JP3208142B2 - キラルなエチル（５−アミノ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−３−フェニルピリド〔３，４−ｂ〕ピラジン−７−イル）カーバメートの調製方法 - Google Patents
キラルなエチル（５−アミノ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−３−フェニルピリド〔３，４−ｂ〕ピラジン−７−イル）カーバメートの調製方法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はキラルなエチル（５−アミノ−1,2−ジヒド
ロ−２−メチル−３−フェニルピリド〔3,4−ｂ〕ピラ
ジン−７−イル）カーバメートの調製のための新しい化
学方法および上記化学合成において有用な新しい中間体
に関する。
ロ−２−メチル−３−フェニルピリド〔3,4−ｂ〕ピラ
ジン−７−イル）カーバメートの調製のための新しい化
学方法および上記化学合成において有用な新しい中間体
に関する。
本発明の背景 本発明の新しい方法は1989年９月12日に発行された米
国特許4,866,059号に記載されている化合物を調製する
ための顕著に進歩した方法である。この方法によれば、
知られた抗がん剤であるエチル（５−アミノ−1,2−ジ
ヒドロ−２−メチル−３−フェニルピリド〔3,4−ｂ〕
ピラジン−７−イル）カーバメートの（Ｓ）−（−）−
および（Ｒ）−（＋）−異性体が合成される。本発明の
方法は、米国特許4,866,059号に記載されている３酸化
クロム酸化を使用する必要が無いため、優れた方法であ
る。
国特許4,866,059号に記載されている化合物を調製する
ための顕著に進歩した方法である。この方法によれば、
知られた抗がん剤であるエチル（５−アミノ−1,2−ジ
ヒドロ−２−メチル−３−フェニルピリド〔3,4−ｂ〕
ピラジン−７−イル）カーバメートの（Ｓ）−（−）−
および（Ｒ）−（＋）−異性体が合成される。本発明の
方法は、米国特許4,866,059号に記載されている３酸化
クロム酸化を使用する必要が無いため、優れた方法であ
る。
本発明の要旨 本発明の新しい方法を以下の反応図に示す。
上記した反応図において、★は炭素原子の立体配置が
（Ｓ）−（−）−または（Ｒ）−（＋）の何れかである
ことを示すために用いた。式（５）に示した化合物は新
しい化合物であり、本発明の一部を構成する。これらの
化合物は更に以下の式ＩおよびIIで示されれる。
（Ｓ）−（−）−または（Ｒ）−（＋）の何れかである
ことを示すために用いた。式（５）に示した化合物は新
しい化合物であり、本発明の一部を構成する。これらの
化合物は更に以下の式ＩおよびIIで示されれる。
発明の詳細な記述 上記した反応図および式ＩおよびIIにおいて、Ｒおよ
びR1は炭素原子１〜４個の低級アルキル、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルを意味す
る。好ましくはＲおよびR1の各々はメチルである。式
（1a）および（2a）の化合物の反応図において、PGは保
護基を示し、カルボベンジルオキシ（フェニルメトキシ
カルボニル）、ベンズヒドリルオキシカルボニルまたは
ｔ−ブトキシカルボニルであることができる。好ましい
保護基はカルボベンジルオキシである。式（1a）のキラ
ルな保護されたアラニンをテトラヒドロフラン、ジオキ
サン、またはジエチルエーテルのような適当な溶媒中で
第三アルキルアミンおよび低級アルキルクロロホルメー
トで処理し、その後、クロロホルムまたはジクロロメタ
ン中のジ（低級）アルキルヒドロキシルアミンで処理す
る。ヒドロキシルアミンはＲおよびR1の各々が炭素原子
１〜４個を有する低級アルキル基であるような式RNHOR1
で表わされる。低級アルキルクロロホルメートは炭素原
子１〜５個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、好
ましくはメチルを有することができる。反応は−25℃〜
＋25℃の温度で行うが、好ましい温度は−10℃である。
低級アルキル第３アミンは、例えば、トリエチルアミン
またはＮ−メチルピペリジンであることができ、後者が
好ましい。得られるアミド（2a）は、保護基（PG）がカ
ルボベンジルオキシまたはベンズヒドリルオキシカルボ
ニルである場合は、例えば、メタノールまたはエタノー
ルのような低級アルコールまたはジオキサン、テトラヒ
ドロフランまたはジエチルエーテルのようなエーテルの
ような溶媒中、Pd/Cの存在下、水素ガスを用いて接触脱
ベンジル化することにより脱保護する。式（2a）の化合
物中の保護基（PG）がｔ−ブトキシカルボニルである場
合は、保護基は、例えばトリフルオロ酢酸を用いること
により除去し、これによりトリフルオロアセテート塩と
して化合物（3a）を得る。単離しない場合は、式（3a）
の化合物をトリエチルアミンまたはＮ−メチルピペリジ
ンのような第３アルキルアミンの存在下、メタノールま
たはエタノールのような低級アルコール溶媒中、エチル
２−アミノ−３−ニトロ−４−クロロピリジン−６−カ
ーバメートと反応させる。化合物（3a）がアセテートま
たはトリフルオロアセテート塩の形態である場合は、第
３アルキルアミンを過剰等量用いる。化合物（5a）で示
されるカーバメートを０℃〜65℃の温度、好ましくは０
℃の温度で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルま
たはジオキサンのようなエーテル溶媒中、臭化フェニル
マグネシウム、ヨウ化フェニルマグネシウムまたはフェ
ニルリチウムのようなフェニルグリニャール試薬で、Na
hmとWeinrab（Tetrahedron Letters,22（39）:3815−38
18（1981））の記載した方法により処理する。式（6a）
で示されるケトンは、酢酸塩としての所望の生成物（7
a）を得るためにはラニニッケルの存在下酢酸中で、ま
たは、遊離の塩基7aを得るためにはエタノール中で、還
元的に環化する。
びR1は炭素原子１〜４個の低級アルキル、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルを意味す
る。好ましくはＲおよびR1の各々はメチルである。式
（1a）および（2a）の化合物の反応図において、PGは保
護基を示し、カルボベンジルオキシ（フェニルメトキシ
カルボニル）、ベンズヒドリルオキシカルボニルまたは
ｔ−ブトキシカルボニルであることができる。好ましい
保護基はカルボベンジルオキシである。式（1a）のキラ
ルな保護されたアラニンをテトラヒドロフラン、ジオキ
サン、またはジエチルエーテルのような適当な溶媒中で
第三アルキルアミンおよび低級アルキルクロロホルメー
トで処理し、その後、クロロホルムまたはジクロロメタ
ン中のジ（低級）アルキルヒドロキシルアミンで処理す
る。ヒドロキシルアミンはＲおよびR1の各々が炭素原子
１〜４個を有する低級アルキル基であるような式RNHOR1
で表わされる。低級アルキルクロロホルメートは炭素原
子１〜５個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、好
ましくはメチルを有することができる。反応は−25℃〜
＋25℃の温度で行うが、好ましい温度は−10℃である。
低級アルキル第３アミンは、例えば、トリエチルアミン
またはＮ−メチルピペリジンであることができ、後者が
好ましい。得られるアミド（2a）は、保護基（PG）がカ
ルボベンジルオキシまたはベンズヒドリルオキシカルボ
ニルである場合は、例えば、メタノールまたはエタノー
ルのような低級アルコールまたはジオキサン、テトラヒ
ドロフランまたはジエチルエーテルのようなエーテルの
ような溶媒中、Pd/Cの存在下、水素ガスを用いて接触脱
ベンジル化することにより脱保護する。式（2a）の化合
物中の保護基（PG）がｔ−ブトキシカルボニルである場
合は、保護基は、例えばトリフルオロ酢酸を用いること
により除去し、これによりトリフルオロアセテート塩と
して化合物（3a）を得る。単離しない場合は、式（3a）
の化合物をトリエチルアミンまたはＮ−メチルピペリジ
ンのような第３アルキルアミンの存在下、メタノールま
たはエタノールのような低級アルコール溶媒中、エチル
２−アミノ−３−ニトロ−４−クロロピリジン−６−カ
ーバメートと反応させる。化合物（3a）がアセテートま
たはトリフルオロアセテート塩の形態である場合は、第
３アルキルアミンを過剰等量用いる。化合物（5a）で示
されるカーバメートを０℃〜65℃の温度、好ましくは０
℃の温度で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルま
たはジオキサンのようなエーテル溶媒中、臭化フェニル
マグネシウム、ヨウ化フェニルマグネシウムまたはフェ
ニルリチウムのようなフェニルグリニャール試薬で、Na
hmとWeinrab（Tetrahedron Letters,22（39）:3815−38
18（1981））の記載した方法により処理する。式（6a）
で示されるケトンは、酢酸塩としての所望の生成物（7
a）を得るためにはラニニッケルの存在下酢酸中で、ま
たは、遊離の塩基7aを得るためにはエタノール中で、還
元的に環化する。
本発明の最も好ましい実施態様を以下の反応図IIに示
す。
す。
上記した反応図IIにおいて、Cbzはカルボベンジルオ
キシであり、Phはフェニルであり、THFはテトラヒドロ
フランであり、そして全ての反応体は当該分野で知られ
ている通常の意味を有する。
キシであり、Phはフェニルであり、THFはテトラヒドロ
フランであり、そして全ての反応体は当該分野で知られ
ている通常の意味を有する。
上記反応図においてＮ−カルボベンジルオキシアラニ
ンのＲ（＋）エナンチオマーとＳ（−）エナンチオマー
を置き換えた場合は、（７）に相当するＲ（＋）生成物
が得られる。
ンのＲ（＋）エナンチオマーとＳ（−）エナンチオマー
を置き換えた場合は、（７）に相当するＲ（＋）生成物
が得られる。
式（7a）および（７）で示される化合物は1989年９月
12日に発行された米国特許4,866,059号に記載されてい
る。化合物は抗がん剤として有用であり、そして'059号
特許に記載されている方法で投与できる。化合物の用途
および化合物の製剤方法を記載する米国特許4,866,059
号の部分、および、特に、コラム１の７行〜コラム２の
33行およびコラム３の67行〜コラム４の15行の部分は参
考のために本明細書に組み込まれる。
12日に発行された米国特許4,866,059号に記載されてい
る。化合物は抗がん剤として有用であり、そして'059号
特許に記載されている方法で投与できる。化合物の用途
および化合物の製剤方法を記載する米国特許4,866,059
号の部分、および、特に、コラム１の７行〜コラム２の
33行およびコラム３の67行〜コラム４の15行の部分は参
考のために本明細書に組み込まれる。
式（7a）および（７）の化合物の塩は、一般的に、米
国特許4,866,059号に記載の通り調製できる。特に好ま
しい塩はイセチオン酸を用いて形成される塩であり、そ
の詳細な説明は後述する特定の実施例に記載する。
国特許4,866,059号に記載の通り調製できる。特に好ま
しい塩はイセチオン酸を用いて形成される塩であり、そ
の詳細な説明は後述する特定の実施例に記載する。
上記したとおり、式ＩおよびIIで表わされる化合物は
新しい化合物であり、式（7a）および（７）の化合物の
調製における重要な中間体である。式ＩおよびIIの化合
物の最も好ましいものは、ＲおよびR1の各々がメチルで
あるような化合物、即ち、化合物、エチル（Ｓ）−〔６
−アミノ−４−〔〔２−（メトキシメチルアミノ）−１
−メチル−２−オキソエチル〕アミノ〕−５−ニトロ−
２−ピリジニル〕カーバメートおよびエチル（Ｒ）−
〔６−アミノ−４−〔〔２−（メトキシメチルアミノ）
−１−メチル−２−オキソエチル〕アミノ〕−５−ニト
ロ−２−ピリジニル〕カーバメートである。
新しい化合物であり、式（7a）および（７）の化合物の
調製における重要な中間体である。式ＩおよびIIの化合
物の最も好ましいものは、ＲおよびR1の各々がメチルで
あるような化合物、即ち、化合物、エチル（Ｓ）−〔６
−アミノ−４−〔〔２−（メトキシメチルアミノ）−１
−メチル−２−オキソエチル〕アミノ〕−５−ニトロ−
２−ピリジニル〕カーバメートおよびエチル（Ｒ）−
〔６−アミノ−４−〔〔２−（メトキシメチルアミノ）
−１−メチル−２−オキソエチル〕アミノ〕−５−ニト
ロ−２−ピリジニル〕カーバメートである。
以下の実施例により本発明を更に説明する。
実施例１ エチル（＋）−（Ｒ）−（５−アミノ−1,2−ジヒドロ
−２−メチル−３−フェニルピリド〔3,4−ｂ〕ピラジ
ン−７−イル）カーバメートイセチオネートの調製 段階1:フェニルメチル（Ｒ）−〔２−メトキシメチルア
ミノ）−１−メチル−２−オキソエチル〕カーバメート
の調製 ジクロロメタン（600mL）中のN,O−ジメチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩（102.4g,1.05M）の撹拌懸濁液を窒素
下−10℃に冷却し、Ｎ−メチルピペリジン（109.1g,1.1
0M）を添加して、透明な溶液とした。別のフラスコで、
Ｎ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｄ−アラニ
ン（223.2g,1M）をTHF（600mL）中に溶解した。透明な
溶液に、窒素下、ジクロロメタン（2L）およびＮ−メチ
ルピペリジン（109.1g,1.1M）を添加した。溶液を０℃
に冷却し、激しく撹拌し、メチルクロロホルメート（9
9.2g,81.1mL,1.05M）を一回で添加した。混合物を０℃
〜−10℃で10分間撹拌し、前に調製しておいた冷N,O−
ジメチルヒドロキシルアミン溶液をカニューレを介して
この混合物に移した。混合物を０℃で１時間、そして更
に外部より冷却することなく12時間、撹拌した。混合物
を再度０℃に冷却し、冷塩酸（0.5N,1L）、飽和重炭酸
ナトリウム溶液（２×1L）、飽和塩化ナトリウム溶液
（1L）で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶液
を高真空下（0.2mm）蒸発させて白色の固体とし、上記
標題の化合物228.3g（86％）を得た。融点82℃〜84℃。
−２−メチル−３−フェニルピリド〔3,4−ｂ〕ピラジ
ン−７−イル）カーバメートイセチオネートの調製 段階1:フェニルメチル（Ｒ）−〔２−メトキシメチルア
ミノ）−１−メチル−２−オキソエチル〕カーバメート
の調製 ジクロロメタン（600mL）中のN,O−ジメチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩（102.4g,1.05M）の撹拌懸濁液を窒素
下−10℃に冷却し、Ｎ−メチルピペリジン（109.1g,1.1
0M）を添加して、透明な溶液とした。別のフラスコで、
Ｎ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｄ−アラニ
ン（223.2g,1M）をTHF（600mL）中に溶解した。透明な
溶液に、窒素下、ジクロロメタン（2L）およびＮ−メチ
ルピペリジン（109.1g,1.1M）を添加した。溶液を０℃
に冷却し、激しく撹拌し、メチルクロロホルメート（9
9.2g,81.1mL,1.05M）を一回で添加した。混合物を０℃
〜−10℃で10分間撹拌し、前に調製しておいた冷N,O−
ジメチルヒドロキシルアミン溶液をカニューレを介して
この混合物に移した。混合物を０℃で１時間、そして更
に外部より冷却することなく12時間、撹拌した。混合物
を再度０℃に冷却し、冷塩酸（0.5N,1L）、飽和重炭酸
ナトリウム溶液（２×1L）、飽和塩化ナトリウム溶液
（1L）で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶液
を高真空下（0.2mm）蒸発させて白色の固体とし、上記
標題の化合物228.3g（86％）を得た。融点82℃〜84℃。
IR（KBr）:3288、1720、1656、1616、1540cm-1。1H−NM
R（d6−DMSO）:7.60（d,1H,J＝7.6Hz）;7.36−7.30（m,
5H）;5.01（s,2H）;4.51−4.42（m,1H）;3.73（s,3H）;
3.10（s,3H）;1.17（d,3H,J＝7.1Hz）。
R（d6−DMSO）:7.60（d,1H,J＝7.6Hz）;7.36−7.30（m,
5H）;5.01（s,2H）;4.51−4.42（m,1H）;3.73（s,3H）;
3.10（s,3H）;1.17（d,3H,J＝7.1Hz）。
MS（FAB）:M＋１＝267、223、206、178、159、139、11
9、91。
9、91。
元素分析値:C13H18N2O4 理論値:C 58.64 Ｈ 6.76 Ｎ 10.51 実測値:C 58.70 Ｈ 6.99 Ｎ 10.35 段階2:（Ｒ）２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプ
ロパンアミドの調製 無水エタノール（1.2L）中の段階１の化合物（120g,
0.45M）の溶液を20％Pd/C（5g）上で50psiで水素添加し
た。触媒を除去し、溶液を蒸発させて無色の粘稠な油状
物102g（100％）を得た。これを高真空下に保持し、更
に精製することなく使用した。
ロパンアミドの調製 無水エタノール（1.2L）中の段階１の化合物（120g,
0.45M）の溶液を20％Pd/C（5g）上で50psiで水素添加し
た。触媒を除去し、溶液を蒸発させて無色の粘稠な油状
物102g（100％）を得た。これを高真空下に保持し、更
に精製することなく使用した。
段階3:エチル（Ｒ）−〔６−アミノ−４−〔〔２−（メ
トキシメチルアミノ）−１−メチル−２−オキソエチ
ル〕アミノ〕−５−ニトロ−２−ピリジニル〕カーバメ
ートの調製 無水エタノール（1.8L）中の段階２の化合物（102g,
0.45M）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（60.6g,83.2m
L,0.6M）およびエチル２−アミノ−３−ニトロ−４−ク
ロロピリジン−６−カーバメート（126g,0.48M）を添加
した。混合物を、窒素下、24時間還流下に加熱し、蒸発
させ、得られた残存物を酢酸エチル（2L）に溶解した。
酢酸エチル溶液を水（2L）で抽出した。水層を酢酸エチ
ル（1L）で再抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（２
×500mL）、飽和塩化ナトリウム（1L）で抽出し、乾燥
（硫酸マグネシウム）した。混合物を蒸発させ、得られ
た残存物（152g）をSiO2上のクロマトグラフィー（石油
エーテル：酢酸エチル70:30〜50:50）に付し、上記標題
の化合物135g（84％）を得た。融点95〜97℃。
トキシメチルアミノ）−１−メチル−２−オキソエチ
ル〕アミノ〕−５−ニトロ−２−ピリジニル〕カーバメ
ートの調製 無水エタノール（1.8L）中の段階２の化合物（102g,
0.45M）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（60.6g,83.2m
L,0.6M）およびエチル２−アミノ−３−ニトロ−４−ク
ロロピリジン−６−カーバメート（126g,0.48M）を添加
した。混合物を、窒素下、24時間還流下に加熱し、蒸発
させ、得られた残存物を酢酸エチル（2L）に溶解した。
酢酸エチル溶液を水（2L）で抽出した。水層を酢酸エチ
ル（1L）で再抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（２
×500mL）、飽和塩化ナトリウム（1L）で抽出し、乾燥
（硫酸マグネシウム）した。混合物を蒸発させ、得られ
た残存物（152g）をSiO2上のクロマトグラフィー（石油
エーテル：酢酸エチル70:30〜50:50）に付し、上記標題
の化合物135g（84％）を得た。融点95〜97℃。
▲〔α〕23 D▼−71.6゜（Ｃ＝1.139,CHCl3）;IR（KB
r）:3467、3344、1740、1670、1653、1646、1604cm-1。
1H−NMR（CDCl3）:9.56（d,1H,J＝6.8Hz）;7.77（s,1
H）;6.71（s,1H）;4.68−4.59（m,1H）;4.21（q,2H）;
3.86（s,3H）;3.27（s,3H）;1.54（d,3H,J＝6.7Hz）;1.
29（t,3H,J＝7.1Hz）。
r）:3467、3344、1740、1670、1653、1646、1604cm-1。
1H−NMR（CDCl3）:9.56（d,1H,J＝6.8Hz）;7.77（s,1
H）;6.71（s,1H）;4.68−4.59（m,1H）;4.21（q,2H）;
3.86（s,3H）;3.27（s,3H）;1.54（d,3H,J＝6.7Hz）;1.
29（t,3H,J＝7.1Hz）。
質量スペクトル（CI）:M＋１＝357、341、327、311、29
6、280、268。
6、280、268。
元素分析値:C13H20N6O6 理論値:C 43.82 Ｈ 5.66 Ｎ 23.58 実測値:C 43.58 Ｈ 5.76 Ｎ 23.07 段階4:エチル（Ｒ）−〔６−アミノ−４−〔（１−メチ
ル−２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ〕−５−
ニトロ−２−ピリジニル〕カーバメートの調製 ジエチルエーテル（3L）中のPhMgBrの1.9M溶液をマグ
ネシウム片（42.6g,1.9M）、ブロモベンゼン（298.3g,2
00mL,1.9M）およびヨウ素（2.14g）から新しく調製し
た。暗色の溶液を窒素下に保持した。別のフラスコを用
いて、無水THF（3L）中の段階３の化合物（130g,0.365
M）の溶液を撹拌し、窒素下０℃に冷却した。新しく調
製したPhMgBr溶液を激しく撹拌しながら０℃でカニュー
レを用いてゆっくり添加した。暗色の懸濁液を室温で16
時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（2
L）に注ぎ込むことによりクエンチングし、有機層を分
離した。水層を酢酸エチル（2L）で抽出した。合わせた
酢酸エチル層を水（４×1L）、飽和塩化ナトリウム溶液
（1L）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒
を蒸発させた後、残存物（180g）をSiO2上のクロマトグ
ラフィー（石油エーテル：酢酸エチル7:3〜1:1）に付
し、上記標題化合物62.5g（46％）を得た。融点95℃〜9
7℃、90℃で軟化。
ル−２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ〕−５−
ニトロ−２−ピリジニル〕カーバメートの調製 ジエチルエーテル（3L）中のPhMgBrの1.9M溶液をマグ
ネシウム片（42.6g,1.9M）、ブロモベンゼン（298.3g,2
00mL,1.9M）およびヨウ素（2.14g）から新しく調製し
た。暗色の溶液を窒素下に保持した。別のフラスコを用
いて、無水THF（3L）中の段階３の化合物（130g,0.365
M）の溶液を撹拌し、窒素下０℃に冷却した。新しく調
製したPhMgBr溶液を激しく撹拌しながら０℃でカニュー
レを用いてゆっくり添加した。暗色の懸濁液を室温で16
時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（2
L）に注ぎ込むことによりクエンチングし、有機層を分
離した。水層を酢酸エチル（2L）で抽出した。合わせた
酢酸エチル層を水（４×1L）、飽和塩化ナトリウム溶液
（1L）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒
を蒸発させた後、残存物（180g）をSiO2上のクロマトグ
ラフィー（石油エーテル：酢酸エチル7:3〜1:1）に付
し、上記標題化合物62.5g（46％）を得た。融点95℃〜9
7℃、90℃で軟化。
HPLC:89％，▲〔α〕23 D▼＝−32゜（1.01％CHCl3中）;
IR（KBr）:3477、3344、1740、1717、1695、1690、168
5、1599、1576、1563、1559、1418、1300、1278、125
5、1211、1096、972、702cm-1。1H−NMR（CDCl3）：δ1
0.04（d,1H,J＝6.1Hz）;8.04（d,2H,J＝7.2Hz）;7.68−
7.51（m,3H）;6.86（s,1H）;5.31−5.19（m,1H）;4.23
（q,2H）;1.61（d,3H,J＝7Hz）;1.32（t,3H,J＝7.1H
z）。
IR（KBr）:3477、3344、1740、1717、1695、1690、168
5、1599、1576、1563、1559、1418、1300、1278、125
5、1211、1096、972、702cm-1。1H−NMR（CDCl3）：δ1
0.04（d,1H,J＝6.1Hz）;8.04（d,2H,J＝7.2Hz）;7.68−
7.51（m,3H）;6.86（s,1H）;5.31−5.19（m,1H）;4.23
（q,2H）;1.61（d,3H,J＝7Hz）;1.32（t,3H,J＝7.1H
z）。
MS（CI）:M＋１＝374、358、326、324、310、278、26
8。
8。
段階5:エチル（＋）−（Ｒ）−（５−アミノ−1,2−ジ
ヒドロ−２−メチル−３−フェニルピリド〔3,4−ｂ〕
ピラジン−７−イル）カーバメートイセチオネートの調
製 無水エタノール（1L）中の（6a）（52g,0.139M）の溶
液を36時間RaNi（10g）上で水素添加（50psi）した。触
媒を除去し、溶媒を蒸発させて茶色の泡状物（48.9g）
とした。これをSiO2のクロマトグラフィー（石油エーテ
ル：酢酸エチル1:1）に付し、黄色の固体としてエチル
（＋）−（Ｒ）−（５−アミノ−1,2−ジヒドロ−２−
メチル−３−フェニルピリド〔3,4−ｂ〕ピラジン−７
−イル）カーバメート25.7g（56％）を得た。融点148℃
〜151℃（120℃で軟化）。
ヒドロ−２−メチル−３−フェニルピリド〔3,4−ｂ〕
ピラジン−７−イル）カーバメートイセチオネートの調
製 無水エタノール（1L）中の（6a）（52g,0.139M）の溶
液を36時間RaNi（10g）上で水素添加（50psi）した。触
媒を除去し、溶媒を蒸発させて茶色の泡状物（48.9g）
とした。これをSiO2のクロマトグラフィー（石油エーテ
ル：酢酸エチル1:1）に付し、黄色の固体としてエチル
（＋）−（Ｒ）−（５−アミノ−1,2−ジヒドロ−２−
メチル−３−フェニルピリド〔3,4−ｂ〕ピラジン−７
−イル）カーバメート25.7g（56％）を得た。融点148℃
〜151℃（120℃で軟化）。
HPLC:92％，▲〔α〕23 D▼＝＋547℃（Ｃ＝1.154％,CHC
l3）;IR（KBr）:3392、2976、1733、1728、1719、170
2、1611、1579cm-1。1H−NMR（CDCl3）：δ8.21（bm,1
H）;7.94−7.9（m,2H）;7.46−7.40（m,3H）6.72（s,1
H）;5.24（bs,2H）;4.82−4.79（m,1H）;4.53（bs,1
H）;4.22（q,2H）;1.33−1.25（m,6H）。
l3）;IR（KBr）:3392、2976、1733、1728、1719、170
2、1611、1579cm-1。1H−NMR（CDCl3）：δ8.21（bm,1
H）;7.94−7.9（m,2H）;7.46−7.40（m,3H）6.72（s,1
H）;5.24（bs,2H）;4.82−4.79（m,1H）;4.53（bs,1
H）;4.22（q,2H）;1.33−1.25（m,6H）。
質量スペクトル（CI）:M＋１＝326、325、310、280、26
4、251、238。
4、251、238。
元素分析値:C17H19N5O2 理論値:C 62.76 Ｈ 5.89 Ｎ 21.52 実測値:C 63.07 Ｈ 5.95 Ｎ 19.59 メタノール（200mL）中の上記のとおり得られたカー
バメート（18.95g,58.2mM）の溶液に、撹拌しながらイ
セチオン酸のメタノール溶液（0.168N,329mL,55.3mM）
を添加した。１時間後、溶媒を蒸発させ、残存する暗色
の泡状物をアルゴン下僅かに加温しながらアセトニトリ
ル（440mL）に溶解した。溶液を濾過し、室温で放置し
て微細な黄茶色の結晶15.7g（56％）を得た。HPLC:96
％。アスコルビン酸（0.7g）の存在下還流温度でアセト
ニトリル（700mL）中7aのイセチオネート塩13.5g（29.9
mM）を再溶解することにより更に精製した。溶液を熱時
濾過し、ゆっくり冷却して微細な黄茶色の結晶生成物9.
7gを得た。融点164℃〜167℃。
バメート（18.95g,58.2mM）の溶液に、撹拌しながらイ
セチオン酸のメタノール溶液（0.168N,329mL,55.3mM）
を添加した。１時間後、溶媒を蒸発させ、残存する暗色
の泡状物をアルゴン下僅かに加温しながらアセトニトリ
ル（440mL）に溶解した。溶液を濾過し、室温で放置し
て微細な黄茶色の結晶15.7g（56％）を得た。HPLC:96
％。アスコルビン酸（0.7g）の存在下還流温度でアセト
ニトリル（700mL）中7aのイセチオネート塩13.5g（29.9
mM）を再溶解することにより更に精製した。溶液を熱時
濾過し、ゆっくり冷却して微細な黄茶色の結晶生成物9.
7gを得た。融点164℃〜167℃。
HPLC:98.5％，キラルHPLC:100％，▲〔α〕23 D▼＝＋39
4゜（Ｃ＝0.972,MeOH）;IR（KBr）:3434、3420、3295、
3285、3273、3192、3186、3173、3162、3158、3148、29
80、1727、1662、1635、1607、1591、1572、1533、146
7、1448、1250、1222、1215、1182、1148、1124、106
8、1035、696cm-1。1H−NMR（d6−DMSO）：δ11.62（b
s,1H）;11.05（bs,1H）;8.49（bs,1H）;8.16−8.14（m,
2H）;7.71（bs,2H）;7.49−7.47（m,3H）;5.92（s,1
H）;5.15−5.08（m,1H）;4.24（q,2H,J＝7Hz）;3.63
（t,2H,J＝6.7Hz）;2.62（t,2H,J＝6.7Hz）;1.29（t,3
H,J＝7.1Hz）;1.15（d,3H,6.5Hz）。
4゜（Ｃ＝0.972,MeOH）;IR（KBr）:3434、3420、3295、
3285、3273、3192、3186、3173、3162、3158、3148、29
80、1727、1662、1635、1607、1591、1572、1533、146
7、1448、1250、1222、1215、1182、1148、1124、106
8、1035、696cm-1。1H−NMR（d6−DMSO）：δ11.62（b
s,1H）;11.05（bs,1H）;8.49（bs,1H）;8.16−8.14（m,
2H）;7.71（bs,2H）;7.49−7.47（m,3H）;5.92（s,1
H）;5.15−5.08（m,1H）;4.24（q,2H,J＝7Hz）;3.63
（t,2H,J＝6.7Hz）;2.62（t,2H,J＝6.7Hz）;1.29（t,3
H,J＝7.1Hz）;1.15（d,3H,6.5Hz）。
元素分析値:C17H19N5O2・C2H6SO4 理論値:C 50.54 Ｈ 5.58 Ｎ 15.51 Ｓ 7.10 実測値:C 50.52 Ｈ 5.46 Ｎ 15.58 Ｓ 6.97 実施例２ エチル（−）−（Ｓ）−（５−アミノ−1,2−ジヒドロ
−２−メチル−３−フェニルピリド〔3,4−ｂ〕ピラジ
ン−７−イル）カーバメートイセチオネートの調製 段階1:フェニルメチル（Ｓ）−〔２−（メトキシメチル
アミノ）−１−メチル−２−オキソエチル〕カーバメー
トの調製 ジクロロメタン（100mL）中のN,O−ジメチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩（10.73g,110mM）の撹拌懸濁液を窒素
下０℃に冷却し、Ｎ−メチルピペリジン（12g,14.7mL,1
21mM）を添加し、これにより透明な溶液を形成した。別
のフラスコを用いて、Ｎ−〔（フェニルメトキシ）カル
ボニル〕−Ｌ−アラニン（24.5g,110mM）をTHF（100m
L）に溶解した。透明な溶液に、窒素下、ジクロロメタ
ン（200mL）およびＮ−メチルピペリジン（12g,14.7mL,
121mM）を添加した。溶液を−10℃〜−15℃に冷却し、
激しく撹拌し、メチルクロロホルメート（10.4g,8.5mL,
110mM）を一回で添加した。混合物を−10℃〜−15℃で1
0分間撹拌し、前に調製しておいた０℃のN,O−ジメチル
ヒドロキシルアミン溶液をこの混合物にカニューレを介
して移した。混合物を０℃で１時間、そして冷却するこ
となく更に16時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタ
ン（200mL）で希釈し、０℃に冷却し、塩酸（0.1N,2×2
00mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×100mL）、飽
和塩化ナトリウム溶液（200mL）で抽出し、乾燥（硫酸
マグネシウム）した。溶液を高真空下（0.02mm）に蒸発
させて固体とし、白色固体として標題化合物26.4g（90
％）を得た。融点86℃〜88℃。
−２−メチル−３−フェニルピリド〔3,4−ｂ〕ピラジ
ン−７−イル）カーバメートイセチオネートの調製 段階1:フェニルメチル（Ｓ）−〔２−（メトキシメチル
アミノ）−１−メチル−２−オキソエチル〕カーバメー
トの調製 ジクロロメタン（100mL）中のN,O−ジメチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩（10.73g,110mM）の撹拌懸濁液を窒素
下０℃に冷却し、Ｎ−メチルピペリジン（12g,14.7mL,1
21mM）を添加し、これにより透明な溶液を形成した。別
のフラスコを用いて、Ｎ−〔（フェニルメトキシ）カル
ボニル〕−Ｌ−アラニン（24.5g,110mM）をTHF（100m
L）に溶解した。透明な溶液に、窒素下、ジクロロメタ
ン（200mL）およびＮ−メチルピペリジン（12g,14.7mL,
121mM）を添加した。溶液を−10℃〜−15℃に冷却し、
激しく撹拌し、メチルクロロホルメート（10.4g,8.5mL,
110mM）を一回で添加した。混合物を−10℃〜−15℃で1
0分間撹拌し、前に調製しておいた０℃のN,O−ジメチル
ヒドロキシルアミン溶液をこの混合物にカニューレを介
して移した。混合物を０℃で１時間、そして冷却するこ
となく更に16時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタ
ン（200mL）で希釈し、０℃に冷却し、塩酸（0.1N,2×2
00mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×100mL）、飽
和塩化ナトリウム溶液（200mL）で抽出し、乾燥（硫酸
マグネシウム）した。溶液を高真空下（0.02mm）に蒸発
させて固体とし、白色固体として標題化合物26.4g（90
％）を得た。融点86℃〜88℃。
▲〔α〕23 D▼＝−1.3゜（Ｃ＝1.038％CHCl3中）;IR（K
Br）:3284、1723、1719、1662、1655cm-1。1H−NMR（CD
Cl3）：δ7.35（s,5H）;5.55（d,1H,J＝8Hz）;5.13（d,
1H,J＝12.2Hz）;5.06（d,1H,J＝12.8Hz）;4.79−4.56
（m,1H）;3.77（s,3H）;3.21（s,3H）;1.34（d,3H,J＝
6.7Hz）。
Br）:3284、1723、1719、1662、1655cm-1。1H−NMR（CD
Cl3）：δ7.35（s,5H）;5.55（d,1H,J＝8Hz）;5.13（d,
1H,J＝12.2Hz）;5.06（d,1H,J＝12.8Hz）;4.79−4.56
（m,1H）;3.77（s,3H）;3.21（s,3H）;1.34（d,3H,J＝
6.7Hz）。
MS（EI）:M＋１＝267、223、207、206、178、151、13
4、107、92、91。
4、107、92、91。
元素分析値:C13H18N2O4 理論値:C 58.64 Ｈ 6.81 Ｎ 10.52 実測値:C 58.58 Ｈ 6.83 Ｎ 10.42 段階2:（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル
プロパンアミドの調製 メタノール（75mL）中の段階１の化合物（5.4g,20.3m
M）の溶液を1.5時間20％Pd/C（0.5g）上で50psiで水素
添加した。触媒を除去し、溶液を蒸発させて無色の粘稠
な油状物4.6g（100％）を得た。これを高真空下に保持
し、更に精製することなく使用した。
プロパンアミドの調製 メタノール（75mL）中の段階１の化合物（5.4g,20.3m
M）の溶液を1.5時間20％Pd/C（0.5g）上で50psiで水素
添加した。触媒を除去し、溶液を蒸発させて無色の粘稠
な油状物4.6g（100％）を得た。これを高真空下に保持
し、更に精製することなく使用した。
段階3:エチル（Ｓ）−〔６−アミノ−４−〔〔２−（メ
トキシメチルアミノ）−１−メチル−２−オキソエチ
ル〕アミノ〕−５−ニトロ−２−ピリジニル〕カーバメ
ートの調製 無水エタノール（100mL）中の段階２の化合物（4.6g,
20mM）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（2.5g,3.45mL,
25mM）およびエチル２−アミノ−３−ニトロ−４−クロ
ロピリジン−６−カーバメート（5.5g,21mM）を添加し
た。混合物を窒素下19時間還流下に加熱し、蒸発させ、
得られた残存物を酢酸エチル（100mL）に溶解した。酢
酸エチル溶液を、水（２×50mL）で洗浄し、乾燥（硫酸
マグネシウム）させた。混合物を蒸発させ、得られた残
存物（8.5g）をSiO2上のクロマトグラフィー（石油エー
テル：酢酸エチル3:2〜2:3）に付し、標題化合物6g（70
％）を得た。融点85℃〜92℃。
トキシメチルアミノ）−１−メチル−２−オキソエチ
ル〕アミノ〕−５−ニトロ−２−ピリジニル〕カーバメ
ートの調製 無水エタノール（100mL）中の段階２の化合物（4.6g,
20mM）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（2.5g,3.45mL,
25mM）およびエチル２−アミノ−３−ニトロ−４−クロ
ロピリジン−６−カーバメート（5.5g,21mM）を添加し
た。混合物を窒素下19時間還流下に加熱し、蒸発させ、
得られた残存物を酢酸エチル（100mL）に溶解した。酢
酸エチル溶液を、水（２×50mL）で洗浄し、乾燥（硫酸
マグネシウム）させた。混合物を蒸発させ、得られた残
存物（8.5g）をSiO2上のクロマトグラフィー（石油エー
テル：酢酸エチル3:2〜2:3）に付し、標題化合物6g（70
％）を得た。融点85℃〜92℃。
▲〔α〕23 D▼＝＋69.3゜（Ｃ＝1.1％CHCl3中）;IR（KB
r）:3333、1741、1669、1597、1591cm-1。1H−NMR（CDC
l3）：δ9.58（d,1H,J＝5.9Hz）;7.65（bs,1H）;6.71
（s,1H）;4.68−4.56（m,1H）;4.22（q,2H）;3.86（s,3
H）;3.27（s,3H）;1.54（d,3H,J＝6.7Hz）;1.30（t,3H,
J＝7.3Hz）。
r）:3333、1741、1669、1597、1591cm-1。1H−NMR（CDC
l3）：δ9.58（d,1H,J＝5.9Hz）;7.65（bs,1H）;6.71
（s,1H）;4.68−4.56（m,1H）;4.22（q,2H）;3.86（s,3
H）;3.27（s,3H）;1.54（d,3H,J＝6.7Hz）;1.30（t,3H,
J＝7.3Hz）。
MS（CI）:M＋１＝357、356、341、323、311、280、26
9、268、252、223、222。
9、268、252、223、222。
元素分析値:C13H20N6O6 理論値:C 43.82 Ｈ 5.66 Ｎ 23.58 実測値:C 43.62 Ｈ 5.49 Ｎ 23.02 段階4:エチル（Ｓ）−〔６−アミノ−４−〔（１−メチ
ル−２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ〕−５−
ニトロ−２−ピリジニル〕カーバメートの調製 エーテル中の臭化フェニルマグネシウムの0.74M溶液
をジエチルエーテル（1L）中のマグネシウム片（26.7g,
1.1M）およびブロモベンゼン（157g,105.3mL,1M）から
新たに調製した。混合物を窒素下に濾過し、未反応のマ
グネシウムを除去した。溶液の一部を指示薬としてフェ
ナントロリンを用いながらｓ−ブタノールに対して滴定
し、モル濃度（0.74M）を測定した（J Organometallic
Chem,1967;9:165）。別のフラスコを用いて、無水THF
（200mL）中の段階３化合物（3.8g,10.7mM）の溶液を室
温で窒素下撹拌した。
ル−２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ〕−５−
ニトロ−２−ピリジニル〕カーバメートの調製 エーテル中の臭化フェニルマグネシウムの0.74M溶液
をジエチルエーテル（1L）中のマグネシウム片（26.7g,
1.1M）およびブロモベンゼン（157g,105.3mL,1M）から
新たに調製した。混合物を窒素下に濾過し、未反応のマ
グネシウムを除去した。溶液の一部を指示薬としてフェ
ナントロリンを用いながらｓ−ブタノールに対して滴定
し、モル濃度（0.74M）を測定した（J Organometallic
Chem,1967;9:165）。別のフラスコを用いて、無水THF
（200mL）中の段階３化合物（3.8g,10.7mM）の溶液を室
温で窒素下撹拌した。
PhMgBrの溶液（0.74M）を激しく撹拌しながら15分おき
に６回に分けて（６×14.3mL）添加した。暗色の懸濁液
を室温で14時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウ
ム溶液（250mL）に注ぎ込み、有機層を分離した。水層
を酢酸エチル（２×200mL）で抽出した。合わせた有機
層を水（２×200mL）、飽和塩化ナトリウム（100mL）で
洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を蒸発さ
せた後、残存物（4.54g）をSiO2上のクロマトグラフィ
ー（石油エーテル：酢酸エチル1:1）に付し、上記化合
物1.94g（49％）を得た。融点102℃〜106℃。
に６回に分けて（６×14.3mL）添加した。暗色の懸濁液
を室温で14時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウ
ム溶液（250mL）に注ぎ込み、有機層を分離した。水層
を酢酸エチル（２×200mL）で抽出した。合わせた有機
層を水（２×200mL）、飽和塩化ナトリウム（100mL）で
洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を蒸発さ
せた後、残存物（4.54g）をSiO2上のクロマトグラフィ
ー（石油エーテル：酢酸エチル1:1）に付し、上記化合
物1.94g（49％）を得た。融点102℃〜106℃。
▲〔α〕23 D▼＝＋35゜（1.025％CHCl3中）;IR（KBr）:
3421、1740、1736、1718、1695、1685、1677、1653、15
99cm-1。1H−NMR（CDCl3）：δ9.94（s,1H）;9.78（d,1
H,J＝6.2Hz）;8.08（d,2H,J＝7.2Hz）;7.76−7.59（m,3
H）;6.76（s,1H）;5.48−5.43（m,1H）;4.12（q,2H）;
1.47（d,3H,J＝6.8Hz）;1.22（t,3H,J＝7.2Hz）。
3421、1740、1736、1718、1695、1685、1677、1653、15
99cm-1。1H−NMR（CDCl3）：δ9.94（s,1H）;9.78（d,1
H,J＝6.2Hz）;8.08（d,2H,J＝7.2Hz）;7.76−7.59（m,3
H）;6.76（s,1H）;5.48−5.43（m,1H）;4.12（q,2H）;
1.47（d,3H,J＝6.8Hz）;1.22（t,3H,J＝7.2Hz）。
質量スペクトル（FAB）:M＋１＝374.1、358、329、30
2、268、252、223。
2、268、252、223。
元素分析値:C17H19N5O5 理論値:C 54.64 Ｈ 5.09 Ｎ 8.75 実測値:C 54.78 Ｈ 5.11 Ｎ 18.71 段階5:エチル（−）−（Ｓ）−（５−アミノ−1,2−ジ
ヒドロ−２−メチル−３−フェニルピリド〔3,4−ｂ〕
ピラジン−７−イル）カーバメートイセチオネートの調
製 無水エタノール（100mL）中の段階４の化合物（1.67
g,4.5mM）の溶液を1.5時間RaNi（0.5g）上で水素添加
（50psi）した。触媒を除去し、溶媒を蒸発させてエチ
ル（−）−（Ｓ）−（５−アミノ−1,2−ジヒドロ−２
−メチル−３−フェニルピリド〔3,4−ｂ〕ピラジン−
７−イル）カーバメートを黄色の泡状物として得た。1.
36g（93％）、HPLC94％、キラルHPLC95.6％および3.8％
Ｒ−エナンチオマー。
ヒドロ−２−メチル−３−フェニルピリド〔3,4−ｂ〕
ピラジン−７−イル）カーバメートイセチオネートの調
製 無水エタノール（100mL）中の段階４の化合物（1.67
g,4.5mM）の溶液を1.5時間RaNi（0.5g）上で水素添加
（50psi）した。触媒を除去し、溶媒を蒸発させてエチ
ル（−）−（Ｓ）−（５−アミノ−1,2−ジヒドロ−２
−メチル−３−フェニルピリド〔3,4−ｂ〕ピラジン−
７−イル）カーバメートを黄色の泡状物として得た。1.
36g（93％）、HPLC94％、キラルHPLC95.6％および3.8％
Ｒ−エナンチオマー。
IR（KBr）:3407、3397、3391、3374、2975、1733、172
4、1719、1701、1611、1578、1558、1539、1533、149
7、1446、1410、1220cm-1。1H−NMR（CDCl3）：δ8.05
（bs,1H）;7.94−7.91（m,2H）;7.46−7.41（m,3H）;6.
72（s,1H）;5.19（bs,2H）;4.85−4.77（m,1H）;4.50
（s,1H）;4.22（q,2H）;2.57（bs,1H）;1.33−1.25（m,
6H）。
4、1719、1701、1611、1578、1558、1539、1533、149
7、1446、1410、1220cm-1。1H−NMR（CDCl3）：δ8.05
（bs,1H）;7.94−7.91（m,2H）;7.46−7.41（m,3H）;6.
72（s,1H）;5.19（bs,2H）;4.85−4.77（m,1H）;4.50
（s,1H）;4.22（q,2H）;2.57（bs,1H）;1.33−1.25（m,
6H）。
質量（CI）:M＋１＝326。
メタノール（20mL）中の上記のとおり得られた遊離塩
基（0.47g,1.4mM）の溶液に、アルゴン下、イセチオン
酸のメタノール溶液（0.153N,9.0mL,1.37mM）を添加し
た。透明な溶液が得られ、これを濾過した。溶媒を蒸発
させ、残存する泡状物を還流下アセトニトリル（25mL）
に溶解した。溶液を熱時濾過し、ゆっくり冷却して微細
な黄茶色の結晶とし、これを乾燥後計量したところ0.46
g（74％）であった。HPLC:97％、キラルHPLC97.2％、融
点164〜166℃；▲〔α〕23 D▼＝−394゜（メタノール中
0.886％）。生成物は、SiO2上の遊離の塩基のクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル6:4）により99.5％
の化学純度まで更に精製してよく、上記したとおりイセ
チオネート塩を再形成してよい。
基（0.47g,1.4mM）の溶液に、アルゴン下、イセチオン
酸のメタノール溶液（0.153N,9.0mL,1.37mM）を添加し
た。透明な溶液が得られ、これを濾過した。溶媒を蒸発
させ、残存する泡状物を還流下アセトニトリル（25mL）
に溶解した。溶液を熱時濾過し、ゆっくり冷却して微細
な黄茶色の結晶とし、これを乾燥後計量したところ0.46
g（74％）であった。HPLC:97％、キラルHPLC97.2％、融
点164〜166℃；▲〔α〕23 D▼＝−394゜（メタノール中
0.886％）。生成物は、SiO2上の遊離の塩基のクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル6:4）により99.5％
の化学純度まで更に精製してよく、上記したとおりイセ
チオネート塩を再形成してよい。
IR（KBr）:3444、3435、3529、3422、3306、3295、328
4、3270、3263、3256、3243、3227、3199、3187、316
4、3149、1727、1658、1635、1607、1591、1534、144
8、1251、1218、1212、1182、1149、1123、1068、103
5、696cm-1。1H−NMR（DMSO）：δ11.60（bs,1H）;11.0
0（s,1H）;8.51（d,1H,J＝2Hz）;8.17−8.14（m,2H）;
7.72（bs,2H）;7.49−7.47（m,3H）;5.97（s,1H）;5.14
−5.10（m,1H）;4.24（q,2H）;4.14（bs,1H）;2.67（t,
2H,J＝6.8Hz）;2.68（t,2H,J＝6.8Hz）;1.29（t,3H,J＝
7.1Hz）;1.20（d,3H,J＝6.5Hz）。
4、3270、3263、3256、3243、3227、3199、3187、316
4、3149、1727、1658、1635、1607、1591、1534、144
8、1251、1218、1212、1182、1149、1123、1068、103
5、696cm-1。1H−NMR（DMSO）：δ11.60（bs,1H）;11.0
0（s,1H）;8.51（d,1H,J＝2Hz）;8.17−8.14（m,2H）;
7.72（bs,2H）;7.49−7.47（m,3H）;5.97（s,1H）;5.14
−5.10（m,1H）;4.24（q,2H）;4.14（bs,1H）;2.67（t,
2H,J＝6.8Hz）;2.68（t,2H,J＝6.8Hz）;1.29（t,3H,J＝
7.1Hz）;1.20（d,3H,J＝6.5Hz）。
MS（FAB）:M＋１＝325（451−127）、310、296、279、2
78、264、252、238、221、210、194、167。
78、264、252、238、221、210、194、167。
元素分析値:C17H19N5O2・C2H6O4S 理論値:C 50.54 Ｈ 5.58 Ｎ 15.51 Ｓ 7.10 実測値:C 50.71 Ｈ 5.67 Ｎ 15.50 Ｓ 6.84
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】Ｎ−保護Ｓ−（−）−Ｌ−アラニンまたは
Ｎ−保護Ｒ−（＋）−Ｌ−アラニンを適当な溶媒中第３
脂肪族アミンおよび低級アルキルクロロホルメートで処
理し、次いで窒素雰囲気下−25℃〜25℃の温度で適当な
溶媒中ジ−（低級）アルキルヒドロキシルアミン塩酸塩
で処理して下記式： （式中、ＲおよびR1は炭素原子１〜４個を有する低級ア
ルキル基であり、PGは保護基である）のアミドとし、こ
れを脱保護し、第３アルキルアミンの存在下低級アルコ
ール溶媒中エチル２−アミノ−３−ニトロ−４−クロロ
ピリジン−６−カーバメートと反応させて下記式： のカーバメートとし、これを適当な溶媒中でフェニルグ
リニャール試薬で処理してエチル（Ｓ）−〔６−アミノ
−４−〔（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチ
ル）アミノ〕−５−ニトロ−２−ピリジニル〕カーバメ
ートまたはエチル（Ｒ）−〔６−アミノ−４−〔（１−
メチル−２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ〕−
５−ニトロ−２−ピリジニル〕カーバメートとし、これ
をラニニッケルを用いて還元的に環化し、そして薬学的
に許容される塩が所望な場合はこのようにして得られた
生成物を薬学的に許容される酸と反応させることを包含
するエチル（−）−（Ｓ）−（５−アミノ−1,2−ジヒ
ドロ−２−メチル−３−フェニルピリド〔3,4−ｂ〕ピ
ラジン−７−イル）カーバメートおよびエチル−（＋）
−（Ｒ）−（５−アミノ−1,2−ジヒドロ−２−メチル
−３−フェニルピリド〔3,4−ｂ〕ピラジン−７−イ
ル）カーバメートおよび医薬的に許容されるその塩の調
製方法。 - 【請求項２】（Ｓ）−〔６−アミノ−４−〔（１−メチ
ル−２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ〕−５−
ニトロ−２−ピリジニル〕カーバメートまたはエチル
（Ｒ）−〔６−アミノ−４−〔（１−メチル−２−オキ
ソ−２−フェニルエチル）アミノ〕−５−ニトロ−２−
ピリジニル〕カーバメートをラニニッケルの存在下酢酸
中還元的に環化して酢酸塩としての所望の生成物を得る
請求項１記載の方法。 - 【請求項３】（Ｓ）−〔６−アミノ−４−〔（１−メチ
ル−２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ〕−５−
ニトロ−２−ピリジニル〕カーバメートまたはエチル
（Ｒ）−〔６−アミノ−４−〔（１−メチル−２−オキ
ソ−２−フェニルエチル）アミノ〕−５−ニトロ−２−
ピリジニル〕カーバメートをラニニッケルの存在下エタ
ノール中還元的に環化して遊離の塩基としての所望の生
成物を得る請求項１記載の方法。 - 【請求項４】等量のエチル（−）−（Ｓ）−（５−アミ
ノ−1,2−ジヒドロ−２−メチル−３−フェニルピリド
〔3,4−ｂ〕ピラジン−７−イル）カーバメートおよび
イセチオン酸のメタノール溶液を反応させてエチル
（−）−（Ｓ）−（５−アミノ−1,2−ジヒドロ−２−
メチル−３−フェニルピリド〔3,4−ｂ〕ピラジン−７
−イル）カーバメートのイセチオネート塩を得る請求項
１記載の方法。 - 【請求項５】下記式： （式中、ＲおよびR1は炭素原子１〜４個を有する低級ア
ルキル基）の化合物。 - 【請求項６】エチル（Ｓ）−〔６−アミノ−４−〔〔２
−メトキシメチルアミノ）−１−メチル−２−オキソエ
チル〕アミノ〕−５−ニトロ−２−ピリジル〕カーバメ
ートまたはエチル（Ｒ）−〔６−アミノ−４−〔〔２−
（メトキシメチルアミノ）−１−メチル−２−オキソエ
チル〕アミノ〕−５−ニトロ−２−ピリジニル〕カーバ
メートである請求項５記載の化合物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83662492A | 1992-02-13 | 1992-02-13 | |
| US836,624 | 1992-02-13 | ||
| PCT/US1993/000467 WO1993016078A1 (en) | 1992-02-13 | 1993-01-19 | PROCESS FOR PREPARING CHIRAL ETHYL (5-AMINO-1,2-DIHYDRO-2-METHYL-3-PHENYLPYRIDO[3,4-b]PYRAZIN-7-YL)CARBAMATE |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07503956A JPH07503956A (ja) | 1995-04-27 |
| JP3208142B2 true JP3208142B2 (ja) | 2001-09-10 |
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| JP51407693A Expired - Fee Related JP3208142B2 (ja) | 1992-02-13 | 1993-01-19 | キラルなエチル（５−アミノ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−３−フェニルピリド〔３，４−ｂ〕ピラジン−７−イル）カーバメートの調製方法 |
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|---|---|
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| KR101875338B1 (ko) * | 2017-10-23 | 2018-07-05 | 이현석 | 무릎관절을 보호하는 안전 스쿼트 운동기구 |
| KR101990197B1 (ko) | 2016-07-14 | 2019-06-17 | 아시아 리젠트 코퍼레이션 | 멀티 모드 스쿼트 랙 |
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|---|---|---|---|---|
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| US4866059A (en) * | 1988-04-04 | 1989-09-12 | Warner-Lambert Company | '(2S)-(5-amino-1,2-dihydro-2-methyl-3-phenylpyrido(3,4-b)pyrazin-7-yl)-carbamic acid, ethyl ester |
| US5036053A (en) * | 1988-05-27 | 1991-07-30 | Warner-Lambert Company | Diol-containing renin inhibitors |
| US5087634A (en) * | 1990-10-31 | 1992-02-11 | G. D. Searle & Co. | N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders |
| US5095017A (en) * | 1991-05-22 | 1992-03-10 | Southern Research Institute | 1,2-dihydropyrido(3,4,-b)pyrazines as fungicides |
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|---|---|---|---|---|
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