JPH0267297A - ジオール含有レニン阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 レニンは腎臓から面中に放出される天然の酵素である。

これは天然の基質であるアンジオテンシノーゲンを分解
してデカペプチドであるアンジオテンシンｌを放出する
。次にこれが肺、腎臓および他の組織の転換酵素により
分解されてオクタペプチドであるアンジオテンシンＨに
なる。アンジオテンシンｎは小動脈を収縮させることＫ
より直接、そして、ナトリウム保持ホルモンであるアル
ドステロンの副腎からの放出を促進して細胞外体液容量
を増大させることによシ間接的に血圧を上昇させる。レ
ニンの阻害剤は高血圧、うつ血性心疾患、および高アル
ドステロン症を抑制するための薬品として研究されてい
る。

欧州特許出８８６／１０６４５８号は式：ｃ式中Ｒ１は
炭素原子１〜６個を有するアルコキシまたは脚素原子１
〜６個を有する低級アルキルであり；Ｒ２はベンジルま
たはナフチルメチルであり：Ｒ３は炭素原子１〜６個を
有する低級アルキルまたはイミダゾールメチルでちゃ：
　Ｒａはベンジルであシ：Ｒ５は水素または低級アルキ
ルであシ、そして、ｎは０である〕の特定のレニン阻害
Ｎ−（アシルジペプチジル）−アミノグリコールを包含
している。これらの化合物はレニン阻害剤として有用で
ある。

欧州特許出８８７／１００４２４号は式：〔式中、Ａは
置換基であり：ｗＦｉｃ−ｏまたはＣＨＯＨであシ；Ｕ
はＣＨ２またはＮＲ２であり：Ｒ１は低級アルキル、シ
クロアルキルメチル、ベンジｋ、４−メトキシベンジル
、ハロペンシル、（１−ナフチル）メチル、（２−す７
チル）メチル。

（４−イミダゾイル）メチル、α、α−ジメチルベンジ
ル、１−ベンジルオキシエチル、７エネチル、フェノキ
シ、チオフェノキシまたはアニリノであ、９　：　Ｒ５
は低級アルキル、〔（アルコキシ）アルコキシコアルキ
ル、（チオアルコキシ）アルキル、低級アルケニル、ベ
ンジルまたはへテロ環置換メチルであシ；Ｒ４は低級ア
ルキル、シクロアルキルメチルまたはベンジルであシ；
Ｒ５はビニル、ホルミル、ヒドロキシメチルマタは水素
であシ；Ｒ７は水素または低級アルキルであり；Ｒ８お
工びＲ９は独立して、ＯＨおよびＮＲ２から選択され；
そしてＲ６は水素、低級アルキル、ビニルまたはアリー
ルアルキルである〕のレニン阻害イブチジルーアミノー
ジオールを包含している。

構造的には、本発明の化合物の種々のアミノ酸の位置は
、レニンにより分解される最小のアンジオテンシノーゲ
ン配列であるオクタベプチＰ、即ち： ＨＩ　Ｓ　６−ＰＲＯ７−ＰＨＥ８−Ｈ工Ｓ　９−Ｌｇ
Ｕｌ　０−ＶＡＬ’　１−ＶＡＬｌ　２−ＴＹＲ１５↑ 切断され易い結合 Ｐｓ　−ｐ４−ｐ５−ｐ４−ｐｌ−ｐ１’−ｐ２’−ｐ
３’と照合しながら符号化できる。

本発明の化合物を符号化した場合には下記のようになる
。ＣＡＤはＰｌ−ＰＩ’の位置を占めると考えられる。

例えば、以下のものが挙げられる。

本発明はレニンを阻害する新しいペプチＰに関する。ま
た本発明はこれらの新しいペプチドを含有する薬学的組
成物、レニンが関与する高血圧症、うつ血性心疾患、お
よび高アルドステロン症の治療方法、並びに診断手段と
してのベプチＰの使用およびペプチドのｌ！ｌＩ製方法
に関する。

レニンのようなＨＩＶプロテアーゼはアスノ９ルチルゾ
ロテアーゼであるため、これらの化合物はＨＴＬＶ−１
および一■を含むレトロウィルスにより引き起こされた
疾患の治療にも用いることができる。

本発明は下記式： ％式％（１１ 〔式中Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗの定鯵は後述する〕の新しいペプ
チドおよび薬学的に許容されるその酸付加塩に関する。

また本発明は、薬学的に許容される担体または賦形剤と
混合して式Ｉの上記のペプチドの有効量を含有する薬学
的組成物および単位投与形態の上記薬学的組成物を患者
に投与することを包含するレニンが関与する高血圧症の
治療方法も包含する。

さらに本発明は薬学的に許容される担体または賦形剤と
混合して式Ｉのペプチドの有効量を含有する薬学的組成
物、および、単位投与形態の上記薬学的組成物を患者に
投与することを包含する高アルドステロン症の治療方法
をも包含する。

さらに本発明は薬学的に許容される担体または賦形剤と
混合して式１のペプチドの有効量を含有する薬学的組成
物、および、単位投与形態の上記薬学的組成物を患者に
投与することを包含する５つ崩性心疾患の治療方法をも
包含する。

さらに本発明はレニン過剰による高面圧症例の検知のた
めの診断手段としての上記式■のペプチドの使用も包含
する。

また本発明はレトロウィルスによシ引き起こされた疾患
を治療するための式Ｉのペプチドの使用も包含する。

さらに本発明は上記式■のペプチドの調製方法も包含す
る。

以下に示す表は本発明の記載で用いる用語の意味を列挙
したものである。

表　　！ 略号 ＨＥ ＲＯＭＯＰＨＥ Ｙ８ ＮＡＰＨＴＨＹＬＡＬＡ ＣＹＣＬＯＨＥＸＹＬＡＬＡ ＴＹＲ（ＯＭｅ） アミノ酸 Ｌ−フェニルアラニン ホモフェニルアラニン Ｌ−リジン １−す７チルアラニン シクロへキシルアラニン ０−メチル−Ｌ−チロシン ＴＹＲ ＺＡ ＩＳ ５Ｎ Ｌ−チロシン ４−チアゾリルアラニン Ｌ−ヒスチジン Ｌ−アスパライン ＯＣ ＲＴ 保謄基 ベンジルオキシカル？ニル ｔ−ブチルオキシカル？ニル トリフェニルメチル ＶＡ ＮＭＡ アシル インバレリル ビｘ−（１−す７チルメチル）アセチルＢＳＰ ２−ベンジル−６−（ｔ−ブチルスル ホニル）プロピオニル ＭＡ ０ＣＨ５ ０Ｃ２Ｈ５ −ＯＣＨ（ＣＨ３）２ −ｏｃ（ｃａｓ）ｓ ＨＣｔ３ ＭＦ ＭＳＯ ＯＢＴ ＯＡＣ ｔｓＮ ＨＦ Ｈ２Ｃｔ２ ｅＯＨ ｔＯＡｃ ５−アミノ−３−メチルブタノイル エステル結合の相手 メタノール エタノール ２−プロノリール ｔ−ブタノール 溶媒と試薬 クロロホルム Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルスルホキシド ヒドロキシベンゾトリアゾール 酢　　　酸 トリエチルアミン テトラヒドロフラン ジクロロメタン メタノール 酢酸エチル 本発明のペプチドは下記式： Ａ−Ｘ−Ｙ−Ｗ　　　　　　　　　１ 〔式中、 ＡはＢＯＣ、ＩＶＡ　、　ＮＶＡ　％ＢＮＭＡ　％ＢＭ
Ａ　％Ｆ！ＢＳＦ。

とＲ′はＰ−ＣＨ２Ｃ）！まただしＰ　ＦｉＯＲ’、Ｓ
Ｒ’、　ＮＲ煩＃またはＮＲ’ＣＯＲ“ただしＲ＃およ
びＲ＃は水素、または直鎖または分枝釦の低級アルキル
であるかまたはＰ　ＦｉＮＲ’Ｒ“′ただしこれは炭素
原子４〜６個を有するかまたはＳ、０またはＮＲ”から
選択される１つ以上の原子を有するようなヘテロ環を形
（ただしＧｔｉヒドロキシルまたはハライド）、環であ
り、Ｑ　ＦｉＣＨ２，０、ＳまたはＮＲであり；Ｘは存
在しないか、ＰＩ（Ｅ　、　ＨＯＭＯＰＨＥＮＡＰＨ’
Ｉ’ＨＹＬＡＬＡ　、　ＣＹＣＬＯ）ｒｌｕ罫ＬＡコ、
ＴＹＲｌ”！たけＴＹＲ（ＯＭｅ）であるが、ただしＡ
がＨ恵、ＢＢＳＰシ、ＲおよびＲ′は各々独立して水素
、直鎖または分枝鎖の低級アルキルであるか、または、
Ｒである場合はｘ＃′ｉ存在せず、 Ｒｌａ　Ｆ３Ｒ１Ｈｌａ　　５ＬＩ−旦１Ｒ６Ｆｉ水素
、低級アルキルまたはアリールであり、ただしＲ１は低
級アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール、アラルキル、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ２ただ
しｎは２〜４の整数であシ、であり、Ｒ３は水素、低級
アルキル、またはアリールであり、Ｒ４はＨ１低級アル
キルまたはアラＣ−ＣＨ２ＣＨ２冊Ｒ５、Ｈであ、す、
　Ｒｅは低級アルキルであるかまたはＲ７と一緒になっ
て（ただしＲ７が低級アルキルのとき）炭素原子４〜６
個、場合によりＳ、０またはＮＲから選択されるもの１
つ以上を有するヘテロ環を形成し；Ｒ９はアルキルまた
はアラルキルであシ；Ｒ１２は水素、低級アルキル、ア
ラルキル、アルケニル、アルキニ低級アルキルであｐ：
Ｒ１４ｔｉＨ４たはＣＨ５であり：　Ｙ　ＦｉＨＩＳま
たはＴＺＡでもあるがただしＹがＨＩＳ　またはＴＺＡ
である場合はＡ　１ｉＢＢＳＰであり；へＬ＋′射 そして ルキシ、シクロアルキル、シクロアルキルメチルまたは
ベンジルであ、す、そしてＲ１１は低級アルキルである
〕のペプチドまたは薬学的に許容されるその酸付加塩で
ある。

本発明の好まし込化合物は、ＡがＲＯＣ、ＢＮＭＡ　。

Ｘは存在しないか、ＰＨＥ　、　ＮＡＰＨＴＨＹＬＡＬ
ＡＴＹＲ（ＯＭｅ　）であるがただしＡがＢＮＭＡ、Ｂ
ＢＳＦま であり； キルまたはシクロアルキルメチルであるような式ｉの化
合物である。

さらに好ましい本発明の化合物は、Ｙが−ＮＨ−ＣＨ−
ＣＯ−、ただしＲ１２は水素または低級ア０２Ｒ１２ ルキシであるよ５な式！の化合物である。

さらに好ましい本発明の化合物は、Ｙが＼Ｄ アルキル、アルケニルまたはアルキニルであるような式
Ｉの化合物である。

さらに好ましい本発明の化合物は、 ＨＲ２ Ｙが る。

さらに別の本発明の好ましい化合物は、ＷがＦ な式Ｉの化合物である。

さらに好ましい本発明の化合物はＹが るよ５な式Ｉの化合物である。

であるような式Ｉの化合物である。

さらに別の本発明の好ましい化合物は、Ａがシルまたは
シクロヘキシルメチルであるような式Ｉの化合物である
。

本発明の範囲に含まれる特に好ましい化合物は以下に示
す化合物、その異性体、および薬学的に許容されるその
酸付加塩である。

たけＴＹＲ（ＯＭｅ　） であるような式Ｉの化合物であ ＢＭＡ−ＰＨＥ−ＮＨＣＨ（ＯＥｔ）Ｃｏ−ＣＡＤ　。

ｎ ＢＯＣ−ＰＨＥ−ＮＨＣＨ（ＳＥｔ）Ｃｏ−ＣＡＤ（７
アーストアイソマー）、ＢＯＣ−ＰＨＥ−ＮＨＣＨ（Ｓ
Ｅｔ）Ｃｏ−ＣＡＤ（スローアイソマー）、ツマ−）、 −）、 本発明の化合物は親水性が向上しているという利点を有
する。この性質により化合物はより容易に吸収される。

本発明の化合物はｉｎ　ｖｉｖ。

活性を示す・ 化合物には上記Ｉの塩基性化合物の溶媒和物、水和物お
よび薬学的に許容される酸付加塩も包含される。

薬学的に許容される酸付加塩とは、無機酸または有機酸
、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水累酸、硫酸、リ
ン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル
酸、リンゴ酸、安息香酸、グルコン酸、フマル酸、コハ
ク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、酒石酸、メタンス
ルホン酸等のいずれかを用いて形成した比較的非毒性の
酸付加塩を指すものである。１は、遊離の塩基の形態を
十分量の所望の酸と接触させて従来の方法で生成する。

遊離の塩基形態は塩基で塩形態のものを処理することに
より再度発生させてよい。

本発明の修飾ペプチドは１つ以上のキラに中心を有し、
各中心けＦ、　（Ｄ＞型またはＳ　（Ｌ）型において存
在している。本発明は全てのエナンチオマーおよびエピ
マー型、並びにこれらの適切な混合物を包含する。さら
にＷに対する好ましい立体配位は以下に示すものである
。

〔式中Ｒ１ｏは前記したもの〕 上記した新しいペプチドのいくつかは、構成アミノ酸か
らはプチドを作る良く知られた方法により調製してよい
。本発明の新しいはプテドのその他のものは、所望の特
定の最終生成物（二応じて、段階的方法または断片結合
方法により製造される。

以下の反応式は本発明の特定のペプチドを製造する新し
い方法を説明するものである。

上記スキームＩ６：よれば、モルホリノスルファミルフ
ェニルアラニン（１）をアミノマロネートメチルベンジ
ルエステル（■と反応させてジエステル（３）を形成さ
せる。反応は０〜２５℃の温度で、ヒドロキシベンゾト
リアゾールおよびジシクロへキシルカルボジイミドを用
いて、塩化メチレンまたはＤＭＦのような不活性溶媒中
で行なわれる。

このベンジルエステル（３）は１０　ｑｂＰｄ／チャコ
ールのような触媒存在下、水素ガスと反応させてカルボ
ン酸（４）とする０反応はメタノールのような溶媒中で
行なわれる。

次にこのカルボン酸（４）を０〜２５℃の温度でＨＯＢ
ＴおよびＤＣＣを用いて、塩化メチレンまたはＤＭＦの
ような不活性溶媒中、アミン（５）と反応させて本発明
の化合物（６）を形成させる。

… 上記スキーム■によれば、メチルＢＯＣ−ノーマロネー
ト（１）を不飽和アミン（２）と反応て（６）を形成さ
せる。反応は０〜２５℃でＨＯＢＴびＤＣＣを用いて、
ＤＭＦ　、　ＣＨ２（Ｊ　２またはＴＨＦ　！うな不活
性溶媒中で行なう。

この化合物（３）はＴＨＦ中、Ｎ−メチルモルノン−Ｎ
−オキシドと触媒量の四酸化オスミな用いてヒドロキシ
ル化して化合物（４）とさＪ反応は１〜３日間室温で行
われる。

ＢＯＣ’−基を除去して（５）を得るには、ＣＨ２ＣＩ
ＩたはＣＨＣＪ３中で１〜４時間室温でＨＣＩガスｉい
て除去を行なえばよい。

は、存在するＨＣｌ塩を中和するためのＥｔ５Ｎｌｊう
な有機塩基を用いて、ＤＭＦ　、　Ｃ’Ｈ２ＣＪ２また
ＦＴＨＦのような不活性溶媒中で行なわれる、字は０〜
２５℃で、ＤＣＣおよびＨＯＢＴを用いて行なわｔ上記
スキーム■によれば、（１）を０〜２５℃でＤＣＣおよ
びＨＯＢＴを用いてＤＭＦ、　Ｃ）（２Ｃ／２またはＴ
’Ｉ（Ｆ’のような不活性溶媒中で（２）と反応させる
ことにより（３）が得られる。

化合物（３）はＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドと
触媒量の四酸化オスミウムを用いてＴＨＦ中でヒドロキ
シル化して（４）とされる。反応は１〜３日間室温で行
なわれる。

はプチド鎖形成および保護基の選択と除去；：関する技
術は、「Ｒゾチドの分析、合成、生物学Ｊ　（ｒＴｈｅ
　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、　ＡｎａｌｙＩ３ｉｓ、　５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ。

Ｂｉｏｌｏｇｙ、　Ｊ　Ｅ、　Ｇｒｏｓｓ　ａｎｄ　Ｊ
、　Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、　Ｅｄｓ、。

Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、
　ＮＹ、　１９７９．　Ｖｏｌ。

１、　ｐｐ、　４２〜４４）の第１章「はプチド結合」
で論じられている。

ＤＣＣ／　ＨＯＢＴ結合法は尚業者の良く知るものであ
り、「イプテドの分析、合成、生物学Ｊ（ｒＴｈｅＰｅ
ｐｔｉｄｅｓ、Ａｎａｌｙｓｉｓ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ
、Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＪＥ、　　Ｇｒｏｓｓ　　ａｎｄ　
　Ｊ、Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、　　Ｅｄｓ、、Ａｃａｄ
ｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９７
９．Ｖｏｌ、１．ｐｐ、２４１〜２６１）の中のり、　
Ｈ，ＲｌｃｈおよびＪ、　Ｓｉｎｇｈによる第５章「カ
ルボジイミド法」で論じられている。

はプチド結合はアミノ保護アミノ酸のカルボキシ末端の
活性化および遊離アミノ末端を有する別のペプチドとの
その縮合に関わる。上記したＤＣＣ結合方法の外（二、
保護アミノ酸のカルボキシル基の活性化方法としては以
下の方法が包含される。

１）アジド法二上記参考文献第４章に記載。

２）混合無水物法二上記参考文献第６章に記載。

３）活性エステル法二上記参考文献の第３章に記載。

低級アルキルという用語は炭素原子１〜６個を有する直
鎖または分枝鎖のアルキル基を指し、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
、Ｓ−ブチル、２−メチルヘキシル、ｎ−１ンチル、１
−メテルフテル、２，２−ジメチルブチル、２−エチル
はブチル、２．２−’；）チルプロピル、ｎ−ヘキシル
等を包含するが、これらに限定されない。

アリールとは、フェニル、ナフチルまたは他の芳香族基
を意味し、単環または二環のものを包含し、置換されて
いてよく、特にＦ、　ＣＩ、　Ｂｒ。

■、ＣＦ３、ＯＨ，ＯＲまたはＲ（Ｒは低級アルキル）
で１置換されていてよい。

ヘテロアリールとは、０、ＳおよびＮから選択されるヘ
テロ原子少なくども１つ、および炭素原子３〜５個を有
する芳香族へテロ環を意味し、チアゾールおよびイミダ
ゾールを包含するがこれらに限定されない。

アラルキルは上記アルキルおよびアリールで記載したも
のに準じ、ベンジルを包含するがこれに限定されない。

本発明の化合物はレニン関与性高血圧、うっ血性心疾患
および高アルドステロン症を治療するのに有用である。

これらはレニンが関与する高血圧または高アルドステロ
ン症の存在を調べるための診断手段としても有用である
。

薬学的に許容される担体と組み合わせて化合物有効量を
含有する薬学的組成物は本発明の一部である。本発明の
Ｘ要な特徴は、薬学的に許容される担体と組み合わせて
本発明の化合物有効量を含有する薬学的組成物を珊乳類
に投与することを包含する哺乳類のレニンが関与する高
血圧の治療方法である。

また同様に重要な本発明の特徴は、薬学的に許容される
担体と組み合わせて本発明の化合物有効量を含有する薬
学的組成物を補乳類に投与することを包含する哨乳類の
高アルドステロン症の治療方法である。

さらに別の本発明の特徴は、薬学的に許容される担体と
組み合わせて本発明の化合物有効量を含有する薬学的組
成物を哨乳類に投与することを包含する珊乳類のうつ血
性心疾患の治療方法である。

さらに別の本発明の特徴は、下記工程：ａ）　　Ｎ−ス
ルファミルアミノ酸を第１アミンと反応させて相当する
Ｎ−スルファミルベンジルメチルエステルを形成させる
こと； ｂ）　　Ｎ−スルファミルベンジルメチルエステルを触
媒存在下で水素ガスと反応させ相当するＮ−スルファミ
ルメチルエステル酸を形成させること； ｃ）　　Ｎ−スルファミルメチルエステル酸を適切な遊
離のアミンと反応させて請求項１０式Ｉの所雫の化合物
を形成させること；および、ｄ）場合によりメチルエス
テルを加水分解して遊離の酸を形成させ、請求項１の所
望の］ヒ合物を形成させること、 を包含する式Ｉの化合物〔ただし、Ｙはｅｏ２Ｒ１２ であり、Ｒ１２は水素、低級アルキル、アルケニル、ア
ルキニルまたはアラルキルである〕の製造方法である。

さらに別の本発明の特徴は、下記工程：（ｉ　モルホリ
ノスルファミル−ＰＨＥ　−ＮＨ２をアセトン中でグリ
オキシル酸と反応させてモルホリノスルファミル−ＰＨ
Ｅ−α−ヒドロキシグリシンを生成させること； （リ　　モルホリノスルファミル−ＰＨＥ　−ａ−ヒド
ロキシグリシンをエタノール−硫酸中で反応させてモル
ホリノスルファミル−ＰＨＥ−α−エトキシグリシンエ
チルエステルを生成させること；（Ｃ）　　または、場
合により上記（ａ）のグリシンをＨＯＡｃ−Ｈ２ＳＯ４
の存在下でエタンチオールと反応さニル、アルキニル、
アリール、ヘテロアリール、アラルキル、（ＣＨ２）ｎ
−ＮＨＲ２、ただしｎは２〜４せること； （ｄ）　　上記（ｂ）のエチルエステルを塩基の存在下
で加水分解してモルホリノスルファモイル−ＰＨＥ−α
−エトキシグリシンな生成させること；および、 （ｅ）　　上記（Ｃ）または（ｄ）の生成物を適切な遊
離アミンと反応させて請求項１の所望の化合物を生成さ
せること、 キルまたはアリールであり、Ｒ４はＨ１低級アルキルま
たはアラルキルであり、Ｒ５はＣ−ＮＨＣＨ３。

でありｓＲ６は水素、低級アルキルまたはアリ−Ｃ’−
ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ５、Ｈであり、ＲＩＩは低級アルキ
ルであるかまたはＲ７と一緒になってＣＲｙが低級アル
キルの場合）炭素原子４〜６個を含み場合によリＳ％０
またはＮＲの１つ以上を含むヘテロ環を形成し；Ｒ９は
アルキルまたはアラルキルであり：Ｒ１２は低級アルキ
ルまたはアラルキルである〕の製造方法である。

さら（＝別の本発明の特徴は、下記工程＝（ａ）　　Ｂ
ＯＣ−ＬＹＳ（Ｚ）を１−シクロへキシル−２−アミノ
−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンと反応さ
せてＢＯＣ−ＬＹＳ（Ｚ）−ＣＡＤを生成させること； （ｂ）　　Ｉｌ［）Ｃ−ＬＹＳ（Ｚ）−ＣＡＤを強酸と
反応させてＬＹＳ　（Ｚ　）−ＣＡＤを生成させること
；（ｃ）　　ＬＹＳ（Ｚ）−ＣＡＤをモルホリノスルフ
ァミル−ＰＨＥと結合させてモルホリノスルファミル−
ｐＨＥ−ｔ、ｙｓ（ｚ）−ｃ＊Ｄを生成させること；（
ｄ）　　上記段階（Ｃ）の生成物からＺを除去してモル
ホリノスルファミル−Ｐ部−ＬＭＳ　−ＣＡＤを生成さ
せること；および、 （ｅ）　　上記段階（ｄ）の生成物を所望のアシル化剤
と反応させて請求項１の所望の化合物を生成させること
、　　　　　　　　　　　　　−旧一〇Ｈ−Ｃ０を包含
する式Ｉの化合物〔ただしＹは　（ＣＨ２）ｎＨＲ２ であり、ｎは２〜４の整数であり、Ｒ２はＣ−ＮＨＣＨ
３、ＯＲ４００ 低級アルキルまたはアリールであり、Ｒ４はＨ１低級ア
ルキルまたはアラルキルであり、Ｒ５はＣ−Ｒ，Ｓであ
り、Ｒ６は水素、低級アルキルまたはＮＨＮＣＮ　　　
　　　ＮＣＮ　　　　　　　Ｏ０級アルキルであり、炭
素原子４〜６個、場合によりＳ１０またはＮＲの１つ以
上も含有するヘテロ環を形成し；Ｒ９はアルキルまたは
アラルキルであり；Ｒ１２は低級アルキルまたはアラル
キルである〕の製造方法である。

さらに別の本発明の特徴は、下記工程：（ａ）　　Ｚ−
ＡＳＮをピリジン中でＤＣＣで処理してＺ−ＮＨＣＨＣ
Ｏ２，Ｈを得ルコと、 諺 Ｃ’Ｈ２ＣＮ （ｂ）　　Ｚ−Ｎ）（ＣＨＣＯ２！（を１−シクロへキ
シル−２−アＨ２ＣＮ ミノ−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンと反
応させてＺ−Ｎ）ＩＣＨＣＯ−ＣＡＤを生成させること
；Ｈ２ＯＮ （ｃ）　　Ｐｄ　／　Ｃの存在下、水素でＺ基を除去し
てＨ２ＮＣ？ＨＣＯ−ＣＡＤを得ること；Ｈ２ＣＮ （ｄ）　　上記（ｃ）の生成物を、ＤＣＣを用いてモル
ホリノスルファミル−ＰＨＥと結合させて請求項１の所
望の化合物を得ること、 を包含する式Ｉの化合物〔ただしＹは−ＮＨＣＨＣＯ−
Ｃ）（２ＣＮ である〕の製造方法である。

さらに別の本発明の特徴は、下記工程：（ａ）　　モル
ホリノスルファミル−ＰＨＥを結合剤の存在下でジエチ
ルアミノマロネート・ＨＣＩと反こと； （ｂ）　　このマロン酸をＮａＨの存在下、８０２−Ｐ
ＨＥ−ＮＨＣ（ＣＯ２Ｅｔ）２　　　を得ること；ＣＨ
２Ｃ！１ｓｃ−ＣＨ２ＮＨＢＯＣ （Ｃ）　　このエステルなＮａＯＨで加水分鱗すること
、および、ジオキサン／トルエン中で加熱することによ
り上記のマロン酸を脱炭酸して ＣＨ２Ｃ−Ｃ−ＣＨ２ＮＨＢＯＣ （ｄ）　　上記（ｃ）の生成物を、ＤＣＣを用いて、１
−シクロヘキシル−２−アミノ−３，４−ジヒドロキ８
０２−Ｐ）ＴＥ−ＮＨＣＨＣＯ−ＣＡｒ）　　　　　を
得ること；ＣＨ２ｃ￥−ＣＨ２ＮＨＢＯＣ’ （ｅ）　　ジクロロメタン中ＨＣＩガスでＢＯＣ’−基
な除ＣＨ２ＣａＣ−ＣＨ２ＮＨ２ と； （ｆ）　　上記（ｅ）の生成物を適切なアシル化剤と反
応させて請求項１の所望の化合物を得ること、を包含す
る式Ｉの化合物〔ただしＹは 　　Ｒ４ 低級アルキルまたはアリールであり、Ｒ４はＨ１低級ア
ルキルまたはアラルキルであり　Ｒ５はＣ’−Ｒ，Ｓで
あり、Ｒ６は水素、低級アルキルまたはアリールである
〕の製造方法である。

好ましくは上記段階（ａ）において結合剤はＤＣＣであ
る。

上記した化合物の有効性は１ｎｖｉｔｒｏレニン阻害活
性試験により測定する。この活性はアンジオテンシンＩ
　Ｈ対する標準的なラジオイムノアッセイにより測定す
る。このアッセイでは酵累レニンを基質アンジオテンシ
ノーケ゛ン存在下で３７℃で２時間インキュベートする
と生成物としてアンジオテンシン■が形成される。被験
化合物をインキュベーション混合物ζ：加える。相対的
活性は、レニン活性の５０チの抑制を誘起させる被験化
合物のモル濃度であるＩＣ５Ｑとして記載する。

ト ＼ ＣＡＤ ２５．０ ０．６ ５．０ α１９ ＣＮ−８０２−ｐＨｗ−ＮＨｃａ（ＣＯ２ＣＨ３）Ｃｏ
−ＣＡＤを経口で、１０または３０”Ｐ／’Ｉ、高血圧
Ｃｙｎｏｍｏ１ｇｕｓサルに投与した場合、血圧の投与
量依存性降下を示した。３０ダ／Ｋｔ経口では投与後２
時間に２４ｕＨｇの血圧降下を示した。この時間の血漿
中レニン活性は９８％よシ高く阻害された。

上記結果かられかるとおシ、本発明の化合物はレニン活
性に対して有意な作用を有するため、高血圧、高アルド
ステロン症およびうつ血性心疾患の治療に有用である。

本発明の化合物から薬剤組成物を調製するためには、不
活性で薬学的に許容される担体は固体または液体のいず
れかであることができる。

固体製剤は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシ
ェ剤、および座剤を包含する。固体担体は、希釈剤、フ
レーバー、可溶化剤、腐滑剤、懸濁剤、バインダー、ま
たは錠剤崩壊剤とじても作用してよい１つ以上の物質で
あることができ、それはまたカプセル化剤であることも
できる。粉末においては、担体は微細に分割された活性
化合物と混合する微細に分割された固体である。錠剤に
おいては、活性化合物は必要な結合特性を有する担体と
適当な比率で混合され、所望の形状および寸法に成型さ
れる。粉末および錠剤は、好ましくは、活性成分５から
１０〜７０％を含有する。適当な固体担体は、炭酸マグ
ネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、
トラガカント、メチルセルロース、低融点ワックス、コ
コアバター等である。「製剤」という用語は、活性化合
物が担体に包囲されることによシこれらが組み合わせて
使用されるような、カプセルを与える担体としてのカプ
セル化剤を用いた活性化合物の処方をも包含することを
意図している。同様に、カシェ剤も包含される。錠剤、
粉末、カシェ剤、およびカプセルは経口投与に適当な固
体投与形態として使用される。

本発明の化合物は、所望によシ、従来の非毒性の薬学的
に許容される担体、補助剤、およびベヒクルを含有する
単位投与処方で、経口、口腔内、非経腸、吸入噴饋、肛
門内、または局所に投与されてよい。こζで使用する非
経腸という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内
注射、または注入法を包含する。

座剤を調製するためには、脂肪−グリセリドまたはココ
アバターの混合物のような低融点ワックスを最初に溶か
し、活性成分を撹拌によシその中に均質に分散する。次
に、融解した均質混合物を適切な寸法の鋳型に注入し、
放冷し、それｋよって凝固させる。

液体製剤は、溶液、懸濁液、および乳濁液な包含する。

−例としては非経腸注射における水または水／プロピレ
ングリフール溶液が挙げられる。液体製剤は、ポリエチ
レングリコール水溶液の溶液として処方することもでき
る。経口使用のために適当な水性懸濁液は、粘性物質、
例えば、天然または合成ガム、レジン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他
の既知の懸濁剤を用いて水中に微細に活性化合物を分散
させることにより調製される。

経口または非経腸投与としては、使用の直前に液体製剤
に変換することを意図した固体製剤も含まれる。このよ
うな液体形態は溶液、懸濁液、および乳濁液を包含する
。これらの特定の固体製剤は、単位投与形態においても
っとも適切に与えられ、単回液体投与単位を与えるのに
使用される。一方、液体形態に変換後、注射器、茶さじ
または他の容積測定容器を使用して、液体製剤のあらか
じめ決められた容積を測定するととＫよシ、複数の個々
の液体投与量を得られるように１十分な固体を使用する
。そのようＫして複数液体投与量を調製した場合には、
起こシうる分解を遅らせるため、液体投与量の未使用部
分は低温（例えば冷蔵下）で保存することが好ましい。

液体形状に変換することを意図する固体製剤は、活性物
質のほかに、フレーバー、着色剤、安定剤、調整剤、人
工および天然甘味剤、分散剤、濃厚化剤、可溶化剤等を
含有する。

液体製剤を調製するために使用する液体は、水、等張水
、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール等、
およびこれらの混合物であってよい。当然、使用される
液体は投与経路に従って選択され、例えば大量のエタノ
ールを含有する液体製剤は、非経腸使用には適さない。

好ましくは、薬剤製剤は単位投与形態である。

このような形態では、製剤は適量の活性物質を含有する
単位投与波に細分される。単位投与形態は包装された製
剤であり、包装には個々の用量の製剤が入っており、例
えば包装された錠剤、カプセル、およびバイアルまたは
アンプル内の粉末がその例である。単位投与形態は、カ
プセル、カシェ剤、または錠剤自身であることもでき、
または包装形態の上記いずれかの適当な数であることも
できる。

製剤の１単位投与蝋中の活性化合物量は、特定の適用お
よび活性成分の有効性に従って１ｍ９〜５００ダ、好ま
しくは５〜１００Ｉ！！７で使用してよい。組成物は、
所望により適合性を有する他の治療薬を含有することも
できる。

レニン阻害剤として治療に使用する際、対象体Ｍ７０〜
に対する哺乳類投与範囲は、１〜１５００Ｍ９／ＫＰ体
重／日または好ましくは２５〜７５ＩＩ９／ＫＰ体重／
日であシ、場合によシ分割投与してよい。しかしながら
、１日当た夛の投与は、１者の必要度、治療する症状の
重症度、および使用する化合物によシ変化してよい。特
定の状況に対する適切な投与の決定は、当業者の知る範
囲である。一般Ｋ、治療は化合物の最適投与よシ少ない
少量投与で始められる。その後投与は、少量ずつ増加し
ながらその状況における最適の効果が得られるまで増加
される。好都合には、１日あたシの総投与量は、所望に
よ）１日内で少量ずつ分割され、投与されてよい。

以下の実施例は、当業者が本発明を実施できるために記
載する。これらの実施例は、本発明を説明するためのも
のであシ、いかなる場合にも発明の範囲を限定すること
を意図するものではない〇 実施例　１ ％にホリノスル７アミル−ＰＨＥ　−Ｎ旺（ＣＯ２ＣＨ
５）ＣＯ２Ｈ（０，５ｇ）、ＤＣＣ（０，２５ｇ）、Ｈ
ＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（０，１６ＪＦ）およびＤＭＦ　１Ｑ　
１ｄの混合物を１０分間２５℃で撹拌した。形成したス
ラリーをＤＭＦ　５−中のＮＨ２ＯＨ（ＣＨ２（）　）
ＣＨ−ＣＨＣＨ２ＣＨ（Ｃ４Ｈ６）２　（ｏ、　５ｏ　
ｇ）の溶液で処理した。２４時間２５℃で撹拌した後、
反応液を濾過し、真空下に濃縮した。残存物をＣＨ２（
Ｊ２　（７５Ｗ１ｔ）に溶解し、この溶液を５％水性Ｎ
ａ２ＣＯｓ　（２５ｍ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥
し、蒸発させた。主生成物をシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィーによシ単離した。

この生成物（０，４，９）をＴＨＦ　（１０づ）に溶解
し、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０，２２１
９）および四酸化オスミウム（ｏ、ｏｌＮ）を添加した
。

反応混合物を７２時間撹拌し、濾過し、真空下に濃縮し
た。残存物を酢酸エチル（７５Ｍｔ）Ｋ溶解し、１０％
Ｎａ２ｓｏ４　（２５−）　、１０％クエン酸（２５ｍ
）、飽和水性ＮａＨＣＯｓ　（２５ｍｌ　）および飽和
水性ＮａＣｊ（２５ｍ）で洗浄した。主生成物を、ＣＨ
ＣＡ’ｓ：ＭｅＯＨ（９９：１）を溶離剤としたシリカ
ゲル上の７．ラッシュクロマトグラフィーにより単離し
、溶媒を蒸発させた後に脆い泡状物を得た。Ｍ８（ＦＡ
Ｂ）６５５（ｍ＋１　）　（ＦＡＢは高速原子衝突（ｆ
ａｓｔ　ａｔｏｍｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ　）である。

）実施例　２ υ モルホリノスル７アミル一円ト沌ｍ（ω２ａ餡）ω２Ｈ
（α５ｇ）、ＤＣＣ（Ｑ、２５Ｉｉ）　、ＨＯＢＴ−Ｈ
２０（（Ｌｌ　６１　）およびＤＭＦｌｏｍｇの混合物
を１０分間２５°Ｃで撹拌した。ＤＭＦ　１０−中のＨ
２ＮＯＨ（ＣＨ２−０）ａ（（ａＨ）ａｑ（ａＨ）ｃｍ
ｃａ（ｍ）２−　ＨＣＪおよびＮ−メチルモルホリン（
０，１５ｍ）の溶液をスラリーに添加し、４８時間撹拌
した。反応液を濾過し、真空下に濃縮した。残存物をＫ
ｔＱＡｃ（２００ｍ）に溶解し、この溶液を水（１００
ｍ）、飽和水性ＮａＨＣＯｓ　（１００ｍｔ　）、水（
１０ｏ＊）および飽和塩化す）　ＩＪウム（５０ｍＺ）
で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥し、蒸発させた。生成物
を、シリカゲル上の７ラツシユクロマトグラフイーで単
離した。構造はＮＭＲおよびＪＲ澁スはクトル分析で確
認した。

元素分析値　ＣｓＣ５１Ｈ５ｏＮａＯｔ８Ｃ１ｓ５４．
７４）？理論値Ｆ　Ｃ，５６，８６：Ｈ，７，７０：Ｎ
、８．５６実７１１値：　Ｃ，５６，４４：Ｈ，７，６
１：Ｎ＃　８．８６実施例　３ ％　／Ｌ、　＃　ＩＪ　／　Ｘ　＃　７７　ｔ　ルー　
ＰＨｇ−ＮＨＣＨ（Ｃ’０２Ｃｍ）ＣＯ２Ｈの代わシに
ジメチルスル７アミルーＰＨＩ　−ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｃ
Ｈｇ）ＣＯ２Ｈを用いた外は実施例２と同様にして所望
の生成物を得て、その構造なＮＭＲおよび質量分析で確
認した。

元素分析値　Ｃ２ｐＨａ８ＮａＯｅ８　（ＭＷ　６１２
．７１）：環１１ＩＩ値：　Ｃ，５６，８４：Ｈ，７，
９０：Ｎ、　９．１５実ｍ＠　：　Ｃ，５７，１９：Ｆ
Ｉ、　８．２０　：Ｎ、　９．２９実施例　４ υ モルホリノスル７アミルーＰＨＥ−ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｃ
Ｈｇ　）ＣＯ２Ｈの代わシにモルホリノスル７アミルー
ＰＩＥ　−ＮＨＣＨ（ＯＥｔ）ＣＯ２Ｈを用いた外は実
施例２と同様にして所望の生成物を得た。ＣＨＣ’ｌＢ
中Ｏ〜２％ＭｅＯＨの濃度勾配溶離によシリカゲル上の
クロマトグラフィーな行ない、速く移動するジアステレ
オマーを得た。構造は懇および質量分析によシ確認した
。

元素分析ｆｔ！　Ｃ３１Ｈ５２Ｎ４０８Ｂ　（ＭＹ　６
４０．７６）　：理論値：　Ｃ，５５Ｌ１０　：Ｈ，＆
１８　：Ｎ＃　＆７４実測値：　Ｃ，５Ｂ、１２　：Ｈ
，ａ、５５　：Ｎ、　８．４３カラムの溶離を続け、遅
く移動するジアステレオマーを得た。構造をＮＭＲおよ
び質量分析によシ確認した。

元素分析値　Ｃ３１Ｈ５２Ｎ４０８Ｂ　（Ｍｗ　６４Ｑ
、７６）：理論値：　ｃ、５８．１ｏ：ａ１１８：Ｎ、
８．７４実測値：　Ｃ，５Ｂ、６０　：Ｈ，＆４１　：
Ｎ、　８．５６実施例　５ ％　ｋ　＊　ＩＪ　／　Ｘ　＃　７７　ｔ　Ａ’　−Ｎ
ＡＰＨＴＨＹＬＡＬＡＮＨＣＨ（ＣＯ２ＣＨｇ）ＣＯ２
Ｈ（０，５１）、ＤＣＣ（α２５Ｉ）、ＨＯＢＴ−Ｈｚ
Ｏ（（Ｌｌ　６９　）およびＤＭＦｌｏｓｉｇを１０分
間２５”Ｃで撹拌した。形成したスラリーなりＭＦ　１
０−中のＮＨ２ＯＨ（ＣＨ２−（）　）ＣＨ−ＣＩ（Ｃ
Ｈ３ＯＫ（ＣＨ３）２−ＨＣｊとＮ−メチルモルホリン
（０，１５ｍ）の溶液で処理した０２４時間２５°Ｃで
撹拌した後、反応液を濾過して濃縮した。残留物をＥｔ
ＯＡｃ　（７５ゴ）に溶解し、この溶液を５％水性Ｎａ
２ＣＯｓ　（２５ｍｇ　）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾
燥し、蒸発させた。主生成物をシリカゲル上の７ラツシ
ユクロマトグラフイーで単離した。

この生成物（０，４ｇ）をＴＨＦ　（１０ｄ）　Ｋ溶解
し、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（α２２１１
）および四酸化オスミウム（１０１，９）を添加した。

反応混合物を７２時間撹拌し、−過して濃縮した。残留
物をＫｔＯＡＣ（７ｓａｇ）　Ｋ溶解し、１０％Ｎａ２
８０ｓ　（２５ｍｇ）、１０％クエン酸（２５ｍｇ＞、
飽和水性ＮａＨＣＯｇおよび飽和水性塩化ナトリウム（
２５ｍ）で洗浄した。主生成物をシリカゲル上の７ラツ
シユクロマトグラフイーにより単離したＯ 実施例　６ ＣＯ２ＣＨ３２５ｗｄ　中、モルホリノスルファミル−
Ｎ旧五Ｆ１に人−座ｆｆ１（ＣＯ２ＣＴ（３）ＣＯ２Ｈ
５６０ＷＪ９（１，１７ミリモル）、Ｈ２ＮＯＨ（ＣＨ
２−（Ｉ＞　）Ｃ’）（（ＯＨ）ＣＨ（０Ｈ）ＣＨ３Ｏ
Ｋ（ＣＨｓ　）２　・ＨＣｌ５６０１１９（１，２９ミ
リモル）およびＨＯＢＴ　１７４１ｖ（１，２９ミリモ
ル）の溶液をＥ１３Ｎ　Ｏ，２４ｔＩｄ（１，７５ミリ
モル）、次にＤＣＣ２６６１１９（１，２９ミリモル）
で処理し、混合物を一夜室温で撹拌した。溶媒を減圧下
に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に取シ出した。ｐ過後
、ＥｔＯＡｃをＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯｓ−，および飽
和ＮａＣ１で洗浄した。Ｍｇ８０ａ上で乾燥し、減圧下
に溶媒を除去して粗生成物を得て、これをＣＨ（Ｊ５中
０〜２％ＭｅＯＨ濃度勾配溶離剤を用いたシリカゲル上
のクロｉトゲラフイーによシ精製した◎生成物の構造を
ｍαおよび質量分析で確認した。

元素分析値　Ｃｘ５ＨｓｚＮ４０ｐ８−ａ１ｃＨｃ７ｘ
　（ＭＷ　７１４７４）：理論値：　Ｃ，５１３，８２
：Ｈ＃　７．３３：Ｎ、　７．８２実測値：　ｃ、　５
８．７５　：Ｈ，７，４４：Ｎ、　７．５７実施例　７ υ モルホリノスル７アミルーＰＲＥ−ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｃ
Ｈ３）ＣＯ２Ｈの代わシにモルホリノスルファミル−Ｐ
ＨＩ−ＮＨＣＨ（ＣＯ２−１−Ｐｒ）ＣＯ２Ｈを用いた
外は実施例２と同様にして所望の生成物を得て、これを
ＮＭＲおよび質量分析によ）構造Ｓ認した。

元素分析値　Ｃ５３Ｈ５４Ｎ４０９Ｂ　（ＭＷ　６８２
．７９）　：理論値：　Ｃ，５８，０５ＳＬ　７．９７
：Ｎ、　８．２１実測値：　Ｃ，５８，０４：ｉ（、７
，９２：Ｎ、　７．９９実施例　８ モルホリノスル７アミルーＮＡＰＨＴＨＹＬＡＬＡ−Ｎ
ＨＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）Ｃ’０２Ｈの代わシにジメチル
スルファ書ルーＴＹＲ（ＯＭｅ　）−ＮＨＣＨ（ＣＯ２
ＣＨ５）ＣＯ２Ｈを用いた外は実施例６と同様にして所
望の生成物を得て、構造を凪伍および質量分析で確認し
た。

元素分析値　Ｃ３０Ｈ５ＯＮ４０９８　（ＭＹ　６４２
．７３）　：理論値：　ｃ、５４０６：ａ、７．８４；
Ｎ、８．７２実測値：　Ｃ，５４１２：）！、　７．８
１　：Ｎ、　８．９０実施例　９ ＋Ａｌｔ９／ＸルアアミルーｐｕＥ−ａａｃａ（ｃｏ２
（ａ）（ＸＩの代わ＃）Ｉｃモルホリノスル７アミルー
ＴＹＲ（ＯＭｅ　）−ＮＨＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）ＣＯ２
Ｈを用いた外は実施例２と同様にして所望の生成物を得
て、ＣＨＣｌ５　Ｏ〜４％ＭｅＯＨの濃度勾配溶離によ
シリカゲル上の７ラツシユクロマＦグラフイーで精製し
た。構造なＮＭＲおよび質量分析でＳ詔した。

元素分析値　Ｃ５２Ｈｓ２Ｎ４０１ｏ８　（ＭＷ　６８
４．７７）　：理論値：　ｃ、５６．１２：Ｈ，７，６
５；Ｎ、８．１８実測値：　Ｃ，５５，８２：Ｈ，７，
７８：Ｎ、８．２４実施例　１０ ＩＶＡ−ＦＥＥ−ＮＨＣＨ（Ｃｏ　２　ＣＨｓ　）Ｃｏ
−ＣＡＤモルホリノスルファミル−ＰＨＥ−ＮＨＣＨ（
ＣＯ２ＣＨ３）ＣＯｚＨの代わりにＩＶＡ−ＰＲＥ−Ｎ
ＨＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）ＣＯｚＨを用いた外は実施例２
と同様にして所望の生成物を得て、構造をＮＭＲおよび
質量分析で確認した。

元素分析値　Ｃ３２Ｈｓ１ＮｓＯｙ　（ＭＷ　５８９．
７５）：理論値？　Ｃｌ６５．１７：ＨＩＳ、７２：Ｎ
、７．１３実測値？　Ｃｌ６５．０３：Ｈ＃ａ６８：Ｎ
、７．５９実施例　１１ ＢＢＳＰ−ＨＩＳ−ＣＡＤ　（異性体Ａ）８０％ＨＯＡ
ｃｌＯ０−中ＢＢｓｐ−Ｈｒｓ（ＴＲＴ）−ｃＡＤ（速
く移動する異性体）　１．ｉ（１，８ミＩＪモル）の溶
液を５分間スチームバス上で加温し、次に水２００１ｎ
ｔで希釈した。Ｅｔ２０で抽出した後、水性溶液を濃縮
した。水で希釈して得られる懸濁液をＮａＨＣＯ３で塩
基性とし、ＣＨ（Ｊ３で抽出した。ＣＨＣ’）３を飽和
ＮａＣｊで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。減圧下
に溶媒を除去し、残留物をＣＨＣＪＢ中０〜４％ＭｅＯ
Ｈｆ１度勾配によるシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付した。純粋な生成物ａ５３ｇが得られた。これをメ
タンスルホン酸塩に変換し、水に溶解し、凍結乾燥した
。構造なＮＭＲおよび質量分析によシ確認した。

元素分析値　Ｃｓ　４Ｈ５４Ｎ４０６Ｓ−ＣＨｓ　ＢＯ
ｓＨ・２．３Ｈ２０（ＭＷ　７８４２８）　：理Ｗｋ値
：　　Ｃ’、５ｉｄＯ；Ｉ（，８，０５：Ｎ、７．１４
実測値：　Ｃ２５五５７　：Ｈ，７，８３：Ｎ、　７．
００実施例　１２ ＤＢＳＰ−ＲＩＢ−ＣＡＤ　（異性体Ｂ）ＢＢＳＰ−Ｈ
ＩＳ（ＴＲＴ）−Ｃ’ＡＤ　（遅く移動する異性体）２
．２．９（２，４８ミリモル）を用いて実施例１１と同
様の操作を行い、生成物０．９５９を得た。これをメタ
ンスルホン酸塩に変換し、水に溶解し、凍結乾燥した。

構造をＮＭＲおよび質量スはクトル分析で確認した。

元素分析値　Ｃ５ａＨｓａＮａ０６Ｓ−ＣＨｓ８０３Ｈ
・１．６Ｆ１２０（ＭＷ７７１．６７）：理論値：　Ｃ
，５４，４７：Ｈ，７，９９：Ｎ、７．２６実測値：　
Ｃ，５４，４９：Ｈ，７，８８：Ｎ、　７．０８実施例
　１３ 添加し、溶液を一夜室温で撹拌した。溶媒を減圧下に除
去し、残存物をＥｔＯＡｃ　Ｋ溶解回収し、１Ｎの塩酸
、水、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｍｌ和ＮａＣＪｔ’で洗浄し
た。Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥し、減圧下に溶媒を除去し、粗
生成物を得て、これを、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９８／
２　’）を溶離剤としたシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーによシ精製した。白色泡状物として生成物１．２３
，５’が得られた。′Ｍ迭をＮＭＲおよび質量分析によ
り確認した。

元素分析値　Ｃ３５Ｈ５５Ｎ５０８Ｓ−０，４ＣＨ（Ｊ
５（ＭＹ　７５３．５８）　：理論値：　Ｃ，５６，４
２：Ｈ，７，４１；Ｎ、　９．２９実測値：　Ｃ，５６
，１４：Ｈ，７，５３ＳＮ、９．２４実施例　１４ １．３５　、ｆ　（２，０ミリモル）の溶液を水中で冷
却し、Ｃｌ１２にｘａ℃−ｃｈ２訝ｎ２ アセチルイミダゾール２５０Ｍｇ（２，２ミリモル）を
１．３５ｇ（２，０ミリモル）の溶液を水中で冷却し、
ギ酵−酢酸無水物ｏ、１８ｙ（２，０ミＩＪモル）およ
びＥｔ３Ｎα３ｍ（２，０ミリモル）で処理し、次に一
夜室温で撹拌した。溶媒を減圧下に除去し残存物をＥ　
ｔ　ＯＡｃに溶解回収し、１Ｎ塩酸、水、飽和ＮａＨＣ
Ｏｓおよび飽和ＮａＣ／で洗浄した。Ｍｇ８０４上で乾
燥し、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を経て、これを
ｃＨ（Ｊ３／ＭｅＯＨ（９８／２　）　　を溶離剤とす
るシリカゲル上のクロマトグラフィーによシ精製した。

白色泡状物として生成物１．０６１を得た。構造をＮＭ
Ｒおよび質量分析で確認した。

元素分析値　Ｃ３４Ｈ５５Ｎ５０８Ｂ−０，４５Ｃ）（
（ｕｓ（ＭＷ　７４５５３）　：理論値：　Ｃ，５５，
５０：Ｈ，７，２３：Ｎ、９．３９実測値：　Ｃ，５５
，５９：Ｈ，７，２９：Ｎ、　９．１９実施例　１５ にＭ２に！υ−ＩＱ８２ＮＭＵｌｊ射五ｃｈ３１．３５
Ｎ（２，０ミリモル）の溶液を水中で冷却し、メチルイ
ンチオシアネート１５４〜（２，１ミリモル）およびＥ
ｔ３Ｎ　１６ｍ（４，２ミリモル）で処理し、３日間室
温で撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残存物をＥｔＯ
Ａｃに溶解回収し、１Ｎ塩酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３お
よび飽和ＮａＣ１で洗浄した。Ｍｇ５ＯＪ上で乾燥し、
溶媒を減圧下に除去し、得られた粗生成物をＣＨＣｌ３
／ＭｅＯＨ（９８／２　）を溶離剤とするシリカゲル上
のりｐマドグラフィーによシ精製した。淡黄色泡状物と
して生成物８１０■が得られた。構造を凪伍および質量
分析で確認した。

元素分析値Ｃｓ５Ｈｓ６Ｎ６０７８２φ０．８ＣＨＣ／
ｓ（ＭＷ　８２ｉ３６）　：理論値：　Ｃ，５１，６６
：Ｈ，４８８；Ｎ、　Ｉ　Ｑ、１１実測値：　Ｃ，５１
，８５：Ｈ，４９６：Ｎ、１０．０８実施例　１６およ
び１７ ＣＨ２Ｃｈ　１００−中ｏ”ｎ−８ｏ２−ＰＨＨ−ＮＨ
ＣＨ（ＳＥｔ）ＣＯ２Ｈ５．３Ｎ（７，７ミリモル）お
よびＨＯＢ’ｒ　１．０８１１（８，０８ミリモル）を
氷中で冷却し、ＤＣＣｌ、６；＃（８，０８ミリモル）
、次に、ＣＨ２Ｃｊ２３〇−中のＨ２間（σ饋−０）頃
α窃Ｉ（ｌ知■頃四Ｏ２ΦＨ（Ｊ２．１５．９（７，７
ミリモル）およびＥｔ３Ｎ１．１３−（８，０８ミリモ
ル）の冷溶液を添加した。−夜２２°Ｃで撹拌した後、
混合物を沖過し、減圧下で蒸発させて泡状物とした。泡
状物をｇｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＣｊ、ＩＮクエン
酸、飽和ＮａＣ１、飽和ＮａＨＣＯ３そして飽和ＮａＣ
ｊで洗浄した。有機層をＭｇ５ＯＪ上で乾燥し、蒸発さ
せて泡状物として粗生成物５．２２ｇを得た。ＥｔＯＡ
ｃ／ＣＨＣｊ５（５０１５０）を溶離剤とするシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーによシ速く溶出する異性体を
結晶固体として得た。

固体なｇｔ２ｏで摩砕し、真空下に乾燥し、白色固体１
．３６１を得た。構造をＮＭＲおよび質量分析で確認し
た。

元素分析値　ＣｓＣ５１Ｈｓ２Ｎ４０７Ｓ２（６５６，
９１）　”理論値：　Ｃ，５６，７７：Ｈ，７，８４：
Ｎ１３．５５実測値：　Ｃ，５６，８４；Ｈ，７，９６
；Ｎｔ８．４９カラム溶離を継続し、遅く溶出する異性
体を白色固体として１．４９１１得た。構造をＮＭＲお
よび質量分析で確認した。

元素分析値Ｃ３１Ｈｓ２Ｎ４０ｙＳ２（ｈｆＷ　６５６
．９１）　：理論１直：　　　Ｃ，５４７７：Ｈ，７，
８４；Ｎ、８．５３実測値：　　Ｃ，５６，５８：Ｈ，
７，９３：Ｎ、８．４７実施例　１８ ２．４２ｇ（４，９７ミリモル）およびＨＯＢ’ｒα７
．９（５，２２ミリモル）の溶液を氷冷し、ＤＣＣ１，
Ｏｓｌ　（５，２２ミリモル）およびＣＨ２（４２２〇
−中の８２匹（０餡−０）α（１）σ傅■）四２１（□
□□）２・ＨＣｊｌ、３９ｇ（４，９７ミリモル）およ
びＥｔ３Ｎ　０．７３ｍ（５２２ミＩＪモル）の冷溶液
で処理した。−夜【温で撹拌した後、混合物を沢過し、
溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り
出し、１Ｎクエン＾！、飽和Ｎａ（ＪＳ！！１和ＮａＨ
ＣＯ３、そして飽和ＮａＣ１で洗浄した。Ｍｇ８０４上
で乾燥した後、溶媒を減圧下に除去し、茶色固体として
粗生成物ｉ７Ｎを得た。Ｅｔ２ｏで摩砕し、部分的に精
製された生成物２．５１１を得た。ｇｔＯＡｃ／　ｃＨ
ｃｊｓ　（５０１５０）を溶離剤とするシリカゲル上の
クロマドグ２フイーによシ、白色固体として生成物ｚｏ
ｓ！１を得た。構造なＮＭＲと質量分析で確認した。

元素分析値　Ｃ５Ｃ５３Ｈ５ｏＮ４０７Ｂ３（７１０，
９８）　：理論値：　Ｃ，５５，７５：Ｈ，７，０９：
Ｎ、７．８８実測値：　Ｃ，５５，９５：Ｈ，７，２８
：Ｎ、　７．８７実施例　１９および２０ ０”Ｎ−８Ｏ２−ＰＨＥ−ＮＨＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ−Ｃ
Ｈ２）Ｃｏ−ＣＡＤＣＨ２Ｃ１２４０ｍ　オヨＵ　ＤＭ
Ｆ　５ｇ中ＣＮ−８０２−ＰＨＥ−ＮＨＣＨ（ＯＣＨ２
ＣＨ−ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ１，９１，９（４，４７ミリモ
ル）およびＨＯＢＴα６２ＩＣ４，５６ミリモル）を氷
冷し、ＤＣＣ０，９４ｇ（４，５６ミリモル）、次に、
ＣＨ２Ｃ／２１５ｗｊ中Ｈ２ＮＣＨ（ＣＨ中日２ＮＣＨ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２四（四り２・ＩＩｒＪｌ
、２５ＩＩ（４，４７ミリモル）およびＥｔｓＮα６５
ｍ１（４，５６ミＩＪモル）の冷溶液で処理した。−夜
室温で撹拌した後、混合物を濾過し、Ｐ液を減圧下に蒸
発させた。残留物をＥｔ　ＯＡｃ中に取り出し、濾過し
、１Ｎクエン酸、飽和Ｎａ（’／　、飽和ＮａＨＣＯｘ
、そして飽和ＮａＣｊで洗浄した。Ｍｇ８０４上で乾燥
し、溶媒を減圧下に除去し、泡状物として粗生成物２．
８Ｉを得た。］１ＣｔＯＡｃ／ＣＨ（Ｊ３（５０１５０
）を溶離剤としてシリカゲル上のクロマトグラフィーな
行ない、速く溶出する異性体を得た。Ｅｔ２０で摩砕し
、白色固体として生成物α７２，９を得た。

構造をＮＭＲおよび質量分析で確認した。

元素分析値Ｃ５２Ｈｓ１４０ｓ８・０．５Ｈ２０（ＭＷ
　６６０．８６）　：理論値：　Ｃ＃５８．１６：Ｈ，
７，９３：Ｎ、８．４８実測値：　Ｃ，５７，９８：Ｉ
（、８，０５；Ｎ、　８．４１さらにカラムを溶離して
遅く溶出する異性体を得たが、これにはなお速く溶出す
る異性体が約１０％残っていた。Ｅｔ２０溶液を蒸発さ
せて白色泡状物として生成物０．６２．９を得た。構造
なＮＭＲと質量分析で確認した。

元素分析値　Ｃ３２Ｈ５１Ｎ４０８Ｓ−０，５Ｈ２０（
ＭＷ　６６０．８６）　：理論値：　　ｃ、５８．１６
：Ｈ，７，９３；Ｎｅ８．４Ｂ実測値：　Ｃ、５８，１
１：Ｉ（、８，０８：Ｎｔ　８．２９実施例　２１ ＢＭＡ−ＰＨＥ−ＮＨＣＨ（ＯＥｔ　）Ｃｏ−ＣＡＤＥ
ｔＯＨ１００−中Ｚ−ＢＭＡ−ＰＨＥ−ＮＨＣＨ（ＯＥ
ｔ　）　Ｇｏ−ＣＡＤｌ、５８Ｎ（２，１８ミリモル）
の溶液を２０％Ｐｄ／Ｃ’　　０．３１１で処理し、混
合物を４時間水素でパージした０混合物を濾過し、溶媒
を減圧下に除去した。残存物をＥｔ２０で摩砕して白色
固体１．２Ｉを得た。

ＣＨＣ！３中０〜１５％ＭｅＯＨｍ度勾配溶離剤を用い
たシリカゲル上勾配溶離剤グラフィーによシ、白色固体
として生成物０．８６１１を得た。構造をＮＭＲと質量
分析で確認した。

元素分析値　Ｃ３２Ｈ５４Ｎ４０６−０．５ＣＨＣＩＳ
ＣＭＷ　６２６．６２）　：理論値：　Ｃ，６１，９１
：Ｈ，８，７３；Ｎ、８．９４実測値：　Ｃ，１，８６
：Ｈ，９，１５：Ｎ、９．（）１実施例　２２および２
３ ０−８０２−ＰＨＥ−ＮＨＣＨ（５ＣＨ２ＣＩ−ＣＨ２
）Ｃｏ−ＣＡＤＣｒ″Ｎ５Ｏ２−ＰＲＥ−ＮＨＣＨ（Ｓ
ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ（２，０ｇ、−一） ４．５１ミリモル）および、ＨＯＢＴ−Ｒ２０（０，６
７，９。

４．９６ミリモル）をＤＭＦ　５　ｔｄおよびＣＨＣＨ
２Ｃｌ２８Ｏの混合物に溶解した。０°Ｃに冷却した後
、ＤＣＣ（１，０２，９，４，９６ミリモル）および冷
ＣＨ２Ｃｌ２２５＊中）！２間（ｃｍ（）　）ｃＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ（ＯＨ）Ｇｉ２ＣＨ（ＣＨｓ）２−ＨＣｊ　（
１，３６ｇ、４．８６ミリモル）およびＥｔ５Ｎ　（０
，７ゴ、４．９６ミリモル）の溶液を添加した。室温で
一夜撹拌後、混合物を濾過し、減圧下に蒸発してガム状
物とし、ＥｔＯＡｃに再度溶解した。溶液を１Ｎクエン
虐、飽和ＮａＣ１、飽和ＮａＨＣＯｓそして、飽和Ｎａ
Ｃｊで洗浄した。有機層をＭｇ５Ｏａ上で乾燥し、蒸発
させて泡状物５．１１を得た。ＣＨ（Ｊ５／ＢｔＯＡｃ
　（６０／４０　）を溶離剤としたシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにより、結晶固体として速く溶出する異
性体０．７９　＃を得た。構造をＮＭＲおよび質量分析
で確認した。

元素分析値　Ｃ３２Ｈ５２Ｎ４０７Ｓ２　（ＭＷ　６６
８．９２）　：理論値：　Ｃ，５７，４６：Ｈ，７，８
３：Ｎ、　８．５７実）１１１イｉ＆　　：　　Ｃ，５
７，５０：！（、７，９２：Ｎ、　８．３７さらに溶離
を続け、遅く溶出する異性体を白色泡状物として０．８
１ｇ得た。構造なＮＭＲおよび質量分析で確認した。

元素分析値Ｃ３２Ｈ５２Ｎ４０７Ｓ２　（ＭＷ　６６８
．９２）　：理論値：　ＣＮ５７．４６：Ｈ，７，８３
：Ｎ、８．３７実測値：　Ｃ，５７，０７；Ｈ，７，７
２；Ｎ、８．０４実施例　２４および２５ ＢＯＣ−ＰＨＥ−ＮＨＣＨ（ＳＥｔ）Ｃｏ−ＣＡＤＣＨ
２Ｃ１２１００ｍおよびＤＭＦ　１０−中のＢＯＣ’−
ＰＨＥ−ＮＨＣＨ（ＳＥｔ）ＣＯ２Ｈ５，４８Ｎ（１４
，５ミリモル）およびＨＯＢＴ　１．９７ＩＩ（１４，
７Ｓミリモル）の溶液を氷冷し、Ｇ（２（Ｊ２７０ｄ中
Ｈ２ＮＣＨ（ＣＨ２−Ｑ　）ＣＨ（ａＨ）ＣＨ（ＯＨ）
ｃ！２ＣＦ（（ＣＮ５）２−ＨＣｊ　４．０５．！ｉ＋
（１４，５ミリモル）およびＥｔｘＮ　２．Ｏｙ（１４
，６ミリモル）の冷溶液で処理し、次に、ＤＣＣ３，０
１１（１４，６ミリモル）で処理した。−夜室温で撹拌
後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物
をＥｔＯＡｃに取シ出し、濾過し、１Ｎクエン酸、飽和
ＮａＣ１、飽和ＮａＨＣＯｓ　、そして飽和ＮａＣＡ’
で洗浄した。Ｍｇ５ＯＪ上で乾燥後、溶媒を減圧下に除
去し、粗生成物８．５７．９を得たｏ　ＣＨＣ／ｇ、／
ＩＩ！：ｔＯＡｃ（７５／２５　）を溶離剤としてシリ
カゲル上のりａマドグラフィーを行ない、速く溶出する
異性体を得た。Ｅｔ２０／ヘキサンから再結晶して白色
固体として生成物２．２６．９を得た。構造をＮＭＲお
よび質量分析で確認した。

元素分析値　ＣｓＣ５２ＨｓｓＮｓＯ６Ｓ（６０７，８
５）　！理論値：Ｃ２６五２５　：Ｈ，８，７９：Ｎ、
　６．９１実測値：　Ｃ，６３，３４：Ｈ，９，０３：
Ｎ１３．８４さらに溶離を続け、固体として遅く溶出す
る異性体２．２２．９を得た。構造をＮＭＲおよび質量
分析によシミ認した。

元素分析値　Ｃ５２ＨｓｓＮｓＯ６Ｂ・０．５Ｈ２０（
ＭＷ　６１６．８７）　：理論値：　Ｃ，６２，３１：
Ｈ，８，８２：Ｎ、　６．８１実測値：　Ｃ，６２，４
１：Ｈ，８，７９：Ｎ、　６．７４実施剖　２６ ０”Ｎ−８０２−ＰＨＥ−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＮ）Ｃｏ
−ＣＡＤＤＭＦ　２５−中　０−８０２−ＰＨＥ　１．
５　ｙｙ　（ｓ、ｏミリモル）の溶液を氷冷し、ＨＯＢ
Ｔ　Ｏ，６７Ｆ　（５，０ミリモル）およびＤＣＣ’　
１．０３　ｇ（５，０ミリモル）で処理した。次にこれ
にＤＭＦ　１５−中Ｈ２ＮＣ’Ｈ（Ｃ’Ｈ２ＣＮ）Ｃ’
０−ＣＡＤ　１．９ｇ（５，５ミリモル）の溶液を添加
し、溶液を一夜室温で撹拌した。混合物を濾過し、溶媒
を真空下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解回収
し、１Ｎクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３そして飽和ＮａＣ
／で洗浄した。Ｍｇ５ＯＪ上で乾燥し、溶媒を減圧下に
除去して、粗生成物を得たｏ　ＣＨＣｌ５／’ｈｌｅ　
ＯＨ（９５１５）を溶離剤としたシリカゲル上のクロマ
トグラフィーによシ、白色泡状物として生成物１．９Ｉ
を得た。融点２０５〜２０４．５℃ 元素分析値　（ＪＩＨ４９Ｎ５０７８−α２５Ｃ’Ｈ（
Ｊ５　（ＭＹ　６６５５９）？理論イバ菫　：　　ｃ、
５６．３９；　Ｈ，７，４６；Ｎｔｌｏ、５２実測値：
　ｃ、　５ａ１２　；ｎ；　７．４６；Ｎ、　１０．３
４実施例　２７ ０”Ｎ−８０２−ＰＨＥ−ＮＨＣＨ（ｏＥｔ）Ｃｏ−Ｃ
ＡＭＤＭＦ　２！１ｍ中　Ｃ＼−８０２−ＰＨＥ−ＮＨ
ＣＨ（Ｏｇｔ）ＣＯ２Ｈ−一ノ ０．７７．９（１，８５ミリモル）、ＨＯＢＴ　ｌ１１
２ＢＩＣ２，０４ミリモル）、Ｈ２ＮＯＨ（０）ＣＨ（
ｏＨ）ＣＨ（０Ｈ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ５）　２・ＨＣＩ
聞Ｉ（１，８５ミリモル）およびＥｔ！５Ｎα２１ｍ（
２，０４ミリモル）の溶液を氷冷し、ＤＣＣα４２．９
（２，０ミリモル）で処理した。０°Ｃでα５時間保持
した後、混合物を２４時間室温で撹拌した。混合物を一
過し、残留物をＣＨ２Ｃｊ２で洗浄した。有機層を合わ
せ、水、飽和ＮａＨＣＯ３、そして飽和ＮａＣｊで洗浄
した。乾燥し、減圧下に溶媒を除去し、粗生成物を得た
。

ＣＨｆＪ　３中０〜２％ＭｅＯＨ濃度勾配溶離剤でシリ
カゲル上のクロマトグラフィーを行ない、存在する２つ
のジアステレオマーを分離した。速く溶出する純粋な異
性体７０ダを得た。

元素分析値Ｃ３ｏＨｓｏＮａＯｓ８・α８ＣＨＣｊ５　
（ＭＷ　７２２２４）：理論値：　Ｃ，５１，２２；Ｈ
，７，０９；Ｎ、７．７６実測値：　Ｃ，５１，２７：
Ｈ，７，９３：Ｎ、　７゜２２実施例　２８ ＨＮ″Ｎ−８０２−ＰＨＥ−ＮＨＣＨ（ＣＯ２ｃ’Ｈ３
）Ｃｏ−ＣＡＤＭｅＯＨｓｏ＊中　ｚ−Ｎ″Ｎ−ｓｏ２
−Ｎ−５ｏ２−ｐ＜ｃｏ２ａｂ＞ｃｏ−ｃｉ。

２．３．９（２゜９ミリモル）のｆ８液を、１０％Ｐｄ
／Ｃ’　０．２５Ｎを用いて処理し、２時間水素雰囲気
下で撹拌した。混合物をセライトで一過し、ｐ液を減圧
下に濃縮し、生成物１．９１を得た。構造なＮＭＲによ
９８誌した。物質を塩に変換し、凍結乾燥した。

元素分析値　Ｃ３１Ｈ５１Ｎｓ０６Ｓ−Ｃ２Ｈ４０２・
１．３８Ｈ２０（ＭＷ　７３８．６７）：理論値：　Ｃ
１５五６５　：Ｈ＃　７．８８　：Ｎ、　９．４８実測
値：　　Ｃ，５３，４４：Ｈ，７，５１；Ｎ、９．４１
実施例　２９ ＥｔＯＨ２０−中ＨＮ″Ｎ−５ｏ２−田）旧１（ｃｏ２
ｃｍ）ｃｏ−ｃＡｐ＼−ノ １．１　＃　（１，７ミリモル）の溶液を３７％水性ホ
ルムアルデヒドα５ｍ（６，０ミリモル）およびギ酸５
−で処理し、３時間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃ
で希釈し、１０％に２ＣＯｓおよび飽和ＮａＣｊで洗浄
した。Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥し、減圧下に溶媒を除去して
泡状物として生成物を得た。これをアセテート塩に変換
し、凍結乾燥した。構造をＮＭＲおよび質壇スＲクトル
でＳａした。

元素分析値Ｃ５２Ｈ５５Ｎ５０８Ｓ”　０．５Ｃ２Ｈ４
０２’　１．ＯＨＯＨ２０（７１５Ｊ３３）　： 理論値：　Ｃ，５５，３７：Ｉ（，８，０３：Ｎｌ２．
７８実ｆｊＡ１１＆：　Ｃ，５５，３２：Ｈ，８，０１
：Ｎ、９．７３実施例　６０ ＴＨＦ　３０ｒｄ中ＣＮ−８０２−Ｋ（ＣＯ２ＣＨｘ）
ＣＯ−ＣＡＤｌ、２１１（１，８ミリモル）の溶液を１
ＮのＮａＯＨ２，７ｍで処理し、１８時間室温で撹拌し
た。ＴＨＦを減圧下に除去し、残存物を水中に溶解回収
し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層な１Ｎ塩酸でｐＨ２，
７とし、混合物をＢｔＯＡｃで抽出した。ＭｇＢＯａ上
で乾燥し、減圧下に溶媒を除去し、泡状物として生成物
１．１．ｆを得た。構造を）ｆｔ量分析で確認した。

元素分析値　Ｃ３ｏＨ４ａＮ４０９Ｓ・１．ＯＨＯＨ２
０（６５８，７３）：理論値：　Ｃ，５４，７０：Ｈ，
７，６５；Ｎ、８．５１実測値：　Ｃ，５４，７２：Ｈ
，７，６２：Ｎ、　８．２８実施例　３１ 凸−８０２−ＰＨＥ−ＧＬＹ−ＣＡＤ し ＤＭＦ　６０−中ＧＬｙ−ｃＡＤ−Ｈｃｌｓ、５５９　
（１ｔ５ミリモル）の溶液を塩基性になるまでジイソプ
ロピルエチルアミンで処理した。この溶液なりＭＦ　２
０ゴ中０−８０２−ＰＨＥ　５．２　ｇ　＜　１６．ｓ
ミリモＡ／）、）ＩＯＢＴ　２．３９．９（１７，４ミ
リモル）およびＤＣＣ３，６２１＜　１７．４ミリモル
）の冷溶液に添加した。０℃で２時間保持した後、混合
物を一便室温で撹拌した。混合物を濾過し、Ｐ液を高真
空下に濃縮した。残存物をＢｔＯＡｃ中に溶解回収し、
ＩＮクエン酸、飽和ＮａＣ１、飽和ＮａＨＣＯ３そして
飽和ＮａＣ１で洗浄した。Ｎａ２５ｏ４上で乾燥し、減
圧下に溶媒を除去して泡状物として粗生成物９．４４．
９を得た。ＣｌＩＣ！５７′ＭｅＯＨ（９５１５）を溶
離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより固
体泡状物として、生成物７．７４１１を得た。融点９０
〜９３°Ｃ構造はＮＭＲおよび質量分析で確認した。

元素分析値　Ｃ２９Ｈ４８Ｎ４０７Ｓ−α３７ＣＨＣｊ
ｓ（ＭＷ　６４１．５３）：理論値：　Ｃ，５４，９９
：Ｈ，７，６０：Ｎ、８．７３実測値：　Ｃ，５４，９
４：Ｈ，７，７３：Ｎ、８．６２実施例　３２ （＞−８ｏ２−ｐＨｇ−Ｌｙｓ（Ｃ８ＮＨＣＨ３）−Ｃ
ＡＤＤＭＦＩＱ、ｇ中ｏ　　Ｎ−５ｏ２−ｐｒｒＥ−Ｌ
ｙｓ（ｃｓＮＨｃａｓ）　２ｊｌおよびＨＯＢＴ　１．
　Ｉ　ＩＩの溶液を１５°Ｃに冷却し、ＤＣＣ０，８ｇ
で処理した。混合物を１５°Ｃで１０分間撹拌し、Ｈ２
Ｎ（ｃＨｚ−Ｑ　）ＣＥ（（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２
ＣＨ（ＣＨ３）　２−　ＨＣＪｌ、１１１ＳＥｔｓＮ　
０．５５−およびＣＨ２（Ｊ２１０−の混合によシ得た
溶液で処理した。室温で４８時間撹拌後、ＣＨ２Ｃｌ２
を減圧下に除去し、固体を戸去した。Ｐ液を高真空下Ｖ
ｃｉＷ発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り出し、水
、ｐ＃′Ｉ７のリン酸塩緩衝液そして５％に２ｃｏ３で
洗浄した。Ｍｇ５ＯＪ上で乾燥し、溶媒を減圧下に除去
して粗生成物を得た◇ＣＨＣｊｓＡｌｅｏＨ（９／１　
）を溶離剤としたシリカゲル上のクロマトグラフィーに
より生成物を得た。

適当な両分をＣＨ２（Ｊ２を用いて合わせ、泡状物１．
８９を得た。構造は質量分析で確認した。

元素分析値ＣｇｓＨ６ｏＮ６０７８２・ａ５ＣＨ２Ｃｊ
２（ＭＷ　７８３．５５）：理論値：　Ｃ，５４，４５
：Ｈ，７，８５；Ｎ、ＩＱ、７５実側値；　　Ｃ、５４
，３０：Ｈ＃　７．８９　：Ｎ、　１０．８９実施例　
３３ ｃＨｇｏ−（ｃＨｚ）、ｘｓｏ２−ｐＨｇ−ｙｃａ（ｃ
ｏｚｃａ５）ｃｏ−ＣＡＤｒ）−８０２−ＰＨＥ−ＮＨ
ＣＨ（ＣＯ２ＣＨｓ）ＣＯｚＨノ代わりｋ、−一ノ ＣＨｓＯ−（ＣＨ２）２ＮＨ８Ｏ２−ＰＨＥ−ＮＨＣＨ
（ＣＯ２ＣＨ３）ＣＯｚＨを用いた外は実施例２と同様
にして所望の生成物を得た。構造は虻および質量分析で
確認した。

実施例　３４ ０−ｓｏ２−ｐＨｇ−ＮＨｃａ（ｃｏ２ｃａｇ）ｃｏ−
ｃＡｎＤＭＦ　２Ｑ　＠ｌ中Ｏ０−５ｏｔ−ｐＨ３１４
■（ｔｏミリモル）、Ｈ２ＮＯＨ（ＣＯ２ＣＨｓ）Ｃｏ
−ＣＡＤ−ＨＣｔ５９５■、およびＨＯＢＴ１３５■（
ｔｏミリモル）の溶液を氷冷し、ＥｔｓＮα１４ｄ（ｔ
ｏミリモル）、次にＤＣｏ　２０７　ｍｇ（ｔｏミｌＪ
モル）を添加した。０℃で１５分間保持した後、混合物
を一夜室温で攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を高真空
下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに取り出し、水、１
Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯｓそして飽和ＮａＣＡで洗浄し
た。ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下に溶媒を除去し、粗
生成物を得て、これをシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより精製した。構造はＮＭＲおよび質量分析により
確認した。

実施例１〜１０．５３の中間体 Ｍ６２Ｎ８０２−ＰＨＥ １ＮのＮａＯＨ中ｐＨｇ　（５，５？　）の溶液をＴＨ
Ｆ（２０ｄ）　中Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファミルクロリ
ｒ（２，３ｄ）の溶液で処理し、３時間２５℃で激しく
攪拌した。次に反応混合物をさらＫＩＮのＮａＯＨ（２
０ｍ　）およびＮ、Ｎ−ジ）１　ｆ　ルＸ　ルア　７　
ミルクロリ）’（２，５ｄ）で処理し、２５℃でさらに
３時間攪拌した。最後に１ＮのＮａ０Ｈ（２ＯＮｌ）お
よび・ジエチルエーテル（８０ｇｄ）を加えた。混合物
を振とうし、水層を分離して、１Ｎ塩酸（２５ｄ）を加
えて−１とした。生成物を酢酸エチル中に抽出し、溶液
をＭｇ８０ａ上で乾燥し、蒸発させてガム状物を得たが
、これは徐々に固化した（４．Ｃ１）。構造を並で確認
した。

ｃＨｓｏ−（ｃＨ２）２ＮＨｓｏ２−ｐＨｇＮ、Ｎ−ジ
メチルスル７アミルクロリＰの代わりにｃＨ３ｏ−（ｃ
ｕ２）２Ｎａｓｏｚｃｚ　（ＷｅｉｂとＧ、　５ｃｈｕ
ｌｚｅの方法により調製、ｒＡｎｎ、Ｊ　、　７２９　
、４０．　（１９６９））を用いて上記したように調製
した。生成物はジシクロヘキシルアミン塩として単離し
た。

ｏ’ＪＪ）ｚ　−ｓＯ２−ｐｕｇ ５．５３ＮのＮａＯＨ１２Ｏｔｄ中ＰＨＥ６６ｔＣ０，
４モル）の溶液をＴＨＦ　８０　ｄ中モルホリノスルフ
ァミルクロリｌ’　（Ｒ，Ｗｅｇｌｅｒとに、　Ｂｏｎ
ｄｅｎｂｅｎｎｅｎの方法により調製、ｒＡｎｎ、Ｊ　
、　６２４　、２５　（１９５９）　）　５７．１　？
（０，２モル）の溶液を３０分かけて滴下して処理した
。溶液を６時間室温で攪拌し、次に濃塩酸で−２まで酸
性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ
層を１Ｎ塩酸で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発さ
せて固体とした。水から再結晶させて純粋な生成物２７
ｔを得た。融点１５７〜１５８　℃ ｒ−） ＯＪ−８Ｏ２−ＴＹＲ（ＯＭｅ） ＰＨＥの代わりＫ　ＴＹＲ（ＯＭｅ）を用いて上記した
ように調製した。構造はＮＭＲにより確認した。

Ｍｅ２ＮＳＯ２−ＴＹＲ（ＯＭｅ　） ＰＨＥの代わりにＴＹＲ（ＯＭｅ　）　７用いて前記し
たように調製した。生成物はジシクロヘキシルアミン塩
とし【単離した。融点１５７〜１５９℃Ｈ２ＮＣＨ（Ｃ
Ｏ２ｃＨｇ）ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ「Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙ
ｓもｈｅｓｉｓ　Ｊ　、　Ｃｏ１．　Ｖｏｌ、　Ｖ、　
３７３ページに記載の方法により、メチルベンジルマロ
ネート（Ａｌａｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、よ
り入手）からメチルベンジルイソニトロソマロネートを
調製した。

このようにして得られた粗生製物を［Ｊｏｕｒｎａｌ　
ｏｆｔｈｅ　　Ａｍｅｒｉｃａｎ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ
　　５ｏｃｉｅｔｙ　Ｊ　　　、　　Ｖｏｌ　　７５　
　、　１９７０ページ（１９５３年４月２０日）ｋ記載
の方法により、還元し【標題化合物を得た。粗生成物は
さらに精製することなく次段階に用いた。

ＢＯＣ−ＮＨＣ’Ｉ（（ＣＯ２Ｃ’Ｈ３）ＣＯ２ＣＨ２
ＰｈＨ２ＮｃＨ（ＣＯ２Ｍｅ）ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ　（９
４ｔ　）をエチルエーテル（７５０ｍ７）Ｋ溶解し、５
℃に冷却した。・ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（９ｔ
７ｆ）を添加し、混合物を一夜４℃で維持した。混合物
を蒸発させてオレンジ色の油状物（１５５ｔ　’）とし
た。

この油状物をヘキサン：酢酸エチル（８５：１５）を溶
離剤としたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した
。生成物を油状物として回収し、これは放置すると固化
した（６７ｆ）。ＭＳ　（ＦＡＢ　）５２４（ｍ＋１） Ｈ２ＮＯＨ（ＣＯ２ＣＨｓ）ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ−ＨＣ２
５時間にわたりＣＨ２Ｃｌ２中、ＨＣ’ｔガスでＢＯＣ
−ＮＨｃＨ（ｃｏｚｃａ３）ｃｏｚｃＨ２ｐｈを処理し
【、真空下に濃縮後、所望の塩酸塩を得た。構造はＮＭ
Ｒおよび質量スペクトルで確認した。

Ｈ２ＮＯＨ（ＣＯ２−１−Ｐｒ　）ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ−
ＨＣｔインプロピルベンジルマロネートを用いた外はＨ
２ＮｃＨ（ｃｏｚｃＨｓ）ｃｏ２ｃＨ２Ｐｈ−Ｈｃｚを
調製する方法に従つ【、所望の生成物を調製した。構造
はＮＭＲおよび質量分析で確認した。

（五１４　ｔ　）　　　Ｈ２Ｎｃａ（ｃｏｚｃＨｓ）ｃ
ｏ２ｃＨ２ｐｈ−Ｈｃｚ　（２，６０ｆ）、ｇｔｓＮ（
ｔ５３ｄ）ＨｏＢＴ−Ｈ２Ｏ（ｔ４２ｆ）の混合物に、
ＤＣＣ（２，１７ｆ）を添加し、反応液を２４時間２５
℃で攪拌した。反応液を濾過し、真空下に濃縮した。残
留物をＥｔｏＡｃ　（２００ｍ　）に溶解し、飽和水性
ＮａＨＣＯｓ　（１００ｒｘｌ）、そして水（１００ｍ
ｌ）で３回洗浄した。溶液をＭｇ８０４上で乾燥し、濃
縮して粗生成物とし、これをシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製した。

同様の方法により以下の化合物を得た。

ＣＨ３０−（ＣＨ２）２ＮＨ釦２−ＰＨＥ−ＮＨＣＨ（
ＣＯ２ＣＨｓ）ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ　。

○ メタノール１００ｍｔ中モルホリノスルファミル−ｐＨ
Ｅ−ＮＨｃａ（ｃｏｚｃＨｓ）ｃｏ２ｃＨ２Ｐｈ　（５
，３２ｆ　）　ｆ）溶液に２０％ｐａ／ｃ（０，５５Ｐ
）を加えた。懸濁液を３時間水素雰囲気下で攪拌し、濾
過し、溶媒を減圧下に除去して次反応に用いるのに十分
な純度を有する生成物を得た。

同様の方法により以下の化合物を調製した。

ＣＨ３０−（ＣＨ２）２ＮＨ８Ｏ２−ＰＨＥ−冊ＣＨ（
ＣＯ２ＣＨｓ）ＣＯ２Ｈ。

ＩＶＡ−ＰＨＥ−Ｎ）ＴＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｃ
Ｈ２Ｐｈ、および！ｖＡ−ｐＨＥ−ＮＨｃＨ（ｃｏｚｃ
Ｈｓ）ｃｏ２Ｈ、およびナフチルアラニンのテトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム塩（ｔ８１）をＴＨＦ　２５ｔｔ
ｔｌに溶解し、モルホリノスルファミルクロリｆｃａ、
ｓｙｔ＞で処理した。反応液を２５℃で２１時間攪拌し
た。懸濁液を蒸発させ、ＥｔＯＡＣ（５０ｒｄ　）と１
Ｎ塩酸（５０４）に分配した。ＥｔＯＡＣ層を分離し、
０．５ＮのＮａＯＨで２回洗浄した。塩基性層を合わせ
、ｐＨ１〜２１で酸性化シ、ＥｔＯＡＣ（５０ｔｔｔｅ
　）で抽出し、Ｍｇ５ＯＪ上で乾燥し濃縮した。粗生成
物をトルエン（１００Ｍｌ）から３回濃縮し、覚い泡状
物として生成物を得た。構造をＮＭＲで確認した。

１混合物（計２５０　ａｄ　）に溶解し、−５０℃まで
冷却した。次にカルボニルジイミダゾールＣ５Ａｆ）を
添加し、反応液を５時間かけて一１５℃まで加温した。

アンモニアガスを１時間溶液にバブリングし、反応液を
２時間かげて２０℃まで加温した。反応液を濃縮してゲ
ル化させ、Ｅｕ２Ｏと水の混合物で摩砕し、固体とした
。固体を集め、水およびｍｔ２ｏで洗浄し、真空下に乾
燥して生成物６．Ｏｆを得た。構造なＮＭＲおよび質に
、グリオキシル酸・Ｈ２ｏ（３，６４？）を添加し、反
応液を２日間加熱還流した。次に反応液を冷却し、濃縮
してＥｔＯＡＣＫ溶解した。ＥｔＯＡｃ層を飽和塩化ナ
トリウムそして飽和水性ＮａＨＣＯｓで２回洗浄した。

塩基性層を合わせて濃塩酸でコンブ９赤になるまで酸性
化した。水層を濃縮しＢｔｏＡｃ中にとり出した。固体
を戸去し、ＥｔＯＡＣ層を食塩水で洗浄し、ＭｇＢＯａ
上で乾燥し、濃縮して白色泡状物として生成物（５，２
７ｆ）を得た。構造を加した。反応液を５日間２５℃で
攪拌した。次にこれを濃縮して油状物とＬＥｔＯＡＣに
溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および飽和塩化す）　Ｉ
Ｊウムで洗浄した。ＲｔＯＡｃ　Ｈ４をＭｇＳＯ４上で
乾燥し濃縮した。

残存物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
で精製し、生成物を単離した。構造を（４，１１Ｆ）に
１ＮのＮａＯＨ（２０Ｗ／＞を添加した。

反応液を２５℃で１時間禮拌し、１Ｎ塩酸（２３ゴ）で
反応停止し、濃縮した。残存物をＥｔＯＡｃに溶解し、
飽和塩化ナトリウムで洗浄し、　ＭｇＳＯ４上で乾燥し
、濃縮して白色の泡状物として生成物（３，７７９）を
得た。構造をＮＭＲおよび５Ｉｔ分析で確認した。

実施例１１および１２の中間体 ＢＢＳＰ−ＨＩＳ（ＴＲＴ）−０ＣＨ３ＣＨ２Ｃ２２２
５０−中（＋）　−ＢＢＳＰ（ＥＰ−２３へ７３４）１
０．Ｏｆ（α０３５モル）、ＨＩＳ（ＴＲＴ）−０ＣＨ
３１４，４７ｒ（α０３５モル）およびＨＯＢＴ　４．
７５ｆ（０，０３５モル）の溶液を氷冷し、ＣＨ２Ｃｌ
２３０ｍ１中ＤＣＣ７，２５Ｆ　（０，０３５モル）の
溶液で処理し、次に２日間室温で攪拌した。混合物を濾
過し、炉液を１Ｎクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、そして
飽和ＮａＣｔで洗浄した。Ｎａ２８０４上で乾燥し溶媒
を減圧下に除去し、粗生成物を得て、これをＣＨＣｌ５
中０〜２％ＭｅＯＨ濃度勾配溶離剤を用いたシリカゲル
上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物をｇ　
ｔ　２　ｏ／ヘキサンから結晶させて淡黄色固体として
１２．８９Ｐを得た。

ＢＢＳＰ−ＨＩ　Ｓ　（ＴＲＴ） ジオキサン１５０ｄ中ＢＢＳＰ−ＨＩＳ（ＴＲ’ｒ）−
０ＣＨ３１２，８９１（α０１９ミリモル）の溶液な０
℃に冷却し、１ＮのＬｉＯＨ１９−を添加し、溶液を１
６時間室温で攪拌した。溶液を減圧下に濃縮しＮａＨ８
Ｏ４で酸性化しｃＨｃｚｓで抽出した。ＣＨＣｌ３を飽
和ＮａＣｔで洗浄し、　Ｎａ２８０４上で乾燥した。減
圧下に溶媒を除去し、白色固体として生成物１２．２ｆ
を得た。構造な即および質量分析により確認した。

ＢＢＳＰ−ＨＩ　Ｓ　（ＴＲＴ）−ＣＡＤＤＭＦ　７５
−中 Ｈ２ＮＣＨ（ＣＨ２−０）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ｏＨ）Ｃ
Ｈ３ＯＫ（ＯＨ３）２・ＨＣｌ２．４４ｔ（８，７５ミ
リモル）の溶液を氷冷し、ＥｔｓＮ　１．８Ｗ／（１２
，９ミリモル）を添加した。次に懸濁液をＢＢＳＰ−Ｈ
ＩＳ（ＴＲＴ）　　５．８　ｆ　（８，７３ミリモル）
、ＨＯＢＴ　’１．１８　ｆ（８，７３ミリモル）およ
びＤＣＣ１，８１（８，７５ミリモル）で処理した。０
℃で１５分間保持した後、混合物を一夜室温で攪拌した
。混合物を濾過し、ＤｌｖｌＦを高真空下に除去した。

残留物をＥｔＯＡｃ中に取り出し、飽和ＮａＨＣＯ３、
次に飽和ＮａＣｔで洗浄した。

Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した後、
残存物をＣＨＣ／！、３中Ｏ〜０７５％ＭｅＯＨ濃度勾
配溶離剤を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに
付した。速く溶出する異性体１６？および遅く溶出する
異性体２．２２を得た。構造をＮＭＲおよび質量分析に
より確認した。

実施例１３〜１５の中間体 ＣｔＣＨ２ＣヨＣ−ＣＨ２ＮＨＢＯＣ”・ジオキサン３
０ｄ中ＣｔＣＨ２Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２ＮＨ２・ＨＣ１２．８
９ｆ（２０，６ミリモル）の懸濁液を氷冷し１、ジ−ｔ
−ブチルジカーボネート４．５？＜２ＣＪ、６ミリモル
）を添加し、次に２ＮのＮａＯＨ１０，４ｘｌ（２α８
ミリモル）を添加した。冷却器を取りはずし、溶液を２
時間室温で攪拌した。溶液をＥｔＯＡｅで希釈し、層を
分離させた。ＥｔＯＡｃ層を水、１Ｎクエン酸、水、飽
和ＮａＨＣＯｓそして飽和ＮａＣｔで洗浄した。乾燥し
、減圧下に溶媒を除去し、生成物４．２ｔを得た。物質
は次段階に用いるのに十分な純度を有していた。

ｆ−） ｏ、７−７−５ｏ２−ｐＨＥ−ＮＨｃＨ（ｃｏ２ｃｚｕ
ｓ）２Ｄ　２００ｄ中０８）？−８０２−ＰＨＥ　　１
２．５１（０，０４−６−−ノ ル）、ＨＯＢＴ　５．４９　（０，０４モル）およびジ
エチルアミノマロネート・Ｈｃｔ８．４７ｆ（０，０４
モル）の溶液を氷冷し、Ｅも３Ｎ５．６ｍ（α０４モル
）、次にＤＭＦ　２Ｓｄ中ＤＣＣ８，３４ｔ　（α０４
モル）の溶液を添加した。

０℃でＡ時間保持後、溶液を一夜室温で攪拌した。混合
物を濾過し、溶媒を高真空下に除去した。残留物をＥ　
ｔ　ＯＡｃに取り出して後、１Ｎ塩酸、水、飽和ＮａＨ
ＣＯｓそして飽和ＮａＣｔで洗浄した。

Ｍｇ５ＯＡ上で乾燥し、減圧下に溶媒を除去して粘稠な
油状物として生成物１Ｂ、ＩＰを得た。物質は次反応に
直接用いた。

窒素下、ＮａＨ鉱油（５０％）３．５ｆ（７２ミリモル
）の懸濁液をＴＨＦで洗浄して鉱油を除去し、次に０Ｍ
８０７５ｘｌ中に懸濁した。懸濁液をＤＭＳ　０５０ｄ
中ｏ、ＪＪ−８Ｏ２−ＰＨＥ−ＣＨ（ＣＯ２Ｃ２Ｈｓ）
２１７．０　ｔ　（５６ミリモル）で滴下処理し、室温
で攪拌した。４時間攪拌後、暗色の溶液をＣｔＣＨ２Ｃ
ヨＣ−ＣＨ２ＮＨＢＯＣ７、４７ｔ　（３６ミリモル）
およびＫ１１．Ｏｆで処理した。

４０時間後、溶液を１Ｎクエン酸で処理し、Ｅ　ｔ　Ｏ
ＡＣで抽出した。ＥｔＯＡｃを水で２回、次に飽和Ｎａ
Ｃｔで洗浄した。Ｍｇ８０４上で乾燥し、そして減圧下
洗溶媒を除去し、茶色の油状物２２．７　ｆを得た。Ｃ
ＨＣ１５１ＭｅＯＨ（９９／１　’）を溶離剤とするシ
リカゲル上のクロマトグラフィーにより生成物１４．２
ｆを得たが、これは次反応に用いるのに十分な純度を有
していた。

した。残存物をジオキサン１００ｄおよびトルエン１０
０ｄを用いて取り出し、３時間加熱還流した。減圧下に
溶媒を除去し、黄金茶色の泡状物として生成物７．８　
ｆを得た。生成物は次段階に用いるのに十分な純度を有
していた。

ジ、１−＋サン４５−およびＥｔＯＨ４５ＩＩＩｌ中ミ
リモル）の溶液セミ９モルａＯＨ２４ｗ１ｌ（４８ミリ
モル）で処理し、−夜室温で攪拌した。溶媒を減圧下に
除去し、残留物を水中に取り出しＥｔ２０で洗浄した。

希塩酸でｐｉ−１２，５とし、混合物をＥｔＯＡＣで２
回抽出した。ＥｔＯＡｃを飽和ＮａＣｔで洗浄し、Ｍｇ
５Ｏａ上で乾燥し、減圧下に溶媒を除去（ｔｏ５ミリモ
ル）、ＨＯＢＴ　ｔ４２ｆ（ｔｏ５ミリモル）およびＨ
２ＮＣＨＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３
）２・ＨＣ６ｚｓ＋５ｆ（ｔｏ５ミリモル）の溶液を氷
冷し、Ｅｔ３Ｎｔ４８ｄ（１０５ミリモル）次Ｋ　ＤＭ
Ｆ　１　０−中ＤＣＣ２，２ｆ（１０５ミリモル）を添
加した。０℃で１５分間保持した後、混合物を一度室温
で攪拌した。混合物をＰ遇し、溶媒を減圧下に除去した
。残存物をＥｔＯＡＣ中に溶解回収し、１Ｎ塩酸、水、
飽和ＮａＨＣＯ３次に飽和ＮａＣｔで洗浄した。Ｍｇ５
ＯＡ上で乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、得られた粗生
成物をＣＨＣｔ５／ＭｅＯＨ（９９／１　）を溶離剤と
するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した
。淡黄色泡状物として純粋な生成物５．３６９を得た。

５．３ｆＣ６，９ミリモル）の溶液を塩化水素ガスで５
分間処理し、次に１５時間室温で攪拌した。溶媒を減圧
下に除去し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、再度溶媒を除去し
た。残存物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解回収し、アンモニア
で飽和させた冷ＣＨ２ＣＡ２で処理した。

ＮＨ４Ｃ２をい去し、溶媒を減圧下に除去し、白色固体
として生成物４．０５ｔを得た。

実施例１６および１７の中間体 ｏ５−ｓｏ２−ｐＨＥ−ＮＨｃＨ（ｏＨ）ｃｏ２ｇｔ。

無水エタノール２０〇−中０”Ｎ−３Ｏ２−ＰＨＥ−一
一ノ ＮＴ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｈ１３，Ｏｆ　（３３，５ミ
リモル）の溶液を濃硫酸２ゴで処理し、−夜室温で攪拌
した。減圧下で蒸発させ、得られたシロップ状物をＥ　
ｔＯＡｃ中に取り出し、飽和ＮａＣｔ、飽和ＮａＨＣＯ
３、Ｉ　Ｎクエン酸そして飽和ＮａＣｔで洗浄した。Ｍ
ｇ８０４上で乾燥し、減圧下に溶媒を除去し、粗生成物
を得た。ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣ２３（５ｏ／ｓ　Ｏ）を溶
離剤としたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、
白色泡状物として生成物８．７５ｒを得た。構造をＮＭ
Ｒおよび質量分析で確認した。

０−ｓｏ２−ｐｕＥ−ＮｎｃＨ（ｓＥｔ）ｃｏ２ＥｈＣ
Ｈ２Ｃ２２５０ＩＩＩＺ中ｏ、７−ｓｏ２−ｐＨＥ−Ｎ
Ｈｃａ（ｏＨ）ｃｏ２Ｅｂ４、．１（１０，０ミリモル
）ノ溶液なＥｔＳＨ２，６ｍ／　（２９ミリモル）およ
び無水２−ナフタレンスルホン酸０．１５Ｍで処理し、
２時間加熱還流した。混合物を一過し、ｐ液を蒸発させ
て油状物とした。

油状物をＥ　ｔＯＡｃ中に溶解回収し、飽和ＮａＨＣＯ
ｓ、飽和Ｈａｌｔ、１Ｎク工ン酸次に飽和ＮａＣＬで洗
浄した。Ｍｇ８０４上で乾燥し、溶媒を減圧下に除去し
、泡状物として粗生成物を得た。ＣＨＣｔｇ／ＥｔＯＡ
ｃ（６０／４０）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマ
トグラフィーによりガラス状物として生成物１５ｆを得
た。構造な即および質量分析で確認した。

０−８０２−ＰＨＥ−ＮＨＣＨ（８Ｅｔ）ＣＯ２Ｈ−、
ｉ　オ＋　サ：ｙ　２５　ｗ　中ｒ）−ｓｏ２−ｐｙ−
＋ｃｐ（ＳＥｔ、）ｃｏ２Ｅ＊＆　５４　ｆ　（７，７
ミリモル）の溶液を１ＮのＮａＯＨ１５，４ｍ／で処理
し、４５分間攪拌し、１Ｎ塩酸７．７　ｔｘｌで処理し
た。減圧下に溶媒を除去し、さらに１Ｎ塩酸７７ｔ／を
添加し、物質をＥｔ、ＯＡｃ中に取り出した。ＥｔＯＡ
ｃを飽和ＮａＣｔで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶
媒を減圧下庄除去し、泡状物とじて生成物り、　３７　
ｔを得た。構造をＮＭＲおよび質量分析で確認した。物
質はさらに精製することなく用いた。

実施例１８の中間体 ＨＯＡｃ５０１Ｅ／中０−８０２−ＰＨＥ−ＮＨＣＨ（
ＯＨ）ＣＯ２Ｈ４，０７ｆ（ＩＱ、５ミリモル）および
２−メルカプトチオフェン２．４　Ｔ１１１の溶液を氷
冷し、２分間かけて濃硫酸５１Ｌｌを添加した。−夜室
温で攪拌した後、溶媒を減圧下に除去した。水を添加し
、ガム状の沈殿をＥｔｚｏ中に取り出した。Ｅｔ２０層
を水で洗浄し、次に飽和ＮａＣ２で洗浄した。次にＥｔ
２ｏＩｆＪを飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、ＮａＨＣＯ３
抽出液を濃塩酸で酸性化し、次にＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２０
　（７５／２５　）で抽出した。次に有機層を飽和Ｎａ
Ｃ１で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下
に除去し、褐色の固体として粗生成物４．５４９を得た
。Ｅ　ｔＯＡｃ／ＣＨＣｔ３／ＭｅＯＨ（４５／　４５
　／　１０　）を溶離剤としたシリカゲル上のクロマト
グラフィーにより淡黄色泡状物として生成物２．６１　
；ｒｔｌを得た。構造なＮＭＲおよび質量分析で確認し
た。

実施例１９および２０の中間体 （ｙ−Ｓｏ　２−ｐＨ−ＮＨＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ
２）Ｃｏ　２ＣＨ２ＣＨ＝ｃ　Ｈ２アリルア／Ｌ、　コ
ール１００ｍＺ中０ハＮ−３Ｏ２−ＰＨＥ−ＮＨＣＨ（
ＯＨ）ＣＯ２Ｈ３，Ｏｆ　（７，７４ミリモル）の溶液
を濃硫酸１　ｒｕｇで処理し、−夜室温で攪拌した。混
合物を蒸発させて油状物とし、ＥｔＯＡＣ中に取り出し
飽和ＮａＣ２，飽和ＮａＨＣＯ３，１Ｎク工ン酸次に飽
和ＮａＣ４で洗浄した。Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥し、減圧下
に溶媒を除去し、油状物として粗生成物４．５５ｒを得
た。ヘキサン／　ＥｔＯＡｃ　（７０／３０　）を溶離
剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、油
状物として純粋な生成物２．５２５’を得た。

構造を即および質量分析で確認した。

ｏ５−ｓｏ２−ｐＨＥ−ＮＨｃＨ（ｏｃＨ２ｃＨ＝ｃＨ
２）ＣＯ２ＨＯ２中サン２５−中　ＯＮ−８Ｏ２−ＰＨ
Ｅ−一一ノ ＮＨＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ＝
ＣＨ２２，５２９（５，３９ミリモル）の溶液を１Ｎの
ＮａＯＨ１０，８ｍｌで処理し、１時間攪拌し、次に１
Ｎ塩酸５．４コで処理し、混合物を減圧下に蒸発させて
油状物とした。

油状物をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２０　（７５／　２５　）中
Ｋｉ濁させ、１Ｎ塩酸５．４　ｍｌを添加し、溶液を飽
和ＮａＣｔで洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下
に溶媒を蒸発させ、泡状物として生成物２．０５ｆを得
た。構造な懇および質量分析で確認した。物質はさらに
精製することな（使用した。

実施例２１の中間体 Ｚ−ＢＭＡ−ＰＨＥ−ＯＭｅ ＣＨ＝ＣＨ２１５０ゴ中Ｚ−β−アミノイソ吉草酸（Ｊ
、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　２００１（１９７３）　）
　６．２８９　（２５，０ミリモル）および）ＩＯＢＴ
　５．４５９　（２５，５ミリモル）の溶液を氷冷し、
冷ＣＨ２Ｃｌ２１００　ｒｔｌ中ＰＨＥ−ＯＭｅ　−Ｈ
Ｃｌ２．３９ｔ（２５，０ミリモル）およびＥｔ３Ｎ　
３．５５ＷＬｌ（２５，５ミリモル）の懸濁液を添加し
、溶液を形成した。

溶液をＤＣＣ５，２６ｆ　（２５，５ミリモル）で処理
し、室温で一夜攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧
下に除去した。残存物をＥｔＯＡｃに取り出し、１Ｎク
エン酸、飽和ＮａＣ１、飽和ＮａＨＣＯｓそして飽和Ｎ
ａＣｔで洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、溶媒を
減圧下に除去し、粗生成物１１３８Ｆを得た。

ヘキサン／　ＥｔＯＡｃ’　（７０１５ｏ　）を溶離剤
とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、粘稠
な油状物として生成物９６５ｆを得た。構造は即および
質量分析により確認した。

Ｚ−ＢＭＡ−ＰＨＥ−ＮＨ２ Ｚ−ＢＭＡ−ＰＨＥ−ＯＭｅ　（４，７４ｔ、１１５ミ
リモル）を−４０℃でＭｅＯＨ１００ｔｐｔｌ　ＶＣ溶
解し、無水Ｎ’Ｈ３がスで飽和させた。２時間室温で攪
拌した後、混合物を減圧下に蒸発させて泡状物４．４９
９を得た。

構造を顆および質量分析により確認した。物質はさらに
精製することなく次段階に用いた。

Ｚ−ＢＭＡ−ＰＨＥ−ＮＴ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｈアセ
トン７５Ｗｌｌ中Ｚ−ＢＭＡ−ＰＨＥ−ＮＨ２４，！１
５９　（１０，９ミリモル）およびグリオキシル酸・Ｈ
２Ｏ１，２１？（１３ミＩＪモル）の溶液を１８時間加
熱還流した。

さらにグリオキシル酸・Ｈ２Ｏ１，Ｏｆを添加し、２４
時間還流を続けた。次に、さらにグリオキシル酸・Ｈ２
Ｏ（１５ｆを添加し、溶液をさらに２４時間還流した。

次に溶媒を減圧下に除去し、残存物をＥｔＯＡＣ中に取
り出した。ＥｔＯＡｃを飽和ＮａＣ２，飽和ＮａＨＣＯ
ｘ　、飽和ＮａＣｔ、ＩＮクエン酸次に飽和ＮａＣ２で
洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下に溶媒を除去
し、粗生成物４．８６９を得た。

Ｅｕ２Ｏで磨砕して白色泡状物として生成物２．９９ｆ
を得た。構造を質量分析で確認した。物質はさらに精製
することなく次段階に用いた。

ｚ−Ｂｍ−ｐＨＥ−ｔｍｃＨ（ＯＥ　ｂ）ｃｏ２Ｅｔ無
水エタノール２Ｓｄ中Ｚ−ＢＭＡ−ＰＨＥ−Ｎ’ＨＣ）
！（ＯＨ）ＣＯ２Ｈ２゜９５９（６，２６ミリモル）の
溶液を濃硫酸ｌ１ｌＬ５−で処理し、−夜室温で攪拌し
た。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に取り出し、
飽和ＮａＣ２、飽和ＮａＨＣＯｓ　、飽和ＮａＣ４，Ｉ
　Ｎクエン酸そして飽和ＮａＣＬで洗浄した。　Ｍｇ８
０ａ上で乾燥した後、溶媒を減圧下に除去した。残留物
を２回反応条件に戻し、反応を完了させた。粗生成物を
ＥｔＯＡＣ／ＣＨＣ２３（５０／　５０　）を溶離剤と
するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、次にへ
Φサン／ＥｔＯＡｃ　（７５／　２５　）を溶離剤とし
て再度クロマトグラフィーに付した。生成物２．４６９
が得られた。

構造をＮＭＲおよび質量分析により確認した。

ｚ−ＢＭＡ−ｐＨｇ−ＮａｃＨ（ｏｇｂ）ｃｏ２Ｈジオ
キサ７［Ｏａ／中Ｚ−ＨＭＡ−ＰＩＥ−ＮＨＣＨ（ＯＥ
ｔ）ＣＯ２Ｅｔ２．４６ｆ（４，６６ミリモル）の溶液
を１ＮのＮａＯＨ９，３−で処理し、１時間室温で攪拌
し、次に１Ｎ塩酸４．６６−で処理し、溶媒を減圧下に
除去した。

さらＫＩＮ塩酸４．６６ｄを添加し、残存物をＥｔＯＡ
ｃ中に溶解回収し、飽和ＮａＣ２で洗浄した。Ｍｇ５Ｏ
Ａ上で乾燥した後、溶媒を減圧下に除去し、白色泡状物
として生成物ｔ３１　ｔを得た。構造を質量スペクトル
で確認した。

Ｚ−ＢＭＡ−ＰＨＥ−ＮＨｃＨ（ＯＥｔ）Ｃｏ−ＣＡＤ
ＣＨ２Ｃ１２５０−およびＤＭＦ　Ｊ　ｔｘｌ中Ｚ−Ｂ
ＭＡ−ＰＨＥ−ＮＨｃＨ（ＯＥｔ）ＣＯ２Ｈｔ　５１　
ｔ　（２，９１ミリモル）およびＨＯＢＴ　Ｏ，４ｆ　
（２，９７ミリモル）の溶液を氷冷し、ＤＣＣＤ、　６
２　ｆ　（２，９７ミリモル）１次にＣＨ２Ｃ２２２０
ゴ中Ｈ２ＮＣＨ（ＣＨ２（）　）ａＨ（ｏＨ）ＣＨ（ｏ
Ｈ）ｃＨ２ｃＨ（ｃＨｓ）２・ｎｃｚＯ，８２ｔ（２，
９１ミリモル）およびＲｔｓＮ　Ｏ，４２屑１（２，９
７ミリモル）の冷溶液で処理した。室温で一夜攪拌した
後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物
をＥｔＯＡｃ中に取り出し、濾過し、１Ｎクエン酸、飽
和Ｍ＆Ｃ１％飽和ＮａＨＣＯ３、そして飽和ＮａＣｔで
洗浄した。Ｍｇ８０４上で乾燥し、減圧下に溶媒を除去
し、粗生成物を得た。ＣＨＣｔｓＡｔＯＡｃ（７５／２
５　）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより白色泡状物として生成物１、５８　ｆを得た。

実施例２２および２．５の中間体 ｒ−＼ ０ＪＪ−９０２−ＰＩＦ−ＮＨＣＨ（８ＣＨ２ＣＨ−Ｃ
Ｈ２）ＣＯ２ＨＨＯＡＣ２５０ｗｔｌ中０ＪＴ−８０２
−ＰＨＥ−ＮＨＣＨ（ＯＨ）Ｃ’０２Ｈ１７，４ｔ（４
４，９ミリモル）の溶液を氷冷し、７０％アリルメルカ
プタン２０．６ＴＲ１（１８１ミリモル）、次に濃硫酸
１５Ｉ／を添加した。混合物を一夜室温で攪拌し、次に
減圧下に溶媒を除去した。残留物を氷と混合しＥｔ２０
で抽出した。Ｅｔ２ｏを飽和ＮａＣ１、次に飽和ＮａＨ
ＣＯＳで洗浄した。ＮａＨＣＯ３洗液を濃塩酸で−１と
し、ｇｔ２ｏで抽出した。ｇｔ２ｏを飽和ＮａＣＬで洗
浄した。Ｍｇ８０４上で乾燥し、減圧下にｇｔ２ｏを除
去し、粗生成物を得た。ｃＨｃｔｓ／ＭθＯＨ（９６／
４　）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより生成物を得た。ＥｔＯＡｃ　／イングロビルエ
ーテルから結晶させて、固体４．０１を得た。構造をＮ
ＭＲおよび質量分析で確認した。

実施例２４および２５の中間体 ＢＯＣ−ＧＬＹ−ＯＣＨ２ＣＣｔｓ ＣＨ２Ｃｔ２２５０−中のＢＯＣ−ＧＬＹ　２６．２８
　ｔ　（α１５モル）およヒ２，２．２−　）リクロロ
エタノール２７？（０，１８モル）の溶液を氷で冷却し
、４−ジメチルアミノピリジンα１８ｔ１次にＤＣＣ！
＋　１．６９ｃＯ１１５３モル）を添加した。室温で３
．５時間攪拌後、混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去
した。残留物をＥｔＯＡＣで取り出し、１Ｎクエン酸、
飽和ＮａＣｔ、飽和ＮａＨＣＯ３、及び飽和ＮａＣ１で
洗浄した。

ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、粗生成
物を得た。ヘキサン／　ＥｔＯＡｃ　（９０／　１０　
）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより
、結晶固体として生成物４５．Ｏｆを得た。構造なＮＭ
Ｒ及び質量分析で確認した。

Ｂｏｃ−ＮｎｃＨ（Ｂｒ　）ＣＯ２ＣＨ２ｃＣｔｓＢＯ
Ｃ−ＧＬＹ−○ＣＨ２ＣＣｔｘ　　（２２，５Ｓ’、７
３．３ミリモル）およびＮ−プロモスク’／フイミｆｃ
２ｚ５ｔ、７５，４ミリモル）をｃｏｒｅｘフィルター
付き４５０ワツトＨａｎｏｖｉａ水銀灯で照明した石英
製フラスコ反応器内でＣＣｔ４５００肩ｌに添加し、４
０℃で１時間照射した。スクシンイミドを戸去し、Ｐ液
を蒸発させて白色の結晶固体２６．８５９を得た。構造
をｔａＪＲで確認した。この物質を更に精製することな
く、以下の反応で使用した。

ＢＯＣ’−冊Ｃ）ｉ（８ｇも）ＣＯｚＣＨ２ＣＣｔｓＮ
ａＨ・鉱油（５０％）　１２１（２５ミリモル）の懸濁
液をＴＩ（Ｆで洗浄して鉱油を除去し、次にＴＨＦｌｏ
ｏｄに再び懸濁し、エタンチオール２．１５ｄ（２９ミ
リモル）で処理した。室温で１時間放置後懸濁液を０℃
まで冷却し、ＴＨＦ　５０　ｄ中のＢＯＣ’　−ＮＨＣ
Ｈ（Ｂｒ）ＣＯ２ＣＨ２ＣＣ１ｓ　　９．４６　ｆ　（
２５ミリモル）の溶液を１５分かけて添加し、−夜攪拌
しながら混合物を得た。減圧下で溶媒を除去し、残留物
をｇ　ｔ　ＯＡＣ’で取り出し、１Ｎクエン酸、飽和Ｎ
ａＣ２、飽和ＮａＨＣＯｓ及び飽和ＮａＣ１で洗浄した
。Ｍｇ８０４上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、赤色
の油状物として粗生成物７．１１９を得た。ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ　（７０１５０）で溶離しながら、シリカゲ
ル上のクロマトグラフィーにより、黄色の油状物として
生成物７．５６　ｆを得た。構造なＮＭＲ及び質量分析
で確認した。エタンチオールによるいくつかのトリクロ
ロエチル基の置換が起こった。

粗生成物を以下の反応に使用した。

Ｈ２ＮＯＨ（ＳＦも）ＣＯ２ＣＨ２ＣＣ１３・ＨｃｚＢ
ＯＣ−ＮＨＣＨ（ＳＥｔ）ＣＯ２ＣＨ２ＣＣ１３（７，
０４ｔ、　１９．２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２２００−
に溶解し、断続的に無水ＨＣ１がスで５時間かけて、ｅ
−ジした。室温で一夜放置後、混合物を濾過し、減圧下
で蒸発させオレンジ色の油状物を得た。Ｅｔ２０で磨砕
し、オレンジ色シロップ状物５．４７９を得た。構造を
ＮＭＲで確認したところ、いくらかのＨ２ＮＯＨ（ＳＥ
も）−ＣＯ８Ｅｔ−ＨＣｔの存在がわかった。粗物質を
さらに精製することなしに以下の反応で使用した。

Ｂｏｃ−ｐＨＥ−ＮＨｃＨ（ＳＥ　ｔ）Ｃｏ　２　ｃＨ
２ｃｃｌｓＣＨ２ＣＬ２１２５ｄ中のＢＯＣ−ＰＨＥ４
．７１　？　（１７，７ミリモル）　、ＨＯＢＴ　２．
４７ｆ（１８，３ミリモル）、及びａ２ＮｃＨ（ＳＥｔ
、）−ＣＯ２ＣＨ２ＣＣ１・ＨＣｌの溶液を氷で冷却し
、ＤＣＣ３，７ｓｆ（１８，３ミリモル）を添加し、次
にＥｔポ４．１ａｄ（２８，９ミｌＪモル）を添加した
。室温で一夜攪拌後・混合物を濾過し、減圧下で溶媒を
除去した。残留物をＥｔＯＡｃで取り出し、濾過し、１
Ｎクエン酸、飽和ＮａＣ２、そして飽和ＮａＨＣＯ３で
洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥し、チャコールで処理し
、減圧下で溶媒を除去し、暗赤色の油状物として粗生成
物９４３ｔを得た。ヘキサｙ　／　ＥｔＯＡｃ　（８０
／２０）で溶離しながら、シリカゲル上のクロマトクラ
フィーにより、白色の泡沫状物として生成物６．０８？
を得た。構造を■及び質量分析で確認したところ、いく
らかのＢＯＣ−ＰＨＥ−ＮＨＣＨ−（ＳＥｔ）ＣＯ８Ｅ
ｔの存在がわかった。物質をさらに精製することなく次
反応に使用した。

Ｂｏｃ−ｐＨＥ−ＮＨｃＨ（ｓＥｔ）ｃ○２Ｈジオキサ
ン２５−中の、ＢＯＣ−ＰＲＥ−ＮＨＣＨ（ＳＥｔ）Ｃ
Ｏ２ＣＨ２ＣＣｔ３５．８９　ｆ　（１１５ミリモル）
の溶液を１ＮのＮａＯＨで処理し、２時間攪拌した。

次に、溶液を１ＮのＨＣｔｌ　２　ｒｕｅで処理し、溶
媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡＣ及び１ＮのＨＣｔ
１２ｄで溶解回収した。有機層を飽和ＮａＣｔで洗浄し
、Ｍｇ８０ａ上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、泡
状物として生成物５．９６ｆを得た。構造をＮＭＲおよ
び質量分析で確認した。

実施例２６の中間体 Ｚ−ＮＨＣＨ（ＣＨ３ＣＮ）ＣＯ２）（ピリジン２５〇
−中のｚ−ＡｓＮｓ３．６ｔｃ　Ｏ，１２６モル）溶液
をＤＣＣ２７，５Ｆで処理し、室温で一夜攪拌した。混
合物を一過し、Ｐ液を蒸発させた。

残留物を）（２０で取り出し、濾過し、希塩酸で−を２
とした。−要冷却後、生成物を集め、１．２−１クロロ
エタンから再結晶させ、生成物２α６ｆを得た。

ｚ−ｙｃＨ（ｃＨｚｃＮ）ｃｏ−ｃＡＤＣＨ２Ｃ１２５
Ｄｘｌ中のＺ−ＮＨＣＨ（ＣＨｚＣＮ）ＣＯｚＨ１，７
８ｆ（７，２ミリモル）及びａｏＢＴｎ、９７Ｆ（７，
３ミＩ）モｐｙ）ｆ）溶液を氷冷し、ＤＣＣｔ４８ｆ（
７，５ミリモル）で処理し、次にＣＨ２Ｃｌ２２０−中
の Ｈ２ＮＯＨ（ＣＨ２（）　）ＣＭ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）
ＣＨ２ＣＮ（ｃ”Ｈ３）２・Ｈｃｔ２、　Ｏｆ　（７，
２ミリモル）および・クイソデロビルエチルアミン１９
３　ｆ　（７，５ミリモル）の溶液を添加した。

０℃で２時間保持した後、溶液を室温で一夜攪拌した。

混合物を濾過し、Ｐ液を１Ｎクエン酸。

飽和ＮａＨＣＯ３、そして飽和ＮａＣｔで洗浄した。Ｍ
ｇＳＯ３上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、白色の固
体を得た。ＥｔＯＡｃから再結晶し、純粋な生成物２．
６ｆを得た。

Ｈ２ＮＯＨ（ＣＨ３ＣＮ）Ｃｏ−ＣＡＤＭｅＯＨ３０Ｗ
ｌｌ中のＺ−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＮ２Ｃ’Ｏ−Ｃ’ＡＤ
　２．６　ｆ（５，５ミリモル）の溶液を５％ＰψＱ、
４ｆで処理し、２．５時間水素雰囲気下で攪拌した。混
合物を濾過し、Ｐ液を真空下に蒸発させ、泡状物として
生成物ｔ９２を得た。

実施例２７の中間体 ＢＯＣ−シクロへキシルグリシン（Ｂｏｃ−ｃｙｃＬｏ
ＨＴＬＩＣ′ｆＬｏＬＹＣｘ吊）２−７”αノ臂ノール
１１中のＢＯＣ’−フェニルグリシン９４．４ｆ（２，
６６−ｅ：ｋ）の溶液を１０％Ｒｈ／Ｃ５ｆで処理し、
２５℃、５０　ｐｓｉで還元した。混合物を一過し、減
圧下で溶媒を除去した。生成物をさらに精製することな
く使用した。

ＣＨ２ＣＨ２６０Ｏｔｘｌ中のＢＯＣ−シクロヘキシル
グリシン１０２９（０，４モル）の溶液を一５０℃まで
冷却し、Ｎ−メチルピペリジン５　ａ４ＴＩｄ（α４８
モル）を添加、次にエチルクロロホルメート４２ｄ（０
，４４ミリ）を添加した。溶液なＣ’Ｈ２Ｃ，／、２２
００−中の０ＪＪ−リメチルヒＰロキシルアミン・塩酸
４２．５　ｆ　（０，４４ミリ）およびＮ−メチルピペ
リジン５１１Ｌ４ｉｄ（（１４モル）の溶液に滴下しな
がら添加した。３０分後、混合物を１０％クエン酸、飽
和ＮａＨＣＯｓ　、そして飽和ＮａＣｔで洗浄した。乾
燥後、溶液をシリカゲルを通して炉遇し、減圧下で溶媒
を除去した。生成物８７．６　ｆを得た。構造をＮＭＲ
で確認した。

ＢＯＣ−−／クロヘキシルグリシナル（ＢＯＣ−ＣＹＣ
ＬＯＩ−ＨＫＹＬＯＬＹＣＩＮＡＬ＞ＥｔｚＯ５５０Ｍ
Ｉ中のＢＯＣ−シクロヘキシルグリシン、Ｏ，Ｎ−ジメ
チルヒトａ−＋ｔミド４０Ｆ（０，１１９モル）の溶液
を氷冷し、Ｅも２０中のＬｉＡｔＨ４１Ｍ溶液１４８ｄ
（α１４８モル）を０．５時間に渡り添加した。さらに
１５分後、混合物を慎重に水１００ｄ中のＫＨ８０ａ　
２８　ｆで処理した。混合物をセライトを通して一過し
、１０％クエン酸そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。

乾燥後、減圧下で溶媒を除去し、粗ＢＯＣ−シクロへキ
シルグリシナルを得た。物質を直ちに以下の反応で使用
した。

−５℃で、ＤＭＳＯ１００ｖｔｌ中の（鉱油中の３５％
懸濁液としての）ＫＨ２５，ａＰ（α１９モル）の懸濁
液にヘキサメチルジシラデン４２．１ｄ（α１９９モル
）を１時間にわたり滴下しながら添加した。

次に、これをインバレリルプロミドから誘導したトリフ
ェニルホスホニウム［７８，３５Ｐ（α１９モル）で処
理した。−７８℃まで冷却後、混合物ケトルエン１００
１１１１中のＢＯＣ−シクロヘキシルグリシナル２５９
（０，０９５モル）で処理した。−夜室温で攪拌後混合
物を水、飽和ＮａＣｔ、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄
した。乾燥および減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を得
た。ｃＨｃｚｓ／ヘキサン（８０／２０）で溶離しなが
らシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、生成物１
９ｇ？を得た。構造を弧で確認した。

５．２５ｆ（１８，０ミリモル）の溶液を４−メチルモ
ルホリン、Ｎ−オキシＹｌｈＯｆ（４４ミリモル）およ
び四酸化オスミウムα０５ｔ（α１８ミリモル）で処理
し、混合物を室温で４日間攪拌した。次Ｋ　ＴＨＦを減
圧下で除去し、残留物をＫｔＯＡｃで取り出し、１０％
Ｎａ２８０ｓ、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＣ）５、
そして飽和ＮａＣｔで洗浄した。乾燥および減圧下で溶
媒を除去し、粗生成物を得た。所望のジアステレオマー
をヘキサン中の１０〜３０％ＥｔＯＡＣ濃度勾配溶離に
より、シリカゲル上のクロマトグラフィーで分離した。

生成物ｔ８７？を得た。

ＮａＯＨ中の２Ｎ塩酸５０ｍｊ中の ミリモル）の溶液を一夜放置した。減圧下で溶媒を除去
し、生成物ｔ５ｔを得た。構造をＮＭＲで確認した。

実施例２８の中間体 Ｚ−υ−８０２−ＰＨＥ Ｌ−フェニルアラニン（１６５Ｆ）　　をテトラメチル
アンモニウム塩に変換し、ＴＨＦ（５０ｓｕ）および２
−プロパツール（１２１Ｌｌ）の混合物に溶解シタ。４
−カルボペンジルオキシビペラジノスルファミルクロリ
￥（１５９？）を添加し、蓋付フラスコ内で１６時間反
応液を攪拌した。得られた懸濁液を蒸発させ、残留物を
ジクロロメタンと１Ｎ塩酸に分配した。有機層を１Ｎ塩
酸で洗浄し、次にα３ＮのＮａＯＨで抽出した。塩基性
抽出物を直ちに濃塩酸でＰ）（１に酸性化し、酢酸エチ
ルで抽出した。この抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発させてオフホワイトの固体（１，３５９）とし
て所望の生成物を得た。構造をＮＭＲで確認した。

ＢＯＣ−アミノマロン酸、メチルエステル（ＢＯＣ−届
ＩＮＯＭＡＬＯＮＩＣＡＣＩＤ、　ＭＥＴＨＹＬＥＳＴ
ｇＲ）ＭｅＯＨ２５０ｇｄ中のＢＯＣ−アミノマロン酸
、メチルベンジルエステル１６．１７１（１３，５ミリ
モル）の溶液に２０％Ｐｄ／Ｃ触媒を添加した。懸濁液
を水素がスで１５時間Ａ−ジし、懸濁液をＰ遇し、減圧
下で５０℃で溶媒を除去した後、シロップ状物１２．５
ｆを得た。生成物を以下の反応に使用するまで４℃で保
存した。

ＢＯＣ−ｆｆＨｃＨ（ＣＯ２０Ｈ３）Ｃｏ−ＣＡＤＣＨ
２Ｃ１２１０Ｏｍｌ中のＢＯＣ−アミノマロン酸。

メチルエステル２．２ｔＣ９，４ミリモル）、ＨＯＢＴ
　１５４１（９９ミリモル）、 Ｈ２ＮＯＨ（ＣＨ２−Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ）Ｃ
Ｈ２ＣＨ（ＣＨ３）　２・ＨＣｌ２．８９Ｆ（１０ミリ
モル）およびＴ！、ｔ、５Ｎｔ５ｖｔｌ（１０ミリモル
）の溶液を氷冷し、ＣＨ２Ｃｌ２１００　ｖｄｌ中のＤ
ＣＣ２、０４ｆ　（９，９ミリモル）で処理した。０℃
で０．５時間保持後、混合物を２４時間室温で攪拌した
。

混合物を濾過し、水、飽和ＮａＨＣＯｓ　、そして飽和
ＮａＣ２で洗浄した。乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、
粗生成物を得た。Ｃ’！（２Ｃ２２ＡＡｅＯＨ（９／　
１　）で溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより生成物２．２２を得た。構造を並および質量分
析で確認した。

Ｈ２ＮＯＨ（ＣＯ２ＣＨ５）Ｃｏ−ＣＡＤ−ＨＣｔＭｅ
　ＯＨ中の２．３Ｍ塩酸６５ｄ中のＢＯＣ’−ＮＨＣＨ
（ＣＨ２Ｃｌ２）Ｃｏ−ｃ”ＡＤ＆２５Ｆ（１４ｆリモ
ル）の溶液を室温で一夜攪拌した。減圧下で溶媒を除去
し、生成物を得た。構造をＮＭＲおよび質量分析により
確認した。生成物を更に精製することなく次反応で使用
した。

Ｚ−Ｎ　　Ｎ−８Ｎ−８０２−ＰＨＥ−ＮＨＣＨ（ＣＯ
２ＣＨ３）Ｃｏ−ＣＡＤ （−）ＣＨ２Ｃｌ２６０中のＺ−Ｎ”ｎ−８ｏ２−ＰＨ
Ｅ２３６ｔ　（５，３（−ノ ミリモル）、ＨＯＢＴ　Ｏ，７２ｆ　（５，３ミリモル
）Ｈ２ＮＯＨ（ＣＨ２−Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）
ＣＨ２ＣＨ（ＣＩ■５）２・■（ｃｔｔ９９ｆ（５，０
ミリモル）、およびＷｔｓＮ　０．７４ｗｔ１　（５，
３ミリモル）の溶液を氷冷し、ＣＨ２Ｃｌ２１　Ｄａ／
中のＤＣＣｔ０９ｆ（５，５ミリモル）で処理した。０
℃で０，５時間保持後、混合物を室温で４８時間攪拌し
た。

混合物を濾過し、Ｐ液を水、飽和ＮａＨＣＯｓそして飽
和ＮａＣＬで洗浄した。乾燥し減圧下で溶媒を除去し、
粗生成物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／　１　
）で溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに
より生成物２．５２を得た。構造なＮＭＲおよび質量分
析により確認した。

実施例３１の中間体 ＢＯＣ−ＧＬＹ−ＣＡＤ Ｄ冴’４０ｒｎｌ中のＢＯＣ−ＧＬＹ　２．６６　ｆ　
（１５，２ミリモル）、？（ＯＢＴ　２．２９　（１５
，９ミリモル）、■１２ＮＣＨ（Ｃ）■２−Ｏ）ＣＨ（
ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ４
．２５Ｐ（１５，２ミリモル）、およびＥｔ２Ｎ　２．
１６ｗ１（１５，５ミリモル）の溶液を氷冷し、ＤＭＦ
　５−中のＤＣＣ３，３２ｆ（１５，９ミリモル）で処
理した。０℃で２時間保持後混合物を室温で２４時間攪
拌した。

混合物を濾過し、ｐ液を高真空下で濃縮した。

残存物をＥｔＯＡｃで溶解回収し、水、１Ｎクエン酸、
飽和ＮａＨＣ○３、そして飽和ＮａＣ１で洗浄した。

乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を得た。ＣＨ
２ＣＣＨ２Ｃ１２ｌ　（９７，５／　２．５　）で溶離
しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーにより生成
物６６？を得た。構造をＮＭＲおよび質量分析により確
認した。

ＧＬＹ−Ｃ’ＡＤ＠ＨＣ６ ＣＨ２Ｃ１２６０ｗｌ中ノＢＯＣ’−ＧＬＹ−Ｃ’ＡＤ
　６．６２　ｒ　（１６，５ミリモル）の溶液をＴＦＡ
　５０　ｓｔｊで処理し、室温で２時間攪拌した。減圧
下で溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、再び溶媒を
除去した。次に残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り出し、ＨＣ
ｌがスをバブリングした。

減圧下で溶媒を除去し、生成物を得た。物質を更に精製
することなく次反応に使用した。

実施例３２の中間体 Ｎ−（４−モルフォリノスルホニル）　−ＰＨｇ（３，
１５？、１０ミリモル）、Ｄｅｃ（１，３ｆ、１０ミリ
モル）、ＨｏＢＴ（ｔ６ｒ、１０ミリモル）およびＤＭ
Ｆ（２０ｍ／）の混合物を２０℃で５分間攪拌した。

得られたスラリーな連続的にＬＹＳ（Ｚ）−０ＣＨ３・
ＨＣｔ（３，ｓ２ｒ、１ｏはリモル）、Ｅｔ５Ｎ　（１
，４ｍ、１０ミリモル）、およびＣＨ２Ｃｌ２　（１０
ｍ／）で処理した。反応物を２０℃で４８時間攪拌し、
次Ｋ　ｃＨ２ｃｚ２を蒸発させた。酢酸エチルを添加し
、濾過により固体を除去した。ｐ液を蒸発させ得られた
湿潤した固体を水で磨砕し、ＣＨＣＬ３に溶解し、５％
に２ＣＯ！Ｓで洗浄した。有機層をＭｇ５ＯＡ上で乾燥
し、蒸発させて青白い黄色の固体を得た。酢酸エチルで
磨砕し、無色の固体５．３２を得た。

０、ｐ−８０２−ＰＨＥ−ＬＹＳ（Ｃ８ＮＨＣＨｓ）−
０ＣＨｘＴＨＦ　（１２５Ｗｔｌ）中のＯ，ＪＪ−８０
２−ＰＨＥ−ＬＹＳ（Ｚ）−００Ｈ３（５，２８Ｆ、８
．９５ミリモル）の溶液を２０％Ｐｄ／Ｃ（α５５ｔ）
で処理し、水素雰囲気下で攪拌した。

３時間後、メタノール（１２５ｄ）を添加し、−過によ
り触媒を除去した。得られた溶液をメチルインチオシア
ネート（α７１，９．６ミリモル）で処理し２０℃で１
８時間攪拌した。蒸発させて得られた固体をエーテルを
滴下しながら添加することによりＣＨＣｔＩから再結晶
させ、所望の生成物（４，２５？）を得た。構造を質量
分析により確認した。

０”）Ｊ−８０２−ＰＨＥ−ＬＹＳ（Ｃ８ＮＨＣＨ５）
−一ノ ＴＨＦ　５０跪ｌ中の０Ｊ−８Ｏ２−ＰＨＥ−ＬＹＳ（
Ｃ８ｔＪＨＣＨｓ）−０ＣＨｓ４．２５？（８，２ミリ
モル）の溶液を１ＮのＮａＯＨ２０ｄで処理し、室温で
２４時間撹拌した。溶液を水で希釈し、２Ｎ塩酸で−を
２にした。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭ
ｇ５ＯＡ上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、生成物５
．９８　ｆを得た。

構造を質量分析により確認した。

実施例３４の中間体 ＤＭＦ　１５　ｍｌ中のＢＯＣ−ＮＨｃＨ（ｃｏ２ｃＨ
ｓ）ＣＯ２Ｈ２３４ダ（１，０ミリモル）　、　Ｈ２Ｎ
ＣＲ（ＣＨυ（）　）ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ５
）　２２１０吋（１０ミリモル）およびＨＯＢＴ１３５
■（１０ミリモル）の溶液を氷冷し、ＤＣｏ　２０７　
ｍｇ（ｔ　ｏミリモル）を添加した。０℃で０．５時間
保持後、混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を一過し
、高真空下で溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃで取
り出し、水、１Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ３、そして、飽
和ＮａＣ２で洗浄した。Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥し、減圧下
で溶媒を除去し、粗生成物を得てシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにより精製した。構造なＮＭＲおよび質量
分析により確認した。

ＢＯＣ−ＮＨＣＨ（Ｃ０２ＣＨ３）ＣＯ−ＣＡＤＴＨＦ
　１００−中のＢＯＣ−ＮＨＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）ＣＯ
−ＮＨＣＨ（ＣＨ２−０）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ
５）２４．２４　ｔ　（１０ミリモル）の溶液をＮ−メ
チルモルフォリン−Ｎ−オキシｒ３．５ｆ（ｓｏミリモ
ル）および四酸化オスミウム１００■（０，４ミリモル
）で処理した。７２時間攪拌後、混合物を濾過し、減圧
下で濃縮した。残留物をＥ　ｔ　ＯＡＣで取り出し、１
０％Ｎａ２ＳＯ４，１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３
、および飽和ＮａＣ１で洗浄した。減圧下で溶媒を除去
し、粗生成物を得た。目的生成物をシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにより分離した。

Ｈ２ＮｃＨ（Ｃ０２ＣＨ３）Ｃｏ−ＣＡＤ−ＨＣｔＣＨ
２Ｃ４２５０ｍ中のＢＯｃ−ＮＨＣＨ（ＣＯ２０Ｈｓ　
）Ｃｏ−ＣＡＤ　４．５　ｓ　ｔ（１０ミリモル）の溶
液をＨＣ１ｆ！スで飽和させ、２時間攪拌した。減圧下
で溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃ４２を添加し、再び溶媒を除
去した。粗生成物力を得られたので、次反応で使用する
ため十分に精製した。

特許比−人　　ワーナーーランノ２−ト・コンノ七ニー
外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）下記式： Ａ−Ｘ−Ｙ−Ｗ I 〔式中、 ＡはＢＯＣ、ＩＶＡ、ＮＶＡ、ＢＮＭＡ、ＢＭＡ、ＢＢ
   ＳＰ、Ｚ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ただしＧはヒドロ
   キシ ルまたはハライド）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ただしＤは▲数式
   、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＯＣＨ＿３、▲
   数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
   等があります▼または−Ｎ（ＣＨ＿３）＿２）であり、
   ＲおよびＲ′は各々独立して水素、直鎖または分枝鎖の
   低級アルキルであるか、または、ＲとＲ′はＰ−ＣＨ＿
   ２ＣＨ＿２ただしＰはＯＲ″、ＳＲ″、ＮＲ″Ｒ′″ま
   たはＮＲ″ＣＯＲ″ただしＲ″およびＲ′″は水素、ま
   たは直鎖または分枝鎖の低級アルキルであるかまたはＰ
   はＮＲ″Ｒ′″ただしこれは炭素原子４〜６個を有する
   かまたはＳ、ＯまたはＮＲ″から選択される１つ以上の
   原子を有するようなヘテロ環を形成し、▲数式、化学式
   、表等があります▼は炭素原子１〜５個を有する飽和環
   であり、ＱはＣＨ＿２、Ｏ、ＳまたはＮＲであり； Ｘは存在しないか、ＰＨＥ、ＨＯＭＯＰＨＥ、ＮＡＰＨ
   ＴＨＹＬＡＬＡ、ＣＹＣＬＯＨＥＸＹＬＡＬＡ、ＴＹＲ
   またはＴＹＲ（ＯＭｅ）であるが、ただしＡがＢＮＭＡ
   、ＢＢＳＰまたは▲数式、化学式、表等があります▼で
   ある場合はＸは存 在せず、 ＹはＧＬＹ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼ただしＲ＿１は低級
   アルキル、アル ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラ
   ルキル、（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＨＲ＿２ただしｎは２〜
   ４の整数であり、Ｒ＿２は、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼であ
   り、Ｒ＿３は水素、低級アル キル、またはアリールであり、Ｒ＿４はＨ、低級アルキ
   ルまたはアラルキルであり、Ｒ＿５は▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
   、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＿６
   は水素、低級アルキルまたはアリールであり、Ｒ＿７は
   Ｒ＿１、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
   化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼、Ｈであり、 Ｒ＿８は低級アルキルであるかまたはＲ＿７と一緒にな
   つて（ただしＲ＿７が低級アルキルのとき）炭素原子４
   〜６個、場合によりＳ、ＯまたはＮＲから選択されるも
   の１つ以上を有するヘテロ環を形成し；Ｒ＿９はアルキ
   ルまたはアラルキルであり；Ｒ＿１＿２は水素、低級ア
   ルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼、ただしＲ＿１＿３
   はＨまたは低級アルキルであり；Ｒ＿１＿４はＨまたは
   ＣＨ＿３であり；ＹはＨＩＳまたはＴＺＡでもあるがた
   だしＹがＨＩＳまたはＴＺＡである場合はＡはＢＢＳＰ
   であり；そして Ｗは、▲数式、化学式、表等があります▼ただしＲ＿１
   ＿０は低級アル キル、シクロアルキル、シクロアルキルメチルまたはベ
   ンジルであり、そしてＲ＿１＿１は低級アルキルである
   〕 のペプチドまたは薬学的に許容されるその酸付加塩。 ２）ＡがＢＯＣ、ＢＮＭＡ、ＢＢＳＰ、ＢＭＡ、▲数式
   、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
   あります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（
   ただしＤは ▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｘは存在し
   ないか、ＰＨＥ、ＮＡＰＨＴＨＹＬＡＬＡ、ＴＹＲ（Ｏ
   Ｍｅ）であるがただしＡがＢＮＭＡ、ＢＢＳＰまたは▲
   数式、化学式、表等があります▼の場合は Ｘは存在せず；Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｗは
   ▲数式、化学式、表等があります▼ ただしＲ＿１＿０はシクロアルキルまたはシクロアルキ
   ルメチルであるような請求項１記載のペプチド。 ３）Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼、ただしＲ
   ＿１＿２は水素または低級アルキルであるような請求項
   ２記載のペプチド。 ４）Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
   式、化学式、表等があります▼ただし Ｒ＿１は低級アルキル、アルケニルまたはアルキニルで
   あるような請求項２記載のペプチド。 ５）Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼−ただしＲ
   ＿２が▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   または▲数式、化学式、表等があります▼ であるような請求項２記載のペプチド。 ６）Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼であるよう
   な請求項２記載のペプチド。 ７）Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼であるよう
   な請求項 ２記載のペプチド。 ８）Ａが、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
   あります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｘが
   ＰＨＥ、 ＮＡＰＨＴＨＹＬＡＬＡまたはＴＲ（ＯＭｅ）であり、
   Ｗが▲数式、化学式、表等があります▼ただしＲ＿１＿
   ０がシクロヘキシ ルまたはシクロヘキシルメチルであるような請求項１記
   載のペプチド。 ９）ペプチドが下記群： ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ＩＶＡ−ＰＨＥ−ＮＨＣＨ（ＣＯ＿２ＣＨ＿３）ＣＯ−
   ＣＡＤ、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ＢＭＡ−ＰＨＥ−ＮＨＣＨ（ＯＥｔ）ＣＯ−ＣＡＤ、▲
   数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ＢＯＣ−ＰＨＥ−ＮＨＣＨ（ＳＥｔ）ＣＯ−ＣＡＤ（フ
   ァーストアイソマー）（ｆａｓｔｉｓｏｍｅｒ）、 ＢＯＣ−ＰＨＥ−ＮＨＣＨ（ＳＥｔ）ＣＯ−ＣＡＤ（ス
   ローアイソマー）（ｓｌｏｗｉｓｏｍｅｒ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼および ▲数式、化学式、表等があります▼ から選択される１つであるような請求項１記載のペプチ
   ド。 １０）ＢＢＳＰ−ＨＩＳ−ＣＡＤという名称のペプチド
   。 １１）薬学的に許容される担体とともに請求項１のペプ
   チドをレニン阻害有効量含有する薬学的組成物。 １２）請求項１１の薬学的組成物を哺乳類に投与するこ
   とを包含するレニンが関与する高血圧症を治療する方法
   。 １３）薬学的に許容される担体とともに請求項１のペプ
   チドを高アルドステロン症抑制有効量含有する薬学的組
   成物。 １４）請求項１３の薬学的組成物を哺乳類に投与するこ
   とを包含する高アルドステロン症の治療方法。 １５）薬学的に許容される担体とともに請求項１のペプ
   チドをうつ血性心疾患の治療のために有効な量含有する
   薬学的組成物。 １６）請求項１５の薬学的組成物を哺乳類に投与するこ
   とを包含するうつ血性心疾患の治療方法。 １７）請求項１のペプチドを高血圧低下用量、単回投与
   で、患者に投与すること、次に、患者の血圧をモニター
   することを包含する、患者のレニンが関与する高血圧症
   の有無を測定する方法。 １８）下記工程： ａ）Ｎ−スルファミルアミノ酸を第１アミ ンと反応させて相当するＮ−スルファミルベンジルメチ
   ルエステルを形成させること； ｂ）Ｎ−スルファミルベンジルメチルエス テルを触媒の存在下で水素ガスと反応させ相当するＮ−
   スルファミルメチルエステル酸を形成させること； ｃ）Ｎ−スルファミルメチルエステル酸を 適切な遊離のアミンと反応させて請求項１の式 I の所
   望の化合物を形成させること；および、 ｄ）場合によりメチルエステルを加水分解 して遊離の酸を形成させ、請求項１の所望の化合物を形
   成させること、 を包含する請求項１の化合物〔ただし、Ｙは▲数式、化
   学式、表等があります▼であり、Ｒ＿１＿２は水素、低
   級アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル
   である〕の製造方法。 １９）下記工程： （ａ）モルホリノスルファミル−ＰＨＥ−ＮＨ＿２をア
   セトン中でグリオキシル酸と反応させてモルホリノスル
   ファミル−ＰＨＥ−α−ヒドロキシグリシンを生成させ
   ること； （ｂ）モルホリノスルファミル−ＰＨＥ−α−ヒドロキ
   シグリシンをエタノール−硫酸中で反応させてモルホリ
   ノスルファミル−ＰＨＥ−α−エトキシグリシンエチル
   エステルを生成させること； （ｃ）または、場合により上記（ａ）のグリシンをＨＯ
   Ａｃ−Ｈ＿２ＳＯ＿４の存在下でエタンチオールと反応
   させて、▲数式、化学式、表等があります▼を 生成させること； （ｄ）上記（ｂ）のエチルエステルを塩基の存在下で加
   水分解してモルホリノスルファモイル−ＰＨＥ−α−エ
   トキシグリシンを生成させること；および、 （ｅ）上記（ｃ）または（ｄ）の生成物を適切な遊離ア
   ミンと反応させて請求項１の所望の化合物を生成させる
   こと を包含する請求項１の化合物〔ただし、Ｙは▲数式、化
   学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼、ただしＲ＿１は 低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘ
   テロアリール、アラルキル、 （ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＨＲ＿２、ただしｎは２〜４の整
   数であり、Ｒ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
   、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
   式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼、▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿３は水素、低級アルキルまたはアリールで
   あり、Ｒ＿４はＨ、低級アルキルまたはアラルキルであ
   り、Ｒ＿５は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
   数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
   等があります▼であり、 Ｒ＿６は水素、低級アルキルまたはアリールであり、Ｒ
   ＿７はＲ＿１、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
   数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
   等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、
   ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、Ｈであり、Ｒ＿８ は低級アルキルであるかまたはＲ＿７と一緒になつて（
   Ｒ＿７が低級アルキルの場合）炭素原子４〜６個を含み
   場合によりＳ、ＯまたはＮＲの１つ以上を含むヘテロ環
   を形成し；Ｒ＿９はアルキルまたはアラルキルであり；
   Ｒ＿１＿２は低級アルキルまたはアラルキルである〕の
   製造方法。 ２０）下記工程： （ａ）ＢＯＣ−ＬＹＳ（Ｚ）を１−シクロヘキシル−２
   −アミノ−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン
   と反応させてＢＯＣ−ＬＹＳ（Ｚ）−ＣＡＤを生成させ
   ること； （ｂ）ＢＯＣ−ＬＹＳ（Ｚ）−ＣＡＤを強酸と反応させ
   てＬＹＳ（Ｚ）−ＣＡＤを生成させること； （ｃ）ＬＹＳ（Ｚ）−ＣＡＤをモルホリノスルファミル
   −ＰＨＥと結合させてモルホリノスルファミル−ＰＨＥ
   −ＬＹＳ（Ｚ）−ＣＡＤを生成させること；（ｄ）上記
   段階（ｃ）の生成物からＺを除去してモルホリノスルフ
   ァミル−ＰＨＥ−ＬＹＳ−ＣＡＤを生成させること；お
   よび、 （ｅ）上記段階（ｄ）の生成物を所望のアシル化剤と反
   応させて請求項１の所望の化合物を生成させること、 を包含する請求項１の化合物〔ただしＹは、▲数式、化
   学式、表等があります▼であり、ｎは２〜４の整数であ
   り、 Ｒ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
   化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿３は水素、低級アルキルまたはアリールで
   あり、Ｒ＿４はＨ、低級アルキルまたはアラルキルであ
   り、Ｒ＿５は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
   数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
   等があります▼であり、 Ｒ＿６は水素、低級アルキルまたはアリールであり、Ｒ
   ＿７は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
   学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
   、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、Ｈであり、Ｒ＿８は低級アルキ ルであり、炭素原子４〜６個、場合によりＳ、Ｏまたは
   ＮＲの１つ以上も含有するヘテロ環を形成し；Ｒ＿９は
   アルキルまたはアラルキルであり；Ｒ＿１＿２は低級ア
   ルキルまたはアラルキルである〕の製造方法。 ２１）下記工程： （ａ）Ｚ−ＡＳＮをピリジン中でＤＣＣで処理して▲数
   式、化学式、表等があります▼を得ること、 （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼を１−シクロ
   ヘキシル−２ −アミノ−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン
   と反応させて▲数式、化学式、表等があります▼を生成 させること； （ｃ）Ｐｄ／Ｃの存在下、水素でＺ基を除去して▲数式
   、化学式、表等があります▼を得ること； （ｄ）上記（ｃ）の生成物を、ＤＣＣを用いてモルホリ
   ノスルファミル−ＰＨＥと結合させて請求項１の所望の
   化合物を得ること、 を包含する請求項１の化合物〔ただしＹは、▲数式、化
   学式、表等があります▼である〕の製造方法。 ２２）下記工程： （ａ）モルホリノスルファミル−ＨＣｌを結合剤の存在
   下で反応させて、▲数式、化学式、表等があります▼− ＮＨＣＨ（ＣＯ＿２Ｅｔ）＿２を得ること；（ｂ）この
   マロン酸をＮａＨの存在下、 ＣｌＣＨ＿２Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＿２ＮＨＢＯＣでアルキル化
   して▲数式、化学式、表等があります▼を得ること； （ｃ）このエステルをＮａＯＨで加水分解すること、お
   よび、ジオキサン／トルエン中で加熱することによりこ
   のマロン酸を脱炭酸して ▲数式、化学式、表等があります▼を得ること； （ｄ）上記（ｃ）の生成物を、ＤＣＣを用いて、１−シ
   クロヘキシル−２−アミノ−３，４−ジヒドロキシ−６
   −メチルヘプタンと結合させて▲数式、化学式、表等が
   あります▼を得ること； （ｅ）ＢＯＣ−基を除去して▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ を得ること； （ｆ）上記（ｅ）の生成物を適切なアシル化剤と反応さ
   せて請求項１の所望の化合物を得ること、 を包含する請求項１の化合物〔ただしＹは ▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＿２は▲
   数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   であり、 Ｒ＿３は水素、低級アルキルまたはアリールであり、Ｒ
   ＿４はＨ、低級アルキルまたはアラルキルであり、Ｒ＿
   ５は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
   式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
   学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼であり、Ｒ＿６は水素、低級アルキルまたはアリ
   ールである〕の製造方法。