（この場合は■、−Ｈｉ　ｓ−ＯＭｅジーｐ−１−ルエンス ルホンイミダゾール窒素の保護及びベンジルエステル水素化分解で酸５７を得る 。Ｅ　Ｄ　Ａ、　Ｃ又は他の標準的ペプチドカップリング方法を使用し、適当な 官能基を導入したアミノ（この場合は２−アミノ−１−シクロへキシル−３，４ −ジヒドロキシ−６−メチルへブタン）塩酸塩を用いてアミド形成し、続いてイ ミダゾール脱保護により、Ｕを得る。 図式１０は、Ｎ′−置換Ｎ−末端環状尿素を含む本発明化合物の合成方法につい て開示している。たとえば、フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩をアルデヒ ド又はケトン（この場合はイソブタナール）を用いて還元的にアルキル化し、生 じるアミルデヒドを図式９に記載したように処理することにより所望の化合物６ ２を得る。 図式１１は、図式３の化合物の異性体に相当する化合物を含むベンジルケトピペ ラジンの一般的合成方法について開示していじる。且への閉環に続いて、ＥＤＡ Ｃ又は他の標準ペプチドカップリング方法を使用し、適当な官能基を導入したア ミン（この場合は２−アミノ−１−シクロへキシル−３，４−ジヒドロキシ−６ −メチルへブタン）塩酸塩にカップリングして、６７を得る。 図式１２は、スルホニル置換ケトピペラジンを含む本発明化合得られた酸を脱保 護し、適当な官能基を導入したアミンとカップリングさせてＨ及びｎのような生 成物を得る。 図式１３は、アミノ置換δ−ラクタムを含む本発明化合物の一般的合成方法につ いて開示している。化合物！！（図式６．ｎ、＝２）を酢酸中でＨ２及びＰｄ／ Ｃを用いて処理し、続いて塩化トルエンスルホニルを用いて処理することにより 、ジトシラート■を生じる。ＬｉＯＨを用い、続いて二次酸ジー１＋ｒｌ−ブチ ルによって処理し、酸Ｕを生じる。酸■は、ＥＤＡＣ又は適当な官能基を導入し たアミンにカップリングして、ｎ；２である所望の生成物を得る。 図式１４は、ヒスチジン残基を含有しないアミノ置換δ−ラクタムを含む本発明 化合物の一般的合成方法について開示していステルを用いて還元緑笈ミノ化し、 得られる生成物を加熱にょより環化してδ−ラクタムＨにする。ＨＢｒ／ＨＯＡ ｃを用いて７７を処理し、続いてスルホニルクロリド又はスルファモイルクロリ ドとの反応によりアミノ保護化合物７８を生じる。７８のエステル加水分解に続 いて、ＥＤＡＣ又は他の標準的ペプチドカップリング方法を使用する適当な官能 基を導入したアミンとのカップリングによりｎ　＝　２である所望の生成物を得 る。 図式１５は、実施例１３９のアミンについて改良された合成を記載している。ラ クトンＵをＬ　Ａ　Ｈを用いて室温で５分間還元し、次いでミツノブ反応条件で 環化して、テトラヒドロフラン誘導体Ｕを高収率で得た。遊離アミンＵは、酸性 条件下にＵを脱保護し、続いてＮ　ａ　ＨＣＯ３飽和溶液を用いる塩基性化によ り得られた。 図式１６は、Ｎ、Ｎ−二置換末端アミノ基を含む本発明化合物の一般的合成方法 について開示している。不活性溶媒中で種々のアルデヒド及び水素化シアノ硼素 ナトリウムを用いてラクタムエステルＵを処理してＮ−アルキル化合物Ｕを得る 。標準的なエステル加水分解と、標準的ペプチドカップリング方法を使用する種 々のアミンとのカップリングにより、最終の阻害剤を得る。 ラクタム中間体の改良合成方法について開示している。化合物８６　（１，Ｃｂ ｔＩａ、Ｓｅｅ、（ｅ）　、３２９．１９７１）を脱プロトン化して臭素アリル を用いてアリル化し、Ｕを生じる。加水分解（水酸化リチウム水溶液に続いて酸 性化）によりアミノ酸を生じ、これをＣＢＺ−ＮＯＳを用い、次いでパラホルム アルデヒドを用いて処理し、キラルなオキサゾリジノンＵを得る。Ｕのノ）イド ロボレーション（９−ＢＢＮに次いでＮａ０Ｏ）Ｉ）及びアルデヒドへの酸化（ ＦＣＣ）に続いてアミノ酸エステルを用いて還元的アルキル化によりラクタムを 得る。 図式−１ ａ：　Ｋ２ＣＯ２，ＥＩＯ）（；　ｂ：　ＬｉＯＨ，ＭｅＯ）（−Ｈ２Ｃ；　ｃ ：　ＨＯＢＴ、ＥＤＡＣ，アミン、ＨＣ１図式−２ ｃ：ＴＨＦ中ＬＡＨ，終夜還流 図式−３ 図式−４ 図式−５ ａ　：　ＬＤＡ、臭化ベンジル、ＴＨＦｂ、メタノール／硫黄に続いてベンジル アルコール／ＴｓＯＨ，還流Ｃ塩化オキサリル、ｐＭｓｏ、ＴＥＡ ｄ　Ｌ−ツルーＬｅｕ−〇Ｍｅ、水素化シアン硼素ナトリウムＩＰＡｅ　水素、 １０％Ｐｄ−Ｃ，ＭｅＯＨ ｆ　：　ＥＤＡＣ，ＨＯＢＴ、ＴＥＡ、ＤＭＦｇ：ＬｉＯＨ，ジオキサン−水 ｈ：Ｉ（ｃＡ’アミン、ＥＤＡＣ，ＨＯＢＴ；　ＴＥＡ、ＤＭＦ図式−６ 図式−７ ム　Ｕ １ｍ ｃ　：ＮａＨ，ＤＭＦ、臭化７１Ｊ　ルｆ：ＭｅＯＨ，還流 ｇ：ＬｉＯＨ，ＢｏｃＯＢｏｃ、アミン、ＥＤＡＣ，ＨＯＡｃ図式−８ 図式−９ 図式−ＩＱ ａ　：　ＣＩ　Ｃ０ＣＯＣＪ　、　ＤＭＳＯ，ＴＥＡ　；図式−１１ ａ；ブロモ酢酸ベンジル、ＴＥＡ、ＴＨＦｂ　：ＢＯＣ−無水物、塩化メチレン ｅ：キシレン中で還流 図式−１２ 図式−１３ ｄ：ＢｏｃＯＢｏｃ ｅ：アミン、ＥＤＡＣ，ＨＯＢＴ ｆ　：　ＨＯＡ　ｃ、　ＴＨＦ、　Ｈ２０図式−１４ ｃ　：　ＨＢ　ｒ／ＨＯＡ　ｃ 図式−１５ 図式−１６ Ｒ−トシルトメチルピペラジニル　Ｙ＝メチＪｖ、　：ｒ−チに’４図式−１７ ａ　：ＬｉＨＭＤＳ、ＤＭＰＵ、臭化アリルｂ　：　Ｌ　ｓ　０Ｈ１Ｈ２０ Ｃ・ＩＮ　ＨＣｊｌ ｄ：Ｃｂｚ−Ｎｏｓ ｅ　：ＨＣＨＯ，ＴｓＯＨ ｆ　：　９−ＢＢＮ ｇ　：　Ｎａ０ＯＨ 本発明の新規化合物の製造に特に有用な中間体は、式の化合物又はその酸ハロゲ ン化物若しくは活性化エステル誘導体である。式中、Ｘは （Ｉ）Ｎ。 （■）０又は ＣＩ）存在しないか、 （Ｉ［）水素、 （ＩＩＩ）　Ｎ−保護基、 （Ｖ）複素環又は （ＶＴ）　Ｒ−Ｑ−［式中、（１）Ｒ６は１）　低級アルキル、 １１）　アミノ、 Ｖ）　（アルコキシアルキル）（アルキル）アミノ、マｉ）（アルコキシアルコ キシアルキル）（アルキル）アミノ、マｉｉ）　アリール、 マ１ｉｉ）　アリールアルキル、 ｉｔ）　アミノアルキル、 ｘ）　（Ｎ−保護）アミノアルキル、 ！ｉ）　アルコキシ、 ｘｉｉ）　置換低級アルキル（その置換基はアルコキシ、チオアルコキシ、ハロ ゲン、アルキルアミノ、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノ及びジアルキルアミノ から選択される）、ｗｉｉｉ） （式中、ｍは１〜５であって、Ｒ７は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアル コシ、アルコキシアルコキシ、ポリアルコキシ、アミノ、（Ｎ−保護）アミノ、 アルキルアミノ、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノ又はジアルキルアミノである ）又はｘｉマ） （式中、ＲはＯ，Ｓ、ＳＯ２，Ｏ＝Ｃ又はＲ２Ｈ（ここに、Ｒ９は水素、低級ア ルキル又はＮ−保護基である））であって、（２）Ｑは ｉ）　Ｃ＝Ｏ又は 但し、Ｒ１がＮ−保護基である場合ＸはＮである。 （■）ＲＳ（○）２−（式中、Ｒ５４は３）ジアルキルアミノ、 ４）低級アルキル、 ５）ハロアルキル、 ６）アリール、 ８）複素環 である）；又は （■）　（Ｒ５５）　２ｐ　（０）　−（式中、Ｒ５５は１）アルコキシ、 ２）アルキルアミノ又は Ａ及びＬは （Ｉ）存在しないか、 から独立に選択され； Ｄは （１）Ｃ＝０ （Ｉｆ）ＳＯ２又は （Ｉ［［）　ＣＨ２ Ｙは （Ｉ［）低級アルキル、 （ｎｌ）シクロアルキルアルキル、 （ｒＶ）−ＣＨ−Ｒ−（ＣＨ２）、−Ｒ，□（式中、１Ｇ １）　ｑは０，１又は２であり、 ２）ＲＩＧは存在しないか、またはｑが１若しくは２である場合に限りＲ１０は ０ＳＮＨ若しくはＳであって、１１）　複素環 である。） であり： Ｚは （Ｉ）水素又は （ＩＩ）−Ｒ２８Ｃ（０）Ｒ２９，−Ｒ２８Ｓ　（０）　２Ｒ２９若しくバー＋ ｉ）　Ｎ　（Ｒ２００）　−（ここに、Ｒ２００は低級アルキル又はベンジルで ある）又は マ１）　複素環 である。） であり。 Ｒ３は （ｎ）低級アルキル、 （Ｉ［［）低級アルケニル、 （ＩＶ）シクロアルキルアルキル、 （Ｖ）シクロアルケニルアルキル、 （ＶＩ）アルコキシアルキル、 （■）チオアルコキシアルキル、 （■）（アルコキシアルコキシ）アルキル、（■）（ポリアルコキシ）アルキル 、 （Ｘ）アリールアルキル又は （ＸＩ）（複素環）アルキル であり。 ｎは０又は１である。 前記中間体の酸ハロゲン化物誘導体には酸塩化物が含まれる。 前記中間体の活性化エステル誘導体には、アミンとカップリングしてペプチド結 合を形成する目的で当業者がカルボン酸基を活性化するため普通使用する活性化 エステルを含み、ギ酸及び酢酸から誘導される無水物、イソブチルオキシカルボ ニルクロリド等のようなアルコキシカルボニルハロゲン化物から誘導すれる無水 物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド誘導エステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド 誘導エステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール誘導エステル、Ｎ−ヒドロキ シ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキサミド誘導エステル、４−ニトロフ ェノール誘導エステル、２．４．５−トリクロロフェノール誘導エステル等が含 まれるが、これに限定するものではない。本発明の新規化合物には以下の物が含 まれる。 １！　−−−−−−−−−−−−−−−工 ＸＺ　ＺＺ”ＺＺＺＺＺＺＺ　Ｚ　Ｚ　ＺＱ　Ｑ ”ｒｔ”　−一’−”−”−−”−−ｍ−＞２７＋２　？＋２２２２χ２２ ＸＺＺＺＺＺＺ”エエ０ Ｑａ　ｕ　ｏ　。 ４　伸　４ｈ　伸　幹　伸　肴　勢　伸　嚇　φ　肴二　−０−−−Ｍ　１　− 　−−　〇 ０？””−−−ゞ　−− Ｘ：ｌｌ：　ＺＺＺＺ　ｚ　ＺＺＺＺ 区　八 も ＝　も 好ましい本発明化合物には以下の物が含まれる。 ブチル５（Ｓ）−アミノ−６−シクロへキシル−４（ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ ）−イソプロピルヘキサンアミＦの３−（３−ｌチアゾリル）−２−（３Ｒ−ベ ンジル−４−Ｎ−（Ｎ−メチルピペラジル）スルホニル−２−ケト−ピペラジン −１−イル）プロピオン酸アミド； （２’　Ｓ、１’　Ｒ，５３）−３−エチル−５−（１’　−ヒドロキシ−２′ −アミノ−３′−シクロへキシルプロピル）オキサゾリジン−２−オンの３−　 （３Ｎ−）ｅｅｌ−プチルオキシ力ルボニルー２−イミダゾリル）−２−（３Ｒ −ベンジル−４−Ｎ−（Ｎ−メチルピペラジル）スルホニル−２−ケト−ピペラ ジン−１−イル）プロピオン酸アミド： （２’　Ｓ、１’　Ｒ，５Ｓ）　３−エチル−５−（１’　−ヒドロキシ−２′ −アミノ−３′−シクロへキシルプロピル）オキサゾリジン−２−オンの３−（ ２−イミダゾリル）−２−（３Ｒ−ベンジルー４−Ｎ−（Ｎ−メチルピペラジル ）スルホニル−２−ケトピペラジン−１−イル）プロピオン酸アミド：２（Ｓ） −アミノ−１−シ゛クロヘキシル−３（Ｒ）　、４　（Ｓ）−ジヒドロキシ−６ −メチルへブタンの３−　（３Ｎ−１ｅ＋１−ブチルオキシカルボニル−２−イ ミダゾリル）−２−（３Ｒ−ベンジル−４Ｎ−（Ｎ−メチルピペラジル）スルホ ニル−２−ケトピペラジン−１−イル）プロピオン酸アミド：２（Ｓ）−アミノ −１−シクロへキシル−３（Ｒ）　、４　（Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メチルへ ブタンの３−（２−イミダゾリル）−２−（３Ｒ−ベンジル−４Ｎ−（Ｎ−メチ ルピペラジル）スルホニル−２−ケトピペラジン−１−イル）プロピオン酸アミ ド。 ２（Ｓ）−アミノ−３−シクロへキシル−１（Ｒ）−ヒドロキシプロピル−４（ Ｓ）−メチルテトラヒドロフランの３−（３Ｎ−１ｔ＋ｆ−ブチルオキシカルボ ニル−２−イミダゾリル）−２−（３Ｒ−ベンジル−４Ｎ−（Ｎ−メチルピペラ ジル）スルホニル−２−ケトピペラジン−１−イル）プロピオン酸アミド；２（ Ｓ）−アミノ−３−シクロへキシル−１（Ｒ）−ヒドロキシプロピル−４（Ｓ） −メチルテトラヒドロフランの３−（２−イミダゾリル）−２−（３Ｒ−ベンジ ル−４Ｎ−（Ｎ−メチルピペラジル）スルホニル−２−ケトピペラジン−１−イ ル）プロピオン酸アミド。 ２（Ｓ）−アミノ−１−シクロへキシル−３（Ｒ）　、４　（ｓ）−・ジヒドロ キジ−６−メチルへブタンの（２Ｓ）−（（３３）−（Ｎ−−メチルビペラジン スルホニル）アミノ−３−フェニルメチル−２−オキソート−ピペリジニル’） −３−（４−チアゾ１１ル）プロピオン酸アミド； ２　（Ｓ）　−−アミノ−上−シクロキシル−３（Ｒ）、４　（Ｓ）　−ジヒド ロキシ−６−メチルへブタンの（２ｓ）−メチル−（（３Ｓ）−（Ｎ−メチルビ ペラジンスルホニル）アミノ−３−フェニルメチル−２−オキソ−１−ピペリジ ニル）、　−３−（４−チアゾリル）プロピオン酸アミド；及び２　（Ｓ）−７ ミノー１−シクロへキシル−３（Ｒ）　、４　（Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メチ ルへブタンの（２３）−２−（（１−ｔｅｌｌ−ブチルオキシカルボニル）−１ −イミダゾール−４−イルメチル）−３−（３（Ｓ）−（４−メチルベンゼンス ルホニル）アミノ−３−フェニルメチル−２−オキソ−１−ピペリジニル）アミ ド。 本発明の新規化合物の製造について更に詳細に説明するため、以下に実施例を示 す。 実施例１ ２　（Ｓ）−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−シクロへキシル−６−メ チルヘプト−３−エン無水トルエン（２５０！＋１　）中へのＢｏｃ−シクロへ キソルアラニンメチルエステル（４０ｇ、　１４０■ｏｌ　）の溶液を一７８℃ で撹拌し、内温を一６０℃以下に保持するような速さで、水素化ジイソブチルア ルミニウム（１３０Ｍ％、１．５Ｍトルエン溶液、１２１．４０１）を添加した 。−７８℃で更に２０分間撹拌した後、下記のようにこのアルデヒド溶液を直ち に使用する。 乾燥Ｎ２の中で無水のＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１，０００＋ａ１．／２００口１）の ０℃の混合物中に水素化カリウム（３５％のオイル分散液。 ３２、０９　ｇ　）を分散した中に、１．１．　Ｉ、　３．３．３−ヘキサメチ ルジシラザン（２０９Ｍ％、　４９．０７　ｇ）を滴下して添加した。０℃で１ 時間撹拌した後得られた溶液を、イソペンチルトリフェニルホスホニウムプロミ ド（２０９Ｍ％、　１２５．６０ｇ　）を入れた０℃のフラスコに、カニユーレ を介して添加した。混合物を１時間激しく撹拌し、その間に一７８℃に冷却した 。それから前記のように調整した一７８℃のアルダ５ド溶液をカニユーレを介し て添加した。−７８℃で１５分間撹拌した後、混合物が徐々に室温まで温まるよ うにし、次いで１２時間で４０℃まで加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、 メタノール（７，６５ＩＩ＋）に続いてロッシェル塩水溶液（飽和溶液１００１ 及びＨ２０５００Ｉｌｌ）を用いて反応を止めた。次いで混合物を酢酸エチル（ ２ｘ）を用いて抽出した。 抽出物をまとめて水及びブラインで洗浄した。脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）蒸発に より粗アルケンを得、これをシリカゲル上でクロメマドグラフィーに付しくエー テル／ヘキサン）、Ｖ６．５　ｇ　（３８％）の目的化合物をシス：トランス異 常体の８５＋１５混合物と１、て得た。融点＝５３〜５５℃。質量スペクトル＝ Ｍ’　＝３０９゜ Ｃ１９Ｈ３５ＮＯ２に対する分析計算値、　Ｃ，７３，７：　Ｈ，１１，４；Ｎ 、４．５゜実測値：　Ｃ，？３．８．　Ｈ，１１，４，Ｎ、　４．５゜乾燥Ｔ　 ＨＦ　（１５０ｍｌ　）中の、実施例１で得た化合物（８，５０ｇ。 ２７．５ｓｍ＋ｏｌ）　０’）溶液に０Ｓ０４　（ｔ−ブ９　／　−ル中２．５ 　％溶液２８１及びＮ−メチルモリホリンＮオキシド（９，２８ｇ　、　６８． ７ｍ＠ｏｌ）を添加し７た。４日後、混合物をエーテル（２００ｍｏｌ）とブラ イン（ｌＱＯ＋ｍｍｏｌ　）の間で分配した。水層をエーテル（２×１００ｍ１ 　）を用いて逆抽出し、有機物をまとめてｌｏ％Ｎ　ａ　２Ｓｏ、、０．１Ｍリ ン酸及びブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ４）蒸発させ、得られた残留物を シリカゲル上でクロマトグラフィに付し、６０％収率の４つのジオールを次の順 に溶出した。 ３　（Ｒ）　、４　（Ｓ）　質量スベクＩ・ル・　（Ｍ＋Ｈ）　＝３４４Ｃｌ　 ９　Ｈ３？　Ｎ　Ｏｉ、　ニ対する分析計算値　Ｃ，６６，４，Ｈ，１０，９； Ｎ、ＣＩ、実測値・Ｃ，６６，４，Ｈ，＋０．８．　Ｎ、　３．９゜３　（Ｓ） 　、４　（Ｓ）　質量スペクトル：　（Ｍ十Ｈ）　＝３４４Ｃ１９Ｈ３□ＮＯ４ に対する分析計算値：　Ｃ，６６，４，Ｈ，ＩＯ，９ｉＮ、４．１゜実測値：　 Ｃ，６６，４，Ｈ，１１，１，Ｎ、　４．０゜３　（Ｒ）、４　（Ｒ）　質量ス ペクトル＋　（Ｍ＋Ｈ）　＝３４４Ｃ１９Ｈ３７ＮＯ４に対する分析計算値：　 Ｃ，６６，４，Ｉ（、１０，９；Ｎ、４．１゜実測値　Ｃ，６６，４，Ｈ，＋０ ．７．　Ｎ、　４．０゜３　（Ｒ）　、４　（Ｓ）異性体を下記に示す操作に従 って対応する溶離アミン又はその塩酸塩に変えた。３　（Ｒ）　、４　（Ｓ）異 性体の一部０．Ｉ？ｇ　（０，５０ｎ＋ｍｏｌ）を５１１１１の４　Ｍ塩酸−ジ オキサンに室温で添加した。この温度で１時間後に、溶媒と過剰のＨＣＪを減圧 下に除いた。残留液値をＣＨ２ＣＩ　２　トルエン（比率１：４）に溶解し、次 いで減圧下に濃縮して、固有の塩酸塩を得た。遊離アミンを得るには、塩酸塩を 、Ｎ　Ｈ３−）（２０／　Ａ　ｃ　ＯＥ　ｔのスラリーを撹拌しながらその中に 添加した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で脱水して、真空濃縮し、目的の遊離 アミンを得た。 乾燥トルエン（６０ｍｌ）中へのＢｏｅ−シクロへキシルアラニンメチルエステ ル（１０，２ｇ　、　３５．８ｍｍｏｌ）の溶液を一７８℃で撹拌し、水素化ジ イソブチルアルミニウム（１，５Ｍ）ルエン溶液３４　ｍ　ｌ　）を添加した。 ３０分後、臭化ビニルマグネシウム（１Ｍテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液１ ０８ｍ１　）を添加した。１５時間ｏ℃で撹拌した後、メタノールを用いて慎重 に混合物の反応を止め、ロッシェル塩（Ｈ２０１４０ｍ１中の飽和水溶液２２１ ）を用いて処理し、濾過した。酢酸工≠ルを用いて固体を５回抽出した後、抽出 液と濾液をまとめ、有機相をブラインで洗浄し、脱水濾過して蒸発によりオイル （１０，２ｇ　）を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーによりヘキサン／ 酢酸エチル混合物を用いて溶出し、６．１ｇ（６０％）の目的生成物を得た。 ＣＨＮ（’）　弓／４Ｈ２０分析計算値：　Ｃ，６６，８；　Ｈ。 １０にＮ、４．９゜実測値：　Ｃ，６６，９；　Ｈ，１０，２；　Ｎ、　４．７ ゜乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　（５０ｍｌ）中の、実施例３で得た生 成物（２，８０ｇ、　９．８８ｍ＋ｎｏｌ）を乾燥ＤＭＦ　（５０ｍｌ）の中の ＮａＨの懸濁液（オイル中６０％分散液５９３１１ｇ　、　１４．８＋ｎｍｏｌ 。 ヘキサン洗浄）に撹拌しながら添加し７た。３時間後、混合物の反応を土め（水 ？５０ｍ１　＋１５４２１００ｍ１　）　、エーテル（５×＋００ｍ１　）を用 いて抽出した。有機相をまとめブライン（３×５０ｍｌ）で洗浄し、脱水（Ｍｇ ＳＯ４）　、濾過し、蒸発によりオイル（２，２３ｇ）を得た。粗生成物のＮＭ Ｒスペクトルでは５Ｓ。 ５Ｒジアスチレオマーの８２＋１８混合物を示した。シリカゲルクロマトグラフ ィーにより純粋なジアステレオマー８０％を回収した。Ｃｌ２Ｈ１９Ｎ０２に対 する分析計算値：　Ｃ，６１１，９，Ｈ，９，１＋Ｎ、６．７゜実測値：　ｃ、 　６８．４；　Ｈ，９，２；　Ｎ、　６．５質量スペクトル：　（Ｍ＋１）　＋ ＝２１０゜５Ｒ：質量スペクトル・　（Ｍ＋１）”　＝２１０゜。 ジオキサン（ＩＨｍｌ　）及び水（１２０ｍｌ　）中の、実施例４から得た５Ｓ −ジアステレオ？　（２，０６ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）に、水酸化バリアム８水 化物（６，２４ｇ、　＋９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間還流し 、冷却、濾過、濃縮し、水中に移して、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出物を Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発により１．６４ｇ　（９１％）の目的生成物、融 点；５９〜６１℃を得た。 ＣＩＩＨ２１Ｎ　Ｏに対する分析計算値：　Ｃ，７２，Ｈ、Ｈ，＋１．５５　。 Ｎ、？、６４゜実測値：　Ｃ，７１，６？　、　Ｈ，目、６８　；Ｎ、　？、３ ６゜ｇ　、　８．８４ｍａ＋ｏｌ）に、二炭酸ジーｔ−ブチル（１，９３ｇ　、 　８．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４時間撹拌し、酢酸エチルを用い て希釈し、０．５Ｍリン酸、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液及びブラインで逐次洗浄 した。次いでＮａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発により２．５１ｇ（１００％）の目 的化合物を得た。 塩化メチレン（２ｈｌ）中の、実施例６から得た化合物（２，５１ｇ、　８．８ ４ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルスチルアミン（４，６０ｇ。 ２６、４ｔｌｍｏｌ）をメトキシエトキシクロロメタレル（３，ＯＱｍｌ、　２ ６．３＋ｎｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後、混合物を濃縮し、 酢酸エチルを用いて希釈し、０．５Ｍリン酸、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液、次い でブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して蒸発させた。酢酸エチル／ヘキ サン混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、２．６３ｇ　（ ８０％）の目的達成物をオイルとして得た。ＥＴ−ＭＳ；Ｍ　＝３７１４−ｔ− ブチルオキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル塩化メチレン（５ａｉｌ） 中の、実施例７から得た化合物（５，４１ｇ＋　１４．５６ｍｍｏｌ　）に、３ −クロロ過安息香酸（６，２８ｇ）を添加した。室温で６０時間撹拌した後、混 合物を濃縮し、酢酸エチルを用いて希釈１２、低温の１　：　１　１，５？０Ｎ ａ２Ｓｏ３水溶液／飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液（２Ｘ　２００ｍ１　）　、飽和 Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液（３Ｘ１００ｍ１　）　、次いでブライン（Ｉ　Ｘ　ＩＱ Ｏｌ）で洗浄した。 Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４上で脱水して、蒸発によりオイルとして生成物４．５７ｇ 　（８１％）を得た。Ｅ　Ｉ−ＭＳ　：　Ｍ＋＝３Ｂフイソプロバノール（５１ ）中の、実施例８から得た化合物（３１０ｍｌ　、　０．８０１１ｍｅｌ）に、 エチルアミン（２００Ｂ　、４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で４８時 間加熱し、蒸発させて、塩化メチレン（５１）に溶解した゛。その溶液にトリエ チルアミン（０，３４ｍ１．２．４ｍ１ｏｌ　とトルエン中のホスゲン（１，［ １ｍｌ　、　１．２ｍｍｏ１．１２．５％溶液）を添加した。２時間後、混合物 を酢酸エチルを用いて希釈し、０．５Ｍリン酸、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液、次 いてブラインで洗浄し、Ｎａ、、ｓｏ４上で脱水して蒸発させた。 １：１酢酸エチル／ヘキサジを用いシリカゲル上で残留物のクロマトグラフィー により、１４．３ｕ　（４％）の５Ｒ異性体に続いて６３．　ＯＬＩｇ　（１７ ，７）の目的の５８異性体を両方ともオイルで得た。 ５Ｓ−異性体：　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　、ＴＭＳ）δ４８３（ｄ、１ｔｌ） 　、４．８０（ｄ、ＩＨ）、４．５８（ｍ、１）ｌ）、３．４９　（ｓ、　３Ｈ １、１，４３Ｉｌ、　９Ｈ）　。 １、１５ｆ１．３Ｈ）。 ５Ｒ異性体：　ＭＳ　（Ｍ十Ｈ）　”　＝４５９゜Ｅ　ｔ　ＯＨ（５０ｍｌ）中 の１−　（２−ピリミジル）ピペラジン（６ｇ、　３６．６ｍｍｏｌ）　、　２ −ブロモヘキサン酸エチル（８，１６ｇ。 １当量）及び粉末に２　ＣＯ３（５ｇ、２モル当量）の分散液を還流下に３５時 間が熱した。反応物をＨ２０／　Ａ　ｃ　ＯＥ　ｔを用いて希釈した。有機層を ブラインを用いて洗浄し、Ｍｇ５ｏ４上で脱水して、真空下に濃縮し粗製オイル ９．２　ｇ　（Ｈ％粗収率）を得た。ＤＣＩ　Ｎ　Ｈ３Ｍ　Ｓ　、　ｍ　／　Ｚ 　（相対強度）　、　３０？＋、１ （ＭＨ、１００％）及び２３３（８％）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２゜３００１４Ｈ ｚ）　δ　８．３０（ｄ、１＝５Ｈｚ、２Ｈ）　、６．８４（１，Ｉ＝ＳＨｘ、 １！ｔ１．　４．２０（ｍ、２）１）、３．９０−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３． ２１（ｄ＋Ｉ、ｌ＝６．８８ｘ、ＩＮ）　、２．７５−２．６０（ω、４Ｈ）、 　２．１０〜１２０（請、９Ｂ）及び０．９０　（６ｔ、　ｌ；Ｈｈ、　３Ｈ） 。 実施例１０から得たエステル（４，６６ｇ　、　Ｉｓ、　２３ｍｍｏｌ　）をＭ 　ｅ　ＯＨ（＋００＋ａｌ）中に溶解してＬ　ｉＯＨ（Ｈ２０３０ｍ１中２当量 ）を用いて室温で２時間加水分解した。終りに、ＨＣｌ−ジオキサン溶液（ＨＣ ｊ！中４．５　Ｍ、　８．８ｍ！使用）を加えて遊離酸を発生させた。試料を蒸 発乾固し、ＣＨＣ１２を用いて抽出した。 減圧下に溶媒蒸発させ、高度の真空下で乾燥して粗製酸３．９５ｇ（８４％）を 得た。Ｄ　ＣＩ　Ｎ　Ｈ３−Ｍ　Ｓ　、　ｍ　／　Ｚ　（相対強度）。 ２７９（ＭＨ”　、１００％）　２３３（１１１％　）及び１６４　（１６％） 。 乾燥ＤＭＦ　（１０ｍｌ）中に、実施例２から得た遊離アミン（２１ｇＩｌｆｆ 、０．８９ｍｍｏｌ）　、ＨＯＢ　Ｔ　（３６５ｕ　、３当量）、実施例１１か ら得た酸（２５０膳ｇ　、　０．８９ｍ＊ｏｌ）を含有する溶液に、Ｎ２気流中 ０℃でＥ　Ｄ　Ａ　Ｃ（１？３＋ａｇ　、１−当量）を添加した。淡黄色溶液を 飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ溶液及びＡｅＯＥｔを用いて希釈した。有機層をグライン で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　ＯＪ上で脱水して真空下に濃縮ｌ、た。粗生成物のクア マトグラフ精製（シリカゲル。 ＡｅＯＥｔ−ヘキサン、１：１）により２つのジアステレオマー１２人及び３２ 　Ｂ　（２７５ｍｇ　、合計収率６１％）を得た。 （１２Ａ）　：　Ｊ　＝（１，５１（Ａ　ｃ　ＯＥ　ｔ　）　；融点１５０〜１ ５１℃：ＤＣＩ　−ＮＨ３−ＭＳ、ｍ／ｚ　（相対強度）　５０４（ＭＨ＋、１ ００％）、１ 、４１６（５％）及び２７８（８％ｌ　、ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　３０［１ｋｉ ）Ｉｔ）δ：　８Ｊ１（ｄ、Ｉ＝５Ｈ＋、２Ｈ）、　７．００（Ｎｊｉ、ｄ、Ｉ ＝９Ｌ、ＩＩＩ）、　６．５１（ｔ、Ｉ＝５Ｈ＋、１ｔｌ）、　４．４８（ｂ　 ＋、ＩＨ）、　４３５（ｍ、ＩＨ）、　３．９０〜３．７２（ｍ、４Ｈ）。 ３．２３（ｂ　ｔ、２Ｈ）、　２．９ｇ（１，Ｉ＝６ｔｌ！、ＩＨ）、　２．７ ０−２．５５（ｍ、４８）、　２．００〜１、１０　（ｍ、約２２Ｈ）及び１． ００〜０．８０　（ｍ。９Ｈ）；分析（Ｃ２８Ｈ４，０３Ｎ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 （１２Ｂ）　Ｒｔ　〜０．４１　（Ａ　ｃ　ＯＥ　ｔ　）　；融点２１７〜２１ ８℃：ＤＣＩ−ＮＨ３−ＭＳ、ｍ／ｚ　（相対強度）　５０４（ＭＨ、１００％ ）、　４１６（８％）及び２１８　（１８％）：　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　、　３ ００ＭＨｘ）δ：　１１．３２　（ｄ、　］＝５８！、　２Ｈ）、６．８５　（ Ｎ　Ｔ４．　ｄ、　Ｉ＝９Ｈ！、　１８１．　６．５１０．　］：５Ｔ。 、１）Ｉ）、４．３４（ｍ　、１Ｂ）　、３．８５（！、Ｉ＝４．５Ｈｘ、２Ｈ ）、３．２４　ｆｂ　ｓ、ＩＨ）。 ２、９０　（ｄｄ、　Ｊ−７１，１，Ｈ）　、　２．１０〜２．５０　（ｅ、　 ２）１）　、　２．００〜１．１０　（ｍ、約２２Ｈ）及び１．００〜０．８０ 　（ｍ、　９１１）　；分析（Ｃ２ｇＨ４９０３Ｎ　ｓ　）　Ｃ，Ｈ。 ２　（Ｓ）−７ミ／−１−シクｏヘキシル、−３（Ｒ）　、４　（Ｓ）実施例Ｉ Ｑ、　１１及び１２に記載Ｉ７た操作に従って目的化合物を成造した。この場合 は、出発物として４−ベンジルピペリジンを使用した。 極性の小さいジアステレオマー：Ｒ１＝０．１６（ヘキサンＡｃ０Ｅｔ、３　： 　１）；ＤＣＩ−ＮＨ３−ＭＳ、ｍ／ｚ　（相対強度）５１５（ＭＨ、１００％ ）　、　３４２（２０％）２８９（７％）　、　２４４（４１％）及び１７４（ ５２％）：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ　、　３ＱＯＭＨり　６　ニア、３２〜？、１ ０（ｍ５Ｈ）　。 ７．０８（ｄ、Ｉ＝９１（ｔ、ＩＨ）、４．５３（ｂ　＋、ＩＨ）、４．２９（ ｄのｌ、　Ｉ：３．９．９Ｈ！、　１）１１　。 ３．２０（ｂ　＋、２Ｈ）　２．９０（１，Ｉ＝６１Ｌ＋、ＩＩ）　、２．８０ （ｂ　ｆ、］＝ＩＯ，１ＯＨｘ、２Ｂ）　。 ２．５５（ｂ　ｄ、Ｉ＝７）１！、２８）、２．２９　（１，１＝１１．１１Ｈ ｒ、　１ｉｔ）　、２．１０　（１，Ｉ＝１１Ｔｏ。 １ｔｌ）　、　１．　Ｎ　（ｍ、　ＩＨ）、　１．８０〜１．　Ｏ５（ｍ、約２ ７Ｈ）　、　０．９８−０．８０　（０１，９Ｍ）　；分析（Ｃ３２Ｈ５４０３ Ｎ２　）Ｃ，Ｈ，Ｎ−それは実施例１３に記載した化合物の極性の大きいジアス テレオマーである。Ｒ（は０．１６（ヘキサンＡｃ０Ｅｔ、３二１）。 、　３４２（１７％）、　２１ｔ９（１５％ｌ、　２４４（６７％）及び＋７４ ＋４０％）；　’ＨＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　、　３００ＭＨりδニアｊｌ〜７．１ ０（ｍ、５Ｈ）、　６．８９（ｄ、Ｉ＝３１１＋、ＩＨ）　、　４．３０（ｍ、 ＩＩ）、　３．２１（ｂ　ｓ、１ＩＩ）、　２．９Ｇ　〜２．７０（ｍ、　２Ｈ ）、　２．５３　（ｄ、　］＝７Ｈ＋、　１８）、　２．２０〜１．１０　（ｍ 、約２１Ｈ１，１，００〜０、８０　（ｍ、　９１１）　；分析（Ｃ３２Ｈ５４ ０３Ｎ２　）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 実施例１Ｇ、　ＩＩ及び１２に記載した操作に従って目的化合物を製造した。こ の場合は、出発物として（４−メトキシフェニル）ピペラジンを使用した。 極性の小さいジアステレオマー；融点１５２〜１５３℃；Ｒ１＝０．３０（ヘキ サンＡ　ｃ　ＯＥ　ｔ　、１　：　１　）　；　Ｄ　ＣＩ　Ｎ　Ｈｓ　−Ｍ　Ｓ 　。 ｍ／ｚ（相対強度）５３２’（＋ｌ）ＩＩ、　１００％）　、　２６１（１８％ ）及び１９１（８％）。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　、　３００ｋｌ）ｌｒ）δ：　６．９８　（ｄ、　Ｉ □９ｆｌ！、　ｌ１ｌ）、６．９２〜６．８０（ｍ、４Ｈ）、４．４７（ｂ　ｓ 、ｌ１ｌ）、４．３３（ｌ　ｏｆ　ｄ、］・４．９，９Ｈ＋。 １８）　、３．フ８←ｌ、−０ＣＩ＋　３　．３８）、　３．２４（ｂ　ｓ、２ Ｈ）、　３．１Ｏｎ、４Ｈ）、　２．９８（ｄｄ、Ｉ＝７Ｈｘ、ＩＨ）　、２． ２３（ｍ、４Ｈ）、Ｌ、９２（ｍ、！）ｌ）、１．８０〜１．Ｑ８（ｍ、約２２ Ｈ）及び１．　Ｇｏ　〜０．８０　（ｍ、　９）１）　；分析（Ｃ３１Ｈｓ　３ ０４　Ｎ　３）　。 これは実施例１５に記載した化合物の極性の大きいジアステレオマーである。融 点１４７−：ｌｕ℃；　Ｒ，〜０．２５　（ヘキサンＡｃ０Ｅｔ、１：１）；Ｄ ＣＩ−ＮＨ３−ＭＳ　（相対強度）５３２（ＭＨ，１００％）　、　３４２（４ ％）　、　２６＋（２３％）及び１９３（ＨＧ）：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ７、３ Ｈ旧ｈ）δ　：６．９２〜６．８０　（ｍ、　４１１）　、４．６５（ｂ　ｓ、 　Ｉｎ）、４．３２　（ｄのｌ、　］；５．９．９Ｈ！、１８）　、３．７８　 （ｂ　−０ＣＲ３，３８）　。 ３．２５（ｂ　ｓ、２８）、３．１０（１，］＝４．４Ｈ３１Ｈ）、２．９１（ ｄｄ、ｌ＝５．７）１！、ＩＨ）　。 ２．８０〜２．６２（ｍ、４Ｈ）、　１．９３（ｍ、ＩＨ）、　１．８０〜１． １０（ａ、約２２Ｈ）及び１、　Ｇｏ　−０，８０（ｍ、　９８）　；分析（Ｃ ３，Ｈ５３０４Ｎ３）、Ｃ，Ｈ，Ｎ。 実施例１７ ２（Ｓ）−アミノ−１−シクロへキシル−３（Ｒ）　、４　（Ｓ）実施例１０． 　ＩＩ及び１２に記載した操作に従って目的化合物を合成した。出発物として２ −ピリジルピペラジンを使用した。 極性の小さいジアステレオマー：　Ｄ　ＣＩ　Ｎ　Ｈ３Ｍ　Ｓ　ｍ　／Ｚ（相対 強度）５０３（Ｍｌｌ＋、　１００％）　、　４８５（６５ｉ）　、　４１５（ ７％）及び２７７（７％）　、　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１、３００１１Ｈｘ）　δ　 ：１１．２０（ＤＩ、　ＩＨ）　７．４９　（＋、　］＝７．７Ｈｔ、　ＩＩＬ Ｉ、７．００　（ｄ、　］＝９）１ｔ、　ＩＨ）　６．６４［ｍ、　２１P）。 ４．４５（ｂ　ｓ、ｌＨ）、４．３４（ｄのｔ、Ｊ＝４．９，９ＨｔｉＨ）　、 ３．６３−３．４５（ｍ、４８１゜３．２５（ｂ　ｓ、２Ｈ）、２．９８（１， 」；７１１ｚ、ＩＨＩ、２．８０−２．６０（ＩＨＩ、’１ｆｌ）、１．９３（ ｍ、ＩＨ）、　１．１１０〜１．０５（ｍ、約　旧及び１．００〜０．８０　（ ａ＋、　９Ｈ）　；分析（Ｃ２９Ｈ４９０４Ｎ３　）　、Ｃ，Ｈ，Ｎ−実施例１ ８ ２（Ｓ）７旦ノー１−シクロへキシル−３（Ｒ）　、４　（Ｓ）３−ベンジルピ ペリジンを用いて出発し、実施例１０．１１及び１２に記載した操作に従って標 題化合物を製造した。この合成では４つの可能なジアステレオマーを生じるが、 そのうち３つの活性ジアステレオマーについてのスペクトルのデータを実施例１ １１（Ｒ〜０．４９．ベキサン−Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　１：　１　）　、１！ｌ　 （Ｒ＋　＝０１３２、ヘキサン−ＥｔＯＡ、ｃｌ：１）及び２０　（Ｒ、＝　０ ．４２．ヘキサン−ＥｔＯＡｃｌ：１）に示す。ＤＣＩ−ＮＨ３−ＭＳ。 ｍ／ｚ（相対強度）　５１５（ＭＨ、１００％）　、　２４４（３０％）及び１ ７４．１ （２４％）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、３０ＢＨｘ）δニア、３４〜７．１０（ｍ 、５Ｈ）、　？、０２（ｂ　ｓ、ＩＨ）、　４．３０（ｍ、ＩＨ）、　３．２２ （ｍ、２Ｈ）、２．８９　（ｍ、　ＩＨ）　。 ２．７９　（ａ、２）１）、　２．６０〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、　２．３０〜 １．０５（ｓ、約３１）１）、　！Ｉｔｄ　１．　Ｏ５〜０．７５　（＋ａ、　 ９Ｎ）　；分析（Ｃ３２Ｈ５４０３Ｎ２）、Ｃ，Ｈ，Ｎ０実施例１９ ２（Ｓ）−アミノ−１−シクロへキシル−３（Ｒ）　、４　（Ｓ）−ジヒドロキ シ−６−メチルへブタンの２−（３−ベンジルビ３−ベンジルピペリジンを用い て出発し、実施例１０．１１及び１２に記載した操作に従って標題化合物を製造 した。この合成では４つの可能なジアステレオマーを生じるが、そのうち３つの 活性ジアステレオマーについてのスペクトルのデータを実施例１８、１９及び２ ０に示す。Ｄ　ＣＩ　Ｎ　８３Ｍ　Ｓ　、　ｍ　／　ｚ　（相対強度）　５１５ （ＭＨ、１００％）　、　３４２（１８％）２８９（１６％）、　２４４（４０ ％）、　１７４（４３％）　：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ７、３００ＭＨりδ：　７ ．３２〜？、　１０（ｍ。５１１）、　６．９３（ｄ、Ｉ：９Ｈ＋、ＩＨ）、　 ４．２１１（ｍ、Ｈｌ）、　３．２Ｎｂ　ｓ、２Ｈ）、　２．１１？（１，Ｉ＝ ６Ｈ＋、　ＩＨ）、２．７５　（ｂ　ｄ、　］：１０Ｈｔ、　２ｔｌ）、２．　 Ｎ　（ｄｄ、　１＝７．　ｌ：Ｅ３１Ｈ）。 ２、４４　（ｄｄ、　Ｉ＝７．１３Ｈ＋、　ＩＩ）、　２．２５−１．１０　（ ｍ、　３１Ｈ）　、　０．９５〜０．８３（ｍ、９旧；分析（Ｃ３２Ｈ５４０３ Ｎ２）、Ｃ，Ｈ，Ｎ０実施例２０ ２（Ｓ）−アミノ−１−シクロへキシル−３（Ｒ）　、４　（Ｓ）３−ベンジル ピペリジンを用いて出発し、実施例１０．　ＩＩ及び１２に記載した操作に従っ て標題化合物を製造した。この合成では４っの可能なジアステレオマーを生じる が、そのうち３つの活性ジアステレオマーについてのスペクトルのデータを実施 例１８、１９及び２０に示す。Ｄ　ＣＩ　Ｎ　Ｈ３Ｍ　Ｓ　１ｍ　／’　Ｚ　（ 相対強度）　５１５（ＭＨ＋、　１００％）　、　３４２（６％’Ｉ　、　２４ ４（４１％）、　２０２（２１％）、及び１７４（６１％）； Ｄ−フェニルアラニノール（７，８９ｇ、　５２．１８ｍｍｏｌ　）とＮ−（ベ ンジル万キシカルボニルオキシ）スタシンイミド（Ｈｇ、　５２．１８ｍｍｏｌ 　）を１５０１のＣＨＣＡＴ２中で結合させ２０時間室温で撹拌した。これが終 ったとき、溶液を飽和ＮａＨＣＯ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水して、真空 下に濃縮し−１４，９ｇ　（１００％）の固体生成物を得た。この生成物を更に 精製することなく次の反応に使用した。 ＳＯ３ピリジン（８！６ｇ、　５２．５ｍｍｏｌ）を２０ｍ１の乾燥ＤＭＳＯ中 に室温で溶解した。次いでこの溶液を、１００ｍ１の１７、５ｍ５ｏｌ）及びト リエチルアミン（５，３０ｇ、　５２．５ｎ＋ｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した 。１時間撹拌した後、反応混合物を２００１のＡｃ０Ｅｔ及び２０Ｇ１のブライ ンを用いて分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で脱水して、真空下に濃縮し、４゜ ９５ｇの目的アルデヒドを得これを更に精製することなく次の反応に使用した。 １ＣＢＺ−Ｄ−フェニルアラニノール（４，９５ｇ、　１７．５ｍｍｏｌ）とＬ −ノルロイシンメチルエステル（塩酸塩、　３．１８　ｇ　、　ＩＴ、　５＋ａ ｍｏｌ）を１６０ｍ１の乾燥メタノール中で０°Ｃで撹拌した。無水Ｎ　ａ　Ｏ Ａ　ｃ　（２，８７ｇ、　３５ｍｍｏｌ）を固体のまま添加して、反応物を０℃ で２時間撹拌した。これが終ったとき、Ｎ　ａ　ＣＮ　Ｂ　Ｈ３（１，０９ｇ　 、　１７．５■ｏｌ）を少しずつ３０分かかって添加し、反応物を更に１時間撹 拌した。最後に、希塩酸を用いて過剰の水素化石硼素化合物を消し、水層をＮａ ２ＣＯ３を用いて塩基性にした。粗生成物をＡｃ０Ｅ　ｔを用いて抽出し、カラ ムにマドグラフィーにより精製した。Ｄ　ＣＩ　Ｎ　Ｈ３Ｍ　Ｓ　、　ｒｎ　／ 　ｚ　（相対強度）４Ｎ　（ＭＨ＋、１００％）。 実施例２１から得たアミノエステル（２ｇ、　４．０ｍｍｏｌ）及びに２　ＣＯ ３（１，３４ｇ、　９．７０ｍｍｏｌ）を、室温のジオキサン５５１中に含有す る懸濁液に、ブロモ酢酸ベンジル（２，２２ｇ、　９．６９■ｍｏｌ）を添加し た。内容物を還流下に、９時間加熱し、次いでＨ２０−Ａ　ｃ　ＯＥ　ｔのスラ リー上に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上に脱水して、最後に 夏空下に濃縮した。 粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ンリカゲル、ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、ア ミノ）により精製し、目的の標題化合物（２，２４ｇ、　８２％）を得た。 ｌＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ　、３００ｋｌｌｌ＋）　δニア、４Ｇ〜？、　１０　（ ｍ、　１５Ｈ）　。 ５、２２〜５．０Ｑ（１，６）１）、３．８８（ｗ、１）ｌ）、３．６２（ｓ　 、　−ＯＣＨ３，再生したＬ　−Ｐ　ｈｅ　−Ｌ　−Ｌ　ｅｎ成分’）、３．５ ３（ｓ、ＯＣＨ３，主成分のＤ−Ｐｈｅ、　Ｌ−ＬｔＩ＞　、　３．５５−３． ２５（ｍ、３Ｈ）、　３．０８〜２．６５（ｍ、２Ｈ１，２，４３（ｊ、］＝１ ２８＋、ＩＨ）　、　１．７０−１．１０（ｍ、６８）及び０．８１実施例２２ から得たベンジンエステル（１，８５ｇ　、　３．３０ｍｍｏ’ｌ）及をＡｃ０ Ｅ　ｔ　（ｌｏｏｍｌ　）に溶解して１０％Ｐｄ／ｃ（Ｉｇ）を用いて、Ｈ２気 流巾（４気圧）で室温で２時間還元した。最後に、触媒を濾過により除去し、粗 生成物（１，０８ｇ、　９０％収率）を高真空下に乾燥した。ＤＣＩ−ＮＨ３− ＭＳ　；ｍ／ｚ　（相対強度）＋ 、３３？　（ＭＨ、８％）、３１９　（ＭＨ−Ｈ２Ｏ，１００％）。 前記で得られたアミノ酸に、ＣＨ２Ｃ＋２　（３０ｍ１）巾でＤＣＣ（６６３ｍ ｇ　；　３．２１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢ　Ｔ　（１，３０ｇ　、　９．６２ａ＋ ｍｏｌ）を用いて室温で９時間速比を施す。固体尿素を濾過により除去し粗生成 物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００％Ａｃ０Ｅｔ）により精製し 、目的の環状生成物４２０ｍｇ　（２段階で４０％、相当量の出発物が未反応の まま残った）を得た。 Ｄ　ＣＩ　Ｎ　８３Ｍ　Ｓ　、　ｍ　／　ｚ　（相対強度）　３１９（ＭＨ。 １００％）、及び２５９（１１％）；　ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　３００ＭＨｒ ）δ：　７．３８〜７．２０（ｍ、　３Ｈ）、７．１８　（ｄ、　ｌ−１）１！ 、　２８）、６．２７　（ｂ　ｓ、　ＩＨ）。 ３．１２（裏、　−０ＣＲ、３Ｈ）　、３．３１１　（１，−Ｃｏ−ＣＨ２−ト 、２Ｂ）　、３．２１１（Ｌ、ＩエフＨ！、ｌＨ）、２．９０〜２．６２（ｍ、 ５Ｈ）、１．８０〜Ｉ。５８（＋ａ、　２Ｈ）、　１．４０〜１．２Ｑ　（０１ ，４）＋１及び０．９０　（＋、　］＝７ＨＩ、　３Ｈ）。 実施例２４ ３（Ｓ）−アミノ−１−シクロへキシル−３（Ｒ）　、４　（Ｓ）−ジヒドロキ シ−６−メチルへブタンの２　（Ｓ）−（３Ｒ−べ実施例２３から得た環価エス テル（２！ｍｇ　、　ｆｌ、８０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｏ１）に溶解し てＬ　ｉ　ＯＨ（３ＧＯ＋ｇ　、　７．１４ｇｍｏｌ。 Ｈ２Ｏ２１中）と室温で終夜反応させた。 翌日、溶液を０℃に冷却して、ＨＣＡ’−ジオキサン（４，５Ｍ溶液１，５８１ 使用）を用いて中和した。減圧下に溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２　（ＭｅｏＨ痕 跡）を用いて酸を抽出した。減圧下の溶媒の蒸発と高真空下の触媒により対応す る粗製酸（２５１ｍｇ　）を得た。Ｄ　ＣＩ　−Ｎ　Ｈ３Ｍ　Ｓ　、　ｍ　／　 ｚ　（相対強度）３０５（ＭＨ＋、１８％）　、　２５９（８％）、　０．２５ 　（１１％）及び１３８（１００％）。 前記反応で得られた酸（３００ｍｇ　、　０．９８６■ｏｌ　）をＤＭＦ（１０ ｍｌ）に溶解し、実施例２から得たアミン・ＨＣｌ（２７９ｍｇ　、Ｉｍｍｏｌ 　）　、ＥＤＡＣ（１９３＋ｎ　、１等量）、ＨＯＢＴ（４０５鳳ｔ、３等量） 及びＥ　ｔ３Ｎ　（２７８μｍ　２等量）と０℃で２時間、次いで室温で終夜反 応させた。最終にＥｔＯＡｃＮ　ａ　ＨＣＯ３飽和水溶液上に反応混合物を注い だ。有機層をグラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水して、真空下に濃縮した粗 生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン−ＡｃＯＥ　ｔ、１　 ：　１）により精製し、２８９ｍｇ　（酸から５５％）の目的生成物（極性の小 さいジアステレオマー）を得た。 ＋ ＤＣＩ−ＮＨ３−ＭＳ、ｍ／ｚ　（相対強度）５３０（ＭＨ。 １００％）、及び４４２（６％）　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　３００ＭＨり δ：　７．４０−７．１Ｂｍ、５）１）、　５．９６（ｄ、ｓ、ｌｌ１）、　４ ｊ３（ｍ、ＩＨ）、　３．７３（ｍ、ｌ）り、　３．４５［ｄ、］＝１６）ｌ＋ 、１）］）　、　３．３０−３．１５（ｍ、２）１）、　２．９７（１，１＝１ ６Ｈ＋、　Ｎｌ）、　２．８４　（ｄｄ、　Ｉｔ５．１４Ｈｔ、　ＩＢ）　、　 ２．６０　（ｄｄ、　Ｉｔ９．１３８！、　Ｉg）　。 ２、４５　（１，＋１０）Ｉｔ、　１）１）　、　２．０５　（の、ｌＨ）、　 １．９Ｎ１１，１Ｂ）、　１．８０〜ｉ、１０（ｍ、２５）１１　及び１．８＋ １−　Ｉｌ、　ＴＯ（ｍ、　９）１）。 実施例２５ ＣＢＺ−Ｄ−Ｐｂｅ−Ｇ１７−ＯＭｅ Ｏ℃＜７）ＣＨ２Ｃ１２（２００ｍｌ　）中ｔ、ニーＣＢＺ−Ｄ−Ｐｈ！（１５ ｇ、　５０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（５，５ｎｌ　、　５Ｇ＋ｍｏ ｌ）を含有する溶液に、クロルギ酸イソブチル（６，８ｎｌ　、１等量）を添加 した。反応物を０℃で８分間撹拌し、続いてＮ−メチルモルホリン（５，５ｎｌ 　、　５０ｍｍｏｌ）及びグリシンメチルエステル塩酸塩（６ＪＯｇ、１等量） を添加した。反応物を０℃で１時間、次いで室温で４時間撹拌した。粗混合物を Ｈ２Ｏ−ＡｃＯＥ　ｔのスラリーに添加した。有機層をブラインで洗浄し、Ｍ　 ｇＳ　Ｏ＜上で脱水して、最後にジブチドをヘキサンＡｃ０Ｅｔから晶出させ、 １７．５ｇの白色固体を得た。 （融点１１４〜１１５℃）　；　Ｒｆ二０．５５　（ヘキサン−ＡｃＯＥ　ｔ。 １　：　１）；ＤＣＩ−ＮＨ３−ＭＳ、ｍ／ｚ　（相対強度）３８８＋＋、ｌ （ＭＮＨ、４１ｇ％）、　３７１（ＭＨ，１００％）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　 ３Ｇ［ＩＭＨｘ）δ：　７．０４２〜？、　Ｉｓ　（ａ＋、　ｔｏｌｌ）　、　 ５．１０（＋、　２Ｂ＞　、　４．４５　（謬、ＩＨ）、　３．９１１（ｄＬｌ ・４．１６８３１８）、　３．７４　（Ｓ、　３Ｈ）。 ３、１０　（ｔ　Ｊ＝７Ｌ、　２８）。 ＣＢＺ−Ｄ−Ｐｂｔ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ　（９，５ｇ、　２６ｍｍｏｌ）をＭｃｈ （１５０ｍｌ　）に溶解して１０％Ｐｄ、／ｃ　（Ｉｇ）及びＨ２雰囲気（風船 型フラスコにＨ２を充填）の存在下に室温で４時間、水素化分解を行った。最後 にセライト床を介して濾過して触媒を除去し、減圧下にＭ　ｅ　ＯＨを除去する ことにより６ｇの粗生成物のＤ−Ｐｈｅ−Ｇ１７−ＯＭｅ　（６ｇ、　２５ｍｍ ｏｌ）を粉末にし、次いでトルエン１０Ｇ＋ｉｍｏｌ中に分散させて還流下に終 夜加熱した。反応フラスコを０℃に冷却して、濾過により固体生成物（３，５０ ｇ、　６９％）を捕集した。融点２５６〜２５７℃：ＤＣＩ−ＮＨ−ＭＳ、ｍ／ ｚ　（相対強度、　２２２　（ＭＮＨ４”　、　１００％）、２０５　（ＭＨ＋ 　、　２１％）。 実施例２６から得た２−ベンジル−３，６−ジケトピペラジン（３ｇ、　＋７＋ ｕ＋ｏｌ）をＴＨＦ　（２００ｏｌ　）に懸濁して、ＬＡＨ（２ｇ＋　５３ｍｔ ｅｌ）と共に還流下に１５時間が熱した。最後に溶液を０℃に冷却して過剰のＬ ＡＨをＮａＯＨ水溶液（１０％。 ２０１使用）を用いて分解した。遊離アミンをＡｃ０Ｅ　ｔを用いて抽出し、そ れをＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４上で脱水して、減圧下に蒸発することにより２．３０ｇ　 （７７％収率）の２−Ｒ−ベンジルピペラジンを得た。 ＤＣＩ　−ＮＨ３−ＭＳ、ｍ／ｚ　（相対強度）１７７２−（Ｒ，Ｓ）　−（３ −Ｒ−ベンジル−１−イル）ヘキサン酸エチル ２Ｒ−ベンジルピペラジン（２，３０ｇ、　１３ｍｍｏｌ）　、２−プロキヘキ サン酸エチル（６，２２ｍ１．３４ｍ＋ａｏｌ）及び無水Ｋ　２　ＣＯ３粉末（ ７ｇ＋　９０ｍｍｏｌ）を１．４−ジオキサン（１０ｈ＋Ｉ　）中に懸濁して、 還流下に１３時間加熱した。最後に、固体残留物を濾過により除去して粗生成物 をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−ＡｃＯＥ　ｔ＋　１　： 　１）ＩＣより精製し、２−１３Ｒ−ベンジルピペラジル）ヘキサン酸エチル（ ２，５ｇ、　６０％収率）を得た。ＭＨ＋３１９　（Ｉｏｎ％）。 ２−（３Ｒ−ベンジル−ピペラジン１）ヘキサン酸エチル（２，５ｇ　、　？、 　８６ｍ１ｏｌ）をＣＨ２（２０〜ｉ）に溶解して、（ｔ　Ｂ　ｏ　ｃ）　、、 　Ｏ（１，７０ｇ、　？、Ｈｍｍｏｌ）と０℃で２時間及び室温で終夜反応させ た。翌日、溶媒を減圧下に除去して粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリ カゲル、ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、２：１）により精製し、３．１０ｇ　（９５％ 収率）の２−（３Ｒ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシＯとボニル）ヘキサン酸エチ ルを得た。Ｄ　ＣＩ　Ｎ　Ｈ３−Ｍ　Ｓ　１ｍ　／　Ｚ　（相対強度）。 ÷　、　１ ４１９　（ＭＨ、１００％）　、　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　、３００１Ｈ！ｎ−ブ チル位のｄｌ−混合物）δ：　７．４０〜７．１０　（ｍ、　５Ｈ）　、　４． ３０〜４．１０（ｍ、４Ｈ１，３，２０〜２．２０（ｍ、８Ｈ）、１．８０〜１ ．２０（ｍ、６Ｈ）、１．４Ｇ、１゜３５（ｔＢｕの一重線２本、ピアステレオ マー２個１合計９Ｈ）。 １．２５（重複三重線２本３合計３Ｈ，−０−Ｃ１２−Ｃ１ｌ　３）及び０．９ ３（重複三重線２本１合計３８）。 実施例２９から得たエチルエステル（１，ｌＱｇ、　２．６１ｍｍｏｌ）をエタ ノール（３０ｍ１）及び（Ｌ　ｒ　ＯＨ２）溶液（ＩＮ溶液、４ｍｌ使用）に溶 解した。澄明な溶液を還流下に３時間加熱した。最後に減圧下に溶媒を除去し、 得られたナトリウム塩（Ｉｇ、９７％収率）を下記のようにカップリング反応に 直接使用した。 ナトリウム塩（８００ｍｇ　、２．０５＋ｍｏｌ）　、ＨＯＢ　Ｔ　（８７０＋ ａｇ　。 ６．１５の１ｌｌｏｌ）　、実施例２から得たアミン塩酸塩及びＥＤＡＣ（３， ９４ｍＬ　２．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ　（２５ｍｌ）に溶解して０℃に冷却し た。次いでこの溶液にＮ−メチルモルホリン（４５０μ！。 ４ｇｍｏｌ）を添加して反応物を室温で終夜撹拌した。翌日、内容物を飽和Ｎ　 ａ　ＨＣＯ２溶液及びＡｃ０Ｅｔのスラリー上に注いだ。有機層をブラインで洗 浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水して真空下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグ ラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％　Ａｃ０Ｅｔ）により慎重に精製して ２つの目的でアステレオマー（合計収量９５０ｍｇ　、　７７％）を得た。 （３０Ａ）極性の小さいジアステレオマー二融点１４８〜１４９℃；＋ Ｄ　ＣＩ　Ｎ　Ｈ３Ｍ　Ｓ　、　ｍ　／　ｚ　（相対強度）６１６（ＭＨ、１０ ０％）、■ 及び３４５（２３％）　、ＨＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　、　３００ＭＨｒ）δニア、 ３５〜？、Ｉ５（ｍ、ＳＲ）、　６．５５（ｄ、Ｉ＝８Ｈ３１Ｈ）、　４．５５ （ｂ　ｓ、１８）、　４．４０〜４．２５（ｍ、２）１）、　３．９５（ｂ　ｓ 、Ｉ［、３，２５（ｍ、２Ｈ）、　３．１５（ｔ　ｄ、ｌ：３．１２．１２Ｈｔ 、１）１）、　２．９８（ｂ　ｓ、２Ｈ）、　２．８５〜２．７０（ｍ、３８） 。 ２．３５〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、　１．９３（ｍ、ＩＨ）、　１．８０〜１． ５５（ＩＩ、Ｈｌ）、　１．４５〜Ｉ。 ＩＱ　（ａ、　１４Ｈ）　、　１．３５　Ｉｔ、　ｔ８＋＋、　９１（）及び１ ．　Ｇｏ　〜０．８０　（ｍ、メチルイソプロピル、９Ｈ）；分析（Ｃ，６Ｈ６ １０３Ｎ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 （３０Ｂ）極性の大きいリアステレオマー：融点１８７〜１８８℃；＋ Ｄ　ＣＩ　Ｎ　Ｈ３Ｍ　Ｓ　２ｍ　／　ｚ　（相対強度）　６１６ＣＭ）１　、 １１１０％）、　３９ＮＩＯ％）、　３４５（４１に）及び２７５Ｆ４３％）； 分析（Ｃ３６Ｈ６１０３Ｎ５）実施例１０．　ＩＩ及び１２の操作゛を使用し、 α−グロモヘキサン酸エステルをブロモ酢酸ベンジルに変えて、標題化合物を製 造し＋ た。ＤＣＩ　−ＮＨ３−ＭＳ、ｍ／ｚ４６０　（ＭＨ，１００％）：分析（Ｃ２ ７Ｈ４５Ｎ３０３　）　Ｃ１Ｈ１Ｎ　；融点１６９〜１７１℃。 実施例３２ ２（Ｓ）−アミノ−１−シクロへキシル−３（Ｒ）　、４　（Ｓ）実施例１０． 　ＩＩ及び１２の記載と同じ操作を使用して、目的の最終生成物を製造した。 （３２Ａ）極性の小さいジアステレオマー：　Ｄ　ＣＩ　Ｎ　Ｈ３−Ｍ　Ｓ’、 　ｍ／　ｚ　５１６（Ｍ　Ｈ”　、　１００％）及び２４５（４８％）；分析（ Ｃ３１Ｈ５３Ｎ３０３　・Ｈ２０）Ｃ，Ｈ，Ｎ　；融点１４６〜１４７℃。 （３２Ｂ）極性の大きいジアステレオｖ　−；　Ｍ　Ｓ　、　ｍ／　ｚ　５１６ （ＭＨ”　、　１００％）、融点１５０〜１５１　”Ｃ０実施例２８．２９及び ３０に記載した操作を使用して製造した。 （３３Ａ）極性の小さいジアステレオマー＋　Ｄ　ＣＩ　−Ｎ　Ｈ３−Ｍ５．ｍ ／ｚ（相対強度’）　５１６（ＭＨ＋、　１００３ｉ）　４２８（１０％１２９ ０、　１ （１５％）、２４５（５８％）、　ＨＮＭＲＣＣＤＣ１、３０ＱＩＪＨり　δ　 ニアＪ２〜７．２ｆｌ（ｍ、５Ｈ）、６．９６（ｄ、］＝９８ｘ、Ｉ！ｔ）、４ ．４３（ｂ　＋、ＩＨ）、４．３２（ｌ　ｄ、Ｉ＝ｌｌＨ！、ＩＨ）　、３．２ ３（ｍ、２Ｈ）、２．９３（閣、３Ｍ１．　２．１８（ｌ　ｄ、Ｉ＝ｌＩＨ＋、 ４Ｈ）　、２．６０（ｄｄ、ＩＪｌｌｌｔ、ＩＨ）、２．４８（ｂ　Ｓ、１）ｌ ）、２．１８（ｂ　３＋８）、２．０ｇ、（＋、Ｉ＝１１８３１Ｈ）　、１．９ ２（ｂ　＋、ＩＨ）、１．７０（ｍ、８Ｈ）。 １．４０〜１．１５　（ｍ、　１４Ｈ）　、　０．８９　（１，ｌ１＝７Ｈｔ、 　３８）　；分析（Ｃ３１Ｈ５３０３Ｎ３）Ｃ，Ｈ，Ｎ　；融点１３０〜１３２ ℃（３３Ｂ）極性の大きいジアステレオｖ　−；　ＭＳ、　ｍ／　ｚ　５１６（ ＭＨ’　、　１００％）；融点１５０〜１５１℃。 ２（Ｓ）−アミノ−１−シクロへキシル−３（Ｒ）、４　（Ｓ）実施例２８．２ ９及び３０に記載の操作に従って標題化合物を合成した。 （３４’Ａ）極性の小さいジアステレオマー：　ＤＣＩ−ＮＨ３−ＭＳ、ｍ／ｚ （相対強度）　６１６（ＭＨ＋、　１００％）　３４５（４０％）；ＩＨＮＭＲ （ＣＤＣＩ　、３００１４Ｈり、７．３８−７．１２（ｍ、７）Ｉ）、６．８５ （ｄ、Ｉ＝１０．５ｔｌ＋、１）ｌ）　、４．４３〜４．２７（ｍ、３）１）、 ３．９　（ｂ　＋、１Ｉ（）、３．２７〜３．１２（Ｏｌ、３Ｈ）、２．９７＋ １．Ｉ＝６．０ＨＩ、１８）、２．１１１（１１，２）１）、２．７２（ｄ、Ｉ ＝１２Ｈ＋、ｌＨ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．６（ｍ、１ＯＨ） 、１．５７〜１．４（ｍ、４Ｈ）、１．３６（＋、９Ｈ）、１．３５〜１．１２ （ｍ、８Ｈ）、Ｑ、８６（１，Ｉ＝７Ｈ！、３ｆｌ）　；分析（Ｃ３６Ｈ６，Ｎ ３０５）Ｃ，Ｈ，Ｎ　；融点１５８〜１６０℃（３４Ｂ）極性の大きいジアステ レオ？　−；　Ｍ　Ｓ　、　ｍ／　ｚ　６１６（ＭＨ”　、１００％）；融点１ ３０〜１３２℃。 ４−Ｎ−ジメチルアミノカルボニルピペラジン−１−イル）ヘキサン酸アミド 実施例２８．２９及び３０に記載の操作に従って標題化合物を合成した。 （３５Ａ）極性の小さいジアステレオｖ　−；　Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　。 ｍ／ｚ（相対強度）　５８７（ＭＨ、４０％　）　、　３１６（１００％）　、 　２８６（２０％ｌ　、　２７１（１ｇ％１．２４４（５０％）、　２２４（２ ０％）；分析（Ｃ３４Ｈ５８Ｎ４０４　・Ｉ／２　Ｎ２０）Ｃ，Ｈ，Ｎ　；融点 １５０〜＋５１　”Ｃ０ （３５Ｂ）極性の大きいジアステレオｖ　−；　ＭＳ、　ｍ／　ｚ　５ｇ？（Ｍ Ｈ）；融点８５〜８６℃。 実施例３６ ２　（Ｓ）−７ミ／−１−シクロヘキシ／ｌ、−３（Ｒ）　、４　（Ｓ）−ジヒ ドロキシ−６−メチルブタンの２−（３Ｒ−ベンジル−４−Ｎ−（４−Ｎ’　− メチルビペラジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル）ヘキサン酸ア ミド実施例２８．２９及び３０に記載の操作に従って標題化合物を製造した。Ｆ ＡＢ−ＭＳ、　ｍ／ｚ６４２（ＭＨ，１００％）　、３７１（６８％）。 及び２７１　（４０％）；分析（Ｃ３□Ｈ６３Ｎ５０４−１．５　Ｎ２０）Ｃ。 Ｈ，Ｎ、融点１５５〜１５７℃。 実施例２８．２９及び３０に記載の操作を使用して標題化合物を製造した。 （３ＬＡ）極性の小さいジアステレオマー：ＦＡＢ−ＭＳ。 ＋４１ ｍ／ｚ（相対強度）　６２９（ＭＨ、６０％）及び３５８　（１００％）、ＨＮ ＭＲ（ＣＤＣＩ　、　３００ＭＨｔ）δ：１．３０〜７．１４（山、５Ｈ）、　 ６．６９（ｄ、ｌ−９Ｈ＋ｉＨ）、４．４８（ｂ　ｓ、＋８）、４．３７（ｄの ｔ、ｌ１ｌＨ＋、ｌＨ）　、４．１５（ｂ　＋、ＩＨ）、　３．５４〜３ｊ２（ ｍ、６Ｈ）、　３．２４（ｂ　ｓ、２Ｈ）、　３．１７〜２．７４（ｉ、　１０ ）１）　、　２．５８　（ｄｄ、　１＝１２Ｂ＋、ＩＨ）、　２．３１１　ｄ、 　Ｉ＝１２Ｈ＋、　１）１）　、　２．１２（ｂ　＋、１ｉｔ）、　１．９４（ ｍ、１ｉｔ）、　１．６７（ｍ、９Ｈ）、　！、４（１−１，１５（＋ａ、ＩＩ Ｈ）　。 ０、９１　（１，Ｉ＝７Ｈ！、　３ｔｌ）　；分析（ＣＨＮ　Ｏ−１／２１（２ ０））　Ｃ。 Ｈ，Ｎ、融点１７３〜１７４℃。 （３８８）極性の大きいジアステレオマー：　Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　。 ｍ／ｚ（相対強度）　６２９ＦＭＨ、Ｈ％）及び３５ｇ　（１００％）：ＩＨ＋ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、３００ＭＨ２）　δ　：　７．３１−７．１６　（ｍ、　５ ８）　、６．５４（ｄ、Ｉ＝９Ｈ＋、ＩＨ）、４．５７（ｂ　ｓ、ＩＨ）、４． ３７（ｍ、ＩＨ）、４．２２（ｂ　＋、ＩＨ）。 ３．５５７−３ＪＯ（，６Ｈ）、３．２５（（ｂ　＋、２Ｈ）　、３．１４−２ ．７４［ｍ、ｌ０Ｈ）　。 ２、４５　（ｄｄ、　］＝ＩＩＨ！、　ＩＨ）　、２□３２（ｌ　ｄ、Ｉ＝ｌＩ Ｈｘ、Ｉ）ｌ）　、１．９４（ｂ　ｓ、Ｉ）ｌ）。 １．８０−１．６０（１１，１０Ｈ）　、１．４４〜１．１４（ｍ、１ｌＩｌ＞ 　、０．９２（ｍ、６Ｈ）、０．８８（１，］；７Ｈｒ、　３８）　；分析（Ｃ ＨＮ　Ｏ−Ｎ２０）Ｃ，Ｈ，Ｎ；融点１０４〜１０５°Ｃ０ Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ　（２０，７５ｇ＋　ｌ１６ｍｍｏｌ　）をＣＨＣＨ２Ｃｌ ２（２００）に溶解して、ｔＢｏｃ無水物（？５Ｊｌ　ｇ、　１１６ｍｍｏｌ　 ）と０℃で１６時間反応させた。最後に、溶媒とｔＢｕＯＨを高真空下で除去し 、２９．５ｇ　（９１％収率）の目的のｔＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＭｅを得た。：　 Ｒｌ＝０．４５　（ヘキサン−３Ｉ ＡｃＯＥｔ、２＋１）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、６０ＭＨｘ）δ：　７．Ｈ（ｍ 、５１（）、　４．９３（ａ、４）１）、　４．５０（ｍ、Ｉ）ｌ）、　３．６ ５前記の反応から得たＢ　ｏｃ　−Ｐ　ｈｅ　−ＯＭ　ｅ　（２０ｇ　、　？２ ＩＩｍｏｌ）をＴ　ＨＦ　（９０＋ａｌ）に溶解して７８℃に冷却した。これに ナトリウムビス（トリメチレルシリル）アミド（Ｔ　ＨＦ中ＬＭ、　７８ｍ１） 　５分間かけて添加した。黄色溶液を一７８℃で１時間撹拌し、それから−７８ ℃で２時間、次いで室温で終夜、臭化アリル（１２ｍｌ、　Ｎ８ｍｍｏｌ　）を 反応させた。反応物をエーテル−ヘキサン（１１）とＬＮ塩酸を用いて希釈した （ｐＨ約３）。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水して、真空下に 濃縮し粗生成物２１．５６ｇを得た。これをクロマトグラフ精製（シリカゲル、 ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、４　：　１）して出発物１．８０ｇ及び目的のＮ−アリ ル化物１８．２０　ｇ　（８０％収率）を得た。Ｒ５■ ＝０．４０（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、２＋１．出発物についてはＲ＝０．３１） 　；　Ｄ　ＣＩ　ＮＨ３Ｎ　Ｓ１ｍ／　ｚ　（相対強度）３２Ｇ　（ＭＨ、１０ ０％）　、２８１　（２３％）及び２６４（２０％）。 ＣＨ２ＣＡ’　２１８０　ｍ　ｌ　中に、実施例３９から得たアリルエステル（ ４ｇ’、　１２．５ｍｍｏｌ）を含有する溶液に一７８℃でオゾンを色が淡青色 になるまで通じた。過剰の０３を０２を用いて追い出し、Ｍ　ｅ　２　Ｓ　（６ ｍｌ）を添加してオシニドを開裂しｌ；。反応混合物の撹拌を続は終夜室温に保 持した。最後に、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物をカラムクロマトグラフィ （シリカゲル、ヘキサン−ＡｃＯＥ　ｔ、３　：　１）により精製して、乾燥に より３．５０ｇ　（８６％収率）ノ目的アルデヒドを得た。Ｒ，＝０．４０（ヘ キサ：／−ＡｃＯＥ　ｔ、１　：　１．出発物ニツイテハＲ１＝０．６４）。 ＮＭＲは２組の信号を示し、回転異性体の存在によると考えられる。便宜上、主 要成分に文字ｒＬＪを、少量成分に「Ｍ」を付ける。これらの２成分はＴＬＣで は分離不能であった。 ｌＨＮＭＲＣＣＤＣ１、３００ＭＨｒ）δ：９．３９（１，Ｍ、Ｉ＝、ｌＨ！１ ．−　ＱＯ）、　９．２９（１，Ｌ、］＝ｌ）１３−Ｃ）ＩＱ）、　７．３３〜 ７．１Ｑ（ｍ、　５Ｈ）、５．１５　（ｄｄ、　Ｉ＝　、　Ｉ：６．ＩＯＨ＋、 、Ｎｔｌ−ＣＨ−ＣＯＯＣＨ３）　、４．６８（ｄｄ、！、　Ｉ＝４．５，１０ １（！、ＮＨ−Ｃ’４−ＣＯＯＣ）１３　）　、３．７７（ｓ、！！、−ＱＣ旦 ３）。 ３．７５（ｓ、ＩＬ、−０ＣＲ３）　、　３．３３（ｍ、２）１）、２．９７（ ｍ、２Ｈ）、ＩｊＳ（１，！、−０、Ｂａ）及び１．３４（Ｉ、　’ｑ、−ＯＢ Ｉｌ）。 イソプロパツール（５０ａ＋１）に、実施例４０から得たアルデヒド（３，５０ ｇ　、　１０．９ｍｍｏｌ及びノルＬｅａ−ＯＭｅ　（１，５８ｇ、１［１，９ ｍ１ｌｌｏｌ）を含有する溶液に、シアノ硼水素化ナトリウム（６８５ｍｇ　、 　ＩＱ、９＋ａｗｏｌ）を０℃で徐々に添加した。反応物を室温で終夜撹拌した 。最後、過剰の硼水素化物を希塩酸を用いて０℃で作用を止め（ｐＨを３〜４に 調整）、次いでＫ　２　ＣＯｓを用いて塩基性にした。粗生成物をＡｃ０Ｅｔを 用いて抽出し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−ＡｃＯＥｔ 、３：１．　この処理中開放形は一部環化を開始し、ラクタムを生じる）により 、精製して、減圧下で更に乾燥することにより、４．０５ｇ　（８２％収率）の 目的生成物を得た。 及び１５ｇ（２５％）；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，３００ＭＨ＋）δニア、３０ −７．１．０　（ｍ、　５１１）、　５．１２　（ｄｄ、Ｉ＝５．１ＯＨ＋、　 １）Ｉ）、　４．７２　（Ｉ！＋、　Ｉ）Ｉ）、　３．７５（ｂ　ｓ、２Ｈ）＝ 　３．７０（ｓ、−ＯＣＨ，３Ｈ）、３−６８（１，−ＯＣＨ３，３Ｈ）、３． ３５〜３、１０　（ｍ、　２Ｈ）、　２．８０　（＋、　２Ｈ）　、　２．４８ 　（ｍ、　２Ｈ）　、　ｌ。９０　（ｍ、　Ｉｆｆ）　、　１．４T （ｓ、　！ｂｕ、　９ｔｌ）、　１．６０〜１．２０　（ｍ、　ＩＨ）及び０． ８８　（１，Ｉ＝７．７Ｈ＋、　３Ｈ）。 実施例４１から得たアミンエステル（４ｇ　、　８．８８ｍｍｏｌ）をキシレン （５０ｍｌ）に溶解し、還流下に２時間加熱した。最後に、溶媒を減圧下に除去 して粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−ＡｃＯＥ　 ｔ、９　：　１）により精製し、３．６０ｇ　（９７％収率）の目的ティタムを 得た。 ＤＣＩ　−ＮＨ−ＭＳ、ｍ／ｚ　（相対強度）４３６（ＭＮＨ４”　。 ＋、■ ３０％）及び４１９（ＭＨ、１００５ｉ）　、ＨＮＭＲ（ＣＤＣ＊３゜３００Ｍ ＩＩ＋）δニア３０〜？、　１０　（ｍ、　５８）、　５．　＋５　（ｄｄ、　 Ｉ＝５．　ｌＯＨ＋、　ＩＨ）、　４．７５（Ｉｌｌ、ＩＩＩ、　４．０８（ｂ 　ｄ、Ｉ＝１２）１ｒ、１８）　、　３．７０（ｓ、−０ＣＲ３，３８）、　３ ．４０−３．０５（Ｉｎ、３Ｈ）、２．８８（１，］＝Ｉ２Ｈ！、ＩＨ）　、１ ．９９（ｍ、ＩＨ）、１．７０（ｍ、Ｉ旧。 １１Ｇ（＋、’　Ｂｕ、９）ＩＬ　１．５Ｑ〜１．２０（ｍ、５旧及び０．９０ 　（ｔ、　Ｉ□７Ｈ３３Ｈ）　；高分解能質量分析：計算値４１９．２５４６（ Ｃ２３Ｈ３５Ｎ２０．、　、！：ｌ、７、実測値４１９．２５４６　、分析。（ Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２０．、’）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 実施例４２から得たエステル（０，６５ｇ、　！、５６ａ＋＋ａｏｌ）をＭｅＯ Ｈ（１０ｍ１）に溶解して、Ｌｉ’ＯＨ（２ｍｌのＩＮ水溶液を用いて室温で終 夜加水分解した。反応物をＨＣｌでオキサン（ＨＣｊｉ中４．５　Ｍ、　０．４ ５ｍ１使用）を用いて酸性化し、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗製酸を使 い精製することなく、次の反応式に使用した。ＤＣＩ−ＮＨ３−ＭＳ、ｍ／ｚ　 （相対強度）４２２（ＭＮＨ４＋、　１８％）　、　４０５（ＭＨ、１００％） 　、　３６１（２１％）。 ３２Ｈ２Ｏ％）、　３０５（１８％）及び２３０　＋２０％）。 実測値４４ ２−（Ｓ）−アミノ−１−シクロへキシル−３（Ｒ）、４（Ｓ）−ジヒドロキシ −６−メチルへブタンの２　（Ｓ）　−（３実施例４３から得た粗製酸（３ＱＯ ｉｇ　、　Ｏ，？４ＩＩｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）ｌ：溶解して、ＥＤＡＣ（ １４２ｍｇ　、　０．７４ｍｍｏｌ）　、　ＨＯＢＴ　（３００ｍｇ　、　２． ２２ｍｍｏｌ）及びＮ　−メチ、ＩＬ、モルホＩＪ　ン（０，０８１ｍ１　、０ ．７４ｍｍｏｌ）の存在下に、−２［１’Ｃで２時間、次いで室温で終夜実施例 ２から得たアミン（２０？＋ｎｇ　、　０．７４ｍＩＩｏｌ）にカップリングし た。翌日、反応混合物をＮ　ａ　ＨＣＯ３水溶液及びＡｃ０Ｅｔのスラリー上に 注いだ。有機層をブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で脱水して最後に真空下に濃 縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−ＡｃＯ Ｅｔ、４：］、）により精製ｌ１．３５４ｍｇの目的生成物（７６％収率）を得 た。 、ｌ ＦＡＢ−ＭＳ、６３０（ＭＨ＋　）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣ７１、３ＨＭＴｏ）　６ 　：　７．３０〜？、１０（ｍ、５Ｈ）、６．５８（ｂ　ａ、ＩＨ）。 ４．９９（ｆ、Ｉ＝７Ｈ１，ＩＨ）、４．７５（ｂ　ｓ、１）１）、４．４０〜 ４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．！１０−３、６０　（ｍ、　２Ｈ）、　３．４０− −２．４０　（ｍ、　５８）、　２．０Ｓ〜１．０５（重複多重線、２２）１） 　、！、２０（＋、ｌｌｌ＋、９Ｈ）、　０．９７（１，Ｉ＝７）１ｘ、３Ｈ） 。 ０、８８　（ｄ、　１Ｓ７ｔｂ、　６８）　；分析（ＣｓｓＨｓ９ｎ　３０．　 ）　ｃ、Ｈ，Ｎ　；融点８７〜８８℃。 実施例３９〜４４に記載し、た操作に従って標題化合物を製造した。 ノルＬｅａ−ＯＭｅをＨｉ＋−ＯＭｅで置き換えた。 Ｒ，７０，７４（ＣＨ２ＣＪ２−Ｅ　ｔ　ＯＨ，９：　１．ＮＨ３−タンク）； ＤＣＩ−ＮＨ３−ＭＳ、ｍ／ｚ　（相対強度）６５４、１ （ＭＩ−１、１００％）、　６３６（１０％）及び５５４（６％）、ＨＮＭＲ＋ （ＣＤ　ＣＩ　、３００１Ｊ）Ｉｔ）　δ　：　７．５３　（ｄ、］＝ＩＨ＋、 ＩＨ）、７．３０〜７．１０（ｍ、６Ｂ）、６．８８（ｓ、１ｔｌ）、　６．ｌ Ｈ（＋、ＩＩＩ、６．７１（ｄ、Ｉ＝、９Ｈ＋、ＩＨ）　、５．３９（０１，Ｉ Ｈ）、４．７２（ｍ、ＩＨ）、４．３５　（ｍ、ＩＨ）　、４．１７（ｍ、ｌＨ ）、３．５０〜２．７０（ｍ、ＲＨ）、１．９０〜１．５０（ｉ、８Ｈ）、１． ５０〜１．１０（ｍ、ＩＩＨ）　、１．２０（ｓ、’Ｂｕ、９）１）、　０．９ ３（ｄ、１＝７Ｈｔ、３Ｈ）及び［１，８１（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｔ、　３Ｈ）　； 分析（Ｃ３６Ｈ５５０６Ｎ　ｓ　）　Ｃ・　Ｈ・　Ｎ・（Ｓ）−ジヒドロキシ− ６−メチルへブタンの３３−（４−イ本品は実施例４５に記載の化合物の極性の 小さいジアステレオマーである。 Ｒ，＝０．８０（ＣＨ２Ｃ１２−Ｅ　ｔＯＨ，９：　１．ＮＨ３−タンク）；　 ＤＣＩ−ＮＨ３−ＭＳ、ｍ／ｚ　（相対強度）６５４（８％）。 実施例４７ 実施例３９〜４４に記載の操作に従って、標題化合物を製造Ｉ７た。 Ｎ−メチルビペラジン基を乾燥ホスゲンガスを使用して結合させた。Ｄ　ＣＩ　 −Ｎ　Ｈ３−Ｍ　Ｓ　−ｍ　／　ｚ　（相対強度）６５６（ＭＨ＋、　１００Ｎ ）　、　６３８（１５％）、　４Ｈ（６３％）、　３４２（１５％）及び３１７ （２４％）；分析（Ｃ３３Ｈ６１Ｎ５０５ＨＨ２０）　Ｃ，Ｈ，Ｎ　；融点実施 例３９〜４４に記載の操作に従って、本化合物を製造した。 Ｎ−メチルスツールアミンを先ずＭＯＭエーテルとして保護し、次いでホスゲン ガスを使用して環窒素カップリングした。ＤＣＩ　Ｎ　Ｈ３Ｍ　Ｓ　、　ｍ　／ 　ｚ　（相対強度）　６７５　（ＭＨ＋、　０％）。 ６５７（２０％）、　４３２（１００％）　、　３３６（８０％）、　３１４（ ４５％）及び３０４（２０％）；分析（Ｃ３□Ｈ６２Ｎ４０７）Ｃ，Ｈ，Ｎ　ｉ 融点６８〜６９゜実施例３９〜４４に記載の操作に従って、本化合物を製造した 。 チアゾールアランのラセン混合物を出発時として使用した。ホスゲン反応を使用 してモルホリンを結合させる。（４９Ａ）極性の小さいジアステレオ？−：　Ｄ ＣＩ−ＮＨ３−ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）　６８４　（ＭＨ＋、１００％）　、 　６６６（７５％）、　４７３（３２％）。 ４６１（２８％）、　４４１（５０！１１及び３０４　（２４％）１分析（Ｃ３ ６Ｈ５３Ｎ　５０　ａ　Ｓ・ｌ／２　ＨＯ）　Ｃ，Ｈ，Ｎ’：融点８０〜８ピＣ ０（４９Ｂ）極性の大きいジアステレオマー　ＭＨ”６８４．融点１７９　〜１ ８０　℃。 （以−下余白） 実施例５０ 実施例３９〜４４に記載の操作に従って標題化合物を合成した。 ホスゲンをカルボニル定着基として使用してモルホリンを結合６２７　（３８％ ）、　４００（１００％１　、３４４（３５％）、及び２５７（３０％）；分析 （ＣＨＮ　Ｏ−１／２Ｈ２０）、Ｃ，Ｈ，Ｎ；融点１３９〜実施例３９〜４４に 記載の操作に従って目的化合物を製造した。 ホスゲン法を使用してモルホリン基を結合させた。この場合には、Ｈｉ　ｓ　− ＯＭ　ｅを出発物の１つとして使用した。 ＋ ＤＣＩ　−ＮＨ３−ＭＳ、ｍ／ｚ　（相対強度）　、　６６？　（ＭＨ。 ８６％）、　６４９（１００１１、及び３０４（５０％）　；分析（Ｃ３６Ｈｓ ４Ｎ　ａ　Ｏ６”２１／２　Ｈ２Ｏ）、Ｃ，Ｈ，Ｎ　；融点１７６〜１７７℃。 ２００ｍ１の乾燥ＴＨＦ中に新しく製造したＬ　Ｄ　Ａ　（８０ｍｌＩｌｏｌ） を入れたフラスコに一７８℃でＮ２気流中でδ−バレロラクトン（７，１４ｇ、 　７１．３５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。溶液を一７８℃で４０分間撹拌した 後、臭素ベンジル（１２，２０ｇ　、　？１Ｉｏｌ）を添加した。 浴を取り除いて、反応物を室温で１０分間撹拌した。最後に、Ａｃ０Ｅｔ−ヘキ サン及び０．５　ＮＨ２Ｓｏ４ｃｖＨ２Ｓ−に粗製混合物を注いだ。有機層をブ ラインを用いて洗浄し、Ｍｇ５ＯＡ上で乾燥して、真空下に濃縮した。次いで粗 生成物を６０ｍ１のＭｅＯＨ及びｌ０ＩＩｌｌの濃Ｈ２Ｓｏ４に溶解した。溶液 を室温で終夜撹拌した後、Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液を用いて酸を中和した。粗生 成物をＡ　ｃ　ＯＥ’　ｔ−ヘキサンを用いて抽出して、カラムクロマトグラフ ィー（シリカゲル、Ａｃ０Ｅｔ−ヘキサン、１：３）により精製し、６．２　ｇ 　（４０％収率）の２−ベンジル−５−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルを得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　、　３００１ＪＴｏ）　６　：１．３０〜７．１０（ａ 、５Ｈ）。 ３、５！１　（＋、　３Ｍ、　−０ＣＲ、３，５６（１，Ｉ＝６Ｌ、　２Ｂ）、 ２．９５　Ｃｄｄ、　Ｉニア、　１２８ｘ。 ＩＨ）、　２．７５（ｄｄ、Ｉ：６．＋２Ｈｔ、１Ｍ）、　２．６９（ｍ、ＩＨ ）、　２．．１５（ｓ、１８．−０Ｒ）、及び１．７０〜１．５０　（ｍ、　４ Ｈ１゜前記反応から得たメチルエステル（４ｇ　、　１８ｍａｏｌ）を、ＩＯ＋ ａｌのベンジルアルコール及び５０１のベンゼンに溶解した。 Ｔ　ｓ　０Ｈ−Ｎ２０（０，５ｇ、　２．６３ｍｍｏｌ）を添加した後、内容物 を還流下に２時間加熱した。所要量のＮ２ｏが捕集されたとき、溶媒を減圧下に 濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−Ａｃ ＯＥｔ、３：１）により精製して、３．８　ｇ　（７１％）の標題化合物を得た 。７．４０〜？、　１０　（ｍ。 １ＯＮ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、３．５７ｆｔ、］＝６Ｈ＋、２Ｍ）、３．０ ０〜２．６０（ｍ、　約４Ｈ）。 及び１．８０−１．４０　（ｍ、　４８）。 ＣＨＣ１２３ｍ　ｌ中にＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏ（１，Ｓｌ、　２１１１１ｍｏｌ）を入 れたフラスコに一６０℃でＮ２気流中で塩化オキサリルの溶液（０，９ｍｌ、２ ５ｍ１のＣＨ２Ｃ７２中１０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。５分後、実施例Ｓ２ カラ得ｔ−フルコール（３ｇ、　ＩＱｍｓｏｌ、５ｍ１ＣＨ２Ｃ１、、）を滴下 して５分間かかって添加した。内容物を３０分間撹拌した後、Ｅ　ｔ　３Ｎ　（ ６，３ｍｌ、　４５■ｏｉ）を添加して、混合物を温め室温にした。懸濁液を１ 時間撹拌し、次いでＣＮ２Ｃｊ２−Ｎ２０−氷のスラリーに注いだ。有機層を希 ＨＣＩ、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、最後に真空下に濃 縮した。 粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、４ 　：　１）により精製し、２．８５ｇ　（９５％）の標題化合物ヲ得り。　ＨＮ ＭＲ（ＣＤＣＪ　、３ＱｆｌｌｌＬ）δ：９．７０（１，ｊ＝ｌＨｒ、Ｉｔｌ、 −ＣＨｏ）、　７．４０　〜７．１０（ｍ、ｌ０Ｈ）、　５．０５（ｓ、２Ｈ） 、　３．９５（１，ｊ＝６Ｈ３１Ｈ）、　２．７５（ａ＋、２Ｈ）、　２．４１ （ｍ、２Ｈ）、及び１．９０　（ｍ、　２８）　；ＤＣＩ−ＮＨ３−ＭＳ、　ｍ ／ｚ　３１４　（ＭＮＨ４＋、１００％）、及び２９７　（ＭＨ、２０％）。 例５３から得たアルデヒド（０，９ｍｇ、３　＋１１０１０１）及び２−ノルー ロインンのメチルエステル（４４０ｍｇ、３　ｗｍｏｌ）を入れたフラスコにＮ 　ａ　ＣＮ　Ｂ　Ｈ３（１９０ｍｇ。３　ｍｏｏｔ）を添加した。懸濁液を０℃ で２時間、次いで室温で１２時間撹拌した。翌日、フラスコをｏ℃ｔ・ に冷却して、過剰のＮ　ａ　ＣＮ　Ｂ　Ｈ３を希塩酸を用いて分解した。 Ｎａ２ＣＯ３を用いて水層を塩基性にした後、粗生成物をＡｃ０Ｅｔを用いて抽 出し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１．２０ｇ　（９４％）の標題 化合物を得た。 実施例５５ ２−（３−ベンジル−２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−へキサン酸メチル 実施例５４から得たベンジルエステルをｌ０ｍ１のＭｅＯＨに溶解して室温で３ 時間水素化分解（１０％Ｐ　ｄ／Ｃ，０，３ｇの存在下、気球型フラスコ中、Ｎ ２）した。最後に、触媒を濾過により除去して、粗生成物を減圧下にＭｅ　ＯＨ を除去した後、１０ｍ１のＤ　Ｍ　Ｆ中にＨＯＢＴ　（９６７ｍｇ、？、Ｉ６ｍ ｍｏｌ）　、Ｅ　ｔ３Ｎ　（（１，３３ｍ１゜２、４＋ａ＋ｏｌ）を入れたフラ スコに０℃で添加した。５分後、Ｅ　Ｄ　Ａ　Ｃ（４５８ｍｇ、　２．３８ｍｍ ｏｌ）を添加して、反応物を徐々に室温にした。室温に１３時間装いた後、内容 物をＮａＨＣ○　水溶液及びＡｃ０Ｅｔのスラリー上に注いだ。生成物を抽出し て、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンＡｃ０Ｅｔ。 ４：１）により精製し、２つのシアステ１ノオマーの混合物（３８０吋、４５％ 、比率１：１、ベンジル中心についてのｄ１混合物）を得た。ＯＣＩ−Ｎ　Ｈ３ ＭＳ、　ｍ／　ｚ　３１８　（Ｍ　Ｈ”　、１００％）。 実施例５５カら得たメチル：ｒ−ステル（３０５１１Ｉｇ、　０．７３ｍｍｏｌ ）をＭ　ｅ　ＯＨ−ジオキサン（３ｍｌ＋３ｍ１）　ニ溶解し、Ｌ　ｉ　ＯＨ（ １００ｍｇ、Ｈ２０３ｍｌ）を用いて室温で３時間加水分解した。最後にフラス コを０℃まで冷却し、希ＨＣ／を用いてｐＨを２にｙ４整した。遊離酸をＡｃ０ Ｅｔを用いて抽出した後、高度の真空下に２時間乾燥した。 次いで粗製酸（３０５ｍｇ、１　ｍ５ｏｌ）をＤＭＦ（４＋＋Ｉ）に溶解して、 ＨＯＢＴ（４Ｇ５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）　、ＥＤＡＣ（１９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ） 及び例２から得た、２８０ｍｇ）にカップリングした。反応物を０℃で３時間、 次いで室温で終夜撹拌した。翌日、内容物をＮ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液及びＡｃ０ Ｅ　ｔを用いて希釈した。有機層ブラインを用いて洗浄し、ｌｖｌ　ｇ　Ｓ　Ｏ ４上で乾燥して、真空下に濃縮した。粗生成物（２つのジアステレオマーを含む ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−ＡｃＯＥｔ。 ４・１）により慎重に精製して、３９２ｍｇ　（７４％合計収率）の標題化合物 を得た。 （５６Ａ）極性の小さいシアステＬノオマーＤＣＩ−ＮＨ３−ＭＳ、　ｍ／ｚ　 ５２９　（ＭＨ、１００％）　、及び２８６　（４１％） （５６Ｂ）極性の大きいジアステレオマー÷ ＤＣＩ　−ＮＨ３−ＭＳ、ｍ／ｚ　５２９（ＭＨ，１００％）。 に従って、Ｎ−Ｃｈ＋−１−フェニルアラニン（！０．Ｏｇｏ、　３３．４ｍｍ ｏｌ）　、パラホルムアルデヒド（３、Ｑｇｍ、　ｌｏＯ，２ｍｍｏｌ）及びｐ −トルエンスルホン酸（０，６４ｇｍ、　３．９■ｏｌ）をトルエン（１００ｍ ｌ）　ニ懸濁した反応物を還流状態にして、Ｄｅａｎ−３ｔｉｃｋ　トラップを 介し、水の捕集が止むまで（０，５〜２．０時間）、共沸的に水を除去した。 冷却後、反応混合物をエチルエーテルを用いて希釈し、洗浄（Ｎ　ａ　ＨＣＯ３ 飽和水溶液、１１回；ブライン、１回）、乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４　）　、 濾過し、真空下に濃縮して、冷却後固体を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結 晶し、２つの精製物をまとめて、純粋な標題化合物（９，２６ｇｍ、　８９％） を得た。 融点２８５．５＝　８６．５℃、ＭＳ　（ＣＩ）（Ｍ＋ＮＨ）　＋＝３２９、（ Ｍ　＋　Ｈ）　＝３＋２　；　Ｃ１８Ｈ１７Ｎ　Ｏ４に対する分析計算値：Ｃ， ６９，４４；Ｈ，５，５０；　Ｎ、　４．５Ｇ。実測値：　Ｃ，６９，３３；　 Ｈ。 ５．４Ｂ、Ｎ、　４．４０゜ ２５０１容丸底フラスコに、実施例５７から得られた化合物（５，３２ｇ、　１ ７．１ｍｍｏｌ）　、ＴＨＦ　（４０ｍｌ）　、及び磁気撹拌棒を入いてフラッ シングしつつ、−７８℃に冷却した。注射筒を介してフラスコにカリウムへキサ メチルジシリルアミド（３６，６ｍｌ。 １８．８ｍｍｏｌ、ｈルエン中０．５Ｍ溶液）を添加し、得られる溶液を一７８ ℃で３０分撹拌した。臭化アリル（２，２２ｍ１．２５．６１１ｍｏｌ）を添加 先立ち中性アルミナパッドを介し、１回の適量にしてエーテル溶液に通した。反 応の完結を判定した後（１〜２時間）、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を用いて反応を止 めた。反応を止めた混合物をブラインとエチルエーテルの間に分配した。有機層 を洗浄（ブライン、１回）、乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　シ、真空下に濃縮 して自由に流動する淡褐色の液体を得た。シリカゲル（ｌＱＯｇ　；２０％酢酸 エチル／ヘキサン；　２０ｍ１フラクシヨン）のパッドを介するブラッグ濾過（ ｐｌｕｇ　ｆｉｌ１口１ｉｏｎ　）により精製し、純粋な標題化合物（４，５６ ｇ、　７６％）を無色の濃いオイルとして得た。 十 ＭＳ（Ｅｌ）Ｍ　＝３５１　（弱）、（Ｍ−ＣＨＣＨ）＋＝３１０　；ｃ　ＨＮ ｏ　・０．２Ｎ（２ｏに対する分析計算値二〇。 ？０．９２　、　Ｈ，６，０９，Ｎ、　３．９４゜実測値：　Ｃ，７０，６９、 Ｈ，６，０？。 ト １００ｍ１容丸底フラスコに、磁気式撹拌棒、実施例５Ｂから得られた化合物（ ４，０ｇ、　１２．２ｍｍｏｌ）　、９５％エタノニル（５０の１）、水（ｌ０ ｍ１）及び水酸化ナトリウム（０，９７ｇ　、　２４．４ｍｍｏｌ）を入れた。 反応物をＮ２雰囲気下に１時間還流して、冷却し、真空下に濃縮して、得られる スラリーを過剰の１０％塩酸に注入した。 水溶液をエチルエーテル（２回）を用いて抽出した。有機層をまとめて洗浄（ブ ライン、２回）、乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ＜　）　、濾過し、真空下に濃縮し て〜１００１　とした。エーテル溶液を０℃に冷却して、過剰のジアゾメタンを 用いて処理し、１時間かかって徐々に室温に加温した。過剰のジアゾメタンを消 すまで氷酢酸を滴下して添加した。得られる溶液を真空下に濃縮してトルエン（ ２回、１５０ｍ１）を追加して淡褐色液体を得た。短いシリカゲルカラム（１０ ０ｇｍ　；　２０％酢酸エチル／ヘキサン；　１Ｏｈｌ　フラクション）を介し て濾過し、純粋な標題化合物（３，９１ｇ、　９１％）アミノ）−２−（メチル カルボキシアルデヒド）−３−フエニループロパノアート ２５０ｍ１容丸底フラスコに、実施例５９から得られた化合物（０，１６９ｇ　 、　１．７５ｍ１ｏｌ）　、ジクロロメタン（２ｈｌ）および磁気式撹拌棒を入 れた。反応溶液を一７８℃に冷却して淡青色が残るまで溶液にオゾンを通して泡 立たせた。過剰のオゾンをＮ２を用いて反応物からパージし青い色を除いた。過 剰の硫化メチル（３９０μＪ　、　５．２５ｍｍｏｌ）を−７８℃の溶液に添加 し、冷却浴を取り去って、高度の真空下に恒量になるまで乾燥することにより標 題化合物（０，６９ｇ、　１１０％）を得た。未精製アルデヒドは更に精製する ことなく使用し、２ケ月までは冷蔵庫（温度１０℃）に貯蔵することができた。 ＭＳ　（Ｅ　Ｉ）　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝３５６により還元的アミン化のステップを 行った。実施例６３から得られたアルデヒド（２１７ｍｇ、　０．６１１＋ｎ１ ｏｌ）、メチルＬ−ヒスチジンのビス塩酸塩（１４８＋ａｔ、　０．６１１ｍｍ ｏｌ）、無水酢酸ナトリウム（１００ｍｇ。 １、２２ｍｍｏｌ）及び新しく活性化した４　分子ふるい（０，６１℃ｍ）をフ ラスコに入れた。シアノ硼水素化ナトリウム（７？Ｉ１ｇ、　Ｉ、２２＋ｕ＋ｏ ｌ）を１回で添加して、反応物を室温で３時間撹拌した。過剰の１０％塩酸を添 加してｐＨを−２に調整した。次いで、得られた溶液をＮ　ａ　２　ＣＯ３飽和 水溶液を用いてｐｌ；１Ｇに調整して、酢酸エチル（２回）を用いて抽出した。 有機層をまとめて洗浄（ブライン、２回）、乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　、 濾過し、真空下に濃縮して未精製アミノジエステル（２３０ｍｇ）を得た。ＨＯ ＢＴ（４９ｍｇ、　０．３７２ａ＋ｍｏｌ）を含有する１：１（Ｖ：ｖ）ｉ−ル エン：ジメトキシエタンのＯ，１Ｍ溶液中でアミノジエステル（１８６，３ｍｇ 。 ０、３７２ｍｍｏｌ）を再度封を出来る管に入れ１００℃で３〜８時間加熱する ことにより標題化合物を得た。揮発分を真空下に除去して、得られたスラリーを 酢酸エチルに移し、洗浄（Ｎａ、、Ｓｏ３飽和水溶液、１回；ブライン、１回） 、乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）、濾過して真空下に濃縮した。メタノール：ク ロロホルム混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ラ クタム第四級中心について１：１混合物として標題化合物を得た。ＭＳ　（ＣＴ ）Ｍ＋Ｈ”　＝４７７　；分析計算値（Ｃ２６Ｈ２ａＮ４０５　・０．７５Ｈ２ ０として）：Ｃ，６３゜７３；Ｈ。 ６．０？、　Ｎ、　１１．４３゜実測値：　Ｃ，６３，４３；　Ｈ，５，７６； 　Ｎ。 実施例６１から得られた化合物（１０３ｍｇ、　０．２２ｍｍｏｌ）をジメトキ シエタン（１１）を溶解して水を添加し、溶液がちょうど白濁するようにした。 得られる溶液に２　：　０Ｈ−Ｎ２０　（１０，０ｍｇ。 ０、２４１１１ｍｃｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、ＨＣＪ（ジ オキサン中４．１Ｍ　ＨＣｌ１０５μりを用いて中和し、真空下に濃縮して、高 度真空下に乾燥し、標題化合物を得た。 ＭＳ　（ＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）”　＝４６３゜ン酸アミド 実施例６２で得られた化合物（９９−９Ｂ＋　０．Ｈｍｍｏｌ）　、及び２（６ Ｇ、４ＩＮｇ、　０．２２ｍ＋ａｏｌ）　、ＨＯＢＴ　（８７，６ｍｇ、　０． ６５ｍｍｏｌ）　、及びＮ−メチルモルホリン（４７ｍμｌ　、　０．４３ｍｍ ｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（８６ｍ１）に溶解して、−２３℃（ＣＣＪ　、／乾燥水浴 ）にＮ２雰囲気下に冷却した。この混合物に、（３−ジメチルアミノプロピル） −３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４１，４ｕ、　０．２２ｍｍｏｌ）を１回 で添加

【また。反応物を一２３℃で３時間撹拌Ｉ７室温に温めながら終夜撹拌し た。反応混合物をＮ　ａ　ＨＣＯ３飽和水溶液に注入して、得られる混合物を抽 出した（酢酸エチル、２回）。 有機抽出物をまとめ、洗浄（ブライン、１回）、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過し 、真空下に濃縮した。得られる泡状物をシリカゲルクロマトグラフィー・により 精製し、メタノール・クロロホルム混合物を用いて溶出し、溶出順に次の物を得 た。 （６３Ａ）：融点＝　＋１４５″で軟化）１９８．５〜２０１℃；分析計算値（ ＣＨＮ　０　・０．５Ｈ２０として）　：　Ｃ，６７，２２；　Ｈ。 ７．８！　、　Ｎ、　＋０．０４゜実測値：　Ｃ，６７，２９、Ｈ，？、７２． 　Ｎ、　９゜２０゜（６３Ｂ）：融点＝１１３〜ｌｉ６℃（発泡）：分析計算値 （Ｃ３９Ｈ５３ＮＳ　”６として）　：　Ｃ，６ｇ、ｆＯ；　Ｈ，７，７７；　 Ｎ。 １０．１ｇ。実測値：Ｃ，６７，７６、Ｈ，１，８２，Ｎ、　９．８８゜（６３ Ｃ）：融点＝　８１５〜９３°　（発泡）。 乾燥した３００Ｉｌ＋ｌ容の１０丸底フラスコに磁気式撹拌機を装着し、４０． ２ｇ　（０，２７ｍｏｌ）の（Ｉｓ、２Ｒ）−２−アミノ−２−フエごルプロパ ノ・−ル、３６ｍ１　（３５，１ｇ、　ＯＪＯｍｏｌ）の炭酸ジエチル及び約２ ｇの無水炭酸カリウムを入れた。フラスコは１２′ＶｉＨｅｕｘ塔を介する蒸留 装置を取付けて、１５０℃に予め均衡をもたせた油浴に置いた。溶液を撹拌しな がらエタノールの蒸留が止むまで（終夜）加熱した。室温に冷却して、フラスコ の内容物を固化した。反応生成物をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解シ２、 ブライン（５０ｍｌ）を用いて１度洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、 濾過し、減圧下に乾燥して無色固体を得た。 トルエンから再結晶して白色固体として４０．８ｇ　（８５％）のＡを得た。融 点１２０−１２２°Ｃ（文献融点１１６−１１７℃、　Ｍ、Ｓ、Ｎｓｖｍｚｎら 、ｊ、＾ｍｏｂ、ＣｈｅｌＩｌ、Ｓｏｃ、、１９５１．　７３：　４１９９〜＋ ２０３）。 （４Ｒ，５３）−４−メチル−５−フェニル−３−（３−）中震　−一１−一一 一一一一一。 エニループロビオニル）−オキサゾリジン−２−オン乾ｍ　Ｔ　ＨＦ　（２ＧＱ ｌＩｌ）中の実施例６４カら得られた化合物（ｌａｇ。 ５６、４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に機械的に撹拌し、ヘキサン中のｎ− ブチルリチウム（１，０５当量、２２．６ａｌ、　５６．４ｍｎｏｌ、　２．５ Ｍ）を用いて一７８℃で処理した。−７８℃で更に２０分間撹拌した後、塩化ヒ ドロキシンナモイル（９，４ＩＩｌｌ、　６２ｍｍｏｌ、　１．１当量）を添加 して、反応物を２時間撹拌しながらそのまま室温に温まるようにした。澄明な反 応混合物をｌ００ｍ１のＮＨＣＩ飽和溶液に注入した。有機層を除去して、得ら れる水層をジクロロメタンを用いて３回抽出した。有機抽出物をまとめてブライ ンを用いて１回洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮し て粗製固体を得た。その物を高温の酢酸エチル／ヘキサンから０〜５℃で終夜再 結晶した。最初の生成物は１２．９　ｇ　。 融点９９〜１００℃を得た。次の生成物は３．６ｇを得た。合計収量１６．５ｇ 　（９５％）。 トキシカルボニルー２−ベンジルプロピオニル］−４−メチル−５−フェニル− オキサゾリジン−２−オン窒素雰囲気下に乾燥Ｔ　ＨＦ　（ｌｏｈｌ）中に、実 施例６５から得られた化合物（１２，９ｇ　、　４１．７ｍｍｏｌ）を溶液にし て撹拌し、ナトリウムへキサメチルジシリルアミドの溶液４５．９ｍｌ　（Ｔ　 ＨＦ中ＬＭ）を−７８℃で添加した。３０分後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１３， ６ｍｌ。 ８３、４ｍｍｏｌ）をＴＨＦの溶液にして添加した。得られる反応混合物を一７ ８℃で１時間撹拌し、Ｎ　Ｈ４ＣＩ飽和溶液（５０ｍ１）を用いて反応を止め、 全体の反応混合物をジエチルエーテルと水の間で分配した。有機層を分離して、 水層をエーテルを用いて１回抽出した。有機溶液をまとめて、１０％ＨＣ１、Ｎ ａＨＣｌ、飽和溶液、ブラインを用いて洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４） 、濾過、濃縮した。得られる黄色オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（フラ ッシュ）に得た。収量１２．４ｇ　（７０％）。 乾燥Ｔ　ＨＦ　ｆｌＯｈｌ）中の乾燥ベンジルアルコール（６，１ｍｌ。 ５８、１ｗｍｏｌ）の溶液を撹拌しっつ０〜５℃に冷却しく氷水浴）、１７、５ ｇ１ｌ　（２，５Ｍ、　４３．８ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウムをヘキサン溶 液にして添加した。添加が完了した後、実施例６６がら得られた化合物（１２， ３ｇ、　２９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下して添加した。 ０〜５℃で１時間後、過剰のＮＨ４Ｃｌ！飽和水溶液を添加して反応を止めた。 反応混合物を分液漏斗に注入し、ジエチルエーテル（２Ｘ　１００ｍ１）を用い て抽出した。抽出物をまとめてブラインを用いて洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ　Ｓ　Ｏ ４）　シて濃縮し、目的生成物と黄色オイルとしてベンジルアルコールを得た。 ベンジルアルコールを除去して生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精 製した。収量９ｇ（８７％）。 実施例６７から得られた化合物（２，５ｇ　、　？、　１ｍｍｏｌ）を塩化メチ レン（５ｍｌ）中でトリフルオロ酢酸（５１）を用いて処理した。 ２５℃で９０分撹拌した後、溶媒を蒸発させて標題化合物を無色固体（２，０５ ｇ、　１００％）として得た。融点４８〜５２℃。 実施例１００に記載の操作に従って、実施例６８から得られた化合物（２ｇ　、 　７．１ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。ＭＳ（ＤＣＩ）：３０２　（Ｍ十 ＮＨ）　、２Ｈ（Ｍ＋Ｈ）＋。 ÷ 実施例１０１に記載の操作に従りて、実施例６９から得られた化合物（３５０ｍ ｇ、１．２ｍＩＩｅｌ）を標題化合物に変換した。 実施例１０３に記載の操作に従って、実施例７０から得られた化合物（４５０ｍ ｇ、　１．６ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。ＭＳ（ＤＣＩ）実施例１０４ に記載の操作に従って、実施例７１から得られた化合物（３９０ｔｇ、　０．？ ９ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した。 ＭＳ　（ＤＣＩ）＋４１４　（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例７２から得られた化合物（１６０ｍｇ、　０．４ｍｍａｌ）を、実施例１ １ｇの操作により処理して標題化合物を得た。融点１０９〜１１４℃。ＭＳ　（ ＤＣ，Ｉ）：５３９　（Ｍ＋Ｈ）＋。 ６７．５３　、　Ｈ，８，６７；　Ｎ、　＋０．１６゜実測値：　Ｃ，６７，１ ８、Ｈ。 ８．４５．Ｎ、　１０．０９゜ −Ｃｂ！−Ｌ−フェニルアラニン（２５ｇ、　８３．５ｍｍｏｌ’）　、ベンズ アルデヒド（１８ｇ、　１７Ｇ■ｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１１２ｇ 　、　５８ｍｍｏｌ）を１．１．１−１リクロロエタン（３０ｈｌ）中で懸濁し た。溶液を１８時間還流して、水より重い液体に対してＤｃｓｎ　−５ｌｉ＋ｋ 　トラップを使用して共沸蒸留によって水を除去した。冷却後、反応物をＮ　ａ 　ＨＣＯｓ飽和水溶液（３Ｘ　５０ｍ１）　、水（ＩＸ　５Ｑｍｌ）を用いて洗 浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に濃縮して、橙色オイルを得た。約１ 時間後、オイルから固体が晶出し、これら真空濾過により捕集した。橙色固体を 酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、無色結晶（４，０ｇ、　１２％）を得た 。融点１２０〜１２２℃。ＭＳ　（ＣＩ）＋４０５　（Ｍ＋ＮＨ４）　。 実施例７４に記載の操作に従って、Ｎ−Ｃｂ＋−Ｄ−フェニルアラニン（２５， ８３，５＋ｕ＋ｏｌ）を標題化合物に変換した。 ニル−４−フェニルメチル−４−（１−（２−プロペニル））−５−オキソオキ サゾリジン ３５０１容丸底フラスコに、実施例７４から得られた化合物（３，７５ｇ、　９ ．７＋ａｍｏｌ）、Ｔ　ＨＦ　（１００ｍｌ）及び磁気式撹拌棒を入れた。窒素 雰囲気下に、フラスコを一７８℃に冷却して注入筒を介してカリウムへキサメチ ルジシリルアミド（２５ｍ１．１２．５ｍｍｏｌ。 ０５Ｍトルエン溶液）を滴下して添加した。−７８℃で１５分後、臭化アリル（ １，７６ｇ　、　１４．６ｍｍｏｌ、添加に先行して中性アルミナを通過させた ）を１分間で添加した。１．５時間後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍｌ）を 用いて反応を止め、層を分離した。水層を酢酸エチル（３Ｘ　１００ｍ１）を用 いて抽出し、有機抽出物をまとめてＮａＣｌ！飽和水溶液（２Ｘ　５０ｍ１）を 用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下に濃縮し、淡黄色オイル（４ ，４ｇ　）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１００　ｇ＋　 ２０％酢酸エチル／ヘキサン、８１フラクシジン）によりフラクション２８〜５ ０中に生成物を得た。類似のフラクションを濃縮して標題化合物の無色固体（３ ，３ｇ、８０％）を得た。融点÷ １０２〜１０４℃。ＭＳ　（ＤＣＩ）　：４４５　（Ｍ＋ＮＨ）　、　４２８（ ２Ｒ，４Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−２−フエ実施例７６に概説した 操作に従い、実施例７５から得られた化合物（２−１ｇ　、　５．４ｍｍｏｌ） を目的化合物に変換した。 実施例７６から得られた化合物（３ｇ、７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ ）に溶解し、次いで９−ＢＢＮ（０，５Ｍ　ＴＨＦ溶液、２１１０１、　ＩＯ， ５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。２５℃で終夜撹拌した後、水（１ｍｌ）を滴下 して添加して過剰の９−ＢＢＨの作用を消した。 次いで反応フラスコを２５℃の水浴に浸漬し、続いて３ＮＮ　ａ、　ＯＨ（２３ ｍｌ、　６９ｍｍｏｌ）と３０％Ｈ２０２（２３ｍ１）を同時に滴下して添加し た。添加が完了した後、１０分間撹拌を続け、その後で固体ＮａＣ１で溶液を飽 和した。届を分離して、水層をエーテル（３Ｘ　５Ｇｍｌ）を用いて抽出した。 有機抽出物をまとめて、ＮａＨＣＯ飽和水溶液を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上 で乾燥し、真空下に濃縮して無色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ シリカゲル１００　＄１’　４０％酢酸エステル／ヘキサン。 ７ｍ１フラクシヨン）により、フラクション２９〜５９に無色固体として標題化 合物を得た。塩化メチレン／ヘキサンから再結晶して、標題化合物の無色結晶（ ２，７ｇ、８７％）を得た。融点１３０〜＋ １３１℃。ＭＳ　（ＤＣＩ）　＋４６３　（Ｍ＋ＮＨ）　、　４４６実施例７８ に記載の操作に従い、実施例７７から得られた化合物（１，５ｇ　、　３．５ｍ ｍｏ　ｌ）を標題化合物に変換した。 実施例７８から得られた化合物（８６０＋ｇ、　１．９ｍｍｏｌ）をＣＨＣ１（ ＩＯＩＩｌ）に溶解して、ＣＨ２ＣＩ２　（１００ｍｌ）中のＰ　ＣＣ（１，Ｏ ｇ　、　４．９ｍｗｏｌ）及び４　分子ふるい（４ｇ）の混合物を激しく撹拌し ている中に添加した。ＰＣＣの追加分（０，５ｇ　。 ２、５ｍｍｏｌ）を３０分後と４５分後に添加した。合計１時間の反応時間後、 混合物を含湿エーテル（１００ｍｌ）に注入した。反応フラスコをエーテル（４ Ｘ　５０ｍ１）を用いてすすいで、有機溶液をまとめてセライトを介して濾過し 、真空下に濃縮して暗色の半固体を得た。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フ ロリンルの４１０筒を介して濾過した。濾液（２００ｍｌ）を真空下に濃縮して 標題化合物の淡黄色オイル（４５０μｌｇ、　５２％）を得た。ＭＳ　（ＤＣＴ ）：４６１　（Ｍ十ＮＨ）　、　４４４　（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＋ 実施例８１ （２Ｒ，４Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−２−フエ実施例８０に記載の 操作に従い、実施例７９から得られた化合物（０，６ｍｇ、！、　３ｍｍｏｌ） を目的生成物に変換した。 ル）−３−（４−イミダゾリル）プロピオナート実施例１０２に記載の操作に従 って、実施例８０から得られたアルデヒド（４４３ｍｇ、１　ｍｍｏｌ）を、Ｌ −ヒスチジンメチルエステルのビス塩酸塩（２４２μｌｇ、１　ｍｍｏｌ）を用 いて還元的にアミノ化した。 得られるアミノエステル（６０Ｏｍｇ、１　ｍｍｏｌ）を用いて還元的にアミノ 化した。得られるアミノエステル（６００ｍｇ、１　■ｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下 でイソプロピルアミン（１７０μｌ　、　１．９５ｍｍｏｌ）の存在下に純アル コール（６０ｍ１）中で４時間還流して対応するラクタムに変換した。揮発分を 除去して得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５５ｇ、５ ％Ｍ　ｅ　ＯＨ／ＣＨＣｌ！　、８ｍｌｍｌクララン）により精製して標題化合 物の無色泡状物（３００ωｇ、６１％）を得た。ＭＳ　（ＣＩ）：（Ｍ＋Ｈ）　 ＋＝４９１゜精密質量計算値（Ｃ２７Ｈ３１Ｎ４０５として）　（Ｍ＋Ｈ）　＋ ＝４９１．　２２９４゜実測値＋４９１．２２９４゜実施例＋０２に記載の操作 に従い、実施例８１から得られた化合物（４００ｍｇ、　０．９■ｏｌ）を、Ｌ −ヒスチジンメチルエステルのビス塩酸塩（２１１１１１！、　０．９■ｏｌ） を用いて還元的にアミノ化した。得られるアミノエステル（５２ｈｌ、　Ｇ、８ ？ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（２０１）に溶解した。無水酢酸ナトリウム（３ ５ｈｇ、　４．５ｍｍｏｌ）と氷酢酸（２滴）を添加して溶液を封管中で１５時 間１１Ｇ　’Ｃに加熱した。 溶液を真空下に濃縮して、得られる残留物を酢酸エチル（ｌＱＯｍｌ）とＮ　ａ ’　ＨＣＯ３飽和水溶液（５ｅａｆ）の間で分配した。水層を酢酸エチル（３Ｘ 　５０ＩＩｌ）を用いて更に抽出して、有機抽出物をまとめ、Ｎ　ａ　２　Ｓ　 ＯＪ上で乾燥して、真空下に濃縮し黄色の泡状物を得た。メタノール／クロロホ ルム混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物の無色の泡 状物（１８０ｍｇ。 ４２％）を得た。ＭＳ　（ＣＩ）：４９１　（Ｍ＋Ｈ）　。 実施例８４ （２Ｓ）　２−Ｎ１−１ｅａｆ−ブチルオキシカルボニル）　−１−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−（（３３）−（（ベンジ実施例８２から得られた化 合物（２６０ｍｇ、　０．５３１１１ｎｏｌ）をジオキサン（２ｍｌ）に溶解し てＮ２雰囲気下に０℃に冷却した。 ＬｉＯＨ水溶液ｉｏ、　５Ｍ、　１．２ｍｌ　、　０．０６ｍｍｏｌ）を滴下し て添加し、溶液を２時間ｏ℃で撹拌した。二次酸ジー１ｅｆｔ−ブチル（１２？ ｍｇ。 ０、５８ｍ＋ｅｏｌ）を０℃で添加して、溶液を１時間かかりて室温に温め、更 に１時間撹拌した。溶液を濃縮し、標題化合物の無色泡状物を得た。 実施例８４に記載の操作に従い、実施例８３から得られた化合物（１００ｍｇ、 　０．３３ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換シタ。 実施例８４で得られた化合物＜３００ｍｇ、　０．５３＋ｎｍｏｌ）　、実施例 ２から得られた化合物（１４８ｍｇ、　０．５３ｍ＋ｃｏｌ）　、ＨＯＢ　Ｔ　 （２１Ｓ＋Ｂ、　１．３５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（５９ｍｇ、　 ０．５８ｍ＋ａｏｌ）を、乾燥ＤＭＦに溶解して、Ｎ２雰囲気下に一２３℃に冷 却した。この溶液にＥ　Ｄ　Ａ　Ｃ（１０２ｍｇ、　０．５３１１１００１）を １度に添加した。反応物を一２３℃で３時間撹拌し、室温に加温して、終夜撹拌 した。反応物をＮａＨＣ○３飽和水溶液（５ｅａｆ）に注入して、得られる混合 物を酢酸エチル（４Ｘ　７５ｍ１）を用いて抽出した。有機抽出物をまとめてＮ ａＣ１飽和水溶液（２Ｘ　５ｈｌ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して 、真空下に濃縮し黄色オイルを得た。 オイルをＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解した。酢酸（３ｌ１ｌｌ）と水（Ｉ　ＩＢりを 添加して、反応物を５０℃で２時間撹拌した。冷却した反応物を真空下に濃縮し て、得られるオイルを酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３飽 和水溶液（３Ｘ５０ｍ１）　、Ｎ　ａ　Ｃ１飽和水溶液（２Ｘ　５００１１）を 用いて洗浄し、Ｎ　ａ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥して、真空下に濃縮し黄色泡状物を得 た。フラッシュクロマトグラフィー（２，５％Ｍｅ　ＯＨ／ＣＨ（１！　３）に より溶出順で下記の物を得た。 （８６）　（ｌ１６ｍｇ）　：融点９５〜ＩＱＩ　’ＣｏＭＳ　（ＦＡＢ）　： 　７０２＋ （Ｍ＋Ｈ）　。分析計算値（ＣＨＮ　０　・６Ｈ２０としＴ）　：　Ｃ，６７， ４＋　、　Ｈ，？、９５；　Ｎ、　９．８３゜実測値Ｃ，６７、＋２　；Ｈ，７ ，８５，Ｎ、９゜８７゜ （８？）　（１０８＋ｕ）　：融点９８〜１０５℃。ＭＳ　（ＦＡＢ）　ニア０ ２（Ｍ＋Ｈ）　。分析計算値（Ｃ４０Ｈ５５Ｎ５０６　Ｈ２Ｈ２０として）　： 　Ｃ，６８，１０；　Ｈ，？、９２；　Ｎ、９．９３゜実測値Ｃ，６７，７９。 Ｈ，？、８９；　Ｎ、４．１８゜ 実施例８６に記載の操作に従い、実施例８５から得られた化合物（１ｇ７ｍｇ、 　０．３３ｍｍｏｌ）を標題化合物の非分離性混合物に変換した。 融点９５〜１０５℃。ＭＳ　（ＦＡＢ）ニア０２　（Ｍ＋Ｈ）＋。 ］ｏｂｎ＋ｏｎ、Ｏ，Ｌｄ、　Ｃ）＋ｅｍ、、２３．６６６、　１９１１０）の 操作に従って、Ｄ−フェールアラニン（１６，５ｇ、ｌＱＱｍｍｏｌ）をＩＮ　 Ｈ２ＳＯ４（１５ｈｌ）に溶解して、０℃に冷却した。水（５０ｍｌ）にＮａＮ Ｏ２（１０，５ｇ、１５０Ｉｏｌ）を溶液にして滴下して添加した生成物をエー テル（５Ｘ　１００＋＋＋ｌ）中に抽出して、エーテル抽出物をまとめてＮａ２ ５ｏ４上で乾燥し、真空下に濃縮して約１００１にした。ヘキサン（３００ｍｌ ）を添加して、晶出した生成物を真空濾過により捕集し、標題化合物の無色固体 （９ｇ、５４％）を得た。融点＝１２４〜１２５℃。 て、実施例８９から得られた化合物（８，６ｇ　、　５２ｍｍｏｌ）を乾燥メタ ノール（２５０ｍｌ）に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸（２ｇ１１０、５ｍ ａｏｌ）を添加して溶液を２時間還流した。冷却した溶液を真空下に濃縮して、 残留物をエーテル（４００ｍｌ）に溶解した。エーテル溶液をＮ　ａ　ＨＣＯ３ 飽和水溶液（３Ｘ　５０ｍ１）　、水（２×５０ｍ１）　、０．Ｉ　Ｎ　Ｎ２　 Ｓ　Ｏ＜　（Ｉ　Ｘ５０ｍ１）　、水（１ｘ　５０ｍ１）を用いて洗浄し、Ｎａ ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下に濃縮し、無色固体を得た。固体をヘキサンから 再結晶して標題化合物の無色針状物（７，７ｇ、８３％）を得た。融点＝４６〜 ４７℃。 実施例９１ （２Ｒ，）−３−フェニル−２−（１−（２−プロペノキシ）プロパン酸メチル 実施例９Ｇから得られた化合物（３，８ｇ、　２１１１ｍｏｌ）及び臭化アリル （５，１ｇ、　４２■ｏｌ）を乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　（２ｈｌ）中でＯ’Ｃに冷却し た。 水素化ナトリウム（オイル中６０％、　５５６ｍｇ　、　２３．２ｍりを小分け して１時間かかって添加し、０℃で撹拌を更に１時間続けた。 溶液をＮＨ４ＣＡ’飽和水溶液（１００ｍｌ）に注入し、エーテル／ヘキサン（ １：　１．　５　Ｘ　ｌ００ｍ１）を用いて抽出した。有機抽出物をまとめてＮ ａＣＡ’飽和水溶液（２Ｘ　５０ａ＋ｌ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾 燥して、真空下に濃縮し黄色オイル（４，４ｇ　）を得た。フラッシュクロマト グラフィ−（シリカゲル１００ｇ。 ４０％酢酸エチル／ヘキサン、８ｍｌフラクション）により、フラクション２２ 〜３８中に生成物を得た。これを真空下に濃縮して標題化合物の無色オイル（４ ｇ、８０％）を得た。ＭＳ　（ＤＣり：２３８　（Ｍ＋ＮＨ）　、　２２＋　（ Ｍ＋Ｈ）　。 実施例９２ 実施例９１から得られた化合物（３，９ｇ　、　１７．７ｍｍｏｌ）のＣＨＣ１ ２溶液（２００１）を−７８℃に冷却して、０３気流を用い４５分間処理した。 過剰のオゾンをＮ２気流を用いて除去して、硫化ジメチル（４１）を添加した。 室温で終夜撹拌した後、溶液を濃縮し゛Ｃ標題化合物の淡黄色オイル（４，Ｏｇ 、　１０１％）を得た。これを更に精製することなく使用した。ＭＳ　（ＤＣＩ ）：十＋ ２５６　（Ｍ　＋　Ｎ　Ｈ＋　ＨＯ）　＝　２４０　（Ｍ　＋　ＮＨ，）　。 実施例９３ （２３）　２　（イミダゾール−４−イルメチル）−２一実施例１０５に記載の 操作に従って、実施例９２から得られたアルデヒド（１ｇ、　４．５ｍｍｏｌ） を、Ｌ−ヒスチジンメチルエステルのビス塩酸塩（１，０９ｇ、　４．５ｍｌ１ ｌｏｌ）を用いて還元的にアミノ化した。得られるアミノエステル（７００ｍｇ 、１．９ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（２６＋ｎｌ）に溶解して、封管中で４５ 時間１１０℃に加熱した。冷却した溶液を濃縮して、メタノール／クロロホルム 混合物を使用しフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の淡 黄色泡状物Ｈ３０ｎ＋ｇ、　３７％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）：３４１　（Ｍ＋ Ｈ）＋。 実施例９４ 実施例８７に記載の方法に従って、実施例９３で得た化合物（２２０Ｂ、　０． ６ｍ１１ｏ１）をＬ　ｉ　ＯＨ（０，５Ｍ、　１．２ｍｌ　、　０．６ｍｍｏｌ ）及び次いでジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３１ｍｇ　、　０．６ｍ ｍｏｌ）で処理して淡黄色の泡状体として標題の化合物を得る。 実施例９２に記載の方法に従って、実施例９４で得た化合物、実施例２で得た化 合物（１８８Ｈ、Ｏ，［ｏｖ＋＋ｏｌ）、ＨＯＢ　Ｔ　（２４３ｍｇ　。 １．８ｉｉｏ１）、Ｎ−メチルモルホリン（Ｂ７Ｄ、　０．６６ｍｎｏｌ）及び ＥＤＡＣ（１１５ｍｇ　、　０．６ｎ＋＋ｎｏｌ）を、ＨＯＡ　ｃ　／　Ｔ　Ｈ Ｆ　／　Ｈ２０（３：　１　：　１）を用いて５０℃で４時間処理して中間体化 合物を供給した。通常の後処理して、粗生成物を得、これをクロロホルム／メタ ノール混合物を用いシリカゲル上で精製したところ、次の順序で溶出した。 （９５Ａ）　（ｌｌｈｇ）　：　ｍｐ１２５−１２７℃、ＭＳ　（ＦＡＢ）：５ ５５（Ｍ＋Ｈ）＋。 （９５Ｂ）　（８５ｒＡｇ）　：ｍｐ１０５−１０７℃、ＭＳ　（ＦＡＢ）：５ ５５（Ｍ＋Ｈ）＋。 窒素雰囲気下、−７８℃において４−（２−プロピル）−オキサゾリジン−２− オンの無水ヒドロフラン（２５０ｍｌ）撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキ サン（５Ｑｍｌ、　７７．４ｍｍｏｌ）　ｊ容液を５〜１０分かけて滴加した。 −７８℃で更に２０分撹拌後、３−フェニルプロピオニルクロリド（１２，７ｍ ｌ、　８５．２ｍｍｏｌ）をそのまま加えた。 反応物を室温まで温め、１〜２時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和水 溶液１　（ｉｏｍ　］を加えて冷却し、揮発分を回転蒸発により除去した。得ら れた水性残分をエーテルで３回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄、乾燥 （Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４　）　、’１に過し、真空下で濃縮した。ヘキサン／酢 酸エチルで再結晶して標題の化合物（１６，６ｇ　、　８２％）を得た。ｍ、ｐ 、　＝　８６．５〜８７．５℃。 質量スペクトル＝　ＣＭ＋ＮＨ４）”−２７９，（Ｍ＋Ｈ）”−２６２゜窒素雰 囲気下、−７８℃において、実施例９６（２，２８ｇ、　８．７２ｍｍｏｌ）で 得た生成物の無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）撹拌溶液に、ナトリウムへキ サメチルジシリアルアミド（９，６ｉ１　、９．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ フラン溶液を加えた。−７８℃で３０分撹拌後、ｔ−ブチルブロモアセテート（ ２゜２１　ｇ　、　１１．３４ｉｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに加え、得 られた溶液を一７８℃で１時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウムの飽和水溶 液２０＋Ｉｌｌを加え、水層をとり出し、水で抽出した。合わせた有機相をＨＣ Ｒの１０％水溶液、Ｎ　ａ　ＨＣＯａ飽和水溶液及びブラインで洗浄、乾燥（Ｎ 　ａ　２　Ｓ　０４　）　、濾過及び真空下で濃縮した。アセトン／ヘキサンで 再結晶して所望の精製された生成物（２，５９ｇ、　７９％）を得た。ｍ、ｐ、 −１６７〜１６８℃、質量スペクトル：（Ｍ＋ＮＨ４）　”　−３９３，（Ｍ＋ Ｈ）　”　−３７゜窒素雰囲気下０℃において、乾燥ベンジルアルコール（０， ５５ｍ１．５．３３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１８ｍｌ）撹拌溶液 にｎ−プチルリチェム（２，５８０１，４，ＯＯｍｍｏｌ）のヘキサン溶液を加 えた。この溶液に、無水テトラヒドロフラン）　１０ｍ１）中の実施例９７の生 成物を加えた。０℃で１時間撹拌後、過剰の塩化アンモニウム飽和水溶液を加え て、反応物を冷却した。揮発分を回転蒸発により除去し、得られた水性残分をエ ーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄、乾燥（Ｎ　ａ　２　 Ｓ　Ｏ４）濾過し、真空下濃縮して油を得、これを３１０２　（１５％エーテル アセテート／ヘキサン）上のクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（０ ，８９ｇ、　９４％）を無色の油として得た。質量スペクトル：　（Ｍ）　”− ３５４゜ ルメチルブロビオン酸 実施例９８で得たジエステル（１，４１ｇ）及び炭素上に１０％担持したパラジ ウム（０，７０ｇ）のメタノール液を水素雰囲気下２時間撹拌した。濾過及び溶 媒を蒸発させて所望の生成物１．０３ｇ（９８％）を油として得た。 ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩｌ　ｓ　、　Ｔ’Ｍ　Ｓ　）　６　：　７−１〜７ ．４（ｍ、５Ｈ）　。 ２．９５〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、　２．７２（ｄｄ、ＩＨ）　、　２．５６（ ｄｄ、ＩＨ）　。 ２Ｊ２（ｄｄ、ＬＭ）　、　１．４０（ｓ、９Ｈ）。 ０℃において実施例９９で得た酸（１，０３ｇ、　３．９０ｍｍｏｌ）のテトラ ヒドロフラン液（４ｍｌ、ＴＨＦ）にＢＨ３のＴＨＦ液（５，８ｍｌ　、　５． ８ＩＩ１ｍｏｌ　、　１．０モル）を２分かけて加えた。０℃で２時間後、混合 物を室温にし、２時間撹拌した。反応物を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ溶液に注ぎ、酢 酸エチルで抽出し、それをＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥、蒸発させた。残分の酢 酸エチル／ヘキサン混合物を用いたシリガゲルクロマトグラフィーにより、所望 の生成物０．５５ｇ　（５８％）を油として得た。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣΩ３．ＴＭＳ）δ：　７．１５〜３５（ｍ、５）１）。 ３．６５（ａ＋、ＩＨ）、　３．５２（ＦＡ、ＩＨ）、２．６５．（＊、２Ｈ） 、　２．３０（１１，２）１）。 １．９０（ｍ、１１１）、１．４１３（ｓ、９８）。 −６９℃において、シュウ酸クロリド（ＯＪＯｉｌ、　３．５２ｍａ＋ｏｌ）　 ノ塩化メチレン（４ｒＤｔ）液に、ジメチルスルホキシド（０，３５１゜４．９ ｏ＋ｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）液を加えた。５分後、実施例１００で得 た化合物（５４７，０ｍｇ　、　２．１９ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（９ｍ ｌ）液を加えた。−６９℃において更に１０分後、トリエチルアミン（１，，２ ０ｍ１．８．５６ｍｍｏｌ）を滴加した。１５分後反応物を２ＭＨＣβ　（１０ ｍｌ）で冷却し、ヘキサン中に注ぎ、水及びブラインで洗浄し、次いでＮａ２Ｓ Ｏ４上で乾燥、蒸発させて、所望のアルデヒド５２９．５ｍｇ（９８％）を油と して得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣΩ３．ＴＭＳ）δ：　９．８０（ｓ、１）Ｉ）。 ７．１５−７．３５（ｍ、５Ｎ）、　３．１０（ｍ、１８）、２．７０−２．９ ０（ｍ、２）１）。 ２．５７（ｍ、ｌ１ｌ）、　２．３７（ｍ、ＩＨ）、’　１．４３（ｓ、９１１ ）。 Ｎ　−（（２Ｒ）　−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２一実施例１０ １で得たアルデヒド（５２８，０ｍｇ　、　２．１２ｍｍｏ＋）のインプロパツ ール（４０ｍ　ｌ　）液に、Ｌ−ヒスチジンベンジルエステルジーｐ−トルエン スルホン酸塩（１，３１４，２，２２ｍｌ１ｏｌ）　、無水酢酸ナトリウム（０ ，５２ｇ、　６．３ｌｍｏｌ）及びシアノ水素化硼素ナトリウム（０，２０ｇ、 　３．ｌｌ３ｍ１ｏｌ）を加えた。室温で８０時間後、混合物を飽和Ｎ　ａ　Ｈ ＣＯａ溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、それをＮａ２ＳＯ４上で乾燥、蒸発さ せた。 メタノール−クロロホルム混合物を用いたシリカゲル上の残分のクロマトグラフ ィーにより所望の生成物２５４．ｂｇ（２５％）を油として得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣΩ３、ＴＭＳ）δ：　７．５１（ｄ、ＬＨ）。 ７．１０〜７．４０（ｍ、５ＯＮ）　、　０．７５（ｓ、ＩＨ）、　５．１２（ ｓ、２Ｈ）、　２．９８（ｄｄ、ｌＨ）　。 １．４５（ｓ、９Ｈ）。 実施例１０２で得た化合物（２４７，２ｍｇ　、　０．５１８ｍｍｏｌ）をトリ フルオロ酢酸中で９０分間撹拌した。溶媒を蒸発後、残分を水に溶解し、凍結乾 燥して白色粉末とした。１−ヒドロキシベンズトリアゾール（１９０ｉｇ　、　 １．４１−ｍｍｏｌ）　、ジメチルホルムアミド（５ｍり及びＮ−メチルモルホ リン（１２５，ｔｔΩ、　１．１４ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を一２３℃ に冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩 酸塩（１４０ｍｇ　、　０．７３ｍｍｏｌ）で処理した。−２３℃で２時間、室 温で１６時間後、混合物を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出 し、これを水及びブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させ た。残分のメタノール−クロロホルム混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフ ィーにより所望の生成物１９４．ｈｇ（９３％）を油として得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ，Ｑ３．　ＴＭＳ）δ：　７．５２（ｓ、ＬＨ）。 ７．００〜７．４０（ｉ、１．０）り　、　９．８１（ｓ、１）１）、　５．２ ５（ｍ、２Ｈ）、　５．１．２（ｍｕ）ｌ）。 ３．４２（ｄｄ、１ｌＩ）　、　３．３１（ｄｄ、１ｌＩ）　、　３．１０（ａ ＋、２１１）、　２．５１（ｍ’、２ｔｌ）。 ２．３８（ｄｄ、ＩＩ＋）　、　２．１．２（ｄｄ、ＩＨ）。 イミダゾール−４−イルメチル’Ｉ　−２−（（４Ｒ）−フェニル実施例１０３ で得た化合物Ｈ９ＬＯＢ　、０．４７３田ｍｏｌ）及びジーｔｅｒｔ−ブチルジ カーボネート（１１５，０ｍｇ　、　０．５２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ ，５１１１）液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発後、残分を炭素上に１０ ％担持したパラジウム（２００Ｂ）で処理し、メタノール（５ｍｌ）に取り、水 素雰囲気下２時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて所望の酸１７７ ．８＋ｎｇ（９１％）を泡状体として得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣΩ３．　ＴＭＳ）δ：　８．０５（ｄ、１１１）。 １．８１　（ｓ、９１１）。 塩化メチレン（２５ＩＩｌｌ）中の実施例９８で得た化合物（１１，７６ｇ＋３ ３．２ｍｍｏりをトリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）で処理した。室温で９０分間撹 拌後、溶媒を蒸発させて所望の生成物９．９１ｇ　（ｔｏｏ％）を固体として得 た。Ｌｐ、４８〜５１℃。 ベンジル（２Ｒ）−４−ヒドロキシル−２−フェニルメチル実施例１０５で害た 化合物（５３７，２＋ａｇ　、　１．８０１ｍｍｏ）を、実施例１００の方法に 従って処理して所望の生成物３４１．ｌｌｉｇ（８７％）を油として得た。 ’ＨＮ　ＭＲ（ＣＤ　ＣＩ！　３．　ＴＭ　Ｓ　）　６　：　７．１０〜７．４ ０（ａ＋、１０Ｈ）　１５．０５（ｓ、２）１）、　３．［１５（Ｉｌｌ、２Ｈ ）、　３．０２（ｄｄ、ＩＨ）　、　２．９２ｍ１．Ｈ）　。 ２．８０　（ｄｄ、ＩＨ）、　１．９３（ｍ、ＩＨ）、　１．８２（ｍ、ＬＨ） 。 実施例１０６で得た化合物（３３８，０ｍｇ　、　１．１９ｏｍｏ）を、実施例 １０１の方法に従って反応させて、所望の生成物３２８．１ｆｆｉｇ（９８％） を油として得た。 ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣΩ３．ＴＭＳ）δ＋　９．７０（Ｓ、１）１）。 ７．１０〜７．４０（ｍ、１０１１）　、　５．１１（ｓ、２Ｈ）、　３．１５ 〜３．３０（ｍ、ＩＩＩ）。 ３．０７（ｄｄ４Ｂ）　、　２．４０〜２．９０（ｅ、３Ｈ）。 −２−（（３Ｒ）−フェニルメチル−２−オキソピロリジン−・実施例１０７で 得た化合物（１５５，８Ｂ　、　０．５５２１ｍｏｌ）を実施例１０２の方法に 従って還元アミノ化した。得られたアミンは自然に還化し、クロマトグラフィー 後所望の生成物１４２．０＋ａｇ（［ｉ４％）を油として得た。 ”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ３．　ＴＭＳ）δ：　７．５１（ｄ、１）１）。 ７．１０〜７．４０（ｍ、ｌ０Ｈ）　、　６．７８（ｓ、ＩＨ）、　５．２１（ ｄ、１）１）、５．１．８（ｄ、１）Ｉ）。 ５．１３（ｄｄ、ＩＨ）　、　３．２０〜３．３５（ｍ、３）１）、　３．１０ （ｍ、２Ｈ）、　２．７０（ｍ、ＩＨ）。 ２．３９（ｄｄ、ＬＨ）　、　１．９５（ｍ、１）Ｉ）、１．５８（ｒａ、ｌ） り。 実施例１０９ （２Ｓ）　−２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）一実施例１０８ で得た化合物（１４２，０ｍｇ　、　０．３５２ｍｍｏｌ）を実施例１０４の方 法に従って処理して所望の生成物１３３．１ｍｇ（９１％）を泡状体として得た 。 ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｉ”ａ　、Ｔ　Ｍ　Ｓ　）　δ：　８．０３（ｓ、Ｌ Ｈ）。 １、ＧＯ（Ｓ、９Ｈ）。 実施例１１０ Ｂｏｃフェニルアラナール（４７９，９ｍｇ　、　１．９９７ｍｍｏｌ）を実施 例１０２の方法に従って還元アミノ化し、所望の生成物６４３．１ｍｇ（６７％ ）を泡状体として得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣΩ３．ＴＭＳ）δ：　７．５０（Ｓ、ＬＨ）。 ７．１０〜７．４０（ｍ、１０）１）　、　８．７１（ｓ、ＬＨ）、　５．１５ （ｄ、ＬＨ）、　５．１１（ｄ、ＩＨ）。 ４．７７（１＋ｒ、ＬＨ）　、　３．８７（ｂｒ、１８）　、　３．５０（ｄｄ 、１８）　、　３．０２（ｄｄ、ＩＨ）　。 ２．４２（ｄｄ、［１）　、　１．４１（ｓ、９１１）。 実施例１１０で得た化合物（２９５，０ｍｇ　、　０．６１８０１１１１０１） を、実施例１０３に記載したようにトリフルオロ酢酸で脱保護した。得られた粉 末を塩化メチレン（４１）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（０，２１ｒＱ！、 　１．９１ｍｍｏｌ）’で処理し７．０℃に冷却し、次いで塩化メチレン（８１ ）中カルボニルジイミダゾール（１２１Ｂ　。 ０．７４６ｍ１ｏ１）で処理した。０℃で９０分、室温で１８時間後、混合物を 飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ溶液に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出し、それを乾燥、蒸 発させた。残分のメタノール−クロロホルム混合物を用いたシリカゲルクロマト グラフィーにより所望の生成物１Ｂ２．９ａ＋ｇ（６５％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３．　ＴＭＳ）δ：　７．５０（ｓ、ｌ１ｌ）。 ７．０５〜７．４０（ｍ、１０Ｈ）　、　６．８３（ｓ、ｌＨ）、　５．２５（ ｄ、１Ｂ）、　５．１８（ｄ、ＬＨ）。 ３．７０（ｍ、ＩＢ）、　３．５５（ｍ、ＬＨ）、　３ＪＯ（ｄｄ、ＬＨ）　、 　３．２２（ｄｄ、ＩＨ）　。 ３．０８（ｄｄ、１．Ｈ）　、　２．７２（ｄｄ、ＩＨ）　、　２．６４（ｄｄ 、ＩＨ）。 実施例１１１で得た化合物（１８９，５ｍｇ　、　０．４８９ｒＡｍｏ）を、実 施例１０４の方法に従っ処理して、所望の生成物１７８．７１ｇ（９１％）を泡 状体として得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ１３．　ＴＭＳ）δ：　８．００（ｓ、１ｌｌ）。 １　、５９　（ｓ　、　９Ｈ）。 Ｂｏｃ　−Ｎ−イソブチル−Ｌ　−ＰｈｅメチルエステルＬ−Ｐｈｅメチルエス テル塩酸塩（０，５４ｇ、　２．５ｍ１ｏｌ）のイソプロパツール（５ｈｌ）液 にイソブチルアルデヒド（０，２４Ｇ１．２．６ａｍｏｌ）　、無水酢酸ナトリ ウム（０，４１ｇ、　５．０ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化硼素ナトリウム（０， ２４ｇ、　Ｌ８ａ＋ｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応物を実施例１０ｇに記 載したように後処理して、残分を得、これをクロロホルム中に取り濾過した。濾 液を蒸発させてＮ−イソブチルＰｈｅメチルエステル０．５８ｇ　（９８％）を 流動性の油として得た。この生成物を塩化メチレン（５ａ＋１）に溶解し、ｄｌ 、−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０，５５ｇ、　２．５ｍｍｏｌ＞で処理 し、室温で２６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残分の酢酸エチル−ヘキサン混 合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより所望の生成物０．５８ｇ　（ ７１％）を油として得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ，ｌ１１３．　ＴＭＳ）δ：　７．１０〜７．３０（ｍ、５ ）１）。 ３．７３（ｓ、３Ｈ）、　１．４［ｉ（ｓ、９Ｎ）、　０．６５〜０．８５（＋ ｎ、ＧＨ）。 エタノール（４ｍｌ）中０℃において、実施例１１３て得た化合物（０，５８ｇ 、　１．７３ｍｍｏｌ）に粉砕したＣ　ａ　Ｃｆ！　２（０，３８ｇ、　３．４ ｍｌ１Ｏ１）、テトラヒドロフラン（４１）を、次に水素化硼素ナトリウム（０ ，２６ｇ、　６．９ｍ１ｏ＋）を加えた。０℃で２４時間後、反応物をクエン酸 （４ｇ）及び氷（２０ｇ）の混合物にゆっくり注ぎ、酢酸エチルで抽出し、それ をＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、蒸発させた。酢酸エチル−ヘキサン混合物を 用いたシリカゲル上の残分のクロマトグラフィーにより所望の生成物０．４３ｇ 　（８１％）を油として得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣΩ３．ＴＭＳ）δ：　７．１５−７．３０（ｍ、５Ｈ）。 ３．８２（ｒａ、２）り、　１．４７（ｓ、９）１）、　０．８２（ｄ、３）１ ）、　０．７５（ｄ、３Ｈ）。 実施例１１５ Ｎ　（（２Ｓ）　ｔｅｒｔ−プチルオキシカルボニル（イソブチル）アミノ−３ −フェニルプロピル）ヒスチジンベンジルニス二止 実施例１１４で得た化合物（４３５，ｆｉｒＯｇ　、　１．４１７ｍｍｏｌ）を 実施例１０１の方法に従って反応させ、得られたアルデヒドを実施例１０２の方 法に従って還元アミノ化して所望の生成物４０５．３ｍｇ（５３％）を泡状体と して得た。 ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｆＩ３．　ＴＭＳ）δ：　７．４９（Ｓ、ＩＨ）。 ７．４．０−７．４０（ｍ、１ＯＨ）　、　６．７４（ｓ、Ｉ）Ｉ）、　５．１ １（ｓ、２Ｈ）、　１．４３（ｓ、９）１）。 ０．７８（ｄ、３Ｈ）、０．７２（ｄ、３）１）。 実施例１１５で得た化合物を実施例１１１の方法に従って反応を行７て所望の生 成物１０９．２ｍｇ（３２％）を泡状体として得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣΩ３．Ｔ　Ｍ　Ｓ　）δ：　７．４７（ｄ、ＩＩ）。 １．００〜７．４０（＋ｎ、１０Ｈ）、５．２５（ｄ、ＩＨ）、５．１６（ｄ、 ＩＨ）、４．９３（ｄｄ、１）ｌ）　。 ３．６８（ｍ、ＩＨ）、　２．９５〜３ＪＯ（ｍ、６Ｈ）、　２．８５（ｄｄ、 ＬＨ）　、　２．４４（ｄｄ、ＩＨ）　。 １．８３（＋ｎ、ＬＨ）、　０．８８（ｄ、３Ｈ）、　０．７５（ｄ、３８）。 実施例１ｉＧで得た化合物（１０９，ｎ＋ｇ、　０．２３７ｎ＋ｒＩｏｌ）を実 施例１０４の方法に従って処理して所望の生成物１０１．２ｍｇ（９１％）を泡 状体として得た。 １ＨＮＭ’Ｒ（ＣＤＣΩ３．ＴＭＳ）δ・８．０４（ｄ、１）Ｉ）。 １．６０（ｓ、９Ｈ）、０．９２（ｄ、３Ｈ）、０．８４（ｄ、３Ｈ）。 −１０℃における実施例１１７で得た化合物（４’１．８Ｄ、　Ｏ，ｌＱＧｍｍ ｏｌ）の塩化メチレン（３ａり液にＮ−メチルモルホリン（０，０１４ｍｇ　、 　Ｏ，１２７ｍｍｏｌ）を、続いてイソブチルクロロフォーメート（０，０１４ ｍ１　、０．１０７＋ｕ＋ｏｌ）を加えた。３分後、実施例２で得た３　（Ｒ） 　、　４　（Ｓ）アミン（２６，０ｍｇ、　０．１０７ｍｎｏｌ）を加え、混合 物を一１０℃で１５分間、次に室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残分を 酢酸（３ｍｌ）　、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に溶解し、 ４５〜５０℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発後、残分を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３ 溶液及び酢酸エチルの間で分配し、次いで酢酸エチルで抽出し、それをＮａ２Ｓ Ｏ４上で乾燥し、蒸発させた。残分のメタノール−クロロホルム混合物を用いた シリカゲルクロマトグラフィーにより所望の生成物３２．６ｍｇ（５２％）を固 体として得た。１１．ｐ、１０５〜１１０℃。 ＣＨＮＯ・０．２５Ｈ２０としての分析計算値：Ｃ，８８，０３、Ｈ，８，９ｇ 、　Ｎ、　１１．８Ｂ。実測値：　Ｃ，６８，０１；　Ｈ。 ８．９２；Ｎ、１１．４１　。 実施例２で得たアミンの代りに、実施例２の方法に従って脱保護した実施例９の 化合物を用い、実施例１１８の方法を適用して所望の生成物を個体として得た。 Ｃ３４Ｈ５□Ｎ６０５　（Ｍ＋Ｈ）としての正確な質量計算値：　６２３゜３９ ２１゜実測値：　６２３　、３９１９゜’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３．　ＴＭＳ） δ：　７．６Ｂ（ｓ、１１１）。 ７．１０−７．４０（ｍ、５Ｈ）、　［ｉ、９６’（ｄ、ＩＨ）、　６．８５（ ｓ、１１０．４．５５（ｍ、１）ｌ）。 ２．９１（ｄｄ、１）り　、　０．９１（＋ｎ、８）１）、　０．８４（ｔ、３ Ｈ）。 実施例１２０ （２Ｓ）−７ミノー１−シクロヘキ’、ルー３　（Ｒ）　、　４　（Ｓ）ダシ− ルー４−イルメチル）−２−（（４Ｓ）−フェニルメチルイミダゾリジンー２− オンー１−イル）酢酸アミド実施例１１２で得た酸を用い実施例１１８の方法を 適用して所望の生成物を個体として得た。　ａ、ｐ、１１７〜１１９℃。 Ｃ３ｏＨ４５Ｎ５０４−０．４０Ｈ２０としテノ分析計算値：　Ｃ，６５，８８ ；Ｈ，８，４４，Ｎ、　１２．８０　、実測値：　Ｃ，６Ｂ、２２　、　Ｈ，８ ，５０，Ｎ。 −ジヒドロキシ−６−メチルへブタンの（２Ｓ）−２−（イミ□ ダシ−ルー４−イルメチル）−２−（（３Ｒ）−フェニルメチ□ ルー２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸アミド実施例１０９で得た酸を用い 、実施例１１８の方法を適用して所望の生成物を個体として得た。ｉ、ｐ、９２ 〜９５℃。 Ｃ３１Ｈ４ＢＮ４０４としテノ分析計算値：　Ｃ，［ｉ９．１２　、　Ｈ，８， Ｇ１　；Ｎ、　１０．４０　、実測値：　Ｃ，６ｇ、９０　、　Ｈ，！１．５５ ．　Ｎ、　１０．１４゜実施例１２２ 実施例１０４で得た酸を用い、実施例１１８の方法を適用して所望の生成物を個 体として得た。ｍ、ｐ、８３〜８６℃。 Ｇ３、Ｈ４ＧＮ４０４　・０．５　Ｈ２Ｏとしての分析計算値：Ｃ１６７，９８ 、Ｈ，８，６５；　Ｎ、　１０．２３゜実測値：　Ｃ，６ｇ、１９　；　Ｈ。 ８．５４．Ｎ、　１０．１！＋。 Ｓ、Ｔｈａｉｓｒｉｖｏｎｇｓ、Ｄ、Ｔ、Ｐａ１ｓ、Ｌ、Ｔ、Ｋｎｏｌｌ、Ｓ、 Ｒ，Ｔｕｒｎｅｒ、ａｎｄ　Ｆ、Ｓ。 Ｉａｎ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅ＋＊、　、１９８７．：！Ｏ，’１７６−９８２に 記載の方法と同様にして（Ｓ）−シクロへキシルアラニノールから生成した。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊｌｌ　３）δ：　０．９１（ｄ、３１１）、　１．０［ｉ （ｄ、３１１）。 １．１（ｄ、３Ｈ）　、　０．９〜１．４　（数個ｂｍ）　、　１．４８（２Ｓ 、９Ｈ）　。 １．５〜１．９　（数個ｂｍ）　、　２．１３（ｂｄ、ＬＨ）　、　２．３（ｍ 、ＬＨ）　。 ３．８１（ｄｄ、１１（）　、８．９４（ｔｄ、ＩＨ）　、４．０４（ｂｍ、Ｉ Ｈ）　、４．２２（ｄｄ、ＩＨ）　。 ４．８４（ｄｑ、ＩＨ）　、５．６１（ｄ、ＩＨ）、７．３１−７．４５（ｉ、 ５Ｈ）　；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣρ３）　６’：　１４．７２　、１９．４３　 、２０．０９　。 ２Ｂ、０２　、　２Ｂ、３０　、　２Ｂ、４３　、　２Ｂ、４９　、　２６．８ ８　、　２７．５１　。 ２８．４８（３Ｃ）　、２９．００　、　３２．５１　、　３４．３７　、　３ ４．７［１、５０，７８。 ５４．８９．５Ｂ、１５．７０．８Ｂ　、７８．４７．７９．８１．８１．Ｇ４ ．９４．２４　。 １２５．６１（２Ｃ）、１２８．７０（２Ｃ）、１２８．７５．　１３３．３１ ．　１５１．８４．　１５２．５４゜１７３．４０゜質量スペクトル：　（Ｍ＋ Ｈ）”−５８７゜実施例１２３で得た化合物（１，８４０ｇ、　３．１３８ｍ１ ｏｌ）及び１．１′−チオカルポニルジイミダゾリド（１，１２８ｇ、　６．３ ３０１ｍＩＩｌｏｌ）を乾燥Ｊ、２−ジクロロエタン８１中、窒素雰囲気下で２ ４時間還流させた。混合物を濃縮し、残分をシリカゲルフラッシュクロマトグラ フィー（２，５％メタノールのジクロロメタン液）で精製し、所望の化合物１． ８９８　ｇ　（８７％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）　６　：　０．９３（ｄ、３１１）、　１．０４（ ｄ、３１）。 １、ｃ１８（ｄ、３８）、　０．９〜１．１（ｂｍ）　、　１．１〜１．４（ｂ ｍ）　、　１．５（ｂｓ、９Ｈ）。 １．６−１．９（ｓｅｖｅｒａｌ　ｂｉ）　、　２．０５（ｍ、ＬＨ）、　４． １３（ｂｍ、１．Ｈ）　。 ４．２３（ｄｄ、ＬＨ）　、　４．８１（ｄｄ、１）Ｉ）　、　４．９４（ｄｑ 、１）ｌ）　、　５．７０（ｄ、１）Ｉ）。 ８．３３（ｄｄ、ｉＨ）　、　７．０８（ｄｓ、ＩＨ）　、　７．３−７．５（ ｍ、５Ｈ）　。 ７．６１（ｄｓ、１８）　、　８．４０（ｄｓ、ＩＨ）　、質量スペクトル：　 （Ｍ＋Ｈ）”−６９７、３Ｂ２９゜Ｃ３□Ｈ５３Ｎ４０７Ｓとしての計算値＋　 ６９．７゜３６３５゜ 実施例１２４で得た生成物（１２９ｍｇ　、　０．１８５ｍｍｏｌ）を乾燥トル エン１０１に溶解し、窒素雰囲気下ｎ−ブチル錫水素化物（９３Ｈｇ。 １００ｍｇ　、　０．３４６ｍ１ｌｏｌ）の乾燥トルエン１５１の還流溶液に３ ０分かけてゆっくり滴加した。還流を更に１０時間続けた。得られた溶液を冷却 、真空下で濃縮し、次いで残分を静かに温めながらアセトニトリルｆｏｗｌです り砕くこと４回くりかえした。合わせたアセトニトリル抽出物をヘキサン各２０ ｍ１で３回洗浄し、次いで合わせたヘキサン相をアセトニトリル２（ｌＩＩｌｌ で逆抽出した。すべてのアセトニトリル相を合わせ、真空下濃縮した。粗生成物 をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル９：１）で精製して所 望の生成物７３ｍｇ　（６９％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ：　０．９０（ｄ、３Ｈ）、　０．９２（ｄ、３Ｈ ）。 ０．９−１．１（ｂｎ＋、３）１）、　１．０８（ｄ、３Ｈ）、　１．１５−Ｉ Ｊ５（ｂｍ、３８）　。 １．５１（ｂｓ、９Ｈ）　、　１．５７−２．１４　（数個ｂａ）　、　３．８ ４（ｍ、１）１）。 ３．９７（ｍ、ＩＨ）、　４．８５（ｄｑ、ＩＨ）　、　５．６８（ｄ、ＩＨ） 、　７．３−７．４（ｍ、５Ｈ）。 質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）”−５７１゜−オキサゾリジニルコメチル）ブタ ン酸実施例１２５で得た生成物（８４２ｍｇ　、　１．４７８ｍａｏｌ）をテト ラヒドロフラン１５ＩＩｌｌ及び水５ｍｌに溶解し、水酸化リチウム１水和物（ １２５Ｂ　、　２．９８ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素水溶液（１，１１Ｉｌｌ 　、　３８Ｇｌａｇの過酸化水素、１０．７７ｍ１ｏｌ）で処理した。得られた 混合物を室温で２１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却、１．５Ｍ亜硫酸ナトリ ウム水溶液８．８［ＤＩで処理した。３時間後、混合物を真空下濃縮シ２、次い で水性残分をジクロロメタン３５ｒＢｌで希釈し、０℃に冷却し、１Ｍ重亜硫酸 ナトリウムでｐＨ２の酸性にした。粗生成物をジク【７０メタン各５０ｉ１で４ 回で抽出して単離し、それを合わせブライン５０ｍ１で洗浄し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥した。 残分を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより所望の生成物４７１ｍｇ（ ７７％）を得た。 １．１−１．３（ｂｏ＋、５Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．５〜１．９（数 個）　（ｂｍ、１５Ｈ）。 ２．０（ｍ、ＩＨ）　、　２．８６（ｍ、ＩＩＩ）、　３．７（ｂｍ、ＩＩＩ） 、　３．９０（ｏ＋、１Ｎ）。質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）　”−４１２゜ −２，２−ジメチル−４（Ｓ）−シクロへキシルメチル−５（ｓ）−オキサゾリ ジニルコメチル）−３−メチルブタンアミド実施例１２６で得た生成物（４４６ Ｂ　、　１．０８５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下無水ジメチルホルムアミドｌｏ ｍｍｏｌ中−２０℃で１−ヒドロキシベンズトリアゾール１永和物（２Ｌ［ｉｍ ｇ　、　１．４１ｍｌ５ｏ１）　、４−メチルモルホリン（２８５ｍｇ　、　２ ．８２ｍｍｏｌ）及び１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド塩酸塩（３０１ｍｇ　。 １．１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応溶液を一２０℃で１０分間撹拌し、次いで ０℃で３日間反応させる。この溶液にｎ−ブチルアミン（１８３＋ｎｇ　、　２ ．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で２時間、次に室温で更に２２時 間撹拌した。溶液を濃縮し、残分を重炭酸すトリウムの飽和水溶液３０１及び酢 酸エチル５０ＩＩＩＩの間で分配した。水相を更に酢酸エチル各３０■１で３回 抽出し、合わせた有機相をブライン５０１で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し 、真空下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン１： ４）で精製し、所望の生成物４８３Ｂ（９５％）を得た。 １ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ）　３）δ：　０．９１（ｔ、３８）、　ｏ、９３（ｄ、 ３）１）。 ０．９５（ｄ、３１１）、　１．１〜１．３（＋ａ、４１１）　、　１．３〜１ ．９　（数個ｍ、約２１０＞。 １．４９（ｓ、９１１）、　２．０（ｎ、１Ｉｌ）　、　３．２８（ｑｄ、１ｌ ｌ）　、　３．６３（ｂｍ、１Ｉｌ）　。 ３．７５（ｄｄｄ、１）１）、　５．６３（ｂｔ、１１１）　、　１３ＣＮＭＲ （ＣＤ（Ｊ　）δ：　］、３．７１　、　２０．１２　、　２０．３０　、　２ ０．Ｏ［ｉ　、２Ｂ、０９　、　２ｆｌｉ、２ｇ　。 ２Ｂ、６０　、　２７．９９　、　２８．８２（３Ｃ）　、３０．８８　、　３ １．９４　、　３２．８１　。 ３４．５４　、　３５．０１　、　３Ｂ、２１　、　３９．１２　、　５１．０ ２　、　８１．２１　、　７９．０５　。 ７９．７６　、　９３．８０　、　１５２．０２．　１７４．５３゜実施例１２ ８ ブチル５（Ｓ）−アミノ−６−シクロへキシル−４（Ｓ）　−ヒドロキシ−２（ Ｒ）−イソプロピルヘキサン−アミド実施例１２７で得た化合物（５２０ａ＋ｇ 　、　１．１１ａ＋ｍｏｌ）の乾燥メタノール８＋ｎｌ溶液を塩化アセチル（０ ，８８１ｍ１．０．７５ｇ、　９．６ｍ１ｏｌ）を用い０℃で処理した。得られ た溶液を室温でゆっくり温め、更に４８時間撹拌した。反応物を過剰のＮ　ａ　 ＨＣＯａ固体で注′ｙ！、深く塩基性にし、次に混合物をＣＨ２ＣΩ２　１５ｍ １で希釈、シーライトのプラグを介して濾過し、固体を洗浄するのに全部でＣＭ ２Ｃｊｌｌ　２１００ｍ１を使用した。濾液を回転蒸発させて不透明な残分を得 、これをＣＨ２ＣΩ２　５０１ｍ１に再溶解し、上記の如きシーライトを通して 再濾過した。蒸発で黄色の浦を得、温へキサンですり砕いて所望の化合物２７２ ｍｇ（７５％）を白色針状結晶で得た。ｍ、ｐ、８９−９０℃［αコＤ−−２４ ．６℃（ＣＨＣΩ３．Ｃ−１１０５５）　。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！　３）δ：　０．９４（ｍ、ＩＤＨ）　。 １．０５〜１．８０　Ｃ数個ｂｍ、　ｊ、８Ｈ）、　１．．８Ｂ（＋ｓ、１）Ｉ ）　２．０８（ｄｄｄ、ｌＨ）　。 ２．５７（ｄｄｄ、ｌＨ）、３．０７（ｄｄｄ、１１０．　３．２２（＋ｏ、Ｉ Ｈ）、３．３０（ｍ、ｌＨ）。 ５．７９（ｂｔ、ＩＨ）　；質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）”−３２７゜Ｃ１９ Ｈ３８Ｎ２０２としての分析計算値：　Ｃ，８９，９；　Ｈ，１１，７゜Ｎ、８ ．８．実測値：　Ｃ，８９，５、Ｈ，１１，５、Ｎ、　８．５　。 ホスゲン法によってモルホリン基をピラジン環に結合させ次にＥＤＡＣカップリ ング法によって適宜の酸に実施例１２８のアミンを結合させることによって標題 の化合物を合成した。 Ｄ　ＣＩ　−Ｎ　Ｈ３−Ｍ　Ｓ　５ｍ／ｅ、７６７　（Ｍ　Ｈ”　、１００％） 　、　７４９（４ＯＮＳ・１／２　Ｎ２０）　Ｃ，Ｈ，Ｎ０’ＨＮ　ＭＲ（３０ ０Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤ　ＣＮ　ａ　）δ：　８．７１（ｄ、Ｊ−ＩＨ２，Ｈ）。 ７．３０〜７．０８（ｍ、７Ｈ）、　Ｂ、５０（ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、Ｈ）、　５． ８９（ｔ、Ｊ−８Ｈｚ、）Ｉ）。 ５．４７（ｔ、Ｊ−８ＨｚＢ）　、４．［１９（ｄｄ、Ｊ　−５，９Ｈｚ）、４ ．０８（ｄ、Ｊ−４Ｈｚ、Ｈ）。 ３．８８（ｍ、Ｈ）　、３．６０〜３．１０（１ｍ、−１７Ｈ）、　３．０３（ ｍ、２）！＞、　２．７８（ｎ、２Ｈ）。 ２．０２（ｍ、Ｈ）　、　１．９５〜１．０５（ｉ、１５Ｈ）及び０．９５−０ ．８０（ｍ、９Ｈ）。 ピリジン中で相当するピペラジン系にｐ−トルエンスルホニルクロリドを加える ことによってスルホンアミド結合を生成さセタ。次にＥＤＡＣカップリング法に よって生成した酸を実施例１２８のアミンにカップリングさせた。 ＤＣＩ　−ＮＨ−ＭＳ、　ｍ／ｅ、８０Ｂ　（Ｍ”、　２３％）　、　７９０（ ４０％）。 及び４８２（１００％）。分析値＝（Ｃ４３Ｈ６□０８Ｎ５Ｓ２）、Ｃ。 ７Ｊ７（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、２Ｈ）　、７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ −８Ｈｚ、２Ｈ）　。 ７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ−ＩＨｚ、Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ− ９Ｈｚ、）り。 ５．９９（ｔ、Ｊ−８Ｈｚ、Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝６）１ｚ、）Ｉ）、４． ４５（ｄｄ、Ｊ　−５，７Ｈｚ、Ｈ）。 ４．１６（ｍ、ＩＩ）　、３．８３（ｍ、Ｈ）　、３．６９（６ｄ、Ｊ　−１５ Ｈ，Ｈ）。 ３．６０〜２．９０（ｍ、−１０Ｈ）、２．４０　（ｓ、３Ｈ）　、２．０２（ １１，Ｈ）　。 １．９０−１．００（ｍ、　＝２０Ｈ）及び１．００〜０．８０（ｍ、９Ｈ）。 実施例１３０に記載の方法に従ってピペラジン環系を合成し、次いでＥＤＡＣカ ップリング法に従って実施例３で得たアミンとカップリングさせた。 ＤＣＩ　−ＮＨ−ＭＳ、　ｍ／ｅ、７２５（ＭＨ”　、　１００％）、７０７（ １０％）。 及び４８２（２１％）。分析値＝（Ｃ３８Ｈ５゜０６Ｎ４Ｓ２）、Ｃ，Ｈ。 ’ＨＮ　ＭＲ（３００ＭＨｚ、　’ＣＤ　Ｃｆ！ｓ　）δ：　８．７３（ｄ′、 Ｊ−１１（Ｚ、＋（）。 ７Ｊ５（ｄｊ＝７Ｈｚ、２）１）　、　７．２０（ｏ＋、２Ｈ）、　７．１３（ ｄ、Ｊ＝７１１ｚ、２８）　。 ７．０２（ｍ、３Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、Ｈ）、５．２０（ｔ、Ｊ− ６Ｈｚ、Ｈ）。 ４．４５（ｉ、Ｈ）　、４４−３０（、Ｈ）　、４．０８（６，Ｓ、Ｈ）、３． ７０（８ｄ、Ｊ　鍵１３Ｈ，Ｈ）。 ３．５５（Ｉｌ、Ｈ）　、３．４７（ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、Ｈ）、８．２５〜３．１ ０（＋ａ、４Ｈ）。 ３．００（ｉ、２Ｈ）、２．４０　（Δ、３Ｈ）　、２．２８（６Δ、ｌ（）、 １．８５（ｍ、Ｈ）　。 １．８０〜１．００（ｍ、１７１１）　、０．９５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）　 。 及び０．８５（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）　。 式４に従って合成した。この合成においてはアクリルプロミドをホモアリルプロ ミドに替えた。 Ｍ　Ｈ”　（Ｄ　ＣＩ　Ｎ　Ｈａ　）　ａｔ　８４４　；分析：（Ｃ３□Ｈ６１ ０６Ｎ３）、Ｃ，Ｈ，Ｎ０Ｂｏｃ−シクロへキシルアラニンメチルエステル（１ ０，２，ｇ。 ３５．８ａｎ＋ｏｌ）の乾燥トルエン（６０ｕ＋ｌ）の−７８℃撹拌溶液にジイ ソブチルアルミニウム水素化物（トルエンの１．５Ｍ溶液３４ｍ１）を加えた。 ３０分後、ビニルマグネシウムプロミド（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の１Ｍ 溶液１０８１を加えた。０℃で１５時間撹拌後、混合物をメタノールで注意深く 冷却、Ｒｏｃｈｅ！　Ｉｓ塩（水１４０１中の飽和水溶液２２１）で処理し、濾 過した。固体を酢酸エチルで５回抽出後、抽出物及び濾液を合わせ、有機相をブ ラインで洗浄し、乾燥、濾過及び蒸発させて油（１０，２ｇ）とした。 ヘキサン／酢酸エチル混合物を用いて溶離したシリカゲルクロマトグラフィーで 所望の生成物６．１　ｇ　（１３０％）を得た。 ＣＨＮｏ　−１／４Ｈ２０としテノ分析計算値：　Ｃ，ｅｅ、ｇ；Ｈ，１０，３ ；　Ｎ、　４．９　、実測値：　Ｃ，８６，９，Ｈ，！０．２．　Ｎ、　４．７ ゜用した。実施例１３３で得た化合物４０ｇ及び２−メトキシプロペン１０２ｇ のジクロウメダン２５０ｍ１溶液を室温で撹拌した。固体のピリジニウムｐ−４ ルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）（１７７ｇ）を反応混合物にゆっくり加えた。 添加完了後、反応物を１時間撹拌し、固体の重炭酸ナトリウムを添加して中和し た。固体を濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー で所望の化合物５７ｇを得た。 Ｉ　Ｒ（ＣＤ（ｄ）　’Ｉ　１１１ｉ９０　（Ｃ−０カルバメート）ｃｍ−’； ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ１３）δ：　５．９５（ｍ、ＩＨ）、　５．３２（ｒａ、 ＩＨ）。 ５．２０（ｄｔ、ＬＨ）　、　４．２７（ｄｄ、１）Ｉ）　、　１．４７（ｓ、 ９Ｈ）。 Ｃ１９Ｈ３３Ｎ　Ｏ３としての分析計算値：　Ｃ，７０，５５、Ｈ，１０，２８ ；Ｎ、　４３３゜実測値：　Ｃ，７０，４７、Ｈ，！０．２７　、　Ｎ、　４． ０９゜実施例１３４で得た化合物１０ｇのジクロロメタン：メタノール２　：　 １　１５０１溶液をドライアイスアセトン浴で冷却した。オゾンを青色が接続す るまで（１時間）溶液を通して泡出させた。 次に乾燥窒素を反応混合物を通して泡出させ、過剰の溶解オゾンを除去した。反 応混合物を亜鉛末８ｇ、氷酢酸８ｍｌ、水２００−１及び−４５℃に冷却したメ タノール２００＋ｎｌ　にカニューし挿入した。５分後浴を除去し、混合物を一 晩室温に温める。飽和塩化ナトリウム１００　ｍｌを添加し、反応混合物全体を ジクロロメタン各３０Ｏｎ＋１で２回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物 の上登りをとり、乾燥（Ｍ　ｇ　ｓ　Ｏ４）　、濾過及び蒸発させた。粗アルデ ヒドを酢酸エチル：へキサン（１：　４）のフラッシュクロマトグラフィーによ り精製し、所望の化合物９．７ｇを、２つのアルデヒド陽子の積分共鳴で判定し たジアステレオマー（３：１トランス：ンス）混合物として得た。 Ｉ　Ｒ（ＣＤ（ｊ！　３）　１７３５　（Ｃ−０アルデヒド）　、　１８９０　 （Ｃ−０カルバメート）ｃ＋ｎ−１；　ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）６９．８３（ ｓ、ＬＨ，ＣＨＯ）　、　９．７３（ｄ、ＬＨ，ＣＨＯシスジアステレオマー） 。 ４．１４（ｉ、ＩＨ）、　１．４６（ｓ、９Ｈ）。 ０１８Ｈ３１ＮＯ４としての分析値：　Ｃ，６Ｂ、４３　；　Ｈ，９，６０゜Ｎ 、　４３０゜実測値：　Ｃ，Ｇ５．２７　、　Ｈ，９，７９；　Ｎ、　４．２０ ゜カリウム粉末（１０，７ｇ　）を室温で６時間撹拌した。反応混合物を氷水浴 中で冷却し、氷酢酸９．３ｇで５分間処理した。０．５　Ｍ燐酸２水素ナトリウ ム（３００ｍｌ　）の溶液を混合物に加えた。３０分径、溶液を減圧下体積が１ ７２になるまで濃縮し、エーテル（ＧＯＤＩＩｌ　）で抽出した。合わせたエー テル抽出物を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、濾過及び濃縮した。酢酸エチル：ヘ キサン（１１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付してアルデヒドを精 製し、トランス：シス　ジアステレオマーの８：１混合物として所望の化合物１ ９．５ｇを得た。 実施例１３５で得た化合物１８．５２　ｇ　（５１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒド ロフランｌｌ１ｌ溶液を活性化したばかりの亜鉛粉末３．９８ｇ　（８１ｍｍｏ ｌ）で処理した。激しく撹拌しながら、５０〜６０℃の温度に保持するような速 度において混合物を２−（ブロモメチル）アクリル酸ルチルｌＯｇ　（５８ｍｍ ｏｌ）を用いて処理した。添加が完了した後、混合物を５０℃で１時間撹拌した 。冷却後、混合物を冷ＩＭＨＣΩ１００１１１に注ぎ、ジクロロメタン（３Ｘ　 １００ｍ１　）で抽出した。合わせた有機層をＮ　ａ　ＨＣＯ３飽和水溶液及び 水で連続的に洗浄し、Ｎ　ａ、　２　Ｓ　Ｏ４上で乾燥及び濃縮した。ヘキサン ：酢酸エチル９：１を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより所望の化合物 １０．８３　ｇ　（８１％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ　３）δ：　０．８〜２．０（ｂｒ　ｅｎｖｅ！ｏｐｅ） 。 １．４９（ｓ、９Ｈ）、　１．５４（ｓ、３Ｈ）、　１．５７（ｓ、３８）。 ２．９３（ｄｄｅ、Ｊ−１８，６，３）！Ｚ、ＩＨ）、　３．０５（ｍ、ＩＨ） 、　３．７０（ｉ、ｌＨ）。 ３．７０（ｎ、１Ｂ）、　４．０７（ｒＡ、ＩＨ）、　４．４７（ｄｄｄ、Ｊ− １３，９，［ｉＨｚ、ＩＨ）　。 ５．７０（ｂｒ　ｔｊ　−３Ｈｚ、１）１）　、　６．２８（ｔ、Ｊ−３）１ｚ 、ｌ）Ｄ　、質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）　”−３９４゜ Ｃ２２Ｈ３５Ｎ０５としての分析値：　Ｃ，８７，１５、Ｈ，８，９Ｂ、　Ｎ。 ８．９Ｂ　、　Ｎ、　３．５Ｂ。実測値：　Ｃ，６７，８Ｂ　、　Ｈ，９，１１ ，Ｎ、　３．８０゜実施例１３Ｂで得た化合物８．０３ｇ　（２００１１１１０ １）及び炭素上に１０％担持したパラジウム０．８１ｇの混合物の酢酸エチル２ ００■ｌ液を４気圧の水素圧下で振盪した。濾過後濾液を濃縮して所望の化合物 ７．５８ｇ　（９４％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）δ：　０．８〜２．０（ｂｒ　ｅｎｖｅｌｏｐｅ） 。 １．３１（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９１１）、１．５４（ｓ’、３Ｈ）。 １．５８（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｍ、１）Ｉ）、２．［ｉ８（ｍ、ＬＨ）、３ ．７４（ｍ、ＩＨ）。 ４．０４（ｍ、ＩＨ）、　４．３１（ｄｄｄ、Ｊ−１３，９，６Ｈｚ、ＩＨ）　 、質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）　”　−３９８。 Ｃ２２Ｈ３５Ｎ○５としての分析値・Ｃ，８７，１５、Ｈ，８，９６，Ｎ。 ８．９６．　Ｎ、　３．５６゜実測値：　Ｃ，６７，８Ｇ　、　Ｈ，９，１１， Ｎ、　３．６０゜実施例１３８ ３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（シクロヘキシルメチル）−５−（ １，４−ジヒドロキシ−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン 実施例１３７で得た化合物０．５０ｇ　（１，２６ｉｍｏｌ）及び水素化硼素ナ トリウム０．１５ｇ　（４ｍｍｏｌ）の混合物のテトラヒドロフラン５０ａ＋１ 液をＮ、雰囲気下４８時間還流加熱した。冷却後、混合物をＮＨ４ＣΩ水溶液で 注意深く処理し、エーテルで抽出、飽和ブラインで洗浄、ＭｇＳＯ４上で乾燥及 び真空下濃縮した。クロロホルム／酢酸エチル２’：　１を用いたシリカゲルク ロマトグラフィーにより所望の化合物ＯＪ７ｇ　（７３％）を得た。 】ＨＮＭＲ（ＣＤＣ，１２３）δ：　０．７〜２．０（ｂｒ　ｅｎｖｅｌｏｐｅ ）。 ０．９４（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、３１り　、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．５２（ｓ、 ３Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）。 ３．４３（ｄｄ、Ｊ　−１１，８Ｈｚ、ＩＨ）、　３．５５〜３．７（ｍ、３Ｈ ）　、　４．０９（ｂｒ　ｄ、ＩＨ）。 質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）　”　−４０００実施例１３ｇで得た化合物５１ ａ＋ｌ　（０，１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．１３７ｍ１　（０，２ ７ｇｍｏｌ）のジクロロメタン２ｍｌ溶液をＮ２雰囲気下Ｏ℃に冷却し、メタン スルホニルクロリド０．０１２ｍｏｌ（０，１５ａ＋ａ＋ｏｌ）で処理した。１ 時間後、溶液をジクロロメタンで希釈し、１０％クエン酸、水及びＮ　ａ　ＨＣ Ｏｓ飽和水溶液で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下濃縮した。 このようにして生成した粗メシレート（５ｈｇ）を乾燥テトラヒドロフラン８１ に取り、水素化ナトリウム（６０％油の分散液）　２０ｎ＋ｇ（０，５０１１ｏ ＋ｏｌ）で処理し、２時間還流加熱した。冷却後、溶液をＮＨ４Ｃ１Ｉ飽和水溶 液で注意深く処理し、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し及び濃縮した。 ヘキサン／酢酸エチル９：１のシリカゲルクロマトグラフィーを用いて所望の化 合物３０Ｂ（７５％）を得た。 ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｊｌｌ　３）δ：　０．７〜２．４（ｂｒ　ｅｎｖｅｌｏｐ ｅ）。 １．０６（ｄ、Ｊ−７１１２，３１１）　、　１．４８（ｓ、９Ｈ）、　１．５ ２（Ｓ、３Ｈ）、　１．５６（ｓ、３Ｈ）。 ３．３０（ｔｊ−９Ｈｚ、ＩＨ）　、　３．６８（ｍ、ＩＨ）、　３．９〜４． ０（ｍ、３Ｈ）　、質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）　”−３１１２゜得られた化 合物をＨＣΩ−ジオキサンを用いＯ”Ｃで３時間処理してアミン塩酸塩を得た。 実施例１３０に記載の方法に従ってピペラジン環系を合成し、次いで酸をＥＤＡ Ｃカップリング法によって実施例１３９で得たアミンと結合させた。 １ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＤ　”ｐ、　、　３００　Ｍ）ｌｚ）δ：　７．４０ （ｄ、２Ｈ，Ｊ　−９Ｈｚ）。 ７．３０−７．０５（ｍ、８１１）、　６．９５（ｄ、１ＨＪ＝ＩＨｚ）、　［ ｉ、４３（ｄ、１）１．Ｊ　−９１１ｚ）。 ５．３６（ｔ、ＩＨ，Ｊ　−７Ｈｚ）、　４．５０（ｄｄ、ＩＨｊ−５，６Ｈｚ ）、　４．０２（ｍ、ＦＨ）。 ３．８８（ｔ、２）１．Ｊ　−７Ｈｚ）、　３．７８〜２．９０（Ｉｌｌ、　− ８１）　、　２．４０（ｓ、３Ｈ）。 ２．２５（ｎ＋、Ｈ）　、１．　９０　（ｍ、Ｈ）、　Ｌ、８０（ｄ、Ｈ，Ｊ− １２Ｈｚ）　。 １０７、−０．８０（ｗ、１８Ｈ）及び１．０３（ｄ、３Ｈ，Ｊ−Ｇ）ｌ）。 実施例１４１ ブチル５（Ｓ）−アミノ−６−シクロへキシル−４（Ｓ）　−ヒドロキシ−２（ Ｒ）−イソプロピルヘキサン−アミドの３−（３−チアゾリル）−２−（３Ｒ− ベンジル−４−Ｎ−（Ｎ−メチルピペラジル）−スルホニル−２−ケトピペラジ ン−１−イル）−プロピオン酸アミド 上記の化合物は式４に記載したと同様の方法に従って合成した。アリルアミン段 階Ｕて少し変化させた（式１ｏ参照）。中間体ＵをＮ−メチルピペラジルスルホ ニルクロリドでスルポン化（Ｊ、Ｍｃｄ、Ｃｈｅｍ、　１５，５３８．１９７２ ）　Ｌ、て、中位の収率（４０−６５％）で見を得た。ＬｉＯＨでの並の加水分 解で得た酸を標準的なＥＤＡＣ条件下でカップリングさせて最終生成物７１を得 た。 Ｄ　ＣＩ−ＮＨ３−ＭＳ、　ｍ／ｅ、８１Ｂ（Ｍｕ”　、　６０％）、７９ｇ（ １０％）。 ７５０　（３％）及び３２７（１００％）；７．３５−７．２０（ｍ、５Ｈ）、 ７．１２（ｄｊ−２Ｈｚ、Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、Ｈ）。 ６．０１（ｔ、Ｊ−５Ｈｚ、Ｈ）、５．１８（８ｍ、Ｈ）、４．２８（ｄｄＪ　 −９，４）１ｚ）。 ４．０８（ｉ、Ｈ）　、３．９０〜３．００（ｍ）　、ＬＯＯ〜２．７０（ａ） 　、２．２０（ｓ、３Ｈ）。 ２．２０〜１．０５（ｍ）及び０．９０（ｍ、９１１）　；分析：　（Ｃ４４Ｈ ｏ５Ｎ７０６Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 実施例１４２ （２’　Ｓ、１’　Ｒ，５Ｓ）　−３−エチル−５−（１’　−ヒドロキシ−２ ′−アミノ−３′−シクロへキシルプロピル）オキこれは同様に式１２に記載し たと同様の方法に従って合成し、実験条件は実施例１４１のそれと同様にした。 ＤＣｉ−ＮＨ３−ＭＳ、　ｒｒｒ／ｅ、８４３　（ＭＨ”　、　１００％）　、 　７４３（９９％）及び４６０（２１３％）。 ロキシー２７−アミノー３′−シクロへキシルプロピル）オキサゾリジン−２− の３−（２−イミダゾリル）−２−（３Ｒ−ベンジル−４−Ｎ−（Ｎ−メチルピ ペラジル）−スルホニル−２−ケトピペラジン−１−イル）−プロピオン酸アミ ド実施例１４２で得たのと同じ化合物をＨＣΩ−ジオキサンで脱保護し、ジ塩酸 塩を酢酸エチル−エタノールで晶出させた。 Ｄ　ＣＩ　−Ｎ　Ｈ３Ｍ　Ｓ　、Ｎｅ−７４３（Ｍ　Ｈ”　、１００％）、　７ ２５（８５％）　、　８９９（２５％）１分析＝　（Ｃ３６Ｈ５４Ｎ８０７Ｓ・ ２ＨＣΩＨ２０）　Ｃ，Ｈ，Ｎ０ 上記の化合物は式１２に記載したと同様の方法に従って調製した。７２の水素化 によって誘導された酸を実施例２で得たアミンと結合させた。 Ｄ　ＣＩ　Ｎ　Ｈａ　−Ｍ　Ｓ　、Ｐ／ｅ−８１８（ＭＨ”　、８２％）　、　 ７１Ｂ（８３％）及び５０５（１００％）；分析：　（Ｃ４、Ｈ６５Ｎ７０８Ｓ −Ｈ２０）。 Ｃ，Ｈ，Ｎ。 ２　（Ｓ）−７ミノー１−シクロへキシル−３（Ｒ）、４　（Ｓ−ジヒドロキシ −６−メチルへブタンの３（２−イミダゾリル−２−（３Ｒ−ベンジル−４Ｎ− （Ｎ−メチルピペラジル）−スルホニル−２−ケトピペラジン−１−イル）−プ ロピオン酸アミド 実施例１４４の化合物をＨＣβ−ジオキサンで脱保護し、生成物を最終的に酢酸 エチル−ヘキサン−エタノールで晶出させた。 ＦＡＢ−ＭＳ、　ｍ／ｅ、７１Ｂ（ＭＨ”　、　１００％）、３０７（５８９６ ）　、及び２１１９　（４０％）； １ＨＮＭＲ（３００）４Ｈｚ、　ａｆｉ塩基ＣＤ　Ｃｌｌ３）　６　：　７．６ ０（ｓ、Ｈ）　。 ７．４０〜７．２０（＋ａ、５Ｈ）、　８．９３（ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、Ｈ）、　８ ．８８（ｓ、Ｈ）　。 ５．２８（Ｉｌｌ、１１）　、　４．４０（１１，２１１）、　３．８２（ｒＡ 、ｌＩ）　、　３．７０〜２．７０（ｍ）　。 ２．２０（ｓ、３１１）、　２．３０〜１．１０（ｍ）　、　０．９５（ｄ、Ｊ −７１１ｚ、３１１）及び０．８２（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）　。 実施例１４６ ２　（Ｓ）　−（２（Ｓ）＝アミ／　−３−シ’ｙ　口へキシル−１（Ｒ）ヒド ロキシ）プロピル−４（ｓ）−メチルテトラヒドロフランの３−　（３Ｎ−ｔｅ ｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−イミダゾリル）−２−（３Ｒ−ベンジル− ４Ｎ−（Ｎ−メチルビ“−一響呼冒−■喝−−中−レー縛１−−一一卿１９−− −甲響−―妙−−閘■−―−１曜嘲１１−■菅ベラジル）−スルホニル−２−ケ トピペラジン−１−イル）−プロピオン酸アミド 上記の化合物は実施例１４４に記載した方法に従って調製した。 Ｈの水素化で誘導された酸を実施例１３９のアミンと結合させて最終生成物を得 た。 ＦＡＢ−ＭＳ、　ｍ／ｅ、８１４（ＭＨ”、　８２％）、及び７１４（１００％ ）。 分析（Ｃ４，Ｈ６３Ｎ７０８−０．５　Ｈ２０）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 実施例１４７ ２　（Ｓ）　−（２Ｃ８）　−アミノ−３−シクロへキシル−１（Ｒ）ヒドロキ シ）プロピル−４（ｓ）−メチルテトラヒドロフランの３−（２−イミダゾリル ）−２−（３Ｒ−ベンジル−４−Ｎ−（Ｎ−メチルピペラジル）−スルホニル− ２−ケトピペラジン−１−イル）−プロピオン酸アミド実施例１４６の化合物を ＨＣ，１７−ジオキサンで脱保護し、次いで酢酸エチルーヘギサンーエタノール で晶出させた。 ＤＣＩ−ＮＨ３−ＭＳ、　’ｍ／ｅ、７１４（ＭＨ”　、　２０％）、６９Ｇ（ １７％）。 ６４３（１００％）及び６２５（９５％）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＩｌｚ、遊離 塩基、ＣＤＣＮ　３）　６　：　７．６０８ｓ、Ｈ）　、　７．３５−７．２０ （ｍ、５Ｈ）、　６；９０（６ｓ、Ｈ）、　６．８５（ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、Ｈ）。 ５．２０（＋ｎ、Ｈ）　、７．３５−７．２０（ｉ、５Ｈ）、　８．９０（８ｓ 、＋（）。 ６．８５（ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、Ｈ）、５．２０（ｉ、）ｌ）　、４．９０（６ｓ） 。 ４．３８（ｄｄ、Ｊ　−４，９ＨｚＨ）　、　３．９０（ｔ、Ｊ−７）！ｚ、Ｈ ）、　３．８０〜２．７０（ｍ）　。 ２．２１（ｓ、３Ｈ）、　２．３０〜０．８０（Ｉｌｌ）及び１．０４（ｄ、Ｊ −７Ｈｚ、３）１）。 実施例１４８ （２Ｓ）−メチル−（（３Ｓ）−（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３− フェニルメチル−２−オキソ−１−ピペリジニル）−３−（４−チアゾリル）プ ロピオネート実施例１０２に記載した方法に従い、実施例８ｏで得た化合物（ｌ 　ｇ、　２．２ｍｍｏｌ）を（Ｌ）−（４−チアゾリル）アラニンのビス塩酸塩 （６２０Ｂ　、　２．４０ｎｏｔ）で還元的にアミノ化した。得られたアミノエ ステルを実施例８３に記載した方法に従って無水の酢酸ナトリウム（１，８ｇ、 　２２ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（５滴）で乾燥メタノール（３０ｍｌ）中で処理し た。１１０　”Ｃで７２時間加熱後、反応物を実施例８３と同様に処理した黄色 の泡状体を得た。酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いたフラッシュクロマトグラ フィーで標題の化合物を淡黄色の半個体（６８０ｍｇ　、　５９％）として得た 。 ＭＳ　（ＦＡＢ）：５０ｇ　（Ｍ＋Ｈ）”実施例１４９ （２Ｓ）−メチル−（（ＢＳ）−（（アミノ−３−フェニルメチル−２−オキソ −１−ピペリジニル）−３−（４−チアゾリル）プロピオネート 実施例１４８で得た化合物（２，５ｇ、　４．９ｍｍｏｌ）を氷酢酸（ｌｏｆｆ ｌｌ）に溶解し、次いでＨＢｒ／ＨＯＡｅ　（ｌｏｍｌ）で処理した。４５分間 撹拌後、橙色の溶液を真空下で濃縮した。残分を水５０１１１に溶解し、００ｇ ４で４回洗浄した。固体のＮ　ａ　ＨＣＯ３を水層に加えてＩ’ｌ＋を９にし、 水層をＣＨ２ＣΩ２で２回及び酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物 を（Ｎａ２Ｓ０４で）乾燥し、真空上濃縮して黄色の油（１，８ｇ）を得た。 ＭＳ　（ＤＣＩ）：３７４　（Ｍ＋Ｈ）”実施例１５０ 実施例１４９で得た化合物（２５０ｍｇ　、　０．６７ｍ１ｏｌ）を乾燥ジメチ ルホルムアミド５１に溶解した。この溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（４０７ｍ ｇ　、　４ｓＩＩｏｌ）　、Ｎ＋　Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４２Ｈ，０， ３４＋ｕ＋ｏｌ）及びＮ−メチルピペリジンスルファモイルクロリド（４７０ａ ＋ｇ　、２ｍａｉｏｌ）を加えた。１８時間撹拌後、溶液を酢酸エチル（１５０ １）で希釈し、飽和ブラインで３回洗浄しくＮａ２ＳＯ４で）乾燥、真空下で濃 縮して黄色の油を得た。 メタノール／クロロホルム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより 標題の化合物を無色の泡状物（１８０ｍｇ　、　５０％）として得た。 ＭＳ　（ＣＩ）：５３Ｂ　（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例１５１ （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）−礼ゴ乙し仕」ニジゴ」公ま上Ａ二３．４−ジヒドロキシ −６−メチルへブタンの（２Ｓ）−（（３Ｓ）□ −（（Ｎ−メチルピペラジンスルホニル）−アミノ−３−フエー―■−響軸−― −−−―−１−１−■■Ｎ１阿胃響岬１−−−１１１１１１１１１１１１１１“ １“１１”０ゞ１１“１１１ニルメチル−２−オキソ−１−ピペリジニル−３− （４−チアゾリル）プロピオン酸アミド 実施例１５０で得た化合物（５（１（１ｍｇ　、　０．Ｓ１３ｍｒＡｏｌ）をジ オキサン（９１）に溶解し、Ｎ２雰囲気下０℃に冷却した。ＬｉＯＨ（９８ｍｇ 、　２．３＋ｕｅｏｌ）の水（３１）溶液を滴下し、その溶液を０℃で１５分、 ５℃で１時間撹拌した。反応物をＨＣｇ／ジオキザン（５００μｌ　、　２．３ ｍ１ｏｌ）で中和し、溶液を真空下濃縮し、真空下で一晩乾燥した。得られた無 色の酸、実施例２で得た化合物（２２６ｍｇ　、　０．９３ｗｍｏｌ）　、ＨＯ Ｂ　Ｔ　（３７７ａｇ　、　２．８ａｗｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１０ ４Ｂ　、　１．０２℃ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦに溶解し、−２３℃に冷却した。こ の溶液にＥＤＡＣ（１７８Ｂ　、　０．９３ｉＩｌｏｌ）を一度に加えた。反応 物を一２３℃で３時間撹拌し、２５℃に温め、−晩撹拌した。反応物をＮ　ａ　 ＨＣＯｓの飽和水溶液（５０１ａｌ）に注ぎ、酢酸エチルで４回抽出した。合わ せた有機抽出物をＮａＣＮ飽和水溶液で２回洗浄し、Ｎａ　上で乾燥し、Ｓ０４ 真空下濃縮して黄色の油を得た。メタノール／メチレンクロリド混合物を用いた フラッシュクロマトグラフィーにより無色の粉末として生成物（１１０ｍｇ　、 　１６％）を得た。 Ｍｐ−９３−９７℃、　ＭＳ　（ＤＣＩ）　：　７４７　（Ｍ＋Ｈ）　＋ＭＳ　 （Ｈ１−Ｒｅｓ）：　Ｃ３Ｃ５７Ｈ５θ０６Ｓ２としての計算質量−７４７４９ ３７，測定質量−７４７，３９２９゜３′　−シクロへキシル−１′−ヒドロキ シプロピル）−４−メチルテトラヒドロフランの（２Ｓ）−（（３Ｓ）−（（Ｎ −メチルビペラジンスルホニル）アミノ−３−フェニルメチル−２実施例１５１ に記載した方法に従って、実施例１５０で得た化合物（６１１ｍｇ　、　１．Ｊ 、４ｍｍｏｌ）　、Ｌ　ｉ　ＯＨ（１４４Ｂ　、　３．４２℃ｍｏｌ）　、ジオ キサン（９ｍｌ）及び水（３ｒＡｌ）を０℃で混合し、次に２５℃で１時間撹拌 した。ＨＣｆｌ／ジオキサンでの中和に続いて溶液を真空下濃縮し、真空下で乾 燥した。得られた無色の酸、実施例１３９で得たアミン（２７５ｍｇ　、　１． １４ａ＋ｎｏｌ）　、ＨＯＢＴ　（４８２ｍｇ　。 ３．４２ｍｗｏｌ）　、Ｎ−メチルモルホリン（１１５ｍｇ　、　１．１４ｉｎ ＋ｏｌ）を乾燥ＤＭＦに溶解し、−２３℃に冷却した。Ｅ　Ｄ　Ａ　Ｃ（２１８ Ｂ　。 １．１４ｍｍｏｌ）の添加に続いて反応物を実施例１５１と同様にして処理した 。抽出後処理して黄色の泡状物を得た。メタノール／メチレンクロリド混合物を 用いたフラッシュクロマトグラフィーにより標題の化合物を無色の粉末（１１５ ａ＋ｇ　、　１４％）として生成した。 Ｍｐ−８５−１＋９℃、ＭＳ　（ＤＣＩ）ニア４［ｉ　（Ｍ＋Ｈ）＋。 ルー２−オキソ−１−ピペリジニル）−３−（４−イミダゾリル）プロピオネー ト 実施例８２で得たラクタム（６４０ｍｇ　、　１．３ｍｍｏｌ）及び炭素に１０ ％担持したパラジウムの氷酢酸液を水素雰囲気下、１２時間撹拌した。濾過及び 溶媒の蒸発により無色の油を得、これを水（２５ｉ１）に溶解し、飽和Ｎ　ａ　 ＨＣＯ３溶液で塩基性にした。これを水（２５１）に溶解し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣ Ｏｓ溶液で塩基性にした。その水層をメチレンクロリドで５回抽出し、合わせた 有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、真空下濃縮して無色の泡状物（３９０ ｍｇｇ　、　８４％）を得た。 ＭＳ　（ＤＣＩ）：３５７　（Ｍ＋Ｈ）＋。 −１−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（３Ｓ）−（（４−メチル−ベン ゼンスルホニル）アミノ）−３−フェニルメチル−２−オキソ−１−ピペリジニ ル）アセテート実施例１５３で得たアミン（１８ｈｇ　、　０．５１１ＩＩｏｏ ｌ）、ｐ−ｈルエンスルホニルクロリド（２８０＋ａｇ　、　１．２６ａ＋ｍｏ ｌ）　、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジン（１５ｍｇ、　０．１２６Ｉ１ｍ ｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１４１ａ＋ｇ　、　１．４＋ｕ＋ｏｌ）のメ チレンクロリド液を６時間還流した。 溶液を冷却及び酢酸エチルで希釈し、次いで飽和ブライン水溶液で２回洗浄、（ Ｎａ２Ｓ０４で）乾燥し、真空下濃縮して黄色の油を得た。メタノール／クロロ ホルム混合物を用いたたフラッシュクロマトグラフィーで標題の化合物を無色の 泡状物（２９０ｍｇ　、　８θ％）として得た。 ＭＳ　（ＤＣＩ）：３５７　（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例１５５ （２Ｓ）−２−（（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１実施例１５４で得た ジトシレートをジオキサン（４１）に溶解し、０℃に冷却した。Ｌ　ｉ　ＯＨ（ ２ｇｏ＋ｇ、　０．８８Ｉｌｉｏｌ）の水（２ｒ１１）溶液を加え、溶液を２５ ℃に温め、更に２時間撹拌した。この溶液を０℃に冷却し１、ジ−ｔ−ブチルジ カーボネート−（４４ｍｇ、０．２０２ｍ５ｏｌ）のジオキサン（１１）溶液を 加えた。冷却浴を取り除き、溶液を２５℃で４時間撹拌した。溶液をＨ２０（２ ５１）で希釈し、エーテルで２回抽出し、その後、酸性化し、メチレンクロリド で５回抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２Ｓ０４で）乾燥し、轟空下濃縮 して無色の粉末（ｅｌｍｇ、　７６％）を得た。 ＭＳ　（ＤＣｉ）　：４９７　（Ｍ−Ｃ５Ｈ９０２）＋。 実施例１５Ｂ （２３，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロへキシル−（１−イミダゾール −４−イルメチル）−３−（（ＢＳ）−（４−メチルベンゼンスルホニル）アミ ノ）−３−フェニルメチル−２−オキソ−１−ピペリジニル）アミド実施例１５ ５で得た酸（８０ｇ、　０．１３４ｍ５ｏｌ）、実施例２で得た化合物（３３ａ ＋ｇ、　０．１３４ａ＋１ｏｌ）、ＨＯＢＴ　（５５＋ａｇ、　０．４２２ｍｍ ｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１５峠、　０．１５ａ＋ｍｏｌ）を乾燥ＤＭ Ｆに溶解し、−２３℃に冷却した。この溶液にＥＤＡＣ（２６ｍｇ、　０．１３ ４ｍｍｏりを一度に加えた。反応物を実施例８Ｂ及び８７と同様に処理してイミ ダゾール保護生成物を得、これをＴＨＦ　（２ｍｌ）に溶解した。 酢酸（６１）及び水（２１）を加え、反応物を５０℃で３時間撹拌した。冷却し た反応物を後処理して粗生成物を無色のフオームとして得た。メタノール／メチ レンクロリド混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより標題の化合物 を無色の粉末（３５Ｄ、　３６％）として得た。 Ｍｐ　−１２５〜１３２　”Ｃ，ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　７２２　（Ｍ＋Ｈ）　 ”ＭＳ（Ｈｌ−Ｒｅｓ）：Ｃ３９Ｈ５５Ｎ５０６Ｓとしての計算質量−７２２， ３９５１，１１定質量−７２２，３９５８゜ラジル）−スルホニル−２−ケトピ ペラジン−１−イル）−ジキシルー４−ヒドロキシ−１−イソプロピルスルホニ ル−２−の化合物を得た。 実施例１５８ イソプロピル−３−アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒドロキシブチレートの ３−（３−チアゾリル）−２−（３Ｒ−ベンジル−４−Ｎ−（Ｎ−メチルピペラ ジル）−スルホニル−２・−ケトピペラジン−１−イル）−プロピオン酸アミド 実施例１５７で得た酸をイソプロピル−３−アミノ−４−シクロへキシル−２− ヒドロキシブチレート（日本特許出願Ｊ　８３２７５５５２．１９Ｄ年１１月１ ４日公開）結合させて標題の化合物を得る。 実施例１５９ ２−モルホリノ−エチルアミンＡＣＩ（ＰＡアミドの３−（３−チアゾリル）− ２−（３Ｒ−ベンジル−４−Ｎ−（Ｎ−メチルピペラジル）−スルホニル−２− ケトピペラジン−１−イル）−プロピオン酸アミド 実施例＋５７で得た酸を２−モルホリノ−エチルアミンのＡＣＨＰＡアミド（日 本特許　Ｊ　８２２１Ｂ−５４８，１９８７年１０月２７日公開；ヨーロッパ特 許出願ＢＰ　０２７４２５９．１９８８年７月１３日公開）と結合させて標題の 化合物を得る。 実施例ｔｅａ ６−アミツーツーシクロへキシル−５−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１−へ ブタンの３−（３−チアゾリル）−２−淘噂一−―−−窮−−−−――■−一− −―−■甲−■―■−■−−−同一−１−−―（３Ｒ−ベンジル−４−Ｎ−（Ｎ −メチルピペラジル）−スルボニル−２−ケトピペラジン−１−イル）−プロピ オン酸ア；■謝−■曜闇−−−■〜− ド 実施例１５７で得た酸を６−アミツーツーシクロへキシル−５−ヒドロキシ−３ −イソプロピル−１−へブタン（ヨーロッパ特許出願ＥＰ　０３１０９１ｇ　、 　１．９８９年４月１２日公開）と結合させ標題の化合物を得る。 実施例１８１ ５−アミノ−６−シクロへキシル−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサノ イル−し−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミンの３−（３−チアゾリル） −２−（３Ｒ−ベンジル−４−Ｎ−（Ｎ−メチルピペラジル）−スルホニル−２ −ケトピペラジン−１−イル）−プロピオン酸アミド実施例１５７で得た酸を５ −アミノ−６−シクロへキシル−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサノイ ル−し−イソロイと結合させ標題の化合物を得る。 実施例１６２ ５−アミノ−６−イツブロビルー４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサノイ ル−し−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミンの３−（３−チアゾリル）− ２−（３Ｒ−ベンジル−４−Ｎ−（Ｎ−メチルピペラジル）−スルホニル−２− ケトピペラジン−１−イル）−プロピオン酸アミド実施例１５７で得た酸を５− アミノ−６−イツブロビルー４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサノイル− し−インロイシル−２−ピリジルメチルアミン（米国４，７０５，８４６．１９ ８７年１１月ｌＯ日発行；　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２９２０８８．１９８８ ）と結合させ標題の化合物を得る。 実施例１６３ ４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイル− し一イソロイシルー２−ピリジルメチルアミンの３−（３−チアゾリル）−２− （３Ｒ−ベンジル−４−Ｎ−（Ｎ−メチルピペラジル）−スルホニル−２−ケト ピペラジオワ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイル−し一イソロイシルー ２−ピリジルｊ　チル７　ミン（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅａ、、２９２０８０゜１９ ８Ｂ）と結合させ所望の化合物を得る。 スタチンアミドの３−（３−チアゾリル）−２−（３Ｒ−ベンジル−４−Ｎ−（ Ｎ−メチルピペラジ）−スルホニル−２−ケトピペラジン−１−イル）−プロピ オン酸アミド実施例１５７で得た酸を（２−メチル−プロピル）−アミンのＡＣ ＨＰＡ−ジフルオロスタチンアミド（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅａ＋、、　２９２０８ ０．１９８［１ｉ）と結合させ所望の対応化合物を得る。 ソブロビルスルホニルブタンの３−（３−チアゾリル）−２−（３Ｒ−ベンジル −４−Ｎ−（Ｎ−メチルピペラジル）−スルホニル−２−ケトピペラジン−１− イル）−プロピオン酸アミド 実施例１５７で合成した酸を３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ −１−イソプロピルスルホニルブタン（米国４．８２８．８１５　１９８９年５ 月２日発行）と結合させ標題の化合物を得る。 実施例１８Ｂ （４Ｓ、５Ｓ）−Ｎ−イソブチル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−６−シクロヘ キシル−ヘキサー１−エン−２−カルボキシアミドの３−（３−チアゾリル）− ２−（３Ｒ−ベンジル−４−Ｎ−（Ｎ−メチルピペラジル）−スルホニル−２− ケトピペラジン−１−イル）−プロピオン酸アミド実施例１５７で得た酸を（４ Ｓ、５Ｓ）−Ｎ−イソブチル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−６−シクロヘキシ ル−ヘキシー１−エン−２−カルボキシアミド（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、５１ ３９２１．１９８８）と結合させ所望の生成物を得る。 一２Ｅ−オクテン酸イソブチルアミドの３−（３−チアゾリル）−２−（３Ｒ− ベンジル−４−Ｎ−（Ｎ−メチルピペラジル）実施例１５７で得た酸を（４Ｓ、 ５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−７−メチル−２Ｅ−オクテン酸イソブチ ルアミド（ヨーロッパ特許出願ＥＰ　０２７２５ｇ３．１９８８年６月！り日公 開）と結合させ所望の標題化合物を得る。 ３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−ペンタンスルホン酸モル実施例１５７で得 た酸を（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）　−４−アミノ−５−シクロへキシル−３−ヒドロ キシ−１−イソプロピル−ペンタンスルホン酸モルホリノアミド（ヨーロッパ特 許出願ＥＰ０３０９８４１　、１９８９年４月５日公開）と結合させ標題の化合 物を得る。 実施例１５２に記載の方法に従って、実施例１５２で得た酸を５−アミノ−６− シクロへキシル−４−ヒドロキシ−１−イソプロピルフルホニルー２−メチルヘ キサン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ。 １９８９、３０２６５３　）と結合させ標題の化合物を得る。 実施例１５２に記載した方法に従って、実施例１５２で得た酸をイソプロピル３ −アミノ−４−シクロヘキシル２−ヒドロキシブチレート（日本特許出願　Ｊ　 ６３２７５５５２．１９８８年１１月１４日公開）と結合させ標題の化合物を得 る。 実施例１５２に記載の方法に従って、実施例１５２で得た酸を２−モルホリノエ チルアミンＡＣＨＰＡアミド（日本特許出願Ｊ　８２２４６５４Ｂ、　ｔ９ｇ７ 年１０月２７日公開、ヨーロッパ特許出願ＥＰ０２７４２５、１９８８年７月１ ３日公開）と結合させ標題の化合物を得る。 実施例１５２に記載の方法に従って、実施例１５２で得た酸を６−アミツーツー シクロへキシル−５−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１−ヘプテン（ヨーツバ 特許出願ＥＰ　０３１０９１１！、　１９８９年４月１２日公開）と結合させ標 題の化合物を得る。 １−ピペリジニル）−３−（４−チアゾリル）プロピオン酸アミド 実施例１５２に記載の方法に従って、実施例１５２で得た酸を５−アミノ−６− シクロへキシル−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサノイル−し−イソロ イシル−２−ピリジルメチルアミン（Ｊ、Ｍｅｄ、ＣｈｅＩＩｌ、、１９８６． ２９２０８０）と結合させ標題の化合物実施例１５２に記載の方法に従って、実 施例１５２で得た酸を５−アミノ−６−イソプロピルヘキサノイルーし一イソロ イシルー２−ピリジルメチルアミン（米国４，７０５．８４１３．１９８７年１ １月１０日発行；　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｌｌ、、１９８８．２９２０８８）と結 合させ標題の化合物を得る。 実施例１７５ ４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイル− し一イソロイシルー２−ピリジルメチルアミンの（２Ｓ）−（（３Ｓ）−（（Ｎ −メチルピペラジンスルホニルニル’Ｉ　−３−（４−チアゾリル）プロピオン 酸アミド実施例１５２に記載の方法に従って、実施例１５２で得た酸を４−アミ ノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイル−し一イソ ロイシルー２−ピリジルメチルアミン（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１９８６．２ ９２０８０）と結合させ標題の化合物を得る。 実施例１７６ ２−メチルブチルアミンＡＣＨＰＡ−ジフルオロスタチンアペリジニル）−３− （４−チアゾリル）プロピオン酸アミド実施例１５２に記載の方法に従って、実 施例１５２で得た酸を２−メチルブチルアミンＡＣＨＰＡ−ジフルオロスタチン アミド３−アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルス ルホニルブタンの（２Ｓ）−（（３Ｓ）−（（Ｎ−メチルピペラジンスルホニル ）−アミノ−３−フェニルメチル−２−オキソ−１−ピペリジニル）−３−（４ −チアゾリル）プロピオン酸アミド 実施例１５２に記載の方法に従って、実施例１５２で得た酸を３−アミノ−４− シクロへキシル−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルスルホニルブタン（米国４ ．８２［ｉ、８１５．１９８９年５月２日発行）と結合させ標題の化合物を得る 。 −ピペリジニル）−３−（４−チアゾリル）プロピオン酸アミド 実施例１５２に記載の方法に従って、実施例１５２で得た酸を（４Ｓ、５Ｓ）− Ｎ−−イソブチル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−６−シクロヘキシル−ヘキシ ー１−エン−２−カルボキシアミド（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、１９８８．５１ ３９２１）と結合させ標題の化合物−２Ｅ−オクテン酸イソブチルアミドの（２ Ｓ）−（（３Ｓ）実施例１５２に記載の方法に従って、実施例１５２で得た酸を （４Ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−７−メチル−２Ｅ−オクテン酸 イソブチルアミド（ヨーロッパ特許出願ＥＰ０２７２５８３　、１９８８年６月 １９日公開）と結合させ標題の化合物を得る。 １−ピペリジニル）−３−（４−チアゾリル）プロピオン酸アミド 実施例１５２に記載の方法に従って、実施例１５２で得た酸を（ＩＲ，３Ｓ、４ Ｓ）−４−アミノ−５−シクロへキシル−３−ヒドロキシ−１−イソプロピルペ ンタンスルホン酸モルホリノアミド（ヨーロッパ特許出願ＥＰ　０３０９８４１ ．１９８９年４月５日公開）と結合させ標題の化合物を得る。 −オキソ−１−ピペリジニル）−３−（４−チアゾリル）プロピオネート 実施例１５０で得た化合物を水性ホルムアルデヒド及びシアノ水素化硼素ナトリ ウムのアセトニトリル溶液と混合し、反応が完結するまで撹拌した。通常の後処 理をして標題の化合物を得る。 チルピペラジン−スルホニル）−アミノ−３−フェニルメチル実施例１５１に記 載の方法に従って、実施例１８１で得た化合物を遊離の酸に加水分解し、実施例 １３９で得たアミンと結合させ標題の化合物を得る。 ３．４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンの（２Ｓ）−＜（３Ｓ）実施例１５ １に記載の方法に従って、実施例１８１で得た化合物を加水分解し、実施例２で 得た化合物と結合させ標題の化合物ａ　：　（３Ｓ、　１１Ｒ）　３−フェニル メチル−１０ｂＨ−オキサゾ０　［３，２−ｃ］［１，３］］ベンササジン−２ （３Ｈ）、５−Ｎａ金属（１，１５ｇ、　５０ｉｉｏ１）を無水エタノール５０ ０１に溶解した。次に、Ｌ−フェニルアラニン（８，２６ｇ、　５０＋ｎｏｌ） 及びサリチルアルデヒド（８，１１ｇ、　５０ａａ＋ｏｌ）を加え、黄緑色の溶 液を真空下濃縮し、更に高真空下５０℃で３時間乾燥した。黄色の残留分を乾燥 したエタノールを含まないクロロホルム（２０ｈ　ｌ　）に懸濁し、Ｋ２ＣＯ２ （８０ｇ、　４５０ｉａ＋ｏりで処理し、氷水浴中で冷却した。ホスゲン（５， ５ｇ、　５５ｉＩｌｏｌ）のクロロホルム（１０ｈｌ）溶液を１時間かけて滴加 し、反応物を２５℃で更に２時間撹拌した。 過剰のホスゲンを乾燥窒素流で除去し、有機の溶液をデカントした。反応フラス コ中に残留している塩を数個に分けたクロロホルムで洗浄し、合わせた有機の溶 液を水で２回、ＮａＣｆ！半飽和水半成和水溶液ＮａＣｌ２の飽和水溶液で］回 洗浄し、（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で）乾燥し、真空下濃縮して淡黄色の固体を得る。 酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して標題の化合物を無色の固体（７，２ｇ、　５ ８％）として得た。 ＭＳ　（ＤＣＩ）：２９Ｂ　（Ｍ＋Ｈ）”実施例１８４ａで得た化合物（８８６ ｍｇ　、３＋＋＋ａ＋ｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を一７８℃に冷却し 、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（Ｉ　Ｎ　、　２．９４１． ２．９４ｍ１ｏｌ）のＴＨＦ溶液で処理した。ＤＭＰＵ　（１，１５ｇ、９＋ｎ ｍｏｌ）を添加後、溶液を一７８℃で１５分間撹拌し、次いでアリルプロミド（ ７２５ｍｇ、　６　ａｕｉｏｌ）で処理した。反応物を一７８℃で２時間撹拌し 、次いで一２０℃に２時間かけて温めた。反応物を一７８℃に再冷却し、次いで 酢酸（１００μｇ）を加えた。溶液を真空下濃縮し、残留分を酢酸エチル（２０ ０ａｌ）とクエン酸飽和水溶液（１００ａｌ）との間で分配した。 層を分離し、有機層を更にクエン酸飽和水溶液で２回、水で１回、飽和ブライン で１回洗浄し、（Ｎａ２Ｓ０４で）乾燥し、真空下濃縮し黄色の油を得た。油を メチルクロリドに溶解し、シリカゲルの６′プラグを通過させて１２．５％酢酸 エチル／ヘキサンで溶出させた。溶出物（２００１）を真空下濃縮して標題の化 合物を無色の油として得た（９４０ｍｇ　、　８２％）。 ＭＳ　（ＤＣＩ）　：　３３Ｂ　（Ｍ＋Ｈ）　”　、　３５３　（Ｍ＋ＮＨ４） ＋。 実施例１８４ｂで得た化合物（２１０μｇ　、　０．６３ａ＋ｍｏｌ）の溶液を ジオキサン（９１）に溶解し、Ｌ　ｉ　０Ｈ−Ｈ２Ｏ（１０５ｉｇ、２．５ｍｍ ｏｌ）の水溶液４１で処理した。緑色の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで１０ ％ＨＣｊ７でｐ）Ｉ−１に酸性化した。室温で２時間撹拌後、溶液を真空下濃縮 した。残留分を１０％ＨＣｇ　（５ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテルで４回抽 出した。水溶液を真空下濃縮し、水５１に再溶解し、Ｄｏｖｅｘ　Ｈ＋型ビイオ ン交換樹脂１５ｇ適用した。 カラムを水（１００＋ｎｌ）、次いで１．３Ｎ水酸化アンモニウムで溶出した。 ニンヒドリン陽性の留出物をため、真空下濃縮した。残留分を水１０１に溶解し 、真空下濃縮し、再度繰返す。最終的に残留分を溶解し、Ｃ−１８Ｓｅｐ　Ｐａ ｋカートリッジに通し、次いでこれを２０％メタノール／水で溶出した。溶出液 を真空下濃縮し、高真空下（５０℃、　０．３＋ｕ＋Ｈｇ）で−晩乾燥して無色 の粉末（８５−ｇ。 ６５％）を得た。 ＭＳ　（ＤＣＩ）　：　２０Ｇ　’（Ｍ＋Ｈ）　”　、　２２３　（Ｍ＋ＮＨ４ ）＋。 ニルメチル−４−ペンテン酸 実施例１ｇ４ｃで得た化合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に溶解し、過剰の Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドと、アミノ酸残留物が なくなる迄加熱した。溶液を冷却し、エーテルで抽出した。次に溶液を酸性にし 、酢酸エチルで抽出し、それを乾燥、濃縮して標題の化合物を得る。 ｅ　：　（４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルメチル−４（ １−（２−プロペニル））−５−オキソオキサゾリジン 実施例１８４ｄで得た化合物（２，３０ｇ、　［ｉ、７８ｍｍｏｌ）　、パラホ ルムアルデヒド（０，７５ｇ、　２５％ｍｏｌ）及びトルエンスルホン酸（０， １３ｇ、　０．６８ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、２．５時間還流し、その間 反応生成した水をＤｅａｎ−３ｔａｒｋ　トラップで除去した。反応物を冷却し 、エーテルで希釈した。有機の溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で２回、塩 化ナトリウムの飽和水溶液で１回洗浄し、（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で）乾燥し、 真空下濃縮して黄色の浦を得た。酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いたフラッシ ュクロマトグラフィーにより標題の化合物を無色の油として得た（１．５３ｇ。 ６４％）。 ＭＳ　（ＤＣＩ）　：　３５２　（Ｍ＋Ｈ）　”　、　３６９　（Ｍ＋ＮＨ４） ＋。 ｆ　：　（２Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−（１’−（３−ヒドロ キシプロピル）−４−フェニルメチル−５−オキソオキサゾリジン 実施例１８４ｅで得た化合物（１，４０ｇ、　３．９８ｗ１ｏりを乾燥ＴＨＦに 溶解し、９−　Ｂ　Ｂ　Ｎ　（１１，９５ａ＋Ｉ　、　５．９８ｍｍｏｌ）を滴 加して処理した。−晩撹拌後、混合物を水１１で急冷した。反応フラスコヲ２５ ℃の水浴中に浸し、次イテ３Ｎ　ＮａＯＨ（１０ａ１．３０ｍ１ｏｌ）及び３０ ％Ｈ２０゜（１０ｍｌ）を同時に滴下した。添加完了後撹拌を１０分間続けその 後、溶液を固体ＮａＣβで飽和させた。層を分離し、水層をエーテルで３回抽出 した。有機抽出物をまとめてＮ　ａ　ＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ｓ０ ４上で乾燥し、真空下濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いたフラッシ ュクロマトグライーにより標題の化合物を無色の油として得た（１．１２ｇ、　 ７．８％）。 ＭＳ　（ＤＣＩ）：３８７　（Ｍ十ＮＨ４ビ。 実施例１８４ｆで得た化合物（１，１１ｇ、　３ｍｍｏｌ）をｃＨ２ｃΩ２（５ ｍｌ）に溶解し、Ｆ　ＣＣ（１，７５ｇ、　４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２ＣＤ　２　 （１００ｍｌ）中の４Ａモレキユラーシーブ（４ｇ）の激しく撹拌した混合物に 加えた。Ｐｃｃの追加分（０，８ｇ、２ｍｍｏｌ）を３０分後及び４５分後に加 えた。１時間の全反応時間後、混合物を含水エーテル（２００ｍｌ）に注いだ。 反応フラスコをエーテルで４回洗浄し、有機溶液をまとめてリセットを通して濾 過し真空下減圧濃縮して黒ずんだ半固体を得た。粗生成物をＣＨ，、（Ｊ１２に 溶解し、活性ケイ酸マグネシウムの４インチカラムを通して濾過した。濾液（２ ００ｍｌ）を真空下濃縮して標題の化合物を淡黄色の油として得た（０．６３ｇ 、　５７％）。 ＭＳ　（ＤＣＩ）　：３８５　（Ｍ＋ＮＨ４）＋。 実施例１０２に記載した方法に従って、実施例１８４　ｇで得た生成物（６３０ ｍｇ　、　１．７１ｍｌｌ１ｏｌ）をＬ−（４−チアゾリル）アラニン二塩酸塩 （０，４４ｇ、　１．７１ｍｍｏｌ）で還元的にアミノ化した。実施例８３に記 載した方法に従って得られたアミノエステルを無水酢酸ナトリウム（１，４２ｇ 、　１７ｖｎｏｌ）及び、氷酢酸（７滴）の乾燥メタノール（３０１）液で処理 した。１１０℃で１８時間加熱後反応混合物を実施例８３と同様に処理して黄色 の泡状物を得た。酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いたフラッシュクロマトグラ フィーにより標題の化合物を淡黄色の泡状物（４６３ｍｇ　、　５３％）として 得た。 ＭＳ　（ＤＣり：５０１１　（Ｍ＋Ｈ）＋。 本発明の化合物は無機又は有機の酸から誘導される塩の形で使用し得る。これら の塩は次のものを包含しているが、これらに限定されるものではない：酢酸塩、 アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベ ンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン 酸塩、ジグルコン酸塩、シクロベンクンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタ ンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン 酸塩、ヘキサン酸塩、フマール酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、 ２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン 酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、バモ酸塩（Ｐ ａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピク リン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン 酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩。また塩基性窒素含有基は 、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物のような 低級アルキルハロゲン化物、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びシアミル硫酸の ようなジアルキル硫酸エステル、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル の塩化物、臭化物及びヨウ化物のような長鎖ハロゲン化物、ベンジル及びフェネ チルの臭化物のようなアラルキルハロゲン化物並びにその他の物などのような薬 剤で４級化し得る。 それによって水又は油に溶解又は分散し得る生成物が得られる。 薬学的に許容し得る酸の付加塩を形成するのに使用される酸・の例は、塩酸、硫 酸及び燐酸のような無機の酸、及びシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン 酸のような有機の酸を包含する。他の塩は、例えばナトリウム、カリウム、カル シウムもしくはマグネシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の 塩、又は有機塩基の塩を包含する。 本発明の化合物はエステルを含めたプロドラッグの形でも使用し得る。このよう なエステルの例は、ブロックのもしくは非ブロックのアミノ酸残基、燐酸塩官能 基又はヘミコハク酸塩残基でアシル化されている式（１）のヒドロキシル−置換 化合物を包含する。特に興味のあるアミノ酸エステルにはグリシン及びリジン； があるが、他のアミノ酸残基も使用Ｉ７得る。他のエステルとしては、カルボン 酸基がニステルル化され、メチル、エチルもしくはベンジルエステルとなった式 （１）の化合物を非限定的に包含する。これらのエステルは本発明の化合物のプ ロドラッグとして供され、また消化管におけるこれらの物質の溶解度を増加させ るのに供される。プロドラッグはｉｎ　ｖｊｖｏで式（１）の親化合物に代謝的 に変えられる。プロドラッグエステルの生成は、式（１）のヒドロキシル置換化 合物と活性アミノアシル、ホスホリル又はヘミサクシニル誘導体とを反応させる ことによって行われる。得られた生成物は、次に脱保護され、所望のプロドラッ グエステルを与える。プロドラッグで式（１）のカルボン酸基含有化合物のエス テルであるものは当該技術分野で公知の方法に従って生成される。 本発明の新規な化合物は、宿主における高血圧の治療の際に優れた活性及び特異 性を有している。本発明の新規な化合物は、またうっ血性心不全の治療にも有用 である。本発明の化合物の人の腎臓のレニンを阻害する活性は、被験化合物を種 々の濃度において酸による蛋白質加水分解活性のない状態で、人の腎臓のレニン 及びレニン基質（人のアンジオテンシノゲン）とを、３７℃及びｐＨｅ、ｏにお いて反応させることによって、ｉｎ　ＶｉｔｒＯ的に証明される。培養の末期に おいて、生成されたアンギオテンシンＩの量はラジオイムノアッセイによって測 定され、工Ｃ５゜で表示される５０％抑制するのに必要なモル濃度が計算される 。 上記の方法によってテストした場合、本発明の化合物はＩＣ５゜が表Ｉに示すよ うに−ｌｌローフル１”　Ｍの範囲にあることが証明１２Ａ　７７０ ３２＾　８１０ ３４Ａ　１００ ３５Ａ　９１ ３Ｂ　３３０ ３８Ａ　８．２ ４９Ｂ　３２ ５８Ａ　４１０ Ｇ３Ｂ　１５ ６３Ｇ　４．５ １５［ｉ　１．４ １４１　１．５ 本発明の化合物がｉｎ　ｖｊｎｏ的に血圧及び血漿レニン活性を低下させること ができることは次の方法を用いて確認することが恒温及び明るい条件下で飼われ ている体重３−５ｋｇの雄のマカクザルに動脈及び静脈カテーテルをとりつけた 。塩類を与えない前処理に続いて、実施例１５２の化合物を３Ｂ／ｋｇ経鼻胃管 を通してサルに供与した。３匹のサルの結果を表１１に示した。 表Ｉ＋ 塩類を与えなかった３匹のサルに引続き例１５２の化合物を経口サルＩ　サル２ 　サル３　手段 時間（分）　ＢＰ　ＰＩ？Ａ　ＢＰ　ＰＩ？Ａ　ＢＰ　ＰＲＡ　ＢＰ　ＰＲＡ０ 　７５　１２．８　１０５　３４．２　７７　１８．４　８６　２１．７５　７ ５　２．２　９９　０．１　８２　０．１　Ｂ５　０．８１５　７５　０．４４ 　９２　０．０　Ｂ９　０．２　７９　０．２３０　？１　０．０　８２　０． ０　Ｂ９　０．０　７４　０．０６０　７０　０．０　８５　０．０　Ｂ５　０ ．１　７３　０．０９０　７４　０．１　８５　０．０　７０　０．０　７６　 ０．０１２０　６８　０．０　８０　０．３　８２　０．０　７７　０．１１８ ０　７２　０．１　９２　０．２　７２　０．１　７９　０．１３８０　７２　 ０．２　９３　０．７　８４　０．７　８３　０．５これらの結果は、経口投与 すると化合物がＰＲＡの抑制につれて血圧を降下させることを示している。 本発明の化合物はまた、利尿剤及び／又はβ−アドレナリン遮断剤、中枢神経系 作用剤、アドレナリンニューロン遮断剤、血管拡張剤、アンジオテンシンｌ変換 酵素阻害剤及び他の降圧剤からなる群から選ばれた１種以上の降圧剤と共に使用 することもできる。 患者に１日に１回又は分割して投与される全薬用量は、例えば体重１ｋｇ当り、 ０．００１〜１０ｍｇであり、より一般的には０．０１〜ＩＯＢである。投与単 位組成物は一日薬用量を分割した量を含有してもよい。 担体物質に結合させて一つの投与剤形に形成される活性成分の量は治療される患 者及び特定の投与形感によって変る。 しかしながら、ある特定の患者に対する特定の投与のレベルは、使用される特定 の化合物の活性、年令、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の回数、投与 の経路、排出の速度、薬の組合せ及び治療の行われている特定疾の容態などを含 めた種々の要因によって決められる。 本発明の化合物は、所望により医薬許容される慣用の無毒性担体、アジュバント 及び賦形剤を含有する投与単位投与製剤の処方で経口的、非経口的、吸入スプレ ー、直腸内又は局所的に投与される。局所的な投与法には経皮パッチ又はイオン 導入デバイス（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ　ｄｅｖｌｃｅｓ）のような経皮投 与法の適用も包含される。ここで使用される非経口的という用語は、皮下注射、 静脈、筋肉内、胸骨内への注射又は注入技術を包含するものである。 注射用製剤、例えば無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液は、適宜の分散剤又 は湿潤剤及び懸濁化剤を用い、公知の技術に従って処方され得る。無菌の注射可 能な製剤は又、無毒性の非経口薬に許容される賦形剤又は溶媒、例えば、１，３ −ブタンジオール溶液のような無菌の注射可能な溶液又は懸濁液でもよい。使用 できる賦形剤及び溶媒は水、リンゲル液、等張食塩水溶液がある。更に通常無菌 で不揮発性の油を溶媒又は懸濁媒体として使用する。 この目的のために合成のモノ又はジグリセリドを含めて任意の刺激のない不揮発 性の油を使用してもよい。更に、オレイン酸のような脂肪酸を注射の製剤に使用 することもできる。 薬剤を直腸内に投与するための生薬は、例えば常温では固体であるが直腸内温度 では液体になるので、直腸内では溶けて薬剤を放出するカカオ脂及びポリエチレ ングリコールのような適宜の非刺激性の賦形剤と薬剤とを混合することによって 調製することができる。 経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、散剤及び顆粒剤が包含 されている。このような固体剤形において、活性化合物な希釈剤と混合される。 このような剤形は、通常行われているように、不活性な希釈剤の他に例えばステ アリン酸マグネシウムなどの潤滑剤のような添加剤を含有してもよい。カプセル 、錠剤、及び丸薬の場合に、剤形は、緩衝剤を含有していてもよい。 錠剤と丸薬は、更に腸溶性コーティングをして調製し得る。 経口投与の為の液体剤は、水のような当業界で通常使用されている不活性の希釈 剤を含んだ医薬上許容し得る乳化液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを 包含している。このような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤及び甘味料 、風味料及び香料のようなアジュバントを含有してもよい。 本発明はまた、新規な化合物、新規な化合物を含有する薬剤組成物を使用すると 、並びにこれらの化合物及び組成物を、緑内障の治療又は眼内圧を降下及び／又 は調節するためにレニンを阻害するのに使用することにも関するものである。本 発明はまた、緑内障の治療又は眼内圧を降下及び／又は調節するために、β−ア ドレナリン拮抗剤又はアンジオテンシン変換酵素阻害化合物と共に新規なレニン の阻害化合物及び薬剤組成物の使用にも関するものである。 本発明はまた、ステロイド抗炎症剤の投与に関連する眼内圧上昇を治療するため の、医薬上許容される賦形剤中にステロイド抗炎症化合物と共に新規なレニン阻 害化合物を含有する薬剤組成物に係る。 本発明はまた、一つのパッケージ中の個々の容器に適宜の薬剤賦形剤中の新規な レニン阻害剤、及び適宜の薬剤賦形剤中のステロイドの抗炎症化合物及び／又は 適宜の薬剤賦形剤中のβ−アドレナリン拮抗剤又は適宜の薬剤賦形剤中のアンジ オテンシン変換酵素阻害化合物をそれぞれ含有するキットにも関するものである 。 本発明の組成物は、眼内圧を治療もしくは降下及び／又は調節するのに用いる際 に局所性又は全身性の薬剤組成物として投与される。 これらの組成物は好ましくは、医薬上許容し得る無菌の水性もしくは非水性の溶 液、懸濁液、乳化液、軟膏及び固体の挿入物のような医薬上許容し得る賦形剤中 に混入されて眼科用に適当な局所用薬剤組成物として投与される。 眼科的に投与するのに適した医薬上許容し得る賦形剤の例としでは、水、プロピ レングリコール及び他の医薬上許容し得るアルコール類、ゴマもしくはピーナツ 油、及び他の医薬上許容し得る植物油、石油ゼリー、例えばメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース塩、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロ ピルセルロースのような眼科的に許容し得る無毒性の水溶性重合体、ポリアクリ ル酸塩のようなアクリレート類、エチルアクリレート類、ポリアクリルアミド類 、例えばゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、トラガカントゴム、カラヤゴム、 寒天、アカシアのような天然の産物類、澱粉アセテート、ヒドロキシエチル澱粉 エーテル、ヒドロキシプロピル澱粉のような澱粉誘導体が、例えばポリビニルア ルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオ キシド、カルボポル及びキサンタンガムのような他の合成誘導体及びこれらの重 合体の混合物と同様にあげられる。このような組成物はまた、緩衝剤、保存剤、 湿潤剤、乳化剤及び分散剤のようなアジュバントを含有していてもよい。 適宜の保存剤には第４級アンモニウム化合物、フェニル第２水銀塩、ベンジルア ルコール、フェニルエタノールのような抗バクテリア剤、メタ亜亜硫酸ナトリウ ム、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンのような酸 化防止剤が包含される。適宜の緩衝剤には、硼酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩及び 燐酸塩緩衝剤が包含される。 本発明の眼下用の薬剤組成物は又固体挿入物の形であってもよい。薬剤の担体と してデキストラン、ヒドロキシ低級アルキルデキストラン、カルボキシメチルデ キストラン、ヒドロキシ低級アルキルセルロース、低級アルキルセルロース、カ ルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、デキストリン、澱粉、ポリ ビニルピロリドン及びポリアルキレングリコールのような水溶性又は水膨潤性の 固体重合体を使用してもよい。 緑内障の治療や眼内圧を降下及び／又は調節する為の組成物中の活性化合物の投 与量は、特定の組成物に対して所望の治療結果が得られるように変えられる。一 般に活性化合物は、０．００００１〜１．０（Ｗ／Ｖ）％の濃度の等張水溶液と して投与される。更に好ましくは活性化合物は、ｏ、ｏｏｏｏｉ〜０．１　（Ｗ ／Ｖ）％の濃度の等張水溶液として投与される。 ここで使用した“眼内圧を調節する“という用語は、増加した眼内圧を調節、減 衰、抑制することを意味するものである。この用語はまた、本発明の方法及び組 成物によってなされた普通ならば上昇するはずの眼内圧の降下を、例えば本発明 の組成物の連続投与期間のような有意の期間維持されることも意味する。 本発明の新規なレニン阻害化合物は、本発明の方法及び組成物において、眼内圧 を調節するのに活性な唯一の成分であってもよいし、またβ−アドレナリン拮抗 化合物のような眼内圧を調節する他の成分と組合せて使用してもよい。ここで使 用した“β−アドレナリン拮拮抗薬色いう用語は、β−アドレナリン血漿受容体 と結合することによって交感神経の活性を低下もしくは除去するかまたは外から 投与されたカテコールアミンまたはアドレナリン薬剤の効果を遮断する化合物を 意味する。β−アドレナリン拮抗薬の例は、アテノロール、メトブポール、ナド ロール、プロプラノロール、チモロール、ラベタロール、ベタキソロール、カル テオロール、ジレバロール及び医薬上許容されるそれらの塩である。 最も好ましいβ−アドレナリン拮抗薬はチモロールである。チモロールは、一般 に緑内障の治療または眼内圧の降下及び／または調節のために使用されているが 多くの副作用がある。従って、β−アドレナリン拮抗物質と本発明の新規なレニ ン阻害化合物との双方を含む組成物の投与によってβ−アドレナリン拮抗薬の投 与レベルを減らしても、β−アドレナリン拮抗薬を単独で投与した場合と同様の 眼内圧降下を達成できる。この結果、β−アドレナリン拮抗薬関連の副作用を抑 制できる。 配合製剤は、新規なレニン阻害剤とβ−アドレナリン拮抗剤との双方を含む単− 剤形として投与される。β−アドレナリン拮抗剤は本発明組成物の約５ｍｇ〜約 １２５ｍｇからなっていてもよい。単位投与剤形の本発明組成物中の成分の好ま しい範囲はレニン阻害剤　１μｇ〜Ｏ，ＩｒＡｇ β−アドレナリン拮抗剤　５μｇ〜１２５μｇである。 β−アドレナリン拮抗薬と新規なレニン阻害剤とを別々の組成物として投与する ときは、本発明は、医薬上許容されるβ−アドレナリン拮抗組成物と医薬上許容 される新規なレニン阻害組成物とを一つのパッケージの２つの別々の容器に収容 したキットを提供する。好ま（、いキットは、β−アドレンリン拮抗組成物と新 規な局所性レニン阻害組成物とからなっている。最も好ましいキットは、眼科用 の局所性β−アドレナリン拮抗組成物と新規な眼科用の局所性レニン聞書組成物 とからなっている。 本発明の新規なレニン阻害化合物はまた、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ） 阻害化合物と共に投与されてもよい。アンジオテンシン変換酵素阻害化合物の例 は、カプトプリル及びエナラプリルである。前述のごとく、ＡＣＥ阻害剤はある 好ましくない副作用を示す。従って、ＡＣＥ阻害剤をレニン阻害剤と併せて投与 すると、ＡＣＥ阻害剤の投与レベルを減らしても、ＡＣＥ阻害剤の単独投与と同 等またはこれを上回る程度の眼内圧の降下が達成される。その結果、ＡＣＥ阻害 剤関連の副作用が抑制される。 配合製剤は新規なレニン阻害剤とアンジオテンシン変換酵素阻害剤との双方を含 む単−剤形で投与される。ＡＣＥ阻害剤は本発明組成物の５μｇ〜約５０μｇか らなっていてもよい。単位投与剤形の本発明組成物中の成分の好ましい範囲は、 レニン阻害剤　１μｇ〜０．１ｍｇ ＡＣＥ阻害剤　５μｇ　〜５０ｋｇ である。 ＡＣＥ阻害剤と新規なレニン阻害剤とを別々の組成物として投与するときは本発 明は、医薬上許容されるＡＣＥ阻害組成物と医薬上許容されるレニン阻害組成物 とを一つのパッケージの２つの別々の容器に収容したキットを提供する。好まし いキットは、ＡＣＥ阻害組成物と新規な局所性レニン阻害組成物とを含む。特に 好ましいキットは眼科用の局所性ＡＣＥ阻害組成物と新規な局所性レニン阻害組 成物とを含む。 本発明組成物の活性化合物の薬用量レベルは、投与経路、病気の容態及び患者の 反応に基づいて、所望の治療結果が得られるように広い範囲で調節できる。 ステロイド抗炎症剤の局所投与、眼内投与及び全身投与は眼内を上昇させること がある。本発明の新規なレニン阻害化合物の投与によってこの眼内圧の上昇を抑 制し得る。ステロイド抗炎症剤の例は、ハイドロコーチシン、コーチシン、プレ ドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタシン、メチルプレドニゾロン、トリアム テレン、ベータメタシン、アルクロメタシン、フルニジリド、ベクロメタゾン、 クロロコルトロン、ジフロラゾン、ハルジノニド、フルオシノニド、フルオシノ ロン、デシキシメタシン、メトリシン、パラメタシン、フルオロメトロン及び医 薬上許容されるそれらの塩及びエステルである。好ましいステロイド抗炎症剤は 、ハイドロコーチシン、プレドニゾロン、デキサメタシン、メトリシン、フルオ ロメトロン及び医薬上許容されるそれらの塩及びエステルである。新規なレニン 阻害剤はステロイド抗炎症剤の使用と同時または使用後に投与され、眼内圧降下 及び／又は調節の効果をもつ。 局所投与、経口投与または注射投与の剤形のステロイド抗炎症剤と局所投与また は経口投与の新規なレニン阻害剤とを種々の組み合わせで使用し得る。好ましく は、局所投与形態のステロイド抗炎症剤と局所投与形態の新規なレニン阻害剤と を組み合わせて使用する。より好ましくは、ステロイド抗炎症剤と新規なレニン 阻害剤との双方を含む眼科用の局所性投与の形態で使用する。 ステロイド抗炎症剤と新規なレニン阻害剤とを別々の組成物として投与する場合 には、本発明は、医薬上許容されるステロイド抗炎症組成物と医薬上許容される 新規なレニン阻害剤組成物とを一つのパッケージの２つの別々の容器に収容した キットを提供する。好ましいキットは、ステロイド抗炎症剤組成物と新規な局所 性レニン阻害剤組成物とを含む。極めて好ましいキットは、眼科用局所性ステロ イド抗炎症剤組成物と新規な眼科用局所性レニン阻害剤組成物とを含む。 本発明の組合せ組成物は、配合して局所投与されるときにも別々に局所投与され るときにも約０．００００１−１．０（Ｗ／Ｖ）％の新規なレニン阻害剤を含有 【、得る。好ましくは新規なレニン阻害剤の分量は組成物の約０．０００１〜０ ．１（Ｗ／Ｖ）％。眼に局所投与する場合の単位投与剤形当たりに含まれる新規 なレニン阻害剤の量は約５ｎｇ〜約０．５ｍｇ　、好まし、くは約５ｎｇ〜約２ ５ｎｇである。必要な薬用量は特定の新規なレニン阻害剤の力価、眼内圧上昇の 程度及び個々の患者の反応に基づいて決定される。 本発明の組合せ組成物は、組み合せて局所投与されるときにも別々に局所投与さ れるときにも約０．０５〜１．５（Ｗ／Ｖ）％のステロイド抗炎症剤を含有し得 る。眼に局所投与される単位投与剤形当たりに含まれるステロイド抗炎症剤の量 は約２０μｇ〜約６００μｇである。必要な薬用量は特定のステロイド抗炎症剤 の力価、病気の容態及び個々の患者の反応に基づいて決定される。 本発明の組み合せ療法においてステロイド抗炎症剤を点眼以外の経路で投与する ときの適当な薬用量は当業者に明らかであろう。 本発明組成物は新規なレニン阻害剤に加えてその他の治療薬及び眼内圧の低下及 び／または調節に効果のあるその他の薬剤を含んでいてもよい。 本発明の新規な化合物が眼内圧に与える効果をウサギを用いて以下の方法で測定 し得る。 ＴｉｎｊｕｒＡ、Ａ、Ｍ、、Ａｅｔａ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｇｉｃａ、　５０． ６７７（１９７２）に記載の手順で化合物がウサギの眼内圧に与える効果を測定 することによって化合物の抗緑内障活性を試験した。雄のニューシーラント白ウ サギを拘束デバイスに入れ圧平眼圧計（ａｐｐｌａｍａｔｊｃ　ｔｏｎｏｍｅｔ ｅｒ）で眼内圧を測定した。被検化合物を含有する正確に０．１ｍｌの等張生理 食塩水溶液を結膜嚢に点滴し、５，１５，３０．８０，９０，１２０，１８０分 後に眼内圧を測定した。 本発明の目的はまた式ｌの化合物を利尿剤、アドレナリン遮断剤、血管拡張剤、 カルシウムチャネル遮断剤、アンジオンテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、カ リウムチャネル活性剤から個別に選択された降圧剤及びその他の降圧剤１種以上 と組み合わせて、使用することである。 代表的な利尿剤には、ヒドロクロロサイアザイド、クロロサイアザイド、アセタ ゾールアミド、アミロライド、ビューメタニド、ベンズサイアザイド、エタクリ ン酸、フロセミド、ベンズクリノン、メトリシン、スピロノラクトン、トリアム テレン、クロロタリドン等または医薬として許容されるそれら塩である。 代表的なアドレナリン遮断剤には、フェントールアミン、フェノキシベンズアミ ン、プラゾシン、チラシシン、ドラジン、アテノロール、メトプロロール、ナド ロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロール等または医薬として許 容されるそれらの塩がある。 代表的な血管拡張剤にはヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプ ルシド等または医薬として許容されるそれらの塩がある。 代表的なカルシウムチャネル遮断剤には、アムリノン、ベンジクラン、ジルチア ゼム、フェンシリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、ベルヘキシレ ン、ベラパミル、ギヤロバミル、ニフェジピン等または医薬として許容されるそ れらの塩がある。 代表的なＡＣＥ阻害剤にはカプトプリル、エナラプリル、リシノブリル等または 医薬として許容されるそれらの塩がある。 代表的なカリウムチャネル活性化剤にはピナシジルなどまたは医薬として許容さ れるそれらの塩がある。 その他の代表的な降圧剤は、交感神経遮断剤例えばメチルドーパ、クロニジン、 グアナベンズ、レゼルピン等または医薬として許容されるそれらの塩である。 式Ｉの化合物と上述の一種以上の降圧剤との共働薬的組合せが高血圧症又はうつ 血性心不全の治療に有用である。 式■の化合物及び降圧剤は臨床的な適正な最大薬用量またはより少ない薬用量で 投与され得る。本発明組成物中の活性化合物の投与レベルは、投与経路、病気の 容態及び患者の応答に従って所望の治療結果が得られるように調節される。組み 合わせ処方では、両方の薬剤が別々の組成物として投与されてもよくまたは両方 の薬剤を含有する単−剤形として投与されてもよい。 更に、本発明の目的は、レトロウィルスプロテアーゼの阻害、特にＨＩＶ−１プ ロテアーゼ及びＨＩＶ−２プロテアーゼの阻害のために式Ｉの化合物を使用する ことである。式Ｉの化合物は、レトロウィルスを病因とする疾患、特に後天性免 疫不全症候群またはＨＩＶ感染の治療または予防に有用である。 本発明化合物の抗ウィルス活性を以下の方法で証明できる。 ０、ｌａ＋ｌ　（４Ｘ　１０Ｇ細胞／１）のＨ９細胞とＯ，１ｍｌ　（１００感 染単位）のＨＩＶ−１３Ｂとの混合物を震盪機で２時間インキュベートした。得 られた培養物を３回洗浄し２ＩＩｌｌの培地に再懸濁させ１０μｇの本発明化合 物（ジメチルスルホキシド中に５１ｎＭ）で処理した。対照培養物も最終工程を 省略したほうが同様に処理した。培地を交換しないで培養物を８日間インキュベ ートし、上澄みのアリコート（０，１ｍｌ　）を取り出し、新しいＨ９細胞と共 に震盪機で２時間インキュベートした。得られた培養物を３回洗浄し、２ｍｌの 培地に再懸濁させ、インキュベートした。Ａｂｂｏｔｔ　ＨＴ　Ｌ　Ｖ　−１１ １抗原Ｅ、１．　Ａ、法（Ｐａｕｌ他、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｖｊｒｏｌ、、　２２，３ ５７（１９８７））でウィルス感染能力を測定した。 以上の記載は単に本発明を説明するものであり、本発明は記載の化合物に限定さ れるものではない。当業者に自明の変更及び変形は請求の範囲に定義された本発 明の要旨及び範囲に包含される。 国際調査報告 ＰＣＴ／ＵＳ８９１０４（ｉ４９ Ｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ　ｆｒｏｍ　Ｆｏｒｍ　ｎｏ、工、ｃｗｔｓｘｙｘｃ ｈτＸＯＭ　ＯＦ　ＢＵＢＪＥＣ〒ＩＱＴＴＫＲ１＋ｉ軒＾鼎嘲１ｏ＋ｊ−＾ｎ ｅｗｔ喝暖（〉ナー”’ＣＦ”ＴＩＩ’ＫＱＱＩＷ五１．ｅＩ；１真の続き ［株］ＩｎＬ　Ｃ１−’　識別記号　庁内整理番号優先権主張　［相］１９８９ 年８月７日［相］米国（ＵＳ）［相］３９０，５７１）発　明　者　シトウスキ ー、トーマス・エフ　アメリカ合衆国、づ−・ロード・２６３０ ）発　明　者　ベーカー、ウィリアム・アール　アメリカ合衆国、」ト・レーン ・１４０８ ）発　明　者　デラリア、ジヨウシフ・エフ　アメリカ合衆国、イー・レーン・ ２５１２ 特表千４−５０１５６６　（１０１） イリノイ・６００８７、ウオークギャン、デイレニイリノイ・６００４８、リバ テイビル、ジュリエツイリノイ・６００４６、リンデンバースト、テイムバ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは （Ｉ）Ｎ、 （ＩＩ）Ｏ又は （ＩＩＩ）ＣＨ であり：Ｒ１は （Ｉ）存在しないか、 （ＩＩ）水素、 （ＩＩＩ）Ｎ−保護基、 （ＩＶ）アリール、 （Ｖ）複素環、又は （ＶＩ）Ｒ６−Ｑ−［式中（Ｉ）Ｒ６はｉ）低級アルキル、 ｉｉ）アミノ、 ｉｉｉ）アルキルアミノ、 ｉｖ）ジアルキルアミノ、 ｖ）（アルコキシアルキル）（アルキル）アミノ、ｖｉ）（アルコキシアルコキ シアルキル）（アルキル）アミノ、ｖｉｉ）アリール、 ｖｉｉい）アリールアルキル、 ｉｘ）アミノアルキル、 ｘ）（Ｎ−保護）アミノアルキル、 ｘｉ）アルコキシ、 Ｘｉｉ）置換低級アルキル（その置換基はアルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲ ン、アルキルアミノ、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノ及びジアルキルアミノか ら選択される）、ｘｉｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは１〜５であってＲ７は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコ キシ、アルコキシアルコキシ、ポリアルコキシ、アミノ、（Ｎ−保護）アミノ、 アルキルアミノ、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノ又はジアルキルアミノである ）ｘｉｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 、又は ｛式中、Ｒ８はＯ，Ｓ，ＳＯ２，Ｏ＝Ｃ又はＲ９Ｎ（ここに、Ｒ９は水素、低級 アルキル又はＮ−保護基である）である）であって、 （２）Ｑは ｉ）Ｃ＝Ｏ又は ｉｉ）ＣＨ２ である。 但し、Ｒ１がＮ−保護基である場合ＸはＮである。］（ＶＩＩ）Ｒ５４Ｓ（Ｏ） ２−（式中、Ｒ５４は１）アミノ、 ２）アルキルアミノ、 ３）ジアルキルアミノ、 ４）低級アルキル、 ５）ハロアルキル、 ６）アリール、 ７）Ｐ−ビフェニル、 ８）複素環 である）；又は （ＶＩＩＩ）（Ｒ５５）２Ｐ（Ｏ）−（式中、Ｒ５５は１）アルコキシ、 ２）アルキルアミノ又は ３）ジアルキルアミノ である） であり； Ａ及びＬは （Ｉ）存在しないか、 （ＩＩ）Ｃ＝Ｏ、 （ＩＩＩ）ＳＯ２及び （ＩＶ）ＣＨ２ から独立に選択され； Ｄは （Ｉ）Ｃ＝Ｏ、 （ＩＩ）ＳＯ２又は （ＩＩＩ）ＣＨ２ であり； Ｙは （Ｉ）Ｎ又は （ＩＩ）ＣＨ であり； Ｒ２は （Ｉ）水素、 （ＩＩ）低級アルキル、 （ＩＩＩ）シクロアルキルアルキル、 （ＩＶ）−ＣＨ２−Ｒ１０−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１１（式中、１）ｑは０、１又は ２であり、 ２）Ｒ１０は存在しないか、又はｑが１若しくは２である場合に限りＲ１０はＯ 、ＮＨ若しくはＳであって、３）Ｒ１１は ｉ）アリール又は ｉｉ）複素環 である。） であり； Ｚは （Ｉ）水素又は （ＩＩ）−Ｒ２８Ｃ（Ｏ）Ｒ２９′−Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９若しくは−Ｒ２８ −Ｃ（Ｓ）Ｒ２９｛式中、 １）Ｒ２８は ｉ）ＮＨ、 ｉｉ）−Ｎ（Ｒ２００）−（ここに、Ｒ２００は低級アルキル又はベンジルであ る）、又は ｉｉｉ）ＣＨ２ であって、 ２）Ｒ２９は ｉ）アルコキシ、 ｉｉ）ベンジルオキシ、 ｉｉｉ）アルキルアミノ、 ｉｖ）ジアルキルアミノ、 ｖ）アリール又は ｖｉ）複素環 である。｝ Ｒ３は （Ｉ）水素、 （ＩＩ）低級アルキル、 （ＩＩＩ）低級アルケニル、 （ＩＶ）シクロアルキルアルキル、 （Ｖ）シクロアルケニルアルキル、 （ＶＩ）アルコキシアルキル、 （ＶＩＩ）チオアルコキシアルキル、 （ＶＩＩＩ）（アルコキシアルコキシ）アルキル、（ＩＸ）（ポリアルコキシ） アルキル、（Ｘ）アリールアルキル、又は （ＸＩ）（複素環）アルキル であり； ｎは０又は１であり；そして ＴはアンジオテンシノゲンのＬｅｕ−Ｖａｌ開裂個所の模倣体である。 但し、Ｔは ▲数式、化学式、表等があります▼　 ｛式中、Ｒ２６は低級アルキルであって、Ｘ−Ｒ１がＣＨ２であり；ｎが０であ り；Ａが存在しないか、ＣＨ２であり；ＤがＣ＝Ｏであり：ＬがＣＨ２であり； ＹがＮであり；Ｒ２が低級アルキル、シクロアルキルメチル、−ＣＨ２（ＣＨ２ ）ｑＲ１１（ここに、ｑは０，１又は２であってＲ１１はアリール又は複素環で ある）であり、Ｚが水素又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９（ここに、Ｒ２９はアルコキ シ、ベンジルオキシ又は非置換若しくは置換した複素環である）であり；Ｒ３が 低級アルキル、−ＣＨ２ＳＣＨ３、ベンジル、（非置換複素環）メチル又は（置 換複素環）メチルである場合、Ｒ２７は低級アルキルであり、Ｒ４は低級アルキ ル、シクロアルキルメチル又はベンジルである）ではない。］の化合物又はその 薬学的に許容し得る塩、エステル若しくはブロドラッグ。 ２．ＸがＮであり；Ｒ１がＮ−保護基又はＲ５４Ｓ（Ｏ）２−（式中、Ｒ５４は 非置換複素環又は置換複素環である）であり；又はＲ１−Ｘが一緒になってＣＨ ２であり；ＡがＣＨ２であり；ＤがＣ＝Ｏであり；ＬがＣＨ２であり；ＹがＮで あり；Ｒ２がベンジルであり；Ｒ３が低級アルキル又は（複素環）アルキルであ り；Ｚが−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９（式中、Ｒ２９はフェニル、置換フェニル、非 置換複素環又は置換複素環である）であって、ｎが０である、請求項１の化合物 。 ３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは （Ｉ）Ｎ、 （ＩＩ）Ｏ又は （ＩＩＩ）ＣＨ であり；Ｒ１は （Ｉ）存在しないか、 （ＩＩ）水素、 （ＩＩＩ）Ｎ−保護基、 （ＩＶ）アリール、 （Ｖ）複素環、又は （ＶＩ）Ｒ６−Ｑ−［式中（１）Ｒ６はｉ）低級アルキル、 ｉｉ）アミノ、 ｉｉｉ）アルキルアミノ、 ｉｖ）ジアルキルアミノ、 ｖ）（アルコキシアルキル）（アルキル）アミノ、ｖｉ）（アルコキシアルコキ シアルキル）（アルキル）アミノ、ｖｉｉ）アリール、 ｖｉｉｉ）アリールアルキル、 ｉｘ）アミノアルキル、 ｘ）（Ｎ−保護）アミノアルキル、 ｘｉ）アルコキシ、 ｘｉｉ）置換低級アルキル（その置換基はアルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲ ン、アルキルアミノ、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノ及びジアルキルアミノか ら選択される）、ｘｉｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは１〜５であってＲ７は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコ キシ、アルコキシアルコキシ、ポリアルコキシ、アミノ、（Ｎ−保護）アミノ、 アルキルアミノ、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノ又はジアルキルアミノである ）、又はｘｉｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ８はＯ，Ｓ，ＳＯ２，Ｏ＝Ｃ又はＲ９Ｎ（ここに、Ｒ９は水素、低級 アルキル又はＮ−保護基である）である｝であって、 （２）Ｑは ｉ）Ｃ＝Ｏ又は ｉｉ）ＣＨ２ である。 但し、Ｒ１がＮ−保護基である場合ＸはＮである。］（ＶＩＩ）Ｒ５４Ｓ（Ｏ） ２−（式中、Ｒ５４は１）アミノ、 ２）アルキルアミノ、 ３）ジアルキルアミノ、 ４）低級アルキル、 ５）ハロアルキル、 ６）アリール、 ７）ｐ−ビフェニル、 ８）複素環 である）；又は （ＶＩＩＩ）（Ｒ５５）２ｐ（Ｏ）−（式中、Ｒ５５は１）アルコキシ、 ２）アルキルアミノ又は ３）ジアルキルアミノ である） であり； Ａ及びＬは （Ｉ）存在しないか、 （ＩＩ）Ｃ＝Ｏ、 （ＩＩＩ）ＳＯ２及び （ＩＶ）ＣＨ２ から独立に選択され； Ｄは （Ｉ）Ｃ＝Ｏ、 （ＩＩ）ＳＯ２又は （ＩＩＩ）ＣＨ２ であり； Ｙは （Ｉ）Ｎ又は （ＩＩ）ＣＨ であり； Ｒ２は （Ｉ）水素、 （ＩＩ）低級アルキル、 （ＩＩＩ）シクロアルキルアルキル、 （ＩＶ）−ＣＨ２−Ｒ１０−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１１（式中、１）ｑは０、１又は ２であり、 ２）Ｒ１０は存在しないか、又はｑが１若しくは２である場合に限りＲ１０はＯ 、ＮＨ若しくはＳであって、３）Ｒ１１は ｉ）アリール又は ｉｉ）複素環 である。） であり； Ｚは （Ｉ）水素又は （ＩＩ）−Ｒ２８Ｃ（Ｏ）Ｒ２９′−Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９若しくは−Ｒ２８ −Ｃ（Ｓ）Ｒ２９｛式中、 １）Ｒ２８は ｉ）ＮＨ、 ｉｉ）−Ｎ（Ｒ２００）−（ここに、Ｒ２００は低級アルキル又はベンジルであ る）、又は ｉｉｉ）ＣＨ２ であって、 ２）Ｒ２９は ｉ）アルコキシ、 ｉｉ）ベンジルオキシ、 ｉｉｉ）アルキルアミノ、 ｉｖ）ジアルキルアミノ、 ｖ）アリール又は ｖｉ）複素環 である。） Ｒ３は （Ｉ）水素、 （ＩＩ）低級アルキル、 （ＩＩＩ）低級アルケニル、 （ＩＶ）シクロアルキルアルキル、 （Ｖ）シクロアルケニルアルキル、 （ＶＩ）アルコキシアルキル、 （ＶＩＩ）チオアルコキシアルキル、 （ＶＩＩＩ）（アルコキシアルコキシ）アルキル、（ＩＸ）（ポリアルコキシ） アルキル、（Ｘ）アリールアルキル、又は （ＸＩ）（複素環）アルキル であり； ｎは０又は１であり；そして Ｒ４は （Ｉ）低級アルキル、 （ＩＩ）シクロアルキルアルキル、又は（ＩＩＩ）アリールアルキル であり； Ｒ５は （Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、Ｒ７３は低級アルキルである）、（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ここに、 １）Ｍは ｉ）Ｏ、 ｉｉ）Ｓ又は ｉｉｉ）ＮＨであり； ２）Ｑは ｉ）Ｏ又は ｉｉ）Ｓであり； ３）Ｅは ｉ）Ｏ、 ｉｉ）Ｓ、 ｉｉｉ）ＣＨＲ６１（ここに、Ｒ６１は低級アルキルである）、ｉｖ）Ｃ＝ＣＨ ２又は ｖ）ＮＲ１８（ここに、Ｒ１８は ａ）水素、 ｂ）低級アルキル、 ｃ）ヒドロキシアルキル、 ｄ）ヒドロキシ、 ｅ）アルコキシ、 ｆ）アミノ、若しくは ｇ）アルキルアミノ である）であり； ４）Ｇは ｉ）存在しないか、 ｉｉ）ＣＨ２又は ｉｉｉ）ＮＲ１９（ここに、Ｒ１９は水素若しくは低級アルキルである。）であ る。但しＧがＮＲ１９である場合には、Ｒ１８は低級アルキル若しくはヒドロキ シアルキルである］（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、 １）ｖは０又は１であって ２）Ｒ２１は ｉ）ＮＨ、 ｉｉ）Ｏ、 ｉｉｉ）Ｓ又は ｉｖ）ＳＯ２ である）；又は （ＩＶ）置換されたメチレン基 である。 但し、Ｒ５は ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ２６は低級アルキルであって、Ｘ−Ｒ１がＣＨ２であり；ｎが０であ り；Ａが存在しないか、ＣＨ２であり；ＤがＣ＝０であり；ＬがＣＨ２であり； ＹがＮであり；Ｒ２が低級アルキル、シクロアルキルメチル、−ＣＨ２（ＣＨ２ ）ｑＲ１１（ここに、ｑは０，１又は２であってＲ１１はアリール又は複素環で ある）であり、Ｚが水素又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９（ここに、Ｒ２９はアルコキ シ、ベンジルオキシ又は非置換若しくは置換した複素環である）であり；Ｒ３が 低級アルキル、−ＣＨ２ＳＣＨ３、ベンジル、（非置換複素環）メチル又は（置 換複素環）メチルである場合、Ｒ２７は低級アルキルである｝ではない。］の化 合物又はその薬学的に許容し得る塩、エステル若しくはブロドラッグ。 ４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は （Ｉ）存在しないか、 （ＩＩ）水素、 （ＩＩＩ）Ｎ−保護基、 （ＩＶ）アリール、 （Ｖ）複素環、又は （ＶＩ）Ｒ６−Ｑ−［式中（１）Ｒ６はｉ）低級アルキル、 ｉｉ）アミノ、 ｉｉｉ）アルキルアミノ、 ｉｖ）ジアルキルアミノ、 ｖ）（アルコキシアルキル）（アルキル）アミノ、ｖｉ）（アルコキシアルコキ シアルキル）（アルキル）アミノ、ｖｉｉ）アリール、 ｖｉｉｉ）アリールアルキル、 ｉｘ）アミノアルキル、 ｘ）（Ｎ−保護）アミノアルキル、 ｘｉ）アルコキシ、 ｘｉｉ）置換低級アルキル（その置換基はアルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲ ン、アルキルアミノ、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノ及びジアルキルアミノか ら選択される）、ｘｉｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは１〜５であってＲ７は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコ キシ、アルコキシアルコキシ、ポリアルコキシ、アミノ、（Ｎ−保護）アミノ、 アルキルアミノ、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノ又はジアルキルアミノである ）、又はｘｉｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ８はＯ，Ｓ，ＳＯ２，Ｏ＝Ｃ又はＲ９Ｎ（ここに、Ｒ９は水素、低級 アルキル又はＮ−保護基である）である｝であって、 （２）Ｑは ｉ）Ｃ＝０又は ｉｉ）ＣＨ２ である。 但し、Ｒ１がＮ−保護基である場合ＸはＮである。］（ＶＩＩ）Ｒ５４Ｓ（Ｏ） ２−（式中、Ｒ５４は１）アミノ、 ２）アルキルアミノ、 ３）ジアルキルアミノ、 ４）低級アルキル、 ５）ハロアルキル、 ６）アリール、 ７）ｐ−ビフェニル、 ８）複素環 である）；又は （ＶＩＩＩ）（Ｒ５５）２Ｐ（Ｏ）−　（式中、Ｒ５５は１）アルコキシ、 ２）アルキルアミノ又は ３）ジアルキルアミノ である） であり； Ｄ及びＬは （Ｉ）Ｃ＝Ｏ、 （ＩＩ）ＳＯ２及び （ＩＩＩ）ＣＨ２ から独立に選択され； Ｒ２は （Ｉ）水素、 （ＩＩ）低級アルキル、 （ＩＩＩ）シクロアルキルアルキル、 （ＩＶ）−ＣＨ２−Ｒ１０（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１１（式中、１）ｑは０、１又は２ であり、 ２）Ｒ１０は存在しないか、又はｑが１若しくは２である場合に限りＲ１０はＯ 、ＮＨ若しくはＳであって、３）Ｒ１１は ｉ）アリール又は ｉｉ）複素環 である。） であり； Ｚは （Ｉ）水素又は （ＩＩ）−Ｒ２８Ｃ（Ｏ）Ｒ２９−Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９若しくは−Ｒ２８− Ｃ（Ｓ）Ｒ２９｛式中、 １）Ｒ２８は ｉ）ＮＨ、 ｉｉ）−Ｎ（Ｒ２００）−（ここに、Ｒ２００は低級アルキル又はベンジルであ る）、又は ｉｉｉ）ＣＨ２ であって、 ２）Ｒ２９は ｉ）アルコキシ、 ｉｉ）ベンジルオキシ、 ｉｉｉ）アルキルアミノ、 ｉｖ）ジアルキルアミノ、 ｖ）アリール又は ｖｉ）複素環 である。） Ｒ３は （Ｉ）水素、 （ＩＩ）低級アルキル、 （ＩＩＩ）低級アルケニル、 （ＩＶ）シクロアルキルアルキル、 （Ｖ）シクロアルケニルアルキル、 （ＶＩ）アルコキシアルキル、 （ＶＩＩ）チオアルコキシアルキル、 （ＶＩＩＩ）（アルコキシアルコキシ）アルキル、（ＩＸ）（ポリアルコキシ） アルキル、（Ｘ）アリールアルキル、又は （ＸＩ）（複素環）アルキル であり； Ｒ４は （Ｉ）低級アルキル、 （ＩＩ）シクロアルキルアルキル、又は（ＩＩＩ）アリールアルキル であり； Ｒ５は （Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、Ｒ７３は低級アルキルである）、（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ここに、 １）Ｍは ｉ）Ｏ、 ｉｉ）Ｓ又は ｉｉｉ）ＮＨであり； ２）Ｑは ｉ）Ｏ又は ｉｉ）Ｓであり； ３）Ｅは ｉ）Ｏ、 ｉ１）Ｓ、 ｉｉｉ）ＣＨＲ６１（ここに、Ｒ６１は低級アルキルである）、ｉｖ）Ｃ＝ＣＨ ２又は ｖ）ＮＲ１８（ここに、Ｒ１８は ａ）水素、 ｂ）低級アルキル、 ｃ）ヒドロキシアルキル、 ｄ）ヒドロキシ、 ｅ）アルコキシ、 ｆ）アミノ、若しくは ｇ）アルキルアミノ である）であり； ４）Ｇは ｉ）存在しないか、 ｉｉ）ＣＨ２又は ｉｉｉ）ＮＲ１９（ここに、Ｒ１は水素若しくは低級アルキルである。）である 。但しＧがＮＲ１９である場合には、Ｒ１８は低級アルキル若しくはヒドロキシ アルキルである］（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、 １）ｖは０又は１であって ２）Ｒ２１は ｉ）ＮＨ、 ｉｉ）Ｏ、 ｉｉｉ）Ｓ又は ｉｖ）ＳＯ２ である）；又は （ＩＶ）置換されたメチレン基 である。］ の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、エステル若しくはブロドラッグ。 ５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは （Ｉ）存在しないか、 （ＩＩ）Ｃ＝Ｏ、 （ＩＩＩ）ＳＯ２又は （ＩＶ）ＣＨ２ であり； Ｄ及びＬは （Ｉ）Ｃ＝Ｏ、 （ＩＩ）ＳＯ２及び （ＩＩＩ）ＣＨ２ から独立に選択され； Ｒ２は （Ｉ）水素、 （ＩＩ）低級アルキル、 （ＩＩＩ）シクロアルキルアルキル、 （ＩＶ）−ＣＨ２−Ｒ１０−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１１（式中、１）ｑは０、１又は ２であり、 ２）Ｒ１０は存在しないか、又はｑが１若しくは２である場合に限りＲ１０はＯ 、ＮＨ若しくはＳであって、３）Ｒ１１は ｉ）アリール又は ｉｉ）複素環 である。） であり； Ｚは （Ｉ）水素又は （ＩＩ）−Ｒ２８Ｃ（Ｏ）Ｒ２９′−Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９若しくは−　Ｒ２ ８−　Ｃ（Ｓ）Ｒ２９｛式中、１）Ｒ２８は ｉ）ＮＨ、 ｉｉ）−Ｎ（Ｒ２００）−（ここに、Ｒ２００は低級アルキル又はベンジルであ る）、又は ｉｉｉ）ＣＨ２ であって、 ２）Ｒ２９は ｉ）アルコキシ、 ｉｉ）ベンジルオキシ、 ｉｉｉ）アルキルアミノ、 ｉｖ）ジアルキルアミノ、 ｖ）アリール又は ｖｉ）複素環 である。） Ｒ３は （Ｉ）水素、 （ＩＩ）低級アルキル、 （ＩＩＩ）低級アルケニル、 （ＩＶ）シクロアルキルアルキル、 （Ｖ）シクロアルケニルアルキル、 （ＶＩ）アルコキシアルキル、 （ＶＩＩ）チオアルコキシアルキル、 （ＶＩＩＩ）（アルコキシアルコキシ）アルキル、（ＩＸ）（ポリアルコキシ） アルキル、（Ｘ）アリールアルキル、又は （ＸＩ）（複素環）アルキル であり； Ｒ４は （Ｉ）低級アルキル、 （ＩＩ）シクロアルキルアルキル、又は（ＩＩＩ）アリールアルキル であり； Ｒ５は （Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、Ｒ７３は低級アルキルである）、（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ここに、 １）Ｍは ｉ）Ｏ、 ｉｉ）Ｓ又は ｉｉｉ）ＮＨであり； ２）Ｑは ｉ）Ｏ又は ｉｉ）Ｓであり； ３）Ｅは ｉ）Ｏ、 ｉｉ）Ｓ、 ｉｉｉ）ＣＨＲ６１（ここに、Ｒ６１は低級アルキルである）、ｉｖ）Ｃ＝ＣＨ ２又は ｖ）ＮＲ１８（ここに、Ｒ１８は ａ）水素、 ｂ）低級アルキル、 ｃ）ヒドロキシアルキル、 ｄ）ヒドロキシ、 ｅ）アルコキシ、 ｆ）アミノ、若しくは ｇ）アルキルアミノ である）であり； ４）Ｇは ｉ）存在しないが、 ｉｉ）ＣＨ２又は ｉｉｉ）ＮＲ１９（ここに、Ｒ１９は水素若しくは低級アルキルである。）であ る。但しＧがＮＲ１９である場合には、Ｒ１８は低級アルキル若しくはヒドロキ シアルキルである］（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、 １）ｖは０又は１であって、 ２）Ｒ２１は ｉ）ＮＨ、 ｉｉ）Ｏ、 ｉｉｉ）Ｓ又は ｉｖ）ＳＯ２ である）；又は （ＩＶ）置換されたメチレン基 である。］ の化合物、又はその桑学的に許容し得る塩、エステル若しくはプロドラッグ。 ６．下記化合物から成るグループから選択される化合物、又はその薬学的に許容 し得る塩、エステル若しくはブロドラッグ。 ブチル５（Ｓ）−アミノ−６−シクロヘキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ ）−イソプロピルヘキサンアミドの３−（３−チアゾリル）−２−（３Ｒ−ベン ジル−４−Ｎ−（Ｎ−メチルピペラジル）スルホニル−２−ケト−ピペラジン− １−イル）プロピオン酸アミド； （２′Ｓ，１′Ｒ，５Ｓ）−３−エチル−５−（１′−ヒドロキシ−２′−アミ ノ−３′−シクロヘキシルプロピル）オキサゾリジン−２−オンの３−（３−Ｎ −ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルポニル−２−イミダゾリル）−２−（３Ｒ−ベン ジル−４−Ｎ−（Ｎ−メチルピペラジル）スルホニル−２−ケト−ピペラジン− １−イル）プロピオン酸アミド；（２′Ｓ，１′Ｒ，５Ｓ）−３−エチル−５− （１′−ヒドロキシ−２′−アミノ−３′−シクロヘキシルプロピル）オキサゾ リジン−２−オンの３−（２−イミダゾリル）−２−（３Ｒ−ベンジル−４−Ｎ −（Ｎ−メチルピペラジル）スルホニル−２−ケトピペラジン−１−イル）プロ ピオン酸アミド；２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｒ），４（Ｓ） −ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの３−（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ カルボニル−２−イミダゾリル）−２−（３Ｒ−ベンジル−４−Ｎ−（Ｎ−メチ ルピペラジル）スルホニル−２−ケトピペラジン−１−イル）プロピオン酸アミ ド；２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｒ），４（Ｓ）−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンの３−（２−イミダゾリル）−２−（３Ｒ−ベンジル− ４−Ｎ−（Ｎ−メチルピペラジル）スルホニル−２−ケトピペラジン−１−イル ）プロピオン酸アミド； （２Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ，２′Ｓ）−２−（２′−アミノ−３′−シクロヘキシル −１′−ヒドロキシプロピル）−４−メチルテトラヒドロフランの３−（３−Ｎ −ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−イミダゾリル）−２−（３Ｒ−ベン ジル−４−Ｎ−（Ｎ−メチルピペラジル）スルホニル−２−ケトピペラジン−１ −イル）プロピオン酸アミド； （２Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ，２′Ｓ）−２−（２′−アミノ−３′−シクロヘキシル −１′−ヒドロキシプロピル）−４−メチルテトラヒドロフランの３−（２−イ ミダゾリル）−２−（３Ｒ−ベンジル−４−Ｎ−（Ｎ−メチルピペラジル）スル ホニル−２−ケトピペラジン−１−イル）プロピオン酸アミド；２（Ｓ）−アミ ノ−１−シクロヘキシル−３（Ｒ），４（Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メチルヘプ タンの（２Ｓ）−（（３Ｓ）−（Ｎ−メチルピペラジンスルホニル）アミノ−３ −フェニルメチル−２−オキソ−１−ピペリジニル）−３−（４−チアゾリル） プロピオン酸アミド； （２Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ，２′Ｓ）−２−（２′−アミノ−３′−シクロヘキシル −１′−ヒドロキシプロピル）−４−メチルテトラヒドロフランの（２Ｓ）−メ チル−（（３Ｓ）−（Ｎ−メチルピペラジンスルホニル）アミノ−３−フェニル メチル−２−オキソ−１−ピペリジニル）−３−（４−チアゾリル）プロピオン 酸アミド；及び ２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｒ），４（Ｓ）−ジヒドロキシ− ６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−２−（（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ ル）−１−イミダゾール−４−イル−メチル）−３−（３（Ｓ）−（４−メチル ベンゼンスルホニル）アミノ−３−フェニルメチル−２−オキソ−１−ピペリジ ニル）アミド。 ７．化合物、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４ −ヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｓ）−（（３Ｓ）−（Ｎ−メチルピペ ラジンスルホニル）−アミノ−３−フェニルメチル−２−オキソ−１−ピペリジ ニル）−３−（４−チアゾリル）プロピオン酸アミド、又はその薬学的に許容し 得る塩、エステル若しくはプロドラッグ。 ８．化合物、（２Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ，２′Ｓ）−２−（２′アミノ−３′−シク ロヘキシル−１′−ヒドロキシプロピル）−４−メチルテトラヒドロフランの（ ２Ｓ）−（（３Ｓ）−（Ｎ−メチルピペラジンスルホニル）アミノ−３−フェニ ルメチル−２−オキソ−１−ピペリジニル）−３−（４−チアゾリル）プロピオ ン酸アミド、又はその薬学的に許容し得る塩、エステル若しくはプロドラッグ。 ９．医薬担体及び治療上有効な量の請求項１の化合物から成る、レニン阻害用医 薬組成物。 １０．医薬担体及び治療上有効な量の請求項１の化合物から成る、高血圧症及び うつ血性心不全の治療用医薬組成物。 １１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは （Ｉ）Ｎ， （ＩＩ）Ｏ又は （ＩＩＩ）ＣＨ であり； Ｒ１は （Ｉ）存在しないか、 （ＩＩ）水素、 （ＩＩＩ）Ｎ−保護基、 （ＩＶ）アリール、 （Ｖ）複素環又は （ＶＩ）Ｒ６−Ｑ−［式中、（１）Ｒ６はｉ）低級アルキル、 ｉｉ）アミノ、 ｉｉｉ）アルキルアミノ、 ｉｖ）ジアルキルアミノ、 ｖ）（アルコキシアルキル）（アルキル）アミノ、ｖｉ）（アルコキシアルコキ シアルキル）（アルキル）アミノ、ｖｉｉ）アリール、 ｖｉｉｉ）アミノアルキル、 ｉｘ）アミノアルキル、 ｘ）（Ｎ−保護）アミノアルキル、 ｘｉｉ）置換低級アルキル（その置換基はアルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲ ン、アルキルアミノ、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノ及びジアルキルアミノか ら選択される）、ｘｉｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは１〜５であって、Ｒ７は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアル コキシ、アルコキシアルコキシ、ポリアルコキシ、アミノ、（Ｎ−保護）アミノ 、アルキルアミノ、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノ又はジアルキルアミノであ る）、又は ｘｉｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ８はＯ，Ｓ，ＳＯ２，Ｏ＝Ｃ又はＲ９Ｎ（ここに、Ｒ９は水素、低級 アルキル又はＮ−保護基である）である｝であって、 （２）Ｑは ｉ）Ｃ＝Ｏ又は ｉｉ）ＣＨ２ である。 但し，Ｒ１がＮ−保護基である場合ＸはＮである。］（ＶＩＩ）Ｒ５４Ｓ（Ｏ） ２−（式中、Ｒ５４は１）アミノ、 ２）アルキルアミノ、 ３）ジアルキルアミノ、 ４）低級アルキル、 ５）ハロアルキル、 ６）アリール、 ７）ｐ−ビフェニル、 ８）複素環 である）；又は （ＶＩＩＩ）（Ｒ５５）２Ｐ（Ｏ）−（式中、Ｒ５５は１）アルコキシ、 ２）アルキルアミノ又は ３）ジアルキルアミノ である） であり； Ａ及びＬは （Ｉ）存在しないか、 （ＩＩ）Ｃ＝Ｏ、 （ＩＩＩ）ＳＯ２及び （ＩＶ）ＣＨ２ から独立に選択され； Ｄは （Ｉ）Ｃ＝Ｏ （ＩＩ）ＳＯ２又は （ＩＩＩ）ＣＨ２ であり； Ｙは （Ｉ）Ｎ又は （ＩＩ）ＣＨ であり； Ｒ２は （Ｉ）水素、 （ＩＩ）低級アルキル、 （ＩＩＩ）シクロアルキルアルキル、 （ＩＶ）−ＣＨ２−Ｒ１０−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１１（式中、１）ｑは０、１又は ２であり、 ２）Ｒ１０は存在しないか、又はｑが１若しくは２である場合に限りＲ１０はＯ 、ＮＨ若しくはＳであって、３）Ｒ１１は ｉ）アリール又は ｉ１）複素環 である。） であり； Ｚは （Ｉ）水素又は （ＩＩ）−Ｒ２８Ｃ（Ｏ）Ｒ２９′−Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９若しくは−Ｒ２８ −Ｃ（Ｓ）Ｒ２９｛式中、 １）Ｒ２８は ｉ）ＮＨ、 ｉｉ）−Ｎ（Ｒ２００）−（ここに、Ｒ２００は低級アルキル又はベンジルであ る）、又は ｉｉｉ）ＣＨ２ であって、 ２）Ｒ２９は ｉ）アルコキシ、 ｉｉ）ベンジルオキシ、 ｉｉｉ）アルキルアミノ、 ｉｖ）ジアルキルアミノ、 ｖ）アリール又は ｖｉ）複素環 である。｝ であり； Ｒ３は （Ｉ）水素、 （ＩＩ）低級アルキル、 （ＩＩＩ）低級アルケニル、 （ＩＶ）シクロアルキルアルキル、 （Ｖ）シクロアルケニルアルキル、 （ＶＩ）アルコキシアルキル、 （ＶＩＩ）チオアルコキシアルキル、 （ＶＩＩＩ）（アルコキシアルコキシ）アルキル、（ＩＸ）（ポリアルコキシ） アルキル、（Ｘ）アリールアルキル、又は （ＸＩ）（複素環）アルキル であり； ｎは０又は１であ．。］ の化合物又はその酸ハロゲン化物若しくは活性化エステル誘導体。 １２．医薬担体並びに治療上の有効な量の請求項１の化合物及び他種の抗高血圧 症薬から成る、高血圧症又はうつ血性心不全の治療用医薬組成物。 １３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のカルボン酸又はその酸ハロゲン化物若しくは活性化エステル誘導体（式中、ｎ ，Ａ，Ｌ，Ｙ，Ｄ，Ｚ，Ｘ，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は前記定義と同じ）を、Ｈ−Ｔ により表わされるアミン（ここに、Ｔは前記定義と同じ）とカップリングするこ とから成る、請求項１の化合物の製造方法。 １４．Ｈ−Ｔが ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４及びＲ５は前記定義と同じ）である、請求項１３の方法。